KR20030085030A - 신규 아미드, 이의 제법 및 ccr-수용체 활성조절자로서의 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 화학식에서 R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 본문에서 정의한 바와 같다.
Description
케모카인은 천식 및 알레르기성 질병을 포함하는 여러가지 질병 및 장애에서, 및 아테롬성 동맥경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 병변에서 면역 및 염증 반응에 중요한 역할을 담당한다. 이들 작은 분비된 분자는 보존된 4개의 시스테인 모티프로 특징되는 8-14 kDa 단백질의 증대해 가는 상위군(superfamily)이다. 케모카인 상위군은 특징적인 구조 모티프를 나타내는 두 개의 주요한 군인 Cys-X-Cys (C-X-C) 및 Cys-Cys (C-C) 군으로 나누어질 수 있다. 이들은 NH-인접 시스테인 잔기쌍 사이의 단일 아미노산 삽입 및 서열의 유사성에 기초해 구분된다.
C-X-C 케모카인은 몇몇 효능있는 화학유인제 및 호중구의 활성제, 예를 들어 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩타이드 2 (NAP-2)를 포함한다.
C-C 케모카인은 호중구가 아닌 단핵구 및 림프구의 효능있는 화학유인제, 예를 들어 사람 단핵구 화학주성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 (eotaxin) 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α및 MIP-1β)를 포함한다.
연구에 의하면, 케모카인의 작용은 G 단백질-연결형 수용체의 하위군, 그 중에서도 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 명명된 수용체에 의해 매개되는 것으로 입증되었다. 상기 수용체들을 조절하는 약제들은 상기 장애 및 질병의 치료에 유용할 수 있기 때문에, 이 수용체는 약물 개발의 좋은 표적이 된다.
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
<화학식 I>
상기 화학식에서
R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노,술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐 및 -C(O)NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고;
X는 산소 또는 황 원자 또는 CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, CH2NH, NH 또는 카르보닐 기를 나타내고, Y는 질소 원자 또는 CH 또는 C(OH) 기를 나타내고, 단 X가 산소 또는 황 원자 또는 CH2O, CH2NH 또는 NH기를 나타낼 때, Y는 CH기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실 기를 나타내고;
Z1은 결합 또는 q가 1 또는 2인 (CH2)q기이고;
Z2는 결합 또는 CH2기이고 단, Z1및 Z2가 모두 동시에 결합이지는 않고;
Y가 질소 원자를 나타낼 때, A1는 CH를 나타내고 A2가 NH를 나타내거나, A1이 질소 원자를 나타내고 A2는 CH2를 나타내거나, A1은 질소 원자를 나타내고 A2는 결합을 나타내거나; 또는 Y가 CH 또는 C(OH)기를 나타낼 때, A1은 질소 원자를 나타내고A2는 결합을 나타내고;
Q는 산소 또는 황 원자 또는 CH2또는 NH기를 나타내고;
R3은 -NHC(O)R13또는 -C(O)NR14R15를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7은 함께 이들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 사슬을 나타내어 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7은 각각 수소 원자를 나타내고 R4및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 내지 6-원 포화 카르보사이클을 형성하고;
R8은 수소 원자, C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의된 바와 같이 R4와 연결되고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R13은 각각 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, 아다만틸, C5-C6시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고;
R14및 R15는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리, 또는 (iii) 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 및 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이거나, 또는
R14및 R15가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
각 R16은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR18R19, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR20R21, -NR22C(O)(NH)vR23, 페닐, 또는 카르복실 및 C1-C6알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;
R17은 C1-C6알킬, 아미노 (-NH2) 또는 페닐기를 나타내고;
R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 R18및 R19가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;
R20및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내고;
v는 0 또는 1이고;
R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬기이고; 및
R23은 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이다.
본 명세서의 경우에, 알킬 또는 알케닐 치환기 또는 치환기의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 할로알킬 또는 할로알콕시 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. R9및 R10(또는 R14및 R15, 또는 R18및 R19)이 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클인 경우, 존재하는 유일한 헤테로원자는 R9및 R10(또는 R14및 R15, 또는 R18및 R19)이 부착된 질소 원자인 것으로 이해되어야 한다. R1및 R13의 정의에서, 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계는 지환식 또는 방향족 성질을 가질 수 있는 것을 주의해야 한다. 이와 유사하게, R14및 R15의 정의에서, 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리는 지환식 또는 방향족 성질을 가질 수 있다.
R1은 할로겐 (예컨데 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 Cl-C4, 알킬 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필,이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시 (예컨데 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시카르보닐 (예컨데 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 할로알킬 (예컨데 트리플루오로메틸), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 할로알콕시 (예컨데 트리플루오로메톡시), -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노 (예컨데 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬티오 (예컨데 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬카르보닐 (예컨데 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬카르보닐아미노 (예컨데 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 술폰아미도, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬술포닐 (예컨데 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐) 또는 -C(O)NR11R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (예컨데 하나, 둘, 셋, 또는 네 개) 치환체에 의하여 임의로 치환되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨데하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨데 바이시클릭)일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 고리 헤테로원자를 포함한다. 사용될 수 있는 고리계의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, R1은 임의적으로 하나 이상 할로겐 원자에 의해 치환된, 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
본 발명의 한 실시태양에서, X는 산소 원자 또는 CH2, OCH2, CH20, NH 또는 카르보닐 기를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시태양에서, Y는 질소 원자 또는 CH 기를 나타낸다.
X-Y의 바람직한 조합으로 O-CH, OCH2-CH, NH-CH, CH20-CH, CH2-N, C(O)-N 및 CH2-CH을 포함한다.
Y, Z1및 Z2의 바람직한 조합으로 표에서의 조합을 포함한다:
Y | Z1 | Z2 |
CH | CH2 | 결합 |
CH | 결합 | CH2 |
CH | CH2 | CH2 |
CH | (CH2)2 | 결합 |
N | CH2 | CH2 |
각각의 R2는 독립적으로 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시카르보닐 (예컨데 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), -CH2OH 또는 카르복실 기를 나타낸다. 본 발명의 실시태양에서, n은 1이고 R2는 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시태양에서, Q는 산소 원자를 나타낸다.
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 이들이 부착된 두 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 사슬을 나타내어 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클 (예컨데 시클로펜틸 또는 시클로헥실)을 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내고 R4및 R8이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 내지 6-원 포화 카르보사이클 (특히 시클로펜틸)을 형성한다.
R8은 수소 원자, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나 또는 상기 정의한 바와 같이 R4와 연결된다.
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나 또는 R9및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (예컨데 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R11및 R12은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R13은 C1-C6, 바람직하게는 C1-C5, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C2-C6, 바람직하게는 C2-C4, 알케닐, C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 아다만틸, C5-C6시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨데 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각(즉 언급한 기들 및 고리계 각각)은 임의적으로는 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐 (예컨데 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert 부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시 (예컨데 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬티오 (예컨데 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬카르보닐 (예컨데 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 Cl-C4, 알콕시카르보닐 (예컨데 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 페닐 및 -NHC(O)-R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 (예컨데 하나, 둘, 셋 또는 넷)의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R13에서, 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨데 바이시클릭)일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 네 개 이하의 고리 헤테로원자를 포함한다. 사용할 수 있는 고리계의 예로 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, R13은 Cl-C6알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨데 독립적으로 하나 또는 두개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각은 임의적으로는 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R17로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에서 R13은 Cl-C6알킬, 페닐기, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨데 독립적으로 하나 또는 두개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각은 임의적으로는 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R14및 R15는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 임의적으로는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨데 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 고리 헤테로원자)를 포함하고, 임의적으로는 할로겐 (예컨데 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상(예컨데 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 치환체)의 치환체로 치환된 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리 (고리의 예로서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐 및 푸라닐을 포함함), 또는 (iii) 임의적으로는 할로겐 (예컨데 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시카르보닐, 및 임의적으로는 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨데 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 고리 헤테로원자)를 포함하고, 할로겐 (예컨데 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예컨데 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)에 의해 임의로 치환될 수 있는, 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리 (고리의 예로서 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐 및 푸라닐을 포함함)로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예컨데 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 치환체)로부터 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타내거나, 또는 R14및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7원 포화 헤테로사이클 (예컨데 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
본 발명의 한 실시태양에서, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자 또는비치환 C1-C6알킬기를 나타낸다.
각 R16은 독립적으로 할로겐 (예컨데 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시 (예컨데 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시카르보닐 (예컨데 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 할로알킬 (예컨데 트리플루오로메틸), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 할로알콕시 (예컨데 트리플루오로메톡시), -NR18R19, C3-C6시클로알킬아미노 (예컨데 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬티오 (예컨데 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬카르보닐 (예컨데 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬카르보닐아미노 (예컨데 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 술폰아미도, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬술포닐 (예컨데 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐), -C(O)NR20R21, -NR22C(O)-(NH)vR23, 페닐, 또는 카르복실 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시카르보닐 (예컨데 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 (예컨데 하나, 둘 또는 세 개의 치환체)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시태양에서, 각 R16은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카르보닐, 페닐 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
R17은 C1-C6, 바람직하게는 Cl-C4, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), 아미노 또는 페닐 기를 나타낸다.
R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타내거나, 또는 R18및 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클 (예컨데 피롤리디닐 또는 피페리디닐)을 형성한다.
R20및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R22는 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R23은 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4, 알콕시카르보닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체 (예컨데 독립적으로 하나, 둘 또는 세개의 치환체)에 의해 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예로 다음을 포함한다:
N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]벤즈아미드,
N-[2-(3-{3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시)]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로폭시}-6-플루오로페닐)아세트아미드,
N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]아세트아미드,
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드,
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드,
N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복시아미드,
N-[2-(3-(3-[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]벤즈아미드,
N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드,
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-l-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]벤즈아미드,
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-6-플루오로페닐]아세트아미드,
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]아세트아미드,
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드,
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드,
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-l-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복시아미드,
N-[2-(2-히드록시-3-{3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐}프로폭시) 페닐벤즈아미드, 및
N-{4-플루오로-2-[((2S)2-히드록시-3-{3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐}프로필)옥시]페닐}아세트아미드.
본 발명은 추가로
(a) 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II')의 화합물 중 어느 하나와 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 단계,
<화학식 II>
(상기 화학식에서, Y'는 CH 또는 C(OH)를 나타내고, R1, X, n, R2, Z1및 Z2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)
<화학식 II'>
(상기 화학식에서, A1'는 CH를 나타내고 A2'는 NH를 나타내거나, 또는 A1'는 질소 원자를 나타내고 A2'는 CH2또는 결합을 나타내고, L은 수소 원자 또는 활성화 기 (예컨데 Li)를 나타내고, R1, X, n, R2, Z1및 Z2은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)
<화학식 III>
(상기 식에서, Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다); 또는
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계,
<화학식 IV>
(상기 화학식에서, R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)
<화학식 V>
(상기 화학식에서, L1은 수소 원자 또는 활성화 기(예컨데 Q가 CH2일 때 Li)를 나타내고 Q, R3, t 및 R16은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다); 또는
(c) R3이 -NHC(O)R13을 나타낼 때, 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계,
<화학식 VI>
(상기 화학식에서, R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)
<화학식 VII>
(상기 화학식에서, L2는 이탈기(예컨데 히드록실기 또는 할로겐 원자 예컨데 염소)를 나타내고, R13은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다); 또는
(d) R3이 -C(O)NR14R15를 나타낼 때, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계,
<화학식 VIII>
(상기 화학식에서, L3은 이탈기(예컨데 히드록실기 또는 할로겐 원자 예컨데 염소)를 나타내고 R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)
<화학식 IX>
NHR14R15
(상기 화학식에서, R14및 R15은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다); 및,
임의로 (a), (b), (c) 또는 (d) 이후에 수득한 화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 형성하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 0, 5, 10, 15 또는 20℃ 내지 100, 110 또는 l20℃ 범위의 온도와 같이 0℃ 이상의 온도에서, 용매, 예를 들어 알코올 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔) 또는 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 알맞게 수행될 수 있다.
화학식 (II), (II'), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 출발 시약 또는 중간 화합물의 히드록실기 또는 아미노기와 같은 특정 관능기는 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음은 당업자라면 이해할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 적당한 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 보호기 제거는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973); 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience (1991)]에 기술되어 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트,메탄술포네이트 또는p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애 이성질체를 포함) 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물의 사용을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 호변이성질체 및 그의 혼합물의 용도 또한 본 발명의 한 면을 형성한다. 거울상 이성질적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 제약, 특히 케모카인 수용체 (특히, MIP-1α 케모카인 수용체) 활성의 조절인자로서 활성을 가지며, 자가면역, 염증, 증식성 및 과증식성 질병 및 이식된 장기 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍증 (AIDS)을 포함하는 면역-매개 질병의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 상태는 예를 들어 다음과 같다:
(1)(기도)만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 포함하는 기도 질병, 예를 들어 비가역성 COPD; 천식, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후발 천식 및 기도 과반응성); 기관지염; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염 (건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 포함); 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염 및 선병성 비염 (scrofulous rhinitis)을 포함하는 막성 비염; 신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염; 유육종증, 농부 폐 및 관련 질병, 섬유양 폐 및 특발성 간질성 폐렴;
(2)(뼈 및 관절)류마티스 관절염, 혈청음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선 관절염 및 라이터 병을 포함), 베체트 병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3)(피부)건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부염, 혈관염, 홍반, 피부점막 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염;
(4)(위장관)복강 질환, 직장염, 호산구성 위-소장염, 비만 세포증, 크론 병, 궤양성 결장염, 소화관에서 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진;
(5)(다른 조직 및 전신성 질병)다발성 경화증, 아테롬성 동맥 동맥경화증, 후천성 면역결핍증 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반성, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나종성 나병, 세자리 증후군 (sezary syndrome) 및 특발성 혈소판 감소성 자반증;
(6)(동종이식 거부반응)예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 및 숙주에 대한 만성 이식 질병;
(7) 암, 특히 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 편평세포 암종;
(8) 혈관형성이 케모카인 수준의 상승과 관련된 질병; 및
(9) 낭포성 섬유종, 뇌졸중, 심장, 뇌, 말초 사지 및 패혈증에서의 재관류 손상.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가의 면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서의 경우에, "치료"라는 용어는 반대로 나타내지 않으면 "예방"도 포함한다. "치료상" 및 "치료적"이라는 용어도 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 기도 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 치료적 용도에 대해, 투여 용량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방법, 목적하는 치료 및 진단된 장애에 따라 변화할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 용매화물은 단독으로 사용될 수 있지만, 통상적으로는 화학식 (I)의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라서, 제약 조성물은 0.05 내지 99 %w (중량%), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 %w, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 %w의 활성 성분을 포함할 수 있고, 모든 중량 %는 총 조성물을 기존으로 한다.
본 발명은 또한 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 혼합시키는 단계를 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
제약 조성물은 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 피부 또는 폐 및(또는) 기도로); 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여로; 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여로; 또는 피하 투여로; 또는 좌약의 형태로 직장 투여로; 또는 경피로 투여될 수 있다.
이제1H NMR 스펙트럼이 바리안 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 400로 기록된, 하기 예시적인 실시예를 참고로 본 발명을 더 설명한다. 중앙의 클로로포름-d(δH7.27 ppm) 용매 피크를 내부 기준으로 사용했다. 저해상도 질량 스펙트럼 및 정확한 질량 측정은, APCI/ESI 이온화 챔버가 장착된 휴렛-팩커드 (Hewlett-Packard) 1100 LC-MS 시스템으로 기록했다.
모든 용매 및 시판되는 시약들은 실험실 등급이었고 입수된 대로 사용했다. 화합물에 사용된 명명은 ACD/IUPAC 네임 프로 (Name Pro)에 따랐다.
실시예 1-16에 대한 출발 물질
피롤리딘
A) 5-클로로-2-(3-피롤리디닐옥시) 피리딘
THF/CH2Cl2(1:1) 5ml 중에 5-클로로-2-피리디놀 323.9mg (2.5mmol), tert-부틸 3-히드록시-1-피롤리딘카르복실레이트 468.0 mg (2.5 mmol) 및 폴리머 결합 트리페닐포스핀 1g (3mmol)의 교반한 용액에 천천히 디에틸 아조디카르복실레이트 435.5mg (2.5mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 밤새 천천히 교반하였다. 다음에 레진을 여과시켜 제거하고 THF로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜 건조하였다. 이로 얻어진 잔류물을 RP-HPLC (10-40% CH3CN)로 정제하였다. 순수한 물질을 95% TFA / 5% H20로 30 분 처리하였다. 다음에 TFA상을 증발시켜 원하는 생성물을 고체로 얻었다.
APCI-MS: m/z 199.1 [M+H+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ8.06 (d, lH), 7.57 (m, lH), 6.72 (d, lH), 5.60 (m, lH), 3.63 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 2.32 (m, 2H)
B) 5-브로모-2-(3-피롤리디닐옥시) 피리딘
상기 A)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의하여 5-브로모-2-피리디놀 435mg (2.5mmol)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 243.2 [M+H+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ7.98 (m, lH), 7.54 (m, lH), 7.36 (m, lH), 5.3 (m, lH), 3.62 (m, 4H), 2.35 (m, 2H).
C) 4-메틸-2-(3-피롤리디닐옥시) 피리딘
상기 A)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의하여 4-메틸-2-피리디놀 273.0 mg (2.5 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 179.2 [M+H+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ8.10 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (m, 2H).
D) 2-클로로-6-(3-피롤리디닐옥시) 피리딘
상기 A)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의하여 2-클로로-6-피리디놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ7.50 (m, 1H), 6.87 (d, lH), 6.63 (d, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.17 (m, lH), 3.13 (m, 2H), 2.93 (m, lH), 2.15 (m, lH), 1.93 (m, 1H).
에폭시드
E) N-[2-플루오로-6-(2-옥시라닐메톡시)페닐]아세트아미드
i) 2-아미노-3-플루오로페놀
무수 메탄올 20 ml 중의 2,6-디플루오로니트로벤젠 1100mg (6.9mmol)의 교반한 용액에 무수 메탄올 8 ml 중의 나트륨 180mg (7.8mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 농축 후에 물을 첨가하고 용액을 에테르로 추출하고 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 잔류물 870mg (5.08 mmol)을 얻었다. 디클로로메탄 10ml 중의 황색 잔류물 용액에 디클로로메탄 중의 1 M 보론 트리브로마이드 10 ml을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에 물을 첨가하고 용액을 추가 60 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에테르로 녹여내어 2M 수산화 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 물 및 수산화 나트륨 세척물을 합하고 6M HCl로 중화하고 에테르로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 황색 잔류물을 얻고 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로 EtOAc: 헵탄 1: 3을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물 720mg (4.6mmol)을 얻고 이것을 바로 물-에탄올 30ml 중의 팔라듐-활성탄 140mg로 현탁시켰다. 소듐 보로히드라이드 530mg를 5분 동안 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 그 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 6M 염산으로 산성화시켜 잔류 보로히드라이드를 파괴하고, 2M 수산화 나트륨으로 중화시키고, 다음에 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다.
APCI-MS: m/z 128.2 [M+H+]
ii) N-[2-플루오로-6-(2-옥시라닐메톡시)페닐]아세트아미드
물-메탄올 10 ml 중의 2-아미노-3-플루오로페놀 300mg (2.36mmol)의 교반한 용액에 아세트산 무수물을 모든 2-아미노-3-플루오로페놀을 사용할 때까지 첨가하였다. 다음에 용액을 농축하여 N-(2-플루오로-6-히드록시페닐) 아세트아미드의 잔류물을 얻었다. DMF 5ml 중의 N-(2-플루오로-6-히드록시페닐) 아세트아미드 399mg (2.36mmol) 및 탄산 칼륨 652mg (4.72mmol)의 혼합물에 에피브로모히드린 388 mg (2.8mmol)을 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 분리하고 건조하고 농축하였다. 이로 얻어지는 잔류물을 RP-HPLC (10-40% CH3CN)로 정제하여 원하는 생성물을 고체 242mg (1.08mmol)로 얻었다.
APCI-MS: m/z 226.2 [M+H+]
1H-NMR (400MHz, CDC13) : δ7.15 (m, lH), 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.3 (m, lH), 3.95 (m, lH), 3.3 (m, lH), 2.90 (m, lH), 2.75 (m, lH), 2.50 (m, (180mg, 2.20 (s, 3H).
F) 3,5-디메틸-lH-피롤-2-카르복실산 (2-옥시라닐메톡시-페닐)아세트아미드
i) 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산
THF/H20/MeOH (5:1:1, 30ml) 중의 에틸 3,5-디메틸-2-피롤카르복실레이트 (알드리치(Aldrich)) 504mg (3 mmol) 용액에 H20 12 ml 중의 NaOH 480 mg (12mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 이 균질 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성층에 포화 수성 KHSO4용액을 pH가 약 3일 때까지 첨가하였다. 다음에 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조하고 증발하였다. 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 (에틸아세테이트/메탄올, 90/10) 표제 화합물 375 mg (90 %)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ8.75 (s, lH), 5.83 (s, 1H0, 2.25 (s, 1H), 2.38 (s, lH).
ii) 3,5-디메틸-lH-피롤-2-카르복실산 (2-페놀)-아세트아미드
2-아미노페놀 545mg (5 mmol), 3,5-디메틸-lH-피롤-2-카르복실산 695mg (5 mmol) 및 HATU 1900mg (5 mmol)을 DMF 20 ml 중에 교반하였다.
디이소프로필에틸아민을 첨가하여 pH 8로 되게 하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC (아세토니트릴/물 10/90에서 40/60까지, 0.5% 트리플루오로아세트산과 함께)에서 정제하여 표제 화합물 550 mg (48%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 231.2 [M+H+]
1H-NMR (400MHz, CDCl34): δ9.22 (s, lH), 7.63 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.24 (s, 1H).
iii) 3,5-디메틸-lH-피롤-2-카르복실산 (2-옥시라닐메톡시-페닐)아세트아미드
3,5-디메틸-lH-피롤-2-카르복실산 (2-페놀)-아세트아미드 (ii) 300 mg (1.3 mmol)로부터 상기 E ii)에 기술한 방법과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 273.2 [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.46 (m, lH), 8.31 (m, lH), 6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3 36 (m, lH), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, lH), 2.47 (m, 3H), 2.25 (m, 3H)
G) N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]벤즈아미드
아세토니트릴 중의 N-(2-히드록시-페닐)-벤즈아미드 0.81g (3.80 mmol), 및 탄산세슘 1.61g (4.94 mmol)의 교반한 용액에 에피브로모히드린 0.63 ml (7.60 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 유기 용매의 증발 후에 잔류물을 석유 에테르 및 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.741g (73%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 227 [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ8.65 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.08 (bs, 2H), 6.96 (bs, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.02, (m, 1H), 3.41 (bs, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.80 (s, 1H).
H) N-(4-플루오로-2-[(2S) 옥시라닐메톡시]페닐)아세트아미드
(2S)-2-[(5-플루오로-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 0.32 g (1.5 mmol)을 에틸 아세테이트 40 ml 내에 녹였다. 활성탄 상의 백금 0.15 g 을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 분위기에서 대기압 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 필터에서 에틸 아세테이트 10 ml로 세척하였다. 아세트산 무수물 0.31 g (0.28 ml, 3 mmol) 및 에틸 디(이소프로필)아민 0.39 g (0.52 ml, 3 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에 1M NaOH 30 ml 및 염수 30 ml로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 용매의 증발 및 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트 (25에서 75 %까지)로 플래쉬 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 0.21 g (0.92 mmol, 61 %)를 무색 고체 생성물로 얻었다.
APCI-MS: m/z 226 [M+H+]
1H-NMR (400MHz, CDC13): δ8.30 (dd, 1H, J = 5. 2, J = 9.0), 7.71 (br. S, 1H), 8.6-8.8 (m, 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 2.3, J = 11.3), 3.90 (dd, 1H, J = 6.3, J = 11. 3), 3.40 (m, 1H), 2.97 (t, 1H, J = 4.4), 2.78 (dd, 1H, J = 2.7, J = 4.8), 2.21 (s, 3H).
I) N-(4-플루오로-2-[(2R) 옥시라닐메톡시]페닐)아세트아미드
(2R)-2-[(5-플루오로-2-니트로페녹시)메틸]옥시란으로부터 상기 H)에서 기술한 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1
N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]벤즈아미드
5-클로로-2-(3-피롤리디닐옥시) 피리딘 100 μl (0.2M/DMSO), N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]벤즈아미드 100 μl (0.2 M/DMSO)의 용액을 3시간 동안 환류하였다.
APCI-MS: m/z 468.4 [M+H+]
상기 기술한 적합한 출발 물질로부터 상기 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의하여 실시예 2 내지 16의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
N-[2-(3-{3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시)]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로폭시}-6- 플루오로페닐) 아세트아미드
APCI-MS: m/z 424.3 [M+H+]
실시예 3
N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 406.3 [M+H+]
실시예 4
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-클로로-02-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 424.3 [M+H+]
실시예 5
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 424.3 [M+H+]
실시예 6
N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2히드록시프로폭시)-페닐]3,5-디메틸-1-H-피롤-2-카르복시아미드
APCI-MS: m/z 485.4 [M+H+]
실시예 7
N-[2-(3-(3-[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]벤즈아미드
APCI-MS: m/z 468.4 [M+H+]
실시예 8
N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 424.3 [M+H+]
실시예 9
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시) 페닐] 벤즈아미드
APCI-MS: m/z 512.3 [M+H+]
실시예 10
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-6 플루오로페닐] 아세트아미드
APCI-MS : m/z 468.3 [M+H+]
실시예 11
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 450.3 [M+H+]
실시예 12
N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 468.3 [M+H+]
실시예 13
N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐] 아세트아미드
APCI-MS: m/z 468.3 [M+H+]
실시예 14
N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]-3,5-디메틸-lH-피롤-2-카르복시아미드
APCI-MS: m/z 529.4 [M+H+]
실시예 15
N-[2-(2-히드록시-3-{3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐}프로폭시) 페닐벤즈아미드
APCI-MS : m/z 448.4 [M+H+]
실시예 16
N-{4-플루오로-2-[((2S)2-히드록시-3-{3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐}프로필)옥시] 페닐}아세트아미드
APCI-MS: m/z 404.4 [M+H+]
THP-1 화학주성 검정법
서설
본 검정법으로 사람 단핵 세포주 THP-1에서 MIP-1α 케모카인에 의해 유도되는 화학주성 반응을 측정했다. 실시예의 화합물은, MIP-1α 케모카인의 표준 농도에 대한 화학주성 반응을 저하시킬 수 있는 그들의 능력으로 평가했다.
방법
THP-1 세포의 배양
세포를 냉동 분취액으로부터 37℃에서 신속하게 해동하고, 글루타막스 (Glutamax) 및 10%의 열 불활성화 우태 혈청이 보충된 무항생제 RPMI-1640 배지 (RPMI + 10% HIFCS) 5 ml을 포함하는 25 cm 플라스크에 재현탁했다. 3일째에, 배지를 폐기하고 신선한 배지로 교체했다.
THP-1 세포는 10% 열 불활성화 우태 혈청 및 글루타막스 보충된 무항생제 RPMI-1640 배지에서 통상적으로 배양했다. 최적의 세포 성장을 위해서는, 매 3일마다 계대배양하고 최저 계대 밀도가 4x10+5세포/ml여야 한다.
화학주성 검정법
세포를 플라스크로부터 옮겨서 RPMI + 10% HIFCS + 글루타막스 중에서 원심분리로 세척했다. 그 다음, 세포를 신선한 배지 (RPMI + 10% HIFCS + glutamax) 중에 2x10+7세포/ml로 재현탁하고, 칼세인 (calcein)-AM (1 ml에 5 ㎕의 모액, 최종 농도 5x10-6M)을 첨가했다. 세포를 부드럽게 혼합한 후, 37℃ CO2배양기에서30분 동안 배양했다. 그 다음, 배지로 세포를 50 ml로 희석하고 400xg에서 원심분리로 2회 세척했다. 표지된 세포를 세포 농도 1x10+7세포/ml로 재현탁시키고, 가습된 37℃ CO2배양기에서 30분 동안, 동일 부피의 MIP-1α 길항제 (10-10M 내지 10-6M의 최종 농도)와 함께 인큐베이션했다.
화학주성은 8 ㎛ 필터 (품번 101-8)가 장착된 뉴로프로브 (Neuroprobe) 96-웰 화학주성 플레이트를 사용하여 수행했다. 여러 가지 농도의 길항제 또는 부형제가 보충된 30 ㎕의 화학유인제를, 3개의 플레이트 하부 웰에 첨가했다. 그 다음, 필터를 조심스럽게 상부에 놓고, 상응하는 농도의 길항제 또는 부형제와 예비 인큐베이션한 25 ㎕의 세포를 필터 표면에 첨가했다. 그 다음, 플레이트를 가습된 37℃ CO2배양기에서 2시간 동안 인큐베이션했다. 표면에 잔류하는 세포를 흡착으로 제거하고, 플레이트 전체를 10분 동안 2000 rpm에서 원심분리했다. 그 다음, 필터를 제거하고 하부 웰로 이동한 세포를 칼세인-AM 동반 세포의 형광으로 정량했다. 세포 이동을 시약 블랭크의 감산 후 형광 단위로 나타냈고, 형광 수치를 알고 있는 표지 세포수의 형광 수치와 비교하여 수치를 이동 %로 표준화했다. 길항제의 효과는 이동한 세포수를 부형제와 비교해서 억제 %로서 계산했다.
Claims (19)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.<화학식 I>상기 화학식에서R1은 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐 및 -C(O)NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의하여 임의로 치환되는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고;X는 산소 또는 황 원자 또는 CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, CH2NH, NH 또는 카르보닐 기를 나타내고, Y는 질소 원자 또는 CH 또는 C(OH) 기를 나타내고, 단 X가 산소 또는 황 원자 또는 CH2O, CH2NH 또는 NH기를 나타낼 때, Y는 CH기를 나타내고,n은 0, 1 또는 2이고;각 R2는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실 기를 나타내고;Z1은 결합 또는 q가 1 또는 2인 (CH2)q기이고;Z2는 결합 또는 CH2기이고 단 Z1및 Z2가 모두 동시에 결합이지는 않고;Y가 질소 원자를 나타낼 때, A1은 CH를 나타내고 A2는 NH를 나타내거나, A1이 질소 원자를 나타내고 A2는 CH2를 나타내거나, A1은 질소 원자를 나타내고 A2는 결합을 나타내거나; 또는 Y가 CH 또는 C(OH)기를 나타낼 때, A1은 질소 원자를 나타내고 A2는 결합을 나타내고;Q는 산소 또는 황 원자 또는 CH2또는 NH기를 나타내고;R3은 -NHC(O)R13또는 -C(O)NR14R15를 나타내고;R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7은 함께 이들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 사슬을 나타내어 4- 내지 7-원 포화 카르보사이클을 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7은 각각 수소 원자를 나타내고 R4및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 내지 6-원 포화 카르보사이클을 형성하고;R8은 수소 원자, C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의된 바와 같이 R4와 연결되고;R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;R13은 각각 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R17로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, 아다만틸, C5-C6시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내고;R14및 R15는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리, 또는 (iii) 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 및 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 고리(질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이거나, 또는R14및 R15가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;t는 0, 1, 2 또는 3이고;각 R16은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR18R19, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR20R21, -NR22C(O)(NH)vR23, 페닐, 또는 카르복실 및 C1-C6알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬을 나타내고;R17은 C1-C6알킬, 아미노 (-NH2) 또는 페닐기를 나타내고;R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 R18및 R19가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고;R20및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내고;v는 0 또는 1이고;R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬기이고; 및R23은 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이다.
- 제 1항에 있어서, R1의 헤테로시클릭 고리계가 5 또는 6-원인 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 산소 원자 또는 CH2, OCH2, CH2O, NH 또는카르보닐기를 나타내는 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 질소 원자 또는 CH기를 나타내는 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 산소 원자를 나타내는 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -NHC(O)R13을 나타내고, R13은 각각 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R17로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1-C6알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리계를 나타내는 화합물.
- 제 1항에 있어서,N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]벤즈아미드, 또는N-[2-(3-{3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시)]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로폭시}-6-플루오로페닐)아세트아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]아세트아미드, 또는N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드, 또는N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복시아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]벤즈아미드, 또는N-[2-[(2S)-3-(3-[(6-클로로-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-l-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]벤즈아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-6-플루오로페닐]아세트아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)페닐]아세트아미드, 또는N-[2-[(2S)-3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드, 또는N-[2-[(2R)-3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아세트아미드, 또는N-[2-(3-(3-[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]-l-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시)-페닐]-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복시아미드, 또는N-[2-(2-히드록시-3-{3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐}프로폭시) 페닐벤즈아미드, 또는N-{4-플루오로-2-[((2S)2-히드록시-3-{3-[(4-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피롤리디닐}프로필)옥시]페닐}아세트아미드인 화합물.
- (a) 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (II')의 화합물 중 어느 하나와 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 단계,<화학식 II>(상기 화학식에서, Y'는 CH 또는 C(OH)를 나타내고, R1, X, n, R2, Z1및 Z2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)<화학식 II'>(상기 화학식에서, A1'는 CH를 나타내고 A2'는 NH를 나타내거나, 또는 A1'는 질소 원자를 나타내고 A2'는 CH2또는 결합을 나타내고, L은 수소 원자 또는 활성화 기 를 나타내고, R1, X, n, R2, Z1및 Z2은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)<화학식 III>(상기 식에서, Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다); 또는(b) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계,<화학식 IV>(상기 화학식에서, R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)<화학식 V>(상기 화학식에서, L1은 수소 원자 또는 활성화 기를 나타내고 Q, R3, t 및 R16은 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다); 또는(c) R3이 -NHC(O)R13을 나타낼 때, 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계,<화학식 VI>(상기 화학식에서, R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)<화학식 VII>(상기 화학식에서, L2는 이탈기를 나타내고 R13은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다); 또는(d) R3이 -C(O)NR14R15를 나타낼 때, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계,<화학식 VIII>(상기 화학식에서, L3은 이탈기를 나타내고 R1, X, Y, n, R2, Z1, Z2, A1, A2, Q, R4, R5, R6, R7, R8, t 및 R16은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다)<화학식 IX>NHR14R15(상기 화학식에서, R14및 R15은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다); 및,임의적으로 (a), (b), (c) 또는 (d) 후에 수득한 화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제7항 중어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
- 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 혼합시키는 단계를 포함하는 제9항 기재의 제약 조성물의 제조 방법.
- 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 케모카인 수용체 활성의 조절이 유용한 사람의 질병 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 류마티스 관절염의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는용매화물의 용도.
- 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 천식의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 다발성 경화증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
- 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병의 치료 방법.
- 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 기도 질병의 치료 방법.
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