NO342588B1 - Fenylsulfamoylbenzamid-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk sammensetning der av, deres anvendelse ved fremstilling av et medikament, og deres anvendelse som bradykinin-antagonister - Google Patents

Fenylsulfamoylbenzamid-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk sammensetning der av, deres anvendelse ved fremstilling av et medikament, og deres anvendelse som bradykinin-antagonister Download PDF

Info

Publication number
NO342588B1
NO342588B1 NO20092048A NO20092048A NO342588B1 NO 342588 B1 NO342588 B1 NO 342588B1 NO 20092048 A NO20092048 A NO 20092048A NO 20092048 A NO20092048 A NO 20092048A NO 342588 B1 NO342588 B1 NO 342588B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzamide
ethyl
oxoethyl
phenylsulfamoyl
oxo
Prior art date
Application number
NO20092048A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092048L (no
Inventor
Sándor Farkas
Éva Schmidt
István Vágó
György Keserü
Éva Bozó
Gyula Beke
Katalin Hornok
Éva Szentirmay
Mónika Vastag
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of NO20092048L publication Critical patent/NO20092048L/no
Publication of NO342588B1 publication Critical patent/NO342588B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye fenylsulfamoylbenzamidderivater med formel (I) Hvori R1-R5 og Z er som definert i kravene, og optiske antipoder eller racemater, salter, hydrater og/eller solvater derav som er selektive antagonister av brady-kinin Bl, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene, farmakologiske preparater som inneholder dem og anvendelse av dem for behandling eller forebyggelse av smertefulle tilstander og betenn-elsestilstander.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse gjelder nye fenylsulfamoylbenzamid-derivater med formel (I) og optiske antipoder eller racemater, salter, hydrater og/eller solvater derav som er nyttige ved behandling eller forebyggelse av smertefulle og inflammatoriske prosesser. Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (I) og farmakologiske sammensetninger som inneholder dem.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kininer er endogene peptider som dannes i plasma og perifere vev som respons på vevsskade eller infeksjon etter katalytisk spalting av kininogener ved hjelp av kallikreinenzymer. Kininene spiller en viktig rolle i de patofysiologiske prosessene som ledsager smerte og inflammasjon. Deres biologiske virkninger formidles av to G-proteinkoblede membranreseptorer betegnet B1 og B2. Både B1- og B2-reseptoren har blitt klonet [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 og J. Biol. Chem., 269 (1994) 21583-21586], og mekanismene som regulerer deres ekspresjonen, selvvedlikehold og signalfunksjon er under intens utforskning [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325-333 og J. Cell. Physiol. 193 (2002) 275-286].
Det første settet av kininer, bradykinin (BK) og kallidin (LysBK) virker fortrinnsvis ved stimulering av konstitutivt uttrykte og hurtig desensibiliserende B2-reseptorer som er bredt fordelt i mange vev. På den annen side aktiverer deres aktive karboksypeptidasemetabolitter, det andre settet av kininer, desArg<9>BK (DABK) og LysdesArg<9>BK (LysDABK), induserbare og ikke-desensibiliserende B1-reseptorer som sjelden uttrykkes under ikkepatologiske betingelser. Vanligvis opptrer B1-reseptorer raskt etter skader av forskjellige slag (vevstraume, infeksjoner, osv.). Følgelig ser oppreguleringen av B1-reseptoren ut til å utgjøre en del av en generalisert respons som inkluderer lokal koekspresjon (eventuelt oppregulering) av enzymer, reseptorer, autakoider, cytokiner og kjemokiner som notorisk spiller nøkkelroller i de tidlige og sene responsene i vev på forskjellige typer av skade.
I dyremodeller har det blitt vist at det skjer et skifte i dominans av funksjon fra B2 til B1 i kroniske inflammatoriske tilstander. Mens B2-reseptoren er implisert i den akutte fase i responsen på inflammasjon og smerte, så deltar B1-reseptoren i denne kroniske fasen av denne responsen. Deltakelsen av kininreseptorer i inflammasjon og smerteoverføring understøttes av resultatene fra undersøkelser i mus som mangler bradykinin B1-reseptorer. B1-reseptormanglende mus skiller seg fra vill-type mus når det gjelder sensoriske funksjoner, og viser en forhøyet analgetisk terskel for skadelige kjemiske og varme-stimuli, og drastisk reduksjon i akkumuleringen av polymorfonukleære leukocytter i inflammasjonsseter [PNAS, 97 (2000) 8140-8145 og Neuropharmacology 41 (2001) 1006-1012]. Videre var det mest originale funnet i B1-reseptormanglende mus det direkte beviset for en rolle for sentrale kininreseptorer i nocicepsjon, noe som tyder på at den hypoalgesien som observeres i B1-reseptor"knockout"-mus delvis skyldes en redusert sentral sensibilisering i ryggmargen. Bortsett fra endringene angitt ovenfor, var imidlertid B1-"knockout"-musene tilsynelatende normale uten åpenbare patologiske forandringer.
Bortsett fra beviset på basal ekspresjon av B1-reseptorer i periferien, viser nylig flere og flere bevis at B1-reseptorer utrykkes konstitutivt "sentralt" i noen nevronale elementer, innbefattet ryggmarg, og også noen høyere strukturer. Funksjonen av disse reseptorene er uklar, men de har blitt implisert i smerteoverføring og hyperalgesi. B1-reseptorantagonister antas følgelig å være nyttige for lindring av smerte, ikke bare via perifere seter, men har også et muligens bredere spektrum av analgetiske virkninger dersom de også blokkerer sentrale B1-reseptorer [NeuroReport 11 (2000) 4003-4005; NeuroReport 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 og Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178].
Basert på vitenskapelige resultater deltar bradykinin-reseptorer i formidlingen av smerte og hyperalgesi på flere forskjellige måter. B1-reseptorantagonister kan ha mangfoldige virkemåter. De har (1) indirekte ("perifere") virkninger på nociceptorene ved inhibering av frigjøringen av andre algogene mediatorer. N.B. B1-reseptorer opptrer ved inflammatorisk induksjon på celler som ligger nær sensoriske nevroner (makrofager, fibroblaster eller endotelceller) og som deltar i frigjøring av mediatorer (prostaglandiner, cytokiner og nitrogenoksid) som sensibiliserer eller aktiverer nociceptorene, (2) direkte ("perifere") virkninger på nociceptorer som uttrykker B1-reseptorer (konstitutivt) eller etter induksjon, og (3) "sentrale" virkninger på smertebearbeidning i de overflatiske dorsalhorn av ryggmargen.
Følgelig vil en oralt aktiv, ikke-peptid bradykinin B1-reseptorantagonist være et potensielt terapeutisk middel for behandling av kronisk inflammatorisk smerte.
Flere patentskrifter og patentsøknader beskriver bradykinin B1-reseptorantagonister med forskjellige kjemiske strukturer. Slike dokumenter er for eksempel følgende internasjonale patentsøknader: WO 200075107, WO 02076964, WO 04054584, WO 02099388, WO 05004810.
Oppsummering av oppfinnelsen
Vi har funnet en klasse av benzamid-derivater som har høy affinitet for bradykinin B1-reseptorer og selektivitet over bradykinin B2-reseptorer. Selektiviteten er spesielt viktig da forbindelsenes uønskede bivirkninger er mye mindre uttalte.
Foreliggende oppfinnelse gjelder nye fenylsulfamoylbenzamid-derivater med formel (I)
hvor
R<1>er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe;
R<2>er valgt blant (1) et hydrogenatom; (2) en uforgrenet eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe; (3) -(CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COOR<c>; (7) benzyl som eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper eller halogenatomer; eller
R<1>, R<2>og karbonatomet som de er bundet til, sammen danner en sykloalkylring med 3-7 medlemmer;
R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom; cyano; nitro;
amino eller amino substituert med én eller flere C1-C4-alkylgrupper, trifluormetyl; C1-C4-alkyl; C1-C4-alkoksy; trifluormetoksy; C1-C4-alkoksykarbonyl; -C(=O)-NH2 eller en hydroksygruppe;
Z er valgt blant (1) en enkeltbinding; (2) et oksygenatom; (3) en CH2-gruppe; (4) en CO-gruppe; (5) en NR<c>-gruppe; (6) et S-atom og (7) en SO2-gruppe;
Q er valgt blant
(1) , eventuelt substituert med -(CH2)m-OH eller -(CH2)n-X-P;
(2) , eventuelt substituert med én eller flere C1-C4-alkyl-grupper, ett eller flere halogenatomer, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, en trifluormetylgruppe, en oksogruppe, -(CH2)m-CN; -NH-CO-(C1-C4-alkyl), -NH-SO2-(C1-C4-alkyl), -(CH2)m-COOR<c>, -CO-NR<c>R<d>, -(C1-C4-alkoksy), -NH-CO-(CH2)m-CF3 eller -NH-SO2-CH2-CF3;
(3) gruppe;
Y er valgt blant (1) -(CH2)n-NR<a>R<b>; (2) -(CH2)n-X-P;
n er et heltall fra 0 til 6;
m er et heltall fra 0 til 3;
X er valgt blant (1) enkeltbinding; (2) oksygenatom; (3) -CO-NR<c>; (4) en CO- eller SO2-gruppe;
P er valgt blant (1) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, hydroksy, cyano, amino eller C1-C4-alkyl; (2) en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, hydroksy, cyano, amino eller C1-C4-alkyl; (3) en C5-C8-sykloalkylgruppe;
R<a>og R<b>er (1) et hydrogenatom, med det forbehold at R<a>og R<b>ikke samtidig kan være hydrogenatomer; (2) en uforgrenet eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe; (3) R<a>, R<b>og nitrogenatomet som de er bundet til, sammen danner en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 0-3 heteroatomer (i tillegg til nitrogenatomet som R<a>og R<b>er bundet til) valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy eller C1-C4-alkyl;
R<c>er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe;
R<d>er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe, en C1-C4-hydroksyalkylgruppe eller en C3-C8-sykloalkylgruppe;
R<e>er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller en benzylgruppe;
A er (1) en C4-C7-sykloalkylring; (2) en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 5-7 medlemmer inneholdende 0-4 heteroatomer innbefattet W<1>som er valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy, amino, fenyl eller C1-C4-alkyl;
B er en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy, amino, fenyl eller C1-C4-alkyl;
W<1>er et karbonatom, et nitrogenatom eller en CH-gruppe;
W<2>er et oksygenatom, et svovelatom, NH, CH2 eller SO2;
og optiske antipoder eller racemater, salter, hydrater og/eller solvater derav.
Oppfinnelsen gjelder også de farmasøytiske sammensetningene som inneholder forbindelsene med formel (I) eller optiske antipoder, racemater, salter, hydrater eller solvater derav som aktiv bestanddel.
Ytterligere gjenstander av den foreliggende oppfinnelsen er syntesen av forbindelser med formel (I) og den kjemiske og farmasøytiske fremstillingen av medikamenter som inneholder disse forbindelsene, så vel som forbindelser for anvendelse i fremgangsmåter for behandling, hvilket vil si administrering til et pattedyr som skal behandles - innbefattet et menneske - av en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, enten som de er, eller som et medikament.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder nye bradykinin B1-reseptorantagonistiske fenylsulfamoylbenzamid-derivater med formel (I)
hvor
R<1>er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe;
R<2>er valgt blant (1) et hydrogenatom; (2) en uforgrenet eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe; (3) -(CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COOR<c>; (7) benzyl som eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper eller halogenatomer; eller
R<1>, R<2>og karbonatomet som de er bundet til, sammen danner en sykloalkylring med 3-7 medlemmer;
R<3>, R<4>og R<5>uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, et halogenatom; cyano; nitro;
amino eller amino substituert med én eller flere C1-C4-alkylgrupper, trifluormetyl; C1-C4-alkyl; C1-C4-alkoksy; trifluormetoksy; C1-C4-alkoksykarbonyl; -C(=O)-NH2 eller en hydroksygruppe;
Z er valgt blant (1) en enkeltbinding; (2) et oksygenatom; (3) en CH2-gruppe; (4) en CO-gruppe; (5) en NR<c>-gruppe; (6) et S-atom og (7) en SO2-gruppe;
Q er valgt blant
(1) , eventuelt substituert med -(CH2)m-OH eller -(CH2)n-X-P;
(2) , eventuelt substituert med én eller flere C1-C4-alkyl-grupper, ett eller flere halogenatomer, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, en trifluormetylgruppe, en oksogruppe, -(CH2)m-CN; -NH-CO-(C1-C4-alkyl), -NH-SO2-(C1-C4-alkyl), -(CH2)m-COOR<c>, -CO-NR<c>R<d>, -(C1-C4-alkoksy), -NH-CO-(CH2)m-CF3 eller -NH-SO2-CH2-CF3;
(3) gruppe;
Y er valgt blant (1) -(CH2)n-NR<a>R<b>; (2) -(CH2)n-X-P;
n er et heltall fra 0 til 6;
m er et heltall fra 0 til 3;
X er valgt blant (1) enkeltbinding; (2) oksygenatom; (3) -CO-NR<c>; (4) en CO- eller SO2-gruppe;
P er valgt blant (1) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, hydroksy, cyano, amino eller C1-C4-alkyl; (2) en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, hydroksy, cyano, amino eller C1-C4-alkyl; (3) en C5-C8-sykloalkylgruppe;
R<a>og R<b>er (1) et hydrogenatom, med det forbehold at R<a>og R<b>ikke samtidig kan være hydrogenatomer; (2) en uforgrenet eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe; (3) R<a>, R<b>og nitrogenatomet som de er bundet til, sammen danner en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 0-3 heteroatomer (i tillegg til nitrogenatomet som R<a>og R<b>er bundet til) valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy eller C1-C4-alkyl;
R<c>er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe;
R<d>er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe, en C1-C4-hydroksyalkylgruppe eller en C3-C8-sykloalkylgruppe;
R<e>er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller en benzylgruppe;
A er (1) en C4-C7-sykloalkylring; (2) en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 5-7 medlemmer inneholdende 0-4 heteroatomer innbefattet W<1>som er valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy, amino, fenyl eller C1-C4-alkyl;
B er en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy, amino, fenyl eller C1-C4-alkyl;
W<1>er et karbonatom, et nitrogenatom eller en CH-gruppe;
W<2>er et oksygenatom, et svovelatom, NH, CH2 eller SO2;
og optiske antipoder eller racemater, salter, hydrater og/eller solvater derav.
Oppfinnelsen gjelder også farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene med formel (I) eller optiske antipoder, racemater, salter, hydrater eller solvater derav som aktiv bestanddel.
Ytterligere gjenstander av den foreliggende oppfinnelsen er syntesen av forbindelser med formel (I) og den kjemiske og farmasøytiske fremstillingen av medikamenter som inneholder disse forbindelsene, så vel som forbindelser for anvendelse i fremgangsmåter for behandling, hvilket vil si administrering til et pattedyr som skal behandles - innbefattet et menneske - av en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, enten som de er, eller som et medikament.
Begrepet "halogen"-substituent betegner fluor-, klor-, brom- eller jodatomer. Begrepet C1-C4-alkylgruppe betegner som anvendt i den foreliggende beskrivelse, metylgrupper, etylgrupper, normale propylgrupper, isopropylgrupper og forskjellige butylgrupper. Disse C1-C4-alkylgruppene kan foreligge i C1-C4-alkoksygruppene og C1-C4-hydroksyalkylgruppene.
Den heterosykliske ringen med 4-7 medlemmer i betydningen av R<a>og R<b>kan f.eks. være piperidin, pyrrolidin, piperazin, homopiperazin, morfolin, og tiomorfolin.
Den heterosykliske ringen med 4-7 medlemmer i betydningen av P og B kan f.eks. være imidazol, triazol, oksazol, tiazol, tetrazol, furan, tetrahydrofuran, pyrimidin, pyridin, piperidin, pyrrolidin, pyrazin, piperazin, homopiperazin, morfolin, og tiomorfolin.
Den mettede, delvis umettede eller aromatiske ring med 5-7 medlemmer i betydningen av A kan f.eks. være imidazol, triazol, oksazol, tiazol, tetrazol, pyrimidin, pyridin, piperidin, pyrrolidin, pyrazin, piperazin, homopiperazin, morfolin, tiomorfolin og lignende.
Oppfinnelsen gjelder også salter av forbindelser med formel (I) dannet med syrer eller baser.
Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for dannelse av syreaddisjonssalter. Egnede uorganiske syrer kan f.eks. være saltsyre, svovelsyre og fosforsyre.
Representanter for monovalente, organiske syrer kan f.eks. være maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre og forskjellige smørsyrer, valeriansyrer og kaprinsyrer. Representanter for bivalente, organiske syrer kan f.eks. være oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre og ravsyre. Andre organiske syrer kan også anvendes, f.eks. hydroksysyrer, f.eks. sitronsyre eller vinsyre, eller aromatiske karboksylsyrer, f.eks. benzosyre eller salisylsyre, så vel som alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. En spesielt verdifull gruppe av syreaddisjonssaltene er gruppen hvor syrebestanddelen selv ikke har terapeutisk virkning i den tilførte dose eller ikke har en ufordelaktig virkning på virkningen av den aktive bestanddel. Disse syreaddisjonssaltene er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Grunnen til at syreaddisjonssalter som ikke tilhører de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene omfattes av den foreliggende oppfinnelse, er at de i gitte tilfeller kan være fordelaktige for rensing og isolering av de ønskede forbindelsene.
Blant salter som er dannet med baser, er saltene som er dannet med alkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, alkaliske jordmetaller, f.eks. kalsium og magnesium, så vel som med ammoniakk eller organiske aminer, spesielt viktige. Disse siste basene kan ha ytterligere substituenter, f.eks. hydroksy- eller aminogrupper, som kan påvirke f.eks. produktets løselighet og håndteringen av det. Saltene dannet med baser, er farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) syntetiseres ved å la et aminderivat med formel (II)
- hvor betydningen av R<3>, R<4>og R<5>er som beskrevet ovenfor for formel (I) - reagere med sulfonylklorid med formel (III)
hvoretter det således oppnådde fenylsulfamoylbenzosyrederivat med formel (IV)
- hvor betydningen av R<3>, R<4>og R<5>er som beskrevet ovenfor for formel (I) - får reagere med en aminosyre med formel (V)
- hvor betydningen av R<1>og R<2>som beskrevet ovenfor for formel (I) og R er C1-C4-alkyl -og den således oppnådde forbindelse med formel (VI)
- hvor betydningen av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R er som definert ovenfor - hydrolyseres for tilveiebringelse av et karboksylsyrederivat med formel (VII)
- hvor betydningen av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er som definert ovenfor - og til slutt får denne forbindelse reagere med et aminderivat Q og det oppnådde fenylsulfamoylbenzamidderivat med formel (I) kan i visse tilfeller omdannes til en annen forbindelse med formel (I) ved å innføre nye substituenter og/eller modifisere eller fjerne de foreliggende substituentene, og/eller frigjøring av forbindelsen fra salter.
Sulfonyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet løsemiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base. Reaksjonene følges av tynnsjiktskromatografi. Den nødvendige reaksjonstid er 6-20 timer. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen kan utføres ved forskjellige fremgangsmåter.
a) Reaksjonsblandingen oppkonsentreres og produktet isoleres ved krystallisering eller ekstraksjon. Dersom rå-produktet ikke er tilstrekkelig rent, kan kolonnekromatografi anvendes for rensing av det. Kolonnekromatografien utføres enten på normal fase ved anvendelse av Kiselgel 60 som adsorpsjonsmiddel og forskjellige løsemiddelsystemer, f.eks. n-heksan/etylacetat, kloroform/metanol, diklormetan/etylacetat eller kloroform/-aceton som elueringsmidler, eller på revers fase ved anvendelse av kolonnematerialer av type YMC-Pack ODS-AQ (fremstilt av YMC) og acetonitril/vann/trifluoreddiksyre eller acetonitril/vann/eddiksyre som elueringsmiddel.
b) Reaksjonsblandingen uthelles i isvann og produktet isoleres ved filtrering eller ekstraksjon. Rå-produktet krystalliseres eller renses ved kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor. Produktenes struktur bestemmes ved IR, NMR og massespektrometri.
Hydrolyse av en forbindelse med formel (VI) kan utføres med en base, f.eks. et alkalimetallhydroksid, fortrinnsvis natrium- eller litiumhydroksid, eller med en syre, f.eks. en organisk syre, fortrinnsvis trifluoreddiksyre.
Dannelsen av amidbindinger utføres fortrinnsvis ved fremstilling av et aktivt derivat av en karboksylsyre med formel (IV) eller (VII) og la dette reagere med en aminosyre med formel (V), hhv. et amin Q, fortrinnsvis i nærvær av en base.
Omdanningen av en karboksylsyre til et aktivt derivat kan utføres in situ under dannelsen av amidbindingen i et egnet løsemiddel (f.eks. dimetylformamid, acetonitril, klorerte hydrokarboner, hydrokarboner eller en blanding av disse). De aktive derivatene kan være syreklorider (f.eks. fremstilt fra karboksylsyre med tionylklorid), blandede anhydrider (f.eks. fremstilt fra karboksylsyre med isobutylklorformiat i nærvær av en base, f.eks. trietylamin), aktive estere (f.eks. fremstilt fra karboksylsyre med hydroksybenztriazol (HOBt) og disykloheksylkarbodiimid (DCC) eller O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) i nærvær av en base, f.eks. trietylamin). De aktive derivatene kan fremstilles ved en temperatur i området fra 0 ºC til romtemperatur. En egnet aminosyre med formel (V) eller et amin Q tilsettes som en base eller som et salt dannet med en uorganisk syre til den således oppnådde løsning eller suspensjon i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, som er nødvendig for frigjøring av aminet. Kondensasjonsreaksjonene følges ved tynnsjiktskromatografi. Den nødvendige reaksjonstid er 6-20 timer. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen kan utføres ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter.
a) Reaksjonsblandingen oppkonsentreres og restmaterialet krystalliseres eller ekstraheres med et egnet, organisk løsemiddel og renses i gitte tilfeller ved kolonnekromatografi. Kolonnekromatografien utføres på normal fase ved anvendelse av Kiselgel 60 som adsorpsjonsmiddel og forskjellige løsemiddelsystemer, f.eks. toluen/metanol, kloroform/metanol eller toluen/aceton, som elueringsmiddel, eller på revers fase ved anvendelse av kolonnematerialer av YMC-Pack ODS-AQ-type (fremstilt av YMC) og acetonitril/vann/trifluoreddiksyre eller acetonitril/vann/eddiksyre som elueringsmiddel. b) Reaksjonsblandingen renses direkte ved kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor for tilveiebringelse av det rene produkt.
Produktenes struktur bestemmes ved IR, NMR og massespektrometri.
De oppnådde benzamid-derivatene med formel (I) kan - uavhengig av fremstillingsfremgangsmåten - i gitte tilfeller omdannes til en annen forbindelse med formel (I) ved innføring av ytterligere substituenter og/eller modifisere og/eller fjerne de foreliggende substituenter, og/eller ved dannelse av salter med syrer og/eller frigjøre benzamid-derivatet med formel (I) fra de oppnådde syreaddisjonssaltene ved behandling med en base, og/eller det frie sulfonamid-derivat med formel (I) kan omdannes til et salt ved behandling med en base.
For eksempel kan avspalting av benzylgruppen fra N-benzylgruppen, som står for R<e>, utføres ved f.eks. katalytisk hydrogenering eller med kloretylklorformiat i et egnet løsemiddel. Forbindelsene med formel (I) som inneholder en fri hydroksygruppe, kan omdannes til acyloksy- eller sulfoksyderivater med forskjellige acylerings- eller sulfonyleringsmidler. Reaksjonene kan f.eks. utføres i klorerte hydrokarboner ved anvendelse av syreklorid eller syreanhydrid som acyleringsmiddel i nærvær av en base (f.eks. trietylamin eller natriumkarbonat). Sulfonamid-derivatene med formel (I) som inneholder en nitrogruppe, kan omdannes til aminer ved reduksjon, og aminene kan reagere videre for dannelse av syreamider som beskrevet for acyleringen av hydroksygrupper, eller man kan syntetisere karbamatderivater. Estergrupper kan hydrolyseres og de oppnådde frie karboksylsyrene omdannes til amider ved reaksjon med egnede aminderivater. N-(tert-butoksykarbonyl)-gruppen kan avspaltes med organiske eller uorganiske syrer (f.eks. trifluoreddiksyre eller saltsyre). Cyanogrupper kan omdannes til amidgrupper, N-hydroksyamidingrupper eller forskjellige N-holdige, heterosykliske grupper.
De fleste av aminosyrene med formel (V) og aminene Q er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved hjelp av forskjellige kjente fremgangsmåter.
Syntesen av noen nye aminer Q er beskrevet i eksemplene. Ved å følge disse fremgangsmåtene kan de andre aminene Q også fremstilles.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse samt deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller solvater kan anvendes som de er, eller, fortrinnsvis i form av farmasøytiske sammensetninger. Disse sammensetningene (legemidlene) kan være i fast, flytende eller halvflytende form, og farmasøytiske adjuvanser og tilleggsmaterialer som hyppig anvendes i praksis, kan tilsettes, f.eks. bærere, eksipienser, fortynningsmidler, stabilisatorer, fukte- eller emulsjonsmidler, pH-påvirkende midler, midler som påvirker det osmotiske trykk, smaksstoffer eller aromastoffer, så vel som formuleringsfremmende eller formuleringsytende additiver.
Dosen som er nødvendig for å utøve den terapeutiske virkning, kan variere innen vide grenser og vil tilpasses de individuelle behov i hvert enkelt tilfelle avhengig av sykdomsstadiet, tilstanden og kroppsvekten til pasienten som skal behandles, så vel som pasientens følsomhet overfor den aktive bestanddelen, administreringsveien og antall daglige behandlinger. Den faktiske dose av den aktive bestanddelen som skal anvendes, kan på sikker måte fastsettes av den behandlende lege ut fra dennes fagkunnskaper og kjennskapet til pasienten som skal behandles.
De farmasøytiske sammensetningene som inneholder den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder vanligvis fra 0,01 til 100 mg aktiv bestanddel i en enkelt doseringsenhet. Det er naturligvis mulig at mengden av aktiv bestanddel i noen sammensetninger overskrider den øvre eller nedre grense som er definert ovenfor.
De faste formene av de farmasøytiske sammensetningene kan f.eks. være tabletter, dragéer, kapsler, piller eller ampuller med frysetørket pulver som er nyttige for fremstilling av injeksjonsløsninger. Flytende sammensetninger er injiserbare og infuserbare sammensetninger, flytende medisiner, pakkevæsker og dråper. Halvflytende sammensetninger kan være salver, balsamer, kremer, risteblandinger og stikkpiller.
For å oppnå en enkel administrering er det gunstig dersom de farmasøytiske sammensetningene omfatter doseringsenheter som inneholder den mengde av den aktive bestanddel som skal administreres på én gang, eller noen få multipler eller halvparten, tredjeparten eller fjerdeparten av dette. Slike doseringsenheter er f.eks. tabletter, som kan være utstyrt med furer som forenkler halveringen eller 4 delingen av tabletten for nøyaktig administrering av den nødvendige mengde av den aktive bestanddelen.
Tabletter kan belegges med et syreløselig lag for å sikre at innholdet av den aktive bestanddel frigjøres etter at tabletten har forlatt magen. Slike tabletter er enterisk belagte. En tilsvarende virkning kan også oppnås ved å innkapsle den aktive bestanddel.
De farmasøytiske sammensetningene for oral administrering kan f.eks. inneholde laktose eller stivelse som eksipienser, og natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidin eller stivelsesmasse som bindemidler eller granulasjonsmidler. Potetstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose tilsettes som desintegrasjonsmiddel, men ultraamylopektin eller formaldehydkasein kan også anvendes. Talkum, kolloidal kiselsyre, stearin eller kalsium- eller magnesiumstearat kan anvendes som antiklebemidler og smøremidler.
Tablettene kan fremstilles ved f.eks. våtgranulering fulgt av sammenpressing. De sammenblandede aktive bestanddelene og eksipiensene, så vel som i gitte tilfeller en del av desintegrasjonsmidlene, granuleres med en vandig, alkoholbasert eller vandig alkoholisk løsning av bindemidlene i et egnet utstyr, hvoretter granulatet tørkes. De andre desintegrasjonsmidlene, smøremidlene og antiklebemidlene tilsettes til det tørkede granulat, og blandingen sammenpresses til en tablett. I gitte tilfeller fremstilles tablettene med en halverings fure for å forenkle administreringen.
Tablettene kan fremstilles direkte fra blandingen av den aktive bestanddelen og egnede tilleggsstoffer ved sammenpressing. I gitte tilfeller kan tablettene belegges ved anvendelse av tilsetningsstoffer som hyppig anvendes i farmasøytisk praksis, f.eks. stabilisatorer, smaksstoffer, fargestoffer, f.eks. sukker, cellulosederivater (metyl- eller etylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, osv.), polyvinylpyrrolidon, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, fargestoffer for mat, tilsetningsstoffer for mat, aromamidler, jernoksidpigmenter, osv. Når det gjelder kapsler, fylles blandingen av den aktive bestanddel og tilleggsstoffene i kapslene.
Flytende, orale sammensetninger, f.eks. suspensjoner, siruper eller eliksirer, kan fremstilles ved anvendelse av vann, glykoler, oljer, alkoholer, fargestoffer og smaksstoffer.
For rektal administrering utformes preparatet i stikkpiller eller klystérer. Stikkpillen kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde et bærestoff, en såkalt adeps prostikkpille. Bærestoffene kan være vegetabilske oljer, f.eks. hydrogenerte, vegetabilske oljer eller triglyserider av C12-C18-fettsyrer (fortrinnsvis bærestoffene som selges under varemerket Witepsol). Den aktive bestanddel blandes homogent med den smeltede adeps pro-stikkpille og stikkpillene støpes.
For parenteral administrering utformes preparatet som en injeksjonsløsning. For fremstilling av injeksjonsløsningen oppløses de aktive bestanddeler i destillert vann og/eller i forskjellige organiske løsninger, f.eks. glykoletere, i gitte tilfeller i nærvær av solubiliseringsmidler, f.eks. polyoksyetylensorbitan-monolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Injeksjonsløsningen kan også inneholde forskjellige tilleggsstoffer, f.eks. konserveringsmidler, f.eks. etylendiamintetraacetat, så vel som pH-justerende midler og buffere, samt i gitte tilfeller lokalbedøvende midler, f.eks. lidokain. Injeksjonsløsningen som inneholder den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen, filtreres før den fylles i ampuller og steriliseres etter oppfyllingen.
Dersom den aktive bestanddel er hygroskopisk, kan den stabiliseres ved frysetørking.
Anvendelser
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er bradykininreseptorantagonister, fortrinnsvis selektive bradykinin B1-reseptorantagonister, og er følgelig nyttige for behandling eller forebyggelse av smertefulle og inflammatoriske prosesser. Forbindelsene vil være effektive for behandling av smerte, innbefattet f.eks. kronisk smerte, nærmere bestemt inflammasjonssmerte, hyperalgesi, smerte i ben og ledd (osteoartritt), smerte forbundet med gjentatte bevegelser, myofascial smerte (muskelskade, fibromyalgi), tarmsmerter (ulcerøs kolitt, pankreatitt, cystitt, uveitt), perioperativ smerte (generell kirurgisk behandling, gynekologisk behandling), postoperativ smerte (postkirurgisk smertesyndrom), posttraumatisk smerte (f.eks. forstuinger eller brudd), nevropatisk smerte (postherpetisk nevralgi, nerveskade, fantomlemsmerte, mononevropati, polynevropati), tannpine og kreftsmerte, videre for behandling av smerte forbundet med angina, menstruasjon, diabetisk vaskulopati, postkapillar resistens eller diabetiske symptomer forbundet med insulitt (f.eks. hyperglykemi, diurese, proteinuri og forhøyet utskilling av nitritt og kallikrein i urinen) eller diabetisk hyperalgesi. Videre kan forbindelsene anvendes for behandling av angioødem, aterosklerose, septisk sjokk, f.eks. som antihypovolemiske og/eller antihypotensive midler, og sepsis. De kan anvendes som midler for relaksasjon av glatte muskler for behandling av spasmer i mage-tarmkanalen eller uterus. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i tillegg anvendes for behandling av inflammasjonsforstyrrelser i huden, f.eks. psoriasis og eksem, og hudskader, innbefattet brannskader og solbrenthet (UV-erytem og smerte). Forbindelsene kan anvendes for behandling av inflammasjonssmerte av forskjellig opphav (f.eks. reumatoid artritt, giktsykdom, tenosynovitt, leversykdom, irritabel tarm-syndrom, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, nefritt, allergisk rhinitt, vasomotorisk rhinitt, uveitt, gingivitt) og allergier. Slike forbindelser kan anvendes terapeutisk for behandling av inflammasjonssykdommer i luftveiene, f.eks. kronisk obstruktiv lungesykdom, sjokklunge, bronkitt, lungeinflammasjon og astma. De kan anvendes for kontroll, begrensning eller reversering av hyperreaktivitet i luftveiene ved astma, for behandling av intrinsisk og ekstrinsisk astma, innbefattet allergisk astma (atopisk eller ikke-atopisk), yrkesforbundet astma, astma forverret av virus eller bakterier, andre ikkeallergiske astmaformer, "wheezy-infant syndrome", samt bronkokonstriksjon indusert av trening. De kan være effektive mot pneumoconiose, innbefattet aluminose, antracose, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silikose, tobakkose og byssinose. I tillegg kan de være effektive i noen nevrologiske forstyrrelser, f.eks. mot multippel sklerose, Alzheimers sykdom, epilepsi, hjerneødem, hodepine, innbefattet cluster headache, migrene, innbefattet profylaktisk og akutt anvendelse, så vel som lukket hodeskade.
Biologisk evaluering
Funksjonell analyse:
Vurdering av den antagonistiske virkning på B1- og B2-reseptorer in vitro ved måling av kalsiumionkonsentrasjonen i cytosol med et plateleser fluorimeter i celler som uttrykker rekombinante, humane B1- eller B2-reseptorer
Cellekultur
Kinesisk hamster ovarieceller (CHO-celler) med stabil ekspresjon av rekombinante, humane B1-reseptorer (CHO-B1, Euroscreen) eller B2-reseptorer (CHO-B2, Perkin-Elmer) ble dyrket i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) tilsatt 10% føtalt kalveserum (FCS), 100 U/ml penicillin, 0,1 mg/ml streptomycin, 0,25 μg/ml amfotericin B, 1% minimalt essensielt Eagles medium (MEM), en løsning av ikkeessensielle aminosyrer, 600 μg/ml G418 og 1% pyruvat (for B2-cellelinjen). Cellene ble dyrket ved 37 ºC i en fuktgjort inkubator i en atmosfære med 5% CO2/95% luft og ble sådd om 1:4 tre ganger i uken. Cellene ble sådd ut med 1,5-2,5x10<4>celler/brønn i standard 96-brønners mikroplater, og måling av kalsiumionkonsentrasjonen i cytosol ([Ca<2+>]i) ble utført 1-2 dager etter utsåingen av cellene.
Fluorimetrisk måling av kalsiumkonsentrasjonen i cytosol
Målinger av [Ca<2+>]i ble utført på CHO-B1- og CHO-B2-celler som hadde stabil ekspresjon av humane B1-reseptorer, hhv. B2-reseptorer. Cellene ble dyrket i standard 96-brønners mikroplater og før målingen fylt opp med et fluorescerende Ca<2+>-sensitivt fargestoff, fluo-4/AM (2 μM): etter fjerning av dyrkningsmediet ble fargestoffet tilsatt til cellene (løst i analysebuffer: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 20 mM D-glukose, 2 mM probenecid, 100 μl/brønn), og cellene ble inkubert ved 37 ºC i en fuktgjort inkubator i en atmosfære med 5% CO2/95% luft i 40-120 minutter. For å stanse oppfyllingen med fargestoff ble cellene vasket to ganger med analysebuffer. Etter vask ble forskjellige konsentrasjoner av analyseforbindelsene (fortynnet med ekstracellulært medium fra en DMSO-stamløsning, den endelige DMSO-konsentrasjon var <0,1%) eller buffer tilsatt til hver brønn avhengig av det eksperimentelle oppsettet. Etter inkubering ved 37 ºC i 20-25 minutter ble basalnivå og agonist-utløste endringer av [Ca<2+>]i målt kolonne for kolonne med et plateleser-fluorimeter (Fluoroskan Ascent, Labsystems). Eksitasjon og deteksjon av emisjon ble utført fra platens bunn. Filtrene som ble anvendt for Fluo-4, var: eksitasjonsfilter - 485 nm, emisjonsfilter - 538 nm. Hele måleprosessen ble utført ved 37 ºC og ble kontrollert av spesiallagd programvare. Den inhiberende aktiviteten av analyseforbindelsene ble vurdert ved å måle reduksjonen av den agonistutløste [Ca<2+>]i-økning i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene. Agonistene var LysDABK for CHO-B1-cellene og bradykinin for CHO-B2-cellene. Agonistene ble tilført i en EC80-konsentrasjon, hvor EC80-verdiene ble fremskaffet ved hjelp av daglig fastsatte dose-responskurver. Fluorescensresultatene ble uttrykt som ΔF/F (fluorescensendring normalisert relativt til basalnivå). Alle behandlinger i en enkelt plate ble målt i flere brønner. Gjennomsnittsresultatet for alle brønner med samme behandling ble beregnet, og gjennomsnittsverdiene ble anvendt for analysen. Den inhiberende aktivitet av en forbindelse ved et enkelt konsentrasjonspunkt ble uttrykt som prosent inhibering av kontroll-agonistresponsen. Sigmoide konsentrasjons-inhiberingskurver ble tilpasset resultatene (avledet fra minst tre uavhengige eksperimenter), og IC50-verdier ble bestemt som den konsentrasjon som gir halvparten av den maksimale inhibering som forbindelsen kan gi.
De undersøkte referanseforbindelsene som ble målt i funksjonelle analyser og bindingsanalyser, er følgende:
1) 4-{2-[(2,2-difenyletyl)amino]-5-{4-[4-[(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl]-1-piperidinyl]sulfonyl}benzoyl}morfolin (NVP-SAA164, Br. J. Pharmacol. 144 (2005) 889-899); Ki 8 nM; IC50: 33 nM;
2) (R)-N-[2,3-dihydro-2-okso-5-(2-fenyletyl)-1-propyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-{4-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]fenyl}urea (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 0,59 nM; IC501,9 nM;
3) N-[4-(1,4'-bipiperidin)-1'-ylfenyl]-N'-[(3R)-2,3-dihydro-5-(4-metylfenyl)-2-okso-1-propyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 13,4 nM; IC50 64,5 nM
Ki- og IC50-verdiene målt av oss for referanseforbindelsene, stemmer godt med resultatene som gis i litteraturen.
I tabell 1 er de mest effektive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse målt i funksjonell analyse, opplistet.
Tabell I
IC50 > 0,5 μM
+ IC50 er mellom 0,1 og 0,5 μM
++ IC50 er mellom 20 og 100 nM
+++ IC50 < 20 nM
Reseptorbindingsanalyser
1. Binding til human, rekombinant bradykinin B1-reseptor
Bindingsanalyser ble utført på humane, rekombinante bradykinin 1-reseptorer (uttrykt i CHO-celler) ifølge Euroscreen Technical Data Sheet (katalog nr. ES-091). 20 μg protein/rør ble inkubert med [3,4-prolyl-3,4-<3>H(N)]-[Des-Arg<10>]-kallidin som radioaktivt merket ligand. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 μM Lys-des-Arg<9>-bradykinin. Det endelige inkubasjonsvolum var 250 μl. Prøvene ble inkubert i 15 minutter ved 25 ºC og så hurtig vakuumfiltrert gjennom GF/B-filtre som på forhånd var fuktet i minst 1 time med 0,5% PEI. Radioaktiviteten ble bestemt ved væskescintillasjonsspektroskopi.
I tabell 2 er de mest effektive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse målt i bindingsanalysen, opplistet.
Tabell II
Ki > 0,5 μM
+ Ki er mellom 0,1 og 0,5 μM
++ Ki er mellom 20 og 100 nM
+++ Ki < 20 nM
2. Binding til human, rekombinant bradykinin B2-reseptor
Bindingsanalyser ble utført på humane, rekombinante bradykinin 2-reseptorer (uttrykt i CHO-celler) ifølge Receptor Biology Technical Data Sheet (katalog nr. RBHB2M) med mindre modifikasjoner. 8,4 μg protein/rør ble inkubert med [2,3-prolyl-3,4-<3>H(N)]-bradykinin som radioaktiv ligand. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 5 μM bradykinin. Det endelige inkubasjonsvolum var 200 μl. Prøvene ble inkubert i 90 minutter ved 4 ºC og så hurtig vakuumfiltrert gjennom GF/B-filtre som på forhånd var fuktet i minst 1 time med 0,5% PEI. Radioaktiviteten ble bestemt ved væskescintillasjonsspektroskopi.
Forbindelsene viste høy affinitet og selektivitet (> 50 ganger) for den humane B1-reseptor fremfor den humane B2-reseptor ifølge både den funksjonelle analyse og bindingsanalysen.
Syntesen av forbindelser og farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de påfølgende eksempler.
Referanseeksempel 1
(4-metylpiperazin-1-yl)piperidin-4-yl-metanon-hydroklorid
a) 4-(4-metylpiperazin-1-karbonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tert-butylester
En løsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinkarboksylsyre (Aldrich) (21,88 g, 95,4 mmol), trietylamin (13,3 ml, 95,4 mmol) og HBTU [O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (Advanced Chem. Tech.)] (38,36 g, 101,0 mmol) i vannfritt dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter før tilsetning av N-metylpiperazin (10,6 ml, 95,5 mmol). Reaksjonsblandingens pH ble justert til 8 ved tilsetning av trietylamin, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og så oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble behandlet med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (350 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x250 ml), og de sammenslåtte, organiske sjikt ble vasket med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble behandlet med kolonnekromatografi med Kiselgel 60 (0,040-0,063 mm) (Merck) som adsorpsjonsmiddel og kloroform:metanol = 9:1 som elueringsmiddel for tilveiebringelse av 25,8 g (87%) av tittelforbindelsen som en olje.
b) (4-metylpiperazin-1-yl)piperidin-4-yl-metanon-hydroklorid
En blanding av 4-(4-metylpiperazin-1-karbonyl)piperidin-1-karboksylsyre-tertbutylester (25,8 g, 82,8 mmol), vannfritt dioksan (500 ml) og 6,5 N hydrogenklorid i dioksan (275 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten, så fortynnet med dietyleter og omrørt ved 0 ºC i 1 time. De utfelte krystallene ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket for tilveiebringelse av 12,44 g (54%) av tittelforbindelsen. Smp.: 305-307 ºC (nedbrytes).
Eksempel 1.1
4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid
En blanding av 1-fluor-2-nitrobenzen (4,8 ml, 45,42 mmol), kaliumkarbonat (13,8 g, 0,1 mol) og 2,4-diklorfenol (8,16 g, 50,06 mmol) i vannfritt dimetylformamid (70 ml) ble omrørt ved 100 ºC i 2 timer. Fast materiale ble frafiltrert og filtratet oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble fordelt mellom dietyleter og 1 N natriumhydroksid, og det organiske sjiktet ble vasket med 1 N natriumhydroksid, vann og saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum for tilveiebringelse av 11,69 g (91%) av tittelforbindelsen som en gulaktig olje som stivner ved henstand. Smp.: 58-59 ºC. MS (EI) 285,2 (MH<+>). Lit. [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 11 (1975) 1356-1358] Smp.: 57-58 ºC.
b) 2-(2,4-diklorfenoksy)fenylamin [Chem. Abstr. 84 (1976) 164313q]
En omrørt løsning av 2,4-diklor-1-(2-nitrofenoksy)benzen (3,5 g, 12,32 mmol) i etylacetat (60 ml) ble tilsatt tinnklorid-dihydrat (13,89 g, 61,6 mmol), og blandingen ble refluksert i 2 timer før den ble tilsatt mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (192 ml). Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen vasket flere ganger med etylacetat. De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum for tilveiebringelse av 3,1 g (99%) av tittelforbindelsen som en gulaktig olje: MS (EI) 255,2 (MH<+>).
c) 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Under argonatmosfære ble en isavkjølt løsning av 2-(2,4-diklorfenoksy)fenylamin (0,5 g, 1,97 mmol) i vannfritt pyridin (5 ml) porsjonsvis tilsatt 4-klorsulfonylbenzosyre (0,45 g, 1,97 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble inndampet under vakuum, og restmaterialet ble behandlet med 1 N saltsyre (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). De sammenslåtte, organiske sjikt ble vasket med 1 N saltsyre, vann og saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble behandlet ved flashkolonnekromatografi med Kiselgel 60 (0,015-0,040 mm) som adsorpsjonsmiddel (Merck) og kloroform:metanol:eddiksyre = 294:6:1 som elueringsmiddel for tilveiebringelse av 0,6 g (70%) av tittelforbindelsen som et svakt rosa, fast stoff som ble krystallisert fra dietyleter-petroleumseter. MS (EI) 439,3 (MH<+>).
d) {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester
En løsning av 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre (8,207 g, 18,7 mmol), trietylamin (5,2 ml, 37,4 mmol) og HBTU (8,24 g, 21,7 mmol) i vannfritt dimetyl formamid (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter før tilsetning av glysinetylester-hydroklorid (Aldrich) (2,614 g, 18,7 mmol). Reaksjonsblandingens pH ble justert til 8 ved tilsetning av trietylamin, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten og oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble behandlet med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (300 ml), og de utfelte krystallene ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi med Kiselgel 60 (0,040-0,063 mm) (Merck) som adsorpsjonsmiddel og
n-heksan:etylacetat = 2:1 som elueringsmiddel for tilveiebringelse av 7,68 g (78%) av tittelforbindelsen. MS (EI) 524 (MH<+>).
e) {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre
En omrørt løsning av {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}-eddiksyre-etylester (7,68 g, 14,67 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (36 ml), vann (18 ml) og metanol (18 ml) ble tilsatt litiumhydroksid-monohydrat (3,09 g, 73,64 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble oppkonsentrert, restmaterialet ble løst i vann og surgjort med 1 M saltsyre, og det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for tilveiebringelse av 6,76 g (93%) av tittelforbindelsen som et gulaktig, fast stoff. MS (EI) 496,2 (MH<+>).
f) 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid
En omrørt løsning av {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}-eddiksyre (42 mg, 0,085 mmol) i en blanding av diklormetan (2 ml) og dimetylformamid (0,2 ml) ble tilsatt 1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin (EMKA-Chemie) (18 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) og trietylamin (60 μl, 0,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så renset ved kolonnekromatografi med Kiselgel 60 (0,015-0,040 mm) som adsorpsjonsmiddel (Merck) og eluering med en gradient med start ved 100% A-elueringsmiddel og stopp ved en blanding av 70% A- og 30% B-elueringsmiddel over et tidsrom på 15 minutter (elueringsmiddel A: kloroform; elueringsmiddel B: metanol tilsatt 5% ammoniumhydroksid) for tilveiebringelse av 45,8 mg (82%) av tittelforbindelsen. MS (EI) 661,2 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 1 ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 1.1/e) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 1
Eksempel 2.1
N-{2-okso-2-[(S)-2-(piperazin-1-karbonyl)pyrrolidin-1-yl]etyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid-hydroklorid
a) 4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fenoksyfenylamin (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 370,2 (MH<+>).
b) [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzosyre og glysinetylester-hydroklorid (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d. MS (EI) 455,2 (MH<+>).
c) [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 427,2 (MH<+>).
d) (S)-1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]acetyl}pyrrolidin-2-karboksylsyre-benzylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre og L-prolinbenzylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d. MS (EI) 614,3 (MH<+>).
e) (S)-1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]acetyl}pyrrolidin-2-karboksylsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)-benzoylamino]acetyl}pyrrolidin-2-karboksylsyrebenzylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 524,2 (MH<+>).
f) 4-((S)-1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]acetyl}pyrrolidin-2-karbonyl)-piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)-benzoylamino]acetyl}pyrrolidin-2-karboksylsyre og piperazin-1-karboksylsyre-tertbutylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d. MS (EI) 714,3 (M+Na<+>).
g) N-{2-okso-2-[(S)-2-(piperazin-1-karbonyl)pyrrolidin-1-yl]etyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid-hydroklorid
En omrørt løsning av 4-((S)-1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]-acetyl}pyrrolidin-2-karbonyl)piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (0,115 g, 0,166 mmol) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt 9 M hydrogenklorid i etanol (0,2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter dietyleter (20 ml) ble tilsatt og de utfelte krystallene frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket for tilveiebringelse av 0,089 g (89%) av tittelforbindelsen. MS (EI) 592,2 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 2 ble fremstilt fra [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre (eksempel 2.1/c) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 2
Eksempel 3.1
4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid
a) 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-aminobenzofenon ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 382,2 (MH<+>).
b) [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzosyre og glysinetylester-hydroklorid (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d. MS (EI) 867,2 (MH<+>).
c) [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 439,2 (MH<+>).
d) 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre og 1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin (EMKA-Chemie) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 604,2 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 3 ble fremstilt fra [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre (eksempel 3.1/c) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 3
Eksempel 4.1
4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperidin-1-yl-etyl)-benzamid
a) 4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylamin [Yakugaku Zasshi; 88 (1968) 1361, 1365; Chem. Abstr.; 70 (1969) 68312] ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 406,3 (MH<+>).
b) {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzosyre og glysin-etylester-hydroklorid (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d.
c) {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 463,1 (MH<+>).
d) 4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperidin-1-yl-etyl)benzamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre og piperidin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 533,3 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 4 ble fremstilt fra {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre (eksempel 4.1/c) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 4
Eksempeld 5.1
4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid
a) 2-klor-4-fluor-1-(2-nitrofenoksy)benzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-fluorfenol ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/a.
b) 2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-fluor-1-(2-nitrofenoksy)benzen ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/b.
c) 4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylamin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 422,1 (MH<+>).
d) {4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzosyre og glysinetylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d.
e) {4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 479 (MH<+>).
f) 4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre og 4-hydroksypiperidin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 562,3 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 5 ble fremstilt fra {4-[2-(2-klor-4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre (eksempel 5.1/e) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 5
Eksempel 6.1
4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yletyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid
a) 4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2-aminofenyl)-(2,4-diklorfenyl)metanon [Synthesis, (1980) 677-688] og 4-klorsulfonylbenzosyre ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 451 (MH<+>).
b) {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]benzosyre og glysinetylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d. MS (EI) 536,1 (MH<+>).
c) {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 508 (MH<+>).
d) 4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-piperazin-1-yl]etyl}benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre og 1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin (EMKA-Chemie) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 673,2 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 6 ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 6.1/c) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 6
Eksempel 7.1
4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid
a) 4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-fluorfenoksy)fenylamin [Helv. Chim. Acta;
48 (1965) 336-347] ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 388,2 (MH<+>).
b) {4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre og glysinetylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d.
c) {4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 445,1 (MH<+>).
d) 4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre og 4-hydroksypiperidin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 528,4 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 7 ble fremstilt fra {4-[2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 7.1/c) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 7
Eksempel 8.1
N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)-fenylsulfamoyl]benzamid
a) 4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylamin [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. (1976) 1279-1285] ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 438,0 (MH<+>).
b) {4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre og glysinetylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d.
c) {4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 475,2 (MH<+>).
d) N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)-fenylsulfamoyl]benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-trifluormetylfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre og 4-hydroksypiperidin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 578,3 (MH<+>).
Eksempel 9.1
N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)-fenylsulfamoyl]benzamid
a) 4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylamin [J. Med. Chem. 13 (1970) 295-297] ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 454,1 (MH<+>).
b) {4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre og glysinetylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d.
c) {4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 511 (MH<+>).
d) N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)-fenylsulfamoyl]benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre og 4-hydroksypiperidin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 594,3 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 9 ble fremstilt fra {4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre (eksempel 9.1/c) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 9
Eksempel 10.1
4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid
a) 4-brom-2-klor-1-(2-nitrofenoksy)benzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-2-klorfenol ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/a. MS (EI) 329,3 (MH<+>).
b) 2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-2-klor-1-(2-nitrofenoksy)benzen ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/b. MS (EI) 300,2 (MH<+>).
c) 4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylamin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/c. MS (EI) 483,4 (MH<+>).
d) {4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzosyre og glysinetylester-hydroklorid ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/d.
e) {4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre-etylester ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/e. MS (EI) 541,1 (MH<+>).
f) 4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre og 4-hydroksypiperidin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f. MS (EI) 623,3 (MH<+>).
Forbindelsene i tabell 10 ble fremstilt fra {4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre (eksempel 10.1/e) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.1/f.
Tabell 10
Eksempel 11.1
N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamidhydroklorid
En omrørt løsning av [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]eddiksyre (eksempel 2.1/c) (36 mg, 0,085 mmol) i en blanding av diklormetan (2 ml) og dimetylformamid (0,2 ml) ble tilsatt [1,4]diazepan-1-karboksylsyre-tert-butylester (Fluka) (20 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) og trietylamin (30 μl, 0,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og så renset ved kolonnekromatografi med Kiselgel 60 (0,015-0,040 mm) som adsorpsjonsmiddel (Merck) og gradienteluering med start med 100% elueringsmiddel A og overgang til 100% elueringsmiddel B over et tidsrom på 20 minutter (elueringsmiddel A: n-heksan; elueringsmiddel B: etylacetat). Den rensede forbindelse ble løst i etylacetat (0,5 ml), 2,5 M hydrogenklorid i etylacetat (2,0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket under vakuum for tilveiebringelse av 29 mg (62%) av tittelforbindelsen. MS (EI) 509,2 (MH<+>).
Eksempel 11.2
N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamidhydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre (eksempel 2.1/c) og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 495,2 (MH<+>).
Eksempel 11.3
N-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre (eksempel 2.1/c) og piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 509,0 (MH<+>).
Eksempel 11.4
4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 1.1/e) og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 564,2 (MH<+>).
Eksempel 11.5
N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)-4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 1.1/e) og [1,4]diazepan-1-karboksylsyre-tertbutylester (Fluka) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 578,2 (MH<+>).
Eksempel 11.6
4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)benzamidhydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre (eksempel 3.1/c) og [1,4]diazepan-1-karboksylsyre-tert-butylester (Fluka) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 521,2 (MH<+>).
Eksempel 11.7
4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre (eksempel 3.1/c) og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 507,2 (MH<+>).
Eksempel 11.8
N-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]-eddiksyre (eksempel 3.1/c) og piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 521,2 (MH<+>).
Eksempel 11.9
N-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 1.1/e) og piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 577,2 (MH<+>).
Eksempel 11.10
4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[5-fluor-2-(4-fluorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 4.1/c) og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 531,2 (MH<+>).
Eksempel 11.11
N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)-4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 6.1/c) og [1,4]diazepan-1-karboksylsyre-tertbutylester (Fluka) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 589,3 (MH<+>).
Eksempel 11.12
4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 6.1/c) og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 575,3 (MH<+>).
Eksempel 11.13
N-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-[2-(2,4-diklorbenzoyl)fenylsulfamoyl]benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(2,4-diklorfenzoyl)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 6.1/c) og piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 589,3 (MH<+>).
Eksempel 11.14
N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)fenylsulfamoyl]benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-trifluormetoksyfenoksy)-fenylsulfamoyl]benzoylamino}eddiksyre (eksempel 9.1/c) og piperazin-1-karboksylsyre-tertbutylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 579,3 (MH<+>).
Eksempel 11.15
4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-benzamid-hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra {4-[2-(4-brom-2-klorfenoksy)fenylsulfamoyl]-benzoylamino}eddiksyre (eksempel 10.1/e) og piperazin-1-karboksylsyre-tert-butylester (Aldrich) ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11.1. MS (EI) 609,2 (MH<+>).
Eksempel 12
N-((S)-2-2,5-diazabisyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-oksoetyl)-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid
En omrørt blanding av N-[2-((S)-5-benzyl-2,5-diazabisyklo[2.2.1]hept-2-yl)-2-oksoetyl]-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid (eksempel 2.61) (46 mg, 0,077 mmol) og 10% Pd/C (10 mg) i eddiksyre (5 ml) ble hydrogenert ved 5 bar ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet oppkonsentrert under vakuum. Restmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi med Kiselgel 60 (0,015-0,040 mm) (Merck) som adsorpsjonsmiddel og kloroform:metanol:ammoniumhydroksid = 9:1:0,1 som elueringsmiddel for tilveiebringelse av 37,9 mg (97%) av tittelforbindelsen. MS (EI) 507,1 (MH<+>).
Eksempel 13
Fremstilling av farmasøytiske sammensetninger:
a) Tabletter:
0,01-50% aktiv bestanddel med formel (I), 15-50% laktose, 15-50% potetstivelse, 5-15% polyvinylpyrrolidon, 1-5% talkum, 0,01-3% magnesiumstearat, 1-3% kolloidalt silisiumdioksid og 2-7% ultraamylopektin ble sammenblandet, granulert ved våtgranulering og sammenpresset til tabletter.
b) Dragéer, filmbelagte tabletter:
Tablettene fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor, ble belagt med et lag som besto av en entero- eller gastroløselig film, eller av sukker og talkum. Dragéene ble polert med en blanding av bivoks og carnaubavoks.
c) Kapsler:
0,01-50% aktiv bestanddel med formel (I), 1-5% natriumlaurylsulfat, 15-50% stivelse, 15-50% laktose, 1-3% kolloidalt silisiumdioksid og 0,01-3% magnesiumstearat ble grundig sammenblandet, og blandingen ble sendt gjennom en sil og fylt i harde gelatinkapsler.
d) Suspensjoner:
Bestanddeler: 0,01-15% aktiv bestanddel med formel (I), 0,1-2% natriumhydroksid, 0,1-3% sitronsyre, 0,05-0,2% nipagin (natriummetyl-4-hydroksybenzoat), 0,005-0,02% nipasol, 0,01-0,5% karbopol (polyakrylsyre), 0,1-5% 96% etanol, 0,1-1% smaksstoff, 20-70% sorbitol (70% vandig løsning) og 30-50% destillert vann.
En løsning av nipagin og sitronsyre i 20 ml destillert vann ble tilsatt karbopol i små porsjoner under kraftig omrøring, og løsningen ble inkubert i 10-12 timer. Så ble natriumhydroksid i 1 ml destillert vann, den vandige løsning av sorbitol og endelig bringebærsmak i etanol tilsatt under omrøring. Dette bærestoffet ble tilsatt den aktive bestanddel i små porsjoner, og blandingen ble suspendert med en neddyppbar homogenisator. Endelig ble suspensjonen justert til det ønskede sluttvolum med destillert vann, og suspensjonssirupen ble sendt gjennom en kolloidalmølle.
e) Stikkpiller:
For hver stikkpille ble 0,01-15% aktiv bestanddel med formel (I) og 1-20% laktose grundig sammenblandet, hvoretter 50-95% adeps pro-stikkpille (f.eks. Witepsol 4) ble smeltet, avkjølt til 35 ºC og tilsatt blandingen av aktiv bestanddel og laktose som ble innblandet ved hjelp av en homogenisator. Den oppnådde blanding ble støpt i avkjølte former.
f) Ampullesammensetninger med frysetørket pulver:
En 5% løsning av mannitol eller laktose ble fremstilt med dobbeltdestillert vann for injeksjon, og løsningen ble filtrert for tilveiebringelse av en steril løsning. En 0,01-5% løsning av den aktive bestanddel med formel (I) ble også fremstilt med dobbeltdestillert vann for injeksjon, og løsningen ble filtrert for tilveiebringelse av en steril løsning. Disse to løsningene ble sammenblandet under aseptiske betingelser og fylt i ampuller i porsjoner på 1 ml, hvoretter ampullenes innhold ble frysetørket og ampullene forseglet under nitrogen. Ampullenes innhold ble løst i sterilt vann eller en 0,9% (fysiologisk) steril, vandig natriumkloridløsning før administreringen.

Claims (9)

  1. Patentkrav 1. Bradykinin B1-reseptorantagonistiske fenylsulfamoylbenzamid-derivater, k a r a k t e r i s e r t v e d at de har formelen (I)
    hvor R<1>er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe; R<2>er valgt blant (1) et hydrogenatom; (2) en uforgrenet eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe; (3) -(CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COOR<c>; (7) benzyl som eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper eller halogenatomer; eller R<1>, R<2>og karbonatomet som de er bundet til, sammen danner en sykloalkylring med 3-7 medlemmer; R<3>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, et halogenatom; cyano; nitro; amino eller amino substituert med én eller flere C1-C4-alkylgrupper, trifluormetyl; C1-C4-alkyl; C1-C4-alkoksy; trifluormetoksy; C1-C4-alkoksykarbonyl; -C(=O)-NH2 eller en hydroksygruppe; Z er valgt blant (1) en enkeltbinding; (2) et oksygenatom; (3) en CH2-gruppe; (4) en CO-gruppe; (5) en NR<c>-gruppe; (6) et S-atom og (7) en SO2-gruppe; Q er valgt blant
    (1) , eventuelt substituert med -(CH2)m-OH eller -(CH2)n-X-P;
    (2) , eventuelt substituert med én eller flere C1-C4-alkyl-grupper, ett eller flere halogenatomer, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, en trifluormetylgruppe, en oksogruppe, -(CH2)m-CN; -NH-CO-(C1-C4-alkyl), -NH-SO2-(C1-C4-alkyl), -(CH2)m-COOR<c>, -CO-NR<c>R<d>, -(C1-C4-alkoksy), -NH-CO-(CH2)m-CF3 eller -NH-SO2-CH2-CF3;
    Y er valgt blant (1) -(CH2)n-NR<a>R<b>; (2) -(CH2)n-X-P; n er et heltall fra 0 til 6; m er et heltall fra 0 til 3; X er valgt blant (1) enkeltbinding; (2) oksygenatom; (3) -CO-NR<c>; (4) en CO- eller SO2-gruppe; P er valgt blant (1) en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, hydroksy, cyano, amino eller C1-C4-alkyl; (2) en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, hydroksy, cyano, amino eller C1-C4-alkyl; (3) en C5-C8-sykloalkylgruppe; R<a>og R<b>er (1) et hydrogenatom, med det forbehold at R<a>og R<b>ikke samtidig kan være hydrogenatomer; (2) en uforgrenet eller forgrenet C1-C6-alkylgruppe; (3) R<a>, R<b>og nitrogenatomet som de er bundet til, sammen danner en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 0-3 heteroatomer (i tillegg til nitrogenatomet som R<a>og R<b>er bundet til) valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy eller C1-C4-alkyl; R<c>er et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe; R<d>er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe, en C1-C4-hydroksyalkylgruppe eller en C3-C8-sykloalkylgruppe; R<e>er et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller en benzylgruppe; A er (1) en C4-C7-sykloalkylring; (2) en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 5-7 medlemmer inneholdende 0-4 heteroatomer innbefattet W<1>som er valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy, amino, fenyl eller C1-C4-alkyl; B er en mettet, delvis umettet eller aromatisk ring med 4-7 medlemmer inneholdende 1-3 heteroatomer valgt blant O, S, SO2 og N; hvor ringen eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, okso, cyano, hydroksy, amino, fenyl eller C1-C4-alkyl; W<1>er et karbonatom, et nitrogenatom eller en CH-gruppe; W<2>er et oksygenatom, et svovelatom, NH, CH2 eller SO2; og optiske antipoder eller racemater, salter, hydrater og/eller solvater derav.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra gruppen som består av 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin-1-yl]etyl}-benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-[4-(2-dimetylaminoetyl)-piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-[4-(2-dietylaminoetyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-[4-(1-metylpiperidin-3-yl-metyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2 pyrrolidin-1-yl-etyl)piperidin-1-yl]etyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-okso-2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)etyl]benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)-[1,4]diazepan-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(3-piperidin-1-yl-propyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-[4-(3-dimetylaminopropyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-[1,4]-diazepan-1-yl]etyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-[4-(3-morfolin-4-yl-propyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-{2-okso-2-[4-(2-piperidin-1-yl-etyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-okso-2-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-etyl]benzamid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid; N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin-1-yl]etyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-{2-[4-(2-dimetylaminoetyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-{2-[4-(2-dietylaminoetyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-{2-okso-2-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)piperazin-1-yl]etyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-{2-[4-(3-dimetylaminopropyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperidin-1-yl]etyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)-benzamid; N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)-benzamid; 1-{2-[4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzoylamino]acetyl}piperidin-4-karboksylsyreamid; N-[2-(4-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-{2-[4-(1-metylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid; N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid-hydroklorid; N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid-hydroklorid; N-[2-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]-4-(2-fenoksyfenylsulfamoyl)benzamid-hydroklorid; 4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)benzamid-hydroklorid; N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)-4-[2-(2,4-diklorfenoksy)fenylsulfamoyl]benzamid-hydroklorid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-[4-(2-dimetylaminoetyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}-benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-(2-okso-2-piperidin-1-yl-etyl)benzamid; N-(2-azepan-1-yl-2-oksoetyl)-4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-[2-(4-cyanopiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-[2-okso-2-(4-trifluormetylpiperidin-1-yl)etyl]benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-[2-(4-metylpiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-[4-(1-metylpiperidin-3-ylmetyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-[2-(4-hydroksymetylpiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-okso-2-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)piperazin-1-yl]etyl}benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-[4-(3-dimetylaminopropyl)piperazin-1-yl]-2-oksoetyl}benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-{2-okso-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)piperidin-1-yl]etyl}benzamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-[2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-oksoetyl]benzamid; 1-{2-[4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)benzoylamino]acetyl}piperidin-4-karboksylsyreamid; 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-(2-[1,4]diazepan-1-yl-2-oksoetyl)benzamid-hydroklorid og 4-(2-benzoylfenylsulfamoyl)-N-(2-okso-2-piperazin-1-yl-etyl)benzamid-hydroklorid.
  3. 3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter å la et aminderivat med formel (II)
    - hvor betydningen av R<3>, R<4>og R<5>er som beskrevet ovenfor for formel (I) - reagere med sulfonylklorid med formel (III)
    hvoretter det således oppnådde fenylsulfamoylbenzosyre-derivat med formel (IV)
    - hvor betydningen av R<3>, R<4>og R<5>er som beskrevet ovenfor for formel (I) - får reagere med en aminosyre med formel (V)
    - hvor betydningen av R<1>og R<2>som beskrevet ovenfor for formel (I) og R er C1-C4-alkyl -og den således oppnådde forbindelse med formel (VI)
    - hvor betydningen av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R er som definert ovenfor - hydrolyseres for tilveiebringelse av et karboksylsyrederivat med formel (VII)
    - hvor betydningen av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er som definert ovenfor - og til slutt får dette syre-derivatet med formel (VII) reagere med et aminderivat Q og for å oppnå fenylsulfamoylbenzamid-derivat med formel (I) eller optiske antipoder eller racemater, og/eller farmasøytisk akseptable salter, og/eller hydrater og/eller solvater derav.
  4. 4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, hvor den omfatter å overføre en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) ved å innføre nye substituenter, og/eller modifisere eller fjerne foreliggende substituenter, og/eller danne salter og/eller frigjøre forbindelsen fra salter.
  5. 5. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 eller optiske antipoder, eller racemater, eller farmasøytisk akseptable salter, eller hydrater eller solvater derav og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
  6. 6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 eller optiske antipoder eller racemater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat eller solvat derav for fremstilling av et medikament for forebyggelse og/eller behandling av en tilstand som krever inhibering av en bradykininreseptor.
  7. 7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor bradykininreseptoren er bradykinin B1-reseptor.
  8. 8. Forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 eller optiske antipoder eller racemater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller hydrat eller solvat derav for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling og/eller forebyggelse av en tilstand som krever inhibering av en bradykininreseptor.
  9. 9. Forbindelse for anvendelse i henhold til krav 8, hvor bradykininreseptoren er bradykinin B1-reseptor.
NO20092048A 2006-10-27 2009-05-26 Fenylsulfamoylbenzamid-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk sammensetning der av, deres anvendelse ved fremstilling av et medikament, og deres anvendelse som bradykinin-antagonister NO342588B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0600808A HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2006-10-27 New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2007/000102 WO2008068540A1 (en) 2006-10-27 2007-10-27 New benzamide derivatives as bradykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092048L NO20092048L (no) 2009-07-17
NO342588B1 true NO342588B1 (no) 2018-06-18

Family

ID=89987105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092048A NO342588B1 (no) 2006-10-27 2009-05-26 Fenylsulfamoylbenzamid-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk sammensetning der av, deres anvendelse ved fremstilling av et medikament, og deres anvendelse som bradykinin-antagonister

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8481527B2 (no)
EP (1) EP2076491B1 (no)
JP (1) JP5274470B2 (no)
KR (1) KR101321257B1 (no)
CN (1) CN101528685B (no)
AU (1) AU2007330575B2 (no)
BR (1) BRPI0718436B8 (no)
CA (1) CA2667387C (no)
CU (1) CU23857B1 (no)
CY (1) CY1114354T1 (no)
DK (1) DK2076491T3 (no)
EA (1) EA014498B1 (no)
ES (1) ES2431143T3 (no)
GE (1) GEP20125382B (no)
HK (1) HK1128472A1 (no)
HR (1) HRP20130836T1 (no)
HU (1) HUP0600808A3 (no)
IL (1) IL197585A (no)
MA (1) MA30916B1 (no)
MX (1) MX2009004526A (no)
MY (1) MY148476A (no)
NO (1) NO342588B1 (no)
NZ (1) NZ575764A (no)
PL (1) PL2076491T3 (no)
PT (1) PT2076491E (no)
SI (1) SI2076491T1 (no)
TN (1) TN2009000109A1 (no)
UA (1) UA101602C2 (no)
WO (1) WO2008068540A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX2010004431A (es) * 2007-10-27 2010-05-13 Richter Gedeon Nyrt Nuevos derivados no peptidicos como antagonistas b1 de la bradiquinina.
WO2010022300A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating neuropathic pain
WO2010022304A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating cns disorders
CA2759126C (en) * 2009-02-26 2017-08-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin b1 antagonists
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
JP6592008B2 (ja) * 2014-04-23 2019-10-16 エックス−アールエックス， インコーポレイテッド オートタキシンの置換ｎ−（２−アミノ）−２−オキソエチルベンズアミド阻害剤およびそれらの調製、ならびにｌｐａ依存性またはｌｐａ媒介性疾患の処置における使用
KR101676850B1 (ko) 2015-04-23 2016-11-18 한일화섬 주식회사 내구성이 우수한 스피커용 댐퍼 및 그 제조 방법
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
GB9804885D0 (en) * 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6017961A (en) * 1999-07-08 2000-01-25 Flores; John Anthony Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO
CA2413418A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002099388A2 (en) 2001-06-07 2002-12-12 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
EP1409477B1 (en) * 2001-07-24 2008-09-17 Richter Gedeon NYRT Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
WO2003093245A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
EP1684759A4 (en) * 2003-11-12 2009-06-10 Merck & Co Inc INHIBITORS OF 4-PHENYL PIPERIDINE SULFONYL GLYCIN CARRIER
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX2010004431A (es) * 2007-10-27 2010-05-13 Richter Gedeon Nyrt Nuevos derivados no peptidicos como antagonistas b1 de la bradiquinina.
JP5663314B2 (ja) 2008-03-04 2015-02-04 リッジ ダイアグノスティックス，インコーポレイテッド 多数のバイオマーカーパネルに基づくうつ障害の診断およびモニタリング
WO2010022304A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating cns disorders
WO2010022300A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating neuropathic pain
CA2788315A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Ridge Diagnostics, Inc. Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0600808A3 (en) 2008-09-29
WO2008068540A8 (en) 2009-05-14
EA200900604A1 (ru) 2009-08-28
PT2076491E (pt) 2013-09-06
UA101602C2 (ru) 2013-04-25
MA30916B1 (fr) 2009-11-02
HUP0600808A2 (en) 2008-08-28
BRPI0718436B1 (pt) 2020-11-17
EP2076491B1 (en) 2013-07-17
WO2008068540A1 (en) 2008-06-12
MY148476A (en) 2013-04-30
HU0600808D0 (en) 2006-12-28
CU20090064A7 (es) 2011-07-11
JP5274470B2 (ja) 2013-08-28
EA014498B1 (ru) 2010-12-30
HRP20130836T1 (en) 2013-10-11
IL197585A (en) 2014-12-31
MX2009004526A (es) 2009-07-02
PL2076491T3 (pl) 2013-12-31
CN101528685A (zh) 2009-09-09
BRPI0718436A2 (pt) 2013-11-19
CA2667387C (en) 2012-04-17
KR20090074050A (ko) 2009-07-03
US20100087423A1 (en) 2010-04-08
JP2010507642A (ja) 2010-03-11
AU2007330575A1 (en) 2008-06-12
EP2076491A1 (en) 2009-07-08
AU2007330575B2 (en) 2012-09-20
CY1114354T1 (el) 2016-08-31
TN2009000109A1 (en) 2010-08-19
NO20092048L (no) 2009-07-17
DK2076491T3 (da) 2013-10-28
IL197585A0 (en) 2009-12-24
HK1128472A1 (en) 2009-10-30
CA2667387A1 (en) 2008-06-12
CN101528685B (zh) 2012-09-05
ES2431143T3 (es) 2013-11-25
US8481527B2 (en) 2013-07-09
BRPI0718436B8 (pt) 2021-05-25
SI2076491T1 (sl) 2014-02-28
GEP20125382B (en) 2012-01-25
NZ575764A (en) 2011-12-22
KR101321257B1 (ko) 2013-10-25
CU23857B1 (es) 2013-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342588B1 (no) Fenylsulfamoylbenzamid-derivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytisk sammensetning der av, deres anvendelse ved fremstilling av et medikament, og deres anvendelse som bradykinin-antagonister
CA2667285C (en) New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists
CA2667481C (en) New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists
CA2568241A1 (en) Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
CA2632941C (en) New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
MX2008006988A (en) Bradykinin 1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
RE Reestablishment of rights (par. 72 patents act)