ES2625266T3 - Derivados de isoquinolona sustituidos con cicloalquilamina - Google Patents

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Armin Hofmeister
Katrin Lorenz
Joachim Brendel
Matthias LÖHN
John Weston
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula** o de la fórmula (I') **Fórmula** en el que R2 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); R3 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); R5 es H, halógeno o alquilo (C1-C6); R6 es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o alquilen(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), R6' es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-C10), alquilen(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C8), alquilen(C1-C4)-heterociclilo(C5-C10), alquilen(C1-C4)-arilo(C6-C10), alquilen(C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), alquilen(C1-C6)-C(O)NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1-C6)-C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, alquilen(C1-C6)-C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)alquilo(C1-C6), C(O)cicloalquilo(C3-C8), C(O)NH-(C1-C6)alquilo, C(O)N[alquilo(C1-C6)]2, C(O)alquilen(C1-C6)-cicloalquilo (C3-C8), C(O)alquilen(C1-C6)-heterociclilo(C5-C10), C(O)alquilen(C1-C6)-arilo(C6-C10), o R6 y R6', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (C5-C10); R7 es H, halógeno, alquilo (C1-C6) u O-alquilo(C1-C6); R8 es H, halógeno o alquilo (C1-C4); n es 1, 2, 3 o 4; m es 1, 3, 4 o 5; y L es O u O-alquileno(C1-C6); en donde en el residuo R6' el arilo (C6-C10) y el heterociclilo (C5-C10) están si sustituir o sustituidos una o más veces por grupos adecuados seleccionados independientemente de CONH2, CONH-alquilo(C1-C6), CON-[alquilo(C1-C6)]2 y en donde, si m es 3, R6 no es H; y en donde, si m es 3 y R6 es un residuo seleccionado de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o alquilen(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C6), el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo en dicho residuo está sustituido una o más veces con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 o CON(CH3)2; o sus formas estereoisómeras y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de isoquinolooa sustituidos con cicloalquilamina
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolona como los descritos en las reivindicaciones, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con la inhibición de Rhocinasa yfo de la fosforilaciórJ mediada por Rho-cinasa de fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de una pequeña GTPasa RhoA durante la estimulación con agonistas da como resultado la conversión de RhoA desde la forma unida a GDP inactiva hasta la forma unida a GTP activa con una posterior unión a y activación de Rho-cinasa. Se conocen dos isoformas, Rho-cinasa 1 y Rho-cinasa 2. Rho-cinasa 2 se expresa en células del músculo liso vascular y células endoteliales. La activación de Rho-cinasa 2 por la RhoA unida a GTP activa conduce a una sensibilización al calcio de células del músculo liso a través de la inhibición mediada por fosforilación de la actividad de fosfatasa de la cadena ligera de miosina y de ese modo la regulación al alza de la actividad de la cadena ligera reguladora de miosina (Uehata y cols., Nature 1997, 389, 990-994).
Se sabe que Rho-cinasa está implicada en la vasoconstricción, incluyendo el desarrollo del tono miogénico y la hipercontractilidad de los músculos lisos (Gokina y cols. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), la contracción de los músculos lisos bronquiales (Yoshii y cols. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), el asma (Setoguchi y cols. Br
J. Phannacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara y cols. Eur J 2000, 389, 103) Y la neumopatía obstructiva crónica (COPO, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), la hipertensión, la hipertensión pulmonar (Fukumoto y cols Heart, 91, 391-392, 2005, Mukai y cols. Nature 1997, 389, 990-994) Y la hipertensión ocular y la regulaciórJ de la presión intraocular (Honjo y cols. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001 , 42, 137-144), la disfunción endotelial (Steioff y cols. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), la angina (Masumoto y cols. Circ 2002, 105, 1545-1547, Shimokawa y cols. JCP, 2002, 40, 751 -761 ), la nefropatía, incluyendo nefropatías inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y diabética, la insuficiencia renal y la enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino y cols Drug Ne'NS Perspect. 2005, 18, 639-643), el infarto de miocardio (Demiryurek y cols. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Haltori y cols. Circulation, 2004, 109,2234-2239), la hipertrofia y la insuficiencia cardíacas (Yamakawa, y cols. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao y cols. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-668, Kishi y cols. Circ 2005,111,2741-2747), la cardiopatía coronaria, la arterosclerosis, la reestenosis (Pacaud y cols. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, y ools. FEBS Letl 2000, 466, 70, Negoro, y cals. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), la diabetes, las complicaciones diabéticas, la utilización de glucosa y el síndrome metabólico (Sandu y cols. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda y cols. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), la disfunciórJ sexual, p. ej., la disfunción eréctil peniana (Chita ley y cols. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), la retinopatía, la inflamación, enfermedades inmunitarias, el sida, la osteoporosis, disfunciones endocrinas, p. ej. hiperaldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal (Hara y cols. J Neurosurg 2000, 93, 94), la isquemia cerebral (Uehata y cols. Nature 1997,389,990; Satoh y cols. Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi y cols. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto y cols. J Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), el vasoespasmo cerebral (Sato y cols. Circ Res 2000, 87, 195; Kim y cols. Neurosurgery 2000, 46, 440), el dolor, p. ej. dolor neuropático (Tatsumi y cols. Neuroscience 2005, 131 , 491 , Inoue y cols. Nature medicine 2004, 10, 712), la infección de tractos digestivos con bacterias (documento WO 98/06433), el desarrollo y la progresión del cáncer, una neoplasia en la que se ha observado que la inhibición de Rho cinasa inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis (Itoh y cols. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, y cols. Res Commun 2000, 269, 652), la angiogénesis (Uchida y cols. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-640; Gingras y cols. Biochem J 2000, 348, 273), la proliferación y la movilidad de células del músculo liso vascular (rammy y cols. Circo Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich y cols. Alherosclerosis 2001, 155, 321-327), la proliferación de células endoteliales, la retracción y la movilidad de células endoteliales (Oikawa y cols. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), la formación de fibras de estrés (Kimura y cols. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro y cols. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), trastomos trombóticos (Kikkawa y cols. FEBS Lelt. 2000, 466, 70-74; Bauer y cols. Blooo 1999, 94, 1665-1672, Klages y cols. J Cell Biol 1999,144, 745; Relzer y cols. Cel! Signal 2000, 12, 645) Y la agregación de leucocitos (Kawaguchi y cols. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid y cols. J Immunol. 2003, 171, 1023-1034, Sanchez-Madrid y cols. J Immunol. 2002, 168, 400-410), Y la resorción ósea (Chellaiah y cols. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-29097). La activación del sistema de transporte de intercambio de NalH (Kawaguchi y cols Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208), la enfermedad de A1zheimer (Zhou y cols. Science 2003, 302, 1215-1217), la activación de aducina (Fukata y cols. J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548), yen la señalización de SREB (elemento de unión de respuesta a esteroles) y sus efectos sobre el metabolismo de los lípidos (Un y cols Circo Res. 2003, 92, 1296-1304).
Por lo tanto, un compuesto que tenga actividad inhibidora sobre Rho-cinasa y/o sobre la fosforilación mediada por Rho-cinasa de fosfatasa de la cadena ligera de miosina es útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares que impliquen a la Rho--cinasa como la causa principal o secundaria, como hipertensiórJ, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía y glaucoma, un trastomo circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), cardiopatía coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño al órgano afectado), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatía, induyendo nefropatías inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y diabética, insuficiencia renal, fibrosis renal,
glomeruloesclerosis renal, hipertrofia orgánica, asma, neumopatia obstructiva crónica (COPO), sindrome de fatiga respiratoria del adulto, trastomos trombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, p. ej. dolor neuropático, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, sindrome metabólico, reestenosis de los vasos sanguineos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, sida, osteopatia tal como osteoporosis, infección de tractos digestivos con bacterias, septicemia, desarrollo y progresión del cáncer, p. ej. cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis.
El documento WO 01164238 describe derivados de isoquinolin-5-sulfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterociclico conectado a -(CH2ke-O-(CH2)o.e-, -(CH2)o.e-S-(CH2kw o -(CH2)o.e útiles como agentes neuroprotectores.
El documento WO 2004f1 06325 (Schering AG) describe profármacos del inhibidor de Rho-dnasa fasudil que soporta un grupo éter o éster en la posición 1 del anillo de isoquinolina.
El documento WO 20011039726 describe genéricamente derivados de ciclohexilo sustituidos con -O-alquil(Co-C1Or heteroarilo útiles para el tratamiento de infecciones microbianas
El documento JP 10087629 A describe derivados de isoquinolina útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas pOI" Heliobacter pilori tales como, por ejemplo, gastritis cáncer o úlcera. Los derivados de isoquinolina pueden estar sustituidos con OH en la posición 1 y preferiblemente están sustituidos en 5 por X-[alquileno(Cl-Cec))o. l-Y en donde X puede ser oxigeno e Y puede ser un arilo o un grupo heterociclico.
Hagihara y cols. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) divulgan 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones provocadas por Heliobacter pilori
El documento US 5.480.883 divulga genéricamente como inhibidores de receptores de EGF yfo PDGF útiles para inhibir la proliferación celular compuestos de la fórmula"Ar I -X -Ar 11" en la que X puede ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, p ej. Z-CH2, en donde Z puede ser O, Rl es hidrógeno o alquilo, Ar I puede ser entre olros una isoquinolona opcionalmente sustituida y Ar It puede ser entre otros un sistema heterocíclico monocíclico saturado C3.7 opcionalmente sustituido.
El documento WO 20051030791 (Merck & Co. ) describe genéricamente como inhibidores de canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardíacas, apoplejía, insuficiencia cardiaca congestiva, etc. derivados de isoquinolona
43 43
que están opcionalmente sustituidos en la posición 6 por un grupo (CR"R')pORen el que p puede ser cero, y Res, p. ej., un residuo de cicloalquilo JC3-C1O) opcionalmente sustituido con NR51RS2, en donde R5l y RS2 pueden ser hidrógeno, alquilo (Cl-Ce), etc.; o R4 es un grupo R81 definido como un anillo heterociclico monociclico insaturado o saturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos; y están sustituidos con un anillo arilico o heteroarílico opcionalmente sustituido unido directamente en la posición 4
El documento WO 20051030130 (Merck & Co.) describe genéricamente como inhibidores de canales de potasio para el tratamiento de arritmias cardiacas, apoplejia, insuficiencia cardiaca congestiva, etc. derivados de isoquinolina que pueden estar sustituidos con hidroxilo en la posición 1 y están opcionalmente sustituidos en la posición 6 con un grupo (CReRf)pOR43 en el que p puede ser cero, y R43 es, p. ej., un residuo de cicloalquilo (~-Cl0) opcionalmente
51 51 43 8l
sustituido con NRR52• en donde Ry R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (Cl-Cs), etc., o Res un grupo Rdefinido como un anillo heterociclico mOllOciclico insaturado o saturado de 4-6 miembros con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos; y están sustituidos con un anillo arilico o heteroarilico opcionalmente sustituido directamente unido en la posición 4
El documento WO 03/053330 (Ube) describe genéricamente derivados de isoquinolona de la fórmula
{anillo aromático} -C(R)(R)(NH2}
~
HN
o
como inhibidores de Rho-cinasa.
El documento EP1541559 divulga derivados de isoquinolina sustituidos en 5 usados como inhibidores de Rho cinasa (p.98, 1.1). La fórmula general que cubre estos compuestos es·
El documento WO 20071012422 divulga derivados de ciclohexaminisoquinolina que son inhibidores de Rho cinasa" Sus fórmulas generales son"
El documento WO 2008/020081 divulga derivados de isoquinolina sustituidos en 6 de fórmula general"
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1)
R2)n
R4 R5
~6
L N' R
R3
6
m
R7
O
RB (1)
O de la fórmula (1')
R2),
R~
R4 RS
I
N,
R L
R.
m
OH
RB (1 ')
en el que R2 es H, halógellO o alquilo (el-C6);
H, halógeno o
10 H, halógeno o
Rs es H,
15 halógeno o alquilo (el-Ce); Ra es H, alquilo (el-Ce), cicloalquilo (C3-Ce) o alquilen(C,-C4}-cicloalquilo(C3-Ce), Ra' es H, alquilo (e l-Ce),
20 cicloalquilo (C3-CS), heterociclilo (Cs,C,o ). arilo (Cs-ClO), alquilen(C,-C4)-cicloalquilo(03-Cs), alqui len( C,-C4}-heleroci clilo(Cs-C 10l,
alquilen(C,-Ce}-O-alquilo(C,-Ce),
alquilen(C,-Ce}-C(O)NH-alquilo(C,-Ce),
alquilen(C,-Ce}-C(O)N[alquilo(C,-Ce)]z,
alquilen(C,-Ce}-C(O)O-alquilo(C,-Ce),
C(O)O-alquilo(C,-Ce),
5
C(O)alquilo(C,-Ce),
C(O}cicioalquilo(C3-CS),
C(O)NH-alquilo(C,-Ce),
C(O)N[ alquilo(C,-Ce)h,
C(O)alquilen(C" Ce)-cicloalquilo(C3-Ce),
1 O
C( O)alquilen(C,-Ce)-heterocicl ilo(Cs'C,o) ,
C(O)alquilen(C,-Ce)-arilo(Ce-ClO), o
Ra y Rt,' , junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociciilo (Cs-C,o);
H,
15
halógeno,
alquilo (C,-Ce), o
Ra es H, halógeno o alquilo (C,-C4 ) ;
nes1, 2, 304;
20
m es 1, 3, 405; Y
L es O u O-alquileno(C,-Ce);
en donde en el residuo Re' el arilo (Ce-C,o) y el helerociciilo (Cs-C, o) están sin sustituir o sustituidos una o más veces
con grupos adecuados seleccionados independientemente de CON Hz, CONH-alquilo(C,-Ce), CON[alquilo(C,-Ce)12 y
en donde, si m es 3, Rs no es H; y
25
en donde, si m es 3 y Re es un residuo seleccionado de
alquilo (C,-Ce),
cidoalquilo (C3-Ce), o
alquilen(C,-C4}-cicloalquilo(~·Ce) ,
el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo en dicho residuo está sustituido una o más veces, con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 o CON(CH3)2;
o sus formas estereoisómeras y{o sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe un compuesto de la fórmula (1)
R21n
R,
R4 R5
I
N,
R3 L
R, HN m R7 O Ra
(11
en el que R2 es H, halógeno o alquilo (C,-Cs);
10 H, halógeno, Rs es
alquilen(C,-Ce}R',
OH,
15
O_Ro
NHR",
NR"R" o
NH-C(O)-R" ,
20
~es
H,
halógeno,
hidroxi,
eN,
25
alquilo (C l-Ce),
R'
alquilen(C,-Ce}-R';
H,
ha lógeno,
eN,
N02,
alqui lo (C 1-Ce),
alqueni lo (G.!-Ce),
R',
alqui len(Cl-Ce}-arilo(Ce-Clo),
alqueni len(Cl-Ce}-arilo(Ce-Clo),
alqui len( C1-Ce}-heterociclilo(Cs-C 10l,
CH(OH}-alquilo(C1-Ce),
NH2,
NH-R' ,
NH-S02H,
NH-S02-alquilo(C1-Ce),
NH-SOz-R',
NH-C(O)-alquilo{C l-Ce),
NH-C(O)-R',
C(O)N[alquilo(Cl-Ce)12,
C(O)OH, o
C(O)O-a lquilo(C1-Ce);
Ra y Rs' son independientemente entre si
H,
R',
alquilo (Cl-Ca),
alqui len(Cl-Ce}-R',
alqui len(C1-Ce}-O-alquilo(C1-Ce), alquilen(C1'Ce}-O-R', alquilen(C1'Ce}-CH[R'12, alquilen(C1-Ce}-C(O)-R', alquilen(C1-Ce}-C(O)NH2, alquilen(C1'Ce}-C(O)NH-R', alquilen(C1-Ce}-C(O)NH-alquilo(C1-C6), alquilen(C1'Ce}-C(O)N[alquilo(C,-C6)]2, alquilen(C1'Ce}-C(O)N[R'12: alquilen(C1'Ce}-C(O)O-alquilo(Cl-C6), C(O)O-alquilo(C1-Ce),
ClOlOR'
C(O)alquilo(Cl-C6), C(O)R', C(O)NH-alquilo(C1,Ce), C(O)NHR', C(O)N[ alquilo(Cl-Ce)]R' C(O)N[ alquilo(C1-Ce)h, C( O}-alq uilen(C 1-Ce}-R' , C(O)O-alquilen(Cl-Ce)-R' ,
o Rs y Rs',junio con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo helerociclilo (C5-C1Q);
H, halógeno, eN, N02, alquilo (Cl-Ce), O-alquilo(Cl-Ce), alquenilo (C;¡-Cs),
R', 5
alqueni len(e l-Ce}-arilo(Ce+C1Ql,
alquilen(C,-Ce}-R',
CH(OH}-alquilo(C,-Ce),
5
NH2,
NH-R',
NH-S02H,
NH-SOr a1quilo(C,-Ce),
NH-SOr R',
10
S02-NH2,
SOrNHR',
NH-C(O)-alquilo(C ,-Cel ,
NH-C(Q)-R',
C(O)N [ aIquilo(el-Cel12,
15
C(O)OH, o
C(O)O-alquilo(C,-Ce);
Re es H, halógeno o alquilo (el-Ca);
n es 1, 2, 304;
m es 1, 2, 3, 4 05, and
20
L es O u O-alquileno(C,-Ce);
en donde
R' es
cidoalquilo (C3-Ca),
heterociclilo (Cs+C,o),
R" es
cicloalquilo (C3-Ca),
heterociclilo (Cs-ClO),
arilo (~-C,o),
alquilo (C,-Ce), alqui len(C,-Ce}-R', alqui len(C,-Ce}-O-alquilo(C,-Cs), alquilen(C,-Ce}-O-R' , o alqui len(C,-Ce}-NR.Ry; y
en doode Rx y Ry son independientemente entre sí alquilo (C,-Ce), heterociclilo (Cs-C,o),
arilo (~-ClO),
alqui leneC, -C4}-heteroci ciilo(Cs-C 10), alquilen(C,-C4}-arilo(Ce-C, O), alquilen{C,-C4}-NH-alquilo{C,-Ca),
alquilen(C,-C4}-N-[alquilo(C, -Ce)h,
alquilen(C,-C4}-N-[arilo{Ce-C, o»)2, o
alquilen(C,-C4}-N-[heterociclilo{Cs-C,o)]2;
en donde en los residuos R." Rs, Ra, Re', R7 y Ra el alquilo, el alquileno o el cidoalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con OH, OCHJ, COOH, COOCHJ, NHz, NHCH3, N(CH3n:, CONHCH3 o CON(CH3n: ;
en doode en los residuos Rz a Ra el alquilo o el alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno;
en donde en los residuos R3 a Ra el arilo (Ce-C1O) y el helerocidilo (CS-ClO) están sin sustituir o sustituido una o más veces con grupos adecuados seleccionados independientemente de OH, halógeno, N02, N3, CN, C(O}-alquilo(C,Ce), C(O)-arilo(C,-Cs), COOH, COO-alquilo(C,-Ce), CONH2, CONH-alquilo(C,-Ca), CON[alquilo(C,-Cs»)z, cicioalquilo (C3-Ca), alquilo (C,-Ce), alquilen(C,-Ca}-OH, alquilen(C,-Ce}-NH2, alquilen(C,-Ce}-NH-alquilo(C,-Cs), alquilen(C,-Ce)N[alquilo(C,-Cs»)2, alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2""Ce), O-alquilo(C,-Ce), O-C(O}-alquilo(C,-Ca), P03H2, S03H, S02NH2, S02NH-alqu ilo(C,-Ce), S02N[alquilo(C,-Ce)12, S-alquilo(C,-Cs), SO-alquilo(C,-Cs), S02-alquilo(C,-Cs), S02N=CH-N[alquilo(C,-Ce»)2,
C(NH)(NH2), NHz, NH-alquilo(C,-Ce), N[alquilo(C,-Ca)h, NH-C(O)-alquilo(C,-Cs), NH-C(O)O-alquilo(C,-Ca),
NH-S02-alquilo(C,-Cs), NH-SOz-arilo(Ce-C,o), NH-S02""heterociciilo(Cs-C, o), N-alquil(C,-Ce}C(O)-alquilo(C,-Ce), Nalquil(C,-Ce)-C(O)O-alquilo(C ,-Ce),
N-alquil(C,-Ce}-C(O)-NH-alquilo(C,-Ce»),
arilo (Ce-c,o), alquilen(C,-Ce}-arilo(Ce-C,o), O-arilo(Ce-C,o), 0-alquilen(C,-Ce}arilo(Ce-C1o), heterociciilo (Cs-C,o), alquilen(C,-Ce}-helerociciilo(CS-C1O), o O-alquilen(C,-Ce)-heterocidilo(CS-C1O), en donde el arilo (Ce-c,o) o el heterociclilo (CS-ClO) pueden estar sustituidos de una a tres veces por un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NOz, CN, O-alquilo(C,-Ce), alquilo (C " Ca), NH2, NH-alquilo(C"Ce), N-[alquilo(C,-Ce»)z, SOzCH3, COOH, C(O)O-alquilo{Cl-Ce), CONH2, alquilen(Cl-Ce)-O-alquilo(Cl-Ce), alquilen(Cl-Ce)-O-arilo(Ce-ClO), o 0 alquilen(C,-Ce}-arilo(Ce-C, o);
o en donde el arilo (Ce-C,o) está sustituido vecinalmente por un grupo O-alquilen(C,-C4}-0 con lo que se forma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están ligados los átomos de oxigeno; 5 yen donde los sustituyentes arilo o heterocicl ilo de los grupos arilo (Ce-ClO) y heterociclilo (CS-ClO) pueden no estar
sustituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo; yen donde, si m es 3, ~no es H, heterociclilo (Cs-C,o) o arilo (Ce-C lO); yen donde, si m es 3 y ~es un residuo seleccionado de
alquilo (Cl-Ce),
10 cicloalquilo (C3-CS), alquilen{C,-Ce}-R', alquilen(C,-Ce}-O-alquilo(Cl-CS), alquilen(C,-Ce}-O-R', alquilen(C,-Ce}-CH[R').,
15 alquilen(C,-Ce}-C(O)-R', alquilen(Cl-Ce}-C(0)NH2, alquilen(C,-Ce}-C(O)NH-R', o alquilen(C,-Ce}-C(O)N[R'12; el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo en dicho residuo está sustituido una o más veces, preferiblemente de una a
20 tres veces, con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3n, CONHCH3 o CON(CH3)2;
o sus formas estereoisómeras ylo tautómeras ylo sus sales farmacéutica mente aceptables. En una realización adicional, el compuesto de fórmula (1) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (1')
R')n
R~
R4 R5
N,
R3 L
R6
m
R7 OH Ra
(1 ')
Los compuestos de fórmula (1) y (1') son formas tautómeras entre si y parte de la presente invención Las siguientes 25 realizaciones se refieren a los compuestos de fórmula (1) y (I')
Se describe un residuo R3 que es preferiblemente H, halógeno, alqu ilen(C,-C4)-R', O_RO o NHR" Se describe que se prefiere más que R3 sea H o NHR". Siendo R3 H, NH-heterociclilo(Cs-Ce) o NH-fenilo, de forma especialmente preferible como H, se describe NH-heteroarilo(Cs-Ce) que contiene uno o más átomos de N o NH-fenilo. Lo más
30 especialmente preferido, Rl es H
Ejemplos de sustituyentes Rl se describen posteriormente:
H
/NU
• I
¿ CI
H H
..... NyyCI
/N~
• 11 N
V N~
Más preferiblemente, ~es H, halógeno o alquilo (C,-C4). Lo más preferiblemente, Rt es H.
5 Se describe que Rs es H, halógeno, eN, alquilo (el-Ce), alquenilo (e2-Ca), R', NH-arilo(Ce-ClO) o alquilen(C,-Ce}R'. Se describe que Rs es H, halógeno, alquilo (el-Ce), alquenilo (C2-Ce), R', NH-arilo(Ca-CIO) o alquilen(C,-Ce}-R' Se describe que Rs es H, halógeno, alquilo (el-Ce), alquenilo (C2-Ce), arilo (Ca-CIO), NH-arilo(Ce-Cl0), alquil(Cl-C2}arilo(Cs-C1o) o heleroarilo (C5-C IO). Se describe que Rs es H, halógeno, fenilo, alquilo (e,-Ce). alquenilo (e2-Ce), arilo (C6-C10) o heteroarilo (es-Ce). Se describe que Rs es H, halógeno, metilo, etilo, vinilo, fenilo, tienilo o piridilo.
Se describen ejemplos de Rs que son hidrógeno, f1uoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, vinilo, fenilo, tienilo o piridilo, nitrilo, nitro, (p-metoxi}-fenilo, N-anilina, bencilo, 2-propenilo, s-buten ilo, cic1opropilo, tetrazol, amino, 4metoxi-anilina o N-acetilo, preferiblemente hidrógeno, fluoro, c1oro, bromo, yodo, metilo, etilo, vinilo, fenilo, tienilo o piridi lo
Más preferiblemente, Rs es H, halógeno, metilo o etilo, lo más preferiblemente Rs es H
Se describe que Re y Re' son independientemente entre sí
20 H, alquilo (Cl-Ce), R', alquilen(C,-C4)-cicloalquilo(C3-CS), alquilen(C,-C4)-heterociclilo(Cs-C,o), alqu ilen(Cl-C4)arilo(C6-C,O), alquilen (C l-Ce}-O-a Iquilo(C l-CS), a Iquilen( C1-C4)-C( O }-heterocic1ilo( Cs-C1o), a Iquilen(C,-C4)-C(O)arilo(C6-C,O), alquilen(C,-Ce)-C(O)N[alquilo(C1-Cs)12, alquilen(C,-Ce}-C(O)NH-alqu ilo(C,-Ce), alquilen(C,-Ce)-C(O)Oalquilo(C,-Ce), C(O)R' C(O)alquilo(Cl-Ce), C(O)O-alquilo(C,-Ce), C(O)NH-alquilo(C,-Ce), C(O)N[alquilo(C,-Ce)12 o C(O}alquilen(C,-Ce)-R', o
Re y R6', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterocic1ilo (Cs-CIO ).
También se describe que Re y Re' son independientemente entre sí
30 H, alquilo (C1-Ce), heterocic1ilo (Cs-Clo), cicioalquilo (C3-Ca), arilo (Ce-C,o), alquilen(C,-C4)-cic1oalquilo(C3-Ca), alquilen(C,-C4)-heterociclilo(Cs-C ,o), alquilen(C1-C4)-arilo(Ce-C,o), alquilen(C,-Ce)-O-alquilo(C,-Ce), alquilen(C,-Ce)C(O)N[alquilo(Cl-Ce)12, alquilen(Cl-Ce)-C(O)NH-alquilo(Cl-Ce), alquilen(C,-Ce)-C(O)O-alquilo(C,-Ce), C(O)Oalquilo(C,-Ce), C(O}alquilo(C,-Ce), C(O)cic1oalquilo(C3-Ca), C(O)NH-alquilo(C,-Ce), C(O)N[alquilo(C,-Ce)]2, C(O)alquilen(C,-Ce)-cicloalquilo(C3-CS), C(O)alquilen(C,-Ce)-heterociclilo(Cs-C,o), C(O)alquilen(C,-Ce)-arilo(Ce-ClO),
35 o
Re y R6', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo helerocic1ilo (Cs-Clo).
En una realización más preferida adicional, Re es H, alquilo (C,-Ce) y Re' es
40 H, alquilo (C1-Ce), cicloalquilo (C3-Ce), arilo (Ce-C,o), heterocic1ilo (Cs-C,o), alquilen(C,-C4)-cic1oalquilo(C3-Ca), alquilen(C,-C4}-heterocic1ilo(CS-ClO), alquilen(C1-Ce}-arilo(Ce-C,o), alqu ilen(C,-C4)-O-alquilo(C,-C4), alqu ilen(C,-C4)C(O)N[alquil(C,-C4)b, alquilen(Cl-Ce)-C(O)NH-alquilo(Cl-Ce), C(O)alquilo(C,-Ce), C(O)alquilen(C,-Ce)heterocic1ilo(Cs-C,o), o
Ra y Ra',junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (CS-Cl0)
En una realización aún más preferida adicional, Re es H, alquilo (C,-Ce) y Re' es
50 H;
alquilo (Cl-Ce); cidoalquilo (C3-Ca);
alquilen(C,-C4}-cic1oalquilo(C3-CS);
5 alquilen(C,-C4}-O-alquilo(C,-C4);
alquilen(C,-C4}-C(O)N[alquilo(C,-C4))¡;
alquilen{C,-C4}-heterociclilo(CS+ClO) en donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido una o más veces,
10 preferiblemente de una a tres veces, más preferiblemente una o dos veces, con un grupo seleccionado independientemente de alquilo (C,-C4), O-alquilo(C,-C4), halógeno o fenilo, o está sustituido una vez con heterocic1ilo (Cs-Ce),
en donde el fenilo o el heterociclilo (Cs-~) están sin sustituir o sustituidos de una a tres veces con halógeno, alquilo 15 (C,-C4) u O-alquilo(C,-C4); o
alquilen(C,-C4}-arilo(Ce+C,o) en el que el aril0 está sin sustituir o sustituido una o más veces, preferiblemente de una a tres veces, con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, alquilo (C, -C4), preferiblemente CH3 o CF3, O-alquilo(C,-C4), CN, SOz-NH2; S02-alquilo(C,+C4), preferiblemente SÜ:2-CH3 o S02-CF3; S02-N=CH
20 N[alquilo(C,-C4)h, preferiblemente SOz-N=N-N(CH3h, NH-CO-alquilo(C,-C4), preferiblemente NH-CO-CH3, o CO-Oalquilo(C,-C4), o el arilo (Ce-C,o) está sustituido una vez con fenilo no sustituido, O-fenilo no sustituido o heterocidilo (Cs-Ce) no sustituido;
C(O}-alquilo(C,-C4);
C(O}-alquilen(C,-C4}-heterocidilo(Cs-C1o);
o Re y Re', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterocidilo (es-Ce), que está sin sustituir
o sustituido de una a tras veces, preferiblemente una vez., con alquilo (C,-C4) o C(O)O-alquilo(C,-C4);
en donde un alquilo (C,-C4) o residuo de (C,-Ce) está sin sustituir o sustituido de una a tres veces con halógeno, preferiblemente con f1uoro.
Preferiblemente, el grupo heterociclilo formado es morfolino, piperidino, pirrolidino o piperacino, que puede estar sin 35 sustituir o sustituido como se describe anteriormente Más preferiblemente, el grupo heterocic1ilo es morfolino o 4etil-piperacinilo.
En una realización más preferida, Re es H, alquilo (C,-Ce) y Re' es H, alquilo (C,-C6), cicloalquilo (~-Ca) ,
40 En una realización más preferida adicional, Re es H y Re' es H, alquilo (C,-Ce) preferiblemente no sustituido, o cidoalquilo (C3-Ca) preferiblemente no sustituido. De forma especialmente preferible, Re y Re' son H.
En una realización, R6 no es tercbutiloxicarbonilo, especialmente si m es 3
45 Como ejemplos para estas realizaciones que se describen, Re o Re' con, independientemente entre si, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-metil-butilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, 3,3,3-trifuoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
rP'YCI
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el
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~
H N
°
(YeN
1'(
~
O-N
H
.a
o
5 El asterisco (*) en los suslituyentes ejemplificados indica dÓflde está conectado el enlace al átomo de N.
Ejemplos de residuos en los que NRs y NRs· forman un anillo heterociclico son
"(1
~NH,
'O
o
°
10 T El asterisco (*) en los sustituyentes ejemplificados indica dónde esta conectado el enlace al álomo de carbono del carbociclo
Se describe que R7 es H, halógeno, eN, alquilo (e ,-Ce), O-alquilo(C,-Cs), alquenilo (C2-Ce), R' o alquilen(C,-Ce)cidoalquilo(C3-CS). Se describe que R7 es H, halógeno, eN, alquilo (C,-C4), O-alquilo(C,.C4), alquenil o (C,-C4),
15 fenilo, ciclopropilo o heleroarilo (C5-CS). Se describe que R7 es H, f1uoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, fen ilo, nitrilo, ciclopropilo, tienilo o vinilo. De fonna más especialmente preferible R7 es H, fluoro, cloro, metilo o meloxi. De fonna más particulannente preferible R7 es H.
Más preferiblemente, Re es H, CI, F, metilo o etilo. Lo más preferiblemente, Re es H.
20 Preferiblemente, R2 es H, halógeno o alquilo (Cl-C~). Preferiblemente, R2 es H o alquilo (C1-C2). Más preferiblemente, R2 es H, metilo o etilo. Lo más preferiblemente R2 es H. R2 puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo incluyendo la posición en la que está unido el grupo conector L
25 Preferiblemente, n es 1, 2 o 3. Más preferiblemente, n es 1 o 2. Lo más preferiblemente n es 1.
Se describe que m es 2, 3 o 4. Más preferiblemente m es 3. Se describe que m es 1, 2, 4 o 5
El grupo conector L puede estar unido al anillo en cualquier posición a través de un átomo de carbono del anillo En una rea lización preferida, m es 3 y L está ligado a la posición 4 del ani llo de aminociclohex:ano
o L está ligado a la posición 3 del anillo de aminociclohex:ano
en todas sus formas estereoquimicas.
En una realización especialmente preferida, L está ligado a la posición 4 del anillo de aminociclohexano
En una realización preferida adicional, L es O-metileno, O-etileno o preferiblemente O. Más preferiblemente, m es 3 Y L es Q-metileno, Q-etileno o está unido en Q a la posición 4 del anillo de aminociclohexano.
Se describe que en los residuos R2 a Re un alquilo o alquileno puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno. Se describe que el alqu ilo o el alquileno está sustituido de una a tres veces con halógeno seleccionado de cloro o bromo pero puede estar sustituido con fluoro una vez o más, p. ej. estando perfluorado. Preferiblemente, el halógeno es flúor. Más preferiblemente, un alquilo o alquileno no está halogenado.
Se describe que en los residuos ~, Rs, Re ,~' , R7 Y Re, el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo puede estar sustituido una o más veces con un grupo seleccionado independientemente de OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3h, CONHCH3 o CON(CH3h
Si está sustituido, el número de sustituyentes está preferiblemente entre 1, 2, 3 o 4, más preferiblemente 1 o 2, siendo aún más preferible 1 Preferiblemente, un alquileno o cicloalquilo no está sustituido. Más preferiblemente, un alquilo, alquileno o cicloalquilo no está sustituido. Preferiblemente, el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo en Rot, Rs, R7 y Rs están sin sustituir En una realización adicional, el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo en Rot , Rs, Re, R7 Y Rs están sin sustituir
En realizaciones preferidas de la presente invención, uno o más o la totalidad de los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (1) o (1') pueden tener independientemente entre sí cualquiera de las definiciones preferidas, más preferidas o lo más preferidas de los grupos especificados anteriormente o una cualquiera o más de las indicaciones especificas que están comprendidas por las definiciones de los grupos y se especifican anteriormente, siendo una materia de la presente invención todas las combinaciones de preferidas, indicaciones más preferidas o lo más preferidas y{o específicas. Además, con respecto a todas las rea lizaciones preferidas, la invención incluye los compuestos de la fórmula (1) o (1') en todas las formas estereoisómeras y mezclas de formas estereois6meras en todas las relaciones, y sus sales farmacéuticamente aceptables El término "-" en los sustituyentes ejemplificados anteriormente señala el punto en el que el sustituyente está ligado, lo que significa, por ejemplo, para un sustituyente R3
H
•/NU
I
b el y m es 3 un compuesto de la fórmula
el
QR4 Rs
HN L~r~N,
~ ~ R6 HN fi
R,
o Re
Se describe una realización en la que el compuesto de la fórmula (1) es R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (e,-Ce);
R3 es H, halógellO, alquilen(C,-C4)-R', Q-R" o NHR";
~es H, halógellO o alquilo (e,-Ce);
10 Rs es H, alquilo (e,-C6), halógeno, eN, alquenilo (e2-Ca), arilo (Ce-c1ol. NH-arilo(Cs-ClO), alquilen(C,-Ce)-arilo(CsClO), heterociclilo (C5,C10) o alquilen(C,-Ce}-heterociclilo(CS,Cl0);
Re y Re' son independientemente entre sí H, R', alquilo (e,-Ce), alquilen(C,-Ce)-R', alquilen(C,-Ce}O-alquilo(C,-Ce), alquilen(C,·Cs}-O-R', alquilen(C,-Ce)-CH[R12, alquilen(C,·Cs)-C(O)NH2, alquilen(C,-Cs)-C(O)NH-R', alquilen(C,-Cs)·
15 C(O)N[alquilo(C,-C4)12, alquilen(C,-Ce)-C(O)N[R12, C(O)O-alquilo (C,-Ce), C(O)-alquilo(C,-Ce), C(0)-cicloalquilo(C3Ce), C(O)-heterociclilo(Cs-C,o), C(O)NH-alquilo(Cl-Ce), C(O)N[alquilo(C,-Ce)l2, C(0}-alquilen(C,-Ce)-cicloalquilo(C3Ca), C(O)alquilen(Cl-Ce}-heterociclilo(Cs-C,o), C(O}-alquilen(C,-Ce)-arilo(Ce-C,o),
o Re y ~', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (Cs-Ce)
R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C,-Ce), O-alquilo(Cl-Ce), alquenilo (C2-Ce) o R';
Re es H, halógeno o alquilo (C,-Ce); 25 mes2, 304
nes1 , 203, y L es O, O-melileno u O-etileno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables
Se describe un compuesto de la fórmula (1) en el que
R3 es H, halógeno o NHR", en donde R" se define como anteriormente; ~es H, halógeno o alquilo (C,-C,);
Rs es H, alquilo (Cl-Ce), halógeno, alquenilo (C2-C,), arilo (Ce-C,o), alquilen(C,-Cs}-arilo(Ce-C,o) o heterociclilo (CsClO);
Re y Re' son independientemente entre sí H, cicloalquilo (C3-Ca), alquilo (C,-Ca), alquilen(Cl-Cs}-O-alquilo(Cl-Cs), 45 alquileno(C,-C3}-R', C(O)-alquilo(C,-Ce), C(0}-cicloalquilo(C3-Ca), C(O)-heterociclilo(Cs-C,o), C(O)alquilen(C,-Cs)cicloalquilo(C3-Ca), C(O}-alquilen(Cl-Ce)-heterociclilo(CS-Cl0) o C(O)-alquilen(Cl-Ce}-arilo(Cs-ClO);
R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C,-Ce), O-alquilo(Cl-Cs), alquenilo (C2-Ce) o R';
50 Re es H, halógeno o alquilo (C,-Cs); mes2, 304
nes1 , 203; y LesO; 5 Y sus sales farmacéulicamenle aceptables Se describe un compuesto de la fórmula (1) en el que
R3 es H, NH-heteroarilo(Cs-Ce) o NH-fen ilo; ~es H, halógeno o alquilo (C,-C.);
15 Rs es H, alquilo (C,-C.), halógeno, alquenilo (C,-C.), arilo (Ce-CIO), alquil(C,-C2)-arilo(Ce-C,o) o heteroaril0 (Cs-Ce); Re es H, cic1oalquilo (C;J.-Ce) o alquilo (C,-C.); Re' es H, cic1oalquilo (C3-CS), alquilo (C,-Cs), alquilen(C,-C3)-R', C(O)O-alquilo(C,-Ca), C(O)alquilo(C,-C6), C(O}
20 cidoalquilo(C3-Ce), C(O)-helerocidilo(Cs-Ce), C(O)-alquilen(C,-C:J.)--cicloalquilo(C3-Ce), C(O)alquilen(C,-C;J.)heterociclilo(C5-Ce) o C(O)alquilen(C,-C3)-fenilo; R7 es H, halógeno, CN, alquilo (C,-C.), O-alquilo(C,-C.), alquen il0 (C,-C.), fenilo, ciclopropilo, heleroaril0 (es-Ce); 25 Re es H, halógeno o alquilo (C,-C.); m es3 n es 1; y
LesO; y sus sales farmaceuticamente aceptables. 35 En una realización la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o fórmula (1') seleccionado independientemente del grupo de
15 Amida de ácido 1-[4-(7 -cloro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-cic1ohexil]-piperidino-4-carboxilico,
16 7-CI Of'0-6-(4-piperid in-1-il-cic1ohexiloxi)-2H-isoquinol in-1-ona,
17 7 -CI Of'0-6-( 4-morfol in-4-il-ciclohexiloxi )-2H-soquinolin-1 -ona,
40 19 7 -CI0f0-6-(4-pirro1idin-1-il-cic1ohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
21 7 -CI0f'0-6-[4-(4-metil-piperacin-1-il)-cidohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona,
23 Ester etílico de ácido [4-(7-cloro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-cis-ciciohexilamino]-acético,
24 Ácido [4-(7 -cloro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-cis-ciclohexilamino]-acético,
27 7 -Metil-6-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
45 28 N-[4-(7 -Metil-1--oxo-1 , 2-di hid ro-isoquinol in-6-iloxi)-trans-ciclohexil]-3-piperidin-4-il-propionamida,
29 N-{4-(7 -Metil-1-oxo-1 , 2-di hid ro-isoquinol in-6-iloxi)-trans-ciclohexil]-2 -piperidin-4-il-acelamida,
30 N-[4-(7 -Cloro-1-oxo-1 ,2-d ihid ro-isoqu inolin-6-iloxi)-cis-ciclohexil]-3-piperid in-4-i I-propiona mida,
31 N-[4-(7 -CIOfO-1-oxo-1 ,2-d ihid ro-isoqu inolin-6-iloxi)-cis-ciclohexil]-2 -piperid in-4-i I-aceta mida,
44 6-«1 S ,3S)-3-Am ino-ciclopentiloxi}-7 -cloro-2H.isoq uinol in·1-ona,
45 6-«1 S,3R)-3-Amino-ciclopentiloxi}-2H-isoquinolin-1-ona, 46 6-«1 S ,3R)-3-Amino-ciclopentiloxi}-7 -cloro-2H-isoq uinol in-1-ona, 47 6-«cis-4-Amino-cicloheptiloxi)-7-metil-2H-isoquillOlin-1-ona O
5 48 7 -Clom-6-(cis-4-Amino-cicloheptiloxi}-2H-isoquinolin-1.ooa,
o sus formas estereoisómeras yfo sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o (1') selecciooado independientemente del grupo de
10 49 6-(cis-4-Amino-cicloheptiloxi}-2H-isoquinolin-1-ona, 54 6-(3-AmillO-ciclobutoxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 55 cis-6-(3-Amino-ciclobutilmetoxi}-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 56 trans-6-(3-Amino-ciclobutilmetoxi}-7 -cloro-2H-isoquinol in-1-ona, 62 6-( 5-Amino-ciclooctiloxi)-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
15 65 5-(1 -Benciloxi-7 -cloro-isoquinolin-6-iloxi}-1.propil-ciclooctilamina,
66 6-( 5-AmillO-5-propil-cicloocti loxi)-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona. 68 6-( 5-Benci l-amino-5-propil-cido-octiloxi)-7-cloro-2H-isoq uinolin-1-ona, 69 7 -CI oro-6-(5-etila mino-5-propil-ciclooctiloxi}-2H-isoquillOlin-1-ona, 70 7 -CI oro-6-( cis-3-isop ropila mino-ciclobutoxi}-2H-isoquinolin-1-ona,
20 71 6-(3-cis-Bencilamino-ciclobutoxi )-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 72 6-(3-trans-Benci lamino-ciclobutoxi )-7-cloro-2H-isoquin olin·1 -ona, 73 7 -el oro--6-(3-cis-dibe ncila mino-ciclobutoxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
74 7·Cloro-6-(3-trans-dibencilamino-ciclobutoxi)-2H-isoquinolin-1-ona o 75 7 -CI oro-6-(3 -trans-d ietilamino-ciclobutoxi)-2H-isoquinolin.1-ona,
25 o sus formas estereoisómeras yfo sus sales farmacéuticamente aceptables. (Número de compuesto dado para referencia)
Como en cualquier realización de la invención, en las realizaciones precedentes que contienen definiciones preferidas, más preferidas, lo más preferidas o ejemplares de compuestos según la invención, uno o más o la
30 totalidad de los grupos pueden tener cualquiera de sus definiciones preferidas, más preferidas, lo más preferidas especificadas anteriormente o una cualquiera o alguna de las indicaciones especificas que estan comprendidas por sus definiciones y se especifican anteriormente.
El patrón de sustitución de isoquinolina se numera según las normas de la IUPAC·
4 5
300'"'" 6
N
---" .-'i 7
2
1
8
Todas las referencias al "compuesto o los compuestos de fórmula (l) o (1')" posteriores se refieren un compuesto o compuestos de la fórmula (1) o (1') según se describe anteriormente, y sus sales farmacéuticamenle aceptables, yto a sus formas estereoisómeras, polimorfos y salvalos. También se incluyen derivados fisiológicamente funcionales como los descritos en la presente
Sales farmacéulicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1) o (1') significan sus sales tanto orgánicas como inorgánicas como las descritas en Remington's Pharmaceulical Sciences (17a edición, página 1418 (1985». Debido a la estabilidad física y química '1 la solubilidad, se da preferencia para los grupos ácidos, entre otras, a sales de sodio, potasio, calcio y amonio; se da preferencia a los grupos básicos, entre otras, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por ejemplo como hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o ácidos carboxílicos. La preparación de sales farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos de la fórmula (1) o (1') que son capaces de formación de sales, incluyendo sus formas estereoisómeras, tiene lugar de un modo conocido de por sí. Los compuestos de la fórmula (1) forman sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o amonio opcionalmente sustituido con reactivos básicos tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos y amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetil-o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o también aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, omitina
o arginina. Cuando los compuestos de la fórmula (1) o (1') tienen grupos básicos, también se pueden preparar sales por adición de ácidos estables con ácidos fuertes. Sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, citrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, g licólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico
Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tales como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables ylo para el uso de aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
El término "derivado fisiológicamente funcional" usado en la presente se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula (1) o (1') de la invención, pOI" ejemplo un N-óxido, que al administrarlo a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano sea capaz de formar (directamente o indirectamente) un compuesto de la fórmula (1) o (1') o un meta bolito activo del mismo
Derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, como los descritos, por ejemplo, en H. Okada y cols., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 . Estos profármacos se pueden metabolizar in vivo hasta un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no
La invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) o (1') en la forma de sus formas eslereoisómeras, que incluyen racematos, mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros puros y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la invención también pueden existir el diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspeclo adicional de la invención
Si los radicales o sustituyentes se pueden presentar más de una vez en los compuestos de la fórmula (1) o (1'), pueden tener lodos, independientemente entre sí, el significado indicado y ser idénticos o diferentes
Los términos alquilo (C,-C2), alquilo (C,-C4), alquilo (C,-Ca), alquilo (C,-Ca) y los correspondientes sustituyentes alquileno se enlienden como un residuo hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir de cadena lineal, o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Esto también se aplica si un grupo alquilo se presenta como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo en un grupo alcoxi (O-alquilo), S-alquilo o un -0alquilen(C,-Ce}-O-, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, los n-isómeros de todos estos grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopenlilo, 2,2-dimelilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-bulilo o terc-pentilo. Los grupos alquilo o alquileno pueden -si no se indica otra cosa -estar halogenados una vez o más, p. ej. los grupos alquilo pueden estar f1uorados, p. ej. perfluorados. Ejemplos de grupos alquilo halogenados son CF3 y CH2CF3, OCF3, SCF3 o -O-(CF2)2-0-.
Alquenilo son, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil2-butenilo, S-hexenilo o 1,3-pentadienilo.
Alquinilo son, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los grupos cicloalquilo (C3-Ce) son grupos alquilo ciclicos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono de anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que también pueden estar sustituidos y/o contener 10 2 dobles enlaces (grupos cicloalquilo insaturados) como, pOf ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo que pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono.
Un grupo arilo (Ce-ClO) significa un anillo aromáticos o un sistema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que están condensados o conectados de otro modo, por ejemplo un grupo fenilo, naflilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa-o beta-Ietralon-, indanil-o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo (Ce-C,o) preferido es el fenilo.
Un grupo heterocicl ilo (CS-ClO) significa un sistema anular mono-o biciclico en el que uno o más átomos de carbono se pueden reemplazar por uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los residuos de heterociclilo pueden estar unidos en cualesquiera posiciones, por ejemplo en la posición 1, la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Los grupos heterociclilo (CS-ClO) pueden ser
(1) aromáticos [= grupos heteroarilo] o (2) saturados o (3) aromáticosfsaturados mixtos.
Grupo heterociclilo (CS-ClO) adecuado incluyen acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzomortolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2ditiacinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperacinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolil), isoliazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahid roisoquinolin ilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, flalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,S-tiadacinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,S-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, lien ilo, !riazolilo, te!razolilo y xantenilo. Piridilo indica 2-, 3-Y 4-piridilo. Tienilo indica lanto 2-como 3-tienilo. Furilo indica lanto 2como 3-furilo. También se incluyen los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, pOf ejemplo, 1-oxi-2-, 3-o 4-piridilo. Las sustituciones en los residuos de heterociclilo (Cs-C,o) se pueden presentar en átomos de carbono libres o en átomos de nitrógeno.
Ejemplos preferidos de residuos de heterociclilo (CS-CIO) son piracinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperacinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo y triazolilo. Un residuo de heterociclilo (Cs-C,o) preferido es un heterociclilo (Cs-Ce)
Los grupos arilo (Ce-ClO) Y heterociclilo (Cs-C,o) están sin sustituir o, si no se indica otra cosa, sustituidos una o más veces, preferiblemente de una a !res veces, por grupos adecuados seleccionados independientemente de halógeno, OH, N02, N3, CN, C(O)-alquilo(C,-Ce), C(O)-arilo(C,-Ce), COOH, COO-alquilo{C,-Ce), CONH2, CONH-alquilo(C,-Ce), CON-[alquilo(C,-Ce)12, cicloalquil0 (C3-Ca), alquilo (C,-Ce), alquilen(C, -Ce)-OH, alquilen(C,-Ce}-NH2, alquilen(C,-Ce) NH-alquilo(C,-Ce), alquilen(C,-Ce}N[alquilo(C,-Ce)]2, alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-Ce), O-alquilo(C,-Ce), O-C(O) alquilo(C,-Ce), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH-alquilo(C,-Ce), S02N[alquilo(C,-Ce)12, S-alquilo(C,-Ce); SO alquilo(C,-Ce), S02'"alquilo(C,-Ce), S02-N=CH-N[alquilo(C,-Ce)b,
C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C,-Ce), N[alquilo(C,-Ce)12, NH-C(O)-alquilo(C,-Cs), NH-C(O)O-alquilo(C,-Ce), NH-S02'"alquilo(C,-Ce), NH-S02'"arilo(Ce-C\o), NH-S02'"heterociclilo(Cs-C,o), N-alquil(C, -Ce}-C(O)-alquilo(C,-Ce), N alquil(C,-Ce)-C(O)O-alquilo(C,-Ce),
N-alquil(Cl-(;e;}-C(O)-NH-alquilo(Cl-Ce)], arilo (Ce-c,o), alquilen(C,-Ce}-arilo(Ce-C,o), O-arilo(Ce-C,o), O-alquilen(C,-Ce)-arilo(Ce-C,o), heterociclilo (Cs-C,o), alquilen(C,-Ce}-heterociclilo(CS-C lO), O-alquilen(C,-Ce)-heterociclilo(Cs-C\o), en donde el arilo (Ce-ClO) o el heterociclilo (Cs-C lO) puede estar sustituido de una a 3 veces con un grupo seleccionado independientemente de halógeno, OH, NÜ:2, CN, O-alquilo(C,-Ce), alquilo (C,-Ce), NH2, NH-alquilo(C,-Ce), N]alquilo(C,-Ce)l:<, S02CH3, COOH, C(O)O-alquilo(C,-Cs), CONH2, alquilen(C,-Ce)-O-alquilo(C,-Ce), alquilen(C, -Ce}-O-arilo(Ce-C,o), 0 alquilen(C,-Ce}arilo(Ce-C,o); o en donde el arilo (Ce-C,o) está sustituido vecinalmente con un grupo O-alquilen(C, C4)-0 con lo que se foona un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están ligados los
átomos de oxígeno_ Los sustituyentes arilo o heterociclilo de los grupos arilo (Cs-C lO) y heterociclilo (C5-ClO) pueden no estar sustituidos ad icionalmente con un grupo que contiene arilo o heterociclilo.
Sustituyentes preferidos para los grupos arilo (CS-ClO) soo alquilo (C,-C4), O-alquilo(C,-C4), O-fenilo, fenilo, C(O)Oalquilo(C,-Ce), C(O)OH, C(0)--alqu ilo(C,-C4), halógeno, NOz, SOzNHz, CN, SOz+alquilo(C '-C4), S02-N=CHN[alquilo(C,-Cs)h, NH-SOz-alquilo(C,-C4), NHz, NH-C(O)--alquilo(C,-C4), cicloalquilo (C3+Ce), alquil(C,+C4)-OH, C(O)N[alquilo(C,-C4)]z, C(O)NH-alquilo(C,-Ce), C(O)NHz, N[alquilo(C,-C4)]z, alquilen(C,-C4)-arilo(Cs-C,o), en donde el arilo (Ce-ClO) puede estar sustituido adicionalmente de una a tres veces, preferiblemente una vez, con alquilo (C,C4), alquilen(C,-C4)--O-alquilo(C,-Cs), aril(Ce-ClO)-O-alquil(C,+Ce)-arilo(Ce-C,o), o puede estar sustituido vecinalmente con un grupo a O-alquilen(C,-C4)-O con lo que se forma un ani llo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están ligados los átomos de oxígeno _ Más preferiblemente, los suslituyentes para el arilo (CS+ClO) son halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(O}-alquilo(C,-C4), especialmente NH-C(0)-CH3, C(0)-alquilo(C,-C4), especialmente C(0)--CH3, C(0)-0-alquilo(C,-C4), especialmente C(0)--OCH3, alqu ilo (C,-C4), especialmente CH3 o CF3, O-alquilo(C,-C4), especialmente 0-CH3, SOz-NHz, SOz-alquilo(C,-C4), especialmente SOZ-CH3 o SOZ-CF3; o S02-N=CH-N[alquilo(C,-C4)12, especialmente S02-N=CH-N[(CH3n.
En grupos fenilo monosustituidos el sustituyente puede estar situado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4_ Si un grupo fen ilo soporta dos sustituyentes, pueden estar situados en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En los grupos fenilo que soportan tres suslituyentes, los sustituyentes pueden estar situados en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 o la posición 3,4,5
Las indicaciones anteriores relativas a grupos fenilo se aplican de forma cOfrespondiente a grupos divalentes derivados de grupos fenilo, es decir, fen ileno que puede ser 1,2-fenileno, 1 ,3-fenileno o 1 ,4-fenileno sin sustituir o sustituido_ Las indicaciones anteriores también se aplican de forma correspondiente al subgrupo arilo en grupos arilalquileno_Ejemplos de grupos arilalquileno que también pueden estar sin sustituir o sustituidos en el subgrupo arilo así como en el subgrupo alquileno son bencilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fen ilpropileno, 4-fenilbutileno, 1metil-3-fenil-propileno.
Sustituyentes preferidos para grupos heterociclilo (CS-ClO) son alquilo (C,-C4), 0-alquilo(C,-C4), alquilen(C,-C4)fenilo, halógeno, alquilen(C,-C4}-O-alquilo(C,-C4), heterociclilo (C5-C,O), alquilen(C,-C4)-N[alquilo(C,-C4)]z o arilo (GtsClO), en donde el arilo (Ce-ClO) puede estar sustituido adicionalmente con halógeno, alquilo (C,-C4), O-alquilo(C,-C4), alquilen(C,-C4}-O-alquilo(C,-Cs), O-alquil(C,-Cs}-arilo(Cs-ClO), o puede estar sustituido vecinalmente con un grupo 0alquilen(C,-C4)--O con lo que se forma un ani llo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a los que están ligados los átomos de oxígeno_ Más preferiblemente, los sustituyentes para grupos heterociclilo (Cs-C,o) son alquilo (C,-C4), O-alquilo(C,-C4), halógeno o fenilo, en donde el fen ilo puede estar sustituido adicionalmente de una a tres veces, preferiblemente una vez, con halógeno, alquilo (e,-C4) u 0-alquilo(C,-C4)
Los sustituyentes generales y preferidos de los grupos arilo (Ce-C1o) y heterociclilo (C5-ClO) se pueden combinar con las definiciones generales y preferidas de R" R2, R3, ~, Rs, Re, Re', R7, Ra, n, m y L que se describen anteriormente.
La presente invención también se refiere por lo tanto a los compuestos de la fórmula ti) o (I') ylo sus sales farmacéuticamente aceptables ylo sus profármacos para el uso como productos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula (1) o (1') ylo sus sales farmacéuticamente aceptables ylo sus profármacos para la producción de productos farmacéuticos para el tratamiento ylo la prevención de enfermedades asociadas coo Rho-cinasa ylo la fosforilación mediada por Rho-cinasa de fosfatasa de la cadena ligera de miosina, es decir, para el tratamiento ylo la prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopalía y glaucoma, un trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOO), cardiopatía coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (daño al órgano afectado), fibrosis pulmonar, fibmsis hepática, insuficiencia hepática, nefropat ía, incluyendo nefropatías inducida por hipertensión, no inducida por hipertensión y diabética, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia Ofgánica, asma, neumopalía obstrucliva crónica (COPO), síndrome de fatiga respiratoria del adulto, trastomos Irombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, p _ej_dolor neuropático, degeneración neuronal, lesiÓfl de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de los vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, sida, osteopatía tal como osteoporosis, infección de tractos digestivos con bacterias, septicemia, desarrollo y progresión del cáncer, p_ ej_ cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis.
La presente invención se refiere por otra parte a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (1) o (1') ylo sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable, es decir una o más sustancias portadoras (o vehículos) ylo aditivos (o excipientes) farmacéuticamente aceptables Los productos farmacéuticos se pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de pildoras, comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos revestidos, gránulos, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, en la forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas, implantes o varillas, o percutáneamente o tópicamente, por ejemplo en la forma de pomadas, soluciones o tinturas, o de otros modos, por ejemplo en la forma de aerosoles o pulverizaciones nasales.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención se preparan de un modo conocidos de por si y familiar para los expertos en la técnica, usándose sustancias portadoras inorgánicos ylu orgánicas inertes ylo aditivos farmacéuticamente aceptables además del compuesto o los compuestos de la fórmula (1) o (1') y/o sus sa les y/o sus profármacos farmacéuticamente aceptables. Para la producción de pildoras, comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina duras es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteárico o sus sales, etc. Sustancias portadoras para cápsulas de gelatina blandas y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites natural o endurecidos, etc. Sustancias portadoras adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Sustancias portadoras adecuadas para microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácidos glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula (1) o (1') ylo sus sa les farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula (1) o (1') y/o sus sales ylo profármacos farmacéuticamente aceptables en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.
Además de los ingredientes activos de la fórmula (1) o (1') y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivos tales como, por ejemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula (1) o (1') ylo sus sales farmacéuticamente aceptables. En el caso de que una preparación farmacéutica contenga uno o más compuestos de la fórmula (1), la selección de los compuestos individuales se puede dirigir a un pertil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy potente con una duración de acción más corta se puede combinar con un compuesto de acción prolongada de menor potencia La flexibilidad permitida con respecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula (1) o (1') permite mucho control sobre las propiedades biológicas y fisicoquímicas de los compuestos y así permite la selección de estos compuestos deseados. Por otra parte, además de al menos un compuesto de la fórmula (1) ylo sus sales farmacéuticamente aceptables, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más de otros ingredientes terapéuticamente o profilácticamente activos
Cuando se usan los compuestos de la fórmula (1) o (1') la dosis puede variar dentro de amplios limites y, como es habitual y es conocido por los médicos, ha de ser adecuada para las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, del modo y el esquema de administración, o de si se trata una afección aguda o crónica o de si se lleva a cabo profilaxis. Una dosificaciÓfl apropiada se puede establecer usando enfoques clínicos muy conocidos en la técnica farmacéutica. En general, la dosis diaria para alcanzar los resultados deseados en un adulto que pese aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mglkg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mglkg, en particular de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mglkg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias, por ejemplo 2, 3 o 4, administraciones parciales. Como es habitual, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse al alza o a la baja de la dosis diaria indicada
Por otra parte, los compuestos de la fónnula (1) se pueden usar como productos intermedios de sintesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes activos farmacéuticos, que se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula 1, por ejemplo mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de grupos funcionales
En general, grupos protectores que todavía pueden estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se retiran a continuación mediante procedimientos estándar. Por ejemplo, los grupos protectores terc· butilo, en particular un grupo terc-butoxicarbonil0 que es una forma de protección de un grupo amino, se pueden desproteger, es decir convertir en el grupo amino, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético. Como ya se explicó, después de la reacción de acoplamiento también se pueden generar grupos funcionales a partir de grupos precursores adecuados. Además, una conversión en una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de un compuesto de las fórmulas (1) o (1') se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos
En general, se elabora una mezcla de reacción que cootiene un compuesto final de la fórmula (1) o (1') o un producto intermedio y, si se desea, el producto se purifica a continuación mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado se puede purificar usando métodos muy cooocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, la carga o hidrofobia del compuesto. DE forma similar, se pueden usar métodos muy conocidos tales como análisis de la secuencia de aminoácidos, NMR, IR Y espectrometría de masas (MS) para caracterizar un compuesto de la invención .
Las isoquinolinonas se pueden sintetizar a través de una variedad de métodos. Los siguientes esquemas generales ilustran algunos de los posibles modos de acceder a las isoquinolonas, pero no limitan la presente invención
(ni)
lA ..-o: N
'PI'" --'W
Y y 00
el
(vi)
,~ ~NH
o
(vii)
Esquema 1:
Un aldehído adecuadamente sustituido, por ejemplo sustituido con X o Y, siendo independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxi o haluro ligado en una posición adecuada, se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado tal como, por ejemplo, un actal de aminoacetaldehído, por ejemplo en un disolvente como THF, cloroformo o tolueno bajo catálisis ácida mediante ácido toluenosulfÓflico u otro ácido apropiado para dar la imina (ii) en la que a' puede ser, a modo de ejemplo, metilo o etilo, que a su vez se puede ciclar mediante diferentes métodos hasta la isoquinolina (iii). Por ejemplo, esto se puede hacer mediante catálisis con ácidos de Lewis mediante ácidos de Lewis adecuados como tetracloruro de titanio, haluros ferrosos, haluros de aluminio, etc., a temperaturas que varían de ambiente hasta 100"C o al reducir la imina hasta la amina correspondiente mediante la acción de un agente reductor adecuado como borohidruro sódico, convirtiendo la amina en una amida o sulfonamida mediante la reacción con un cloruro de ácido adecuado y la posterior cielación hasta la isoquinolina mediante la acción de un ácido de Lewis apropiado. La propia isoquinolina (iii) se puede convertir a continuación en el N-óxido (iv) correspondiente mediante la acción de un agente oxidante adecuado como peróxido de hidrógeno, ácido mcloroperbenzoico u otros a temperatura ambiente o temperatura elevada. El N-óxido (iv) se pueden convertir a continuación en el derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) al hacer10 reaccionar con un reactivo como oxicloruro de fósforo en o sin presencia de pentacloruro de fósforo. El derivado (v) se puede convertir a continuación en 1alcoxiderivados adecuados al hacerlo reaccionar con diversos alcoholes a -OH como metanol, etanol o alcohol bencílico en presencia de una base adecuada como hidruro sódico y en un disolvente adecuado como dimetilformamida, dimelilacetamida u otros. Altemativamente, (v) se puede convertir directamente en el derivado de isoquinolinona (vii) al hacer10 reaccionar con un reactivo como acetato amónico.
F~"" , O
o
____F~OH
I ' ~
'WX~
-
&
I ¿, NH
y
Y viii Y
" , O
Esquema 2:
Alternativamente, las isoquinolinonas se pueden obtener al hacer reaccionar fluofObencenos formilados o acilados en 3 (viii), en donde z es, por ejemplo, H o alquilo como metilo o etilo, con un reactivo como fosfoooacetalo de trietilo en presencia de una base adecuada como hidruro sódico para dar el éster de ácido cinámico correspondiente, que posteriormente se escinde mediante la acción de una base adecuada como hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio en un disolvente adecuado para aportar el ácido (ix). (ix) se puede convertir a continuación en el cloruro de ácido correspondiente mediante métodos muy conocidos, que se puede transferir en la azida de ácido mediante la reacción con azida sódica en un disolvente adecuado como éter, cloroformo o acetona en o sin la presencia de agua. La azida correspondiente se puede convertir a continuación en la isoquinolinona (x) al hacerla reaccionar en un disolvente adecuado como difenilmetano o éter difenilico a temperatura adecuada.
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P,P, N ~OwX'"
I '"
lO' ó NH
y
O
(xiii)
Esquema 3
Las 6-fluoro-isoquinolonas obtenidas anteriores, por ejemplo (vi), se pueden hacer reaccionar con aminoalcoholes sustituidos con PI 1 P2 adecuados en los que P1 1 P2 son independientemente enlre sí, pOI" ejemplo, hidrógeno, alquilo o un grupo protector como por ejemplo Boc o ftaloílo en presencia de una base tal como DBU, carbonato de cesio o hidruro sódico para dar los derivados sustituidos con alcoxi (xi) correspondientes. Finalmente, está conversión ya se puede haber realizado en etapas previas de la síntesis (p. ej. al hacer reaccionar un producto intermedio adecuado). Se entiende que esto puede requerir en el caso de las isoquinolonas desprotegidas la protección en el nitrógeno o el oxígeno del resto de isoquinolona mediante métodos adecuados, como la reacción con haluros de alquilo o bencilo adecuadamente sustituidos en presencia de base.
Los productos como (xi) obtenidos a través de este metodo bien se pueden liberar o bien, si está presente una funcionalidad amino adecuada, hacer reaccionar con aldehídos o cetonas adecuados en presencia de un agente reductor como Iriacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado yen presencia de un agente de retirada de agua como tamices moleculares o un ortoésler adecuado. Este grupo amino se puede tener que liberar en una fase inicial como, por ejemplo, la retirada ácida de grupos Boc. Por otra parte, un grupo amino se puede adiar al hacerlo reaccionar con un cloruro de ácido adecuado en presencia de una base como trietilamina o base de Hünig o al hacerto reaccionar con un ácido carboxílico adecuado en presencia de una base como lrietilamina o base de Honig y un reactivo de acoplamiento como EDC, PyBOP o TOTU
En el caso del uso de isoquinolonas protegidas, se requiere la escisión de los grupos de protección usados para liberar la isoquinolona (xii) deseada. Sin embargo, esta liberación se puede realizar antes o después de la etapa de aminación reducliva, dependiendo de la naturaleza del aldehído I la cetona usados y del grupo de protección usado
Derivados de isoquinolona como (xii) se pueden obtener como bases libres o como diversas sales como, por ejemplo, hidroc1oruros, hidrobromuros, fosfalos, trifluoroacetatos, sulfatos o fumaratos. Las sales obtenidas se pueden convertir en la base libre correspondiente bien al sometertas a cromatografía de intercambio iónico o bien, por ejemplo, mediante tratamiento acuoso alcalino y posterior extracción con disolventes orgánicos adecuados como, por ejemplo, metil-terc-butil-éter, cloroformo, acetato de etilo o mezclas de isopropanol / diclorometano y posterior evaporación hasta sequedad "
Los métodos generales para la preparación de derivados de isoquinolinooa que se describen anteriormente se 5 pueden adaptar fácilmente para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) o (1') En los siguientes ejemplos, se esboza con más detalle la preparación de los compuestos de la presente invención
Según esto, los siguientes ejemplos son parte de y pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención"
10 Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente a la actividad de las diversas realizaciones de esta invención se incluyen dentro de la invención divulgada en la presente
Ejemplos
15 Métodos de LC/MS: Método A: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN+TFA al 0,05% " H20+TFA al 0,05% 5:95(0 min) a 95:5(3,4 min) a 95:5(4,4 min) Flujo 1 ml/min Método B" Fase estacionaria " Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN+TFA al 0,05% " H20+TFA al 0,05% 5:95(0 min) a 95:5(2,5 min) a 95:5(3,0 min) Flujo 1 ml/min
Método C: Fase estacionaria: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN : H20+TFA al 0,05%
4:96(0 min) a 9S:S(2,0 min) a 9S:S(2,4 min) Flujo 1 ml/min
Método D" Fase estacionaria " Col YMC Jsphere 33 x 2,1 Gradiente: ACN+FA al 0,08%: H20+FA (ácido fórmico) al 0,1%
5:9S(Omin) a 95:5(2,Smin) a 9S:S(3min) Flujo 1,3 ml/min
Método E: Fase estacionaria " Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente " ACN+TFA al O,OS% " H20+TFA al O,OS%
5:9S(0 min) a 9S:5(2,S min) a 9S:S(3,2 min) Flujo 1,3 ml/min
Método F" Fase estacionaria " Col YMC-Pack Pro C18 RS 33 X 2,1 Gradiente: ACN+FA al 0,1%: H20+FA (ácido fórmico) al 0,1%
5:9S(Omin) a 9S:5(2,5min) a 9S:S(3min) Flujo 1,3 mllmin
Metodo G· Fase estacionaria: Gradiente:
Flujo
Método H: Fase estacionaria: Gradiente·
Flujo
Metodo l· Fase estacionaria: Gradiente
Flujo
Metodo J. Fase estacionaria: Gradiente·
Flujo
Col YMC Jsphere 33 x 2,1 ACN+TFA al 0,05% : H20+TFA al 0,05% 2:98(Omin) a 2:98(1 min) a 95:5(5min) a 95:5(6,25min) 1 mlfmin
Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 ACN · H20+TFA al 0,05% 7:93(0 min) a 95:5(1,2 min) a 95:5(1,4 min) 1,1 ml/min
Waters XBridge C18 4 ACN+TFA al 0,05% H20+TFA al 0,05% 5:95(0 min) a 5:95(0,3 min) a 95:5(3,5 min) a 95:5 (4 min) 1,3 ml/min
Col YMC Jsphere 33 x 2 ACN+TFA al 0,05% . H20+TFA al 0,05% 5:95(0 min) a 5:95(0,5 min) a 95:5(3,5 min) a 95:5 (4 min) 1,3 ml/min
Ejemplo preparativo; (2, 2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil)-amina (1)
5 Se disolvieron 12,4 9 de 4-fluorobenzaldehído en 100 mi de tolueno y se hacer reaccionar oon 10,5 g de dimetilacetal de 2-aminoacetaldehído y 1,90 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico durante dos horas en un aparato de Dean Slark.. La solución se dejó enfriar, se extrajo con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnesico y se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se disolvió en 100 mi de etanol. Se añadieron gota a gota 1,89 g de borohidruro sódico. La agitación se continuó durante la noche. Para el
10 tratamiento, se añadió ácido acético hasta que no se podía observar desprendimiento de gas. A continuación, la solución se evaporó hasta sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se extrajo con salmuera, se secó sobre su lfato magnésico y se evaporó hasta sequedad . El producto en bruto obtenido (20 g) se usó para reacciones adidonales sin purificadón Rl =0,86 min (Método B). Masa detectada: 182,1 (M-OMe·), 214,2 (M+H+).
15 Ejemplo preparativo; N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil}4-metil-bencenosulfonamida (2)
Se disolvieron 20 g de {2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-bencil}-amina (1) en 120 mi de diclorometano. Se añadieron 20 mi de piridina. A O°C, se añadió gota a gota una solución de 23,8 g de p-toluenosulfónico en diclorometano. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación se continuó hasta que la conversión se completara. Para el tratamiento, la mezcla de reacción se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2 M, dos veces con solución de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 22,95 g del compuesto 2 como un aceite naranja. Rt = 1,71 min (Método C) Masa detectada: 336,1 (M-DMe-)
Ejemplo preparativo; 6-Fluoro-isoquinolina (3)
Se suspendieron 41,6 9 de AICI3 en 400 mi de diclorometano A temperatura ambiente, se añadió una solución de 22,95 9 de N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-bencil)4-metil-bencenosulfonamida (2) en 150 mi de diclorometano. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche, la solución se vertió sobre hielo, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se extrajeron a continuación dos veces con solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto obtenido (8,75 g) se purificó mediante cromatografia en gel de sílice para dar 2,74 g del compuesto 3. Rt =0,30 min (Método C). Masa detectada: 148,1 (M+H+).
Ejemplo preparativo; 7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (4)
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el :::::::"'" ...-::
Partiendo de 3-cloro4-fluoro-benzaldehído, se preparó el compuesto del epígrafe mediante la misma secuencia de reacción que se usó para la síntesis de 6-fluoro-isoquinolina (3). Rt = 0,77 min (Método A). Masa detectada: 182,1/184,1 (M+H+)
Ejemplo preparativo; 2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)
Se disolvieron 25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-f1uoro-isoquinolina (4) en 500 mi de diclorometano. A temperatura ambiente, se añadieron 50,9 g (206,5 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzaba la conversión completa. Para el tratamiento, el precipitado se separó por filtración y se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces con solución de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. El material sólido así obtenido (18,4 g) se usó sin purificación adicional Rt = 0,87 min (Método C) Masa detectada: 198,1/200,1 (M+H+)
Ejemplo preparativo; 1,7 -Dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6)
Se calentaron 2,6 9 (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5) en 40 mi de PQCI3 a reflujo durante 4 h_Después de que la mezcla se hubiera enfriado hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo_ La solución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgán icas combinadas se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron para dar 2,91 g del compuesto del epígrafe, que se usó sin purificación adicional. Rt = 2,34 min (Método A)_ Masa detectada: 216,0/218,0 (M+H+)
Ejemplo preparativo; 7 -Cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (7)'" F
HN I /./
Q:x
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o
Se disolvieron 41,13 g (190,4 mmol) de 1,7-dicloro-6-fluoro-isoquinolina (6) en 670 mi de ácido acético. Después de la adición de 148,8 9 (1,90 mol) de acetato amónico, la solución se agitó a 100"C_ Después de 3 h, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, la capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta sequedad .
El producto en bruto se cristalizó en acetato de etilolheptano para dar 14,85 g del producto deseado. Se podían obtener otros 4,5 9 con la evaporación y la cromatografía en gel de sílice de las aguas madres.
El precipitado se filtró y se secó para dar 9,91 g del compuesto del epígrafe_ Rt = 1,33 min (Método B)_ Masa detectada: 198,0 (M+H*)
Ejemplo preparativo; 6-Fluoro-isoquinolinona (8)
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O
Se añadieron en porciones 4,8 mi (90,3 mmol, 1,5 eq.) de cloruro de tionilo a una solución de 10 g (60,2 mmol) de
ácido 3-ftuorocinámico en 44 mi de clorofonno y 1 mi de DMF _La reacción se calentó hasta reflujo durante 2,5 h_A continuación, los disolventes se destilaron para dar 11,4 9 del cloruro de ácido en crudo, que se usó sin purificación ad icional.
El cloruro de ácido se disolvió en 45 mi de acetona. A O"C, se añadieron en porciones 8,03 9 (123,5 mmol, 2 eq.) de NaN3_A continuación, se añadieron 41 mi de agua mientras la temperatura se mantenía por debajo de 5"C_ La reacción se agitó durante otras 1 ,5 h. A continuación, se añadieron 55 mi de clorofonno. La mezcla se lavó con 80 mi de agua seguido por 40 mi de salmuera. Después del secado sobre Na2S04 y la filtración, se añadieron 14 mi de éter difenilico y la mayoría del cloroformo se retiró a vacío (sin calentamiento) Se debe evitar una retirada total del cloroformo.
La solución que contenía la azida, éter difenílico y el cloroformo restante se añadió gota a gota a 260"C en 15 minutos a una solución de 10 mi de tributilamina en 97 mi de éter difenílico_ Se puede observar una reacción vigorosa durante la adición_ La reacción se agitó durante otros 20 minutos a 260"C_ Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 270 mi de n-heptano. El producto precipitado se separó por filtración y se lavó con éter para dar 5,65 9 del compuesto del epígrafe. MS (DCI) Masa detectada: 164,0 (M+H·).
Ejemplo preparativo; 6-Fluoro-2-( 4-meto:xi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (9) Se añadieron 169 !JI (1,24 mmol, 1,1 eq) de cloruro de p-metoxibencilo a una suspensión de 200 mg (1,13 mmol) de 6-fluoro-isoquinolinona (8) y 368 mg (1,36 mmol, 1,2 eq) de CS2C03 en 3 mi de DMF. La mezcla se agitó durante 2 h Y a continuación se vertió sobre hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 300 mg del
5 compuesto del epígrafe. Rt == 1,76 min (Método B). Masa detectada: 284,14 (M+H·).
Ejemplo preparativo; 7 -Cloro-6-fluoro-2-( 4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-1-ona (10)
Partiendo de 7-doro-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (7), se preparó el compuesto del epíg rafe siguiendo el protocolo descrito para la 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil}-2H-isoquinolin-l -ona (9). Rl == 1,66 min (Método C). Masa detectada: 10 318,3 (M+H+)
Ejemplo preparativo; l-Benciloxi-7 -cloro-6-fluoro-isoquinolina (11)
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Se disolvieron 14,74 9 (74,6 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (7) en 150 mi de tolueno. Después de la adición de 30,86 9 (111,9 mmol) de carbonato de plata y 15,31 9 (89,S mmol) de bromuro de bencilo, la mezcla se
15 agitó a 80Q C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó con sulfato magnésico y se evaporó La purificaciórJ final mediante HPLC preparativa daba 11 ,63 9 del compuesto del epígrafe. Rt == 2,51 min (Método B). Masa detectada: 288,lf290,l (M+H')
Ejemplo preparativo; 6-(cis-4-Amino-ciclohexiloxi}-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona (12)
Se disolvieron 2,19 9 (10,2 mmol) de éster terc-butílico de ácido cis-(4-hidroxi-ciclohexil}-carbámico en 20 mi de dimetilacetamida. Bajo atmósfera de argón. se añad ieron 814 mg (20.4 mmol) de hidruro sód ico (60%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una solución de 2,0 9 (9,26 mmol) de 1,7 -dicloro-6fluoro-isoquinolina (6) en 5 mi de dimetilacetamida y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 1
25 h, se añadieron 2,0 9 (18,5 mmol) de alcohol bencílico y 740 mg (18,5 mmol) de hidruro sódico (60%). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y 30 minutes a 80Q C para alcanzar una conversión completa . El disolvente se retiró a vacio y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó dos veces con. Después de secar sobre sulfato magnésico, la capa orgánica se evaporó, para proporcionar 4,44 9 del producto intermedio éster terc
butilico de ácido cis-[4-(1.benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-carbámico en bruto. El producto intermedio se disolvió en metanol '1 se trató con HCI 2 N a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 d, la mezcla de reacción se ajustó hasta pH alcalino mediante la adición de hidróxido sódico. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se agitó en etanol. La filtración y la evaporación del filtrado daban un material sólido, que se purificó mediante HPLC preparativa. El trifluoroacetato obtenido se disolvió en HCI 2 N. La liofilización final daba 433 mg del compuesto del epigrafe como hidrocloruro. R1 =0,89 min (Método B). Masa detectada: 293,2/295,2 (M+H·)
Ejemplo preparativo; 1-Benciloxi-7 -cloro-6-( 1 ,4--dioxaespiro[4 ,5]dec-B-iloxi)-isoquinolina (13)
Se disolvieron 1,26 g (8,34 mmol) de dioxaespiro[4,5]decan-8-ol en 50 mi de dimetilacetamida y se añadieron 695,2 mg (17,4 mmol) de hidruro sódico (60%). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2,0 g (6,95 mmol) de 1-benciloxi-7-cloro-6-ftuoro-isoquinolina (11) en 50 mi de dimetilacetamida y la agitación se continuó a temperatura ambiente. Después de 1 h, el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó coo sulfato magnésico y se evaporó, lo que daba 3,30 g del producto en bruto, que se usó sin purificación adicional. Rt = 2,05 min (Método C). Masa detectada: 426,5 (M+H·)
Ejemplo preparativo; 7 -Cloro-6-(4-oxo-cid ohexiloxi )-2H-isoquinolin-l-ooa (14)
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o
Se agitaron 3,30 g de l-benciloxi-7-cloro-6-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-B-iloxi)-isoquinolina (1 3, producto en bruto) en 30 mi de HCI 6 N/acetona (1:2) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de reacción se vertió sobre solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato magnésico y se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa R1 = 1,34 min (Método B). Masa detectada: 292,0 (M+H·)
Partiendo de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (14), se sintetizaron los siguientes compuestos como hidrocloruros análogamente al procedimiento general descrito posteriormente'
Procedimiento general para la reacción de aminaci6n reductiva
Se disolvieron 0,46 mmol de una amina adecuada en 10 mi de metanol. Después de la adición de tamices moleculares de 4 A, 92,3 mg (0,57 mmol) de trietilamina, 273,8 mg (4,56 mmol) de ácido acético y 0,57 mmol de la cetona (14), se añadió gota a gota una solución de 86,0 mg (1,37 mmol) de cianoborohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzaba la conversión completa. En algunos casos, era necesario calentar la mezcla hasta 70"C para alcanzar la conversiÓfl completa. Para el aislamiento de los productos, la solución se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaOH 1 N Y solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato magnésico y se evaporó. Los productos mono
o bisalquilados, si se obtenían, se purificaron mediante HPLC preparativa o se precipitaron en HCI metanólico
Los trifluoroacetatos obtenidos se agitaron en HCI 2 N/metanol, se evaporaron, se disolvieron en agua y se criodesecaron para dar los productos deseados como hidrocloruros. Los productos protegidos con Boc se desprotegieron durante la evaporaciÓfl de las fracciones de producto de HPLC, que contenían 0,1% de TFA, o durante la posterior agitación en HCI 2 N/metano!. Véase la Tabla 1
Tabla 1
Ejemplo
Amina Producto Nota Nombre químico [M+H+]I [g/mol) RJ [min) Método
15 preparativo
O (i'NH' HN y~(0HN IO¿. e l ÜyNH,O mezcla cisltrans Amida de ácido 1-[4-(7cloro-1-oxo-1,2-d i-hidroisoqu inolin-6-iloxi}ciclohexil]-piperidino-4carboxílico 404 ,1 0,92 B
16
HO y;C0HNolb~~ O mezcla cisltrans 7 -Cloro-6-( 4-piperidi n-1-il-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin1-ona 361,1 1,08 B
17
('O HNJ ~ODHN I ¿. e l "'N1O ~O isómero trans aislado al agitar el producto en bruto de la aminac. red. con HCI 2 N. La filtración del precipitado daba isómero trans puro. 7 -Cloro-6-( 4-morfolin-4-i 1ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin1-ona 363,2 1,07 B
18
('O HNJ ~O0HN I A e l NlO ~O Las aguas madres procedentes del ejemplo 17 se purificaron mediante HPLe prep., con lo que ,e obtenia ""a relación 2:1 (cis:trans). 7 -Cloro-6-( 4-morfolin-4-i 1-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin1-ona 363,1 0,95 B
19
O H ~ODHN OI .& el "'O isómeros cis y trans separados mediante HPLC prep.; isómero trans obtenido con aprox. 80% de pureza. 7 -Cloro-6-( 4-pirrolidi n-1-il-ciclohexiloxi )-2H-isoquinolin1-ona 347 ,1 1,02 B
20 I
O H ~O0HN I O h el O isómeros cis y trans separados mediante HPLC prep.; isómero cis obtenido 000 >95% de pureza. 7 -Cloro-6-( 4-pirrolidi n-1-ilciclohexiloxi )-2H-isoquinolin-1-ona 347,1 0,97 B
Ejemplo preparativos
Amina Producto Nota Nombre químico [M+H+]1 ¡g/mol] R,I [min] Método
2 1
r N/ HN--J Q::(DHN I h' el '''N1 ° ~N" isómeros cis y trans separados mediante HPLC prep.; isómero trans obtenido con aprox. 80% de pureza. 7 -Cloro-6-[4-( 4-meti 1-piperacin-1-il)-ciclohexi loxi]2H-isoquinolin-1-ona 376,2 0,81 B
22
r N/ HN--J Y;COúHN I ó el Nl ° lvN" isómeros cis y tfans separados mediante HPLC prep.; isómero cis obtenido con aprox. 75% de pureza. 7 -Cloro-6-[4-( 4-meti 1-piperacin-1-il)-ciclohexi loxi]2H-isoquinolin-1-ona 376,1 0,82 B
35 ~ster etílico de ácido [4-(7 -doro-1-oxo+1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi}-cis-ciclohexilamino]-acétíco (23)
Se disolvieron 300 mg (0,91 mmol) de 6-cis-(4-amino-cidohexiloxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1--ona (12) en 20 mi de metanol y se trataron con 258 mg (1,14 mmol) de éster etílico de ácido glioxílico siguiendo el método general para reacciones de aminación reductíva_ Para alcanzar una conversión completa, se añadieron en porciones 5,0 equivalentes de éster de ácido glioxilico y 0,5 equivalentes de cianoborohidruro sódico a lo largo de 34 h Y la temperatura se incrementó hasta 60Q C después de 5 h de tiempo de reacción hasta que la reacción llegaba a la finalización. Después de la filtración, la solución de reacción se evaporó. El residuo se disolvió en didorometano, se lavó con NaOH 1 N Y solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y se evaporó_ El producto en bruto asi obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adiciona l. Rt =0,81 min (Método C)-Masa detectada: 365,4 (M+H+, éster metílico, debido a que se usaba metanol como disolvente), 0,87 mino (Método C). Masa detectada: 379,4 (M+H', éster etílico, compuesto del epigrafe)
Ejemplo preparativo: Acido [4-(7 -doro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-cis-cidohexilamino]-acético (24)
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HN I ó ,~~OH
Q):
el N 11
° °
Se disolvieron 185 mg de éster etílico de ácido [4-(7-cloro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-cis-ciclohexilamino]acético (23, producto en bruto) en 2 mi de metano!. Después de 2 mi de solución de NaC03 2 N, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h_ El disolvente se evaporó a vaclo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, lo que aporta el compuesto del epígrafe como trifluoroacetato. Rt = 0,91 min (Método B). Masa detectada: 351 ,3 (M+H'").
Ejemplo preparativo: 6-(trans-4-Amino-ciclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1--ona (25)
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a) 6-Fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
Posteriormente, se añadieron a O°C a una solución de 10,0 9 (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cinámico en 80 mi de acetona 6,74 9 (66,6 mmol) de trietilamina en 10 mi de acetona seguido por 7,83 g (72,2 mmol) de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 2 h a de O a 5Q C, se añadió una solución de 4,0 g (61 ,1 mmol) de azida sódica en 9,5 mi de agua. Después de agitar durante 1 h adicional, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 mi de agua de hielo y se extrajo dos veces con cloroformo_La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se añadieron 40 mi de éter difenílico y el cloroformo se retiró cuidadosamente a vacío. A continuación, el residuo se añadió gota a gota a 50 mi de éter difenílico, que se había precalentado hasta 245Q C. Después de la adición completa, se agitó durante otra 1 ha 230 · 250"C_ Después de enfriar hasta 150"C, la mezcla de reacción se vertió en 270 mi de heptano y después de enfriar adicionalmente en un baño de hielo el producto precipitado se filtró mediante succión y se obtuvieron 4,1 9 de 6-nuoro-7-metíl-2H-isoquinolin-1-ona
b) 6-Fluoro-2-( 4-metoxi-bencil }-7 -metil-2H-isoquinolin-1--ona
Se añadieron 20,2 9 (62,1 mmol) de carbonato de cesio y a continuación 8,92 g (56,9 mmol) de cloruro de 4metoxibencilo a una solución de 9,17 9 (51 ,8 mmol) de 6-fluoro-7-metil.2H-isoquinolin-1-ona en 80 mi de DMF Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos la mezcla de reacción se vertió en 600 mi de agua, se agitó durante 1 h Y a continuación el producto precipitado se aisló mediante succión. A partir de las aguas
madres, se aisló producto adicional mediante cromatografía con heptanofacetato de etilo (80:20). Los productos combinados se recrista lizaron en acetato de etilo y se obtuvieron 8,39 g de 6-f1uoro-2-(4-metoxibencil}-7-metil-2Hisoquinolin-l-ona
c) 6-(trans-4-Amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-7-m etil-2H-isoquinoli n-1-ona
Se añadieron 1,95 9 (48,77 mmol) de hidruro sódico (60%) a una solución de 1,48 9 (9,75 mmol) de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanol en 20 mi de dimetilacetamida y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Posterionnente, se añadieron 2,90 9 (9,75 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona en 30 mi de dimetilacetamida y la mezcla de reacción se calentó hasta 80Q C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se vertió en 300 mi de agua de hielo y el producto en bruto precipitado se purificó mediante cromatografía. En primer lugar, la materia prima restante se eluyó con acetato de etilofheptano (2:1) und finalmente el producto deseado se eluyó mediante metanol puro dando 1,98 9 de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-7 -metil-2Hisoquinolin-l-ona.
d) 6-(trans-4-Amino-ciclohexiloxi)-7 -metil-2H-isoquinolin-1-ona (25)
Se calentaron durante 2 h en un horno de microondas a 150"C 2,64 9 (6,7 mmol) de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi)2-(4-metoxi-bencil}-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona y 15,3 9 (134,5 mmol) de ácido trifluoroacético. A continuación, el ácido trifluoroacético en exceso se separó por destilación a vacío y el residuo se diluyó con 130 mi de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se lavó con diclorometano 3 veces y a continuación se criodesecó para dar el hidrocloruro, que se recristalizó en isopropanol. Esto proporcionaba 1,1 g de 6-(trans-4-amino-ciclohexiloxi}-7-metil2H-isoquinolin-l-ona (25) como hidrocloruro. R1 =0,92 min (Método B). Masa detectada· 273,22 (M+H')
Ejemplo preparativo: 6-(cis-4-Amino-ciclohexiloxi}-7-metil-2H-isoquinolin-l ona (26)
I "" O~
HN Ó ~
QX
NH,
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a) cis-4-Aminociclohexanol
Se añadieron lentamente a O"C 34,5 9 (0,318 mol) de hipoclorito de terc.-butilo a una solución de 30,0 9 (0,265 mol) de oxima de ciclohexanona en 300 mi de dicloromelano y 38 mi de elanol. La solución azul oscuro resultante se enfrió hasta -20Q C y a continuación se añadieron 31,9 9 (0,398 mol) de 1 ,3-ciclohexadieno y la mezcla se almacenó en un congelador a 5" C durante 2 dias hasta que hubo desaparecido el color azul. La mezcla de reacción se concentró hasta 50% de su volumen y a continuación se añadieron lentamente 600 mi de éter dietilico. Después de agitar durante la noche, el precipitado resultante se aisló mediante succión para dar 29,0 9 de 2-oxa-3-azabiciclo[2,2.2)oct-5-eno como hidrocloruro. 5,0 9 (0,045 mol) de este material se hidrogenaron con 3,0 9 (0,013 mol) de óxido de platino a una presión de hidrógeno de 2 bar. Después de 7 h, el catalizador se separó por filtración y se añadió una solución de 20 mi de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Después de la evaporación, el residuo se recristalizó en 30 mi de isopropanol dando 3,1 9 de cis-4-aminociclohexanol como hidrocloruro.
b) 6-(cis-4-Aminociclohexiloxi}-7 -metil-2H-isoquinolin-l-ona (26)
A partir de 2,55 9 (16,8 mmol) de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexanol y 5,0 9 (16,8 mmol) de 6-fluoro-2-(4metoxi-bencil}-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (25, etapa b) se prepararon 0,98 9 de hidrocloruro de 6-(cis-4-aminociclohexiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona como se describe en el ejemplo 25 (etapas e y d) R1 = 0,99 min (Método B). Masa detectada: 273,18 (M+H' ).
7 -Metil-6-(4-pirrolidin+1 -il-cidohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (27)
("¡(y0Y'l
HN~~o
a) 2-( 4-Metoxi-bencil)-7 -metil-6-( 4-pirrolidin-1-il-cidohexiloxi)-2H-isoq uinolin-1-ona
Se añadieron gota a gota 0,24 9 (1 ,1 mmol) de 1,4-dibromobutano a una solución de 0,4 9 (1 mmol) de 6-(cis-4
5 amino-ciclohexiloxi)-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (26, etapa b), 0,31 9 (2 mmol) de yoduro sódico y 0,35 9 (2,5 mmol) de carbonato potásico en 40 mi de DMF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado y la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 182 mg de 2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-6-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexiloxi)2H-isoquinol in+1-ona
10 b) 7 -Metil-6-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (27)
Se calentaron 180 mg (0,4 mmol) de 2-{4-metoxi-bencil}-7-metil-6-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona con 0,9 g de ácido trifluoroacético en un horno de microondas a 150"C. Después del tratamiento acuoso, se obtuvieron 58 mg de 7-metil-6-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona como hidrocloruro Rl = 1,07 min (Método B). Masa detectada: 327,2 (M+H»
15 Procedimiento general para la formación de amidas·
Se suspendieron 0,6 mmol de una amina adecuada (como hidrodoruro) en 7,5 mi de DMF seca. Después de enfriar hasta O"C, se añadieron 0,6 mmol de trietilamina y 0,6 mmol de O-(tetrafluoroborato de (etoxicarbonil)cianometilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio). Esta solución se añadió a una solución del ácido carboxílico correspondiente (0,6 mmol) y 1 eq. de trietilamina en 7,5 mi de DMF. La mezcla se calentó hasta
20 temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El avance de la reacción se comprobó mediante HPLC y, si fuera necesario, se añadió un equivalente adicional de TOTU y trietilamina. La mezcla se evaporó, el producto en bruto se recogió en acetato de etilo y se filtró sobre celita, y el disolvente se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
25 El producto resultante se disolvió en 10 mi de diclorometano y se añadió ácido triftuoroacético (1 mi). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se evaporó, se recogió en HCI 1 M Y se liofilizó. La disolución doble final del producto en bruto en agua, seguida por liofilización, daba el producto deseado como el hidrocloruro.
Tabla 2 5
Ejemplo 28 29 30 31
Amina 25 25 12 12 Aldehído ú"Ha o;lOC OH ú"Ha o;lOC Producto H HQX' Q~t9o ~"'~oHN I ~ o H N HH HY:X:MNC? o H H N IM+H*] 412,4 397,2 432,2 418,3 RI [minI 1,07 1,01 1,06 1,02 Método B B B B Nombre Químico N-[4-(7 -Metil-1-oxo-1 ,2 -dihidro-isoqu inol in-6-iloxi )-transciclohexil]-3-piperidin-4-il-propionamida N-[4-( 7 -Metil-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoqu inol in-5-iloxi )-transciclohexil]-2-piperidin-4-il-acetamida N-[4-(7 -Cloro-1-oxo-1 ,2-dih idro-isoq uinolin-5-iloxi }-cis-cidohexil]3-piperidin-4-il-propionamida N-[4-(7 -Cloro-1-oxo-1 ,2 -dih idro-isoq uinolin-6-iloxi }-cis-ciclohexil]2-piperidin-4-il-acetamida
OH
H
~o
~oHN I b el
o
Ejemplo preparativo; (1R,3S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentanol (32)
TBSO ''''0''''OH
Una solución de 2,0 9 (9,33 mmol) de (1S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopent-2-enol (Curran, y cols. Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004) en 10 mi de acetato de etilo se trató con 66 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono activado y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente. El cata lizador se retiró mediante filtraciórl y el filtrado se evaporó a vacío para dar 2,0 9 del compuesto del epígrafe (32). R! = 1,72 mln (Método C). Masa detectada: 217,2 (M+H )
Ejemplo preparativo; (1S,3S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamina (33)
Se disolvieron 720 mg (3,33 mmol) de (1R,3S}-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi}-ciclopentanol (32) y 2,18 9 (8,32 mmol) de trifenilfosfina en 15 mi de tetrahidrofurano y se enfriaron hasta -20"C. A continuación, se añadieron gota a gota 1 ,05 mi (6,65 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y, después de 3 min, 717 ¡JI (3,33 mmol) de difenilfosforilazida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron éter dietílico y solución saturada de cloruro sódico y la fase acuosa se extrajo tres veces con éter dietilico Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaroo
El producto en bruto se disolvió en 15 mi de tetrahidrofurano y se añadieron 1,47 9 (1,80 mmol) de trifenilfosfina sobre poliestireno (1,2 mmol/g ). Después de la adición de 2 mi de agua, la mezcla de reacciórl se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción fuera completa. La resina se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó a vacío. El producto obtenido, 256 mg del compuesto del epígrafe \33), era suficientemente puro para una conversión adicional. R! = 1,11 min (Método C). Masa detectada: 216,2 (M+H ).
Ejemplo preparativo; (1S,3S)-3-Amino-ciclopentanol (34)
Se añadió 1 mi de ácido clorhídrico 2 N a una solución de 95 mg (0,44 mmol) de (1S,3S)-3-(ferc-butil-dimetilsilaniloxi}-ciclopentilamina (33) en 1 mi de 2-propanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzaba la conversión completa. La mezcla de reacci ón se lavó tres veces con éter dietílico, la fase acuosa se concentró a vacío y se liofilizó. El residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo, para dar 68 mg de (1S,3S}-3amino-ciclopentanol (34) como hidrocloruro. Rt =0,13 min (Método C). Masa detectada· 102,3 (M+H+)
Ejemplo preparativo; «1 R,4S)-4-Azido-ciclopent-2-eniloxi)-terc-butil-dimetil-silano (35)
TBSO ""0""N,
El compuesto del epígrafe se preparó al combinar una solución de 630 mg (2,46 mmol) de éster (1S,4R)-4-(tercbutil-dimetil-silaniloxi)-ciclopent-2-enílico de ácido acético [sintetizado mediante la sil ilación de éster (1S,4R)-4hidroxi-ciclopent-2-enílico de ácido acético disponible comercialmente (Curran, y cols. Tetrahedron 1997, 53, 19832004)] en 6 mi de tetrahidrofurano con una solución de 320 mg (4,91 mmol) de azida sódica en 1,3 mi de agua. Se añadió a esta mezcla bifásica una solución de 112 mg (0,12 mmol) de tris(dibencilidenacetona}dipaladio(O) y 258 mg (0,98 mmol) de trifenilfosfina en 2 mi de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se calentó hasta 50"C durante 6 h, cuando la reacción era completa. Se añadió solución saturada de cloruro sódico y la fase acuosa se extrajo repetidamente con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 475 mg del compuesto del epígrafe (35). lH NMR (400 MHz, DMSO) c5 =0,09 (s, 3H ), 0,10 (s, 3H), 0,88 (s, 9H ), 1,49 (dt, J =3,9, 14,0 Hz, 1 H), 2,69 (dt, J =7,4 , 14,1 Hz, 1 H), 4,22-4,26 (m, 1 H), 4,75-4,79 (m, 1 H), 5,92-5,95 (m, 1 H), 6,05 (dt, J = 1,8, 5,4 Hz, 1 H)
Ejemplo preparativo; (1S,4R}4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopent-2-enilamina (36)
T8S0'",O'''NH,
Se disolvieron 934 mg (3,90 mmol) de «1R,4S}4-azido-ciclopent-2-eniloxi}-terc-butil-dimetil-silano (35) en 16 mi de tetrahidrofurano y se añadieron 1,13 9 (4,29 mmol) de trifenilfosfina. Después de la adición de 2 mi de agua, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, hasta que la reacción fuera completa. Se añadió solución saturada de cloruro sódico, las capas se separaron y la capa orgánica se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 890 mg del compuesto del epígrafe (36). R¡ = 1,02 min (Método e ). Masa detectada: 214,3 (M+H+).
Ejemplo preparativo; (1R,3S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamina (37)
T8S0'",O NH,
Método A
Se añadieron 60 mg de paladio al 5% sobre carbono activado a una solución de 135 mg (0,56 mmol) de «1R,4S)-4azido-ciclopent-2-eniloxi)-terc-butil-dimetil-silano (35) en 2 mi de metanol y la suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 98 mg del compuesto del epígrafe (37) Rt = 1,15 min (Método e). Masa detectada: 216,3 (M+H+)
Método B
Una solución de 330 mg (1,55 mmol) de (1S,4R}4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopent-2-enilamina (36) en 4 mi de etanol se trató con 164 mg de paladio al 5% sobre carbono activado y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 5 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó para dar 227 mg del compuesto del epigrafe (37) con pureza suficiente para una conversión adicional.
Ejemplo preparativo; (1S,3R}-3-Amino-ciclopentanol (38)
Partiendo de 486 mg (2,26 mmol) de (1R,3S)--3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentilamina (37), se sintetizaron 229 mg del compuesto del epígrafe como hidrocloruro siguiendo el protocolo descrito para el (1S,3S)-3-aminociclopentanol (34). Rt = 0,14 min (Método C). Masa detectada: 102,3 (M+H +).
Ejemplo preparativo: 2-(4-Metoxi-benci l)-6-«1S,3S)--3-amino-ciclopentiloxi}-2H-isoquinolin-1-ona (39)
I
°QQCr°""O-NH'
°
Se suspendieron 106 mg (4,20 mmol) de hidruro sódico (95%) en 3 mi de dimetilacetamida y se añadieron gota a gota 193 mg (1,40 mmol) de (1S,3S)--3-amino-ciclopentanol (34), disueltos en 1 mi de dimetilacetamida. Después de 1 h, se añadieron 402 mg (1,42 mmol) de 2-(4-metoxi-bencil)-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (9), disueltos en otros 3 mi de dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agitó a 80Q e hasta que la reacción fuera completa. La mezcla se vertió en agua, se extrajo tres veces con una mezcla de diclorometano y 2-propanol (3:1) y las capas orgánicas combinadas se evaporaron. Se añadió agua y el producto en bruto se sometió a liofilización para retirar los restos de dimetilacetamida. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 250 mg del compuesto del epígrafe (39). ~ = 1,20 min (Método E). Masa detectada: 365,2 (M+H+)
Los tres productos siguientes se obtuvieron mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 39 usando 5 las 2.(4-metoxi-bencil)-6-ftuoro-2H-isoquillOlin.1-onas y los 3-amino-cidopentanoles correspondientes. Tabla 3
Tabla 3 Ejemplo preparativo; 6-«1 S,3S)-3-Amino-ciclopentiloxi)-2H-isoquinolin+1-ona (43)
Ejemplo preparativo
Isoquinolinona Amina Producto Nombre Químico [M+H+] RJ ¡m in] Método
40
10 34 I °'QQ):°0-NH1 ", N 1 ", ' c, ° 2-( 4-Metoxi-bencil)-6-« 1 8,38)-3-amino-ciclopentiloxi)-7cloro-2 H-isoquinolin-1-ona 399,1 1,32 E
41
9 38 I O~y:;roOI,¿:. N I ¿ ''''NH, ° 2-( 4-Metoxi-bencil)-6-( (1 8, 3R }-3-amino-ciclopentiloxi)-7cloro-2 H-isoquinolin-1-ona 365,2 1,23 E
42
10 38 I O~QC(OI,¿:. N I ¿ el ""NH, ° 2-( 4-Metoxi-bencil)-6-( (1 S, 3R }-3-amino-ciclopentiloxi)-7 cloro-2 H-isoquinolin-1-ona 399,1 1,25 E
("(Y°"'o-NH,
HN~
°
Se disolvieron 125 mg (0,34 mmol) de 2-(4-metoxi-bencil)-6-«1S,3S)-3-amino-ciciopentiloxi )-2H-isoquinolin-1-ona
(39) en 1 mi de TFA y se calentaron en un horno de microondas a 150"C durante 3 h_Se añadió metanol y la mezcla
5 de reacción se evaporó _La solución se recogió en HCI 1 N Y se extrajo tres veces con diclorometano_Las capas de diclorometano combinadas se extrajeron con HCI 1 N dos veces y las capas de HCI combinadas se liofilizaroo. El residuo se disolvió en agua y se liofilizó de nuevo para dar 42 mg de 6-«1S,3S)-3-amino-ciclopentiloxi)-2Hisoquinolin-1-ona (43) como hidrocloruro. Rt =0,86 min (Método E). Masa detectada: 245,1 (M+H·).
10 Los tres productos siguientes se obtuvieron como hidrocloruros mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 43 partiendo de las 2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin+1+onas correspondientes (Tabla 4)
Tabla 4
Ejemplos preparativos
Comp. partida. Producto Nombre químico [M+H +) R/ [min) Método
44
40 HN I h 2YXO'Q-NH el ° 6-«1 $, 3$}-3-Ami no-ciclo-pentiloxi)-7 -cloro-2H-isoqui nolin-1-ona 279,1 1,00 F
45
41 IWO"O"'NHHN h 2 ° 6-«1 $, 3R }-3-Ami no-ciclo-pentiloxi )-2 H -isoquinolin-1-ona 245,2 0,64 C
46
42 HN I A~:C('O""NH, CI ° 6-«1 $, 3R }-3-Ami no-ciclo-pentiloxi )-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona 279,1 0,90 E
35 6-( cis-4-Amino-cicloheptiloxi )-7 -meti 1-2H-isoq uinolin·l-ona (47)
(líy0Y\ HN~ ~NH2
°
a) cis-4-Amino-cicloheptanol
Se añadieron lentamente a O"C 19,4 9 (0,178 mol) de hipoclorito de terc-butilo a una solución de 16,8 9 (0,149 mol) de oxima de ciclohexanona en 240 mi de cloruro de metileno. La solución azul oscuro resultante se enfrió hasta -20"C y a continuaciórl se añadieron 30 mi de etanol y 20,0 9 (0,212 mol) de 1,3-cicloheptadieno y la mezcla se almacenó en un congelador a 5"C durante 2 dias hasta que el color azul hubo desaparecido. La mezcla de reacción se añadió a 30 mi de isopropanol y a continuaciórl 300 mi de éter dietílico y, después de agitar durante 3 h, el precipitado resultante se aisló mediante succiórl para dar lB,6 9 de hidrocloruro de 6-oxa-7-aza-biciclo[3,2.2]non-8eno. Se hidrogenaron 9,0 9 (0,072 mol) de este material con paladio sobre carbono activado a 5 bar de hidrógeno Después de la conversiórl completa, el catalizador se separó por filtración y se añadió una solución de 30 mi de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Después de la evaporación, el residuo se cristalizó en 20 mi de isopropanol y 500 mi de éter dietílico dando 7,5 9 de cis-4-amino-cicloheptanol como hidrocloruro.
b) 6-( cis-4-Amino-cicloheptiloxi)-2-( 4-metoxi-bencil }-7 -metil-2H-isoquinolin-l-ona
Una solución de 223 mg (1,35 mmol) de cis-4-amino-cicloheptanol en 5 mi de dimetilacetamida se agitó con 242 mg (B,1 mmol) de hidruro sódico al BO% durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de 0,4 9 (1,35 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H.isoquinolin.l-ona (25, etapa b) en 10 mi de dimetilacetamida. La mezcla de reacción se calentó hasta 80"C durante 8 h, tiempo después del cual se añadieron 30% adicional de las cantidades originales de cis-4-amino-cicloheptanol e hidruro sódico. Después de 8 h más a BO"C, la mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con diclorometano. La purificación del producto en bruto mediante cromatografia con diclorometano/metanol (100:0 -97:3) aportaba 134 mg de 6-(cis-4-amino-cicloheptiloxi)2-( 4-metoxi-bencil}-7 -metil-2H-isoquinolin-l..ona
c) 6-(cis-4-Amino-cicloheptiloxi}-7 -metil-2H-isoquinolin-l-ona (47)
Se disolvieron 130 mg (0,32 mmol) de 6-(cis-4~amino-cicloheptiloxi}-2+(4-metoxi-bencil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona
en 730 mg (6,4 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla se calentó durante 2 h en un horno de microondas a 150"C. A continuación, el ácido trinuoroacético en exceso se destiló a vacío y el residuo se diluyó con agua y la solución se alcalinizó. Después de la extracción con dicloromelano, el secado sobre sulfato magnésico y la evaporación, se obtuvieron 24 mg de 6-(cis-4-amino-cicloheptiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l..ona (47). Rt = 0,96 min
(Método B). Masa detectada: 287,3 (M+H»
7 -Cloro-6-( cis-4-Amino-ciclohepti loxi }-2H-isoq uinolin-l-ona (48)
(líy0Y\ HN~CI~NH2
°
El producto del epígrafe se obtuvo como hidrocloruro de un modo similar al descrito para la síntesis de 6-(cis-4amino-cicloheptiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona (47), usando hidrocloruro de cis-4-amino-cicioheptanol (47, etapa a) y 7-cloro-6-nuoro-2-(4-metoxi-bencil)-2H-isoquinolin-l ..ona (10). Rt = 1,05 min (Método B). Masa detectada· 307,12 (M+H» .
6-( cis-4-Amino-cicloheptiloxi )-2H-isoqu inolin-1-ona (49)
(lIy0Y\ HN~ ~NH,
°
El producto del epigrafe se obtuvo como hidrocloruro de un modo similar al descrito para la sintesis de 6-(cis-4amino-cicloheptiloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (47), usando hidrocloruro de cis-4-amino-cicloheptanol (47, etapa a) y 6-f1uoro-2-(4-metoxibencil)-2H-isoquinolin-1-ona (9) Rt:: 0,81 min (Método e). Masa detectada: 273,2 (M+H+)
Ejemplo preparativo; 3-Amino-ciclobutanol (50)
Se añadieron en porciones 204 mg (5,40 mmol) de borohidruro sódico a una solución enfriada a oQe de 2,00 9 (10,8 mmol) de éster terc-butllico de ácido (3--oxo-ciclobutil)--carbámico en 20 mi de etallOL La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se alcanzaba la conversión completa. El disolvente se evaporó, el producto en bruto se recogió en diclorometano y se trató con solución saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para dar éster terc-butilico de ácido (3-hidroxi-ciclobutil)-carbámico en bruto Rt :: 0,76 min (Método C). Masa detectada: 132,2 (M-tBu+H+).
El alcohol en bruto se disolvió en 90 mi de diclorometano y se añadieron 11 mi de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 100 mi de ácido clorhidrico 2 N, las fases se separaron y la fase acuosa se concentró a vacio. Después de disolver dos veces el residuo en agua y la posterior liofi lización, se aislaron 980 mg del compuesto del epígrafe 50 como hidrocloruro como una mezcla de diastereoisómeros. Rt = 0,19 min (Método C). Masa detectada: 88,35 (M+H+).
Ejemplo preparativo: 3-(1-Benciloxi-7 -cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciciobutilamina (51)
Se añadió una solución de 333 mg (3,82 mmoi) de 3-amino-ciclobulanol (50) en 8 mi de dimetilacetamida a una suspensión de 459 mg (11,5 mmol) de hidruro sódico (60%) en 16 mi de dimetilacelamida. Después de agitar durante 60 min a temperatura ambiente, se anadió una solución de 1,00 g (3,48 mmol) de 1-benciloxi-7-cloro-6fluoro-isoquinolina (11) en 16 mi de dimetilacetamida y la agitación se continuó en primer lugar a temperatura ambiente, a continuación durante 2 h a 50Q e hasta que la reacción llegara a la finalización. La reacción se desactivó mediante la adición de agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con una mezcla de diclorometano y 2propanol (3:1 ). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, se añadió agua y el producto en bruto se sometió a liofilización para retirar los restos de dimetilacetamida. El producto en bruto obtenido se purificó mediante cromatografia en gel de sílice para dar 377 mg del compuesto del epigrafe (51) como una mezcla de diastereoisómeros. Rt = 0,85 min (Método H). Masa detectada: 355,1 (M+H'¡.
Los dos productos siguientes se obtuvieron mediante el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 51 usando 1-benciloxi-7-clofO-6-fluoro-isoquinolina (11) y los (3-amino-ciclobutil)--metanoles correspondientes.
Tabla 5 6-(3-Amino-ciclobutoxi)-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54)
Ejemplo preparativo
Comp. partida Producto Nombre Quimico IM+H+] R,I (minI Método
52
cis-(3-amino-ciclobutil)metano! ¡:;:ccJJNH 'N I ::.... A CI OBo cis-3-(1-Benciloxi-7 -cloro-iso-Quinol in-6-i loxi meti 1)ciclobulilamina 369,2 1,26 e
53
Irans-(3-amino-ciclobutil)metano! ~ofl""H' N I ::.... A CI trans-3-( 1-8enciloxi-7 -cloro-iso-qui nol in-6-iloxi metil)ciclobutilamina 369,2 1,22 e
OBo
Una solución de 377 mg (1,06 mmol) de 3-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclobutilamina (51) en 8 mi de 2propanol se trató con 8 mi de ácido clorhídrico acuoso 2 N Y se agitó hasta la conversión completa. La mezcla de
5 reacción se evaporó, se liofilizó dos veces del agua y se recrista lizó en 2-propanoL Se podían aislar 195 mg del compuesto del epígrafe como hidrocloruro como una mezcla inseparable de diastereoisómeros. R¡ = 1,92 min (Método G). Masa detectada: 265,1 (M+H")
Se puede acceder a los isómeros cis y trans puros como hidrocloruros mediante el mismo procedimiento que se
10 describe para la síntesis de 6-(3-amino-ciclobutoxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54) usando el correspoodiente isómero cis o trans de 3-amino-ciclobutanol (50), respectivamente. Isómero cis (54a): R¡ = 1,85 min (Método 1). Masa detectada: 265,1 (M+H"-¡; isómero trans (54b): R¡ = 1,90 min (Método 1). Masa detectada: 265,1 (M+H").
cis-6-(3-Amino-ciclobutil metoxi}-7 -cloro-2H-isoqu inolin-1-ona (55)
15 Partiendo de 756 mg (2,05 mmol) de cis-6-(3-amino-ciclobutilmetoxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (52), se podían obtener 460 mg de cis-6-(3-amino-ciclobutilmetoxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (55) como el hidrocloruro según se describe para el compuesto 54. R¡ = 1,91 min (Método 1). Masa detectada : 279,1 (M+H+)
trans--6-(3-Amino-ciclobutilmetoxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1--ona (56)
"" o-A'" NH, HN I ~
Q:x
el
o
20 Partiendo de 778 mg (2,11 mmol) de trans-6-(3-amino-ciclobutilmetoxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1--ona (53), se podían obtener 353 mg de trans--6-(3-amino-ciclobutilmetoxi}-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (56) como el hidrocloruro como se describe para el compuesto 54. R¡ = 1,87 min (Método 1). Masa detectada: 279,2 (M+H')
Ejemplo preparativo; cis-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi}-ciclooctanol (57) OH
o
Se añadieron a una solución de cis-1 ,5-ciclooctanodiol en 500 mi de THF 21,4 g (312 mmol) de imidazol, 34,5 g (229 mmol) de cloruro de t-butildimetilsililo y 10 mg de DMAP. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de desactivar con agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico. La filtraciórJ y la evaporación bajo presión reducida daban el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo, 4:1 ) para dar 26,0 g del producto deseado como un aceite incoloro. R1 =3,00 min (Método J) Masa detectada: 259,2 (M+H+)
Ejemplo preparativo' 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctanona (58)
ó
Una solución de 4,5 g (58 mmol) de dimetilsulfóxido en 25 mi de diclorometano se añadió gota a gota a una solución agitada de 3,7 g (29 mmol) de cloruro de oxalilo en 50 mi de diclorometano a -78Q C. La solución se agitó durante 30 minutos a -78"C y a continuación se añadieron gota a gota 5,0 g (19,3 mmol) de cis-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi}ciclooctanol (57) en 30 mi de diclorometano manteniendo la temperatura a -78"C. Después de agitar durante 30 15 minutos, se añadieron gota a gota 9,8 g (97 mmol) de trietilamina y la temperatura se dejó calentar hasta -30"C. Se añadieron 50 mi adicionales de diclorometano y la solución se agitó durante 1 h a -30Q C. Con agitación, se añadieron en porciones 300 mi de una solución saturada de cloruro amónico y a continuación la capa orgánica se separó. Después de lavar con solución de cloruro amónico adicional, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó para dar 5,0 g del producto deseado como un aceite amarillo que se usó sin
20 purificación. R1 =1,96 min (Método C). Masa detectada: 257,3 (M+H+).
Ejemplo preparativo; 5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctilamina (59)
NH,
Se añadieron 11,0 9 (38,6 mmol) de isopropóxido de titanio a una solución de 5,0 9 (19,3 mmol) de 5-(terc-butildimetil-silaniloxi)-ciclooctallOna (58) en 48,3 mi (96,5 mmol) de una solución 2 M de amoniaco en etanol y se agitó 5 durante 6 horas. Después de la adición de 1,1 9 (29 mmol) de borohidruro sódico, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se desactivó mediante la adición de 50 mi de una solución acuosa de amoniaco 2 M. Un precipitado blanco se retiró mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron para dar 4,5 9 de 5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctilamina (59) como una mezcla de
10 diastereoisómeros como un aceite amarillo que se usó sin purificación. Rt = 2,14 min (Método J). Masa detectada: 258,2 (M+H+)
Ejemplo preparativo; 5-Amino-ciclooctanol (60)
NH,
OH
Se añadieron 35 mi de ácido clorhídrico acuoso 2 N a una solución de 3,5 9 (13,6 mmol) de 5-(terc-butil-dimetil
15 silaniloxi)-ciclooctilamina (59) en 35 mi de 2-propanol y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El isopropanol se retiró bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se lavó con t-butilmetil--éter. Se obtuvieron 2.7 9 de 5-amino-ciclooctanol (60) en bruto al criodesecar la capa acuosa como una mezcla diastereoisómera como hidrocloruro que se usó sin purificación adicional R1; 0,18 min (Método C). Masa detectada· 144,2 (M+H+)
20 Ejemplo preparativo: 5-(1-Benciloxi-7 -cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciciooctilamina (61 )
Se sintetizaron 1,3 9 del compuesto del epígrafe partiendo de 0,8 9 (2,78 mmol) de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (11), 417 mg (14,4 mmol) de hidrufO sódico (60%) y 0,63 9 (3,5 mmol) de 5-amino-ciclooctanol (60), siguiendo el protocolo descrito para la 3-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciciobutilamina (51 ). La purificación
25 mediante cromatografía en gel de silice (diciorometano:metanol:amoníaco acuoso-100:7:0,75) daba 0,35 9 del producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros. Rt = 1,41 min (Método e ). Masa detectada: 413,1 (M+H+)
6-(5-Amino-ciclooctiloxi}-7 -cloro-2H-isoqu inolin· 1-ona (62)
'" 00
HN I ~ NH
el 2
QCt
o
Partiendo de 0,22 g (0,54 mmol) de 5-(1 -benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclooctilamina (61), se podían obtener 124 mg de 6-(5-amíno-cíclooctíloxi)-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona (62) como el hidrocloruro usando el metodo descrito 5 para la preparación del compuesto 54. R1 ::: 1,85 min (Método 1). Masa detectada 321,1 (M+H')
Ejemplo preparativo; 1-Alil-5-(terc-butil-d imetil-silaniloxi)-ciciooctilamina (63)
H2N
OH
Se añadieron gota a gota 1,7 mi (9,36 mmol) de 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2--dioxa-borolano a una solución de 1,5 g (5,85 mmol) de 5-(terc-butildimetilsililoxi)ciclooctanona en 8,4 mi (58,5 mmol) de amoníaco 7 N en metano!, 10 previamente agitada durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Las materias volátiles se retiraron a vacío y el residuo se redisolvió en 100 mi de éter dietílico. A continuación, se añadieron gota a gota 100 mi de Hel acuoso 1 N Y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 30 mino Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con éter dietilico y el pH se ajustó hasta pH 9 mediante la adición de hidróxido sódico. A continuación, la suspensión se extrajo con una mezcla 3:1 de
15 dicloromelano y 2-propanol y los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío para proporcionar 0,89 g del compuesto del epíprafe como una mezcla de diastereoisómeros R1 ::: 0,44 min, 0,49 min (Metodo C). Masa detectada: 184,3 (M+H ).
Ejemplo preparativo; 5-Amino-5-propil-ciclooctanol (64)
OH
20 Una solución de 895 mg (4,88 mmol) de 1-alil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclooctilamina (63) en 15 mi de metanol se trató con 52 mg de paladio al 10% sobre carbono activado y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente. El cata lizador se retiró mediante filtración yel filtrado se evaporó a vacio para dar 0,794 g del compuesto del epigrafe (64). Rt ::: 0,56 min, 0,62 min min (Metodo C). Masa detectada: 186,3 (M+H~) .
Ejemplo preparativo 5-(1 Benciloxi-7 -cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1 -propil-cidooctilamina (65)
NH,
Se sintetizaron 572 mg del compuesto del epígrafe como una mezcla de diastereoisómeros partiendo de 1,11 g (3,86 mmol) de 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (11), 514 mg (12,9 mmol) de hidruro sódico (60%) y 794 mg 5 (4,29 mmol) de 5-amino-5-propil-ciclooctanol (64), siguiendo el protocolo descrito para la 3-(1 -benciloxi-7-cloroisoquinolin-6-iloxi)-ciclobutilamina (51). R1 = 1,52 min, 1,56 min (Método e). Masa detectada: 453,3 (M+H·)_
6-( cis-S-Amino-5-propil-cidooctiloxi)-7 -cloro-2H-isoquinol in-1-ona y 6-( trans-5-a mino-5-propil-cidooctiloxi)-7 -cloro2H-isoquinolin-1-ona (66'67)
flíYO ""
O HN I ó "
HN~CI Q):
NH, CI NH, O O
10 Partiendo de 396 mg (0,87 mmol) de 5-(1-benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-propil-ciclooctilamina (65), se podía obtener 6-(5-amino-5-propil-cidooctiloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona como el hidrocloruro usando el método descrito para la preparación del compuesto 54. Se obtuvieron 182 mg y 86 mg de los diastereoisómeros 66 y 67 puros, respectivamente, mediante la separación de la mezcla a través de HPLe preparativa y liofilización de los residuos en Hel 2 N yagua. Estereoisómero 1 (66): R1 = 2,31 min (Método 1). Masa detectada: 363,2 (M+H+), 346,2
15 (M-NH3+H+). Estereoisómero 2 (67): Rt = 2,52 min (Método G). Masa detectada: 363,2 (M+H+), 346,2 (M-NH3+H+). La estereoquímica relativa de los dos derivados se asignó arbitrariamente
Los siguientes productos se obtuvieron como sus hidrocloruros mediante el procedimiento general para la reacción de aminación reductiva descrita para la síntesis de los compuestos 15-22 usando las isoquinolinonas y los aldehídos 20 o cetonas correspondientes. (Tabla 6)
Tabla 6
¡M+H+]
Ejemplo Compuesto d.
Aldehído I Produclo
Nombre químico
Método
RJ
partida
cetona
[min]
6-( 5-Bencil-amino-5-propil-ciclooctiloxi)-7-cloro
453,3
2,62
68 66
benzaldehído
I
2H-isoquinolin-1-ona
~0O::
HN I A el NO
o H 1'"
~
7 -Cloro-6-(5-etilam ino-5-propil-ciclooctiloxi)-2H
391,3
1,06
69 66
acetaldehido
e
isoquinolin-1-ona
HN I
~00.::
A CI ~~
O
7 -Cloro-6-( cis-3-isopropilamino-ciclobutoxi)-2H
54a
acetona
307,1
2,06
I
isoquinolin-1-ona
;:r~-<
~O
HN I A
CI
O
54a
benzaldehído
6-(3-cis-Bencilamino-ciclobuloxi)-7-cloro-2 H
355,1
2,40
I
isoquinolin-1-ona
H9
J:(N
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Ejemplo preparativos
Compuesto de partida
54a
54b
Aldehído I Producto
cetona Benzaldehido
Benzaldehido
0-,9
JfN
HN I R O
Q~(CI
~9
.Lf
HNQ~(CI
I '"
O
Nombre químíco
7-Cloro-6-(3-cis-dibencilamino-ciclobutoxi)-2Hisoquinolin-1-ona
7-Cloro-6-(3-trans-dibencilamino-ciclobutoxi)2H-isoquinolin-1-ona
[M+H+[ 445,1
445,1
R,I
Método
[minI 2,72
I
2,88
I
¡M+H+]
R,J
Ejemplo Compuesto de
Aldehído I Producto
Nombre químico
Método
partida
cetona
¡minI
7 -Cloro-6-(3-tranS-dietilamino-ciclobutoxi)-2 H
321,1
2,14
54b
Acetaldehído
I
isoquinolin-1-ona
(---.1
Q:t0.. U N
HN I ""
el
°
DeterminaciÓfl de la inhibición de Rho cinasa
Para medir la inhibición de Rho-cinasa, se determinaron los valores de ICso según el siguiente protocolo:
Se adquirió ROCK 11 recombinante humana activa (residuos 11·552 de ROCK+II humana recombinante etiquetada con His6 N-terminal) de Upstate Ud., Dundee, RU. El sustrato peptídico, fluoresceina-AKRRRLSSLRA-COOH, se
5 obtuvo de JPT Peptide Technologies, Berlin, Alemania. EI5'-trifosfato de adenosina (ATP), la albúmina serica bovina (BSA), el dimetilsulfóxido (DMSO), el ácido 4-(2-hidroxietil)piperacino-1.-etanosulfónico (Hepes), el Brij-35 y el ditiotreitol (DTT) se adquirieron de Sigma-Aldrich, Múnich, Alemania. El tris(hidroximetil)-aminometano (Tris), el cloruro magnésico, el NaOH, el HCI 1 M Y el EDTA se obtuvieron de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania El inhibidor de proteasa "completo" era de Rache Diagnostics, Mannheim, Alemania.
10 Los compuestos de prueba se diluyeron hasta las concentraciones apropiadas en tampón 1 (25 mM de Tris-Hel, pH 7,4, 5 mM de MgCI2, 2 mM de DTT, 0,02% (pfv) de BSA y 3% de DMSO). La enzima ROCK 11 se diluyó hasta una a concentración de 100 ng/ml en tampón 2 (25 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 5 mM de MgCI2, 2 mM de DTT y 0,02% (pfv) de BSA). El sustrato peptídico y el ATP se diluyeron hasta concentraciones de 3 ¡JM Y 120 ¡JM, respectivamente, en el tampón 2. 2 ¡JI de la solución de compuesto se mezclaron con 2 ¡JI de la enzima diluida en una placa de
15 microvaloración de pequeño volumen de 384 pocillos (Greiner, Bio-ona, Frickenhausen, Alemania), y la reacción de la cinasa se inició mediante la adición de 2 JJI de la solución que contenía sustrato peptídico y ATP. Después de 60 min de incubación a 32"C, la reacción se detuvo mediante la adición de 20 JJI de una solución que contenía 100 mM de Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015% (vlv) de Brij-35, 45 mM de EDTA y 0,227% de reactivo de revestimiento del chip 1 (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). La fosforilación del péptido de sustrato se detectó a continuación en un
20 instrumento Caliper 3000 esencialmente como se describe por Pommereau y ools. (J. BiomoL Screening 2004, 9(5), 409-416). Las condiciones de separación eran como sigue: Presión -0,090 bar (-1,3 psi), voltaje aguas arriba ·1562 V, voltaje aguas abajo -500 V, tiempo de toma de muestra 200 ms. Se efectuaron controles positivos (tampón 1 en lugar de compuesto) y controles negativos (tampón 1 en lugar del compuesto y tampón 2 en lugar de ROCK 11) en paralelo en cada placa
Los siguientes productosfcompuestos se probaron en dicho ensayo al usar la respectiva forma (salo base libre) obtenida en los ejemplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes actividades.
Compuesto N°
plC50
15·
+++++
16
+++++
17
+++++
18
+++++
19
+++++
20
+++++
21·
+++++
22·
+++++
24·
+++++
28
++++
29
++++
30
+++++
31
+++++
44·
+++++
45·
+++++
47
+++++
48
+++++
54
+++++
56
+++++
Compuesto N°
plC50
66
+++++
67
+++++
*: compuestos que no son segun la Invención. I La actividad dada se indica como un logaritmo decimal negativo de la ICso (pIC50) como sigue·
+.
plC50 S 3.0
++.
3.0 S pICso<4.0
+++
4.0<...PIC50 < 5.0
++++:
5.0 S plCso < 6.0
+++++.
6.0 S plCso

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fónnula (1)
    L
    Rl
    O Ra
    O de la fórmu la (1')
    R. R5
    L
    R3
    OH Ra
    en el que
    R,) o
    m
    (1)
    R2)o
    R~
    I
    N,
    R6
    m
    (1')
    R2 es H, hal6geno o alquilo (Cl-Ce);
    H,
    10 halógeno o
    H,
    halógeno o 15 alquilo (Cl-~); Rs es
    H,
    halógeno o alquilo (Cl-~);
    20 Rs es H, alquilo (Cl-Ce), cicloalquilo (C3-4) o alquilen(C,-C4rcidoalquilo(C3-C6), Rs' es H, alquilo (Cl-~), cidoalquilo (C3-Ca),
    heterociclilo (CS-ClO),
    arilo (Cs-C,o), alquilen(C,-C4)-cicloalquilo(C3-Ca), alquilen(C,-C4)-heterocidilo(Cs-C, o),
    alquilen(C,-Cs)-O-alquilo (C, -Cs), alquilen(C,-Cs)-C(O)NH-alquilo(C,-Cs), alquilen(C,-Cs)-C(O)N[alquilo(C l-Cs)12, alquilen(C,-Cs)-C(O)O-alquilo(Cl-Cs),
    10 C(O)O-alquilo(C,-Ca),
    C(O)alquilo(C,-Ca), C(O)cicloalquilo(C3-Ca), C(O)NH-(C,-Csjalquilo,
    C(O)N[ alquilo(C, -Cs)b,
    15 C(O)alqui len(C,-Ca)-cicioalquilo (C3-Ca), C(O)alqui len(C,-Ca)-heterociclilo(CS-ClOl, C(O)alqui len(C, -Cs)-arilo(Cs-C, o), o Re y Re',junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (CS-Cl0); R7 es
    20 H,
    halógeno, alquilo (C,-Cs) u
    O-alquilo(C 1-Cs); Ra es H, halógeno o alquilo (Cl-C4); 25 n es 1, 2,3 04; mes1.3,405;y
    L es O u O-alquileno(C1-Cs);
    en donde en el residuo Re' el arilo (Cs-C lO) y el heterociclilo (CS-C1O) están si sustituir o sustituidos una o más veces por grupos adecuados seleccionados independientemente de CONH2, CONH-alquilo(C,-Cs), CON-[alquilo(C1-Ce)]2 y en donde, si m es 3, Re no es H; y
    en donde, si m es 3 y Re es un residuo seleccionado de
    cicloalquilo (C3-Ce) o
    5 a Iq uilen( C" C4)-cicloa Iquilo(C3+Ce),
    el alquilo, el alquileno o el cicloalquilo en dicho residuo está sustituido una o más veces con OH, OCH3, COOH, COOCH3, NHz, NHCH3, N(CH3)Z, CONHCH3 o CON(CH3h;
    o sus formas eslereoisómeras y/o sus sales farmacéutica mente aceptables.
    10 2. Un compuesto segun la reivindicación 1, en el que R3 es H o halógeno.
  2. 3. Un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que Re es H, CI, F, metilo o etilo. 4 Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que ~es H, halógeno o alquilo (C,-C4)
    5 Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es H, halógeno, metilo o etilo
  3. 6.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R7 es H, halógeno, alqu ilo (C,-C4) u 0alquilo(C, -C4)
  4. 7.
    Un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R7 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi.
    B Un compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que m es 3 o 4. 25 9 Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Rz es H, halógeno o alquilo (C,-C4)
  5. 10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 1, 2 o 3.
  6. 11 . Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que
    Re es H, (C,-Ce)alquilo y
    Re' es H,
    35 alquilo (C,-Ce), cicloalquilo (C3-Ce), arilo (Ce-ClO),
    heterociclilo (C5-ClO), aIq uilen(C" C4 )-cicloa Iquilo(C3-Ce),
    45 a Iquilen( C,-C4 )-heleroci clilo(Cs-C, o), a Iquilen( c ,-Ce)-arilo(Ce-ClO), alquilen(C,-C4 )-0-alquilo(C,-C4 ),
    alquilen(C,-C4)-C(0)N[alqu ilo(Cl-C4)12, alquilen(C,-Ce)-C(O)NH-alquilo(C,-Ce),
    55 C(O)-alquilo(C,-Ce), C(O)-alquilen(C,-Ce)-helerociclilo(Cs-C,o) o
    Re y Re', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (Cs-Cl0).
  7. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Re es H, alquilo (C,-Ce) y Re' es H; alquilo (C,-Ce);
    cicloalquilo(~-C8);
    alquilen(C,-C4}-cicloalquilo(C3-Ca;
    C(O}-a Iquilo(C,-C4); alquilen(C,-C4}-C(O)N[alquilo(C,-C4)12; alquilen(C,-C4}-heterociclilo(Cs-C,O) en donde el heterociclil0 está sin sustituir alquilen(C,-C4}-arilo(Ce-ClO) en donde el arilo está sin sustituir C(O}-a lquilo(Cl-Ce); C(O}-a lquilen(C,-Ce}-heterociclilo(Cs-C,o);
    o Re y Re', junto con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (Cs-Ce).
  8. 13.
    Un compuesto según cua lquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R.! es H, alquilo (C,-Ce) y Re' es H, alquilo (C,-Ce) o cicloalquilo (C3 -Ca).
  9. 14.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que m es 3 y L está ligado a la posición 3 o a la posición 4 del anillo de aminociclohexano.
  10. 15.
    Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Les O-metileno, O-etileno u O
  11. 16.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C,-Ce); R3 es H o halógeno; Rt es H, halógeno o alquilo (C,-Ce); Rs es H, alquilo (C,-Ce) o halógeno; Re es H, alquilo (C,-Ce), cicloalqu ilo (C3-Ce) o alquilen(C,-C4}-cicloalquilo(C3-Ce) Re' es H, R', alquilo (C,-Ce), alquilen(C,-C4}-R', alquilen(C,-Ce)-O-alquilo(C,-Ce), alquilen(C,-Ce}-C(O)N[alquilo(C,
    C4)12, C(O)O-alquilo(C,-Ce), C(O)-alquilo(C,-Ce), C(O}-cicloalquilo(C3-Ce), C(O)NH-alquilo{C,-Ce), C(O)N[alquilo{C,Ce)]2, C(O}-alquilen(C,-Ce}-cicloalquilo(C3-Ca), C(O)alquilen(C,-Ce)-helerociclilo(Cs-C,o), C(O}-alquilen(C,-Ce)arilo{Ce-C,o),
    o Re y Re', junio con el átomo de N al que están ligados, forman un grupo heterociclilo (Cs-Ce); donde R' es cicloalquilo (C3-Ca), heterociclilo (CS-C lO) o arilo (Ce-C,o); y R7 es H, halógeno, alquilo (C,-Ce) u O-alquilo(C, -Ce);
    Re es H, halógeno o alquilo (Cl-C4);
    mes304
    nes1 , 203, y
    L es O, O-metileno u O-etileno
  12. 17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
    R3 es H o halógeno; ~es H, halógeno o alquilo (Cl-C4); Rs es H, alquilo (Cl-Ce) o halógeno; R5 es H, alquilo (Cl-Ce), cicloalquilo (C3-Ce) o alquilen(Cl-C4)-cicloalquilo(C3-Ce) R6' esH, cicloalquilo (C3-Ca), alquilo (Cl-Ce), alquilen(Cl-Cs).O-alquilo(Cl-Ce), alquilen(C l-C3).R', C(0)-alquilo(C,-C6),
    C(0 ).cicloalquilo(C3-Ca), C(0).alquilen(C,-Ce).cicloalquilo(C3-Ca), C(O).alquilen(Cl-Ce)-helerociclilo(Cs-Ce) o C(O)
    alquilen(C,-Ce).arilo(Ce-ClO);
    donde R' es
    cicloalquilo (C3-Ca),
    heterocic1il0 (CS-C lO) o
    arilo (Ce-ClO); y
    R7 es H, halógeno, alquilo (C,-Ce) u O-alquilo(Cl-Ce);
    Re es H, halógeno o alquilo (Cl-C4);
    mes304
    nes1 , 203; y
    Les O.
  13. 18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
    R3 es H; ~es H, halógeno o alquilo (C,-C4); Rs es H, alquilo (C,-C4) o halógeno; Re es H, cicloalquilo (C3-Ce) o alquilo (C,-C4); Re' es H, cicloalquilo (Cl-Ce), alquilo (C,-Ce), alquilen(C,-Cl)-R'; C(O)O-alquilo(C, -Ce), C(O)-alquilo(C,-Ce), C(O).
    cicloalquilo(C3-Ce), C(0)-alquilen(C,-Cl).cicloalquilo(C3-Ce), C(0)-alquilen(Cl-C3).helerociclilo(Cs-Ce) o C(O)
    alquilen(C,-C3).fenilo;
    donde R' es
    cicloalquilo (Cl -Ca),
    heterociclilo (CS-ClO), o
    arilo (Cs-Clo); y
    R7 es H, halógeno, alquilo (C,-C4) u O-alquilo(C,-C4); Rs es H, halógeno o alquilo (C,-C4); m es 3 nes1;y Les O.
  14. 19. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado independientemente del grupo de amida de ácido 1-[4-(7 -cloro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-piperidino-4-carboxilico, 7 -cloro-6-( 4-piperid in-1-il-ciclohexi loxi }-2H-isoquinol in-1-ona, 7 -cloro-6-( 4-morfolin-4-i I-ciclohexiloxi }-2H-soq uinolin-1-ona, 7 -cloro-6-( 4-pirrolidin-1-il-ciclohexiloxi }-2H-isoquinol in-1-ona, 7 -cloro-6-[4-( 4-metil-piperacin-1-il)-ciclohexiloxi]-2H-isoquinolin-1-ona, ácido [4-(7 -cloro-1-oxo-1 ,2 -dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-cis-ciclohexilamina ]-acético, 7 -metil-6-(4-pirrolid in-1-il-ciclohexi loxi}-2H-isoquinolin-1-ona, N-[4-(7 -meti 1-1-oxo-1 ,2-d ihidro-isoquinoli n-6-iloxi }-trans-ciclohexil]-3-piperid in-4-il-propionamida, N-[4-(7 -meti 1-1-oxo-1 ,2-(j ihidro-isoquinoli n-6-iloxi }-trans-ciclohexil]-2 -piperid in-4-il-aceta mida, N-[4-(7 -cloro-1-oxo-1 ,2 -dih idro-isoquinolin-6-iloxi }-cis-ciclohexil]-3-piperidin-4-il-propionam ida, N-[4-(7 -cloro-1-oxo-1 ,2-d ih idro-isoquinolin-6-iloxi }-cis-ciclohexil]-2 -piperidin-4-il-acetamida, 6-«cis-4-Amino-cicloheptiloxi}-7 -metil-2H-isoquinolin-1-ona o 7 -cloro-6-( cis-4-Amino-cicloheptiloxi)-2H-isoq uinolin-1-ona,
    o sus formas estereoisómeras y/o sus sales farmacéutica mente aceptables.
  15. 20. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado independientemente del grupo de 6-( cis-4-a mino-ciclohept iloxi }-2H-isoquinol in-1-ona, 6-(3-amino-ciclobutoxi)-7 -cloro-2H-isoq u inolin-1-ona, cis-6-( 3-ami no-ciclobulil metoxi}-7 -cloro-2H-isoquinolin-1-ona, trans-6-(3-amino-ciclobutilmetoxi}-7 -cloro-2H-isoquinolin 1-ona, 6-(5-a mino-ciclooctiloxi}-7 -cloro-2H-isoq uinolin-1-ona , 5-( 1-benciloxi-7 -cloro-isoqui nol in-6-i loxi }-1-propi I-cicloocti lamina, 6-(5-a mino-5-propil-ciclooctiloxi}-7 -cloro-2H-isoq uinolin-1-ona, 6-(5-bencil-a mino-5-propil-ciclo-octiloxi)-7 -cloro-2H-isoqu inolin-1-ona, 7 -cloro-6-( 5-etilamino-5-propil-ciclooctiloxi)-2H-isoquinolin-1-ona , 7 -cloro-6-( cis-3-isopropi lamino-ciclobutoxi)-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(3-cis-bencila mi no-ciclobutoxi}-7 -cloro-2H-isoq uinolin-1 -ona, 6-(3-trans-bencilamino-ciclobutoxi }-7 -cloro-2H-isoq uinolin-1-ona o
    7 -cloro-6-(3-trans-dietila mino-ciclobutoxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
    o sus formas estereoisómeras y/o sus sales farmacéutica mente aceptables
    5 21 Un medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula (1) ylo su sal farmacéutica mente según una de las reivindicaciones 1 a 20
    22_Un compuesto de la fórmula (1) y/o su sal farmacéutica mente aceptable segun in una de las reivindicaciones 1 a 20, para el uso en el tratamiento y/o la prevención de hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, 10 retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), cardiopatía coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardíaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica, (daño al órgano afectado), fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, insuficiencia hepática, nefropatia, insuficiencia renal, fibrosis renal, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia orgánica, asma, neumopatía obstructiva crónica (COPD), síndrome de fatiga respiratoria del adulto, trastornos trombóticos, apoplejía,
    15 vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfunción eréctil, disfunción endocrina, arteriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis de los vasos sanguíneos, aterosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunitarias, sida, osteopatía, infección de tractos digestivos con bacterias, septicemia o desarrollo y progresión del cáncer.
    20 23_Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20y/o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, excipientes y portadores farmacéutica mente tolerados y, cuando sea apropiado, aditivos adicionales y/u otros ingredientes activos.
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