ES2580108T3 - Compuestos de isoquinolina - Google Patents

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Robert H. Oakley
Marcos L. Sznaidman
Mitchell A. Delong
Jeffrey D. Yingling
Christine Hudson
Brian H. Heasley
Byappanahally N. Narasinga RAO
Paresma R. Patel
Claire Louise MURRAY
Thomas E. Richardson
Michael Peel
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Aerie Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Compuesto según la fórmula (I):**Fórmula** en la que A es un isoquinolin-6-ilo sustituido o no sustituido, en la que el radical de isoquinolina puede estar mono o disustituido con halógeno, ciano, nitro o alquilo C1-C4; R1, R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxilo, fenoxilo, -OR7, amino, nitro, ciano, arilo, alquilarilo C1-C4, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo; R7 es alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo; X es ; y R6 es CH2 o CH(alquilo C1-C4).

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de isoquinolina
La presente invencion se refiere a compuestos de isoquinolina que pueden afectar a la accion de cinasas receptoras acopladas a protemas G en una celula y que son utiles como agentes terapeuticos o con agentes terapeuticos. En particular, estos compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades oculares o trastornos oculares tales como glaucoma.
Una variedad de hormonas, neurotransmisores y otras sustancias biologicamente activas controlan, regulan o ajustan las funciones de cuerpos vivos por medio de receptores espedficos ubicados en membranas celulares. Muchos de estos receptores median en la transmision de senales intracelulares activando protemas de union a nucleotidos de guanina (protemas G) a las que se acopla el receptor. Tales receptores se denominan genericamente receptores acoplados a protemas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenergicos, receptores p- adrenergicos, receptores de opioides, receptores de cannabinoides y receptores de prostaglandinas.
Los receptores acoplados a protemas G desempenan un papel importante en la regulacion de diversas funciones fisiologicas. Por ejemplo, se han implicado los GPCR en varios estados patologicos incluyendo: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertension esencial, infarto de miocardio, arritmias supraventriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, insuficiencia renal, diabetes, indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis cronica, broncoespasmo, enfisema, obstruccion de las vfas respiratorias, indicaciones de las vfas respiratorias altas tales como rinitis, alergias estacionales, enfermedad inflamatoria, inflamacion en respuesta a lesion, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino cronica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno acido/peptico, esofagitis erosiva, hipersecrecion gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, ulcera peptica, smdrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresion, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de organos (por ejemplo, malformaciones cardiacas), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, infeccion de Epstein-Barr y cancer.
El equilibrio entre la iniciacion y la desactivacion de la senal intracelular, denominado desensibilizacion, regula la intensidad y duracion de la respuesta de los receptores a estfmulos tales como agonistas. La desensibilizacion de GPCR ocupados por agonistas resulta de su fosforilacion por cinasas espedficas denominadas cinasas receptoras acopladas a protemas G (GRK) y la union posterior de protemas arrestinas a receptores fosforilados. Las arrestinas son una familia de protemas intracelulares que se unen a GPCR activados, incluyendo aquellos que se han activado por agonistas, y especialmente aquellos que se han fosforilado por cinasas receptoras acopladas a protemas G. La union de las arrestinas impide la estimulacion adicional de protemas G y rutas de senalizacion posteriores. Cuando se produce desensibilizacion, se reduce o se impide la mediacion o regulacion de la funcion fisiologica mediada o regulada por las protemas G a las que se acoplan los receptores. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o un estado mediante la activacion de determinados receptores, los receptores llegan a desensibilizarse a partir de la accion de las GRK de manera que la administracion de agonistas puede no dar como resultado ya la activacion terapeutica de los receptores apropiados. En ese punto, la administracion del agonista ya no permite un control suficiente o eficaz de ni influir en la enfermedad o el estado que pretende tratarse.
El documento WO-A-2005020921 da a conocer compuestos para modular la actividad enzimatica de protema cinasas para modular actividades celulares tales como proliferacion, diferenciacion, muerte celular programada, migracion y quimioinvasion. Incluso de manera mas espedfica, la invencion proporciona compuestos para modular la actividad de cinasa c-Kit y metodos de tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de e-Kit utilizando los compuestos y las composiciones farmaceuticas de los mismos.
El documento EP-A-1550660 da a conocer compuestos de la siguiente formula (I) que tienen actividad inhibidora de cinasa Rho.
imagen1
El documento WO-A-2005035503 da a conocer un derivado de isoquinolina que tiene actividad inhibidora de cinasa Rho.
El documento WO-A-0153274 da a conocer compuestos de amida que modulan y/o inhiben la actividad de determinadas protema cinasas. Estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen pueden mediar en la transduccion de senales de tirosina cinasas para modular y/o inhibir la proliferacion celular no deseada.
El documento EP-A-0389995 da a conocer el uso de derivados de isoquinolina de la siguiente formula (I) para el
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tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
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El documento EP-A-0232569 da a conocer 1-bencil-2-(N-sustituido)-carbamoil-tetrahidroisoquinolinas que tienen un efecto inhibidor sobre beta-adenilato ciclasa.
G. Shankar et al. dan a conocer que inhibidores espedficos de protema cinasas bloquean la migracion de celulas de Langerhans inhibiendo la liberacion de interleucina-1 alfa; Immunology, vol. 96, n.° 2, 1999, paginas 230-235.
R. B. Penn et al. dan a conocer la inhibicion farmacologica de protema cinasas en celulas intactas: el antagonismo de la union a receptores beta-adrenergicos por H-89 revela limitaciones en su utilidad; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 288, n.° 2, 1999, paginas 428-437.
En vista del papel de las GRK en la desensibilizacion de los GPCR, existe la necesidad en la tecnica de agentes que impidan o reduzcan la desensibilizacion de los GPCR controlando o inhibiendo la accion de las GRK correspondientes.
Se proporciona un compuesto segun la formula (I):
imagen3
en la que A es un radical de isoquinolina sustituido o no sustituido, en la que el radical de isoquinolina puede estar mono o disustituido con halogeno, ciano, nitro o alquilo C1-C4;
R1, R2, R3, R4, y R5 son, independientemente hidrogeno; halogeno; alquilo C1-C8; alcoxilo; fenoxilo, -OR7; amino; nitro; ciano; arilo; alquil C1-C4-arilo; heteroarilo; alquil C1-C4-heteroarilo; carbonilamino; tioalquilo; sulfonilo; sulfonilamino; acilo; o carboxilo;
R7 es alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo;
X es
imagen4
y
R6 es CH2 o CH (alquilo C1-C4).
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de isoquinolina segun la formula (II):
imagen5
en la que R1
R2’, R3’, R4’ y R5’ son, independientemente, hidrogeno; halogeno; alquilo C1-C4 no sustituido; amino;
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nitro; ciano; carbonilamino; alcoxilo; -O-R7; sulfonilamino; carboxilo; acilo; o tioalquilo; R7' es alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo;
imagen6
X’ es H i y
R6' es CH2 o CH (alquilo C1-C4).
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto segun la formula (III):
imagen7
en la que R8 y R9 son, independientemente, hidrogeno; halogeno; alquilo C1-C4 no sustituido; alquilo C1-C4 sustituido; amino; nitro; ciano; carbonilamino; alcoxilo; fenoxilo; benciloxilo; -O-R10; sulfonilamino; carboxilo; acilo o tioalquilo; y
R10 es alquilo C1-C4 no sustituido; alquilo C1-C4 sustituido; arilo sustituido; heteroarilo; heteroarilo sustituido; alcarilo C1-C4 o alc C1-C4-heteroarilo;
en la que cuando esta sustituido R8, R9 o R10, el sustituyente se selecciona de amino, ciano, halogeno, alcoxilo o hidroxilo; cuando R8, R9 o R10 es arilo sustituido, el sustituyente se selecciona de amino, halogeno, ciano, halogeno o hidroxilo; cuando R8, R9 o R10 es heteroarilo sustituido, el sustituyente se selecciona de halogeno, ciano, nitro o alquilo C1-C4.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica, comprendiendo dicha composicion farmaceutica:
a) un derivado de isoquinolina segun la invencion; y
b) un portador.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un derivado de isoquinolina segun la invencion para su uso en el tratamiento de un estado, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno oseo (tal como osteoporosis), enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio, molestias gastricas, hipertension, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno neurogenico de la vejiga, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatologico.
Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
La figura 1 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 2 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por ISO en p2wt usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 2 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 2 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por ISO en p1wt usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 3 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 2 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por morfina del receptor de opioides |i usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 4 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 3 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por ISO en p2wt usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 5 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 3 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por ISO en p1wt usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 6 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 3 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por morfina del receptor de opioides |i usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 7 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del
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ejemplo 4 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por ISO en p2wt usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 8 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 4 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por ISO en piwt usando un ensayo de Transfluor®.
La figura 9 es una representacion grafica del efecto de una preincubacion de 60 minutos del inhibidor de GRK-2 del ejemplo 4 sobre la translocacion de p-arrestina inducida por morfina del receptor de opioides |i usando un ensayo de Transfluor®.
“Alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifatico saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. “Alquilo” puede ejemplificarse mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando esta sustituido, el grupo sustituyente es preferiblemente amino, ciano, halogeno, alcoxilo o hidroxilo. “Alquilo C1-C4” se refiere a grupos alquilo que contienen de uno a cuatro atomos de carbono.
“Acilo” se refiere al grupo -C(O)R en el que R es alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil Ci-C4-arilo o alquil C1-C4- heteroarilo.
“Alcoxilo” se refiere al grupo -O-alquilo en el que el alquilo tiene la definicion facilitada anteriormente.
“Carboxilo” se refiere al grupo -C(=O)O-alquilo C1-C4.
“Carbonilamino” se refiere al grupo -C(O)NR'R' en el que cada R' es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Arilo” se refiere a un grupo carbodclico aromatico. “Arilo” puede ejemplificarse mediante fenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando esta sustituido, el grupo sustituyente es preferiblemente amino, ciano, halogeno o hidroxilo.
“Alquil C1-C4-arilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente arilo de manera que el sustituyente arilo se une a traves de un grupo alquilo. “Alquil C1-C4-arilo” puede ejemplificarse mediante bencilo.
“Alquil C1-C4-heteroarilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente heteroarilo de manera que el sustituyente heteroarilo se une a traves del grupo alquilo.
“Halogeno” se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo o yodo.
“Heteroarilo” se refiere a un radical carbodclico aromatico monodclico mono o disustituido que tiene uno o mas heteroatomos en el anillo carbodclico, en el que los sustituyentes pueden ser halogeno, ciano, nitro o alquilo C1-C4.
“Tioalquilo” se refiere al grupo -S-alquilo.
“Sulfonilo” se refiere al grupo -S(O)2R' en el que R' es hidrogeno, alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Sulfonilamino” se refiere al grupo -S(O)2NH-.
“Portador farmaceuticamente aceptable” significa un portador que es util para la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente compatible con los otros constituyentes de la composicion, no perjudicial para el receptor, y ni indeseable biologicamente ni de otra forma. “Un portador farmaceuticamente aceptable” incluye tanto uno como mas de un portador. Las realizaciones incluyen portadores para administracion topica, ocular, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, nasal y oral. “Portador farmaceuticamente aceptable” tambien incluye agentes para la preparacion de dispersiones acuosas y polvos esteriles para inyeccion o dispersiones.
“Excipiente” tal como se usa en el presente documento incluye aditivos fisiologicamente compatibles utiles en la preparacion de una composicion farmaceutica. Pueden encontrarse ejemplos de portadores y excipientes farmaceuticamente aceptables en Remington Pharmaceutical Science, 16a ed.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una dosificacion de los compuestos o composiciones, eficaz para influir en, reducir, inhibir o impedir la desensibilizacion de un receptor, particularmente la desensibilizacion de GPCR. Este termino tal como se usa en el presente documento tambien puede referirse a una cantidad eficaz para provocar un efecto in vivo deseado en un animal, preferiblemente, un ser humano, tal como reduccion en la presion intraocular.
“Administrar” tal como se usa en el presente documento se refiere a la administracion de los compuestos segun sea necesario para lograr el efecto deseado.
“Enfermedad ocular” tal como se usa en el presente documento incluye glaucoma, alergia y ojo seco.
El termino “enfermedad o estado asociado con actividad cinasa receptora de protemas G” se usa para significar una
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enfermedad o un estado que resulta, en su totalidad o en parte, del efecto sobre GPCR de una o mas GRK.
El termino “controlar la enfermedad o el estado” se usa para significar cambiar el efecto sobre GPCR de una o mas GRK para afectar a la enfermedad o el estado.
“Desensibilizacion” o “desensibilizacion de GPCR” se refiere en general al proceso mediante el cual GPCR sensibilizados se convierten en GPCR desensibilizados.
“GPCR desensibilizado” significa un GPCR que actualmente no tiene capacidad para responder a un agonista y activar la senalizacion de protemas G convencional.
“GPCR sensibilizado” significa un GPCR que actualmente tiene capacidad para responder a un agonista y activar la senalizacion de protemas G convencional.
“Ruta de desensibilizacion de GPCR” significa cualquier componente celular del proceso de desensibilizacion de GPCR, asf como cualquier estructura celular implicada en el proceso de desensibilizacion de GPCR y procesos posteriores, incluyendo arrestinas, GRK, GPCR, protema AP-2, clatrina y protema fosfatasas.
“Senalizacion de GPCR” significa activacion inducida por GPCR de protemas G. Esto puede dar como resultado, por ejemplo, la produccion de AMPc.
“Cinasa receptora acoplada a protemas G” (GRK) incluye cualquier cinasa que tiene la capacidad para fosforilar un GPCR.
“Actividad inhibidora de la desensibilizacion de GPCR” de una composicion (por ejemplo, compuesto, disolucion, etc.) significa que la composicion puede inhibir la desensibilizacion de GPCR de al menos un GPCR espedfico.
El termino “inhibir la actividad cinasa receptora de protemas G” o “inhibir la accion de una GRK” significa reducir o disminuir la accion de la GRK.
El termino “influir en la actividad GRK” o “influir en la accion de la GRK” significa cambiar o afectar la accion o actividad de una GRK en uno o mas GPCR.
En una realizacion preferida de formula (I), A es un radical de isoquinolina no sustituido y R1, R3 y R5 son hidrogeno.
En otra realizacion preferida de formula (I), R1, R3 y R5 son hidrogeno y R2' o R4' es -O-R, tal como se definio anteriormente.
En algunas realizaciones preferidas, las isoquinolinas incluyen aquellos compuestos en los que R1’
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R3' y R5' son
hidrogeno y X’ es n . En realizaciones preferidas adicionales, uno de R o R tambien es hidrogeno. En algunas realizaciones preferidas o bien R2 o bien R4' es hidrogeno y el otro grupo R2' o R4' es -O-bencilo; ciano; -C(O)-NH-fenilo; hidrogeno; -O-fenilo; -S-alquilo C1-C4, preferiblemente -S-CH3; -alquilo C1-C4, preferiblemente metilo; -C(O)-NH-m-piridina; -C(O-)NH2; -SO2-NH2; -C(O)O-alquilo C1-C4, preferiblemente -C(O)O-CH3; -C(O)fenilo; -C(O)NH-C1-C4alquilo, preferiblemente -C(O)NH-CH3; halogeno, preferiblemente cloro o fluor; -C(O)-alquilo C1-C4, preferiblemente -C(O)-CH3; u -O-alquilo C1-C4, preferiblemente O-CH3 u O-propilo, preferiblemente isopropilo. En algunas realizaciones preferidas R2' y R4' son hidrogeno y R3 se selecciona del grupo que comprende -O-bencilo; ciano; -C(O)-NH-fenilo; hidrogeno; -O-fenilo; -S-alquilo C1-C4, preferiblemente -S-CH3; -alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, -C(O)-NH-m-piridina, -C(O-)NH2, -SO2-NH2, -C(O)O-alquilo C1-C4, preferiblemente -C(O)O-CH3; -C(O)-arilo; -C(O)NH-alquilo C1-C4, preferiblemente -C(O)NH-CH3; halogeno; -C(O)-alquilo C1-C4, preferiblemente -C(O)-Ch3; u -O-alquilo C1-C4, preferiblemente O-CH3 u O-propilo, preferiblemente isopropilo.
Los compuestos de isoquinolina pueden sintetizarse mediante los esquemas generales expuestos a continuacion:
Smtesis de isoquinolinas
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Esquema 1
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Esquema 1: se trato la anilina sustituida correspondiente con un grupo protector adecuado tal como terc- butoxicarbonilo, seguido por la reaccion con un electrofilo adecuado en un disolvente aprotico en presencia de una base apropiada tal como NaH. La saponificacion del derivado de ester de glicina produce el acido carbox^lico apropiado, que puede acoplarse a la 6-aminoisoquinolina usando procedimientos de acoplamiento de amida convencionales para proporcionar la aminoisoquinolina sustituida. La eliminacion del grupo protector siguiendo protocolos establecidos para tales transformaciones proporciona los derivados de isoquinolina finales.
Esquema 2
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Esquema 2: alternativamente, pueden prepararse compuestos de la invencion mediante el metodo descrito en el esquema 2. Puede acilarse una 6-aminoisoquinolina usando el agente de acilacion apropiado en un disolvente aprotico con una base apropiada. El uso de LDA como base y cloruro de cloroacetilo proporciona un derivado de cloroacetamida. El tratamiento de este material con la anilina sustituida correspondiente en un disolvente apropiado y opcionalmente el calentamiento de la reaccion proporcionan los derivados de isoquinolina finales.
El grupo Ra representa en general los sustituyentes expuestos en o bien la formula I o bien la formula II para los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 o R1', R2', R3', R4' y R5'. Las abreviaturas usadas en los esquemas de smtesis mostrados
tienen los siguientes significados: BoC2O significa dicarbonato de di-terc-butilo, HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, LDA significa diisopropilamiduro de litio, DMF es dimetilformamida y THF es tetrahidrofurano.
Los compuestos de isoquinolina de formula (I) o formula (II) y las composiciones que los incluyen tienen actividad inhibidora de la desensibilizacion de GPCR y pueden ser utiles en la influencia o la inhibicion de la accion de cinasas receptoras de protemas G, la influencia, la prevencion o la inhibicion de la desensibilizacion de receptores fosforilados por cinasas receptoras de protemas G, la influencia o la inhibicion de otros acontecimientos mediados por GRK y en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades o estados controlados por receptores afectados por una o mas de las cinasas receptoras de protemas G. Pueden usarse las isoquinolinas para influir en o inhibir la accion de GRK o bien en una celula in vitro o bien en una celula en un cuerpo vivo in vivo. Espedficamente, en una realizacion, se proporciona un metodo de inhibicion de la accion de una cinasa receptora acoplada a protemas G que comprende aplicar a un medio tal como un medio de ensayo o poner en contacto con una celula o bien en una celula in vitro o bien en una celula en un cuerpo vivo in vivo una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto segun la formula (I) o (II). En una realizacion preferida, la GRK inhibida es GRK-2, GRK-3, GRK-5 o GrK-6. En una realizacion preferida adicional, la GRK inhibida es GRK-2.
La presente memoria descriptiva da a conocer que se usan isoquinolinas segun las formulas I o II en metodos de reduccion de la desensibilizacion de GPCR en una celula que comprende administrar a, o poner en contacto con, la celula una cantidad terapeuticamente eficaz de una o mas de las isoquinolinas. La una o mas de las isoquinolinas se administran preferiblemente en una formulacion farmaceuticamente aceptable, tal como en o con un portador farmaceuticamente aceptable cuando se administran las isoquinolinas a una celula o celulas en un cuerpo u organismo vivo. En otra realizacion, se usan las isoquinolinas segun las formulas I o II en metodos para influir en la accion de una cinasa receptora acoplada a protemas G en una celula que comprende administrar a, o poner en contacto con, la celula una cantidad eficaz de una o mas isoquinolinas para influir en la accion de la GRK en la celula. La una o mas de las isoquinolinas se administran preferiblemente en una formulacion farmaceuticamente aceptable, tal como en o con un portador farmaceuticamente aceptable cuando se administran las isoquinolinas a
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una celula o celulas en un cuerpo u organismo vivo.
El tratamiento o la prevencion de enfermedades o estados para los que pueden ser utiles las isoquinolinas incluyen cualquiera de las enfermedades o los estados asociados con la actividad cinasa receptora de protemas G o enfermedades o estados afectados por la desensibilizacion mediada por GRK de los GPCR. A modo de ejemplo, la exposicion continua a estimulos endogenos puede provocar regulacion por disminucion y perdida de respuesta de GPCR beneficiosos en determinadas enfermedades hereditarias as^ como la mayor parte de enfermedades cronicas. Los ejemplos de este tipo de comportamiento patologico incluyen la regulacion por disminucion y la perdida de respuesta por receptores adrenergicos tanto p-1 como p-2 en insuficiencia cardiaca congestiva. Tambien se observa desensibilizacion mediante regulacion por disminucion de los receptores con la administracion exogena de agonistas o farmacos tales como morfina para el dolor o salbutamol para el asma, por ejemplo, en la que la desensibilizacion de los receptores da como resultado un efecto adverso no deseado conocido como tolerancia a farmacos. Las isoquinolinas pueden usarse para influir en o reducir la desensibilizacion controlada por GRK para estados afectados por la accion o actividad de las GRK, dando como resultado un efecto terapeutico.
Las isoquinolinas en algunas realizaciones se administraran junto con la administracion de un agente terapeutico que esta dirigido a influir en o controlar receptores acoplados a protemas G espedficos para el tratamiento o la prevencion de un estado o una enfermedad afectados por esos receptores espedficos. La combinacion de la administracion de las isoquinolinas con un agente terapeutico dirigido a GPCR proporcionara una reduccion o prevencion de la desensibilizacion de los receptores a los que se dirige el agente terapeutico, dando como resultado la mejora de la capacidad del agente terapeutico para tener el efecto deseado a lo largo de un periodo de tiempo mas prolongado. Adicionalmente, la administracion del agente terapeutico o agonista de receptor con una formulacion de isoquinolina permitira que se administren menores dosis del agente terapeutico durante un periodo de tiempo mas prolongado.
Pueden administrarse uno o mas agentes terapeuticos con uno o mas compuestos de isoquinolina. Los agentes terapeuticos y/o los compuestos de isoquinolina se administran preferiblemente en una formulacion farmaceuticamente aceptable con un portador farmaceuticamente aceptable cuando se administran las isoquinolinas a una celula o celulas en un cuerpo u organismo vivo.
Pueden obtenerse composiciones que incluyen las isoquinolinas de las formulas I o II en forma de diversas sales o solvatos. Como sales, se usan sales fisiologicamente aceptable o sales disponibles como materias primas.
Pueden formularse composiciones farmaceuticas para su uso segun la presente invencion de manera convencional usando uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables. Por tanto, los compuestos y sus solvatos y sales farmaceuticamente aceptables pueden formularse para la administracion mediante, por ejemplo, colirio, en una formulacion basada en aceite topica, inyeccion, inhalacion (o bien a traves de la boca o bien por la nariz), administracion oral, bucal, parenteral o rectal. Pueden encontrarse generalmente tecnicas y formulaciones en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, (Meade Publishing Co., Easton, Pa.). Las composiciones terapeuticas deben ser normalmente esteriles y estables en las condiciones de fabricacion y almacenamiento.
Las composiciones de la presente invencion pueden comprender una cantidad segura y eficaz de los compuestos objeto, y un portador farmaceuticamente aceptable. Tal como se usa en el presente documento, “cantidad segura y eficaz” significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificacion positiva en el estado que va a tratarse, pero suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (a una razon riesgo/beneficio razonable), dentro del alcance del criterio medico fundado. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variara con el estado particular que este tratandose, la edad y el estado ffsico del paciente que este tratandose, la gravedad del estado, la duracion del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el portador farmaceuticamente aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del medico responsable.
La via por la que se administraran los compuestos de la presente invencion (componente A) y la forma de la composicion dictaran el tipo de portador (componente B) que va a usarse. La composicion puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para la administracion sistemica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes o parenteral) o administracion topica (por ejemplo, aplicacion local sobre la piel, ocular, sistemas de suministro de liposomas o iontoforesis).
Los portadores para la administracion sistemica comprenden normalmente al menos uno de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) deslizantes, m) disolventes, n) agentes de suspension, o) agentes humectantes, p) tensioactivos, combinaciones de los mismos, y otros. Todos los portadores son opcionales en las composiciones sistemicas.
El constituyente a) es un diluyente. Los diluyentes adecuados para formas de dosificacion solidas incluyen azucares tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azucar, tales como glicerina; manitol y sorbitol. La cantidad del constituyente a) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90%.
El constituyente b) es un lubricante. Los lubricantes adecuados para formas de dosificacion solidas se ejemplifican
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mediante lubricantes solidos incluyendo s^lice, talco, acido estearico y sus sales de magnesio y calcio, sulfato de calcio; y lubricantes lfquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de teobroma. La cantidad del constituyente b) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10%.
El constituyente c) es un aglutinante. Los aglutinantes adecuados para formas de dosificacion solidas incluyen polivinilpirrolidona; silicato de aluminio y magnesio; almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata; gelatina; goma tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica. La cantidad del constituyente c) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50%.
El constituyente d) es un disgregante. Los disgregantes adecuados para formas de dosificacion solidas incluyen agar, acido algmico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetilalmidon sodico, glicolato sodico de almidon, arcillas y resinas de intercambio ionico. La cantidad del constituyente d) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%.
El constituyente e) para formas de dosificacion solidas es un colorante tal como una materia colorante FD&C. La cantidad del constituyente e) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1%.
El constituyente f) para formas de dosificacion solidas es un aroma tal como mentol, menta piperita y aromas frutales. La cantidad del constituyente f) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1,0%.
El constituyente g) para formas de dosificacion solidas es un edulcorante tal como aspartamo y sacarina. La cantidad del constituyente g) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1%.
El constituyente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado (“BHA”), hidroxitolueno butilado (“BHT”) y vitamina E. La cantidad del constituyente h) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5%.
El constituyente j) es un conservante tal como cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad del constituyente j) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5%.
El constituyente k) para formas de dosificacion solidas es un deslizante tal como dioxido de silicio. La cantidad del constituyente k) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5%.
El constituyente m) es un disolvente, tal como agua, solucion salina isotonica, oleato de etilo, alcoholes tales como etanol y disoluciones de tampon fosfato. La cantidad del constituyente m) en la composicion sistemica es normalmente de desde aproximadamente el 0 hasta aproximadamente el 100%.
El constituyente n) es un agente de suspension. Los agentes de suspension adecuados incluyen AVICEL® RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, PA) y alginato de sodio. La cantidad del constituyente n) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8%.
El constituyente o) es un tensioactivo tal como lecitina, Polysorbate 80 y laurilsulfato de sodio, y los TWEEN® de Atlas Powder Company de Wilmington, Delaware. Los tensioactivos adecuados incluyen los dados a conocer en el C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pags. 587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed. 1975, pags. 335-337; y McCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, Edicion para Norteamerica, pags. 236239. La cantidad del constituyente o) en la composicion sistemica es normalmente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2%.
Aunque las cantidades de componentes A y B en las composiciones sistemicas variaran dependiendo del tipo de composicion sistemica preparada, el derivado espedfico seleccionado para el componente A y los constituyentes del componente B, en general, las composiciones del sistema comprenden del 0,01% al 50% de componente A y del 50 al 99,99% de componente B.
Las composiciones para la administracion parenteral comprenden normalmente A) del 0,01 al 10% de los compuestos de la presente invencion y B) del 90 a aproximadamente el 99,9% de un portador que comprende a) un diluyente y m) un disolvente. En una realizacion, el constituyente a) comprende propilenglicol y m) comprende etanol u oleato de etilo.
Las composiciones para la administracion oral pueden tener diversas formas de dosificacion. Por ejemplo, las formas solidas incluyen comprimidos, capsulas, granulos y polvos a granel. Estas formas de dosificacion oral comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente al menos aproximadamente el 5%, y mas particularmente
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desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50% de componente A). Las composiciones de dosificacion oral comprenden ademas de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 95% de componente B), y mas particularmente, de desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 75%.
Los comprimidos pueden someterse a compresion, formarse triturados de comprimido, recubrirse con recubrimiento enterico, recubrirse con azucar, recubrirse con pelfcula o someterse a compresion de forma multiple. Los comprimidos comprenden normalmente componente A y componente B, un portador que comprende constituyentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, k) deslizantes y combinaciones de los mismos. Diluyentes espedficos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Aglutinantes espedficos incluyen almidon, gelatina y sacarosa. Disgregantes espedficos incluyen acido algmico y croscarmelosa. Lubricantes espedficos incluyen estearato de magnesio, acido estearico y talco. Colorantes espedficos son las materias colorantes FD&C, que pueden anadirse para el aspecto. Los comprimidos masticables contienen preferiblemente g) edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o f) aromas tales como mentol, menta piperita, aromas frutales o una combinacion de los mismos.
Las capsulas (incluyendo formulaciones de liberacion programada y de liberacion sostenida) comprenden normalmente componente A, y un portador que comprende uno o mas a) diluyentes dados a conocer anteriormente en una capsula que comprende gelatina. Los granulos comprenden normalmente componente A, y preferiblemente comprenden ademas k) deslizantes tales como dioxido de silicio para mejorar las caractensticas de flujo.
La seleccion de constituyentes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad en almacenamiento, que no son cnticas para los fines de esta invencion. Un experto en la tecnica sabna como seleccionar constituyentes apropiados sin demasiada experimentacion.
Las composiciones solidas tambien pueden recubrirse mediante metodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del pH o el tiempo, de manera que el componente A se libera en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicacion deseada, o en diversos puntos y tiempos para prolongar la accion deseada. Los recubrimientos comprenden normalmente uno o mas componentes seleccionados del grupo que consiste en acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos EUDRAGIT® (disponible de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras y goma laca.
Las composiciones para la administracion oral tambien pueden tener formas lfquidas. Por ejemplo, las formas lfquidas adecuadas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, elixires, tinturas y jarabes. Las composiciones lfquidas administradas por via oral comprenden normalmente componente A y componente B, concretamente, un portador que comprende constituyentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, j) conservantes, m) disolventes, n) agentes de suspension y o) tensioactivos. Las composiciones lfquidas perorales comprenden preferiblemente uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en e) colorantes, f) aromas y g) edulcorantes.
Otras composiciones utiles para lograr la administracion sistemica de los compuestos objeto incluyen formas de dosificacion sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden normalmente uno o mas de sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como goma arabiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender ademas b) lubricantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes y k) deslizantes.
En una realizacion de la invencion, los compuestos de la presente invencion se administran topicamente. Las composiciones topicas que pueden aplicarse localmente a los ojos pueden estar en cualquier forma conocida en la tecnica, cuyos ejemplos incluyen gotas gelificables, aerosoles, pomadas o una unidad de liberacion sostenida o no sostenida colocada en el fondo del saco conjuntival del ojo.
Las composiciones topicas que pueden aplicarse localmente a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo disoluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champus, acondicionadores sin aclarado (leave-on) y con aclarado (rinse-out), leches, limpiadores, hidratantes, aerosoles y parches cutaneos. Las composiciones topicas comprenden: componente A, los compuestos descritos anteriormente, y componente B, un portador. El portador de la composicion topica ayuda preferiblemente en la penetracion de los compuestos en el ojo. El componente B puede comprender ademas uno o mas componentes opcionales.
El intervalo de dosificacion del compuesto para la administracion sistemica es de desde aproximadamente 0,01 hasta 1000 |ig/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,01 hasta 100 |ig/kg de peso corporal, lo mas preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 50 |ig/kg de peso corporal al dfa. Las dosificaciones transdermicas se disenaran para obtener niveles en suero o plasma similares, basandose en tecnicas conocidas por los expertos en la tecnica de la farmacocinetica y las formulaciones transdermicas. Se espera que los niveles en plasma para la administracion transdermica esten en el intervalo de 0,01 a 100 nanogramos/ml, mas preferiblemente
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desde 0,05 hasta 50 ng/ml y lo mas preferiblemente desde 0,01 hasta 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones se basan en la tasa de administracion diaria, tambien pueden usarse dosificaciones acumuladas semanales o mensuales para calcular los requisitos clmicos.
Las dosificaciones pueden variar basandose en el paciente que este tratandose, el estado que este tratandose, la gravedad del estado que este tratandose, la via de administracion, etc. para lograr el efecto deseado.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en la disminucion de la presion intraocular. Por tanto, estos compuestos son utiles en el tratamiento de glaucoma. La via de administracion preferida para tratar el glaucoma es topicamente.
Las cantidades exactas de cada componente en la composicion topica dependen de varios factores. La cantidad de componente A anadido a la composicion topica depende de la CI50 del componente A, expresada normalmente en unidades nanomolares (nM). Por ejemplo, si la CI50 del medicamento es de 1 nM, la cantidad de componente A sera de desde aproximadamente el 0,0001 hasta aproximadamente el 0,01%. Si la CI50 del medicamento es de 10 nM, la cantidad de componente A) sera de desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 0,1 %. Si la CI50 del medicamento es de 100 nM, la cantidad de componente A sera de desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1,0%. Si la CI50 del medicamento es de 1000 nM, la cantidad de componente A sera del 0,1 al 10%, preferiblemente del 0,5 al 5,0%. Si la cantidad de componente A esta fuera de los intervalos especificados anteriormente (es decir, o bien mayor o bien menor), puede reducirse la eficacia del tratamiento. Puede calcularse la CI 50 segun el metodo en el ejemplo de referencia 1, mas adelante. Un experto en la tecnica sabra como calcular una CI 50. El resto de la composicion, hasta el 100%, es componente B.
La cantidad del portador empleado junto con el componente A es suficiente para proporcionar una cantidad practica de composicion para la administracion por dosis unitaria del medicamento. Se describen tecnicas y composiciones para preparar formas de dosificacion utiles en los compuestos para su uso de esta invencion en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, Capftulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a Ed., (1976).
El componente B puede comprender un unico constituyente o una combinacion de dos o mas constituyentes. En las composiciones topicas, el componente B comprende un portador topico. Los portadores topicos adecuados comprenden uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en solucion salina tamponada con fosfato, agua isotonica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simetricos, gel de Aloe vera, alantoma, glicerina, aceites con vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, miristil-propionato de PPG-2, dimetil- isosorbida, aceite de ricino y combinaciones de los mismos. Mas particularmente, los portadores para aplicaciones cutaneas incluyen propilenglicol, dimetil-isosorbida y agua, e incluso mas particularmente, solucion salina tamponada con fosfato, agua isotonica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simetricos.
El portador de la composicion topica puede comprender ademas uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, x) pigmentos e y) conservantes.
El constituyente q) es un emoliente. La cantidad de constituyente q) en una composicion topica basada para la piel es normalmente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 95%. Los emolientes adecuados incluyen alcohol esteanlico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de vison, alcohol cetilico, isoestearato de isopropilo, acido estearico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleflico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetflico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de mam, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petroleo, aceite mineral, miristato de butilo, acido isoestearico, acido palmftico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de los mismos. Los emolientes espedficos para la piel incluyen alcohol esteanlico y polidimetilsiloxano.
El constituyente r) es un propelente. La cantidad del constituyente r) en la composicion topica es normalmente de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 95%. Los propelentes adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetil eter, dioxido de carbono, oxido nitroso y combinaciones de los mismos.
El constituyente s) es un disolvente. La cantidad del constituyente s) en la composicion topica es normalmente de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 95%. Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etflico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, monoetil eter de etilenglicol, monobutil eter de dietilenglicol, monoetil eter de dietilenglicol, dimetilsulfoxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Disolventes espedficos incluyen alcohol etflico y alcoholes homotopicos.
El constituyente t) es un humectante. La cantidad del constituyente t) en la composicion topica es normalmente del 0% al 95%. Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colageno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Humectantes espedficos incluyen glicerina.
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El constituyente u) es un espesante. La cantidad del constituyente u) en la composicion topica es normalmente de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 95%.
El constituyente v) es un polvo. La cantidad del constituyente v) en la composicion topica es normalmente del 0% al 95%. Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, creta, talco, tierras de batan, caolm, almidon, gomas, dioxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de triaalquilarilamonio, silicato de aluminio y magnesio modificado qmmicamente, arcilla de montmorillonita modificada organicamente, silicato de aluminio hidratado, sflice pirogenica, polfmero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sodica, monoestearato de etilenglicol y combinaciones de los mismos. Para aplicaciones oculares, polvos espedficos incluyen beta-ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina y poliacrilato de sodio. Para formulaciones oculares de dosificacion en gel, puede usarse poliacrilato de sodio.
El constituyente w) es una fragancia. La cantidad del constituyente w) en la composicion topica es normalmente de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 0,5%, particularmente, de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 0,1%. Para aplicaciones oculares, normalmente no se usa una fragancia.
El constituyente x) es un pigmento. Los pigmentos adecuados para aplicaciones cutaneas incluyen pigmentos inorganicos, pigmentos de laca organicos, pigmentos nacarados y mezclas de los mismos. Los pigmentos inorganicos utiles en esta invencion incluyen los seleccionados del grupo que consiste en dioxido de titanio de tipo rutilo o anatasa, codificados en el fndice de Color con la referencia CI 77.891; oxidos de hierro negros, amarillos, rojos y marrones, codificados con las referencias CI 77.499, 77.492 y 77.491; violeta de manganeso (CI 77.742); azul ultramar (CI 77.007); oxido de cromo (CI 77.288); hidrato de cromo (CI 77.289); y azul ferrico (Cl 77.510) y mezclas de los mismos.
Las lacas y los pigmentos organicos utiles en esta invencion incluyen los seleccionados del grupo que consiste en rojo D&C n.° 19 (CI 45.170), rojo D&C n.° 9 (CI 15.585), rojo D&C n.° 21 (CI 45.380), naranja D&C n.° 4 (CI 15.510), naranja D&C n.° 5 (CI 45.370), rojo D&C n.° 27 (CI 45.410), rojo D&C n.° 13 (CI 15.630), rojo D&C n.° 7 (CI 15.850), rojo D&C n.° 6 (CI 15.850), amarillo D&C n.° 5 (CI 19.140), rojo D&C n.° 36 (CI 12.085), naranja D&C n.° 10 (CI 45.425), amarillo D&C n.° 6 (CI 15.985), rojo D&C n.° 30 (CI 73.360), rojo D&C n.° 3 (CI 45.430), la materia colorante o las lacas basadas en carmm de cochinilla (CI 75.570) y mezclas de los mismos.
Los pigmentos nacarados utiles en esta invencion incluyen los seleccionados del grupo que consiste en los pigmentos nacarados blancos tales como mica recubierta con oxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos nacarados coloreados tales como mica de titanio con oxidos de hierro, mica de titanio con azul ferrico y oxido de cromo, mica de titanio con un pigmento organico del tipo mencionado anteriormente asf como los basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos. La cantidad de pigmento en la composicion topica es normalmente de aproximadamente el 0% a aproximadamente el 10%. Para aplicaciones oculares, generalmente no se usa un pigmento.
En una realizacion particularmente preferida de la invencion, se preparan composiciones farmaceuticas topicas para la administracion ocular que comprenden normalmente componente A y B (un portador), tal como agua purificada, y uno o mas constituyentes seleccionados del grupo que consiste en y) azucares o alcoholes de azucar tales como dextranos, particularmente manitol y dextrano 70, z) celulosa o un derivado de la misma, aa) una sal, bb) EDTA disodico (edetato de disodio) y cc) un aditivo de ajuste del pH.
Los ejemplos de z) derivados de celulosa adecuados para su uso en la composicion farmaceutica topica para la administracion ocular incluyen carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, particularmente, hidroxipropilmetilcelulosa.
Los ejemplos de aa) sales adecuadas para su uso en la composicion farmaceutica topica para la administracion ocular incluyen fosfato de mono, di y trisodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de cc) aditivos de ajuste del pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de la composicion farmaceutica topica para la administracion ocular a 6,8-7,5.
El componente A puede incluirse en kits que comprenden componente A, una composicion sistemica o topica descrita anteriormente, o ambos; e informacion, instrucciones, o ambos, proporcionando el uso del kit tratamiento para estados medicos y cosmeticos en mairnferos (particularmente, seres humanos). La informacion y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, dibujos o ambos. Ademas, o alternativamente, el kit puede comprender el medicamento, una composicion, o ambos; e informacion, instrucciones, o ambos, referentes a los metodos de aplicacion del medicamento, o de la composicion, preferiblemente con el beneficio de tratar o prevenir estados medicos y cosmeticos en mai^eras (por ejemplo, seres humanos).
La invencion se explicara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos ilustrativos.
Se describen procedimientos para la preparacion de las isoquinolinas en los siguientes ejemplos.
Se facilitan todas las temperaturas en grados centfgrados. Se adquirieron los reactivos de fuentes comerciales o se
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prepararon siguiendo procedimientos de la bibliograffa.
A menos que se indique de otro modo, se realizo purificacion mediante HPLC redisolviendo el residuo en un pequeno volumen de DMSO y filtrando a traves de un filtro de jeringa de 0,45 micrometros (disco de nailon). Entonces se purifico la disolucion usando una columna Microsorb Guard-8 Ca de 50 mm Varian Dynamax para HPLC de 21,4 mm. Se selecciono la concentracion inicial de MeOH al 40-80%/H2O ya que era apropiada para el compuesto objetivo. Se mantuvo este gradiente inicial durante 0,5 minutos, luego se aumento al 100% de MeOH:0% de H2O a lo largo de 5 minutos. Se mantuvo el 100% de MeOH durante 2 minutos mas antes de reequilibrarse de nuevo al gradiente de partida inicial. El tiempo de ejecucion total fue de 8 minutos. Se analizaron las fracciones resultantes, se combinaron segun fue apropiado y luego se evaporaron para proporcionar material purificado.
Se registraron espectros de resonancia magnetica de proton (1H-RMN) en cualquiera de un espectrofotometro de (1H)-RMN INOVA 400 MHz de Varian, espectrofotometro de (1H)-RMN INOVA 500 MHz de Varian, espectrofotometro de (1H)-RMN de Bruker, espectrofotometro de (1H)-RMN DPX 400 MHz de Bruker o un espectrofotometro de (1H)-RMN DRX 500 MHz de Bruker. Se determinaron todos los espectros en los disolventes indicados. Aunque se notifican los desplazamientos qmmicos en ppm a campo bajo con respecto a tetrametilsilano, hacen referencia al pico de proton residual del pico del disolvente respectivo para 1H-RMn. Las constantes de acoplamiento interprotonicas se notifican en hercios (Hz). Se realizo HPLC analttica usando una columna Aqua de 5 micrometros Cia 125 A 50 x 4,60 mm de Phenomenex acoplada con un detector de UV VWD de la serie 1100 de Agilent. Se usa un tampon de BES al 0,1% (p/v) neutro de pH 7,1 con LiOH y CH3CN al 1% en H2O como fase acuosa. El gradiente inicial era tampon acuoso de MeOH al 55% que se aumento al 100% de MeOH a lo largo de 3 minutos. Se mantuvo el 100% de MeOH durante 2 minutos antes de reequilibrarse de nuevo al gradiente de partida inicial. Se analizaron los espectros a 254 nm. Se obtuvieron los espectros CL-EM usando un instrumento AQA MS ESI de Thermofinnigan. Se hicieron pasar las muestras a traves de una columna Aqua de 5 micrometros C18 125 A 50 x 4,60 mm de Phenomenex. El gradiente inicial era MeOH al 55%:CH3CN al 1% en H2O que se aumento al 100% de MeOH a lo largo de 3 minutos. Se mantuvo el 100% de MeOH durante 2 minutos antes de reequilibrarse de nuevo al gradiente de partida inicial. El ajuste de pulverizacion de la sonda de EM era a 350 |il/min con un voltaje de cono a 25 mV y una temperatura de sonda a 450°C.
Las siguientes preparaciones ilustran procedimientos para la preparacion de productos intermedios y metodos para la preparacion de isoquinolinas.
Procedimiento general para la sintesis de isoquinolinas segun el esquema 2
Etapa 1: Sintesis de 2-cloro-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se cargo un vial de 2,0 ml equipado con una barra de agitacion con 6-aminoisoquinolina (100 mg, 0,7 mmol) en THF (1,0 ml) y se enfrio hasta -78°C. Se anadio diisopropilamiduro de litio (40 |il, 0,35 mmol) a la reaccion a -78°C seguido por la adicion gota a gota de cloruro de cloroacetilo (62 |il, 0,7 mmol). Se permitio que se calentase la reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 min. Se concentro la reaccion a vacro, luego se trituro el solido con metanol frro. Se recogio el solido mediante filtracion para proporcionar 2-cloro-N-isoquinolin-6-il-acetamida (58 mg, 38%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 3,14 (s, 2H) 8,01 (dd, J=9,08, 1,66 Hz, 1H) 8,45 (d, J=8,98 Hz, 2H) 8,66 (d, J=1,56 Hz, 1H) 11,46 (s, 1H), CL-EM: 221 (M+H).
Etapa 2: Sintesis de isoquinolinas: Se cargo un vial de 2,0 ml equipado con una barra de agitacion con 2-cloro-N- isoquinolin-6-il-acetamida (Vease la etapa 1, 30 mg, 0,14 mmol), DMF (1,0 ml), yoduro de potasio (70 mg, 0,42 mmol) y se agito a 45 °C durante 30 min. Se anadio la anilina sustituida correspondiente (0,42 mmol) y se agito durante 2 h. Tras completarse la reaccion se concentro a vacro y se purifico el residuo mediante HPLC prep. para proporcionar la isoquinolina final.
Ejemplo 1
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2-(3-Benciloxi-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,93 - 3,97 (m, 2H) 4,99 - 5,02 (m, 2H) 6,27 - 6,33 (m, 2H) 6,33 - 6,39 (m, 1H) 7,04 (t, J=8,09Hz, 1H) 7,16 - 7,41 (m, 6H) 7,68 - 7,76 (m, 2H) 8,02 (d, J=8,89Hz, 1H) 8,31 - 8,37 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 384 (M+H).
Ejemplo 2
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N-Isoquinolin-6-il-2-(3-metoxi-fenilamino)-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,71 (s, 3H) 3,95 (s, 2H) 6,21 - 6,33 (m, 2H) 7,04 (t, J=8,00 Hz, 1H) 7,66 - 7,76 (m, 2H) 8,01 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,29 - 8,37 (m, 2H) 9,08 (s, 1H), CL-EM: 308 (M+H).
Ejemplo 3
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2-(3-Ciano-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 4,04 (s, 2H) 6,92 - 7,02 (m, 3H) 7,25 - 7,34 (m, 1H) 7,75 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 2H) 8,05 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,36 (d, J=1,95Hz, 2H) 9,10 (s, 1H), CL-EM: 303 (M+H).
Ejemplo 4
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3-[(Isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino1-N-fenil-benzamida:
Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 4,07 (s, 2H) 7,09 - 7,14 (m, 1H) 7,22 - 7,25 (m, 2H) 7,27 - 7,36 (m, 4H) 7,61 - 7,66 (m, 2H) 7,71 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,75 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 1H) 8,03 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,32 - 8,35 (m, 1H) 8,36 (d, J=1,95Hz, 1H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 397 (M+H).
Ejemplo 5
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2-(3-Cloro-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,99 (s, 2H) 6,56 - 6,60 (m, 1H) 6,63 - 6,69 (m, 2H) 7,09 (t, J=8,00 Hz, 1H) 7,70 - 7,77 (m, 2H) 8,04 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,32 - 8,37 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 312 (M+H).
Ejemplo 6
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N-Isoquinolin-6-il-2-fenilamino-acetamida: Se obtuvo el compuesto del tftulo tal como se describe en la etapa 2: 1H- RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,97 (s, 2H) 6,65 - 6,75 (m, 3H) 7,10 - 7,19 (m, 2H) 7,67 - 7,78 (m, 2H) 8,02 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,30 - 8,38 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 278 (M+H).
Ejemplo 7
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N-Isoquinolin-6-il-2-(3-fenoxi-fenilamino)-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,93 - 3,95 (m, 2H) 6,28 - 6,33 (m, 2H) 6,42 - 6,48 (m, 1H) 6,91 - 6,96 (m, 2H) 6,99 (t, J=7,32Hz, 1H) 7,08 - 7,15 (m, 1H) 7,19 - 7,25 (m, 2H) 7,69 - 7,74 (m, 2H) 8,03 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,31 - 8,38 (m, 2H) 9,10 (s, 1H), CL-EM: 370 (M+H).
Ejemplo 8
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N-Isoquinolin-6-il-2-(3-metilsulfanil-fenilamino)-acetamida:
Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 2,40 (s, 3H) 3,97 (s, 2H) 6,43 - 6,48 (m, 1H) 6,58 - 6,62 (m, 2H) 7,03 - 7,10 (m, 1H) 7,68 - 7,76 (m, 2H) 8,02 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,31 - 8,36 (m, 2H) 9,08 (s, 1H), CL-EM: 324 (M+H).
Ejemplo 9
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N-Isoquinolin-6-il-2-m-tolilamino-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H- RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 2,23 (s, 3H) 3,95 (s, 2H) 6,43 - 6,57 (m, 3H) 7,02 (t, J=7,71Hz, 1H) 7,67 - 7,77 (m, 2H) 8,02 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,30 - 8,37 (m, 2H) 9,08 (s, 1H), CL-EM: 292 (M+H).
Ejemplo 10
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3-r(Isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino1-N-piridin-3-il-benzamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 4,08 (s, 2H) 6,89 - 6,94 (m, 1H) 7,24 - 7,33 (m, 3H) 7,42 (dd, J=8,40, 4,88Hz, 1H) 7,71 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,75 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 1H) 8,03 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,19 - 8,24 (m, 1H) 8,28 (dd, J=4,78, 1,46Hz, 1H) 8,33 (d, J=5,86Hz, 1H) 8,36 (d, J=1,76Hz, 1H) 8,85 (d, J=2,54Hz, 1H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 398 (M+H).
Ejemplo 11
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3-Isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino1-benzamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 4,04 (s, 2H) 6,84 - 6,88 (m, 1H) 7,15 - 7,20 (m, 2H) 7,24 (t, J=7,91 Hz, 1H) 7,71 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,74 (dd, J=8,98, 2,15Hz, 1H) 8,02 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,36 (t, J=2,44Hz, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 321 (M+H).
Ejemplo 12
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2-(3-Isopropoxi-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1,24 (d, J=6,05Hz, 6H) 3,95 (s, 2H) 4,45 - 4,55 (m, 1H) 6,23 (t, J=2,25Hz, 1H) 6,25 - 6,30 (m, 2H) 7,03 (t, J=8,10Hz, 1H) 7,69 - 7,76 (m, 2H) 8,02 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,32 - 8,36 (m,
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2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 336 (M+H).
Ejemplo 13
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N-Isoquinolin-6-il-2-(3-sulfamoil-fenilamino)-acetamida: Se obtuvo el compuesto del tftulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 4,05 (s, 2H) 6,85 - 6,89 (m, 1H) 7,18 - 7,22 (m, 2H) 7,30 (t, J=8,20 Hz, 1H) 7,70 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,74 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 1H) 8,03 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,32 - 8,36 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 357 (M+H).
Ejemplo 14
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Ester metilico del acido 3-[(isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino1-benzoico: Se obtuvo el compuesto del tftulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,84 (s, 3H) 4,04 (s, 2H) 6,89 - 6,94 (m, 1H) 7,25 (t, J=7,81 Hz, 1H) 7,31 - 7,36 (m, 2H) 7,74 - 7,79 (m, 2H) 8,06 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,34 (d, J=6,05Hz, 1H) 8,38 (d, J=I .95Hza 1H) 9,12 (s, 1H), CL-EM: 336 (M+H).
Ejemplo 15
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2-(3-Benzoil-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 4,02 (s, 2H) 6,95 - 7,00 (m, 1H) 7,02 - 7,04 (m, 1H) 7,05 - 7,09 (m, 1H) 7,30 (t, J=7,81 Hz, 1H) 7,35 - 7,41 (m, 2H) 7,48 - 7,55 (m, 1H) 7,69 - 7,76 (m, 4H) 8,04 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,33 - 8,37 (m, 2H) 9,10 (s, 1H), CL-EM: 382 (M+H).
Ejemplo 16
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3-r(Isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino1-N-metil-benzamida:
Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 2,87 (s, 3H) 4,04 (s, 2H) 6,83 (dd, J=8,20, 2,54Hz, 1H) 7,06 - 7,11 (m, 1H) 7,11 - 7,14 (m, 1H) 7,22 (t, J=7,81Hz, 1H) 7,70 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,74 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 1H) 8,02 (d, J=8,98Hz, 1H) 8,30 - 8,37 (m, 2H) 9,08 (s, 1H), CL-EM: 335 (M+H).
Ejemplo 17
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2-(3-Fluoro-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,98 (s, 2H) 6,34 - 6,41 (m, 2H) 6,45 - 6,49 (m, 1H) 7,07 - 7,14 (m, 1H) 7,71 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,73 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 1H) 8,03 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,31 - 8,38 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 296 (M+H).
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Ejemplo 18
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2-(3-Acetil-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 2,54 (s, 3H) 4,05 (s, 2H) 6,91 - 6,95 (m, 1H) 7,25 - 7,30 (m, 2H) 7,31 - 7,35 (m, 1H) 7,71 (d, J=5,86Hz, 1H) 7,74 (dd, J=8,88, 2,05Hz, 1H) 8,03 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,31 - 8,37 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 320 (M+H).
Ejemplo de referencia 1:
Se determino la inhibicion de cinasas receptoras acopladas a protemas G incluyendo hGRK-2 para compuestos de isoquinolina dados a conocer en el presente documento usando un ensayo bioqmmico. Tambien se determino la inhibicion de GRK-3, GRK-5 y GRK-6 usando el mismo ensayo.
Se determino la inhibicion de protema cinasas usando un ensayo bioqmmico que utiliza la emision de luz de una reaccion con luciferasa. El ensayo basado en luciferasa funciona segun los siguientes principios de reaccion:
GRK-2
Sustrato-OH --------- ■ -----► Sustrato-OP
ATP ^ADP •
D-Luciferina + H202 + 02
Un inhibidor de GRK-2 aumentara la cantidad de ATP en disolucion tal como se muestra. Por tanto, un inhibidor de GRK-2 dirigira la reaccion con luciferasa hacia la derecha, dando como resultado mas luz emitida. La cantidad de luz emitida es proporcional a la inhibicion que resulta del inhibidor de GRK-2. Tambien se uso el ensayo con luciferasa para someter a prueba las propiedades de inhibicion de otras cinasas. En la tabla 1 a continuacion, se presentan los resultados del ensayo para GRK-2, GRK-3, GRK-5 y GRK-6.
El procedimiento de prueba fue tal como sigue:
Tampon de ensayo:
HEPES 50 mM, pH 7,5 MgCl2 10 mM
Ortovanadato de sodio activado 100 pM CHAPS al 0,01%
BSA al 0,1%
DTT 1 mM (anadido nuevo cada dfa)
Disolucion madre de tampon de ensayo 10X:
HEPES 500 mM, pH 7,5 MgCl2 100 mM
Ortovanadato de sodio activado 1 mM CHAPS al 0,1%
BSA al 1% (se omite para el tampon de dilucion de compuesto 10X)
Condiciones de ensayo finales:
Compuesto de prueba 50 pM
Casema 20 pM
ATP 10 pM
hGRK2 50 nM
DMSO al 4,5%
Incubacion durante 90-120 minutos
Se detiene mediante la adicion de 30 pl de reactivo Kinase-Glo diluido 3X que contiene azul de tnpano al 0,01%. Se
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hace un recuento en un lector de placas FUSION. PROTOCOLO
Dilucion de compuestos y transferencia
Se prepara suficiente tampon que contiene DMSO al 40% para anadir 20 jLil/pociilo al numero de placas que este sometiendose a ensayo. Este tampon no debe contener BSA porque precipitara con la adicion de DMSO al 40%. (Ejemplo: para preparar 3000 ml de tampon de dilucion de compuesto: 1200 ml de DMSO, 180 ml de tampon de dilucion de compuesto 10X, 1615 ml de agua ultrapura, 3 ml de dTt 1 M).
Usando el dispensador Multidrop, se anaden 20 L l de tampon de dilucion de compuesto a todos los pocillos de la placa hija de 384 pocillos (se anade 1 L de DMSO a pocillos de control). Esto dara como resultado una placa hija que contiene 21 L de compuesto de prueba ~ 500 |iM.
Usando el sistema PlateTrak, se transfieren 5 L de los compuestos de prueba a una placa de microtitulacion blanca, sin union, de 384 pocillos (Costar XXXX).
Adicion de GRK2/ATP
Se prepara un volumen suficiente de tampon (con BSA y DTT 1 mM) que contiene GRK2 125 nM y ATP 25 |iM. (Ejemplo: a 219 ml de tampon, se le anaden 550 L de ATP 10 mM y 350 L de GRK2 79 |iM).
Usando el dispensador Multidrop, se anaden 20 L de mezcla de GRK2/ATP a todos los pocillos de la placa de microtitulacion.
Adicion de caseina
Se prepara un volumen suficiente de tampon (con BSA y DTT 1 mM) que contiene caseina 40 |iM. (Ejemplo: a 211 ml de tampon, se le anaden 8,8 ml de caseina 1 mM)
Usando el dispensador Multidrop, se anaden 25 L a las columnas 1 a 23 de la placa de microtitulacion. Se anaden 25 |il de tampon completo a la columna 24 (blancos).
Incubacion
Se mezcla la reaccion suavemente dando golpecitos (la adicion con el dispensador Multidrop de la caseina realiza un mezclado aceptable), se apilan las placas y se incuban a temperatura ambiente durante entre 90 y 120 minutos. Puede seguirse la pista al avance del ensayo en una placa independiente si se desea. Se selecciona como objetivo un consumo de aTp del 20-30%. Ha de intentarse evitar que se supere un consumo del 40% ya que la cinetica podna volverse no lineal debido al agotamiento del sustrato (ATP).
Adicion de reactivos Kinase-Glo
Puede diluirse el reactivo Kinase-Glo 3 veces sin perdida de calidad de los datos en este ensayo. Adicionalmente, puesto que la biblioteca contiene muchos compuestos coloreados que extinguiran la luz emitida desde el pocillo dando como resultado un falso negativo (los inhibidores de cinasas dan como resultado menos consumo de ATP, por tanto mas luz emitida), se somete toda la reaccion a extincion deliberada para anular este efecto. Esta extincion deliberada se logra mediante la adicion de azul de tnpano al 0,01% a los reactivos Kinase-Glo. (Ejemplo: 100 ml de reactivos Kinase-Glo 1X (preparados segun el folleto), 200 ml de tampon de ensayo, 7,5 ml de azul de tnpano al 0,4%.
Usando el dispensador Multidrop, se anaden 30 L a todos los pocillos de la placa de ensayo.
Se hace un recuento en el lector de placas FUSION en modo de luminiscencia.
Los resultados de inhibicion para los ejemplos 1-18 anteriores son para isoquinolinas que tienen la siguiente estructura de isoquinolina general:
imagen31
en la que Rb se facilita por separado para cada ejemplo a continuacion en la tabla 1. Se proporcionan los resultados en cuanto a la Ki (nM): Ki de 10-100 nM - ++++
K
K
K
de 100-1000 nM - de 1000-10.000 nM - > 10.000 nM -
+++
++
+.
TABLA 1
EJ.
Rb GRK-2 Inhib. max. (%) (GRK2) GRK-3 GRK-5 GRK-6
1
OBn + + + 112 + + + + + + +
2
OMe + + + + 103 + + + + + + + + + +
3
CN + + 91 + + - +
4
CONHPh + + + + 99 + + + + + + + + +
5
Cl + + + 102 + + + + + + +
6
H + + + 112 + + + + + + +
7
OPh + + + 104 + + + + + + +
8
SMe + + + + 108 + + + + + + + +
9
Me + + + 100 + + + + + + +
10
CONH-m- piridina + + + + 106 + + + + + + + + + +
11
CONH2 + + + + 102 + + + + + + + +
12
O-iPr + + + + 118 + + + + + + +
13
SO2NH2 + + 115 + + + +
14
COOMe + + + 104 + + + + +
15
COPh + + 119 + + + +
16
CONHMe + + + + 113 + + + + + + + +
17
F + + + 120 + + + + + + + +
18
COMe + + + 116 + + + + +
5 Ejemplo 19
Se prepare una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2.
imagen32
N-Isoquinolin-6-il-2-(2-metoxi-fenilamino)-acetamida: Se obtuvo el compuesto del tttulo tal 10 etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,89 (s, 3H) 4,00 (s, 2H) 6,54 (dd, J=7,81,
(m, J=7,61, 1,56Hz, 1H) 6,78 - 6,83 (m, J=7,71, 1,46Hz, 1H) 6,87 (dd, J=7,91, 1,27Hz, 1H)
(d, J=8,98Hz, 1H) 8,32 - 8,38 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 308 (M+H).
Tambien se sometio a prueba esta isoquinolina usando el ensayo bioqmmico con luciferasa. La inhibicion maxima fue del 109% para GRK-2. Los resultados en Ki (nM) usando la escala anterior fueron tal como sigue:

15 GRK-2 - ++

GRK-3 - ++

GRK-5 - +

GRK-6 - ++
Ejemplo 20
20 Se prepare una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2.
como se describe en la 1,56Hz, 1H) 6,67 - 6,72 7,68 - 7,77 (m, 2H) 8,03
imagen33
N-Isoquinolin-6-il-2-(4-metoxi-fenilamino)-acetamida: Se obtuvo el compuesto del tttulo tal como se describe en la etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,69 (s, 3H) 3,91 (s, 2H) 6,61 - 6,69 (m, 2H) 6,74 - 6,82 (m, 2H) 7,67 - 7,79 (m, 2H) 8,03 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,30 - 8,38 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 308 (M+H).
5 Tambien se sometio a prueba esta isoquinolina usando el ensayo bioqmmico con luciferasa. La inhibicion maxima fue del 116% para GRK-2. Los resultados en Ki (nM) usando la escala anterior fueron tal como sigue:

GRK-2 - ++

GRK-3 - ++

GRK-5 - +

10 GRK-6 - ++.
Ejemplo 21
Se preparo una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2.
imagen34
15 N-Isoquinolin-6-il-2-p-tolilamino-acetamida: Se obtuvo el compuesto del tttulo tal como se describe en la etapa 2: 1H- RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 2,19 (s, 3H) 3,93 (s, 2H) 6,56 - 6,63 (m, 2H) 6,97 (d, J=8,00 Hz, 2H) 7,66 - 7,76 (m, 2H) 8,01 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,28 - 8,37 (m, 2H) 9,08 (s, 1H), CL-EM: 292 (M+H).
Tambien se sometio a prueba esta isoquinolina usando el ensayo bioqmmico con luciferasa. La inhibicion maxima fue del 116% para GRK-2. Los resultados en Ki (nM) usando la escala anterior fueron tal como sigue:
20
GRK-2 -
++
GRK-3 -
++
GRK-5 -
+
GRK-6 -
++
Ejemplo 22
25 Se preparo una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2.
imagen35
2-(3,5-Dimetoxi-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Se obtuvo el compuesto del tttulo tal como se describe en la etapa 2: H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,70 (s, 6H) 3,94 (s, 2H) 5,82 - 5,94 (m, 3H) 7,67 - 7,79 (m, 2H) 8,03 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,28 - 8,40 (m, 2H) 9,09 (s, 1H), CL-EM: 338 (M+H).
Tambien se sometio a prueba esta isoquinolina usando el ensayo bioqmmico con luciferasa. La inhibicion maxima 5 fue del 124% para GRK-2. Los resultados en Ki (nM) usando la escala anterior fueron tal como sigue:

GRK-2 - ++

GRK-3 - ++

GRK-5 - ++

GRK-6 - ++.
10 Ejemplo 23 (ejemplo de referencia)
Se preparo una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2.
imagen36
N-Isoquinolin-6-il-2-(3-metoxi-bencilamino)-acetamida: Se obtuvo el compuesto del titulo tal como se describe en la 15 etapa 2: 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,45 (s, 2H) 3,77 (s, 3H) 3,81 (s, 2H) 6,76 - 6,83 (m, 1H) 6,91 - 7,00 (m, 2H) 7,19 - 7,27 (m, 1H) 7,68 - 7,76 (m, 2H) 8,04 (d, J=8,79Hz, 1H) 8,32 - 8,37 (m, 2H) 9,10 (s, 1H), CL-EM: 322 (M+H).
Tambien se sometio a prueba esta isoquinolina usando el ensayo bioqmmico con luciferasa. La inhibicion maxima fue del 111% para GRK-2. Los resultados en Ki (nM) usando la escala anterior fueron tal como sigue:

20 GRK-2 - ++

GRK-3 - ++

GRK-5 - +

GRK-6 - +.
Ejemplo 24 (ejemplo de referencia)
25 Se preparo una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2.
imagen37
Isoquinolin-6-il-amida del acido 2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilico: A una disolucion de 6-aminoisoquinolina (25 mg, 0,17 mmol) en DMF (1,0 ml) se le anadio acido indolina-2-carboxflico (30 mg, 0,17 mmol), HATU (70 mg, 30 0,19 mmol), diisopropiletilamina (35 |il, 0,19 mmol) y se agito durante la noche a 40°C. Se concentro la mezcla de
reaccion y se purifico mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del tttulo (3,0 mg): 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 3,18 (dd, J=16,11, 8,30 Hz, 1H) 3,56 (dd, J=16,20, 10,54 Hz, 1H) 4,52 (dd, J=10,54, 8,40 Hz, 1H) 6,70 - 6,81 (m, 2H) 6,99 - 7,10 (m, 3H) 7,73 (d, J=6,05 Hz, 1H) 7,81 (dd, J=8,88, 2,05 Hz, 1H) 8,05 (d, J=8,98 Hz, 1H) 8,35 (d, J=5,86 Hz, 1H) 8,40 (d, J=1,95 Hz, 1H) 9,11 (s, 1H), CL-EM: 290 (M+H).
35 Tambien se sometio a prueba esta isoquinolina usando el ensayo bioqmmico con luciferasa. La inhibicion maxima fue del 110% para GRK-2. Los resultados en Ki (nM) usando la escala anterior fueron tal como sigue:
GRK-2 - ++
5
10
15
20
25
30
35
40
45

GRK-3 - ++

GRK-5 - +

GRK-6 - +.
Ejemplo 25
Tambien se examinaron las isoquinolinas de los ejemplos 2-4 en ensayos celulares para determinar el efecto inhibidor de GRK-2. Se muestran los resultados en las figuras 1-9. Las figuras muestran el efecto de las tres isoquinolinas diferentes en la translocacion de varios receptores. Se uso el ensayo de Transfluor (Assay and Drug Development Technologies, volumen 1, numero 1-1, paginas 21-30, (2002), patente estadounidense n.° 5.891.646, y patente estadounidense n.° 6.110.693) para medir el grado de translocacion en celulas U2OS que sobreexpresan el receptor y arrestina.
Las figuras 1-3 muestran el efecto de la isoquinolina descrita en el ejemplo 2 (GRK-2, Ki = 0,022 micromolar), en la translocacion de arrestina-GFP inducida por isoproterenol al receptor adrenergico beta 2 (B2wt). La figura 1 muestra curvas de dosis-respuesta para el efecto de isoproterenol (un agonista de receptor adrenergico beta 2) frente a granos F (una medida del grado de translocacion de arrestina-GFP al receptor) para concentraciones crecientes de la isoquinolina (veanse las curvas). Para cualquier concentracion dada de isoproterenol, a medida que aumenta la concentracion de isoquinolina, existe una reduccion gradual de la translocacion (disminucion de granos F). Al impedir la fosforilacion mediada por GRK-2 del receptor, la isoquinolina impide la union de arrestina-GFP al receptor. La figura 2 muestra el mismo efecto sobre el receptor adrenergico beta 1 (B1wt), y la figura 2 es el efecto sobre el receptor de opioides mu. Las figuras 4-6 y las figuras 7-9 muestran el efecto de otras dos isoquinolinas, la isoquinolina del ejemplo 3 (GRK-2, Ki = 1,8 micromolar) y la isoquinolina del ejemplo 4, (GRK-2, Ki = 0,037 micromolar), respectivamente, en los mismos tres receptores sometidos a prueba para la isoquinolina del ejemplo 2.
La isoquinolina del ejemplo 2 y la isoquinolina del ejemplo 4, que son muy buenos inhibidores de GRK-2 muestran una inhibicion moderada de la translocacion de arrestina-GFP a B2WT, B1WT, pero una fuerte inhibicion para el receptor de opioides mu. Sin embargo, la isoquinolina del ejemplo 3, que es un inhibidor mas debil de GRK-2, muestra mucha menos inhibicion de la translocacion en los tres receptores. Finalmente, concentraciones aumentada de la isoquinolina o bien del ejemplo 2 o bien del ejemplo 4 mostraron una acumulacion aumentada de AMPc en celulas HEK-293 (receptor adrenergico beta 2 sobreexpresado) en presencia de una concentracion fija de isoproterenol. Esto concuerda con la inhibicion de GRK-2 que da como resultado menos translocacion de arrestina- GFP, menos desensibilizacion, y por consiguiente, mas senalizacion por B2AR. Con mas receptores disponibles ahora en la superficie de la celula, esta generandose mas AMPc en presencia de Isoproterenol. La isoquinolina del ejemplo 3, que es un inhibidor debil de GRK-2 y muestra mucha menos inhibicion de la translocacion, tambien tiene menos efecto sobre la cantidad de AMPc acumulada en la celula.
En la figura 1, la CI50 de la p2-arrestina era de 8 |iM. En la figura 3, la CI50 para el receptor de opioides mu era menor de 1 |iM. En la figura 4, la CI50 de la p2-arrestina era mayor de 100 |iM. En la figura 5, la CI50 para la p1-arrestina era mayor de 100 |iM. En la figura 6, la CI50 para el receptor de opioides mu era mayor de 100 |iM. En la figura 7, la CI50 de la p2-arrestina era de 4 |iM. En la figura 8, la CI50 para la p1-arrestina era mayor de 100 |iM. En la figura 9, la CI50 para el receptor de opioides mu era menor de 1 |iM.
Las isoquinolinas pueden examinarse adicionalmente para determinar el efecto sobre la desensibilizacion de GPCR mediante el uso de los metodos descritos en la solicitud de patente estadounidense n.° 2004/0091946, publicada el 13 de mayo de 2004, la o solicitud de patente estadounidense n.° 2005/0032125, publicada el 10 de febrero de 2005.
Ejemplo 26
imagen38
2-(4-Benzoil-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida: Pudo obtenerse el compuesto del titulo tal como se describe en la etapa 2 anterior.
Ejemplo de referencia 2
Ensayo de malla trabecular porcina (MTP) basado en celulas.
Se recogio la seccion anterior de ojos porcinos en un plazo de 4 horas tras la muerte. Se extrajeron el iris y el cuerpo ciliar y se recogieron celulas de la malla trabecular mediante diseccion roma. Se sembro tejido de la malla trabecular
finamente triturado en placas de 6 pocillos recubiertas con colageno en medio-199 que contema suero bovino fetal (FBS) al 20%. Despues de dos pases a confluencia, se transfirieron las celulas a DMEM con bajo contenido en glucosa que contema FBS al 10%. Se usaron las celulas entre el pase 3 y el pase 8.
Se sembraron las celulas en placas de multiples pocillos de vidrio, recubiertas con fibronectina, el dfa antes de las 5 pruebas con compuestos en condiciones de cultivos convencionales. Se anadieron los compuestos a las celulas en presencia de DMEm que contema FBS al 1% y DMSO al 1%. Cuando se incubaron los compuestos con las celulas en la duracion determinada que era optima, se eliminaron los medios y compuestos y se fijaron las celulas durante 20 minutos en paraformaldetndo libre de metanol al 3%. Se enjuagaron las celulas dos veces con solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se permeabilizaron las celulas con Triton X-100 al 0,5% durante dos minutos. Tras 10 dos lavados adicionales con pBs, se tino F-actina con faloidina marcada con Alexa-fluor 488 y se tineron los nucleos con DAPI.
Se redujeron los datos a la longitud de fibra de actina rectilmea media y se normalizaron con respecto a celulas control tratadas con DMSO (100%) e Y-27632 50 |iM (0%). Y-27632 es un inhibidor de cinasa rho que se sabe que da como resultado la despolimerizacion de F-actina en estas celulas.
15 Ejemplo 27
Se uso el ensayo celular descrito en el ejemplo de referencia 2 para someter a prueba los ejemplos 1-18 anteriores, cuyos resultados se presentan a continuacion. Para referencia, estos son isoquinolinas que tienen la siguiente estructura de isoquinolina general:
imagen39
20 en la que Rb se facilita por separado para cada ejemplo a continuacion en la tabla 2. Se proporcionan los resultados en cuanto a la actividad a 50 |iM en comparacion con el control

Mas activo que el control- +++

Tan activo como el control ++

Menos activo que el control +

25 Inactivo -
TABLA 2
Ejemplo
R Ensayo celular MTP
1
OCH2Ph +
2
OMe + + +
3
CN + + +
4
CONHPh + + +
5
Cl + +
6
H + +
7
OPh + + +
8
SMe + + +
10
CONH-m-piridina + + +
14
COOMe + + +
15
COPh + +
Ejemplo 28
Se preparo una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describio anteriormente segun el esquema 2 expuesto en el ejemplo 20.
imagen40
Tambien se sometio a prueba esta isoqumohna usando el ensayo celular MTP tal como se describe en el ejemplo de referencia 2 como referencia. Los resultados usando la escala anterior fueron tal como sigue:
Ensayo celular MTP +
5 Ejemplo 29
Se preparO una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describiO anteriormente segun el esquema 2 expuesto en el ejemplo 21.
imagen41
Tambien se sometiO a prueba esta isoquinolina usando el ensayo celular MTP tal como se describe en el ejemplo de 10 referencia 2. Los resultados usando la escala anterior fueron tal como sigue:
Ensayo celular MTP ++
Ejemplo 30
Se preparO una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describiO anteriormente segun el esquema 2 expuesto en el ejemplo 22.
15
imagen42
Tambien se sometiO a prueba esta isoquinolina usando el ensayo celular MTP tal como se describe en el ejemplo de referencia 2. Los resultados usando la escala anterior fueron tal como sigue:
Ensayo celular MTP -
Ejemplo 31 (ejemplo de referencia)
20 Se preparO una isoquinolina que tiene la siguiente estructura tal como se describiO anteriormente segun el esquema 2 expuesto en el ejemplo 23.
imagen43
Tambien se sometiO a prueba esta isoquinolina usando el ensayo celular MTP tal como se describe en el ejemplo de referencia 2. Los resultados usando la escala anterior fueron tal como sigue:
25 Ensayo celular MTP ++
5
10
15
20
25
30
Ejemplo de referencia 3:
Actividad farmacologica para el ensayo de glaucoma.
Puede demostrarse la actividad farmacologica para el ensayo de glaucoma usando ensayos disenados para someter a prueba la capacidad de los compuestos objeto para disminuir la presion intraocular. Se describen ejemplos de tales ensayos en la siguiente referencia: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz y U. Hacksell, “Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 (2) 1995, pags. 289-304.
Ejemplo 32
Se preparan composiciones farmaceuticas topicas para reducir la presion intraocular mediante metodos convencionales y se formulan tal como sigue:
Constituyente
Cantidad (% en peso)
Derivado de isoquinolina
0,50
Dextrano 70
0,1
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,3
Cloruro de sodio
0,77
Cloruro de potasio
0,12
EDTA disodico
0,05
Cloruro de benzalconio
0,01
HCl y/o NaOH
pH 7,0-7,2
Agua purificada
c.s. hasta el 100%
Se usa un compuesto segun esta invencion como el derivado de isoquinolina. Cuando se administra topicamente la composicion a los ojos una o mas veces al dfa como gotas de 40 microlitros, la composicion anterior disminuye la presion intraocular en un paciente que presenta glaucoma.
Ejemplo 33
Se repite el ejemplo 32 usando N-isoquinolin-6-il-2-p-tolilamino-acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota 4 veces al dfa, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular y sirve como agente neuroprotector.
Ejemplo 34
Se repite el ejemplo 32 usando 2-(3-benzoil-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.
Ejemplo 35
Se repite el ejemplo 32 usando 3-[(isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino]-N-piridin-3-il-benzamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa, la composicion anterior disminuye sustancialmente los smtomas alergicos y alivia el smdrome del ojo seco.
Ejemplo 36
Se repite el ejemplo 32 usando una 4-[(isoquinolin-6-ilcarbamoilmetil)-amino]-N-piridin-4-il-benzamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente la hiperemia, el enrojecimiento y la irritacion ocular.
Ejemplo 37
Se repite el ejemplo 32 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-metoxifenilamino)acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota 4 veces al dfa, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular y sirve como agente neuroprotector.
Ejemplo 38
5
10
15
20
25
30
35
Se repite el ejemplo 32 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(metiltio)fenilamino)acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.
Ejemplo 39
Se repite el ejemplo 32 usando 3-(2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)benzoato de fenilo segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa, la composicion anterior disminuye sustancialmente los smtomas alergicos y alivia el smdrome del ojo seco.
Ejemplo 40
Se repite el ejemplo 32 usando 4-(2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)benzoato de fenilo segun esta invencion. Cuando se administra como una gota segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente los smtomas alergicos
Ejemplo 41
Se repite el ejemplo 32 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(3-(metiltio)fenilamino)acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente hiperemia, el enrojecimiento y la irritacion ocular.
Ejemplo 42
Se repite el ejemplo 32 usando N-(2-fluorofenil)-4-(2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)benzamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa o segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.
Ejemplo 43
Se repite el ejemplo 32 usando N-(2-fluorofenil)-2-(2-(isoquinolin-6-ilamino)-2-oxoetilamino)benzamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa o segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.
Ejemplo 44
Se repite el ejemplo 32 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(3-sulfamoilfenilamino)acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa o segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.
Ejemplo 45
Se repite el ejemplo 32 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-sulfamoilfenilamino)acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa o segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.
Ejemplo 46
Se repite el ejemplo 32 usando N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(N-metilsulfamoil)fenilamino)acetamida segun esta invencion. Cuando se administra como una gota dos veces al dfa o segun sea necesario, la composicion anterior disminuye sustancialmente la presion intraocular.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    5
    10
  2. 2.
    15 3.
  3. 4.
  4. 5.
  5. 6.
    20
  6. 7.
    Compuesto segun la formula (I):
    imagen1
    en la que A es un isoquinolin-6-ilo sustituido o no sustituido, en la que el radical de isoquinolina puede estar mono o disustituido con halogeno, ciano, nitro o alquilo C1-C4;
    R1, R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxilo, fenoxilo, -OR7, amino, nitro, ciano, arilo, alquilarilo C1-C4, heteroarilo, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo;
    R7 es alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo;
    N .
    X es ; y
    R6 es CH2 o CH(alquilo C1-C4).
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxilo, -OR7, amino, nitro, ciano, arilo, alquilarilo C1-C4, heteroarilo, alquil C1-C4- heteroarilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo;
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que A es un radical de isoquinolina no sustituido y R1, R3 y R5 son hidrogeno.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R2, R3 y R5 son hidrogeno y R4 es -O-R7 Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R4 es carbonilamino, sulfilamino, acilo o carboxilo.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1, R2 y R5 son H y uno de R3 y R4 es carbonilamino, sulfilamino, acilo o carboxilo.
    Compuesto segun la formula (II):
    imagen2
    en la que R1', R2', R3', R4' y R5' son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 no sustituido, amino, nitro, ciano, carbonilamino, alcoxilo, -O-R7, sulfonilamino, carboxilo, acilo o tioalquilo;
    R7' es alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo;
    X' es
    imagen3
    y
    R6 es CH2 o CH(alquilo C1-C4).
    Compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R1, R2', R3' y R5' son hidrogeno y R4' es -O-R7.
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  7. 9. Compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R4' es carbonilamino, sulfilamino, acilo o carboxilo.
  8. 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que R4' es carbonilamino y el carbonilamino es C(O)NH-fenilo, C(O)NH-m-piridilo, C(O)NH-o-piridilo, C(O)NH-p-piridilo, C(O)NH2 o C(O)NHCHa.
  9. 11. Compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R1', R2' y R5' son H y uno de R3' y R4' es carbonilamino, sulfilamino, acilo o carboxilo.
  10. 12. Compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R2' o R4' es -O-R7.
  11. 13. Compuesto segun la reivindicacion 7, en el que R7' es metilo, etilo, fenilo, bencilo, propilo o isopropilo.
  12. 14. Compuesto segun la formula (III):
    imagen4
    en la que R8 y R9 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, amino, nitro, ciano, carbonilamino, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, -O-R10, sulfonilamino, carboxilo, acilo o tioalquilo; y
    R10 es alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alcarilo C1-C4 o alc C1-C4-heteroarilo,
    en la que cuando esta sustituido R8, R9 o R10, el sustituyente se selecciona de amino, halogeno, ciano, alcoxilo o hidroxilo.
  13. 15. Compuesto segun la reivindicacion 14, en el que R8 es carbonilamino, un carboxilo, un sulfonilamino, un ciano o un resto acilo, y R9 se selecciona de H, metilo, ciano o halogeno.
  14. 16. Compuesto segun la reivindicacion 15, en el que R8 es carbonilamino, y el carbonilamino es C(O)NH-fenilo, C(O)NH-m-piridilo, C(O)NH-o-piridilo, C(O)NH-p-piridilo, C(O)NH2 y C(O)NHCH3.
  15. 17. Compuesto segun la reivindicacion 15, en el que R8 es carboxilo y el carboxilo es C(O)O-fenilo, C(O)O-m- piridilo, C(O)O-o-piridilo, C(O)O-p-piridilo, C(O)NH2 o C(O)OCH3.
  16. 18. Compuesto segun la reivindicacion 15, en el que R8 es sulfonilamino, y el sulfonilamino es S(O)2-NH-fenilo, S(O)2-NH-m-piridilo, S(O)2-NH-o-piridilo, S(O)2-NH-p-piridilo, S(O)2-NH2 o S(O)2-NHCH3.
  17. 19. Compuesto segun la reivindicacion 14, en el que R9 es un carbonilamino, un carboxilo, un sulfonilamino, un ciano o un resto acilo, y R8 es H, metilo, ciano o halogeno.
  18. 20. Compuesto segun la reivindicacion 14, en el que R8 es alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo u -O-R10 y R9 es H, metilo, ciano o halogeno.
  19. 21. Compuesto segun la reivindicacion 14, en el que R8 y R9 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, amino, nitro, ciano, carbonilamino, alcoxilo, benciloxilo, -O-R10, sulfonilamino, carboxilo, acilo o tioalquilo.
  20. 22. Composicion farmaceutica que comprende:
    a) un derivado de isoquinolina segun las reivindicaciones 1, 7 o 14; y
    b) un portador.
  21. 23. Composicion segun la reivindicacion 22, en la que el portador se selecciona del grupo que consiste en portadores sistemicos y topicos.
  22. 24. Composicion segun la reivindicacion 22, en la que la composicion comprende aproximadamente del 0,01% al 10% del derivado de isoquinolina y del 90 al 99,99% del portador sistemico.
  23. 25. Derivado de isoquinolina para su uso en el tratamiento de un estado, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno oseo, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica,
    enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio, molestias gastricas, hipertension, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno neurogenico de la vejiga, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatologico,
    en el que el derivado de isoquinolina es de formula (I) segun la reivindicacion 1.
    5 26. Derivado de isoquinolina para su uso en el tratamiento de un estado, en el que el estado se selecciona del
    grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno oseo, enfermedad cardiaca, enfermedad hepatica, enfermedad renal, pancreatitis, cancer, infarto de miocardio, molestias gastricas, hipertension, control de la fecundidad, congestion nasal, trastorno neurogenico de la vejiga, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatologico,
    10 en el que el derivado de isoquinolina es de formula (II) segun la reivindicacion 7.
  24. 27. Compuesto segun la reivindicacion 25 o 26, en el que el estado comprende enfermedad ocular.
  25. 28. Compuesto segun la reivindicacion 27, en el que el estado comprende glaucoma.
    13 5
  26. 29. Compuesto segun la reivindicacion 25 o 26, en el que R , R y R son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo Ci-Cs, alcoxilo, -O-R7, amino, nitro, ciano, arilo, alquilarilo C1-C4, heteroarilo, alquil C1-C4-
    15 heteroarilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo;
    R2 y R4 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxilo, -O-R7, amino, nitro, ciano, arilo, alquilarilo C1-C4, alquil C1-C4-heteroarilo, carbonilamino, tioalquilo, sulfonilo, sulfonilamino, acilo o carboxilo.
  27. 30.
    20
    Compuesto segun la reivindicacion 1,7 o 14, seleccionado de los siguientes:
    imagen5
    ■LXJ 8 n ^
    caV"-°--
    o
    h rM
    h fY'-O cap
    caYV0^
    ooV"^
    oaV^ .
    H cor* y
    caV^.
    o
    imagen6
    2-(3-benciloxi-femlamino)-N-isoquinolin-6-il-
    acetamida
    imagen7
    2-(3-cloro-femlammo)-N-isoquinolin-6-il-
    acetamida
    imagen8
    3-[(isoqumolin-6-ilcarbamoilmetil)-ammo]-N-
    fenil-benzamida
    J-NXjO
    kj H
    N-isoquinolin-6-il-2-(3-metilsulfanil-
    fenilamino)-acetamida
    imagen9
    N-isoquinolin-6-il-2-m-tolilamino-acetamida
    imagen10
    2-(3-isopropoxi-fenilamino)-N-isoquinolin-6-
    il-acetamida
    imagen11
    N-isoquinolin-6-il-2-(3-sulfamoil-fenilamino)-
    acetamida
    imagen12
    ester metilico del acido 3-[(isoquinolin-6- ilcarbamoilmetil)-amino]-benzoico
    imagen13
    imagen14
    2-(3-acetil-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-
    2-(3-fluoro-fenilamino)-N-isoquinolin-6-il-
    acetamida
    acetamida
    imagen15
    N-isoquinolin-6-il-2-(2-metoxi-fenilamino)-
    acetamida
    imagen16
    N-isoquinolin-6-il-2-(4-(metiltio)fenilamino)-
    acetamida
    imagen17
    N-(2-fluorofenil)-4-(2-isoquinolin-6-ilamino)-
    2-oxoetilamino)benzamida
    imagen18
    N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-
    sulfamoilfenilamino)acetamida
    imagen19
    2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-N-isoquinolin-6-
    il-acetamida
    imagen20
    4-(2-(isoquinolin-6-il-amino)-2- oxoetilamino)benzoato de fenilo
    imagen21
    N-(2-fluorofenil)-2-(2-isoquinolin-6-ilamino)- 2-oxoetilamino)benzamida
    imagen22
    N-(isoquinolin-6-il)-2-(4-(N-
    metilsulfamoil)fenilamino)acetamida
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