ES2234601T3 - Derivados de acido carbamico y su empleo como ligandos del receptor de glutamato metabotrofico. - Google Patents

Derivados de acido carbamico y su empleo como ligandos del receptor de glutamato metabotrofico.

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ES2234601T3 ES00929386T ES00929386T ES2234601T3 ES 2234601 T3 ES2234601 T3 ES 2234601T3 ES 00929386 T ES00929386 T ES 00929386T ES 00929386 T ES00929386 T ES 00929386T ES 2234601 T3 ES2234601 T3 ES 2234601T3
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Abstract

Compuestos de fórmula IB en donde B es un grupo heterocíclico pentagonal elegido entre las fórmulas (a), (b), (c) y (d) R1 significa hidrógeno o inferior C1-C7; R2 significa hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, halógeno o trifluorometilo; X significa O, S ó dos átomos de hidrógeno que no forman un puente; A1 y A2 significan, independientemente entre sí, fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; R4 y R5 significan hidrógeno, alquilo C1-C7, alcoxilo C1- C7, ciclohexilo, alquil-ciclohexilo C1-C7 o trifluorometilo, con la salvedad de que por lo menos uno de R4 o R5 ha de ser hidrógeno; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de ácido carbámico y su empleo como ligandos del receptor de glutamato metabotrópico.
La presente invención se refiere a de la fórmula general
1
en donde
B es un grupo heterocíclico pentagonal elegido
entre las fórmulas (a), (b), (c) y (d)
2
R^{1} significa hidrógeno o inferior C_{1}-C_{7};
R^{2} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
X significa O, S ó dos átomos de hidrógeno que no forman un puente;
A^{1} y A^{2} significan, independientemente entre sí, fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7},
ciclohexilo, alquil-ciclohexilo C_{1}-C_{7} o trifluorometilo, con la condición de que por lo menos uno de R^{4} o R^{5} ha de ser hidrógeno;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Estos compuestos y sus sales son nuevos y se distinguen por valiosas propiedades terapéuticas.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula general IB son antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato y/o agonistas.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de los estímulos tiene lugar mediante la interacción de un neurotransmisor, el cual es emitido por una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor que se encuentra más corrientemente en el SNC, juega un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos glutamato-dependientes, se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal, además pertenecen a la familia de receptores copulados con G-proteínas.
En la actualidad, se conocen ocho diferentes miembros de dichos mGluRs y de éstos, algunos tienen incluso subtipos. Tomando como base los parámetros estructurales, los distintos caminos que señala el segundo mensajero, y la diferente afinidad a los compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos:
mGluR1 y mGluR5 que pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 que pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 que pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos del glutamato pertenecientes al primer grupo, pueden emplearse para el tratamiento o prevención de trastornos agudos y/o crónicos tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como también el dolor crónico y agudo.
Otras indicaciones que pueden tratarse, relacionadas con lo descrito, son la función cerebral restringida ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro sanguíneo al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxias causadas por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia causada por el SIDA, lesiones del ojo, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones glutamato-deficientes tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como substancias activas farmacéuticas, su obtención, medicamentos basados sobre un compuesto de acuerdo con la invención y su elaboración así como la utilización de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedades de la clase antes mencionada, y respectivamente, para la elaboración de los correspondientes medicamentos.
Behringer y Ramert [Liebigs Ann. Chem. 1264-1271 (1975) describen la preparación de diaril(3-fenil-1,2,4-triazol-5-il)metanoles, por ejemplo N-(difenilace-til)tiobenzamida (compuesto 4 de la página 1267). Hohenlohe-Oehringen [Monatshefle für Chemie 89:588-596 (1958)] describe reacciones químicas con 5,5-difenil-4-hidroxi-1,2,3-triazoles, por ejemplo amida de ácido N-benzoil-difenilacético (compuesto XVI en páginas 593 y 596). Casagrande et al. [II Farmaco-Edizione Scientifica 29:757-785 (1974) describe la síntesis y actividad antiarrítmica de 3-aminoalquilhidantoinas 5,5-disustituidas y sus análogos, por ejemplo N-fenoxicarbonil-alfa,alfa-difenilacetamida (compuesto LXVIII en páginas 769 y 783) y N-fenoxicarbonil-alfa-2-piridilacetamida (compuesto LXXI en páginas 769 y 783). Chemical Abstracts 62, abstract nº 2742g (1965) describe N-fenilacetil-N-acilamidas como antiespasmódicos, por ejemplo el compuesto de fórmula R^{1}NR^{2}R^{3} en donde R^{1} es alfa-etil-alfa,alfa-difenilacetilo, R^{2} es acetilo y R^{3} es hidrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula IB en el ámbito de la presente invención son aquellos en los cuales A y A' significa fenilo, X significa 2 átomos de hidrógeno que no forman un puente, y B significa un grupo heterociclo de fórmulas:
3
en donde R^{4} y R^{5} tienen el significado dado más arriba.
Ejemplos de dichos compuestos son:
N-(5-etil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(5-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
2,2-difenil-N-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acetamida,
N-[5-(2-metoxi-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-difenil-acetamida, ó
N-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,2-difenil-acetamida.
Son también preferidos otros compuestos de fórmula I, en la cual A significa fenilo, X significa -O- ó -S-; y B significa un grupo heterociclo de fórmulas:
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Por ejemplo, los siguientes compuestos:
oxazol-2-il-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-etil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-propil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(4-metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico, ó
(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico.
La invención comprende todas las formas estereoisómeras además de los racematos.
El término "alquilo inferior" empleado en la presente invención significa radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, con 1-7 átomos de carbono, de preferencia con 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "alcoxilo inferior" significa un residuo alquilo inferior en el sentido de la anterior definición, unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca el flúor, cloro, bromo y yodo.
En otra modalidad el presente invento proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IB
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en donde
B es un grupo heterocíclico pentagonal elegido entre las fórmulas (a), (b), (c) y (d)
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R^{1} significa hidrógeno o inferior C_{1}-C_{7};
R^{2} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
X significa O, S ó dos átomos de hidrógeno que no forman un puente;
A^{1} y A^{2} significan, independientemente entre sí, fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciclohexilo, alquil-ciclohexilo C_{1}-C_{7} o trifluorometilo, con la salvedad de que por lo menos uno de R^{4} o R^{5} ha de ser hidrógeno;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
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en donde X, A^{1}, A^{2}, R^{1} y R^{2} tienen el significado antes indicado y G es un grupo partiente, con un compuesto heterocíclico de fórmula IX
(IX)B-NH_{2}
en donde B tiene el significado antes indicado,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula IB en una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula IB pueden prepararse mediante una reacción de un compuesto heterocíclico de fórmula IX con un compuesto de fórmula IV en presencia de N,N-dimetil-amino piridina a una temperatura de 0ºC. El disolvente preferido es el cloruro de metileno.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse fácilmente de acuerdo con los métodos de por si ya conocidos, tomando en consideración la naturaleza del compuesto que se va a convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de carácter ácido.
El esquema 1 describe el procedimiento de preparación de compuestos de fórmula IB, cuyo procedimiento se describe con mayor detalle en los ejemplos.
Esquema 1
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en donde B es un compuesto heterocíclico de 5 miembros, de fórmulas
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y las definiciones restantes de los substituyentes están dadas más arriba.
Los materiales de partida empleados en los esquemas 1 y 2 son compuestos ya conocidos o pueden prepararse mediante métodos de por sí ya conocidos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se ha mencionado más arriba, agonistas y/o antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato, y pueden emplearse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como también dolor agudo y crónico. Otras indicaciones tratables son la función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones de la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, ALS, demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones glutamato-deficientes, tales como p. ej., espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos de la presente invención son agonistas y/o antagonistas del receptor del mGlu del grupo I. Se ha demostrado que los compuestos de los ejemplo 1-22 y 30-69 poseen actividad agonística, y los de los ejemplos 25-29 son antagonistas. Los compuestos tienen actividades, como se mide en el ensayo descrito más adelante, de 50 \muM ó inferior, típicamente 1 \muM ó inferior, e idealmente de 0,5 \muM ó inferior.
En la tabla que sigue se detallan algunos datos específicos de actividad:
Ejemplo nº agonista/antagonista IC_{50}(\muM)
24 agonista 0,4
Descripción del ensayo
El ADNc que codifica el receptor mGlu 1a de rata, obtenido por el profesor S. Nakanishi (Kyoto, Japón), se transfirió transitoriamente a células EBNA empleando un procedimiento descrito por Schlaeger y col., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15 (1998), 105-112 y 117-120. Se efectuaron mediciones de la [Ca^{2+}]i sobre células EBNA transfectadas con MGlu 1a después de la incubación de las células con Fluo-3 AM (concentración final 0,5 \muM) durante 1 hora a 37ºC seguido de 4 lavados con tampón de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y 20 mM HEPES. Las mediciones de [Ca^{2+}]i se efectuaron empleando un lector fluorométrico de imágenes de placa (FLIPR, Molecular Devices Corporation ("Corporación de dispositivos moleculares"), La Jolla, CA, USA). Cuando los compuestos se evaluaron como antagonistas, fueron ensayados frente al glutamato 10 \muM como
agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) o activación (agonistas) se trazaron con una ecuación logística de cuatro parámetros que daba el EC_{50}, y el coeficiente de Hill empleando el software Origin de trazado de curvas iterativas no lineales (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Los compuestos de fórmula IB y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, p. ej., en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p. ej., en forma de supositorios, o parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones para inyectables.
Los compuestos de fórmula IB y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden procesarse con soportes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la elaboración de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, p. ej., como tales soportes para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsula de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; en cambio, en dependencia de la naturaleza de la substancia activa, no se requiere normalmente ningún soporte, en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Soportes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Coadyuvantes, como alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pueden emplearse para soluciones acuosas para inyección de sales hidrosolubles de los compuestos de fórmula IB, pero como regla general, no es necesario. Soportes adecuados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes secuestrantes o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula IB ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, al igual que un procedimiento para la elaboración de dichos medicamentos, el cual comprende la conversión de uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y si se desea, uno o más substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de dosificación galénica juntamente con uno o más soportes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará por supuesto a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosificación de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un humano adulto con un peso de 70 kg es entre 0,7 y 1400 mg por día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día.
Finalmente, como se ha mencionado anteriormente, el empleo de compuestos de fórmula I y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de medicamentos, especialmente para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos de la clase citada anteriormente, es también un objeto de la invención.
Ejemplo 1 Oxazol-2-ilamida del ácido 9H-tioxanten-9-carboxílico
A una solución agitada de (0,048 g, 0,575 mmoles), de 2-amino-oxazol [Cockerill & col., Synthesis 591 (1976)], y DMAP (0,003 g, 0,03 mmoles), en piridina (2 ml) se añadió a 0ºC (0,100 g, 0,384 mmoles), de cloruro de 9H-tioxanten-9-carbonilo. La agitación continuó a TA durante 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó y se añadió agua (5 ml)/solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml). El sólido se eliminó por filtración, se disolvió en diclorometano, se secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre silicagel (cloruro de metileno/metanol 40:1) obteniéndose el producto (0,022 g, 18%) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 188-191ºC y MS: m/e = 309,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 2 Oxazol-2-il-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. = 232-235ºC, MS: m/e = 292 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir del cloruro de 9H-xanten-9-carbonilo y el 2-amino-oxazol.
Ejemplo 3 (5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
a) A una solución de 76 mg (0,60 mmoles, 1,2 equiv.) de 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amina y 6 mg (0,05 mmoles, 0,01 equiv.) de N,N-dimetilamino piridina en 2 ml de piridina anhidra, se añadió una solución de 122 mg (0,5 mmoles) de cloruro del ácido 9-xanten-carboxílico en 1,22 ml de cloruro de metileno gota a gota a 0ºC. La mezcla se agitó 3-4 horas a 0ºC y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en una mezcla bien agitada de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 25 ml de agua, y se concentraron. El residuo se trató en aprox. 25 ml de acetato de etilo y se evaporó a sequedad. El producto crudo (167 mg, sólido de color amarillo claro) proporcionó después de recristalizar con etanol, 62 mg (0,185 mmoles, 37%) de (5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico, en forma de cristales de color blanco, p.f. 215-216ºC y MS: m/e = 335 (M^{+}).
b) La 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina empleada en la reacción anterior, se obtuvo como sigue:
A una solución de 5,0 g (47,0 mmoles), de bromuro de cianógeno en 50 ml de metanol, se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos una solución de 4,80 g (47,0 mmoles), de hidrazida del ácido butírico en 50 ml de metanol. A continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos, y a continuación se concentró al vacío hasta que la cristalización empezó. Los cristales (9 g) se eliminaron por filtración, se trataron en 60 ml de etanol. A continuación, se añadieron 5 g de carbonato de potasio finamente dividido, y la suspensión se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante de color naranja se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El polvo resultante de color naranja (5,5 g) se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel con una mezcla 80:10:1 de cloruro de metileno/metanol/amoníaco al 28% como eluyente obteniéndose 3,95 g (31,1 mmoles, 66%) de 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina en forma de cristales de color blanco, MS: m/e = 127 (M^{+}).
Ejemplo 4 2,2-difenil-N-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-acetamida
El compuesto del título, un aceite viscoso y MS: m/e = 322,4 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 2,2-difenilacético.
Ejemplo 5 [1,3,4]oxadiazol-2-ilamida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 239-240ºC y MS: m/e = 293 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de [1,3,4] oxadiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 9-xanten-carboxí-
lico.
La [1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, un sólido de color blanco, MS: m/e = 85 (M^{+}) empleado en la anterior reacción, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3b a partir de la hidrazida del ácido fórmico y el bromuro de cianógeno.
Ejemplo 6 N-[1,3,4]oxadiazol-2-il-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color amarillo claro, p.f. 131-132ºC y MS: m/e = 279,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de [1,3,4]oxadiazol-2-ilamina y cloruro del ácido 2,2-difenil-acético.
Ejemplo 7 (5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
a) 500,5 mg (1,64 mmoles) de (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y 186,8 mg (1,64 mmoles) de 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, se suspendieron en 1,5 ml de DMF y se agitaron durante 6 horas a 130ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 5 ml de acetona. Después de agitar durante 5 minutos, el producto se filtró, se lavó con acetona y se secó al vacío obteniéndose 219,5 mg de (5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico, en forma de una sólido de color blanco, p.f. 256-257ºC y MS: m/e = 321,2 (M^{+}).
b) La 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina empleada en la reacción anterior, se obtuvo como sigue:
A una solución de 6,3 g de la hidrazida del ácido propiónico (72 mmoles) en 50 ml de agua, se añadieron 34 g de solución saturada de bicarbonato de potasio (75 mmoles) y una solución de 7,7 g (72 mmoles) de bromuro de cianógeno en 60 ml de agua. La temperatura ascendió de 22ºC a 32ºC con desprendimiento de dióxido de carbono. Después de 30 minutos empezaron a aparecer unos cristales de color blanco. La suspensión de color blanco se agitó durante 3 horas y se dejó en reposos durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El producto crudo se recristalizó con 20 ml de agua. El producto se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de hielo/agua fría y se secó al vacío. Se obtuvieron 6,1 g (54 mmoles, 75%) de 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color blanco, p.f. 174-175ºC y MS: m/e = 113,1 (M^{+}).
c) La (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona empleada en la reacción anterior se obtuvo como sigue: 2,6 g (11 mmoles) de la hidrazida del ácido 9-xantencar-boxílico, se suspendieron en 2,5 ml de agua, y se añadieron 10 ml de solución 2N de HCl. A la espesa suspensión de color blanco se añadieron 30 ml de etanol y la suspensión se calentó a 65ºC y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la solución resultante de color amarillo claro, se añadieron 1,1 g (11 mmoles) de acetil-acetona agitando vigorosamente. La temperatura subió a 30ºC con formación de cristales de color blanco después de aproximadamente 2 minutos. La agitación se continuó durante 15 minutos a temperatura ambiente y otros 15 minutos a 0ºC. El producto se filtró y se lavó con etanol a -20ºC. El producto crudo se recristalizó con 15 ml de etanol obteniéndose 2,80 g (9,2 mmoles, 84%) de (3,5-dimetilpirazol-1-il)-9H-xanten-9-il)-metanona en forma de cristales blancos, p.f. 114-115ºC y MS: m/e = 304,1 (M^{+}).
Ejemplo 8 N-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 123-125ºC y MS: m/e = 308,2 (M+H^{+}) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la 1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2,2-difenil-etanona y la 5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-amina.
La 1-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2,2-difenil-etanona, un sólido de color blanco, p.f. 91-92ºC y MS: m/e = 291,2 (M+H^{+}), empleado en la reacción anterior, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48c a partir de la hidrazida del ácido 2,2-difenilacético [Chem. Zentralblatt. 100, 2414 (1929) y acetilacetona.
Ejemplo 9 (5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido blanco, p.f. 261-263ºC y MS: m/e = 307,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-metil[1,3, 4]oxadiazol-2-ilamina y el cloruro del ácido 9-xanten-carboxílico.
La 5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, un sólido de color blanco, MS: m/e = 99 (M^{+}) empleado en la reacción anterior, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7b a partir de la hidrazida del ácido acético y el bromuro de cianógeno.
Ejemplo 10 N-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 160-161ºC y MS: m/e = 293,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina y el cloruro del ácido 2,2-difenilacético.
Ejemplo 11 (5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 233-234ºC y MS: m/e = 337,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la 5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina.
La 5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, un sólido blanco, p.f. 113-114ºC y MS: m/e = 129,2 (M^{+}) empleado en la reacción anterior, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7b a partir de la hidrazida del ácido metoxiacético [J. Org. Chem. USSR, 6(1), 93(1970) y bromuro de cianógeno.
Ejemplo 12 N-(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 138-140ºC y MS: m/e = 324,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir del cloruro del ácido 2,2-difenilacético y la 5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina.
Ejemplo 13 [5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 204ºC y MS: m/e = 351,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la [5-(2-metoxi-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina.
La [5-(2-metoxi-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina, un sólido blanco, p.f. 105-106ºC y MS: m/e = 143,1 (M^{+}) empleado en la reacción anterior, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7b a partir de la hidrazida del ácido 3-metoxipropiónico [US 3441606] y el bromuro de cianógeno.
Ejemplo 14 N-[5-(2-metoxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p.f. 114-115ºC y MS: m/e = 338,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir del cloruro del ácido 2,2-difenilacético y la [5-(2-metoxi-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-amina.
Ejemplo 15 (5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 246-248ºC y MS: m/e = 333,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la (3, 5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la 5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina [J. Med. Pharm. Chem. 5, 617 (1962)].
Ejemplo 16 N-[5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 159-160ºC y MS: m/e = 320,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir del cloruro del ácido 2,2-difenilacético y la 5-ciclopropil-[1,3, 4]oxadiazol-2-ilamina.
Ejemplo 17 (5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 234-236ºC y MS: m/e = 347,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la (3, 5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la 5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina.
La 5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina, un sólido blanco, p.f. 140-141ºC y MS: m/e = 139 (M^{+}), empleado en la reacción anterior, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7b a partir de la hidrazida del ácido ciclopropancarboxílico [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1844 (1974)] y bromuro de cianógeno.
Ejemplo 18 N-[5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 158-159ºC y MS: m/e = 334,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir del cloruro del ácido 2,2-difenilacético y la 5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina.
Ejemplo 19 (5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 220-223ºC (descomp.), y MS: m/e = 362,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la 5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina [US 2883391].
Ejemplo 20 N-[5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 149-150ºC y MS: m/e = 347,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-trifluorometil[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina y el cloruro del ácido 2,2-difenilacético.
Ejemplo 21 (5-etil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 212-213ºC y MS: m/e = 320,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-etil-oxazol-2-ilamina [Ber. 95, 2419 (1962)] y el cloruro del ácido 9-xanten-carboxílico.
Ejemplo 22 N-(5-etil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 148-149ºC y MS: m/e = 307,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-etil-oxazol-2-ilamina y el cloruro del ácido 2,2-difenil-acético.
Ejemplo 23 (5-metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 217-220ºC y MS: m/e = 306,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-metil-oxazol-2-ilamina [Ber. 95, 2419 (1962)] y el cloruro del ácido 9-xanten-carboxílico.
Ejemplo 24 N-(5-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 166-168ºC y MS: m/e = 292,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-metil-oxazol-2-ilamina y el cloruro del ácido 2,2-difenil-acético.
Ejemplo 25 (5-propil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
a) El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 203-205ºC y MS: m/e = 334,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-propil-oxazol-2-ilamina [Ber. 95, 2419 (1962)] y el cloruro del ácido 9-xanten-carboxílico.
b) La 5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina empleada en la reacción anterior se obtuvo como sigue: 21,8 g (0,132 moles) de 2-bromobutiraldehido [Chem. Ver., 70, 1898 (1937)], se disolvieron en 67,5 ml de una mezcla 4:3 de DMF y agua. Se añadieron 8,77 g (0,145 moles) de urea, con agitación. La solución incolora transparente se agitó durante 16 horas a 105ºC. La solución de color amarillo claro resultante se enfrió a 0ºC y se añadieron 10 ml de solución de hidróxido de sodio al 45%. La solución viró a un color amarillo oscuro (pH 12). Se añadieron 100 ml de sal muera y la solución se extrajo cinco veces con 100 ml de una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol. Las fases orgánicas reunidas se concentraron obteniéndose 15,62 g de un aceite pardo rojizo que se purificó mediante cromatografía flash sobre silicagel con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 6,2 g (0,049 moles, 37%) de 5-5-propil-oxazol-2-ilamina en forma de un aceite de color amarillo que se empleó directamente sin una posterior purificación, MS: m/e = 126,1 (M^{+}).
Ejemplo 26 2,2-difenil-N-(5-propil-oxazol-2-il)-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 122ºC y MS: m/e = 320,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 3a a partir de la 5-propil-oxazol-2-ilamina y el cloruro del ácido 2,2-difenilacético.
Ejemplo 27 (4-metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico
El compuesto del título, un sólido de color amarillo claro, p.f. 219-222ºC y MS: m/e = 306,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la 5-metil-oxazol-2-ilamina [DE 2459380].
Ejemplo 28 N-(4-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida
El compuesto del título, un sólido de color blanco, p. f. 209-211ºC y MS: m/e = 306,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 7a a partir de la (3,5-dimetilpirazol-1-il)-(9H-xanten-9-il)-metanona y la 5-metil-oxazol-2-ilamina.
Ejemplo A
Se elaboraron comprimidos de la siguiente composición, en una forma convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón blanco de maíz 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetilalmidón Na 10
Estearato de magnesio 2
Peso de un comprimido \overline{250} 
\newpage
Ejemplo B
Se elaboraron comprimidos de la siguiente composición, en una forma convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón blanco de maíz 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilalmidón Na 20
Estearato de magnesio 4
Peso de un comprimido \overline{400}
Ejemplo C
Se elaboraron cápsulas de la siguiente composición:
mg/cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnesio 1
Peso del contenido de una cápsula \overline{150}
El ingrediente activo, con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se mezclaron homogéneamente entre sí, se tamizaron y a continuación se incorporaron el talco y el estearato de magnesio. La mezcla final se envasó en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula IB
10
en donde
B es un grupo heterocíclico pentagonal elegido
entre las fórmulas (a), (b), (c) y (d)
11
R^{1} significa hidrógeno o inferior C_{1}-C_{7};
R^{2} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
X significa O, S ó dos átomos de hidrógeno que no forman un puente;
A^{1} y A^{2} significan, independientemente entre sí, fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciclohexilo, alquil-ciclohexilo C_{1}-C_{7} o trifluorometilo, con la salvedad de que por lo menos uno de R^{4} o R^{5} ha de ser hidrógeno;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual A^{1} Y a^{2} significa fenilo y X significa 2 átomos de hidrógeno que no forman un puente.
3. Compuestos de fórmula IB de acuerdo con la reivindicación 2, los cuales compuestos son:
N-(5-etil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
N-(5-metil-oxazol-2-il)-2,2-difenil-acetamida,
2,2-difenil-N-(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-acetamida,
N-[5-(2-metoxi-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-difenil-acetamida,
N-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2,2-difenil-acetamida, ó
N-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,2-difenil-acetamida.
4. Compuestos de fórmula IB de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual A^{1} y A^{2} significan fenilo y X significa -O-.
5. Compuestos de fórmula IB de acuerdo con la reivindicación 4, los cuales compuestos son:
oxazol-2-il-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-propil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-etil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-propil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-ciclopropilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(4-metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(5-metoximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico,
(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico, ó
(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico.
6. Un medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, así como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
8. El empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para la elaboración de medicamentos que contienen dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades como se ha reivindicado en la reivindicación 17.
9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos.
10. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IB
12
en donde
B es un grupo heterocíclico pentagonal elegido entre las fórmulas (a), (b), (c) y (d)
13
R^{1} significa hidrógeno o inferior C_{1}-C_{7};
R^{2} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno o trifluorometilo;
X significa O, S ó dos átomos de hidrógeno que no forman un puente;
A^{1} y A^{2} significan, independientemente entre sí, fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno;
R^{4} y R^{5} significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciclohexilo, alquil-ciclohexilo C_{1}-C_{7} o trifluorometilo, con la condición de que por lo menos uno de R^{4} o R^{5} ha de ser hidrógeno;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
14
en donde X, A^{1}, A^{2}, R^{1} y R^{2} tienen el significado antes indicado y G es un grupo partiente, con un compuesto heterocíclico de fórmula IX
(IX)B-NH_{2}
en donde B tiene el significado antes indicado,
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula IB en una sal farmacéuticamente aceptable.
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