CN102131785B - 6-取代的异喹啉和异喹啉酮 - Google Patents

6-取代的异喹啉和异喹啉酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病的式(I)的6-取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物以及含有这些化合物的组合物。

Description

6-取代的异喹啉和异喹啉酮
技术领域
本发明涉及新的异喹啉和异喹啉酮衍生物、它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关的疾病中的用途。
背景技术
小GTP酶RhoA经激动剂刺激而激活，导致RhoA从无活性GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节性轻链(myosin regulatory light chain)活性的上调而钙敏感化(Uehata等，Nature1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶参与血管收缩，包括肌源性紧张(myogenic tone)和平滑肌过收缩的发展(Gokina等，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-1948)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.1999，20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等，Br.J.Pharmacol.2001，132，111-118；Nakahara等，Eur.J.Pharmac.2000，389，103-106)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka等，Nippon Rinsho，1999，57，1982-1987)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等，Heart2005，91，391-392，Mukai等，Nature1997，389，990-994)和高眼压症(ocular hypertension)和眼内压调节(Honjo等，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、心绞痛(Masumoto等，Circulation2002，105，1545-47，Shimokawa等，J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的肾病、非高血压诱导的肾病和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞性疾病(PAOD)(Wakino等，Drug News Perspect.2005，18，639-643)、心肌梗塞(Demiryurek等，Eur.J.Pharmacol.2005，527，129-140，Hattori等，Circulation2004，109，2234-2239)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等，Hypertension2000，35，313-318；Liao等，Am.J.Physiol.Cell Physiol.2006，290，C661-668；Kishi等，Circulation2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等，Arch.Mal.Coeur2005，98，249-254；Retzer等，FEBS Lett.2000，466，70-74；Negoro等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，262，211-215)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等，Diabetes2000，49，2178-2189；Maeda等，Cell Metab.2005，2，119-129)、性功能障碍例如阴茎勃起机能障碍(Chitaley等，Nature Medicine2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫性疾病、AIDS、骨质疏松症、内分泌机能障碍例如醛固酮过多症、中枢神经系统障碍诸如神经元变性和脊髓损伤(Hara等，J.Neurosurg.2000，93，94-101)、脑缺血(Uehara等，Nature1997，389，990-994；Satoh等，Life Sci.2001，69，1441-1453；Hitomi等，Life Sci.2000，67，1929-1939；Yamamoto等，J.Cardiovasc.Pharmacol.2000，35，203-211)、脑血管痉挛(Sato等，Circ.Res.2000，87，195-200；Kim等，Neurosurgery2000，46，440-447)、疼痛(例如神经性疼痛)(Tatsumi等，Neuroscience2005，131，491-498；Inoue等，Nature medicine2004，10，712-718)、消化道细菌感染(WO98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等，Nature Medicine1999，5，221-225；Somlyo等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)、血管发生(Uchida等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640；Gingras等，Biochem.J.2000，348，273-280)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等，Atherosclerosis2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等，Science1997，275，1308-1311；Yamashiro等，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成病症(Kikkawa等，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等，Blood1999，94，1665-1672；Klages等，J.Cell Biol.1999,144，745-754；Retzer等，Cell Signal2000,12，645-648)和白细胞聚集(Kawaguchi等，Eur.J.Pharmacol.2000，403，203-208；Sanchez-Madrid等，J.Immunol.2003，171，1023-1034；Sanchez-Madrid,等，J.Immunol.2002，168，400-410)，干细胞和诱导的多能干细胞相关的生物学，如细胞间相互作用、增殖、细胞周期进展、基因调节、迁移、肌动蛋白细胞骨架调节和相关的应用，如生存力、存活率、恢复、生长、凋亡的易感性、分化、发育、基因调节、形态发生的调节、宿主和侵入(hosting and invasion)(Krawetz等，BioEssay2009，31，336-343;Claassen等，Mol.Reprod.Dev.2009，PMID：19235204;Heng TissueCell2009，PMID：19261317;Arnsdorf等，J.Cell.Sci.2009，122，546-553，Kim等，Stem Cells2009，27，191-199)，上皮间充质细胞转换的调节(epithelial-mesenchymal transition)(Royal等，Mol.Biol.Cell2000，11，1709-1725;Zondag等，J.Cell Biol.2000，149，775-782;Masszi等，Am.J.Physiol.Renal.Physiol.2003，284，911-924;Smallhorn等，Development2004，131,2641-2651;Wells等，Cell Motil.Cytoskeleton2005，62,180-194;Wu等，Cancer Res.2006,66，9527-9534;Fan等，Mol Biol Cell.2007，18，1083-1097;Cho等，Cell Biol.Int.2007，31，1225-1230;Giehl等，Cells Tissues Organs.2007，185,123-130;Rodrigues-Díez等，Pharm.Res.2008，25，2447-2461)，和骨再吸收(Chellaiah等，J.Biol.Chem.2003，278，29086-29097)，Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等，Eur.J.Pharmacol.2000，403，203-208)、阿尔茨海默病(Zhou等，Science2003，302，1215-1217)、内收蛋白活化(Fukata等，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答元件结合蛋白(Sterol response binding element)信号转导及其对脂质代谢的影响(Lin等，Circ.Res.2003，92，1296-304)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或者次要病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒症、癌症发生和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。
此外，对Rho-激酶具有抑制作用的化合物也可以用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方法，改善认知，或者用于治疗或预防纤维化心、抑郁、癫痫、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍(tubulo-interstitialdysfunction)、多发性硬化、脉管狭窄(vessel stenosis)如颈动脉狭窄(carotidstenosis)或脂质疾病(lipid disorder)。
WO2001/64238描述了可用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或者-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位带有醚或者酯基的Rho-激酶抑制剂法舒地尔(fasudil)的前药。
WO2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病诸如胃癌或者胃溃疡的异喹啉衍生物。所述异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选地被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y在5位取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或者杂环基。
Hagihara等(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)披露了可用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的感染的6-苄基氧基-异喹啉。
US5,480,883概括披露了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”的化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或者烷基，Ar I可以是任选取代的异喹啉酮且Ar II可以是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。
WO2005/030791(Merck&Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6-位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。
WO2005/030130(Merck&Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1-位被羟基取代且在6-位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，且R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基残基，其中R51和R52可为氢、(C1-C6)烷基等；或者R43是基团R81，R81定义为具有1、2、3或者4个杂原子的4-6元不饱和或者饱和的单环杂环；且在4-位被直接键合的任选取代的芳基或者杂芳基取代。
WO2003/053330(Ube)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物。
WO2007/012422(Sanofi-Aventis)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉和异喹啉酮衍生物。
WO2008/020081(Organon)描述了作为Rho-激酶抑制剂的6-取代的异喹啉衍生物。
特别地，对其他激酶的选择性已经被认为是激酶抑制剂用作治疗剂的前提条件。例如法舒地尔(Fasudil)，一种Rho激酶的广谱抑制剂，仅显示出对一些其他激酶如蛋白激酶A和蛋白激酶G的适度的选择性(参见例如Tamura等人，Biochimica et Biophysica Acta，Proteins and Proteomics(2005)，1754(1-2)，245-252)。另一种Rho激酶抑制剂，Y-27632仅显示出对蛋白激酶G的20倍的选择性。
因此，尽管已经描述了几种Rho-激酶抑制剂，仍然存在有对用于治疗Rho-激酶介导的疾病的额外的化合物的需要。
发明内容
本发明的一个实施方案为式(I)的化合物
其中：
R1为H、OH或NH2；
R3为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、OH、NH2或NHR’；
R4为H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R’或(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基或R’；
R7为H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、R′或SO2-NH2；R8为H、卤素或(C1-C6)烷基；
R9为
R’，
OH,
卤素，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C2-C6)烯基，
(C2-C6)炔基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2,
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
COOH,
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’,
C(O)NH2,
C(O)-NH-(C2-C6)烯基，
C(O)-NH-(C2-C6)炔基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’,
C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’,
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2,
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，或
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R6不存在；
或为与环烷基环连接的一个(C1-C4)亚烷基，其中所述(C1-C4)亚烷基与所述环烷基环的不同碳原子连接形成第二键从而形成二环系统，
其中在所述二环系统中，任选一个或两个碳原子被独立选自O，N-R15，S，SO或SO2的基团所取代；
或者如果m和s为2，m为3和s为1，或m为4和s为0，
那么R6为CH2-CH-(CH2)2，其中一个CH2与所述环烷基环连接，另两个CH2与所述环烷基环的不同碳原子连接；
以及，如果m为3和s为3，
那么R6为连接至所述环烷基环的不同碳原子的两个亚甲基，其中所述亚甲基或CH2-CH-(CH2)2连接至所述环烷基环的碳原子，从而它们形成下式的金刚烷体系
其中L可以连接至任何仲碳原子或叔碳原子，和
其中所述二环系统或金刚烷体系为未经取代或任选被R9取代；
R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)N[(C1-C6)烷基]2,
C(O)NH-R′，
C(O)N-((C1-C6)烷基)-R′，或
C(O)NH-(C1-C6)亚烷基-R′；
R11为
H,
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R′
R′，
或R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环或(C3-C8)-杂环烷基环；
R12为
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，或
(C6-C10)芳基；
或R12为H，条件是r=2，且R12不为H；
或R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环或(C3-C8)-杂环烷基环；
R13和R14彼此独立地为
H,
R’，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2,
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2,
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’,
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’,
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’,
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’,
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’，或
R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)杂环烷基；
R15为H或(C1-C6)烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
r为1或2；
L为O(CH2)p、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p；或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p为0、1、2、3或4；
R’为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C6-C10)芳基；
其中在残基R3至R15中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，环烷基或杂环烷基为未经取代的或任选被(C1-C6)烷基、卤素、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次；
其中在残基R3至R15中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基为未经取代的或任选被独立选自以下的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C6-C10)芳基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N=CH-N[(C1-C6)烷基]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂芳基、NH-SO2-(C3-C8)杂环烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
其中所述(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基或(C3-C8)杂环烷基或(C3-C8)环烷基可独立地被选自以下的基团取代一次至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、C(O)OH、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者，其中(C6-C10)芳基在邻位上被O-(C1-C4)亚烷基-O取代，从而与氧原子连接的碳原子一起形成5-8元环；和
其中(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、环烷基或(C3-C8)杂环烷基的芳基取代基可以不被含芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团进一步取代；
或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中也涉及作为药物的式(I)的化合物和/或其药用盐。本发明也涉及至少一种式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防Rho-激酶介导的疾病中的用途，所述疾病诸如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发生和进展。本发明还涉及药物，其包含有效量的至少一种式(I)的化合物和/或其药理学可接受盐。本发明的另一个目标是制备式(I)的化合物的方法。
如在(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基或者(C1-C6)烷基以及相应的亚烷基取代基中使用的术语烷基理解为烃残基，其可为直线型的即直链，或者支链的，且分别具有1、2、3、4、5或者6个碳原子。这在烷基作为另一个基团取代基时也适用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或者-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基或者芳基烷基中使用时。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或者己基、所有这些基团的正链异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或者叔戊基。烷基或者亚烷基可以任选被卤代一次或者多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代烷基的实例为CH2F、CHF2、CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或者-O-(CF2)2-O-。
术语(C2-C6)-烯基是指这样的烃残基，其中碳链为直链或者支链且包含2至6个碳原子，且按照链长具有1、2或者3个双键，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或者1,3-戊二烯基。双键可能具有E或者Z取向。双键可在碳链的链内和链末。
(C2-C6)-炔基是指这样的烃残基，其中碳链为直链或者支链且包含2至6个碳原子，且按照链长具有1或者2个叁键，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或者2-丁炔基。三键可在碳链的链内和链末。
卤素意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或者碘(I)。
术语(C1-C8)杂烷基或者相应的(C1-C8)杂亚烷基取代基理解为(C1-C8)烷基或者(C1-C8)亚烷基，其中至少一个碳原子，优选地一个或者两个碳原子，更优选地一个碳原子，被O、NH或者S取代，且其中氮原子和硫原子可任选被氧化。杂原子可位于烷基或者亚烷基的任意位置。(C1-C8)杂烷基的实例包括-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-NH-CH2-CH3、-CH2-N(CH2-CH3)2、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3或者O-CH2-CH3。
(C3-C8)环烷基为含有3、4、5、6、7或者8个环碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环辛基，其也可为经取代的和/或含有1或者2个双键(不饱和环烷基)等，例如环戊烯基或者环己烯基，其可经由任意碳原子被键合。
(C6-C10)芳基是指芳环或者包含两个稠合或者以其它方式连接的芳环的环系统或者包含两个稠合的芳环(其中一个环为饱和的或者部分饱和的，即含有至少一个C-C单键)的环系统，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或者β-四氢萘酮基(tetralon)、茚满基-或者茚满-1-酮基。优选的(C6-C10)芳基为苯基。
(C3-C8)杂环烷基是指其中一个或者多个碳原子可被一个或者多个杂原子(例如1、2或者3个氮原子、1或者2个氧原子、1或者2个硫原子或者不同杂原子的组合)替代的含有3、4、5、6、7或者8个环原子的饱和(不含有双键)的单环碳环系统。杂环烷基残基可在任意位置键合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或者8-位。也包括这些化合物相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
(C3-C8)杂环烷基的实例为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基例如1,3-二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基例如1,4-二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、三唑烷基、六氢嘧啶基、哌嗪基、三氮杂环己烷基(triazinanyl)例如1,3,5-三氮杂环己烷基、1,2,3-三氮杂环己烷基或者1,2,4-三氮杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二硫杂环戊烷基例如1,3-二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、噻唑烷基、唑烷基、氧硫杂环戊烷基例如1,3-氧硫杂环戊烷基、吗啉基或者硫吗啉基、二氮杂环庚烷基例如1,4-二氮杂环庚烷基。
优选的(C3-C8)杂环烷基为吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基或者四氢吡喃基。
(C5-C10)杂芳基是指其中一个或者多个碳原子可被一个或者多个杂原子(例如1、2或者4个氮原子、1或者2个氧原子、1或者2个硫原子或者不同杂原子的组合)取代的单环或者二环系统。杂芳基残基可在任意位置键合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或者8-位。(C5-C10)杂芳基可为(1)芳族单环或者二环系统或者(2)其中一个环为芳族的且第二个环为至少部分饱和的二环系统。
也包括这些化合物相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
适当的(C5-C10)杂芳基为苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、二氮杂萘基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、咪唑基、咪唑啉基、1H-吲唑基、吡唑基、唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑啉基、吡咯基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基。
吡啶基代表吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。噻吩基代表噻吩-2-基和噻吩-3-基。呋喃基代表呋喃-2-基和呋喃-3-基。也包括这些化合物的N-氧化物，例如1-氧化吡啶-2-基、1-氧化吡啶-3-基和1-氧化吡啶-4-基。
(C5-C10)杂芳基残基的取代可出现在游离碳原子上或者氮原子上。
(C5-C10)杂芳基残基的优选实例为苯并呋喃基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和四唑基。
优选的(C5-C10)杂芳基为(C5-C6)杂芳基。优选的(C5-C6)杂芳基残基为呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。(C5-C6)杂芳基残基的优选的实例为噻吩-2-基或者噻吩-3-基、呋喃-2-基或者呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基或者吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或者咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基或者吡唑-5-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基或者1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基或者1,2,4-三唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基或者唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基或者异唑-5-基、1,2,3-二唑-4-基或者1,2,3-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基或者1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基或者1,3,4-二唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或者噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基或者异噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或者嘧啶-6-基、哒嗪-3-基或者哒嗪-4-基或者吡嗪基。
在残基R3至R15中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基残基为未取代的，或者如果未作特别说明，其被独立选自下述的基团任选取代一次或者多次，优选地一次至三次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C6-C10)芳基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N=CH-N[(C1-C6)烷基]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂芳基、NH-SO2-(C3-C8)杂环烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基；
其中所述的(C6-C10)芳基或者(C5-C10)杂芳基或(C3-C8)杂环烷基或者(C3-C8)环烷基可被独立选自下述的基团取代一至三次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、C(O)OH、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或者O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或者其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团在相邻的位置取代，由此与连接氧原子的碳原子一起形成5-8元环；
且其中(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、环烷基或(C3-C8)杂环烷基中的芳基取代基不再进一步被含有芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团取代。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基优选的取代基为OH、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N=CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可进一步被如下基团取代一至三次，优选地一次：卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或者可被O-(C1-C4)亚烷基-O基团在相邻的位置取代，由此与连接氧原子的碳原子一起形成5-8元环。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基更优选的取代基为OH、卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、C(O)-(C1-C4)烷基、C(O)-O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、CONH2、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基或者SO2-N=CH-N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-苯基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基或者(C5-C6)杂芳基，其中苯基为未取代的或者任选被OH、卤素、(C1-C4)烷基或者O-(C1-C4)烷基取代一至三次，优选地一次。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基更优选的取代基为OH、卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基特别是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基特别是C(O)-CH3、C(O)-O(C1-C4)烷基特别是C(O)-OCH3、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、O-(C1-C4)烷基特别是O-CH3、CONH2、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基特别是SO2-CH3或者SO2-CF3；或者SO2-N=CH-N[(C1-C4)烷基]2特别是SO2-N=CH-N[(CH3)2，
其中苯基为未取代的或者任选被OH、卤素、(C1-C4)烷基或者O-(C1-C4)烷基取代一至三次，优选地一次。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基更特别优选的取代基为OH、CN、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、O(C1-C4)烷基特别是O-CH3、卤素或者苯基，其中苯基可进一步被OH、卤素、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、或者O-(C1-C4)烷基特别是O-CH3取代一至三次，优选地一次。
对于(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基最优选的取代基为OH、CN、卤素、(C1-C4)烷基特别是CH3或者CF3、O(C1-C4)烷基特别是O-CH3、或者卤素。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或者4-位上，且优选在3-位和4-位上。如果苯基带有两个取代基，则它们位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或者3,5-位上。在带有三个取代基的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或者3,4,5-位上。
上述涉及苯基的描述相应地适用于源自苯基的二价基团，即亚苯基，其可为未取代的或者取代的1,2-亚苯基、1,3-亚苯基或者1,4-亚苯基。上述描述也相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基。也可在其芳基亚基以及亚烷基亚基上未取代或者取代的芳基亚烷基的实例为苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
在残基R3至R15中，如果未作特别说明，烷基或者亚烷基为未取代的或者任选被卤素取代一次或者多次。如果被取代，烷基或者亚烷基优选地被选自氯或者溴的卤素取代一至三次，但可被氟取代一次或者多次，例如全氟代。优选地卤素为氟。优选地亚烷基不被卤代。更优选地烷基或者亚烷基不被卤代。
在残基R3至R15中，如果未作特别说明，烷基或者亚烷基为未取代的或者任选被独立选自下述的基团取代一次或者多次：OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或者C(O)N(CH3)2。如果被取代，取代基的数目优选地在1、2、3或者4之间，更优选地为1或者2且更优选地为1。优选地亚烷基不被这些基团中的一个取代。更优选地烷基或者亚烷基不被这些基团中的一个取代。优选地在R3、R4、R5、R7和R8上的烷基或者亚烷基不被取代。在另一个实施方案中，在R4至R15上的烷基或者亚烷基不被这些基团中的一个取代。
在残基R3至R15中，如果未作特别说明，环烷基或者杂环烷基为未取代的或者任选被下述基团取代一次或者多次：(C1-C6)烷基、卤素、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或者CON(CH3)2。如果被取代，取代基的数目优选地在1、2、3或者4之间，更优选地为1或者2且更优选地为1。优选地在R3至R9中的环烷基或者杂环烷基不被取代。在另一个实施方案中，在R3至R15中的环烷基或者杂环烷基不被取代。在一个优选的实施方案中，杂环烷基不被取代。在另一个实施方案中，环烷基不被取代。
如前定义的(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基和(C3-C8)环烷基的一般的和优选的取代基可与如在下述式(I)的化合物的实施方案中所述的R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、n、s、m、r、p和L的一般的和优选的定义组合。
下述的式(I)的化合物的实施方案进行进一步表征且作为本发明的一部分。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，R1为H且化合物的特征在于式(II)。
在本发明的另一个实施方案中，R1为OH且化合物的特征在于式(IIIa)。
式(I)的异喹啉衍生物，其中R1为OH，包括相应的互变异构体1-异喹啉酮衍生物(1-isoquinolone derivative)，其以式(IIIb)为特征
其互变异构形式也是本发明的一个实施方案。
在另一实施方案中，R1为NH2，该化合物以式(IV)为特征
下列进一步的实施方案等同地涉及式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的化合物。
在一个优选的实施方案中，R1为H或OH；更优选地，R1为OH。
在一个实施方案中，R3优选为H、卤素、(C1-C6)烷基或NH-R′。在另一更优选的实施方案中，R3为H、卤素、未经取代或经取代的NH-(C5-C6)杂芳基、未经取代或经取代的NH-(C3-C8)杂环烷基或未经取代或经取代的NH-苯基。在甚至更优选的实施方案中，R3为含有一个或多个N原子的未经取代或经取代的NH-(C5-C6)杂芳基，或者未经取代或经取代的NH-苯基。在最优选的实施方案中，R3为H。
在R3中的NHR′取代基的实例为
星号(*)表示化学键与所述环的C原子连接的位置。
在一个优选的实施方案中，R4为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基。在一个更优选的实施方案中，R4为H、卤素或未经取代或经取代的(C1-C4)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基，优选未经取代的(C1-C4)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基。最优选地，R4为H。
在一个优选的实施方案中，R5为H、CN、卤素、未经取代或经取代的(C1-C6)烷基、未经取代或经取代的(C6-C10)芳基或未经取代或经取代的(C5-C10)杂芳基。R5的实例为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基、氰基(nitrile)、(对甲氧基)-苯基、N-苯胺基、环丙基、四唑基、4-甲氧基-苯胺己。在一个更优选的实施方案中，(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基是未经取代的。在一个更优选的实施方案中，R5为H、卤素、甲基、乙基、苯基、噻吩基或吡啶基，更优选为H、卤素、甲基或乙基。最优选地，R5为H。
在一个优选的实施方案中，R7为H、卤素、氰基、未经取代或经取代的(C1-C6)烷基、未经取代或经取代的O-(C1-C6)烷基或未经取代或经取代的R’。在一个更优选的实施方案中，R7为H、卤素、氰基、未经取代或经取代的(C1-C4)烷基、未经取代或经取代的O-(C1-C4)烷基、未经取代或经取代的苯基、未经取代或经取代的(C5-C6)杂芳基或未经取代或经取代的(C3-C6)环烷基。优选地，(C1-C6)烷基、苯基或(C5-C6)杂芳基是未经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R7为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、氰基、环丙基或噻吩基。更优选地，R7为H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，特别是H或氯。最优选地，R7为氯。
在一个优选的实施方案中，R8为H、Cl、F、甲基或乙基。在一个更优选的实施方案中，R8为H。
在一个优选的实施方案中，R9为R’、OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’或C(O)N[(C1-C6)烷基]2；其中烷基、亚烷基和R′为未经取代或经取代的。在一个更优选的实施方案中，R9为OH、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)烯基、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’或C(O)N[(C1-C6)烷基]2，其中烷基、亚烷基或R′为未经取代或经取代的。更优选地，R9为OH、卤素、(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)NH2或O-CH3，其中烷基为未经取代或经取代的。在一个更优选的实施方案中，R9为未经取代或经取代的(C1-C6)烷基，优选R9为未经取代的(C1-C6)烷基。
R9可以与所述环的任何碳原子连接，连接位置包括连接基团L所连接的位置。
作为这些实施方案的实例，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基、
星号(*)表示化学键与所述环的C原子连接的位置。
在一个优选的实施方案中，R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NH-(C6-C10)芳基，或
C(O)NH-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
其中(C1-C6)烷基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，或
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基，(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的。
在一个特别优选的实施方案中，R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C6)亚烷基-苯基，或
(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂芳基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂环烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基、苯基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C2)亚烷基-苯基，
(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂环烷基，或
其中(C1-C6)烷基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、苯基和(C5-C10)杂芳基为未经取代的或经取代的，优选苯基为未经取代的或任选被彼此独立选自下列的基团取代一次或两次：卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以任选被氟所取代。在特定的实施方案中，(C1-C6)烷基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、苯基和(C5-C10)杂芳基是未经取代的。
在甚至更优选的实施方案中，R10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基亚甲基、异丙基氧基亚甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苄基、环己基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、乙氧基甲基、四氢吡喃基亚甲基、二氧代-四氢噻喃基。
在最优选的实施方案中，R10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基亚甲基、异丙基氧基亚甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苄基。
在一个优选的实施方案中，R11为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，或
(C5-C6)杂芳基，优选H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C5-C10)杂芳基为未经取代或经取代的，优选未经取代的。
在一个更优选的实施方案中，R11为H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基为未经取代或经取代的，优选未经取代的。最优选R11为H。
在一个优选的实施方案中，R12为
(C1-C6)烷基，其中任选一个或多个氢被氟取代；
(C3-C8)环烷基，
(C5-C6)杂芳基，或
(C6-C10)芳基，其中(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂芳基和(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的，优选(C3-C8)环烷基和(C5-C6)杂芳基为未经取代的。优选(C6-C10)芳基为苯基，其为未经取代或任选被彼此独立地选自以下的基团取代一次或两次：卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基可以任选被氟取代。
在一个优选的实施方案中，R12为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、三氟甲基、五氟乙基、噻唑基或苯基。
在另一实施方案中，R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环，其为未经取代或经取代的，优选未经取代的。
在另一实施方案中，R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)杂环烷基环，其为未经取代或经取代的。优选所形成的杂环基为氧杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。更优选地，该杂环基为吗啉基或哌嗪基。所形成的杂环烷基优选为未经取代的。
在式(I)化合物的另一实施方案中，R13和R14彼此独立地为
H,
R’，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’,
C(O)N[(C1-C6)烷基]2，其中
R’、(C1-C6)烷基和(C1-C6)亚烷基为未经取代或经取代的。
在另一实施方案中，R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)-杂环烷基环，其为未经取代或经取代的。优选地，(C3-C8)-杂环烷基是未经取代的。
在式(I)化合物的一个优选的实施方案中，R13和R14彼此独立地为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，或
R13和R14与它们所连接的N原子一起形成(C3-C8)杂环烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基、(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
优选地，在R13和R14中形成的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。更优选地，该杂环基为吗啉基或哌嗪基。
在式(I)化合物的一个更优选的实施方案中，R13为H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，或
C(O)NH-(C1-C6)烷基。
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
在式(I)化合物的一个更优选的实施方案中，
R13为H或(C1-C6)烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基。
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
更优选地，R13为H、(C1-C6)烷基，和
R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代或经取代的，优选未经取代的。
在另一实施方案中，R13为H，R14为H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，
其中(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基为未经取代的。
最优选地，R13和R14为H。
作为上述实施方案中的实例，R13或R14彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或选自以下基团的取代基：
星号(*)表示化学键与胺的N原子连接的位置。
在一个实施方案中，R15为H或者(C1-C6)烷基，其为未取代的或者任选取代的，更优选地R15为H或者(C1-C4)烷基，最优选地为H。优选地，烷基为未取代的。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R6不存在，或用R6形成的二环或金刚烷选自：
(带虚线的键表示–(CR11R12)rNR13R14残基的位置)
或
其为未取代的或者任选被R9取代。优选地，二环或金刚烷为未经取代的(n为0)或被取代一次(n为1)。
优选金刚烷具有下列结构：
本发明包括在这些金刚烷残基中的顺反异构体，如下列结构中的那些：
在式(I)化合物的另一实施方案中，R6不存在，即不形成二环或金刚烷。
在一个实施方案中，m为2且s为2产生如下式的式(I)化合物的残基
以及它们所有的立体化学形式。
在另一实施方案中，m为3且s为1产生如下式的式(I)化合物的残基
在另一实施方案中，m为2且s为1。在另一实施方案中，m为3，s为0。在另一实施方案中，m为4，s为0。
在式(I)化合物的另一实施方案中，n为0、1或2。更优选地，n为0或1。最优选地，n为0。
在一个优选的实施方案中，r为1。
在另一实施方案中，L为O(CH2)p。在另一实施方案中，L为S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。在另一实施方案中，L为NH(CH2)p、N[(C1-C6)烷基](CH2)p、N[(C3-C6)环烷基](CH2)p、N[(C1-C3)亚烷基-芳基](CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂芳基](CH2)p，其中优选NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p。优选的N(C1-C6)烷基为N(C1-C4)烷基，更优选NCH3或NCH2CH3，其中优选NCH3。在一个优选的实施方案中，L为O(CH2)p。在另一优选的实施方案中，L为S(CH2)p。在另一实施方案中，L为NH(CH2)p。最优选地，L为O、S或NH，其中尤其优选O。
优选地，p为0、1、2或3，更优选为0或1，其中最优选0；
更优选地，m为2且s为2，L为O、S或NH，优选O。
在另一实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物：
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙氧基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-环丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环戊基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-环戊基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苄基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2,2,3,3,3-五氟-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-(噻唑-2-基)-甲基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
6-[4-(氨基-(噻唑-5-基)-甲基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
在另一实施方案中，化合物选自：
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
在另一实施方案中，化合物选自：
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其互变异构体形式和/或其可药用盐。
在另一实施方案中，化合物选自：
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-5,7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[-4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-环己基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮,
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙氧基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-环丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢噻喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-{4-[1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-乙基-环己基氧基}-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-[4-乙基-4-(1-异丁基氨基-丙基)-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-丁基氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮(90),
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲腈,
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-丙基-环戊氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮和
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
在另一实施方案中，化合物选自：
顺-1-[4-(5,7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-乙基-4-(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺,
顺-1-[1-乙基-4-(7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺,
顺-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-乙基胺,
顺-1-[4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-乙基胺,
顺-1-[4-(7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-乙基胺,
顺-1-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-乙基胺,
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺，和
[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基]-异喹啉-6-基-胺,
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
在本发明的任意的实施方案中，式(I)的化合物含有的一个或者多个或者所有基团可彼此独立地具有上述基团的优选的、更优选的或者最优选的任意意义，或者由其基团定义所涵盖的并如上说明的任意一个或者一些具体意义，作为本发明主题的优选的定义、更优选的或者最优选的和/或具体的意义的所有组合。就所有优选的实施方案而言，本发明也包括所有立体异构形式的式(I)的化合物和所有比例的立体异构形式的混合物，以及它们的药用盐。
异喹啉取代形式根据IUPAC规则编号：
术语异喹诺酮和异喹啉酮同义使用。
本申请所有对“式(I)的化合物”的称谓是指如上所述的式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IV)的化合物，以及它们的药用盐和/或它们的立体异构形式、多晶型物和溶剂化物。还包括本申请所述的生理学功能衍生物。
式(I)的化合物的药用盐是指它们的有机盐和无机盐，如Remington'sPharmaceutical Sciences(第17版，1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐；对于碱性基团尤其优选下述酸的盐：马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或者羧酸或者磺酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐和氨基酸、天然碱或者羧酸的盐。由能够成盐的式(I)的化合物、包括它们的立体异构形式制备药用盐，以本身已知的方式进行。式(I)的化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或者任选取代的铵盐，所述碱性试剂诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或者有机碱，例如三甲基胺或者三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或者三乙醇胺、氨丁三醇或者碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或者精氨酸。当式(I)的化合物具有碱性基团时，也可以与强酸制备稳定的酸加成盐。适当的本发明化合物的药用酸加成盐为无机酸和有机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸(lactobionic acid)、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。盐酸盐为优选的盐。
与不可药用的阴离子形成的盐例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围内，作为有用的中间体用于制备或者纯化药用盐和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
本发明也包括式(I)的化合物的生理学功能衍生物。本申请使用的生理学功能衍生物是指本发明式(I)的化合物的任意生理学耐受衍生物，例如N-氧化物，其在给药于哺乳动物例如人时能够(直接或者间接)形成式(I)的化合物或者其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这些前体药物可在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以有活性或者无活性。
本发明涉及立体异构形式的式(I)的化合物，其包括外消旋化合物、对映体富集混合物、纯对映异构体和非对映异构体以及其任何比例的混合物。
本发明化合物也可以各种多晶型的形式存在，例如作为无定形和晶体多晶型形式。所有本发明化合物的多晶型形式属于本发明的范围内并作为本发明的另一方面。
如果基团或者取代基在式(I)的化合物中可以出现一次以上，它们可以全部彼此独立地具有所指明的含义并且可以相同或者不同。
本发明也涉及作为药剂(或者药物)的式(I)的化合物和/或它们的药用盐，涉及式(I)的化合物和/或它们的药用盐和/或它们的前药在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酯酶磷酸化相关疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、缺血性疾病、缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病(包括高血压诱导的肾病、非高血压诱导的肾病和糖尿病性肾病)、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛(例如神经性疼痛)、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病(诸如骨质疏松)、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其这些癌症的转移。
在另一个实施方案中，本发明也涉及式(I)的化合物和/或其药用盐在治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展中的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和/或其可药用盐用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方法、改善认知的用途或用于治疗或预防纤维化心、抑郁、癫痫、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄如颈动脉狭窄或脂质疾病的用途。
本发明还涉及药物制剂(或者药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)的化合物和/或其药用盐和药用载体，即一种或者多种药用载体物质(或者媒介物)和/或添加剂(或者赋形剂)。
药物可口服给药，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablet)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或者气雾混合物形式。但是，给药也可如下进行：经直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者经肠胃外给药，例如静脉内、肌内或者皮下以注射溶液或者输注溶液、微囊、植入剂或者植入棒(rod)形式给药，或者经皮或者局部给药，例如以软膏剂、溶液剂或者酊剂形式给药，或者以其它途径给药，例如以气雾剂或者鼻喷雾剂形式给药。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)的化合物和/或其药用盐和/或其前体药物外，还使用药用惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或者其衍生物、滑石、硬脂酸或者其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或者硬化油(hardened oil)等。适于制备溶液剂例如注射溶液或者乳剂或者糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适用于微囊、植入剂或者植入棒的载体物质有例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有按重量计约0.5至约90%的式(I)的化合物和/或其药用盐和/或其前体药物。药物制剂中的式(I)的活性成分和/或其药用盐和/或其前体药物的量通常约为0.5至约1000mg，优选约为1至约500mg。
除了式(I)的活性成分和/或其药用盐和载体物质外，药物制剂可含有一种或者多种添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库(depot)效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或者抗氧化剂。它们也可含有两种或者多种式(I)的化合物和/或其药用盐。在药物制剂含有两种或者多种式(I)的化合物时，对各个化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)的化合物中取代基的选择而言，所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)的化合物和/或其药用盐外，药物制剂还可含有一种或者多种其它治疗或者预防活性成分。
当使用式(I)的化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规并如医生已知的那样，剂量应适于每个个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重性、给药方式和方案或者所治疗的是急性还是慢性病症或者是否进行预防。适当的剂量可使用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中实现所需结果的日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选地约0.1至约50mg/kg，特别优选地为约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg/kg体重计)。特别在给予相对大的量的情况下，日剂量可以分为若干份，例如2、3或者4部分给药。通常取决于个体行为，可能有必要向上或者向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)的化合物可用作制备其它化合物的合成中间体，特别是可由式I的化合物获得、例如通过引入取代基或者修饰官能团获得的其它药物活性成分。
式(I)的化合物可以如下方式制备：
通式(I)的化合物可由适当取代的异喹啉部分和适当取代的环烷基胺部分组合。
带有用于6-位偶联的有用的残基的异喹啉和异喹啉酮如(i)或者(ii)可经多种方法获得，例如Alvarez等，Science ofSynthesis2005，15，661-838和839-906以及其中所引用的参考文献中所述。也可经文献例如WO2007/012421或者WO2007/012422中所述的方法将异喹啉转化为异喹啉酮，如用氧化剂(诸如过氧化氢或者间氯过氧苯甲酸)将适当的异喹啉转化为相应的N-氧化物，并接着经氯化剂(诸如磷酰氯)将其转化为相应的1-氯衍生物，接着在碱性条件下(诸如甲醇钠在甲醇中的溶液)经醇置换氯或者经例如用乙酸铵在乙酸中的溶液在升高的温度处理而转化为相应的2H-异喹啉酮。N-氧化物也可以通过使其与合适的氯甲酸酯在醇性溶剂如甲醇中在碱如三乙胺的存在下反应直接转化为相应的1-烷氧基衍生物。可理解的是，在(ii)中6-位的羟基可在合成的适当阶段释放，例如在用路易斯酸(诸如氯化铝或者三溴化硼)处理相应的6-甲氧基衍生物时。此外可理解的是，可经多种方法例如用烷化剂(诸如苄基溴或者碘甲烷)在适当的碱(诸如碳酸银或者三乙胺)的存在下在适当的溶剂(甲苯或者THF)中处理相应的2H-异喹啉酮将2H-异喹啉酮转化为适当保护的1-烷氧基异喹啉酮，或者通过用氯化剂(诸如磷酰氯)处理将所述的2H-异喹啉酮转化为其1-氯衍生物，接着经醇例如在碱性条件下(诸如甲醇钠在甲醇中的溶液)置换氯。可理解的是，残基R3、R4、R5、R7和/或R8可引入到用于合成各自的异喹啉或者异喹啉酮的起始物质中，或者可在适当的合成后期引入，例如经卤化(诸如溴化或者氯化)且接着经文献中有充分先例的方法(例如Suzuki或者Hartwig Buchwald偶联)使用适当的催化剂和偶联配偶体(coupling partners)(诸如硼酸、胺或者苯胺)置换所述的卤素。
对于环烷基胺取代的异喹啉酮(L=O)(v)的一种可能的合成如下以示例性方式描述，但不限制本发明。
环烷基胺取代的异喹啉酮(例如化合物v)可经多种方法合成。下述一般方案1示例说明了一些得到异喹啉酮的可能途径，但不限制本发明。
方案1
6-氟-异喹啉酮(i)，例如被R3、R4、R5、R7和/或R8(彼此独立地为取代基诸如氢、烷基、烷氧基或者卤化物)取代的6-氟-异喹啉酮(i)可与适当的R13/R14取代的氨基醇(其中R13/R14彼此独立地为例如氢、烷基或者保护基团例如Boc或者Cbz)在碱(诸如DBU、碳酸铯或者氢化钠)的存在下在范围为环境温度至100℃的温度反应以得到相应的衍生物(iv)。任选地，该转化可已经在合成的较早阶段进行(例如通过使适当的中间体反应)。可理解的是，在未保护的异喹啉酮的情况下，这可能需要在异喹啉酮部分的氮或者氧上通过适当的方法进行保护，如与适当取代的烷基卤或者苄基卤在碱存在下反应。
可替换地，氨基醇可与6-羟基-异喹啉酮诸如(ii)偶联，其在带有化合物如(iii)的碳中心的羟基翻转的情况下，用适当的基团Q保护或者不保护，经Mitsunobu反应使用三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯(诸如偶氮二羧酸二乙酯或者偶氮二羧酸二异丙酯)在适当的溶剂(诸如四氢呋喃或者甲苯)中进行。
然后可使经这些方法得到的产物如(iv)释放以得到类型(v)的化合物，或者如果存在适当的氨基官能团，则使其与适当的醛或者酮在还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或者氰基硼氢化钠)的存在下在适当的溶剂中且在吸水剂(诸如分子筛或者适当的原酸酯)的存在下反应。该氨基可能必须在初始步骤释放，例如在酸性条件下除去Boc-基团。此外，氨基可在碱(诸如三乙胺或者Hünig’s碱)的存在下通过与适当的酰氯反应，或者在碱(诸如三乙胺或者Hünig’s碱)和偶联剂(诸如EDC、PyBOP或者TOTU)的存在下与适当的羧酸反应而被酰化。
在使用保护的异喹啉酮的情况下，需要断裂所用的保护基团以释放所需的异喹啉酮(v)。但是，该释放可在还原胺化步骤之前或者之后进行，这取决于所用醛/酮和所用的保护基团的性质。
异喹啉酮衍生物如(v)可作为游离碱或者各种盐得到，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐或者富马酸盐。通过使所得的盐经离子交换色谱处理或者例如通过碱水溶液处理，且接着用适当的有机溶剂(诸如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或者异丙醇/二氯甲烷混合物)萃取且接着蒸干，可使其转化为相应的游离碱。
环烷基胺部分例如(iii)可经多种方法合成。下述一般方案示例说明了一些得到胺的可能途径，但不限制本发明。当合适时，在本领域技术人员能力范围内的是将在方案中显示的示例性化合物和在文中给出的示例性试剂用适当的可替换的化合物或者试剂代替，或者忽略或者增加合成步骤。
环烷基氨基醇(iii)的合成在方案2和3中示例性描述但不限制本发明中取代基的范围。
具有仲胺或叔胺亚单元的环烷基胺部分(iii)可以例如开始于适当取代的环烷基腈(vi)而获得，该环烷基腈(vi)可以被官能团如烷基、烷氧基或缩醛所取代。腈可以通过与合适的亲电子试剂(如烷基卤化物、环烷基对甲苯磺酸酯、烷氧基卤化物或醛)反应，使用合适的碱如六甲基二硅氨基锂、二异丙基氨基锂或金属氢化物在惰性溶剂如四氢呋喃、甲苯或庚烷中而在α-位置得到官能化。
方案2
该官能化的腈(vii)然后可以直接与用来引入官能团R11和R12的合适的亲核试剂例如有机锂化合物或格氏试剂反应，从而得到化合物如(viii)。合适的保护基团如叔丁基氧基羰基或苄基氧基羰基在该步后可以连接或可以不连接，这根据起始腈的性质或随后反应的复杂性。对于R11=R12，有机锂化合物可以用作亲核试剂，通过添加路易斯酸如异丙醇钛和氯化铈而被活化。
对于R11为H，在添加亲核试剂时形成的中间体亚胺可以被分离或者通过适合的还原剂如氰基硼氢化物或硼氢化物在溶剂如四氢呋喃或醇中被还原。或者，腈(vii)可以通过合适的氢化物供体试剂如二异丁基氢化铝在冷的有机溶剂如乙醚或甲苯中还原成醛(x)，并经由路易斯酸催化的与适当官能化的胺的反应转化为合适的亚胺(xi)如苄基亚胺或N-叔丁烷亚磺酰基亚胺。这些亚胺(xi)然后可以与合适的亲核试剂如有机锂化合物、格氏试剂或三甲基硅烷以及四烷基氟化物反应，从而引入多种取代基如烷基、环烷基或杂环基。酮官能团可以然后通过本领域技术人员已知的方法而释放(liberate)，例如通过用酸水溶液如乙酸或盐酸在丙酮混合物中处理并接着通过合适的还原剂如硼氢化物在醇、四氢呋喃或甲苯中在低温还原成相应的醇(iii)，一般为顺/反混合物。
但是，这种释放(liberation)还可以在腈官能化步骤(方案3)后进行，取决于所使用的腈的性质以及取代方式。如果酮在腈得到官能化之前被还原，一般只以高选择性得到一种异构体(顺式或反式)。为了将腈从类型(xiii)转化成胺(iii)，在醇官能团上使用合适的保护基团可以证实是有利的。合适的保护基团对于本领域技术人员是已知的，并且可以为醚如四氢吡喃、甲氧基甲基或甲硅烷基醚。
方案3
为了得到环烷基氨基部分而不是环烷基氨基醇，可以使用多种方法。下文中的一般方案(方案4)解释了得到这些胺的一些可能方法中的一种，但是并不限制本发明。
方案4
例如，化合物(iii)的羟基官能团可以经由Mitsunobu反应使用硫代乙酸酯(thioacetate)转化为硫醇，并接着用合适的碱进行碱性断裂，得到类型(xiv)的氨基部分。这些硫醇可以——在有利的反应条件下(例如在类似于方案1中描述的用于(iii)偶联的反应条件下)在与合适的异喹啉酮偶联后——然后用来得到具有连接单元L=S的式(I)化合物——或任选经由本领域技术人员已知的方法氧化成相应的亚砜和砜(用来得到具有连接单元L=SO和SO2的式(I)化合物)。相应的胺可以经由还原胺化步骤从酮如化合物(ix或xii)开始使用合适的胺在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在于吸水试剂如分子筛或合适的原酸酯的存在下而得到。
一般而言，之后可将可能仍然存在于偶联反应得到的产物中的保护性基团经标准操作除去。例如，叔丁基保护基团，特别是叔丁氧基羰基，其为氨基的保护形式，可进行脱保护，即通过用三氟乙酸处理而转化为氨基。按照已经解释的那样，在偶联反应之后，官能团也可由适当的前体基团产生。此外，然后可经已知方法进行向式(I)的化合物的药用盐或者前体药物的转化。
一般而言，将含有最终的式(I)的化合物或者中间体的反应混合物进行后处理，且如果需要，之后将产物经本领域技术人员已知的常规方法进行纯化。例如，可使用已知方法对合成的化合物进行纯化，诸如结晶、色谱法或者反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或者其它基于例如化合物的大小、电荷或者疏水性进行分离的方法。类似地，已知方法诸如NMR、IR和质谱(MS)可用于表征本发明的化合物。
具体实施方式
实施例
下列实施例解释了本发明的各个实施方案，并且是本发明的一部分。在相应化合物标题中顺反命名是指该环烷基环的–[CR11R12]rNR13R14残基和L-残基的相关构型。该规定也适用于相关的前体。
6,7-二氟-5-甲基-异喹啉(25)
a)[1-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-亚甲基]-2,2-二甲氧基乙基胺(22)
将3,4-二氟-2-甲基苯甲醛(26.0g，166mmol)溶解于甲苯(182mL)中，并与2-氨基乙醛二甲基缩醛(19.3g，183.2mmol)和甲苯磺酸(3.2g)在迪安-斯达克(Dean-Stark)装置中反应2小时。溶液冷却，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到40.4g的深黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。
b)3,4-二氟-5-甲基苄基-2,2-二甲氧基乙基胺(23)
将[1-(3,4-二氟-5-甲基苯基)-亚甲基]-2,2-二甲氧基乙基胺(22，40.4g)溶解于乙醇(225mL)中。滴加硼氢化钠(4.8g，124mmol)。连续搅拌过夜。为了进行处理，加入乙酸直到不能观察到气体产生。然后溶液蒸发至干，吸收在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤两次。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发至干。得到的粗产物(37.8g)不经纯化而使用。
c)N-(3,4-二氟-5-甲基苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺酰胺(24)
将3,4-二氟-5-甲基苄基-2,2-二甲氧基乙基胺(23，37.8g)溶解于二氯甲烷(100mL)中。加入吡啶(42mL)。在0℃，滴加对甲苯磺酰氯(36.8g，193mmol)在二氯甲烷中的溶液。将反应温热至室温，并搅拌直到反应完成。为了进行处理，反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用1.5M盐酸萃取两次，用碳酸氢钠溶液萃取两次，并用盐水萃取一次。有机层经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到粗产物，为橙色油状物(68.3g)。其不经进一步纯化而使用。
d)6,7-二氟-5-甲基-异喹啉(25)
于0℃将三氯化铝(111.7g，838mmol)悬浮于二氯甲烷(250mL)中。加入N-(3,4-二氟-5-甲基苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯基-磺酰胺(24，68.3g)在二氯甲烷(250mL)中的溶液。在50℃加热反应混合物2小时，然后冷却至0℃，并倾倒在冰上。分离有机层，水层再用二氯甲烷/异丙醇(3:1)萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，并经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发，得到63.5g的粗的深棕色半固体产物。其通过色谱法在硅胶上纯化。用乙酸乙酯/庚烷(5%:95%至35%:65%)洗脱，得到11.3g标题化合物25，为褐色固体。Rt=0.86分钟(方法G)。检测质量：180.1(M+H+)。
下列异喹啉从相关的苯甲醛以类似于25中描述的方式而合成。
1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1)
将7-氯-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(根据WO2007/012422制备；52.2g)溶解于THF(1L)中。在添加碳酸银(145.5g)和苄基溴(40.6mL)之后，混合物在室温搅拌过夜。加入另一6.2mL的苄基溴，并且该混合物在70℃搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物通过添加1L的乙酸乙酯稀释，并且经硅藻土过滤。滤饼充分洗涤，蒸发有机层，并经硅胶色谱(正庚烷：甲基叔丁基醚)纯化，得到27.8g的标题化合物1。Rt=3.73分钟(方法A)。检测质量：288.1(M+H+)。
1-苄基氧基-4-苄基-7-氯-6-氟-异喹啉(2)
作为制备1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1)的副产物，8.45g的1-苄基氧基-4-苄基-7-氯-6-氟-异喹啉可以通过硅胶色谱法分离。Rt=4.04分钟(方法A)。检测质量：378.1(M+H+)。
1-苄基氧基-7-甲基-6-氟-异喹啉(3)
1-苄基氧基-7-甲基-6-氟-异喹啉(3)已经根据合成1记载的方法制备，起始于7-甲基-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(根据在WO2007/012421或WO2007/012422中记载的实验方案制备)。Rt=4.00分钟(方法A)。检测质量：268.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(31)
50g的7-氯-6-氟-异喹啉(根据WO2007/012422制备)溶解于二氯甲烷中，并冷却至5℃。分份加入69.6g的间氯过氧苯甲酸(70%)。混合物在室温搅拌。当完成转化时，混合物用1.5L二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次。有机层经硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到47.6g所需产物31。Rt=0.98分钟(方法D)。检测质量：198.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(4)
将10g的7-氯-6-氟-异喹啉-2-氧化物(31)溶解于100mL无水甲醇中。在-10℃滴加12mL氯甲酸乙酯。该混合物搅拌15分钟，然后在-20℃经1小时滴加28mL三乙胺(溶于55mL甲醇中)。
加入100mL的2N氢氧化钠溶液，形成的沉淀通过过滤分离。额外的产物通过添加2N氢氧化钠溶液和水至母液中而沉淀。合并的固体经干燥，得到7.8g的所需产物。Rt=3.75分钟(方法A)。检测质量：212.0(M+H+)。
下列化合物从相关的异喹啉就合成4所述的类似方式而获得。
实施例1和2：6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)8-(四氢吡喃-4-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5)
向二异丙基氨基锂在庚烷/四氢呋喃/乙基苯(18mL，35.9mmol，1.5当量)中的2M溶液中于-78℃滴加1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(市购获得或经由文献记载的方法，例如Becker et al.Synthesis1992，11，1080-1082；4.0g，23.9mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。于-78℃搅拌30分钟后，小心地加入4-碘四氢-2H-吡喃(5.1g，23.9mmol，1当量)。反应混合物过夜温热至室温，然后通过缓慢添加乙醇(10mL)和接着添加水(20mL)而淬灭。所得悬浮液经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相真空浓缩，并通过快速色谱法(SiO2，0%→30%甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2.80g的8-(四氢吡喃-4-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5)。Rt=1.03分钟(方法B)。检测质量：252.3(M+H+)。
b){1-[8-(四氢吡喃-4-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(6)
向8-(四氢吡喃-4-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5，1.4g，5.57mmol)中加入乙基氯化镁在THF(5.6mL，11.1mmol，2.0当量)中的2M溶液中，并且反应混合物回流72小时。所得悬浮液冷却至-20℃，并用甲醇(8mL)处理。于0℃搅拌10分钟后，滴加硼氢化钠(376mg，9.95mmol，2当量)，并且室温搅拌反应混合物1小时。该溶液用1N氢氧化钠水溶液(20mL)稀释，并且用乙醚萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且真空浓缩，得到1.46g的粗胺。
粗产物溶解于二氯甲烷(15mL)中，冷却至-78℃，并接着用三乙胺(0.79mL，5.67mmol，1.1当量)、氯甲酸苄基酯(0.87mL，5.15mmol，1当量)处理。室温搅拌1小时后，反应通过添加水(20mL)而萃取，并用二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过快速色谱法纯化(SiO2，0%→100%乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到717mg的标题化合物。Rt=1.48分钟(方法B)。检测质量：418.4(M+H+)。
c)4-(1-氨基丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己醇(7)
将{1-[8-(四氢吡喃-4-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(6，717mg，1.72mmol)溶解于丙酮(5mL)，并滴到6N盐酸水溶液(2.5mL)中。室温搅拌该溶液16小时，然后小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。该混合物用二氯甲烷萃取三次，有机相经硫酸镁干燥，并且真空浓缩，得到577mg的粗酮。
将粗产物溶解于四氢呋喃(10mL)中，冷却至-30℃，并加入硼氢化钠(64.3mg，1.7mmol，1.1当量)。反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌2小时，然后用水(15mL)萃取。该溶液通过添加2N盐酸水溶液酸化至pH2，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，并且真空浓缩，得到517mg的所需醇。
将该N-保护的醇溶解于甲醇(2mL)中，并加入14.6mg的钯/炭(10%)。该混合物在氢气氛下搅拌直到转化完成。滤出催化剂，将反应混合物蒸发至干，得到370mg的标题化合物，为非对映异构体的混合物。Rt=0.36分钟，0.60分钟(方法B)。检测质量：242.3(M+H+)。
d)1-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢吡喃-4-基)-环己基]-丙基胺(8和9)
向氢化钠(60%，167mg，4.17mmol，3当量)在二甲基乙酰胺(8mL)中的悬浮液中加入4-(1-氨基丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己醇(7，369mg，1.53mmol，1.1当量)在二甲基乙酰胺(8mL)中的溶液。室温搅拌60分钟后，加入1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1，400mg，1.39mmol)在二甲基乙酰胺(8mL)中的溶液，搅拌首先在室温然后在50℃持续进行，直到反应完成。该反应通过添加水(30mL)而淬灭，反应混合物用二氯甲烷和2-丙醇(3:1)的混合物萃取3次。合并的有机层经蒸发，得到的粗产物通过快速色谱法(SiO2，0%→30%甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到83mg(较早洗脱的异构体1，8)和48mg(较晚洗脱的异构体2，9)的纯非对映异构体，分别为外消旋化合物。未指定相对立体化学。此外，可以分离出166mg的产物，为非对映异构体混合物。Rt=0.92分钟(8)，0.93分钟(9)(方法B)。检测质量：419.4(M+H+)。
e)6-[4-(1-氨基丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例1和2)
1-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢吡喃-4-基)-环己基]-丙基胺(8，83mg，0.16mmol)在2-丙醇(1mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(0.5mL)处理，并在室温搅拌直到观察到完全转化。反应混合物经蒸发，并从水冻干两次，得到68mg的标题化合物(实施例1)，为其盐酸盐。Rt=2.40分钟(方法A).检测质量：419.4(M+H+)。
45mg的第二非对映异构体(实施例2)可以从48mg的9根据同样方法合成。Rt=2.40分钟(方法A)。检测质量：419.4(M+H+)。未指定相对立体化学。
下列产物起始于相关的氨基醇(根据合成7的方法而制备)和1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1)以类似于实施例1中描述的方式合成为外消旋盐酸盐。如果非对映异构体在合成的较早阶段不能分离出来，则脱保护的产物通过制备性HPLC和接着从1N HCl和水中冻干而纯化。
4-(1-氨基-丙基)-4-苄基-环己醇(13和14)的制备
a)[1-(1-苄基-4-氧代-环己基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(10)
将1g的8-苄基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(从1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈和苄基溴制备，以类似于5中记载的方式)溶解于6mL的乙基氯化镁在乙醚中的1M溶液。混合物在回流下加热2天。将混合物冷却至室温，通过加入100mL甲基叔丁基醚稀释，并加入2mL饱和硫酸钠溶液。混合物经硅藻土过滤，沉淀物用甲基叔丁基醚洗涤。蒸发混合物，剩余物吸收在30mL乙醇中。
加入189mg硼氢化钠，搅拌混合物直到直到转化完成。蒸发混合物，并吸收在100mL乙酸乙酯中。有机层用稀盐酸萃取。当脱缩酮作用(deketalization)完成后，水层通过添加2M氢氧化钠溶液调节至碱性pH，并用二氯甲烷萃取2次。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。
加入2.05g的一缩二碳酸二叔丁基酯(ditertbutyl dicarbonate)和1.2g的三乙胺，并搅拌混合物2天。混合物用1N氢氧化钠、1N盐酸、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。剩余的油状物经色谱法，得到286mg的所需产物。Rt=3.57分钟(方法A)。检测质量：290.2(M-叔丁基+H+)。
b)[1-(1-苄基-4-羟基-环己基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(11和12)
将280mg的10溶解于10mL乙醇中，并在-20℃加入34mg硼氢化钠。混合物温热至室温，并搅拌3.5小时。蒸发混合物，剩余物溶解于乙酸乙酯中，并用2N盐酸洗涤2次，用盐水洗涤1次。有机层经硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到粗产物，其经硅胶色谱法纯化(庚烷：乙酸乙酯)得到86mg的异构体1(11)和105mg的异构体2(12)。未指定相对立体化学。Rt=1.61分钟(11)，1.57分钟(12)(方法B)。检测质量：274.2(M+H+)。
c)4-(1-氨基-丙基)-4-苄基-环己醇(13和14)
将86mg的11溶解于2mL异丙醇中，并加入1mL的6M盐酸的异丙醇溶液。过夜搅拌混合物，然后加入水，并真空除去异丙醇。混合物从水冻干3次，得到66mg的13，为盐酸盐。未指定相对立体化学。Rt=2.34分钟(方法A)。检测质量：248.2(M+H+)。
相应地制备其它异构体(14)，起始于12。Rt=2.34分钟(方法A)。检测质量：248.2(M+H+)。
下列产物合成为盐酸盐，以类似于实施例1(步骤d和e)的合成记载的方式，起始于相应的氨基醇(根据合成13和14记载的方法制备)和适当保护的7-氯-6-氟-异喹啉。如果非对映异构体不可以在合成的早期分离，则脱保护的产物通过制备性HPLC纯化，并先后从1N HCl和水冻干。
实施例26的备选制备：6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)1-甲基-4-氧代-环己烷甲腈(15)
将5g的8-甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(从1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈和碘甲烷制备，以类似于5记载的类似方式)溶解于100mL的丙酮。加入25mL的1N HCl，并且搅拌混合物直到转化完成。在反应过程中加入额外的浓HCl。混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液而中和，并用乙酸乙酯萃取3次。
合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗物质通过硅胶过滤，得到3.75g的所需产物。
或者，化合物可以通过在190mL的80%乙酸中在回流下加热14.2g的8-甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈加热直到转化完成而得到。混合物经冷却，并倒入1.2L的冰冷的饱和碳酸氢钠溶液上。加入600mL的盐水，混合物用乙酸乙酯萃取多次。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发。剩余物吸收在水和乙腈中，并冻干，得到6.75g的所需产物，其可以直接用于后续转化中。
Rt=0.63分钟(方法B)。检测质量：138.2(M+H+)。
b)顺-4-羟基-1-甲基-环己烷甲腈(16)
将1g的15溶解于50mL乙醇中，并于-65℃分份加入303mg的硼氢化钠。搅拌混合物直到转化完成，加入150mL水，通过2N盐酸将pH调节至2。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。剩余物通过硅胶色谱法纯化，得到840mg的16，为单一异构体。Rt=0.70分钟(方法B)。检测质量：140.1(M+H+)。
c)顺-4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己醇(17)
将400mg的16溶解于6mL的乙基氯化镁在乙醚中的3M溶液中，并在回流下加热4小时。混合物冷却至室温，通过添加200mL的THF稀释，并经硅藻土过滤。滤饼使用THF洗涤。蒸发混合物，剩余物吸收在50mL的乙醇中。加入217mg的硼氢化钠，搅拌混合物直到转化完成。蒸发混合物，并吸收在50mL的1N HCl中。水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用30mL的1N HCl萃取。通过添加5M氢氧化钠溶液将合并的水层调节至碱性pH，并用甲基叔丁基醚萃取两次。合并的醚层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干，得到225mg的17。Rt=0.47分钟(方法B)。检测质量：172.2(M+H+)。
d)顺-1-[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-甲基-环己基]-丙基胺(18)
将224mg的17与甲苯共蒸馏2次，溶解于13mL的无水二甲基乙酰胺中，并加入132mg的95%氢化钠。混合物搅拌10分钟。加入414mg的1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1)，在氩气气氛下于50℃搅拌混合物3小时。在室温连续搅拌过夜。小心加入水(约20mL)。混合物用二氯甲烷和异丙醇(3:1)的混合物萃取多次。合并的有机层用水和盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥，并蒸发。将水加入至剩余物中，并且冻干混合物。粗产物经历硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇)，得到395mg的所需产物。Rt=1.40分钟(方法B)。检测质量：439.2(M+H+)。
e)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例26)
将400mg的18溶解于10mL的异丙醇/1N HCl(1:1)中。在室温搅拌混合物，直到观察到完全转化。反应混合物经蒸发，并从水中冻干2次，得到300mg的标题化合物实施例26，为其盐酸盐。Rt=2.37分钟(方法A)。检测质量：349.2(M+H+)。
所得产物通过NMR光谱表明为顺式产物。
因此，结论为，化合物16至18也以其顺式形式存在。
下列产物合成为盐酸盐，以类似于实施例26的备选合成中记载的方式，起始于相应的氨基醇(根据合成17记载的方法制备)和适当保护的6-氟-异喹啉。在实施例38的情况下，最终产物的释放通过在异丙醇/1N盐酸的混合物中在微波炉中于100℃加热异喹啉衍生物(如上述方法得到)1小时而实现，以类似于上述方法(例如26，步骤e)中的方法进行处理。
实施例58：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)(4,4-二甲氧基-环己基氧基甲基)-苯(38)
将5.29mL的原甲酸三甲酯和32mg的对甲苯磺酸加入4-苄基氧基环己酮在20mL的无水甲醇的溶液中，并且将混合物搅拌过夜。加入20mL的饱和碳酸氢钠水溶液和20mL的二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取多次，合并的有机层经干燥，并蒸发至干，得到1.50g的所需产物，其不经进一步纯化而使用。
b)4-苄基氧基-1-甲氧基-环己烷甲腈(39)
将1.5g的(4,4-二甲氧基-环己基氧基甲基)-苯(38)溶解于20mL的无水二氯甲烷，并冷却至0℃。滴加3.05mL三甲基甲硅烷基氰化物，搅拌2分钟后，滴加1.31mL的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。混合物在0℃搅拌2小时，然后滴加20mL饱和碳酸氢钠水溶液。分离各相，水层用二氯甲烷萃取多次。合并的有机层经干燥，并蒸发至干，得到1.5g的粗产物，其通过硅胶色谱法纯化，得到1.3g的所需化合物，为顺-反-混合物。Rt=4.68分钟(方法D)。检测质量：246.1(M+H+)。
c)1-(4-苄基氧基-1-甲氧基-环己基)-丙基胺(40)
在氩气氛下，将1.2g的39溶解于60mL的无水甲苯。然后，滴加2.9mL的乙基溴化镁(3M的乙醚溶液)。将混合物温热至室温。在转化完成后，将反应混合物冷却至5℃并加入2mL的无水乙醇。混合物经硅藻土过滤，并且滤饼经四氢呋喃洗涤。挥发物真空除去，将剩余物溶解于20mL的无水乙醇中，加入331mg的硼氢化钠，并且在0℃搅拌混合物2小时。蒸发混合物，加入20mL的甲基叔丁基醚和20mL的水，并滴加1N盐酸水溶液直到气体停止放出。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到1g的所需产物，为顺/反混合物。Rt=0.96/0.99分钟(方法M)。检测质量：278.3(M+H+)。
d)4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己醇(41)
将35mL的氨水凝结至Schlenk烧瓶中，在干冰-异丙醇浴中冷却。溶解170mg的钠，并加入1.1g的40(溶解在3mL无水四氢呋喃中)。在完成转化后，通过添加甲醇淬灭，混合物温热至室温。蒸发溶剂，将粗物质吸收在甲醇和稀盐酸中，并蒸发多次，得到1.19g的粗产物，为顺/反混合物，其直接用于后续步骤，Rt=0.10分钟(方法P)。检测质量：188.1(M+H+)。
e)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-甲氧基-环己基]-丙基胺(42和43)
将650mg的41溶解于40mL的无水二甲基乙酰胺中。将混合物冷却至0℃，并加入369mg的氢化钠(60%在矿物油中)。搅拌10分钟后，加入536mg的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(4)，并将混合物加热至50℃。首先在室温连续搅拌直到反应完成，如有必要加入少量的异喹啉。将混合物冷却至室温，加入50mL的水和50mL的二氯甲烷：异丙醇(3:1)。有机层用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并蒸发。所得粗产物通过快速色谱法纯化，得到100mg的42，330mg的43和130mg的两种的混合物。42：Rt=1.03分钟(方法M)。检测质量：379.2(M+H+)。43：Rt=1.04分钟(方法M)。检测质量：379.2(M+H+)。
f)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例58)
将100mg的42的溶液溶解于8mL的2-丙醇/1N盐酸水溶液(1:1)中，并在微波炉中于120℃加热10分钟。反应混合物经蒸发，并从水中冻干两次，得到100mg的标题化合物(实施例58)，为其盐酸盐。Rt=1.24分钟(方法G)。检测质量：365.2(M+H+)。
实施例59：反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
通过类似于58描述的反应，从43得到反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例59)。Rt=1.22分钟(方法G)。检测质量：365.2(M+H+)。
实施例60：6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例60)根据与实施例58记载的合成类似的反应顺序得到，起始于4-苄基氧基环己酮并在步骤a中使用原甲酸三乙酯代替原甲酸三甲酯。在这种情况下，异构体在受保护阶段不能被分离，得到产物，为顺/反混合物。Rt=1.27分钟(方法G)。检测质量：379.2(M+H+)。
实施例1的备选制备：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-环己烷甲腈(44)
将10.3g(40.8mmol)的8-(四氢吡喃-4-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(5)在90mL乙酸和18mL水的混合物中的溶液在100℃加热24小时。将混合物冷却至室温，并缓慢地倾倒至1.2L的冷饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用600mL的盐水稀释，并用甲基-叔丁基醚萃取6次。合并的有机相用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。剩余物从乙腈和水冷冻干燥，吸收在水中，并再次冻干，得到5.95g的酮，其直接用于下一步。Rt=0.82分钟(方法O)。检测质量：208.1(M+H+)。
b)顺-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(四氢吡喃-4-基)-环己烷-甲腈(45)
将5.95g(28.7mmol)的酮44溶解于85mL的无水乙醇中，冷却至-70℃，分份加入1.20g(31.6mmol)的硼氢化钠。使反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌17小时。在反应完成后，反应混合物用150mL的水稀释，用2N盐酸水溶液将pH调节至pH2，并且混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩得到4.5g的醇，其直接用于下一步。
将3.00g(14.3mmol)的醇溶解于15mL的无水二氯甲烷中，冷却至0℃，并用4.17mL(3.84g，35.8mmol)的2,6-二甲基吡啶和3.95mL(4.55g，17.2mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯处理。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用50mL的二氯甲烷稀释，并用50mL水洗涤两次，用0.1N盐酸洗涤两次(每次50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并用50mL的盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥，蒸发至干，并经硅胶色谱法(庚烷：乙酸乙酯)纯化，得到2.12g的所需产物。Rt=1.21分钟(方法P)。检测质量：324.4(M+H+)。
c)顺-4-(1-氨基丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己醇(46)
在氩气氛下，将400mg(1.24mmol)的4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(四氢吡喃-4-基)-环己烷-甲腈(45)溶解于0.5mL的无水甲苯中。然后，滴加618μL(1.85mmol)的乙基溴化镁(3M的乙醚溶液)，并将反应混合物加热至90℃。16小时后，加入额外的200μL的乙基溴化镁(3M的乙醚)，并继续搅拌直到反应完成。将反应混合物冷却至室温，并加入3mL的无水甲醇。在10分钟的一段时间后，加入93.1mg(2.46mmol)的硼氢化钠，并在室温搅拌混合物16小时。反应混合物通过加入50mL的1M氢氧化钠水溶液而淬灭，并用乙醚萃取两次(每次60mL)。
合并的有机相用120mL的2N盐酸水溶液处理。该双相系统在室温剧烈搅拌18小时。分离各相，有机相用60mL的2N盐酸水溶液萃取。合并的水层用50mL的乙酸乙酯洗涤，通过添加5N氢氧化钠溶液调节至pH12，并用二氯甲烷和2-丙醇的3:1混合物萃取2次(每次80mL)。合并的有机层经蒸发，得到115mg的所需产物，其直接用于下一步。Rt=0.65分钟(方法O)。检测质量：242.2(M+H+)。
d)顺-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢吡喃-4-基)-环己基]-丙基胺(47)
向氢化钠(60％，369mg，9.22mmol，3当量)在二甲基乙酰胺(8mL)中的悬浮液中加入顺-4-(1-氨基丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己醇(46，619mg，3.38mmol，1.1当量)在二甲基乙酰胺(8mL)中的溶液。在室温搅拌60分钟后，加入1-甲氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(4，650mg，3.07mmol)在二甲基乙酰胺(8mL)中的溶液，在室温连续搅拌直到反应完成。反应混合物经真空浓缩，并通过添加水(50mL)淬灭。反应混合物用50mL的二氯甲烷和2-丙醇(3:1)的混合物萃取3次。合并的有机层经蒸发，所得粗产物通过快速色谱法(SiO2，0%→30%甲醇/二氯甲烷)纯化，得到701mg的47，为外消旋化合物。Rt=0.74分钟(方法P。检测质量：433.3(M+H+)。
e)顺-6-[4-(1-氨基丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例1)
1-[顺-4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢吡喃-4-基)-环己基]-丙基胺(47，701mg,1.62mmol)在2-丙醇(2mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(2mL)处理，并首先在微波中于100℃加热20分钟，然后在120℃加热5分钟，此时观察到反应完成。反应混合物经蒸发，并从水冻干两次，得到653mg的标题化合物(实施例1)，为其盐酸盐。Rt=2.34分钟(方法C)。检测质量：419.2(M+H+)。
实施例34的备选制备：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-丙基胺(48)
根据实施例1(步骤d)的备选合成所描述的方法，1.47g的(48)的合成起始于1.16g(5.50mmol)的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉、927mg(5.0mmol)的顺-4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己醇(从8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈和乙基溴化镁制备，使用与合成(46)记载的类似方法和450mg(15.0mmol)的氢化钠(80%在矿物油中)。Rt=0.76分钟(方法P)。检测质量：377.4(M+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例34)
合成1.25g的顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例34)，为盐酸盐，以与实施例1(步骤e)的备选合成记载的类似方式，起始于1.47g的顺-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-丙基胺(48)。Rt=2.43分钟(方法C)。检测质量：363.2(M+H+)。
下列产物的合成以与实施例1(步骤d和e)的备选合成记载的类似方式，起始于相应的氨基醇(根据合成46记载的方法制备)和合适保护的6-氟-异喹啉。
实施例85：顺-7-氯-6-{4-[1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-乙基-环己基氧基}-2H-异喹啉-1-酮
将100mg的实施例34溶解于1.5mL甲醇中，并加入69μL三乙胺、143μL乙酸、100mg的粉末状分子筛(powdered molecular sieve)和56μL的环丙烷甲醛，并搅拌混合物1小时。加入47mg的氰基硼氢化钠，并在40℃搅拌混合物直到反应完成。反应混合物用10mL的甲醇稀释，过滤，溶液蒸发至干。剩余物溶解于50mL饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，粗产物通过反相HPLC(水：乙腈)纯化，得到95mg的所需产物，为三氟乙酸盐。Rt=1.39分钟(方法G)。检测质量：417.2(M+H+)。
下列实施例以类似于就实施例85记载的方式得到，使用实施例34和相应的醛作为原料：
合成4-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-4-环丙基甲基-环己醇(21)
a)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(8-环丙基甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-亚甲基酰胺(19)
于-78℃，向8-环丙基甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(从1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈和环丙基甲基溴以类似于5记载的方式制备)(3.00g，13.6mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入二异丁基氢化铝在甲苯(20.3mL，20.3mmol，1.5当量)中的1M溶液，然后将反应混合物经3小时的一段时间温热至0℃。将混合物再次冷却至-78℃，通过滴加10%的柠檬酸水溶液中和，并温热至室温。混合物在甲基叔丁基醚和水之间分配，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到8-环丙基甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲醛。
将该粗醛溶解于四氢呋喃(40mL)和2-甲基-2-丙烷硫酰亚胺(1.81g，14.9mmol，1.1当量)中，并加入乙醇钛(IV)(4.27mL，20.3mmol，1.5当量)。所得混合物在回流下搅拌5小时，并在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)处理，并通过硅藻土(celite)过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离水层，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2，0%→100%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到1.90g的标题化合物(19)。Rt=1.58分钟(方法B)。检测质量：328.3(M+H+)。
b)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-环丙基甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺(20)
将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(8-环丙基甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-亚甲基酰胺(19，1.00g，3.05mmol)在四氢呋喃冷中的溶液却至-40℃，并依次用四甲基氟化铵(313mg，3.36mmol，1.1当量)和(三氟甲基)三甲基硅烷(587μL，3.97mmol，1.3当量)处理。混合物在0℃搅拌2小时，然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭，并通过乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到960mg的标题化合物。Rt=1.63分钟(方法B)。检测质量：398.3(M+H+)。
c)4-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-4-环丙基甲基-环己醇(21)
将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-环丙基甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-2,2,2-三氟-乙基]-酰胺(20，1.00g，2.52mmol)在80%乙酸(10mL)中的溶液在微波炉中于130℃加热10分钟。然后，将反应混合物缓慢地滴入冷的饱和碳酸氢钠溶液(150mL)，在室温搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗制酮，将其吸收在乙醇(20mL)中，冷却至0℃，并用硼氢化钠(190mg，5.03mmol，2.0当量)处理。在反应完成后，将混合物倾倒至水(20mL)中，并用二氯甲烷萃取3次。有机层真空浓缩，将剩余物溶解于2-丙醇(15mL)和6N盐酸水溶液(5mL)的混合物中。在室温搅拌过夜后，加入另一份5mL的6N盐酸水溶液，并将混合物温热至50℃保持1小时。反应混合物经真空浓缩，并从水冻干2次，得到标题化合物(21)，为非对映异构体的外消旋混合物，为其盐酸盐。Rt=0.73min，0.82分钟(方法B)。检测质量：252.3(M+H+)。
下列产物合成为盐酸盐，根据就实施例1(步骤d和e)中记载的方法，起始于相应的氨基醇(使用合成21记载的方法制备)和1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1)。实施例46和47的氨基醇的制备，起始于2-(三甲基甲硅烷基)噻唑，使用合成21记载的方法制备。在烷基化步骤中形成的区域异构体(与制备20类似)已经由快速色谱法分离。所得产物的立体化学未经指定。
实施例89：6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
11mg的实施例89合成为盐酸盐，根据就实施例1(步骤d和e)记载的方法，起始于137mg(642μmol)的相应的氨基醇(从2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(8-异丙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-亚甲基酰胺制备，使用类似于制备21的方法，但是使用异丙基锂为亲核试剂)和168mg(584μmol)的1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(1)。Rt=1.84分钟(方法J)。检测质量：391.2([M+H+)。
实施例90：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-{1-[4-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-异丙基-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(49)
向1.71g(4.14mmol)的实施例8在200mL无水二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.86mL，6.21mmol)和一缩二碳酸二叔丁基酯(1.35g，6.21mmol)。在搅拌过夜后，反应混合物用100mL二氯甲烷稀释，并用1N氢氧化钠水溶液洗涤，用1N盐酸水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用盐水洗涤1次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产物，其经硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇)纯化，得到1.00g的所需产物。Rt=0.89分钟(方法Q)。检测质量：421.2([M-叔丁基]+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮(实施例90)
将250mg的49溶解于3.6mL的乙腈和甲醇(1:1)的混合物中。加入204mg的N-氟-N'-氯甲基-三亚乙基二胺-二(四氟硼酸盐)，并搅拌混合物5天。混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取多次，然后用2N盐酸和盐水萃取。有机层蒸发至干，剩余物溶解于10mL的异丙醇和1N盐酸的混合物中，并在微波炉中在110℃加热45分钟。
混合物用水稀释，用甲基叔丁基醚萃取2次，并冻干。粗物质吸收在水中，并冻干2次，得到177mg的所需产物，为盐酸盐。Rt=2.59分钟(方法C)。检测质量：395.2(M+H+)。
实施例91：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-{1-[4-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(50)
向1.8g的实施例34在20mL无水二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.75mL)和一缩二碳酸二叔丁基酯(1.18g)。搅拌过夜后，反应混合物用100mL二氯甲烷稀释，并用1N氢氧化钠水溶液、1N盐酸水溶液和水洗涤2次，并用盐水洗涤1次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2.05g的所需产物。Rt=1.86分钟(方法G)。检测质量：407.2([M-叔丁基]+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮(实施例91)
将200mg的50溶解于3mL的乙腈和甲醇(1:1)的混合物中。加入168mg的N-氟-N'-氯甲基-三亚乙基二胺-二(四氟硼酸盐)，搅拌混合物6天。混合物用二氯甲烷稀释，并用水萃取多次，然后用2N盐酸和盐水萃取。有机层蒸发至干，剩余物溶解于异丙醇和1N盐酸的10mL混合物中，并在微波炉中于100℃加热30分钟。
混合物用水稀释，用甲基叔丁基醚萃取2次，并冻干。粗物质吸收在水中，并冻干两次，得到106mg的所需产物，为盐酸盐。Rt=1.31分钟(方法G)。检测质量：381.2(M+H+)。
实施例92：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-{1-[4-(4-溴-7-氯-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(51)
将1.5g的50溶解于25mL氯仿，并于0℃滴加3.8mL的溴在氯仿中的1M溶液。将混合物温热至室温。当完成转化时，混合物通过添加20%二硫代亚硫酸钠(sodium dithiosulfite)溶液淬灭，并用1N HCl和盐水萃取，经硫酸镁干燥，并蒸发至干。粗产物通过硅胶纯化色谱法纯化，得到所需产物。Rt=2.02分钟(方法G)。检测质量：485.1/487.1([M-叔丁基]+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例92)
将70mg的51溶解于6mL的异丙醇和1N盐酸的混合物中，并在微波炉中于120℃加热33分钟。
混合物用水稀释，并冻干。粗物质吸收在水中，并冻干2次，得到177mg的所需产物，为盐酸盐。Rt=1.36分钟(方法G)。检测质量：441.2/443.1(M+H+)。
实施例93：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲腈
将150mg的51溶解于9mL的脱气二甲基甲酰胺中，并在氩气下加入43mg的氰化锌和32mg的四(三苯基膦)钯(0)。混合物在微波炉中于150℃加热90分钟。混合物经过滤，蒸发溶剂，粗产物通过HPLC纯化。纯化的产物吸收在2mL异丙醇和2mL1N盐酸中，并在微波炉中于100℃加热1小时。加入水，溶液用甲基叔丁基醚萃取两次，水层经冻干。剩余物吸收在水中，并再次冻干，得到115.7mg的所需产物，为其盐酸盐。Rt=2.55分钟(方法F)。检测质量：388.2(M+H+)。
实施例94：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
根据合成实施例92记载的方法合成顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，起始于顺-{1-[4-(7-氯-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-异丙基-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(49)和溴。Rt=1.14分钟(方法O)。检测质量：455.1/457.2(M+H+)。
实施例95和96：顺-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例95)和反-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例96)
a)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-苯磺酰基-1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-乙基]-酰胺(52)
于-78℃，向1.70g(5.64mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-亚甲基酰胺(从8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈制备，使用合成19记载的方法)和982mg(5.64mmol)的氟甲基-苯基砜在60mL无水四氢呋喃中的溶液中加入5.92mL(5.92mmol)的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液。在-78℃混合物搅拌1小时，然后通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭，并用100mL的乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩得到2.65g的粗标题化合物。Rt0.91分钟(方法P)。检测质量：476.4(M+H+)
b)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-乙基]-酰胺(53)和2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-苯磺酰基-1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙基]-酰胺(54)
将1.0g(2.10mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[2-苯磺酰基-1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-乙基]-酰胺(52)溶解于30mL的无水甲醇，并加入895mg(6.31mmol)的磷酸氢二钠。将悬浮液冷却至-20℃，并用1.41g的钠汞齐(sodium mercury amalgam)(5%汞)处理。反应混合物在0℃搅拌16小时，再加入另一份470mg的钠汞齐。在室温搅拌7小时后，从固体滗出溶液，蒸发至干，剩余物在50mL的盐水和100mL的乙醚之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速色谱法进行纯化(SiO2，0%→100%乙酸乙酯/庚烷)，得到296mg的53[Rt=0.81分钟(方法P)。检测质量：336.4(M+H+)]和96mg的54[Rt=0.82分钟(方法P)。检测质量：458.3(M+H+)]。
c)4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己醇(55)
99mg的55合成为立体异构体的混合物，为其盐酸盐，从236mg(704μmol)的53开始，使用合成化合物21记载的方法。Rt=0.09，0.14分钟(方法P)。检测质量：190.3([M+H+)。
下列产物合成为它们各自的盐酸盐，以类似于实施例1的备选合成(步骤d和e)记载的方式，起始于各自的氨基醇(如上述记载制备)和7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(4)。
实施例98：6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-烯丙基]-酰胺(57)
在氩气氛下，将2.00g(6.64mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-亚甲基酰胺(从8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈制备，使用合成19记载的方法)溶解于5mL的无水四氢呋喃中。然后，于0℃滴加7.30mL(7.30mmol)乙烯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液)，反应混合物在室温搅拌17小时。加入另一16.6mL(16.6mmol)的乙烯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液)，并在室温搅拌混合物2小时。反应混合物冷却至0℃，并加入15mL的饱和硫酸钠水溶液。悬浮液经硅藻土过滤，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2，0%→100%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到1.30g的标题化合物57，非对映异构体的混合物。Rt=2.19，2.26分钟(方法N)。检测质量：330.2(M+H+)。
b)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-甲氧基-丙基]-酰胺(58)
于0℃，将10.9mL(5.46mmol)9-BBN(9-硼杂二环[3.3.1]壬烷)在四氢呋喃中的0.5M溶液加入至600mg(1.82mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-烯丙基]-酰胺(57)在5mL THF中的溶液中。反应混合物过夜温热至室温，然后冷却至0℃。然后，缓慢地加入13.5mL的3M氢氧化钠水溶液和13.5mL的30%过氧化氢水溶液，并且混合物在室温搅拌16小时。混合物用50mL乙酸乙酯萃取两次，用水(30mL)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并且真空浓缩。
将粗醇溶解于9mL四氢呋喃中，并于0℃缓慢地加入145mg(3.63mmol)氢化钠(60%)在9mL四氢呋喃中的悬浮液中。搅拌悬浮液30分钟，然后加入339μL(5.45mmol)的碘甲烷。反应混合物在室温搅拌20小时的一段时间，并加入两份额外的339μL(5.45mmol)的碘甲烷。
然后，加入30mL甲醇和15mL氢氧化铵水溶液(33%)。反应混合物蒸发至干，得到655mg的标题化合物58，其纯度足够用于进一步转化。Rt=0.85分钟(方法P)。检测质量：362.3(M+H+)。
c)4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己醇(59)
60mg的4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己醇(59)作为非对映异构体的混合物制备为盐酸盐，使用与合成21记载的类似方法，开始于315mg的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(8-乙基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-甲氧基-丙基]-酰胺(58)。
Rt=0.20，0.39分钟(方法P)。检测质量：216.2(M+H+)。
d)6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例98)
实施例98使用实施例1的备选合成(步骤d和e)记载的反应顺序合成。使用60mg的4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己醇(59)和53.9mg的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(4)，得到43mg的实施例98，为盐酸盐。立体化学没有指定。Rt=1.78分钟(方法N)。检测质量：393.3(M+H+)。
实施例99：顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)顺-{1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢噻喃-4-基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(60)
向61mg(136μmol)的顺-1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢噻喃-4-基)-环己基]-丙基胺[从顺-4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢噻喃-4-基)-环己醇和7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉(4)制备，以与实施例1的备选合成类似的方式]在2mL二氯甲烷中的溶液加入28.2μL(20.6mg，204μmol)的三乙胺和44.4mg(204μmol)的一缩二碳酸二叔丁基酯，混合物在室温搅拌过夜。反应混合物经蒸发，吸收在乙醚中，经硅藻土过滤，滤液经真空浓缩，得到76mg的标题化合物，其纯度足够用于进一步转化。Rt=1.06分钟(方法Q)。检测质量：549.2(M+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例99)
向76mg(138μmol)的顺-{1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(四氢噻喃-4-基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(60)在3mL无水二氯甲烷中的溶液在0℃用102mg(415μmol)的间氯过氧苯甲酸在1mL二氯甲烷中的溶液处理，反应混合物在室温搅拌2小时。然后，加入25mL水，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用0.1M硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在通过快速色谱法纯化(SiO2，0%→30%甲醇/二氯甲烷)后，得到36mg的{1-[顺-4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-环己基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯，将产物溶解于2mL的2-丙醇和1N盐酸水溶液的1:1混合物中，并在微波炉中于100℃加热30分钟。反应混合物经蒸发，并从水中冻干两次，得到21mg的标题化合物(实施例99)，为其盐酸盐。Rt=1.17分钟(方法G)。检测质量：467.2(M+H+)。
实施例100：顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺
a)叔丁基-(7-氯-6-氟-异喹啉-1-基)-胺(61)
5.0g(25.3mmol)的7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(9)在120mL的三氟甲苯中的溶液用15.9mL(11.1g，152mmol)的叔丁基胺处理，并冷却至0℃。然后，在温度控制条件(<10℃)下缓慢地分份加入17.3g(53.1mmol)的对甲苯磺酸酐。反应混合物在室温搅拌16小时，然后冷却至0℃，并且再加入8.0mL(76.1mmol)的叔丁基胺和8.26g(25.3mmol)的对甲苯磺酸酐。反应混合物在室温搅拌24小时，然后浓缩，并在120mL水和150mL二氯甲烷之间分配。分离各相，有机相用3N氢氧化钠水溶液洗涤8次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷：甲醇)纯化2次，得到277mg的纯的期望产物(61)和714mg的产物，其稍微混杂有对甲苯磺酸。
Rt=2.35分钟(方法C)。检测质量：253.1(M+H+)。
b)顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺(实施例100)
28mg的实施例100根据类似于合成实施例1(步骤d和e)使用的反应顺序得到，起始于73.4mg(396μmol)的4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己醇和100mg(0.40mmol)的叔丁基-(7-氯-6-氟-异喹啉-1-基)-胺(61)。Rt=2.26分钟(方法C)。检测质量：362.3(M+H+)。
实施例101和102：6-[3-(1-氨基-丙基)-3-丙基-环戊氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
a)1-氰基-1-丙基环戊-3-烯(62)
在氩气气氛下，于-78℃将LDA(276mL，553mmol2M的THF溶液)滴加至戊腈(20g，25.3mL，241mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中，然后搅拌15分钟。然后将反应混合物温热至室温，并再搅拌20分钟。在冷却至-78℃后，经10分钟滴加顺-1,4-二氯丁烯(30.1g，25.3mL)，并搅拌混合物10分钟。将混合物温热至室温，然后搅拌过夜。反应通过温和地添加至150mL冰冷的水中而淬灭，接着通过甲基叔丁基醚萃取。蒸发得到47.5g的橙色油状物。真空蒸馏(0.2-16mbar，55-105℃)得到2.3g的黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。
b)1-(1-氨基丙基)-1-丙基环戊-3-烯(63)
将1-氰基-1-丙基环戊-3-烯(62，2.3g，16.9mmol)溶解于甲苯(15mL)中，并加入乙基溴化镁(11.2mL，33.7mmol，3M的醚溶液)。在90℃搅拌30分钟后，反应混合物经冷却，并滴加至冰冷的甲醇(66mL)中，接着加入硼氢化钠(638mg，17mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将白色悬浮液用氢氧化钠溶液(水溶液，1M)处理，通过硅藻土过滤，然后用二氯甲烷/异丙醇(3:1)萃取。滤液用二氯甲烷洗涤。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发得到3.8g的黄色油状物。将其吸收在二氯甲烷中，并用盐酸(2M)萃取2次。水层用氢氧化钠溶液(6M)变成碱性，并用二氯甲烷萃取。蒸发得到1.38g的所需产物，为黄色油状物，其不经进一步纯化而使用。
c)1-(1-氨基丙基)-1-丙基环戊烷-3-醇(64)
在氩气气氛下于0℃将1-(1-氨基丙基)-1-丙基环戊-3-烯(63，1.4g，8.25mmol)溶解于THF(15mL)中。经10分钟滴加硼烷(9.1mL，9.07mmol，1M in THF)。反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。在冷却至0℃后，加入水(4mL)，接着加入过氧化氢(5.8mL，30%水溶液)和氢氧化钠溶液(9.1mL，1M水溶液)。搅拌5分钟后，混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发得到1.54g的所需产物，为异构体的混合物。Rt=0.81，0.84，0.88分钟(方法M)。检测质量：186.2(M+H+)。
d)1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环戊基]-1-丙基-丙基胺(65和66)
1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环戊基]-1-丙基-丙基胺(65和66)作为异构体的混合物从1-(1-氨基丙基)-1-丙基环戊烷-3-醇(64)和7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(4)以实施例1中记载的备选合成方法步骤的d描述的方法制备。Rt=1.51分钟(方法G)。检测质量：377.2(M+H+)和Rt=1.56分钟(方法G).检测质量：377.2(M+H+)。
e)6-[3-(1-氨基-丙基)-3-丙基-环戊氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例101和102)
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-丙基-环戊氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(实施例101和实施例102)从1-[3-(7-氯-1-甲氧基异喹啉-6-基氧基)-环戊基]-1-丙基-丙基胺65和66以实施例1步骤e中记载的备选合成方法描述的方法制备。Rt=1.33分钟(方法G)。检测质量：363.2(M+H+)和Rt=0.94分钟(方法M)。检测质量：363.3(M+H+)。
两个实施例都得到异构体的混合物，相对立体化学未指定。
实施例103：6-[4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(异构体1)
a)N-甲氧基-N-甲基-2-三氟甲基-丙烯酰胺(67)
将16.6g(167mmol)的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐悬浮在900ml的CH2Cl2，并于0℃滴加29.1ml(167mmol)的N,N-二异丙基乙基胺。于-40℃将所得溶液滴加至20.0g(143mmol)的2-(三氟甲基)丙烯酸在500ml的CH2Cl2中的溶液中。然后，加入34.5g(167mmol)的N,N’-二环己基碳二亚胺，并且在0℃搅拌混合物16小时。所得悬浮液然后经过滤，并且滤液小心地蒸发(所需产物是挥发性的!)。然后，加入100ml的正戊烷，并且在环境温度搅拌悬浮液30分钟。沉淀物通过过滤除去，滤液小心地蒸发。在硅胶上进行色谱法使用乙酸乙酯/正戊烷1:4，得到22.8g的所需产物。Rt=0.56分钟(方法P)。
b)4-氧代-1-三氟甲基-环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(68)
混合21.8g(119mmol)的N-甲氧基-N-甲基-2-三氟甲基-丙烯酰胺(67)和36.1ml(29.6mmol)的2-(三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯，并分成3份。每份在120℃微波辐射2小时。合并的反应产物然后使用150ml的THF稀释，并加入100ml的5%HCl水溶液，并在环境温度搅拌1小时。然后，混合物分别使用200ml的乙酸乙酯萃取3次，使用MgSO4干燥。并蒸发，得到18.0g。不经进一步纯化而使用。Rt=0.72分钟(方法P)。
c)4-羟基-1-三氟甲基-环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(69)
将18.0g(71.1mmol)的4-氧代-1-三氟甲基-环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(68)溶解于350ml的无水乙醇中，并在-70℃分份加入2.96g(78.2mmol)的NaBH4。然后在环境温度搅拌混合物1h，接着加入500ml的水。一开始，然后使用10%HCl水溶液将pH调节至pH=4-5，从而除去剩余的NaBH4。然后，使用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至pH=8，并蒸发乙醇。剩余的溶液使用各300ml的乙酸乙酯萃取3次。然后，有机层使用300ml的饱和NaCl水溶液的洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。在硅胶上进行色谱法，使用乙酸乙酯/正庚烷，得到6.00g的69，为无色油状物，仅含有一种构型未知的顺/反异构体。Rt=0.66分钟(方法P)。
d)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(70)
将6.00g(23.5mmol)的4-羟基-1-三氟甲基-环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(69)溶解于20ml的CH2Cl2，并加入6.8ml的2,6-二甲基吡啶。然后，在0℃加入6.48ml(28.2mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，并使混合物在环境温度静置16小时。混合物然后使用30ml的CH2Cl2稀释，并连续地分别使用30ml的水洗涤两次、使用30ml的0.1N HCl-水溶液洗涤两次，并使用30ml的饱和NaHCO3-水溶液洗涤一次。有机层然后经MgSO4干燥并蒸发，得到8.40g。Rt=0.99分钟(方法Q)。
e)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己烷甲醛(71)
将4.15g(11.2mmol)的4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(70)溶解于40ml的无水THF中。然后，于0℃加入28.1ml(28.1mmol)的二异丁基氢化铝在CH2Cl2中的1M溶液，并于0℃搅拌混合物30分钟。并加入40ml的酒石酸钾钠四水合物的10%水溶液，混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物然后分别使用50ml的乙酸乙酯萃取2次。有机层经MgSO4干燥并蒸发，得到3.40g的71。Rt=0.98分钟(方法Q)。
f)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-亚甲基酰胺(72)
将3.20g(10.3mmol)的4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己烷甲醛(71)使用25ml的无水THF溶解。加入1.31g(10.8mmol)的2-甲基-2-丙烷硫酰亚胺和4.32ml(20.6mmol)的乙醇钛(IV)，将混合物在回流下加热4小时。将反应混合物倒入75ml的NaHCO3饱和水溶液中，并通过过滤除去沉淀。滤液每次使用50ml的乙酸乙酯萃取3次。有机层使用MgSO4干燥，并蒸发，得到3.90g的72。Rt=1.02分钟(方法Q)。
g)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-丙基}-酰胺(73)
13.4ml(26.8mmol)的乙基氯化镁在乙醚中的2M溶液使用8ml的无水乙醚稀释，并冷却至-78℃。在此温度，滴加3.7g(8.95mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-亚甲基酰胺(72)在无水乙醚中的溶液。然后，混合物温热至环境温度，并在环境温度搅拌2小时。加入100ml的Na2SO4饱和水溶液，分离有机层，使用MgSO4干燥，并蒸发得到3.22g的73，为油状物，不经进一步纯化而使用。Rt=1.09分钟(方法Q)。
h)4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己醇(74)
将3.22g(7.26mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-丙基}-酰胺(73)使用200ml的2-丙醇溶解。加入60ml的10%HCl水溶液，混合物在环境温度搅拌5小时，混合物在环境温度静置16小时。然后，加入300ml的K2HPO4饱和水溶液，并蒸发2-丙醇。所得混合物使用100ml的乙酸乙酯分别萃取两次。有机层使用MgSO4干燥，并蒸发，得到1.50g的74，为油状物，不经进一步纯化而使用。Rt=0.82分钟(方法P)。
i)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-丙基胺(75)
将160mg(4.00mmol)的NaH使用3ml的DMA悬浮，并加入300mg(1.33mmol)的4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己醇(74)在3ml的DMA中的溶液。混合物在环境温度搅拌1小时。然后，加入282mg(1.33mmol)的7-氯-6-氟-1-甲氧基-异喹啉在4ml DMA中的溶液，并且混合物在环境温度搅拌3小时。然后将混合物倒入100ml的NaHCO3饱和水溶液，并每次使用50ml乙酸乙酯萃取3次。有机层使用50ml的水洗涤2次，使用MgSO4干燥，并蒸发。在硅胶上进行色谱(使用乙酸乙酯/正庚烷)，接着在在硅胶上进行色谱(使用叔丁基甲基醚/正庚烷1:1+1%乙酸)，得到162mg的所需产物，为乙酸盐。Rt=0.77分钟(方法P)。
k)6-[4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(异构体1)(实施例103)
将229mg(480mmol)的1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-丙基胺(75)使用2ml的2-丙醇和2ml的1N HCl水溶液而溶解。混合物在100℃经微波辐射处理1小时。然后，混合物使用50ml的水稀释，并冻干，得到195mg的实施例103，为盐酸盐。Rt=0.64分钟(方法P)。检测质量：403.10(M+H+)。
实施例104：6-[4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(异构体2)
a)7-氯-6-羟基-1-甲氧基异喹啉(81)
在氩气气氛下将三甲基硅醇钠(sodium trimethylsilanoate)的溶液(149.2mL，1M的THF溶液)加入7-氯-6-氟-1-甲氧基异喹啉(4，10g，47.2mmol)在DMA(200mL)中的溶液。在60℃搅拌24小时，溶液减压蒸发，然后冷冻干燥，得到粗产物(20.4g)。将其溶解于水中，并将pH调节至pH=6.5。过滤收集浅棕色沉淀，并通过反相色谱法(0至4分钟，15%乙腈/水，4至24分钟15至90%乙腈/水，然后100%乙腈)纯化，得到7g的所需产物，Rt=2.60分钟(方法C)。检测质量：210.0(M+H+)。
b)1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-丙基胺(76)
790mg(3.51mmol)的4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己醇(74)使用8.0ml的无水THF溶解。加入1.20g(4.56mmol)的三苯基膦、0.58ml(3.51mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和735mg(3.51mmol)的7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-醇(81)，将混合物冷却至0℃。在该温度，加入0.83ml(5.26mmol)的偶氮二羧酸二乙酯，在环境温度搅拌混合物16小时。然后，混合物用20ml的CH2Cl2稀释，并分别用20ml的1N NaOH水溶液、20ml的NH4Cl饱和水溶液、20ml的水和20ml的NaCl饱和水溶液连续洗涤。有机层然后用20ml的1N HCl水溶液处理。沉淀的粗产物经滤出，并悬浮在20ml的1N NaOH水溶液中。该悬浮液使用20ml的CH2Cl2萃取3次。有机层然后使用MgSO4干燥，并蒸发。剩余物在硅胶上进行色谱(使用叔丁基甲基醚/正庚烷1∶1+1%乙酸)，得到160mg的所需产物，为其乙酸盐。Rt=0.79分钟(方法P)。检测质量：417.2(M+H+)。
c)6-[4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(异构体2)(实施例104)
160mg(336mmol)的1-[4-(7-氯-1-甲氧基-异喹啉-6-基氧基)-1-三氟甲基-环己基]-丙基胺(76)使用2ml的2-丙醇和2ml的1N HCl的水溶液而溶解。混合物在微波辐射中于100℃微波处理1小时。然后，混合物使用50ml的水稀释，并冻干，得到154mg的所需产物。Rt=0.66分钟(方法P)。检测质量：403.2(M+H+)。
实施例111：[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基]-异喹啉-6-基-胺
a)[1-(8-甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯(77)
将7.50g(41.4mmol)的8-甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(从1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈和碘甲烷以类似于合成5的方式合成)溶解于17mL的无水四氢呋喃中。然后，滴加20.7mL(62.1mmol)的乙基氯化镁(3M的乙醚溶液)，并将反应混合物加热至回流保持8小时。冷却至0℃后，加入20mL的无水甲醇。在10分钟期间后，于0℃分份加入2.56g(67.7mmol)的硼氢化钠，并在室温搅拌混合物16小时。反应混合物通过加入1M氢氧化钠水溶液(200mL)淬灭，并用乙醚萃取两次(每次150mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。
将粗胺(8.20g)溶解于115mL的无水二氯甲烷中，冷却至-78℃，并加入5.89mL(4.28g，42.3mmol)的三乙胺和6.49mL(6.56g，38.4mmol)的氯甲酸苄基酯。将反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。然后，加入100mL的水，并且该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗产物77，其通过硅胶色谱法纯化(庚烷：乙酸乙酯)得到5.50g的纯的期望产物(77)。Rt=1.03分钟(方法P)。检测质量：348.2(M+H+)。
b)[1-(1-甲基-4-氧代-环己基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯(78)
将5.50g的[1-(8-甲基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯(77)溶解于15mL的丙酮和6N盐酸水溶液的2:1混合物。反应混合物在室温搅拌16小时，然后滴加入150mL的饱和碳酸氢钠水溶液。该混合物用二氯甲烷萃取三次(每次100mL)，合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到酮78，其直接用于下一步。Rt=0.59分钟(方法P)。检测质量：304.2(M+H+)。
c)[1-(4-氨基-1-甲基-环己基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯(79)
将2.10g(6.92mmol)的酮(78)溶解于21mL的无水甲醇中，然后加入5.34g(69.2mmol)的乙酸铵和435mg(6.92mmol)的氰基硼氢化钠，并且混合物在室温搅拌16小时。反应混合物经蒸发，剩余物溶解在50mL的1N氢氧化钠水溶液，并用100mL二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发得到1.70g的标题化合物79，其纯度足够直接用于下一步。Rt=0.75分钟(方法P)。检测质量：305.2(M+H+)。
d){1-[4-(异喹啉-6-基氨基)-1-甲基-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(80)
在2mL无水甲苯中溶解100mg(481μmol)的6-溴-异喹啉，176mg(577μmol)的[1-(4-氨基-1-甲基-环己基)-丙基]-氨基甲酸苄基酯(79)和235mg(721μmol)的碳酸铯。溶液脱气两次，然后加入3.24mg(14.4μmol)的乙酸钯和13.5mg(21.6μmol)的2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘，并将反应混合物加热至100℃直到可以观察到完全转化。蒸发混合物，将剩余物溶解在50mL二氯甲烷中，并用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇)，得到66mg的纯的期望产物。Rt=1.32分钟(方法O)。检测质量：432.3(M+H+)。
e)[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基]-异喹啉-6-基-胺(实施例111)
将66mg(153μmol)的{1-[4-(异喹啉-6-基氨基)-1-甲基-环己基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯(80)溶解于500μL无水甲醇中，并加入5mg的钯/活性炭(10%)。该混合物在氢气氛下搅拌直到转化完成。滤出催化剂，并将反应混合物蒸发至干，得到标题化合物，其通过反相HPLC(水/乙腈)纯化，得到30mg的纯实施例111，为其三氟乙酸盐。Rt=1.02分钟(方法L)。检测质量：298.2(M+H+)。
下列外消旋化合物通过HPLC使用手性柱分离。未确定绝对立体化学，较早洗脱的对映异构体称为对映异构体1。
实施例编号 外消旋化合物 对映异构体 方法 Rt手性[分钟]
32 实施例26 1 E 8.68
33 实施例26 2 E 9.98
105 实施例1 1 T 8.33
106 实施例1 2 T 11.3
107 实施例34 1 R 6.31
108 实施例34 2 R 8.30
109 实施例16 1 S 6.56
110 实施例16 2 S 10.6
通过分离外消旋化合物从实施例得到的对映异构体为：
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮。
(对映异构体没有分别指定为“对映异构体1”或“对映异构体2”)
方法
方法A：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.05%TFA：H2O+0.05%TFA
5：95(0分钟)至5:95(0.3分钟)至95:5(3.5分钟)至95:5(4分钟)
流速：1.3mL/分钟
方法B：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H8020x2
梯度：ACN:H2O+0.05%TFA
4:96(0分钟)至95:5(2.0分钟)至95:5(2.4分钟)
流速：1mL/分钟
方法C：
固定相：Col YMC Jsphere33x2.1
梯度：ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA
2:98(0分钟)至2:98(1分钟)至95:5(5分钟)至95:5(6.25分钟)
流速：1mL/分钟
方法D：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：ACN+0.1%FA:H2O+0.08%FA
3:97(0分钟)至60:40(3.5分钟)至98:2(4.0分钟)至
98:2(5.0分钟)至3:97(5.2分钟)至3:97(6.5分钟)
流速：1.3mL/分钟
方法E：
固定相：Chiralpak IA250x4.6mm
庚烷:EtOH:MeOH5:1:1+0.1%二乙基胺
流速：1mL/分钟
方法F：
固定相：Luna3μC18(2)10x2.0mm
梯度：ACN:H2O+0.05%TFA
7:93(0分钟)至95:5(1.2分钟)至95:5(1.4分钟)
流速：1.1mL/分钟
方法G：
固定相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.035%TFA
98:2(0分钟)至98:2(0.2分钟)至2:98(2.4分钟)至2:98
(3.2分钟)至98:2(3.3分钟)至98:2(4分钟)
流速：2mL/分钟
方法H：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分钟)至5:95(3.3分钟)至5:95(3.85分钟)至
95:5(4.3分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法I：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分钟)至5:95(3.3分钟)至5:95(3.85分钟)至
95:5(4分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法J：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分钟)至5:95(2.6分钟)至5:95(3.0分钟)至
95:5(3.1分钟)至95:5(4.0分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法K：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分钟)至95:5(0.2分钟)至5:95(2.4分钟)至
5:95(3.2分钟)至95:5(3.3分钟)至95:5(4.0分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法L：
固定相：Merck Chromolith fast Grad
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
98:2(0分钟)至98:2(0.2分钟)至2:98(2.4分钟)至2:98
(3.2分钟)至98:2(3.3分钟)至98:2(4分钟)
流速：2.4mL/分钟
方法M：
固定相：Waters Aquity SDS
梯度：H2O+0.1%FA:ACN+0.08%FA
95:5(0分钟)至5:95(1.1分钟)至5:95(1.7分钟)至95:5
(1.8分钟)至95:5(2.0分钟)
流速：0.9mL/分钟
方法N：
固定相：Waters XBridge C18
梯度：H2O+0.05%TFA:ACN+0.05%TFA
95:5(0分钟)至95:5(0.2分钟)至5:95(2.4分钟)至
5:95(3.5分钟)至95:5(3.6分钟)至95:5(4.5分钟)
流速：1.7mL/分钟
方法O：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H8020x2
梯度：ACN:H2O+0.05%TFA
4:96(0分钟)至95:5(2.0分钟)至95:5(2.4分钟)至
4:96(2.45分钟)
流速：1mL/分钟
方法P：
固定相：Luna3μC18(2)10x2.0mm
梯度：ACN:H2O+0.05%TFA
7:93(0分钟)至95:5(1.2分钟)至95:5(1.4分钟)至
7:93(1.45分钟)
流速：1.1mL/分钟
方法Q：
固定相：Luna3μC18(2)10x2.0mm
梯度：ACN:H2O+0.05%TFA
20:80(0分钟)至95:5(0.8分钟)至95:5(1.4分钟)至
20:80(1.45分钟)
流速：1.1mL/分钟
方法R：
固定相：Chiralpak AD-H/83，250x4.6mm.
洗脱液：MeOH：EtOH(1:1)+0.1%二乙胺。
流速：1mL/分钟
检测：249nM
方法S：
固定相：Chiralpak AD-H/55，250x4.6mm。
洗脱液：MeOH：EtOH(1:1)+0.1%二乙胺。
流速：1mL/分钟
检测：249nM
方法T：
固定相：IA250x4.6mm
洗脱液：庚烷：EtOH：MeOH(1:1:1)+0.1%二乙胺
流速：1mL/分钟
检测：249nM
方法U：
固定相：Merck Chromolith fast grad
梯度：水+0.05%TFA：ACN+0.05%TFA
98:2(0分钟)至98:2(0.2分钟)至2:98(2.4分钟)
流速：1.3mL/分钟
1)Rho激酶抑制的确定
为测量Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值：
活性人重组ROCK II(N-末端His6-标记的重组人ROCK-II残基11-552)购自Millipore GmbH，Schwalbach，Germany。肽底物荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH购自JPT Peptide Technologies，Berlin，Germany。腺苷-5'-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫苏糖醇(DTT)和Pluronic F-68购自Sigma-Aldrich，Munich，Germany。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA购自Merck Biosciences，Darmstadt，Germany。"完全的"蛋白酶抑制剂来自Roche Diagnostics，Mannheim，Germany。
在缓冲液1(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2，2mM DTT，0.02%(w/v)BSA，0.01%Pluronic F-68和3%DMSO)中将测试化合物稀释至适当浓度。在缓冲液2(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2，2mM DTT和0.02%(w/v)BSA)中将ROCK II酶稀释至100ng/ml的浓度。在缓冲液2中分别将肽底物和ATP稀释至3μM和120μM的浓度。在384-孔小容积微孔板(Greiner，Bio-one，Frickenhausen，Germany)中将2μl化合物溶液与2μl稀释的酶混合，并通过加入2μl含有肽底物和ATP的溶液开始激酶反应。在32℃孵育60分钟后，通过加入20μl含有100mM Hepes-NaOH，pH7.4、0.015%(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227%芯片涂层试剂1(chip coating reagent1)(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液使反应停止。然后基本上依据由Pommereau等(J.Biomol.Screening2004，9(5)，409-416)所述在Caliper3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，取样时间200ms。阳性对照(代替化合物的缓冲液1)和阴性对照(代替化合物的缓冲液1和代替ROCK II的缓冲液2)在各板上平行进行。
在所述测定中，使用如在上述实施例中所得的各自的形式(盐或者游离碱)测试了下列产物/化合物并测量了下列活性：
实施例编号 pIC50
1 +++++++
2 +++++
3 +++++++
4 ++++++
5 +++++++
6 +++++++
7 ++++++
8 +++++++
9 ++++++
10 +++++++
11 ++++++
12 +++++++
13 ++++++
14 +++++++
15 ++++++
16 +++++++
17 ++++++
18 +++++++
19 ++++++
20 +++++
21 ++++++
22 ++++++
23 +++++
24 ++++++
实施例编号 pIC50
25 ++++++
26 +++++++
27 ++++++
28 +++++
29 ++++++
30 ++++++
31 ++++++
32 +++++++
33 +++++++
34 +++++++
35 ++++++
37 ++++++
38 +++++++
39 +++++
40 +++++
41 +++++
46 +++++
47 ++++++
50 ++++++
51 +++++
52 +++++
53 +++++
54 +++++
56 +++++
57 +++++
58 ++++++
59 ++++++
60 ++++++
61 ++++++
实施例编号 pIC50
62 +++++++
63 +++++
64 +++++++
65 ++++++
66 +++++++
67 ++++++
68 +++++++
69 +++++++
70 +++++++
71 +++++++
72 ++++++
73 +++++++
74 +++++++
75 +++++++
76 +++++++
77 +++++++
78 ++++++
79 +++++
80 +++++
81 +++++
82 +++++
84 +++++
85 +++++
86 +++++
87 +++++
88 +++++
89 +++++
90 ++++++
95 +++++++
实施例编号 pIC50
96 ++++++
97 +++++
98 ++++++
99 +++++++
100 +++++
103 +++++++
104 +++++
105 ++++++
106 +++++++
107 +++++++
108 +++++++
所给出的活性表示为如下IC50的以10为底的负对数(pIC50)：
+：pIC50≤3.0
++：3.0≤pIC50<4.0
+++：4.0≤pIC50<5.0
++++：5.0≤pIC50<6.0
+++++：6.0≤pIC50<7.0
++++++：7.0≤pIC50<8.0
+++++++：8.0≤pIC50
2)蛋白激酶A和蛋白激酶G抑制的确定：
为了测量PKA和PKG1-β抑制，根据下列实验方案确定IC50值：
活性重组人PKG1-β(全长，带有N-末端His-标记)购买自MilliporeGmbH，Schwalbach，Germany。活性重组人PKA(残基1-351，N-末端His-标记)获得自Invitrogen，Karlsruhe，Germany。肽底物荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH获得自JPT Peptide Technologies，Berlin，Germany。腺苷-5'-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫苏糖醇(DTT)和Pluronic F-68购自Sigma-Aldrich，Munich，Germany。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA购自Merck Biosciences，Darmstadt，Germany。“完全的”蛋白酶抑制剂来自Roche Diagnostics，Mannheim，Germany。
在缓冲液1(25mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2，2mM DTT，0.02%(w/v)BSA，0.01%Pluronic F-68和3%DMSO)中将测试化合物稀释至适当浓度。在缓冲液2中将PKG1-β和PKA分别稀释至150ng/ml和30ng/ml的浓度。在缓冲液2中分别将肽底物和ATP稀释至3μM和120μM的浓度。在384-孔小容积微孔板(Greiner，Bio-one，Frickenhausen，Germany)中将2μl化合物溶液与2μl稀释的酶混合，并通过加入2μl含有肽底物和ATP的溶液开始激酶反应。在32℃孵育60分钟后，通过加入20μl含有100mMHepes-NaOH，pH7.4、0.015%(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227%芯片涂层试剂1(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液使反应停止。然后基本上依据由Pommereau等(J.Biomol.Screening9(5)，409-416，2004)所述在Caliper3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，取样时间200ms。阳性对照(代替化合物的缓冲液1)和阴性对照(代替化合物的缓冲液1和代替激酶溶液的缓冲液2)在各板上平行进行。
在所述测定中，使用如在上述实施例中所得的各自的形式(盐或者游离碱)测试了下列产物/化合物并测量了下列活性：
实施例编号 对PKA的选择性 对PKG的选择性
1 >1000倍 >300倍
2 >10倍 >1倍
3 >1000倍 >1000倍
4 >300倍 >100倍
5 >1000倍 >1000倍
6 >1000倍 >1000倍
7 >300倍 >100倍
8 >100倍 >100倍
9 >10倍 >10倍
10 >1000倍 >300倍
11 >100倍 >300倍
实施例编号 对PKA的选择性 对PKG的选择性
12 >1000倍 >300倍
13 >10倍 >10倍
14 >1000倍 >100倍
15 >10倍 >10倍
16 >300倍 >300倍
17 >10倍 >10倍
18 >300倍 >300倍
19 >1000倍 >300倍
21 >300倍 >100倍
22 >300倍 >100倍
23 >10倍 >10倍
25 >300倍 >100倍
27 >1000倍 >1000倍
28 >10倍 >10倍
30 >300倍 >10倍
31 >10倍 >100倍
32 >1000倍 >300倍
33 >1000倍 >1000倍
34 >1000倍 >300倍
35 >300倍 >10倍
37 >300倍 >100倍
38 >1000倍 >300倍
47 >300倍 >300倍
50 >300倍 >10倍
52 >100倍 >10倍
54 >10倍 >10倍
58 >300倍 >300倍
59 >100倍 >100倍
61 >100倍 >300倍
实施例编号 对PKA的选择性 对PKG的选择性
62 >1000倍 >100倍
64 >1000倍 >300倍
65 >300倍 >100倍
68 >1000倍 >300倍
69 >1000倍 >300倍
70 >1000倍 >1000倍
72 >300倍 >100倍
73 >1000倍 >300倍
74 >1000倍 >1000倍
75 >1000倍 >1000倍
76 >1000倍 >1000倍
77 >1000倍 >300倍
78 >300倍 >100倍
90 >300倍 >100倍
95 >1000倍 >300倍
96 >300倍 >100倍
99 >1000倍 >300倍
103 >1000倍 >1000倍
106 >1000倍 >1000倍
107 >1000倍 >1000倍
108 >1000倍 >10倍
109 >300倍 >100倍
110 >1000倍 >1000倍

Claims (32)

1.式(I)的化合物
其中
R1为H、OH或NH2；
R3为H；
R4为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)亚烷基-R’；
R5为H、卤素、(C1-C6)烷基；
R7为H、卤素、(C1-C6)烷基；
R8为H；
R9为
R’，
OH,
卤素，
(C1-C6)烷基，
O-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
(C2-C6)烯基，
(C2-C6)炔基，
(C1-C6)亚烷基-O-R’，
(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’，
(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2,
(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，
COOH,
C(O)O-(C1-C6)烷基，
C(O)OR’
C(O)(C1-C6)烷基，
C(O)R’,
C(O)NH2,
C(O)-NH-(C2-C6)烯基，
C(O)-NH-(C2-C6)炔基，
C(O)NH-(C1-C6)烷基，
C(O)NHR’,
C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’,
C(O)N[(C1-C6)烷基]R’
C(O)N[(C1-C6)烷基]2,
C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’，或
C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
R6不存在；
R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基；
R11为
H；
R12为
(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，或
(C6-C10)芳基；
R13和R14彼此独立地为
H,
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)亚烷基-R’，
n为0；
m为1、2、3或4；
s为0、1、2或3；
r为1；
L为O(CH2)p；
p为0、1、2、3或4；
R’为
(C3-C8)环烷基，
(C5-C10)杂芳基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C6-C10)芳基；
其中(C1-C8)杂烷基为其中至少一个碳原子被O、NH或者S取代且其中氮原子和硫原子任选被氧化的(C1-C8)烷基；
其中在残基R4、R5、R7、R10、R12至R14中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R4、R10、R12至R14中，环烷基或杂环烷基为未经取代的或任选被(C1-C6)烷基、卤素、OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2取代一次或多次；
其中在残基R4、R5、R7、R10、R12至R14中，烷基或亚烷基为未经取代的或任选被卤素取代一次或多次；
其中在残基R4、R10、R12至R14中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂芳基为未经取代的或任选被独立选自以下的基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N=CH-N[(C1-C6)烷基]2、SF5、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基；
或所述化合物的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为H，且以式(II)为特征
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为OH，且以式(IIIa)为特征
或以式(IIIb)为特征
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为NH2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C2)亚烷基-苯基，其中(C1-C6)烷基或苯基为未经取代或经取代的。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4为H。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5为H。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R7为氢、甲基或氯。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R10为
(C1-C6)烷基，
(C1-C8)杂烷基，
(C3-C8)环烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C6)亚烷基-苯基，或
(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂环烷基，
其中(C1-C6)烷基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C1-C6)亚烷基、苯基为未经取代或经取代的；以及
其中(C1-C8)杂烷基为其中至少一个碳原子被O、NH或者S取代且其中氮原子和硫原子任选被氧化的(C1-C8)烷基。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基亚甲基、异丙基氧基亚甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苄基。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R12为
(C1-C6)烷基，其中任选一个或多个氢被氟取代：
(C3-C8)环烷基，
(C5-C6)杂芳基，或
(C6-C10)芳基，
其中(C3-C8)环烷基、(C5-C6)杂芳基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R12为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、五氟乙基、噻唑基或苯基。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R13和R14彼此独立地为
H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，或
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R13为H、(C1-C6)烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，或
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R13为H或(C1-C6)烷基；和
R14为
H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基，
(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂芳基，
(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)杂环烷基，或
(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，
其中(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C8)杂环烷基或(C6-C10)芳基为未经取代或经取代的。
16.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R13为H、(C1-C6)烷基，和
R14为H、(C1-C6)烷基，
其中(C1-C6)烷基为未经取代或经取代的。
17.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R13和R14为H。
18.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为2，s为2。
19.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为3，s为1。
20.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中p为0。
21.根据权利要求1的化合物，其选自：
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙氧基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-环丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环戊基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-环戊基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-苄基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丁基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2,2,3,3,3-五氟-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(氨基-(噻唑-2-基)-甲基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，或
6-[4-(氨基-(噻唑-5-基)-甲基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
22.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-丁基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
23.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((R)-1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-((S)-氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
顺-6-[4-((R)-氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
其互变异构形式和/或其可药用盐。
24.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-5,7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[-4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-甲氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙氧基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丁基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-苯基-甲基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-3-甲基-丁基)-4-环丙基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-环己基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-(四氢吡喃-4-基甲基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙氧基甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-环丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-(4,4,4-三氟-丁基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-环丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(氨基-环丙基-甲基)-4-环丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(四氢噻喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮,
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氟-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-4-苄基-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-{4-[1-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-4-乙基-环己基氧基}-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-苄基氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-7-氯-6-[4-乙基-4-(1-异丁基氨基-丙基)-环己基氧基]-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-丁基氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-2-甲基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-4-氟-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-异丙基-环己基氧基]-4-溴-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
反-6-[4-(1-氨基-2-氟-乙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[4-(1-氨基-3-甲氧基-丙基)-4-乙基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
顺-6-[4-(1-氨基-丙基)-4-(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
6-[3-(1-氨基-丙基)-3-丙基-环戊氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，和
6-[4-(1-氨基-丙基)-4-三氟甲基-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
25.根据权利要求1的化合物，其选自：
顺-1-[4-(5,7-二甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-乙基-4-(7-氟-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺,
顺-1-[1-乙基-4-(7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺,
顺-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-丙基胺，
顺-1-[1-乙基-4-(7-氟-5-甲基-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-乙基胺,
顺-1-[4-(7-溴-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-乙基胺,
顺-1-[4-(7-甲基-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-乙基胺,
顺-1-[4-(5-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-乙基-环己基]-乙基胺，和
顺-6-[4-(1-氨基-乙基)-4-丙基-环己基氧基]-7-氯-异喹啉-1-基胺，
及其立体异构和/或互变异构形式和/或其可药用盐。
26.药物，其包含权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐。
27.至少一种权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备药物中的用途。
28.至少一种权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、心绞痛、心力衰竭、缺血性疾病、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成病症、中风、脑血管痉挛、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起机能障碍、内分泌机能障碍、动脉硬化、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或者癌症发生和进展。
29.至少一种权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：心脏肥大、前列腺肥大、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化症、冠心病、缺血性器官衰竭、终末器官损伤和脑缺血。
30.权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐在制备用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、纤维化肝、肝衰竭、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑血管痉挛、疼痛、脊髓损伤、勃起机能障碍、血管再狭窄或者癌症发生和进展的药物中的用途。
31.权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药用盐制备药物中的用途，所述药物用于与干细胞或诱导的多能干细胞治疗相关的治疗方法、改善认知，或用于治疗或预防纤维化心、抑郁、癫痫、肾乳头坏死、肾小管间质性功能障碍、多发性硬化、脉管狭窄或脂质疾病。
32.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1至25中任一项的式(I)的化合物和/或其药理学可接受盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及适当地，其它的添加剂和/或其它活性成分。
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