CN1395575A - 新的哌啶化合物及其药物 - Google Patents

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CN1395575A CN01803949A CN01803949A CN1395575A CN 1395575 A CN1395575 A CN 1395575A CN 01803949 A CN01803949 A CN 01803949A CN 01803949 A CN01803949 A CN 01803949A CN 1395575 A CN1395575 A CN 1395575A
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田端睦子
高橋良典
宫崎和城
鎌田淳一
吉田一郎
松倉正幸
鈴木宏之
吉永貴志
石原浩樹
加藤浩嗣
澤田光平
小野木逹弘
小林清明
大窪美由紀
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Abstract

本发明提供了具有优异的Na+通道抑制活性的新化合物，其是通式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物，其中环A是通式(IA)、(II)的环(其中R1表示氢原子等；R2表示表示氢原子等)等；W表示选择性取代的C1－6亚烷基等；Z表示选择性取代的C6－14芳烃环基团等；l表示0至6的整数。

Description

新的哌啶化合物及其药物
技术领域
本发明涉及新的哌啶化合物、其盐或它们的水合物，其生产方法、含有这些化合物的药物组合物及其制剂。
现有技术
心房纤颤是心律失常的一种，是心房不能随着来自窦房结的刺激规律的兴奋和收缩而是经常随意地反复兴奋的一种情况，分为阵发性心房纤颤和慢性心房纤颤。多数情况下作为器质性心脏病的并发症发生，例如二尖瓣疾病、冠状动脉疾病、高血压性心脏病、甲亢(它是四种主要的基本疾病之一)，而仅由非连续性心房纤颤引起的心房纤颤也已有报道。而且，心房纤颤除了脉搏异常、心悸和胸部不适外，还经常表现为心功能不全，并且在二尖瓣上形成血栓，导致在各脏器上发生血栓性栓塞。尽管心房纤颤的治疗(终止发作、预防复发等等)因阵发性和慢性心房纤颤而有所不同，但这两种情况的非药物治疗都并不十分有效，而施用抗心律失常药目前被指定为首选方法。已知的抗心律失常药物有，例如Vaughan Williams分类的第I组(I类：通过选择性阻断Na+通道并抑制折返环而抑制心房肌的传导的药物)、分类的第II组(II类：β-肾上腺素能受体阻滞剂)、分类的第III组(III类：选择性地阻断K+通道并延长动作电位时间的药物)、分类的第IV组(IV类：阻滞Ca+通道的药物)等等。但是，抑制心房肌电流折返环的药物对于终止心房纤颤是有效的，因而I类和III类抗心律失常药物是有效的。关于该类型的抗心律失常药，迄今已有许多报道，例如，除了在JP-A9-505597、JP-A8-511014、WO96/13479等中公开的涉及抗心律失常药的发明外，在日本专利申请号62-281858、JP-A6-501242、JP-A7-502273、JP-A8-511014等中公开了涉及用作抗心律失常药的哌啶化合物的发明。
然而，由于I类抗心律失常药物有基于Na+通道抑制作用的负性肌力作用(降低心脏泵功能)，其引起心功能不全的恶化或进展已成为问题。相反，III类抗心律失常药物没有这样的作用，并且在仅延长不应期方面是优越的，但是传统的III类抗心律失常药物在心房纤颤的终止率方面并不总是有效，并且还会延长心房肌的不应期，经常更强烈地延长正常时而非心动过速时的心房肌不应期(频率的反向倚赖)，因而，在显示药理作用的剂量下会引起室性心律失常已成为问题。
另一方面，已知具有Na+通道抑制作用的化合物还可用于治疗各种神经痛(例如，疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、HIV神经痛等)。例如，用于治疗疱疹后神经痛的Lidoderm、用于治疗三叉神经痛的卡马西平、用作抗心律失常药的Na+通道抑制剂(例如，美西律)、用作抗抑郁剂和抗惊厥剂的Na+通道抑制剂(例如，阿米替林、卡马西平)等被用作各种抗神经痛的治疗剂。此外，还有许多涉及心律失常药(美西律、利多卡因)可以作为镇痛剂的报道(Pain.83(1999)389-400：European Journal of Pain 2(1998)3-14；Pain.73(1997)123-139)。
但是，由于常规的Na+通道抑制剂在治疗常规的神经痛时对心脏和神经具有等同的作用，Na+通道抑制化合物的剂量不能增加，因此不能显示出明显的镇痛剂作用。
目前还未发现显示优异的Na+通道抑制作用并且满足药理学活性、剂量、安全性等作为药物的要求并且在临床应用中有效的药物。即，本发明的目的是研究并寻找优异的Na+通道抑制化合物，从而解决上述问题。
本发明的公开
鉴于上述情况，本发明人进行了大量研究，结果成功地合成了一种化合物，该化合物是式(I)所示的全新的哌啶化合物：式中，环A表示下式所示的环：
Figure A0180394900121
Figure A0180394900122
或
Figure A0180394900123
(其中R1表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)氰基、(4)选择性取代的C1-6烷基、(5)选择性取代的C2-6链烯基、(6)选择性取代的C2-6链炔基、(7)选择性取代的C3-8环烷基、(8)选择性取代的C3-8环烯基、(9)选择性取代的C1-6烷氧基、(10)选择性取代的C1-6烷硫基、(11)选择性取代的C1-6烷基亚磺酰基、(12)选择性取代的C1-6烷基磺酰基、(13)选择性取代的C6-14芳烃环基团或(14)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团；
R2表示(1)氢原子、(2)选择性取代的C1-6烷基、(3)选择性取代的C2-6链烯基、(4)选择性取代的C2-6链炔基、(5)选择性取代的C3-8环烷基、(6)选择性取代的C3-8环烯基、(7)选择性取代的氨基、(8)选择性取代的C6-14芳烃环基团或(9)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团；
R3表示(1)选择性取代的C1-6烷氧基、(2)选择性取代的C2-6链烯氧基、(3)选择性取代的C3-7环烷氧基或(4)选择性取代的C3-7环烯氧基)；
W表示(1)单键、(2)选择性取代的C1-6亚烷基、(3)选择性取代的C2-6亚链烯基、(4)选择性取代的C2-6亚链炔基或(5)式-U-V-所示的基团(其中U表示(i)单键、(ii)氧原子、(iii)硫原子、(iv)式-NH-所示的基团、(v)选择性取代的C1-6亚烷基、(vi)选择性取代的C2-6亚链烯基或(vii)选择性取代的C2-6亚链炔基；V表示(i)单键、(ii)选择性取代的C1-6亚烷基、(iii)选择性取代的C2-6亚链烯基、(iv)选择性取代的C2-6亚链炔基、(v)氧原子、(vi)硫原子或(vii)式-CO-所示的基团、(viii)-SO-或(ix)-SO2-，条件是不包括其中U和V表示以上所定义的相同基团的情况，并且U和V之一表示单键、选择性取代的C1-6亚烷基、选择性取代的C2-6亚链烯基或选择性取代的C2-6亚链炔基)；
Z表示(1)选择性取代的C6-14芳烃环基团、(2)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团或(3)式-N(R4)R5所示的基团(其中R4和R5可以彼此相同或不同并且分别表示(i)氢原子、(ii)选择性取代的C1-6烷基、(iii)选择性取代的C2-6链烯基、(iv)选择性取代的C2-6链炔基、(v)选择性取代的C3-8环烷基、(vi)选择性取代的C3-8环烯基、(vii)选择性取代的C6-14芳烃环基团、(viii)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团或(ix)C1-6脂族酰基或(x)R4和R5可以结合在一起形成3至8元含氮的环状基团)；
l表示0至6的整数)，此外还发现这些化合物具有优异的Na+通道抑制作用，可用于治疗或预防Na+通道抑制作用对其预防或治疗有用的疾病(例如，心律失常(以及消除基于心房纤颤的病患例如脉搏异常、心悸、胸部不适、心功能不全、在二尖瓣上形成血栓、血栓性栓塞、癫痫发作等引起的患者应激状态)、各种神经痛(例如，糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛等)等)。由此完成了本发明。
即，本发明涉及1)以上描述的式(I)化合物、其盐或它们的水合物；2)在上述1)中，W可以是式-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-CH2-CH(CN)-、-CH2-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-NH-CO-、-CH2-NH-CO-、-NH-SO2-或-CH2-NH-SO2-所示的基团；3)在上述1)中，W可以是式-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-或-CH2-O-所示的基团；4)在上述1)中，Z可以是选择性取代的C6-14芳烃环基团或选择性取代的5至14元芳香族杂环基团；5)在上述1)中，Z可以是选择性取代的苯基、吡啶基或噻吩基；6)在上述1)中，Z可以是C6-14芳烃环基团或5至14元芳香族杂环基团，并且该环可以分别被一个或多个选自下列的基团取代：(1)羟基、(2)卤原子、(3)氰基、(4)选择性取代的C1-6烷基、(5)选择性取代的C3-8环烷基、(6)选择性取代的C1-6烷氧基、(7)选择性取代的C3-8环烷氧基、(8)选择性取代的C1-6烷硫基、(9)选择性取代的C6-14芳氧基、(10)选择性取代的5至14元杂芳氧基、(11)选择性取代的氨基、(12)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团、(13)选择性取代的5至14元非芳香族杂环基团、(14)C1-6烷基磺酰基和(15)C1-4亚烷二氧基；7)在上述1)中，Z可以是式-N(R4)R5所示的基团(其中R4和R5分别具有与以上定义相同的含义)；8)在上述7)中，R4和R5彼此相同或不同并且分别表示氢原子、选择性取代的C1-6烷基、选择性取代的C2-6链炔基、选择性取代的C6-14芳基C1-6烷基或选择性取代的杂芳基C1-6烷基；9)在上述7)中，R4和R5可以结合在一起形成选择性取代的3至8元含氮的环状基团；10)在上述9)中，Z可以是选择性取代的哌啶基、选择性取代的哌嗪基或选择性取代的吗啉基；11)在上述1)中，l可以是整数1；12)在上述1)中，环A可以是下式所示的环：(其中R1和R2分别具有与以上定义相同的含义)；13)在上述12)中，R1可以是氢原子、卤原子或C1-6烷基；14)在上述12)中，R1可以是氢原子；15)在上述12)中，R2可以是氢原子或选择性取代的C1-6烷基；16)在上述1)中，环A可以是下式所示的环：(其中R1和R3分别具有与以上定义相同的含义)；17)在上述16)中，R3可以是羟基或C1-6烷氧基；18)在上述1)中，基团-W-Z的结合位置可以是哌啶环的2-或4-位。此外，本发明还涉及19)下式所示的化合物：(其中R1、R2、W、Z和l具有与以上权利要求1中的定义相同的含义)、其盐或它们的水合物；20)下式所示的化合物：(其中R1、W和Z分别具有与以上权利要求1中的定义相同的含义；la表示1或2的整数)、其盐或它们的水合物；21)1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(氟苯基)乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(异丁氧基)苯基]乙基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶、1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(苄氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶、1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶、1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2，4-(二氟苯氧基)甲基]哌啶或1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2，5-(二氟苯氧基)甲基]哌啶、其盐或它们的水合物；22)制备上述1)中所述的化合物、其盐或它们的水合物的方法，该方法包括将下式所示的化合物：(其中环A和l分别具有与以上权利要求1中描述的定义相同的含义；L表示离去基团)、其盐或它们的活泼衍生物，与下式所示的化合物反应：(其中W和Z分别具有与以上权利要求1中的定义相同的含义)；23)药物组合物，其含有下式所示的化合物：
Figure A0180394900162
(式中的各符号具有与以上权利要求1中的定义相同的含义)、其盐或它们的水合物；24)上述23)中的组合物可以是钠通道抑制剂或钾通道抑制剂；25)上述23)中的组合物可以是用于预防或治疗心律失常的药物；26)上述23)中的组合物可以是Vaughan Williams分类中的III类抗心律失常药；27)上述23)中的组合物可以是镇痛剂；28)上述23)中的组合物可以是用于治疗或预防神经痛的药物；29)上述28)中的神经痛可以是糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、残肢疼痛、脊柱损伤后疼痛、丘脑疼痛或中风后疼痛。
本发明提供了以上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物用于生产钠通道抑制剂或钾通道抑制剂、预防或治疗心律失常的药物、VaughanWilliams分类中的III类抗心律失常药、镇痛剂以及用于治疗或预防神经痛的药物的用途。
此外，本发明还提供了预防或治疗钠通道抑制剂或钾通道抑制剂对于它的预防或治疗有效的疾病的方法，该方法包括向患者施用药理学有效量的以上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物。
此外，本发明还提供了预防或治疗心律失常、Vaughan Williams分类中的III类抗心律失常药、疼痛和神经痛的方法，该方法包括向患者施用药理学有效量的以上式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物。
以下给出了在本申请说明书中所描述的符号、术语等的含义，并将对本发明进行详细说明。
为了方便，化合物的结构式有时在本申请的说明书中表示固定的异构体，但本发明包括在化合物的结构中出现的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，以及异构体的混合物。本发明不仅限于结构式的描述，并可包括其中的一种异构体及其混合物。因此，在本发明的化合物中，可以存在在分子中含有不对称碳原子的光学活性体和外消旋体，但在本发明中未对其进行限定，光学活性体和外消旋体均包括在本发明中。此外，有时还存在多晶形，但同样未进行限定，任何结晶形式均可以是单个的或是结晶形式的混合物，并且可以是除酐以外的水合物。通过本发明的化合物在体内分解形成的所谓代谢物也包括在本申请权利要求的范围内。
本申请说明书中的“心律失常”是其中心脏功能的协调功能显示异常(刺激生成异常和刺激传导异常)的情况的总称，包括，例如窦性心律失常、期前收缩、心房扑动/纤颤、阵发性室上性心动过速、窦房性传导阻滞、房室传导阻滞等。本发明的化合物对于心律失常中的心房纤颤特别有效。
本申请说明书中的“神经痛”是来自于神经的疼痛性症状(真性的和继发性的)，是指发生于神经通路或其分布区域的疼痛。例如，它包括糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、残肢疼痛、脊柱损伤后疼痛、丘脑疼痛、中风后疼痛等。“镇痛剂”是指可以通过改变对侵害性受体刺激的感觉来缓和或消除疼痛而不会引起麻醉状态和意识丧失的药物。
本申请说明书中所用的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等原子。
本申请说明书中所用的“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基，其例子包括直链或支链的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-乙基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。
本申请说明书中所用的“C2-6链烯基”是指含有2至6个碳原子的链烯基，其例子包括直链或支链的链烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基和1，6-己二烯基。
本申请说明书中所用的“C2-6链炔基”是指含有2至6个碳原子的链炔基，其例子包括直链或支链的链炔基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基和1，6-己二炔基。
本申请说明书中所用的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基氧基”，其中的氧原子连接在与上述定义中的C1-6烷基有相同含义的基团上，其例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基等。
本申请说明书中所用的“C1-6链烯氧基”是指其中氧原子连接在与上述定义中的C2-6链烯基具有相同含义的基团上的基团，优选的基团的例子包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
本申请说明书中所用的“C1-6烷硫基”包括，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、2-乙基丙硫基、正己硫基、1-甲基-2-乙基丙硫基、1-乙基-2-乙基丙硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1-丙基丙硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基。
本申请说明书中所用的“C3-8环烷基”是指其中的环是由3至8个碳原子形成的环烷基，其例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。此外，本申请说明书中所用的“C3-8环烷烃基团”是指与上述C3-8环烷基相对应的环。
本申请说明书中所用的“C3-8环烯基”是指其中的环是由3至8个碳原子形成的环烯基，例如，可以提到的是下式所示的基团：
Figure A0180394900192
或
Figure A0180394900193
本申请说明书中所用的“C6-14芳烃环基团”是指单环、二环或三环的C6-14芳烃环基团，例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯基和苯并环辛烯基。
本申请说明书中所用的“5至14元芳香族杂环基团”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14元芳香族杂环基团，其例子包括(i)含氮的芳香族杂环基团例如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、carbazolinyl、氮嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、phenacinyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并吡啶基；(ii)含硫的芳香族杂环基团例如噻吩基和苯并噻吩基；(iii)含氧的芳香族杂环基团例如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基；(iv)含有两种或多种选自氮原子、硫原子和氧原子的不同杂原子的芳香族杂环基团例如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基和吡啶并噁嗪基。
本申请说明书中所用的“5至14元非芳香族杂环”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环、二环或三环的5至14元非芳香族杂环，其例子包括吡咯烷、吡咯啉、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、oxathiorane、吡啶酮环和稠合的环例如邻苯二甲酰亚胺环和琥珀酰亚胺环。
本申请说明书中所用的“烃基”是指C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基，其各自的含义如上所述。
在以上式(I)所示的本发明化合物中，各基团的特别优选的方面如下。
在以上式(I)中的A所表示的下式所示的基团中： 或
Figure A0180394900213
(其中R1、R2和R3具有与以上权利要求1中的定义相同的含义)，R1所表示的“卤原子”优选包括氟原子、氯原子和溴原子，更优选氟原子和氯原子。
上述R1或R2所表示的“可以被取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。此外，R1或R2所表示的“可以被取代的C2-6链烯基”中的“C2-6链烯基”优选乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。此外，R1或R2所表示的“可以被取代的C2-6链炔基”中的“C2-6链炔基”优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。
上述R1或R2所表示的“可以被取代的C3-8环烷基”中的“C3-8环烷基”优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。此外，R1或R2所表示的“可以被取代的C3-8环烯基”中的“C3-8环烯基”优选环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
上述R1或R3所表示的“可以被取代的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基等。此外，上述R3所表示的“可以被取代的C2-6链烯氧基”中的“C2-6链烯氧基”优选乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
上述R1所表示的“可以被取代的C1-6烷硫基”中的“C1-6烷硫基”优选甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
上述R1所表示的“可以被取代的C1-6烷基亚磺酰基”中的“C1-6烷基亚磺酰基”优选甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基等。
上述R1所表示的“可以被取代的C1-6烷基磺酰基”中的“C1-6烷基磺酰基”优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基等。
上述R1或R2所表示的“可以被取代的C6-14芳烃环基团”中的“C6-14芳烃环基团”优选苯基、萘基等。此外，上述R1或R2所表示的“可以被取代的5至14元芳香族杂环基团”中的“5至14元芳香族杂环基团”优选吡啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基等。
上述R2所表示的“可以被取代的氨基”中的氨基的优选取代基可以是，例如，(1)可以被取代的C1-6烷基(例如可以被取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)、(2)可以被取代的C2-6链烯基(例如可以被取代的乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等)、(3)可以被取代的C2-6链炔基(例如可以被取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等)、(4)可以被取代的C3-8环烷基(例如可以被取代的环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、(5)可以被取代的C3-8环烯基(例如可以被取代的环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等)、(6)酰基、(7)可以被取代的氨基甲酰基等。相应的氨基可以带有一个或两个选自这些基团的基团作为取代基，更优选的氨基的例子包括未取代的氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二(正丙基)氨基、异丙基氨基、二(异丙基)氨基等。
上述R3所表示的“可以被取代的C3-7环烷氧基”中的“C3-7环烷氧基”优选环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。此外，上述R3所表示的“可以被取代的C3-7环烯氧基”中的“C3-7环烯氧基”优选环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基等。
上述R1、R2或R3所表示的并且选择性地被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳烃环基团、5至14元芳香族杂环基团、C2-6链烯氧基、C3-7环烷氧基、C3-7环烯氧基的“取代基”的优选例子包括(1)羟基、(2)卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、(3)氰基、(4)硝基、(5)C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)、(6)C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等)、(7)C2-6链炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等)、(8)C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、(9)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)、(10)C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、(11)5至14元非芳香族杂环基团(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)、(12)C6-14芳香族杂环基团(例如苯基、萘基等)、(13)5至14元芳烃基(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等)、(14)可以被取代的氨基(例如可以被一个或两个选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6链炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、酰基、可以被取代的氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基等的基团取代的氨基(例如未取代的氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、二(正丙基)氨基、异丙基氨基、二(异丙基)氨基等)，或者取代基可以结合在一起形成含有与它们结合的氮原子的含氮环状基团)。其可以含有一个或多个选自这些基团的基团作为取代基。
作为上述R1的更优选的基团的例子包括氢原子或卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)。此外，作为R2的更优选的基团的例子包括氢原子、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳烷基(例如苄基、苯乙基等)、单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基烷基，首选氢原子。此外，作为R3的更优选的基团的例子包括选择性取代的C1-6烷氧基，首选甲氧基。
在以上式(I)所示的本发明化合物中，环A优选是下式所示的环：或 其中R1、R2和R3具有与以上权利要求1中的定义相同的含义。具体地讲，优选下式所示的环：或
在以上式(I)中的W所表示的“可以被取代的C1-6亚烷基”、“可以被取代的C2-6亚链烯基”或“可以被取代的C2-6亚链炔基”包括选择性取代的下式所表示的基团-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-CH2-。此外，C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基和C2-6亚链炔基的“取代基”的例子包括羟基、卤原子、氰基、C6-14芳烃环基团(例如苯基等)、5至14元芳香族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基等)等，优选羟基和氰基。
以上式(I)中的W的优选例子包括选择性取代的下式所示的基团：-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-CH2-，或下式所示的基团：-CH2-CO-、-CH2-CH2-CO-、-(CH2)3-CO-、-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-CH2-CO-、-C≡C-CO-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-CH-CH-O、-CH＝CH-CH2-O-、-C≡C-O-、-CH2-SO2-、-CH2-CH2-SO2-、-(CH2)3-SO2-、-CH＝CH-SO2-、-CH＝CH-CH2-SO2-、-C≡C-SO2-、-CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-NH-CO-、-(CH2)3-NH-CO-、-CH＝CH-NH-CO-、-CH＝CH-CH2-NH-CO-、-C≡C-NH-CO-、-CH2-NH-SO2-、-CH2-CH2-NH-SO2-、-(CH2)3-NH-SO2-、-CH＝CH-NH-SO2-、-CH＝CH-CH2-NH-SO2-或-C≡C-NH-SO2-，更优选式-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-等所示的基团。
在以上式(I)中的Z所表示的“可以被取代的C6-14芳烃环基团”中的“C6-14芳烃环基团”包括苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基等)、薁基、庚搭烯基等。
以上式(I)中的Z所表示的“可以被取代的5至14元芳香族杂环基团”的优选例子包括吡咯基、吡啶基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻吩基等。
当上式(I)中的Z是“可以被取代的C6-14芳烃环基团”或“可以被取代的5至14元芳香族杂环基团”时，“取代基”包括一种或多种选自下列的基团：(1)羟基；(2)卤原子(例如氟原子、氯原子和溴原子)；(3)氰基；(4)可以被一个或多个选自下列的基团取代的烃基：(i)卤原子、(ii)可以被卤原子(例如氟原子和氯原子)取代的C6-14芳烃环基团(苯基、萘基)、(iii)可以被卤原子(例如氟原子、氯原子等)取代的5至14元芳香族杂环基团(例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等)、(iv)C1-6烷基磺酰基等，例如C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基；(5)可以被一个或多个选自下列的基团取代的C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)：(i)羟基、(ii)卤原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)C1-6烷氧基、(iv)被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的磺酰基、(v)被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的氨基等；(6)可以被下列基团取代的C3-7环烷氧基：(i)羟基、(ii)卤原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)C1-6烷氧基、(iv)被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的磺酰基、(v)被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的氨基等；(7)可以被卤原子(例如氟原子、氯原子等)取代的C6-14芳氧基(例如苯氧基)；(8)可以被卤原子(例如氟原子、氯原子等)取代的杂芳氧基(例如吡啶氧基、噻吩氧基、呋喃氧基等)；(9)可以被选自下列的基团取代的烃硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等)：(i)羟基、(ii)卤原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)C1-6烷氧基、(iv)被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的磺酰基、(v)可以被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的氨基等；(10)式-CO-N(R6)R7所示的酰基(其中R6和R7彼此相同或不同并且分别表示(i)氢原子或(ii)可以被卤原子(例如氟原子、氯原子等)取代的烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)或者R6和R7可以结合在一起形成含有一个或两个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子的3至7元含氮非芳香族杂环(例如哌啶、哌嗪、吗啉环等))；(11)可以被选自下列的基团取代的5至14元芳香族基团(例如苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等)：(i)羟基、(ii)卤原子(例如氟原子、氯原子等)、(iii)可以被卤原子(例如氟原子、氯原子等)取代的烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)、(iv)C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)和(v)被可以被卤原子(例如氟原子、氯原子等)取代的烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)；(12)含有一个或两个选自氮原子、硫原子和氧原子的原子的3至8元非芳香族杂环基团(哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)；(13)被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的磺酰基；(14)可以被烃基(C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基或C3-8环烯基)取代的磺酰胺基团和(15)C1-4亚烷二氧基(例如亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基)。例如，可以提到的是羟基、氰基、卤原子(氟原子、氯原子、溴原子)、甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、苯氧基、苯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、甲氧基苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、N-乙酰基哌嗪基、甲基磺酰基、氨基、三氟乙酰基氨基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、亚烷基二氧基等。其中，作为烃基所列举的“C1-6烷基”、“C2-6链烯基”、“C2-6链炔基”、“C3-8环烷基”和“C3-8环烯基”分别具有与以上定义相同的含义。
在上式(I)中的Z所表示的式-N(R4)R5所示的基团(其中R4和R5具有与以上定义相同的含义)中，R4或R5所表示的“可以被取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，“可以被取代的C2-6链烯基”中的“C2-6链烯基”优选乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，“可以被取代的C2-6链炔基”中的“C2-6链炔基”优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。此外，R4或R5所表示的“可以被取代的C3-8环烷基”中的“C3-8环烷基”优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，“可以被取代的C3-8环烯基”中的“C3-8环烯基”优选环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。此外，R4或R5所表示的“可以被取代的C6-14芳烃环基团”中的“C6-14芳烃环基团”优选苯基、萘基等。“可以被取代的5至14元芳香族杂环基团”中的“5至14元芳香族杂环基团”优选吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基等。
当上述的R4或R5彼此相同或不同并且分别是可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6链烯基、可以被取代的C2-6链炔基、可以被取代的C3-8环烷基或可以被取代的C3-8环烯基时，“取代基”的优选例子包括(1)羟基；(2)卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)；(3)可以被取代的C1-6烷氧基(例如可以被卤原子取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)；(4)可以被取代的C6-14芳烃环基团(例如可以被一个或多个选自下列的基团取代的5至14元芳香族基团：羟基、卤原子、可以被卤原子取代的烃基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基和5至14元芳香族基团)；(5)可以被取代的5至14元芳香族杂环基团(例如可以被一个或多个选自下列的基团取代的5至14元芳香族基团：羟基、卤原子、可以被卤原子取代的烃基、可以被卤原子取代的C1-6烷氧基和5至14元芳香族基团等)等。其具体的例子包括一种或两种选自下列的基团：乙基、2-甲基丙基、异丙基、正戊基、正辛基、叔丁基、羟基-叔丁基、环己基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、2，2，2-三氟乙基、吗啉基乙基、羟基乙基、羟基丙基、5-苯基戊基、2-丙炔-1-基、1，2-二甲基丙基、2-乙基-正丁基、苄基、苯乙基、卤代的苄基、羟基苄基、邻苯基苄基、甲基磺酰基苄基、甲基磺酰基氨基苄基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、N-甲基吡咯基乙基、二苯基甲基、亚甲二氧基苯基甲基、甲氧基吡啶基甲基和二甲基氨基甲基。
当上述的R4或R5彼此相同或不同并且分别是选择性取代的C6-14芳烃环基团、5至14元芳香族杂环基团时，“取代基”的优选例子包括：(1)羟基；(2)卤原子；(3)氰基；(4)可以被例如卤原子、可被卤原子取代的5至14元芳香族基团和C1-6烷基磺酰基取代的烃基；(5)可以被例如羟基、卤原子、C1-6烷氧基、被烃基取代的磺酰基和可被烃基取代的氨基取代的C1-6烷氧基；(6)可被例如羟基、卤原子、C1-6烷氧基、被烃基取代的磺酰基和可被烃基取代的氨基取代的C3-7环烷氧基；(7)可被卤原子等取代的(C6-10芳基)氧基；(8)可被卤原子等取代的(5至14元杂芳基)氧基；(9)可被选自羟基、卤原子、C1-6烷氧基、被烃基取代的磺酰基和可被烃基取代的氨基的基团取代的烃硫基；(10)式-CO-N(R12)R13所示的酰基(其中R12和R13彼此相同或不同并且分别表示氢原子或可被卤原子取代的烃基，此外，在式-CO-N(R12)R13中，R12和R13可以结合在一起形成含有一个或两个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3至7元含氮非芳香族杂环)；(11)可被一个选自羟基、卤原子、可被卤原子取代的烃基和可被卤原子取代的烃C1-6烷氧基的基团取代的5至14元芳香族基团；(12)含有一个或两个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3至7元非芳香族杂环基团；(13)被烃基取代的磺酰基；(14)可被烃基取代的磺酰胺基团；(15)C1-2亚烷二氧基等。
上述R4或R5所表示的“C1-6脂族酰基”是指被例如C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、5至14元芳香族杂环基团等基团取代的羰基，其优选的例子为乙酰基、乙基羰基等。
在上式(I)中，Z可以表示通过式-N(R4)R5中的R4和R5结合在一起形成的3至8元含氮的环状基团，该基团的优选例子包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
在上式(I)中，符号l表示0、1、2、3、4、5或6的整数，优选1-3的整数，更优选1或2的整数，进一步优选整数1。
作为上式(I)所表示的本发明化合物的更优选的方面，可以提到下式所示的化合物：(其中R1、R2、W、Z和l具有与以上定义相同的含义)、其盐或它们的水合物，作为特别优选的一个方面，可以提到下式所示的化合物：
Figure A0180394900292
(其中R1、W和Z具有与以上权利要求1中的定义相同的含义)、其盐或它们的水合物。
对本申请说明书中的“盐”没有具体的限定，只要它可与本发明的化合物形成盐并且是可药用的即可。优选氢卤酸的盐(例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸的盐(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)、季铵盐、碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如镁盐、钙盐等)。更优选盐酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐等。
以下给出本发明式(I)表示的化合物的典型制备方法。
生产方法1
式中，R1、W、Z和l具有如前所述相同的定义；和L1表示离去基团(例如，卤原子，甲苯磺酸根等)或醛基团。本发明的(I)-1的化合物可通过以下的方法生产：使哌啶衍生物(II)与吡啶衍生物(III)在溶剂中通过还原胺化法进行缩合，或者在碱存在下对其进行缩合。当采用还原胺化法时，对所采用的溶剂并无特殊限制，只要其不会抑制反应并将原料物质溶解至一定程度即可。例如，优选采用醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1-甲基吡咯烷酮，乙腈等。作为还原剂，可采用金属氢化物如硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等。进而，可进行常规采用的催化还原方法。还原剂的用量为原料的1-5当量。反应温度通常为-50℃至溶剂的回流温度，优选约0-25℃。在碱存在下在缩合情形下可采用所有对反应呈惰性的有机溶剂，例如，可采用苯、二氯甲烷、乙腈、THF、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1-甲基吡咯烷酮等。对所采用的碱并无特殊限制，但优选氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨化锂、碳酸钾、氢氧化钠等。碱的用量为基于原料的1-10当量。反应温度通常为-50℃至溶剂的回流温度，优选约20-80℃。
以下示出的是，在上式(I)中当W为“可被取代的烃链”时的生产方法。生产方法2
式中，R1和l具有如前所述相同的定义；Z1表示可被取代的5-14-元芳族基团；g表示0、1和2。本发明的吡啶基哌啶衍生物(I)-1-1可这样生产：在有机溶剂中对哌啶醛衍生物(IV)进行Wittig反应或类似反应。对所采用的溶剂并无特殊限制，只要它们不会抑制反应并将原料物质溶解至一定程度即可。例如，优选采用醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲苯，苯等。可商购的Wittig试剂可以直接购买，而那些不能商购的试剂易于按照常规方法制备。Wittig试剂的用量为基于原料的1-2当量。所采用碱的实例优选为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钾、甲醇钠、二异丙基氨化锂、二氮杂二环十一碳烯、正丁基锂、氢氧化钠等。碱的用量为基于原料的1-2当量。反应温度通常为-70℃至溶剂的回流温度，优选约-40至约60℃。生产方法3
Figure A0180394900312
式中，R1和l具有如前所述相同定义，Z2表示可被取代的5-14元芳族基团；和L2表示离去基团(例如，卤原子，三氟苯磺酸根等)。本发明的化合物(I)-1-2可这样生产：在溶剂中在催化剂存在下，使(VI)(例如，芳基卤化物，芳基三氟苯磺酸盐等)与链炔基哌啶衍生物(V)反应。对所采用的溶剂并无特殊限制，只要它们不会抑制反应并将原料物质溶解至一定程度即可。例如，优选采用醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，苯，甲苯，1-甲基吡咯烷酮等。该反应可在催化量的试剂四(三苯基膦)钯或二氯双(三苯基膦)钯(II)存在下，在碘化亚铜和叔胺存在下进行。作为所采用的叔胺，优选例如三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、二偶氮二环十一碳烯。催化剂的用量为约0.001-约0.1mol％，以原料计。该反应在氮气流下进行，反应温度通常为-20℃至溶剂的回流温度，优选约80至约140℃。生产方法4
Figure A0180394900321
式中，R1、l、g和Z1具有如前所述相同定义，和h表示整数1-3之一。本发明的化合物(I)-1-3可这样生产：对反应2中获得的吡啶基哌啶衍生物(I)-1-1进行催化还原反应。对所采用的溶剂是并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选采用醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙醇，甲醇等。在该反应中，通过向反应溶液中加入适宜量的酸也可获得良好的结果。作为采用的催化剂，优选钯-炭(Pd-C)，阮内镍，氧化铂(PtO2)等。反应温度通常为0℃-120℃，优选约25℃。还原反应中的氢压为1-140kg/cm2，优选1-3kg/cm2。生产方法5
式中，R1、l和Z2具有如前所述相同定义。本发明的化合物(I)-1-4可这样生产：将“反应3”获得的(I)-1-2进行催化还原。该反应可在与“反应4”相同的条件下进行。生产方法6
式中，R1、l、g、h和Z1具有如前所述相同定义。本发明的化合物(I)-1-3可这样生产：在碱存在下使Wittig试剂与哌啶醛衍生物(IV)进行反应，不经分离，使获得的吡啶基哌啶衍生物(I)-1-1进行催化还原反应。Wittig反应可按照反应2中所述方法进行，催化还原可按照“反应4”的方法进行。生产方法7
Figure A0180394900332
式中，R1、l、i和Z1具有如前所述相同定义；L3表示离去基团(例如，卤原子，三氟苯磺酸根等)，Q1和Z1是指可被取代的5-14元芳族基团。本发明的化合物(I)-1-5可在钯催化剂存在下由化合物(I)-1-1-i生产，其中，Z1由Z3-L3表示，该化合物是“反应2”中获得的化合物(I)-1-1。作为用于该反应中的芳基金属化合物，可提及的实例是芳基三丁基锡、芳基硼酸、其它常规采用的芳基烷氧基硼烷、芳基烷基硼烷等。芳基金属化合物的用量通常为原料的1-5当量，优选约2当量。作为使用的催化剂，例如可采用四(三苯基膦)钯，二氯双(三苯基膦)钯(II)。催化剂的用量为约0.05mol％，以原料计。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选采用的溶剂实例为四氢呋喃(THF)，二噁烷，二甘醇二甲醚，甲苯，苯等。当采用芳基硼酸作为芳基金属化合物时，优选采用碳酸钠水溶液，甲醇和有机溶剂的混合物。反应温度通常为室温至150℃，优选80-130℃。由本发明方法获得的化合物(I)-1-5可作为原料用于反应4中。生产方法8
Figure A0180394900341
式中，R1和l具有如前所述定义；j表示整数1-3之一；L4表示离去基团(例如，卤原子，甲苯磺酸根，三氟苯磺酸根等)；和Q2表示取代基(例如，C1-6烷氧基，烷基氨基等)。本发明的化合物(I)-1-8可这样生产：在上述反应1或4中获得的化合物中，使在由Z和Z1表示的芳族基团的2位具有消除基团L4的吡啶衍生物(I)-1-7与亲核试剂进行反应。所采用的亲核试剂优选为使碱(如氢化钠、叔丁醇钾、钠金属、锂金属和异丙基氨基钠)与醇(如甲醇、乙醇和二甲基氨基乙醇)反应获得的醇盐，以及伯胺或仲胺如哌啶和吗啉。当胺用作亲核试剂时，即使碱具有弱的亲核性质如同时存在碳酸钾、二异丙基乙基胺和三乙胺，也能获得优良的结果。亲核试剂的用量为1至比原料过量很大。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。当采用醇盐作为亲核试剂时，醇可用作溶剂。反应温度通常为0-200℃，优选100-170℃。生产方法9
Figure A0180394900351
式中，R1、l和g具有如前所述相同定义；j表示整数1-3之一，和Z4表示可被取代的5-14元芳族基团。本发明的化合物(I)-1-9可这样生产：使芳基金属或芳基金属卤化物与醛衍生物(IV)进行1，2-加成反应，得到一种中间体并将其氧化。当可以商购时，用于1，2-加成反应中的芳基金属或芳基金属卤化物是商购的，当其不能商购时，可按照常规采用的方法制备。芳基金属或芳基金属卤化物的用量为基于原料的1-5当量。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，甲苯，苯等。反应温度通常为-78至0℃。用于氧化反应中的氧化剂优选例如Swan氧化剂，其由三氧化硫-吡啶配合物、氯代铬酸吡啶鎓、二氧化锰、二(铬酸)吡啶鎓，草酰氯-二甲亚砜等调节。对用于氧化反应中的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，以及乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1-甲基吡咯烷酮等。反应温度通常为0℃至溶剂回流温度。生产方法10
Figure A0180394900352
式中，R1，l和Z4具有如前所述相同定义；和k表示整数0-2之一。本发明的化合物(I)-1-9可这样生产：使芳基金属或芳基金属卤化物与酰胺衍生物(VII)反应。当芳基金属或芳基金属卤化物可商购时，其是购买的，当其不能商购时，可按照常规采用的方法制备。芳基金属或芳基金属卤化物的用量为基于原料的约1-2当量。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，甲苯，苯等。反应温度通常为-78至0℃。生产方法11
Figure A0180394900361
式中，R1、R4、R5和l具有如前所述相同定义；和m表示整数0、1或2。本发明的化合物(I)-1-10可这样生产：在有机溶剂中使羧酸衍生物(VIII)和式NH(R4)R5的胺进行缩合反应。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙醇，甲醇等。作为缩合反应，可采用常规进行的反应。例如DCC法，DCC-HOBt法，DCC-HOSu法和这些方法的改进方法(例如，WSC-HoBt法)等。缩合剂的用量为基于原料的1-5当量(VIII)。进而，在羧酸哌啶衍生物用作常规采用的活泼衍生物时，也可使该衍生物与胺进行反应。作为所采用的活泼衍生物，优选采用例如，用亚硫酰氯等处理获得的酰氯，使异丁氧基羰基氯化物(IBCF)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、氯代碳酸乙酯等与羧酸衍生物(VIII)反应引入的酸酐，通过使用二苯基磺酰基叠氮化物(DPPA)将羧酸衍生物(VIII)转化成酸叠氮化物获得的物质等。进而，可将其引入活泼酯如对硝基苯基酯(ONp)和N-羟基琥珀酰亚胺(ONSu)。本发明的化合物(I)-1-10可通过使活泼衍生物与胺NH(R4)R5在有机溶剂中反应获得。生产方法12
式中，R4、W、Z和l具有如前所述相同定义。作为本发明化合物的吡啶酮哌啶衍生物(I)-2可这样生产：水解吡啶基哌啶衍生物(I)-1。该反应可通过使2当量至大大过量的适宜的酸相互作用来进行，该反应在水或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，所述有机溶剂例如为甲醇，乙醇，二噁烷和四氢呋喃。所采用的酸优选为，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸等，酸也可通过向醇溶剂中加入亚硫酰氯在反应体系中产生。反应温度通常为室温至回流温度。进而，该反应可通过使2当量至大大过量的三甲基硅烷碘化物或三甲基硅烷氯化物-碘化钠在有机溶剂中相互作用来进行，所述有机溶剂例如为二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和乙腈。反应温度通常为-78℃至溶剂的回流温度，优选-20℃至室温。生产方法13
式中，R4、W、Z和l具有如前所述相同定义；和L5表示离去基团(例如，卤原子等)。属于本发明化合物的吡啶酮哌啶衍生物(I)-2可这样生产：水解2-取代的吡啶衍生物(X)。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如优选叔丁醇。对用于水解的碱并无特殊限制，但优选叔丁醇钾。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，优选100至140℃。生产方法14
Figure A0180394900381
式中，R1、W、Z和l具有如前所述相同定义。进而，在式中的TBSO-是指叔丁基二甲基甲硅烷基醚。本发明的化合物(I)-2可这样生产：在有机溶剂中，通过还原胺化反应使哌啶衍生物(II)和吡啶衍生物(X)进行缩合。所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如优选为醚如四氢呋喃、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。作为还原剂，例如优选金属氢化物，如硼氢化钠和三乙酸基硼氢化钠。进而，可采用常规采用的催化还原方法，金属卤化物的用量为基于原料的1-5当量。在该反应中，叔丁基二甲基甲硅烷基基团通过在纯化产物的步骤中采用的硅胶的酸度自然脱保护。反应温度通常为-50℃至溶剂的回流温度，优选约0至约25℃。生产方法15
Figure A0180394900382
式中，R1，R2、W、Z和l具有如前所述相同定义；和L6表示离去基团(例如，卤原子，甲苯磺酰基，甲磺酰基等)。作为本发明化合物的N-取代的吡啶酮哌啶衍生物(I)-3可这样生产：使化合物R2L6与吡啶酮哌啶衍生物(I)-2与适宜的碱在有机溶剂中进行作用。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1-甲基吡咯烷酮，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，乙醇，甲醇等。作为所使用的碱，例如优选，氢化钠，叔丁醇钾，甲醇钾，异丙基氨化锂，碳酸钾，氢氧化钠等。碱的用量为基于原料的1-10当量。化合物R2L6的用量为基于原料的1当量至大大过量。反应温度通常为室温至回流温度。
生产方法16
Figure A0180394900391
式中，R1、l和g具有如前所述相同定义。作为在上述“反应2、4和7中”的原料，哌啶醛衍生物(IV)可通过氧化醇衍生物(XI)获得。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料。优选例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，1-甲基吡咯烷酮，醚如四氢呋喃、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，乙腈，甲苯等。用于氧化反应的氧化方法优选采用以下的方法：例如，采用氯代铬酸吡啶翁、二氧化锰和二(铬酸)吡咯翁作为氧化剂的氧化方法，诸如Swan氧化、Jones氧化、Cohley-Khim氧化等的氧化方法。反应温度通常为-50℃至溶剂的回流温度。
生产方法17
式中，R1、l和g具有如前所述相同定义；L7表示离去基团(例如，卤原子，甲苯磺酸根等)或醛基团。作为上述“反应17”原料的吡啶基哌啶衍生物(XI)可这样生产：通过还原胺化反应使哌啶衍生物(XIII)和吡啶衍生物(XII)进行缩合，或者在碱存在下进行缩合。该反应可在与上述“反应1”相同的条件下进行。可商购的吡啶衍生物(XII)可购买，而那些不能商购的化合物易于按照常规采用的方法制备。生产方法18
Figure A0180394900401
式中，R1和l具有如前所述相同定义；每一个Hal1和Hal2表示相同或不同的卤原子。作为上述“反应3”原料的链炔基哌啶衍生物(V)可这样生产：对烯烃衍生物(XIV)进行脱卤反应。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选醚如四氢呋喃(THF)，二噁烷和二甘醇二甲醚，甲苯等。作为所使用的碱，优选例如，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等。碱的用量为基于原料的1-10当量。反应温度通常为-100至-50℃。生产方法19
式中，R1、l、Hal1和Hal2具有如前所述相同定义。作为上述“反应19”原料的烯烃衍生物(XIV)可这样生产：使哌啶醛衍生物(IV)-1和四卤化碳在三苯基膦存在下进行作用。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选1-甲基吡咯烷酮，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，乙腈，甲苯等。作为所采用的碱，优选例如，叔胺如三乙胺和二异丙基乙基胺。碱的用量为基于原料的2当量至大大过量。反应温度通常为-50至80℃，优选约0℃。生产方法20
式中，R1和l具有如前所述相同的定义；L8表示离去基团(例如，卤原子，甲苯磺酸根，甲磺酰根，三氟苯磺酸根等)；Q3表示取代基(例如，C1-6烷氧基，烷氨基等)；n表示整数1-3。在上述“反应13、14和15”中获得的吡啶并哌啶衍生物(I)-2中，其中Z为在2-位具有离去基团的吡啶基的化合物(I)-2-1可转化成本发明的化合物(I)-2-2，即通过与适宜的亲核试剂反应。该反应可在与上述“反应9”类似的条件下进行。生产方法21
Figure A0180394900412
式中，R1、l、W和L5具有如前所述相同定义；L9表示离去基团(例如，卤原子，甲苯磺酸根等)或醛基团。作为“反应14”的原料的吡啶基哌啶衍生物(IX)可这样生产：在溶剂中通过还原胺化反应使哌啶衍生物(II)和吡啶衍生物(XV)进行缩合，或者在碱存在下进行缩合。本反应在与“反应1”类似的条件下进行。所使用的可商购吡啶衍生物(XV)可购买，不能商购的衍生物易于按照常规采用的方法由公知的原料制备。生产方法22
Figure A0180394900421
式中，W和Z分别具有如前所述相同定义；和Q4表示常规用于保护氨基的基团。哌啶衍生物(II)可通过对具有保护基的哌啶衍生物(XVI)进行脱保护来生产。脱保护过程可在常规采用的脱保护条件下进行。例如，当Q4为苄氧基羰基时，可通过催化还原方法进行，使用钯炭作为催化剂，在有机溶剂中进行，而当Q4为叔丁氧基羰基时，可通过使适宜的酸如盐酸、硫酸和三氟乙酸在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中相互作用进行。此外，当Q4为苄基时，通过使1-氯乙基氯代甲酸酯和甲醇在适宜的有机溶剂(例如，卤代溶剂如二氯甲烷)中相互作用来进行。生产方法23
式中，Z和Q4具有如前所述相同定义；和p表示0或1。在上述“反应23”中作为原料的哌啶醛衍生物(XVIII)可这样生产：在碱存在下，使通过Wittig试剂与哌啶醛衍生物(XVII)反应制备的烯烃衍生物进行催化还原反应。Wittig反应可按照上述“反应2”的条件进行。可商购的Wittig试剂可购买，而不能商购的试剂易于按照常规采有的方法制备。在该反应中的催化还原按照上述“反应4”的条件进行。生产方法24
Figure A0180394900431
式中，R4、R5和Q4具有如前所述相同定义；q表示整数1-2。作为生产本发明化合物的原料的酰胺衍生物(XX)可这样生产：在有机溶剂中使羧酸衍生物(XIX)和式NH(R4)R5表示的胺进行常规缩合反应。该反应可按照上述“反应12”所述的条件进行。生产方法25
式中，Q4和q具有如前所述相同定义。作为上述“反应25”中的羧酸衍生物(XIX)可这样生产：通过适宜的基团保护哌啶衍生物(XXI)的氮原子。该反应按照用于保护氨基常规采用的条件进行。例如，当Q4为叔丁氧基羰基(Boc)时，二碳酸二叔丁基酯是优选的用于加成Boc的试剂。试剂的用量为基于原料的1-5当量。加成Boc的反应可在水与有机溶剂如叔丁醇的混合溶剂中进行，在碱存在下进行，反应温度通常为0-80℃，优选0-25℃。生产方法26
式中，R1、l、g、h和Z4具有如前所述相同定义；和Z4表示可被取代的5-14元芳基。本发明的化合物(XXII)可这样生产：进行芳基金属向醛衍生物(IV)的1，2-加成，得到醇中间体，将其脱水。用于1，2-加成的可商购的芳基金属可购买，而那些不能商购的芳基金属则可按照常规采用的方法制备。芳基金属的用量为基于原料的1-5当量。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚，以及甲苯，苯等。反应温度通常为-78℃至0℃。作为用于脱水反应的脱水剂，优选酸如对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸、盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸，和酰氯如氧氯化磷和亚硫酰氯。当采用酰氯作为脱水剂时，通过在反应体系中同时存在的碱如吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺也可获得优异的结果。反应可在无溶剂下或在适宜的溶剂中进行。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及甲苯，苯等。反应温度通常为-20℃至溶剂的回流温度，优选0-120℃。生产方法27
Figure A0180394900441
式中，R1、R2、W、Z和l具有如前所述相同定义。本发明的化合物(I)-2可这样生产：在溶剂中通过还原胺化反应使哌啶衍生物(II)和吡啶衍生物(YYYY)缩合。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷和二甘醇二甲醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，以及乙酸乙酯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1-甲基吡咯烷酮，乙腈等。作为还原剂，可采用例如，金属氢化物如硼氢化钠和三乙酸基硼氢化钠。进而，可采用常用的催化还原法。还原剂的用量为基于原料的1-5当量。反应温度通常为-50℃至溶剂的回流温度，优选约0至约25℃。生产方法28
Figure A0180394900451
式中，R1和l具有如前所述相同的定义；X表示离去基团(例如，卤原子，三氟苯磺酸根等)；R1-L表示芳基金属化合物或烷基金属化合物。在该反应中常规采用的芳基金属化合物或烷基金属化合物的实例为芳基硼酸，芳基三丁基锡，烷基硼酸，烷基三丁基锡，烷氧基硼烷衍生物，烷基硼烷衍生物等。芳基金属化合物或烷基金属化合物的用量通常为基于原料的1-5当量，优选约2当量。作为所采用的催化剂，可提及例如，四(三苯基膦)钯，二氯双(三苯基膦)钯(II)等。催化剂的用量为基于原料的约0.05mol％。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二甘醇二甲醚，甲苯，苯，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基吡咯烷酮等。当芳基硼酸或烷基硼酸用作芳基金属化合物或烷基金属化合物时，优远同时存在碱如碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠或其水溶液。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，优选约80-130℃。生产方法29
Figure A0180394900452
式中，R1和l具有如前所述相同定义；X表示离去基团(例如，卤原子，三氟苯磺酸根等)。化合物(XXVI)可在常规采用的缩醛化条件下由醛衍生物(XXV)生产。例如，其可通过使原甲酸三甲酯、二甲氧基丙烷等在有机溶剂中在催化剂(例如对甲苯磺酸)存在下或蒙脱石K-10存在下相互作用而进行。生产方法30
Figure A0180394900461
式中，R1和l具有如前所述相同定义，X表示离去基团(例如，卤原子，三氟苯磺酸根等)。化合物(XXVII)可通过在碘化亚铜和一种催化剂存在下使氰基化合物与乙缩醛衍生物(XXVI)反应，然后将乙缩醛水解而获得。作为采用的氰基化合物，可提及的是例如，氰化钠，氰化钾，氰化锌等。氰基化合物的用量通常为基于原料的1-5当量，优选约2当量。作为所采用的催化剂，可提及的例如是，四(三苯基膦)钯，二氯双(三苯基膦)钯(II)等。催化剂的用量为约0.001-0.1mol％，以原料为基准。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。优选例如，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二甘醇二甲醚，甲苯，苯，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙腈等。反应温度通常为室温至溶剂的回流温度，优选80至140℃。水解反应在常规采用的水解条件下进行。例如，该反应是在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中使适宜的酸如盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸相互作用来进行。
生产方法31
Figure A0180394900462
式中，l具有如前所述相同的定义。本发明的化合物(XXIX)可这样生产：使乙缩醛衍生物(XXVIII)与待金属化的有机金属试剂反应，使其与氟化剂反应，然后水解乙缩醛。金属化反应可在常规采用的金属化反应条件下进行。用于金属化反应的有机金属试剂可以是例如，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂等。作为氟化剂，可提及的是，例如，N-氟酰亚胺如N-氟苯磺酰胺或N-氟吡啶翁衍生物，如N-氟-4-甲基吡啶翁-2-磺酸盐。氟化剂的用量通常为1-2当量，基于原料。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲基醚。反应温度通常为-78至0℃，优选-78至-40℃。
水解反应可在常规采用的水解条件下进行。例如，该反应是在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中使适宜的酸如盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸相互作用来进行。生产方法32
Figure A0180394900471
式中，l具有如前所述的定义，R表示芳烷基。本发明的化合物(XXX)可这样生产：使乙缩醛衍生物(XXVIII)与待金属化的有机金属试剂反应，使其与有机硫化合物反应，氧化芳烷硫基，然后水解乙缩醛。金属化反应可在常规采用的金属化反应条件下进行。用于金属化反应的有机金属试剂可以是例如，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂等。作为用于烷硫基化反应的有机硫化合物，可提及例如二硫化物，如二甲基硫和二苯基硫，亚磺酰氯基，如苯基亚磺酰氯等。有机硫化合物的用量通常为1-2当量，基于原料。对所采用的溶剂并无特别限制，只要其不会对反应有抑制作用并在一定程度上能够溶解原料即可。例如，优选醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲基醚。反应温度通常为-78至0℃，优选-78至-40℃。
芳烷硫基向芳烷基磺酰基的氧化反应可在常规采用的氧化条件下进行。例如，该反应是在卤代烃溶剂如二氯甲烷中使无机过氧化物如过氧化氢或有机过氧化物如间氯过苯甲酸相互作用来进行。优选该反应中同时存在碱如碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。
随后的水解反应可在常规采用的水解条件下进行。例如，该反应是在有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中使适宜的酸如盐酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸作用来进行。
以上为本发明的化合物(I)的制备方法，在上述制备方法中列出的原料化合物可形成盐和水合物，对其并无特殊限制，只要它们不会抑制反应即可。进而，当本发明的化合物(I)以游离化合物制备时，上述化合物(I)可转化成其盐形式。此外，提供了本发明化合物(I)的各种异构体(例如，几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等)，它们可采用常规分离方法(例如，重结晶、非对映异构体盐方法、酶折分方法、各种色谱法等)纯化和分离。
由本发明的上式(I)表示的化合物、其盐或水合物可通过常规方法配制。可以使用的优选制剂形式为片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。为配制成制剂，通常使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，如果需要的话，可使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂。通常作为用于药物制剂的原料的各种配料可按照常规方法配制成制剂。作为这些配料，可以为动物和植物油如大豆油、牛油和合成甘油；烃如液体石蜡、角鲨烯和固体石蜡；酯油如肉豆蔻酸十八烷基酯和肉豆蔻酸异丙酯；高级醇如鲸蜡基硬脂基醇和二十二醇；硅氧烷树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化的蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇如乙醇和异丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；无机粉末如无水硅酯酸、硅酸铝镁和硅酸铝；纯化水等。具体而言，例如可采用，赋形剂，如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等；粘合剂，如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺、柠檬酸钙、糊精、果胶等；崩解剂，如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化的植物油等；任一种可加至药物中的着色剂；矫味剂，如椰子粉、1-薄荷醇、芳香剂粉末、薄荷油、冰片、肉桂片粉等；任一种可加至药物中的抗氧化剂，如抗坏血酸和α-生育酚。
(1)例如，对于口服制剂来说，采用常规方法，可将本发明的化合物、其盐或水合物和赋形剂，以及需要时加入的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等配制成粉末、细颗粒、颗粒、片剂、包衣片剂、胶囊等。(2)在片剂或颗粒剂的情况下，可适当地涂敷诸如糖包衣、明胶包衣以及其它包衣。(3)在糖浆剂、注射制剂、滴眼剂等的情况下，可加入pH调节剂、溶解剂、等渗试剂等，以及需要时加入稳定剂、增溶剂、缓冲剂、悬浮剂和抗氧化剂，并按照常规方法配制成制剂。在制剂的情况下，可制得冷冻干燥产品，可注射制剂可经静脉内给药、皮下给药或肌内给药。悬浮剂的优选实例为甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；增溶剂的优选实例为聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨酸酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；稳定剂的优选实例为亚硫酸钠、甲基亚硫酸钠、醚等；防腐剂的优选实例为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。(4)此外，在外用制剂中，对其制备方法无特殊限制，但其可采用常规方法制备。作为使用的基本原料，可采用通常用于药物、准药物或化妆品中的各种原料。例如，原料是例如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物、纯化水。如果需要，可加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂和防霉剂、着色剂和矫味剂等。进而，如果需要的话，可掺入各种具有差异诱导活性的成分，诸如血流促进剂、消毒剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、角质层溶解剂等成分。本发明的药物的剂量是不同的，取决于疾病的严重程度、性别、体重、给药形式、盐的种类、对药物的敏感性差异、疾病的具体种类等，通常，成人的每日口服给药剂量为约30μg-1000mg，对于一次给药或几次给药优选100μg-500mg，更优选100μg-100mg。而对于一次或几次注射给药时的剂量为约1-3000μg/kg，优选3-1000μg/kg。
由上式(I)表示的化合物或其盐或其水合物具有优异的Na+通道抑制作用，并用作Na+通道抑制剂。因此，由上式(I)表示的化合物或其盐或其水合物和包含它们的药物组合物可显示出对那些Na+通道抑制作用可用于治疗和预防的疾病优异的治疗或预防效果，并可有效地用作治疗或预防以下疾病的试剂，例如，心律失常(以及消除基于心房纤颤的病患例如脉搏异常、心悸、胸部不适、心功能不全、在二尖瓣上形成血栓、血栓性栓塞、癫痫发作等引起的患者应激状态)、各种神经痛(例如，糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、残肢疼痛、脊柱损伤后疼痛、丘脑疼痛、中风后疼痛等)和痛觉缺失。
实施例
以下的实施例显示出本发明化合物的最佳实施方案，这些参考实施例、实施例(进一步其可药用盐、其水合物和包含它们的药物)和实验例均仅用于说明，本发明的化合物并不受下述具体实施例的限制。本领域的技术人员不仅可向如下显示的实施例增加各种变化，而且可通过改进权利要求将本发明实现至其最大程度，进而，这种改变包括在本发明的权利要求中。参考例1  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醇
将10g的4-哌啶甲醇，13g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和24g的碳酸钾悬浮于80ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌12小时，向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥该层。蒸出溶剂，得到16.1g的标题化合物，为一种浅褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(2H，m)，1.52(1H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)，3.50(2H，d，J＝7.5Hz)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).参考例2  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛
将16.1g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醇和38ml的三乙胺悬浮于60ml的二甲亚砜中，向其中滴加入21.7g的三氧化硫-吡啶配合物和1000ml二甲亚砜的混合溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯)，得到10.9g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.76(2H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.15-2.30(3H，m)，2.82-2.88(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，9.66(1H，d，J＝1.1Hz).参考例3  1-苄基-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
将20.3g的4-(1-苄基)哌啶甲醛和48.0g的(2，3-亚甲二氧基苄基)三苯基溴化鏻和12.0g的叔丁醇钾悬浮于200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。将形成的产物和2.03g的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于200ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌2小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到20.3g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.48(2H，s)，5.91(2H，s)，6.63-6.69(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.24(1H，m)，7.29-7.33(4H，m).参考例4  4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
将20.3g的1-苄基-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶溶解于100ml的1，2-二氯乙烷，在冰冷却下，向其中加入7ml的1-氯乙基氯代甲酸酯，将混合物加热回流30分钟。蒸出溶剂，将形成的残余物溶解于100ml的甲醇中，将混合物加热回流1小时。除去溶剂，通过加入5N的氢氧化钠水溶液将形成的残余物碱化，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)，得到13.1g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.20(2H，m)，1.39(1H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.53-2.62(4H，m)，3.03-3.10(2H，m)，5.93(2H，s)，6.64-6.70(2H，m)，6.76(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz).参考例5  3-甲硫基-2-噻吩甲醛
将4.44g的3-溴-2-噻吩甲醛和1.63g的甲醇钠溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下将混合物搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯。将混合物用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到3.36g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59(3H，s)，7.10(1H，d，J＝5.1Hz)，7.73(1H，dd，J＝5.1，0.9Hz)，10.0(1H，d，J＝0.9Hz).参考例6  3-甲硫基-2-噻吩甲醇
将3.36g的3-甲硫基-2-噻吩甲醛和802mg的硼氢化钠悬浮于20ml的甲醇中，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸出溶剂，向形成的残余物中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，得到3.16g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(1H，t，J＝4.8Hz)，2.42(3H，s)，4.87(1H，d，J＝4.8Hz)，7.03(1H，d，J＝5.3Hz)，7.27(1H，d，J＝5.3Hz).参考例7[(3-甲硫基-2-噻吩基)甲基]三苯基鏻氯化物
将6.26g的3-甲硫基-2-噻吩甲醇溶解于40ml的二氯甲烷中，在冰冷却下，向其中滴加入2.85ml的亚硫酰氯，再在冰冷却下将混合物搅拌30分钟。将反应溶液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物和15.4g的三苯基膦溶解于120ml的甲苯中，将混合物加热回流20小时。过滤收集形成的结晶，用乙酸乙酯洗涤和空气干燥，得到14.3g的标题化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07(3H，s)，5.85(2H，d，J＝13.2Hz)，6.92(1H，d，J＝5.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.3，2.4Hz)，7.63-7.70(6H，m)，7.72-7.83(9H，m).参考例8  1-叔丁氧基羰基-4-(2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基)哌啶
将14.4g的[(3-甲硫基-2-噻吩基)甲基]三苯基鏻氯化物和3.67g的叔丁醇钾溶解于120ml的N，N二甲基甲酰胺中。在冰冷却下，向其中加入6.97g的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶甲醛和30ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)。将形成的产物溶解于40ml的氯仿中，在冰冷却下，向其中加入3.59g的3-氯过苯甲酸，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，分离有机层。有机层用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)。将形成的产物和3.0g的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于150ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌4小时。将反应溶液过滤，再将滤液中的溶剂蒸发，得到11.1g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.22(2H，m)，1.46(9H，s)，1.58-1.64(2H，m)，1.66-1.77(3H，m)，2.63-2.75(2H，m)，3.06(3H，s)，3.18-3.24(2H，m)，4.10(2H，br s)，7.19(1H，dd，J＝5.5，0.4Hz)，7.31(1H，d，J＝5.5Hz).参考例9  4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基]哌啶盐酸盐
将11.1g的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基]哌啶溶解于100ml的乙酸乙酯中，向其中加入100ml的4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，将混合物再在室温下搅拌2小时。过滤收集形成的结晶，用乙酸乙酯洗涤，和空气干燥，得到7.92g的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.42(2H，m)，1.48-1.65(3H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.76-2.88(2H，m)，3.12-3.18(2H，m)，3.20(3H，s)，3.20-3.28(2H，m)，7.31(1H，d，J＝5.5Hz)，7.57(1H，d，J＝5.5Hz).参考例10  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二溴乙烯基)哌啶
在0℃下，将3.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛，5.4ml的三乙胺，20.1g的三苯基膦和12.9g的四溴化碳溶解于77ml的二氯乙烷，将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入二氯甲烷，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再将其用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到2.9g的标题化合物，为一种黄色油。
          1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.60(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.07-2.20
          (2H，m)，2.31(1H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.52(2H，s)，3.95(3H，s)，6.27(1H，d，
          J＝9.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，8.07
          (1H，dd，J＝5.0，1,5Hz).参考例11  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(1-乙炔基)哌啶
将2.9g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二溴乙烯基)哌啶溶解于25ml的四氢呋喃中，在-78℃下，向其中滴加12.3ml的1.50N正丁基锂己烷溶液。滴加完后，将混合物在-78℃下搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到标题化合物，为一种黄色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.77(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.07(1H，d，J＝4.0Hz)，2.17-2.29(2H，m)，2.41(1H，m)，2.71-2.80(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1,8Hz).参考例12  1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-3，4-亚甲二氧基苯
将4.56g的胡椒基醇和1.20g 60％氢化钠悬浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中。在冰冷却下搅拌30分钟后，向其中加入2.28ml的氯甲基乙基醚，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯。将混合物用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，得到4.98g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.64(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，s)，4.73(2H，s)，5.95(2H，s)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.6Hz).参考例13  1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-2-(甲硫基)-3，4-亚甲二氧基苯
将1.05g的1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-3，4-亚甲二氧基苯溶解于10ml的乙醚中，在0℃下，向其中加入2ml的2.52M正丁基锂己烷溶液，将混合物搅拌2小时，再在-70℃下滴加入471mg的甲基二硫化物。滴加完后，再将混合物在室温下搅拌12小时。将1N氢氧化钾水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)，得到561mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.44(3H，s)，3.66(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，4.76(2H，s)，6.03(2H，s)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz).参考例14  1-[(乙氧基甲氧基-甲基]-2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯
将1.73g的1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-2-(甲硫基)-3，4-亚甲二氧基苯溶解于70ml的氯仿中。在冰冷却下，向其中加入3.33g的3-氯过苯甲酸，将混合物在室温下搅拌12小时，蒸出溶剂，将残余物用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到1.87g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，3.24(3H，s)，3.64(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，4.94(2H，s)，6.15(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz).参考例15  [2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯基]甲醇
将571mg的1-[(乙氧基甲氧基)甲基]-2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯溶解于2ml的二氯甲烷中，加入2ml的三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到308mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(3H，s)，4.82(2H，s)，6.18(2H，s)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝7.9Hz).参考例16  [1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯
将907mg的[2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯基]甲醇，1.31g的四溴化碳和1.03g的三苯基膦溶解于5ml的二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到1.10g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.31(3H，s)，5.04(2H，s)，6.19(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).参考例17  [2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苄基]三鏻溴化物
将1.10g的[1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯和1.48g的三苯基膦溶解于20ml的甲苯中，将混合物加热回流12小时。过滤收集形成的结晶，用醚洗涤和空气干燥，得到1.90g的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.02(3H，s)，5.90(2H，d，J＝14.5Hz)，6.15(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.1，3.3Hz)，7.62-7.70(12H，m)，7.75-7.83(3H，m).参考例18  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧 基]-3-吡啶基]乙基]哌啶
将110mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)乙基]哌啶，382mg的N-苯基(三氟甲基)磺酰亚胺(sulfoneimide)，311mg的三乙胺和13mg的二甲基氨基吡啶溶解于5ml的四氢呋喃中，将混合物在室温下搅拌20小时。蒸出溶剂，将残余物用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到151mg的标题化合物，为一种无色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.87-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.21(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).参考例19  1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
以与以后描述的实施例40相同的方式，由参考例4获得的457mg的4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶和409mg的6-溴-2-吡啶甲醛获得636mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.62(2H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz).参考例20  1-[(2-氧-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
以与以后描述的实施例39相同的方式，由参考例4获得的505mg的4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶和464mg的2-氯-3-吡啶甲醛获得673mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(3H，m)，1.55-1.62(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.59(2H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).参考例21  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醇
将8.2g的4-哌啶乙醇，10.0g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和17.5g的碳酸钾悬浮于65ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到标题化合物，为一种黄色油(定量)。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.72(7H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.0，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).参考例22  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛
以与参考例6相同的方式，由17.4g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醇获得12.0g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.43(2H，m)，1.65-1.76(2H，m)，1.91(1H，s)，2.02-2.17(2H，m)，2.83-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1,9Hz)，9.78(1H，t，J＝2.0Hz).参考例23  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶酮
将4.0g4-哌啶酮盐酸盐，4.1g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和12.6g的碳酸钾悬浮于26ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯)，得到5.5g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45-2.52(4H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.64(2H，s)，3.96(3H，s)，6.90(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.09(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).参考例24  2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]六氢-4-亚吡啶基]乙酸乙酯
在冰冷却下，将2.2ml三乙基膦酰基乙酸酯和18ml的四氢呋喃的混合溶液滴加至0.40g的60％氢化钠(油悬浮液)和18ml的四氢呋喃的悬浮液中。搅拌5分钟后，向其中滴加2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶酮和9ml的四氢呋喃的混合溶液。滴加完成后，再将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到2.6g的标题化合物，为一种浅黄色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.32-2.38(2H，m)，2.54-2.62(4H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.53(2H，s)，3.95(3H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，5.64(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，2.1Hz)，8.07(1H，dd，J＝4.9，2.1Hz).参考例25  2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]乙酸乙酯
将2.6g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]六氢-4-亚吡啶基]乙酸乙酯和380mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于20ml的乙酸乙酯中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌1小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28-1.41(2H，m)，1.65-1.86(3H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.23(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).参考例26 N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代乙基]哌啶
以与以后描述的实施例71相同的方式，由2.2g的2-溴苯硫基甲烷，6.9ml的1.53M正丁基锂己烷溶液和2.0g的N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶乙醛获得2.0g的N-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羟基-2-[2-(甲硫基)苯基]乙基乙基)哌啶。然后，以与参考例12相同的方式获得2.0g的N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-[2-(甲硫基)苯基]乙基-2-氧代乙基]哌啶，为一种浅黄色油。将形成的产物和2.7g的3-氯过苯甲酸溶解于15ml的四氢呋喃中，将混合物在室温下搅拌2小时。将硫代硫酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到1.8g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.29(2H，m)，1.46(9H，s)，1.78-1.88(2H，m)，2.22(1H，m)，2.73-2.86(2H，m)，2.87(2H，d，J＝6.6Hz)，3.25(3H，s)，3.96-4.24(2H，s)，7.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8，7.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz).参考例27  3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶]丙酸甲酯
将参考例2获得的2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛，1.6ml的三甲基膦酰基乙酸酯和60％氢化钠悬浮于30ml的四氢呋喃中，将混合物在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加至反应溶液中，将混合物用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物和400mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于100ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压搅拌20小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到2.20g的标题化合物，为一种浅褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.35(3H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.8Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.67(3H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).参考例28  3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]丙醛
采用氢化铝锂对2.20g的3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶]丙酸甲酯进行常规还原。以与参考例43相同的方式处理形成的产物，得到1.29g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.34(3H，m)，1.56-1.70(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.45(2H，td，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，9.77(1H，t，J＝1.8Hz).参考例29  2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-1-乙醇
将15.6g的2-甲氧基烟醛，14g的2-哌啶乙醇，30g的三乙酸基硼氢化钠，6.6ml的乙酸和200ml的四氢呋喃在室温下搅拌1小时。向其中加入稀氢氧化钠溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯，随后，乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.84(8H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.05-2.34(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.59(1H，d，J＝16.0Hz)，3.65-3.73(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，3.97(3H，s)，4.02(1H，d，J＝16.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.58(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，d，J＝6.8Hz)参考例30  2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙醛
将溶解于二甲亚砜(DMSO)中的4.2g的吡啶-三氧化硫配合物滴加至溶解于15mlDMSO中的3g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-1-乙醇和7.3ml的三乙胺，同时保持整体温度为20℃或更低。滴加完后，将混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。在用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇)，得到2.5g的红褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.83(6H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.70-2.79(1H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.37(1H，d，J＝16.0Hz)，3.76(1H，d，J＝16.0Hz)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8 Hz)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，d，J＝6.8Hz)，9.83(1H，s)参考例31  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛
按照参考例30的方法，采用2-哌啶甲醇代替2-哌啶乙醇，制备1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29-1.38(1H，m)，1.46-1.80(5H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.86-2.97(2H，m)，3.50(1H，d，J＝16.0Hz)，3.62(1H，d，J＝16.0Hz)，3.94(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，9.60(1H，s)参考例32  2-(2-哌啶基)乙酸乙酯
将50m1的2-(2-吡啶基)乙酸乙酯，18.7ml的乙酸，5g的Pd-C(含水产物)和200ml的乙醇加至高压釜中，在70℃和氢压为56kg/cm2下将混合物搅拌9小时。滤除Pd-C，蒸出乙醇，得到72.3g的白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.86(6H，m)，1.96(3H，s)，2.54(1H，dd，J＝16.4Hz，7.2Hz)，2.70-2.89(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.12-3.30(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，8.39(2H，s)参考例33  2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸乙酯
将25g的2-(2-哌啶基)乙酸乙酯，15.6g的2-甲氧基烟醛，30g的三乙酸基硼氢化钠，6.6ml的乙酸和200ml的THF在室温下搅拌过夜。向其中加入稀氢氧化钠，将混合物用乙酸乙酯萃取。在用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到2.8g的无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.80(6H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝16.4Hz，7.2Hz)，2.62-2.73(2H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.41(1H，d，J＝15.6Hz)，3.70(1H，d，J＝15.6Hz)，2.95(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz)参考例34  2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)-甲基]-2-哌啶基]乙酸
将2.8g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸乙酯，20ml的2N氢氧化钠水溶液和20ml的甲醇在70℃搅拌1.5小时。向其中加入8ml的5N盐酸，蒸出溶剂。将乙醇加至残余物中，滤除氢化钠。将乙醇蒸发，得到2.9g的无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.80(6H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.49(1H，d，J＝15.6Hz)，3.77(1H，d，J＝15.6Hz)，3.90(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝4.8Hz，2.0Hz)参考例35  2-[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)六氢-2-吡啶基]乙酸
将29.3g的2-[(2R)六氢-2-吡啶基]乙酸，8g的氢氧化钠，44.7g的二叔丁基二碳酸酯，240ml的水和180ml的叔丁醇在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯洗涤。用硫酸氢钾水溶液将水层调节至pH1.5，再用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸出乙酸乙酯，得到18.6g的目的产物，为白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.75(15H，m)，2.52-2.66(2H，m)，2.73-2.84(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，4.67-4.75(1H，m)参考例36(2R)-2-[2-二(2-丙炔基氨基)-2-氧代乙基]六氢-1-吡啶甲酸叔丁酯
将7.4g的2-[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)六氢-2-吡啶基]乙酸，2.7g的联炔丙基胺，7.2g的WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)，2.0g的HOBt(1-羟基-1H-苯并三唑)和50ml的DMF在室温下搅拌2小时。向其中加入盐水。将混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，随后，2∶1)，得到7.7g的目的产物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.75(15H，m)，2.22(1H，s)，2.30(1H，s)，2.50-2.60(1H，m)，2.73-2.85(2H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，4.58-4.65(1H，m)参考例37  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)六氢-2-吡啶基]乙酰胺
将7.7g的(2R)-2-[2-二(2-丙炔基氨基)-2-氧代乙基]六氢-1-吡啶甲酸叔丁酯，100ml的5N盐酸和50ml的甲醇在室温下搅拌1小时。向其中加入110ml的5N氢氧化钠水溶液。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取和用无水硫酸钠干燥。在除去无水硫酸钠后，蒸出有机溶剂，得到4.4g的目的产物，为一种油。[α]D＝-23.4°(C＝0.74，MeOH，28℃)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15-1.50(3H，m)，1.56-1.63(2H，m)，1.72-1.80(1H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.40-2.48(2H，m)，2.63-2.72(1H，m)，2.93-3.03(2H，m)，4.10-4.39(4H，m)参考例38  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛
在室温下，将17g的三乙酸基硼氢化钠加至8.7g的2-甲氧基烟醛，5.8g的2-哌啶甲醇，3ml的乙酸和100ml的四氢呋喃(THF)的反应溶液中，将混合物搅拌过夜。向其中加入稀氢氧化钠，将混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，随后，乙酸乙酯，随后，乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到5.4g的油。在保持整体温度为20℃或更低下，在搅拌下，将溶解于DMSO中的8.0g的吡啶-三氧化硫配合物溶液滴加至5.4g形成的油、14ml的三乙胺和20ml的DMSO的溶液中。在室温下搅拌3小时后，向其中加入冷却的碳酸氢钠，将混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，随后，3∶2，随后，2∶1)，得到2.7g的黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-1.80(6H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.50(1H，d，J＝14.8Hz)，3.62(1H，d，J＝14.8Hz)，3.94(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，8.07(1H，d，J＝6.8Hz)，9.60(1H，s)参考例39  (E)-3-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-2-丙烯酸乙酯
在搅拌下，在室温下，将2.4g的叔丁醇钾加至溶解于40ml的THF中的4.2ml三乙基膦酰基乙酸酯中。10分钟，在搅拌下，在室温下，向其中加入溶解于和THF中的5g1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶甲醛。再搅拌1小时后，向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。在用无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，随后，2∶1)，得到3.4g的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.80(6H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.19(1H，d，J＝14.8Hz)，3.70(1H，d，J＝14.8Hz)，3.94(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，5.98(1H，d，J＝16.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝16.0Hz，7.0Hz)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝6.8Hz)参考例40  3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酸乙酯
将3.4g的(E)-3-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]-2-丙烯酸乙酯溶解于乙醇，向其中加入1g的Pd-C(含水产物)，在常压下对混合物进行过夜的催化还原。滤除催化剂，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.58g的无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.03(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.73(6H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.23-2.45(3H，m)，2.75-2.80(1H，m)，3.26(1H，d，J＝14.8Hz)，3.83(1H，d，J＝14.8Hz)，3.95(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝6.8Hz)参考例41  (2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氰化物
将4g的(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氯化物，2.5g的氰化钠和10ml的DMF加热搅拌10分钟。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取和用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到2.5g的无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.65(2H，s)，3.99(3H，s)，6.93(1H，dd，J＝6.8Hz)，7.66(1H，d，J＝6.8Hz)，8.15(1H，d，J＝6.8Hz)参考例42  2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸
在100℃加热下，将2.2g的(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基氰化物，35ml的5N氢氧化钠水溶液和35ml的甲醇搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，然后，向其中加入35ml的5N盐酸，蒸出溶剂。将乙醇加至残余物中，滤除固体。将乙醇蒸发，再将乙醇加至残余物中，滤除固体。将乙醇蒸发，得到2.4g的白色结晶。1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ：3.53(2H，s)，3.86(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz)，8.07(1H，d，J＝6.8Hz)参考例43  2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙醇
将2.4g的(2-甲氧基-3-吡啶基)乙酸，550mg的氢化铝锂和20ml的THF在室温下搅拌0.5小时。依次向其中加入0.27ml的水，3.9ml的3.8N氢氧化钠水溶液和0.78ml的水，滤除形成的固体。将滤液蒸发，将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后1∶1)，得到1.2g的黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.83(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(2H，q，J＝7.2Hz)，3.97(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.42(1H，d，J＝6.8Hz)，8.03(1H，d，J＝6.8Hz)参考例44  2-[2-甲氧基-3-吡啶基]乙醛
将溶解于DMSO中的2.7g的吡啶-三氧化硫配合物在20℃或更低温度下滴加至溶解于DMSO中1.2g的2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙醇和4.8ml的三乙胺的溶液中。搅拌0.5小时后，向其中加入冷的碳酸氢钠，将混合物用乙酸乙酯萃取。在用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到200mg的黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60(2H，s)，3.95(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝6.8Hz)，8.10(1H，d，J＝6.8Hz)参考例45  [[(2-(环己基甲氧基)苯基)甲基]三苯基鏻氯化物
Figure A0180394900661
将3.06g的2-(环己基甲氧基)苄基醇溶解于30ml的甲苯中，向其中加入1.52ml的亚硫酰氯和5滴N，N-二甲基甲酰胺，将混合物在冰冷却下搅拌70分钟。将碳酸钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将溶液用氧化铝过滤，蒸出溶剂，得到一种浅黄色油。将油溶解于3ml的乙腈中，向其中加入3.65g的三苯基膦，将混合物在110℃下搅拌1小时45分钟。将乙酸乙酯加至反应溶液中，过滤收集产物，得到6.51g的标题化合物，为一种白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-0.89(2H，m)，1.06-1.38(4H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.64-1.84(3H，m)，3.21(2H，d，J＝6.4Hz)，5.34(2H，d，J＝14.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，dt，J＝8.0，0.8Hz)，7.22(1H，m)，7.32(1H，m)，7.58-7.68(12H，m)，7.73-7.81(3H，m)参考例46  5-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯
将1.2g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入440mg的甲基硼酸，4.79g的无水碳酸铯，564mg的四(三苯基膦)钯，将混合物在氮气氛下在120℃下搅拌2小时。将冰水加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到461mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.90(3H，s)，4.02(3H，s)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)参考例47  5-苯基-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯
Figure A0180394900663
按照参考例46的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.10(3H，s)，7.38(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，8.39(1H，d，J＝2.8Hz)，8.54(1H，d，J＝2.8Hz)参考例48  5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯
Figure A0180394900671
按照参考例46的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.11(3H，s)，7.41(1H，ddd，J＝8.0，4.8，1.2Hz)，7.86(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.8Hz)，8.55(1H，d，J＝2.8Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.83(1H，dd，J＝2.4，1.2Hz)参考例49   5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲酸甲酯
按照参考例46的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.12(3H，s)，7.47-7.53(2H，m)，8.44(1H，d，J＝2.8Hz)，8.61(1H，d，J＝2.8Hz)，8.67-8.73(2H，m)参考例50  6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
将0.9g的氢化铝锂悬浮于60ml的四氢呋喃中，在冰冷却下，在搅拌下，向其中滴加溶解于20ml四氢呋喃中的4.41g的2-甲氧基-3-吡啶甲酯6-甲基酯。搅拌30分钟后，依次向其中加入0.9ml的水，0.9ml的15％氢氧化钠水溶液和2.7ml的水。向其中加入硅藻土和无水硫酸镁，再在室温下搅拌。将反应溶液过滤后，蒸出溶剂，得到3.78g的标题化合物，为一种白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(1H，m)，2.44(3H，s)，3.98(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42(1H，d，J＝7.2Hz)参考例51  5-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
按照参考例50的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.97(3H，s)，4.63(2H，s)，7.59-7.65(1H，m)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)参考例52  5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
按照参考例50的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(3H，s)，4.63(2H，s)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)参考例53  5-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
Figure A0180394900683
按照参考例50的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.97(3H，s)，4.26(2H，s)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)参考例54  5-苯基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
按照参考例50的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(3H，s)，4.72(2H，s)，7.36(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)参考例55  5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
Figure A0180394900692
按照参考例50的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.74(2H，s)，7.39(1H，ddd，J＝8.0，4.8，0.4Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.4，0.4Hz)参考例56  5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醇
按照参考例50的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(1H，s)，4.06(3H，s)，4.75(2H，s)，7.47-7.50(2H，m)，7.91(1H，m)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.68(2H，m)参考例57  6-甲基-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶
将3.78g的6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲醇溶解于60ml的四氯化碳中，向其中加入6.48g的三苯基膦，将反应混合物加热回流6小时30分钟。蒸出溶剂，将正己烷加至残余物中，滤除不溶性物质。将滤液蒸发，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)，得到2.29g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，3.98(3H，s)，4.58(2H，s)，6.72(1H，d，J＝7.2Hz)，7.50(1H，d，J＝7.2Hz)参考例58  5-氯-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶
Figure A0180394900701
按照参考例57的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.55(2H，s)，7.63-7.68(1H，m)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)参考例59  5-溴-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶
Figure A0180394900702
按照参考例57的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.54(2H，s)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)参考例60  5-甲基-2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶
按照参考例57的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(3H，s)，3.97(3H，s)，4.58(2H，s)，7.48(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)参考例61  5-苯基-2-甲氧基-3-氯甲基)吡啶
Figure A0180394900711
按照参考例57的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.66(2H，s)，7.37(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.88(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz)参考例62  5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛
将321mg的5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醇溶解于10ml的氯仿中，向其中加入1.6g的二氧化锰，将混合物在室温下搅拌14小时。在用硅藻土过滤后，将滤液蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到329mg的标题化合物，为一种白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(3H，s)，7.48-7.56(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.8Hz)，8.66-8.76(3H，m)，10.45(1H，s)参考例63  5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛
按照参考例62的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(3H，s)，7.41(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.0Hz)，7.87(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.84(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)，10.44(1H，s)参考例64  5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙缩醛
将2.58g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛溶解于30ml的二氯甲烷中，向其中加入9ml的原甲酸三甲酯和蒙脱石K-10(3g)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液过滤后，将滤液蒸发，向残余物中加入乙酸乙酯，再用氧化铝过滤。将滤液蒸发，得到3.09g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.36(6H，s)，3.96(3H，s)，5.51(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.4，0.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)参考例65  5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙缩醛
将20ml的四氢呋喃冷却至-78℃，向其中加入4.17ml的正丁基锂(1.6N，己烷溶液)，将混合物搅拌。向其中滴加溶解于5ml的四氢呋喃中的1.59g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙缩醛的溶液。30分钟后，向其中滴加0.66ml的二甲基二硫化物，再将混合物搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到一种浅黄色油。将该油溶解于30ml的二氯甲烷中，向其中加入5.12g的碳酸氢钠和2.32g的间氯过苯甲酸，将混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将硫代硫酸钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.81g的标题化合物，为一种白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.08(3H，s)，3.38(6H，s)，4.08(3H，s)，5.51(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝2.8，0.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.8Hz)参考例66  5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛
将0.81g的5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙缩醛溶解于8ml的丙酮中，向其中加入2ml的5N盐酸，将混合物在室温下搅拌30分钟。将碳酸钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将正己烷加至残余物中，过滤收集形成的产物，得到0.62g的标题化合物，为一种白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.11(3H，s)，4.12(3H，s)，8.58(1H，d，J＝2.8Hz)，8.93(1H，d，J＝2.8Hz)，10.38(1H，s)参考例67  5-氟-2-甲氧基-3-吡啶甲醛
Figure A0180394900732
将20ml的四氢呋喃冷却至-78℃，向其中加入2.41ml的正丁基锂(2.6M，己烷溶液)，将混合物搅拌。向其中滴加溶解于5ml的四氢呋喃中的1.50g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙缩醛。25分钟后，于20分钟内，向其中滴加溶解于20ml四氢呋喃中的2.16g的N-氟苯磺酰亚胺，再将混合物搅拌55分钟。向反应混合物加入盐水和20ml的2N盐酸，再在室温下搅拌。40分钟后，将稀氨水加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到黄色油。将该油溶解于16ml的丙酮中，向其中加入4ml的5N盐酸，再将混合物在室温下放置30分钟。将碳酸钾水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到234mg的标题化合物，为一种浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07(3H，s)，7.84(1H，dd，J＝3.2，7.6Hz)，8.24(1H，d，J＝3.2Hz)，10.33(1H，d，J＝2.8Hz)参考例68  5-氰基-2-甲氧基-3-吡啶甲醛
将2.00g的5-溴-2-甲氧基-3-吡啶甲醛二甲基乙缩醛溶解于25ml的丙腈中。向混合物中加入449mg的氰化钠，152mg的碘化亚铜和462mg的四(三苯基膦)钯，再在氮气氛下于100℃下搅拌45分钟。将稀氨水加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到一种油。将该油溶解于16ml的丙酮中，向其中加入4ml的5N盐酸，将混合物在室温下放置30分钟。将碳酸钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到843mg的标题化合物，为白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.17(3H，s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.67(1H，d，J＝2.4Hz)，10.33(1H，s)参考例69 1-(苄氧基羰基)-4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶
Figure A0180394900742
将1.75g的[[2-(环己基甲氧基)苯基]甲基]三苯基鏻氯化物溶解于10ml的二甲亚砜中，向其中加入144mg的60％氢化钠，将混合物在70℃下搅拌。在冷却至室温后，向其中滴加溶解于3ml四氢呋喃中的800mg的1-(苄氧基羰基)-4-哌啶甲醛的溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到554mg的标题化合物，为一种无色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.50(7H，m)，1.63-1.92(8H，m)，2.34(3/4H，m)，2.66(1/4H，m)，2.73-2.97(2H，m)，3.66(1/2H，d，J＝6.0Hz)，3.68(3/2H，d，J＝6.0Hz)，4.20(2H，m)，5.13(1/2H，s)，5.14(3/2H，s)，5.46(1/4H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.15(3/4H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.50(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.72(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.81-6.94(2H，m)，7.14-7.41(7H，m)参考例70  (2-环己基甲氧基)溴苯
将5.00ml的2-溴苯酚溶解于90ml的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入7.21ml的(溴甲基)环己烷和7.15g的碳酸钾，将混合物在100℃下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，将混合物用正己烷萃取。有机层用水、5N-氢氧化钠和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。混合物用氧化铝过滤，蒸出溶剂，得到10.47g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.38(5H，m)，1.67-1.95(6H，m)，3.81(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.23(1H，ddd，J＝8.0，7.6，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6，2.0Hz)参考例71  1-苄基-4-[2-羟基-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶
Figure A0180394900752
将10ml的四氢呋喃冷却至-78℃，向其中加入5.11ml的正丁基锂(1.6M，己烷溶液)，将混合物搅拌。向其中滴加溶解于5ml四氢呋喃中的2.000g的(2-环己基甲氧基)溴苯。1小时后，向其中滴加溶解于5ml四氢呋喃中的1.93g的1-苄基-4-哌啶乙醛溶液，再将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱进行纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到2.986g的标题化合物，为一种无色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.44(7H，m)，1.47-1.90(11H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.50(2H，s)，3.76(1H，dd，J＝8.8，6.0Hz)，3.82(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，4.99(1H，dd，J＝9.2，7.6，Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.0，0.8Hz)，6.93(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.18-7.34(7H，m)参考例72  1-苄基-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶
将2.986g的1-苄基-4-[2-羟基-2-((2-环己基甲氧基)苯基)乙基]哌啶溶解于70ml的甲苯中。向混合物中加入1.38g的对甲苯磺酸，再在回流下加热1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到2.848g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.42(5H，m)，1.48-1.92(10H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.16(1H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.53(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.4Hz)，6.19(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，6.87(1H，dt，J＝8.8，0.8Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.8，0.8Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)参考例73  1-苄基-4-[2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶
将1.19g的1-苄基-4-乙炔基哌啶溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入1.774g的(2-环己基甲氧基)溴苯，114mg的碘化亚铜，0.92ml的三乙胺和347mg的四(三苯基膦)钯，将混合物在氮气氛下在100℃下搅拌3.5小时。向反应溶液中加入冰水和稀氨水，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。用氧化铝和硅胶过滤后，蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到316mg的标题化合物，为一种浅黄色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.36(5H，m)，1.64-1.98(10H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.64-2.81(3H，m)，3.52(2H，s)，3.80(2H，d，J＝6.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.84(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.18-7.36(7H，m)参考例74  1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基] 哌啶
将2.848g的1-苄基-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶溶解于15ml的1，2-二氯乙烷中，向其中加入0.93ml的氯代甲酸乙烯酯，将混合物在室温下搅拌50分钟并加热回流1小时。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到2.026g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.52(7H，m)，1.67-1.92(8H，m)，2.37(1H，m)，2.84-3.03(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，4.16-4.27(2H，m)，4.45(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝13.2，1.6Hz)，6.15(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.73(1H，d，J＝16.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.88(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.17(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝13.2，6.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)参考例75  1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶
Figure A0180394900772
按照参考例74的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.52(2H，m)，1.83(2H，br d，J＝15.6Hz)，2.37(1H，m)，2.83-3.01(2H，m)，4.09-4.29(2H，m)，4.46(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝10.4，1.6Hz)，6.21(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.02(1H，ddd，J＝10.8，8.4，1.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.15-7.26(2H，m)，7.42(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)参考例76  1-乙烯基氧基羰基)-4-(2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基)哌啶
Figure A0180394900781
按照参考例74的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.35(5H，m)，1.65-1.93(10H，m)，2.98(1H，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.67-3.79(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝11.6，1.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.21-7.27(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝11.6，1.6Hz)参考例77  1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基]哌啶
按照参考例74的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.54(2H，m)，1.85(2H，br d，J＝13.2Hz)，2.41(1H，m)，2.83-3.02(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)，4.46(1H，dd，J＝6.0，1.6Hz)，4.79(1H，dd，J＝14.4，1.6Hz)，6.12(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.56(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.13-7.28(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)参考例78  1-(乙烯基氧基基羰基)-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶
按照参考例74的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.53(2H，m)，1.84(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.33(3H，s)，2.36(1H，m)，2.83-3.02(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)，4.45(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，4.78(1H，dd，J＝14.0，1.6Hz)，6.01(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，  6.60(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.34(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)参考例79  4-[2-(环己基甲氧基)苯基]哌啶
Figure A0180394900791
将398mg的1-苄基-4-[2-((2-环己基甲氧基)苯基]-3，4-脱氢哌啶溶解于10ml的乙醇中，向其中加入150mg的20％氢氧化钯-炭粉(含水产物)，将混合物在室温和常压下在氢气氛下搅拌过夜。将乙酸乙酯加至反应溶液中，将混合物过滤。将滤液蒸发，得到315mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.38(5H，m)，1.54-1.92(10H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.10(1H，tt，J＝12.0，3.2Hz)，3.16-3.23(2H，m)，3.76(2H，d，J＝6.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.91(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)参考例80  4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶
Figure A0180394900792
将554mg的1-(苄氧基羰基)-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶溶解于10ml的乙醇中，向其中加入250mg的10％钯-炭粉(含水产物)，将混合物在室温在常压在氢气氛下搅拌过夜。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到379mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.76(8H，m)，1.67-1.96(10H，m)，2.56-2.67(4H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.75(2H，d，J＝5.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.09-7.16(2H，m)参考例81  4-[2-[2-异丁氧基]苯基]乙基]哌啶
按照参考例80的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.12-1.24(2H，m)，1.42(1H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.10(1H，m)，2.56-2.67(4H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.09-7.17(2H，m)参考例82  4-[[2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶
按照参考例80的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.26(2H，m)，1.39-1.55(3H，m)，1.72-1.79(2H，m)，2.56-2.66(4H，m)，2.84-2.94(4H，m)，3.06-3.14(2H，m)，7.12-7.33(9H，m)参考例83  [2-[2-(环己基甲基)氨基]苯基]乙基]哌啶
按照参考例80的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.08(2H，m)，1.12-1.34(5H，m)，1.40-1.86(7H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.62(2H，dt，J＝12.0，2.4Hz)，2.98(2H，d，J＝6.8Hz)，3.08-3.14(2H，m)，3.61(1H，m)，4.22(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)参考例84  [2-[2-[N-(环己基甲基)-N-甲基氨基]苯基]乙基]哌啶
Figure A0180394900803
按照参考例80的方法，由相应的原料获得标题化合物。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.08(2H，m)，1.12-1.34(5H，m)，1.40-1.86(8H，m)，1.87-2.04(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.62(2H，dt，J＝12.0，2.4Hz)，2.98(2H，d，J＝6.8Hz)，3.08-3.14(2H，m)，3.61(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)参考例85  4-[[2-(环己基乙基)苯氧基]甲基]哌啶
将1.138g的1-(叔丁氧基羰基)-4-[[(2-环己基乙基)苯氧基]甲基]哌啶溶解于3ml的二氯甲烷中，向其中加入3ml的三氟乙酸，将混合物在室温下放置1小时30分钟。将碳酸钾水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，向残余物中加入正己烷，得到899mg的标题化合物，为一种白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86-0.97(2H，m)，1.09-1.22(4H，m)，1.40-1.48(2H，m)，1.61-1.80(7H，m)，2.05-2.20(3H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.96(2H，dt，J＝12.8，2.4Hz)，3.50(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)参考例86  4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶
将2.026g的1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶悬浮于20ml的10％盐酸-甲醇溶液中，将混合物在冰冷却下搅拌20分钟。在室温下搅拌15分钟后，将混合物加热回流1小时10分钟。蒸出溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，向残余物中加入正庚烷。滤除不溶性物质，再将滤液蒸发，得到1.556g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.46(6H，m)，1.66-1.93(9H，m)，2.28(1H，m)，2.68(2H，dt，J＝2.4，12.0Hz)，3.12(2H，dt，J＝12.0，3.2Hz)，3.77(2H，d，J＝6.0Hz)，6.18(1H，dd，J＝16.0Hz)，6.70(1H，d，J＝16.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，6.88(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)参考例87  4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶
将904mg的1-(乙烯基氧基羰基)-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶悬浮于5ml的10％盐酸-甲醇溶液中。在室温下搅拌15分钟后，将混合物在70℃下加热1小时。蒸出溶剂，将水和乙酸乙酯加至残余物中，分离出含水层。含水层用稀氨水碱化，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后，用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，得到660mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.47(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.29(1H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.13(2H，br d，J＝12.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97-7.11(2H，m)，7.16(1H，m)，7.44(1H，m)参考例88  4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基]哌啶
Figure A0180394900822
按照参考例87的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.46(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.31(1H，m)，2.68(2H，dt，J＝8.4，2.8Hz)，3.12(2H，dt，J＝11.6，3.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.13(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)参考例89  4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶
Figure A0180394900831
按照参考例87的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.47(2H，m)，1.75-1.84(4H，m)，2.29(1H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.13(2H，br d，J＝12.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝16.0，6.4Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97-7.11(2H，m)，7.16(1H，m)，7.41-7.48(2H，m)参考例90  4-(2-(2-环己基甲氧基)苯基-1-乙炔基)哌啶
Figure A0180394900832
按照参考例87的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.42(5H，m)，1.64-1.96(10H，m)，2.74(2H，ddd，J＝3.2，8.4，12.0Hz)，2.81(1H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.21(1H，ddd，J＝8.4，7.6，2.0Hz)，7.35(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)实施例1  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(甲基磺酰基)苯乙基)哌啶
将3.90g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛，8.92g的(2-甲基磺酰基苄基)三苯基鏻氯化物和1.96g的叔丁醇钾悬浮于80ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。将形成的产物和440mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于80ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌30分钟。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到4.05g的标题化合物，为一种无色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.74-1.81(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，3.08(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.33-7.42(2H，m)，7.55(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.00-8.08(2H，m).实施例2  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3，4-(亚甲二氧基苯乙基)哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.37(3H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.64-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.91(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，1.8Hz).实施例3  1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-苯乙基)哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.39(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.14-7.21(3H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例4  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羟基苯乙基)哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.73-3.00(2H，m)，3.55(2H，s)，3.90(3H，s)，6.58(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，6.79(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.1Hz)，7.00(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.07(1H，dd，J＝5.1，1.9Hz).实施例5  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氟苯乙基)哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.40(3H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.57-2.66(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.83-6.91(2H，m)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.94(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).实施例6  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-三氟甲基苯乙基)哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.42(3H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz).实施例7  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(1-吡唑基)苯乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.23(3H，m)，1.32-1.39(2H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.44(2H，s)，3.93(3H，s)，6.42(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.24-7.38(4H，m)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).实施例8  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(4-乙酰基哌啶基)苯乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.39(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.14(3H，s)，2.65-2.72(2H，m)，2.81-2.94(6H，m)，3.48(2H，s)，3.55-3.61(2H，m)，3.70-3.78(2H，m)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.6，7.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.6，7.2Hz)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).实施例9  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[6-(甲基磺酰基)-2，3-亚甲二氧基 苯乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.88-2.99(4H，m)，3.04(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.08(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例10  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.59-1.75(4H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.80-2.93(4H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，6.77(1H，d，J＝3.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，7.09(1H，d，J＝5.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例11  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲氧基-2-噻吩基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.37(3H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.67-2.74(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.47(2H，s)，3.80(3H，s)，3.94(3H，s)，6.80(1H，d，J＝5.5Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.98(1H，d，J＝5.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例12  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-氰基-2-噻吩基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.62-1.77(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.11(1H，d，J＝5.3Hz)，7.17(1H，d，J＝5.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例13  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.31(3H，m)，1.55-1.69(4H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.80-2.92(4H，m)，3.46(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.00(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.27-7.43(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).实施例14  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝5.2，3.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).实施例15  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-甲磺酰基-3-噻吩基)乙基]哌 啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.41(3H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.85-2.99(4H，m)，3.14(3H，s)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.01(1H，d，J＝5.0Hz)，7.56(1H，d，J＝5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例16  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(苯并[b]噻吩-2-基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.41(3H，m)，1.65-1.78(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.85-2.97(4H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，6.99(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝7.5，7.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.9，7.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).实施例17  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺酰基-3-吡啶基)乙基] 哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.37(3H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，8.41(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).实施例18  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-正丁基-3-吡啶基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.48(5H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.63-1.80(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.57-2.66(2H，m)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.88-2.97(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz)，8.37(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).实施例19  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.40(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，7.49(1H，ddd，J＝8.0，2.0，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.42-8.46(2H，m).实施例20  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基-3-吡啶基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.55-1.68(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.17(1H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝5.0，2.0 Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例21  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)乙基]哌啶
采用与实施例1相同的方式，由300mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和592mg的[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物获得310mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.71-1.83(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.79-2.94(4H，m)，3.49(2H，s)，3.82(3H，m)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.09(1H，d，J＝2.9Hz)，7.09(1H，d，J＝2.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.9，2.9Hz).实施例22  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基)乙基] 哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.23(3H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.51-1.59(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.62-2.69(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.44(2H，s)，3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).实施例23  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.40(3H，m)，1.69-1.81(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.18(1H，d，J＝3.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝3.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).实施例24  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(1-吗啉基)-3-吡啶基)乙基] 哌啶
按照实施例1的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.39(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.10(4H，t，J＝4.7Hz)，3.49(2H，s)，3.85(4H，J＝4.7Hz)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz)，8.18(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).实施例25  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氨基苯乙基)哌啶
采用与实施例1相同的方法，由310mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和767mg的(2-硝基苄基)三苯基鏻溴化物获得255mg的标题化合物，为无色结晶。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)，3.59(2H，br s)，3.95(3H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.4，1.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例26  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲基磺酰基氨基)苯乙基]哌啶
将255mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氨基苯乙基)哌啶，110mg的甲基磺酰氯和0.13ml的吡啶溶解于5ml的四氢呋喃中，将混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入1N氢氧化钠水溶液使反应混合物碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱经NH进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到286mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.41(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.03(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.15-7.26(3H，m)，7.45(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例27  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)乙基]哌 啶
采用与实施例1相同的方法，由500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和1.01g的[(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物获得445mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.39(3H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.49(3H，s)，2.63-2.71(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).实施例28  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶
采用与实施例1相同的方法，由504mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和1.01g的[(6-氯-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物获得600mg的标题化合物，为一种无色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.38(3H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz)，8.20(1H，d，J＝2.4Hz).实施例29  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶
将488mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)，1.07g的(2-吡啶基甲基)三苯基鏻氯化物和561mg的叔丁醇钾悬浮于10ml的N，N二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，得到453mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.70(3H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.91-3.00(2H，m)，3.53(2H，s)，3.96(3H，s)，6.48(1H，dd，J＝15.8，1.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝15.8，6.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.6，4.8，1.1Hz)，7.25(1H，m)，7.60(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz)，8.53(1H，m).实施例30  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-吡啶基)乙基]哌啶
将332mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶(实施例29获得)和79mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于5ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在常温和常压下搅拌30分钟。将反应溶液过滤，将滤液蒸发，得到234mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.62-1.78(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.76-2.84(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.5，5.0Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.5，5.0，1.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，ddd，J＝7.5，7.5，2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.52(1H，m).实施例31  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-(2，3-亚甲二氧基苯基)-1-乙 烯基]哌啶
采用与实施例29相同的方法，由784mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和1.76g的(3，4-亚甲二氧基苄基)三苯基鏻氯化物获得324mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.62(3H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.06-2.18(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.52(2H，s)，3.96(3H，s)，5.94(2H，s)，6.00(1H，dd，J＝15.8，7.2Hz)，6.29(1H，d，J＝15.8Hz)，6.70-6.79(2H，m)，6.83-6.92(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.0，1.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，1.8Hz).实施例32  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶
将2.35g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)，4.68g的[(2-氯-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物和1.24g的叔丁醇钾悬浮于50ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。将形成的产物和330mg的氧化铂悬浮于20ml乙醇和40ml四氢呋喃的混合溶剂中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌20小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发。然后，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)，得到1.89g的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.44(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.4，5.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.4，2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例33  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[4-(甲基磺酰基)-3-(1，3-噻唑-2- 基)-2-噻吩基]乙基]哌啶
将250mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)，680mg的[[4-(甲基磺酰基)-3-溴-2-噻吩基]甲基]三苯基溴化鏻和258mg的叔丁醇钾悬浮于5ml的N，N二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。将形成的产物，408mg的2-(三丁基甲锡烷基)噻唑和39mg的四(三苯基膦)钯悬浮于5ml的甲苯中，将混合物在氮气流下加热回流8小时。蒸出溶剂，然后将残余物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)。将形成的产物和300mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于10ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌3小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到230mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.32(3H，m)，1.54-1.65(4H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.76-2.90(4H，m)，3.24(3H，s)，3.44(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，7.55(1H，d，J＝3.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.4，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.10(1H，s).实施例34  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙 基]哌啶
按照实施例33的方法，由400mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和974mg的[(3-溴-2-噻吩基)甲基]三苯基鏻溴化物获得230mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(3H，m)，1.65-1.78(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，3.21-3.27(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.5，4.9Hz)，7.13(1H，d，J＝5.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.4Hz)，7.40(1H，d，J＝5.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.5，2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).实施例35  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)苯乙基]哌啶
按照实施例33的方法，由293mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)和(2-溴苄基)三苯基鏻溴化物获得233mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.28(3H，m)，1.42-1.50(2H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.80-2.89(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.45(2H，s)，3.94(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.57  (1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).实施例36  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
591mg的4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶，404mg的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和415mg的碳酸钾悬浮于5ml的N，N二甲基甲酰胺，将混合物在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)。得到809mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.92(2H，s)，6.63-6.70(2H，m)，6.75(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例37  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4(2-氰基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.57-1.65(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.81-2.95(4H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.27(1H，ddd，J＝7.7，7.7，0.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.50(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.7，0.9Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).实施例38  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氰基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.61-2.70(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.33-7.50(4H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).实施例39  1-[2-甲氧基-3-吡啶基]甲基]-4-(4-苯基苯乙基)哌啶  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.57-1.64(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.32(1H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例40  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-苯基苯乙基)哌啶
将181mg的4-(2-苯基苯乙基)哌啶(以与上述方法相同的方式由相应的原料合成)，150mg的2-甲氧基-3-吡啶甲醛和226mg的三乙酸基硼氢化钠悬浮于5ml的四氢呋喃中，将混合物在室温下搅拌20小时。加入1N氢氧化钠水溶液使反应混合物碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸出，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)，得到213mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.20(3H，m)，1.37-1.45(2H，m)，1.45-1.53(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.75-2.83(2H，m)，3.43(2H，s)，3.93(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.6，5.0Hz)，7.18-7.42(9H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例41  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲硫基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.46(3H，s)，2.68-2.74(2H，m)，2.87-2.97(2H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.04-7.14(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).实施例42  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲氧基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.38(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(3H，s)，3.94(3H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，6.88(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.17(1H，ddd，J＝8.0，7.6，1.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例43  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基] 哌啶
将4.41g的4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基]哌啶盐酸盐，2.36g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和5.90g的碳酸钾悬浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到809mg的标题化合物，为一种无色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.66-1.78(4H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.06(3H，s)，3.17-3.23(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.18(1H，d，J＝5.4Hz)，7.30(1H，d，J＝5.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例44  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(甲基磺酰基)-2-噻吩基]-1- 乙炔基]哌啶
将500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(1-乙炔基)哌啶，530mg的2-溴-3-(甲基磺酰基)噻吩，21mg的无水碘化铜和127mg的四(三苯基膦)钯悬浮于2.2ml三乙胺和2.2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，将混合物在氮气流下于100℃搅拌2小时。将乙酸乙酯加至反应溶液中，滤除形成的沉淀。然后，将水加至滤液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶剂，然后将粗产物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)，得到450mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77-1.89(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.25-2.37(2H，m)，2.70-2.84(3H，m)，3.19(3H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.21(1H，d，J＝7.1Hz)，7.38(1H，d，J＝7.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例45  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(甲基磺酰基)-2-噻吩基]乙 基]哌啶
将450mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4[2-[3-(甲基磺酰基)-2-噻吩基]-1-乙炔基]哌啶和250mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于10ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌8小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到标题化合物，为一种黄色油(定量)。
标题化合物的NMR光谱数据与实施例42化合物的数据相同。实施例46  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基 苯乙基]哌啶
将800mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛，1.90g的[2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苄基]三苯基鏻溴化物和384mg的叔丁醇钾悬浮于10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。将形成的产物和400mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于40ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌30分钟。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发，得到标题化合物，为一种无色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.86-2.93(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.21(3H，s)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.12(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例47  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)乙 基]哌啶
将500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)，905mg的[(2-氯-3-吡啶基)甲基]三苯基鏻氯化物和340mg的叔丁醇钾悬浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。将形成的产物加至以下的溶液中，在所述溶液中，116mg的苄基醇和35mg的60％油悬浮的氢化钠溶解于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中并在室温下搅拌1小时，将混合物在120℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。将形成的产物和50mg的5％钯-炭粉(含水产物)悬浮于20ml的甲醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温下在常压下搅拌3小时。将反应溶液过滤，在将滤液蒸发后，将其用乙酸乙酯洗涤，得到130mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.39(3H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.20(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).实施例48  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]乙 基]哌啶
将150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-3-吡啶基]乙基]哌啶，180mg的2-(三丁基甲锡烷基)噻唑和20mg的四(三苯基膦)钯悬浮于4ml的甲苯中，将混合物在氮气流下加热回流2小时。蒸出溶剂，将残余物用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到39mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.40(1H，d，J＝3.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.91(1H，d，J＝3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.47(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).实施例49  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(4-羟基)哌啶子基]-3-吡啶基) 乙基]哌啶
将269mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-3-吡啶基]乙基]哌啶(参考例18获得)，178mg的4-羟基哌啶和243mg的碳酸钾悬浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在130℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到70mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.54-1.80(6H，m)，1.98-2.08(4H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.84-2.95(4H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.49(2H，s)，3.84(1H，m)，3.95(3H，s)，6.85-6.92(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz)，8.15(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz).实施例50  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-氰基丙氧基)-3-吡啶基]乙 基]哌啶
将200mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例47获得)，95mg的γ-溴丁腈和169mg的碳酸钾悬浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在60℃下搅拌4小时。向其中加入乙酸乙酯，将形成的盐过滤，蒸出溶剂。将粗产物经NH进行硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到77mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.11-2.21(2H，m)，2.51-2.61(4H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，4.40.4.45(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).实施例51  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(2-氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢 -3-吡啶基]乙基]哌啶
以与实施例49相同的方式，由100mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例47获得)和61mg的2-氟苄基溴化物获得87mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，5.17(2H，s)，6.08-6.13(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.03-7.16(3H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).实施例52  1-[(2-苄氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
以与以后描述的实施例120相同的方式，由478mg的1-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶获得369mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.86-2.92(2H，m)，3.53(2H，s)，5.41(2H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.32(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例53  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-羟基-2-(2-噻吩基乙基)哌啶
在-78℃下，将48.4ml的1.0M的(2-噻吩基)锂四氢呋喃溶解于40ml的四氢呋喃中，向其中滴加10.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(实施例24获得)和40ml的四氢呋喃的混合溶液。滴加完成后，再将混合物在-78℃下搅拌20分钟。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到12.1g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.55(3H，m)，1.65-2.08(6H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，5.03(1H，dd，J＝8.3，5.6)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.94-6.99(2H，m)，7.25(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).实施例54  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]哌啶
将12.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-羟基-2-(2-噻吩基)乙基]哌啶和30.2ml的三乙胺溶解于72ml的二甲亚砜中，在冰冷却下，向其中滴加17.2g的三氧化硫-吡啶配合物和90ml的二甲亚砜的混合溶液。滴加完成后，再将混合物在室温下搅拌30分钟。将碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到9.6g的标题化合物，为一种浅黄色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.94-2.15(3H，m)，2.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝3.9，1.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例55  N1-甲氧基，N1-甲基-2-(1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基) 乙酰胺
将2.6g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(哌啶基)乙酸乙酯和1.3g的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐悬浮于18ml的四氢呋喃中，在-23℃下，向其中滴加13.2ml的2M氯代异丙基镁的乙醚溶液。滴加完成后，再将混合物在室温下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到2.3g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.42(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.88(1H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.32-2.40(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.18(3H，s)，3.49(2H，s)，3.67(3H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例56  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基)哌啶
将0.50g的N1-甲氧基，N1-乙基-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]乙酰胺(实施例55获得)溶解于3ml的四氢呋喃中，在-78℃下，向其中滴加1.8ml的1.0M的(2-噻吩基)锂四氢呋喃溶液。滴加完成后，再将混合物在-78℃下搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯)，得到0.22g的的标题化合物，为一种浅黄色油。标题化合物的NMR光谱数据与实施例54的数据相同。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.94-2.15(3H，m)，2.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝  4.9，1.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝3.9，1.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例57  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶
以与实施例53相同的方式，由2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(在参考例中获得)和0.97M苯基锂的10.0ml环己烷/乙醚溶液，获得2.2g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.60(4H，m)，1.64-1.82(3H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.46(2H，s)，3.92(3H，s)，4.71-4.78(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.23-7.37(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝7.1，2.0Hz)，8.03(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).实施例58  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶
将2.2g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶和8.6g的二氧化锰悬浮于35ml的甲苯中，将混合物加热回流2小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发。然后，将残余物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)，得到1.54g的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.47(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.92-2.17(3H，m)，2.83-2.94(4H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.42-7.49(3H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.92-7.98(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).实施例59  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4[2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]哌啶
将1.0g的2-溴氯苯溶解于11ml的四氢呋喃中，并在-78℃下向其中滴加10.0ml的1.54M正丁基锂己烷溶液。搅拌20分钟后，向其中滴加1.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(参考例22获得)和4ml的四氢呋喃的混合溶液。滴加完成后，再将混合物在-78℃下搅拌10分钟。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到0.90g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.45(2H，m)，1.52-1.95(5H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，5.19-5.27(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.31(1H，  ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例60  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]哌啶
以与实施例54相同的方式，由900mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基]哌啶获得720mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.93-2.16(3H，m)，2.84-2.93(4H，m)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.26-7.44(4H，m)，7.64(1H，d，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝5.0，1.8Hz).实施例61  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]哌 啶
将0.26ml的2-氯吡啶，2.9ml的0.97M苯基锂的环己烷/乙醚溶液和0.039ml的二异丙基胺溶解于9ml的四氢呋喃中，将混合物在-45℃下搅拌1小时。向其中滴加500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(参考例22获得)和2ml的四氢呋喃的混合溶液，再将混合物在-45℃下搅拌20分钟。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物采用NH硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到420mg的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.55-1.95(5H，m)，2.01-2.14(2H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，5.12-5.20(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz)，8.29(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例62  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-氧代乙基]哌 啶
以与实施例54相同的方法，由610mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-羟基乙基]哌啶获得463mg的标题化合物，为一种浅黄色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.93-2.17(3H，m)，2.84-2.97(4H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，8.05(1H，d，J＝4.9，1.9Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例63  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟乙酰基氨基苯 基)乙基]哌啶
将482mg的2-溴-N-(三氟乙酰基)苯胺溶解于1.8ml的四氢呋喃和1.8ml的乙醚的混合溶剂中，在0℃下，向其中滴加1.14M甲基锂的乙醚溶液。搅拌10分钟后，通过套管，在-78℃下，将混合物缓慢地加至2.4ml的1.51M叔丁基锂和4ml的乙醚溶液的溶液中。将混合物搅拌1小时。然后，向其中滴加500mg的N1-甲氧基，N1-乙基-2-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]乙酰胺(实施例54获得)和2ml的四氢呋喃，再将混合物搅拌20分钟。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将粗产物经硅胶柱色谱纯化分离(乙酸乙酯)，得到150mg的上述化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.48(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.94-2.18(3H，m)，2.87-2.95(2H，m)，2.98(2H，d，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.6，7.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz)，8.70(1H，d，J＝8.6Hz).实施例64  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]哌啶
将150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟乙酰基氨基苯基)乙基]哌啶(实施例63获得)和141mg的碳酸钾悬浮于3ml甲醇和3ml水的混合溶剂中，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，获得标题化合物，为一种黄色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.90-2.03(1H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.82-2.94(4H，m)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.0，7.0Hz)，6.65(1H，d，J＝7.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.26(1H，ddd，J＝8.0，7.2，1.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例65  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺酰基氨基苯基)-2-氧 代乙基]哌啶
将120mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]哌啶(实施例64获得)，0.1ml的三乙胺和0.041ml的甲磺酰氯溶解于2ml的二氯甲烷中，将混合物在冰冷却下搅拌2小时。将碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯)，得到90mg的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.47(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，1.99-2.22(3H，m)，2.83-2.96(4H，m)，3.50(3H，s)，3.52(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝5.9，3.4Hz)，7.54(1H，d，J＝3.4Hz)，7.56(1H，d，J＝3.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.3，1.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝5.9，3.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例66  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代 乙基]哌啶
将953mg的N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-[2-(甲基磺酰基苯基)-2-氧代乙基]哌啶和19.2ml的4M氯化氢的乙酸乙酯溶液溶解于15ml的乙酸乙酯中，将混合物在室温下搅拌4小时。蒸出溶剂，将残余物在乙酸乙酯中进行重结晶，得到800mg的4-[2-(2-甲基磺酰基苯基)-2-氧代乙基]哌啶盐酸盐。然后，将产物悬浮于400mg的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶、1.0g的碳酸钾和15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌12小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯)，得到1.07g的标题化合物，为一种浅黄色油(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.02-2.20(3H，m)，2.85-2.95(4H，m)，3.25(3H，s)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.9，7.5Hz)，7.64  (1H，d，J＝7.1，1.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz).实施例67  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]哌 啶
按照实施例59的方法，由2.1g的2-溴茴香醚，7.4ml的1.54M正丁基锂己烷溶液和2.0g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(参考例22获得)获得2.4g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶。然后，将产物按照实施例54相同的方式进行处理，得到0.93g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)，1.89-2.15(3H，m)，2.81-2.95(4H，m)，3.48(2H，s)，3.89(3H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，7.5，1.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例68  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-环丙基甲氧基苯基)-2-氧代 乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.32-0.39(2H，m)，0.62-0.70(2H，m)，1.22-1.47(3H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.92-2.19(3H，m)，2.70-2.96(2H，m)，3.01(2H，d，J＝6.9Hz)，3.50(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.5Hz)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.5，7.4Hz)，7.40(1H，ddd，J＝8.4，7.4，1.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例69  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基苯基)乙基] 哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.96-2.18(3H，m)，2.79(2H，d，J＝6.6Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，1.8，Hz)，7.71(1H，d，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例70  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.46(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.92-2.15(3H，m)，2.78-2.94(4H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.9，1.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例71  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌 啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37-1.51(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.97-2.16(3H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.10(2H，d，J＝6.8Hz)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.1，5.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.67(1H，d，J＝3.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝3.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例72  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-氧代 乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.43(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.09(1H，m)2.80(2H，d，J＝6.8Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.04(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.9Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.2，1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz).实施例73  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-溴-2-噻吩基)-2-氧代乙基]哌 啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，1.95-2.17(3H，m)，2.84-2.99(4H，m)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，7.50(1H，d，J＝5.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).实施例74  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻 吩基]乙基]哌啶
将300mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-溴-2-噻吩基)-2-氧代乙基]哌啶(实施例73获得)，438mg的2-(三丁基甲锡烷基)噻唑和42mg的四(三苯基膦)钯悬浮于4ml的甲苯中，将混合物在氮气流下加热回流2小时。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)，得到300mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(2H，m)，1.66-1.96(2H，m)，1.94-2.14(3H，m)，2.76-2.91(4H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝7.3，5.1Hz)，7.46(1H，d，J＝3.3Hz)，7.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.93(1H，d，J＝3.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz).实施例75  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基] 哌啶
将290mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-溴-2-噻吩基)-2-氧代乙基]哌啶(实施例73获得)，173mg的苯基硼酸和42mg的四(三苯基膦)钯悬浮于5.6ml的甲苯中，1.4ml的甲醇和2.8ml的2M碳酸钠，将混合物在氮气流下加热回流3小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，用硅胶柱色谱纯化并分离粗产物(乙酸乙酯)，得到290mg的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.24(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.83(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75-2.87(2H，m)，3.42(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝7.5，6.0Hz)，7.06(1H，d，J＝4.9Hz)，7.33(1H，d，J＝6.0Hz)，7.34-7.46(5H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝4.9Hz).实施例76  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-苯基丙基)哌啶
按照实施例46的方法，由332mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(参考例22获得)和491mg的苄基三苯基鏻氯化物获得214mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(5H，m)，1.57-1.70(4H，m)，1.76-2.06(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz)，2.84-2.91(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例77  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-(2-噻吩基)丙基)哌啶
由261mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶乙醛(参考例22获得)和499mg的(2-噻吩基甲基)三苯基鏻氯化物获得206mg的标题化合物，为一种浅褐色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.35(5H，m)，1.62-1.74(4H，m)，1.76-2.06(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.77(1H，dd，J＝3.4，1.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例78  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-苄基]哌啶
按照实施例43的方法，由292mg的4-苄基哌啶获得472mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(2H，m)，1.53(1H，m)，1.58-1.68(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.54(2H，d，J＝7.0Hz)，2.84-2.91(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例79  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基丁基)哌啶
按照实施例46的方法，由220mg的3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基]丙醛(参考例30获得)和407mg的苄基三苯基鏻氯化物获得150mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.38(7H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例80  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶
按照实施例43的方法，由210mg的4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶获得101mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.98(4H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.94-3.03(2H，m)，3.09(1H，m)，3.52(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝5.0，3.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝3.8，1.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例81  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
按照实施例43的方法，由496mg的六氢异烟酰胺获得832mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73-1.91(4H，m)，2.04-2.22(3H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，5.35(1H，br s)，5.47(1H，br s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例82  N4-[(2-苯基)苄基-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
将212mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺，0.16ml的2-(溴甲基)联苯和46mg的60％氢化钠悬浮于5ml的N，N二甲基甲酰胺中，将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物采用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到92mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.78(4H，m)，1.96-2.08(3H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.47(2H，s)，3.94(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.5Hz)，5.48(1H，t，J＝5.5Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.2，1.9Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例83  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[(2-溴-3-吡啶基)氧基]甲基]哌啶
将1.18g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醇(参考例1获得)和0.87g的2-溴-3-羟基吡啶溶解于50ml的四氢呋喃中。在10℃冷却下，向其中加入1.12g的二异丙基偶氮二甲酸酯和1.44g的三苯基膦，将混合物在室温下搅拌20小时。蒸出溶剂，将残余物经硅胶柱色谱纯化和分离(二氯甲烷-甲醇)，得到550mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.52(2H，m)，1.84-1.98(3H，m)，2.08-2.17(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.53(2H，s)，3.87(2H，d，J＝6.4Hz)，3.96(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).实施例84  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]氧 基]甲基]哌啶
按照实施例33的方法，由250mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[(2-溴-3-吡啶基]氧基]甲基]哌啶获得238mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.59(2H，m)，1.92-2.20(5H，m)，2.93-3.02(2H，m)，3.54(2H，s)，3.96(3H，s)，4.04(2H，d，J＝6.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.48(1H，d，J＝3.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝3.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.39(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz).实施例85  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基) 乙基]哌啶
按照实施例33的方法，由200mg的4-[2-氰基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]哌啶获得227mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(2H，m)，1.43-1.56(1H，m)，1.63-1.80(3H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.71-3.77(1H，m)，3.94(3H，s)，5.98(2H，s)，6.73-6.80(3H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz).实施例86  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌 啶
按照实施例80的方法，由242mg的4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶获得191mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(2H，m)，1.52-1.74(3H，m)，1.80-1.91(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.83-2.95(2H，m)，3.48(2H，s)，3.84(3H，s)，3.95(3H，s)，4.22-4.28(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例87  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯乙基]哌 啶
将479mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯乙基]哌啶(参考例1获得)和2ml的亚硫酰氯溶解于50ml的乙醇中，将混合物加热回流2小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液使其碱化，将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物用硅胶柱色谱进行纯化和分离(乙酸乙酯)，得到368mg的标题化合物，为一种白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.48(3H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.02-3.07(2H，m)，3.08(3H，s)，3.48(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，7.35-7.40(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz).实施例88  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌 啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，5.92(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.61(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.67(1H，d，J＝1.7Hz)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz).实施例89  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-苯乙基哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.14-7.21(3H，s)，7.24-7.31(2H，s)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz).实施例90  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-羟基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.24(3H，m)，1.40-1.48(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.22(2H，s)，6.16(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.69(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，6.96(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，7.24(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz).实施例91  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氟苯乙基)哌啶  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.40(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.83-6.91(2H，m)，6.94(1H，m)，7.19-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz).实施例92  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-三氟甲基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.45(3H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.89-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz).实施例93  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1-吡唑基)苯乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.24(3H，m)，1.31-1.40(2H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.42(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝2.4，2.0Hz)，7.23-7.38(5H，m)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz).实施例94  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(4-乙酰基哌啶子基)苯 乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.13(3H，s)，2.65-2.72(2H，m)，2.81-2.97(6H，m)，3.46(2H，s)，3.55-3.61(2H，m)，3.68-3.77(2H，m)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.51(1H，d，J＝6.4Hz).实施例95  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[6-(甲基磺酰基)-2，3-亚甲 二氧基苯乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.44(3H，m)，1.58-1.67(2H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.90-2.98(4H，m)，3.05(3H，s)，3.49(2H，s)，6.09(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝6.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz).实施例96  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.60-1.77(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.81-2.97(4H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.9，6.9Hz)，6.78(1H，d，J＝3.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，3.5Hz)，7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，7.36(1H，d，J＝6.9Hz)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz).实施例97  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲氧基-2-噻吩基)乙 基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，3.81(3H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.81(1H，d，J＝5.2Hz)，6.99(1H，d，J＝5.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz).实施例98  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-氰基-2-噻吩基)乙基] 哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.42(3H，m)，1.63-1.81(4H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.48(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，7.11(1H，d，J＝5.3Hz)，7.17(1H，d，J＝5.3Hz)，7.35(1H，d，J＝6.5Hz)，7.53(1H，d，J＝6.5Hz).实施例99  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-苯基-2-噻吩基)乙基] 哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.33(3H，m)，1.56-1.66(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.83-2.92(4H，m)，3.44(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.00(1H，d，J＝5.2Hz)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.27-7.43(6H，m)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz).实施例100  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(3H，m)，1.55-1.62(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.24(2H，dd，J＝4.8，2.8Hz)，7.34(1H，d，J＝6.4Hz)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz).实施例101  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(甲基磺酰基)-3-噻 吩基]乙基]哌啶  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.46(3H，m)，1.57-1.66(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.92-3.03(4H，m)，3.14(3H，s)，3.54(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.01(1H，d，J＝5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝5.0Hz).实施例102  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(苯并[b]噻吩-2-基)乙 基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.43(3H，m)，1.66-1.80(4H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.89-2.97(4H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.00(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝7.2，7.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，7.1Hz)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.2Hz)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz).实施例103  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(甲基磺酰基)-3-吡 啶基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(3H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.37(3H，s)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.8，4.6Hz)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.8，1.6)，8.42(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).实施例104  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-正丁基-3-吡啶基)乙 基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.49(5H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.63-1.80(4H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.50(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.6，4.8Hz)，7.33-7.42(2H，m)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，8.37(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).实施例105  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-吡啶基)乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.49(1H，ddd，J＝7.8，2.0，2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，8.42-8.46(2H，m).实施例106  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基-3-吡啶基)乙 基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.40(3H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.17(1H，m)，7.33-7.42(3H，m)，7.50-7.55(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例107  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)乙 基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.61-1.70(2H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，3.83(3H，m)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.57(1H，d，J＝6.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.8，2.8Hz).实施例108  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(4-甲氧基苯基)-3-吡 啶基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.29(3H，m)，1.41-1.50(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，2.81-2.93(2H，m)，3.45(2H，s)，3.85(3H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.33(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).实施例109  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]哌 啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.42(3H，m)，1.69-1.83(4H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.19(1H，d，J＝3.3Hz)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.3Hz).实施例110  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1-吗啉基)-3-吡啶 基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.10(4H，t，J＝4.7Hz)，3.48(2H，s)，3.85(4H，t，J＝4.7Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，  6.93(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.54(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).实施例111  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(甲基磺酰基)氨基]苯 乙基]哌啶
以与实施例87相同的方式，由286mg的1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲基磺酰基氨基)苯乙基]哌啶(实施例26获得)获得155mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.40(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.64-2.71(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.03(3H，s)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.15-7.28(3H，m)，7.34(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，m)，7.54(1H，m).实施例112  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-6-甲基-3-吡 啶基)乙基]哌啶
以与实施例87相同的方式，由275mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例27获得)获得1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)乙基)哌啶。然后，将产物溶解于5ml的28％甲醇钠水溶液中，将混合物加热回流3小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到80mg的标题化合物，为一种白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.39(3H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48-2.56(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.49(2H，s)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.63(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz).实施例113  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙 基]哌啶
按照实施例112的方法，由300mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(6-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例28获得)获得86mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.44(3H，m)，1.47-1.59(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.04-2.17(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.90-3.01(2H，m)，3.51(2H，s)，3.92(3H，m)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3，2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz).实施例114  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯 基]哌啶
按照实施例87的方法，由121mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-吡啶基)-1-乙烯基]哌啶(实施例29获得)获得110mg的标题化合物，为一109结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.72(3H，m)，1.77-1.88(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.52(2H，s)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.49(1H，d，J＝15.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝15.9，7.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.5，5.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56-7.65(2H，m)，8.54(1H，m).实施例115  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-吡啶基)乙基]哌啶
按照实施例114的方法，由150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4(2-(2-吡啶基)乙基]哌啶(实施例30获得)获得128mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.64-1.82(4H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.48(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.10(1H，ddd，J＝7.8，4.4，1.2Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53-7.62(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz).实施例116  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2，3-亚甲二氧基苯 基)-1-乙烯基]哌啶
按照实施例114的方法，由99mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-(2，3-亚甲二氧基苯基)-1-乙烯基]哌啶(实施例31获得)获得64mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.64(3H，m)，1.70-1.83(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.51(2H，s)，5.94(2H，s)，6.01(1H，dd，J＝15.8，7.0Hz)，6.29(1H，d，J＝15.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.74(1H，d，J＝  8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，6.90(1H，d，J＝1.4Hz)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.56(1H，d，J＝6.8Hz).实施例117  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基] 哌啶
按照实施例1的方法，由1.37g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例32获得)获得1.15g的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.44(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，2.92-3.01(2H，m)，3.51(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝6.4Hz)，8.25(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).实施例118  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙 基]哌啶
按照实施例112的方法，由220mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)获得192mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.40(3H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.57(1H，d，J＝6.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝5.2，1.8Hz).实施例119  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲硫基-3-吡啶基)乙 基]哌啶
将168mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)和354mg的硫代甲醇钠悬浮于5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，将混合物在150℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到20mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.57(3H，s)，2.57-2.66(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，8.32(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).实施例120  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-甲氧基乙氧基)-3- 吡啶基]乙基]哌啶
将183mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)和226mg的油分散的60％氢化钠悬浮于3ml的2-甲氧基乙醇中，将混合物在150℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到135mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.56-2.65(2H，m)，2.89-3.00(2H，m)，3.43(3H，s)，3.48(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.8Hz)，4.48(2H，t，J＝4.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.34-7.41(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz).实施例121  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-环丙基甲氧基)-3-吡 啶基]乙基]哌啶
将179mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)，0.44ml的环丙烷甲醇和246mg的油分散的60％氢化钠悬浮于5ml的1-甲基-吡咯烷酮中，将混合物在150℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶19)，得到147mg的标题化合物，为一种无色结晶。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31-0.70(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，1.22-1.42(4H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.48(2H，s)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.32-7.42(2H，m)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝5.0，1.9Hz).实施例122  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-三氟乙氧基)-3-吡啶 基]乙基]哌啶
按照实施例120的方法，由404mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)和0.88ml的三氟乙醇获得373mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(3H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例123  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶 基]乙基]哌啶
按照实施例121的方法，由213mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)和395mg的乙二醇获得72mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.41(3H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，3.92-3.97(2H，m)，4.47-4.52(2H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.2，5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.55(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.0，1.8Hz).实施例124  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(N，N-二甲基氨基) 乙氧基-3-吡啶基]乙基]哌啶
按照实施例121的方法，由254mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-(2-氯-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例117获得)和0.77ml的N，N-二甲基氨基乙醇获得220mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(3H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.36(6H，s)，2.53-2.61(2H，m)，2.76(2H，t，J＝5.8Hz)，2.90-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，4.44(2H，t，J＝5.8Hz)，6.35(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.34-7.40(2H，m)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，dd，J＝5.0，2.0Hz).实施例125  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[4-(甲基磺酰 基)-3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶
按照实施例87的方法，由230mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-[4-(甲基磺酰基)-3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基)乙基]哌啶(实施例33获得)获得90mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.33(3H，m)，1.54-1.65(4H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.76-2.94(4H，m)，3.24(3H，s)，3.44(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.7，6.7Hz)，7.34(1H，d，J＝6.7Hz)，7.52(1H，d，J＝6.7Hz)，7.55(1H，d，J＝3.4Hz)，7.94(1H，d，J＝3.4Hz)，8.10(1H，s).实施例126  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻 吩基]乙基]哌啶
按照实施例87的方法，由230mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(1，3-噻唑-2-基)-2-噻吩基]乙基]哌啶(实施例34获得)获得156mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.45(3H，m)，1.65-1.81(4H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.21-3.29(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.13(1H，d，J＝5.2Hz)，7.29(1H，d，J＝3.4Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.2Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.83(1H，d，J＝3.4Hz).实施例127  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)苯乙基] 哌啶
按照实施例87的方法，由233mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(1，3-噻唑-2-基)苯乙基]哌啶(实施例35获得)获得171mg的标题化合物，为一种无色结晶。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.33(3H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.58-1.69(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.82-2.98(4H，m)，3.45(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(1H，d，J＝3.2Hz)，7.51(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.89(1H，d，J＝3.2Hz).实施例128  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基) 哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.40(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，5.92(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5Hz)，6.64-6.70(2H，m)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.36(1H，d，J＝6.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz).实施例129  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氰基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.45(3H，m)，1.57-1.67(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.81-2.99(4H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.9，6.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz).实施例130  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(3-氰基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.89-2.99(2H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36-7.50(4H，m)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝6.6Hz).实施例131  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.42(3H，m)，1.58-1.65(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.32(1H，m)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40-7.45(2H，m)，7.49-7.60(5H，m).实施例132  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-苯基苯乙基)哌啶  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.20(3H，m)，1.37-1.45(2H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.43(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.18-7.42(10H，m)，7.48(1H，d，J＝6.4Hz).实施例133  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.43(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.46(3H，s)，2.67-2.75(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.6Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，d，J＝6.6Hz).实施例134  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-甲氧基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.40(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.48(2H，s)，3.81(3H，s)，6.35(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.17(1H，ddd，J＝8.2，7.6，2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝6.6Hz).实施例135  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩 基)乙基]哌啶
将6.09g的1-[(2-氧代-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-甲基磺酰基-2-噻吩基)乙基]哌啶(实施例43获得)和2ml的亚硫酰氯溶解于50ml的乙醇中，将混合物加热回流2小时。向其中加入1N氢氧化钠水溶液使反应混合物碱化，然后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)，得到4.89g的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.67-1.80(4H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.06(3H，s)，3.18-3.24(2H，m)，3.46(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.18(1H，d，J＝5.5Hz)，7.31(1H，d，J＝5.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz).实施例136  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲 二氧基苯乙基]哌啶
按照实施例135的方法，由1.45g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(甲基磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙基]哌啶(参考例1获得)获得875mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.21(3H，s)，3.48(2H，s)，6.12(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，d，J＝6.5Hz)，7.53(1H，d，J＝6.5Hz).实施例137  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡 啶基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(3H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.49(2H，s)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.6，4.4Hz)，7.37(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40(1H，d，J＝3.6Hz)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.91(1H，d，J＝3.6Hz)，8.47(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz).实施例138  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(4-羟基)哌啶子 基]-3-吡啶基]乙基]哌啶
按照实施例135的方法，由70mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(4-羟基)哌啶子基]-3-吡啶基)乙基]哌啶(实施例49获得)获得49mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.42(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.64-1.82(4H，m)，1.96-2.14(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，2.84-2.99(4H，m)，3.25-3.34(2H，m)，3.48(2H，s)，3.84(1H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.4，4.9Hz)，7.37(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.4，1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，8.15(1H，dd，J＝4.9，1.9Hz).实施例139  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-氰基丙氧基)-3- 吡啶基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.40(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.03-2.20(4H，m)，2.51-2.61(4H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，4.40-4.47(2H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.35(1H，d，J＝6.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz).实施例140  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[1-(2-氟苄基)-2-氧代 -1，2-二氢-3-吡啶基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.48-1.57(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.01-2.15(2H，m)，2.52-2.58(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.49(2H，s)，5.17(2H，s)，6.08-6.13(1H，m)，6.34(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.03-7.17(3H，m)，7.24-7.31(2H，m)，7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz).实施例141  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基] 哌啶
将9.6g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基)哌啶(实施例54获得)和8.5ml的亚硫酰氯溶解于60ml的乙醇中，将混合物加热回流3小时。蒸出溶剂，然后，将残余物溶解于氯仿和1N氢氧化钠水溶液中。分离出有机层，用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用乙醇进行重结晶，得到9.0g的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.49(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.03(1H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.82(2H，d，J＝7.0Hz)，2.87-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.9，3.9Hz)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝4.9，1.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝3.9，1.1Hz).实施例142  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.49(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，1.97-2.22(3H，m)，2.87-2.97(3H，m)，3.48(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz).实施例143  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基] 哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.01(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.85-2.96(4H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.29-7.34(1H，m)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.35-7.44(3H，m)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz).实施例144  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代 乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.46(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.99(1H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.86-2.96(3H，m)，3.48(2H，s)，3.89(3H，s)，6.33(1H，dd，J＝7.0，5.8Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝5.8Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，7.2，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz).实施例145  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺酰基苯基)-2- 氧代乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.49(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.05-2.25(3H，m)，2.85-2.99(4H，m)，3.25(3H，s)，3.49(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.2Hz)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝6.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.7，7.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝7.7Hz).实施例146  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-环丙基甲氧基苯 基)-2-氧代乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.32-0.38(2H，m)，0.63-0.70(2H，m)，1.24-1.46(3H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02(1H，m)，2.08-2.19(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.02(2H，d，J＝6.8Hz)，3.47(2H，s)，3.89(2H，d，J＝7.2Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.9，5.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.7，7.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.9Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.53(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz).实施例147  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(2-三氟甲基苯 基)乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.45(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.24(3H，m)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，2.88-2.98(2H，m)，3.48(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝7.1，6.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.54(1H，d，J＝7.1Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.8，7.1，Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.8，7.3Hz)，7.71(1H，d，J＝7.1Hz).实施例148  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基] 哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，2.02(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.80(2H，d，J＝6.8Hz)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，7.36(1H，d，J＝6.8Hz)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.545(1H，d，J＝5.1Hz)，8.04(1H，d，J＝2.9Hz).实施例149  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑-2-基) 乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.52(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.01-2.21(3H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.11(2H，d，J＝6.8Hz)，3.47(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.34(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝3.1Hz).实施例150  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-2-氧代乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.45(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，2.01(1H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.81(2H，d，J＝6.8Hz)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.04(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.36(1H，d，J＝6.5Hz)，7.43(1H，d，J＝1.7Hz)，7.52(1H，d，J＝6.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz).实施例151  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氧代-2-[3-(1，3-噻唑-2- 基)-2-噻吩基]乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.45(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.96-2.19(3H，m)，2.80(2H，d，J＝6.8Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.46(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.9，5.9Hz)，7.35(1H，d，J＝5.9Hz)，7.47(1H，d，J＝3.3Hz)，7.52(1H，d，J＝6.9Hz)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.93(1H，d，J＝3.3Hz).实施例152  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氧代-2-(3-苯基-2-噻吩 基)乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.24(2H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.83(1H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75-2.87(2H，m)，3.42(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝7.5，6.0Hz)，7.06(1H，d，J＝4.9Hz)，7.33(1H，d，J＝6.0Hz)，7.34-7.46(5H，m)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝4.9Hz).实施例153  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-氧 代乙基]哌啶
在乙腈(4ml)中溶解100mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氯-3-吡啶基)-2-氧代乙基)哌啶(实施例62获得)和0.35ml的4M氯化氢的乙酸乙酯溶液，随后加热回流1小时。蒸出溶剂，然后，将残余物溶解于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物在乙醇中重结晶，得到46mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.48(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，2.02(1H，m)，2.09-2.21(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.47(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.5，4.8Hz)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz).实施例154  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基磺酰基氨基苯 基)-2-氧代乙基]哌啶
在乙腈(4ml)中溶解90mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲磺酰基氨基苯基)-2-氧代乙基]哌啶(实施例65获得)和0.30ml的浓盐酸，随后加热回流5小时。蒸出溶剂，然后，将残余物溶解于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。分离有机层，用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物在乙醇中重结晶，得到45mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(2H，m)，1.75-1.89(2H，m)，2.01-2.25(3H，m)，2.83-2.98(4H，m)，3.50(5H，m)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝5.6，3.2Hz)，7.52(1H，d，J＝6.6Hz)，7.55(1H，d，J＝3.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝3.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝5.6，3.4Hz).实施例155  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(3-苯基丙基)哌啶
按照实施例141的方法，由214mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-苯基丙基)哌啶(实施例76获得)获得161mg的标题化合物，为一种无色结晶。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.34(5H，m)，1.58-1.72(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，2.86-2.94(2H，m)，3.45(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.53(1H，m).实施例156  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-苄基哌啶
按照实施例141的方法，由472mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-苄基哌啶(实施例78获得)获得365mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(2H，m)，1.56(1H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.55(2H，d，J＝7.0Hz)，2.89-2.96(2H，m)，3.46(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.35(1H，d，J＝6.6Hz)，7.54(1H，d，J＝6.6Hz).实施例157  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基丁基)哌啶
按照实施例141的方法，由150mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(4-苯基丁基)哌啶(实施例79获得)获得105mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(7H，m)，1.56-1.70(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.7Hz)，2.88-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.37(1H，d，J＝6.5Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz).实施例158  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌 啶
按照实施例172的方法，由273mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[氧代(2-噻吩基)甲基]哌啶(实施例80获得)获得101mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.86-2.02(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.13(1H，m)，3.52(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝5.0，4.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，7.61(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝4.0，1.0Hz).实施例159  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[3-氧代-3-苯基丙基]哌啶
将414mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛(参考例2获得)，0.46ml的(2-氧代-2-苯基乙基)膦酸二乙酯和78mg的油悬浮的60％氢化钠悬浮于8ml的四氢呋喃中，随后在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯加至反应溶液中，将混合物用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物和160mg的10％钯-炭粉(含水产物)悬浮于10ml的乙醇中。在用氢气替换容器中的气氛后，将混合物在室温和常压下搅拌4小时。将反应溶液过滤，再将滤液蒸发。将形成的粗产物分离，并用硅胶柱色谱纯化(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶9)。在乙醇(2ml)中溶解形成的产物和0.15ml的亚硫酰氯，再在回流下加热2小时。在混合物中加入1N的氢氧化钠水溶液使其碱化，然后，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物分离，并用NH硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)，得到104mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.67-1.78(4H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.46(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.53-7.59(2H，m)，7.96-7.99(2H，m).实施例160  N4-(2-苯基)苄基-1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲 酰胺
按照实施例141的方法，由92mg的N4-(2-苯基)苄基-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺(实施例82获得)获得47mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.68(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.14(1H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.23(2H，s)，4.17(2H，d，J＝5.8Hz)，6.17(1H，dd，J＝6.7，6.7Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.29-7.40(7H，m)，7.41-7.47(2H，m)，8.18(1H，t，J＝5.8Hz).实施例161  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[[[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡 啶基]氧基]甲基]哌啶
按照实施例141的方法，由238mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[[2-(1，3-噻唑-2-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]哌啶(实施例84获得)获得200mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.61(2H，m)，1.93-2.26(5H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.52(2H，s)，4.04(2H，d，J＝6.4Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.35(1H，d，J＝6.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.48(1H，d，J＝3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝6.4Hz)，8.03(1H，d，J＝3.0Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.4，1.2Hz).实施例162  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(3，4-亚甲二氧 基苯基)乙基]哌啶
按照实施例141的方法，由227mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]哌啶(实施例85获得)获得183mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.42(2H，m)，1.45-1.58(1H，m)，1.63-1.79(3H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.47(2H，s)，3.70-3.77(1H，m)，5.97(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.72-6.81(3H，m)，7.34(1H，d，J＝6.4Hz)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz).实施例163  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基) 乙基]哌啶二盐酸盐
在乙醇(2ml)中溶解191mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-氰基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌啶(实施例86获得)。向混合物中加入0.3ml的4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，再在回流下加热2小时。蒸出溶剂，得到199mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.67(4H，m)，1.80-1.96(3H，m)，2.87-2.99(2H，m)，3.28-3.37(2H，m)，3.81(3H，s)，4.00(2H，s)，4.27-4.33(1H，m)，6.27(1H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝6.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.51(1H，d，J＝6.4Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz).实施例164  1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.50-2.57(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.56(2H，s)，  3.91(3H，s)，5.91(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.61(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.66(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，6.98(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz).实施例165  1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.39(3H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，2.71-2.79(2H，m)，3.57(2H，s)，3.92(3H，s)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.9Hz)，6.93(1H，d，J＝7.7Hz)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.7，2.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.3Hz).实施例166  1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]哌 啶 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，3.57(2H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.1，5.1Hz)，6.99(1H，d，J＝7.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).实施例167  1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶
在28％甲醇钠甲醇溶液(2ml)中溶解218mg的1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶(参考例19获得)，再在回流下加热1小时。向反应溶液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到144mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.54-1.60(2H，m)，1.70-1.77(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.56(2H，s)，3.91(3H，s)，5.92(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.98(1H，d，J＝7.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz).实施例168  1-[[6-(2-羟基乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基) 哌啶
按照实施例123的方法，由320mg的1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶(参考例19获得)获得226mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(3H，m)，1.54-1.61(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.52(2H，s)，3.90-3.94(2H，m)，4.45-4.50(2H，m)，5.92(2H，s)，6.64-6.69(3H，m)，6.75(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.8，7.2Hz).实施例169  1-[(6-氧代-1，6-二氢-2-吡啶基)甲基]-4-(3，4-亚甲二氧基苯乙基) 哌啶
将186mg的4-(3，4-亚甲二氧基苯乙基)哌啶(参考例4获得)，228mg的6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-吡啶甲醛和203mg的三乙酸基硼氢化钠悬浮于2ml的四氢呋喃中，再在室温下搅拌20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将粗产物采用NH硅胶柱色谱纯化和分离(乙酸乙酯)，得到160mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.36(3H，m)，1.48-1.61(2H，m)，1.66-1.75(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.34(2H，s)，5.92(2H，s)，5.99(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝9.3Hz)，6.62(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.3，6.8Hz).实施例170  1-[(6-氧代-1，6-二氢-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-噻吩基)乙基]哌啶
按照实施例169的方法获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.37(3H，m)，1.53-1.63(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，2.74-2.82(2H，m)，3.35(2H，s)，5.95(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝9.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.9Hz)，6.94(1H，d，J＝4.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝4.8，2.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝9.2，6.8Hz).实施例171  1-[(6-氧代-1，6-二氢-2-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙 基]哌啶
按照实施例169的方法获得标题化合物。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.38(3H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.75-2.83(2H，m)，3.36(2H，s)，3.95(2H，s)，5.95(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝9.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.1，5.1Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.3，6.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.1，1.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).实施例172  1-[(6-氧代-1，6-二氢-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基) 哌啶
在叔丁醇(5ml)中悬浮316mg的1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(2，3-亚甲二氧基苯乙基)哌啶(参考例19获得)和880mg的叔丁醇钾，再在回流下加热8小时。将水加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物经NH采用硅胶柱色谱进行分离和纯化(乙酸乙酯)，得到96mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.36(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.35(2H，s)，5.93(2H，s)，5.99(1H，d，J＝6.8Hz)，6.43(1H，d，J＝7.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.2，6.8Hz).实施例173  N1-苄基-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺
将1.0g的2-[1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸，0.41ml的苄基胺，950mg的WSC和260mg的HOBt悬浮于DMF中，随后室温下搅拌2小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，随后5∶1)，得到500mg的标题化合物，为一种白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.42(2H，m)，1.52-1.85(4H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.47(1H，dd，J＝16.4，4.8Hz)，2.66-2.73(1H，m)，2.76-2.85(2H，m)，3.33(1H，d，J＝13.6Hz)，3.86(3H，s)，3.94(1H，d，J＝13.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝14.8，5.2Hz)，4.54(1H，dd，J＝14.8，6.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.2，2Hz)，7.24-7.34(5H，m)，8.02(1H，dd，J＝4.8，2Hz)，8.70(1H，bs)实施例174  N1-(3-氟苄基)-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺
按照实施例173的方法由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.45(2H，m)，1.52-1.65(2H，m)，1.67-1.84(2H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝16.8，5.2Hz)，2.69-2.90(3H，m)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，3.85(3H，s)，3.97(1H，d，J＝13.6Hz)，4.28(1H，dd，J＝14.8，5.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝14.8，6.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，6.90-7.08(3H，m)，7.22-7.32(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.03(1H，bs)实施例175  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(R)-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶 基]乙酰胺
将4.4g的N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)六氢-2-吡啶基]乙酰胺，3.8g的3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，16.6g的碳酸钾和50ml的DMF在室温下搅拌过夜。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠后，蒸出有机溶剂.将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1，随后乙酸乙酯，再随后乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到640mg的油。[α]D＝+31.8°(C＝0.99，MeOH，28℃)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.70(5H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.23(1H，m)，2.26(1H，m)，2.47-2.84(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝15.6Hz，8.4 Hz)，2.69-2.75(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝15.6Hz，4.0Hz)，3.11-3.18(1H，m)，3.42(1H，d，J＝16.0Hz)，3.68(1H，d，J＝16.0Hz)，3.94(3H，s)，4.21(2H，s)，4.33(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)实施例176  N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基] 丙酰胺
将500mg的3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酸乙酯，2ml的2N氢氧化钠水溶液和2ml的甲醇在60℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，向其中加入4ml的1N盐酸，蒸出溶剂。将乙醇加至残余物中，滤除不溶性物质，蒸出溶剂。将形成的油(500mg)，170mg的联炔丙基胺，450mg的WSC和240mg的HOBt溶解于DMF中，再在室温下搅拌3小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1，随后乙酸乙酯)，得到300mg的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32-1.52(4H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.10-2.25(3H，m)，2.44-2.53(3H，m)，2.76-2.83(1H，m)，3.29(1H，d，J＝14.8Hz)，3.83(1H，d，J＝14.8Hz)，3.94(3H，s)，4.99(2H，s)，4.30(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.69(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝6.8Hz)实施例177  N1-(3-氟苄基)-2-[1-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基]乙酰 胺
将200mg的2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙醛，400mg的N1-(3-氟苄基)-2-(2-哌啶基)乙酰胺，440mg的三乙酸基硼氢化钠和0.12ml的乙酸悬浮于THF中，再于室温搅拌1小时。向其中加入碳酸氢钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1，随后4∶1)，得到370mg的黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-1.75(6H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.37(1H，dd，J＝16.8Hz，4.4Hz)，2.57-2.80(5H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.06-3.13(1H，m)，3.91(3H，s)，4.20(1H，dd，J＝15.2Hz，5.2Hz)，4.46(1H，dd，J＝15.2Hz，6.4Hz)，6.77(1H，dd，J＝7.2Hz，5.2Hz)，6.88-6.98(2H，m)，7.01(1H，dd，J＝7.6Hz，1.0Hz)7.22-7.30(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝5.2Hz，2.0Hz)，8.81(1H，bs)实施例178  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-[3-(2-吡啶基)丙基]哌啶
在DMF中溶解2.1g的三苯基(2-吡啶基甲基)鏻二氢氯化物，再在搅拌及室温下加入1.4g的叔丁醇钾。15分钟后，在室温及搅拌下，向其中滴加溶解于DMF中的1.25g的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙醛溶液，将混合物放置过夜。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。将760mg的形成的褐色油，0.56ml的亚硫酰氯和10ml的乙醇在回流下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中加入2N氢氧化钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)。将形成的黄色油(350mg)溶解于10ml的乙醇中，向其中加入100mg的10％钯-炭(含水产物)，将混合物在常压及搅拌下进行催化还原1.5小时。滤除催化剂，蒸出溶剂。将残余物用NH-硅胶色谱进行纯化(乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到310mg的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28-1.86(10H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.40-2.48(1H，m)，2.73-2.82(3H，m)，3.30(1H，d，J＝16.0Hz)，3.77(1H，d，J＝16.0Hz)，6.33(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.05-7.13(2H，m)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，ddd，J＝7.0Hz，7.0Hz，2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)，8.50(1H，d，J＝5Hz)实施例179  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-(2-苯基乙基)哌啶
按照实施例153的方法，采用参考例31制得的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.46(1H，m)，1.48-1.64(3H，m)，1.66-1.98(4H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.48-2.77(3H，m)，2.78-2.86(1H，m)，3.34(1H，d，J＝16Hz)，3.85(1H，d，J＝16.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.13-7.34(6H，m)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)实施例180  1-[(2-氧代-1-环丙基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-[(3-吡啶 基)丙基]哌啶
将300mg的1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-(3-(2-吡啶基)丙基]哌啶(实施例178获得)，0.2ml的(溴甲基)环丙烷和610mg的碳酸钾悬浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将混合物在80℃下搅拌4小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后1∶1，随后乙酸乙酯)，得到150mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.36-0.42(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.20-1.90(11H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.39-2.47(1H，m)，2.72-2.82(3H，m)，3.29(1H，d，J＝16.4Hz)，3.75(1H，d，J＝16.4Hz)，3.81(2H，d，J＝7.2Hz)，6.19(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.05-7.14(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.50-7.58(2H，m)，8.48-8.52(1H，m)实施例181  N1-苄基-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰 胺
向乙醇(5ml)中加入250mg的N1-苄基-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(实施例173获得)和0.11ml的亚硫酰氯，再在100℃下搅拌1.5小时。蒸出溶剂，向残余物中加入稀氢氧化钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取。有机层用用硫酸钠干燥，然后蒸发，得到180mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.43(2H，m)，1.50-1.82(4H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.30(1H，d，J＝14.4Hz)，3.89(1H，d，J＝14.4Hz)，4.33(1H，dd，J＝14.8Hz，2.8Hz)，4.51(1H，dd，J＝14.8Hz，2.0Hz)，6.05(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.11(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.18-7.32(5H，m)，8.67-8.74(1H，m)实施例182  N1-(2-环丙基乙基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌 啶基]乙酰胺
将500mg的N1-(3-氟苄基)-2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(实施例174获得)和2N盐酸在90℃下搅拌3.5小时。在冷却至室温后，向其中加入2N氢氧化钠水溶液使混合物碱化，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，随后乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到270mg的无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32-1.88(6H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.69-2.80(2H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.29(1H，d，J＝13.6Hz)，3.94(1H，d，J＝13.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝15.2，5.2Hz)，4.51(1H，dd，J＝15.2，6.4Hz)6.11(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.85-7.10(4H，m)，7.17-7.26(2H，m)，8.86-8.94(1H，m)实施例183  N1-(2-环丙基乙基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌 啶基]乙酰胺
将400mg的2-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酸(参考例34获得)，200mg的2-环丙基乙基胺，370mg的WSC，100mg的HOBt，0.42ml的三乙胺和10ml的DMF在室温下搅拌过夜。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将310mg的形成的油加至0.23ml的亚硫酰氯和5ml的乙醇中，将混合物在室温下回流1小时。向其中加入稀氢氧化钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，然后蒸出溶剂。将残余物采用NH硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后乙酸乙酯，随后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，随后4∶1)，得到290mg的黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.08-0.08(2H，m)，0.35-0.40(2H，m)，0.58-0.68(1H，m)，1.30-1.80(8H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.45-2.53(1H，s)，2.65-2.74(2H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.33(1H，d，J＝14.4Hz)，3.35-3.45(1H，m)，3.91(1H，d，J＝14.4Hz)，6.30(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)实施例184  N1-环丙基甲基-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基] 乙酰胺
按照实施例183的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.25-0.30(2H，m)，0.40-0.47(2H，m)，0.88-1.00(1H，m)，1.30-1.80(6H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.34(1H，d，J＝14.4Hz)，3.94(1H，d，J＝14.4Hz)，6.30(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.49(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，8.20(1H，m)实施例185  N1-(4-氟苯基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基] 乙酰胺
按照实施例183的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.84(6H，m)，2.49(1H，dd，J＝16.4Hz，4.4Hz)，2.57-2.65(1H，m)，2.97-3.06(2H，m)，3.11(1H，dd，J＝16.4Hz，4Hz)，4.22(1H，d，J＝12.8Hz)，6.09(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.64(1H，dd，6.8Hz，2.0Hz)，6.81-6.89(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.50-7.58(2H，m)，10.68(1H，s)实施例186  N1-(2-吡啶基甲基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌 啶基]乙酰胺
按照实施例183的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.80(6H，m)，2.13-2.22(1H，m)，2.05-2.63(1H，m)，2.70-2.82(2H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.35(1H，d，J＝14.8Hz，2.0Hz)，3.92(1H，d，J＝14.8Hz，2.0Hz)，4.49(1H，dd，J＝16.0Hz，5.2Hz)，4.64(1H，dd，J＝16.0Hz，2.0Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.12-7.17(1H，m)，7.22(1H，dd，6.8Hz，2.0Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.58-7.64(1H，m)，8.47-8.52(1H，m)，8.86-8.93(1H，m)
实施例187  N1-(2-环丙基乙基)-2-[1-[[1-(环丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氢 -3-吡啶基]甲基]-2-哌啶基]乙酰胺
将300mg的N1-(2-环丙基乙基)-2-[1-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-吡啶基]乙酰胺(实施例183获得)，0.2ml的(溴甲基)环丙烷和470mg的碳酸钾溶液悬浮于5ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将混合物在80℃下搅拌4小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用NH-硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后1∶1，随后乙酸乙酯)，得到150mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.02-0.08(2H，m)，0.37-0.45(4H，m)，0.58-0.74(3H，m)，1.20-1.84(9H，m)，2.02-2.21(1H，m)，2.49-2.73(3H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.33(1H，d，J＝14.4Hz)，3.32-3.43(1H，m)，3.81(1H，d，J＝6.8Hz)，3.90(1H，d，J＝14.4Hz)，6.19(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，8.14-8.20(1H，m)实施例188  N1-(3-氟苄基)-2-[1-[[1-(环丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基) 甲基]-2-哌啶基]乙酰胺
按照实施例187的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.33(2H，m)，0.50-0.58(2H，m)，1.05-1.16(1H，m)，1.30-1.85(6H，m)，2.09-2.18(1H，m)，2.55-2.78(3H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.27(1H，d，J＝14.6Hz)，3.56-3.70(2H，m)，3.98(1H，d，J＝14.6Hz)，4.38(1H，dd，J＝15.2，5.2Hz)，4.57(1H，dd，J＝15.2，6.4Hz)，6.09(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.00-7.26(5H，m)，7.29(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.98-9.06(1H，m)实施例189  N1-(4-氟苯基)-2-[1-[[1-(环丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基) 甲基]-2-哌啶基]乙酰胺
按照实施例187的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.30-0.40(2H，m)，0.56-0.63(2H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.30-1.87(6h，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.89(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，2.99-3.06(1H，m)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，3.76(2H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，3.99(1H，d，J＝13.6Hz)，6.17(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)7.55-7.63(2H，m)，10.49(1H，s)实施例190  N1-(2-吡啶基甲基)-2-[1-[(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲 基]-2-哌啶基]乙酰胺
按照实施例187的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33-1.80(6H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.76(1H，m)，2.40(1H，m)，3.39(1H，d，J＝6.8Hz)，3.92(1H，d，J＝6.8Hz)，4.50(1H，dd，J＝16.0Hz，5.2Hz)，4.64(1H，dd，J＝16.0Hz，6.0Hz)，5.00(1H，d，J＝14.4Hz)，5.07(1H，d，J＝14.4Hz)，6.06(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.10-7.35(9H，m)，7.55(1H，ddd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.6Hz)，8.48-8.52(1H，m)，8.87-8.93(1H，m)实施例191  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲 基]-2-哌啶基]乙酰胺
将640mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(R)-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(实施例175获得)和0.45ml的亚硫酰氯溶解于20ml的乙醇中，将混合物加热回流1.5小时。在冷却至室温后，向其中加入2N氢氧化钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤和用无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠，蒸发乙酸乙酯。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到530mg的目的油。[α]D＝+37.9°(C＝0.23，MeOH，26℃)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(5H，m)，1.81(1H，m)，2.22(1H，s)，2.28(1H，s)，2.37(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝15.6Hz，8.4Hz)，2.75(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝15.6Hz，4.0Hz)，3.19(1H，m)，3.40(1H，d，J＝16.0Hz)，3.68(1H，d，J＝16.0Hz)，4.16-4.40(4H，m)，6.32(1H，t，J＝6.8Hz)，7.34(1H，d，J＝6.8Hz)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz)实施例192  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[(1-环丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氢 -3-吡啶基)甲基]六氢-2-吡啶基]乙酰胺
将200mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]乙酰胺(实施例95获得)，0.09ml的(溴甲基)环丙烷和510mg的碳酸钾悬浮于10ml的DMF中；将混合物在80℃下搅拌1.5小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠，蒸发乙酸乙酯。将残余物用NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，随后1∶1)，得到100mg的目的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.35-0.42(2H，m)，0.57-0.64(2H，m)，1.19-1.30(1H，m)，1.40-1.85(6H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.34-2.43(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.19(1H，bs)，3.40(1H，d，J＝14.8Hz)，3.68(1H，d，J＝14.8Hz)，3.75-3.86(2H，m)，4.18-4.40(4H，m)，6.20(1H，t，J＝6.8Hz)，7.29(1H，d，J＝6.8Hz)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz)实施例193  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[[1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二 氢-3-吡啶基]甲基]六氢-2-吡啶基]乙酰胺
按照实施例192的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.83(6H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.33-2.42(1H，m)，2.49-2.58(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.17(1H，bs)，3.32(3H，s)，3.39(1H，d，J＝15.5Hz)，3.64-3.71(3H，m)，4.06-4.17(2H，m)，4.20-4.35(4H，m)，6.16(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)，7.49(1H，dd，J＝6.8Hz，2Hz)实施例194  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2- 二氢-3-吡啶基]甲基]六氢-2-吡啶基]乙酰胺
按照实施例192的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.70(5H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.21(1H，s)，2.28(1H，s)，2.32-2.42(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝15.2，8.4Hz)，2.68-2.76(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，3.20(1H，bs)，3.38(1H，d，J＝16.4Hz)，3.66  (1H，d，J＝16.4Hz)，4.17-4.40(4H，m)，4.62(2H，q，J＝8.8Hz)6.25(1H，dd，J＝6.6，6.8Hz)，7.17(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(1H，d，J＝6.8Hz)实施例195  N1，N1-二(2-丙炔基)-2-[(2R)-1-[1-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氧 代-1，2-二氢-3-吡啶基]甲基]六氢-2-吡啶基]乙酰胺
按照实施例192的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，1.40-1.65(5H，m)，1.74-1.83(1H，m)2.20(1H，s)，2.27(1H，s)，2.30-2.38(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝15.2，9.2Hz)，2.65-2.76(3H，m)，2.83-2.90(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.38(1H，d，J＝15.6Hz)，3.67(1H，d，J＝15.6Hz)，3.80-3.92(2H，m)，4.17-4.39(4H，m)，6.13(1H，dd，J＝6.8，6.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例196  N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]甲基]-2- 哌啶基]乙酰胺
将300mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酰胺(实施例176获得)，0.4ml的亚硫酰氯和5ml的乙醇在回流下搅拌1小时，然后将混合物放置过夜。向其中加入稀的氢氧化钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。除去硫酸钠，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，随后乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到300mg的黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.57(4H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.17-2.27(2H，m)，2.30-2.59(4H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.31(1H，d，J＝16.0Hz)，3.82(1H，d，J＝16.0Hz)，4.20(2H，s)，4.31(2H，s)，6.31(1H，dd，J＝6.8Hz)，7.33(1H，d，J＝6.8Hz)，7.59(1H，d，J＝6.8Hz)实施例197  N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(1-环丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡 啶基]甲基]-2-哌啶基]丙酰胺
将300mg的N1，N1-二(2-丙炔基)-3-[1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-哌啶基]丙酰胺，0.1ml的环丙基甲基溴，620mg的碳酸钾和5ml的DMF在60℃下搅拌加热1小时和在80℃下搅拌1小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂。将残余物经NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，随后2∶1，随后乙酸乙酯)，得到150mg的油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.35-0.75(2H，m)，0.57-0.71(2H，m)，1.20-1.30(1H，m)，1.30-1.55(4H，m)，1.61-1.75(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.15-2.28(3H，m)，2.43-2.58(3H，m)，2.80-2.87(1H，m)，3.29(1H，d，J＝16.0Hz)，3.79(1H，d，J＝16.0Hz)，3.80(2H，d，J＝7.2Hz)，4.22(2H，s)，4.30(2H，s)，6.17(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)，7.48(1H，dd，J＝6.8Hz，2.0Hz)实施例198  N1-(3-氟苄基)-2-[1-[2-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶 基]乙酰胺
将370mg的N1-(3-氟苄基)-2-[1-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基)乙酰胺(实施例177获得)，0.44ml的亚硫酰氯和5ml的乙醇在100℃下搅拌2小时。蒸出溶剂，向残余物中加入碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。然后，滤除干燥剂，蒸出溶剂，得到330mg的白色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.77(6H，m)，2.30-2.58(3H，m)，2.69-2.80(4H，m)，2.88-2.97(1H，m)，3.00-3.06(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝15.2Hz，5.6Hz)，4.48(1H，dd，J＝15.2Hz，6.0Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.86-6.93(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16-7.26(3H，m)，8.80-8.86(1H，m)实施例199  N1-(3-氟苄基)-2-[1-[2-[1-(环丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶 基]乙基]-2-哌啶基乙酰胺
将230mg的N1-(3-氟苄基)-2-[1-(2-(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)乙基]-2-哌啶基]乙酰胺(实施例102)，0.08ml的环丙基甲基氯，450mg的碳酸钾和5ml的DMF在60℃下搅拌1小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸出溶剂。将残余物用NH-硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，随后乙酸乙酯)，得到180mg的无色油。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.30-0.35(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.28-1.48(6H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.45-2.63(3H，m)，2.67-2.91(4H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.65-3.77(2H，m)，4.29(1H，dd，J＝15.2Hz，5.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝15.2Hz，5.6Hz)，6.08(1H，dd，J＝6.8Hz，6.8Hz)，6.87-7.11(4H，m)，7.20-7.27(1H，m)，8.86(1H，bs)实施例200  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[3-(2-噻吩基)丙基]哌啶
由206mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-(2-噻吩基)丙基)哌啶(实施例77获得)获得159mg的标题化合物，为一种无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.36(5H，m)，1.62-1.76(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.87-2.94(2H，m)，3.46(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝3.3，1.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝5.1，3.3Hz)，7.10(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，7.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.52(1H，m).实施例201  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶
将200mg的2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶，380mg的4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶和235mg的碳酸钾加至10ml的乙腈中，将混合物在室温下搅拌3小时15分钟。过滤反应溶液后，蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到359mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.48(2H，m)，1.84-1.97(3H，m)，2.05-2.14(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.51(2H s)，3.86(3H，s)，3.87(2H，s)，3.95(3H，s)，6.85-6.94(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例202  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.52(2H，m)，1.86(3H，br d，J＝8.8Hz)，2.10(2H，br t，J＝12.0Hz)，2.94(2H，br d，J＝8.4Hz)，3.51(2H，s)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz)，3.95(3H，s)，6.84-6.93(2H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.04(1H，t，J＝7.6Hz)，7.00-7.14(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例203  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氟苯氧基)甲基]哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.52(2H，m)，1.87(3H，br d，J＝8.8Hz)，2.12(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.92(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.46(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(3H，s)，6.84-6.93(1H，m)，6.95(1H，t，J＝8.0Hz)，7.00-7.14(2H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)实施例204  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-(环己基甲氧基)苯氧基甲基] 哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.12(2H，m)，1.13-1.36(3H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.64-1.94(9H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.51(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.84(2H，d，J＝6.0Hz)，3.95(3H，s)，6.84-6.92(5H，m)，7.67(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例205  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-环己基乙基)苯氧基] 甲基]哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.99(2H，m)，1.009-1.34(4H，m)，1.42-1.54(4H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.96(2H，brd，J＝11.2Hz)，3.52(2H，s)，3.80(2H，d，J＝5.6Hz)，3.96(3H，s)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，6.83-6.90(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例206  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(环己基甲氧基)苯氧基 甲基]哌啶
将150mg的5-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醛和291mg的4-[2-(环己基甲氧基)苯甲基甲基]哌啶溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中。向混合物中加入0.06ml的乙酸和214mg的三乙酸基硼氢化钠，再在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，然后，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到285mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.36(5H，m)，1.39-1.52(2H，m)，1.65-1.94(9H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.46(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(2H，d，J＝6.4Hz)，3.93(3H，s)，6.86-6.92(4H，m)，7.67(1H，  d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)实施例207  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶
向乙腈(10ml)中加入500mg的2-甲氧基-3-(氯甲基)吡啶，1.04g的4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶和531mg的碳酸钾，再在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加至反应溶液中，用氧化铝-硅胶对混合物进行过滤。然后，蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到961mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.38(5H，m)，1.52-1.92(10H，m)，2.10-2.23(3H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.53(2H，s)，3.77(2H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，6.19(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.71(1H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.92(3H，m)，7.15(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例208  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基] 哌啶
将200mg的5-氯-2-甲氧基-3-吡啶甲醛和263mg的4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶解于5ml的1，2-二氯乙烷中。向混合物中加入0.09ml的乙酸和339mg的三乙酸基硼氢化钠，再在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液经NH形式的硅胶过滤，再将滤液蒸发。将乙酸乙酯加至残余物中，用氧化铝对混合物进行过滤，再将滤液蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到245mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.69(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.10-2.24(3H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.25(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝10.8，8.0，1.2Hz)，7.07(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.16(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)实施例209  1-[(5-氰基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯 基]哌啶
按照实施例206的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.66(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.12-2.26(3H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，4.01(3H，s)，6.26(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝11.2，8.4，1.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.45(1H，dt，J＝8.4，1.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)实施例210  1-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基] 哌啶
将117mg的5-氟-2-甲氧基-3-吡啶甲醛和291mg的4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶解于3ml的1，2-二氯乙烷中，向其中加入0.06ml的乙酸和238mg的三乙酸基硼氢化钠，将混合物在室温下放置过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到221mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.69(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.11-2.25(3H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.48(2H，s)，3.93(3H，s)，6.26(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝10.4，8.0，1.2Hz)，7.07(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.16(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，3.2Hz)，7.87(1H，d，J＝3.2Hz)实施例211  1-[(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例206的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.38(5H，m)，1.52-1.93(10H，m)，2.12-2.24(3H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.48(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(3H，s)，6.20(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.72(1H，d，J＝16.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dt，J＝7.6，1.6Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，7.87(1H，d，J＝2.8Hz)实施例212  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氯苯基)-1-乙烯基] 哌啶
按照实施例206的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.66(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.15(2H，dt，J＝2.4，12.0Hz)，2.21(1H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.17(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.77(1H，d，J＝16.0Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.20(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.51(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)实施例213  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(F)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯 基]哌啶
按照实施例206的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.67(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.10-2.24(3H，m)，2.33(3H，s)，2.89-2.96(2H，m)，3.47(2H，s)，3.93(3H，s)，6.06(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.48(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.08-7.18(3H，m)，7.41(1H，d，J＝6.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)实施例214  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌 啶
在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中悬浮1.15g的[(2-甲基苯基)甲基]三苯基鏻溴化物。向悬浮液中加入288mg的叔丁醇钾，再在冰冷却下搅拌15分钟。向其中滴加溶解于3ml的N，N-二甲基甲酰胺中的500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛的溶液，在室温下搅拌过夜。将冰水加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到473mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.68(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.96-2.22(3H，m)，2.19(3/4H s)，2.32(9/4H，s)，2.86(1/2H，br d，J＝7.6Hz)，2.99(3/2H，br d，J＝12Hz)，3.47(1/2H s)，3.52(3/2H，s)，3.93(3/4H s)，3.96(9/4H，s)，5.55(1/4H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.05(3/4H，dd，J＝15.6，7.6Hz)，6.37(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.57(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.00-7.20(3H，m)，7.41(1H，d，J＝6.4Hz)，7.63(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(3/4H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.03-8.09(1H，m)实施例215  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[3-(苄氧基)-苯基]-1-乙烯 基]哌啶
按照实施例214的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.80(4H，m)，2.02-2.20(11/5H，m)，2.56(4/5H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.49(2/5H，s)，3.52(8/5H，s)，3.94(3/5H，s)，3.96(12/5H，s)，5.07(2H，s)，5.50(1/5H，dd，J＝11.2，6.0Hz)，6.17(4/5H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.34(1/5H，d，J＝11.2Hz)，6.35(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.90(3H，m)，6.93-7.00(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.20-7.46(4H，m)，7.65(1/5H，br d，J＝6.4Hz)，7.67(4/5H，br d，J＝6.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例216  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-苯基甲基)-苯基]-1-乙 烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.66(2H，m)，1.74-1.83(11/6H，m)，2.01(1/6H，m)，2.10-2.24(17/6H，m)，2.36(1/6H，m)，2.78-3.00(6H，m)，3.47(1/3H，s)，3.53(5/3H，s)，3.53(1/2H，s)，3.96(5/2H，s)，5.91(1/6H，dd，J＝11.2，10.0Hz)，6.07(5/6H，dd，J＝15.6，6.8Hz)，6.46(1/6H，d，J＝11.2Hz)，6.64(5/6H，d，J＝15.6Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.09-7.24(6H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.63(1/5H，br d，J＝6.8Hz)，7.68(5/6H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1/5H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.06(5/6H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例217  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(异丁氧基)苯基]-1-乙 烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(6/5H，d，J＝6.8Hz)，1.05(24/5H，d，J＝6.8Hz)，1.48-1.64(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.00-2.22(19/5H，m)，2.51(1/5H，m)，2.84-2.98(2H，m)，3.48(2/5H，s)，3.52(8/5H，m)，3.72(2/5H，d，J＝6.4Hz)，3.74(8/5H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3/5H，s)，3.96(12/5H，s)，5.12(1/5H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.21(4/5H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.50(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.73(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.93(3H，m)，7.12-7.24(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.65(1/5H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.67(4/5H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，  8.05(1/5H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.06(4/5H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例218  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[3-(环己基甲氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.38(5H，m)，1.49-1.92(10H，m)，2.03-2.20(11/4H，m)，2.60(1/4H，m)，2.86-2.98(2H，m)，3.49(1/2H，s)，3.51(3/2H，m)，3.74(1/2H，d，J＝6.4Hz)，3.75(3/2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3/4H，s)，3.96(9/4H，s)，5.49(1/4H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.17(4/5H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.32(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.33(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.72-6.93(4H，m)，7.16-7.28(1H，m)，7.55(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.57(3/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝5.6，2.0Hz)实施例219  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(2-苯基乙氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.81(4H，m)，2.00-2.20(17/6H，m)，2.48(1/6H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.09(1/3H，t，J＝6.8Hz)，3.13(5/3H，t，J＝6.8Hz)，3.48(1/3H，s)，3.53(5/3H，s)，3.94(1/2H，s)，3.96(5/2H，s)，4.179(1/3H，t，J＝6.8Hz)，4.19(5/3H，t，J＝6.8Hz)，5.52(1/6H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.15(5/6H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.44(1/6H，d，J＝11.6Hz)，6.67(5/6H，d，J＝16.0Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.11-7.37(6H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.65(1/6H，br d，J＝6.8Hz)，7.69(5/6H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1/6H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.06(5/6H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例220  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(苯氧基甲基)苯基]-1- 乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.78(4H，m)，1.95-2.20(17/6H，m)，2.31(1/6H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.43(1/3H，s)，3.50(5/3H，s)，3.93(1/2H，s)，3.95(5/2H，s)，5.00(1/3H，s)，5.07(5/3H，s)，5.61(1/6H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.11(5/6H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.48(1/6H，dd，J＝11.6Hz)，6.62(5/6H，dd，J＝16.0Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.92-7.02(2H，m)，7.17-7.36(5H，m)，7.41(1H，dd，  J＝，6.0，2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.63(1/6H，br d，J＝7.2Hz)，7.65(5/6H，br d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例221  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环戊基甲氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(2H，m)，1.50-1.73(8H，m)，1.74-1.91(11/4H，m)，2.00-2.22(9/4H，m)，2.39(3/4H，m)，2.51(1/4H，m)，2.98(1/2H，brd，J＝11.6Hz)，2.95(3/2H，br d，J＝11.6Hz)，3.48(1/2H，s)，3.52(3/2H，s)，3.84(1/2H，d，J＝6.8Hz)，3.85(3/2H，d，J＝6.8Hz)，3.94(3/4H，d，J＝6.8Hz)，3.96(9/4H，s)，5.51(1/4H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.21(3/4H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，6.48(1/4H，d，J＝12.0Hz)，6.70(4/5H，d，J＝15.6Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.12-7.23(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.65(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(3/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，8.07(3/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例222  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-[2-(2-环己基乙基)苯基]-1- 乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-1.00(2H，m)，1.10-1.83(15H，m)，1.65-2.04(3/4H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.32(1/4H，m)，2.53-2.59(1/2H，m)，2.60-2.67(3/2H，m)，2.82-2.88(1/2H，m)，2.91-2.99(3/2H，m)，3.46(1/2H，s)，3.53(3/2H，s)，3.93(3/4H，s)，3.96(9/4H，s)，5.54(1/4H，dd，J＝11.2，10.0Hz)，6.04(3/4H，d，J＝16.0，6.8Hz)，6.44(1/4H，d，J＝11.2Hz)，6.60(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.06-7.22(3H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.63(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1/4H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.06(3/4H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例223  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧基)-5-氟苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.38(5H，m)，1.48-1.92(10H，m)，2.01-2.23(8/3H，m)，2.48(1/3H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.48(2/3H，s)，3.52(4/3H，s)，3.71(2/3H，d，J＝6.4Hz)，3.72(4/3H，d，J＝6.4Hz)，3.94(1H，s)，3.96(2H，s)，5.55(1/3H，t，J＝11.6Hz)，6.20(2/3H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.43(1/3H，d，J＝11.6Hz)，6.67(2/3H，d，J＝16.0Hz)，6.71-6.93(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，7.62-7.70(1H，m)，8.06(1H，m)实施例224  1-[2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97-1.38(5H，m)，1.47-1.81(10H，m)，1.99-2.21(8/3H，m)，2.43(1/3H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.47(2/3H，s)，3.51(4/3H，s)，3.72(2/3H，d，J＝6.8Hz)，3.73(4/3H，d，J＝6.0Hz)，3.94(1H，s)，3.96(2H，s)，5.50(1/3H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.12(2/3H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.38(1/3H，d，J＝11.6Hz)，6.52-6.66(8/3H，m)，6.84-6.93(1H，m)，7.11(1/3H，t，J＝7.6Hz)，7.33(2/3H，dd，J＝8.4，6.8Hz)，7.62-7.70(1H，m)，78.03-8.11(1H，m)实施例225  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-(环己基甲氧基)-6-氟苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例214的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.38(6H，m)，1.44(1H，m)，1.52-1.65(2H，m)，1.68-1.91(6H，m)，2.10-2.22(3H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.52(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.96(3H，s)，6.48-6.68(4H，m)，6.88(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.05(1H，dt，J＝8.0，6.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例226  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1- 乙烯基]哌啶草酸盐
按照实施例214的方法由相应的原料获得游离的化合物，再将其转化成草酸盐，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.72(2H，m)，1.89(2H，br d，J＝11.6Hz)，  2.23(3H，s)，2.30-2.54(1H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.35(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.75(3H，s)，3.94(3H，s)，4.20(2H，s)，6.10-6.26(1H，m)，6.62(1H，d，J＝16.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.27(1H，s)，7.88(1H，d，J＝6.4Hz)，7.27(1H，d，J＝4.4Hz)实施例227  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(3-溴苯基)-1-乙烯基]哌啶 草酸盐
按照实施例226的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.74(2H，m)，1.91(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.36-2.50(1H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.35(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.94(3H，s)4.19(2H，s)，6.30-6.48(2H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.24-7.38(1H，m)，7.38-7.50(2H，m)，7.65(1H，s)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，8.27(1H，d，J＝4.4Hz)实施例228  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环戊氧基)苯基]-1-乙 烯基]哌啶
将786mg的二乙基2-(环戊氧基)苄基膦酸溶解于10ml的四氢呋喃中。向混合物中加入281mg的叔丁醇钾，再在冰冷却下搅拌15分钟。向其中滴加溶解于3ml四氢呋喃中的500mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛的溶液，再在室温下搅拌2小时。将冰水加至反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将形成的粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到473mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.94(12H，m)，2.00-2.22(11/4H，m)，2.50(1/4H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.48(1/2H s)，3.52(3/2H，s)，3.94(3/4H s)，3.96(9/4H，s)，4.78(1H，m)，5.48(1/4H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.18(3/4H，dd，J＝15.6，7.2Hz)，6.44(1/4H，d，J＝12.0Hz)，6.66(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.82-6.92(11/4H，m)，7.10-7.22(5/4H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.63-7.52(1H，m)，8.03-8.09(1H，m)实施例229  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-苯氧基苯基)-1-乙烯基] 哌啶
按照实施例228的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.74(4H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.20(1H，dd，J＝16，7.2Hz)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，6.84-7.40(10H，m)，7.60-7.66(1H，m)，8.02-8.06(1H，m)实施例230  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[3-(环戊氧基)苯基苯 基]-1-乙烯基]哌啶
按照实施例228的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.96(12H，m)，2.04-2.18(14/5H，m)，2.61(1/5H，m)，2.86-2.99(2H，m)，3.50(2/5H s)，3.52(8/5H，s)，3.94(3/5H s)，3.96(12/5H，s)，4.72-4.80(1H，m)，5.49(1/5H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.16(4/5H，dd，J＝15.6，6.8Hz)，6.33(4/5H，d，J＝15.6Hz)，6.34(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.70-6.94(4H，m)，7.15-7.25(1H，m)，7.63-7.70(1H，m)，8.04-8.08(1H，m)实施例231  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(苄氧基)苯基]-1-乙烯 基]哌啶
按照实施例228的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.82(4H，m)，2.00-2.23(14/5H，m)，2.50(1/5H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.48(2/5H s)，3.51(8/5H，s)，3.94(3/5H，s)，3.95(12/5H，s)，5.10(2H，s)，5.55(1/5H，dd，J＝11.6，10.0Hz)，6.18(4/5H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.54(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.78(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.84-6.97(3H，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.28-7.48(5H，m)，7.64(1/5H，br d，J＝6.8Hz)，7.66(4/5H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1/5H，dd，J＝4.8，2.4Hz)，8.06(4/5H，dd，J＝4.8，2.4Hz)实施例232  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2，5-二甲基苯基)-1-乙烯 基]哌啶草酸盐
按照实施例228的方法由相应的原料获得游离的化合物，再按照常规方法将其转化成草酸盐，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.74(2H，m)，1.88(2H，br d，J＝13.2Hz)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.64-2.90(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.92(3H，s)，4.06(2H，s)，6.09(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.57(1H，d，J＝16.0Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.26(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)实施例233  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(3，5-二甲基苯基]-1-乙烯 基]哌啶草酸盐
按照实施例232的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.74(2H，m)，1.90(2H，br d，J＝12.0Hz)，2.24(6H，s)，2.30-2.50(1H，m)，2.90-3.08(2H，m)，3.35(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.93(3H，s)，4.20(2H，s)，6.10-6.26(1H，m)，6.30-6.40(1H，m)，6.86(1H，s)，7.01(2H，s)，7.06-7.14(1H，m)，7.89(1H，d，J＝7.2Hz)，8.27(1H，d，J＝4.8Hz)实施例234  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-4-[2，3-(亚甲二氧基)苯 基]-1-丁烯基]哌啶
按照实施例214的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.46(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.19(1H m)，2.26-2.42(2H，m)，2.63(2H，t，J＝8.0Hz)，2.84(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.47(2Hs)，3.95(3H，s)，5.24(1H，dd，J＝10.4，9.6Hz)，5.34(1H，m)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.74(1H，t，J＝8.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例235  1-(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-环己基甲氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶
向二氯甲烷(5ml)中加入2.355g的[[(2-环己基甲氧基)苯基]甲基]三苯基鏻氯化物，650mg的碳酸钾和18-冠-6(11mg)。在回流下加热的同时，在20分钟内向其中滴加溶解于10ml二氯甲烷中的1.000g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶甲醛的溶液。在加热回流6小时后，将乙酸乙酯加至反应溶液中，用NH形式的硅胶过滤。将滤液蒸发，将形成的粗产物用硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到1.047g的浅黄色油。将这种油溶解于乙酸乙酯中，向其中加入944mg的二-O-苯甲酰基-D-酒石酸，过滤分离出形成的结晶。将饱和碳酸氢钠水溶液加至滤液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。将溶液用氧化铝过滤，再将滤液蒸发，得到374mg的标题化合物，为一种浅黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.36(5H，m)，1.52-1.92(10H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.48(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3H，s)，5.52(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，6.49(1H，d，J＝11.6Hz)，6.80-6.94(3H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.65(1H，br d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例236  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基-1-乙烯基)哌啶
按照实施例214的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.68(4H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.14(1H，m)，2.86(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.46(2H s)，3.93(3H s)，5.92(1H，d，J＝10.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.14-7.40(10H，m)，7.64(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例237  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(3-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]丙基) 哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.34(4H，m)，1.58-1.62(5H，m)，2.01(2H，brt，J＝10.8Hz)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz)，2.89(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H s)，3.94(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例238  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[5-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]戊基] 哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.38(8H，m)，1.55-1.70(5H，m)，2.01(2H，brt，J＝11.6Hz)，2.56(2H，t，J＝8.0Hz)，2.89(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.48(2H s)，3.93(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例239  1-[(6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯 基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的化合物获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.99(2H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.62(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.45(2H s)，3.92(3H，s)，5.92(2H，s)，6.07(1H，br d，J＝6.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.2Hz)实施例240  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基乙基)哌啶
按照实施例256的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(1H，m)，1.24-1.40(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.87-2.02(4H，m)，2.84(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.44(2H，s)，3.92(3H，s)，4.04(1H，t，J＝7.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.14-7.30(10H，m)，7.62(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例241  1-[(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基] 乙基]哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.54-1.65(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.86(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.43(2H，s)，3.91(3H，s)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78(1H，br d，J＝1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.8Hz)实施例242  1-[(5-甲基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯 基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，2.01(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.24(3H，s)，2.59(2H，br t，J＝8.0Hz)，2.89(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.45(2H s)，3.91(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47(1H，br s)，7.84(1H，br s)实施例243  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苄氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.87(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，5.08(2H，s)，6.85-6.93(3H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.28-7.46(5H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例244  1-[(5-苯基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯 基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(3H，m)，1.52-1.78(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.54(2H，s)，3.99(3H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.35(1H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)实施例245  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-([2-(2-哌啶子基-2-氧代乙氧基) 苯基]乙基)哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.38(2H，m)，1.51-1.78(11H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.45-3.60(6H，m)，3.95(3H，s)，4.67(2H，s)，6.84-6.95(3H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例246  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(4-吡啶基氧基)苯基]乙基]哌 啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.32(3H，m)，1.45-1.54(2H，m)，1.57-1.68(2H，m)，1.99(2H，br d，J＝10.4Hz)，2.48-2.55(2H，m)，2.87(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.17-7.34(3H，m)，7.64(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)，8.41-8.46(2H，m)实施例247  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(1-(二甲基氨基甲酰基)环 戊氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.47-1.58(2H，m)，1.68-1.82(6H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.11-2.20(2H，m)，2.38-2.40(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.91(2H，m)，2.92(3H，s)，3.09(3H，s)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.67(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.82-6.91(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例248  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苄氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，2.87(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.48(2H，s)，3.95(3H，s)，5.08(2H，s)，6.87-6.94(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.29-7.46(5H，m)，7.66(1H，br s)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)实施例249  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.65(2H，t，J＝8.0Hz)，2.87(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.44(2H，s)，3.46(3H，s)，3.76(2H，t，J＝4.8Hz)，3.92(3H，s)，4.12(2H，t，J＝4.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)实施例250  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(苄基氨基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.55-1.80(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.89(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，4.37(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.05-7.14(2H，m)，7.24-7.42(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例251  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(N-苄基-N-甲基氨基)苯基) 乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.47-1.65(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.56(3H，s)，2.75-2.81(2H，m)，2.89(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，4.00(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.13-7.40(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例252  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲基)氨基]苯基]乙 基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.08(2H，m)，1.12-1.42(5H，m)，1.52-1.86(11H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝7.2Hz)，2.98(2H，d，J＝6.4Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，6.65(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.65(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例253  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[N-(环己基甲基)N-甲基氨 基]苯基]乙基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.93(2H，m)，1.08-1.40(6H，m)，1.44-1.60(3H，m)，1.61-1.78(6H，m)，1.79-1.87(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.56(3H，s)，2.65(2H，d，J＝7.2Hz)，2.68-2.74(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.01(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.08-7.20(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例254  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(环己基甲氧基)苯基]哌啶
按照实施例201的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.38(5H，m)，1.60-1.90(10H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.97(1H，m)，3.01-3.07(2H，m)，3.56(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.0Hz)，  3.97(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.86-6.94(2H，m)，7.15(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.21(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)实施例255  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]哌啶草 酸盐
按照实施例201的方法由相应的原料获得游离的化合物，再按照常规方法将其转化成草酸盐，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.50(3H，m)，1.40-1.55(2H，m)，1.75(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.56(2H，t，J＝8.0Hz)，2.60-2.80(2H，m)，3.18(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.90(3H，s)，4.04(2H，s)，6.89(3H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.18(3H，m)，7.23(1H，dt，J＝1.4，7.6Hz)，7.35(3H，d，J＝8.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)实施例256  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶
在乙醇(10ml)中溶解473mg的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烯基]哌啶。向混合物中加入100mg的10％钯-炭粉(含水产物)，在室温常压下在氢气氛下搅拌1.5小时。将反应溶液过滤，然后将滤液蒸发，得到465mg的标题化合物，为一种无色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.42(2H，m)，1.47-1.55(2H，m)，1.66-1.84(3H，m)，2.06(2H，m)，2.29(3H，s)，2.56-2.64(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.8，4.2Hz)，7.06-7.16(4H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.2，2.0Hz)实施例257  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[4-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]丁基] 哌啶
按照实施例256的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.39(6H，m)，1.55-1.68(4H，m)，1.72(1H，m)，2.00(2H，t，J＝11.2Hz)，2.57(2H，t，J＝8.0Hz)，2.88(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例258  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基]哌 啶
按照实施例256的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.45(3H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.73(2H，brd，J＝9.6Hz)，2.04(2H，br d，J＝10.8Hz)，2.66(2H，t，J＝8.4Hz)，2.91(2H，brd，J＝11.2Hz)，3.50(2H，s)，3.94(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.14-7.32(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例259  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-环戊氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.38(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.55-1.94(10H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，4.77(1H，m)，6.78-6.90(3H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例260  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3-(环戊氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.52-1.95(12H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)，3.94(3H，s)，4.75(1H，m)，6.66-6.76(3H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.16(1H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例261  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-吡啶基)苯基]乙基]哌啶
在甲醇(50ml)中溶解0.3g的1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(3-溴苯基)-1-乙烯基]哌啶和0.3g的3-吡啶硼酸。向混合物中加入0.3ml的碳酸钠水溶液和0.1g的四(三苯基膦)钯，随后在氮气流下回流加热3小时。将反应溶液冷却至室温，蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到0.3g的黄色油。将该油按照实施例256的方法处理，得到0.3g的标题化合物，为一种黄色油。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.44(3H，m)，1.44-1.80(2H，m)，1.60-1.84(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.86-2.96(2H，m)，3.49(2H，s)3.94(3H，s)，6.84-6.90(1H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.2Hz)，8.58(1H，d，J＝  4.4Hz)，8.84(1H，d，J＝2.0Hz)实施例262  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-[(四氢吡喃-2-基)甲氧基]苯 基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-2.00(15H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.55-2.63(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.40-4.10(5H，m)，3.96(3H，s)，6.70-6.80(2H，m)，6.86-6.98(1H，m)，7.14-7.22(1H，m)，7.42-7.52(1H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.06-8.16(1H，m)实施例263  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[(四氢吡喃-2-基)甲氧基]苯 基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.40-2.00(10H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.90(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.49(2H，s)3.45-3.55(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.95(3H，s)，3.93-4.10(2H，m)，6.78-6.92(3H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例264  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(苄氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.38(3H，m)，1.52-1.76(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95(3H，s)，5.05(2H，s)，6.76-6.83(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.19(1H，t，J＝8.4Hz)，7.28-7.46(5H，m)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例265  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-(2-苯基乙基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.40(3H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.84-2.94(6H，m)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.2，5.2Hz)，7.11-7.33(9H，m)，7.66(1H，br d，J＝7.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)实施例266  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基] 哌啶
按照实施例256的方法，采用相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.40(8H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.65-1.90(8H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.50(2H，s)，3.74(2H，d，J＝6.0Hz)，3.95(3H，s)，6.78-6.90(3H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.66(1H，br d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例267  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(异丁氧基)苯基]乙基]哌啶
按照实施例256的方法，由相应的原料获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26-1.38(3H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.99-2.15(3H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.49(2H，s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，3.95(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.66(1H，br dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例268  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(环己基甲氧基)苯基]乙 基]哌啶
标题化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.11(2H，m)，1.14-1.38(6H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.62-1.91(8H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(3H，s)，6.68-6.76(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，7.17(1H，m)，7.65(1H，br dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例269  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基] 乙基]哌啶
上述化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.70(5H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.64(2H，t，J＝8.0Hz)，2.90(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.45(3H，t)，3.48(2H，s)，3.64-3.80(2H，m)，3.95(3H，s)，4.11(2H，t，J＝4.8Hz)，6.80-6.92(2H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.42-7.74(3H，m)，8.02-8.08(1H，m)实施例270  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-苯基乙氧基)苯基]乙 基]哌啶
上述化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.36(3H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.54-2.26(2H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，s)，3.95(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.8Hz)，6.78-6.90(3H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.19-7.36(5H，m)，7.67(1H，br d，J＝7.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例271  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苯氧基甲基)苯基]乙基] 哌啶
标题化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.39(3H，m)，1.54-1.78(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.48(2H，s)，3.94(3H，s)，5.04(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，6.95-7.01(2H，m)，7.18-7.34(6H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，br d，J＝6.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例272  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环戊基甲氧基)苯基]乙 基]哌啶
标题化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.45(5H，m)，1.49-1.88(10H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.37(1H，septet，J＝7.4Hz)，2.58-2.66(2H，m)，2.86-2.96(2H，m)，3.50(2H，s)，3.82(2H，d，J＝6.8Hz)，3.95(3H，s)，6.78-6.90(3H，m)，7.09-7.17(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例273  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-环己基乙基)苯基]乙基] 哌啶
标题化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.01(2H，m)，1.10-1.56(10H，m)，1.62-1.83(8H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.56-2.63(4H，m)，2.89-2.96(2H，m)，3.51(2H，s)，3.95(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz)，7.08-7.16(4H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝4.8，2.0Hz)实施例274  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基]哌 啶草酸盐
标题化合物按照实施例256的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(5H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.91(3H，s)，4.04(2H，s)，6.87(1H，d，J＝9.2Hz)，6.93(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.80-7.85(1H，m)，8.20-8.25(1H，m)实施例275  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，5-二甲基苯基)乙基]哌 啶草酸盐
标题化合物按照实施例274的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(5H，m)，1.84(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.22(3H，s)，2.50(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.92(3H，s)，4.12(2H，s)，6.79(3H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.6，5.2Hz)，7.82-7.86(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例276  1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)乙 基]哌啶的草酸盐
标题化合物按照实施例274的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.55(5H，m)，1.87(2H，br d，J＝11.2Hz)，2.20(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.72(3H，s)，3.93(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝7.6，5.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24-8.30(1H，m)实施例277  1-[[5-(3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.41(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.07(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.56-2.64(2H，m)，2.93(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.15(2H，s)，4.00(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38(1H，ddd，J＝8.0，4.8，1.2Hz)，7.85(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，7.92(1H，br s)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.82(1H，dd，J＝2.4，1.2Hz)实施例278  1-[[5-(4-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.41(3H，m)，1.55-1.63(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，2.07(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.56-2.64(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.54(2H，s)，4.01(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.97(1H，br s)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63-8.69(2H，m)实施例279  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-氟苯基)乙基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.65(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.04(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.66(2H，d，J＝7.6Hz)，2.87(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.43(2H，s)，3.92(3H，s)，6.96-7.08(2H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)实施例280  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯 基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.40(7H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.62-1.91(9H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.44(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.92(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.09-7.20(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)实施例281  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(异丁氧基)苯基]乙 基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.40(3H，m)，1.51-1.59(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.00-2.19(3H，m)，2.61-2.68(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.44(2H，s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，3.92(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)实施例282  1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-苯基乙基)苯基]乙 基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.42(3H，m)，1.39-1.56(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.58-2.65(2H，m)，2.84-2.95(6H，m)，3.44(2H，s)，3.92(3H，s)，7.12-7.34(9H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)实施例283  1-[(5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基 甲氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例206的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.40(8H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.64-1.90(8H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.82-2.91(2H，m)，3.08(3H，s)，3.49(2H，s)，3.75(2H，d，J＝6.0Hz)，4.04(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，d，J＝2.4Hz)实施例284  1-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]乙 基]哌啶
标题化合物按照实施例201的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.39(3H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，2.00(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.54-2.64(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝12.0Hz)，3.53(2H，s)，3.86(3H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.67(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，6.77(1H，d，J＝5.6Hz)，8.40(1H，d，J＝5.6Hz)，8.41(1H，s)实施例285  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基] 哌啶
将465mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶溶于乙醇(10ml)。向混合物中加入1.75ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流3小时。蒸除溶剂，向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。将得到的固体用乙酸乙酯重结晶，得到344mg白色针状的标题化合物。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.42(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.72-1.83(2H，br d，J＝9.2Hz)，2.10(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.30(3H，s)，2.56-2.64(2H，m)，2.95(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H，s)，6.33(1H，t，J＝6.4Hz)，7.06-7.18(4H，m)，7.37(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.57(1H，br d，J＝6.0Hz)实施例286  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[4-[2，3-(亚甲二氧基) 苯基]丁基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.40(7H，m)，1.55-1.70(4H，m)，2.06(2H，t，J＝10.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.47(2H，s)，5.93(2H，s)，6.34(1H，t，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，m)，7.53(1H，br d，J＝6.8Hz)实施例287  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[3-[2，3-(亚甲二氧基) 苯基]丙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.35(4H，m)，1.48-1.53(5H，m)，2.08(2H，brt，J＝10.4Hz)，2.56(2H，t，J＝8.0Hz)，2.92(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.48(2H，s)，5.92(2H，s)，6.34(1H，t，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.2Hz)，7.37(1H，m)，7.54(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例288  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[5-[2，3-(亚甲二氧基) 苯基]戊基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.36(8H，m)，1.56-1.90(5H，m)，2.07(2H，brt，J＝10.0Hz)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，2.92(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.48(2H，s)，3.93(3H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38(1H，m)，7.54(1H，br d，J＝6.0Hz)实施例289  1-[(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.38(3H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，2.06(2H，m)，2.31(3H，s)，2.55-2.62(2H，m)，2.93(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.45(2H s)，5.92(2H，s)，6.07(1H，br d，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，br d，J＝6.8Hz)实施例290  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基乙基)哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(1H，m)，1.30-1.42(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.94-2.04(4H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.43(2H，s)，4.04(1H，t，J＝8.0Hz)，6.31(1H，t，J＝6.4Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.21-7.30(8H，m)，7.34(1H，brd，J＝5.2Hz)，7.54(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例291  1-[(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧 基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.95(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.57(2H，s)，5.93(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.48(1H，br s)，7.94(1H，br s)实施例292  1-[(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.41(3H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.08(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.11(3H，s)，2.56-2.64(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.46(2H，s)，5.92(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.76(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17(1H，br s)，7.39(1H，br s)实施例293  1-[(5-苯基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.44(3H，m)，1.54-1.63(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.14(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.56-2.64(2H，m)，3.00(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.58(2H，s)，5.92(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，6.68(1H，dd，  J＝8.0，1.2Hz)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(1H，m)，7.40-7.50(5H，m)，7.70(1H，br s)，7.87(1H，br s)实施例294  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-哌啶基-2-氧代乙 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(2H，m)，1.46-1.81(11H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.43-3.60(6H，m)，4.68(2H，s)，6.35(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.11-7.20(2H，m)，7.38(1H，m)，7.58(1H，m)实施例295  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(4-吡啶氧基)苯基] 乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.32(3H，m)，1.46-1.54(2H，m)，1.58-1.68(2H，m)，2.02(2H，br d，J＝10.4Hz)，2.48-2.56(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.44(2H，s)，6.32(1H，t，J＝6.4Hz)，6.74-6.80(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，7.18-7.32(3H，m)，7.35(1H，br d，J＝6.0Hz)，7.52(1H，br d，J＝6.0Hz)，8.42-8.46(2H，m)实施例296  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[1-(二甲基氨基 甲酰基)环戊氧基]苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.43(3H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.70-1.82(6H，m)，2.06-2.21(4H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，2.93(3H，s)，2.96(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.09(3H，s)，3.50(2H，s)，6.34(1H，t，J＝6.4Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.6，2.0，Hz)，7.37(1H，m)，7.56(1H，br d，J＝5.6Hz)实施例297  1-[[5-(3-吡啶基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲 基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.43(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.14(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.56-2.64(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.58(2H，s)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.37(1H，ddd，J＝8.0，5.2，0.8Hz)，7.74(1H，br s)，7.78(1H，ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz)，8.84(1H，br s)，8.58(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)，8.76(1H，dd，J＝2.4，0.8Hz)实施例298  1-[[5-(4-吡啶基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲 基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.44(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.15(2H，br t，J＝10.0Hz)，2.57-2.64(2H，m)，2.99(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.58(2H，s)，5.93(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.38-7.73(2H，m)，7.73-7.73(2H，m)，8.63-8.68(2H，m)实施例299  1-[5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苄氧基)苯 基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.39(3H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.09(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.65-2.72(2H，m)，2.88(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.51(2H，s)，5.08(2H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.29-7.46(6H，m)，7.77(1H，br s)实施例300  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(环己基甲氧基) 苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.11(2H，m)，1.14-1.42(6H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.65-1.92(8H，m)，2.05-2.16(2H，m)，2.55-2.63(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.49(2H，s)，3.74(2H，d，J＝6.4Hz)，6.36(1H，t，J＝6.4Hz)，6.68-6.77(3H，m)，7.17(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.36(1H，br d，J＝6.0Hz)，7.58(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例301  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲 氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.43(9H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.66-1.90(7H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.94(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.56(2H，s)，3.75(2H，d，J＝5.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，br s)实施例302  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基) 苯基]乙基]哌啶草酸盐
将226mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(4ml)。向混合物中加入1ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流1.5小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后蒸除溶剂。将得到的油溶于乙醇，向其中加入49mg草酸和乙酸乙酯，然后过滤收集形成的沉淀，得到229mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.35(6H，m)，1.35-1.55(4H，m)，1.62-1.90(8H，m)，2.56(2H，m)，2.88(2H，m)，3.23-3.36(2H，m)，3.77(2H，d，J＝5.6Hz)，4.00(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.17(2H，m)，7.52(1H，br d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，br d，J＝6.0Hz)实施例303  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(环戊氧基)苯基] 乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.38(3H，m)，1.44-1.80(10H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，3.05(2H，m)，3.49(2H，br s)，3.64(2H，br s)，4.78(1H，br t，J＝6.0Hz)，6.23(1H，t，J＝6.8Hz)，6.66-6.75(3H，m)，7.15(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.53(1H，br d，J＝5.2Hz)实施例304  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苄氧基)苯基]乙 基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.44(5H，m)，1.76-1.86(2H，m)，2.60(2H，br t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，m)，3.24(2H，br d，J＝8.8Hz)，3.98(2H，s)，5.11(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.87(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.38-7.48(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)实施例305  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-(苄氧基)苯基]乙 基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.58(5H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.55(2H，m)，2.84(1H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，m)，3.98(2H，br s)，5.08(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.76-6.88(3H，m)，7.19(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24-7.46(5H，m)，7.52(1H，br d，J＝6.4Hz)，7.67(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例306  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-苯基乙基)苯基] 乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.58(3H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.57(2H，br t，J＝8.0Hz)，2.74-2.92(6H，m)，3.26(2H，m)，3.62(2H，m)，3.94(2H，br s)，6.29(1H，d，J＝6.4Hz)，7.08-7.33(9H，m)，7.50(1H，br d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例307  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环戊氧基)苯基] 乙基]哌啶草酸盐
上述化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.50(5H，m)，1.55-1.76(6H，m)，1.78-1.93(4H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.82(2H，br s)，3.26(2H m)，3.95(2H，br s)，4.83(1H，br t，J＝5.6Hz)，6.28(1H，t，J＝6.8Hz)，6.81(1H，t，J＝8.0Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例308  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(异丁氧基)苯基] 乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，1.26-1.40(3H，m)，1.42-1.51(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.03(1H，m)，2.46(2H，m)，2.53-2.60(2H，m)，3.06(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.64(2H，br s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，6.23(1H，t，J＝6.8Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.40(1H，br dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)实施例309  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-苯基乙氧基) 苯基]乙基]哌啶草酸盐
上述化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.44(5H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.86(2H，m)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，3.28(2H，m)，4.00(2H，br s)，4.18(2H，t，J＝5.2Hz)，6.31(1H，t，J＝6.8Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06-7.16(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.28-7.36(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，7.68(1H，br d，J＝5.6Hz)实施例310  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苯氧基甲基)苯 基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.58(5H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.85(2H，m)，3.58(2H，m)，3.98(2H，br s)，5.08(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.95(1H，t，J＝7.2Hz)，6.99-7.04(2H，m)，7.18-7.24(5H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.8Hz)实施例311  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环戊基甲氧基) 苯基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.67(11H，m)，1.73-1.86(4H，m)，2.31(1H，septet，J＝7.3Hz)，2.52-2.58(2H，m)，2.67(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，3.84(2H，br s)，6.26(1H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，dt，J＝6.8，1.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.61(1H，br d，J＝5.6Hz)实施例312  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-环己基乙基)苯 基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87-0.99(2H，m)，1.10-1.79(16H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.51-2.60(4H，m)，2.92(2H，br s)，3.34(2H，br s)，4.04(2H，br s)，6.03(1H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.16(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7.69(1H，br d，J＝10.0Hz)实施例313  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苄基氨基)苯基] 乙基]哌啶二盐酸盐
将294mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(苄基氨基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(8ml)。向混合物中加入3ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流3小时。将其冷却后，过滤收集形成的沉淀并用乙醇重结晶，得到273mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.58(4H，m)，1.61-1.76(1H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.51-2.60(2H，m)，2.95(2H，br t，J＝11.6Hz)，3.28(2H，br d，J＝12.4Hz)，4.06(2H，s)，4.36(2H，s)，6.31(1H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1H，m)，6.63(1H，m)，6.94(1H，br t J＝7.6Hz)，7.00(1H，br d，J＝7.2Hz)，7.18-7.37(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例314  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(N-苄基-N-甲基 氨基)苯基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.61(5H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.51(3H，s)，2.68-2.76(2H，m)，2.87(2H，m)，3.28(2H，br d，J＝9.6Hz)，3.98(2H，s)，4.00(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，7.01(1H，dt，J＝7.6Hz)，7.02(1H，dt，J＝7.2，1.6Hz)，7.12-7.28(4H，m)，7.30-7.36(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例315  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[(环己基甲基)氨 基]苯基]乙基]哌啶二盐酸盐
标题化合物按照实施例313的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.06(2H，m)，1.10-1.26(3H，m)，1.46-1.66(5H，m)，1.66-1.81(4H，m)，1.82-1.96(4H，m)，2.67(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.00(2H，d，J＝6.4Hz)，3.34-3.42(2H，m)，4.06(2H，s)，6.31(1H，t，J＝6.8Hz)，7.06-7.42(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例316  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[N-(环己基甲 基)-N-甲基氨基)苯基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.34(5H，m)，1.63-2.00(10H，m)，3.04-3.18(3H，m)，3.42(2H，br d，J＝12.8Hz)，3.78(2H，d，J＝5.6Hz)，4.08(2H，s)，6.30(1H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.13(1H，br d，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例317  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(环己基甲氧基)苯 基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.92(2H，m)，1.08-1.23(3H，m)，1.37-1.56(6H，m)，1.57-1.70(3H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.51(3H，s)，2.62(2H，d，J＝7.2Hz)，2.62-2.70(2H，m)，2.92(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，4.04(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例318  1-[(5-(甲基磺酰基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲 基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶
将138mg 1-[(5-(甲基磺酰基)-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(10ml)。向混合物中加入1ml亚硫酰氯，然后加热回流2.5小时。向反应溶液中加入碳酸钠水溶液，过滤收集形成的沉淀，得到127mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.45(8H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.67-1.90(8H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.92(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.08(3H，s)，3.60(2H，s)，3.76(2H，d，J＝6.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86  (1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，7.15(1H，dt，J＝8.0，2.0Hz)，7.83(1H，br d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，br m)实施例319  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[2，3-(亚甲 二氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.23(3H，m)，1.42-1.50(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.24(2H，s)，5.95(2H，s)，6.64-6.76(3H，m)，7.34(1H，s)，7.50(1H，s)实施例320  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-氟苯基) 乙基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.26(3H，m)，1.40-1.54(2H，m)，1.67(2H，br d，J＝9.6Hz)，1.94(2H，brt，J＝10.4Hz)，2.60(2H，d，J＝7.6Hz)，2.77(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.24(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.27(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝3.2Hz)实施例321  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基 乙氧基)苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.25(3H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.67(2H，br d，J＝8.8Hz)，1.95(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.54(2H，t，J＝8.0Hz)，2.76(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.24(2H，s)，3.31(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.4Hz)，4.05(2H，t，J＝4.4Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06-7.14(1H，m)，7.34(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)实施例322  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2，5-二甲基苯基)乙 基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.36(3H，m)，1.32-1.46(2H，m)，1.72(2H，br d，J＝10.8Hz)，2.03(1H，br s)，2.19(3H，s)，2.22(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.6  Hz)，2.85(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.20-3.42(2H，m)，6.18(1H，t，J＝6.4Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝6.4Hz)，7.41(1H，d，J＝6.0Hz)实施例323  1-[(5-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(异丁氧基)苯基] 乙基]哌啶草酸盐
将443mg 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(异丁氧基)苯基]乙基]哌啶溶于乙醇(10ml)。向混合物中加入0.5ml亚硫酰氯，然后加热回流3小时。向反应溶液中加入碳酸钠水溶液，然后将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。将得到的油溶于乙醇，向其中加入99mg草酸，然后过滤收集形成的沉淀，得到382mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.42(3H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.73-1.82(2H，m)，2.03(1H，m)，2.45(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，3.08(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.64(2H，br s)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，6.83(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)实施例324  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(3，5-二甲基苯基]乙 基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(5H，br s)，1.84(2H，br d，J＝9.2Hz)，2.22(6H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，4.04(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.79(3H，s)，7.53(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例325  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯 基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(5H，br s)，1.86(2H，br d，J＝10.4Hz)，2.20(3H，s)，2.44-2.54(2H，m)，2.93(2H，br s)，3.24-3.40(2H，m)，3.73(3H，s)，4.05(2H，s)，6.30(1H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝5.2Hz)实施例326  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(三氟甲氧基)苯 基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.60(5H，br s)，1.86(2H，br d，J＝11.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，br s)，3.24-3.44(2H，m)4.05(2H，s)，6.30(1H，t，J＝6.4Hz)，7.28-7.40(3H，m)，7.38-7.48(1H，m)，7.54(1H，d，J＝6.4Hz)，7.71(1H，d，J＝5.6Hz)实施例327  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(3-吡啶基)苯基] 乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.65(5H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.6Hz)，2.85-3.00(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)3.95-4.10(2H，m)，6.28(1H，t，J＝6.4Hz)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz)，7.40-7.60(3H，m)，7.69(1H，d，J＝6.4Hz)，8.00-8.10(1H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.87(1H，d，J＝1.6Hz)实施例328  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[3-[(四氢吡喃-2-基) 甲氧基]苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.60(9H，m)，1.62(1H，br d，J＝12.4Hz)，1.70-1.90(3H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)3.20-3.43(3H，m)，3.50-3.63(1H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.02(2H，s)，6.27(1H，t，J＝6.4Hz)，6.66-6.80(3H，m)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝6.4Hz)，7.68(1H，d，J＝6.0Hz)实施例329  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-[(四氢吡喃-2-基) 甲氧基]苯基]乙基]哌啶
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.55(9H，m)，1.64(1H，br d，J＝12.0Hz)，1.75-1.93(3H，m)，2.53(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.20-3.43(3H，m)，3.53-3.63(1H，m)，3.83-3.93(3H，m)，4.03(2H，s)，6.28(1H，t，J＝6.4Hz)，6.82(1H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，7.64-7.72(1H，m)实施例330  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.50(5H，m)，1.76-1.90(2H，m)，2.46-2.56(2H，m)，2.80-2.98(2H，m)，3.20-3.38(2H，m)3.30(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.0Hz)，4.02(2H，s)，4.06(2H，t，J＝4.0Hz)，6.28(1H，t，J＝6.4Hz)，6.83(1H，t，J＝7.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，t，J＝7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝6.0Hz)，7.66-7.76(1H，m)实施例331  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-苯氧基苯基)乙 基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.60(5H，m)，1.78(2H，br d，J＝12.8Hz)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.66-2.95(2H，m)，3.20-3.35(2H，m)，4.02(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.92(3H，m)，7.08(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，7.23(1H，t，J＝7.2Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.54(1H，d，J＝5.2Hz)，7.68(1H，d，J＝6.0Hz)实施例332  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(2-苯基乙基) 苯基]乙基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.48(5H，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.48(2H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.76-2.89(4H，m)，3.06(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.65(2H，br s)，6.98-7.32(9H，m)，7.58(1H，m)，7.65(1H，d，J＝2.8Hz)实施例333  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2，2-二苯基-1-乙烯基) 哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.76(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.16(1H，m)，2.90(2H，br d，J＝10.4Hz)，3.46(2H，s)，5.92(1H，d，J＝9.6Hz)，6.33(1H，brt，J＝6.4Hz)，7.14-7.40(11H，m)，7.55(1H，m)实施例334  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯 基)-1-乙烯基]哌啶
将245mg 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶于乙醇(8ml)。向混合物中加入7ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流7小时。向反应溶液中加入碳酸钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。向得到的油中加入乙醚使其结晶，得到116mg浅黄色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.68(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.56(2H，s)，6.24(1H，dd，J＝7.2，16.0Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01(1H，ddd，J＝10.8，8.4，1.6Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.73(1H，br s)实施例335  1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯 基)-1-乙烯基]哌啶
将221mg 1-[(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶溶于乙醇(12ml)。向混合物中加入12ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流11小时。向反应溶液中加入碳酸钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。向得到的油中加入乙醚使其结晶。得到浅粉红色粉末状的标题化合物(176mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.69(2H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.20-2.31(3H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.60(2H，s)，6.23(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.02(1H，ddd，J＝10.8，8.0，1.2Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.0，2.8Hz)，7.44(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.72(1H，br m)实施例336  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氯苯 基)-1-乙烯基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.69(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.18-2.34(3H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.55(2H，s)，6.15(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.78(1H，d，J＝16.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.20(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.69(1H，br s)实施例337  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-甲基苯 基)-1-乙烯基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.68(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.16-2.29(3H，m)，2.33(3H，s)，2.94-3.02(2H，m)，3.54(2H，s)，6.04(1H，dd，J＝16.0，7.2Hz)，6.59(1H，dd，J＝16.0，0.8Hz)，7.09-7.19(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，br s)实施例338  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(苄氧基)苯 基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.78(4H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.40(7/8H，m)，2.64(1/8H，m)，2.82-3.05(2H，m)，3.20-3.42(2H，m)，4.01(2H，br s)，5.12(1/4H，s)，5.14(7/4H，s)，6.18-6.28(1H，m)，6.30(1H，t，J＝6.4 Hz)，6.50(1/8H，d，J＝11.6Hz)，6.72(7/8H，d，J＝16.0Hz)，6.89-7.04(1H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.18-7.55(8H，m)，7.66(1/8H，br d，J＝5.2Hz)，7.69(7/8H，br d，J＝5.2Hz)实施例339  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-苯基乙基) 苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.78(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.45(1H，m)，2.52-3.04(6H，m)，3.21(2/7H，br d，J＝11.2Hz)，3.34(12/7H，br d，J＝11.2Hz)，3.92(2/7H，br s)，4.00(12/7H，br s)，6.06-6.16(1H，m)，6.27(1/7H，t，J＝6.8Hz)，6.30(6/7H，t，J＝6.8Hz)，6.57(1/7H，d，J＝11.2Hz)，6.68(6/7H，d，J＝  16.0Hz)，7.10-7.32(9H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.49(1/7H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.52(6/7H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.62(1/7H，br d，J＝6.8Hz)，7.68(6/7H，dd，J＝6.8，1.6Hz)实施例340  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(异丁氧基) 苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(3/2H，d，J＝6.8Hz)，1.01(9/2H，d，J＝6.8Hz)，1.58-1.94(4H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.40(1/4H，m)，2.66(3/4H，m)，2.94(2H，m)，3.20-3.38(2H，m)，3.74(1/2H，d，J＝6.8Hz)，3.76(3/2H，d，J＝6.8Hz)，3.92-4.05(2H，m)，6.20-6.33(2H，m)，6.48(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.64(3/4H，d，J＝16.0Hz)，6.86-6.99(2H，m)，7.15-7.29(5/4H，m)，7.44(3/4H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.50(1/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.52(3/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.65(1/4H，br d，J＝6.4Hz)，8.06(3/4H，br d，J＝6.4Hz)实施例341  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环戊基甲氧 基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.96(13H，m)，2.12-2.54(1H，m)，2.64(1/4H，m)，2.80-3.02(7/4H，m)，3.08-3.39(2H，m)，3.82(1/2H，d，J＝6.8Hz)，3.83(3/2H，d，J＝6.8Hz)，4.00(2H，m)，5.45(1/4H，dd，J＝12.0，10.0Hz)，6.20-6.35(7/4H，m)，6.45(1/4H，d，J＝12.0Hz)，6.62(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.15-7.30(7/4H，m)，7.42(5/4H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.52(3/4H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.64(1/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，7.65(3/4H，dd，J＝5.2，2.0Hz)实施例342  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(2-环己基乙 基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.98(2H，m)，1.07-1.29(4H，m)，1.30-1.40(2H，m)，1.57-1.76(7H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.33(1/7H，m)，2.43(6/7H，m)，2.51-2.56(2/7H，m)，2.58-2.64(12/7H，m)，3.19-3.27(2/7H，m)，3.27-3.38(12/7H，m)，3.92(2/7H，s)，4.00(12/7H，s)，6.05-6.14(1H，m)，6.27(1/7H，t，J＝  6.4Hz)，6.30(6/7H，t，J＝6.4Hz)，6.53(1/7H，d，J＝11.6Hz)，6.62(6/7H，d，J＝15.2Hz)，7.07-7.22(3H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.49(1/7H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.52(6/7H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.63(1/7H，dd，J＝5.6，2.0Hz)，7.69(6/7H，dd，J＝5.6，2.0Hz)实施例343  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧 基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
将961mg 1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶溶于乙醇(16ml)。向混合物中加入4ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流3小时。向反应溶液中加入碳酸钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。将得到的油溶于乙醇，然后向其中加入207mg草酸和乙酸乙酯。过滤收集形成的沉淀，得到765mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.34(5H，m)，1.57-1.93(10H，m)，2.39(1H，m)，2.88(2H，m)，3.29(2H，br d，J＝9.6Hz)，3.79(2H，d，J＝6.0Hz)，3.94(2H，s)，6.19-6.32(2H，m)，6.64(1H，d，J＝16.4Hz)，6.88(1H，t，J＝7.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.2，1.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)，7.67(1H，br d，J＝5.6Hz)实施例344  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-环己基甲氧 基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97-1.32(5H，m)，1.60-1.84(10H，m)，2.65(1H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.26(2H，br d，J＝12.0Hz)，3.77(2H，d，J＝7.2Hz)，3.96(2H，s)，5.47(1H，m)，6.28(1H，t，J＝6.8Hz)，6.47(1H，d，J＝11.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.23(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.66(1H，br d，J＝6.0Hz)实施例345  1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基 甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.34(5H，m)，1.47-1.88(10H，m)，2.28(1H，m)，2.42-2.60(2H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz)，6.88(1H，t，J＝7.6Hz)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.65(2H，br s)实施例346  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧 基)-5-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.32(5H，m)，1.57-1.92(10H，m)，2.41(7/4H，m)，2.66(1/4H，m)，2.84-3.00(2H，m)，3.21-3.36(2H，m)，3.75(1/2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(3/2H，d，J＝6.4Hz)，3.94(1/2H，m)，3.98(3/2H，m)，5.23(1/4H，m)，6.25-6.38(7/4H，m)，6.42(1/4H，d，J＝11.6Hz)，6.62(3/4H，d，J＝15.6Hz)，6.93-7.10(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝10.0，2.8Hz)，7.50(1/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.52(3/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.65(1/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(3/4H，dd，J＝6.4，2.0Hz)实施例347  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧 基)-4-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.34(5H，m)，1.57-1.92(10H，m)，2.38(1H，m)，2.59(1/5H，m)，2.78-3.02(9/5H，m)，3.20-3.38(2H，m)，3.79(2/5H，d，J＝6.4Hz)，3.81(8/5H，d，J＝6.0Hz)，3.94(2/5H，br s)，3.99(8/5H，br s)，5.56(1/5H，m)，6.215-6.34(9/5H，m)，6.38(1/5H，d，J＝11.6Hz)，6.56(4/5H，d，J＝16.0Hz)，6.67-6.79(1H，m)，6.83-6.92(1H，m)，7.20(1/5H，t，J＝7.2Hz)，7.26(1/5H，d，J＝7.2Hz)，7.42-7.56(8/5H，m)，7.63-7.73(1H，m)实施例348  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(环己基甲氧 基)-6-氟苯基]-1-乙烯基]哌啶
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.34(5H，m)，1.56-1.92(10H，m)，2.39(1H，m)，2.83-2.98(2H，m)，3.24-3.36(2H，m)，3.84(2H，d，J＝5.6Hz)，3.97(2H，br s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.39-6.51(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝10.8，8.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.4，6.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(1H，br d，J＝4.8Hz)实施例349   1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[(2-环己基甲氧基) 苯基]-1-乙炔基]哌啶草酸盐
将111mg 4-[2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶溶于1，2-二氯乙烷(3ml)。向混合物中加入50mg 2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲醛、0.03ml乙酸和94mg三乙酰氧基硼氢化钠，然后室温搅拌5.5小时。向混合物中加入50mg 2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶甲醛、0.03ml乙酸和94mg三乙酰氧基硼氢化钠，然后搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将粗产物通过NH型硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)，得到140mg无色的油。将该油溶于乙醇，向其中加入33mg草酸和乙酸乙酯，过滤收集形成的沉淀，得到120mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.32(5H，m)，1.60-1.87(8H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.86-3.04(3H，m)，3.11-3.22(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.0Hz)，3.92(2H，br s)，6.28(1H，t，J＝6.8Hz)，6.88(1H，dt，J＝8.0，0.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.33(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)实施例350  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-苯氧基苯 基)-1-乙烯基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.78(3H，m)，1.76-1.88(1H，m)，2.10-2.50(1H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.22-3.40(2H，m)，4.05(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.39(0.3H，d，J＝11.6Hz)，6.56(0.7H，d，J＝16.4Hz)，6.84-7.40(8H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.64-7.74(1H，m)实施例351  1-[(5-氰基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯 基)-1-乙烯基]哌啶
向乙腈(10ml)中加入214mg 1-[(5-氰基-2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶、137mg碘化钠和0.1ml三甲基氯硅烷，然后室温搅拌。5小时后，向其中加入685mg碘化钠和0.5ml三甲基氯硅烷，然后室温搅拌20分钟。向反应溶液中加入水，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将粗产物悬浮在碳酸钠水溶液中然后室温搅拌。过滤收集结晶，得到185mg浅黄色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.54(2H，m)，1.68-1.74(2H，m)，2.08(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.17(1H，m)，2.85(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.29(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝16.0，6.8Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.25(1H，m)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，dt，J＝8.4，1.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)实施例352  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(环己基甲氧基)苄 氧基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.32(5H，m)，1.62-2.07(10H，m)，3.01(2H，m)，3.17(2H，m)，3.66(1H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.00(2H，s)，4.49(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.91(1H，t，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，dt，J＝7.6，1.2，Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)实施例353  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(苄氧基)苄氧基]哌 啶草酸盐
标题化合物按照实施例349的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.86(2H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.05-3.17(2H，m)，3.64(1H，m)，3.93(2H，s)，4.53(2H，s)，5.14(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.95(1H，dt，J＝7.6，1.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.26-7.42(5H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例354  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯-6-氟苄氧基)哌 啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.55(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.10(2H，br t，J＝9.2Hz)，2.58-2.70(2H，m)，3.22(2H，s)，3.33-3.45(1H，m)，4.56(2H，d，J＝2.0Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，7.18-7.28(2H，m)，7.30-7.46(3H，m)，11.50(1H，s)实施例355  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯-6-氟苄氧基) 哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.55(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.14(2H，br t，J＝9.2Hz)，2.58-2.70(2H，m)，3.25(2H，s)，3.30-3.50(1H，m)，4.56(2H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)实施例356  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2，6-二氟苄氧基)哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.52(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.08(2H，br t，J＝9.6Hz)，2.56-2.70(2H，m)，3.21(2H，s)，3.30-3.43(1H，m)，4.50(2H，s)，6.14(1H，t，J＝6.4Hz)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.4，1.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，7.36-7.48(1H，m)实施例357  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2，6-二氟苄氧基) 哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.53(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.13(2H，br t，J＝9.2Hz)，2.56-2.70(2H，m)，3.24(2H，s)，3.30-3.48(1H，m)，4.50(2H，s)，7.09(2H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.38-7.48(1H，m)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)实施例358  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯苄氧基)哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.60(2H，m)，1.82-1.93(2H，br.d，J＝10.0Hz)，2.12(2H，br t，J＝10.0Hz)，2.60-2.73(2H，m)，3.23(2H，s)，3.38-3.50(1H，m)，4.54(2H，s)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，7.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.26-7.44(4H，m)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，11.50(1H，s)实施例359  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氯苄氧基)哌 啶
上述化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.62(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.16(2H，br t，J＝9.6Hz)，2.60-2.75(2H，m)，3.27(2H，s)，3.46(1H，m)，4.54(2H，s)，7.26-7.45(4H，m)，7.48-7.56(2H，m)实施例360  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氟苄氧基)哌啶草酸 盐
上述化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.97(2H，s)，4.53(2H，s)，6.26(1H，t，J＝6.4Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.45(1H，t，J＝6.8Hz)，7.49(1H，d，J＝4.8Hz)，7.67(1H，d，J＝5.2Hz)实施例361  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-(2-氟苄氧基)哌 啶
上述化合物按照实施例323的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.85(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.92(2H，s)，4.54(2H，s)，7.14-7.22(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.45(1H，dt，J＝7.6，2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝3.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.8Hz)实施例362  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲氧基苯氧基)甲 基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.52(2H，m)，1.85-2.00(3H，m)，2.15(2H，m)，  2.98(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.50(2H s)，3.86(3H，s)，3.88(2H，s)，6.33(1H，d，J＝6.8Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.36(1H，br dd，J＝6.0，1.2Hz)，7.57(1H，br d，J＝6.0Hz)实施例363  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(环己基甲氧 基)苯氧基甲基]哌啶
标题化合物按照实施例285的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.36(5H，m)，1.41-1.54(2H，m)，1.65-2.00(7H，m)，2.16-2.26(2H，m)，2.99(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.58(2H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，3.85(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.94(4H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，br s)实施例364  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(环己基甲氧基)苯 氧基甲基]哌啶草酸盐
上述化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.98-1.12(2H，m)，1.12-1.30(3H，m)，1.46-1.84(8H，m)，1.88-2.08(3H，m)，3.12(2H，m)，3.33(2H，m)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，3.83(2H，m)，3.99(2H，m)，6.30(1H，t，J＝6.8Hz)，6.82-6.91(2H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.52(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.68(1H，br d，J＝6.4Hz)实施例365  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[[2-(环己基乙基) 苯氧基]甲基]哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例302的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84-0.96(2H，m)，1.06-1.27(4H，m)，1.35-1.43(2H，m)，1.50-1.77(7H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00(1H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.88(2H，m)，3.04(2H，m)，3.83(2H，m)，3.95(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.8Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.6，0.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.50(1H，br d，J＝5.2Hz)，7.66(1H，br d，J＝4.8Hz)实施例366  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(苄氧基)苯氧基甲 基]哌啶草酸盐
上述化合物按照实施例349的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.02(1H，m)，2.85-2.96(2H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.88(2H，d，J＝6.4Hz)，3.97(2H，s)，5.10(2H，s)，6.29(1H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.93(2H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.28-7.47(5H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)实施例367 1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氟苯氧基)甲基]哌 啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.38(2H，m)，1.72(3H，br d，J＝10Hz)，1.98(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.83(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.25(2H，s)，3.88(2H，d，J＝5.6Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，6.86-6.94(1H，m)，7.04-7.20(3H，m)，7.24(1H，d，J＝6.4Hz)，7.37(1H，d，J＝6.8Hz)，11.50(1H，s)实施例368  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氟苯氧基)甲 基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.40(2H，m)，1.74(3H，br d，J＝9.6Hz)，2.01(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.82(2H，br d，J＝10.8Hz)，3.27(2H，s)，3.86(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.93(1H，m)，7.05-7.20(3H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)实施例369  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基] 哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.38(2H，m)，1.71(3H，br d，J＝10.8Hz)，1.96(2H，br t，J＝10.8Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.23(2H，s)，3.86(2H，d，J＝5.6Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，6.93-7.02(1H，m)，7.12-7.20(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.36(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，11.41(1H，s)实施例370  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氧-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，4-二氟苯氧基) 甲基]哌啶
上述化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.38(2H，m)，1.72(3H，br d，J＝10.4Hz)，  2.01(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.27(2H，s)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz)，6.93-7.01(1H，m)，7.13-7.21(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)实施例371  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，5-二氟苯氧基)甲基] 哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.38(2H，m)，1.65-1.83(1H，m)，1.71(2H，br d，J＝10.8Hz)，1.97(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.24(2H，s)，3.90(2H，d，J＝6.0Hz)，6.15(1H，t，J＝6.4Hz)，6.68-6.76(1H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.17-7.28(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝6.4，1.2Hz)，11.51(1H，m)实施例372  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，5-二氟苯氧基) 甲基]哌啶
上述化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.39(2H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.73(2H，br d，J＝11.2Hz)，1.95-2.08(2H，m)，2.82(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.27(2H，s)，3.91(2H，d，J＝6.0Hz)，6.68-6.76(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)实施例373  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，6-二氟苯氧基)甲基] 哌啶
上述化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.38(2H，m)，1.60-1.80(1H，m)，1.72(2H，br d，J＝12.4Hz)，1.96(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.81(2H，br d，J＝11.2 Hz)，3.23(2H，s)，3.93(2H，d，J＝6.0Hz)，6.15(1H，t，J＝6.8Hz)，7.04-7.18(3H，m)，7.23(1H，d，J＝6.4Hz)7.36(1H，d，J＝6.4Hz)，11.49(1H，s)实施例374  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，6-二氟苯氧基) 甲基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.38(2H，m)，1.60-1.80(1H，m)，1.73(2H，br d，J＝12.8Hz)，1.95-2.05(2H，m)，2.81(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.26(2H，s)，3.94(2H，d，J＝6.0Hz)，7.04-7.16(3H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)实施例375  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-甲氧基苯氧 基)甲基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.36(2H，m)，1.66-1.78(3H，m)，2.01(2H，br t，J＝10.4Hz)，2.82(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.27(2H，s)，3.72(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80-6.88(2H，m，)，6.88-6.95(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H， d，J＝3.2Hz)实施例376  1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氯苯氧基)甲基]哌 啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.40(2H，m)，1.74(3H，br d，J＝10.8Hz)，1.98(2H，br t，J＝11.2Hz)，2.83(2H，br d，J＝11.2Hz)，3.24(2H，s)，3.89(2H，d，J＝5.6Hz)，6.16(1H，t，J＝6.8Hz)，6.91(1H，t，J＝7.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.34-7.41(2H，m)，11.5(1H，br s)实施例377  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2-氯-6-氟苯氧 基)甲基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.22-1.36(2H，m)，1.58-1.73(1H，m)，1.74(2H，br d，J＝12Hz)，1.94-2.04(2H，m)，2.80(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.26(2H，s)，3.79(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80(1H，t，J＝9.6Hz)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)实施例378  1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(2，3-二氟苯氧基) 甲基]哌啶
标题化合物按照实施例318的方法从相应的原料制得。  1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.38(2H，m)，1.73(3H，br.d，J＝12.8Hz)，1.96-2.10(2H，m)，2.83(2H，br.d，J＝11.6Hz)，3.28(2H，s)，3.93(2H，d，J＝6.4Hz)，6.90-7.04(2H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)实施例379  1-[(4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基) 苯基]乙基]哌啶
将259mg 1-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-甲基苯基)乙基]哌啶溶于5ml乙醇。向混合物中加入1.91ml 4N-盐酸-甲醇溶液，然后加热回流过夜。蒸除溶剂，向残余物中加入2N盐酸(15ml)，然后继续加热回流7小时。向反应溶液中加入碳酸钠水溶液，然后将混合物用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。将粗产物通过NH硅胶柱色谱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到42mg白色粉末状的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.44(3H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，3.00(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.73(2H，s)，5.93(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，8.10(1H，s)，8.25(1H，d，J＝5.6Hz)实施例380  1-[(2-氧代-3，4-二氢-3-喹啉基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基) 苯基]乙基]哌啶
将0.24g 2-氧代-3，4-二氢-3-喹啉甲醛和0.3g 4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]乙基]哌啶溶于50ml四氢呋喃。向混合物中加入0.5ml乙酸，然后向其中加入0.42g三乙酰氧基硼氢化钠，然后室温搅拌12小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，过滤收集形成的固体，得到130mg浅褐色固体状标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.28(3H，m)，1.68(2H，br d，J＝7.6Hz)，1.90-2.00(2H，m)，2.53(2H，br t，J＝8.0Hz)，2.84(2H，br d，J＝10.0Hz)，3.30(2H，s)，5.95(2H，s)，6.66-6.77(3H，m)，7.14(1H，t，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，s)，11.74(1H，s)实施例381  1-[(2-氧代-3，4-二氢-3-喹啉基)甲基]-4-[2-(3-(苯基苯基)乙基] 哌啶草酸盐
标题化合物按照实施例349的方法从相应的原料制得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.70(5H，m)，1.86(2H，br d，J＝10.8Hz)，2.54-2.76(2H，m)，2.88(2H，br s)，3.33(2H，br d，J＝10.8Hz)，4.07(2H，s)，7.14-7.26(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60-7.70(3H，m)，8.14(1H，s)
                                     实施例1-86
Figure A0180394901992
Figure A0180394902011
Figure A0180394902021
Figure A0180394902031
Figure A0180394902041
                                     实施例87-163
                                     实施例164-168
Figure A0180394902104
                                     实施例169-172
Figure A0180394902105
Figure A0180394902111
                           实施例173-177
                           实施例178-200
Figure A0180394902114
Figure A0180394902121
                                       实施例201-283
Figure A0180394902141
Figure A0180394902151
Figure A0180394902161
Figure A0180394902171
Figure A0180394902181
Figure A0180394902191
Figure A0180394902202
                                    实施例284
Figure A0180394902203
                                 实施例285-378
Figure A0180394902241
Figure A0180394902261
Figure A0180394902281
Figure A0180394902292
                                      实施例379
Figure A0180394902293
                              实施例380-381试验例1在麻醉开胸犬中终止和预防心房纤颤(AF)的效果(1)本实验使用麻醉开胸犬。沿胸部正中线切开动物胸部并切开心外膜后，在左右心房的自由壁上各缝合一个用于测定电位波形的双极电极。然后，在右心房的自由壁中刺入固定一个丝线电极用于电刺激。沿正中线切开颈部后，剥离左右两侧的迷走神经。沿两侧的表层刺入固定用于刺激迷走神经的丝线电极，用于刺激迷走神经。(2)电刺激在如下条件下进行：刺激幅度0.1mess；刺激频率20Hz；刺激强度3至7V。开始刺激5分钟后，对右心房进行高频刺激(10Hz，1秒)，尝试引发心房纤颤(以下缩写为“AF”)。对右心房的高频刺激的刺激强度从1.0V开始，当未引起AF时，通过将刺激强度增加到5.0V来尝试引发。当引发AF后，观察30分钟，以确定AF是持续的(对照实验)。此外，当引发的AF不能保持30分钟时，停止实验。(3)当在对照实验中证实AF保持了30分钟或更常的时间后，切断对迷走神经的刺激，让狗休息约1小时使其恢复。然后，按照同样方法再次引发AF。此外，此时对迷走神经的刺激在比对照实验高约2V的刺激强度下进。引发AF 5分钟后，将试验物质进行给药。将试验物质在5分钟内静脉内给药。给药结束后，观察5分钟，当未观察到AF终止时，增加剂量并同样进行观察。当AF终止时，在终止后立刻再次尝试引发AF。此时，当再次引发了持续1分钟或更长时间的AF时，认为没有预防效果，通过增加剂量进行同样的实验。(4)结果(表1)：在0.3mg/kg的剂量下，有1/3的实验动物显示有终止效果。在同样的剂量下，在一例实验动物中还证实了有预防效果。对于两例在0.3mg/kg的剂量下没有证实有终止效果的实验动物中，通过将剂量增加至1mg/kg进行实验。结果在2/2的实验动物中证实了有终止效果并证实了有预防效果。表1
实施例编号  剂量     终止效果     预防效果
135  0.3mg/kg1mg/kg     1/32/2     1/12/2
上表中，分母的数字表示试验所用样品的数量，分子的数字表示证实了效果的样品的数量。试验例2在麻醉开胸犬中的有效不应期(ERP)(1)本实验使用麻醉开胸犬。沿胸部正中线切开动物胸部并切开心外膜后，在左右心房的自由壁上各缝合一个用于测定电位波形的双极电极。然后，在右心房的自由壁中刺入固定一个丝线电极用于电刺激。(2)将右心房上用于电刺激的电极与程序性电刺激装置相连，以500mess的刺激周期长度进行电刺激，并测定电刺激的阈值。将以下实验中的电刺激强度设定在该阈值的3倍。但是，当阈值为0.7V或更低时，电刺激在2.0V下进行。在10次基础刺激(S1)后提供期前刺激(S2)，以5mess逐渐缩短连接期(S1-S2)，将期前刺激不能产生心房电位的最长的连接期称为有效不应期(ERP)。分别用400、300、250和200mess的基础刺激长度(BCL)进行相同的实验(对照实验：1组)。在进行了两次或多次对照实验并证实了ERP是稳定的后，将试验物质进行给药并进行同样的测定。将试验物质静脉内单次给药5分钟后，静脉内给药维持剂量。在开始给药维持剂量10分钟后，在各刺激频率下测定ERP。在完成了一系列的测量后，增加试验物质的浓度并重复进行相同的实验。将各刺激频率下心房的ERP和传导时间与对照条件下的各项指标进行比较。结果用平均值表示。(3)结果：本发明的化合物或其盐或它们的水合物可以有效地终止和预防心房纤颤，并对延长心房肌肉的有效不应期显示优异的效果(表2和3)。(1)ERP的测定值(mess)表2
实施例编号 剂量 BCL(msec)500    400    300    250      200
  109     (Pre)0.1mg/kg0.3mg/kg1mg/kg     165    155    135    -        105185    165    140    -        110200    185    155    -        130235    215    175    -        150
  118     (Pre)0.3mg/kg1mg/kg     170    160    150    -        120190    180    160    -        130220    215    190    -        -
  128     (Pre)0.1mg/kg0.3mg/kg1mg/kg     175    165    150    -        125185    175    160    -        125210    195    180    -        155280    250    215    -        -
  135     (Pre)0.1mg/kg0.3mg/kg1mg/kg     173.3  165.0  146.7  133.3    116.7178.3  170.0  155.0  138.3    125.0190.0  181.7  166.7  150.0    138.3208.3  203.3  195.0  183.3    -
  144     (Pre)0.1mg/kg0.3mg/kg     190    180    160    150      130200    190    165    155      140215    200    180    165      155
  191     (Pre)0.3mg/kg1mg/kg     160    155    135    -        110175    165    155    -        135195    185    170    -        150
  194     (Pre)0.1mg/kg0.3mg/kg1mg/kg     155    145    130    115      105165    155    135    120      110175    165    145    125      125210    195    170    155      145
(2)ERP的变异系数(d％)表3
实施例编号 剂量 BCL(msec)500    400    300    250    200
    135     0.1mg/kg0.3mg/kg1mg/kg     3.1    3.0    5.7    3.9    7.19.8    10.1   13.7   12.6   18.620.6   23.4   33.2   37.9   -
    191     0.3mg/g1mg/kg     9.4    6.5    14.8   -      -21.9   19.4   25.9   -      -
试验例3大鼠大脑皮质突触小体钠通道的评估
在该实验中使用从大鼠大脑皮质提取的突触小体。在加入了钠离子敏感型染料SBFI后，将突触小体与各种试验物质(6种浓度下的3种样品)在96孔板中室温反应15分钟。用HAMAMATSU Photonics Co.，Ltd的FDSS2000测定钠抑制活性。每5秒钟测定一次突触小体内的钠离子浓度，用SBFI的荧光强度作为指标。测定对照值10次后，加入藜芦定使其最终浓度为20μM，然后再测定30次。用加入藜芦定后产生的相对于对照值的SBFI荧光强度的增加作为指标，将由不含试验物质的测定溶液产生的作用设定为0％，将作为阳性对照的2μM TTX所引起的抑制活性设定为100％，计算试验物质对钠通道的抑制活性值作为对应于该作用的抑制活性。其结果是，本发明的化合物显示优异的钠通道抑制作用，如表4所示(SBFI值(IC50μM))。试验例4对兔心房肌肉的评估，Vmax
本实验使用从兔子上摘出的右心房肌肉标本。在如下条件下对摘出的右心房肌肉进行电刺激：刺激幅度1mess；刺激频率4Hz；刺激强度约为阈值的1.2倍。在实验开始前提供30分钟至60分钟的刺激，使标本的状态稳定。用玻璃微小电极法记录动作电位。向玻璃电极中加入3MKCl，插入右心房的标本中，然后记录动作电位。Vmax是记录的动作电位的最大上升速度参数，使用由动作电位分析软件(Physiotec.Co.，Ltd.生产的CAPA 1.23)自动计算的数值。在正常Tyrode溶液中记录动作电位作为对照，然后记录用各种浓度的试验物质灌流15分钟后的动作电位。将试验物质对Vmax的作用以IC50值的形式计算。如表4(Vmax(IC50μM))中所示，结果证实本发明的化合物对Vmax有优异的作用。试验例5对自发性神经灼热的抑制
为了评估对自发性神经灼热的抑制作用，参照“Burchiel，KJ.，Exp.Nuerol.，102，249-253(1988)”按如下方法进行实验。即，将在其中观察到自发性灼热的大鼠在1周或更长时间以前将左侧隐神经在靠近膝关节处切断，切下约3mm左右的神经使神经不再粘连。在尿烷(1g/kg体重)麻醉下暴露左侧隐神经，将与切断部分相邻约1cm的邻近部位与周围组织剥离。此外，事先在右颈静脉内插管用于化合物的给药。将剥离的神经挂在铂钩电极上，向其上喷雾液状石蜡以防止神经干燥。将电极与微小电极放大器相连，通过AD/转换器将数值从示波器记录到计算机上。用分析软件(AcqKnowledge)通过每10秒钟内灼热的次数评估所记录的神经灼热。如表4中所示(异位灼热(ID50 mg/kg))，结果证实本发明的化合物显示优异的对自发性神经灼热的抑制作用。表4
实施例编号     试验例3SBFI(IC50μM)     试验例4Vmax(IC50μM)     试验例5异位灼热(ID50mg/kg)
    285     7.7     2.9     0.13
    291     14.5     6     0.1
    299     5.3     50     0.1
    301     6.5     100     0.18
    302     1.2     22.5     0.14
    306     1.3     1.9     0.17
    308     0.5     3.1     0.22
    309     1     6.3     0.19
    311     0.7     2     0.13
    313     1.5     8.6     0.16
    319     10.2     10     0.082
    320     17     14.8     0.041
    323     4.8     3.9     0.083
    326     1.9     3.98     0.18
    333     5.4     4.9     0.15
    334     -     17.5     0.03
    335     -     7.8     0.034
    337     -     -     0.3
    338     1.2     11.4     0.19
    343     -     30     0.13
    344     -     30     0.19
    345     -     -     0.4
    349     -     -     0.17
    351     -     -     0.17
    370     33.6     45     0.081
    372     21.8     9.3     0.11
    376     20.3     -     0.07
    380     3.9     8.6     0.1
    381     3     100     0.56

Claims (33)

1.下式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物式中，环A表示下式所示的环： 或
Figure A0180394900024
其中R1表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)氰基、(4)选择性取代的C1-6烷基、(5)选择性取代的C2-6链烯基、(6)选择性取代的C2-6链炔基、(7)选择性取代的C3-8环烷基、(8)选择性取代的C3-8环烯基、(9)选择性取代的C1-6烷氧基、(10)选择性取代的C1-6烷硫基、(11)选择性取代的C1-6烷基亚磺酰基、(12)选择性取代的C1-6烷基磺酰基、(13)选择性取代的C6-14芳烃环基团或(14)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团；
R2表示(1)氢原子、(2)选择性取代的C1-6烷基、(3)选择性取代的C2-6链烯基、(4)选择性取代的C2-6链炔基、(5)选择性取代的C3-8环烷基、(6)选择性取代的C3-8环烯基、(7)选择性取代的氨基、(8)选择性取代的C6-14芳烃环基团或(9)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团；
R3表示(1)选择性取代的C1-6烷氧基、(2)选择性取代的C2-6链烯氧基、(3)选择性取代的C3-7环烷氧基或(4)选择性取代的C3-7环烯氧基；
W表示(1)单键、(2)选择性取代的C1-6亚烷基、(3)选择性取代的C2-6亚链烯基、(4)选择性取代的C2-6亚链炔基或(5)式-U-V-所示的基团(其中U表示(i)单键、(ii)氧原子、(iii)硫原子、(iv)式-NH-所示的基团、(v)选择性取代的C1-6亚烷基、(vi)选择性取代的C2-6亚链烯基或(vii)选择性取代的C2-6亚链炔基；V表示(i)单键、(ii)选择性取代的C1-6亚烷基、(iii)选择性取代的C2-6亚链烯基、(iv)选择性取代的C2-6亚链炔基、(v)氧原子、(vi)硫原子或(vii)式-CO-所示的基团、(viii)-SO-或(ix)-SO2-，条件是不包括其中U和V表示以上所定义的相同基团的情况，并且U和V之一表示单键、选择性取代的C1-6亚烷基、选择性取代的C2-6亚链烯基或选择性取代的C2-6亚链炔基；
Z表示(1)选择性取代的C6-14芳烃环基团、(2)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团或(3)式-N(R4)R5所示的基团(其中R4和R5可以彼此相同或不同并且分别表示(i)氢原子、(ii)选择性取代的C1-6烷基、(iii)选择性取代的C2-6链烯基、(iv)选择性取代的C2-6链炔基、(v)选择性取代的C3-8环烷基、(vi)选择性取代的C3-8环烯基、(vii)选择性取代的C6-14芳烃环基团、(viii)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团或(ix)C1-6脂族酰基或(x)R4和R5可以结合在一起形成3至8元含氮的环状基团)；和
l表示0至6的整数。
2.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中W是式-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-CH2-CH(CN)-、-CH2-CH(OH)-、-SO2-、-CH2-SO2-、-NH-CO-、-CH2-NH-CO-、-NH-SO2-或-CH2-NH-SO2-所示的基团。
3.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中W是式-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-或-CH2-O-所示的基团。
4.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中Z是选择性取代的C6-14芳烃环基团或选择性取代的5至14元芳香族杂环基团。
5.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中Z是选择性取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
6.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中Z是C6-14芳烃环基团或5至14元芳香族杂环基团，并且该环可以分别被一个或多个选自下列的基团取代：(1)羟基、(2)卤原子、(3)氰基、(4)选择性取代的C1-6烷基、(5)选择性取代的C3-8环烷基、(6)选择性取代的C1-6烷氧基、(7)选择性取代的C3-8环烷氧基、(8)选择性取代的C1-6烷硫基、(9)选择性取代的C6-14芳氧基、(10)选择性取代的5至14元杂芳氧基、(11)选择性取代的氨基、(12)选择性取代的5至14元芳香族杂环基团、(13)选择性取代的5至14元非芳香族杂环基团、(14)C1-6烷基磺酰基和(15)C1-4亚烷二氧基。
7.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中Z是式-N(R4)R5所示的基团，其中R4和R5分别具有与以上定义相同的含义。
8.权利要求7所述的化合物、其盐或其水合物，其中R4和R5彼此相同或不同并且分别表示氢原子、选择性取代的C1-6烷基、选择性取代的C2-6链炔基、选择性取代的C6-14芳基C1-6烷基或选择性取代的杂芳基C1-6烷基。
9.权利要求7所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中R4和R5结合在一起形成选择性取代的3至8元含氮的环状基团。
10.权利要求9所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中Z是选择性取代的哌啶基、选择性取代的哌嗪基或选择性取代的吗啉基。
11.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中l是1。
12.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中环A如下式所示：
Figure A0180394900051
其中R1和R2分别具有与以上定义相同的含义。
13.权利要求12所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中R1是氢原子、卤原子或C1-6烷基。
14.权利要求12所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中R1是氢原子。
15.权利要求12所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中R2是氢原子或选择性取代的C1-6烷基。
16.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中环A如下式所示：
Figure A0180394900052
其中R1和R3分别具有与以上定义相同的含义。
17.权利要求16所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中R3是羟基或C1-6烷氧基。
18.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，其中基团-W-Z的结合位置是哌啶环的2-或4-位。
19.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，该化合物如下式所示：
Figure A0180394900061
其中R1、R2、W、Z和l具有与以上权利要求1中的定义相同的含义。
20.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物，该化合物如下式所示：
其中R1、W和Z具有与以上权利要求1中的定义相同的含义；la表示1或2的整数。
21.1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙基]哌啶，
1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-[2，3-(亚甲二氧基)苯基]乙基]哌啶，
1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(氟苯基)乙基]哌啶，
1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-(异丁氧基)苯基]乙基]哌啶，
1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶，
1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-(2-氟苯基)-1-乙烯基]哌啶，
1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[2-(苄氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，
1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，
1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(Z)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，
1-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[(E)-2-[(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙烯基]哌啶，
1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2-(2-环己基甲氧基)苯基]-1-乙炔基]哌啶，
1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2，4-(二氟苯氧基)甲基]哌啶；或
1-[(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-4-[2，5-(二氟苯氧基)甲基]哌啶，
其盐或它们的水合物。
22.制备权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物的方法，该方法包括将下式所示的化合物：
(其中环A和l分别具有与以上权利要求1中描述的定义相同的含义；L表示离去基团)、其盐或它们的活泼衍生物，与下式所示的化合物反应：其中W和Z分别具有与以上权利要求1中的定义相同的含义。
23.药物组合物，其含有下式(I)所示的化合物、其盐或它们的水合物：
式中的各符号具有与以上定义相同的含义。
24.权利要求23所述的组合物，它是钠通道抑制剂或钾通道抑制剂。
25.权利要求23所述的组合物，它是用于预防或治疗心律失常的药物。
26.权利要求23所述的组合物，它是Vaughan Williams分类中的III类抗心律失常药。
27.权利要求23所述的组合物，它是镇痛剂。
28.权利要求23所述的组合物，它是用于治疗或预防神经痛的药物。
29.权利要求28所述的组合物，其中的神经痛是糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、残肢疼痛、脊柱损伤后疼痛、丘脑疼痛或中风后疼痛。
30.权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物用于生产钠通道抑制剂或钾通道抑制剂、预防或治疗心律失常的药物、Vaughan Williams分类中的III类抗心律失常药、镇痛剂或用于治疗或预防神经痛的药物的用途。
31.权利要求30所述的用途，其中的神经痛是糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、残肢疼痛、脊柱损伤后疼痛、丘脑疼痛或中风后疼痛。
32.预防或治疗钠通道抑制剂或钾通道抑制剂对于它的预防或治疗有效的疾病、心律失常、Vaughan Williams分类中的III类心律失常、疼痛或神经痛的方法，该方法包括向患者施用药理学有效量的权利要求1所述的化合物、其盐或它们的水合物。
33.权利要求32所述的方法，其中的神经痛是糖尿病性神经痛、HIV神经痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛、残肢疼痛、脊柱损伤后疼痛、丘脑疼痛或中风后疼痛。
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