CZ20024147A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20024147A3
CZ20024147A3 CZ20024147A CZ20024147A CZ20024147A3 CZ 20024147 A3 CZ20024147 A3 CZ 20024147A3 CZ 20024147 A CZ20024147 A CZ 20024147A CZ 20024147 A CZ20024147 A CZ 20024147A CZ 20024147 A3 CZ20024147 A3 CZ 20024147A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
pyrrolidin
hydroxypropoxy
carbon atoms
amide
Prior art date
Application number
CZ20024147A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomas Eriksson
Kristen Henriksson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0002330A external-priority patent/SE0002330D0/xx
Priority claimed from SE0003980A external-priority patent/SE0003980D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20024147A3 publication Critical patent/CZ20024147A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Nové sloučeniny
Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a použití uvedených farmaceutických kompozic při terapii.
Dosavadní stav techniky
Chemokiny hrají důležitou roli v imunitní a zánětlivé odezvě při různých nemocech a poruchách, včetně astma a alergických nemocí, a při autoimunitních patologiích, jako je revmatická artritida a ateroskleróza. Tyto malé molekuly, které jsou vylučovány orgány uvnitř těla, náleží do stále se zvětšující skupiny 8-14 kDa proteinů, jež jsou charakteristické seskupením čtyř cysteinů. Skupinu chemokinů je možné rozdělit na·dvě hlavní skupiny, které jsou charakteristické odlišnými strukturními prvky, konkrétně Cys-X-Cys (C-X-C) a Cys-Cys (C-C). Tyto dva strukturní prvky se od sebe odlišují inzercí jedné aminokyseliny mezi dvojicí skupin NH cysteinových zbytků a sekvenční podobností.
Skupina C-X-C chemokinů zahrnuje několik účinných chemoatraktantů a aktivátorů neutrofilů, jako je interleukin-8 (IL—8) a NAP-2 (neutrophil-activating peptide 2).
Skupina C-C chemokinů zahrnuje účinné chemoatraktanty monocytů a lymfocytů, ale nezahrnuje chemoatraktanty neutrofilů. Příkladem tohoto typu chemokinů jsou lidské MCP-1, • · »« • · · · · ·
♦)· »· • Ζ· · • υ · β · · · « ·
MCP-2 a MCP-3 (monocyte chemotactic protein 1-3), RANTES (Regulated on Activation, Normál T Expressed and Secreted), eotaxin a MIP-Ioí a MIP-Ιβ (macrophage inflammatory protein la a 1β) . .
Různé studie prokázaly, že účinky chemokinů jsou zprostředkované podskupinou receptorů vázaných k proteinu G, přičemž do této podskupiny patří receptory označované jako CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 a CXCR4. Tyto receptory představují dobré cíle pro vývoj léčiv, protože činidla, která by byla schopná modulovat aktivitu těchto receptorů, by byla užitečná při léčbě poruch a nemocí, jako jsou namoci shora uvedeného typu.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce (I)
kde m je číslo 0, 1, 2 nebo 3;
R1 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou • · • 9 • 9 9 9 9 9
9<
9 9 • 9
9 · ι .· • ·
9999 • · 9
9 9 • 99 9
9 9 9
9 4 *1 skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do β atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -C (0) NR11R12, skupinu
-NR13C (0) - (NH) PR14, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
p je číslo 0 nebo 1;
X představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2, skupinu OCH2, skupinu CH2O, skupinu CH2NH, skupinu NH, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH nebo skupinu C(OH), s tou podmínkou, že pokud skupina X přestavuje atom kyslíku nebo skupinu CH2O, skupinu CH2NH nebo skupinu NH, představuje Y skupinu CH;
• · » · · · ·· ·· ·· 99 * · · 9··· · · · ji · ·· · * · · · · • 4 · · · · · · > · · « • · · · » é · · · ···· ·« ·« ···· «·
Z1 je vazba nebo skupina (CH2)q, ve které g je 1 nebo 2;
Z2 je vazba nebo skupina CH2, s podmínkou, že skupiny Z1 a Z2 nepředstavují obě vazbu;
Q je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina CH2 nebo skupina NH;
R2 je skupina
n je číslo 0, 1 nebo 2;
R3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -CH2OH a karboxylovou skupinu;
R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R4, R5, R6 a R7 spolu dohromady představují alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který spojuje dva atomy uhlíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázané, za vzniku nasycené 4- až 7členné karbocyklické skupiny, nebo skupiny R5, R6 a R7 představují atomy vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku, • · .5:·· • 4
V 4 · 4 «4 »4 «4 · 4 4 4 4 4 • * 9 4 4 4 ř * ♦ « *
4 4 4 4· •4 4444 44 44 ke kterým jsou vázány, tvoří nasycenou 5- až 6člennou karbocyklickou skupinu;
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je vázaná ke skupině R4 tak, jak je definováno výše;
R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7člennou nasycenou heterocyklickou skupinu;
R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R14 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R15 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu • · • · » · © · · » «·· ···* ·· © • · · · ·· · · · <· to···©· A · · · © • ·· · » · ··©« ···· ©· ©· ···· ·· ·« obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do β atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a skupinu -NHC(O)-R17, s tou podmínkou, že skupina R15 nepředstavuje nesubstituovanou
1-pyrrolidinylovou skupinu, nesubstituovanou
1-piperidinylovou skupinu nebo 1-hexamethyleniminylovou (1-homopiperidinylovou) skupinu;
t je číslo 0, 1, 2 nebo 3;
R16 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou
9· · ·· ·
skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR18R19, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu (-SO2NH2) , alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -C (0) NR20R21, skupinu -NR22C (0) (NH) VR23, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R17 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoskupinu (~NH2) nebo fenylovou skupinu;
R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupiny R18 a R19 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu;
R20 a R21 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
• to · · · · • to ·· toto to· toto· to to « · ·· 4 £ : .· » : ’ \ ···· ·· to·»· ···· ·· 99 ···· ·· ·· v je číslo 0 nebo 1;
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a
R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 artomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
V kontextu s popisem předmětného vynálezu je třeba uvést, že alkylová nebo alkenylová substituční skupina nebo alkylová, respektive alkenylová část dané substituční skupiny může být lineární nebo rozvětvená. V souvislosti s definicí skupiny R15 je třeba poznamenat, že uvedený nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém může být alifatický nebo aromatický.
Celé číslo m nabývá výhodně hodnot 1 nebo 2.
Skupiny R1 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (např. atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu), kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu), alkoxylovou skupinu obsahující od 1 ·· • ·· do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethylová skupina), haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethoxylová skupina), skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (jako je například cyklopropylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina nebo cyklohexylaminoskupina), alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylaminoskupina nebo ethylkarbonylaminoskupina), sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina, n-butylsulfonylová skupina, n-pentylsulfonylová skupina nebo n-hexylsulfonylová skupina), • * · · · · ιο· skupinu -C (Ο) NRnR12, skupinu -NR13C (O) - (NH) PR14, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina).
V nejvýhodnějším případě jsou skupiny R1 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (zejména atom chloru nebo atom fluoru), kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku (zejména methoxylovou skupinu), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylovou skupinu) a alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylaminoskupinu). Ještě výhodněji každá ze skupin R1 představuje atom halogenu nebo kyanoskupinu.
Skupina X výhodně představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2 nebo skupinu NH.
Výhodné vzájemné kombinace skupin Y, Z1 a Z2 jsou shrnuty v následující tabulce:
• 0
4*1·”· k ·* -‘•λ a
Y Ž1 Z2
CH ch2 vazba
CH vazba ch2
CH CH2 ch2
CH (CH2)2 vazba
N ch2 ch2
Skupina Q výhodně představuje atom kyslíku.
Skupiny R3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), skupinu -CH2OH a karboxylovou skupinu. Ve výhodném provedení skupina R3 představuje methylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CH2OH nebo karboxylovou skupinu.
Skupiny R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina) , nebo skupiny R4, R5, R6 a R7 spolu
A * AAA·
A A A A • A A „ ^A·· 12· · «·« · ·«
dohromady představují alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který spojuje dva atomy uhlíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázané, za vzniku nasycené 4- až 7členné karbocyklické skupiny (jako je například cyklohexylová nebo, výhodně, cyklopentylová skupina), nebo skupiny R5, R6 a R7 představují atomy vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří nasycenou 5- až 6člennou karbocyklickou skupinu (výhodně cyklopentylovou skupinu).
Skupina R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina., n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), nebo je vázaná ke skupině R4 tak, jak je definováno výše.
Skupiny R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), nebo skupiny R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7člennou nasycenou heterocyklickou skupinu.
Skupiny R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová • · ·· » · 9
9 9 9
Λ 3 :
skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina)
Skupina R14 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R15 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku (jako je například ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina nebo n-pentylová skupina), alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů • · · ·· · j ; * i j .1 ·· ·« » · 4 • ··· ···· ·« uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (jako je například cyklobutylová skupina nebo cyklopentylová skupina), cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených skupin může být případně substituovaná jedním nebo více (například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu (jako je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu), karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 ·· 9· ·· ·· ·· ···· ··· ······« ···· fcfc · · · · <1 Q · fc fc fc fcfcfcfc · • Xx-fc · fc fcfc · fcfc · ···· ·· fcfc ···· ·· ·« do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina), fenylovou skupinu a skupinu -NHC(O)-R17.
Uvedený nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém může být monocyklický nebo polycyklický (například bicyklický) a může zahrnovat až čtyři heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příkladem takovéhoto kruhového systému je pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, thienylová skupina, isoxazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolínylová skupina, benzimidazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina a pyridinylová skupina.
Skupiny R16 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (např. atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu), kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu), alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina nebo n-butoxylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina), haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů ·· ·· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · ·· · •1 6· · · !·* ·· «· · ···· 9« ·· ···· ·· ·« uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethylové skupina), haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například trifluormethoxylová skupina) , skupinu -NR18R19, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku (jako je například cyklopropylaminoskupina, cyklobutylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina nebo cyklohexylaminoskupina), alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylthioskupina nebo ethylthioskupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina, isopropylkarbonylová skupina, n-butylkarbonylová skupina, n-pentylkarbonylová skupina nebo n-hexylkarbonylová skupina), alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylaminoskupina nebo ethylkarbonylaminoskupina), sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina, n-butylsulfonylová skupina, n-pentylsulfonylová skupina nebo n-hexylsulfonylová skupina), skupinu -C (0) NR21R22, skupinu -NR23C (0) - (NH) VR2\ fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou
Φ· φφ Φ· < φφ φ ♦ φ φ φ « · φ · φ φ • φ·· ·· · · φ φ
Φι -* Φ Φ φ φ · Φ φ · φ ·!/···♦· φ φ φ · φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylové skupina).
V nejvýhodnějším případě jsou skupiny R16 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu (zejména atom chloru nebo atom fluoru), kyanoskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methoxylovou skupinu), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methoxykarbonylovou skupinu), haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména trifluormethylovou skupinu), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku (zejména methylkarbonylovou skupinu), fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina nebo terč. butylová skupina).
Zvlášť výhodně představuje každá skupina R16 atom halogenu nebo methylovou skupinu.
Skupina R17 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), aminoskupinu (-NH2) nebo fenylovou skupinu.
Skupiny R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je to · • to ··· · ·· toto ·· ··· · · · · • · · · · · · • i θ· · · · «* ···· ·· ·· *··· například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina) nebo skupiny R19 a R20 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu.
Skupiny R20 a R21 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina).
Skupina R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina nebo n-hexylová skupina), která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou ·
• 9
9·9 · » 9 1 » 9 9 4
99 obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje:
N-(5-chlor-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)isobutyramid, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové,
N-[(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenylkarbamoyl)methyl]benzamid, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklohexankarboxylové, methylester kyseliny N-(2-{3-(3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-lyl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)ftalamové,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-hydroxybutyramid,
N-(2-{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2-ureidoacetamid,
4-acetylamino-N-(2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)butyramid, (2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny l-acetylpiperidin-4-karboxylové,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-methoxybenzamid, fr· frfr frfr ·· frfr ····.
··· ···· ·· ·
2*0:*·..: : ,·,; : ·, • ·· ··· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··
2-acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)-3-methylbutyramid,
2-acetylamino-N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)-3-hydroxybutyramid, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny adamantan-l-karboxylové,
2-acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)-3-fenylpropionamid,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)-2-methoxybenzamid, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny l-acetylpyrrolidin-2-karboxylové,
2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny lH-indol-6-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)propionamid, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pentanové, (2 - { 3 - [3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] ^-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny pent-4-enové, {2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové, ·· ····
9· 44 99 49
9 9 9 9 4 4 4 4 4 π·ΐ · · · ·· · ·· · «- -L» · · · · 4 4 9 9 4
4 4 4 9 9 4 4 9 4
9944 99 99 4944 49 44 (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)amid kyseliny cyklopropankarboxylové,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)isobutyramid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2-methylsulfanylacetamid,
2-acetylamino-N-(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)propionamid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)butyramid,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)-3-methylbutyramid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2-methoxyacetamid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2,2-dimethylpropionamid, {2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}— fenyl)amid kyseliny 5-oxo-hexanové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny hexanové,
2- chlor-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)benzamid,
3- chlor-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) benzamid, ditrifluoracetát (4R)-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-1,3-thiazolidin-4karboxamidu, (2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl )benzamid, »· ··· · • · » » • · · 9 ? · • · 99 4. <£. φ
9 9 9 9 ·· ·
99·· ··
Ν-(2-{3-[4- (3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)nikotinamid, (2—{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny pyridin-2-karboxylové,
N—(2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) isonikotinamid, (2—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny cyklohexankarboxylové,
N (2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)-3-hydroxy-butyramid, (2—{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové, (2—{3- [4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové,
N—(2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl )propionamid,
2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pentanové, (2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny pent-4-enové, (2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové,
N-(2-{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)-3-methylbutyramid, hydrochlorid N- (2—{3—[3- (4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2hydroxypropoxy}fenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu, kyselina 4—(2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenylkarbamoyl)-3-methylmáselná, kyselina N—(2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)sukcinamová, ···· • · 23 • 9 44 (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl.) amid kyseliny furan-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové, (2- { 3— [3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxyprop'oxy} -4 methylfenyl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny 3-methylfuran-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny cyklopent-l-en karboxylové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny 2-methylfuran-3-karboxylové, (2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny 5-nitro-lH-pyrazol-3-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny thiofen-3-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4 methylfenyl)amid kyseliny cyklobutánkarboxylové, ·· ·· *· » · ♦ ?41 ί • · · · “ · < • · · fe · <
(2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny furan-2-karboxylové, (2—{3—[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové, (2— {3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropbxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-methylfuran-2-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklopent-l-en karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 2-methylfuran-3-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové, (2—{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny thiofen-3-karboxylové, (2—{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 2,5-dimethylfuran-3-karboxylové, (2-(3-(3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové, (2 — {3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny furan-3-karboxylové,
N—{2 — ((3-(3-((4-fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-lH-pyrrol-2-karboxamid, ·· ·· • · • '' · · oc · · · · · • · · · 4. sj · · * ·
».···♦ · · ·
N-{2-[(3—{3 —[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-3-thiofenkarboxamid, trifluoracetát N-{2-[(3—{3— [ (4-chlorfenyl)oxy]-1pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]fenyl}-2thiofenkarboxamidu,
N-{2-[(3—{3-[(4-fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-2-thiofenkarboxamid,
N—{2—[(3—{3—[ (4-chlorfenyl)oxy]-l-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropyljOxy]fenyl}-2-furankarboxamid, >
N-{2 - [ (3—{3 — [ (4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]fenyl}-l-pyrrol-2-karboxamid,
N— {2 —[(3-{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-lH-pyrrol-3-karboxamid,
N—{2—[(3—{3—[(4-fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-2-furankarboxamid, trifluoracetát N-{2-[{3—{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]fenyl}-cyklopentan karboxamidu,
N-(2 —{3—[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2-methyl propoxy}fenyl)benzamid,
N-(2—{3—[3-(4-kyanofenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2-methyl propoxy}fenyl)benzamid,
N-(2-{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)benzamid,
N— (2 — {3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2-methyl propoxy}fenyl)benzamid, a
N-(2-{3—[4-(3,4-dichlorfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-2 methylpropoxy}fenyl)benzamid.
·«
Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny shora definovaného obecného vzorce (I), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) • : :..26:
• · · » · • · · · • · · · · ·
nebo její soli (například kyselé adiční soli, jako je hydrochlorid) , ve které m, n, t, R1, R3, R4, R5,. R6, R7, Re, R16, Q, Z1 a Z2 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)
R15-CO2H (III) nebo chemicky ekvivalentním derivátem této sloučeniny (jako je například acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny), přičemž význam skupiny R15 je shodný s významem skupiny R15 v obecném vzorci (I);
a případně vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu získané sloučeniny obecného vzorce (I).
Způsob podle předmětného vynálezu je možné bez obtíží provést v rozpouštědle, například v organickém rozpouštědle, jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol), uhlovodík (např. toluen), amin (např. triethylamin nebo diisopropylamin) nebo acetonitril, při teplotě například 15 °C nebo více, jako je teplota v rozmezí od 20 °C do 120 °C.
• · ·' ’ · · ο π · ·· ί ί • · · · Z z · · · · • · · · ♦ ···♦· · •··· ·« ·· ····
Sloučeniny obecných vzorců (II) a (III) jsou buď komerčně dostupné, jejich příprava je dobře popsaná v odborné literatuře nebo je možné je snadno připravit s využitím známých technik.
Odborníkovi v oblasti organické chemie je zřejmé, že při způsobu podle předmětného vynálezu může být třeba chránit některé funkční skupiny, jako je hydroxylová skupina nebo aminoskupina, ve výchozích sloučeninách nebo v meziproduktech vhodnými chránícími skupinami. Způsob přípravy .sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu tak může zahrnovat vhodně zařazený stupeň odstranění jedné nebo více chránících skupin.
Způsoby chránění a odchránění funkčních skupin jsou popsány v publikaci „Protective Group in Organic Chemistry, editor J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a v publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wutts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání Wiley-Interscience (1991).
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce (I) je možné převést na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, výhodně na kyselou adiční sůl, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, vínan, citrát, oxalát, methansulfonát nebo p-toluensulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě stereoizomerů. V této souvislosti je třeba uvést, že do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití všech geometrických a optických izomerů sloučenin obecného vzorce (I) a směsí těchto ·· ···.
··
• : :..28: :
« . . ♦ · · . . · . ·
.... ·. ·· optických a geometrických izomerů, včetně racemátů. Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití tautomerů sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu vykazují farmaceutický účinek, konkrétně se chovají jako modulátory aktivity receptoru chemokinu (zejména receptoru chemokinu ΜΙΡ-1α), a je možné je použít při léčení autoimunitních, zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních nemocí a pro léčení imunologicky zprostředkovaných nemocí, včetně odmítnutí transplantovaného orgánu nebo tkáně a syndromu získaného selhání imunity (AIDS).
Jako příklad nemoci nebo stavu, který může být léčen pomocí sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, je možné uvést:
(1) (dýchací ústrojí) nemoci cest dýchacích včetně chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění (COPD), jako je nezvratná COPD; astma, jako je průduškové astma, alergické astma, astma způsobené vnitřními faktory, astma způsobené vnějšími faktory a astma způsobené prachem, zejména pak chronické nebo vrozené astma (např. astma v pozdním stádiu a nadměrná odezva cest dýchacích); bronchitidu; akutní, alergickou, atrofickou rinitidu a chronickou rinitidu, včetně kaseozní rinitidy, hypertrofické rinitidy, hnisavé rinitidy, chronické suché rinitidy a rinitidy medicamentosa; membranózní rinitidu, včetně krupózní rinitidy, fibrinózní rinitidy a povlakové rinitidy a tuberkulózní infekce nosní sliznice; sezónní rinitidu, •9 9999 >9 • ::..29
9 9 9
9 9
99 • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 včetně rinitidy vzniklé na základě nervových podnětů (senná rýma) a vazomotorické rinitidy; sarkoidózu, farmářské plíce a příbuzné nemoci; fibroidní plíce a idiopatickou intersticiální pneumónii;
(2) (kosti a klouby) revmatickou artritidu, seronegativní spondyloartropatie (včetně ankylozujici spondylitidy, psoriatické artritidy a Reiterovy nemoci), Behcetovu nemoc, Sjogrenův syndrom a systemickou sklerózu;
(3) (kůže) psoriázu, atopickou dermatitidu, kontaktní dermatitidu a další ekzémové dermatitidy, seboroidní dermatitidu, lišej, pemfigus, bulózní pemfigus, bulózní epidermolýzu, kopřivku, angioderamtitidu, vaskulitidu, erytém, kožní eizinofílie, uveitidu, alopecii areata a jarní spojivkový katar;
(4) (gastrointestinální trakt) celiakii, proktitidu, eozinofilní gastroenteritidu, mastocystózu, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, alergie spojené s jídlem, které se projevují mimo střevo, například ve formě migrény, rinitidy a ekzému;
(5) (další tkáňové a systemické nemoci) roztroušenou sklerózu, aterosklerózu, syndrom získaného selhání imunity (AIDS), lupus erythemotodes, systemický lupus erythemotodes, Hashimotův hypertyreoidizmus, těžkou myastenii, diabetes typu I, nefrotický syndrom, eosinophilii fascitis, hyper IgE syndrom, lepru s infiltráty, Sezaryho syndrom, idiopatickou trombocytopenickou purpuru;
9999 * ·* i • •••30 · · *
4
494 9 (6) (odmítnutí transplantátu) akutní a chronické odmítání transplantátu, ke kterému dochází například po transplantaci ledviny, srdce, jater, plic, kostní dřeně, kůže a rohovky; a chronickou reakci transplantátu proti hostiteli;
(7) různé druhy rakoviny, zejména rozsáhlou rakovinu plic (NSCLC) a dlaždicový sarkom;
(8) nemoci, u kterých je angiogeneze spojená se zvýšenou hladinou chemokinu (jako je například NSCLC); a (9) cystickou fibrózu, mrtvici, reperfúzní poranění srdce, mozku, končetin a sepsi.
Dalším aspektem tohoto vynálezu tak je shora popsaná sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití při terapii.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro použití při terapii.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se v tomto textu výrazem „terapie i „profylaxe. Analogicky je třeba chápat i význam termínů „terapeutický a „terapeuticky.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení zánětlivé nemoci u pacienta, který je postižen nebo existuje • to ····
<· ·· ·· • · · · ···· ·· ·· riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství shora, popsané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému pacientovi.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci dýchacích cest u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství shora popsané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému pacientovi.
Podávaná dávka se v případě shora uvedených terapeutických použití samozřejmě liší podle konkrétně použité sloučeniny, způsobu podávání této sloučeniny, požadované léčby a povahy indikované poruchy. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se může pohybovat v rozmezí od 0,001 miligramu/kilogram do 30 miligramů/kilogram.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je možné používat jako takové, ale obvykle se podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát (které se v dalším textu označují také jako aktivní složka) spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. Podle způsobu podávání obsahuje farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu výhodně od 0,05 hmotnostního procenta do 99 hmotnostních procent, výhodněji od 0,05 hmotnostního procenta do 80 hmotnostních procent, ještě výhodněji od 0,10 hmotnostního procenta do ·· ·· ·*··
• · • · ·· ·»·· hmotnostních procent a ještě výhodněji od 0,10 hmotnostního procenta do 50 hmotnostních procent aktivní složky podle tohoto vynálezu, přičemž všechny uvedené procentické hodnoty jsou vztaženy na celkovou hmotnost dané farmaceutické kompozice.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice zahrnující shora popsanou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu, který zahrnuje smíchání výše definované sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu je možné podávat topicky (například do plic a/nebo do dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, aerosolů v heptafluoralkanu a ve formě suchých práškových prostředků; nebo systemicky, například orálně ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí; nebo parenterálně ve formě roztoků nebo suspenzí; nebo subkutánně; nebo rektálně ve formě čípků; nebo transdermálně.
4» 4444
• 4
4» 4 444
4 4
44
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní dále vysvětlen pomocí následujících ilustrativních příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.
V následujících příkladech byla 1H NMR spektra naměřena na přístroji Varian Unity lnová 400. Jako vnitřní standard byl použit zbytkový signál chloroformu (δΗ = 7,27 ppm). Měření hmotnostních spekter s nízkým rozlišením a přesné stanovení molekulové hmotností bylo provedeno na LC-MS systému HewlettPackard 1100, který byl vybaven APCI/ESI ionizačními komorami. Kvalita všech rozpouštědel a komerčně dostupných reakčních činidel odpovídala laboratorní čistotě. Názvy, které jsou použity pro pojmenování jednotlivých sloučenin, byly vygenerovány programem ACD/IUPAC NamePro
V příkladech jsou použity následující zkratky:
NMP: l-methyl-2-pyrolidinon DIEA: N,N-diisopropylethylamin
HBTU: 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhefafluorfosfát
HOBT: 1-hydroxybenzotriazol
THF: tetrahydrofuran
Příklad 1
N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-y1]-2-hydroxypropoxy } fenyl) isobutyramid
a) N-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)isobutyramid
Do baňky bylo přidáno 1,2 gramu (8,39 milimolu) 4-chlor-2aminofenolu a 25 mililitrů vody. Vzniklá suspenze byla • · • · · · ► · <
·· intenzivně míchána a bylo k ní přidáno 1,6 mililitru (10,5 milimolu) anhydridu kyseliny isomáselné. Směs byla za intenzivního míchání 30 minut zahřívána na teplotu 60 °C. Vzniklá emulze byla ochlazena a došlo k vytvoření sraženiny, která byla izolována filtrací. Pevná látka byla na filtru dvakrát promyta vodou a po jejím vysušení bylo získáno 1,4 gramu (78 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d&) δ: 10,11 (1H, s) , 9,12 (1H, s) , 7,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 3,1, 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,79 (1H, p, J = 6,7 Hz), 1,08 (6H, d, J =
6,8 Hz)
b) N-(5-Chlor-2-oxiranylmethoxyfenyl)isobutyramid
Do lékovky bylo přidáno 0,4 gramu (1,87 milimolu) sloučeniny získané ve stupni a), 0,28 gramu (2,06 milimolu) epibromhydrinu, 0,5 gramu (3,7 milimolu) uhličitanu draselného a 2 mililitry N,N-dimethylformamidu (DMF). Lékovka byla těsně uzavřena a za neustálého míchání zahřívána 2 hodiny na teplotu 60 °C. Reakční směs byla následně rozdělena mezi ethylacetát a vodu, organická fáze byla postupně promyta dvakrát vodou a jednou solankou a odpařena, čímž byla získána pevná hnědá látka. Surový epoxid byla přečištěn na silikagelu, čímž bylo získáno 0,22 gramu (44 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
c) N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2hydroxy-propoxy}fenyl)isobutyramid
Do lékovky byla přidána směs 0,026 gramu (0,13 milimolu) sloučeniny získané ve stupni b) a 0,035 gramu (0,13 milimolu) • · · ·
·· ·· • · · *
3-(4-chlorfenoxy) pyrrolidinu ve 2 mililitrech ethanolu.·
Lékovka byla těsně uzavřena a za neustálého míchání zahřívána 3 hodiny na teplotu 75 °C. Roztok byl ponechán zchladnout a bylo z něj odpařeno rozpouštědlo. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu a byly jímány frakce čistého produktu. Produkt byl lyofilizován ve formě hydrochloridu, čímž bylo získáno 0,055 gramu (84 procent) pevné bílé látky. Získaná sloučenina byla směsí čtyř stereoizomerů, což se. projevilo· v NMR spektru.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 10,84 - 10,34 (IH, m) , 9,12 (IH,
s) , 8,09 (IH, s) , 7 , 36 (2H, dd, J = 9,2, 1,3 Hz), 7,11 - 7,00
(3H, m) , 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 6,22 - 6,06 (IH, m) , 5 ,22 -
5,10 (IH, m) , 4,34 (IH, bs), 4,08 - 3,96 (1,5H, m), 3, 95 -
3,87 (IH, m) , 3, 83 - 3, 66 (1,5H, m) , 3, 61 - 3,23 (3H, m) , 2,86
(IH, sept , J = 6,6 Hz) , 2,64 - 2,51 (3žH, m) , 2,36-2, 14 (IH,
m) , 2,14 - 2, 00 (^sH , m) ,' 1,08 (6H, d, J = : 6,7 Hz) .
APCI-MS m/z: 4 67,2 [MH+]
Anilinový meziprodukt 1
Dihydrochlorid 1- (2-aminofenoxy)-3-(4-(3,4-dichlorfenoxy)-1piperidinyl]-2-propanolu
1,418 gramu (3,13 milimolu) N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)acetamidu (který byl připraven postupem analogickým k postupu popsanému v příkladu 1) bylo rozpuštěno v 50 mililitrech 35procentní kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu. Produkt byl vysrážen, odfiltrován a vysušen, čímž bylo získáno 0,835 gramu (65 procent) požadovaného produktu.
• · · « · r
»· ** *· • *·· ! · .· : : * . · ·
.. ·· ··
APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,39 - 3,31 (m, 2H), 7,31 (d, IH),
7,01 - e, 98 (m, 3H), 6, 94 - 6, 91 (m, IH) , 6, 75 (dd, IH), 4,31
(m, IH) , 4,12 - 4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, IH) , 2,90 (m , IH),
2, 69 (m, IH), 2,62- 2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, IH), 2, 34 (m,
IH) , 2,18 (s, 3H), 2, 04 - 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 2H).
Anilinový meziprodukt 2
Dihydrochlorid 1-[(2-aminofenyl)oxy]-3-{3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-2-propanolu
Tato sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu pro přípravu anilinového meziproduktu 1.
APCI-MS m/z: 363, 365 [MH+]
Anilinové meziprodukty 1 a 2, jejichž příprava byla popsána výše, byly použity v následujících příkladech.
Příklad 2 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové
K roztoku 80 mikrolitrů 0,2molární kyseliny 2-thiofenkarboxylové v NMP bylo přidáno 80 mikrolitrů 0,2molárního roztoku HBTU v NMP, 80 mikrolitrů 0,2molárního roztoku HOBT v NMP, 30 mikrolitrů 0,5molárního roztoku DIEA v NMP a 30 mikrolitrů 0,5molárního roztoku HBTU v NMP. Směs byla 30 minut míchána a poté k ní bylo přidáno 75 mikrolitrů 0,2molárního roztoku l-[(2-aminofenyl)oxy]-3-{3-[(4chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl]-2-propanolu v NMP. Reakční • 4 » 44 • 4 4 4 4 4 • · · 9
4
4* směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a odpařena při sníženém tlaku do sucha. Získaný produkt byl naředěn 1000 mikrolitry dichlormethanu a postupně promyt ' ,
800 mikrolitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 800 mikrolitry l,8procentní kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla odpařena při sníženém tlaku do sucha a získaný zbytek (3,6 miligramu, 51 procent) byl dále použit bez dalšího přečištění.
APCI-MS m/z: 473,2 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 - 7,85 (d, IH) , 7,74 - 7, 65 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, IH), 7,20 - 7,15 (m, IH), 7,14 - 7,09 (dd, IH), 7,06 - 7,00 (m, IH), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 5,18 - 5,12 (m, 1Ή), 4,39 - 4,30 (m, IH), 4,19 - 3,24 (m, 9H), 2,66- 2,11 (m, 3H).
Sloučeniny v příkladech 3 až 53 byly připraveny postupy, které jsou analogické k postupu popsanému v příkladu 2.
Příklad 3
N-[(2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenylkarbamoyl)methyl]benzamid
APCI-MS m/z: 524,3 [MH+] • 9 · 9
9 • 9 99 • · · • 9 · · · · • · · • 9 · · · · i 9
Příklad 4 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 469,2 [MH+]
Příklad 5 (2 - { 3- [3- (4-Chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy.}fenyl)amid kyseliny cyklohexankarboxylové
APCI-MS m/z: 473,3 [MH+]
Příklad 6
Methylester kyseliny N-(2-{ 3-[3-(4-chlorfenoxy.) pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) ftalamové
APCI-MS m/z: 525,2 [MH+]
Příklad 7
N-(2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-hydroxybutyramid
APCI-MS m/z: 449, 2 [MH+] «9 ···· • 9 ♦· ř · ♦ · ·· ·· ···«
Příklad 8
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2-ureidoacetamid
APCI-MS m/z: 463,2 [MH+j
Příklad 9
4-Acetylamino-N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)butyramid
APCI-MS m/z:, 490,3 [MH+]
Příklad 10 (2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)amid kyseliny l-acetylpiperidin-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 516,3 [MH+]
Příklad 11
N-(2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-methoxybenzamid
APCI-MS m/z: 497,2 [MH+] • · • · · · tt ·· ·♦ • · • ··· « · · *
Příklad 12
2-Acetylamino-N-(2— {3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2 hydroxypropoxy}fenyl)-3-methylbutyramid
APCI-MS m/z: 504,3 [MH+],
Příklad 13
2-Acetylamino-N-(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2 hydroxypropoxy}fenyl)-3-hydroxybutyramid
APCI-MS m/z: 506,2 [MH+]
Příklad 14 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl)amid kyseliny adamantan-1-karboxylové
APCI-MS m/z: 525,3 [MH+]
Příklad 15
2-Acetylamino-N-(2 —{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2 hydroxypropoxy}fenyl)-3-fenylpropionamid
APCI-MS m/z: 552,3 [MH+]
Příklad 16
N-(2— {3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2-methoxybenzamid
APCI-MS m/z: 497,2 [MH+] , '
Příklad 17 (2 — {3— [ 3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 487,2 [MH+]
Příklad 18 (2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny l-acetylpyrrolidin-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 502,3 [MH+]
Příklad 19 (2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 485,3 [MH+] ·· «··· ♦ ·· © · • · ··
Příklad 20 .
(2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 474,2 [MH+]
Příklad 21 (2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny lH-indol-6-karboxylové
APCI-MS m/z: 506, 2 [MH+]
Příklad 22 (2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové
APCI-MS m/z: 445,3 [MH+]
Příklad 23
N- (2-{3—.[3— (4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy }fenyl)propionamid
APCI-MS m/z: 419,2 [MH+] • · • ·· fc
Příklad 24 » fc· • · • · ·· (2—{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pentanové
APCI-MS m/z: 447,3 [MH+]
Příklad 25 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pent-4-enové
APCI-MS m/z: 445,3 [MH+]
Příklad 26 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové
APCI-MS m/z: 459,3 [MH+]
Příklad 27 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklopropankarboxylové
APCI-MS m/z: 431,2- [MH+] ·
9999
• · ·
9· 9999
Příklad 28
Ν-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)isobutyramid
APCI-MS m/z: 433,3 [MH+]
Příklad 29
N-(2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-2-methylsulfanylacetamid
APCI-MS m/z: 451,2 [MH+]
Příklad 30
2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] - 2hydroxypropoxy}fenyl)propionamid
APCI-MS m/z: 476, 2 [MH+]
Příklad 31
N- (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)butyramid
APCI-MS m/z: 433,3 [MH+]
·.· ····
Příklad 32 to to · to · · to ·♦ · • · · • · · • ·· * • » · ·
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)-3-methylbutyramid
APCI-MS m/z: 447,3 [MH+]
Příklad 33
N- (2 — {3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)-2-methoxyacetamid
APCI-MS m/z: 435,2 [MH+]
Příklad 34
N-(2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl)-2,2-dimethylpropionamid
APCI-MS m/z: 447,2 [MH+]
Příklad 35 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 5-oxo-hexanové
APCI-MS m/z: 475,3 [MH+] »··· ♦·
Příklad 36 (2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny hexanové
APCI-MS m/z: 461,3 [MH+]
Příklad 37
2- Chlor-N-(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)benzamid
APCI-MS m/z: 501,2, 503,2 [MH+]
Příklad 38.
3- Chlor-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) benzamid
APCI-MS m/z: 501,2, 503,2 [MH+]
Příklad 39
Difluoracetát (4R)-N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]2-hydroxypropoxy}fenyl)-1,3-thiazolidin-4-karboxamidu
APCI-MS m/z: 478,2 [MH+]
Příklad 40 (2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 521,0, 523,0 [MH+]
Příklad 41
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) benzamid
APCI-MS m/z: 515,2, 517,2 [MH+]
Příklad 42
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)nikotinamid
APCI-MS m/z: 516,2, 518,2 [MH+]
Příklad 43 (2—{3—[4—(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pyridin-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 516,2, 518,2 [MH+] • ·· • · · k · ·
Příklad 44
N-(2 — {3—[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)isonikotinamid
APCI-MS m/z: 516,2, 518,2 [MH+]
Příklad 45 (2 — {3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)amid kyseliny cyklohexankarboxylové
APCI-MS m/z: 521,3, 523,3 [MH+]
Příklad 46
N-(2—{3—[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-hydroxybutyramid
APCI-MS m/z: 497,2, 499,3 [MH+]
Příklad 47 (2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 535,2 537,2 [MH+] ···· ·· ·♦ • 9 9
999
4*
9 9
9999 99
9·9 *
99 9
Příklad 48 (2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydřoxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové
APCI-MS m/z: 493,3, 495,2 [MH+]
Příklad 49
N-(2-{3-[4-(3, 4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionamid
APCI-MS m/z: 467,2, 469,2 [MH+]
Příklad 50
2—{3—[4 —(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pentanové
APCI-MS m/z: 495,3, 497,3 [MH+]
Příklad 51 (2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pent-4-enové
APCI-MS m/z: 493,3, 495,2 [MH+] ·· ··· ·
«· ·· • · · • · ·· • · ♦ · • · · ···· ··
Příklad 52.
(2—{3-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové
APCI-MS m/z: 507,3, 509,3 [MH+]
Příklad 53
N—(2 — {3—[4—(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy} fenyl)-3-methylbutyramid
APCI-MS m/z: 495,3, 497,3 [MH+]
Příklad 54
Hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2hydroxypropoxy}fenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu
Směs 10 miligramů (0,022 milimolů) 1-(2-aminofenoxy)-3-[3(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanolu, 3 mililitrů díchlormethanu a triethylaminu byla ochlazena v ledové lázni.
Ke směsi byl přidán roztok 3,5 mikrolitru (0,025 milimolů) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 2 mililitrech díchlormethanu a reakční směs byla až do skončení reakce míchána při teplotě 0 °C. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta lmolární kyselinou sírovou, vodou, vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž byl získán zbytek ve formě oleje. K tomuto oleji byl přidán l,0molární roztok chlorovodíku v etheru, čímž bylo získáno 9 miligramů pevného produktu.
• fc fcfcfcfc
• fc fcfc • · • fcfcfc fc · · • · · fcfcfc fcfc • fc • · • fc • fcfcfc
APCI-MS m/z: 459, 460 [MH+]
Příklad 55
Kyselina 4-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenylkarbamoyl)-3-methylmáselná mikrolitrů 0,2molárního roztoku 1-(2-aminofenoxy)-3-[4(3,4-dichlorfenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanolu v NMP bylo smícháno s 225 mikrolitry (3 ekvivalenty) 0,2molárního roztoku anhydridu kyseliny 3-methylglutarové v NMP za vzniku produktu obsahujícího jak esterovou, tak amidovou funkční skupinu. Po odpaření rozpouštědla byly k získanému zbytku přidány 3 ekvivalenty 0,5molárního roztoku hydroxidu lithného ve směsi THF/voda (4:1) a vzniklá směs byla za účelem hydrolýzy esterové funkční skupiny zahřívána 2 hodiny na teplotu 80 °C. Reakční směs byla zředěna dalšími 2 mililitry vody a požadovaný produkt byl extrahován 5 x 500 mikrolitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly následně odpařeny do sucha.
ί
APCI-MS m/z: 539,2, 541,2 [MH+]
Příklad 56
Kyselina N-(2—{3—[4- (3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)sukcinamová
APCI-MS m/z: 511,2, 513,2 [MH+] ·999
4« »· • 9 · • 999 9 9 · • · ·
9999 *«
999·
9·< • 9 » • 9 9
99
Anilinový meziprodukt 3 l-(2-Amino-5-methylfenoxy)-3-[3-(4-chlorfenoxy)-1pyrrolidinyl]-2-propanol
APCI- -MS m/z : 377 , 2, 379,1 [MH+]
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,26 · - 7,21 (m, 2H) , 6,79- - 6,74 (m,
2H) , 6, 67 - 6, 62 (m, 3H), 4,83- - 4,76 (m, 1H), 4,15 - - 4,06 (m,
IH) , 4, 04 - 4,00 (d, 2H), 3,73 - - 3,64 (s, 2H), 3,47 - - 3,35 (s,
IH) , 3, 14 - 2,56 (m, 6H), 2,36 - - 2,22 (m, 4H), 2,05 - - 1,95 (m,
IH) .
Anilinový meziprodukt 4
1-(2-Amino-5-methylfenoxy)-3-[3-(4-fluorfenoxy)-1pyrrolidinyl]-2-propanol
APCI-MS m/zl 361,1 [MH+]
1H-NMR (400 MHz, CDC1 3) δ: 7,00 - 6, 94 (m, 2H) , 6,81 - 6,76 (m,
2H), 6,67 - 6, 62 (m, 3H) , 4,81 - 4,74 (m, IH), 4,15 - 4,06 (m,
IH),4,03 - 3,99 (m, 2H) , 3,88 - 3,36 (m, 3H), 3,12- 2,56 (m,
6H), 2,33 - 2,23 (m, 4H) , 2,05 - 1,96 (m, 1H) .
Sloučeniny v příkladech 57 až 85 byly připraveny s použitím anilinových meziproduktů 3 a 4.
·· ··· · • ·
Příklad 57 • · * · • ··· • ♦ · * · · ···· ·* (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny furan-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 471,5, 473,5 [MH+]
Příklad 58 (2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 470,5, 472,5 [MH+]
Příklad 59 (2—{3—[3—(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 487,5, 489,5 [MH+]
Příklad 60 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové
APCI-MS m/z: 473,6, 475,5 [MH+] .·· ·, ♦ · · • ···
Příklad 61 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 501,5, 503,5 [MH+]
Příklad 62 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -4methylfenyl)amid kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 521,5, 532,5 [MH+]
Příklad 63 (2—{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 486, 5, 488,6 [MH+]
Příklad 64 (2—{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny [1,2,3]-thiadiazol-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 489, 5, 491,5 [MH+] ····
Příklad 65 ·· ··· · (2- { 3 - [ 3-.( 4-Chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy} -4methylfenyl)amid kyseliny 3-methylfuran-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 485,5, 487,6 [MH+]
Příklad 66 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklopent-l-enkarboxylové
APCI-MS m/z: 471,6, 473,6 [MH+]
Příklad 67 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 2-methylfuran-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 485, 6, 487,6 [MH+]
Příklad 68 (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové .APCI-MS m/z: 501,6, 503,5 [MH+]
Příklad 69
···· (2-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-nitro-lH-pýrazol-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 516,5, 518,5 [MH+]
Příklad 70 (2—{3—[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny thiofen-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 487,5, 489, 5 [MH+]
Příklad 71 (2— { 3— [3- (4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxyprop.oxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové
APCI-MS m/z: 459,5, 461,5 [MH+]
Příklad 72 (2 — {3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny furan-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 455,5 [MH+]
9 • 9·«
Příklad 73 (2—{3—[3—(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]-4methylfenyl)amid kyseliny lH-pyrrol-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 454,6 [MH+]
Příklad 74 (2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 471,5 [MH+]
Příklad 75 (2—{3—[3—(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 505,5, 507,5 [MH+]
Příklad 76 (2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 470,5 [MH+] ©
Příklad 77 ···» (2—{3—[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-methylfuran-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 469,6 [MH+]
Příklad 78 . .
(2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklopent-l-enkarboxylové
APCI-MS m/z: 455, 6 [MH+]
Příklad 79 (2-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 2-methylfurah-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 4 69,6 [MH+]
Příklad 80 (2—{3—[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 485,5 [MH+] ····
Příklad 81 (2—{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové
APCI-MS m/z: 505,5, 507,5 [MH+]
Příklad 82 (2—{3—[3—(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny thiofen-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 471,5 [MH+]
Příklad 83 (2— {3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny 2,5-dimethylfuran-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 483,6 [MH+]
Příklad 84 (2—{3-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové
APCI-MS m/z: 443,6 [MH+] • 0 • 0
60.
Příklad 85 • · ·· φ · · « • 0 β ···· ·· ···♦ ' · • 0 ·
(2—{3—[3-(4-Fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4methylfenyl)amid kyseliny furan-3-karboxylové
APCI-MS m/z: 455,5 [MH+]
Příklad 86
N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-lH-pyrrol-2-karboxamid
APCI-MS m/z: 454,1 [M+H+]
Příklad 87
N-{2-[(3—{3—[(4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-3-thiofenkarboxamid
APCI-MS m/z: 471,1 [M+H+]
Příklad 88
Trifluoracetát N-{2-[(3-{3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]fenyl}-2thiofenkarboxamidu
Směs 60 miligramů (0,159 milimolu) anilinového meziproduktu 3, 20,4 miligramu (0,159 milimolu) kyseliny 2-thiofenkarboxylové a 72 miligramů (0,191 milimolu) HATU byla míchána ve 2 mililitrech díchlormethanu. K reakční směsi byl přidán diisopropylethylamin, a to v takovém množství, aby pH • · • ··· • « · ► ··· ♦ · směsi bylo 8. Výsledná směs byla ponechána míchat přes noc a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol (98:2)) s následným přečitěním na C18 (2 gramy produktu Isolut, gradientově eluce směsí acetonitril/voda (20:80 až 35:65), jež obsahovala 0,5 procenta kyseliny trifluoroctové), čímž bylo získáno 75 miligramů (79 procent) požadovaného produktu.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,86 (m, IH) , 7,72 (m, IH) , 7,29 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,07 (m, IH), 5,10 (m, IH), 3,82 - 4,17 (m, 4H), 3,24 - 3,69 2,64 (m, 2H), 1,38 (m, 3H).
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
IH) , 7,50 (m,
6,91 (m, 2H) , (m, 4H), 2,13Příklad 89
N-{2-[(3—{3—[(4-Fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-2-thiofenkarboxamid
APCI-MS m/z: 471,1 [M+H+]
Příklad 90
N— {2— [ (3— {3— [ (4-Chlorfen-yl) oxy] -1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]fenyl}-2-furankarboxamid
APCI-MS m/z: 456, 9 [M+H+] • · • ··· ··· · • · ····
Příklad 91
N-{2-[(3 —{3 —[(4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]fenyl}-l-pyrrol-2-karboxamid
APCI-MS m/z: 456,1 [M+H+]
Příklad 92
N-{2-[(3—{3— [ (4-Chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-lH-pyrrol-3-karboxamid
APCI-MS m/z: 470,0 [M+H+]
Příklad 93
N-{2-[(3—{3—[(4-Fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-2-furankarboxamid
APCI-MS m/z: 455,1 [M+H+]
Příklad 94
Trifluoracetát N-{2-[(3-{3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]fenyl}cyklopentankarboxamidu
Uvedená sloučenina (80 miligramů, výtěžek 79 procent) byla připravena ze 60 miligramů (0/159 milimolu) anilinového meziproduktu 3 a 18 mikrolitrů (0,159 milimolu) kyseliny cyklopentankarboxylové postupem popsaným v příkladu 88.
• · · ···· 'H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,59 (m, IH) , 7,29 (m, 2H) , 7,19 (m, IH), 7,09 (m, IH), 6,97 (m, 3H), 5,17 (m, IH), 3,86 - 4,23 (m, 4H), 3,35 - 3,73 (m, 4H), 2,86 (m, IH), 1,45 (bs, 3H).
APCI-MS m/z: 473 [MH+]
Příklad 95
N—(2—{3—[3—(4-Fluorfenoxy)pyrrolídín-l-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 88.
APCI-MS m/z: 465 [MH+]
Příklad 96
N-(2—{3—[3-(4-Kyanofenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 88.
APCI-MS m/z: 472 [MH+]
Příklad 97
N-(2—{3—[4—(3,4-Dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 88.
APCI-MS m/z: 529 [MH+] »· ·· • · • · · · a • · ♦ . * · ·· ·« ····
.· : : · · :
···· ». · « » W — Λ Λ -Příklad 98
Ν-(2—{3-[3-(4-Chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 88.
APCI-MS m/z: 481 [MH+]
Příklad 99
N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorfenylamino)piperidin-l-yl]-2-hydroxy-2methylpropoxy}fenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 88.
APCI-MS m/z: 528 [MH+]
Test chemotaxe THP-1
Při uvedeném testu byla měřena chemotaktická odezva vyvolaná chemokinem MIP-Ioí v lidské monocytické buněčné linii THP-1. Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly hodnoceny z hlediska jejich schopnosti potlačit uvedenou chemotaktickou odezvu na standardní koncentraci chemokinu MlP-lcť.
Postup kultivace buněk THP-1
Buňky byly rychle roztaveny při teplotě 37 °C ze zmrzlých alikvotních podílů a resuspendovány v baňce o objemu • · ·· • 9 ·*:*· • · • ·· : ; ·
mililitrů, která obsahovala 5 mililitrů média RPMI-1640, doplněného o Glutamax a lOprocentní tepelně inaktivované fetální telecí sérum, které však neobsahovalo antibiotika (toto médium je v dalším textu označováno také jako RPMI+10%HIFCS+glutamax). Třetí den bylo médium vylito a nahrazeno čerstvým.
Buňky THP-1 byly rutinně kultivovány v médiu RPMI-1640, doplněném o Glutamax a lOprocentní tepelně inaktivované fetální telecí sérum, které však neobsahovalo antibiotika. Pro zajištění optimálního růstu buněk bylo třeba buňky každé 3 dny pasážovat a jejich minimální kultivační hustota musela činit 4 x 105 buněk/mililitr.
Test chemotaxe
Buňky byly vyjmuty z baňky pomyty v odstředivce médiem RPMI+10%HIFCS+glutamax. Promyté buňky byly resuspendovány v koncentraci 2 x 107 buněk/mililitr, přičemž tato resuspendace byla provedena v čerstvém médiu RPMI+10%HIFCS+glutamax, do kterého byl přidán zásobní roztok látky kalcein AM, a to v množství 5 mikrolitrů uvedeného zásobního roztoku na 1 mililitr média, takže výsledná koncentrace látky kalcein AM v médiu činila 5 x 10-6 M) . Po mírném promíchání byly buňky inkubovány 30 minut v CO2 inkubátoru při teplotě 37 °C. Poté byly buňky naředěny uvedeným médiem a dvakrát promyty v odstředivce pří 400g. Označené buňky byly následně resuspendovány v koncentraci 1 x 107 buněk/mililitr a inkubovány 30 minut ve zvlhčovaném CO2 inkubátoru při teplotě 37 °C s ekvivalentním objemem ΜΙΡ-Ια antagonisty (jehož konečná koncentrace činila ΙΟ'10 M až 10~δ M) .
,·· ·· • · • ··· ···· ·♦*·
Chemotaxe byla provedena s použitím 96jímkových plat Neuroprobe pro zkoumání chemotaxe, ve kterých byly použity filtry o velikosti otvorů 8 mikrometrů (katalogové číslo 101-8). Do každé spodní jímky uvedeného plata bylo přidáno 30 mikrolitrů roztoku chemoatraktantu, ke kterému byly v různých koncentracích přidány antagonisté nebo vehikulum, přičemž roztok stejného složení byl přidán vždy do třech jímek. Poté byly jímky opatrně překryty uvedeným filtrem a na povrch tohoto filtru bylo přidáno 25 mikrolitrů buněk, jež byly předinkubovány s odpovídající koncentrací antagonisty nebo vehikula. Následně bylo plato inkubováno 2 hodiny v humidizovaném C02 inkubátoru při teplotě 37 °C. Buňky ulpělé na povrchu byly odstraněny absorpcí a celá plata byla 10 minut odstřeďována rychlostí 2000 otáček za minutu. Poté byl odstraněn filtr a buňky, které migrovaly do spodních jímek byly kvantifikovány pomocí fluorescence buněk spojených s látkou kalcein-AM. Po odečtení hodnot fluorescence slepých vzorků byla migrace buněk vyjádřena ve fluorescenčních jednotkách a získané hodnoty byly standardizovány jako procentické hodnoty migrace, přičemž tato standardizace byla provedena porovnáním uvedených hodnot fluorescence s hodnotami fluorescence pro známý počet označených buněk. Účinek antagonistů byl vypočten jako procento inhibice, kdy byl porovnán počet migrovaných buněk při použití daného antagonisty s počtem migrovaných buněk při použití vehikula.

Claims (20)

1.
Sloučenina obecného vzorce (I) (I) kde m je číslo 0, 1, .2 nebo 3;
R1 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující r* atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR9R10, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu ·· ·· : · · » ·· ···· • . .
sr ···· t,
-C (O) NRUR12, skupinu -NR13C (O) - (NH) PR14, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
p je číslo 0 nebo 1;
X představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2, skupinu OCH2, skupinu CH2O, skupinu CH2NH, skupinu NH, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu;
Y představuje atom dusíku nebo skupinu CH nebo skupinu C(OH), s tou podmínkou, že pokud skupina X přestavuje atom kyslíku nebo skupinu CH2O, skupinu CH2NH nebo skupinu NH, představuje Y skupinu CH;
Z1 je vazba nebo skupina (CH2)q, ve které q'je 1 nebo 2;
Z2 je vazba nebo skupina CH2, s podmínkou, že skupiny Z1 a Z2 nepředstavují obě vazbu;
Q je atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina CH2 nebo skupina NH;
• · · · · A n je číslo 0, 1 nebo 2;
R3 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -CH2OH a karboxylovou skupinu;
R4, R5, R6 a R7jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo skupiny R4, R5, R6 a R7 spolu dohromady představují alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který spojuje dva atomy uhlíku, ke kterým jsou tyto substituenty vázané, za vzniku nasycené 4- až 7členné karbocyklické skupiny, nebo skupiny R5, R6 a R7 představují atomy vodíku a R4 a R8 spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří nasycenou 5- až 6člennou karbocyklickou skupinu;
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je vázaná ke skupině R4 tak, jak je definováno výše;
• · · · · ·
R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, . nebo skupiny R9 a R10 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7člennou nasycenou heterocyklickou skupinu;
R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R13 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R14 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R15 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom • 5·1· ’ • i · · · dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, oxoskupinu,. atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a skupinu -NHC(O)-R17, s tou podmínkou, že skupina R15 nepředstavuje nesubstituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu, nesubstituovanou 1-piperidinylovou skupinu nebo 1-hexamethyleniminylovou skupinu;
t je číslo 0, 1, 2 nebo 3;
R16 jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1· do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NR18R19, cykloalkylaminoskupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části ··· · • · · · ♦ · β · · « ·· od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sulfonamidoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu . . -C (0) NR20R21, skupinu -NR22C (0) (NH) vR23, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do β atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
R17 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
6 atomů uhlíku, aminoskupinu nebo fenylovou skupinu;
R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo skupiny R18 a R19 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu;
R20 a R21 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
v je číslo 0 nebo 1;
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a «» · · ··
D · · 4 4*'· .•is\ .: : .· • « · · 4 ·
4· 4 4 ·· ·· · · · ·
4 · ♦ • 4 » 4 ·» 44
R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být případně substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém skupina X představuje atom kyslíku nebo skupinu CH2 nebo skupinu NH.
3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve kterém skupina Y představuje skupinu CH.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve kterém skupina Q představuje atom kyslíku.
5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve kterém je skupina R5 * * * * * * * * * 15 vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 2 do
5 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do
4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do
6 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující od 5 do 6 atomů uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž každá z uvedených ·« 9 9 « · • · · · » ·
9 9 9 · · 9 »99 ···· 99 99 9999 99 ·· skupin může být případně substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a skupinu -NHC(O)-R17.
6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 5, ve které je uvedený nasycený nebo nenasycený 5- až lOčlenný heterocyklický kruhový systém, obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, thienylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a pyridinylovou skupinu.
7. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, ve kterém jsou skupiny R16 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do
4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující od
1 do 4 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od ·· · · • · · · · · · • © ♦ . .4 · © • © ·· .·15· • · · · · © · ·· ···# ·© ··
1 do 4 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
8. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující
N-(5-chlor-2-{3- [3- (4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)isobutyramid, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny thiofen-2-karboxylové, N-[(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenylkarbamoyl)methyl]benzamid, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny, pyrazin-2-karboxylové, (2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) amid kyseliny cyklohexankarboxylové, methylester kyseliny N-(2-{3-(3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)ftalamové, N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)-3-hydroxybutyramid,
N—(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl)-2-ureidoacetamid,
4-acetylamino-N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]2-hydroxypropoxy}fenyl)butyramíd, (2-{3-13-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} fenyl) amid kyseliny l-acetylpiperidin-4karboxylové, ·· ·* ·♦ ·· ·· « ·
Ν—(2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-methoxybenzamid,
2-acetylamino-N-{2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] 2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-methylbutyramid, 2-acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] 2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-hydroxybutyramid, (2— {3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny adamantan-l-karboxylové, 2-acetylamino-N-(2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl] 2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-fenylpropionamid,
N-{2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) -2-methoxybenzamid, (2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2karboxylové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) amid kyseliny l-acetylpyrrolidin-2karboxylové,
2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3karboxylové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-fenyl) amid kyseliny 5-oxo-pyrrolidin-2karboxylové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny lH-indol-6-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny cyklobutankarboxylové,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)propionamid,
44 4444
4 4 4
4 4 * • 4 4 9
4 4 9 4 .(2- { 3- [3- (4-chlorfenoxy) pyrrolidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy]fenyl)amid kyseliny pentanové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl·]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny- pent-4-enové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny cyklopropankarboxylové,
N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) isobutyramid,
N—(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)-2-methylsulfanylacetamid,
2-acetylamino-N-(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]2-hydroxypropoxy}fenyl)propionamid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)butyramid,
N-(2-(3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) -3-methylbutyramid,
N—(2—(3—[3—(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) -2-methoxyacetamid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)-2,2-dimethylpropionamid, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)amid kyseliny 5-oxo-hexanové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny hexanové,
2- chlor-N- (2— {3— [3- (4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl·']-2hydroxypropoxy}fenyl)benzamid,
3- chlor-N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)benzamid, • · · · · · 0 · • ·♦ 0 • 0 · ··· 0 0 0 0 ···· 00 0· ···· 00 00 dítrifluoracetát (4R)-N-(2—{3—[3—(4-chlorfenoxy)-1pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)-1,3-thiazolidin-4karboxamidu, (2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) amid kyseliny thíofen-2-karboxylové,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)benzamid,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)nikotinamid, (2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny pyridin-2-karboxylové,
N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy] fenyl) isonikotinamid, (2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny cyklohexankarboxylové,
N-(2—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }fenyl)-3-hydroxybutyramid, (2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl ) amid kyseliny 5-methylthiofen-2karboxylové, (2—{3—[4—{3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové,
N-(2—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)propionamid,
2—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}fenyl)amid kyseliny pentanové, (2-{3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } fenyl) amid kyseliny pent-4-enové, (2—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)fenyl)amid kyseliny cyklopentankarboxylové, • · ·* ·· · · • · ··· · • · « · · · · · · · ···· 99 44 4944 44 44
Ν—.(2 — {3- [4- (3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl] -2-hydroxypropoxy}fenyl)-3-methylbutyramid, hydrochlorid N-(2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-1-pyrrolidinyl]2-hydroxypropoxy}fenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu, kyselina 4-(2— {3-[4-(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenylkarbamoyl)-3-methylmáselná, kyselina N—(2—{3—[4—(3,4-dichlorfenoxy)piperidin-l-yl]-2hydroxypropoxy}fenyl)sukcinamová, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl) amid kyseliny furan-2-karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy} -4-methylfenyl) amid kyseliny lH-pyrrol-2karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny thiofen-2karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl) amid kyseliny cyklopentankarboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl) amid kyseliny 5-methylthiofen-2karboxylové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)amid kyseliny 3-chlorthiofen-2karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny 5-methylisoxazol-4karboxylové, (2—{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny [1,2,3]thiadiazol-4karboxylové, ·· ··«· • · c. _ · * · · · · • ·♦ j :
(2-{3-f3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny 3-methylfuran-2karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl) amid kyseliny cyklopent-l-en karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny 2-methylfuran-3karboxylové, (2— {3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny 3-methylthiofen-2karboxylové, (2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny 5-nitro-lH-pyrazol3-karboxyíové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny thiofen-3karboxylové, (2-{3-[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylf enyl ) amid kyseliny furan-2-karboxylové (2— {3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl) amid kyseliny lH-pyrrol-2karboxylové, (2—{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl) amid kyseliny thiofen-2karboxylové, • · ·· • · · • · · ···· ·· ·· · · ·· · ·· · • · · · · · • · · · · · ·· · · · · ·· ·» (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)amid kyseliny 3-chlorthiofen-2karboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylfenyl)amid kyseliny 5-methylisoxazol-4karboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)-4-methylfenyl)amid kyseliny 3-methylfuran-2karboxylové, (2—{3—[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl) amid kyseliny cyklopent-l-en karboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl ) amid kyseliny 2-methylfuran-3karboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)-4-methylfenyl)amid kyseliny 3-methylthiofen-2karboxylové, (2—{3—[3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl)amid kyseliny 5-chlorthiofen-2karboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy }-4-methylfenyl) amid kyseliny thiofen-3karboxylové, (2—{3—[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy)-4-methylfenyl)amid kyseliny 2,5-dimethylfuran-3karboxylové, (2-{3-[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylfenyl)amid kyseliny cyklobutankarboxylové, • · • · ··· · • · · ···· ·· (2—{3—[3-(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxypropoxy } -4-methylfenyl) amid kyseliny furan-3-karboxylové, N—{2— t(3—{3—[(4-fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-lH-pyrrol-2-karboxamid, N-{2-[(3 —{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl} -2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-3-thiofenkarboxamid, trifluoracetát N-{2-[(3-{3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]fenyl}-2thiofenkarboxamidu,
N—{2—[(3—{3—[(4-fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-2-thiofenkarboxamid,
N—{2—[(3—{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]fenyl}-2-furankarboxamid,
N-{2-[(3—{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]fenyl}-l-pyrrol-2-karboxamid,
N—{2 —[(3—{3—[(4-chlorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl} -2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-lH-pyrrol-3-karboxamid, N-{2-[{3—{3—[(4-fluorfenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2hydroxypropyl)oxy]-4-methylfenyl}-2-furankarboxamid, trifluoracetát N-{2-[ (3-{3-[(4-chlorfenyl)oxy]-1pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]fenyl}cyklopentankarboxamidu,
N—(2—{3—[3—(4-fluorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2methyl-propoxy}fenyl)benzamid,
N-(2—{3—[3-(4-kyanofenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2methyl-propoxy}fenyl)benzamid,
N-(2—{3—[4-(3,4-dichlorfenoxy)píperidin-l-yl]-2-hydroxy2-methylpropoxy}fenyl)benzamid,
N-(2—{3—[3-(4-chlorfenoxy)pyrrolidin-l-yl]-2-hydroxy-2methyl-propoxy}fenyl)benzamid, a ·· ··· · • · ·· ·* · ·
N-(2—{3—(4-(3,4-dichlorfenylamino)piperidin-l-yl]-2hydroxy-2-methylpropoxy}fenyl)benzamid.
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) nebo její soli, ve které m, n, t, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, Q, Z1 a Z2 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)
R15-CO2H (III) nebo chemicky ekvivalentním derivátem této sloučeniny, přičemž význam skupiny R15 je shodný s významem skupiny R15 v obecném vzorci (I);
a případně vytvoření farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu získané sloučeniny obecného vzorce (I).
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
·· ·« ·· ·· ·· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·*
11. - Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
12. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro použití při terapii.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při terapii.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení lidských nemocí nebo chorobných stavů, při kterých je výhodné modulovat aktivitu receptoru chemokinů.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení revmatické artritidy.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle
44 4444 • 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
44 44 kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení astma.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro použití při léčení roztroušené sklerózy.
19. Způsob léčení zánětlivé nemoci u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 uvedenému pacientovi.
20. Způsob léčení nemoci dýchacích cest u pacienta, který je postižen nebo existuje riziko, že by mohl být postižen uvedenou nemocí, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu uvedenému podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pacientovi.
CZ20024147A 2000-06-20 2001-06-14 Nové sloučeniny CZ20024147A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002330A SE0002330D0 (sv) 2000-06-20 2000-06-20 Novel compounds
SE0003980A SE0003980D0 (sv) 2000-10-31 2000-10-31 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024147A3 true CZ20024147A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=26655153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024147A CZ20024147A3 (cs) 2000-06-20 2001-06-14 Nové sloučeniny

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1299356B1 (cs)
JP (1) JP2004501137A (cs)
KR (1) KR20030017547A (cs)
CN (1) CN1447794A (cs)
AR (1) AR028947A1 (cs)
AT (1) ATE259354T1 (cs)
AU (1) AU7476401A (cs)
BR (1) BR0111669A (cs)
CA (1) CA2411255A1 (cs)
CZ (1) CZ20024147A3 (cs)
DE (1) DE60102020T2 (cs)
DK (1) DK1299356T3 (cs)
EE (1) EE200200697A (cs)
ES (1) ES2214427T3 (cs)
HK (1) HK1051372A1 (cs)
HU (1) HUP0301254A3 (cs)
IL (1) IL153168A0 (cs)
IS (1) IS6657A (cs)
MX (1) MXPA02012426A (cs)
NO (1) NO20026081L (cs)
NZ (1) NZ523110A (cs)
PL (1) PL359414A1 (cs)
PT (1) PT1299356E (cs)
SK (1) SK17942002A3 (cs)
TR (1) TR200401052T4 (cs)
WO (1) WO2001098272A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
MXPA05000757A (es) * 2002-07-18 2005-04-19 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina biciclicos como antagonistas del receptor de quimioquina ccr1.
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
AU2003300293B8 (en) * 2002-12-20 2010-01-14 Chemocentryx, Inc. Inhibitors of the binding of chemokines I-TAC or SDF-1 to the CCXCKR2 receptor
GB0402101D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200734305A (en) * 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
TW200738635A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2008136754A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Astrazeneca Ab Novel benzyl - 2 -oxo-piperazinyl/ 7-oxo/5-oxa- [1,4] diazepanyl/ 2 -oxo- tetrahydropyrimidinyl derivatives
WO2008150231A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Astrazeneca Ab New heterocyclic compounds for treatment of respiratory, airway or inflammatory disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) * 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301254A3 (en) 2008-03-28
IS6657A (is) 2002-12-17
HK1051372A1 (en) 2003-08-01
DK1299356T3 (da) 2004-05-17
TR200401052T4 (tr) 2004-11-22
AR028947A1 (es) 2003-05-28
PL359414A1 (en) 2004-08-23
DE60102020T2 (de) 2004-08-19
CN1447794A (zh) 2003-10-08
WO2001098272A1 (en) 2001-12-27
EE200200697A (et) 2004-08-16
ATE259354T1 (de) 2004-02-15
MXPA02012426A (es) 2003-04-25
NZ523110A (en) 2004-05-28
AU7476401A (en) 2002-01-02
PT1299356E (pt) 2004-05-31
JP2004501137A (ja) 2004-01-15
NO20026081L (no) 2003-02-04
KR20030017547A (ko) 2003-03-03
EP1299356B1 (en) 2004-02-11
NO20026081D0 (no) 2002-12-18
DE60102020D1 (de) 2004-03-18
BR0111669A (pt) 2003-04-01
CA2411255A1 (en) 2001-12-27
HUP0301254A2 (hu) 2003-12-29
ES2214427T3 (es) 2004-09-16
SK17942002A3 (sk) 2003-10-07
IL153168A0 (en) 2003-06-24
EP1299356A1 (en) 2003-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100799061B1 (ko) 신규 화합물
ES2227140T3 (es) Nuevos compuestos.
RU2404962C2 (ru) Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений
US7345063B2 (en) Amides, preparation and therapeutic use as modulators of CCR-receptor activity
CZ20024147A3 (cs) Nové sloučeniny
US8552033B2 (en) Inhibitors of CXCR2
US20040204408A1 (en) Piperidinyl-morpholinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050239801A1 (en) Novel compounds
JP2007509052A (ja) ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての新規三環式スピロ誘導体
ES2316601T3 (es) Nuevos derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
RU2261245C2 (ru) Новые соединения
ZA200209906B (en) Novel compounds.
AU2001274764A1 (en) Novel compounds