KR20090094338A - 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체 - Google Patents

치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체

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KR20090094338A
KR20090094338A KR1020097013517A KR20097013517A KR20090094338A KR 20090094338 A KR20090094338 A KR 20090094338A KR 1020097013517 A KR1020097013517 A KR 1020097013517A KR 20097013517 A KR20097013517 A KR 20097013517A KR 20090094338 A KR20090094338 A KR 20090094338A
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KR
South Korea
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alkylene
aryl
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heterocyclyl
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KR1020097013517A
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올리버 플레텐부르크
아르민 호프마이슈터
요헨 괴를리처
마티아스 뢴
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사노피-아벤티스
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Publication date
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Abstract

본 발명은 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀론 유도체, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체{Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives}
본 발명은 청구의 범위에 기재된 바와 같은 신규한 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논, 이의 제조방법, 및 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
작은 GTPase RhoA는 효능제 자극시 활성화되어 불활성 GDP-결합된 형태로부터 활성 GTP-결합된 형태로 전환되고 후속적으로 Rho-키나제에 결합하여 이를 활성화시킨다. 두 가지 동종형 Rho-키나제 1과 Rho-키나제 2가 공지되어 있다. Rho-키나제 2는 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에서 발현된다. 활성 GTP 결합된 RhoA에 의한 Rho-키나제 2의 활성화는 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화 매개된 억제를 통한 평활근 세포의 칼슘 감작을 유도하여 미오신 조절 경쇄의 활성을 상승 조절시킨다(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Rho-키나제가 근원성 긴장 및 평활근 과수축성의 발병(참조: Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), 기관지 평활근 수축(참조: Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), 천식(참조: Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389,103) 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD, 참조: Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), 고혈압, 폐 고혈압(참조: Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) 및 고안압증 및 안압의 조절(참조: Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), 내피 기능장애(참조: Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), 협심증(참조: Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신병증을 포함하는 신병증, 신부전 및 말초 동맥 폐색 질환(PAOD)(참조: Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), 심근경색증(참조: Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), 심장 비대증 및 심부전(참조: Yamakawa, et al. 고혈압 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), 관상동맥성 심장 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증(참조: Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), 당뇨병, 당뇨병 합병증, 글루코스 이용 및 대사 증후군(참조: Sandu, et al.Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), 성기능장애, 예를 들면, 음경 발기 기능장애(참조: Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), 망막병증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면, 고알도스테론혈증, 중추 신경계 장애, 예를 들면, 신경 퇴행 및 척수 손상(참조: Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), 뇌 허혈(참조: Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), 뇌혈관 연축(참조: Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증(참조: Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), 소화관의 세균 감염(WO 98/06433), 암 발병 및 진행, Rho 키나제의 억제가 종양 세포 성장 및 전이를 억제하는 것으로 나타나는 신생물(참조: Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), 혈관형성(참조: Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40 ; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), 혈관 평활근 세포 증식 및 운동성(참조: Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 내피 세포 증식, 내피 세포 수축 및 운동성(참조: Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), 스트레스 섬유 형성(참조: Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), 혈전성 장애(참조: Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) 및 백혈구 응집(참조: Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403,203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10), 및 골 흡수(참조: Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97), Na/H 교환 수송 시스템 활성화(참조: Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), 알츠하이머병(참조: Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), 어듀신(adducin) 활성화(참조: Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548)를 포함한 혈관수축, 및 SREB(스테롤 반응 결합 요소) 신호전달 및 지질 대사에 미치는 이의 영향(참조: Lin et al., Circ. Res. 92, 1296-304, 2003)에 관련되는 것으로 알려져 있다.
그러므로, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화에 대해 억제 효과를 갖는 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간 부전, 고혈압 유도된 신병증, 고혈압 유도되지 않은 신병증 및 당뇨병성 신병증을 포함하는 신병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 기능장애, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 예를 들면, 골다공증, 소화관의 세균 감염, 폐혈증, 암 발병 및 진행, 예를 들면, 유방암, 대장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이와 같은, 1차 또는 2차 질환 원인으로서 Rho-키나제를 수반하는 심혈관 및 비심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
제WO 01/64238호에는 신경보호제로서 유용한, -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-결합된 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체가 기재되어 있다.
제WO 2004/106325호(Schering AG)에는 이소퀴놀린 환의 1-위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 갖는 Rho-키나제 억제제 파수딜(fasudil)의 프로드럭이 기재되어 있다.
제WO 2001/039726호에는 미생물 감염의 치료에 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체가 총괄적으로 기재되어 있다.
JP 제10087629 A호에는 예를 들면, 위암 또는 위궤양과 같은 헬리코박터 파일로리(Heliobacter pylori)로 인한 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 당해 이소퀴놀린 유도체는 1-위치에서 OH에 의하여 치환될 수 있고, 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌)]0-1-Y{여기서, X는 산소이고, Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다}에 의해 5-치환된다.
문헌(참조: Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)에는 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 감염 치료용 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 기재되어 있다.
US 제5,480,883호에는 세포 증식 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제로서 화학식 "ArI-X-ArII"의 화합물{여기서, X는 (CHR1)m-Z-(CHR1)n, 예를 들면, Z-CH2일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R1은 수소 또는 알킬이고, ArI는 특히 임의로 치환된 이소퀴놀론이고, ArII는 특히 임의로 치환된 C3 -7 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 시스템이다}이 일반적으로 기재되어 있다.
제WO 2005/030791호(Merck & Co.)에는 심장성 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료용 칼륨 채널 억제제로서의, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹[여기서, p는 0일 수 있고, R43은 예를 들면, NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등 일 수 있다)에 의하여 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나; R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로서 정의되는 R81 그룹이다]에 의하여 임의로 치환되고; 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의하여 치환된 이소퀴놀론 유도체가 총괄적으로 기재되어 있다.
제WO 2005/030130호(Merck & Co.)에는 심장성 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료용 칼륨 채널 억제제로서의, 1-위치에서 하이드록실에 의하여 치환될 수 있고, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹[여기서, p는 0일 수 있고, R43은 예를 들면, NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등 일 수 있다)에 의하여 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나; R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로서 정의되는 R81 그룹이다]에 의하여 임의로 치환되고; 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의하여 치환된 이소퀴놀론 유도체가 총괄적으로 기재되어 있다.
제WO 03/053330호(Ube)에는 Rho-키나제 억제제로서의 화학식 의 이소퀴놀린 유도체가 총괄적으로 기재되어 있다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 형태 및/또는 이의 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 H, OH 또는 NH2이고,
R2는 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이고,
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R6은 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이고,
R7은 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
L은 S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, N[CO(C1-C6)알킬]-(CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고,
R"는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy이고, 여기서, 상기 Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이고,
R4, R5, R6, R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
R2 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
R3 내지 R8 잔기에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 및 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 및 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나; (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접하여 치환되어, 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성하고; (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 H이고, 화합물은 따라서 화학식 II임을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, R1은 OH이고, 화합물은 따라서 화학식 III임을 특징으로 한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 III'의 토토머 형태를 갖는다.
화학식 III'
토토머 형태는 또한 본 발명의 양태이다.
추가의 양태에서, R1은 NH2이고, 화합물은 화학식 IV로 나타낸다.
R1은 바람직하게는 H 또는 OH이다.
R3은 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이다. 보다 바람직하게는, R3은 H 또는 NHR"이다. 가장 바람직하게는, R3은 H, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐이고, 특히 바람직하게는 H, 하나 이상의 N원자 또는 NH-페닐을 함유하는 NH-(C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 특히 바람직하게는, R3은 H이다.
R3 치환체의 예는 , , 또는 이다.
바람직하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 가장 바람직하게는, R4는 H이다.
바람직하게는, R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 보다 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 가장 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, 페닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 특히 바람직하게는 R5는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이다.
R5의 예는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜, 니트릴, 니트로, (p-메톡시)-페닐, N-아닐린, 벤질, 2-프로페닐, s-부테닐, 사이클로프로필, 테트라졸, 아미노, 4-메톡시-아닐린 또는 N-아세틸, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이다. 보다 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 R5는 H이다.
바람직하게는, R6은 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이다.
추가의 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이다.
보다 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴이다.
보다더 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬; (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬; (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, (C1-C4)알킬에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환된다}, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 OCH3, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 S(O)2CH3 또는 SO2CF3 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N(CH3)2에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환된다}이다.
특히 바람직한 R6은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이다. 보다더 특히 바람직한 양태에서, R6은 H, 바람직하게는 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 바람직하게는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬이다. 가장 바람직한 R6은 H이다.
당해 양태에 대한 예로서, R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
별표(*)는 결합이 환의 N-원자에 연결된 경우를 나타낸다.
바람직하게는, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 바람직하게는, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 프로필, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐, 가장 특히 바람직하게는 R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 프로필 또는 메톡시이다. 가장 바람직하게는 R7은 H이다.
R8은 바람직하게는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 보다 바람직하게는, R8은 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R8은 H이다.
바람직하게는, R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 바람직하게는, R2는 H 또는 (C1-C2)알킬이다. 보다 바람직하게는, R2는 H, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R2는 H이다. R2는 연결 그룹 L이 결합된 위치를 포함하는 환의 어떠한 탄소원자에라도 결합될 수 있다.
바람직하게는, n은 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게는, n은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는 n은 1이다.
바람직하게는, m은 2, 3 또는 4이다. 보다 바람직하게는, m은 3이다.
연결 그룹 L은 환 탄소원자를 통하여 어떠한 위치에라도 환에 결합될 수 있다. 바람직한 양태에서, m은 3이고, 모든 이의 입체화학 형태에서 L은 피페리딘 환의 4-위치에 결합되거나,
L은 피페리딘 환의 3-위치에 결합된다.
특히 바람직한 양태에서, L은 피페리딘 환의 4-위치에 결합된다.
L의 추가의 양태에서, L은 S(CH2)p, S(O)(CH2)p 또는 SO2(CH2)p이다. 또 다른 양태에서, L은 NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, N[CO(C1-C6)알킬]-(CH2)p, N[(C1-C3)알킬렌-아릴]-(CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴]-(CH2)p이며, NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬-(CH2)p가 보다 바람직하다. 바람직한 N(C1-C6)알킬은 N(C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는 NCH3 또는 NCH2CH3이며, NCH3이 보다 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, L은 S(CH2)p 또는 NH(CH2)p이다. 가장 바람직하게는, L은 S 또는 NH이다.
바람직하게는, p는 0, 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 0 또는 1이며, 0이 가장 바람직하다.
보다 바람직하게는, m은 3이고, L은 S 또는 NH이며, 피페리딘 환의 4-위치에 결합된다.
R2 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬 또는 알킬렌은 클로로 또는 브로모로부터 선택된 할로겐에 의하여 1 내지 3회 치환되지만, 플루오로에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 예를 들면, 과불소화된다. 바람직하게는, 할로겐은 불소이다. 보다 바람직하게는, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다.
R4, R5, R6, R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 및 CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 1 또는 2이며, 1이 보다더 바람직하다. 바람직하게는, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 보다 바람직하게는, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 바람직하게는, R4, R5, R7 및 R8에서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 보다 바람직하게는, R4, R5, R6, R7 및 R8에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물에 함유된 그룹중 하나 이상 또는 전부는 서로 독립적으로 위에서 명시된 그룹 또는 그룹의 정의에 의하여 포함되는 특정 의미 중 어느 하나 또는 몇 가지의 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 정의 중의 어느 하나를 가질 수 있으며, 바람직한 정의, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 및/또는 특정 의미의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 바람직한 양태에 대하여, 본 발명은 모든 입체이성체 형태, 모든 비의 입체이성체 혼합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에서의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이상에서 예시된 치환체에서의 용어 "*-"는 치환체가 결합된 점을 표시하고, 이는 예를 들면, R3 치환체 이고, m이 3이고, R1이 H인 경우, 화학식 의 화합물임을 의미한다.
바람직한 양태는
R1이 H, OH 또는 NH2이고,
R2가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이고,
R6이 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, C(O)(C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m이 2, 3 또는 4이고,
n이 1, 2 또는 3이고,
L이 S(CH2)p, NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬-(CH2)p이며,
p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
추가의 바람직한 양태는
R1이 H 또는 OH이고,
R2가 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
R3이 H, 할로겐 또는 NHR"(여기서, R"는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이고,
R6이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m이 2, 3 또는 4이고,
n이 1, 2 또는 3이고,
L이 S(CH2)p 또는 NH(CH2)p이고,
p가 0 또는 1인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 양태는
R1이 H 또는 OH이고,
R2가 H, (C1-C4)알킬이고,
R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5가 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
R6이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R'; C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
m이 3이고,
n이 1이고,
L이 S 또는 NH인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
한 양태에서, 본 발명은
38. 6-(피페리딘-4-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
39. 7-클로로-6-(피페리딘-4-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
40. 6-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
41 6-(에틸-피페리딘-4-일-아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
42 6-(프로필-피페리딘-4-일-아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
46 6-(아제판-4-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
48 [(R)-1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
49 6-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
50 6-(1-에틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
51 6-[(피페리딘-3-일메틸)-아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
52 6-(아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
53 6-[(피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
54 6-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
55 6-((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
61 이소퀴놀린-6-일-(S)-피롤리딘-3-일-아민
192 6-[(R)-1-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
193 6-[(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
194 6-[(R)-1-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
195 6-((R)-1-프로필-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
196 6-((R)-1-부틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
197 6-((R)-1-이소부틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
198 6-((R)-1-사이클로프로필메틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
199 6-[(R)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
200 6-[(R)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
201 6-((R)-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
202 6-((R)-1-사이클로헥실-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
203 6-[(R)-1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
204 6-[(R)-1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
205 6-[(R)-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
206 6-[(R)-1-(2,4-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
207 6-((R)-1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
208 6-[(R)-1-(3,5-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
209 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[(R)-3-(1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
210 N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-4-메톡시-3-[(R)-3-(1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
211 6-[(R)-1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
212 6-[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
213 6-((R)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
214 6-((R)-1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
215 6-((R)-1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
216 6-[(R)-1-(4-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
217 6-[(R)-1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
218 6-((R)-1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
219 6-[(S)-1-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
220 6-[(S)-1-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
221 6-[(S)-1-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
222 6-((S)-1-부틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
223 6-((S)-1-이소프로필-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
224 6-[(S)-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
225 6-((S)-1-이소부틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
226 6-((S)-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
227 6-[(S)-1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
228 6-((S)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
229 6-((S)-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
230 6-[(S)-1-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
231 6-[(S)-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
232 6-[(S)-1-(2-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
233 6-[(S)-1-(2,4-디클로로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
234 6-[(S)-1-(3,5-디클로로-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
235 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[(S)-3-(1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일아미노)-피롤리딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
236 6-[(S)-1-(4-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
237 6-[(S)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
238 6-((S)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
239 6-((S)-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
240 6-((S)-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
241 6-[(S)-1-(4-메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
242 6-[(S)-1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
243 6-((S)-1-나프탈렌-2-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
244 6-((S)-1-나프탈렌-1-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
245 6-((S)-1-피롤리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
246 6-[(S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피롤리딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
247 6-((S)-1-티오펜-3-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
248 6-((S)-1-피페리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
249 6-[1-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
250 6-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
251 6-(1-이소프로필-아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
252 6-[1-(1-에틸-프로필)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
253 6-(1-사이클로프로필메틸-아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
254 6-[1-(3-메틸-부틸)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
255 6-(1-사이클로헥실메틸-아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
256 6-(1-사이클로헥실-아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
257 6-[1-(4-클로로-벤질)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
258 6-[1-(3-클로로-벤질)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
259 6-[1-(2-클로로-벤질)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온,
260 6-(1-벤질-아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온,
261 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[3-(1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드 또는
262 6-[1-(4-메틸-벤질)-아제티딘-3-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은
286 7-클로로-6-(피페리딘-4-일설파닐)-2H-이소퀴놀린-1-온,
288 7-클로로-6-(피페리딘-4-설포닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 또는
290 7-클로로-6-(피페리딘-4-설피닐)-2H-이소퀴놀린-1-온의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은
18 4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
19 4-(이소퀴놀린-6-일-메틸-아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
20 이소퀴놀린-6-일-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민,
21 2-(이소퀴놀린-6-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
22 3-(이소퀴놀린-6-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
23 이소퀴놀린-6-일-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민,
25 (7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민,
26 4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
33 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-아민,
34 이소퀴놀린-6-일-메틸-피페리딘-4-일-아민,
35 이소퀴놀린-6-일-피롤리딘-2-일메틸-아민,
36 이소퀴놀린-6-일-피롤리딘-3-일메틸-아민,
37 (7-클로로-이소퀴놀린-6-일)-피페리딘-4-일-아민,
43 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
44 이소퀴놀린-6-일-(S)-피롤리딘-3-일-아민,
45 이소퀴놀린-6-일-(R)-피페리딘-3-일-아민,
47 아제티딘-3-일-이소퀴놀린-6-일-아민,
56 (1-부틸-피페리딘-4-일메틸)-이소퀴놀린-6-일-아민,
58 ((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
61. 이소퀴놀린-6-일-(S)-피롤리딘-3-일-아민
60 (1-에틸-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
62 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-3-일메틸-아민,
63 아제티딘-3-일-이소퀴놀린-6-일-아민,
64 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-피리딘-3-일메틸-아민,
65 벤질-이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-아민,
66 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-피리딘-4-일메틸-아민,
67 이소퀴놀린-6-일-(R)-피롤리딘-3-일-아민,
68 (1-에틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
69 이소퀴놀린-6-일-(1-프로필-피페리딘-4-일)-아민,
70 (1-부틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
71 (1-이소부틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
72 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
73 이소퀴놀린-6-일-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아민,
74 이소퀴놀린-6-일-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아민,
75 (1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
76 (1-사이클로헥실-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
77 [1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
78 [1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
79 [1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
80 [1-(2,4-디클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
81 (1-벤질-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
82 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
83 N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-3-[4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
84 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
85 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
86 이소퀴놀린-6-일-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일)-아민,
87 이소퀴놀린-6-일-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-아민,
88 이소퀴놀린-6-일-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-아민,
89 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
90 [1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-4-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
91 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-트리플루오로메탄설포닐-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
92 이소퀴놀린-6-일-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일)-아민,
93 이소퀴놀린-6-일-(1-나프탈렌-1-일메틸-피페리딘-4-일)-아민,
94 이소퀴놀린-6-일-메틸-(1-프로필-피페리딘-4-일)-아민,
95 (1-부틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-메틸-아민,
96 (1-이소부틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-메틸-아민,
97 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-메틸-아민,
98 이소퀴놀린-6-일-메틸-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-아민,
99 이소퀴놀린-6-일-메틸-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아민,
100 [1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-이소퀴놀린-6-일-메틸-아민,
101 이소퀴놀린-6-일-[1-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-아제티딘-3-일]-아민,
102 [1-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
103 [1-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
104 (1-에틸-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
105 이소퀴놀린-6-일-(1-프로필-아제티딘-3-일)-아민,
106 (1-부틸-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
107 (1-이소프로필-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
108 [1-(1-에틸-프로필)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
109 (1-이소부틸-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
110 (1-사이클로프로필메틸-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
111 이소퀴놀린-6-일-[1-(3-메틸-부틸)-아제티딘-3-일]-아민,
112 이소퀴놀린-6-일-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아제티딘-3-일]-아민,
113 (1-사이클로헥실메틸-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
114 (1-사이클로헥실-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
115 [1-(4-클로로-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
116 [1-(3-클로로-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
117 [1-(2-클로로-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
118 [1-(2,4-디클로로-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
119 (1-벤질-아제티딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
120 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[3-(이소퀴놀린-6-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
121 N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-3-[3-(이소퀴놀린-6-일아미노)-아제티딘-1-일메틸]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
122 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-메틸-벤질)-아제티딘-3-일]-아민,
123 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아제티딘-3-일]-아민,
124 이소퀴놀린-6-일-(1-피리딘-4-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
125 이소퀴놀린-6-일-(1-피리딘-3-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
126 이소퀴놀린-6-일-(1-피리딘-2-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
127 이소퀴놀린-6-일-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-아제티딘-3-일]-아민,
128 [1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
129 이소퀴놀린-6-일-(1-나프탈렌-2-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
130 이소퀴놀린-6-일-(1-나프탈렌-1-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
131 [1-((S)-2-아미노-프로필)-아제티딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
132 이소퀴놀린-6-일-(1-피롤리딘-3-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
133 이소퀴놀린-6-일-(1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
134 이소퀴놀린-6-일-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아제티딘-3-일]-아민,
135 이소퀴놀린-6-일-(1-티오펜-3-일메틸-아제티딘-3-일)-아민,
136 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
137 ((R)-1-부틸-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
138 ((R)-1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
139 [(R)-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
140 ((R)-1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
141 ((R)-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
142 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일]-아민,
143 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일]-아민,
144 ((R)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
145 [(R)-1-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
146 [(R)-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
147 ((R)-1-벤질-피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
148 [(R)-1-(3,5-디클로로-벤질)-피롤리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
149 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[(R)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피롤리딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
150 N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-3-[(R)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피롤리딘-1-일메틸]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
151 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(4-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
152 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
153 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일)-아민,
154 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일)-아민,
155 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-아민,
156 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(4-메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
157 [(R)-1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
158 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-나프탈렌-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-아민,
159 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(2,3,5-트리플루오로-벤질)-피페리딘-3-일]-아민,
160 [(R)-1-(3-클로로-2-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
161 [(R)-1-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
162 ((R)-1-에틸-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
163 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-프로필-피페리딘-3-일)-아민,
164 ((R)-1-부틸-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
165 ((R)-1-이소부틸-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
166 ((R)-1-사이클로프로필메틸-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
167 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-아민,
168 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일]-아민,
169 ((R)-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
170 [(R)-1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
171 [(R)-1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
172 [(R)-1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
173 [(R)-1-(2,4-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
174 ((R)-1-벤질-피페리딘-3-일)-이소퀴놀린-6-일-아민,
175 [(R)-1-(3,5-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
176 2-클로로-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-5-[(R)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-벤젠설폰아미드,
177 N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-3-[(R)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
178 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-아민,
179 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일]-아민,
180 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-3-일)-아민,
181 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일)-아민,
182 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-3-일)-아민,
183 이소퀴놀린-6-일-[(R)-1-(4-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-3-일]-아민,
184 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-3-일)-아민,
185 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-나프탈렌-1-일메틸-피페리딘-3-일)-아민,
186 [(R)-1-((S)-2-아미노-프로필)-피페리딘-3-일]-이소퀴놀린-6-일-아민,
187 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-피롤리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일)-아민 또는
188 이소퀴놀린-6-일-((R)-1-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-피페리딘-3-일)-아민의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은
267 (S)-3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
268 7-클로로-6-((S)-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
269 (Rac)-7-클로로-6-(피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
270 (Rac)-6-(아제판-4-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
271 (Rac)-6-(아제판-4-일설파닐)-7-브로모-이소퀴놀린,
274 4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
275 7-클로로-6-(피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
276 4-(7-프로필-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
277 6-(피페리딘-4-일설파닐)-7-프로필-이소퀴놀린,
278 7-브로모-6-(피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
279 7-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
280 7-클로로-6-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
281 7-브로모-6-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
282 7-클로로-6-(피롤리딘-2-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
283 7-클로로-6-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
284 7-브로모-6-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
291 7-클로로-6-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
292 7-클로로-6-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
293 6-((S)-1-부틸-피롤리딘-3-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
294 7-클로로-6-((S)-1-이소프로필-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
295 7-클로로-6-((S)-1-이소부틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
296 7-클로로-6-((S)-1-사이클로프로필-메틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
297 7-클로로-6-[(S)-1-(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
298 7-클로로-6-[(S)-1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
299 7-클로로-6-((S)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
300 7-클로로-6-((S)-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
301 7-클로로-6-[(S)-1-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
302 7-클로로-6-[(S)-1-(3-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
303 7-클로로-6-[(S)-1-(2-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
304 7-클로로-6-[(S)-1-(2,4-디클로로-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
305 6-((S)-1-벤질-피롤리딘-3-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
306 7-클로로-6-[(S)-1-(3,5-디클로로-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
307 2-클로로-5-[(S)-3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피롤리딘-1-일메틸]-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-벤젠설폰아미드,
308 3-[(S)-3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피롤리딘-1-일메틸]-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
309 7-클로로-6-[(S)-1-(4-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
310 7-클로로-6-[(S)-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
311 7-클로로-6-((S)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
312 7-클로로-6-((S)-1-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
313 7-클로로-6-((S)-1-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
314 7-클로로-6-[(S)-1-(4-메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
315 7-클로로-6-[(S)-1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
316 7-클로로-6-[(S)-1-(4-트리플루오로메탄설포닐-벤질)-피롤리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
317 7-클로로-6-((S)-1-나프탈렌-2-일메틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
318 7-클로로-6-(1-에틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
319 7-클로로-6-(1-프로필-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
320 6-(1-부틸-피페리딘-4-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
321 7-클로로-6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
322 7-클로로-6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
323 7-클로로-6-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
324 7-클로로-6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
325 7-클로로-6-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
326 7-클로로-6-(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
327 7-클로로-6-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
328 7-클로로-6-[1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
329 7-클로로-6-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
330 7-클로로-6-[1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
331 7-클로로-6-[1-(2,4-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
332 6-(1-벤질-피페리딘-3-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
333 7-클로로-6-[1-(3,5-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
334 2-클로로-5-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-일메틸]-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-벤젠설폰아미드,
335 3-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-일메틸]-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
336 7-클로로-6-[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
337 7-클로로-6-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
338 7-클로로-6-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
339 7-클로로-6-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
340 7-클로로-6-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
341 6-클로로-7-(피롤리딘-2-일메틸설파닐)-이소퀴놀린,
342 7-브로모-6-(1-에틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
343 7-브로모-6-(1-프로필-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
344 7-브로모-6-(1-부틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
345 7-브로모-6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
346 7-브로모-6-(1-이소부틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
347 7-브로모-6-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
348 7-브로모-6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
349 7-브로모-6-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
350 7-브로모-6-(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
351 7-브로모-6-(1-사이클로헥실-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
352 7-브로모-6-[1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
353 7-브로모-6-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
354 7-브로모-6-[1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
355 7-브로모-6-[1-(2,4-디클로로-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
356 7-브로모-6-[1-벤질-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
357 7-브로모-6-[1-(3,5-디클로로-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
358 2-클로로-5-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-일메틸]-N-[1-디-메틸아미노메트-(E)-일리덴]-벤젠-설폰아미드,
359 3-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘 -1-일메틸]-N-디메틸아미노-메트(E)-일리덴-4-메톡시 벤젠-설폰아미드,
360 7-브로모-6-[1-(4-트리플루오르메틸-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
361 7-브로모-6-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
362 7-브로모-6-[1-(5-플루오로-2-메탄설포닐-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
363 7-브로모-6-[1-(4-트리플루오로메탄설포닐-벤질)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
364 7-브로모-6-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
365 7-브로모-6-(1-나프탈렌-1-일메틸-피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린,
366 7-브로모-6-[1-(1-메틸-1H-피롤-3-일메틸)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
367 7-브로모-6-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일설파닐]-이소퀴놀린,
368 7-클로로-6-(1-에틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
369 7-클로로-6-(1-프로필-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
370 6-(1-부틸-피페리딘-3-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
371 7-클로로-6-(1-이소프로필-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
372 7-클로로-6-(1-이소부틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
373 7-클로로-6-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
374 7-클로로-6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
375 7-클로로-6-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
376 7-클로로-6-(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
377 7-클로로-6-(1-사이클로헥실-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린,
378 7-클로로-6-[1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
379 7-클로로-6-[1-(3-클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
380 7-클로로-6-[1-(2-클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
381 6-(1-벤질-피페리딘-3-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린,
382 7-클로로-6-[1-(3,5-디클로로-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
383 2-클로로-5-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-일메틸]-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-벤젠설폰아미드,
384 3-[3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-일메틸]-N-[1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,
385 7-클로로-6-[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
386 7-클로로-6-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-3-일설파닐]-이소퀴놀린,
387 7-클로로-6-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린 또는
388 7-클로로-6-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 어느 양태에서와도 같이, 본 발명에 따르는 화합물의 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 또는 예시적인 정의를 함유하는 위의 양태에서, 그룹 하나 이상 또는 전부는 위에서 명시된 이의 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 정의 중의 어느 하나 또는 이의 정의에 의하여 포함되고 위에서 명시된 특정 의미 중의 어느 하나 또는 일부를 가질 수 있다.
이소퀴놀린 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라 번호를 매긴다:
이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 위에서 기재한 화학식 I, II, III, III' 및 IV의 화합물(들), 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 입체이성체 형태, 다형 및 용매화물을 말한다. 본원에 기재된 생리학적 기능성 유도체가 또한 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))]에 기재된 바와 같은 이의 유기염 및 무기염을 둘 다 의미한다. 물리적 및 화학적 안정성 및 용해도 때문에, 산성 그룹에 대해서는 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹에 대해서는 특히 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트의 염, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 이의 입체이성체 형태를 포함하는, 염 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 것은, 자체 공지된 방식으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 염기성 시약, 예를 들면, 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알콜레이트 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그 밖의 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 안정성 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 안정성 산 부가염은 또한 강산으로 제조할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산의 염 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산의 염이다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서 및/또는 시험관내 적용과 같은 비치료적 용도로서, 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염, 예를 들면, 트리프루오로아세테이트가 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 사람에 투여시 사람이 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있는, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면, N-옥사이드를 말한다.
생리학적 기능성 유도체는 예를 들면, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 당해 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물, 순수한 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 이들의 혼합물을 포함하는, 입체이성체 형태의 화학식 I, II, III, III' 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 골격 내에 속하며, 본 발명의 추가의 측면이다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 발생하는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 기술된 의미를 갖고 동일하거나 상이할 수 있다.
(C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C8)알킬 및 상응하는 알킬렌 치환체의 용어는 선형, 즉 직쇄, 또는 분지될 수 있고 탄소수가 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 탄화수소 잔기로서 이해된다. 이는 또한, 알킬 그룹이 또 다른 그룹의 치환체로서 나타나는 경우, 예를 들면, 알콕시 그룹(O-알킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서 적용된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 모든 그룹의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이다. 알킬 또는 알킬렌 그룹은, 달리 언급되지 않는 경우, 1회 이상 할로겐화될 수 있으며, 예를 들면, 알킬 그룹은 플루오르화, 예를 들면, 퍼플루오르화될 수 있다. 할로겐화 알킬 그룹의 예는 CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3 또는 -O-(CF2)2-O-이다.
알케닐은 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜탄디에닐이다.
알키닐은 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파길) 또는 2-부티닐이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸과 같은, 환의 탄소수가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클릭 알킬 그룹이며, 이는 또한 치환될 수 있고/있거나, 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같이 1 또는 2개의 이중 결합(불포화 사이클로알킬 그룹)이 임의의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹은 융합되거나 연결된 2개의 방향족 환을 포함하는 방향족 환 또는 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹을 의미한다. 바람직한 (C6-C10)아릴 그룹은 페닐이다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 1 또는 2개의 탄소원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자의 조합에 의하여 대체될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릭 잔기는 어느 위치에서라도, 예를 들면, 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 (1) 방향족[= 헤테로아릴 그룹]이거나 (2) 포화되거나 (3) 혼합 방향족/포화될 수 있다.
적합한 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 푸라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 크로멘-2-오닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프롤리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도닐, 피로독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 모두 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 둘 다 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 둘 다 나타낸다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 또한 포함된다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 치환은 유리 탄소원자 또는 질소원자에서 발생할 수 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 바람직한 예는 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 트리아졸릴이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 달리 언급되지 않는 경우, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2 , S-(C1-C6)알킬; SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환되고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 3회 이하 치환될 수 있거나; (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접하여 치환되어, 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환이 형성된다. (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, 페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, CONH(C1-C6)알킬, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, (C6-C10)아릴은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의하여 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O에 의하여 인접하게 치환되어 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있다}이다. (C6-C10)아릴의 보다 바람직한 치환체는 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-CH3, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3 , SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N[(CH3)2이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치에 위치할 수 있으며, 3-위치 및 4-위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 포함하는 경우, 이는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 3개의 치환체를 포함하는 페닐 그룹에서 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다.
페닐 그룹에 대한 위의 기술 내용은 페닐 그룹으로부터 유도된 2가 그룹, 즉, 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에 상응하게 적용된다. 위의 기술 내용은 또한 아릴알킬렌 그룹의 아릴 하위그룹에도 상응하게 적용된다. 치환되지 않거나 아릴 하위그룹 및 알킬렌 하위그룹에서 치환될 수도 있는 아릴알킬렌의 예는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-페닐, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2, 또는 (C6-C10)아릴{여기서, (C6-C10)아릴은 (C1-C4)알킬, O-(C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의하여 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접하여 치환되어, 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있다}이다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹에 대한 보다 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐{여기서, 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있다}이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 일반적이고 바람직한 치환체는 위에서 기재된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m 및 L의 일반적이고 바람직한 정의와 조합될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 약제(또는 의약)로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭; 및 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환 즉, 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간 부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신병증을 포함하는 신병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 기능장애, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 예를 들면, 골다공증, 소화관의 세균 감염, 폐혈증, 암, 예를 들면, 유방암, 대장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암의 발병 및 진행 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 경구로, 예를 들면, 환제, 정제, 래커도포된 정제, 피복정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용제, 시럽, 에멀젼, 현탁제 또는 에어로졸 화합물의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 좌제와 같은 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액 또는 주입 용액, 마이크로캡슐제, 이식물 또는 로드(rod)와 같은 형태로 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여되거나, 연고, 용액 또는 팅크제와 같은 형태 또는 에어로졸 또는 비강내 분무제와 같은 형태로 경피 또는 국소 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 약제학적으로 허용되는 이(들)의 염 및/또는 이(들)의 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제와 함께 사용하여 당업자에게 친숙한 자체 공지된 방법으로 제조된다. 환제, 정제, 피복정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위하여, 예를 들면, 락토스, 옥수수전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 담체 물질은, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고형 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화유 등이다. 용제, 예를 들면, 주사용제 또는 에멀젼 또는 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 식물유 등이다. 마이크로캡슐제, 이식편 또는 로드에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 통상적으로 약 0.5 내지 약 90중량% 함유한다. 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 프로드럭의 약제학적 제제 중에서의 양은 일반적으로 약 0.5 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 보존제, 감미료, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용제, 가용화제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 함유할 수도 있다. 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 경우에는 약제학적 제제의 전반적인 약물학적 특성을 목표로 하여 개별 화합물들을 선택할 수 있다. 예를 들면, 보다 짧은 작용 시간을 갖는 효능이 높은 화합물은 효력이 보다 낮은 길게 작용하는 화합물과 함께 병용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환체를 탄력적으로 선택할 수 있기 때문에 화합물의 생물학적 및 생리화학적 특성들을 광범위하게 조절할 수 있고, 따라서 이러한 목적하는 화합물들을 선택할 수 있다. 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 이외에도, 약제학적 제제는 1종 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분들도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 투여량은 폭넓은 범위에서 달라질 수 있으며 의사가 통상적으로 알고 있듯이 각각의 경우의 개별적 조건들에 적합해야 한다. 투여량은, 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 치료 대상 질환의 성질과 중증도, 투여 방식 및 계획, 또는 급성 또는 만성 질환의 치료 또는 예방의 수행 여부에 의존한다. 적합한 투여량은 의학 기술에 잘 알려진 임상학적 방법을 사용하여 정립될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 75㎏의 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 1㎎)이다. 1일 투여량은 특히 비교적 다량을 투여할 경우 수 회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회로 나눠서 투여될 수 있다. 일반적으로는 개별적 거동에 따라 지시된 1일 투여량보다 더 많거나 더 적을 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 예컨대 치환체의 도입 또는 관능성 그룹의 변형에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있는 다른 화합물, 특히 다른 약제학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 커플링 반응에서 수득된 생성물에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹은 후속 단계에서 표준 방법에 의해 제거된다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급-부톡시카보닐 그룹은, 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호(즉, 아미노 그룹으로 전환)될 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 커플링 반응 후 적합한 전구체 그룹으로부터 관능성 그룹들을 형성할 수도 있다. 추가로, 후속 단계에서 공지된 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 필요한 경우, 이어서 생성물을 당업자에게 공지된 통상의 공정으로 정제시킨다. 예를 들면, 합성된 화합물은 익히 공지된 방법, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 예를 들면, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기준으로 한 기타 분리방법을 사용하여 정제시킬 수 있다. 유사하게는, 익히 공지된 방법, 예를 들면, 아미노산 서열 분석, NMR, IR 및 질량 분광법(MS)이 본 발명의 화합물을 특징화시키는 데 사용될 수 있다.
이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논은 다양한 방법을 통하여 합성할 수 있다. 다음의 반응식은 이소퀴놀론으로 접근하는 가능한 방법 중의 일부를 나타내지만, 본 발명을 제한하지는 않는다.
적합하게 치환된 알데하이드, 예를 들면, 수소, 알킬, 알콕시 또는 할라이드로부터 각각 독립적으로 선택된 X 또는 Y에 의해 적합한 위치에서 치환된 알데하이드를 THF, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 톨루엔 설폰산 또는 다른 적합한 산에 의해 산 촉매하에 아미노아세트알데하이드의 아세탈과 같은 적합한 화합물과 반응시켜서 이민(ⅱ)(여기서, Q'는 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다)을 제공하고, 이를 다시 여러 가지 방법에 의해 환화하여 이소퀴놀린(ⅲ)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 이것은 주위 온도 내지 100℃에서 사염화티탄, 할로겐화철, 할로겐화알루미늄 등과 같은 적합한 루이스 산을 사용하여 루이스 산 촉매에 의해 수행하거나, 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제의 작용에 의해 이민을 상응하는 아민으로 환원시키고 아민을 적합한 산 클로라이드와 반응시켜서 아미드 또는 설폰아미드로 전환시킨 후 적합한 루이스 산의 작용에 의해 환화하여 이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 이어서, 이소퀴놀린(iii) 자체를 실온 또는 승온에서 과산화수소, m-클로로 퍼벤조산 등과 같은 적합한 산화제의 작용으로 상응하는 N-옥사이드(iv)로 전환시킬 수 있다. 이어서, N-옥사이드(iv)를 오염화인의 존재 또는 부재하에 옥시염화인과 같은 시약과 반응시켜 1-클로로-이소퀴놀린 유도체(v)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 유도체(v)를 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 그리고 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 등과 같은 적합한 용매 중에서 메탄올, 에탄올 또는 벤질 알코올과 같은 다양한 알코올 Q-OH와 반응시켜 적합한 1-알콕시-유도체로 전환시킬 수 있다. 또 다른 방법으로, (v)를 암모늄 아세테이트와 같은 시약과 반응시켜 이소퀴놀리논 유도체(vii)로 직접 전환시킬 수 있다.
기재된 반응 순서로 적합한 브로모 유도체를 사용하여 6-브로모 이소퀴놀린 또는 6-브로모-이소퀴놀론을 수득할 수 있다.
또 다른 방법으로, 이소퀴놀린은 적합한 3-포르밀화 또는 아실화 플루오로벤젠(viii)(여기서, z는 예를 들면, H, 또는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이다)을 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 트리에틸 포스포노 아세테이트와 같은 시약과 반응시켜 상응하는 신남산 에스테르를 수득한 다음, 이를 산(ix)을 전달하기에 적합한 용매 중에서 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 적합한 염기의 작용에 의하여 절단함으로써 수득할 수 있다. 이어서, (ix)를 익히 공지된 방법으로 상응하는 산 클로라이드 중에서 전환시키고, 이를 물의 존재하에 또는 부재하에 에테르, 클로로포름 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 아지드와 반응시켜 산 아지드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상응하는 아지드를 디페닐메탄 또는 디페닐에테르와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 온도하에 반응시켜 이소퀴놀리논(x)으로 전환시킬 수 있다.
위에서 수득한 6-플루오로-이소퀴놀론(또는 상응하는 이소퀴놀린(iii), 선택적), 예를 들면, (vi)을 DBU, 탄산세슘 또는 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 적합한 P 치환된 티올 또는 아민{여기서, P는 예를 들면, 수소, 알킬 또는 예를 들면, Boc와 같은 보호 그룹이다}과 반응시켜 상응하는 알킬티오 또는 알킬아미노 치환된 유도체(xi)를 수득할 수 있다. 궁극적으로, 이러한 전환은 (예를 들면, 적합한 중간체를 반응시킴으로써) 합성의 이전 단계에서 이미 수행될 수 있다. 이는 보호되지 않은 이소퀴놀론의 경우, 염기의 존재하의 적합하게 치환된 알킬 또는 벤질 할라이드와의 반응과 같은, 적합한 방법에 의하여 이소퀴놀론 잔기의 질소 또는 산소상 보호를 필요로 할 수 있음을 이해한다.
아민 치환의 경우, 반응은 또한 적합한 브로모-유도체를 아세트산팔라듐과 같은 팔라듐 촉매, 예를 들면, BINAP와 같은 리간드 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 제시된 아민과 반응시켜 달성될 수도 있다.
이어서, 당해 방법을 통하여 수득한 (xi)과 같은 생성물을 유리시키거나, 적합한 아미노 관능기가 존재하는 경우, 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르와 같은 흡수제(water withdrawing agent)의 존재하에 적합한 용매 중에서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 이러한 아미노 그룹은 예를 들면, Boc-그룹의 산성 제거와 같이 초기 단계에서 유리시켜야 할 수 있다. 추가로, 아미노 그룹은 이를 트리에틸아민 또는 휘니그 염기(Hunig's base)와 같은 염기의 존재하에 적합한 산 클로라이드와 반응시키거나, 트리에틸아민과 같은 염기 또는 휘니그 염기와 같은 염기 및 EDC, PyBOP 또는 TOTU와 같은 커플링제의 존재하에 적합한 카복실산과 반응시켜 아실화시킬 수 있다.
보호된 이소퀴놀론을 사용의 경우, 목적하는 이소퀴놀론(xii)을 유리시키는 데 사용된 보호 그룹의 절단을 필요로 한다. 그러나, 이러한 유리는 사용된 알데히드/케톤의 특성 및 사용된 보호 그룹에 따라, 환원적 아민화 단계 전 또는 후에 수행할 수 있다.
(xii)와 같은 이소퀴놀린 및 이소퀴놀론 유도체는 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 설페이트 또는 푸마레이트와 같은 다양한 염 또는 유리 염기로서 수득할 수 있다. 수득한 염은 이를 이온 교환 크로마토그래피시키거나 예를 들면, 알칼리 수성 처리한 후, 예를 들면, 메틸 3급 부틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올/디클로로메탄 혼합물과 같은 적합한 유기 용매를 사용하여 추출한 다음, 증발 건조시켜 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
따라서, 다음 실시예는 본 발명의 일부이며, 본 발명을 설명하려는 것이지 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
본 발명의 다양한 양태의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 개질이 본원에 기재된 본 발명 내에 포함됨을 이해한다.
방법 A:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2
구배: ACN+0.05% TFA : 물 + 0.05% TFA
5:95(0분) → 95:5(3.4분) → 95:5(4.4분)
유량 1㎖/분
방법 B:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2
구배: ACN+0.05% TFA : 물 + 0.05% TFA
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3.0분)
유량 1㎖/분
방법 C:
고정상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : 물+0.05% TFA
4:96(0분) → 95:5(2.0분) → 95:5(2.4분)
유량 1㎖/분
방법 D:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2.1
구배: Grad ACN+0.08% FA:물+0.1%FA (포름산)
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3분)
유량 1.3㎖/분
방법 E:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2
구배: ACN+0.05% TFA : 물+0.05% TFA
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3.2분)
유량 1.3㎖/분
방법 F:
고정상: Col YMC-Pack Pro C18 RS 33×2.1
구배: Grad ACN+0.1% FA : 물+0.1%FA (포름산)
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3분)
유량 1.3㎖/분
1: (4-브로모-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민
4-브로모벤즈알데히드 50g(270.2mmol)을 톨루엔 200㎖에 용해시키고, 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 28.4g(270.2mmol)을 가하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물 5.1g(27.0mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 딘 스탁(Dean Stark) 장치 속에서 환류하에 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨-용액(2x) 및 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 에탄올 200㎖에 용해시키고, 붕수소화나트륨 5.11g(135.1mmol)을 소부분으로 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고 밤새 방치한 후, 아세트산 5.0㎖를 가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키고, 물로 세척하였다(2x). 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨 후, 표제 화합물 60.5g(조 생성물)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rt = 0.80분(방법 C). 검출 질량: 274.1/276.1(M+H+).
2: N-(4-브로모-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드
(4-브로모-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민(1, 조 생성물) 60.5g을 디클로로메탄/피리딘(8:1) 270㎖에 용해시켰다. 0℃에서 디클로로메탄 100㎖ 중의 p-톨루엔설포닐클로라이드 76.0g(386.4mmol)의 용액을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 2N HCl 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 최종 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트 4:1)로 표제 화합물 59.9g을 수득하였다. Rt = 1.82분(방법 C). 검출 질량: 396.1/398.1(M-OMe-).
3: 6-브로모-이소퀴놀린
디클로로메탄 400㎖ 중의 AlCl3 95.2g(699,5mmol)의 기계적으로 교반한 현탁액에 디클로로메탄 400㎖ 중의 N-(4-브로모-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드(2) 59.9g(139.8mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 밤새 방치 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 1N NaOH(2x) 및 포화 탄산수소나트륨 용액(2x)으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)에 의하여 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 17.5g을 수득하였다. Rt = 0.68분(방법 C). 검출 질량: 208.1/210.1(M+H+).
4: 6-브로모-이소퀴놀린 2-옥사이드
디클로로메탄 800㎖ 중의 6-브로모-이소퀴놀린(3) 51.0g(245.1mmol)의 용액에 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산(70%) 90.6g(367.6mmol)을 기계적 교반하에 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 밤새 방치한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 투명한 2층이 수득될 때까지 가하였다. 디클로로메탄 용액을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 수성 층을 클로로포름/이소프로판올(3:1) 혼합물로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 조 생성물(53.0g)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rt = 0.89분(방법 C). 검출 질량: 226.2(M+H+).
5: 6-브로모-1-클로로-이소퀴놀린
6-브로모-이소퀴놀린-2-옥사이드(4) 53.0g(236,.mmol)을 환류 조건하에 POCl3 400㎖ 중에서 2부분으로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 기계적 교반으로 얼음에 조심스럽게 부었다. 수성 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 42.8g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rt = 1.64분(방법 C). 검출 질량: 242.1/244.2(M+H+).
6: 6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온
아세트산 700㎖ 중의 6-브로모-1-클로로-이소퀴놀린(5) 42.8g(173.5mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 133.6g(1.74mol)을 가하였다. 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하여 적은 용적으로 만들었다. 잔사를 물로 붓고, 현탁액을 어느 정도 교반하였다. 침전물을 여과하여 분리하고, 건조시켜 표제 화합물 28.2g을 수득하였다. Rt = 1.30분(방법 B). 검출 질량: 224.0(M+H+).
7: (4-브로모-3-클로로-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민
(4-브로모-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민(1)에 대하여 기재한 방법에 의하여 4-브로모-3-클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 0.94분(방법 C). 검출 질량: 308.3/310.3(M+H+).
8: N-(4-브로모-3-클로로-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠-설폰아미드
N-(4-브로모-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠설폰아미드(2)에 대하여 기재한 프로토콜에 의하여 (4-브로모-3-클로로-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민(7)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.93분(방법 C). 검출 질량: 430.3/432.3(M-OMe-).
9: 6-브로모-7-클로로-이소퀴놀린
6-브로모-이소퀴놀린(3)에 대하여 기재한 프로토콜에 의하여 N-(4-브로모-3-클로로-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠-설폰아미드(8)로부터 출발하여, 표제 화합물을 합성하였다. Rt = 1.02분(방법 C). 검출 질량: 242.2/244.2(M+H+).
10: 6-브로모-7-클로로-이소퀴놀린 2-옥사이드
6-브로모-이소퀴놀린 2-옥사이드(4)에 디하여 기재한 방법에 의하여 6-브로모-7-클로로-이소퀴놀린(9)으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.05분(방법 C). 검출 질량: 258.1/260.2(M+H+).
11: 6-브로모-1,7-디클로로-이소퀴놀린
6-브로모-1-클로로-이소퀴놀린(5)에 대하여 기재한 방법에 의하여 6-브로모-7-클로로-이소퀴놀린 2-옥사이드(10)로부터 출발하여, 목적하는 6-브로모-1,7-디클로로-이소퀴놀린을 제조하였다. Rt = 1.85분(방법 C). 검출 질량: 276.1/278.2(M+H+).
12: 6-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(6)에 대하여 기재된 방법에 의하여 6-브로모-1,7-디클로로-이소퀴놀린(11)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.26분(방법 C). 검출 질량: 258.2/260.2(M+H+).
13: 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(6) 28.18g(125.8mmol)을 디메틸아세트아미드 200㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 7.55g(188.7mmol)을 실온에서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-메톡시-벤질클로라이드 29.94g(188.7mmol)을 가하고, 완전한 전환이 검출될 때까지 실온에서 교반을 지속하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 용액에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 최종 정제를 달성하였다. Rt = 1.93분(방법 B). 검출 질량: 344.1(M+H+).
14: 6-브로모-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 13)에 대하여 기재한 방법에 의하여 6-브로모-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(12)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 2.12분(방법 B). 검출 질량: 378.1/380.1(M+H+).
15: 1-벤질옥시-6-브로모-이소퀴놀린
톨루엔 150㎖ 중의 6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(6) 3.93g(17.5mmol)의 용액에 탄산은 12.13g(44.0mmol) 및 벤질 브로마이드 3.60g(21.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 제조용 HPLC로 최종 정제를 달성하였다. Rt = 2.47분(방법 B). 검출 질량: 314.1/316.5(M+H+).
16: 4-에틸아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 3.0g(15.0mmol)을 메탄올 40㎖에 용해시켰다. 분자체, 트리에틸아민 3.0g(30.0mmol), 아세트산 9.0g(149.8mmol) 및 아세트알데히드 659.9㎎(15.0mmol)을 가한 후, 메탄올 2㎖ 중의 시아노붕수소화나트륨 2.82g(44.9mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을, 출발 물질의 완전한 전환이 검출될 때까지 실온에서 교반하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 제조용 HPLC로 정제를 달성하고, 이로부터 트리플루오로아세테이트로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물 분획을 합하고, 탄산수소나트륨을 가하여 알칼리성 pH가 되도록 하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. Rt = 0.95분(방법 B). 검출 질량: 229.2(M+H+).
17: 4-프로필아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-에틸아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(16)에 대하여 기재한 방법에 의하여, 아세트알데히드 대신 프로피온알데히드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. Rt = 1.43분(방법 B). 검출 질량: 243.2(M+H+).
하르트빅-부흐발트(Hartwig-Buchwald) 아민화 반응에 대한 일반 공정 A:
아릴브로마이드 1.0당량, 탄산세슘 1.5당량, 아민 1.2당량을 톨루엔에 용해시켰다. 아민을 염으로서 취하는 경우, 또다른 당량의 탄산세슘을 사용하고; 추가로 아릴브로마이드를 다시 염으로서 사용하는 경우(이소퀴놀린의 HCl- 또는 TFA-염), 추가의 탄산세슘 1당량을 사용하였다. 용액을 탈기시키고, 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, Pd(OAc)2 0.03당량 및 BINAP 0.045당량을 가하고, 용액을 반응이 완료될 때까지 또는 추가의 개선이 달성될 수 없을 때까지 100℃에서 가열하였다. 생성물 분리를 위하여, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 물에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
하르트빅-부흐발트 아민화 반응에 대한 일반 공정 B:
아릴브로마이드 1.0당량, NaOtBu 2.5당량 및 아민 1.2당량을 건조 디옥산에 용해시켰다. 용액을 탈기시키고, 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, Pd(OAc)2 0.03당량 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 0.045당량을 가하고, 용액을 반응이 완료될 때까지 또는 추가의 개선이 달성될 수 없을 때까지 100℃에서 가열하였다. 생성물 분리를 위하여, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 최종 정제를 달성하였다(표 1).
Boc-그룹의 탈보호에 대한 일반 공정 C:
Boc-보호된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 동 용적의 2N HCl을 가하였다. 용액을 완전한 전환이 검출될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물에 용해시켰다. 최종 동결 건조로 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다(표 2).
PMB-보호된 화합물의 탈보호에 대한 일반 공정 D;
PMB- 및 Boc-보호된 화합물의 경우, 출발 물질을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 마이크로웨이브 속에서 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 분리를 위하여, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 이로부터 트리플루오로아세테이트로서 목적하는 생성물을 수득하고, 이를, 일부 경우, 2N NCl에 용해시키고, 증발시켰다. 수용액을 최종 동결 건조시킨 후, 당해 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드로서 분리하였다. 당해 방법에 의하여, 다음 화합물을 합성하였다(표 3):
환원적 아민화에 대한 일반 공정 E:
출발 물질(1.0당량)을 건조 메탄올에 용해시켰다. 새로이 건조된 분자체(4A), 트리에틸아민(2.0당량), 아세트산(10.0당량), 카보닐 화합물(3.0 내지 6.0당량) 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드(3.0당량)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완전한 전환을 달성하기 위하여, 일부 경우, 반응물을 70℃(욕 온도)로 가열하거나 추가의 당량의 카보닐 화합물 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드를 가하였다. 생성물 분리를 위하여, 용액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 이로부터 목적하는 생성물을 트리플루오로 아세테이트로서 수득하고, 이를 2N HCl에 용해시키고, 증발시켰다. 수용액의 최종 동결 건조 후, 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드로서 분리하였다.
44: 이소퀴놀린-6-일-(R)-피롤리딘-3-일-아민 하이드로클로라이드
(33)에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 이소퀴놀린-6-일-(R)-피롤리딘-3-일-아민을 제조하였다.
45: 이소퀴놀린-6-일-(R)-피페리딘-3-일-아민 하이드로클로라이드
(47)에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 (R)-3-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 이소퀴놀린-6-일-(R)-피페리딘-3-일-아민을 제조하였다.
46: 6-(아제판-4-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(4-메톡시-벤질)-6-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아제판-4-일아미노]-2H-이소퀴놀린-1-온(화합물 42) 450㎎(0.95mmol)을 마이크로웨이브 속에서 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에탄올 15㎖에 용해시키고, 2N NaOH 2㎖를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 물에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 여과하였다. 동결 건조 후, 조 생성물을 에탄올 중에서 교반하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 제조용 HPLC로 최종 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 수득하고, 이를 1N HCl에 용해시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시켰다. 최종 동결 건조하여 목적하는 화합물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.76분(방법 B). 검출 질량: 258.2(M+H+).
47: 아제티딘-3-일-이소퀴놀린-6-일-아민 하이드로클로라이드
(33)에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 3-아미노-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 아제티딘-3-일-이소퀴놀린-6-일-아민을 제조하였다.
18: 4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
디옥산 5㎖ 중의 6-브로모이소퀴놀린(3) 187㎎(0.9mmol)에 탄산세슘 733㎎(2.25mmol), 4-아미노-1-BOC-피페리딘 216㎎(1.08mmol)을 가하고, 혼합물을 탈기시켰다. BINAP 56㎎(0.09mmol) 및 아세트산팔라듐 17.5㎎(78.3μmol)을 가하고, 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 고체로부터 여과후, 휘발물을 증발시키고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하였다(방법 A). 4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 258㎎을 수득할 수 있었다.
33: 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드
4-(이소퀴놀린-6-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 258㎎(0.79mmol)을 이소프로판올 중의 6N HCl 중에서 2시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔사를 물에 흡수시키고, 동결 건조시켰다. 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-아민 206㎎을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다.
다음 표에 기재된 화합물을 (18)/(33)에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 합성하였다(표 4).
68: (1-에틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민 하이드로클로라이드
THF 4㎖ 중의 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드(48) 32㎎(0.12mmol)에 아세트알데히드(0.12mmol) 및 MP-시아노 보로하이드라이드 수지 104㎎(2.3mmol/g)을 가하고, 밤새 교반하였다. 수지로부터 여과하고 증발시킨 후, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여(방법 A) (1-에틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. 수득한 트리플루오로아세테이트를 이소프로판올 중의 6N HCl에 용해시키고, 증발시켰다. 최종 동결 건조시켜 표제 화합물 2㎎을 수득하였다. Rt = 0.63분(방법 B). 검출 질량: 256.2(M+H+).
다음 표에 기재한 화합물을 (68)에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 합성하였다(표 5):
189: 6-(아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
부흐발트 반응에 의하여 6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(13) 및 3-아미노-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 6-(아제티딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 제조하였다. 이소퀴놀린-6-일-피페리딘-4-일-아민(48)에 대하여 기재한 바와 같이 BOC 탈보호를 수행하였다.
190: 2-(4-메톡시-벤질)-6-((R)-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
(189)와 유사하게 2-(4-메톡시-벤질)-6-((R)-피페리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 제조하였다.
191: 2-(4-메톡시-벤질)-6-((S)-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
(189)와 유사하게 2-(4-메톡시-벤질)-6-((S)-피롤리딘-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드를 제조하였다.
(1-에틸-피페리딘-4-일)-이소퀴놀린-6-일-아민(68)과 유사하게 환원적 아민화를 수행하였다. 일반 공정 D에 기재한 바와 같이 반응 시간 1.5시간으로 PMB 탈보호를 수행하여 아래 표에 열거된 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
263: 6-플루오로-7-클로로-이소퀴놀린
6-브로모-이소퀴놀린(3)에 대하여 기재한 프로토콜에 의하여 4-플루오로-3-클로로벤즈알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. Rt = 0.77분(방법 A). 검출 질량: 182.1/184.1(M+H+).
264: 6-브로모-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(13)에 대하여 기재한 방법에 의하여 6-브로모-7-클로로-이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.66분(방법 C). 검출 질량: 318.3(M+H+).
265: 6-플루오로-7-브로모-이소퀴놀린
6-브로모-이소퀴놀린(3)에 대하여 기재한 프로토콜에 의하여 4-플루오로-3-브로모벤즈알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다. Rt = 0.91분(방법 B). 검출 질량: 226.0/228.0(M+H+).
266: (S)-3-아세틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 3g(16mmol) 및 트리페닐포스핀 4.63g을 THF 70㎖에 용해시켰다. 20분에 걸쳐 디에틸아조디카복실레이트 2.8㎖(17.6mmol)를 0℃에서 가하였다. 10분 후, 티오아세트산 1.26㎖(17.6mmol)를 가하고, 혼합물을 RT가 되도록 하고, 18시간 동안 교반을 지속하였다. 증발 후, 잔사를 실리카 겔에서 정제하여(헵탄 대 헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트) 예상 화합물 3.5g을 수득하였다.
267: (S)-3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
(S)-3-아세틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(266) 3.5g(14.2mmol)을 MeOH 95㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 2.34g(16.9mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 증발시킨 후, 잔사를 탈기된 DMF 60㎖에 흡수시키고, 6-플루오로-7-클로로이소퀴놀린 1.27g(15mmol) 및 DBU 2.25㎖(15mmol)를 가하였다. RT에서 3시간 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔에서 정제하여(헵탄 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트) 예상 화합물 4.5g을 수득하였다.
268: 7-클로로-6-((S)-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
디클로로메탄 15㎖ 중의 (S)-3-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 4.5g(6.1mmol)과 이소프로판올 중의 7.5㎖ 6N HCl을 밤새 교반하였다. 증발 후, 물을 가하고, 동결 건조시켰다. 7-클로로-6-((S)-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 1.98g을 수득하였다. Rt = 0.76분(방법 B). 검출 질량: 264.1/266.1(M+H+).
269: (Rac)-7-클로로-6-(피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(268)에 대하여 기재한 바와 같이 6-플루오로-7-클로로이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(Rac)-7-클로로-6-(피페리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린을 수득할 수 있었다. Rt = 0.80분(방법 B). 검출 질량: 279.1/281.1(M+H+).
270: (Rac)-6-(아제판-4-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(268)에 대하여 기재한 바와 같이 6-플루오로-7-클로로이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 4-하이드록시-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(Rac)-6-(아제판-4-일설파닐)-7-클로로-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.83분(방법 B). 검출 질량: 293.1/295.1(M+H+).
271: (Rac)-6-(아제판-4-일설파닐)-7-브로모-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(268)에 대하여 기재한 바와 같이 6-플루오로-7-브로모이소퀴놀린(265)으로부터 출발하여 4-하이드록시-아제판-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(Rac)-6-(아제판-4-일설파닐)-7-브로모-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.83분(방법 B). 검출 질량: 337.1(M+H+).
272: 4-아세틸설파닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
칼륨 티오아세테이트 2.2g(19.3mmol) 및 4-브로모-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 2.65g(10mmol)을 DMF 50㎖에 용해시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔로 정제하여(헵탄 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트) 예상 화합물 2.15g을 수득하였다.
273: 4-머캅토-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-아세틸설파닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(272) 2.15g을 MeOH 84㎖에 용해시키고, 0℃에서 붕수소화나트륨 2.1g(55.5mmol)으로 처리하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후, 모든 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사에 물 및 시트르산 일수화물 2.3g(11mmol)을 서서히 가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조 4-머캅토-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.78g을 수득하였다.
274: 4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
탈기된 DMF 20㎖에 용해시킨 조 4-머캅토-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(273) 1.78g에 6-플루오로-7-클로로이소퀴놀린(263) 1.3g(7.1mmol) 및 DBU 1.23㎖(8.2mmol)를 가하였다. 80℃에서 90분 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔에서 정제하여(헵탄 중의 40 내지 60% 에틸 아세테이트) 예상 화합물 1.98g을 수득하였다.
275: 7-클로로-6-(피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(274) 1.98g을 디클로로메탄 7㎖ 및 이소프로판올 중의 6N HCl 5㎖에 용해시켰다. RT에서 18시간 후, 휘발물을 증발시키고, 물을 가하고 동결 건조시켰다. 예상 화합물 1.85g을 수득하였다. Rt = 0.70분(방법 B). 검출 질량: 279.1/281.1(M+H+).
276: 4-(7-프로필-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
THF 5㎖와 NMP 1㎖에 용해시킨 4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(274) 200㎎(0.52mmol)에 아세틸아세톤산철(III) 20㎎(0.055mmol)을 가하였다. 적색 용액에 프로필마그네슘-클로라이드(THF 중의 2M) 0.3㎖를가하고, RT에서 2분 동안 교반하였다. 1N HCl 1㎖와 디에틸 에테르 20㎖를 가하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 HPLC로 정제하였다. 4-(7-프로필-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 85㎎을 트리플루오로아세테이트로서 수득할 수 있었다.
277: 6-(피페리딘-4-일설파닐)-7-프로필-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
4-(7-프로필-이소퀴놀린-6-일설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(276) 85㎎(107mmol)을 iPrOH 중의 6N HCl 중에서 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후 물을 가하고, 동결 건조시켰다. 6-(피페리딘-4-일설파닐)-7-프로필-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 42㎎을 수득하였다. Rt = 0.94분(방법 B). 검출 질량: 287.1(M+H+).
278: 7-브로모-6-(피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(275)에 대하여 기재된 바와 같이 6-플루오로-7-브로모이소퀴놀린(265)으로부터 출발하여 7-브로모-6-(피페리딘-4-일설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.26분(방법 B). 검출 질량: 325.3(M+H+).
279: 7-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(272), (267), (268)에 대하여 기재된 공정에 따라 6-플루오로-7-클로로이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 4-브로모메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7-클로로-6-(피페리딘-4-일메틸설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.78분(방법 B). 검출 질량: 293.1/295.1(M+H+).
280: 7-클로로-6-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(272), (267), (268)에 대하여 기재된 공정에 따라 6-플루오로-7-클로로이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 3-브로모메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7-클로로-6-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.75분(방법 B). 검출 질량: 293.1/295.1(M+H+).
281: 7-브로모-6-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(272), (267), (268)에 대하여 기재된 공정에 따라 7-브로모-6-클로로이소퀴놀린(265)으로부터 출발하여 3-브로모메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7-브로모-6-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.82분(방법 B). 검출 질량: 337.1(M+H+).
282: 7-클로로-6-(피롤리딘-2-일메틸설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(272), (267), (268)에 대하여 기재된 공정에 따라 6-클로로-7-클로로이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 2-브로모메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7-클로로-6-(피롤리딘-2-일메틸설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.85분(방법 B). 검출 질량: 279.1/281.2(M+H+).
283: 7-클로로-6-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(272), (267), (268)에 대하여 기재된 공정에 따라 6-클로로-7-클로로이소퀴놀린(263)으로부터 출발하여 3-브로모메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7-클로로-6-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.87분(방법 B). 검출 질량: 279.1/281.2(M+H+).
284: 7-브로모-6-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
화합물(272), (267), (268)에 대하여 기재된 공정에 따라 7-브로모-6-클로로이소퀴놀린(265)으로부터 출발하여 3-브로모메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 7-브로모-6-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-이소퀴놀린을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.72분(방법 B). 검출 질량: 323.1/325.2(M+H+).
285: 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일설파닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
화합물(274)에 대하여 기재된 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(264)으로부터 출발하여 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일설파닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
7-클로로-6-(피페리딘-4-일설파닐)-2H-이소퀴놀린-1-온.
286: 7-클로로-6-(피페리딘-4-일설파닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
TFA 2㎖ 중의 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일설파닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(285) 188㎎을 150℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브 속에서 가열하였다. 증발 후, 잔사를 1N HCl에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 동결 건조시켰다. 7-클로로-6-(피페리딘-4-일설파닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 79㎎을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.93분(방법 B). 검출 질량: 295.1/297.1(M+H+).
287: 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-설포닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄 2㎖ 중의 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일설파닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(285) 103㎎을 총 2시간에 걸쳐 m-클로로퍼벤조산 123㎎으로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희서하고, 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 모든 휘발물을 증발시키고, 조 생성물을 2:1 (에틸 아세테이트/헵탄) 크로마토그래피로 정제하여 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-설포닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
288: 7-클로로-6-(피페리딘-4-설포닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-설포닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(287) 190㎎을 TFA 2㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 속에서 150℃에서 총 50분 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 혼합물을 1N HCl에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 동결 건조시켰다. 7-클로로-6-(피페리딘-4-설포닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 58㎎을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.81분(방법 B). 검출 질량: 327.1/329.1(M+H+).
289: 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-설피닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄 6㎖ 중의 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일설파닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(285) 206㎎을 m-클로로퍼벤조산 83㎎으로 2시간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 모든 휘발물을 증발시키고, 2:1 (에틸 아세테이트/헵탄) 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-설피닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.
290: 7-클로로-6-(피페리딘-4-설피닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-설피닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(289) 180㎎을 TFA 2㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 속에서 150℃에서 총 40분 동안 가열하였다. 증발 후, 혼합물을 1N HCl에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 동결 건조시켰다. 7-클로로-6-(피페리딘-4-설피닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 58㎎을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 0.78분(방법 B). 검출 질량: 311.1/313.1(M+H+).
291: 7-클로로-6-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드
THF 4㎖ 중의 7-클로로-6-((S)-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린 하이드로클로라이드(268) 36㎎(0.12mmol)에 아세트알데히드(0.12mmol) 및 MP-시아노 보로하이드라이드 수지 104㎎(2.3mmol/g)을 가하고, 밤새 교반하였다. 수지로부터 여과시키고 증발시킨 후, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여(방법 A) 7-클로로-6-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일설파닐)-이소퀴놀린을 트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. 수득한 트리플루오로아세테이트를 이소프로판올 중의 6N HCl에 용해시키고, 증발시켰다. 최종 동결 건조시켜 표제 화합물 12㎎을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. Rt = 0.71분(방법 B). 검출 질량: 293.1/295.1(M+H+).
(291)에 대하여 기재한 것과 유사한 방식으로 다음 표에 기재된 화합물을 수득하였다(표 7).
Rho 키나제 억제 측정
Rho-키나제 억제를 측정하기 위하여, 다음 프로토콜에 따라 IC50 값을 측정하였다:
활성 사람 재조합 ROCK II(N-말단 His6-표지된 재조합 사람 ROCK-II 잔기 11-552)를 업스테이트 리미티드(Upstate Ltd., Dundee, UK)로부터 구입하였다. 펩티드 기질, 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH를 JPT 펩티드 테크놀로지스(JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany)로부터 입수하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35 및 디티오트레이톨(DTT)을 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich, Munich, Germany)로부터 구입하였다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(트리스), 염화마그네슘, NaOH, 1M HCl 및 EDTA를 머크 마이오사이언스(Merck Biosciences, Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다. "완전한" 프로테아제 억제제를 로쉐 디아그노스틱스(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)로부터 구입하였다.
시험 화합물을 완충제 1(25mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02%(w/v) BSA 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석하였다. ROCK II 효소를 완충제 2(25mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT 및 0.02%(w/v) BSA)에 100ng/㎖의 농도로 희석하였다. 펩티드 기질 및 ATP를 완충제 2에 3 내지 120μM의 농도로 각각 희석하였다. 화합물 용액 2㎕를 384-웰 소량 미세적정 플레이트(Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany)에 희석 효소 2㎕와 혼합하고, 펩티드 기질과 ATP를 함유하는 용액 2㎕를 가하여 키나제 반응을 개시하였다. 32℃에서 60분 동안 배양 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015%(v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 피복 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 본질적으로 문헌[참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004]에 기재된 바와 같이 캘리퍼(Caliper) 3000 기구에서 기질 펩티드의 인산화를 검출하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 압력 -1.3psi, 상부스트림 전압 -1562V, 하부스트림 전압 -500V, 샘플 십(sip) 시간 200ms. 양성 대조군(화합물 대신 완충제 1) 및 음성 대조군(화합물 대신 완충제 1 및 ROCK II 대신 완충제 2)을 각각의 플레이트에서 병렬로 수행하였다.
다음 생성물/화합물을 위에서 기재한 실시예에서와 같이 수득한 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 검정에서 시험하고, 다음 활성을 측정하였다.
화합물 번호 pIC50 화합물 번호 pIC50
99 ++++ 246 ++++
166 ++++ 248 ++++
169 ++++ 249 +++++
195 ++++ 251 ++++
196 +++++ 253 ++++
199 +++++ 259 +++++
207 +++++ 269 +++++
213 ++++ 271 +++++
215 ++++ 277 +++++
218 +++++ 279 ++++
220 +++++ 286 +++++
226 +++++ 288 +++++
234 ++++ 290 ++++
236 +++++
243 +++++
제시된 활성을 음의 10의 대수 IC50(pIC50)로서 다음과 같이 나타낸다:
+: pIC50 ≤ 3.0
++: 3.0 ≤ pIC50 < 4.0
+++ 4.0 ≤ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤ pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≤ pIC50

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 이의 토토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, OH 또는 NH2이고,
    R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이고,
    R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R6은 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이고,
    R7은 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    L은 S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, N[CO(C1-C6)알킬]-(CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이고,
    R"는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R' 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy이고, 여기서, 상기 Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이고,
    R4, R5, R6, R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
    R2 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
    R3 내지 R8 잔기에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬; SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 및 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 및 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나; (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접하여 치환되어, 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성하고; (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H이고, 화학식 II임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 II
  3. 제1항에 있어서, R1이 OH이고, 화학식 III임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 III
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 OH이고, 화학식 III'임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 III'
  5. 제1항에 있어서, R1이 NH2인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 NHR"인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H; NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한에 있어서, R8이 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  23. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 2, 3 또는 4인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 (C1-C2)알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H; (C1-C6)알킬; (C3-C8)사이클로알킬; (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬; (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, (C1-C4)알킬에 의해 1회 이상 치환된다}; (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, 아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, SO2-(C1-C4)알킬 또는 SO2-N[(C1-C6)알킬]2에 의해 1회 이상 치환된다}인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, 치환되지 않은 (C1-C6)알킬 또는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, L이 피페리딘 환의 3-위치 또는 4-위치에 결합되는 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, L이 피페리딘 환의 4-위치에 결합되는 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 S(CH2)p, S(O)(CH2)p 또는 SO2(CH2)p인 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬-(CH2)p인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  49. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고,
    R2가 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이고,
    R6이 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    L이 S(CH2)p, NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬-(CH2)p이며,
    p가 0, 1 또는 2인 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3이 H, 할로겐 또는 NHR"(여기서, R"는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이고,
    R6이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    L이 S(CH2)p 또는 NH(CH2)p이고,
    p가 0 또는 1인 화합물.
  51. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
    R6이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필, (C5-C6)헤테로아릴이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    m이 3이고,
    n이 1이고,
    L이 S 또는 NH인 화합물.
  52. 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  53. 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간 부전, 신병증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 기능장애, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상동맥경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 폐혈증 또는 암의 발병 및 진행의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  54. 제1항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량, 생리학적으로 허용되는 부형제 및 담체와, 적합한 경우, 추가의 첨가제 및/또는 기타 활성성분을 포함하는 의약.
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