ES2431143T3 - Nuevos derivados de benzamida como antagonistas de la bradiquinina - Google Patents

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István VÁGÓ
Gyula Beke
Éva BOZÓ
Sándor FARKAS
Katalin Hornok
György KESERÜ
Éva SCHMIDT
Éva SZENTIRMAY
Mónika VASTAG
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Abstract

Derivados de fenilsulfamoilbenzamida antagonistas del receptor B1 de la bradiquinina de fórmula (I): **Fórmula** donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); R2 se selecciona de entre (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) de lineal o ramificado; (3) -(CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o átomos de halógeno; o R1 y R2 y el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, nitro, amino o amino sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4); trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo(C1-C4), el grupo -C(>=O)-NH2 o hidroxilo; Z se selecciona de entre (1) un enlace simple; (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CH2; (4) un grupo CO; (5) un grupo NRc; (6) un átomo de S; (7) un grupo SO2; Q se selecciona entre **Fórmula** , opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH, o -(CH2)n-X-P; **Fórmula** , opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4), uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, un grupo trifluorometilo, oxo, un grupo - (CH2)m-CN; un grupo -NH-CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -NH-SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m- COORc, un grupo CO-NRcRd, un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo -NH-CO-(CH2)m-CF3, un grupo -NH-SO2-

Description

Nuevos derivados de benzamida como antagonistas de la bradiquinina
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilsulfamoilbenzamida de fórmula (I) y a antípodas ópticos
o racematos y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, que son útiles en el tratamiento o la prevención de procesos dolorosos e inflamatorios. La presente invención se refiere también a los procesos para producir los compuestos de fórmula (I) y a composiciones las farmacológicas que los contienen.
Antecedentes de la Invención
Las quininas son péptidos endógenos que se forman en el plasma y tejidos periféricos en respuesta a una lesión o infección de los tejidos después de la segmentación catalítica de quininógenos por las enzimas calicreína. Las quininas desempeñan un papel importante en los procesos patofisiológicos que acompañan al dolor y a la inflamación. Sus acciones biológicas son mediadas por dos receptores de membrana acoplados a las proteínas G denominados B1 y B2. Ambos receptores B1 y B2 han sido clonados [Biochem. Biophys. Res. Commun., 184 (1992) 260-268 y J. Biol. Chem., 269 (1994) 21583-21586] y los mecanismos que regulan su expresión, automantenimiento y función de señalización están siendo investigados intensivamente [Mol. Pharmacol., 56 (1999) 325-333 y J. Cell. Physiol. 193 (2002) 275-286].
El primer grupo de quininas, la bradiquinina (BK) y la calidina (LysBK) actúan preferentemente mediante la estimulación de los receptores B2 expresados constitutivamente y desensibilizados rápidamente, los cuales están ampliamente distribuidos en numerosos tejidos. Por otra parte, sus metabolitos activos carboxipeptidasa, el segundo grupo de quininas, desArg9BK (DABK) y LysdesArg9BK (LysDABK) activan los receptores B1 inducibles y nodesensibilizantes, los cuales rara vez se expresan en condiciones no patológicas. En general, los receptores B1 aparecen rápidamente después de una lesión de naturaleza diversa (traumatismo tisular, infecciones, etc.). Por tanto, parece que la sobrerregulación del receptor B1 forma parte de una respuesta generalizada que incluye la coexpresión local (finalmente la sobrerregulación) de las enzimas, receptores, autacoides, citoquinas y quimioquinas que notablemente desempeñan un papel clave en las respuestas temprana y tardía de los tejidos frente a diversos tipos de lesiones.
Se ha demostrado en modelos animales que existe un cambio en la dominancia de la función desde B2 a B1 en estados inflamatorios crónicos. Mientras que el receptor B2 está implicado en la fase aguda de la respuesta al dolor y a la inflamación, el receptor B1 está involucrado en la fase crónica de esta respuesta. La implicación de los receptores de quinina en la transducción de la inflamación y del dolor ha sido respaldada por los resultados de estudios en ratones que carecen de receptores B1 de bradiquinina. Los ratones carentes de receptor B1 son distintos a los ratones de tipo salvaje en cuanto a las funciones sensoriales, mostrando un aumento de los umbrales analgésicos a los estímulos químicos y térmicos nocivos y una reducción drástica en la acumulación de leucocitos polimorfonucleares en los puntos de inflamación [PNAS, 97 (2000) 8140-8145 y Neuropharmacology 41 (2001) 1006-1012]. Además, el descubrimiento más original en los ratones carentes de receptor B1 fue la evidencia directa de un papel de los receptores centrales de la quinina en la nocicepción, lo que sugiere que la hipoalgesia observada en los ratones noqueados en el receptor B1 se debe en parte a la reducida sensibilización central en la médula espinal. Sin embargo, aparte de los cambios anteriores, los ratones noqueados en B1 eran aparentemente normales, sin ningún cambio patológico aparente.
Recientemente, además de la evidencia de la expresión basal de los receptores B1 periférica, cada vez es más evidente que los receptores B1 se expresan constitutivamente "centralmente" en algunos elementos neuronales, incluyendo la médula espinal y también algunas estructuras superiores. La función de estos receptores no está clara, pero han sido implicados en la transmisión del dolor y la hiperalgesia. Por tanto, se cree que los antagonistas del receptor B1 son útiles para el alivio del dolor no sólo a través de los sitios periféricos sino también por tener un espectro posiblemente más amplio de efectos analgésicos también cuando bloquean los receptores B1 centrales [NeuroReport 11 (2000) 4003-4005; NeuroReport, 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 y Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178].
En base a los datos científicos, los receptores de bradiquinina están involucrados en la mediación del dolor y la hiperalgesia de varias formas. Los antagonistas de los receptores B1 pueden tener diversos modos de acción. Tienen (1) efectos indirectos ("periféricos") sobre los nociceptores por medio de la inhibición de la liberación de otros mediadores algogénicos. N.B. Los receptores B1 aparecen con la inducción inflamatoria en células adyacentes a las neuronas sensoriales (macrófagos, fibroblastos o células endoteliales) y están implicados en los mediadores de liberación (prostaglandinas, citoquinas y óxido nítrico) que sensibilizan o activan los nociceptores. (2) Efectos directos ("periféricos") sobre los nociceptores que expresan los receptores B1 (constitutivamente) o bajo inducción y
(3) efectos "centrales" sobre el procesamiento del dolor en el asta dorsal superficial de la médula espinal.
Por tanto, un antagonista del receptor B1 de bradiquinina no peptídico oralmente activo podría ser un agente terapéutico potencial en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico.
Diversas patentes y solicitudes de patente describen antagonistas del receptor B1 de la bradiquinina con distintas estructuras químicas. Estos documentos son, por ejemplo, las siguientes solicitudes de patente internacionales: 5 WO200075107, WO02076964, WO04054584, WO02099388, WO05004810.
Sumario de la Invención
Hemos descubierto una clase de derivados de benzamida que tienen gran afinidad por los receptores B1 de la bradiquinina y selectivamente por los receptores B2 de la bradiquinina. La selectividad es particularmente importante, ya que los efectos secundarios no deseados de los compuestos son mucho menos importantes.
donde
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4);
R2 se selecciona de entre (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) de lineal o ramificado; (3) 15 (CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o átomos de halógeno; o
R1 y R2 y el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros,
R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, nitro, amino
o amino sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4); trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4),20 trifluorometoxi, alcoxicarbonilo(C1-C4), el grupo -C(=O)-NH2 o hidroxilo;
Z se selecciona de entre (1) un enlace simple; (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CH2; (4) un grupo CO;
(5) un grupo NRc; (6) un átomo de S; (7) un grupo SO2;
Q se selecciona entre
, opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH, o -(CH2)n-X-P;
, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4), uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, un grupo trifluorometilo, oxo, un grupo (CH2)m-CN; un grupo -NH-CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -NH-SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m-COORc, un grupo CO-NRcRd, un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo -NH-CO-(CH2)m-CF3, un grupo -NH-SO2-CH2-CF3;
, opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo -SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo alquilo(C1-C4), un grupo -CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m-O-(CH2)m-OH, un grupo -(CH2)m-OH, un grupo -SO2-NRcRd, un grupo -CO-NRcRd;
;
, opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH;
Y se selecciona entre (1) -(CH2)n-NRaRb; (2) un grupo -(CH2)n-X-P; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero de 0 a 3;
se selecciona de entre (1) un enlace simple, (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CO-NRc; (4) un grupo CO ó SO2;
P se selecciona de entre (1) un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomo de halógeno, grupo hidroxilo, ciano, amino o alquilo(C1-C4); (2) un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos oxo, hidroxilo, ciano, amino o alquilo(C1-C4); (3) un grupo cicloalquilo(C5-C8);
Ra y Rb son (1) un átomo de hidrógeno, con la condición de que Ra y Rb no sean a la vez átomos de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; (3) Ra y Rb y el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 0 a 3 heteroátomos (además del átomo de nitrógeno al cual están unidos Ra y Rb) seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo o alquilo(C1-C4);
Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4);
Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo hidroxialquilo(C1-C4), un grupo cicloalquilo(C3-C8).
Re es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo bencilo;
A es (1) un anillo cicloalquilo(C4-C7); (2) un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 0 a 4 heteroátomos incluyendo W1 seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo, amino, fenilo o alquilo(C1-C4);
B es un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo, amino, fenilo o alquilo(C1-C4);
W1 es un átomo de carbono, de nitrógeno o un grupo CH;
W2 es un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo NH, CH2 o SO2;
y los antípodas ópticos o racematos y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), o antípodas ópticos o racematos o sales o hidratos o solvatos de los mismos, como ingrediente activo.
Otros objetos de la presente invención son la síntesis de los compuestos de fórmula (I), así como la fabricación química y farmacéutica de los medicamentos que contienen estos compuestos, así como la utilización de estos compuestos en métodos de tratamiento, lo que significa la administración a un mamífero a tratar, incluyendo el ser humano, de una cantidad/cantidades eficaz/eficaces de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, como tales o como medicamentos.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados fenilsulfamoilbenzamida antagonista del receptor B1 de la bradiquinina de fórmula (I):
donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); R2 se selecciona de entre (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) de lineal o ramificado; (3)
5 (CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o átomos de halógeno; o R1 y R2 y el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, nitro, amino
o amino sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4); trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4),10 trifluorometoxi, alcoxicarbonilo(C1-C4), el grupo -C(=O)-NH2 o hidroxilo;
Z se selecciona de entre (1) un enlace simple; (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CH2; (4) un grupo CO;
(5) un grupo NRc; (6) un átomo de S; (7) un grupo SO2; Q se selecciona entre
, opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH, o -(CH2)n-X-P;
, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4), uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, un grupo trifluorometilo, oxo, un grupo (CH2)m-CN; un grupo -NH-CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -NH-SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m-COORc, un grupo CO-NRcRd, un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo -NH-CO-(CH2)m-CF3, un grupo -NH-SO2-CH2-CF3;
, opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo -SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo alquilo(C1-C4), un grupo -CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m-O-(CH2)m-OH, un grupo -(CH2)m-OH, un grupo -SO2-NRcRd, un grupo -CO-NRcRd;
;
, opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH;
Y
se selecciona entre (1) -(CH2)n-NRaRb; (2) un grupo -(CH2)n-X-P;
n
es un número entero de 0 a 6;
m
es un número entero de 0 a 3;
15
X se selecciona de entre (1) un enlace simple, (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CO-NRc; (4) un grupo CO ó SO2;
P
se selecciona de entre (1) un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomo de halógeno,
grupo hidroxilo, ciano, amino o alquilo(C1-C4); (2) un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente
insaturado o aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, SO2 y N; donde
dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos oxo, hidroxilo, ciano, amino o alquilo(C1-C4); (3) un grupo cicloalquilo(C5-C8);
Ra y Rb son (1) un átomo de hidrógeno, con la condición de que Ra y Rb no sean a la vez átomos de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; (3) Ra y Rb y el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 0 a 3 heteroátomos (además del átomo de nitrógeno al cual están unidos Ra y Rb) seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo o alquilo(C1-C4);
Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4);
Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo hidroxialquilo(C1-C4), un grupo cicloalquilo(C3-C8).
Re es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo bencilo;
A es (1) un anillo cicloalquilo(C4-C7); (2) un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 0 a 4 heteroátomos incluyendo W1 seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo, amino, fenilo o alquilo(C1-C4);
B es un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo, amino, fenilo o alquilo(C1-C4);
W1 es un átomo de carbono, de nitrógeno o un grupo CH;
W2 es un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo NH, CH2 o SO2;
y los antípodas ópticos o racematos y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), o antípodas ópticos o racematos o sales o hidratos o solvatos de los mismos, como ingrediente activo.
Otros objetos de la presente invención son la síntesis de los compuestos de fórmula (I), así como la fabricación química y farmacéutica de los medicamentos que contienen estos compuestos, así como su utilización en métodos de tratamiento, lo que significa la administración a un mamífero a tratar, incluyendo el ser humano, de una cantidad/cantidades eficaz/eficaces de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, como tales o como medicamentos.
El término sustituyente “halógeno” denota átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término grupo alquilo(C1-C4) utilizado en la presente descripción denota grupos metilo, etilo y n-isopropilo y distintos grupos butilo. Estos grupos alquilo(C1-C4) pueden encontrarse en los grupos alcoxi(C1-C4) y los grupos hidroxialquilo(C1-C4).
El anillo heterocíclico de 4-7 miembros en el sentido de Ra y Rb puede ser, por ejemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares.
El anillo heterocíclico de 4-7 miembros en el sentido de P y B puede ser, por ejemplo, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, tetrazol, furano, tetrahidrofurano, pirimidina, piridina, piperidina, pirrolidina, pirazina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares.
El anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático en el sentido de A puede ser, por ejemplo, imidazol, triazol, oxazol, tiazol, tetrazol, pirimidina, piridina, piperidina, pirrolidina, pirazina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares.
La invención se refiere igualmente a las sales de los compuestos de fórmula (I) formadas con ácidos o bases.
Se pueden utilizar tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para la formación de las sales de adición de ácido.Ácidos inorgánicos adecuados pueden ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Representantes de ácidos orgánicos monovalentes pueden ser, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y distintos ácidos butíricos, ácidos valéricos y ácidos cápricos. Representantes de ácidos orgánicos bivalentes pueden ser, por ejemplo, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido succínico. Se pueden utilizar también otros ácidos orgánicos, tales como hidroxiácidos, por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico, o ácidos carboxílicos aromáticos, por ejemplo ácido benzoico o ácido salicílico, así como ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo ácido metanosulfónico y ácido p-toluensulfónico. Un grupo especialmente valioso de sales por adición de ácido es aquel en el cual el componente ácido mismo no tiene ningún efecto terapéutico a la dosis aplicada o no tiene ninguna influencia desfavorable sobre el efecto del ingrediente activo. Estas sales de adición de ácido son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. La razón por la
5 cual las sales de adición de ácido, que no pertenecen a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, pertenecen a la presente invención es que, en determinados casos, pueden resultar ventajosas en la purificación y aislamiento de los compuestos deseados.
Entre las sales formadas con bases, son especialmente importantes las sales formadas con metales alcalinos, por ejemplo sodio, potasio, metales alcalinotérreos, por ejemplo calcio y magnesio, así como con amoníaco o aminas
10 orgánicas. Estas últimas bases pueden tener otros sustituyentes, por ejemplo grupos hidroxilo o amino, que pueden influir, por ejemplo, en la solubilidad y manipulación del producto. Las sales formadas con bases son sales de adición de una base farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar mediante la reacción de un derivado amina de fórmula (II)
donde el significado de R3, R4 y R5 es el descrito anteriormente para la fórmula (I), con cloruro de sulfonilo de fórmula (III)
luego, el derivado de ácido fenilsulfamoilbenzoico así obtenido de fórmula (IV)
donde el significado de R3, R4 y R5 es el descrito anteriormente para la fórmula (I), se somete a reacción con un aminoácido de fórmula (V)
donde el significado de R1 y R2 es el descrito anteriormente para la fórmula (I) y R es alquilo(C1-C4) y el compuesto así obtenido de fórmula (VI)
donde el significado de R1, R2, R3, R4, R5 y R es el definido anteriormente, se hidroliza para proporcionar un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VII)
donde el significado de R1, R2, R3, R4 y R5 es el definido anteriormente,
finalmente, este último se somete a reacción con un derivado amina Q y el derivado fenilsulfamoilbenzamida obtenido de fórmula (I), en caso dado, se puede transformar en otro compuesto de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o por modificación o eliminación de los existentes, y/o por la formación de una sal y/o por la liberación del compuesto de una sal.
La reacción de sulfonilación se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, preferentemente en presencia de una base. Las reacciones son seguidas por cromatografía de capa fina. El tiempo de reacción necesario es de 6-20 horas. El desarrollo de la mezcla de reacción se puede llevar a cabo con distintos métodos:
a) La mezcla de reacción se concentra y el producto se aísla por cristalización o extracción. Si el producto bruto no está suficientemente puro, se puede utilizar entonces una cromatografía de columna para su purificación. La cromatografía de columna se lleva a cabo en fase normal con Kieselgel 60 como adsorbente y distintos sistemas de disolventes, por ejemplo, n-hexano/acetato de etilo, cloroformo/metanol, diclorometano/acetato de etilo o cloroformo/acetona como eluyentes, o en fase inversa con cargas de tipo ODS-AQ de YMC-Pack (producidos por YMC) y acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético o acetonitrilo/agua/ácido acético como eluyente.
b) La mezcla de reacción se vierte en agua helada y el producto se aísla por filtración o extracción. El producto bruto se cristaliza o purifica por cromatografía en columna tal como se describe anteriormente. Las estructuras de los productos se determinan por IR, NMR y espectrometría de masas.
La hidrólisis del compuesto de fórmula (VI) se puede llevar a cabo con una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, preferentemente hidróxido de sodio o de litio, o con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, preferentemente ácido trifluoroacético.
La formación del enlace amida se lleva a cabo preferentemente mediante la preparación de un derivado activo a partir de un ácido carboxílico de fórmula (IV) o (VII), el cual se somete a reacción respectivamente con un aminoácido de fórmula (V) o con una amina Q, preferentemente en presencia de una base.
La transformación de un ácido carboxílico en un derivado activo se puede llevar a cabo in situ durante la formación del enlace amida en un disolvente adecuado (por ejemplo dimetilformamida, acetonitrilo, hidrocarburos clorados o hidrocarburos o mezclas de los mismos). Los derivados activos pueden ser cloruros de ácido (por ejemplo preparados a partir de un ácido carboxílico con cloruro de tionilo), anhídridos mixtos (por ejemplo preparados a partir de un ácido carboxílico con cloroformiato de isobutilo en presencia de una base, por ejemplo trietilamina), ésteres activos (por ejemplo preparados a partir de un ácido carboxílico con hidroxibenzotriazol (HOBt) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU) en presencia de una base, por ejemplo trietilamina). Los derivados activos se pueden preparar a una temperatura que oscila entre 0ºC y temperatura ambiente. Un aminoácido adecuado de fórmula (V) o una amina Q se añade como base o como sal formada con un ácido inorgánico a la solución o suspensión así obtenida en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, necesaria para la liberación de la amina. Las reacciones de condensación son seguidas de una cromatografía de capa fina. El tiempo de reacción necesario es de 6-20 horas. El desarrollo de la mezcla de reacción se puede llevar a cabo por medio de distintos métodos:
a) La mezcla de reacción se concentra y el residuo se cristaliza o extrae con un disolvente orgánico adecuado y, en caso dado, se purifica por cromatografía en columna. La cromatografía en columna se lleva a cabo en fase normal con Kieselgel 60 como adsorbente y distintos sistemas de disolventes, por ejemplo tolueno/metanol, cloroformo/metanol o tolueno/ acetona, como eluyentes, o en fase inversa con cargass de tipo ODS-AQ de YMC-Pack (producidos por YMC) y acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético o acetonitrilo/agua/ácido acético como eluyente.
b) La mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía en columna tal como se describe anteriormente para producir el producto puro.
Las estructuras de los productos se determinan por IR, NMR y espectrometría de masas.
Los derivados benzamida obtenidos de fórmula (I), independientemente del método de preparación, en caso dado, se pueden transformar en otro compuesto de fórmula (I) mediante la introducción de otros sustituyentes y/o la modificación y/o eliminación de los existentes, y/o por formación de sales con ácidos y/o por la liberación del derivado benzamida de fórmula (I) de las sales de adición de ácido obtenidas mediante tratamiento con una base y/o el derivado sulfonamida libre de fórmula (I) se puede transformar en una sal por tratamiento con una base.
Por ejemplo, la segmentación del grupo bencilo desde el grupo N-bencilo, que representa Re, se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica o con cloroformiato de cloroetilo en un disolvente adecuado. Los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos hidroxilo libres pueden transformarse en los derivados aciloxi o sulfoxi con distintos agentes de acilación o sulfonilación. Las reacciones se pueden llevar a cabo, por ejemplo, en hidrocarburos clorados utilizando un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido como agente de acilación en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o carbonato de sodio). Los derivados de sulfonamida de fórmula (I) que contienen un grupo nitro pueden transformarse en aminas mediante reducción y las aminas luego pueden someterse a reacción para producir amidas de ácido, tal como se describe para la acilación de los grupos hidroxilo, o se pueden sintetizar derivados carbamato. Los grupos éster se pueden hidrolizar y los ácidos carboxílicos libres obtenidos se pueden transformar en amidas mediante su reacción con los derivados amino adecuados. El grupo N-(tertbutoxicarbonilo) puede ser separado con ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno). Los grupos ciano se pueden transformar en amida, N-hidroxiamidina o en distintos grupos heterocíclicos que contienen N.
La mayoría de los aminoácidos de fórmula (V) y de las aminas Q son comerciales o se pueden sintetizar mediante distintos métodos conocidos. En los Ejemplos se describe la síntesis de algunas nuevas aminas Q. Siguiendo estos procedimientos, se pueden preparar también otras aminas Q.
Los compuestos de la presente invención, así como sus sales o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar como tales o adecuadamente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones (medicamentos) pueden encontrarse en forma sólida, líquida o semilíquida y se pueden añadir materiales adyuvantes y auxiliares farmacéuticos de los que se utilizan comúnmente en la práctica, tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes, aditivos influyentes en el pH y en la presión osmótica, para dar sabor o aromatizar, así como aditivos que favorecen o proveen la formulación.
La dosificación necesaria para ejercer el efecto terapéutico puede variar dentro de amplios límites y se ajustará a los requisitos individuales en cada uno de los casos particulares, dependiendo de la etapa de la enfermedad, el estado y el peso corporal del paciente a tratar, así como de la sensibilidad del paciente con respecto al ingrediente activo, la vía de administración y el número de tratamientos diarios. La dosis particular del ingrediente activo que se debe utilizar puede ser determinada con toda seguridad por el médico de cabecera especializado en la técnica con conocimiento del paciente a tratar.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo de acuerdo con la presente invención contienen normalmente de 0,01 a 100 mg de ingrediente activo en una única unidad de dosificación. Es posible, por supuesto, que la cantidad de ingrediente activo en algunas composiciones sobrepase los límites superiores o inferiores definidos anteriormente.
Las formas sólidas de las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas, píldoras o ampollas de polvo liofilizado útiles para la preparación de inyecciones. Las composiciones líquidas son composiciones inyectables y que se pueden infundir, medicamentos fluidos, fluidos de carga y gotas. Las composiciones semilíquidas pueden ser ungüentos, bálsamos, cremas, mezclas que se deben agitar y supositorios.
Para una administración única, conviene que las composiciones farmacéuticas comprendan unidades de dosificación que contienen la cantidad de ingrediente activo que ha de administrarse en una sola vez o varias veces o una mitad, o una tercera o cuarta parte de la misma. Estas unidades de dosificación son, por ejemplo, tabletas que se pueden ranurar con ranuras, favoreciendo la partición por la mitad o en cuatro partes de la tableta, para administrar exactamente la cantidad necesaria de ingrediente activo.
Las tabletas se pueden revestir con una capa soluble en ácido para garantizar la liberación del contenido de ingrediente activo cuando abandona el estómago. Estas tabletas son tabletas entéricas recubiertas. Se puede lograr un efecto similar también encapsulando el ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden contener, por ejemplo, lactosa o almidón como excipientes, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidina o pasta de almidón como ligantes o agentes de granulación. Se añade almidón de patata o celulosa microcristalina como agentes de desintegración, pero se puede utilizar también ultraamilopectina o caseína formaldehído. Como antiadhesivos y lubricantes se puede utilizar talco, ácido silícico coloidal, estearina, estearato de calcio o de magnesio.
Las tabletas se pueden fabricar, por ejemplo, por granulación en húmedo, seguida de prensado. Los ingredientes activos y los excipientes mezclados, así como, en caso dado, parte de los desintegrantes, son granulados con una solución acuosa, alcohólica o alcohólica acuosa de los ligantes en un equipo apropiado, luego se seca el granulado. El resto de los agentes desintegrantes, lubricantes y antiadhesivos se añaden al granulado seco y se prensa la mezcla en una tableta. En caso dado, las tabletas se elaboran con una ranura de partición por la mitad para facilitar la administración.
Las tabletas pueden obtenerse directamente mediante prensado a partir de la mezcla del ingrediente activo y de los materiales auxiliares apropiados. En caso dado, se pueden revestir las tabletas con los aditivos comúnmente utilizados en la práctica farmacéutica, por ejemplo agentes estabilizadores, condimentos, colorantes tales como azúcar, derivados de la celulosa (metilcelulosa o etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.), plovinilpirrolidona, fosfato de calcio, carbonato de calcio, agentes alimenticios colorantes, aditivos alimenticios, agentes aromatizantes, pigmentos de óxido de hierro, etc. En el caso de las cápsulas, se rellenan éstas con la mezcla del ingrediente activo y de los materiales auxiliares.
Las composiciones líquidas orales, por ejemplo suspensiones, jarabes, elíxires, pueden elaborarse utilizando agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes colorantes y aromatizantes.
Para la administración rectal, la composición se formula en supositorios o clísteres. El supositorio puede contener, aparte del ingrediente activo, un vehículo denominado "adeps para supositorios". Los vehículos pueden ser aceites vegetales, tales como aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos C12-C18 (preferentemente aquellos con el nombre comercial Witepsol). El ingrediente activo se mezcla homogéneamente con el adeps parqa supositorios fundido y se moldean los supositorios.
Para la administración parenteral, la composición se formula como solución inyectable. Para fabricar la solución para inyección, los ingredientes activos se disuelven en agua destilada y/o en distintos disolventes orgánicos, tales como glicol éteres, en caso dado en presencia de solubilizantes, por ejemplo polioxietilensorbitano-monolaurato, monooleato o -monoestearato (Tween 20, Tween 60, Tween 80). La solución para inyección puede contener también distintos materiales auxiliares, tales como agentes conservantes, por ejemplo tetraacetato de etilendiamina, así como agentes de ajuste del pH y tampones y, en caso dado anestésicos locales, por ejemplo lidocaína. La solución para inyección que contiene el ingrediente activo de la invención se filtra antes de rellenarse las ampollas y éstas se esterilizan después.
Si el ingrediente activo fuera higroscópico, entonces se puede estabilizar mediante liofilización.
Utilidades
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la bradiquinina, en particular antagonistas selectivos del receptor B1 de la bradiquinina, y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento o la prevención de procesos dolorosos e inflamatorios. Los compuestos pueden resultar eficaces en el tratamiento del dolor, incluyendo, por ejemplo, el dolor crónico, particularmente el dolor inflamatorio, la hiperalgesia, dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor visceral (colitis ulcerativa, pancreatitis, cistitis, uveítis), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecología), dolor postoperatorio (síndrome de dolor postquirúrgico), dolor postraumático (por ejemplo esguinces o fracturas), dolor neuropático (neuralgia postherpética, lesión nerviosa, dolor del miembro fantasma, mononeuropatía, polineuropatía), dolor dental y dolor por cáncer. Además, para el tratamiento del dolor asociado a la angina, la menstruación, vasculopatías diabéticas, resistencia postcapilar o síntomas de diabetes asociados a la insulitis (por ejemplo hiperglicemia, diuresis, proteinuria, así como aumento de nitritos y excreción urinaria de calicreína), hiperalgesia diabética. Además, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento del angioedema, aterosclerosis, shock séptico, por ejemplo como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensores, y en la sepsis. Se pueden utilizar como relajantes del músculo liso para el tratamiento del espasmo del tracto gastrointestinal o del útero. Además, los compuestos de esta invención se pueden emplear adicionalmente para tratar trastornos inflamatorios de la piel, tales como psoriasis y eczema, y lesiones de la piel, incluyendo quemaduras y quemaduras solares (eritema provocado por UV y dolor). Los compuestos se pueden utilizar para tratar el dolor inflamatorio de diverso orígen (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis, enfermedad hepática, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, nefritis, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, uveítis, gingivitis), alergias. Estos compuestos se pueden emplear terapéuticamente para tratar la enfermedad inflamatoria de las vías aéreas, por ejemplo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el síndrome de agotamiento respiratorio adulto, bronquitis, neumonía, asma. Se pueden utilizar para controlar, limitar o invertir la hiperreactividad de las vías aéreas en el asma, para tratar el asma intrínseca y extrínseca, incluyendo el asma alérgica (atópica o no atópica), el
asma ocupacional, viral o bacteriana exacerbada, otras asmas no alérgicas, “síndrome del niño jadeante”, así como
la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Pueden resultar eficaces contra la neumoconiosis, incluyendo la aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Además, pueden ser eficaces en algunos trastornos neurológicos, por ejemplo contra la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, el edema cerebral, dolores de cabeza, incluyendo el dolor de cabeza en racimo, migrañas, incluido su uso profiláctico y agudo, así como en trauma cerrado de cabeza.
Evaluación biológica
Ensayo funcional:
Evaluación de la potencia antagonista in vitro en los receptores B1 y B2 mediante la medida de la concentración citosólica de ión calcio con un fluorímetro lector de placas en células que expresan los receptores B1 o B2 humanos recombinantes
Cultivo celular
Células de ovario de hámster chino (CHO) expresando de forma estable los receptores B1 (CHO-B1, Euroscreen) o B2 (CHO-B2, Perkin-Elmer) humanos recombinantes se cultivaron en un Medio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía un 10% de Suero de Ternera Fetal (FCS), 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de
estreptomicina, 0,25 μg/ml de anfotericina B, 1% de Medio Mínimo Esencial de Eagle (MEM), una solución de aminoácidos no esenciales, 600 μg/ml de G418, 1% de piruvato (para la línea celular de B2). Se mantuvieron las células a 37ºC en una incubadora humidificada bajo una atmósfera 5% de CO2/95% de aire y se traspasaron 1:4 tres veces por semana. Se colocaron las células en placas a 1,5-2,5 x 104 células/pocillo en microplacas estándar de 96 pocillos, se realizaron las medidas de la concentración citosólica de ión calcio ([Ca2+]i) 1-2 días después de la puesta en placas de las células.
Medición fluorimétrica de la concentración citosólica de calcio
Se llevaron a cabo las medidas de [Ca2+]i en células de CHO-B1 y CHO-B2 que expresan de forma estable los receptores B1 y B2 humanos respectivamente. Se cultivaron las células en microplacas estándar de 96 pocillos y, antes de la medida, se cargaron con un tinte fluorescente sensible al Ca2+, fluo-4/AM (2 μM): después de la eliminación del medio de cultivo, se añadió el tinte a las células (disueltas en un tampón de ensayo: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 20 mM D-glucosa, 2 mM probenecid, 100 μl/pocillo) y se incubaron las células a 37ºC en una incubadora humidificada bajo una atmósfera 5% de CO2/95% de aire durante 40-120 minutos. Para interrumpir la carga de tinte, se lavaron las células dos veces con el tampón de ensayo. Después del lavado, se añadieron diversas concentraciones de los compuestos de ensayo (diluidos en un medio extracelular a partir de una solución stock en DMSO, la concentración final de DMSO era < 0,1%) o de tampón a cada pocillo, dependiendo del plan experimental. Después de la incubación a 37ºC durante 20-25 minutos, la línea base y los cambios de [Ca2+]i provocados por el agonista se midieron columna por columna con un fluorímetro lector de placas (Fluoroskan Ascent, Labsystems). La excitación y la detección de la emisión se llevaron a cabo desde el fondo de la placa. Filtros empleados para Fluo-4: filtro de excitación - 485 nm, filtro de emisión - 538 nm. La totalidad del proceso de medición se realizó a 37ºC y fue controlada por un software hecho a medida. La potencia inhibidora de los compuestos de ensayo se evaluó midiendo la reducción en la elevación de [Ca2+]i provocada por el agonista en presencia de distintas concentraciones de los compuestos. Los agonistas eran LysDABK para CHO-B1 y bradiquinina para las células CHO-B2. Los agonistas se aplicaron a una concentración EC80, los valores EC80 se obtuvieron a partir de curvas dosis-respuesta determinadas diariamente. Los datos sobre la fluorescencia se expresaron como ΔF/F (cambio de fluorescencia normalizada a la línea base). Todos los tratamientos de una sola placa se midieron en múltiples pocillos. Se promediaron los datos procedentes de todos los pocillos con el mismo tratamiento y se emplearon los valores medios para el análisis. La potencia inhibidora de un compuesto en un único punto de concentración se expresó como porcentaje de inhibición de la respuesta del agonista control. Las curvas sigmoidales concentración-inhibición se ajustaron a los datos (obtenidos de tres experimentos independientes como mínimo) y se determinaron los valores IC50 como la concentración que produce la mitad de la máxima inhibición causada por el compuesto.
Los compuestos de referencia examinados medidos en las pruebas funcionales y de unión son los siguientes:
1) 4-{2-[(2,2-difeniletil)amino]-5-{4-[4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1-piperidinil]sulfonil}benzoil}morfolina (NVP-SAA164, Br. J. Pharmacol. 144 (2005) 889-899); Ki 8 nM; IC50: 33 nM;
2) (R)-N-[2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-feniletil)-1-propil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-{4-[4-(4-piridinil)-1piperazinil]fenil}urea (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 0,59 nM; IC50 1,9 nM;
5 3) N-[4-(1,4’-bipiperidin)-1’-ilfenil]-N’-[(3R)-2,3-dihidro-5-(4-metilfenil)-2-oxo-1-propil-1H-1,4-benzodiazepin-3il]urea (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 13,4 nM; IC50 64,5 nM.
Los datos de Ki e IC50 medimos para los compuestos de referencia están totalmente de acuerdo con los datos proporcionados en la literatura.
En la Tabla 1 se relacionan los compuestos más eficaces de esta invención medidos en el ensayo funcional.
10 Tabla 1
Ejemplo nº
B1 func. Ejemplo nº B1 func.
1.1
++++ 2.34 ++++
1.2
++++ 3.1 ++++
1.3
++++ 3.2 ++++
1.4
++++ 3.3 ++++
1.5
++++ 3.4 ++++
1.6
++++ 3.5 ++++
1.7
++++ 3.6 ++++
1.8
++++ 3.7 ++++
1.9
++++ 3.8 ++++
1.10
++++ 3.9 ++++
1.11
++++ 3.10 ++++
1.12
++++ 3.13 ++++
1.13
++++ 3.14 ++++
1.21
++++ 3.15 ++++
1.22
++++ 3.16 ++++
2.2
++++ 3.17 ++++
2.3
++++ 11.1 +++
2.4
++++ 11.2 +++
2.5
++++ 11.3 ++++
2.6
++++ 11.4 ++++
2.7
++++ 11.5 ++++
2.10
+++ 11.6 ++++
2.15
+++ 11.7 ++++
2.22
++++
+ IC50 > 0,5 μM +++ IC50 está 20 y 100 nM ++ IC50 entre 0,1 y 0,5 μM ++++ IC50 < 20 nM
Ensayos de unión al receptor
1. Unión al receptor B1 humano recombinante de la bradiquinina
15 Los ensayos de unión se llevaron a cabo en receptores de bradiquinina-1 humanos recombinantes (expresados en células CHO) de acuerdo con la Euroscreen Technical Data Sheet (Cat. No.: ES-091). Se incubaron 20 μg de proteína/tubo con [3,4-prolil-3,4-3H(N)]-[Des-Arg10]-Calidina como radioligando. La unión no específica se determinó en presencia de 10 μM de Lys-des-Arg9-Bradiquinina. El volumen final de incubación era de 250 μl. Las muestras se incubaron durante 15 minutos a 25ºC, luego se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/B
20 preimpregnados durante 1 hora como mínimo en 0,5% de PEI. La radioactividad se determinó por espectroscopía de escintilación líquida.
En la Tabla 2 se relacionan los compuestos más eficaces de esta invención medidos en el ensayo de unión.
Tabla 2
Ejemplo nº
Unión de B1 Ejemplo nº Unión de B1
1.1
++++ 2.34 ++++
1.2
++++ 3.1 ++++
1.3
++++ 3.2 ++++
1.4
++++ 3.3 ++++
1.5
++++ 3.4 ++++
1.6
++++ 3.5 ++++
1.7
++++ 3.6 ++++
1.8
++++ 3.7 ++++
1.9
++++ 3.8 ++++
1.10
++++ 3.9 ++++
1.11
++++ 3.10 ++++
1.12
++++ 3.13 ++++
1.13
++++ 3.14 ++++
1.21
++++ 3.15 ++++
1.22
++++ 3.16 ++++
2.2
++++ 3.17 ++++
2.3
++++ 11.1 +++
2.4
++++ 11.2 +++
2.5
++++ 11.3 ++++
2.6
++++ 11.4 ++++
2.7
++++ 11.5 ++++
2.10
+++ 11.6 ++++
2.15
+++ 11.7 ++++
2.22
++++
+ Ki > 0,5 μM +++ Ki entre 20 y 100 nM ++ Ki está 0,1 y 0,5 μM ++++ Ki < 20 nM
5 2. Unión al receptor B2 humano recombinante de la bradiquinina
Los ensayos de unión se llevaron a cabo en receptores de bradiquinina-2 humanos recombinantes (expresados en células CHO) de acuerdo con la Receptor Biology Technical Data Sheet (Cat. No.: RBHB2M) con modificaciones menores. Se incubaron 8,4 μg de proteína/tubo con [2,3-prolil-3,4-3H(N)]-Bradiquinina como radioligando. La unión no específica se determinó en presencia de 5 μM de bradiquinina. El volumen final de incubación era de 200 μl. Las
10 muestras se incubaron durante 90 minutos a +4ºC, luego se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/B preimpregnados durante 1 hora como mínimo en 0,5% de PEI. La radioactividad se determinó por espectroscopía de escintilación líquida.
Los compuestos mostraron una gran afinidad y selectividad (> 50 veces) para el receptor B1 humano en comparación con el receptor B2 humano según los ensayos tanto funcional como de unión.
15 La síntesis de los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplo de Referencia 1
Clorhidrato de (4-metilpiperazin-1-il)piperidin-4-ilmetanona
a) 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo
20 Se agitó a temperatura ambiente una solución de ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidincarboxílico (Aldrich) (21,88 g, 95,4 mmol), trietilamina (13,3 ml, 95,4 mmol) y HBTU [hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’tetrametiluronio (Advanced Chem. Tech.)] (38,36 g, 101,0 mmol) en dimetilformamida seca (100 ml) durante cinco minutos antes de añadir N-metilpiperazina (10,6 ml, 95,5 mmol). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8 mediante la adición de trietilamina, la mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche,
25 luego se concentró al vacío. El residuo se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml), se extrajo con acetato de etilo (3x250 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol = 9:1 como eluyente, para producir 25,8 g (87%) del compuesto del título en forma de un aceite.
30 b) Clorhidrato de (4-metilpiperazin-1-il)piperidin-4-ilmetanona
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (25,8 g, 82,8 mmol), dioxano seco (500 ml) y cloruro de hidrógeno 6,5N en dioxano (275 ml) durante toda la noche, luego se diluyó con dietil éter y se agitó a 0ºC durante 1 hora. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con dietil éter y se secaron para producir 12,44 g (54%) del compuesto del título. P. fus.: 305-307ºC (descomposición).
Ejemplo 1.1: 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1il]etil}benzamida
a) 2,4-dicloro-1-(2-nitrofenoxi)benceno
Se agitó a 100ºC durante 2 horas una mezcla de 1-fluor-2-nitrobenceno (4,8 ml, 45,42 mmol), carbonato de potasio (13,8 g, 0,1 mol) y 2,4-diclorofenol (8,16 g, 50,06 mmol) en dimetilformamida seca (70 ml). Se retiraron por filtración los sólidos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre dietil éter e hidróxido de sodio 1N, la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío para producir 11,69 g (91%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento, que se solidifica en reposo. P. fus.: 58-59ºC. MS (EI) 285,2 (MH+). Lit. [Chem. Heterocycl. Compd. (Trad. Inglesa) 11 (1975) 1356-1358]
P. fus.: 57-58ºC.
b) 2-(2,4-diclorofenoxi)fenilamina [Chem. Abstr. 84 (1976) 164313q]
A una solución agitada de 2,4-dicloro-1-(2-nitrofenoxi)benceno (3,5 g, 12,32 mmol) en acetato de etilo (60 ml) se añadió dihidrato de cloruro estannoso (13,89 g, 61,6 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas antes de ser templada con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (192 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío para producir 3,1 g (99%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento: MS (EI) 255,2 (MH+).
c) Ácido 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico
Bajo atmósfera de argón, a una solución enfriada con hielo de 2-(2,4-diclorofenoxi)fenilamina (0,5 g, 1,97 mmol) en piridina seca (5 ml) se añadió poco a poco ácido 4-clorosulfonilbenzoico (0,45 g, 1,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se trató con ácido clorhídrico 1N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna flash utilizando Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) como adsorbente (Merck) y cloroformo:metanol:ácido acético = 294:6:1 como eluyente, para producir 0,6 g (70%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro, que cristalizó a partir de dietil éter - éter de petróleo. MS (EI) 439,3 (MH+).
d) {4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se agitó a temperatura ambiente una solución de ácido 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico (8,207 g, 18,7 mmol), trietilamina (5,2 ml, 37,4 mmol) y HBTU (8,24 g, 21,7 mmol) en dimetilformamida seca (150 ml) durante cinco minutos antes de añadir clorhidrato de etil éster de glicina (Aldrich) (2,614 g, 18,7 mmol). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8 mediante la adición de trietilamina, la mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml), los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua y se secaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) (Merck) como adsorbente y n-hexano:acetato de etilo = 2:1 como eluyente, para producir 7,68 g (78%) del compuesto del título. MS (EI) 524 (MH+).
e) Ácido {4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
A una solución agitada de {4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-benzoilamino}acetato de etilo (7,68 g, 14,67 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (36 ml), agua (18 ml) y metanol (18 ml), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (3,09 g, 73,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1M, el sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para producir 6,76 g (93%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillento. MS (EI) 496,2 (MH+).
f) 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida
A una solución agitada de ácido {4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-benzoilamino}acético (42 mg, 0,085 mmol) en una mezcla de diclorometano (2 ml) y dimetilformamida (0,2 ml), se añadió 1-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazina (EMKA
Chemie) (18 mg, 0,1 mmol), HBTU (46 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (60 μl, 0,4 mmol). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas, luego se purificó mediante cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) como adsorbente (Merck) y una elución en gradiente que empezaba con un 100% del eluyente A y un procesamiento hasta una mezcla del 70% de A y 30% del eluyente B durante un período de 15 minutos
5 (eluyente A: cloroformo; eluyente B: metanol que contenía un 5% de hidróxido de amonio), para producir 45,8 mg (82%) del compuesto del título. MS (EI) 661,2 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon a partir de ácido {4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 1.1/e) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
10 Tabla 1
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
1.2
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin1-il]-2-oxoetil}benzamida 635,2
1.3
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1il]-2-oxoetil}benzamida 663,2
1.4
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida 675,2
1.5
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(1-metil-piperidin-3ilmetil]piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida 675,2
1.6
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperidin-1-il]etil}benzamida 660,2
1.7
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-(4-pirimidin-2-ilpiperazin1-il)etil]benzamida 642,1
1.8
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)[1,4]diazepan-1-il]-2-oxoetil}-benzamida 705,2
1.9
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-piperidin-1ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida 689,2
1.10
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3dimetilaminopropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida 649,2
1.11
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)[1,4]diazepan-1-il]etil}benzamida 689,2
1.12
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3-morfolin-4ilpropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida 691,2
1.13
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-piperidin-1iletil]piperazin-1-il]etil}benzamida 675,2
1.14
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida 675,2
1.15
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin1-il]-2-oxoetil}benzamida 677,2
1.16
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-2-piperidin-1iletil]piperazin-1-il]etil}benzamida 689,2
1.17
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-{4-[(metilfenilcarbamoil)metil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)benzamida 711,2
1.18
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida 691,2
1.19
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(2,3,5,6-tetrahidro[1,2’]bipirazinil-4-il)etil]benzamida 642,2
1.20
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(4-metilpiperazin-1carbonil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida 689,2
1.21
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin1-il)etil]benzamida 632,2
1.22
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 579,2
1.23
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-{4-[2-(2hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)benzamida 652,2
1.24
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(4-fenilpiperazin-1il)etil]benzamida 640,2
1.25
N-(2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-oxoetil)-4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 646,2
1.26
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperidin-1iletil)benzamida 563,2
1.27
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(4-oxopiperidin-1il)etil]benzamida 577,1
1.28
N-(2-azepan-1-il-2-oxoetil)-4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 577,1
1.29
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-pirrolidin-1iletil)benzamida 549,1
1.30
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-morfolin-4-il-2oxoetil)benzamida 565,1
1.31
N-[2-(4-cianopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 588,1
1.32
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(4-trifluorometilpiperidin-1il)etil]benzamida 631,1
1.33
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-tiomorfolin-4iletil)benzamida 581,1
1.34
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 577,1
1.35
N-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 668,1
1.36
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(furan-2-carbonil)piperazin-1il]-2-oxoetil}benzamida 658,1
1.37
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-etanosulfonilpiperazin-1-il)-2oxoetil]benzamida 656,1
1.38
1-(2-{4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-benzoilamino}acetil)piperidin-4carboxilamida 606,1
1.39
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 593,2
1.40
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(3-oxopiperazin-1il)etil]benzamida 578,1
1.41
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 593,1
1.42
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2oxoetil}benzamida 607,1
1.43
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 565,1
1.44
N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oxo-etil]-4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 606,1
1.45
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(tetrahidrofuran-2carbonil)piperazin-1-il]etil}benzamida 662,1
1.46
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]2-oxoetil}benzamida 656,1
1.47
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-2oxoetil]benzamida 613
1.48
N-[2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 618,2
1.49
4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2oxoetil]benzamida 592,1

Ejemplo 2.1: Clorhidrato de N-{2-oxo-2-[(S)-2-(piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida
a) Ácido 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoico
5 Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fenoxifenilamina (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 370,2 (MH+).
b) [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino)acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d. MS (EI) 455,2 (MH+).
10 c) Ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acético
Se preparó el compuesto del título a partir de [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 427,2 (MH+).
d) Bencil éster de ácido (S)-1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]- acetil}pirrolidin-2-carboxílico
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acético y clorhidrato de 5 bencil éster de L-prolina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d. MS (EI) 614,3 (MH+).
e) Ácido (S)-1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}pirrolidin-2-carboxílico
Se preparó el compuesto del título a partir de bencil éster de ácido (S)-1-{2-[4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}pirrolidin-2-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 524,2 (MH+).
10 e) Tert-butil éster de ácido 4-((S)-1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)- benzoilamino]acetil}pirrolidin-2carbonil)piperazin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido (S)-1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}pirrolidin-2carboxílico y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d. MS (EI) 714,3 (M+Na+).
15 g) Clorhidrato de N-{2-oxo-2-[(S)-2-(piperazin-1-carbonil)pirrolidin-1-il]etil}-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida
A una solución agitada de tert-butil éster de ácido 4-((S)-1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}pirrolidin2-carbonil)piperazin-1-carboxílico (0,115 g, 0,166 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió cloruro de hidrógeno 9M en etanol (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se añadió dietil éter (20 ml), los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con dietil éter y se secaron para producir 0,089 g (89%)
20 del compuesto del título. MS (EI) 592,2 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon a partir de ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 2.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 2
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
2.2
N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 592,2
2.3
N-{2-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 566,2
2.4
N-{2-[4-(2-dietilaminoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 594,2
2.5
N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperazin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 606,2
2.6
N-{2-[4-(3-dimetilaminopropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 580,2
2.7
N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 591,2
2.8
N-(2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 577,2
2.9
N-[2-oxo-2-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 563,2
2.10
N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 510,2
2.11
N-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 583,2
2.12
N-[2-oxo-2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 571,2
2.13
N-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida 494,2
2.14
N-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 620,2
2.15
1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}-piperidin-4carboxilamida 537,2
2.16
N-[2-(2-hidroximetilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 524,2
2.17
N-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 510,2
2.18
N-{2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 538,2
2.19
N-[2-oxo-2-(4-oxopiperidin-1-il)etil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 508,2
2.20
N-[2-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 524,2
2.21
N-[2-oxo-2-(3-oxopiperazin-1-il)etil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 509,2
2.22
N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 524,2
2.23
N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 538,2
2.24
N-(2-azepan-1-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida 508,2
2.25
N-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida 480,2
2.26
N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 496,2
2.27
N-(2-Oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida 512,2
2.28
N-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 544,1
2.29
N-[2-(4-cianopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 519,2
2.30
N-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 537,2
2.31
N-{2-oxo-2-[4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 593,2
2.32
N-{2-[4-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 587,2
2.33
N-{2-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 587,2
2.34
N-{2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 592,1
2.35
N-[2-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 579,2
2.36
N-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 523,2
2.37
N-[2-oxo-2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 570,2
2.38
N-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 599,2
2.39
N-{2-[4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 589,2
2.40
N-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 589,2
2.41
N-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 589,2
2.42
N-[2-oxo-2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 599,2
2.43
N-[2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 549,2
2.44
N-{2-oxo-2-[4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 579,2
2.45
N-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 577,2
2.46
N-{2-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 596,2
2.47
N-[2-(4-etanosulfonilpiperazin-1-il]-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 587,2
2.48
N-{2-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 596,2
2.49
N-[2-(4-ciclohexilmetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 591,2
2.50
N-[2-(octahidroisoquinolin-2-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 548,2
2.51
(1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}-piperidin-4-il)acetato de metilo 566,2
2.52
N-{2-oxo-2-[4-(3-piperidin-4-ilpropil)piperidin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 619,3
2.53
N-[2-(4-cianometilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 533,2
2.54
N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida 496,1
2.55
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 530,2
2.56
N-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 508,2
2.57
(2-hidroxietil)amida de ácido 1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}piperidin-4-carboxílico 581,2
2.58
N-[2-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 551,2
2.59
N-[2-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 587,2
2.60
Cicloheptilamida de ácido 1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}piperidin-4-carboxílico 633,2
2.61
N-[2-((S)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida 597,2
2.62
Dimetilamida de ácido 1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}piperidin-4-carboxílico 565,4
2.63
N-[2-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida 524,4
2.64
Tert-butilamida de ácido 1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}piperidin-4-carboxílico 593,4
2.65
N-(2-azocan-1-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzamida 522,4

Ejemplo 3.1: 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)piperazin-1-il]etil}benzamida
a) Ácido 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-aminobenzofenona de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5 1.1/c. MS (EI) 382,2 (MH+).
b) [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoilamino]acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d. MS (EI) 867,2 (MH+).
c) Ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoilamino]acético
10 Se preparó el compuesto del título a partir de [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzoilamino]acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 439,2 (MH+).
d) 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoilamino]acético y 1-(2-pirrolidin1-iletil)piperazina (EMKA-Chemie) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 604,2 (MH+).
15 Los compuestos de la Tabla 3 se prepararon a partir de ácido [4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 3.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 3
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
3.2
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-1-il]-2oxoetil}benzamida 578,2
3.3
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil}-benzamida 506,2
3.4
N-(2-azepan-1-il-2-oxoetil)-4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-benzamida 520,2
3.5
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-cianopiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida 531,2
3.6
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-oxo-2-(4-trifluorometil-piperidin-1il)etil]benzamida 574,2
3.7
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida 520,2
3.8
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1-il]2-oxoetil}benzamida 618,2
3.9
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 536,2
3.10
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2oxoetil}benzamida 550,2
3.11
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-benzamida 492,2
3.12
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida 508,2
3.13
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperazin-1il]etil}benzamida 618,2
3.14
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(3-dimetilamino-propil)piperazin-1-il]-2oxoetil}benzamida 592,2
3.15
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1il]etil}benzamida 603,2
3.16
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida 522,2
3.17
1-{2-[4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}-piperidin-4carboxilamida 549,2
3.18
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-benzamida 508,2
3.19
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-(3-oxopiperazin-1-il)etil]benzamida 521,2
3.20
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)benzamida 524,2
3.21
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-2oxoetil]benzamida 556,1
3.22
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 536,2
3.23
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)[1,4]diazepan-1-il]etil}benzamida 632,5
3.24
4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-oxo-2-(4-oxopiperidin-1-il)etil]benzamida 520,3

Ejemplo 4.1: 4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)benzamida
a) Ácido 4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico Se preparó el compuesto del título a partir de 5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilamina [Yakugaku Zasshi; 88 (1968) 1361, 5 1365; Chem. Abstr.; 70 (1969) 68312] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 406,3 (MH+). b) {4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d.
c) Ácido {4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
10 Se preparó el compuesto del título a partir de {4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)-fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 463,1 (MH+).
d) 4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperidin-1- iletil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 533,3 (MH+).
15 Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon a partir de ácido {4-[5-fluor-2-(4fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 4.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 4
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
4.2
N-(2-azepan-1-il-2-oxoetil)-4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 544,4
4.3
4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 546,3
4.4
4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)2-oxoetil]benzamida 560,3
4.5
4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1il]-2-oxoetil}benzamida 574,4
4.6
4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(4-fenilpiperazin-1il)etil]benzamida 607,4
4.7
4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperidin-1-il]etil}benzamida 627,5
20 Ejemplo 5.1: 4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida
a) 2-cloro-4-fluor-1-(2-nitrofenoxi)benceno
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-fluorofenol de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/a.
b) 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilamina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-fluor-1-(2-nitrofenoxi)benceno de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/b.
c) Ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilamina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 422,1 (MH+).
d) {4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d.
e) Ácido {4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
Se preparó el compuesto del título a partir de {4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 479 (MH+).
f) 4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2- oxoetil]benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y 4-hidroxipiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 562,3 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 5 se prepararon a partir de ácido {4-[2-(2-cloro-4fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 5.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 5
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
5.2
4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida 644,4
5.3
4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida 658,5
5.4
4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperidin-1-il]etil}benzamida 643,4
5.5
4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)2-oxoetil]benzamida 576,3
5.6
1-(2-{4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetil)piperidin-4-carboxilamida 589,3
5.7
4-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(1-metilpiperidin-4il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida 644,4

Ejemplo 6.1: 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1il]etil}benzamida
a) Ácido 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de (2-aminofenil)-(2,4-diclorofenil)metanona [Synthesis, (1980) 677-688] y ácido 4-clorosulfonilbenzoico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 451 (MH+).
b) {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d. MS (EI) 536,1 (MH+).
c) Ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
Se preparó el compuesto del título a partir de etil éster del ácido {4-[2-(2,4diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 508 (MH+).
d) 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y 1(2-pirrolidin-1-iletil)piperazina (EMKA-Chemie) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 673,2 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 6 se prepararon a partir de ácido {4-[2-(2,4diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 6.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 6
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
6.2
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-piperidin-1ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida 701,4
6.3
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida 687,2
6.4
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3dimetilaminopropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida 661,4
6.5
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperidin-1-il]etil}benzamida 672,4
6.6
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 591,2
6.7
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 605,2
6.8
1-(2-{4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-benzoilamino}acetil)piperidin4-carboxilamida 618,3
6.9
4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(1-metilpiperidin-4il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida 673,4

Ejemplo 7.1: 4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida
10 a) Ácido 4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-fluorofenoxi)fenilamina [Helv. Chim. Acta; 48 (1965) 336-347] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 388,2 (MH+).
b) {4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil 15 éster de glicina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d.
c) Ácido {4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
Se preparó el compuesto del título a partir de {4-[2-(4-fluorofenoxi)-fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 445,1 (MH+).
d) 4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2- oxoetil]benzamida
20 Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[2-(4-fluorofenoxi)-fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y 4hidroxipiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 528,4 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 7 se prepararon a partir de ácido {4-[2-(4fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 7.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
25 Tabla 7
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
7.2
4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)benzamida 512,3
7.3
4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida 542,4
7.4
4-[2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]-2oxoetil}benzamida 556,2

Ejemplo 8.1: N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)fenilsulfamoil]benzamida
a) Ácido 4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)fenilsulfamoil]benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-trifluorometilfenoxi)-fenilamina [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. (1976) 1279-1285] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 438,0 (MH+).
b) {4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d.
c) Ácido {4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
Se preparó el compuesto del título a partir de {4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 475,2 (MH+).
d) N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4-trifluorometilfenoxi)fenilsulfamoil]benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y 4-hidroxipiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 578,3 (MH+).
Ejemplo 9.1: N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)fenilsulfamoil] benzamida
a) Ácido 4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-trifluorometoxifenoxi)-fenilamina [J. Med. Chem. 13 (1970) 295297] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 454,1 (MH+).
b) {4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d.
c) Ácido {4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
Se preparó el compuesto del título a partir de {4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 511 (MH+).
d) N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)- fenilsulfamoil]benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y 4-hidroxipiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 594,3 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 9 se prepararon a partir de ácido {4-[2-(4trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 9.1/c) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 9
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
9.2
N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]-etil}-4-[2-(4trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoilbenzamida 676,5
9.3
N-{2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-[2-(4trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzamida 676,5
Ejemplo 10.1: 4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4- hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida
a) 4-bromo-2-cloro-1-(2-nitrofenoxi)benceno
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bromo-2-clorofenol de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/a. MS (EI) 329,3 (MH+).
b) 2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilamina
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-bromo-2-cloro-1-(2-nitrofenoxi)benceno de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/b. MS (EI) 300,2 (MH+).
c) Ácido 4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-fenilamina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/c. MS (EI) 483,4 (MH+).
d) {4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoico y clorhidrato de etil éster de glicina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/d.
e) Ácido {4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético
Se preparó el compuesto del título a partir de {4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetato de etilo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/e. MS (EI) 541,1 (MH+).
f) 4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2- oxoetil]benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido {4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético y 4-hidroxipiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f. MS (EI) 623,3 (MH+).
Los compuestos de la Tabla 10 se prepararon a partir de ácido {4-[2-(4-bromo-2clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 10.1/e) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.1/f.
Tabla 10
Ejemplo
Nombre MS (EI) (MH+)
10.2
4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida 705,4
10.3
4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida 720,4
10.4
4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1iletil)piperidin-1-il]etil}benzamida 705,4
10.5
1-(2-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acetil)piperidin-4-carboxilamida 651,3
10.6
4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1il)2-oxoetil]benzamida 638,3
10.7
4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(1-metilpiperidin-4il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida 706,4

Ejemplo 11.1: Clorhidrato de N-(2-[1,4]diazepan-1-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil)benzamida
A una solución agitada de ácido [4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzoilamino]-acético (Ejemplo 2.1/c) (36 mg, 0,085 mmol) en una mezcla de diclorometano (2 ml) y dimetilformamida (0,2 ml) así como tert-butil éster de ácido [1,4]diazepan-1carboxílico (Fluka) (20 mg, 0,1 mmol), se añadió HBTU (46 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (30 μl, 0,2 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se purificó mediante cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) como adsorbente (Merck) y una elución en gradiente que empezaba con un 100% del eluyente A y un procesamiento hasta un 100% del eluyente B durante un período de 20 minutos (eluyente A: nhexano; eluyente B: acetato de etilo). El compuesto purificado se disolvió en acetato de etilo (0,5 ml), se añadió de cloruro de hidrógeno 2,5M en acetato de etilo (2,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó con dietil éter y se secó al vacío para producir 29 mg (62%) del compuesto del título. MS (EI) 509,2 (MH+).
Ejemplo 11.2: Clorhidrato de N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido [4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 2.1/c) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 495,2 (MH+).
Ejemplo 11.3: Clorhidrato de N-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido [4-(2-fenoxi-fenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 2.1/c) y tert-butil éster de ácido piperidin-4-ilcarbámico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 509,0 (MH+).
Ejemplo 11.4: Clorhidrato de 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 1.1/e) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 564,2 (MH+).
Ejemplo 11.5: Clorhidrato de N-(2-[1,4]diazepan-1-il-2-oxoetil)-4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil] benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 1.1/e) y tert-butil éster de ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico (Fluka) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 578,2 (MH+).
Ejemplo 11.6: Clorhidrato de 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-[1,4]diazepan-1-il-2-oxoetil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido [4-(2-benzoil-fenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 3.1/c) y tert-butil éster de ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico (Fluka) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 521,2 (MH+).
Ejemplo 11.7: Clorhidrato de 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido [4-(2-benzoil-fenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 3.1/c) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 507,2 (MH+).
Ejemplo 11.8: Clorhidrato de N-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido [4-(2-benzoil-fenilsulfamoil)benzoilamino]acético (Ejemplo 3.1/c) y tert-butil éster de ácido piperidin-4-ilcarbámico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 521,2 (MH+).
Ejemplo 11.9: Clorhidrato de N-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil] benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 1.1/e) y tert-butil éster de ácido piperidin-4-ilcarbámico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 577,2 (MH+).
Ejemplo 11.10: Clorhidrato de 4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-1iletil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[5-fluor-2-(4-fluorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 4.1/c) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 531,2 (MH+).
Ejemplo 11.11: Clorhidrato de N-(2-[1,4]diazepan-1-il-2-oxoetil)-4-[2-(2,4- diclorobenzoil)fenilsulfamoil] benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino-acético (Ejemplo 6.1/c) y tert-butil éster de ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico (Fluka) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 589,3 (MH+).
Ejemplo 11.12: Clorhidrato de 4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]-N-(2- oxo-2-piperazin-1-iletil)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 6.1/c) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 575,3 (MH+).
Ejemplo 11.13: Clorhidrato de N-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-[2- (2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil] benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(2,4-diclorobenzoil)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 6.1/c) y tert-butil éster de ácido piperidin-4-ilcarbámico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 589,3 (MH+).
Ejemplo 11.14: Clorhidrato de N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-4-[2-(4- trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil] benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 9.1/c) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 579,3 (MH+).
Ejemplo 11.15: Clorhidrato de 4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil) benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del ácido {4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)fenilsulfamoil]benzoilamino}acético (Ejemplo 10.1/e) y tert-butil éster de ácido piperazin-1-carboxílico (Aldrich) de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11.1. MS (EI) 609,2 (MH+).
Ejemplo 12: N-((S)-2-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxi- fenilsulfamoil)benzamida
Una mezcla agitada de N-[2-((S)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxoetil]-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida (Ejemplo 2.61) (46 mg, 0,077 mmol) y un Pd/C 10% (10 mg) en ácido acético (5 ml) se hidrogenó a 5 bar a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol:hidróxido de amonio = 9:1:0,1 como eluyente, para producir 37,9 mg (97%) del compuesto del título. MS (EI) 507,1 (MH+).
Ejemplo 13: Preparación de composiciones farmacéuticas
a) Tabletas
Se mezclaron 0,01-50% de ingrediente activo de fórmula (I), 15-50% de lactosa, 15-50% de almidón de patata, 515% de polivinilpirrolidona, 1-5% de talco, 0,01-3% de estearato de magnesio, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 27% de ultramilopectina, luego se granularon por granulación en húmedo y se prensaron en tabletas.
b) Grageas, tabletas recubiertas de película
Las tabletas elaboradas de acuerdo con el método descrito anteriormente se revistieron con una capa compuesta de una película enterosoluble o gastrosoluble, o de azúcar y talco. Se pulieron las grageas mediante una mezcla de cera de abeja y cera de carnauba.
c) Cápsulas
Se mezclaron perfectamente 0,01-50% de ingrediente activo de fórmula (I), 1-5% de sulfato de lauril-sodio, 15-50% de almidón, 15-50% de lactosa, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 0,01-3% de estearato de magnesio, se pasó la mezcla por un tamiz y se rellenaron cápsulas de gelatina dura con la misma.
d) Suspensiones
Ingredientes: 0,01-15% de ingrediente activo de fórmula (I), 0,1-2% de hidróxido de sodio, 0,1-3% de ácido cítrico, 0,05-0,2% de nipagina (4-hidroxibenzoato de metil-sodio), 0,005-0,02% de nipasol, 0,01-0,5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0,1-5% de etanol al 96%, 0,1-1% de agente aromatizante, 20-70% de sorbitol (solución acuosa al 70%) y 30-50% de agua destilada.
A la solución de nipagina y ácido cítrico en 20 ml de agua destilada, se añadió carbopol por pequeñas partes bajo fuerte agitación, y se dejó reposar la solución durante 10-12 horas. Luego, se añadieron bajo agitación el hidróxido de sodio en 1 ml de agua destilada, la solución acuosa de sorbitol y finalmente el aroma etanólico de frambuesa. A este soporte, se añadió el ingrediente activo por pequeñas partes y se suspendió con un homogeneizador de inmersión. Finalmente, se llenó la suspensión hasta el volumen final deseado con agua destilada y el jarabe en suspensión se pasó por un equipo de molienda coloidal.
e) Supositorios
Para cada supositorio, se mezclaron perfectamente 0,01-15% de ingrediente activo de fórmula (I) y 1-20% de lactosa, luego un 50-95% de adeps para supositorios (por ejemplo Witepsol 4), se derritió, se enfrió a 35ºC y la mezcla de ingrediente activo y lactosa se mezcló en el mismo con un homogeneizador. La mezcla obtenida se moldeó en formas refrigeradas.
f) Composiciones para ampollas de polvo liofilizado
Una solución al 5% de manitol o lactosa se elaboró con agua bidestilada para inyecciones y la solución se filtró para
5 obtener una solución estéril. Una solución al 0,01-5% de ingrediente activo de fórmula (I) se elaboró también con agua bidestilada para inyecciones y se filtró esta solución para obtener una solución estéril. Estas dos soluciones se mezclaron en condiciones asépticas, se rellenaron ampollas con partes de 1 ml, el contenido de las ampollas se liofilizó y se sellaron las ampollas bajo nitrógeno. El contenido de las ampollas se disolvió en agua estéril o en una solución acuosa estéril al 0,9% (fisiológica) de cloruro de sodio antes de su administración.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de fenilsulfamoilbenzamida antagonistas del receptor B1 de la bradiquinina de fórmula (I):
    donde 5 R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4); R2 se selecciona de entre (1) un átomo de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) de lineal o
    ramificado; (3) -(CH2)n-NH2; (4) -(CH2)n-OH; (5) -(CH2)n-CO-NH2; (6) -(CH2)n-COORc; (7) bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo o átomos de halógeno; o R1 y R2 y el átomo de carbono al cual ambos están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros,
    10 R3, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, nitro, amino o amino sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4); trifluorometilo, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), trifluorometoxi, alcoxicarbonilo(C1-C4), el grupo -C(=O)-NH2 o hidroxilo;
    Z se selecciona de entre (1) un enlace simple; (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CH2; (4) un grupo CO; (5) un grupo NRc; (6) un átomo de S; (7) un grupo SO2;
    15 Q se selecciona entre
    , opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH, o -(CH2)n-X-P;
    , opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-C4), uno o más átomos de halógeno, un grupo -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-CO-NH2, un grupo trifluorometilo, oxo, un grupo (CH2)m-CN; un grupo -NH-CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -NH-SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m-COORc, un grupo CO-NRcRd, un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo -NH-CO-(CH2)m-CF3, un grupo -NH-SO2-CH2-CF3;
    , opcionalmente sustituido con un grupo oxo, un grupo -SO2-(alquilo(C1-C4)), un grupo alquilo(C1-C4), un grupo -CO-(alquilo(C1-C4)), un grupo -(CH2)m-O-(CH2)m-OH, un grupo -(CH2)m-OH, un grupo -SO2-NRcRd, un grupo -CO-NRcRd;
    ;
    , opcionalmente sustituido con un grupo -(CH2)m-OH;
    Y se selecciona entre (1) -(CH2)n-NRaRb; (2) un grupo -(CH2)n-X-P; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero de 0 a 3; X se selecciona de entre (1) un enlace simple, (2) un átomo de oxígeno; (3) un grupo CO-NRc; (4) un
    grupo CO ó SO2; P se selecciona de entre (1) un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomo de halógeno, grupo hidroxilo, ciano, amino o alquilo(C1-C4); (2) un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S, SO2
    y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos oxo, hidroxilo, ciano, amino o alquilo(C1-C4); (3) un grupo cicloalquilo(C5-C8);
    Ra y Rb son (1) un átomo de hidrógeno, con la condición de que Ra y Rb no sean a la vez átomos de hidrógeno; (2) un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; (3) Ra y Rb y el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 0 a 3 heteroátomos (además del átomo de nitrógeno al cual están unidos Ra y Rb) seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo o alquilo(C1-C4);
    Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4);
    Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo hidroxialquilo(C1-C4), un grupo cicloalquilo(C3-C8).
    Re es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C4), un grupo bencilo;
    A es (1) un anillo cicloalquilo(C4-C7); (2) un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado
    o aromático que contiene de 0 a 4 heteroátomos incluyendo W1 seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo, amino, fenilo o alquilo(C1-C4);
    B es un anillo de 4-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S, SO2 y N; donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno
    o más átomos de halógeno, un grupo oxo, ciano, hidroxilo, amino, fenilo o alquilo(C1-C4);
    W1 es un átomo de carbono, de nitrógeno o un grupo CH;
    W2 es un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo NH, CH2 o SO2;
    y los antípodas ópticos o racematos y/o sales y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo: 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(2dietilaminoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3pirrolidin-1-ilpropil)-piperazin-1-il]etil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(1metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(4pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)etil]benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenil-sulfamoil]-N-{2-[4-(3-morfolin-4ilpropil)[1,4]-diazepan-1-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4-(3piperidin-1-ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3dimetilaminopropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4(3-pirrolidin-1-ilpropil)-[1,4]-diazepan-1-il]etil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-[4-(3morfolin-4-ilpropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-{2-oxo-2-[4(2-piperidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilsulfamoil]-N-[2-oxo-2-(4pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)etil]benzamida; 4-[2-(2,4-diclorofenoxi)fenil-sulfamoil]-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)2-oxoetil]-benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida; N-{2-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(2-dietilaminoetil)-piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-piperazin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-[4-(3-dimetilaminopropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)-benzamida; N-{2-oxo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)-piperidin-1-il]etil}-4-(2fenoxifenilsulfamoil)benzamida; N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida; 1-{2-[4-(2-fenoxifenilsulfamoil)-benzoilamino]acetil}piperidin-4-carboxilamida; N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida; N-{2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-4-(2fenoxi-fenilsulfamoil)benzamida; clorhidrato de N-(2-[1,4]diazepan-1-il-2-oxoetil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida; clorhidrato de N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida; clorhidrato de N-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-2-oxoetil]-4-(2-fenoxifenilsulfamoil)benzamida; clorhidrato de 4-[2-(2,4diclorofenoxi)fenilsulfamoil]-N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-benzamida; clorhidrato de N-(2-[1,4]diazepan-1-il2-oxoetil)-4-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)fenilsulfamoil)benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]-2-iletil}benzamida; 4-(2-benzoilfenil-sulfamoil)-N-{2-[4-(2dimetilaminoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-piperidin-1iletil)benzamida; N-(2-azepan-1-il-2-oxoetil)-4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-cianopiperidin-1-il)-2-oxoetil]benzamida; 4-(2-benzoil-fenilsulfamoil)-N-[2-oxo-2-(4
    trifluorometil-piperidin-1-il)etil]benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-2oxoetil}benzamida; 4-(2-benzoil-fenilsulfamoil)-N-[2-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-2-oxoetil}benzamida; 4-(2benzoilfenilsulfamoil)-N-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N5 {2-oxo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)piperazin-1-il]etil}benzamida; 4-(2-benzoilfenil-sulfamoil)-N-{2-[4-(3dimetilaminopropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-benzamida; 4-(2-benzoil-fenilsulfamoil)-N-{2-oxo-2-[4-(2pirrolidin-1-iletil)piperidin-1-il]etil}-benzamida; 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2oxoetil]benzamida; 1-{2-[4-(2-benzoilfenilsulfamoil)benzoilamino]acetil}-piperidin-4-carboxilamida; clorhidrato de 4-(2-benzoilfenilsulfamoil)-N-(2-[1,4]diazepan-1-il-2-oxoetil)benzamida; clorhidrato de 4-(2-benzoil
    10 fenilsulfamoil)-N-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)benzamida.
  3. 3. Proceso para preparar los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende la reacción
    con un aminoácido de fórmula (V)
    donde el significado de R1 y R2 es tal como se describe anteriormente para la fórmula (I) y R es un grupo alquilo(C1-C4)
    donde el significado de R1, R2, R3, R4, R5 y R es tal como se define anteriormente,
    para proporcionar un derivado de ácido de fórmula (VII)
    10 finalmente, se somete a reacción el derivado de ácido de fórmula (VII) con un derivado amina Q para obtener un derivado fenilsulfamoilbenzamida de fórmula (I) o los antípodas ópticos o racematos y/o sales y/o hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. Proceso para preparar los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende la transformación de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) mediante la introducción
    15 de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes, y/o la formación de sal y/o la liberación del compuesto de las sales.
  5. 5.
    Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o los antípodas ópticos o racematos o la sal o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  6. 6.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o los antípodas ópticos o racematos o
    5 una sal o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de un estado que requiere la inhibición de un receptor de bradiquinina.
  7. 7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque el receptor de bradiquinina es el receptor B1 de la bradiquinina.
    10 8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o los antípodas ópticos o racematos o una sal o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en un método para tratar y/o prevenir un estado que requiere la inhibición de un receptor de bradiquinina.
  8. 9. Compuesto para su utilización según la reivindicación 8, caracterizado porque el receptor de la bradiquinina es el receptor B1 de la bradiquinina.
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