CN101573353A - 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 - Google Patents

取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101573353A
CN101573353A CNA2007800482820A CN200780048282A CN101573353A CN 101573353 A CN101573353 A CN 101573353A CN A2007800482820 A CNA2007800482820 A CN A2007800482820A CN 200780048282 A CN200780048282 A CN 200780048282A CN 101573353 A CN101573353 A CN 101573353A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
alkylidene group
compound
aryl
isoquinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800482820A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101573353B (zh
Inventor
O·普来登伯格
A·霍夫迈斯特
J·格利策
M·勒恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Sanofi Aventis SpA
Original Assignee
Sanofi Aventis SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis SpA filed Critical Sanofi Aventis SpA
Publication of CN101573353A publication Critical patent/CN101573353A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101573353B publication Critical patent/CN101573353B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的6－取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物，其可用于治疗和/或预防与Rho－激酶和/或Rho－激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病，以及含有这类化合物的组合物。

Description

取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
本发明涉及权利要求中所述的新的异喹啉酮和异喹啉衍生物、它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho-激酶抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化抑制相关的疾病的用途。
小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节轻链活性的上调而钙敏感化(Uehata等人，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶涉及于血管收缩，包括肌性紧张和平滑肌过收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，Br J Pharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389，990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18，639-43)、心肌梗死(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett 2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys ResCommun 1999，262，211)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等人，Diabetes 2000，49，2178，Maeda等人，Cell Metab.2005，2，119-29)、性功能障碍、例如阴茎勃起障碍(Chitaley等人，Nature Medicine2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫疾病、AIDS、骨质疏松、内分泌功能障碍、例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature 1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000，46，440)、疼痛、例如神经病性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491；Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、消化道细菌感染(WO 98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine1999，5，221；Somlyo等人，Res Commun 2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，Biochem Biophys Res 2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成障碍(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，Cell Signal 2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2003，171：1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002，168：400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278：29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science 2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答元件结合蛋白)信号传导及其对脂质代谢的效果(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大(organ hypertrophy)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
WO 01/64238描述了可用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO 2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位携带醚或酯基的Rho-激酶抑制剂法舒地尔的前药。
WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP 10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病如胃炎癌症或溃疡的异喹啉衍生物。该异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y 5-取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或杂环基。
Hagihara等人(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)公开了用于治疗由幽门螺旋杆菌所引起的感染的6-苄基氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括公开了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或烷基，ArI可尤其是任选取代的异喹啉酮，Ar II可尤其是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。
WO 2005/030791(Merck&Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选被NR51NR52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等，或R43是基团R81，定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 2005/030130(Merck&Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其可以在1位被羟基取代且在6位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如(C3-C10)环烷基残基，其任选被NR51R52取代，其中R51和R52可以为氢、(C1-C6)烷基等；或R43为基团R81，定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 03/053330(Ube)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物
Figure A20078004828200211
本发明的实施方案是式(I)化合物，
Figure A20078004828200221
其中
R1为H、OH或NH2；
R2为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3为
H，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
OH，
O-R”，
NH2，
NHR”，
NR”R”或
NH-C(O)-R”，
R4为
H，
卤素，
羟基，
CN，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6为
H，
R’，
(C1-C8)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)N [(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，或
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R7为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
SO2-NH2，
SO2-NHR’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3、4或5；和
L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p；N(C3-C6)环烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p为0、1、2、3或4；
其中
R’为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基；和
R”为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry彼此独立地为
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2，或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在残基R4、R5、R6、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基可任选地被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R2至R8中的烷基或亚烷基可任选地被卤素取代一次或多次；
其中残基R3至R8中的(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或独立地被选自如下的适宜基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、
NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、
(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中所述的(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自如下的基团取代一至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环；
且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基不可以进一步被含芳基或杂环基的基团取代；
或它们的立体异构体形式和/或它们的互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，R1为H，所述的化合物因此通过式(II)表征：
Figure A20078004828200281
在另一个实施方案中，R1为OH，所述的化合物因此通过式(III)表征：
Figure A20078004828200282
式(III)的化合物具有式(III’)的互变异构形式
互变异构形式也是本发明的实施方式。
在进一步的实施方案中，R1为NH2并且所述的化合物为式(IV)
Figure A20078004828200291
R1优选为H或OH。
R3优选为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。更优选R3为H或NHR”。最优选R3为H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基，特别优选H、NH-(C5-C6)杂芳基，其含有一个或多个N原子或NH-苯基。最特别优选R3为H。
R3取代基的实施例为：
Figure A20078004828200292
优选地，R4为H、卤素或(C1-C6)烷基。更优选R4为H、卤素或(C1-C4)烷基。最优选R4为H。
优选地，R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选地，R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。最优选地，R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。特别优选R5为H、卤素、苯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基。最特别优选R5为H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
R5的实例为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、硝基、(对-甲氧基)-苯基、N-苯胺、苄基、2-丙烯基、s-丁烯基、环丙基、四唑、氨基、4-甲氧基-苯胺或N-乙酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。更优选R5为H、卤素、甲基、或乙基，最优选R5为H。
优选地，R6为H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、或C(O)(C1-C6)亚烷基-R’。
在优选的实施方案中，R6为H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-C5-C10)杂环基、或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在更优选的实施方案中，R6为H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在更优选的实施方案中，R6为H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在更优选的实施方案中，R6为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基为未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次，优选一次或两次；
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基为未取代的或被如下的基团取代一次或多次，优选一次至三次：卤素、(C1-C4)烷基(特别是CH3或CF3)、O-(C1-C4)烷基(特别是OCH3)、SO2-(C1-C4)烷基(特别是S(O)2CH3或SO2CF3)、或SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2(特别是SO2-N＝CH-N(CH3)2)。
特别优选的R6为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。在更特别优选的实施方案中，R6为H，优选未取代的(C1-C6)烷基或优选未取代的(C3-C8)环烷基。最优选R6为H。
作为这些实施方案的实例，R6为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、1-乙基-丙基、丁基、戊基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或选自下列的取代基
Figure A20078004828200321
Figure A20078004828200331
星号(＊)表示与所述环的N原子相连的键所在的位置。
优选地，R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。更优选R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。最优选R7为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、丙基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基，最特别优选R7为H、氟、氯、溴、甲基、丙基或甲氧基。最优选R7为H。
R8优选为H、卤素或(C1-C4)烷基。更优选R8为H、Cl、F、甲基或乙基。最优选R8为H。
优选地，R2为H、卤素或(C1-C4)烷基。优选地，R2为H或(C1-C2)烷基。更优选R2为H、甲基或乙基。最优选R2为H。R2可以与所述环的任何碳原子相连，包括连接基L得到连接的位置。
优选地，n为1、2或3。更优选n为1或2。最优选n为1。
优选地m为2、3或4。最优选m为3。
在所有的它们的立体形式中，所述的连接基L可通过环碳原子在任何位置与环连接。在优选的实施方案中，m为3且L连接在哌啶环的4位上，
Figure A20078004828200341
或L连接在哌啶环的3位
Figure A20078004828200342
在特别优选的实施方案中，L连接在哌啶环的4位。
在L另外的实施方案中，L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p，在另一个实施方案中，L是NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p、N[(C1-C3)亚烷基-芳基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基]-(CH2)p，其中NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p是更为优选的。优选的N(C1-C6)烷基是N(C1-C4)烷基，更优选地为NCH3或NCH2CH3，其中NCH3是更优选的。甚至更优选的L是S(CH2)p或NH(CH2)p。最优选的L是S或NH。
优选地p为0、1、2、或3，更优选地为0或1，其中0是最优选的。
更优选地，m为3且L为S或NH且与哌啶环的4-位相连。
在R2至R8的残基中，烷基或亚烷基可任选地被卤素取代一次或多次。优选地烷基或亚烷基被选自氯或溴的卤素取代一次至三次，但可被氟取代一次或多次，例如可被全氟代。优选地卤素是氟。更优选的烷基或亚烷基是未被卤代的。
在残基R4、R5、R6、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可任选地被独立地选自OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2的基团取代一次或多次。如果是被取代的，取代基的数量优选地在1、2、3或4之间，更优选地为1或2，1是更优选的。优选地亚烷基或环烷基是未被取代的。更优选地烷基、亚烷基或环烷基是未被取代的。优选地在R4、R5、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基是未被取代的。更优选地，在R4、R5、R6、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基是未被取代的。
在本发明的优选实施方案中，式(I)化合物中所含的一个或多个或所有基团可彼此独立地具有以上示出的任意优选、更优选或最优选的基团定义或任意一个或一些由以上示出基团定义所涵盖的具体表示，优选的定义、更优选或最优选和/或具体表示的所有组合是本发明的主题。此外，就所有优选实施方案而言，本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物和/或它们的可药用盐。
在上文的举例说明的取代基中，术语“＊-”标记取代基被连接的点，其意指，例如，对于R3取代基为
Figure A20078004828200351
和m为3且R1为H的化合物为下式
优选的实施方案是式(I)化合物，其中
R1为H、OH或NH2；
R2为氢、卤素、或(C1-C6)烷基；
R3为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6为H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、C(O)(C1-C4)烷基或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、
C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
m为2、3或4
n为1、2或3，
L为S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p，且
p为0、1或2；
或它们的立体异构体形式和/或它们的互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
更优选的实施方案是式(I)化合物，其中
R1为H或OH；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为H、卤素或NHR”，其中R”如上文所定义；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6为H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或C(O)(C1-C3)亚烷基--(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
m为2、3或4；
n为1、2或3；
L为S(CH2)p或NH(CH2)p，且
p为0或1；
或它们的立体异构体形式和/或它们的互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
特别优选的实施方案是式(I)化合物，其中
R1为H或OH；
R2为H、(C1-C4)烷基；
R3为H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6为H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’；C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或C(O)(C1-C3)亚烷基-(C6-C10)芳基。
R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8为H、卤素或(C1-C4)烷基；
m为3
n为1；且
L为S或NH；
或它们的立体异构体形式和/或它们的互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在实施方案中，本发明涉及独立地选自如下的化合物：
38. 6-(哌啶-4-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
39. 7-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
40. 6-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
41 6-(乙基-哌啶-4-基-氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
42 6-(丙基-哌啶-4-基-氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
46 6-(氮杂庚环-4-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
48 [(R)-1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
49 6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
50 6-(1-乙基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
51 6-[(哌啶-3-基甲基)-氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
52 6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
53 6-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
54 6-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
55 6-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
61 异喹啉-6-基-(S)-吡咯烷-3-基-胺
192 6-[(R)-1-(2，3，5-三氟-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
193 6-[(R)-1-(3-氯-2-氟-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
194 6-[(R)-1-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
195 6-((R)-1-丙基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
196 6-((R)-1-丁基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
197 6-((R)-1-异丁基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
198 6-((R)-1-环丙基甲基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
199 6-[(R)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
200 6-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
201 6-((R)-1-环己基甲基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
202 6-((R)-1-环己基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
203 6-[(R)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
204 6-[(R)-1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
205 6-[(R)-1-(2-氯-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
206 6-[(R)-1-(2，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
207 6-((R)-1-苄基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
208 6-[(R)-1-(3，5-二氯-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
209 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[(R)-3-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺，
210 N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-4-甲氧基-3-[(R)-3-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺，
211 6-[(R)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
212 6-[(R)-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
213 6-((R)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
214 6-((R)-1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
215 6-((R)-1-吡啶-2-基甲基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
216 6-[(R)-1-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
217 6-[(R)-1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-哌啶-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
218 6-((R)-1-萘-2-基甲基-哌啶-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
219 6-[(S)-1-(2，3，5-三氟-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
220 6-[(S)-1-(3-氯-2-氟-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
221 6-[(S)-1-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
222 6-((S)-1-丁基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
223 6-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
224 6-[(S)-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
225 6-((S)-1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
226 6-((S)-1-环丙基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
227 6-[(S)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
228 6-((S)-1-环己基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
229 6-((S)-1-环己基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
230 6-[(S)-1-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
231 6-[(S)-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
232 6-[(S)-1-(2-氯-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
233 6-[(S)-1-(2，4-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
234 6-[(S)-1-(3，5-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
235 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[(S)-3-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯磺酰胺，
236 6-[(S)-1-(4-甲基-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
237 6-[(S)-1-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
238 6-((S)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
239 6-((S)-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
240 6-((S)-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
241 6-[(S)-1-(4-甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
242 6-[(S)-1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
243 6-((S)-1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
244 6-((S)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
245 6-((S)-1-吡咯烷-3-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
246 6-[(S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
247 6-((S)-1-噻吩-3-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
248 6-((S)-1-哌啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
249 6-[1-(3-氯-2-氟-苄基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
250 6-[1-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
251 6-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
252 6-[1-(1-乙基-丙基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
253 6-(1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
254 6-[1-(3-甲基-丁基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
255 6-(1-环己基甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
256 6-(1-环己基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
257 6-[1-(4-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
258 6-[1-(3-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
259 6-[1-(2-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，
260 6-(1-苄基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮，
261 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[3-(1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氨基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯磺酰胺，或
262 6-[1-(4-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮，或它们的立体异构体和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及独立地选自如下的化合物：
286 7-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-1-酮，
288 7-氯-6-(哌啶-4-磺酰基)-2H-异喹啉-1-酮，或
290 7-氯-6-(哌啶-4-亚磺酰基)-2H-异喹啉-1-酮，
或它们的立体异构体和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及独立地选自如下的化合物：
18 4-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
19 4-(异喹啉-6-基-甲基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
20 异喹啉-6-基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，
21 2-(异喹啉-6-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
22 3-(异喹啉-6-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
23 异喹啉-6-基-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，
25 (7-氯-异喹啉-6-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，
26 4-(7-氯-异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
33 异喹啉-6-基-哌啶-4-基-胺，
34 异喹啉-6-基-甲基-哌啶-4-基-胺，
35 异喹啉-6-基-吡咯烷-2-基甲基-胺，
36 异喹啉-6-基-吡咯烷-3-基甲基-胺，
37 (7-氯-异喹啉-6-基)-哌啶-4-基-胺，
43 (1-异丙基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
44 异喹啉-6-基-(S)-吡咯烷-3-基-胺，
45 异喹啉-6-基-(R)-哌啶-3-基-胺，
47 氮杂环丁烷-3-基-异喹啉-6-基-胺，
56 (1-丁基-哌啶-4-基甲基)-异喹啉-6-基-胺，
58 ((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
61.异喹啉-6-基-(S)-吡咯烷-3-基-胺
60 (1-乙基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
62 异喹啉-6-基-哌啶-3-基甲基-胺，
63 氮杂环丁烷-3-基-异喹啉-6-基-胺，
64 异喹啉-6-基-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，
65 苄基-异喹啉-6-基-哌啶-4-基-胺，
66 异喹啉-6-基-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，
67 异喹啉-6-基-(R)-吡咯烷-3-基-胺，
68 (1-乙基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
69 异喹啉-6-基-(1-丙基-哌啶-4-基)-胺，
70 (1-丁基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
71 (1-异丁基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
72 (1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
73 异喹啉-6-基-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-胺，
74 异喹啉-6-基-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-胺，
75 (1-环己基甲基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
76 (1-环己基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
77 [1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-6-基-胺，
78 [1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-6-基-胺，
79 [1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-6-基-胺，
80 [1-(2，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-6-基-胺，
81 (1-苄基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-胺，
82 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[4-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺，
83 N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3-[4-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
84 异喹啉-6-基-[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
85 异喹啉-6-基-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
86 异喹啉-6-基-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-胺，
87 异喹啉-6-基-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-胺，
88 异喹啉-6-基-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-胺，
89 异喹啉-6-基-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
90 [1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-6-基-胺，
91 异喹啉-6-基-[1-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
92 异喹啉-6-基-(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基)-胺，
93 异喹啉-6-基-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基)-胺，
94 异喹啉-6-基-甲基-(1-丙基-哌啶-4-基)-胺，
95 (1-丁基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-甲基-胺，
96 (1-异丁基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-甲基-胺，
97 (1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-异喹啉-6-基-甲基-胺，
98 异喹啉-6-基-甲基-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-胺，
99 异喹啉-6-基-甲基-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-胺，
100 [1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-6-基-甲基-胺，
101 异喹啉-6-基-[1-(2，3，5-三氟-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
102 [1-(3-氯-2-氟-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
103 [1-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
104 (1-乙基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
105 异喹啉-6-基-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
106 (1-丁基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
107 (1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
108 [1-(1-乙基-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
109 (1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
110 (1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
111 异喹啉-6-基-[1-(3-甲基-丁基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
112 异喹啉-6-基-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
113 (1-环己基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
114 (1-环己基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
115 [1-(4-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
116 [1-(3-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
117 [1-(2-氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
118 [1-(2，4-二氯-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
119 (1-苄基-氮杂环丁烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
120 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[3-(异喹啉-6-基氨基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯磺酰胺，
121 N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3-[3-(异喹啉-6-基氨基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
122 异喹啉-6-基-[1-(4-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
123 异喹啉-6-基-[1-(4-三氟甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
124 异喹啉-6-基-(1-吡啶-4-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
125 异喹啉-6-基-(1-吡啶-3-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
126 异喹啉-6-基-(1-吡啶-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
127 异喹啉-6-基-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
128 [1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
129 异喹啉-6-基-(1-萘-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
130 异喹啉-6-基-(1-萘-1-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
131 [1-((S)-2-氨基-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
132 异喹啉-6-基-(1-吡咯烷-3-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
133 异喹啉-6-基-(1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
134 异喹啉-6-基-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺，
135 异喹啉-6-基-(1-噻吩-3-基甲基-氮杂环丁烷-3-基)-胺，
136 异喹啉-6-基-[(R)-1-(2，3，5-三氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺，
137 ((R)-1-丁基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
138 ((R)-1-异丙基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
139 [(R)-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
140 ((R)-1-异丁基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
141 ((R)-1-环丙基甲基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
142 异喹啉-6-基-[(R)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-胺，
143 异喹啉-6-基-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基]-胺，
144 ((R)-1-环己基甲基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
145 [(R)-1-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
146 [(R)-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
147 ((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
148 [(R)-1-(3，5-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
149 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[(R)-3-(异喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯磺酰胺，
150 N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3-[(R)-3-(异喹啉-6-基氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
151 异喹啉-6-基-[(R)-1-(4-甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺，
152 异喹啉-6-基-[(R)-1-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺，
153 异喹啉-6-基-((R)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-胺，
154 异喹啉-6-基-((R)-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-胺，
155 异喹啉-6-基-((R)-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-胺，
156 异喹啉-6-基-[(R)-1-(4-甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺，
157 [(R)-1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
158 异喹啉-6-基-((R)-1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-胺，
159 异喹啉-6-基-[(R)-1-(2，3，5-三氟-苄基)-哌啶-3-基]-胺，
160 [(R)-1-(3-氯-2-氟-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
161 [(R)-1-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
162 ((R)-1-乙基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
163 异喹啉-6-基-((R)-1-丙基-哌啶-3-基)-胺，
164 ((R)-1-丁基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
165 ((R)-1-异丁基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
166 ((R)-1-环丙基甲基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
167 异喹啉-6-基-[(R)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-3-基]-胺，
168 异喹啉-6-基-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-3-基]-胺，
169 ((R)-1-环己基甲基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
170 [(R)-1-(4-氯-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
171 [(R)-1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
172 [(R)-1-(2-氯-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
173 [(R)-1-(2，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
174 ((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-异喹啉-6-基-胺，
175 [(R)-1-(3，5-二氯-苄基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
176 2-氯-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-5-[(R)-3-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯磺酰胺，
177 N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-3-[(R)-3-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
178 异喹啉-6-基-[(R)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基]-胺，
179 异喹啉-6-基-[(R)-1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基]-胺，
180 异喹啉-6-基-((R)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-3-基)-胺，
181 异喹啉-6-基-((R)-1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基)-胺，
182 异喹啉-6-基-((R)-1-吡啶-2-基甲基-哌啶-3-基)-胺，
183 异喹啉-6-基-[(R)-1-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-3-基]-胺，
184 异喹啉-6-基-((R)-1-萘-2-基甲基-哌啶-3-基)-胺，
185 异喹啉-6-基-((R)-1-萘-1-基甲基-哌啶-3-基)-胺，
186 [(R)-1-((S)-2-氨基-丙基)-哌啶-3-基]-异喹啉-6-基-胺，
187 异喹啉-6-基-((R)-1-吡咯烷-3-基甲基-哌啶-3-基)-胺，或
188 异喹啉-6-基-((R)-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-哌啶-3-基)-胺，或它们的立体异构体和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及独立地选自如下的化合物：
267 (S)-3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
268 7-氯-6-((S)-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
269 (Rac)-7-氯-6-(哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
270 (Rac)-6-(氮杂庚环-4-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
271 (Rac)-6-(氮杂庚环-4-基硫烷基)-7-溴-异喹啉，
274 4-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
275 7-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
276 4-(7-丙基-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
277 6-(哌啶-4-基硫烷基)-7-丙基-异喹啉，
278 7-溴-6-(哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
279 7-氯-6-(哌啶-4-基甲基硫烷基)-异喹啉，
280 7-氯-6-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-异喹啉，
281 7-溴-6-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-异喹啉，
282 7-氯-6-(吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-异喹啉，
283 7-氯-6-(吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-异喹啉，
284 7-溴-6-(吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-异喹啉，
291 7-氯-6-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
292 7-氯-6-((S)-1-丙基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
293 6-((S)-1-丁基-吡咯烷-3-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
294 7-氯-6-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
295 7-氯-6-((S)-1-异丁基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
296 7-氯-6-((S)-1-环丙基-甲基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
297 7-氯-6-[(S)-1-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
298 7-氯-6-[(S)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
299 7-氯-6-((S)-1-环己基甲基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
300 7-氯-6-((S)-1-环己基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
301 7-氯-6-[(S)-1-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
302 7-氯-6-[(S)-1-(3-氯-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
303 7-氯-6-[(S)-1-(2-氯-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
304 7-氯-6-[(S)-1-(2，4-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
305 6-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
306 7-氯-6-[(S)-1-(3，5-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
307 2-氯-5-[(S)-3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-吡咯烷-1-基甲基]-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-苯磺酰胺，
308 3-[(S)-3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-吡咯烷-1-基甲基]-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
309 7-氯-6-[(S)-1-(4-甲基-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
310 7-氯-6-[(S)-1-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
311 7-氯-6-((S)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
312 7-氯-6-((S)-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
313 7-氯-6-((S)-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
314 7-氯-6-[(S)-1-(4-甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
315 7-氯-6-[(S)-1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
316 7-氯-6-[(S)-1-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-吡咯烷-3-基硫烷基]-异喹啉，
317 7-氯-6-((S)-1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉，
318 7-氯-6-(1-乙基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
319 7-氯-6-(1-丙基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
320 6-(1-丁基-哌啶-4-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
321 7-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
322 7-氯-6-(1-异丁基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
323 7-氯-6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
324 7-氯-6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
325 7-氯-6-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
326 7-氯-6-(1-环己基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
327 7-氯-6-(1-环己基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
328 7-氯-6-[1-(4-氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
329 7-氯-6-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
330 7-氯-6-[1-(2-氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
331 7-氯-6-[1-(2，4-二氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
332 6-(1-苄基-哌啶-3-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
333 7-氯-6-[1-(3，5-二氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
334 2-氯-5-[3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-基甲基]-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-苯磺酰胺，
335 3-[3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-基甲基]-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
336 7-氯-6-[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
337 7-氯-6-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
338 7-氯-6-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
339 7-氯-6-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
340 7-氯-6-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
341 6-氯-7-(吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-异喹啉，
342 7-溴-6-(1-乙基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
343 7-溴-6-(1-丙基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
344 7-溴-6-(1-丁基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
345 7-溴-6-(1-异丙基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
346 7-溴-6-(1-异丁基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
347 7-溴-6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
348 7-溴-6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
349 7-溴-6-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
350 7-溴-6-(1-环己基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
351 7-溴-6-(1-环己基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
352 7-溴-6-[1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
353 7-溴-6-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
354 7-溴-6-[1-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
355 7-溴-6-[1-(2，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
356 7-溴-6-[1-苄基-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
357 7-溴-6-[1-(3，5-二氯-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
358 2-氯-5-[4-(7-溴-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-基甲基]-N-[1-二-甲基氨基甲-(E)-亚基]-苯-磺酰胺，
359 3-[4-(7-溴-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-基甲基]-N-二甲基氨基-甲(E)-亚基-4-甲氧基苯-磺酰胺，
360 7-溴-6-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
361 7-溴-6-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
362 7-溴-6-[1-(5-氟-2-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
363 7-溴-6-[1-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
364 7-溴-6-(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
365 7-溴-6-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉，
366 7-溴-6-[1-(1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
367 7-溴-6-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌啶-4-基硫烷基]-异喹啉，
368 7-氯-6-(1-乙基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
369 7-氯-6-(1-丙基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
370 6-(1-丁基-哌啶-3-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
371 7-氯-6-(1-异丙基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
372 7-氯-6-(1-异丁基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
373 7-氯-6-(1-环丙基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
374 7-氯-6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
375 7-氯-6-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
376 7-氯-6-(1-环己基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
377 7-氯-6-(1-环己基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，
378 7-氯-6-[1-(4-氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
379 7-氯-6-[1-(3-氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
380 7-氯-6-[1-(2-氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
381 6-(1-苄基-哌啶-3-基硫烷基)-7-氯-异喹啉，
382 7-氯-6-[1-(3，5-二氯-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
383 2-氯-5-[3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-基甲基]-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-苯磺酰胺，
384 3-[3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-基甲基]-N-[1-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，
385 7-氯-6-[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
386 7-氯-6-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-3-基硫烷基]-异喹啉，
387 7-氯-6-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，或
388 7-氯-6-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉，或它们的立体异构体和/或互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
如本发明任意实施方案中，在含有本发明化合物优选的、更优选的、最优选的或示例性定义的前述实施方案中，一个或多个或所有基团可具有任意上述优选的、更优选的、最优选的定义，或由以上示出的由其定义所涵盖的任意一个或一些具体表示。
异喹啉取代方式是按照IUPAC规则进行编号的：
Figure A20078004828200521
下文所有涉及的“式(I)化合物”是指如上文所述的式(I)、(II)、(III)、(III′)和(IV)的化合物及其可药用盐、和/或其立体异构形式、多晶型和溶剂合物。亦包括如本文所述的生理功能衍生物。
式(I)化合物的可药用盐意指它们的有机和无机盐，如Remington′sPharmaceutical Sciences(第17版，1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐，对于碱性基团尤其优选马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐，和氨基酸、天然碱或羧酸的盐。由能够成盐的式(I)化合物、包括它们的立体异构形式制备可药用盐以本身已知的方式进行。式(I)化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐，碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或有机碱，如三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇，或其他碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。当式(I)具有碱性基团时，也可以用强酸制备稳定的酸加成盐。适合的本发明化合物的药学可接受酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。
与药学不可接受的阴离子的盐如三氟乙酸盐作为有用的中间体用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗、例如体外应用，同样属于本发明框架内。
本文使用的术语“生理学功能衍生物”指的是本发明式(I)化合物的任意生理学耐受衍生物，例如N-氧化物，其在施用于哺乳动物、例如人时能够(直接或间接)形成式(I)化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前体药物可在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以有活性或无活性。
本发明涉及它们的立体异构体形式的式(I)、(II)、(III)、(III’)或(VI)化合物，其包括外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式以及它们的非对映体及其混合物。
本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如作为无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型属于本发明的框架内并且是本发明的另一方面。
如果基团或取代基在式(I)化合物中可以出现一次或一次以上，它们可以全部彼此独立地具有所示含义并且可以相同或不同。
术语(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相应的亚烷基取代基应理解为烃基残基，其酌情分别可以是线性、例如直链的，或是支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。这在烷基作为另一基团取代基时也适用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基或芳基烷基中。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果没有另外陈述，烷基或亚烷基可以被卤代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代烷基的实例有CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。
链烯基为例如乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
炔基为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)环烷基是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其也可以被取代和/或含有1或2个双键(不饱和环烷基)，例如环戊烯基或环己烯基可以经由任意碳原子结合。
(C6-C10)芳基意指芳族环或包含两个稠合或以其他方式连接的芳族环的环系，例如苯基、萘基、联苯、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮基。优选的(C6-C10)芳基是苯基。
(C5-C10)杂环基意指一个或多个碳原子被一个或多个杂原子如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或不同杂原子组合替换的单-或双环环系。杂环基残基可以键合于任意位置，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)杂环基可以是(1)芳族的[＝杂芳基]或(2)饱和的或(3)混合芳族/饱和的。
适合的(C5-C10)杂环基包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并吡喃-2-酮基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5-C10)杂环基残基的取代可出现在游离碳原子上或氮原子上。
(C5-C10)杂环基残基的优选实例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团是未取代的，除非另外说明，被独立选自以下的适宜基团取代一次或多次、优选一次至三次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2，
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]，
(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可独立地被选自以下的基团取代一至3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或者其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，借此与氧原子连接的碳原子一同构成5-8-元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的芳基或杂环基取代基可未被含芳基或杂环基的基团进一步取代。
(C6-C10)芳基基团的优选的取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可被以下基团进一步地取代一次至三次，优选一次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，借此与氧原子连接的碳原子一同构成5-8-元环。(C6-C10)芳基的更优选的取代基是卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基特别是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基特别是C(O)-CH3、(C1-C4)烷基特别是CH3或CF3；O-(C1-C4)烷基特别是O-CH3、SO2-NH2；SO2-(C1-C4)烷基特别是SO2-CH3或SO2-CF3或SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2特别是SO2-N＝CH-N[(CH3)2。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。
以上涉及苯基的描述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即可以未被取代的或取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上描述还相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基团。也可以是未取代的或在芳基亚基团以及亚烷基亚基团被取代的芳基亚烷基的实例是苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
(C5-C10)杂环基基团的优选的取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-芳基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2、或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可进一步地被(C1-C4)烷基、O-(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代，或可被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，借此与氧原子连接的碳原子一同构成5-8-元环。(C5-C10)杂环基基团的更优选的取代基是(C1-C4)烷基、卤素或芳基，其中苯基可被卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基进一步取代一次至三次，优选一次。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的一般和优选取代基可以与以上所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、m、L和p的一般和优选定义组合。
本发明因此还涉及用作药物(或药剂)的式(I)化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药、式(I)化合物或它们的可药用盐和/或前药在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐以及药学可接受的载体，即一种或多种药学可接受的载体物质(或介质)和/或添加剂(或赋形剂)。
药物可口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以如下进行：经直肠、例如以栓剂形式，或经胃肠外、例如经静脉内、肌肉内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒形式，或经皮或局部、例如以软膏、溶液或酊剂形式，或以其他途径、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)化合物和/或其可药用盐和/或它们的前体药物外，使用药学可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质有例如羟基乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式(I)化合物和/或其可药用盐和/或它们的前药。药物制剂中的式(I)活性成分和/或其可药用盐和/或其前药的量通常约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。
除了式(I)的活性成分和/或它们的可药用盐以及载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，诸如例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式(I)化合物和/或它们可药用盐。在药物制剂含有两种或更多种式(I)化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。
当使用式(I)化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规和如医生已知，剂量应适合于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg每公斤体重计)。特别在施用较大量的情况下，日剂量可以分为若干、例如2、3或4部分施用。通常取决于个体行为，可能有必要向上或向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)化合物可用作用于制备其他化合物的合成中间体、特别是可由式I化合物获得、例如通过引入取代基或修饰官能团获得的其他药学活性成分。
一般而言，然后通过标准方法除去仍然存在于偶联反应所获得产物中的保护基。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可通过用三氟乙酸处理而脱保护即转化为氨基。如已经解释的，偶联反应后还可能由适合的前体基团生成官能团。此外，向式(I)化合物的可药用盐或前体药物的转化然后可通过已知方法进行。
一般而言，对含有式(I)最终化合物或中间体的反应混合物进行处理，如果需要，将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其他分离方法纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可用于表征本发明化合物。
异喹啉和异喹啉酮化合物可经由多种方法合成。以下通用方案阐释一些可能获得异喹啉酮的方法，但并不限制本发明。
方案1：
可使适当取代的醛、例如被连接于适合位置的、彼此独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素的X或Y取代的醛与适合的化合物如氨基乙醛的缩醛在溶剂如THF、氯仿或甲苯中、在甲苯磺酸或另一种适合的酸催化下反应，得到其中Q’可以是例如甲基或乙基的亚胺(ii)，其然后可通过不同方法环化为异喹啉(iii)。例如这可通过适合的路易斯酸如四氯化肽、卤化铁、卤化铝等的路易斯酸催化、在环境至100℃的温度进行，或通过适合的还原剂如硼氢化钠的作用还原亚胺为相应的胺、通过与适合的酰氯反应转化胺为酰胺或磺酰胺、随后通过适合的路易斯酸的作用环化为异喹啉。然后，异喹啉自身(iii)可通过适合的氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸等的作用在室温或升高的温度转化为相应的N-氧化物(iv)。N-氧化物(iv)然后可通过与试剂如磷酰氯在有或没有五氯化磷存在下反应而转化为1-氯-异喹啉衍生物(v)。该衍生物(v)然后可通过与各种醇Q-OH如甲醇、乙醇或苄醇在适合的碱如氢化钠存在下、在适合的溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中反应而转化为适合的1-烷氧基-衍生物。或者，(v)可通过与试剂如乙酸铵反应而直接转化为异喹啉酮衍生物(vii)。
在所述的反应序列中使用适宜的溴衍生物，可获得6-溴异喹啉或6-溴异喹啉酮。
Figure A20078004828200611
方案2：
或者，异喹啉可如下获得：使适合的其中Z是例如H或烷基如甲基或乙基的3-甲酰化或乙酰化氟苯(viii)与试剂如膦酸乙酸三乙酯(triethylphosphono acetate)在适合的碱如氢化钠存在下反应，得到相应的肉桂酸酯，其随后通过适合的碱如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的作用、在适合的溶剂中裂解，得到酸(ix)。(ix)然后可通过已知方法转化为相应的酰氯，其可通过与叠氮化钠在适合的溶剂如醚、氯仿或丙酮中、在有或没有水存在下反应而转化为酰基叠氮。然后，可将相应的叠氮化物通过在适合的溶剂如二苯基甲烷或二苯醚中、在适合的温度反应而转化为异喹啉酮(x)。
Figure A20078004828200621
方案3：
以上获得的6-氟-异喹啉酮(或相应的异喹啉酮iii)、例如(vi)可与适合的其中P是例如氢、烷基或保护基如Boc的P-取代的硫醇或胺在碱如DBU、碳酸铯或氢化钠存在下反应，得到相应的烷硫基或烷基氨基取代的衍生物(xi)。最后，该转化可以已经在合成早期阶段进行(例如通过适合的中间体反应)。应当理解：在未保护的异喹啉酮的情况下，这可能需要在异喹啉酮部分的氮或氧上通过适合的方法如与适当取代的烷基或苄基卤在碱存在下反应而进行保护。
在胺取代的情况下，反应可通过适当的溴衍生物与指定的胺在钯催化剂如醋酸钯、配体如例如BINAP和碱如碳酸铯存在下反应而完成。
通过此方法得到如(xi)的产物然后可被释放，如果存在适宜的氨基官能团，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下、在适宜的溶剂中且在水吸收剂如分子筛或适宜的原酸酯存在下与适宜的醛或酮反应。该氨基基团可能必须在如例如Boc-基团的酸性去除的初始步骤中被释放出来。此外氨基基团可通过在如三乙胺或Hünig’s碱的碱存在下与适宜的酰氯反应被酰化，或通过其在如三乙胺或Hünig’s碱的碱和如EDC、PyBOP或TOTU的偶联剂存在下与适宜的羧酸反应被酰化。
在使用保护的异喹啉酮的情况下，需要裂解所用保护基团以释放所需异喹啉酮(xii)。但是，该释放可在还原性胺化步骤之前或之后进行，这取决于所用醛/酮的性质和所用保护基。
异喹啉和异喹啉酮衍生物如(xii)可作为游离碱或各种盐获得，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟醋酸盐、硫酸盐或富马酸盐。所得的盐可转化为相应的游离碱，例如对它们进行离子交换色谱法或例如通过碱水溶液处理、随后用适合的有机溶剂如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或异丙醇/二氯甲烷混合物处理、随后蒸发至干。
因此，以下实施例是本发明的一部分，意欲阐述而非限制本发明。
应当理解，基本上不影响本发明的不同实施方案的活性的改变包括在本文公开的发明中。
方法A：
固定相：Col YMC Jsphere 33x 2
梯度：ACN+0,05％TFA∶水+0.05％TFA
      5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)
流速1mL/min
方法B：
固定相：Col YMC Jsphere 33x 2
梯度：ACN+0,05％TFA∶水+0.05％TFA
       5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)
流速1mL/min
方法C：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H8020x 2
梯度：ACN∶水+0.05％TFA
      4∶96(0min)至95∶5(2.0min)至95∶5(2.4min)
流速1mL/min
方法D：
固定相：Col YMC Jsphere 33x 2.1
梯度：Grad ACN+0.08％FA∶水+0.1％FA(甲酸)
      5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
流速1.3mL/min
方法E：
固定相：Col YMC Jsphere 33x 2
梯度：ACN+0,05％TFA∶水+0.05％TFA
      5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.2min)
流速1.3mL/min
方法F：
固定相：Col YMC-Pack Pro C18RS 33x 2.1
梯度：Grad ACN+0.1％FA∶水+0.1％FA(甲酸)
      5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
流速1.3mL/min
1：(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺
将50g(270.2mmol)的4-溴苯甲醛溶解于200ml的甲苯中，加入28.4g(270.2mmol)的氨基乙醛二甲基乙缩醛。在加入5.1g(27.0mmol)的对甲苯磺酸一水合物后，该反应混合物在Dean Stark仪中回流加热。在4h后，将反应冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液(2×)和水洗涤。合并的水层用甲苯萃取，并用硫酸镁干燥合并的有机层并挥干。将残留物溶解于200ml乙醇中，一小份一小份地加入5.11g(135.1mmol)的硼氢化钠。室温下搅拌2h后静置过夜，加入5.0ml的乙酸并i.vac.除去溶剂。将残留物吸收至二氯甲烷中，并用水洗涤(2×)。用硫酸镁干燥并挥干，得到60.5g的标题化合物(粗品)，其无需进一步纯化使用。Rt＝0.80min(方法C)。检测的质量：274.1/276.1(M+H+)。
2：N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure A20078004828200651
将60.5g(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1，粗品)溶解于270ml的二氯甲烷/吡啶(8∶1)中。在0℃下加入76.0g(386.4mmol)对甲苯磺酰氯在100ml的二氯甲烷中的溶液，该溶液在室温下搅拌。3h后，反应混合物用2N HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层并挥干。最终的硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到59.9g的标题化合物。Rt＝1.82min(方法C)。检测的质量：396.1/398.1(M-OMe-)。
3：6-溴-异喹啉
Figure A20078004828200652
向机械搅拌着的95.2g(699.5mmol)的AlCl3在400ml的二氯甲烷中的混悬液中，加入59.9g(139.8mmol)N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)在400ml的二氯甲烷中的溶液，反应在室温下搅拌4h。静置过夜后，将反应混合物倾入冰中。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层两次。合并的二氯甲烷溶液用1N NaOH(2×)和饱和碳酸氢钠溶液(2×)洗涤。用硫酸镁干燥后挥干溶剂，粗品用硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化得到17.5g的标题化合物。Rt＝0.68min(方法C)。检测的质量：208.1/210.1(M+H+)。
4：6-溴-异喹啉2-氧化物
Figure A20078004828200661
在机械搅拌下向51.0g(245.1mmol)的6-溴-异喹啉(3)在800ml的二氯甲烷中的溶液中加入90.6g(367.6mmol)的3-氯-过氧苯甲酸(70％)。室温下搅拌4h后静置过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液直至得到清晰的两层。分离二氯甲烷溶液并用饱和NaCl溶液洗涤。水层用氯仿/异丙醇(3∶1)混合物萃取，并合并有机层，再用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥并挥干。得到的粗品(53.0g)无需进一步纯化使用。Rt＝0.89min(方法C)。检测的质量：226.2(M+H+)。
5：6-溴-1-氯-异喹啉
Figure A20078004828200662
将53.0g(236，.mmol)的6-溴-异喹啉2-氧化物(4)在400ml的POCl3中分两部分在回流条件下加热。4h后，将反应冷却至室温并小心地在机械搅拌下倾入冰中。水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥并挥干，得到42.8g的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。Rt＝1.64min(方法C)。检测的质量：242.1/244.2(M+H+)。
6：6-溴-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20078004828200663
向42.8g(173.5mmol)的6-溴-1-氯-异喹啉(5)在700ml的乙酸中的溶液中加入133.6g(1.74mol)的醋酸铵。在100℃下搅拌3h后，将溶液冷却至室温并i.vac.除去溶剂至小体积。将残留物倾入水中，所得混悬液搅拌数分钟。通过过滤分离沉淀物并干燥，得到28.2g的标题化合物。Rt＝1.30min(方法B)。检测的质量：224.0(M+H+)。
7：(4-溴-3-氯-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺
Figure A20078004828200671
由4-溴-3-氯-苯甲醛起始，通过用于(4-溴-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1)的所述方法制备标题化合物。Rt＝0.94min(方法C)。检测的质量：308.3/310.3(M+H+)。
8：N-(4-溴-3-氯-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure A20078004828200672
通过用于N-(4-溴-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)的所述方案，由(4-溴-3-氯-苄基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(7)起始制备标题化合物。Rt＝1.93min(方法C)。检测的质量：430.3/432.3(M-OMe-)。
9：6-溴-7-氯-异喹啉
Figure A20078004828200673
由N-(4-溴-3-氯-苄基)-N-(2，2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(8)起始，通过用于6-溴-异喹啉(3)的所述方案合成标题化合物。Rt＝1.02min(方法C)。检测的质量：242.2/244.2(M+H+)。
10：6-溴-7-氯-异喹啉2-氧化物
通过用于6-溴-异喹啉2-氧化物(4)的所述方法，由6-溴-7-氯-异喹啉(9)起始制备标题化合物。Rt＝1.05min(方法C)。检测的质量：258.1/260.2(M+H+)。
11：6-溴-1，7-二氯-异喹啉
Figure A20078004828200681
由6-溴-7-氯-异喹啉2-氧化物(10)起始，通过用于6-溴-1-氯-异喹啉(5)所述的方法，制备所需的6-溴-1，7-二氯-异喹啉。Rt＝1.85min(方法C)。检测的质量：276.1/278.2(M+H+)。
12：6-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20078004828200682
通过用于6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)所述的方法，由6-溴-1，7-二氯-异喹啉(11)起始制备标题化合物。Rt＝1.26min(方法C)。检测的质量：258.2/260.2(M+H+)。
13：6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20078004828200683
将28.18g(125.8mmol)的6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)溶解于200ml二甲基乙酰胺中，室温下加入7.55g(188.7mmol)氢化钠(60％)。搅拌30分钟后，加入29.94g(188.7mmol)的4-甲氧基-苄基氯并在室温下持续搅拌直至检测到被完全转化。减压除去溶剂，残留物吸收至饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。用硫酸镁干燥有机层并挥干。最终的纯化通过硅胶色谱实现。Rt＝1.93min(方法B)。检测的质量：344.1(M+H+)。
14：6-溴-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮
由6-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(12)起始，通过用于6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(化合物13)的所述的方法制备标题化合物。Rt＝2.12min(方法B)。检测的质量：378.1/380.1(M+H+)。
15：1-苄基氧基-6-溴-异喹啉
Figure A20078004828200692
向3.93g(17.5mmol)6-溴-2H-异喹啉-1-酮(6)在150ml甲苯中的溶液中加入12.13g(44.0mmol)碳酸银和3.60g(21.1mmol)的苄基溴。将反应混合物回流1.5h，然后冷却至室温。过滤溶液。将滤液用水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并挥干，最终的纯化用制备型HPLC实现。Rt＝2.47min(方法B)。检测的质量：314.1/316.5(M+H+)。
16：4-乙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3.0g(15.0mmol)的4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于40ml甲醇中。加入分子筛后，加入3.0g(30.0mmol)三乙胺、9.0g(149.8mmol)乙酸和659.9mg(15.0mmol)乙醛，加入2.82g(44.9mmol)氰基硼氢化钠在2ml甲醇中的溶液，将反应化合物在室温下搅拌直至检测到起始原料被完全转化。对于后处理，滤过反应混合物并将滤液挥干。残留物用二氯甲烷溶解并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。通过制备型HPLC实现纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐。合并产物级分并加入碳酸氢钠调成碱性pH。i.vac.挥干溶剂后，将残留物溶解于水中，并用二氯甲烷萃取三次。用硫酸镁干燥并挥干溶剂得到游离碱形式的标题化合物。Rt＝0.95min(方法B)。检测的质量：229.2(M+H+)。
17：4-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828200701
通过用于4-乙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16)所述的方法，使用丙醛替代乙醛合成标题化合物。Rt＝1.43min(方法B)。检测的质量：243.2(M+H+)。
Hartwig-Buchwald胺化反应的通用方法A：
将1.0eq的芳基溴、1.5eq的碳酸铯和1.2eq的胺溶解于甲苯中。如果胺是取其盐形式，则要再使用另外当量的碳酸铯；如果再另外使用芳香溴的盐形式(异喹啉的HCl-或TFA-盐)，再多使用1当量的碳酸铯。将溶液脱气并用氩气吹扫。然后，加入0.03eq Pd(OAc)2和0.045eq BINAP，溶液在100℃加热直至反应完成或不再改进。为了分离产物，将溶液冷却至室温，滤过并挥干滤液。残留物用水吸收并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥并i.vac.除去溶剂。粗品用制备型HPLC纯化。
Hartwig-Buchwald胺化反应的通用方法B：
将1.0eq的芳基溴、2.5eq的NaOtBu和1.2eq的胺溶解于干燥的二噁烷中。将溶液进行脱气并用氩气吹扫。然后，加入0.03eq Pd(OAc)2和0.045eq1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁，在100℃下加热溶液直至反应完成或不再改善。为了分离产物，i.vac.除去溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并挥干。最终的纯化通过硅胶色谱实现(表1)。
Figure A20078004828200721
Figure A20078004828200731
Figure A20078004828200741
Figure A20078004828200751
Figure A20078004828200761
Figure A20078004828200771
Figure A20078004828200781
Figure A20078004828200791
44：异喹啉-6-基-(R)-吡咯烷-3-基-胺盐酸盐
Figure A20078004828200811
如用于33的所述的相似方式，由(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯起始制备异喹啉-6-基-(R)-吡咯烷-3-基-胺。
45：异喹啉-6-基-(R)-哌啶-3-基-胺盐酸盐
Figure A20078004828200812
如用于47的所述的相似方式，由(R)-3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯起始制备异喹啉-6-基-(R)-哌啶-3-基-胺。
46：6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)-2H-异喹啉-1-酮
将450mg(0.95mmol)的2-(4-甲氧基-苄基)-6-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氮杂环庚烷-4-基氨基]-2H-异喹啉-1-酮(化合物42)在140℃下微波加热3.5h。蒸除溶剂后，将残留物溶解于15ml乙醇中，并加入2ml 2N NaOH。将溶液在室温下搅拌并减压下除去溶剂。残留物被吸收至水中，并用二氯甲烷洗涤。分离水层并滤过。冻干后，粗品在乙醇中搅拌，滤过并蒸发溶剂。最终用制备型HPLC纯化得到三氟醋酸盐形式的标题化合物，将其溶解于1N HCl中。除去溶剂并将残留物溶解于水中。最终冻干得到盐酸盐形式的所需化合物。Rt＝0.76min(方法B)。检测的质谱：258.2(M+H+)。
47：氮杂环丁烷-3-基-异喹啉-6-基-胺盐酸盐
Figure A20078004828200821
如用于33的所述的相似的方式由(3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯起始制备氮杂环丁烷-3-基-异喹啉-6-基-胺。
18：4-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟醋酸盐
Figure A20078004828200822
向在5ml二噁烷中的187mg(0.9mmol)的6-溴异喹啉(3)中加入733mg(2.25mmol)的碳酸铯、216mg(1.08mmol)的4-氨基-1-BOC-哌啶，并将混合物脱气。加入56mg(0.09mmol)的BINAP和17.5mg(78.3μmol)的醋酸钯，并将混合物加热至100℃持续16h。滤除固体后蒸除挥发性物质，残留物用制备型HPLC(方法A)纯化。可获得258mg的4-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟醋酸盐。
33：异喹啉-6-基-哌啶-4-基-胺盐酸盐
Figure A20078004828200823
将258mg(0.79mmol)的4-(异喹啉-6-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在异丙醇中的6N HCl中搅拌2h。蒸发后残留物吸收至水中并冻干。可获得206mg的盐酸盐形式的异喹啉-6-基-哌啶-4-基-胺。
如用于18/33的所述的相似方式合成下表中所述的化合物(表4)。
Figure A20078004828200851
Figure A20078004828200861
Figure A20078004828200871
Figure A20078004828200891
Figure A20078004828200901
Figure A20078004828200911
Figure A20078004828200931
Figure A20078004828200951
Figure A20078004828200961
Figure A20078004828200971
Figure A20078004828200981
Figure A20078004828200991
Figure A20078004828201001
Figure A20078004828201011
Figure A20078004828201031
Figure A20078004828201041
Figure A20078004828201051
Figure A20078004828201061
Figure A20078004828201071
Figure A20078004828201081
Figure A20078004828201091
Figure A20078004828201101
Figure A20078004828201121
Figure A20078004828201131
Figure A20078004828201141
Figure A20078004828201151
Figure A20078004828201161
Figure A20078004828201181
Figure A20078004828201191
Figure A20078004828201201
Figure A20078004828201211
Figure A20078004828201221
Figure A20078004828201231
Figure A20078004828201241
Figure A20078004828201261
Figure A20078004828201271
Figure A20078004828201281
Figure A20078004828201291
Figure A20078004828201301
Figure A20078004828201311
Figure A20078004828201331
Figure A20078004828201351
Figure A20078004828201361
Figure A20078004828201381
Figure A20078004828201391
Figure A20078004828201411
Figure A20078004828201421
263：6-氟-7-氯-异喹啉
Figure A20078004828201431
由4-氟-3-氯-苯甲醛起始，标题化合物通过用于6-溴-异喹啉(3)的所述的方案进行合成。Rt＝0.77min(方法A)。检测的质量：182.1/184.1(M+H+)。
264：6-溴-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A20078004828201432
由6-溴-7-氯--异喹啉(263)起始，标题化合物通过用于6-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(13)的所述的方法进行制备。Rt＝1.66min(方法C)。检测的质量：318.3(M+H+)。
265：6-氟-7-溴-异喹啉
Figure A20078004828201433
由4-氟-3-溴苯甲醛起始，标题化合物通过用于6-溴-异喹啉(3)的所述的方案进行合成。Rt＝0.91min(方法B)。检测的质量：226.0/228.0(M+H+)。
266：(S)-3-乙酰基硫烷基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828201441
将3g(16mmol)(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4.63g三苯基膦溶解于70ml的THF中。在0℃下10min的时间里，加入2.8ml(17.6mmol)偶氮二甲酸二乙酯。10min后，加入1.26ml(17.6mmol)的硫代乙酸，并使该混合物至室温，并持续搅拌18h。蒸发后将残留物用硅胶纯化(庚烷至20％在正庚烷中的乙酸乙酯)得到3.5g的预期化合物。
267：(S)-3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828201442
将3.5g(14.2mmol)的(S)-3-乙酰基硫烷基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(266)溶解于95ml的MeOH中，并用2.34g(16.9mmol)碳酸钾处理并搅拌过夜。在全部挥发性物质蒸发后，残留物吸收至60ml脱气的DMF中，加入1.27g(15mmol)的6-氟-7-氯异喹啉和2.25ml(15mmol)的DBU。3h后在RRT下浓缩该混合物，吸收至乙酸乙酯中并用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶纯化(10％至40％在庚烷中的乙酸乙酯)得到4.5g的预期化合物。
268：7-氯-6-((S)-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201451
将在15ml二氯甲烷中的4.5g(6.1mmol)(S)-3-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和7.5ml在异丙醇中的6NHCl搅拌过夜。蒸发后加水并冻干。得到1.98g的7-氯-6-((S)-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐。Rt＝0.76min(方法B)。检测的质量：264.1/266.1(M+H+)。
269：(Rac)-7-氯-6-(哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201452
由6-氟-7-氯异喹啉(263)和3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯起始，如对化合物(268)所述的那样可获得盐酸盐形式的(Rac)-7-氯-6-(哌啶-3-基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.80min(方法B)。检测的质量：279.1/281.1(M+H+)。
270：(Rac)-6-(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-7-氯-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201453
由6-氟-7-氯异喹啉(263)和4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯起始，如对化合物(268)所述的那样可获得盐酸盐形式的(Rac)-6-(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-7-氯-异喹啉。Rt＝0.83min(方法B)。检测的质量：293.1/295.1(M+H+)。
271：(Rac)-6-(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-7-溴-异喹啉盐酸盐
由6-氟-7-溴异喹啉(265)和4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯起始，如对化合物(268)所述的那样可获得盐酸盐形式的(Rac)-6-(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-7-溴-异喹啉。Rt＝0.83min(方法B)。检测的质量：337.1(M+H+)。
272：4-乙酰基硫烷基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2.2g(19.3mmol)硫代乙酸钾和2.65g(10mmol)的4-溴-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于50ml的DMF并在100℃搅拌4h。将混合物吸收至乙酸乙酯中并用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶纯化(10％至20％在庚烷中的乙酸乙酯)得到2.15g的预期化合物。
273：4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828201463
将2.15g的4-乙酰基硫烷基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(272)溶解于84mlMeOH中，并在0℃下用2.1g(55.5mmol)的硼氢化钠处理，RT下搅拌2h后真空除去全部挥发性物质，并向残留物中缓慢加水和2.3g(11mmol)的枸橼酸一水合物。用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并蒸发得到1.78g的粗品4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
274：4-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828201471
向1.78g的粗品4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(273)溶解于20ml脱气的DMF中的溶液中加入1.3g(7.1mmol)的6-氟-7-氯-异喹啉(263)和1.23ml(8.2mmol)DBU。在80℃下搅拌90min后，蒸发溶剂。残留物吸收至乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶纯化(40％至60％在庚烷中的乙酸乙酯)得到1.98g的预期化合物。
275：7-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201472
将1.98g的4-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(274)溶解于7ml的二氯甲烷和5ml在异丙醇中的6N HCl中。18h后在RT下蒸发挥发性物质，加水并冻干。得到了1.85g的预期化合物。Rt＝0.70min(方法B)。检测的质量：279.1/281.1(M+H+)。
276：4-(7-丙基-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟醋酸盐
Figure A20078004828201481
向溶解于5ml THF和1ml NMP中的200mg(0.52mmol)的4-(7-氯-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(274)中加入20mg(0.055mmol)乙酰丙酮铁(III)。向红色溶液中加入0.3ml的丙基氯化镁(2M在THF中)，RT下搅拌2min。加入1ml1N HCl和20ml的乙醚，有机层用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸发。残留物通过HPLC进行纯化。可得到85mg的三氟醋酸形式的4-(7-丙基-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
277：6-(哌啶-4-基硫烷基)-7-丙基-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201482
将85mg(107mmol)4-(7-丙基-异喹啉-6-基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟醋酸盐(276)在RT下在6N在iPrOH中的HCl中搅拌1h。蒸发后加水并冻干。得到42mg的6-(哌啶-4-基硫烷基)-7-丙基-异喹啉盐酸盐。Rt＝0.94min(方法B)。检测的质量：287.1(M+H+)。
278：7-溴-6-(哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201483
由6-氟-7-溴异喹啉(265)起始，如对化合物(275)所述的那样可获得盐酸盐形式的7-溴-6-(哌啶-4-基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.26min(方法B)。检测的质量：325.3(M+H+)。
279：7-氯-6-(哌啶-4-基甲基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201491
由6-氟-7-氯-异喹啉(263)和4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯起始，可按照对272、267、268所述的方法获得盐酸盐形式的7-氯-6-(哌啶-4-基甲基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.78min(方法B)。检测的质量：293.1/295.1(M+H+)。
280：7-氯-6-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201492
由6-氟-7-氯-异喹啉(263)和3-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯起始，可按照对272、267、268所述的方法获得盐酸盐形式的7-氯-6-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.75min(方法B)。检测的质量：293.1/295.1(M+H+)。
281：7-溴-6-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201501
由7-溴-6-氯-异喹啉(265)和3-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯起始，可按照对272、267、268所述的方法获得盐酸盐形式的7-溴-6-(哌啶-3-基甲基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.82min(方法B)。检测的质量：337.1(M+H+)。
282：7-氯-6-(-吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201502
由6-氯-7-氯异喹啉(263)和2-溴甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯起始，可按照对272、267、268所述的方法获得盐酸盐形式的7-氯-6-(-吡咯烷-2-基甲基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.85min(方法B)。检测的质量：279.1/281.2(M+H+)。
283：7-氯-6-(-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201503
由6-氟-7-氯异喹啉(263)和3-溴甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯起始，可按照对272、267、268所述的方法获得盐酸盐形式的7-氯-6-(-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.87min(方法B)。检测的质量：279.1/281.2(M+H+)。
284：7-溴-6-(-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
由7-溴-6-氯-异喹啉(265)和3-溴甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯起始，可按照对272、267、268所述的方法获得盐酸盐形式的7-溴-6-(-吡咯烷-3-基甲基硫烷基)-异喹啉。Rt＝0.72min(方法B)。检测的质量：323.1/325.2(M+H+)。
285：4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基硫烷基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828201512
由7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(264)起始，可如化合物(274)所述得到4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基硫烷基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
7-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-1-酮。
286：7-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
Figure A20078004828201521
在2ml TFA中的188mg 4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基硫烷基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(285)在150℃下微波加热1.5h，蒸发后残留物吸收在1N HCl中，并用二氯甲烷萃取并冻干，可获得盐酸盐形式的79mg的7-氯-6-(哌啶-4-基硫烷基)-2H-异喹啉-1-酮。Rt＝0.93min(方法B)。检测的质量：295.1/297.1(M+H+)。
287：4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在2ml二氯甲烷中的103mg 4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基硫烷基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(285)用总计123mg的间-氯过苯甲酸处理2h。混合物用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥后，蒸出全部挥发性物质并用色谱2∶1(乙酸乙酯/庚烷)纯化粗品得到类白色固体状的4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
288：7-氯-6-(哌啶-4-磺酰基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
Figure A20078004828201531
将190mg的4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(287)溶解于2ml的TFA中，并在150℃下微波加热总计50min，蒸发后将混合物溶解于1N HCl中并用二氯甲烷萃取并冻干。可得到58mg盐酸盐形式的7-氯-6-(哌啶-4-磺酰基)-2H-异喹啉-1-酮。Rt＝0.81min(方法B)。检测的质量：327.1/329.1(M+H+)。
289：4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-亚磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A20078004828201532
将206mg在6ml二氯甲烷中的4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基硫烷基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(285)用83mg的间氯过苯甲酸处理2h。将混合物用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后蒸除全部挥发性物质，并用色谱2∶1(乙酸乙酯/庚烷)纯化粗品得到类白色固体状的4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-亚磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
290：7-氯-6-(哌啶-4-亚磺酰基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
Figure A20078004828201541
将180mg的4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-亚磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(289)溶解于2ml的TFA中，并在150℃下微波加热总计40min。蒸发后将混合物溶解于1N HCl中并用二氯甲烷萃取并冻干。可获得58mg盐酸盐形式的7-氯-6-(哌啶-4-亚磺酰基)-2H-异喹啉-1-酮。Rt＝0.78min(方法B)。检测的质量：311.1/313.1(M+H+)。
291：7-氯-6-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐
Figure A20078004828201542
向在4ml THF中的36mg(0.12mmol)7-氯-6-((S)-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉盐酸盐(268)中加入(0.12mmol)乙醛和104mg MP-氰基硼氢化物树脂(2.3mmol/g)并搅拌过夜。将树脂过滤并蒸发后，残留物通过制备型HPLC纯化(方法A)得到三氟醋酸盐形式的7-氯-6-((S)-1-乙基-吡咯烷-3-基硫烷基)-异喹啉。得到的三氟醋酸盐溶解于在异丙醇中的6N HCl中并蒸发。最终冻干得到12mg盐酸盐形式的标题化合物。Rt＝0.71min(方法B)。检测的质量：293.1/295.1(M+H+)。
以如对291所述的类似的方式获得描述于下表中的化合物(表7)。
Figure A20078004828201551
Figure A20078004828201591
Figure A20078004828201601
Figure A20078004828201611
Figure A20078004828201621
Figure A20078004828201631
Figure A20078004828201641
Figure A20078004828201651
Figure A20078004828201661
Figure A20078004828201671
Figure A20078004828201681
Figure A20078004828201691
Figure A20078004828201701
Figure A20078004828201711
Figure A20078004828201721
Figure A20078004828201731
Figure A20078004828201751
Figure A20078004828201761
Figure A20078004828201771
Figure A20078004828201781
Figure A20078004828201791
Figure A20078004828201801
Figure A20078004828201821
Figure A20078004828201831
Figure A20078004828201841
Figure A20078004828201851
Figure A20078004828201861
Figure A20078004828201871
Figure A20078004828201891
Figure A20078004828201901
Figure A20078004828201911
Figure A20078004828201921
Figure A20078004828201931
Figure A20078004828201941
Figure A20078004828201951
Rho激酶抑制作用的确定
为了测定Rho-激酶的抑制作用，按照以下方案确定IC50值：
活性人体重组ROCK II(N-末端His6-标记的重组人体ROCK-II残基11-552)购自Upstate Ltd.，Dundee，英国。肽底物(荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH)，是由JPT Peptide Technologies，德国柏林获得的。腺苷-5′-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35和二硫苏糖醇(DTT)购自Sigma-Aldrich，德国慕尼黑。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA是由Merck Biosciences，德国达姆施塔特获得的。“完全”蛋白激酶抑制剂来自Roche Diagnostics，德国曼海姆。
受试化合物用缓冲液1(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mMDTT，0.02％(w/v)BSA和3％DMSO)稀释成适当浓度。ROCK II酶用缓冲液2(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT和0.02％(w/v)BSA)稀释成100ng/mL的浓度。肽底物和ATP分别用缓冲液2稀释成3μM和120μM的浓度。2μl的化合物溶液与2μl稀释的酶在384-孔小体积微孔板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，德国)内混合。且通过加入含肽底物和ATP的溶液2μl启动激酶反应。在32℃孵育60min后，通过加入20μl含100mM的Hepes-NaOH，pH 7.4，0.015％(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227％芯片包被试剂1(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液停止反应。底物肽的磷酸化在Caliper3000仪器上基本如Pommereau等人所述(J.Biomol.Screening 9(5)，409-416，2004)进行测定。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，样品吸取时间200ms。在每张板上平行进行阳性对照(缓冲液1替换化合物)和阴性对照(缓冲液1替换化合物，缓冲液2替换ROCK II)。
在所述测定中使用如上文所述的实施例中得到的各自形式(盐或游离碱)对以下产物/化合物进行试验，测得以下活性。
  化合物编号   pIC50
  99   ++++
  166   ++++
  169   ++++
  195   ++++
  196   +++++
  199   +++++
  207   +++++
  213   ++++
  215   ++++
  218   +++++
  220   +++++
  226   +++++
  234   ++++
  236   +++++
  243   +++++
  化合物编号  pIC50
  246  ++++
  248  ++++
  249  +++++
  251  ++++
  253  ++++
  259  +++++
  269  +++++
  271  +++++
  277  +++++
  279  ++++
  286  +++++
  288  +++++
  290  ++++
给出的活性以IC50的以10为底的负对数(pIC50)表示如下：
+：pIC50≤3.0
++：3.0≤pIC50＜4.0
+++4.0≤pIC50＜5.0
++++：5.0≤pIC50＜6.0
+++++：6.0≤pIC50

Claims (54)

1.式(I)的化合物，
Figure A2007800482820002C1
其中
R1为H、OH或NH2；
R2为氢、卤素或(C1-C6)烷基；
R3为
H，
卤素，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
OH，
O-R”，
NH2，
NHR”，
NR”R”或
NH-C(O)-R”，
R4为
H，
卤素，
羟基，
CN，
(C1-C6)烷基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6为
H，
R’，
(C1-C8)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’，
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R7为
H，
卤素，
CN，
NO2，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C2-C6)链烯基，
R’，
(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
CH(OH)-(C1-C6)烷基，
NH2，
NH-R’，
NH-SO2H，
NH-SO2-(C1-C6)烷基，
NH-SO2-R’，
SO2-NH2，
SO2-NHR’，
NH-C(O)-(C1-C6)烷基，
NH-C(O)-R’，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)OH，或
C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
n为1、2、3或4；
m为1、2、3、4或5；和
L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-R]-(CH2)p；
p为0、1、2、3或4；
其中
R’为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基；
R”为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，或
(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry彼此独立地为
(C1-C6)烷基，
(C5-C10)杂环基，
(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，
(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2，或
(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在残基R4、R5、R6、R7和R8中烷基、亚烷基或环烷基可任选地被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R2至R8中的烷基或亚烷基可任选地被卤素取代一次或多次；
其中残基R3至R8中的(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或独立地被选自如下的适宜基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、
NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、
(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中所述的(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立地选自如下的基团取代一至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环；
且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂环基取代基不可以进一步被含芳基或杂环基的基团取代；
或它们的立体异构体形式和/或它们的互变异构体形式和/或它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为H且通过式(II)表征
Figure A2007800482820008C1
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为OH且通过式(III)表征
Figure A2007800482820008C2
4.根据权利要求1或权利要求3的式(I)化合物，其中R1为OH且通过式(III’)表征
Figure A2007800482820009C1
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为NH2
6.根据权利要求1至5中的一项的化合物，其中R3为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。
7.根据权利要求1至6中的一项的化合物，其中R3为H或NHR”。
8.根据权利要求1至7中的一项的化合物，其中R3为H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基。
9.根据权利要求1至8中的一项的化合物，其中R3为H。
10.根据权利要求1至9中的一项的化合物，其中R8为H、卤素或(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1至10中的一项的化合物，其中R8为H、Cl、F、甲基或乙基。
12.根据权利要求1至11中的一项的化合物，其中R8为H。
13.根据权利要求1至12中的一项的化合物，其中R4为H、卤素或(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1至13中的一项的化合物，其中R4为H、卤素或(C1-C4)烷基。
15.根据权利要求1至14中的一项的化合物，其中R4为H。
16.根据权利要求1至15中的一项的化合物，其中R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
17.根据权利要求1至16中的一项的化合物，其中R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
18.根据权利要求1至17中的一项的化合物，其中R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基。
19.根据权利要求1至18中的一项的化合物，其中R5为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
20.根据权利要求1至19中的一项的化合物，其中R5为H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
21.根据权利要求1至20中的一项的化合物，其中R5为H、卤素、甲基或乙基。
22.根据权利要求1至21中的一项的化合物，其中R5为H。
23.根据权利要求1至16中的一项的化合物，其中R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。
24.根据权利要求1至23中的一项的化合物，其中R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。
25.根据权利要求1至24中的一项的化合物，其中R7为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。
26.根据权利要求1至25中的一项的化合物，其中R7为H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
27.根据权利要求1至26中的一项的化合物，其中R7为H。
28.根据权利要求1至27中的一项的化合物，其中m为2、3或4。
29.根据权利要求1至28中的一项的化合物，其中m为3。
30.根据权利要求1至29中的一项的化合物，其中R2为H、卤素或(C1-C4)烷基。
31.根据权利要求1至30中的一项的化合物，其中R2为H或(C1-C2)烷基。
32.根据权利要求1至31中的一项的化合物，其中R2为H、甲基或乙基。
33.根据权利要求1至32中的一项的化合物，其中n为1、2或3。
34.根据权利要求1至33中的一项的化合物，其中n为1或2。
35.根据权利要求1至34中的一项的化合物，其中n为1。
36.根据权利要求1至35中的一项的化合物，其中
R6为
H、
(C1-C6)烷基、
R’、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)R’、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、或
C(O)(C1-C6)亚烷基-R’。
37.根据权利要求1至36中的任意项的化合物，其中R6为H、
(C1-C6)烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C3-C8)环烷基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)-(C5-C10)杂环基、
C(O)(C3-C8)环烷基、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
C(O)(C1-C6)亚烷基-C5-C10)杂环基、或
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
38.根据权利要求1至37中的任意项的化合物，其中
R6为
H、
(C1-C6)烷基、
(C3-C8)环烷基、
(C5-C10)杂环基、
(C5-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)O-(C1-C6)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)(C3-C8)环烷基、
C(O)-(C5-C10)杂环基、
C(O)NH-(C1-C6)烷基、
C(O)N[(C1-C6)烷基]2、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
39.根据权利要求1至38中的任意项的化合物，其中
R6为
H、
(C1-C6)烷基、
(C3-C8)环烷基、
(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、
C(O)(C1-C6)烷基、
C(O)(C3-C8)环烷基、
C(O)-(C5-C10)杂环基、
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
C(O)(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基。
40.根据权利要求1至39中的任意项的化合物，其中
R6为
H；
(C1-C6)烷基；
(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基为未取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基为未取代的或被如下的基团取代一次或多次：卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基或SO2-N[(C1-C6)烷基]2。
41.根据权利要求1至40中的任意项的化合物，其中R6为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
42.根据权利要求1至41中的任意项的化合物，其中R6为H、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C8)环烷基。
43.根据权利要求1至42中的任意项的化合物，其中R6为H。
44.根据权利要求1至43中的一项的化合物，其中m为3且L连接在哌啶环的3位或4位上。
45.根据权利要求1至44中的一项的化合物，其中m为3且L连接在哌啶环的4位上。
46.根据权利要求1至45中的一项的化合物，其中L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。
47.根据权利要求1至45中的一项的化合物，其中L是NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p。
48.根据权利要求1至47中的一项的化合物，其中p为0。
49.根据权利要求1的化合物，其中
R1为H或OH；
R2为氢、卤素、或(C1-C6)烷基；
R3为H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6为H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
m为2、3或4
n为1、2或3，
L为S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p，且
p为0、1或2。
50.根据权利要求1的化合物，其中
R1为H或OH；
R2为H或(C1-C4)烷基；
R3为H、卤素或NHR”，其中R”如上文所定义；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6为H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、或C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
m为2、3或4；
n为1、2或3；
L为S(CH2)p或NH(CH2)p，且
p为0或1。
51.根据权利要求1的化合物，其中
R1为H或OH；
R2为H、(C1-C4)烷基；
R3为H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4为H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5为H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6为H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’；C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-(C6-C10)芳基；
R7为H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8为H、卤素或(C1-C4)烷基；
m为3
n为1；且
L为NH或S。
52.至少一种如权利要求1至51中的一项所述的式(I)化合物和/或它们的可药用盐在制备药物中的用途。
53.至少一种如权利要求1至51中的一项所述的式(I)化合物和/或它们的可药用盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或癌症发展和进展。
54.药物，其包含有效量的至少一种如权利要求1至51中的任意项所述的化合物和/或其可药用盐、生理耐受的赋形剂和载体以及酌情包含其他添加剂和/或其他活性成分。
CN200780048282.0A 2006-12-27 2007-12-19 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 Expired - Fee Related CN101573353B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06026896.8 2006-12-27
EP06026896 2006-12-27
PCT/EP2007/011165 WO2008077552A1 (en) 2006-12-27 2007-12-19 Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101573353A true CN101573353A (zh) 2009-11-04
CN101573353B CN101573353B (zh) 2014-08-06

Family

ID=38001966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780048282.0A Expired - Fee Related CN101573353B (zh) 2006-12-27 2007-12-19 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8748614B2 (zh)
EP (1) EP2114920A1 (zh)
JP (1) JP5405315B2 (zh)
KR (1) KR20090094338A (zh)
CN (1) CN101573353B (zh)
AU (1) AU2007338408B2 (zh)
BR (1) BRPI0720986A2 (zh)
CA (1) CA2673918C (zh)
CO (1) CO6210826A2 (zh)
CR (1) CR10814A (zh)
DO (1) DOP2009000162A (zh)
EC (1) ECSP099470A (zh)
IL (1) IL199537A (zh)
MA (1) MA31022B1 (zh)
MX (1) MX2009006517A (zh)
MY (1) MY155279A (zh)
NO (1) NO20092424L (zh)
RU (1) RU2009128693A (zh)
SV (1) SV2009003312A (zh)
TN (1) TN2009000268A1 (zh)
WO (1) WO2008077552A1 (zh)
ZA (1) ZA200903552B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015165342A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
CN109180586A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2580108T3 (es) 2005-07-11 2016-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc Compuestos de isoquinolina
EP2068878B1 (en) 2006-09-20 2019-04-10 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Rho kinase inhibitors
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
RU2538588C2 (ru) * 2008-06-24 2015-01-10 Санофи-Авентис ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗИХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
MX2010013974A (es) * 2008-06-24 2011-01-14 Sanofi Aventis Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-sustituidas.
DK2303845T3 (da) * 2008-06-24 2013-12-16 Sanofi Sa Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) * 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
ES2834451T3 (es) 2009-05-01 2021-06-17 Aerie Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades
CN110396085A (zh) 2013-03-15 2019-11-01 爱瑞制药公司 联合治疗
UA120754C2 (uk) 2013-12-20 2020-02-10 Естеве Фармасьютікалс, С.А. Похідні піперазину, які характеризуються мультимодальною активністю відносно болю
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2957898C (en) 2014-09-15 2023-02-21 Rugen Holdings (Cayman) Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
JP6876625B2 (ja) * 2015-06-01 2021-05-26 リューゲン ホールディングス （ケイマン） リミテッド Ｎｒ２ｂｎｍｄａレセプターアンタゴニストとしての３，３−ジフルオロピペリジンカルバメート複素環式化合物
CN105237474B (zh) * 2015-09-30 2017-08-29 沈阳药科大学 6‑羟基‑7‑芳甲酰基喹啉酮类化合物的制备及其应用
AU2015414743B2 (en) 2015-11-17 2019-07-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
MX2019002396A (es) 2016-08-31 2019-07-08 Aerie Pharmaceuticals Inc Composiciones oftalmicas.
WO2018098128A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
KR20190135027A (ko) 2017-03-31 2019-12-05 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물
EP3849555A4 (en) 2018-09-14 2022-05-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. ARYL CYCLOPROPYL AMINO ISOCHINOLINYL AMIDE COMPOUNDS
KR102650496B1 (ko) 2018-10-31 2024-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101321748A (zh) * 2005-12-08 2008-12-10 欧加农股份有限公司 异喹啉衍生物

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485537B2 (fr) * 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0541559A1 (en) 1990-07-31 1993-05-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
SI0956865T2 (sl) 1996-08-12 2011-04-29 Mitsubishi Pharma Corp Zdravila, ki obsegajo inhibitor Rho-kinaze
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
EP1007525A1 (en) 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
GB9912701D0 (en) 1999-06-01 1999-08-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
MXPA02007036A (es) 2000-01-20 2002-12-13 Eisai Co Ltd Compuesto de piperidina novedoso y composicion farmaceutica del mismo.
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001239947A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating adipocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001296008A1 (en) 2000-10-27 2002-05-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
JPWO2004009555A1 (ja) * 2002-07-22 2005-11-17 旭化成ファーマ株式会社 ５−置換イソキノリン誘導体
JPWO2004024717A1 (ja) 2002-09-12 2006-01-05 麒麟麦酒株式会社 キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
US20050014783A1 (en) 2003-05-29 2005-01-20 Schering Aktiengesellschaft Use of Rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy
US20070021404A1 (en) 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CN1856476A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 异喹啉酮钾通道抑制剂
US7691879B2 (en) 2003-09-23 2010-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline potassium channel inhibitors
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
EP1671962A1 (en) 2003-10-10 2006-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused heterocyclic compound and use thereof
EP1689719A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
EP1729761A4 (en) 2004-03-05 2008-09-03 Eisai Co Ltd TREATMENT OF CADASIL WITH CHOLINESTERASE INHIBITORS
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
ATE521595T1 (de) 2005-07-26 2011-09-15 Sanofi Sa Cyclohexylaminisochinolonderivate als rho-kinase- inhibitor
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US7618985B2 (en) * 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
US7511063B2 (en) * 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
US7893088B2 (en) 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
SI2102164T1 (sl) 2006-12-27 2011-03-31 Sanofi Aventis Izokinolinski in izokinolinonski derivati, substituirani s cikloalkilaminom
CN101573354B (zh) 2006-12-27 2014-02-12 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的异喹啉类及其作为Rho-激酶抑制剂的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101321748A (zh) * 2005-12-08 2008-12-10 欧加农股份有限公司 异喹啉衍生物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015165342A1 (zh) * 2014-04-28 2015-11-05 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
CN109180586A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物
CN109180586B (zh) * 2018-10-10 2022-03-08 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2673918C (en) 2015-02-17
ECSP099470A (es) 2009-07-31
CR10814A (es) 2009-08-12
BRPI0720986A2 (pt) 2014-03-11
WO2008077552A1 (en) 2008-07-03
US20100105650A1 (en) 2010-04-29
KR20090094338A (ko) 2009-09-04
US8748614B2 (en) 2014-06-10
ZA200903552B (en) 2010-04-28
SV2009003312A (es) 2010-02-05
RU2009128693A (ru) 2011-02-10
AU2007338408A1 (en) 2008-07-03
TN2009000268A1 (en) 2010-10-18
AU2007338408B2 (en) 2012-07-26
DOP2009000162A (es) 2009-07-31
MA31022B1 (fr) 2009-12-01
EP2114920A1 (en) 2009-11-11
MY155279A (en) 2015-09-30
NO20092424L (no) 2009-09-18
JP5405315B2 (ja) 2014-02-05
CA2673918A1 (en) 2008-07-03
IL199537A (en) 2013-11-28
CO6210826A2 (es) 2010-10-20
CN101573353B (zh) 2014-08-06
JP2010514717A (ja) 2010-05-06
MX2009006517A (es) 2009-06-26
IL199537A0 (en) 2010-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101573353B (zh) 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
CN101228149B (zh) 作为Rho-激酶抑制剂的哌啶基取代的异喹啉酮衍生物
CN101616909B (zh) 作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
CN101573338B (zh) 环烷基胺取代的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物
CN101228132B (zh) 作为Rho-激酶抑制剂的环己基胺异喹啉酮衍生物
CN101595094B (zh) 环烷基胺取代的异喹诺酮衍生物
CN101573354B (zh) 取代的异喹啉类及其作为Rho-激酶抑制剂的用途
CN101578266B (zh) 环烷基胺取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
CN101611012B (zh) 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
CN101213187B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的异喹啉衍生物
CN102131784B (zh) 作为rho激酶抑制剂的取代的异喹啉和异喹啉酮
CN102131785B (zh) 6-取代的异喹啉和异喹啉酮
CN102076667B (zh) 二环和多环取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1138582

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1138582

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140806

Termination date: 20181219