ES2474150T3 - Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida - Google Patents

Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** o cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero, tautómero, sal fisiológicamente aceptable o solvato fisiológicamente aceptable del mismo; en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros; en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien "R" o bien "S"; y en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.

Description

Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida.
La presente invención se refiere a compuestos de beta y gamma-aminoisoquinolinamida que afectan a la función de cinasas en una célula y que son útiles como agentes terapéuticos o con agentes terapéuticos. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y para enfermedades caracterizadas por crecimiento anómalo, tales como c�nceres.
Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biol�gicamente activas controlan, regulan o ajustan las funciones de organismos vivos por medio de receptores específicos ubicados en membranas celulares. Muchos de estos receptores median en la transmisión de señales intracelulares activando proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas G) a las que est� acoplado el receptor. Tales receptores se denominan genéricamente receptores acoplados a proteínas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adren�rgicos, receptores 1adren�rgicos, receptores opioides, receptores cannabinoides y receptores de prostaglandinas. Los efectos biológicos de la activación de estos receptores no son directos sino que est�n mediados por una gran cantidad de proteínas intracelulares. La importancia de estas proteínas secundarias se ha reconocido e investigado sólo recientemente como puntos de intervención en estados patológicos. Una de las clases más importantes de estos efectores posteriores es la clase de “cinasas”.
Las diversas cinasas desempeñan por tanto papeles importantes en la regulaci�n de diversas funciones fisiológicas. Por ejemplo, se ha implicado a las cinasas en varios estados patológicos, incluyendo, pero sin limitarse a: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertensión esencial, infarto de miocardio, arritmias ventriculares y supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, insuficiencia renal, diabetes, indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crónica, broncoespasmo, enfisema, obstrucción de las vías respiratorias, indicaciones respiratorias superiores tales como rinitis, alergias estacionales, enfermedad inflamatoria, inflamación en respuesta a lesión, artritis reumatoide. La importancia de inhibidores de MAPK p38 en particular como nuevos fármacos para la artritis reumatoide se ve reflejada por el gran número de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los últimos años (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistry volumen 6, número 8, agosto de 2006). Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crónica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ácido/p�ptico, esofagitis erosiva, hipersecreci�n gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, úlcera p�ptica, síndrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de órganos (por ejemplo, malformaciones cardiacas), enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, infección por Epstein-Barr y cáncer (Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1: 493-502). En otros estados patológicos, el papel de las cinasas sólo ahora est� quedando claro. La retina es un tejido complejo compuesto por múltiples capas celulares interconectadas, altamente especializado para transformar la luz y el color en señales eléctricas que se perciben por el cerebro. El daño o la muerte de las células primarias que detectan la luz, los fotorreceptores, da como resultado efectos devastadores sobre la visión. A pesar de la identificación de numerosas mutaciones que provocan degeneraciones de la retina heredadas, los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de los fotorreceptores no se entienden bien, aunque pueden implicar la ruta de wnt (AS Hackam “The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration” IUBMB Life volumen 57, número 6/junio de 2005).
El éxito del inhibidor de tirosina cinasas ST1571 (Gleevec) en el tratamiento de leucemia miel�gena crónica (Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2: 296-313) ha estimulado considerables esfuerzos para desarrollar otros inhibidores de cinasas para el tratamiento de una amplia gama de otros c�nceres (Nature Reviews Cancer 2003, 3: 650-665). El equilibrio entre la iniciación y la inactivaci�n de señales intracelulares determina la intensidad y duración de la respuesta de los receptores a estímulos tales como agonistas. Cuando se produce la desensibilizaci�n, la mediación
o regulaci�n de la función fisiológica mediada o regulada por las proteínas G a las que est�n acoplados los receptores se reduce o se previene. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o un estado mediante la activación de determinados receptores, los receptores se desensibilizan de una manera relativamente rápida a partir de la acción de las GRK de manera que la administración del agonista puede no dar como resultado ya la activación terapéutica de los receptores apropiados. En ese momento, la administración del agonista ya no permite un control suficiente o eficaz de o influir en la enfermedad o el estado que se pretende tratar.
En vista del papel que tienen las cinasas en muchos estados patológicos, hay una necesidad urgente y continua de ligandos de molécula pequeña que inhiban o modulen la actividad de cinasas. Sin querer restringirse a la teoría, se cree que la modulación de la actividad de cinasas por los compuestos de la presente invención es responsable de sus efectos beneficiosos.
En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según la fórmula I:
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros,
o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros; y
en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien “R” o bien “S”; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según la fórmula II:
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros;
o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y al menos 8 átomos miembros; y
en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración
o bien “R” o bien “S”; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición, que comprende un compuesto según la fórmula I
o II tal como se describió anteriormente, y un portador.
A�n en un aspecto adicional de la invención, se da a conocer un método de tratamiento de una enfermedad, que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I
o II tal como se describió anteriormente, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fecundidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestión nasal, trastorno de vejiga neurog�nica, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatol�gico.
En otro aspecto de la invención, se da a conocer un método de modulación de la actividad cinasa, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto según la fórmula I o II en una cantidad eficaz para modular la actividad cinasa.
A lo largo de toda esta descripción se hace referencia a publicaciones y patentes. Todos los porcentajes, razones y proporciones usados en el presente documento est�n en tanto por ciento en peso a menos que se especifique lo contrario.
Se proporcionan beta- y gamma-aminoisoquinolinas.
“Alquilo” se refiere a un hidrocarburo alif�tico saturado que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada. “Alquilo” puede mostrarse a modo de ejemplo por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y similares. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos o no estar sustituidos. Puede estar presente más de un sustituyente. Los sustituyentes pueden estar también sustituidos ellos mismos. Cuando est�n sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente pero sin limitarse a alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, amino, imino, ciano, halógeno, alcoxilo o hidroxilo. “Alquilo C1-C4” se refiere a grupos alquilo que contienen de uno a cuatro átomos de carbono.
“Alquenilo” se refiere a un resto hidrocarbonado alif�tico insaturado que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada. Los restos alquenilo deben contener al menos un alqueno. “Alquenilo” puede mostrarse a modo de ejemplo por grupos tales como etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o no estar sustituidos. Puede estar presente más de un sustituyente. Cuando est�n sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente alquilo, halógeno o alcoxilo. Los sustituyentes pueden estar también sustituidos ellos mismos. Los sustituyentes pueden colocarse en el propio alqueno y también en los átomos miembros adyacentes o el resto alquinilo. “Alquenilo C2-C4” se refiere a grupos alquenilo que contienen de dos a cuatro átomos de carbono.
“Alquinilo” se refiere a un resto hidrocarbonado alif�tico insaturado que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada. Los restos alquinilo deben contener al menos un alqueno. “Alquinilo” puede mostrarse a modo de ejemplo por grupos tales como etinilo, propinilo, n-butinilo y similares. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no estar sustituidos. Puede estar presente más de un sustituyente. Cuando est�n sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente alquilo, amino, ciano, halógeno, alcoxilo o hidroxilo. Los sustituyentes pueden estar también sustituidos por s� mismos. Los sustituyentes no est�n en el propio alqueno sino en los átomos miembros adyacentes del resto alquinilo. “Alquinilo C2-C4” se refiere a grupos alquinilo que contienen de dos a cuatro átomos de carbono.
“Acilo” o “carbonilo” se refiere al grupo -C(O)R en el que R es alquilo; alquenilo; alquinilo, arilo, heteroarilo, carboc�clico, heterocarboc�clico; alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo. Alquilcarbonilo C1-C4 se refiere a un grupo en el que el resto carbonilo va precedido por una cadena de alquilo de 1-4 átomos de carbono.
“Alcoxilo” se refiere al grupo -O-R en el que R es acilo, alquilalquenilo, alquilalquinilo, arilo, carboc�clico; heterocarboc�clico; heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Amino” se refiere al grupo -NR’R’ en el que cada R’ es, independientemente, hidrógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo. Los dos grupos R’ pueden estar unidos ellos mismos para formar un anillo. Los grupos R’ pueden estar ellos mismos sustituidos adicionalmente, en cuyo caso se contempla específicamente el grupo también conocido como guanidinilo bajo el término “amino”.
“Arilo” se refiere a un grupo carboc�clico aromático. “Arilo” puede mostrarse a modo de ejemplo por fenilo. El grupo arilo puede estar sustituido no estar sustituido. Puede estar presente más de un sustituyente. Los sustituyentes pueden estar también sustituidos ellos mismos. Cuando est�n sustituidos, el grupo sustituyente es preferiblemente pero sin limitarse a heteroarilo; acilo, carboxilo, carbonilamino, nitro, amino, ciano, halógeno o hidroxilo.
“Carboxilo” se refiere al grupo -C(=O)O-alquilo C1-C4.
“Carbonilo” se refiere al grupo -C(O)R en el que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo; heterocicloalquilo; heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Carbonilamino” se refiere al grupo -C(O)NR’R’ en el que cada R’ es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo; heterocicloalquilo; heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo. Los dos grupos R’ pueden estar unidos ellos mismos para formar un anillo.
“Alquil C1-C4-arilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente arilo de manera que el sustituyente arilo est� unido a través de un grupo alquilo. “Alquil C1-C4-arilo” puede mostrarse a modo de ejemplo por bencilo.
“Alquil C1-C4-heteroarilo” se refiere a grupos alquilo C1-C4 que tienen un sustituyente heteroarilo de manera que el sustituyente heteroarilo est� unido a través de un grupo alquilo.
“Grupo carboc�clico” o “cicloalquilo” significa un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente. Grupos carboc�clicos son monoc�clicos, o son sistemas de anillos bic�clicos condensados, de espiro o con puente. Los grupos carboc�clicos monoc�clicos contienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carboc�clicos bic�clicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos carboc�clicos pueden estar sustituidos o estar no sustituidos. Puede estar presente más de un sustituyente. Los sustituyentes pueden estar también sustituidos ellos mismos. Los grupos carboc�clicos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Grupos carboc�clicos más preferidos incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. El grupo carboc�clico más preferido es ciclopropilo. Los grupos carboc�clicos no son aromáticos.
“Halógeno” se refiere a restos flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente, el halógeno es flúor, cloro o bromo.
“Heteroarilo” o “heteroarom�tico” se refiere a un radical carboc�clico aromático monoc�clico o bic�clico que tiene uno
o más hetero�tomos en el anillo carboc�clico. El heteroarilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Puede estar presente más de un sustituyente. Cuando est� sustituido, los sustituyentes pueden estar sustituidos ellos mismos. Sustituyentes preferidos pero no limitativos son arilo, alquilarilo C1-C4, amino, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, carboxilo, carbonilamino o alquilo C1-C4. Los grupos heteroarom�ticos preferidos incluyen tetrazolilo, triazolilo, tienilo, tiazolilo, purinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo. Grupos heteroarom�ticos mas preferidos incluyen benzotiofuranilo; tienilo, furanilo, tetrazolilo, triazolilo y piridilo.
“Hetero�tomo” significa un átomo distinto de carbono en el anillo de un grupo heteroc�clico o un grupo heteroarom�tico o la cadena de un grupo heterogéneo. Preferiblemente, se seleccionan hetero�tomos del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los grupos que contienen más de un hetero�tomo pueden contener diferentes hetero�tomos.
“Grupo heterocarboc�clico” o “heterocicloalquilo” o “heteroc�clico” significa un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que contiene al menos un hetero�tomo. Grupos heterocarboc�clicos son monoc�clicos, o son sistemas de anillos bic�clicos condensados, de espiro o con puente. Los grupos heterocarboc�clicos monoc�clicos contienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarboc�clicos bic�clicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos heterocarboc�clicos pueden estar sustituidos o no estar sustituidos. Puede estar presente más de un sustituyente. Los sustituyentes pueden estar también sustituidos ellos mismos. Los grupos heterocarboc�clicos preferidos incluyen epoxi, tetrahidrofuranilo, azaciclopentilo, azaciclohexilo, piperidilo y homopiperidilo. Grupos heterocarboc�clicos más preferidos incluyen piperidilo y homopiperidilo. El grupo heterocarboc�clico más preferido es piperidilo. Los grupos heterocarboc�clicos no son aromáticos.
“Hidroxi” o “hidroxilo” significa una entidad química que consiste en -OH. Los alcoholes contienen grupos hidroxilo. Los grupos hidroxilo pueden estar libres o protegidos. Un nombre alternativo para hidroxi es hidroxilo.
“Ligador” significa una cadena lineal de n átomos miembros en el que n es un número entero de desde 1 hasta 4.
“átomo miembro” significa un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los átomos miembros pueden estar sustituidos hasta su valencia normal. Si no se especifica sustitución los sustituyentes requeridos para la valencia son hidrógeno.
“Anillo” significa una colección de átomos miembros que son cíclicos. Los anillos pueden ser carboc�clicos, aromáticos, o heteroc�clicos o heteroarom�ticos, y pueden estar sustituidos o no estar sustituidos, y pueden ser saturados o insaturados. Puede estar presente más de un sustituyente. Las uniones del anillo con la cadena principal pueden ser condensadas o espiroc�clicas. Los anillos pueden ser monoc�clicos o bic�clicos. Los anillos contienen al menos 3 átomos miembros y como máximo 10 átomos miembros. Los anillos monoc�clicos pueden contener de 3 a 7 átomos miembros y los anillos bic�clicos pueden contener de desde 8 hasta 12 átomos miembros. Los anillos bic�clicos pueden ser ellos mismos condensados o espiroc�clicos.
“Tioalquilo” se refiere al grupo -S-alquilo.
“Sulfonilo” se refiere al grupo -S(O)2R’ en el que R’ es alcoxilo, alquilo, arilo, carboc�clico, heterocarboc�clico; heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Sulfonilamino” se refiere al grupo -S(O)2NR’R’ en el que cada R’ es independientemente alquilo, arilo, heteroarilo, alquil C1-C4-arilo o alquil C1-C4-heteroarilo.
“Portador farmac�uticamente aceptable” significa un portador que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es: generalmente compatible con los otros componentes de la composición, no perjudicial para el receptor y ni biol�gicamente ni de otra forma no deseable. “Un portador farmac�uticamente aceptable” incluye tanto uno como más de un portador. Las realizaciones incluyen portadores para administración típica, ocular, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, nasal y oral. “Portador farmac�uticamente aceptable” también incluye agentes para la preparación de dispersiones acuosas y polvos estériles para inyección o dispersiones.
“Excipiente” tal como se usa en el presente documento incluye aditivos fisiológicamente compatibles útiles en la preparación de una composición farmacéutica. Pueden encontrarse ejemplos de portadores y excipientes farmac�uticamente aceptables por ejemplo en Remington Pharmaceutical Science, 16� ed.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una dosificación de los compuestos o composiciones eficaz para influir en, reducir o inhibir la actividad de o prevenir la activación de una cinasa. Este término tal como se usa en el presente documento también puede referirse a una cantidad eficaz para provocar un efecto in vivo deseado en un animal, preferiblemente, un ser humano, tal como reducción en la presión intraocular.
5 “Administrar” tal como se usa en el presente documento se refiere a la administración de los compuestos según sea necesario para lograr el efecto deseado.
“Enfermedad ocular” tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, glaucoma, alergia, c�nceres del ojo, enfermedades neurodegenerativas del ojo y ojo seco.
El término “enfermedad o estado asociado con actividad cinasa” se usa queriendo decir una enfermedad o un estado 10 que puede tratarse, en su totalidad o en parte, mediante la inhibición de una o más cinasas.
La expresión “controlar la enfermedad o el estado” se usa queriendo decir que un cambio en la actividad de una o más cinasas para afectar a la enfermedad o al estado.
La expresión “poner en contacto una célula” se usa queriendo decir la puesta en contacto de una célula in vitro o in vivo (es decir, en un sujeto, tal como un mamífero, incluyendo seres humanos, conejos, gatos y perros).
15 Los compuestos de beta-aminoisoquinolinamida pueden representarse mediante la fórmula I:
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros,
20 o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros; y
en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien “R” o bien “S”,
25 en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
En una realización preferida de fórmula I, R1 y R2 son grupos metilo o hidrógenos, R4 es un grupo arilo o heteroarilo y R3 y X2 son hidrógeno. En otra realización preferida de fórmula I, R1 es un grupo cicloalquilo y R2 es hidrógeno y R3
30 es metilo y X1 es un grupo hidroxilo.
Los compuestos de gamma-aminoisoquinolinamida pueden representarse mediante la fórmula II:
en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o
35 R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros; y
en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración
o bien “R” o bien “S”; y
en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino +C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C15 C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
En una realización preferida de fórmula II, R1 y R2 son grupos metilo o hidrógenos, R4 es un grupo arilo o heteroarilo y R3 y X2 son hidrógeno. En otra realización preferida de fórmula II, R1 es un grupo cicloalquilo, y R2 es un hidrógeno y R3 es metilo y X1 es un grupo hidroxilo.
Los compuestos de beta o gamma-aminoisoquinolinamida pueden sintetizarse mediante los esquemas generales 110 7 expuestos a continuación:
Esquema 1
Seg�n el esquema 1, el ácido seleccionado (S1) se reduce con un agente apropiado tal como borano, entonces se activa como el tosilato para formar el producto intermedio deseado (S2). El tosilato (S2) se hace reaccionar con el
15 cianuro de sodio en DMSO para generar el nitrilo (S3) directamente que entonces se hidroliza con hidróxido de sodio para formar el amino�cido un carbono más largo (S4). Siguiendo este esquema, se transforman alfa-amino�cidos en beta-amino�cidos y se convierten beta-amino�cidos en gamma, y gamma en delta a su vez.
Esquema 2
20 Según el esquema 2, el ácido seleccionado (S4) se activa con un agente apropiado tal como EDC, entonces se acopla con una 6-aminoisoquinolina (S5) usando procedimientos de acoplamiento convencionales para formar el producto intermedio deseado (S6). La amina (S6) se hace reaccionar con el HCl en cloruro de metileno para generar la amida (S7) directamente. Cuando se desea añadir un grupo alquilo, se somete (S6) a condiciones de aminaci�n reductora para generar los compuestos N,N-disustituidos de tipo (S8).
Esquema 3 (esquema de referencia)
Se sintetizan benzamidinas usando los procedimientos explicados resumidamente en el esquema 2, pero sustituyendo la aminoisoquinolina por la para-aminobenzamida de elección, tal como se muestra en el esquema 3.
Esquema 4
Esquema 5
Los compuestos de benzamida pueden sintetizarse mediante los esquemas generales 6-7 expuestos a continuación: Esquema 6 (esquema de referencia)
Seg�n el esquema 6, el ácido apropiado se convierte en su cloruro de ácido con cloruro de oxalilo, entonces se hace reaccionar con gas amoniaco u otra amina para dar la amida. El grupo nitro se reduce a la anilina con hidrógeno u otro agente reductor. La anilina se acopla con un ácido apropiado usando procedimientos de acoplamiento
15 convencionales tales como EDC y DMAP en piridina.
Se explica resumidamente una ruta sintética alternativa en el esquema 7:
Esquema 7 (esquema de referencia)
Seg�n el esquema 7, la anilina se acopla con un ácido apropiado usando procedimientos de acoplamiento convencionales tales como EDC y DMAP en piridina. El éster se convierte entonces en la correspondiente amida primaria usando formamida y NaOMe en DMF o en una amida sustituida mediante calentamiento con la amina apropiada en un disolvente tal como MeOH.
Las abreviaturas usadas en los esquemas sintéticos mostrados tienen los siguientes significados: BoC2O significa dicarbonato de di-terc-butilo, DMAP significa dimetilaminopiridina, DMSO significa dimetilsulf�xido, HATU significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, LDA significa diisopropilamida de litio, DMF es dimetilformamida, THF es tetrahidrofurano y EDC significa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida.
Los compuestos de las fórmulas anteriores y las composiciones que los incluyen tienen actividad inhibidora de cinasas y por tanto son útiles en la modulación de la acción de cinasas, y en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o estados influidos por cinasas. Las fórmulas anteriores y las composiciones pueden usarse para modular (por ejemplo, influir o inhibir) la acción de cinasas o bien en una célula in vitro o bien en una célula en un organismo vivo in vivo. Específicamente, en una realización, se proporciona un método de inhibición de la acción de una cinasa que comprende aplicar a un medio tal como un medio de ensayo o poner en contacto con una célula o bien en una célula in vitro o bien en una célula en un organismo vivo in vivo una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto según las fórmulas I o II o III. En una realización preferida, la cinasa inhibida es una cinasa rho.
Tal como se da a conocer en el presente documento, los compuestos según las fórmulas I o II se usan en métodos de inhibición de cinasas en una célula, un tejido o un sujeto tal como un ser humano que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención eficaz para inhibir la cinasa. Tal como se da a conocer en el presente documento, los compuestos se administran en una composición farmac�uticamente aceptable, tal como en o con un portador farmac�uticamente aceptable.
Tal como se da a conocer en el presente documento, los compuestos de la presente invención se usan en métodos para modular la acción de una cinasa en una célula que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad de uno o más compuestos según las fórmulas I o II eficaz para modular la acción de una cinasa en una célula. Tal como se da a conocer en el presente documento, los compuestos de la presente invención se administran en una composición farmac�uticamente aceptable, tal como en o con un portador farmac�uticamente aceptable.
El tratamiento o la prevención de enfermedades o estados para los que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles incluyen cualquiera de las enfermedades o los estados asociados con actividad cinasa o enfermedades o estados afectados por cinasas. Los ejemplos de estos tipos de enfermedades incluyen degradación de la retina, glaucoma, enfermedades cardiovasculares y cáncer.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se administrarán conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen betabloqueantes, agonistas alfa, inhibidores de la anhidrasa carbónica, compuestos de tipo prostaglandina, agentes mi�ticos o colin�rgicos, o compuestos de epinefrina.
Betabloqueantes. Estos reducen la producción de humor acuoso. Los ejemplos incluyen levobunolol (Betagan), timolol (Betimol, Timoptic), betaxolol (Betoptic) y metipranolol (OptiPranolol).
Agonistas alfa. Estos reducen la producción de humor acuoso y aumentan el drenaje. Los ejemplos incluyen apraclonidina (lopidine) y brimonidina (Alphagan).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Estos reducen también la producción de humor acuoso. Los ejemplos incluyen dorzolamida (Trusopt) y brinzolamida (Azopt).
Compuestos de tipo prostaglandina. Estas gotas oculares aumentan el flujo de salida de humor acuoso. Los ejemplos incluyen latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) y travoprost (Travatan).
Agentes mi�ticos o colin�rgicos. Estos también aumentan el flujo de salida de humor acuoso. Los ejemplos incluyen pilocarpina (Isopto Carpine, Pilopine) y carbacol (Isopto Carbachol).
Compuestos de epinefrina. Estos compuestos, tales como dipivefrina (Propine), también aumentan el flujo de salida de humor acuoso.
El agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse simultánea o secuencialmente con los compuestos de la presente invención. La administración secuencial incluye la administración antes o después de los compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en la misma composición que los compuestos de la presente invención. En otras realizaciones, puede haber un intervalo de tiempo entre la administración del agente terapéutico adicional y los compuestos de la presente invención.
En algunas realizaciones, la administración de un agente terapéutico adicional con un compuesto de la presente invención permitir� que se administren dosis inferiores de los otros agentes terapéuticos durante un periodo de tiempo más largo.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse en forma de diversas sales o solvatos. Como sales, se usan sales fisiológicamente aceptables o sales disponibles como material de partida.
Las composiciones pueden incluir una o más de las isoformas de los compuestos de la presente invención. Cuando existen racematos, cada enanti�mero o diastere�mero puede usarse por separado, o pueden combinarse en cualquier proporción. Cuando existen taut�meros, se contemplan específicamente todos los taut�meros posibles.
Pueden formularse composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención de una manera convencional usando uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables. Por tanto, los compuestos y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden formularse para su administración mediante, por ejemplo, dosificación sólida, gota ocular, en una formulación típica a base de aceite, inyección, inhalaci�n (a través de o bien la boca o bien la nariz), implantes o administración oral, bucal, parenteral o rectal. Pueden encontrarse en general técnicas y formulaciones en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, (Meade Publishing Co., Easton, Pa.).
La vía mediante la cual los compuestos de la presente invención (componente A) se administrarán y la forma de la composición determinarán el tipo de portador (componente B) que va a usarse. La composición puede estar en una variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para administración sist�mica (por ejemplo, oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, implantes o parenteral) o administración típica (por ejemplo, aplicación local sobre la piel, ocular, sistemas de administración de liposomas o iontoforesis).
Los portadores para administración sist�mica comprenden normalmente al menos uno de a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, h) antioxidantes, j) conservantes, k) deslizantes, m) disolventes, n) agentes de suspensión, o) agentes humectantes, p) tensioactivos, combinaciones de los mismos y otros. Todos los portadores son opcionales en las composiciones sist�micas.
El componente a) es un diluyente. Los diluyentes adecuados para formas farmacéuticas sólidas incluyen azúcares tales como glucosa, lactosa, dextrosa y sacarosa; dioles tales como propilenglicol; carbonato de calcio; carbonato de sodio; alcoholes de azúcar, tales como glicerina; manitol; y sorbitol. La cantidad de componente a) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 90%.
El componente b) es un lubricante. Se muestran a modo de ejemplo lubricantes adecuados para formas farmacéuticas sólidas por lubricantes sólidos incluyendo sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma. La cantidad de componente b) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10%.
El componente c) es un aglutinante. Los aglutinantes adecuados para formas farmacéuticas sólidas incluyen polivinilpirrolidona; silicato de magnesio y aluminio; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sádica, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sádica. La cantidad de componente c) en la composición sist�mica es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50%, y en formas de dosificación sólidas oculares de hasta el 99%.
El componente d) es un disgregante. Los disgregantes adecuados para formas farmacéuticas sólidas incluyen agar, ácido alg�nico y la sal de sodio del mismo, mezclas efervescentes, croscarmelosa, crospovidona, carboximetilalmid�n de sodio, glicolato sádico de almidón, arcillas y resinas de intercambio iónico. La cantidad de componente d) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10%.
El componente e) para formas farmacéuticas sólidas es un colorante tal como un tinte FD&C. Cuando se usa, la cantidad de componente e) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,005 a aproximadamente el 0,1%.
El componente f) para formas farmacéuticas sólidas es un saborizante tal como mentol, menta y saborizantes de frutas. La cantidad de componente f), cuando se usa, en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1,0%.
El componente g) para formas farmacéuticas sólidas es un edulcorante tal como aspartamo y sacarina. La cantidad de componente g) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 1%.
El componente h) es un antioxidante tal como hidroxianisol butilado (“BHA”), hidroxitolueno butilado (“BHT”) y vitamina E. La cantidad de componente h) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5%.
El componente j) es un conservante tal como cloruro de benzalconio, metilparabeno y benzoato de sodio. La cantidad de componente j) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 5%.
El componente k) para formas farmacéuticas sólidas es un deslizante tal como di�xido de silicio. La cantidad de componente k) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5%.
El componente m) es un disolvente, tal como agua, solución salina isot�nica, oleato de etilo, glicerina, aceites de ricino hidroxilados, alcoholes tales como etanol y disoluciones de tampón fosfato. La cantidad de componente m) en la composición sist�mica o típica es normalmente de desde aproximadamente el 0 hasta aproximadamente el 100%.
El componente n) es un agente de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen AVICEL� RC-591 (de FMC Corporation de Filadelfia, Pa.) y alginato de sodio. La cantidad de componente n) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8%.
El componente o) es un tensioactivo tal como lecitina, polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio y los TWEENS� de Atlas Powder Company de Wilmington, Del. Los tensioactivos adecuados incluyen los dados a conocer en el
C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, p�gs. 587-592; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15� ed. 1975, p�gs. 335-337; y McCutcheon’s volumen 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, edición norteamericana, p�gs. 236-239. La cantidad de componente o) en la composición sist�mica o típica es normalmente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5%.
Aunque las cantidades de componentes A y B en las composiciones sist�micas variarán dependiendo del tipo de composición sist�mica preparada, el derivado específico seleccionado para el componente A y los componentes de componente B, en general, composiciones de sistema comprenden del 0,01% al 50% de componente A y del 50 al 99,99% de componente B.
Las composiciones para administración parenteral comprenden normalmente A) del 0,1 al 10% de los compuestos de la presente invención y B) del 90 al 99,9% de un portador que comprende a) un diluyente y m) un disolvente. En una realización, el componente a) comprende propilenglicol y m) comprende etanol u oleato de etilo.
Las composiciones para administración oral pueden tener diversas formas farmacéuticas. Por ejemplo, las formas sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas farmacéuticas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente de al menos aproximadamente el 5% y más particularmente de desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 50% de componente A). Las composiciones de dosificación oral comprenden además de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 95% de componente B) y, más particularmente, de desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 75%.
Los comprimidos pueden comprimirse, pueden ser triturados de comprimidos, pueden recubrirse de manera ent�rica, recubrirse con azúcar, recubrirse con película o comprimirse de manera múltiple. Los comprimidos comprenden normalmente el componente A y el componente B, un portador que comprende componentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, k) deslizantes y combinaciones de los mismos. Los diluyentes específicos incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Los aglutinantes específicos incluyen almidón, gelatina y sacarosa. Los disgregantes específicos incluyen ácido alg�nico y croscarmelosa. Los lubricantes específicos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los colorantes específicos son los tintes FD&C, que pueden añadirse para el aspecto. Los comprimidos masticables contienen preferiblemente g) edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o f) saborizantes tales como mentol, menta, saborizantes de frutas o una combinación de los mismos.
Las cápsulas (incluyendo implantes, formulaciones de liberación sostenida y de liberación en el tiempo) comprenden normalmente el componente A y un portador que comprende uno o más a) diluyentes dados a conocer anteriormente en una cápsula que comprende gelatina. Los gránulos comprenden normalmente el componente A y preferiblemente comprenden además k) deslizantes tales como di�xido de silicio para mejorar las características de flujo. Los implantes pueden ser del tipo biodegradable o no biodegradable. Pueden prepararse implantes usando cualquier formulación biocompatible conocida.
La selección de componentes en el portador para composiciones orales depende de consideraciones secundarias como el gusto, el coste y la estabilidad en almacenamiento, que no son críticas para los fines de esta invención. Un experto en la técnica sabría cómo seleccionar componentes apropiados sin demasiada experimentación.
Las composiciones sólidas también pueden recubrirse mediante métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del tiempo o el pH, de manera que el componente A se libera en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación deseada, o en diversos puntos y tiempos para extender la acción deseada. Los recubrimientos comprenden normalmente uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en recubrimientos de acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos EUDRAGIT� (disponible de Rohm & Haas G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras y goma laca.
Las composiciones para administración oral también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, las formas líquidas adecuadas incluyen suspensiones, emulsiones, disoluciones acuosas, disoluciones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, elixires, tinturas, jarabes y similares. Las composiciones líquidas administradas por vía oral comprenden normalmente el componente A y el componente B, concretamente, un portador que comprende componentes seleccionados del grupo que consiste en a) diluyentes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, j) conservantes, m) disolventes, n) agentes de suspensión y o) tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales comprenden preferiblemente uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en e) colorantes, f) saborizantes y g) edulcorantes.
Otras composiciones útiles para lograr la administración sist�mica de los compuestos objeto incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden normalmente uno o más de sustancias de carga solubles tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y c) aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales composiciones pueden comprender además b) lubricantes, e) colorantes, f) saborizantes, g) edulcorantes, h) antioxidantes y k) deslizantes.
En una realización de la invención, los compuestos de la presente invención se administran por vía típica. Las composiciones típicas que pueden aplicarse por vía local al ojo pueden estar en cualquier forma conocida en la técnica, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen sólidos, gotas gelificables, pulverizaciones, pomadas o una unidad de liberación sostenida o no sostenida colocada en el fondo de saco de la conjuntiva del ojo u otra ubicación apropiada.
Las composiciones típicas que pueden aplicarse por vía local a la piel pueden estar en cualquier forma incluyendo sólidos, disoluciones, aceites, cremas, pomadas, geles, lociones, champ�s, acondicionadores del cabello de aplicación prolongada y de enjuagado, leches, limpiadores, cremas hidratantes, pulverizaciones, parches cut�neos y similares. Las composiciones típicas comprenden: el componente A, los compuestos descritos anteriormente y el componente B, un portador. El portador de la composición típica ayuda preferiblemente en la penetraci�n de los compuestos en el ojo. El componente B puede comprender además uno o más componentes opcionales.
Una cantidad eficaz de un compuesto según la presente invención variar� con el estado particular que est� tratándose, la edad y la condición física del paciente que est� tratándose, la gravedad del estado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, la vía de administración, el portador farmac�uticamente aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del m�dico encargado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención para administración sist�mica es de desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 !g/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 !g/kg de peso corporal, lo más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 !g/kg de peso corporal al día. Las dosificaciones transd�rmicas se dise�ar�n para lograr niveles en plasma o suero similares, basándose en técnicas conocidas por los expertos en la técnica de farmacocin�tica y formulaciones transd�rmicas. Se espera que los niveles en plasma para la administración sist�mica est�n en el intervalo de 0,01 a 100 ng/ml, más preferiblemente desde 0,05 hasta 50 ng/ml y lo más preferiblemente desde 0,1 hasta 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones se basan en una tasa de administración diaria, los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a otros intervalos, tales como dos veces al día, dos veces a la semana, una vez a la semana o una vez al mes. Un experto habitual en la técnica podría calcular cantidades eficaces adecuadas para otros intervalos de administración.
Los compuestos de la presente invención son útiles en un método de reducción o disminución de la presión intraocular. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que necesita tratamiento en una cantidad eficaz para reducir la presión intraocular. Por tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento de glaucoma. La vía de administración preferida para tratar el glaucoma es por vía típica.
Las cantidades exactas de cada componente en la composición típica dependen de diversos factores. La cantidad de componente A añadida a la composición típica depende de la CI50 del componente A, expresada normalmente en unidades nanomolares (nM). Por ejemplo, si la CI50 del medicamento es 1 nM, la cantidad de componente A ser� de desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 0,3%. Si la CI50 del medicamento es 10 nM, la cantidad de componente A) ser� de desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1%. Si la CI50 del medicamento es 100 nM, la cantidad de componente A ser� de desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 10%. Si la CI50 del medicamento es 1000 nM, la cantidad de componente A ser� del 1 al 100%, preferiblemente del 5% al 50%. Si la cantidad de componente A est� fuera de los intervalos especificados anteriormente (es decir, inferior), la eficacia del tratamiento puede reducirse. Un experto en la técnica entiende cómo calcular y entender una CI50. El resto de la composición, hasta el 100%, es el componente B.
La cantidad del portador empleado conjuntamente con el componente A es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de composición para su administración por dosis unitaria del medicamento. Se describen técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas útiles en los métodos de esta invención en las siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2� ed., (1976).
El componente B puede comprender un único componente o una combinación de dos o más componentes. En las composiciones típicas, el componente B comprende un portador t�pico. Los portadores t�picos adecuados comprenden uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en solución salina tamponada con fosfato, agua isot�nica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales, alcoholes simétricos, gel de aloe vera, alanto�na, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, dimetilisosorbida, aceite de ricino, combinaciones de los mismos y similares. Más particularmente, los portadores para aplicaciones cut�neas incluyen propilenglicol, dimetilisosorbida y agua, e incluso más particularmente, solución salina tamponada con fosfato, agua isot�nica, agua desionizada, alcoholes monofuncionales y alcoholes simétricos.
El portador de la composición típica puede comprender además uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en q) emolientes, r) propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v) polvos, w) fragancias, x) pigmentos e y) conservantes.
El componente q) es un emoliente. La cantidad de componente q) en una composición típica para la piel es normalmente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95%. Los emolientes adecuados incluyen alcohol estear�lico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-diol, aceite de visón, alcohol cet�lico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol ole�lico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocet�lico, palmitato de cetilo, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoeste�rico, ácido palm�tico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, miristato de miristilo y combinaciones de los mismos. Los emolientes específicos para la piel incluyen alcohol estear�lico y polidimetilsiloxano.
El componente r) es un propelente. La cantidad de componente r) en la composición típica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los propelentes adecuados incluyen propano, butano, isobutano, dimetil éter, di�xido de carbono, óxido nitroso y combinaciones de los mismos.
El componente s) es un disolvente. La cantidad de componente s) en la composición típica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%. Los disolventes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, monoetil éter de etilenglicol, monobutil éter de dietilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, dimetilsulf�xido, dimetilformamida, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos. Los disolventes específicos incluyen alcohol etílico y alcoholes homotópicos.
El componente t) es un humectante. La cantidad de componente t) en la composición típica es normalmente del 0 al 95%. Los humectantes adecuados incluyen glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, col�geno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina y combinaciones de los mismos. Los humectantes adecuados incluyen glicerina.
El componente u) es un espesante. La cantidad de componente u) en la composición típica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95%.
El componente v) es un polvo. La cantidad de componente v) en la composición típica es normalmente del 0 al 95%. Los polvos adecuados incluyen beta-ciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, creta, talco, tierra de Fuller, caolín, almidón, gomas, di�xido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de magnesio y aluminio modificado químicamente, arcilla montmorillonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice pirog�nica, pol�mero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sádica, monoestearato de etilenglicol y combinaciones de los mismos. Para aplicaciones oculares, los polvos específicos incluyen beta-ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina y poliacrilato de sodio. Para dosificación en gel de formulaciones oculares, puede usarse poliacrilato de sodio.
El componente w) es una fragancia. La cantidad de componente w) en la composición típica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 0,5%, particularmente, de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,1%. Para aplicaciones oculares no se usa normalmente una fragancia.
El componente x) es un pigmento. Los pigmentos adecuados para aplicaciones cut�neas incluyen pigmentos inorgánicos, pigmentos de laca orgánicos, pigmentos perlescentes y mezclas de los mismos. Los pigmentos inorgánicos útiles en esta invención incluyen los seleccionados del grupo que consiste en di�xido de titanio rutilo o anatasa, codificado en el Color Index con la referencia CI 77.891; óxidos de hierro negro, amarillo, rojo y marrón, codificados con las referencias CI 77.499, 77.492 y 77.491; violeta de manganeso (CI 77.742); azul ultramarino (CI 77.007); óxido de cromo (CI 77.288); hidrato de cromo (CI 77.289); y azul f�rrico (CI 77.510) y mezclas de los mismos.
Las lacas y los pigmentos orgánicos útiles en esta invención incluyen los seleccionados del grupo que consiste en rojo D&C n.� 19 (CI 45.170), rojo D&C n.� 9 (CI 15.585), rojo D&C n.� 21 (CI 45.380), naranja D&C n.� 4 (CI 15.510), naranja D&C n.� 5 (CI 45.370), rojo D&C n.� 27 (CI 45.410), rojo D&C n.� 13 (CI 15.630), rojo D&C n.� 7 (CI 15.850), rojo D&C n.� 6 (CI 15.850), amarillo D&C n.� 5 (CI 19.140), rojo D&C n.� 36 (CI 12.085), naranja D&C n.� 10 (CI 45.425), amarillo D&C n.� 6 (CI 15.985), rojo D&C n.� 30 (CI 73.360), rojo D&C n.� 3 (CI 45.430), el tinte o las lacas basados en carmín de cochinilla (CI 75.570) y mezclas de los mismos.
Los pigmentos perlescentes útiles en esta invención incluyen los seleccionados del grupo que consiste en los pigmentos perlescentes blancos tales como mica recubierta con óxido de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos perlescentes coloreados tales como mica de titanio con óxidos de hierro, mica de titanio con azul f�rrico, óxido de cromo y similares, mica de titanio con un pigmento orgánico del tipo mencionado anteriormente as� como los basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos. La cantidad de pigmento en la composición típica es normalmente de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 10%. Para aplicaciones oculares no se usa generalmente un pigmento.
En una realización particularmente preferida de la invención, se preparan normalmente composiciones farmacéuticas típicas para administración ocular que comprenden normalmente el componente A y B (un portador), tal como agua purificada, y uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en y) azúcares o alcoholes de azúcar tales como dextranos, particularmente manitol y dextrano 70, z) celulosa o un derivado de la misma, aa) una sal, bb) EDTA de disodio (edetato de disodio) y cc) un aditivo de ajuste del pH.
Los ejemplos de z) derivados de celulosa adecuados para su uso en la composición farmacéutica típica para administración ocular incluyen carboximetilcelulosa sádica, etilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa, particularmente, hidroxipropil-metilcelulosa.
Los ejemplos de aa) sales adecuadas para su uso en la composición farmacéutica típica para administración ocular incluyen fosfato de mono, di y trisodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de cc) aditivos de ajuste del pH incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para ajustar el pH de la composición farmacéutica típica para administración ocular a 5,0-7,5.
El componente A puede incluirse en kits que comprenden el componente A, una composición sist�mica o típica descrita anteriormente o ambos; e información, instrucciones o ambas de modo que el uso del kit proporcionar� tratamiento para estados m�dicos y cosméticos en mamíferos (particularmente seres humanos). La información y las instrucciones pueden estar en forma de palabras, ilustraciones o ambas, y similares. Además o como alternativa, el kit puede comprender el medicamento, una composición o ambos; e información, instrucciones o ambas, referentes a métodos de aplicación del medicamento, o de la composición, preferiblemente con el beneficio de tratar o prevenir estados m�dicos y cosméticos en mamíferos (por ejemplo, seres humanos).
En los siguientes ejemplos se describen procedimientos específicos para la preparación de compuestos de beta y gamma-aminoisoquinolinamida.
Todas las temperaturas est�n en grados centígrados. Los reactivos y materiales de partida se adquirieron de fuentes comerciales o se prepararon siguiendo procedimientos de la bibliografía publicados.
A menos que se indique lo contrario, la purificación por HPLC, cuando era apropiado, se realizó redisolviendo el compuesto en un volumen pequeño de DMSO y filtrando a través de un filtro de jeringa de 0,45 micrómetros (disco de nailon). Entonces se purificó la disolución usando, por ejemplo, una columna de HPLC Dynamax de Varian de 50 mm con precolumna Microsorb Guard-8 C8 de 21,4 mm. Se seleccion� una mezcla de eluci�n inicial típica del 4080% de MeOH:H2O como apropiada para el compuesto objetivo. Se mantuvo este gradiente inicial durante 0,5 minutos, entonces se aument� hasta el 100% de MeOH:0% de H2O a lo largo de 5 minutos. Se mantuvo el 100% de MeOH durante 2 minutos más antes del reequilibrado de nuevo al gradiente de partida inicial. Un tiempo de ejecución total t�pico era de 8 minutos. Se analizaron las fracciones resultantes, se combinaron según fuese apropiado y entonces se evaporaron para proporcionar material purificado.
Se registraron los espectros de resonancia magnética de protón (1H-RMN) en un espectrómetro de 1H-RMN INOVA 600 MHz de Varian, un espectrómetro de 1H-RMN INOVA 500 MHz de Varian, un espectrómetro de 1H-RMN Mercury 300 MHz de Varian o un espectrómetro de 1H-RMN Mercury 200 MHz de Varian. Se determinaron todos los
espectros en los disolventes indicados. Aunque los desplazamientos químicos se notifican en ppm campo abajo de tetrametilsilano, se muestran con referencia al pico de protón residual del pico de disolvente respectivo para 1H-RMN. Se notifican las constantes de acoplamiento entre protones en hercios (Hz).
Se obtuvieron los espectros de CL-EM analíticos usando un instrumento ZQ MS ESI de Waters con una HPLC Alliance 2695 y un detector de UV de longitud de onda doble 2487. Se analizaron los espectros a 254 y 230 nm. Se hicieron pasar las muestras a través de una columna Symmetry C18 de 4,6x75 mm, 3,5 ! de Waters con o sin una precolumna (de 3,9x20 mm, 5 !). Se ejecutaron los gradientes con fase móvil A: ácido f�rmico al 0,1% en H2O y fase móvil B: ACN con una velocidad de flujo de 0,8 ml/min. Dos gradientes ilustrarán:
Gradiente A
Gradiente B
Tiempo
% de A % de B Tiempo % de A % de B
0,00
80,0 20,0 0,00 80,0 20,0
1,00
80,0 20,0 1,00 80,0 20,0
6,00
25,0 75,0 6,00 25,0 75,0
7,00
5,0 95,0 7,00 5,0 95,0
8,00
5,0 95,0 8,00 5,0 95,0
9,00
80,0 20,0 9,00 80,0 20,0
12,00
80,0 20,0 12,00 80,0 20,0
Los parámetros para la sonda de EM fueron un voltaje de cono a 38 mV y una temperatura de desolvataci�n a 250�C. Cualquier variación en estos métodos se notifica a continuación.
Las siguientes preparaciones ilustran procedimientos para la preparación de productos intermedios y métodos para la preparación de un derivado de beta o gamma-aminoisoquinolinamida.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de 2-hidroxi-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E1).
A ácido (�)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)acético en THF a 0�C se le a�adi� BH3-THF gota a gota. Se permitió que la disolución se calentase hasta temperatura ambiente y se agit� durante 2 horas adicionales. Se enfri� la disolución hasta 0�C, se extinguió con AcOH (al 10%)/MeOH y se evapor�. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc) dio 2-hidroxi-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E1) puro.
Ejemplo 2. Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)etilo (E2).
A 2-hidroxi-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E1) en CH2Cl2 se le añadieron NEt3, DMAP y TsCl. Se agit� la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se vertió en NH4Cl (sat.) y se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtr� y se evapor�. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 30%/hexanos) dio 4metilbencenosulfonato de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)etilo (E2) puro.
Ejemplo 3. Preparación de 2-ciano-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E3).
A 4-metilbencenosulfonato de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)etilo (E2) en DMSO se le a�adi� NaCN y se calentó la disolución hasta 90�C durante 2 horas. Se enfri� la reacción, se vertió en NaCl (sat.) y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatograf�a en columna (SiO2,
EtOAc al 25%/hexanos) dio 2-ciano-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E3) puro. Ejemplo 4. Preparación de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propanoico (E4).
A 2-ciano-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E3) en EtOH se le a�adi� NaOH (2 M) y se calentó la disolución hasta 90�C durante 4 horas. Se enfri� la reacción, se acidific� con HCl y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4) y se evaporaron para dar ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propanoico (E4) puro.
Ejemplo 5. Preparación de 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-1-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E5).
A ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propanoico (E4) en piridina se le añadieron EDC, DMAP y 6
10 aminoisoquinolina. Se agit� la disolución durante 10 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtr� y se evapor�. La cromatograf�a en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) dio 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-1-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E5) puro.
Ejemplo 6. Preparación de diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida (E6).
15 A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-1-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E5) en CH2Cl2 se le a�adi� HCl (4 N en dioxano) y se agit� la disolución durante 8 horas. Se evaporaron los disolventes para dar diclorhidrato de 3-amino-N(isoquinolin-6-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida (E6).
Ejemplos 7-40.
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 1-6 y
20 sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 7-11, 13-16, 18-21 y 25 y pueden prepararse los compuestos 12, 17, 22-24 y 26-40.
Ejemplo
X R3 R2 R1
7
H (S)-C6H5 H H
8
H (R)-C6H5 H H
9
OH (S)-C6H5 H H
10
OH (R)-C6H5 H H
11
OH (S)-C6H5 Me Me
12
H (S)-C6H5 Me H
13
H (�)-o-cloro-C6H4 H H
14
OH (�)-o-cloro-C6H4 H H
15
H (�)-p-fluoro-C6H4 H H
16
OH (�)-p-fluoro-C6H4 H H
17
H (�)-p-fluoro-C6H4 Me H
18
H (S)-3-tienilo H H
19
OH (S)-3-tienilo H H
20
H (S)-3-tienilo Me Me
21
OH (S)-3-tienilo Me Me
22
H (R)-3-tienilo Me Me
23
OH (R)-3-tienilo Me Me
24
OH (S)-3-tienilo Me H
25
H (S)-2-tienilo Me Me
26
H (R)-2-tienilo Me Me
27
H 3-furilo H H
28
OH 2-furilo Me Me
29
OH 3,5-difluoro-C6H3 Me H
30
H m-CH3 H H
31
H 2-piridilo H H
32
OH 4-piridilo Me Me
33
H Bencilo H H
34
H Ciclohexilo Me Me
35
H Ciclopropilo H H
36
OH Metilciclohexilo Me H
37
H 4-fluorobencilo H H
38
H 2-tiazol Me Me
39
OH 2-oxazol H Me
40
H 3-piperidilo Me Me

Ejemplo 41. Preparación de 2-(tiofen-3-il)acetato de metilo (E41).
A ácido 2-(tiofen-3-il)acético en MeOH a 0�C se le a�adi� TMS-CH2N2. Se agit� la disolución durante 3 horas, entonces se extinguió con unas cuantas gotas de AcOH. Se evaporaron los disolventes. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 3-15%/Hex) dio 2-(tiofen-3-il)acetato de metilo (E41) puro.
Ejemplo 42. Preparación de 3-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E42).
A 2-(tiofen-3-il)acetato de metilo (E41) en THF enfriado a -78�C se le a�adi� LiHMDS y se agit� la disolución a -78�C durante 30 min. Entonces se a�adi� yoduro de N,N-dimetilmetileniminio directamente y se permitió que la disolución
10 se calentase hasta 0�C. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtr� y se evapor�. La cromatograf�a en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) dio 3-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E42) puro.
Ejemplo 43. Preparación de ácido 3-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E43).
15 A 3-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E42) en THF/H2O/MeOH se le a�adi� LiOH*H2O y se agit� la disolución durante 12 horas. Se a�adi� AcOH y se evaporaron los disolventes. La cromatograf�a en columna (SiO2, NH3-MeOH 2 M al 10-15%/EtOH) dio ácido 3-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E43) puro.
Ejemplo 44. Preparación de diclorhidrato de 3-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E44).
A ácido 3-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E43) en piridina se le añadieron EDC, DMAP y 6aminoisoquinolina. Se agit� la disolución durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatograf�a en columna (SiO2, MeOH al 5-20%/CH2Cl2) dio 3-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3il)propanamida pura. Se llev� el compuesto puro a CH2Cl2 y se a�adi� HCl. Se evaporaron los disolventes para dar diclorhidrato de 3-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E44) puro.
Ejemplo 45. Preparación de 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E45).
A 2-(tiofen-3-il)acetato de metilo (E41) puro en THF enfriado hasta -78�C se le a�adi� LiHMDS y se agit� la disolución a -78�C durante 30 min. Entonces se a�adi� N-(bromometil)ftalimida directamente y se permitió que la disolución se calentase hasta 0�C. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtr� y se evapor�. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 0-40%/Hex) dio 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2
15 (tiofen-3-il)propanoato de metilo (E45) puro.
Ejemplo 46. Preparación de clorhidrato de ácido 3-amino-2-(tiofen-3-il)propanoico (E46).
A 3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(tiofen-3-il)propanoato de metilo (E45) se le a�adi� HCl 6 N y se sometió a reflujo la disolución durante 4 horas. Se evaporaron los disolventes para dar ácido 3-amino-2-(tiofen-3-il)propanoico (E46).
20 Ejemplo 47. Preparación de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E47).
A Boc2O en dioxano a 0�C se le a�adi� una disolución enfriada (0�C) de clorhidrato de ácido 3-amino-2-(tiofen-3il)propanoico (E46) en NaOH 1 N. Se agit� la disolución a 0�C durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Se acidific� la mezcla con HCl y se extrajo con EtOAc y NH4Cl (sat.). Se secaron las fases
25 orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E47) puro.
Ejemplo 48. Preparación de 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E48).
A ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E47) en piridina se le añadieron EDC, DMAP y 6aminoisoquinolina. Se agit� la disolución durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. La
5 cromatograf�a en columna (SiO2, MeOH al 3%/CH2Cl2) dio 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(tiofen-3il)propilcarbamato de terc-butilo (E48) puro.
Ejemplo 49. Preparación de diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E49).
Ejemplos 50-72.
10 A 3-(isoquinolin-6-ilamino)-3-oxo-2-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E48) en CH2Cl2 se le a�adi� HCl (4 N en dioxano) y se agit� la disolución durante 8-10 horas. Se evaporaron los disolventes para dar diclorhidrato de 3amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E49) puro.
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 4149 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 50 y 52-54 y pueden
15 prepararse los compuestos 51 y 55-72.
Ejemplo
X R4 R2 R1
50
OH (�)-3-tienilo Me Me
51
OH (�)-3-tienilo H H
52
H C6H5 H H
53
H C6H5 Me Me
54
OH C6H5 H H
55
OH C6H5 Me Me
56
H (�)-2-tienilo H H
57
OH (�)-2-tienilo Me Me
58
H (R)-C6H5 H H
59
H (S)-C6H5 H H
60
OH p-fluoro-C6H4 Me Me
61
H p-fluoro-C6H4 bencilo H
62
H Bencilo Me H
63
H p-fluorobencilo Me H
64
OH 3-piridilo H H
65
H 4-piridilo Me Me
66
OH 3-furilo H H
67
H ciclopropilo Me Me
68
H ciclopentilo Me Me
69
OH ciclohexilo H H
70
H 3-benzo[b]tiofeno Me Me
71
H H H
72
OH 2-oxazol H H

Ejemplo 73. Preparación de una versión de gamma-amino�cido. (E73)
A ácido (�)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(tiofen-3-il)propanoico (E4) en THF a 0�C se le añade BH3-THF gota a gota. Se permite que la disolución se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas adicionales. Se enfría la disolución hasta 0�C, se extingue con AcOH (al 10%)/MeOH y se evapora. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc) da 3-hidroxi-1-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E73A) puro.
Preparaci�n de 4-metilbencenosulfonato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propilo (E73B).
A 2-hidroxi-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E73A) en CH2Cl2 se le añaden NEt3, DMAP y TsCl. Se agita la
10 disolución a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se vierte en NH4Cl (sat.) y se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 30%/hexanos) da 4metilbencenosulfonato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propilo (E73B) puro.
Preparaci�n de 3-ciano-1-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E73C).
15 A 4-metilbencenosulfonato de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propilo (E73B) en DMSO se le añade NaCN y se calienta la disolución hasta 90�C durante 2 horas. Se enfría la reacción, se vierte en NaCl (sat.) y se extrae con EtOAc. Se secan las fases orgánicas (Na2SO4), se filtran y se evaporan. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 25%/hexanos) da 2-ciano-1-(tiofen-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (E73C) puro.
Preparaci�n de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-3-il)propanoico (E73D).
A 3-ciano-1-(tiofen-3-il)propilcarbamato de terc-butilo (E3) en EtOH se le añade NaOH (2 M) y se calienta la disolución hasta 90�C durante 4 horas. Se enfría la reacción, se acidifica con HCl y se extrae con EtOAc. Se secan las fases orgánicas (Na2SO4) y se evaporan para dar ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(tiofen-3-il)butanoico (E73D) puro.
25 Preparación de 4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxo-1-(tiofen-3-il)butilcarbamato de terc-butilo (E73E).
A ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(tiofen-3-il)butanoico (E73D) en piridina se le añaden EDC, DMAP y 6aminoisoquinolina y se agita la disolución durante 10 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora. La cromatograf�a en columna (SiO2, MeOH al 5%/CH2Cl2) da 4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxo-1-(tiofen-3-il)butilcarbamato de terc-butilo (E73E) puro.
Preparaci�n de diclorhidrato de 4-amino-N-(isoquinolin-6-il)-4-(tiofen-3-il)butanamida (E73).
A 4-(isoquinolin-6-ilamino)-4-oxo-1-(tiofen-3-il)butilcarbamato de terc-butilo (E73E) en CH2Cl2 se le añade HCl (4 N en dioxano) y se agita la disolución durante 8 horas. Se evaporan los disolventes para dar diclorhidrato de 4-amino10 N-(isoquinolin-6-il)-4-(tiofen-3-il)butanamida (E73).
Ejemplos 74-93.
Usando el procedimiento general mostrado para el ejemplo 73, pueden sintetizarse los siguientes compuestos 74-93 a partir de la correspondiente 6-aminoisoquinolina.
Ejemplo
X R5 R4 R3 R2 R1
74
H C6H5 H H H H
75
OH C6H5 H H H H
76
H (S)-C6H5 H H H H
77
OH (R)-C6H5 H H H H
78
OH (S)-C6H5 H H H H
79
H (S)-C6H5 H H CH3 CH3
80
H p-fluoro-C6H4 H H H H
81
H p-fluoro-C6H4 H H CH3 H
82
OH ciclopropilo H H CH3 H
83
H 3-tienilo H H H H
84
H (S)-3-tienilo H H H H
85
OH ciclohexilo H H CH3 CH3
86
H H C6H5 H H
87
H H C6H5 CH3 H
88
H C6H5 H H CH2C6H5 H
89
H H p-fluoro-C6H4 H H H
90
OH H CH2C6H5 H CH3 H
91
H H 3-tienilo H CH3 H
92
OH H 2-tienilo H CH3 CH3
93
H H p-clorobencilo H H H
Ejemplos 94-110.
15
Usando en gran parte el procedimiento expuesto en el ejemplo 73 y sustituyendo los materiales de partida
21
apropiados, pueden prepararse los compuestos 94-110. Ejemplo 111. Preparación de 2-metil-4-nitrobenzamida (E111). (Ejemplo de referencia)
94 (2S)-N-(5-cloroisoquinolin-6-il)-2-ciclopentil-2(pirrolidin-2-il)acetamida
95 (2S)-3-amino-N-(7-cloroisoquinolin-6-il)-2ciclohexilbutanamida
96 (S)-N-(isoquinolin-6-il)-4-(metilamino)-2fenilbutanamida
97 (S)-N-(isoquinolin-6-il)-2-fenil-3-(piperidin-1il)propanamida
98 (2S)-3-(etil(metil)amino)-N-(5fluoroisoquinolin-6-il)-2-fenilbutanamida
99 (S)-3-amino-N-(1-aminoisoquinolin-6-il)-2fenilpropanamida
100 2-(4-fluorofenil)-N-(isoquinolin-6-il)-3(piperazin-1-il)propanamida
101 4-amino-N-(isoquinolin-6-il)-3-metil-4(tiofen-2-il)butanamida
102 2-bencil-3-(dimetilamino)-N-(5fluoroisoquinolin-6-il)butanamida
103 4-guanidino-N-(isoquinolin-6-il)-4-(tiofen-2il)butanamida
104 4-guanidino-N-(isoquinolin-6-il)-2-metil-4(tiofen-2-il)butanamida
105 2-bencil-N-(fluoroisoquinolin-6-il)-3-(1metilguanidino)propanamida
106 4-ciclopentil-4-guanidino-N-(isoquinolin-6il)butanamida
107 4-guanidino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3il)butanamida
108 4-guanidino-N-(isoquinolin-6-il)-3-(tiofen-3il)butanamida
109 4-guanidino-N-(1-hidroxiisoquinolin-6-il)-4(tiofen-2-il)butanamida
110 2-ciclohexil-4-guanidino-N-(1hidroxiisoquinolin-6-il)butanamida
A ácido 2-metil-4-nitrobenzoico suspendido en CH2Cl2 bajo Ar se le a�adi� DMF, luego cloruro de oxalilo. Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas, entonces se evapor� el disolvente. Se disolvió el residuo en THF y se burbuje� gas amoniaco a través de la reacción durante 15 minutos. Se evapor� el disolvente y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron los extractos (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 0-100%/Hex) dio 2-metil-4-nitrobenzamida (E111) pura.
Ejemplo 112. Preparación de 4-amino-2-metilbenzamida (E112). (Ejemplo de referencia)
Se disolvió 2-metil-4-nitrobenzamida (E111) en EtOH bajo Ar y se a�adi� Pd al 10%/C. Se purg� con bomba la reacción con H2 y se dej� agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se retir� el catalizador mediante filtración y se concentr� la reacción para dar 4-amino-2-metilbenzamida (E112) pura.
Ejemplo 113. Preparación de 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acetamido)-2-metilbenzamida (E113). (Ejemplo de 15 referencia)
A ácido 2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acético en piridina se le añadieron EDC, DMAP y 4-amino-2-metilbenzamida
(E112) y se agit� la disolución durante 10 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 0-100%/Hex) dio 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acetamido)-2-metilbenzamida (E113) pura.
Ejemplo 114. Preparación de 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acetamido)benzoato de metilo (E114). (Ejemplo de referencia)
A ácido 2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acético en piridina se le añadieron EDC, DMAP y 4-aminobenzoato y se agit� la disolución durante 10 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en NaHCO3 (sat.) y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al
10 0-100%/Hex) dio 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acetamido)benzoato de metilo (E114) puro.
Ejemplo 115. Preparación de 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acetamido)benzamida (E115). (Ejemplo de referencia)
Se calentaron 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il)acetamido)benzoato de metilo (E114) y formamida disueltos en DMF bajo Ar hasta 100�C. Entonces se a�adi� el NaOMe y se calentó la reacción durante 2 horas. Se repartió la reacción
15 entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron los extractos (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La cromatograf�a en columna (SiO2, EtOAc al 0-100%/Hex) dio 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3il)acetamido)benzamida (E115) pura.
Ejemplos 116-122. (Ejemplos de referencia)
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 11120 115 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 116-122:
(Ejemplos de referencia)
Ejemplo
R1 R2
116
H H
117
Cl H
118
Cl CH3
119
H C6H5
120
H CH3
(Ejemplos de referencia)
Ejemplo
R6 R5 R4 R3 R2 R1
121
H H H (S)-C6H5 H H
122
H H C6H5 H H H

Ejemplos 123-133. (Ejemplos de referencia)
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 111115 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 125 y 127, y pueden prepararse los compuestos 123-124, 126 y 128-133.
(Ejemplos de referencia)
Ejemplo
R1 R2 R3 R4
123
F H H H
124
Cl H H H
125
H H -OMe H
126
Cl Cl H H
127
-OMe H H H
128
H H F H
129
CH3 CH3 H H
130
CH3 H H H
131
H H H OMe
132
H H H OH
133
H H H NH2
Ejemplos 134-180. (Ejemplos de referencia)
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 111115 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos 134-180:
(Ejemplos de referencia)
Ejemplo
R1 R2 R3 R4 R5 R6
134
H H 3-tienilo Cl Cl H
135
H H 3-tienilo H H H
136
H H 3-tienilo F F H
137
H H C6H6 H H H
138
CH3 CH3 C6H6 H H H
139
CH3 CH3 C6H6 F Cl H
140
CH3 CH3 ciclohexilo H H H
141
CH3 CH3 -CH(CH3)2 H H H
142
CH3 CH3 3-tienilo CF3 H H
143
CH3 CH3 3-tienilo OCF3 H H
144
CH3 CH3 3-tienilo CN H H
145
CH3 CH3 2-piridilo H H H
146
CH3 CH3 3-piridilo H H H
147
CH3 CH3 4-piridilo H H H
148
CH3 CH3 2-tienilo H H H
149
H CH3 3-tienilo H H H
150
CH3 CH3 3-tienilo NO2 H H
(Ejemplos de referencia)
Ejemplo
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
151
H H 3-tienilo H H H H
152
CH3 CH3 3-tienilo H H H H
153
H H H 3-tienilo H H H
154
CH3 CH3 H 3-tienilo H H H
155
CH3 CH3 3-tienilo H F H H
156
CH3 CH3 3-tienilo H H F H
157
CH3 CH3 3-tienilo H H H F
158
CH3 CH3 H 3-tienilo CH3 H H
159
CH3 CH3 H 3-tienilo H CH3 H
160
CH3 CH3 H 3-tienilo H H CH3
161
CH3 CH3 C6H5 H H H H
162
H H ciclohexilo H H H H
163
CH3 H -CH(CH3)2 H H H H
164
CH3 CH3 H C6H6 H H H
165
CH3 H H ciclohexilo H H H
166
H H H -CH(CH3)2 H H H
167
CH3 CH3 -C�C-C6H5 H H H H
168
CH3 CH3 3-tienilo H Cl Cl H
(Ejemplos de referencia)
Ejemplo
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
169
H H 3-tienilo H H H H
170
CH3 CH3 3-tienilo H H H H
171
H H H 3-tienilo H H H
172
CH3 CH3 H 3-tienilo H H H
173
CH3 CH3 H H 3-tienilo H H
174
CH3 CH3 H H 3-tienilo F H
175
H H ciclohexilo H H H F
176
H H H -CH(CH3)2 H H H
177
H H H H C6H5 CH3 H
178
CH3 CH3 H ciclopropilo H H CH3
179
CH3 CH3 C6H5 H H H H
180
H H H 4-piridilo H H H
Ejemplo 181.
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 1-6 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 181-195.
Ejemplo
X R1 R2 R3
181
H (S)-C6H5 Me Me
182
H (R)-3-tienilo H H
183
OH (R)-3-tienilo H H
184
H (S)-2-tienilo H H
185
OH (S)-2-tienilo H H
186
OH (S)-2-tienilo Me Me
187
H (R)-CH2-3-tienilo H H
188
H (S)-CH2-2-tienilo H H
189
H (S)-2-furilo H H
190
H (S)-3-piridilo H H
191
H (S)-2-metoxi-5-piridilo H H
192 (trans)-N-(isoquinolin-6-il)-4-fenilpirrolidin-3carboxamida
193 (trans)-4-(4-fluorofenil)-N-(isoquinolin-6il)pirrolidin-3-carboxamida
194 (trans)-N-(isoquinolin-6-il)-4-(tiofen-3-il)pirrolidin3-carboxamida
195 N-(isoquinolin-6-il)azetidin-3-carboxamida
Ejemplo 182.
Usando compuestos disponibles comercialmente y en gran parte los procedimientos expuestos en los ejemplos 4149 y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos 196-202.
Ejemplo
X R1 R2 R3
196
H (�)-3-tienilo H H
197
H (�)-3-tienilo Me Me
198
H C6H5 Me H
199
H 4-fluoro-C6H4 H H
(Ejemplo de referencia) 200 3-guanidino-N-(isoquinolin-6-il)-2fenilpropanamida
(Ejemplo de referencia) 201 (1S,3R)-3-amino-N-(isoquinolin-6il)ciclopentanocarboxamida
(Ejemplo de referencia) 202 (1R,3S)-3-amino-N-(isoquinolin-6il)ciclopentanocarboxamida
Ejemplo 183.
Se preparan composiciones farmacéuticas típicas para disminuir la presión intraocular mediante métodos convencionales y se formulan tal como sigue:
Componente Cantidad (% en peso) Isoquinolilamida de beta-amino�cido 0,50 Dextrano 70 0,1 Hidroxipropilmetilcelulosa 0,3 Cloruro de sodio 0,77 Cloruro de potasio 0,12 EDTA de disodio 0,05 Cloruro de benzalconio 0,01 HCl y/o NaOH pH 5,5-6,5 Agua purificada c.s. hasta el 100%
5 Se usa un compuesto según esta invención como isoquinolilamida de beta-amino�cido. Cuando la composición se administra por vía típica a los ojos una vez al día, la composición anterior disminuye la presión intraocular en un sujeto que padece glaucoma.
Ejemplo 184.
Se repite el ejemplo 183 usando diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-3-(tiofen-3-il)propanamida (E6) según
10 esta invención. Cuando se administra como una gota 2 veces al día, la composición anterior disminuye la presión intraocular y sirve como agente neuroprotector.
Ejemplo 185.
Se repite el ejemplo 183 usando una isoquinolilamida de gamma-amino�cido según esta invención. Cuando se administra como una gota dos veces al día, la composición anterior disminuye la presión intraocular.
15 Ejemplo 186. (Ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 183 usando una benzamida según esta invención. Cuando se administra como una gota dos veces al día, la composición anterior disminuye sustancialmente los síntomas alérgicos y alivia el síndrome de ojo seco.
Ejemplo 187.
20 Se repite el ejemplo 183 usando diclorhidrato de 3-(dimetilamino)-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E44) según esta invención. Cuando se administra como una gota según se necesite, la composición anterior disminuye la hiperemia, el enrojecimiento y la irritación ocular.
Ejemplo 188.
Se repite el ejemplo 183 usando diclorhidrato de 3-amino-N-(5-cloroisoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida según
25 esta invención. Cuando se administra como una gota 4 veces al día, la composición anterior disminuye la presión intraocular y sirve como agente neuroprotector.
Ejemplo 189.
Se repite el ejemplo 183 usando diclorhidrato de 3-amino-N-(isoquinolin-6-il)-2-(tiofen-3-il)propanamida (E49) según esta invención. Cuando se administra como una gota dos veces al día, la composición anterior disminuye la presión
30 intraocular.
Ejemplo 190. (Ejemplo de referencia)
Se repite el ejemplo 183 usando 4-(2-(dimetilamino)-2-(tiofen-3-il) acetamido)benzamida (E115) según esta invención. Cuando se administra como una gota dos veces al día, la composición anterior disminuye la presión ocular, los síntomas alérgicos y alivia el síndrome de ojo seco.
35 Ejemplo de referencia uno. Ensayo de malla trabecular porcina (PTM) a base de células
Se recogió la sección anterior de ojos porcinos en el plazo de 4 horas tras la muerte. Se retiraron el iris y el cuerpo ciliar y se recogieron células de malla trabecular mediante disecci�n roma. Se sembr� en placa tejido de malla trabecular finamente triturado en placas de 6 pocillos recubiertas con col�geno en medio 199 que contenía suero bovino fetal (FBS) al 20%. Tras dos pases a confluencia, se transfirieron las células a DMEM con bajo contenido en
40 glucosa que contenía FBS al 10%. Se usaron células entre el pase 3 y el pase 8.
Se sembraron en placa las células en placas de múltiples pocillos de vidrio, recubiertas con fibronectina el día antes de las pruebas de compuestos en condiciones de cultivo convencionales. Se añadieron compuestos a las células en presencia de DMEM que contenía FBS al 1% y DMSO al 1%. Cuando se incubaron los compuestos con las células durante la duración que se determin� que era óptima, se eliminaron los medios y el compuesto y se fijaron las
5 células durante 20 minutos en paraformaldeh�do libre de metanol al 3%. Se enjuagaron las células dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se permeabilizaron las células con Triton X-100 al 0,5% durante dos minutos. Tras dos lavados adicionales con PBS, se ti�� la actina F con faloidina marcada con Alexa-Fluor 488 y se tiñeron los núcleos con DAPI.
Se redujeron los datos a la longitud de fibra de actina recta media y se normalizaron con respecto a células control
10 tratadas con DMSO (100%) e Y-27632 50 !M (0%). Y-27632 es un inhibidor de la cinasa rho que se sabe que da como resultado la despolimerizaci�n de actina F en estas células.
Ejemplo de referencia dos. Ensayo de actividad farmacol�gica para el glaucoma.
Puede demostrarse la actividad farmacol�gica para el glaucoma usando ensayos diseñados para someter a prueba la capacidad de los compuestos objeto para disminuir la presión intraocular. Se describen ejemplos de tales ensayos
15 en la siguiente referencia, incorporada en el presente documento como referencia: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz y U. Hacksell, “Derivatives of 17-phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a, Isopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents”, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38 (2): 289-304.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    o cualquier isómero óptico, diastere�mero, enanti�mero, taut�mero, sal fisiológicamente aceptable o solvato 5 fisiológicamente aceptable del mismo;
    en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos
    10 5 y como máximo 8 átomos miembros;
    en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien “R” o bien “S”;
    y
    15 en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R3 y R4 es alquilo C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y en particular,
    20 en el que el otro de R3 y R4 es hidrógeno,
    o en el que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o metilo,
    o en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, cloro o flúor.
  3. 3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de R3 y R4 es fenilo monosustituido, fenilo no sustituido, tienilo monosustituido o tienilo no sustituido.
    25 4. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula de:
    X
    R3 R2 R1
    H
    (S)-C6H5
    H
    H
    H
    (R)-C6H5
    H
    H
    OH
    (S)-C6H5 H H
    OH
    (R)-C6H5 H H
    OH
    (S)-C6H5 Me Me
    H
    (�)-o-cloro-C6H4
    H
    H
    OH
    (�)-o-cloro-C6H4 H H
    H
    (�)-p-fluoro-C6H4
    H
    H
    OH
    (�)-p-fluoro-C6H4 H H
    H
    (S)-3-tienilo
    H
    H
    OH
    (S)-3-tienilo H H
    H
    (S)-3-tienilo Me Me
    OH
    (S)-3-tienilo Me Me
    H
    (S)-2-tienilo Me Me
    o la fórmula:
    X
    R4 R2 R1
    OH
    (�)-3-tienilo Me Me
    H
    C6H5
    H
    H
    H
    C6H5 Me Me
    OH
    C6H5 H H
    o la fórmula:
    o la fórmula:
  4. 5. Compuesto de fórmula (II):
    o cualquier isómero óptico, diastere�mero, enanti�mero, taut�mero, sal fisiológicamente aceptable o solvato fisiológicamente aceptable del mismo;
    X
    R1 R2 R3
    H
    (S)-C6H5 Me Me
    H
    (R)-3-tienilo
    H
    H
    OH
    (R)-3-tienilo H H
    H
    (S)-2-tienilo
    H
    H
    OH
    (S)-2-tienilo H H
    OH
    (S)-2-tienilo Me Me
    H
    (R)-CH2-3-tienilo
    H
    H
    H
    (S)-CH2-2-tienilo
    H
    H
    H
    (S)-2-furilo
    H
    H
    H
    (S)-3-piridilo
    H
    H
    H
    (S)-2-metoxi-5-piridilo
    H
    H
    (trans)-N-(isoquinolin-6-il)-4-fenilpirrolidin-3carboxamida
    (trans)-4-(4-fluorofenil)-N-(isoquinolin-6il)pirrolidin-3-carboxamida
    (trans)-N-(isoquinolin-6-il)-4-(tiofen-3il)pirrolidin-3-carboxamida
    N-(isoquinolin-6-il)azetidin-3-carboxamida
    X
    R1 R2 R3
    H
    (�)-3-tienilo
    H
    H
    H
    (�)-3-tienilo Me Me
    H
    C6H5 Me
    H
    H
    4-fluoro-C6H4
    H
    H
    5 en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros;
    10 en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien “R” o bien “S”; y
    en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, 15 alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.
  5. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que uno de R3, R4 y R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y en particular,
    en el que los otros de R3, R4 y R5 son hidrógeno, 20 o en el que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o metilo,
    o en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, cloro o flúor.
  6. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 � 6, en el que uno de R3, R4 y R5 es fenilo monosustituido, fenilo no sustituido, tienilo monosustituido o tienilo no sustituido.
  7. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 � 7, en el que el sustituyente es flúor, cloro o 25 ciano.
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1 � 5, en el que R1 y R2 son grupos metilo o hidrógeno, R4 es un grupo arilo o heteroarilo, R3 es hidrógeno y X2 es hidrógeno.
  9. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1 � 5, en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, cloro o flúor.
    30 11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R3 y R4 es arilo o heteroarilo.
  10. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1 � 5, en el que X1 es hidroxilo y X2 es hidrógeno.
  11. 13.
    Composici�n que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador.
  12. 14.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno óseo, obesidad, enfermedad
    5 cardiaca, enfermedad hepática, enfermedad renal, pancreatitis, cáncer, infarto de miocardio, alteración gástrica, hipertensión, control de la fecundidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestión nasal, trastorno de vejiga neurog�nica, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatol�gico.
  13. 15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad comprende una enfermedad
    ocular y, en particular, en el que la enfermedad ocular comprende glaucoma o una enfermedad ocular 10 neurodegenerativa.
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