ES2227140T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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ES2227140T3
ES2227140T3 ES01908558T ES01908558T ES2227140T3 ES 2227140 T3 ES2227140 T3 ES 2227140T3 ES 01908558 T ES01908558 T ES 01908558T ES 01908558 T ES01908558 T ES 01908558T ES 2227140 T3 ES2227140 T3 ES 2227140T3
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ES
Spain
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compound
group
phenoxy
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Peter Hansen
Lars Pettersson
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AstraZeneca AB
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general **(Fórmula)** en la cual, R representa un grupo **(Fórmula)** m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -NR9R10, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio C1-C6, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carbonil-amino, sulfonamido, alquilsulfonilo C1-C6, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)(NH)pR14, fenilo, o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con carboxilo o alcoxi C1-C6-carbonilo; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, CH2NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la salvedad de que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2O, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la salvedad de que Z1 y Z2 no representan ambos simultáneamente un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo **(Fórmula)**.

Description

Nuevos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
El documento US 5789402 describe ciertos derivados de indol que se dice son útiles para el tratamiento de enfermedades que están causadas por o tienen que ver con trastornos de los sistemas neurológicos afectados por la serotonina, en particular aquéllos que se refieren al receptor 1_{A} de serotonina y aquéllos que se refieren a la absorción de serotonina. Adicionalmente, ciertos derivados de aminas cíclicas que se dicen son útiles como antagonistas de CCR-3 se conocen por el documento EP-A-903 349.
Las quimioquinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, con inclusión del asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un resto conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de las quimioquinas puede dividirse en dos grupos principales que exhiben restos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C). Éstas se distinguen sobre la base de la inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de residuos cisteína y la semejanza de secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos tales como la interleuquina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no de los neutrófilos tales como las proteínas quimiotácticas de los monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada por Activación, Expresada y Secretada por las Células T Normales), eotaxina y las proteínas inflamatorias 1\alpha y 1\beta de los macrófagos (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a las proteínas G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan dianas satisfactorias para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona por consiguiente un compuesto de fórmula general
1
en la cual,
R representa un grupo
2
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{1} representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{9}R^{10}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-amino, sulfonamido, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -NR^{13}C(O)(NH)_{p}R^{14}, fenilo, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con carboxilo o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
p es 0 ó 1;
X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH_{2}, CH(CH_{3}), OCH_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la salvedad de que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH_{2}O, CH_{2}NH o NH, entonces Y representa un grupo CH;
Z^{1} representa un enlace o un grupo (CH_{2})_{q} donde q es 1 ó 2;
Z^{2} representa un enlace o un grupo CH_{2}, con la salvedad de que Z^{1} y Z^{2} no representan ambos simultáneamente un enlace;
Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH_{2} o NH;
R^{2} representa un grupo
3
4
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{3} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan juntos una cadena de alquileno C_{1}-C_{4} que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos ambos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno y R^{4} y R^{8} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o está unido a R^{4} como se define arriba;
R^{9} y R^{10} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{14} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo; con la salvedad de que cuando X es un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2}, Y es CH, Z^{1} y Z^{2} representan cada uno un grupo CH_{2} y Q es un átomo de oxígeno, entonces R^{2} es distinto de un grupo indolilo insustituido;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente memoria descriptiva, un grupo sustituyente alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado.
El número entero m es preferiblemente 0, 1 ó 2.
Cada R^{1} representa independientemente halógeno (v.g. cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxi (v.g. metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g. metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, haloalquilo (v.g. trifluorometilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, haloalcoxi (v.g. trifluorometoxi), -NR^{9}R^{10}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6} (v.g. ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquiltio (v.g. metiltio o etiltio), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo (v.g. metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino (v.g. metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), sulfonamido, C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4},alquilsulfonilo (v.g. metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo), -C(O)NR^{11}R^{12}, -NR^{13}C-(O)(NH)_{p}R^{14}, fenilo, o C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente con carboxilo o C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g. metoxicarbonilo o etoxicarbonilo).
Muy preferiblemente, cada R^{1} representa independientemente halógeno (particularmente cloro o flúor), ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6} (especialmente metoxi), alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo (especialmente metilcarbonilo) o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino (particularmente metilcarbonilamino).
Preferiblemente X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, NH o carbonilo.
Preferiblemente Y representa un átomo de nitrógeno o grupo CH.
Combinaciones preferidas de X - Y incluyen O - CH, OCH_{2} - CH, NH - CH, CH_{2}O - CH, CH_{2} - N, C(O) - N y CH_{2} - CH.
Combinaciones preferidas de Y, Z^{1} y Z^{2} incluyen:
5
Q representa preferiblemente un átomo de oxígeno.
Cada R^{3} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g. metoxicarbonilo o etoxicarbonil), -CH_{2}OH o carboxilo. Se prefiere que R^{3} represente un grupo metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo.
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}representan juntos una cadena alquileno C_{1}-C_{4} que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos aquéllos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros (v.g. ciclohexilo o, preferiblemente, ciclopentilo), o R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno y R^{4} y R^{8}, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros (preferiblemente ciclopentilo).
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) o está enlazado a R^{4} como se ha definido arriba.
R^{9} y R^{10} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (preferiblemente pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente con un grupo sustituyente alcoxi C_{1}-C_{6}-, preferiblemente C_{1}-C_{4}, carbonilo.
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo).
R^{14} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente con carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{6}-, preferiblemente C_{1}-C_{4}, carbonilo.
Compuestos preferidos de la invención incluyen:
1-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-(7-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-(7-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
N-(3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il)-acetamida, y
N-(3-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il)-acetamida.
La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I'') como se define anteriormente en esta memoria que comprende,
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
(II')R – H
en la cual R es como se define en la fórmula (I''), con un compuesto de fórmula general
6
en la cual Q, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define en la fórmula (I''); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
7
en la cual R, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define en la fórmula (I''), con un compuesto de fórmula general
(V'')L^{1} - Q - R^{2}
en la cual L^{1} represente un átomo de hidrógeno o un grupo activador (v.g. Li cuando Q es CH_{2}) y Q y R^{2} son como se define en la fórmula (I'');
y opcionalmente, después de ello, convertir el compuesto de fórmula (I'') en un compuesto adicional de fórmula (I''); y, en caso deseado, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I'').
Los procesos de la invención pueden llevarse a cabo convenientemente en un disolvente, v.g. un disolvente orgánico tal como un alcohol (v.g. metanol o etanol), un hidrocarburo (v.g. tolueno) o acetonitrilo a una temperatura de, por ejemplo, 15ºC o superior tal como una temperatura comprendida en el intervalo de 20 a 120ºC.
Los compuestos de las fórmulas (II''), (III''), (IV'') y (V''), o bien están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la bibliografía o se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Los compuestos de fórmula (I'') se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I'') utilizando procedimientos estándar.
Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden precisar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I'') puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I'') anterior se pueden convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I'') son susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I'') y mezclas de los mismos, con inclusión de racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos forma también un aspecto de la presente invención. Son particularmente deseadas las formas enantioméricamente puras.
Los compuestos de fórmula (I'') tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como modulares de la actividad de los receptores de quimioquinas (especialmente el receptor de la quimioquina MIP-1\alpha), y pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y de enfermedades mediadas inmunológicamente, con inclusión del rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Ejemplos de estas afecciones son:
(1)
(el tracto respiratorio) enfermedades de las vías aéreas que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (v.g. asma tardía e hiper-sensibilidad de las vías aéreas); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades afines, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (con inclusión de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3)
(piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis vernal;
(4)
(tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, v.g. migraña, rinitis y eczema;
(5)
(otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fasciítis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y púrpura trombocitopénica idiopática;
(6)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico subsiguiente, por ejemplo, a trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso;
(7)
cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso;
(8)
enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con niveles elevados de la quimioquina CXCR2 (v.g. NSCLC); y
(9)
fibrosis quística, accidente cerebrovascular agudo, lesión de re-perfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y sepsis.
Así pues, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis" a no ser que se hagan indicaciones específicas en contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en conformidad con ello.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente que padece de o se encuentra en riesgo de padecer dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en un método de tratamiento de una enfermedad de las vías aéreas en un paciente que sufre o corre el riesgo de sufrir dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de que se trate. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I'') puede estar comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (I'') y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse por sí mismos, pero generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de fórmula (I'') (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 hasta 99% p (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0,05 a 80% p, todavía más preferiblemente desde 0,10 a 70% p, y aún más preferiblemente desde 0,10 a 50% p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (v.g. al pulmón y/o las vías aéreas o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles con heptafluoroalcanos y formulaciones de polvo seco; o por vía sistémica, v.g. por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o por vía transdérmica.
La invención se explicará adicionalmente a continuación con referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes, en los cuales los espectros ^{1}H NMR se registraron en un aparato Varian Unity Inova 400. Como patrón interno se utilizó el pico central del disolvente cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm). Los espectros de masas de baja resolución y la determinación exacta de las masas se registraron en un sistema Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado con cámaras de ionización APCI/ESI.
Todos los disolventes y reactivos comerciales eran de calidad para laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron.
La nomenclatura utilizada para los compuestos se generó con los Nombres Pro. de ACD/IUPAC.
Ejemplo de comparación 1
Hidrocloruro de N-(2-{3-[3R,S-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2R,S-hidroxi-propoxi]-fenil)-acetamida (i) Éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico
Una solución de pirrolidin-3-ol (16,25 g, 186,5 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (40,7 g, 186,5 mmol) en THF seco (50 ml) bajo nitrógeno se agitó durante una noche. La concentración a presión reducida y purificación por cromatografía súbita sobre sílice (EtOAc:heptano, 7:3) dio 31,9 g (91%) del compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): \delta 4,87 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,21 (bs, 1H), 3,31-3,22 (m, 3H), 3,10 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). APCI-MS: m/z 132 [MH^{+}-56].
(ii) 3-(4-Cloro-fenoxi)-pirrolidina
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (2,1 g, 9,9 mmol) y trifenil-fosfina (2,59 g, 9,9 mmol) en THF seco (35 ml) bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió 4-clorofenol, (1,28 g, 9,9 mmol) disuelto en THF seco (10 ml) seguido por azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (1,55 ml, 9,9 mmol). Después de 15 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante una noche.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se agitó con éter. El óxido de trifenil-fosfina sólido se separó por filtración. La solución se lavó tres veces con hidróxido de sodio (1M) y se concentró. El producto protegido por BOC se purificó por cromatografía súbita sobre sílice utilizando EtOAc/heptano como eluyente. Se disolvió en diclorometano (35 ml) y ácido trifluoroacético (17 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía súbita sobre sílice (MeOH:CHCl_{3}:NH_{3}, 100:100:1) para dar el compuesto del subtítulo (1,72 g, 88%).
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): \delta 7,30 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,82 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H, J = 12,3, 5,4 Hz), 2,82 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH^{+}].
(iii) Hidrocloruro de N-(2-{3-[3R,S-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2R,S-hidroxi-propoxi}-fenil)-acetamida
Una solución de 3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidina (0,059 g, 0,298 mmol) y N-acetil-2-(2,3-epoxipropoxi)-anilina (0,062 g, 0,299 mmol) en EtOH (1,5 ml, 99,5%) se agitó durante 3 horas a 75ºC en un vial herméticamente cerrado. El disolvente se evaporó después que se hubo completado la reacción, y el residuo se purificó sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 98:2 a 97:3) para dar 88 mg de la amina libre del compuesto del título. La amina se disolvió en MeOH:agua 1:1 (30 ml) y la solución se acidificó con ácido clorhídrico 2M. Se evaporó el metanol y la solución acuosa residual se liofilizó para dar 92 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco.
APCI-MS: m/z 405,2, 407,2 [MH^{+}, patrón isótopo].
Ejemplo de comparación 2
Hidrocloruro de N-(5-cloro-2-{3-[3R,S-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2R,S-hidroxi-propoxi}-fenil)-acetamida (i)N-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida
Una solución de 4-amino-2-clorofenol (2,0 g, 13,9 mmol) y anhídrido acético (1,77 g, 17,3 mmol) en agua (40 ml) se agitó enérgicamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó luego con agitación a 60ºC durante 30 minutos, y se dejó enfriar después. Se formó un sólido de color rosado y el precipitado se recogió por filtración, se lavó dos veces con agua, y se secó para dar 1,8 g (70%) del compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,09 (1H, s); 9,25 (1H, bs); 7,93 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J 8,8, 2,7 Hz); 6,84 (1H, d, J 8,6 Hz); 2,09 (3H, s).
APCI-MS: m/z 186,0 [MH^{+}].
(ii)N-(5-Cloro-2-oxiranilmetoxi-fenil)-acetamida
Una solución de N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida (0,499 g, 2,68 mmol), K_{2}CO_{3} (0,60 g, 4,35 mmol) y epibromhidrina (0,405 g, 2,95 mmol) en DMF (5 ml) se calentó con agitación a 50ºC durante 2 horas. La mezcla se repartió luego entre EtOAc y agua, 40 + 40 ml. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una sola vez con salmuera y por último se concentró a vacío para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó sobre sílice (heptano:EtOAc, 1:1), para dar 0,43 g (66%) de un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46 (1H, d, J 2,3 Hz); 7,90 (1H, bs); 6,98 (1H, dd, J 8,7, 2,4 Hz); 6,83 (1H, d, J 8,8 Hz); 4,36 (1H, dd, J 11,5, 2,4 Hz); 3,94 (1H, dd, J 11,6, 6,0 Hz); 3,41-3,36 (1H, m); 2,97 (1H, dd, J 4,7, 4,2 Hz); 2,80 (1H, dd, J 4,6, 2,6 Hz); 2,23 (3H, s).
(iii) Hidrocloruro de N-(5-cloro-2-{3-[3R,S-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2R,S-hidroxi-propoxi}-fenil)-acetamida
Preparado por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo de Comparación 1, paso (iii).
Ejemplo de comparación 3
N-(2-{3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxi-propoxi}fenil)-acetamida
Preparada de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo de Comparación 1. Se purificó y se aisló como la amina libre con rendimiento de 73% por cromatografía en columna C_{18} (H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de NH_{4}OAc 0,1 M, gradiente 30% a 95% de CH_{3}CN). APCI-MS m/z: 453, 455 [MH^{+}]
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,85-8,80 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,18-3,18 (bs, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).
Ejemplo de comparación 4
Dihidrocloruro de 1-(2-aminofenoxi)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-propanol
Se disolvió N-(2-{3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxipropoxi}fenil)acetamida (1,418 g, 3,13 mmol) en 50 ml de HCl (35%/acuoso, purísimo) y se calentó a reflujo durante una noche. El producto precipitó y se filtró y secó para dar 0,835 g (65%) del compuesto del título.
APCI-MS m/z: 411, 413 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,39-3,31 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 3H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).
Ejemplo de comparación 5
Hidrocloruro de N-(2-{3-[3-(3,4-diclorofenoxi)-1-pirrolidinil]-2-hidroxipropoxi}fenil)-acetamida
Preparado de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo de Comparación 1 para dar 68 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco.
APCI-MS m/z: 439, 441 [MH^{+}].
Ejemplo de comparación 6
Éster metílico del ácido 2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-benzoico (i) Éster metílico del ácido 2-oxiranilmetoxi-benzoico
Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Comparación 2, paso (ii).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,7 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,7, 1,7 Hz); 7,05-6,98 (2H, m); 4,33 (1H, dd, J 11,3, 3,0 Hz); 4,11 (1H, dd, J 11,3, 4,8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,43-3,37 (1H, m); 2,93-2,90 (2H, m).
(ii) Éster metílico del ácido 2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-benzoico
Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de Comparación 1, paso (ii). Se aisló como la amina libre.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Hz); 7,46 (1H, dt, J 7,8, 1,7 Hz); 7,03-6,91 (4H, m); 6,86-6,82 (2H, m); 4,28-4,10 (3H, m); 4,08-4,00 (1H, m); 3,88 (3H, s); 2,92-2,84 (1H, m); 2,83-2,76 (1H, m); 2,66-2,53 (2H, m); 2,46 (1H, t, J 10,2 Hz); 2,36 (1H, t, J 10,2 Hz); 2,02-1,92 (2H, m); 1,86-1,74 (2H, m); 1,63 (1H, bs) APCI-MS: m/z 404,2 [MH^{+}].
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Ejemplo de comparación 7
Éster metílico del ácido 2-(2-{3-[4-(3,4-difluorofenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino)-2-metil-propiónico (i) 2-[(2-Hidroxibenzoil)amino]-2-metilpropanoato de metilo
A una solución de acetato de 2-(clorocarbonil)fenilo (20 mmol, 3,96 g) en tolueno (50 ml) se añadieron N-etil-N,N-diisopropilamina (22 mmol, 2,84 g) y 2-metilalanina (22 mmol, 2,27 g). Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una noche, se diluyó la mezcla con 250 ml de tolueno y se lavó con HCl acuoso al 1,8% (250 ml) y NaCl acuoso saturado (250 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml) y se añadieron 3 gotas de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 250 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml) y NaCl acuoso saturado (250 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante se utilizó sin purificación ulterior.
APCI-MS m/z: 238 [MH+].
(ii) 2-Metil-2-{[2-(2-oxiranilmetoxi)benzoil]amino}-propanoato de metilo
Una solución de 2-[(2-hidroxibenzoil)amino]-2-metilpropanoato de metilo, K_{2}CO_{3} (20 mmol, 2,68 g) y 2-(cloro-
metil)oxirano (22 mmol, 2,03 g) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso al 1,8% (250 ml) y NaCl acuoso saturado (250 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna C_{18} (H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de NH_{4}OAc 0,1M, gradiente 10% a 95% de CH_{3}CN) para dar el compuesto del subtítulo (244 mg, rendimiento 5%, dos pasos).
APCI-MS m/z: 294 [MH+].
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,40 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,64 (d, 6H).
(iii) Éster metílico del ácido 2-(2-{3-[4-(3,4-difluorofenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino)-2-metil-propiónico
Una solución en tolueno de 4-(3,4-difluorofenoxi)piperidina (0,03 ml, 0,5M) se mezcló con una solución en tolueno de 2-metil-2-{[2-(2-oxiranilmetoxi)benzoil]amino}-propanoato de metilo (0,03 ml, 0,5M). La mezcla se diluyó con 0,20 ml de tolueno y 0,05 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100ºC en viales herméticamente cerrados. El producto se concentró a vacío y se utilizó sin purificación alguna.
APCI-MS m/z: 507 [MH+].
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 4H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,60 (d, 6H).
Ejemplo de comparación 8
N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidin-il)-2-hidroxiciclopentil}oxi)fenil]acetamida y N-[2-({(1S, 2S,3R)*-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil)-2-Hidroxiciclopentil}oxi)fenil]acetamida (i) N-[2-(2-Ciclopenten-1-iloxi)fenil]acetamida
A una suspensión de hidruro de sodio (60% en parafina; 297 mg, 7,43 mmol), 1,1 equiv.) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota a 0ºC una solución de 2-acetamido-fenol (1,02 g, 6,75 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (12 ml). Después de 30 minutos se añadió clorociclopent-2-eno (R. Moffett, Organic Synthesis, Wiley: Nueva York 1963, Collect. Vol. IV, p. 238-241) (762 mg, 0,76 ml, 7,43 mmol, 1,1 equiv.) mediante una jeringuilla y se continuó la agitación durante una noche. El acabado acuoso seguido por cromatografía súbita sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 2:1 continuado hasta 1:1) proporcionó 992 mg (68%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo oscuro.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,73 (1H, bs), 7,00 (1H, td, J 7,9, 1,5 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 6,17 (1H, m), 5,95 (1H, m), 5,36 (1H, d, J 5,9 Hz), 2,59 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,97 (1H, m). MS-ESI+: m/z 218,1 [MH+].
(ii)N-{2-(6-Oxabiciclo[3.1.0]hex-2-iloxi)fenil}acetamida
A una solución enfriada en baño de hielo de N-[2-(2-ciclopenten-1-iloxi)fenil]acetamida (149 mg, 686 \mumol, 1,0 equiv.) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico (85%; 146 \mumol, 1,1 equiv.). Después de agitar durante una noche con calentamiento lento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil(metil)éter, se lavó sucesivamente con una solución saturada de bisulfato de sodio, hidróxido de sodio al 5% y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente y la cromatografía súbita sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano, 2:3 continuado hasta acetato de etilo) proporcionó 93 mg (58%) del compuesto del subtítulo como una mezcla de los epóxidos diastereoisómeros trans(menor) y cis(mayor) como un aceite amarillo pálido. La relación cis/trans se determinó como 2:1 por ^{1}H-NMR.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,39 (1H [A], m), 8,34 (1H [B], d, J 8,2 Hz), 7,91 (1H [A], bs), 7,59 (1H, [B], bs), 6,92-7,25 (3H [A] + 3H [B], m), 4,89 (1H [B], d, J 5,2 Hz), 4,77 (1H [A], td, J 8,0, 1,3 Hz), 3,66 (1H, [B], m), 3,64 (1H [B], m), 3,60 (1H, [A], m), 3,54 (1H [A], m), 2,23 (1H [B], d, J 8,4 Hz), 2,21 (3H [A], s), 2,19 (3H [B], s), 2,10 (2H [A], m), 1,72-1,92 (m), 1,53-1,63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A = trans, B = cis).
MS-ESI+: m/z 234,1 [MH+].
(iii)N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil)-2-hidroxiciclopentil}oxi)fenil]acetamida y N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidin-il)-2-hidroxiciclopentil}oxi)fenil]acetamida
Se disolvieron N-{2-(6-oxabiciclo[3.1.0]hex-2-iloxi)fenil}acetamida (mezcla racémica de los diastereo-isómeros trans y cis) (87 mg, 373 \mumol, 1,0 equiv.) y 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (92 mg, 394 \mumol, 1,06 equiv.) en perclorato de litio 2M en acetonitrilo (3 ml) y se calentaron en un tubo herméticamente cerrado durante una noche a 85ºC. El acabado acuoso y la cromatografía súbita del producto bruto sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol/amoníaco = 1:3.0:0 que continuó hasta 0:90:10:1 y luego hasta 0:80:20:3) condujo a la separación de dos productos de adición diastereoisómeros para dar 24 mg (14%) del diastereoisómero (1S,2S,3R) (eluido en primer lugar) y 75 mg (42%) del diastereoisómero (1R,2S,3R) eluido en segundo lugar.
Para el diastereoisómero (1S,2S,3R):
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (1H, dd, J 7,6, 1,7 Hz), 7,91 (1H, s), 7,29 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,88-7,00 (4H, m) 6,73 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 4,45 (1H, m), 4,28 (1H, hept, J 3,6 Hz), 4,18 (1H, dd, J 7,1, 4,6 Hz), 2,87 (3H, m), 2,71 (1H, q, J 7,5 Hz), 2,15 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,78-2,02 (7H, m).
MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+].
Para el diastereoisómero (1R,2S,3R):
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20-8,25 (2H, m), 7,29 (1H, d, J 8,9 Hz), 6,91-7,00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8,9, 2,8 Hz), 4,46 (1H, bq, J 4,8 Hz), 4,29 (1H, m), 4,13 (1H, d, J 7,2 Hz), 2,95 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,93-2,07 (5H, m), 1,82 (2H, m), 1,58 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 479,1 [MH+].
Ejemplo de comparación 9
N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidin-il)-2-hidroxiciclohexil}oxi)fenil]acetamida (i)N-[2-(2-Ciclohexen-1-iloxi)fenil]acetamida
Se disolvieron 2-ciclohexenol (491 mg, 0,49 ml, 5,00 mmol, 1,0 equiv.), 2-acetamidofenol (756 mg, 5,00 mmol, 1,0 equiv.) y trifenilfosfina (1,44 g, 5,50 mmol, 1,1 equiv.) en THF (10 ml) y se mantuvieron a la temperatura ambiente por medio de un baño de agua. Después de adición gota a gota de ácido dietil-azodicarbónico (871 mg, 0,78 ml, 5,00 mmol, 1,0 equiv.), disuelto en THF (3 ml), la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El acabado por extracción y la cromatografía súbita sobre gel de sílice (heptano/terc-butil(metil)éter = 1:1) proporcionó 224 mg (19%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS-ESI+: m/z 232,2 [MH+].
(ii)N-[2-(7-Oxabiciclo[4.1.0]hept-2-iloxi)fenil]acetamida
A una solución de N-[2-(2-ciclohexen-1-iloxi)fenil]-acetamida (76 mg, 329 \mumol, 1,0 equiv.) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido m-clorobenzoico (85%; 121 mg, 559 \mumol, 1,7 equiv.) a 0ºC. Se continuó la agitación durante una noche mientras se dejaba calentar la mezcla de reacción lentamente a la temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo y se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio al 5% y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, evaporación del disolvente y cromatografía súbita sobre gel de sílice proporcionaron 59 mg (73%) del compuesto del título como una mezcla de los diastereoisómeros (relación A:B = trans:cis = 5:3
[^{1}H-NMR]).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (1H, [A] + 1H [B], m), 8,02 (1H, [A] bs), 7,70 (1H, [B], bs) 6,95-7,04 (3H, [A] + 3H [B], m), 4,62 (1H [A], dd, J 8,4, 5,5, 2,1 Hz), 4,55 (1H [B], dd, J 7,5, 6,7 Hz), 3,30-3,36 (2H [A] + 1H [B], m), 3,19 (1H [B], t, J 3,6 Hz), 1,26-2,23 (10H [A] + 10H [B], m).
LC/MS-ESI+: m/z 248,1 [MH+ (A)], 248,2 [MH+ (B)].
(iii)N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxiciclohexil}oxi)fenil]acetamida
La mezcla diastereoisómera de N-[2-(7-oxabiciclo-[4.1.0]hept-2-iloxi)fenil]acetamida (59 mg, 239 \mumol, 1,0
equiv.) y 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (56 mg, 239 \mumol, 1,0 equiv.) se disolvieron en perclorato de litio 2M en acetonitrilo (2 ml) y se calentaron en un tubo herméticamente cerrado durante una noche a 85ºC. El acabado acuoso y la cromatografía súbita sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol: 50:100:3) dieron 86 mg (75%) como un aceite amarillo en una relación de diastereoisómeros de 69:31 = A:B (^{1}H-NMR). No pudo observarse separación alguna de los diastereoisómeros en las columnas de fase inversa. La estereoquímica relativa de los diastereoisómeros mayor y menor, respectivamente, no pudo asignarse debido al espectro complejo de la mezcla.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,48 (1H [A], bs), 9,25 (1H, [B], bs), 8,46 (1H [A] + 1H [B], t, J 9,1 Hz), 7,22-7,32 (2H [A] + 1H [B],m), 6,93-7,08 (4H, [A] + 5H [B], m), 6,72-6,76 (1H [A] + 1H [B], m), 4,08-4,30 (3H [A] + 3H [B], m), 3,55-3,64 (2H [A] + 1H [B], m), 2,96-3,07 (2H [A] + 2H [B], m), 2,71 (2H [A] + 3H [B], m), 2,19 (3H [A], s), 2,16 (3H [B], s), 1,47-2,37 (10H [A] + 10H [B], m).
MS-ESI+: m/z 493,1 [MH+ (A,B)].
Los compuestos siguientes se prepararon por rutas análogas a las descritas en los Ejemplos de Comparación previos.
Ejemplo 1 1-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol
APCI-MS: m/z 421,1, 423,1 [MH^{+}]
Ejemplo 2 1-(7-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona
APCI-MS: m/z 463,1, 465,1 [MH^{+}]
Ejemplo 3 1-[3-(4-Cloro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-il-oxi)-propan-2-ol
APCI-MS: m/z 387,1 [MH^{+}]
Ejemplo 4 1-(7-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona
APCI-MS: m/z 429,1 [MH^{+}]
Ejemplo 5 1-[3-(4-Fluoro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-il-oxi)-propan-2-ol
APCI-MS: m/z 371,1 [MH^{+}]
Ejemplo 6 1-(7-{3-[3-(4-Fluoro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona
APCI-MS: m/z 413,1 [MH^{+}]
Ejemplo 7 1-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol
APCI-MS: m/z 389,1 [MH^{+}]
Ejemplo 8 1-(7-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi)pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona
APCI-MS: m/z 431,1 [MH^{+}]
Ejemplo 9 1-(7-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona
APCI-MS: m/z 477,1, 479,1 [MH^{+}]
Ejemplo 10 1-(7-{3-[4-(4-Cloro-fenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona
APCI-MS: m/z 443,1 [MH^{+}]
Ejemplo de comparación 10
N-(2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4,5-difluorofenil)-acetamida (i) 4,5-Difluoro-2-nitro-fenol
En un matraz, se disolvió 3,4-difluorofenol (3,10 g, 23,7 mmol) en ácido acético (15 ml). Se añadió gota a gota a la solución agitada una solución de HNO_{3} fumante (1,25 g, 29,7 mmol) en ácido acético (6 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 50ºC durante toda la adición. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se vertió luego en agua con hielo, produciéndose la precipitación de un sólido amarillento. Se recogió el sólido por filtración, y se secó. El sólido se purificó sobre sílice (Heptano:EtOAc 5:1), dando el compuesto del subtítulo (2,05 g, 50%) como un aceite amarillo, que cristaliza al dejarlo en reposo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,61 (1H, s); 8,00 (1H, dd, J 9,6, 8,2 Hz); 7,00 (1H, dd, J 10,4, 6,8 Hz).
(ii)N-(4,5-Difluoro-2-hidroxi-fenil)-acetamida
Se añadieron a un matraz el producto obtenido en (i) (0,59 g, 3,37 mmol), y ácido acético (10 ml). La solución se calentó con agitación a 90ºC, y se añadió estaño (polvo, 1,60 g, 13,5 mmol). Se cerró herméticamente el matraz y se calentó con agitación durante una hora más, después de lo cual la solución caliente se filtró a través de Celita. Se lavó luego el filtro con 10 ml adicionales de ácido acético caliente. Se añadieron al filtrado agua (25 ml) y anhídrido acético (0,5 ml, 5,29 mmol), y la mezcla resultante se calentó con agitación a 60ºC durante 20 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se evaporó para dar 0,63 g (100%) del compuesto del subtítulo como un sólido.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,25 (1H, s); 9,31 (1H, bs); 7,88 (1H, dd, J 12,8, 7,9 Hz); 6,83 (1H, dd, J 12,1, 7,7 Hz); 2,08 (3H, s).
(iii) N-(4,5-Difluoro-2-oxiranilmetoxi-fenil)-acetamida
Se pusieron en un vial el compuesto del título obtenido en (ii) (0,4 g, 2,137 mmol), epibromhidrina (0,35 g, 2,55 mmol), K_{2}CO_{3} (0,6 g, 4,4 mmol), y DMF (2 ml). Se cerró herméticamente el vial y se calentó con agitación (2 horas, 60ºC). La mezcla se repartió luego entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una sola vez con salmuera, y finalmente se evaporó para dar un sólido pardo. El epóxido bruto se purificó sobre sílice, para dar 0,27 g (52%) del compuesto del subtítulo como un sólido de color ligeramente rosado.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,37 (1H, dd, J 12,2, 8,8 Hz); 7,85 (1H, bs); 6,78 (1H, dd, J 11,2, 7,1 Hz); 4,34 (1H, dd, 11,5, 2,2 Hz); 3,90 (1H, dd, 11,6, 6,3 Hz); 3,40-3,36 (1H, m); 2,98 (1H, t, J 4,5 Hz); 2,81 (1H, dd, J 4,7, 6,3 Hz); 2,22 (3H, s).
(iv)N-(2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4,5-difluorofenil)-acetamida
Se pusieron en un vial el compuesto obtenido en (iii) (0,059 g, 0,24 mmol), 3-(4-clorofenoxi)-pirrolidina (0,048 g, 0,24 mmol) y etanol (2 ml, 99,5%). Se cerró herméticamente el vial y el contenido se calentó con agitación a 75ºC durante 2 horas. La solución bruta se evaporó y el aceite obtenido se purificó sobre sílice para dar el compuesto del título que se liofilizó como el hidrocloruro. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,075 g, 65%). El compuesto era una mezcla de cuatro estereoisómeros que tenían efecto sobre los espectros NMR.
^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,78-10,30 (1H, m); 9,30 (1H, s); 8,07 (1H, dd, J 12,8, 9,3 Hz); 7,40-7,34 (2H, m); 7,23 (1H, dd, J 12,7, 7,5 Hz); 7,05-6,99 (2H, m); 6,19 (1H, bs); 5,23-5,11 (1H, m); 4,35 (1H, bs); 4,08-3,97 (1,5H, m); 3,96-3,90 (1H, m); 3,84-3,70 (1,5H, m); 3,63-3,23 (4H, m); 2,66-2,00 (5H, m).
APCI-MS: m/z 411,1 [MH+]
Ejemplo 11 N-(3-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il)-acetamida
El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo de Comparación 10.
APCI-MS: m/z 489,2, 491,2 [MH+]
Ejemplo 12 N-(3-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il)-acetamida
El compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo de Comparación 10.
APCI-MS: m/z 455,2 [MH+]
Ensayo de quimiotaxis de THP-1
Introducción
El ensayo medía la respuesta quimiotáctica provocada por MIP-1, una quimioquina, en la línea de células monocíticas humanas THP-1. Los compuestos de los Ejemplos se evaluaron por su capacidad para deprimir la respuesta quimiotáctica a una concentración estándar de la quimioquina MIP-1\alpha.
Métodos Cultivo de las células THP-1
Se descongelaron rápidamente las células a 37ºC a partir de partes alícuotas congeladas y se resuspendieron en un matraz de 25 cm que contenía 5 ml de medio RPMI-1640 complementado con Glutamax y suero de ternero fetal al 10% desactivado por calentamiento sin antibióticos (RPMI + 10% HIFCS). El día 3, se desecha el medio y se reemplaza con medio nuevo.
Las células THP-1 se cultivan rutinariamente en medio RPMI-1640 complementado con suero de ternero fetal al 10% desactivado por calentamiento y Glutamax, pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las células requiere que las mismas se sometan a pasos cada 3 días y que la densidad mínima del subcultivo sea 4x10^{+5} células/ml.
Ensayo de quimiotaxis
Se retiraron las células del matraz y se lavaron por centrifugación en RPMI más 10% HIFCS más Glutamax. Las células se resuspendieron luego en 2 x 10^{+7} células/ml en medio reciente (RPMI + 10% HIFCS + Glutamax) al que se había añadido calceína-AM (5 \mul de solución stock para 1 ml a fin de dar una concentración final de 5 x 10^{-6} M). Después de mezcladura suave, se incubaron las células a 37ºC en una incubadora con CO_{2} durante 30 minutos. Se diluyeron luego las células hasta 50 ml con el medio y se lavaron dos veces por centrifugación a 400 x g. las células marcadas se resuspendieron luego a una concentración de células de 1x10^{+7} células/ml y se incubaron con un volumen igual de antagonista MIP-1á (10^{-10} M hasta 10^{-6} M de concentración final) durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora con CO_{2} humidificada.
Se realizó la quimiotaxis utilizando placas de quimiotaxis de 96 pocillos Neuroprobe que empleaban filtros de 8 \mum (No. de catálogo 101-8). Se añadieron a los pocillos inferiores de la placa 30 microlitros de quimioatrayente complementado con diversas concentraciones de antagonistas o vehículo, por triplicado. El filtro se posicionó luego cuidadosamente encima y se añadieron luego a la superficie del filtro 25 \mul de células preincubadas con la concentración correspondiente de antagonista o vehículo. Se incubó luego la placa durante 2 horas a 37ºC en una incubadora humidificada con CO_{2}. Las células que quedaban en la superficie se retiraron luego por adsorción y la placa entera se centrifugó a 2000 rpm durante 10 minutos. Se retiró luego el filtro y las células que habían migrado a los pocillos inferiores se cuantificaron por la fluorescencia de la calceína-AM asociada a las células. Se expresó luego la migración celular en unidades de fluorescencia después de la sustracción de la muestra en blanco de reactivos, y los valores se normalizaron a % de migración por comparación de los valores de fluorescencia con el de un número conocido de células marcadas. El efecto de los antagonistas se calculó como % de inhibición cuando se comparó el número de células migradas con el vehículo.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula general
8
en la cual,
R representa un grupo
9
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{1} representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{9}R^{10}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-carbonil-amino, sulfonamido, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{11}R^{12}, -NR^{13}C(O)-(NH)_{p}R^{14}, fenilo, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con carboxilo o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
p es 0 ó 1;
X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH_{2}, CH(CH_{3}), OCH_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la salvedad de que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH_{2}O, CH_{2}NH o NH, entonces Y representa un grupo CH;
Z^{1} representa un enlace o un grupo (CH_{2})_{q} donde q es 1 ó 2;
Z^{2} representa un enlace o un grupo CH_{2}, con la salvedad de que Z^{1} y Z^{2} no representan ambos simultáneamente un enlace;
Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH_{2} o NH;
R^{2} representa un grupo
10
11
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{3} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan juntos una cadena de alquileno C_{1}-C_{4} que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos ambos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno y R^{4} y R^{8} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o está unido a R^{4} como se define arriba;
R^{9} y R^{10} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{14} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo; con la salvedad de que cuando X es un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2}, Y es CH, Z^{1} y Z^{2} representan cada uno un grupo CH_{2} y Q es un átomo de oxígeno, entonces R^{2} es distinto de un grupo indolilo insustituido;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, NH o carbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual Q representa un átomo de oxígeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R^{2} representa un grupo
12 
\newpage
6. Un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, que se selecciona de:
1-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-3-(1H-indol-7-iloxi)-propan-2-ol,
1-(7-{3-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-(7-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
1-(7-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il)-etanona,
N-(3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il)-acetamida, y
N-(3-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-naftalen-2-il)-acetamida.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I'') como se define en la reivindicación 1 que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
(II'')R-H
en la cual R es como se define en la fórmula (I''), con un compuesto de fórmula general
13
en la cual Q, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define en la fórmula (I''); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
14
en la cual R, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se define en la fórmula (I''), con un compuesto de fórmula general
(V'')L^{1} - Q - R^{2}
en la cual L^{1} represente un átomo de hidrógeno o un grupo activador y Q y R^{2} son como se define en la fórmula (I'');
y opcionalmente, después de ello, convertir el compuesto de fórmula (I'') en un compuesto adicional de fórmula (I''); y, en caso deseado, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I'').
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones humanas en las cuales es beneficiosa la modulación de la actividad de un receptor de quimioquinas.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I''), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
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