ES2280511T3 - Nuevas amidas, preparacion y uso terapeutico como moduladores de la actividad del receptor de ccr. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que R1 representa un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -NR9R10, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carbonilamino, sulfonamido, alquil C1-C6-sulfonilo y -C(O)NR11R12; X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, CH2NH, NH o carbonilo, e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la condición de que cuando X represente un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH2O, CH2NH o NH, entonces Y represente un grupo CH; n es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptableo solvato del mismo.
Description
Nuevas amidas, preparación y uso terapéutico
como moduladores de la actividad del receptor de CCR.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
Las quimioquinas desempeñan un papel importante
en respuestas inmunes e inflamatorias en diversas enfermedades y
trastornos, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como
patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y
ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una
superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa
caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La
superfamilia de quimioquinas puede dividirse en dos grupos
principales que exhiben motivos estructurales característicos, las
familias Cys-X-Cys
(C-X-C) y Cys-Cys
(C-C). Éstas se diferencian sobre la base de una
inserción de un solo aminoácido entre el par de restos de cisteína
proximales a NH y la semejanza de secuencias.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos tales
como interleuquina-8 (IL-8) y el
péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de los
neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas de los
monocitos humanos 1-3 (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas
por Activación, Expresadas y Segregadas por las Células T Normales),
eotaxina y las proteínas inflamatorias de los macrófagos 1\alpha
y 1\beta (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las
acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de
receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran
los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4,
CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4.
Estos receptores representan dianas satisfactorias para desarrollo
de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores
podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades
tales como las arriba mencionadas.
Según la presente invención, se proporciona por
lo tanto un compuesto de fórmula general
en la
que
- R^{1} representa un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{9}R^{10}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, sulfonamido(-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo y -C(O)NR^{11}R^{12};
- X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CH(CH_{3}), OCH_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH, NH o carbonilo, e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la condición de que cuando X represente un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH_{2}O, CH_{2}NH o NH, entonces Y represente un grupo CH;
- n es 0, 1 ó 2;
- cada R^{2} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo;
- Z^{1} representa un enlace o un grupo (CH_{2})_{q}, en el que q es 1 ó 2;
- Z^{2} representa un enlace o un grupo CH_{2}, con la condición de que Z^{1} y Z^{2} no representen ambos simultáneamente un enlace; cuando Y represente un átomo de nitrógeno, entonces A^{1} represente CH y A^{2} represente NH, o A^{1} represente un átomo de nitrógeno y A^{2} represente CH_{2}, o A^{1} represente un átomo de nitrógeno y A^{2} represente un enlace; o cuando Y represente un grupo CH o C(OH), entonces A^{1} represente un átomo de nitrógeno y A^{2} represente un enlace;
- Q representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH_{2} o NH;
- R^{3} representa -NHC(O)R^{13} o -C(O)NR^{14}R^{15};
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan juntos una cadena de alquileno C_{1}-C_{4} que enlaza los dos átomos de carbono a los que está unida, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R^{4} y R^{8}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o está enlazado a R^{4} como se define anteriormente;
- R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{13} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, fenilo y -NHC(O)-R^{17};
- R^{14} y R^{15} representan, cada uno independientemente, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo y un anillo saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o
- R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- t es 0, 1, 2 ó 3;
- cada R^{16} representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, sulfonamido(-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, -C(O)NR^{20}R^{21}, -NR^{22}C(O)(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
- R^{17} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, amino(-NH_{2}) o fenilo;
- R^{18} y R^{19} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{18} y R^{19}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
- v es 0 ó 1;
- R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
- R^{23} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con el menos un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, un grupo sustituyente alquilo o alquenilo, o un resto
alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. Un
grupo sustituyente haloalquilo o haloalcoxi comprenderá al menos un
átomo de halógeno, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro átomos de
halógeno. Cuando R^{9} y R^{10} (o R^{14} y R^{15}, o
R^{18} y R^{19}) representan un heterociclo saturado de 4 a 7
miembros, se debería entender que el único heteroátomo presente es
el átomo de nitrógeno al que están unidos R^{9} y R^{10} (o
R^{14} y R^{15}, o R^{18} y R^{19}). En las definiciones de
cada uno de R^{1} y R^{13}, se debería observar que el sistema
anular heterocíclico de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado,
puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas.
De manera similar, en la definición de R^{14}
y R^{15}, un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, que
comprende opcionalmente al menos un heteroátomo anular, puede tener
propiedades alicíclicas o aromáticas.
R^{1} representa un anillo heterocíclico,
saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende al menos
un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos anulares) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más
(por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o
yodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ejemplo,
metoxi, etoxi, n-propoxi o
n-butoxi), alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, trifluorometilo),
haloalcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, trifluorometoxi),
-NR^{9}R^{10}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-amino (por ejemplo,
ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o
ciclohexilamino), alquil
C_{1}-C_{6}-tio, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metiltio o etiltio),
alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), sulfonamido, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo) o
-C(O)NR^{11}R^{12}.
El sistema anular heterocíclico, saturado o
insaturado, de 5 a 10 miembros, puede ser monocíclico o policíclico
(por ejemplo, bicíclico), y comprende hasta cuatro heteroátomos
anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y
azufre. Ejemplos de sistemas anulares que se pueden usar incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo,
quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
piridinilo.
En una realización de la invención, R^{1}
representa un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado,
de 5 a 6 miembros, que comprende al menos un átomo de nitrógeno
anular, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno.
En una realización de la invención, X representa
un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, NH o
carbonilo.
En otra realización de la invención, Y
representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH.
Combinaciones preferidas de X-Y
incluyen O-CH, OCH_{2}-CH,
NH-CH, CH_{2}O-CH,
CH_{2}-N, C(O)-N y
CH_{2}-CH.
Combinaciones preferidas de Y, Z^{1} y Z^{2}
incluyen:
Cada R^{2} representa independientemente un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -CH_{2}OH o carboxilo. En una
realización de la invención, n es 1, y R^{2} representa un grupo
metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH_{2}OH o
carboxilo.
En una realización de la invención, Q representa
un átomo de oxígeno.
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan,
cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan juntos una cadena alquileno
C_{1}-C_{4} que enlaza los dos átomos de carbono
a los que está unida, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7
miembros (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), o R^{5},
R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno, y
R^{4} y R^{8}, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros
(particularmente ciclopentilo).
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o está enlazado a R^{4} como se define
anteriormente.
R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de
4 a 7 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{11} y R^{12} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{5} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropil, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alquenilo
C_{2}-C_{6}, preferiblemente
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo), adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema anular
heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que
comprende al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos,
tres o cuatro heteroátomos anulares) seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, cada uno de los cuales (es decir, cada uno de los
citados grupos y el sistema anular) puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro)
sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo,
oxo, halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo),
carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxi, etoxi, n-propoxi o
n-butoxi), alquil
C_{1}-C_{6}-tio,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metiltio o etiltio), alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), fenilo y
-NHC(O)-R^{17}.
En R^{13}, el sistema anular heterocíclico,
saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, puede ser monocíclico o
policíclico (por ejemplo, bicíclico), y comprende hasta cuatro
heteroátomos anulares seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de sistemas anulares que se
pueden usar incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo,
tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo,
furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
En una realización de la invención, R^{13}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo
o un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 6
miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular (por
ejemplo, uno o dos heteroátomos anulares independientemente)
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo,
oxo, halógeno, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, fenilo y
-NHC(O)-R^{17}.
En otra realización de la invención, R^{13}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo
o un sistema anular heterocíclico, insaturado, de 5 a 6 miembros,
que comprende al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno o
dos heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de
nitrógeno y oxígeno, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}.
R^{14} y R^{15} representan, cada uno
independientemente, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo,
saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que comprende
opcionalmente al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos
o tres heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre (ejemplos de anillos incluyen
ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo y furanilo),
estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, fluoro,
cloro, bromo o yodo), metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, fluoro,
cloro, bromo o yodo), trifluorometilo, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4}, y un anillo,
saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que comprende
opcionalmente al menos un hateroátomo anular (por ejemplo, uno, dos
o tres heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre (ejemplos de anillos incluyen
ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo y furanilo),
estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, fluoro,
cloro, bromo o yodo), metilo y trifluorometilo, o R^{14} y
R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo,
pirrolidinilo o piperidinilo).
En una realización de la invención, R^{14} y
R^{15} representan, cada uno independientemente, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} no
sustituido.
Cada R^{16} representa independientemente
halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo o yodo), ciano, nitro,
carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}
(ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi), alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, trifluorometilo),
haloalcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, trifluorometoxi),
-NR^{18}R^{19}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-amino (por ejemplo,
ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o
ciclohexilamino), alquil
C_{1}-C_{6}-tio,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metiltio o etiltio), alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), sulfonamido, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo),
-C(O)NR^{20}R^{21},
-NR^{22}C(O)-(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes)
seleccionado independientemente de carboxilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ejemplo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo).
En una realización de la invención, cada
R^{16} representa independientemente halógeno, hidroxilo, ciano,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo, fenilo o
alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{17} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), un grupo amino o fenilo.
R^{18} y R^{19} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o R^{18} y R^{19}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de
4 a 7 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{20} y R^{21} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con un grupo
sustituyente alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4}.
R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
R^{23} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferiblemente C_{1}-C_{4}.
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
- N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida,
- N-[2-(3-{3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi)]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropoxi}-6-fluorofenil)acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]acetamida,
- N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida,
- N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxiamida,
- N-[2-(3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida,
- N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-6-fluorofenil]acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]acetamida,
- N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida,
- N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxiamida,
- N-[2-(2-Hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil}propoxi)fenilbenzamida, y
- N-{4-Fluoro-2-[((2S)2-hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil}propil)oxi]fenil}-acetamida.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
como se define anteriormente, que comprende
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que Y' representa CH o C(OH), y R^{1}, X, n, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la fórmula (I),
- o un compuesto de fórmula general
- en la que A^{1'} representa CH y A^{2'} representa NH, o A^{1'} representa un átomo de nitrógeno, y A^{2'} representa CH_{2} o un enlace, L representa un átomo de hidrógeno o un grupo activante (por ejemplo, Li), y R^{1}, X, n, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula general
- en la que Q, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I); o
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que R^{1}, X, Y, n, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
- en la que L^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo activante (por ejemplo, Li cuando Q es CH_{2}), y Q, R^{3}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I); o
- (c)
- cuando R^{3} representa -NHC(O)R^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que R^{1}, X, Y, n, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, Q, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
- en la que L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno tal como cloro), y R^{13} es como se define en la fórmula (I); o
- (d)
- cuando R^{3} representa -C(O)NR^{14}R^{15}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que L^{3} representa un grupo saliente (por ejemplo, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno tal como cloro), y R^{1}, X, Y, n, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, Q, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (IX), NHR^{14}R^{15}, en la que R^{14} y R^{15} son como se definen en la fórmula (I);
y, opcionalmente, después de (a),
(b), (c) o (d), formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del compuesto de la fórmula (I)
obtenido.
Los procedimientos de la invención se pueden
llevar a cabo convenientemente en un disolvente, por ejemplo, un
disolvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo, metanol o
etanol), un hidrocarburo (por ejemplo, tolueno) o tetrahidrofurano
o acetonitrilo, a una temperatura de, por ejemplo, 0ºC o superior,
tal como una temperatura en el intervalo de 0, 5, 10, 15 ó 20°C
hasta 100, 110 ó 120°C.
Los compuestos de fórmulas (II), (II'), (III),
(IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) están disponibles
comercialmente, son bien conocidos en la bibliografía, o pueden
prepararse fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en el procedimiento de la presente invención, ciertos grupos
funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos
de partida o compuestos intermedios pueden precisar estar
protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los
compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada,
la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Síntesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden
convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son susceptibles
de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos
(incluyendo atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y
mezclas de los mismos, con inclusión de racematos. El uso de
tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la
presente invención. Se desean particularmente formas
enantioméricamente puras.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la
actividad de los receptores de quimioquinas (especialmente del
receptor de quimioquinas MIP-1\alpha), y pueden
utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes,
inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades
mediadas inmunológicamente con inclusión del rechazo de órganos o
tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA).
Ejemplos de estas afecciones son:
- (1)
- (aparato respiratorio) enfermedades de las vías respiratorias que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (v.g. asma tardía e hiper-sensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis nerviosa (renitis polínica) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades afines, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (con inclusión de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tubo digestivo) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino, v.g. migraña, rinitis y eczema;
- (5)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y púrpura trombocitopénica idiopática;
- (6)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso;
- (7)
- cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso;
- (8)
- enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas; y
- (9)
- fibrosis quística, apoplejía, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y septicemia.
Así pues, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en
terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" incluye también
"profilaxis" a no ser que se hagan indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" deben interpretarse en conformidad con
ello.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria.
La invención aún proporciona adicionalmente el
uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad de las vías respiratorias.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el
trastorno de que se trate. La dosis diaria del compuesto de fórmula
(I) puede estar comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg hasta 30
mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos, pueden utilizarse por sí
mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de
fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente desde 0,05 hasta 99% p (por ciento en
peso), más preferiblemente desde 0,05 hasta 80% p, todavía más
preferiblemente desde 0,10 hasta 70% p, y aún más preferiblemente
desde 0,10 hasta 50% p, de ingrediente activo, estando basados
todos los porcentajes en peso en la composición total.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se
define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se
define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (v.g. a la piel, al pulmón y/o a las vías
respiratorias) en la forma de cremas, de disoluciones, suspensiones,
aerosoles con heptafluoroalcanos y formulaciones de polvo seco; o
por vía sistémica, v.g. por administración oral en la forma de
comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por
administración parenteral en la forma de disoluciones o
suspensiones, o por administración subcutánea o por administración
rectal en la forma de supositorios o por vía transdérmica.
La invención se explicará adicionalmente a
continuación con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos,
en los que los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un Varian
Unity Inova 400. Como patrón interno, se usó el pico central del
disolvente de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm). Los
espectros de masas de baja resolución y la determinación de las
masas exactas se registraron en un sistema
Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado
con cámaras de ionización de APCI/ESI.
Todos los disolventes y reactivos comerciales
tuvieron grado de laboratorio, y se usaron según se recibieron.
La nomenclatura usada para los compuestos se
generó con ACD/IUPAC Name Pro.
A una disolución agitada de
5-cloro-2-piridinol
(323,9 mg; 2,5 mmoles),
3-hidroxi-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (468,0 mg, 2,5 mmoles) y
trifenilfosfina unida a polímero (1 g, 3 mmoles), en
THF/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 5 ml), se añadió lentamente
azodicarboxilato de dietilo (435,5 mg, 2,5 mmoles). La disolución se
agitó lentamente toda la noche. La resina se eliminó entonces
mediante filtración, y se lavó con THF. Los filtrados combinados se
evaporaron hasta sequedad. El residuo resultante se purificó
mediante RP-HPLC (10-40% de
CH_{3}CN). El material puro se trató con 95% de TFA/5% de
H_{2}O=, 30 min. La fase de TFA se evaporó entonces para dar el
producto deseado como un sólido.
APCI-MS: m/z 199,1
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06
(d, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,63(m,
1H), 3,50 (m, 3H), 2,32(m, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2-piridinol
(435 mg; 2,5 mmoles), mediante un procedimiento análogo al descrito
anteriormente en A).
APCI-MS: m/z 243,2
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 2,35
(m, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
4-metil-2-piridinol
(273,0 mg; 2,5 mmoles), mediante un procedimiento análogo al
descrito anteriormente en A).
APCI-MS: m/z 179,2
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,10
(d, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 2H),
2,42 (s, 3H), 2,40 (m, 2H).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-cloro-6-piridinol
mediante un procedimiento análogo al descrito anteriormente en
A).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,50
(m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,47 (m, 1H), 3,17 (m, 1H),
3,13 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,93 (m, 1H).
A una disolución agitada de
2,6-difluoronitrobenceno (1100 mg, 6,9 mmoles) en
metanol seco (20 ml) se añadió una disolución de sodio (180 mg, 7,8
mmoles) en metanol seco (8 ml). La disolución se agitó toda la
noche. Después de la concentración, se añadió agua, y la disolución
se extrajo con éter, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró hasta un residuo amarillo (870 mg, 5,08 mmoles). A la
disolución del residuo amarillo en diclorometano (10 ml) se añadió
tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 10 ml), y se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Después se añadió agua, y la
disolución se agitó durante otros 60 min. La fase orgánica se
separó, y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío para dar un residuo parduzco. El residuo se
recogió en éter y se lavó con hidróxido sódico 2 M y agua. Los
lavados con agua y con hidróxido sódico se combinaron y se
neutralizaron con HCl 6 M, y se extrajeron con éter, se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un residuo amarillo que
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
con EtOAc:heptano 1:3 como eluyente, para dar el producto (720 mg,
4,6 mmoles) que se suspendió directamente con paladio sobre carbón
(140 mg) en agua-etanol (30 ml). Se añadió
borohidruro de sodio (530 mg) durante un período de 5 minutos, y la
suspensión se agitó a temperatura ambiente (1 h). El catalizador se
eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El
filtrado se acidificó con ácido clorhídrico 6 M para destruir
cualquier borohidruro residual, se neutralizó con hidróxido sódico
2 M, y después se extrajo con éter. Los extractos etéreos se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron.
APCI-MS: m/z 128,2
[M^{+}H^{+}]
A una disolución agitada de
2-amino-3-fluorofenol
(300 mg, 2,36 mmoles), en agua-metanol (10 ml), se
añadió anhídrido del ácido acético hasta que se usó todo el
2-amino-3-fluorofenol.
La disolución se concentró entonces hasta un residuo de
N-(2-fluoro-6-hidroxifenil)acetamida.
A una mezcla de
N-(2-fluoro-6-hidroxifenil)acetamida
(399 mg, 2,36 mmoles) y carbonato potásico (652 mg, 4,72 mmoles) en
DMF (5 ml) se añadió epibromohidrina (388 mg, 2,8 mmoles), y se
agitó a 70ºC durante 3 h. Se añadieron agua y acetato de etilo, la
fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo
resultante se purificó mediante RP-HPLC
(10-40% de CH_{3}CN) para dar el producto deseado
como un sólido (242 mg, 1,08 mmoles).
APCI-MS: m/z 226,2
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15
(m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,3
(m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
A una disolución de
3,5-dimetil-2-pirrolcarboxilato
de etilo (Aldrich) (504 mg, 3 mmoles) en THF/H_{2}O/MeOH (5:1:1,
30 ml) se añadió NaOH (480 mg, 12 mmoles) en H_{2}O (12 ml). La
mezcla se agitó a 75ºC toda la noche. La mezcla homogénea se lavó
con éter. A la capa acuosa se añadió una disolución acuosa saturada
de KHSO_{4} hasta que el pH fue alrededor de 3. La disolución se
extrajo entonces con diclorometano. Los extractos se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. El residuo se purificó sobre sílice
(acetato de etilo/metanol, 90/10) para dar el compuesto del título
(375 mg, 90%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,75
(s, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,38 (s, 1H).
2-Aminofenol (545 mg, 5 mmoles),
ácido
3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(695 mg, 5 mmoles) y HATU (1900 mg, 5 mmoles) se agitaron en DMF (20
ml). Se añadió diisopropiletilamina hasta pH 8. La mezcla se agitó
toda la noche y después se concentró. El residuo se purificó en
RP-HPLC (acetonitrilo/agua, 10/90 hasta 40/60 con
0,5% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título
(550 mg, 48%).
APCI-MS: m/z 231,2
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,22
(s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H),
5,88 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,24 (s, 1H).
El compuesto del título se preparó a partir de
(2-fenol)-acetamida del ácido
3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
(ii) (300 mg, 1,3 mmoles) mediante un procedimiento análogo al
descrito anteriormente en E ii).
APCI-MS: m/z 273,2
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46
(m, 1H), 8,31 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87(m, 1H), 5,85 (m,
1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,71
(m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 3H).
A una disolución agitada de
N-(2-hidroxi-fenil)-benzamida
(0,81 g, 3,80 mmoles) y carbonato de cesio (1,61 g, 4,94 mmoles) en
acetonitrilo se añadió epibromohidrina (0,63 ml, 7,60 mmoles).
Después de 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre
diclorometano y agua. Tras la evaporación del disolvente orgánico,
el residuo se cristalizó con éter de petróleo y éter dietílico,
produciendo el compuesto del título (0,741 g, 73%).
APCI-MS: m/z 227
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,65
(bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,08 (bs, 2H),
6,96 (bs, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02, (m, 1H), 3,41 (bs, 1H), 2,96 (s,
1H), 2,80 (s, 1H).
Se disolvió
(2S)-2-[(5-fluoro-2-nitrofenoxi)metil]-oxirano
(0,32 g, 1,5 mmoles) en acetato de etilo (40 ml). Se añadió platino
sobre carbón (0,15 g), y la mezcla se agitó en una atmósfera de
hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente y presión
atmosférica. El catalizador se filtró y se lavó en el filtro con
acetato de etilo (10 ml). Se añadieron anhídrido acético (0,31 g,
0,28 ml, 3 mmoles) y etildi(isopropil)amina (0,39 g,
0,52 ml, 3 mmoles) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, después se lavó con NaOH 1 M
(30 ml) y con salmuera (30 ml), y se secó con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente y la cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo (desde
25 hasta 75%) dieron el compuesto del título (0,21 g, 0,92 mmoles,
61%) como un producto sólido incoloro.
APCI-MS: m/z 226
[M^{+}H^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,30
(dd, 1H, J = 5,2, J = 9,0), 7,71 (br, S, 1H), 8,6 - 8,8 (m, 2H),
4,36 (dd, 1H, J = 2,3, J = 11,3), 3,90 (dd, 1H, J = 6,3, J = 11,3),
3,40 (m, 1H), 2,97 (t, 1H, J = 4,4), 2,78 (dd, 1H, J = 2,7, J =
4,8), 2,21 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó a partir de
(2R)-2-[(5-fluoro-2-nitrofenoxi)metil]oxirano
según el método descrito anteriormente en H).
Una disolución de
5-cloro-2-(3-pirrolidiniloxi)-piridina
(100 \mul, 0,2M/DMSO) y
N-[2-(2-oxiranilmetoxi)-fenil)benzamida
(100 \mul, 0,2M/DMSO) se puso a reflujo durante 3h.
APCI-MS: m/z 468,4
[M^{+}H^{+}]
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 16 se
prepararon a partir de los materiales de partida apropiados
descritos anteriormente, mediante procedimientos análogos al del
Ejemplo 1 anterior.
APCI-MS: m/z 424,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 406,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 424,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 424,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 485,4
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 468,4
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 424,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 512,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 468,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 450,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 468,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 468,3
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 529,4
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 448,4
[M^{+}H^{+}]
APCI-MS: m/z 404,4
[M^{+}H^{+}]
El ensayo midió la respuesta quimiotáctica
suscitada por la quimioquina MIP-1\alpha en la
línea de células monocíticas humanas THP-1. Los
compuestos del Ejemplo se evaluaron para determinar su capacidad
para reducir la respuesta quimiotáctica a una concentración
estándar de la quimioquina MIP-1\alpha.
Las células se descongelaron rápidamente a 37ºC
a partir de partes alícuotas congeladas, y se resuspendieron en un
matraz de 25 cm que contenía 5 ml de medio RPMI-1640
complementado con Glutamax y 10% de suero de ternero fetal
desactivado por calentamiento sin antibióticos (RPMI + 10% de
HIFCS). El día 3, se desecha el medio y se reemplaza con medio
reciente.
Las células THP-1 se cultivan
normalmente en medio RPMI-1640 complementado con 10%
de suero de ternero fetal desactivado por calentamiento y glutamax,
pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las células requiere
que las mismas se sometan a pasadas cada tres días, y que la
densidad mínima de subcultivo sea 4x10+5 células/ml.
Las células se retiraron del matraz y se lavaron
por centrifugación en RPMI + 10% de HIFCS + glutamax. Las células
se resuspendieron luego a 2x10+7 células/ml en medio reciente (RPMI
+ 10% de HIFCS + glutamax), al que se añadió
calceína-AM (5 \mul de disolución madre a 1 ml,
para dar una concentración final de 5x10^{-6} M). Después de
mezclar suavemente, las células se incubaron a 37ºC en una
incubadora de CO_{2} durante 30 minutos. Las células se diluyeron
luego hasta 50 ml con el medio, y se lavaron dos veces por
centrifugación a 400xg. Las células marcadas se resuspendieron
luego a una concentración celular de 1x10+7 células/ml, y se
incubaron con un volumen igual de antagonista de
MIP-1\alpha (10^{-10} M hasta 10^{-6} M de
concentración final) durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora de
CO_{2} humidificada.
La quimiotaxia se llevó a cabo usando placas de
quimiotaxis Neuroprobe de 96 pocillos que empleaban filtros de 8
\mum (nº de catálogo: 101-8). Se añadieron por
triplicado 30 microlitros de agente quimioatrayente, complementado
con diversas concentraciones de antagonistas o de vehículo, a los
pocillos inferiores de la placa. Luego, el filtro se colocó encima
cuidadosamente, y se añadieron después 25 \mul de células,
preincubadas con la concentración correspondiente de antagonista o
vehículo, a la superficie del filtro. La placa se incubó luego
durante 2 horas a 37ºC en una incubadora con CO_{2} humidificada.
Las células que quedan en la superficie se retiraron luego por
adsorción, y la placa entera se centrifugó a 2000 rpm durante 10
minutos. Se retiró luego el filtro, y las células que habían
migrado a los pocillos inferiores se cuantificaron por la
fluorescencia de calceína-AM asociada a las
células. La migración celular se expresó luego en unidades de
fluorescencia después de restar los blancos de los reactivos, y los
valores se normalizaron a % de migración por comparación de los
valores de fluorescencia con el de un número conocido de células
marcadas. El efecto de los antagonistas se calculó como % de
inhibición cuando el número de células que habían migrado se comparó
con el vehículo.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula general
en la
que
- R^{1} representa un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{9}R^{10}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, sulfonamido, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo y -C(O)NR^{11}R^{12};
- X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH_{2}, CH(CH_{3}), OCH_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH, NH o carbonilo, e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la condición de que cuando X represente un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH_{2}O, CH_{2}NH o NH, entonces Y represente un grupo CH;
- n es 0, 1 ó 2;
- cada R^{2} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo;
- Z^{1} representa un enlace o un grupo (CH_{2})_{q}, en el que q es 1 ó 2;
- Z^{2} representa un enlace o un grupo CH_{2}, con la condición de que Z^{1} y Z^{2} no representen ambos simultáneamente un enlace; cuando Y represente un átomo de nitrógeno, entonces A^{1} represente CH y A^{2} represente NH, o A^{1} represente un átomo de nitrógeno y A^{2} represente CH_{2}, o A^{1} represente un átomo de nitrógeno y A^{2} represente un enlace; o cuando Y represente un grupo CH o C(OH), entonces A^{1} represente un átomo de nitrógeno y A^{2} represente un enlace;
- Q representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH_{2} o NH;
- R^{3} representa -NHC(O)R^{13} o -C(O)NR^{14}R^{15};
- R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan juntos una cadena de alquileno C_{1}-C_{4} que enlaza los dos átomos de carbono a los que está unida, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R^{4} y R^{8}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
- R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o está enlazado a R^{4} como se define anteriormente;
- R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{13} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema anular heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, fenilo y -NHC(O)-R^{17};
\newpage
- R^{14} y R^{15} representan, cada uno independientemente, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo y un anillo saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o
- R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- t es 0, 1, 2 ó 3;
- cada R^{16} representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{18}R^{19}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-tio, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, sulfonamido(-SO_{2}NH_{2}), alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, -C(O)NR^{20}R^{21}, -NR^{22}C(O)(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
- R^{17} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, amino(-NH_{2}) o fenilo;
- R^{18} y R^{19} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{18} y R^{19}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
- v es 0 ó 1;
- R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y
- R^{23} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con el menos un sustituyente seleccionado de carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que, en R^{1}, el sistema anular heterocíclico tiene 5 a 6
miembros.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que X representa un átomo de oxígeno o un
grupo CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, NH o carbonilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y representa un átomo de
nitrógeno o un grupo CH.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q representa un átomo de
oxígeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} representa
-NHC(O)R^{13} y R^{13} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema anular
heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 a 6 miembros, que
comprende al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados
independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, fenilo y
-NHC(O)-R^{17}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
- N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida,
- N-[2-(3-{3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi)]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropoxi}-6-fluorofenil)-acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]acetamida,
- N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]-acetamida,
- N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]-acetamida,
\newpage
- N-[2-(3-(3-[(5-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxiamida,
- N-[2-(3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida,
- N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-Cloro-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]-acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]benzamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-6-fluorofenil]-acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)fenil]acetamida,
- N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]-acetamida,
- N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-4-fluorofenil]-acetamida,
- N-[2-(3-(3-[(5-Bromo-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil)-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxiamida,
- N-[2-(2-Hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil}propoxi) fenilbenzamida, y
- N-{4-Fluoro-2-[((2S)2-hidroxi-3-{3-[(4-metil-2-piridinil)oxi]-1-pirrolidinil}propil)oxi]fenil}-acetamida.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que
comprende,
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que Y' representa CH o C(OH), y R^{1}, X, n, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la fórmula (I),
- o un compuesto de fórmula general
- en la que A^{1'} representa CH y A^{2'} representa NH, o A^{1'} representa un átomo de nitrógeno, y A^{2'} representa CH_{2} o un enlace, L representa un átomo de hidrógeno o un grupo activante, y R^{1}, X, n, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen en la fórmula (I),
- con un compuesto de fórmula general
- en la que Q, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I); o
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que R^{1}, X, Y, n, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
- en la que L^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo activante, y Q, R^{3}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I); o
- (c)
- cuando R^{3} representa -NHC(O)R^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que R^{1}, X, Y, n, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, Q, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
- en la que L^{2} representa un grupo saliente, y R^{13} es como se define en la fórmula (I); o
- (d)
- cuando R^{3} representa -C(O)NR^{14}R^{15}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que L^{3} representa un grupo saliente, y R^{1}, X, Y, n, R^{2}, Z^{1}, Z^{2}, A^{1}, A^{2}, Q, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{16} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula general (IX), NHR^{14}R^{15}, en la que R^{14} y R^{15} son como se definen en la fórmula (I);
y, opcionalmente, después de (a),
(b), (c) o (d), formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
del compuesto de la fórmula (I)
obtenido.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente,
SIDA.
14. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
15. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
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sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento del asma.
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sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la esclerosis
múltiple.
18. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria.
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sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad de las
vías respiratorias.
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