CN1604893A - 环状胺化合物 - Google Patents

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Abstract

由下面通式(1)表示的环胺化合物，其盐和水合物：如右式其中，R1，R2和R3各自独立地表示氢原子、等；W1和W2可以相同或不同，各自独立地表示N或CH；X表示O，NR4，CONR4或NR4CO；R4表示氢原子、烷基、芳基、杂芳基等；l，m和n各自表示0或1。所述化合物具有抑制细胞粘附和/或细胞渗入，可以作为抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、抗炎剂等使用。

Description

环状胺化合物
发明领域
本发明涉及新颖的环状胺化合物，它们对细胞粘附和细胞渗入具有抑制作用，可以作为抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、抗炎剂、抗Sjogren综合症剂等使用，本发明还涉及含有这种化合物的药物。
领域背景
在各种炎性疾病中，观察到白细胞渗入到发炎部位。例如已报道了在哮喘病中嗜曙红细胞渗入支气管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在动脉硬化中巨噬细胞和T淋巴细胞渗入主动脉(Sakai，A.etal.，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特应性皮炎(Wakita H.et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))或接触性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴细胞和嗜曙红细胞渗入皮肤，以及各种白细胞渗入类风湿滑液组织中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。
人类的Sjogren综合症是一种特定器官的自身免疫性疾病，其特征为白细胞侵入到唾液和泪腺，破坏腺性体系，导致由于腺分泌不充分的嘴干燥和眼睛干燥症状(Fox RI et al.：“Sjogren’s syndrome：proposed criteria forclassification”Arthritis Rheum 1986，29：577-585)。
这些白细胞的渗入受在炎症部位产生的细胞因子、趋化因子、类脂质、和补体所诱发(Albelda，SM.et al.，FASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白细胞通过与同样被激活的内皮细胞的所谓滚动或束缚的相互作用粘附到血管内皮细胞上。然后，白细胞移行通过内皮渗入炎症部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在该过程中白细胞粘附到血管内皮细胞时，各种细胞粘附分子(如免疫球蛋白超家族(ICAM-1、VCAM-1等)、选择蛋白家族(E-选择蛋白等)、整(integrin)蛋白家族(LFA-1，VLA-4等)以及CD44(因细胞因子等刺激在细胞表面上诱生)起重要的作用(“Rinsho Meneki(ClinicalImmune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到疾病状态与细胞粘附因子异常表达之间的关系。
因此，能够抑制细胞粘附的药剂可用作预防或治疗过敏性疾病(诸如支气管哮喘、皮炎、鼻炎和结膜炎)；自身免疫疾病(诸如类风湿性关节炎、肾炎、Sjogren综合症、炎性腹部疾病、糖尿病和动脉硬化)；和慢性炎性疾病的药剂。事实上，已有报道说，抗白细胞粘附分子(诸如LFA-1、Mac-1和VLA-4)的抗体或抗血管内皮细胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-选择蛋白、E-选择蛋白等的抗体(它们成为这些分子的配体)在动物模型中抑制白细胞渗入炎症部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗体(它是其反受体)在自发产生糖尿病的NOD小鼠模型中能延迟糖尿病的发展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已报道说，抗VLA-4和ICAM-1的抗体及其反受体LFA-1在小鼠和豚鼠过敏性结膜炎模型中能抑制嗜曙红细胞的渗入(Ebihara et al.，Current EyeRes.，19，20-25(1999))；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1999)，以及在小鼠DSS诱导的结肠炎模型中抗VACM-1的单克隆抗体能抑制白细胞的渗入(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗-VLA-4抗体和抗-CD44抗体在小鼠胶原关节炎模型中降低疾病症状的发作(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在细胞粘附分子缺损的小鼠中，在炎症模型中同样也观察到白细胞渗入炎性组织受到抑制(Bendjelloul，F.et al，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.Et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。
然而，开发以抗体为基础的药物是困难的，因为它们是多肽，因此口服是个问题。而且，由于抗原性和过敏反应，可能引起副作用也是问题。
另一方面，就可以口服而言，已经对细胞粘附有抑制作用的小分子化合物进行了各种研究。这些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本专利申请公开号10-147568)、羟基苯甲酸衍生物(日本专利申请公开号10-182550)、木酚素类(日本专利申请公开号10-67656)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本专利申请公开号2000-086641，通过PCT途径)、稠合吡嗪化合物(日本专利申请公开号2000-319277，通过PCT途径)、2，6-烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本专利申请公开号2000-509070，通过PCT途径)等等。但是，在这些情况下，还常不能充分达到目的。在日本专利申请公开号9-143075和11-92382所述的环状胺化合物对细胞粘附没有显示充分的抑制作用，因此还具有进一步改进活性的需求。
本发明的目的是提供对细胞粘附和细胞渗入都具有抑制作用和具有优良的抗哮喘作用、抗过敏作用、抗风湿作用、抗动脉硬化作用以及抗炎性作用或抗Sjogren综合症的物质。
发明内容
记住前述的情况，本发明人进行了深入的研究，发现了一种能抑制细胞粘附和细胞渗入的物质。结果，我们发现，由通式(1)代表的化合物具有优良的细胞粘附抑制作用和细胞渗入抑制作用，可用作抗过敏药、抗哮喘药、抗风湿药、抗动脉硬化药或抗炎药。
本发明提供由下列通式(1)代表的环状胺化合物，或其酸加成盐或其水合物：
其中，
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子，卤原子或羟基，烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或烷酰基；
W1和W2各自独立地表示N或CH；
X代表O，NR4，CONR4或NR4CO；
R4各自独立地表示氢原子，或烷基，烯基，炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的杂芳烷基；
l，m和n各自代表0或1的数。
本发明还提供一种药物，包含上述环胺化合物、其酸加成盐或其水合物作为活性组分。
本发明还提供了一种药物组合物，包含上述环胺化合物、其酸加成盐或其水合物以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供上述环胺化合物、其酸加成盐或其水合物在制备药物中的应用。
按照本发明，本发明还提供了用于治疗因细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的方法，该方法包含向需要此种治疗的患者给予有效量的由通式(1)代表的化合物、其酸加成盐、或其水合物。
实施本发明的最佳方式
本发明化合物的特征在于所述环胺在其两端具有两个苯基-吡啶基或联苯基。迄今，人们并未能知道所有这类既具有优良的抑制细胞粘附作用又具有抑制细胞渗入作用的化合物。
通式(1)中，对R1，R2和R3的卤原子包括氟，氯，溴和碘原子。
对R1，R2，R3和R4的烷基通常包括直链、支链或环状C1-C8烷基，如直链或支链的C1-C8烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基，和C3-C8环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己基甲基和环己基乙基。其中，最好是C1-C6烷基如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基等。
对R1，R2和R3的卤素取代的烷基通常包括被1-3个卤原子取代的C1-C8烷基。其中，最好是被1-3个卤原子取代的C1-C6烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
烷氧基通常包括直链、支链或环状C1-C8烷氧基，例如直链或支链的C1-C8烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基和己氧基；和C3-C8环烷氧基，例如，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环己基甲氧基和环己基乙氧基。其中，最好是C1-C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基和正-丁氧基。
烷硫基通常包括C1-C8烷硫基，较好是C1-C6烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，正-丙硫基，异丙硫基等。
烷氧基羰基通常包括C1-C6烷氧基羰基，较好是C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔-丁氧基羰基等。
烷酰基通常包括C1-C6烷酰基，较好是C1-C4，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等。
对R4的烯基通常包括C3-C8烯基，较好是C3-C6烯基如2-丙烯基，3-丁烯基等。炔基通常包括C3-C8炔基，较好是C3-C6炔基如2-丙炔基，3-丁炔基等。
对R4的芳基通常包括C6-C14芳基，较好是苯基，萘基，蒽基，茚基，二氢化茚基，5，6，7，8-四氢萘基等。
对R4的杂芳基包括环中有1-4个氮原子的5-或6-元环的杂芳基，较好是咪唑基，吡啶基，嘧啶基等。芳烷基通常包括C6-C14芳基-C1-C6烷基如苯基C1-C6烷基和萘基C1-C6烷基，例如，苄基，萘基甲基，苯基乙基，苯基丙基等。对R4的杂芳烷基通常包括含1-4个氮原子的5-或6-元环的杂芳基，如咪唑基-C1-C6烷基，吡啶基-C1-C6烷基，嘧啶基-C1-C6烷基等。
可取代上述芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基的基团包括选自下列的1-3个基团或原子：烷基，烷氧基，卤素取代的烷氧基，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤素，硝基，氨基，乙酰胺基，三氟甲基和亚烷二氧基，所述的烷基，烷氧基和烷硫基包括对R1-R3所述的那些基团。烷基亚硫酰基和烷基磺酰基中包含的烷基包括C1-C3烷基如甲基，乙基，正-丙基和异丙基。卤素取代的烷氧基包括被1-3个卤原子取代C1-C8烷氧基，较好是被1-3个卤原子取代的C1-C4烷氧基，如三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。亚烷二氧基通常包括C1-C3亚烷二氧基如亚甲二氧基，亚乙二氧基和亚丙二氧基。
较好的，X表示NR4。更好的，X表示NR4，R4表示取代或未取代的C6-C14芳基或其环中含1-4个氮原子的取代或未取代的5-或6-元环杂芳基。其中X表示NR4的通式(1)化合物，如下面的试验例1所示，具有特别强的抑制细胞粘附作用。
较好的，R1，R2和R3连接在苯基的3，4和5-位上。这种情况下，最好，R1和R3(在苯环的3-位和5-位)是一烷氧基或卤素。较好的，R2(在苯环的4-位)是氢原子，卤原子，或羟基，烷基，卤素取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或烷酰基。
l代表0或1，较好为1。
较好的，W1表示N。较好的，W2表示N。
优选的化合物包括通式(1)的化合物，其中X表示NR4，R4表示取代或未取代的C6-C14芳基或在其环中含1-4个氮原子的取代或未取代的5-或6-元环杂芳基。最好是，R4表示被选自下列的一个或两个基团或原子取代的苯基或吡啶基：卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，三氟甲基和亚烷二氧基。
对本发明化合物(1)的酸加成盐没有特别的限制，只要它们是药学上可接受的盐。例子包括无机酸的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸的加成盐，例如，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐和乙酸盐。
通式(1)化合物可以以溶剂化物，典型的是水合物存在，溶剂化物包含在本发明范围。
通式(1)化合物可按照下面方法A～L制备：
方法A：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝1和X＝CONR4
其中，W1，W2，R1，R2，R3和R4按照上面定义，W3具有和W1或W2相同定义，B代表离去基团如卤原子，或甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
化合物(2)与N-(2-硝基)苯磺酰基胺衍生物(3)反应得到化合物(4)。产生的化合物(4)在碱如碳酸钾存在下用苯硫酚处理，去除2-硝基苯磺酰基，从而得到胺化合物(5)。或者，当R4是H时，可以使化合物(2)与邻苯二酰亚胺反应，然后用肼处理产生的邻苯二酰亚胺衍生物(6)，得到相应的胺化合物(5)。
另一方面，化合物(2)与异哌啶甲酸乙酯(7)在碱如碳酸钾等存在下，于0℃至回流温度下，在如乙腈、N，N-甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)，二噁烷，甲苯，苯等溶剂中反应数小时至数天，较好在室温下反应过夜，得到化合物(8)。化合物(8)进行常规的碱水解，得到相应的羧基化合物(9)。
使用脱水缩合剂如氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(水溶性碳二亚胺)，氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四亚甲基脲阳离子((2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU)等，使所述化合物(9)与胺化合物(5)在如氯仿、二氯乙烷、THF、二噁烷、乙腈等的溶剂中，于0℃至回流温度，反应数小时至数天，较好的室温下反应12小时，得到最终产物(1A)。
方法B：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝1和X＝0。
Figure A0281714000101
其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，J代表保护基如苄氧基羰基，叔-丁氧基羰基，乙酰基，苯甲酰基或苄基。
顺便述及，在上述以及下面的反应过程中，“(W2→W1)”表示W2在表示化合物(2)的式中改为W1。类似方式可应用于下面的反应过程。
在氢化钠或碘化钾存在下，有受保护氨基的4-羟基哌啶化合物(10)与化合物(2)在诸如DMF，DMSO等的溶剂中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好是室温下2天，得到化合物(11)。以已知方式脱除化合物(11)的保护基。在如碳酸钾的碱存在下，产生的化合物(12)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到最终产物(1B)。
方法C：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝0，X＝NR4CO和R4＝H或Me
其中，B，W1，W2，，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表氢原子或甲基。
在如碳酸钾、碳酸钠等的碱存在下，异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(13)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(14)。化合物(14)进行Hofmann重排反应，得到胺化合物(15)。
另一方面，通过使化合物(14)在乙醇中进行Hofmann重排反应，获得氨基甲酸酯化合物(16)。然后，使用氢化铝锂，使化合物(16)进行还原反应，获得甲胺化合物(17)。
通过使羧酸化合物(18)与胺化合物(15)或甲胺化合物(17)进行类似于方法A中的缩合反应，获得最终化合物(1C)。
方法D：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝1和X＝NR4
其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基或杂芳烷基。
上述胺化合物(15)与2-硝基苯磺酰氯(19)按照已知方式反应获得化合物(20)。在如碳酸钾的碱存在下，化合物(20)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(21)。以类似于方法A中化合物(4)的方法除去化合物(21)的苯磺酰基，得到最终化合物(1D)(R4＝H)。在如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱存在下，化合物(1D)与R4-B在溶剂如乙腈，THF，二噁烷，氯仿，二氯甲烷，DMF，DMSO等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好80℃反应12小时，得到化合物(1D’)。
另一方面，在如碳酸钾的碱存在下，甲胺化合物(17)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到最终化合物(1D”)(R4＝Me)。
方法E：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0或1，n＝1和X＝NR4，
Figure A0281714000131
其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基或杂芳烷基。
氨基哌啶衍生物(22)，其环上氨基受到保护，在如碳酸钾的碱存在下，该化合物与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(23)。在如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等的碱存在下，化合物(23)与R4-B在溶剂如乙腈，THF，二噁烷，氯仿，二氯乙烷，DMF，DMSO等中于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好80℃反应12小时，得到化合物(24)。脱除化合物(24)的保护基后，在如碳酸钾的碱存在下，产生的化合物与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(1E)。
方法F：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝1和X＝NR4，
Figure A0281714000141
其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基，杂芳烷基，芳基或杂芳基。
在如碳酸钾的碱存在下，4-哌啶酮亚乙基缩酮(4-piperidone ethyleneketal)(26)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(27)，通过使用酸使该化合物脱缩酮化，得到酮化合物(28)。
另一方面，在如碳酸钾的碱存在下，4-哌啶酮(29)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(28)。用该化合物(28)，按照下面任一种合成方法，可制备胺化合物(30)：
合成方法1：化合物(28)与通式R4-NH2的胺化合物在分子筛存在下于甲苯或苯中于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在回流温度下反应12小时，再与还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠于0℃至回流温度反应数分钟至数天，较好在室温反应1小时，得到胺化合物(30)。
合成方法2：化合物(28)与通式R4-NH2的胺化合物在还原剂如三乙酸基硼氢化钠(sodium triacetoxy boron hydride)存在下，在溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲醇，乙醇等中，于0℃至回流温度反应数分钟至数天，较好在室温反应4小时，得到胺化合物(30)。
产生的化合物(30)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到最终产物(IF)。
方法G：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝1和X＝NR4
Figure A0281714000151
其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基，杂芳烷基，芳基或杂芳基。
4-哌啶酮衍生物(31)，其氨基受到保护，按照类似于方法F中化合物(30)的制备方法，使该化合物与胺化合物R4-NH2反应，得到化合物(32)。在如碳酸钾的碱存在下，化合物(32)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(33)。脱除化合物(33)的保护基后，在如碳酸钾的碱存在下，产生的化合物(34)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到最终产物(1G)。
方法H：制备通式(1)化合物，其中l＝0，m＝0，n＝1和X＝NH
其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义。
3-氨基吡咯烷衍生物(35)，其环上有被保护的氨基，在常规条件下，该化合物与2-硝基苯磺酰氯(19)反应得到苯磺酰基衍生物(36)。在如碳酸钾的碱存在下，该衍生物(36)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(37)。脱除化合物(37)的氨基保护基，得到化合物(38)，该化合物在如碳酸钾的碱存在下与化合物(2)在溶剂如乙腈，，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(39)。按照类似于方法A的化合物(5)的制备方法，使化合物(39)反应，获得最终产物(1H)。
方法I：制备通式(1)化合物，其中l＝0，m＝0，n＝1和X＝NR4
Figure A0281714000171
其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表烷基，烯基，炔基或芳烷基。
在如碳酸钠、碳酸钾等的碱存在下，化合物(36)与R4-B在溶剂如乙腈，THF，二噁烷，氯仿，二氯乙烷，DMF，DMSO等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在80℃反应12小时，得到化合物(40)。脱除化合物(40)的氨基保护基，在如碳酸钾的碱存在下，产生的化合物(41)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度下反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到化合物(42)。使化合物(42)按照类似于方法A中制备化合物(5)的方法继续反应，获得化合物(43)。在如碳酸钾的碱存在下，化合物(43)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到最终产物(1I)。
方法J：制备通式(1)化合物，其中R2＝OH
其中，X，W1，W2，R1，R3，l，m和n具有和上面相同的定义。
使甲氧基化合物(1J)与碘三甲基硅烷在溶剂如甲苯，氯仿，二氯甲烷等中，于-25℃至回流温度反应数分钟至数天，较好在0℃反应2小时，获得最终产物(1J’)。
方法K：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝0和X＝NR4CO
其中，B，J，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义，R4代表烷基，烯基，炔基，芳烷基，杂芳烷基，芳基或杂芳基。
方法G中所述的化合物(32)与化合物(18)按照与方法A中化合物(1A)制备方法类似的方法继续反应，得到化合物(44)。脱除化合物(44)的保护基后，产生的化合物(45)与化合物(2)在如碳酸钾的碱存在下在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噁烷等中，于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在室温反应4小时，得到最终产物(1K)。
方法L：制备通式(1)化合物，其中l＝1，m＝0，n＝1和X＝烷基磺酰基苯基氨基
Figure A0281714000191
其中，B，W1，W2，R1，R2和R3按照上面定义。
按照方法G合成的化合物(34)，其中的X为烷硫基苯基氨基，按照已知方法将该化合物与氧化剂如3-氯过苯甲酸，过乙酸或过氧化氢反应，得到烷基亚砜衍生物(46)。在如碳酸钾的碱存在下化合物(46)与化合物(2)在溶剂如乙腈，DMF，DMSO，THF或二噁烷中于0℃至回流温度反应数小时至数天，较好在70℃反应过夜，得到最终产物(1L)。
本发明化合物(1)可通过上述任一方法制备，并根据需要采用常规纯化方法如重结晶或柱层析进行纯化，该化合物还可以按照本领域已知的方法转化为要求的盐或溶剂化物。
当化合物(1)具有不对称碳原子时，本发明包括任一构型异构体。
本发明化合物(1)，或其盐或溶剂化物，如下面将描述的试验例所证实的，具有优良的抑制细胞粘附作用，可用作治疗和预防包括人类的动物由细胞粘附或细胞渗入引起的疾病，例如，哮喘，变态反应，风湿病，动脉硬化，炎症，Sjogren并发症等的药物。
本发明药物包含化合物(1)，其盐或溶剂化物作为活性组分。可根据治疗应用的需要选择适当的服用形式，而对其没有特别的限制，包括口服制剂，注射剂，栓剂，软膏，吸入剂，滴眼剂，滴鼻剂和膏药。适用于这些施药形式的组合物可通过本领域技术人员已知的常规制备方法，掺混药学上可接受的载体进行制备。
当配制口服固体制剂时，在化合物(1)加入赋形剂，以及任选的粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，味觉矫正剂，气味矫正剂等，制得的组合物可按照本领域已知的方法配制成片剂，涂覆片剂，粒剂，粉剂，胶囊等。可使用药物领域通常使用的任何添加剂作为上述的添加剂。例子包括赋形剂如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，淀粉，碳酸钙，高岭土，微晶纤维素和硅酸；粘结剂如水，乙醇，丙醇，糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基淀粉，甲基纤维素，乙基纤维素，虫胶，磷酸钙和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉，藻酸钠，琼脂粉，碳酸氢钠，碳酸钙，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯和乳糖；润滑剂如纯化滑石，硬脂酸盐，硼砂和聚乙二醇；和味觉矫正剂如蔗糖，橙皮(orange peel)，柠檬酸和酒石酸。
当配制口服液体制剂时，可将矫嗅剂、缓冲剂、稳定剂、矫味剂和/或等等加入化合物(1)中，所得的组合物可按照本领域公知的方法配制成内服的液体制剂、糖浆制剂、酏剂，等等。在此情况下，可用香草精为矫味剂。至于缓冲剂，可以提及柠檬酸钠。稳定剂的例子有黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶。
当配制注射剂时，可将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等加入本发明化合物(1)中，得到的组合物可按照本领域公知的方法配制成皮下、肌内、和静脉内注射剂。在这种情况下，pH调节剂和缓冲剂的例子包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。局部麻醉剂的例子包括盐酸普鲁卡因和盐酸利度卡因。等渗剂的例子包括氯化钠和葡萄糖。
当配制栓剂时，可将本领域公知的供制剂用的载体，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可奶油、脂肪酸三甘油酯等，任选的表面活性剂如Tween(商标)等加入化合物(1)中，得到的组合物可按照本领域公知的方法制成栓剂。
当要配制软膏时，可按需要将通常用的基础材料、稳定剂、润湿剂、防腐剂等与化合物(1)混合，将得到的混合物混合，按照公知的方法制成软膏。基础材料的例子包括液体石蜡、白凡士林、漂白的蜂蜡、辛基十二烷醇(octyldodecylalcohol)和石蜡。防腐剂的例子有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。
除了上述制剂以外，也可以按照本领域公知的方法配制吸入剂、滴眼剂和滴鼻剂。
本发明药物的剂量根据待治疗的患者的年龄、体重和病况、给药方法、给药次数等等而不同。然而，优选药物通常1次或分成几份口服或胃肠外给药，剂量为成年人每天1-1000毫克化合物(1)。
实施例
下面，由实施例详细地描述本发明。但是，本发明不受这些实施例的限制。
制备例1
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸乙酯
Figure A0281714000211
将3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(20.10g)和2-氯异烟酸乙酯(18.56g)悬浮在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶剂中，在该悬浮液中加入2 M碳酸钠(200mL)和四(三苯基膦)钯(0)(5.78g)。该混合物在氩气氛中90℃搅拌过夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯进行萃取，有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥后减压浓缩。残留物由使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：27.99g(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制备例2
合成4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
Figure A0281714000221
将2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸乙酯(24.57g)溶于干THF(200mL)中，氩气氛中于0℃在该溶液中加入氢化铝锂(2.94g)。混合物0℃搅拌1小时。在该反应混合物中加入少量水后再加硫酸钠，产生的不溶物通过硅藻土滤出。滤液减压下浓缩，产生的粗结晶在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到标题化合物。
产率：17.53g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例3
合成4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
将4-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(19.18g)溶于氯仿(100mL)中，0℃在该溶液中加入亚硫酰氯(thinly chloride)(10.2mL)。30分钟后，混合物回热至室温并搅拌4小时。反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且减压浓缩。结晶残留物然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到淡黄色结晶粉末的标题化合物。
产率：18.24g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例4
合成N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]邻苯二酰亚胺
Figure A0281714000231
在4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(881mg)的氯仿(10mL)溶液中加入邻苯二酰亚胺钾(556mg)。混合物室温搅拌过夜，加入水。分离有机层后，水层用氯仿萃取。合并有机层，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩，得到白色粉末的标题化合物。
产率：1.16g(96％)。
制备例5
合成4-氨基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶
在N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]邻苯二酰亚胺(1.16g)的乙醇(30mL)溶液中加入肼一水合物(1mL)。混合物回流3小时。冷却后，过滤除去不溶物。滤液减压下浓缩，残留物溶于氯仿中。溶液用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩，得到淡黄色油状标题化合物。产率：418mg(53％)。
制备例6
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸乙酯
Figure A0281714000241
哌啶-4-羧酸乙酯(514mg)，4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(969mg)和碳酸钾(452mg)悬浮于乙腈(20mL)中。悬浮液室温搅拌4小时。反应混合物减压下浓缩，然后在其中加入氯仿和水，分离有机层。含水层用氯仿萃取。有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩后，残留物通过用己烷-乙酸乙酯(1∶1)然后用氯仿-甲醇(40∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化，得到白色棱晶的标题化合物。
产率：1.20g(88％)。
1H-NMR(400-MHz，CDCl3)δ：1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.72-1.93(m，4H)，2.10(t，2H，J＝9.8Hz)，2.27-2.35(m，1H)，2.86(d，2H，J＝11.3Hz)，3.55(s，2H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例7
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸
在1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸乙酯(760mg)的乙醇(10mL)溶液中加入1M氢氧化钠(10mL)。混合物室温搅拌4小时，减压蒸馏除去乙醇。残留物中加入水(20mL)，逐渐加入5％硫酸氢钾水溶液直到溶液pH为7。过滤收集沉淀的结晶，该产物无需纯化就可用于下步反应。产率：779mg(理论量)。
实施例1
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基羰基]哌啶马来酸盐
Figure A0281714000251
在1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸(97mg)和4-氨基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(68mg)的乙腈(5mL)溶液中加入氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium(95mg)。混合物室温搅拌12小时，并减压浓缩。残留物溶于氯仿，用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物通过用氯仿-甲醇(40∶1至20∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化。获得为游离碱的标题化合物。加入马来酸，使该游离碱转化为马来酸盐。
产率：93mg(49％)。
1H-NMR(400MHz，以马来酸盐测定，DMSO-d6)δ：1.87-2.01(m，4H)，2.48-2.56(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.15(s，2H)，4.39(d，2H，J＝5.9Hz)，6.16(s，2H)，7.16(d，1H，J＝5.9Hz)，7.35(s，2H)，7.39(d，1H，J＝5.9Hz)，7.39(s，2H)，7.73(s，1H)，7.95(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.9Hz)，8.54(d，1H，J＝4.9Hz)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例8
合成1-(苄氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶
Figure A0281714000261
在1-(苄氧基羰基)-4-羟基哌啶(1.0g)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(55％的矿物油中分散物，222mg)。混合物室温搅拌1小时，然后，加入4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.37g)和碘化钾(755mg)。混合物70℃搅拌过夜，加入水并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。残留物通过以氯仿-甲醇(99∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化。获得标题化合物。
产率：213mg(10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63(br，2H)，1.89(br，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.84-3.92(m，5H)，3.94(s，6H)，4.62(s，2H)，5.11(s，2H)，7.21-7.35(m，8H)，7.61(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.0Hz)。
制备例9
合成4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶
Figure A0281714000262
在1-(苄氧羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶(213mg)的甲醇(10mL)溶液中加入40％氢氧化钾水溶液(10mL)。混合物100℃搅拌3小时。减压浓缩后，残留物中加入水并用氯仿萃取，有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。残留物通过用氯仿-氨饱和甲醇(20∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化。获得标题化合物。
产率：93mg(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.68(m，2H)，2.01(br，2H)，2.67-2.72(m，2H)，3.13-3.18(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.64(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.3Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例2
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶三盐酸盐
Figure A0281714000271
将4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基]哌啶(70mg)、4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(22mg)、碳酸钾(56mg)和碘化钾(40mg)悬浮于乙腈(5mL)中。混合物室温搅拌5小时，并减压浓缩。残留物中加入氯仿和水，分离有机层。然后，水层用氯仿萃取，合并有机层，有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物通过用氯仿-甲醇(40∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化。采用常规方法，将产生的游离碱转化为三盐酸盐。
产率：42mg(39％)。
1H NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.53-2.42(m，6H)，2.80(br，2H)，3.57(br，3H)，3.88(s，6H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，4.60(s，2H)，7.18-7.24(m，6H)，7.61(s，2H)，8.58-8.61(m，2H)。
制备例10
合成(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-硝基苯)磺酰基氨基]吡咯烷
在(3S)-3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(404mg)和三乙胺(220mg)的THF(5mL)冰冷却的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(481mg)。混合物室温搅拌30分钟，减压下浓缩。残留物中加入乙酸乙酯。溶液用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。残留物通过以氯仿-甲醇(20∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化。获得淡黄色无定形物的标题化合物。
产率：597mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.80-2.12(m，2H)，3.14-3.44(m，4H)，4.02(br，1H)，5.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.77(t，2H，J＝4.4Hz)，7.87-7.90(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)。
制备例11
合成(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]吡咯烷
在(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-硝基苯)磺酰基氨基]吡咯烷(371mg)和碳酸钾(138mg)在乙腈(10mL)的悬浮液中加入碘甲烷(141mg)。混合物60℃搅拌2小时，减压下浓缩。混合物中加入乙酸乙酯。溶液用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。残留物通过以己烷-乙酸乙酯(2∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化。获得黄色油状标题化合物。
产率：365mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.95(br，1H)，2.09(br，1H)，2.87(s，3H)，3.20-3.31(m，2H)，3.53(br，2H)，4.58(br，1H)，7.65(br，1H)，7.71(br，2H)，8.04(br，1H)。
制备例12
合成(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]吡咯烷
于0℃，在(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]吡咯烷(365mg)的二氯己烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。混合物室温搅拌3小时，减压下浓缩，加入氯仿。溶液用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。获得黄色油状标题化合物。
产率：135mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.69-1.74(m，1H)，1.87(br，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.80(dd，1H，J＝11.7Hz，5.7Hz)，2.84-2.91(m，4H)，2.96-3.05(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11.7Hz，8.2Hz)，4.48-4.56(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.66-7.73(m，2H)，8.01-8.04(m，1H)。
制备例13
合成(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷
Figure A0281714000292
按照与实施例2所述相同的方式处理(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]吡咯烷(135mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(139mg)，获得黄色无定形物的标题化合物。
产率：247mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.80-1.87(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，2.52(dd，1H，J＝10.5Hz，8.2Hz)，2.71(dd，1H，J＝10.5Hz，8.2Hz)，2.90(dt，1H，J＝8.8Hz，2.9Hz)，2.96(s，3H)，3.53(d，1H，J＝13.9Hz)，3.68(d，1H，J＝13.9Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.61-4.68(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，7.21(s，2H)，7.58-7.60(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz，)。
制备例14
合成(3S)-3-甲基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷
在(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯磺酰基)氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷(242mg)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(94mg)和苯硫酚(75mg)。混合物80℃搅拌1小时。冷却后，混合物中加入乙酸乙酯，溶液用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和盐水洗涤。残留物通过使用氯仿-甲醇(20∶1)作为洗脱液的TLC纯化，获得黄色油状标题化合物。
产率：104mg(64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(br，1H)，1.56-1.64(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44(dd，1H，J＝7.4Hz，4.5Hz)，2.50-2.55(m，1H)，2.66-2.75(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.1Hz)，7.25(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例3
合成(3S)-3-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷四盐酸盐
(3S)-3-甲氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷(104mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(85mg)按照与实施例2所述相同的方式反应。产物转化成四盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：151mg(68％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.89-1.92(m，1H)，2.04-2.08(m，1H)，2.18(s，3H)，2.60-2.76(m，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.53(d，1H，J＝14.3Hz)，3.62(d，1H，J＝14.3Hz)，3.64(d，1H，J＝13.9Hz)，3.73(d，1H，J＝13.9Hz)，3.89(s，6H)，3.95(s，6H)，3.96(s，6H)，7.20-7.21(m，2H)，7.23(s，2H)，7.24(s，2H)，7.61(s，1H)，7.65(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)，8.60(d，1H，J＝5.3Hz)。
制备例15
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(carboxamide)：
哌啶-4-羧酰胺(385mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(881mg)通过和实施例2相同的方法反应，得到白色针状物的标题化合物。
产率：1.01g(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.70-1.88(m，4H)，2.01-2.23(m，3H)，2.95(d，2H，J＝11.0Hz)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，5.46(d，2H，J＝16.3Hz)，7.21(d，1H，J＝5.0Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)。
制备例16
合成4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000321
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(192mg)在水(50mL)和乙腈(50mL)混合溶剂的溶液中加入[二(三氟乙酸基)碘]苯(323mg)。混合物室温搅拌过夜并减压下浓缩。残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，碱化残留物，该残留物用氯仿萃取。氯仿层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥和减压下浓缩。将如此获得的黄色油转化为盐酸盐后为黄色粉末。标题化合物无需纯化就可用于下步反应。
产率：201mg(理论量)。
制备例17
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸：
Figure A0281714000322
在2-(3，4，5-三甲氧基苯基)异烟酸乙酯(3.17g)的乙醇(40mL)溶液中加入10％氢氧化钾(2.42g)。混合物室温搅拌5小时并减压下浓缩。在残留物中加入水，其pH调整到7。过滤生成的白色沉淀物。产生的标题化合物无需进一步纯化就可用于下步反应。
产率：2.60g(90％)。
实施例4
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-羰基氨基]哌啶马来酸盐：
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸(72mg)和4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(117mg)按照与实施例1所述的相同方式进行反应。产物转化为马来酸盐，得到标题化合物。
产率：173mg(93％)。
1H-NMR(400MHz，以马来酸盐测定，DMSO-d6)δ：1.82-1.94(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.79(s，6H)，3.90(s，12H)，4.00(br，1H)，4.06(s，2H)，6.15(s，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.39(s，2H)，7.41(s，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.90(s，1H)，8.12(s，1H)，8.27-8.32(m，1H)，8.67(d，1H，J＝4.9Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例18
合成4-[(2-硝基苯磺酰基)氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
4-氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(467mg)和2-硝基苯磺酰氯(244mg)按照与制备例10所述相同的方式反应，得到标题化合物。
产率：494mg(91％)。
制备例19
合成4-[N-(2-硝基苯磺酰基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
4-[(2-硝基苯)磺酰基氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(494mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(267mg)按照与实施例2所述相同的方式反应，得到标题化合物。
产率：443mg(61％)。
实施例5
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氨基]哌啶二富马酸盐：
Figure A0281714000342
4-[N-(2-硝基苯磺酰基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(443mg)按制备例14所述相同的方式反应。获得为二富马酸盐的标题化合物。
产率：103mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.44-1.53(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，2.15(t，2H，J＝1.1Hz)，2.57-2.64(m，1H)，2.82-2.85(m，2H)，3.59(s，2H)，3.78(s，6H)，3.89(s，12H)，3.90(s，2H)，6.63(s，4H)，7.24(d，1H，J＝4.9Hz)，7.29(d，1H，J＝4.9Hz)，7.35(s，2H)，7.37(s，2H)，7.76(s，1H)，7.85(s，1H)，8.53-8.56(m，2H)。
制备例20
合成4-(乙氧基羰基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(528mg)在乙醇(10mL)和乙腈(10mL)混合溶剂的溶液中加入[二(三氟乙酸基)碘]苯(884mg)。混合物室温搅拌过夜。减压下浓缩之后，混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液并用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(20∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：566mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21(t，3H，J＝7.0Hz)，1.40-1.51(m，2H)，1.92(d，2H，J＝10.9Hz)，2.15(t，2H，J＝10.9Hz)，2.78(d，2H，J＝11.6Hz)，3.52(br，3H)，3.87(s，3H)，3.94(s，6H)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，4.56(br，1H)，7.17(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21(s，2H)，7.59(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例21
合成4-(甲氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
氩气氛中，在氢化铝锂(100mg)在干THF(50mL)的悬浮液中逐渐加入4-(乙氧基羰基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(566mg)在干THF(50mL)中的溶液。混合物回流过夜，放冷。在该混合物中加入氯化铵饱和水溶液，产生的混合物停止鼓泡后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-氨饱和的甲醇(9∶1)的硅胶柱层析纯化，得到黄色油状标题化合物。
产率：379mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.46(m，2H)，1.89(d，2H，J＝12.5Hz)，2.10(dt，2H，J＝11.5Hz，1.1Hz)，2.35-2.43(m，1H)，2.43(s，3H)，2.86(d，2H，J＝11.6Hz)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例22
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亚乙基缩酮：
Figure A0281714000361
4-哌啶酮亚乙基缩酮(12.0g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(12.3g)按照与实施例2所述相同方式进行反应，得到标题化合物。
产率：19.0g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68(t，4H，J＝5.6Hz)，2.48(br，4H)，3.50(s，2H)，3.82(s，3H)，3.86(s，4H)，3.88(s，6H)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.17(s，2H)，7.57(s，1H)，8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例23
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮：
在1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亚乙基缩酮(19.0g)的THF(200mL)溶液中加入1M盐酸(200mL)。混合物90℃搅拌过夜，然后用2M氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(40∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：15.0g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.48(t，4H，J＝6.1Hz)，2.79(t，4H，J＝6.0Hz)，3.69(s，2H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝4.9Hz)，7.66(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例24
合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮：
4-哌啶酮盐酸盐一水合物(3.07g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.94g)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：3.55g(99％)。
制备例25
合成4-(甲氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000372
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.00g)的1，2-二氯乙烷(60mL)溶液中加入30％甲胺的乙醇(750mg)溶液和三乙酸基硼氢化钠(1.66g)。混合物室温搅拌3小时，加入水并减压下浓缩。加入水后，残留物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(40∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：640mg(62％)。
制备例26
合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯：
Figure A0281714000381
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴苯甲酸乙酯(4.02g)按照与制备例1所述相同的方式反应，得到标题化合物。
产率：5.09g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。
制备例27
合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸：
Figure A0281714000382
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(1.19g)按照制备例17所述相同方式进行处理，得到标题化合物。
产率：986mg(91％)。
实施例6
合成4-[N-甲基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(1.03g)和4-(甲氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(1.32g)按照与实施例1所述相同的方式反应，得到为二盐酸盐的标题化合物。
产率：1.44g(57％)。
1H-NMR(400MHz，以二盐酸盐测定，DMSO-d6)δ：1.89(d，2H，J＝11.7Hz)，2.54-2.62(m，2H)，2.89(s，3H)，3.09(t，2H，J＝12.7Hz)，3.43(d，2H，J＝14.4Hz)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.88(s，6H)，3.91(s，6H)，4.34(br，3H)，6.91(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.47-7.51(m，2H)，7.54(s，2H)，7.60(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(s，1H)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例7
合成4-[N-甲基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二富马酸盐：
Figure A0281714000392
4-甲氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(135mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(107mg)按照与实施例2所述相同方式反应，获得为二富马酸盐的标题化合物。
产率：180mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.69-1.73(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.25(s，3H)，2.48-2.51(m，1H)，2.97-2.99(m，2H)，3.56(s，2H)，3.67(s，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，6H)，3.98(s，6H)，6.76(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.0Hz)，8.60(d，1H，J＝4.3Hz)，8.69(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例28
合成1-溴-4-氯-3，5-二甲氧基苯：
Figure A0281714000401
将亚硝酸钠(97mg)的水(2.0mL)溶液滴加至其中加入了碎冰后的冰冷却的4-溴-2，6-二甲氧基苯胺(232mg)在6.0M盐酸(2.5mL)中的悬浮液。冰浴中搅拌该混合物30分钟后，加入氯化铜(495mg)在浓盐酸(2.0mL)中溶液。反应混合物室温搅拌30分钟，然后100℃搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压下浓缩。残留物通过使用己烷-乙酸乙酯(10∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化，得到白色粉末的标题化合物。
产率：230mg(92％)。
制备例29
合成4-氯-3，5-二甲氧基苯基硼酸：
Figure A0281714000402
氩气氛下，在干冰-甲醇浴中冷却的干THF(2mL)中加入1.57M正-丁基锂的己烷(0.8mL)溶液，随后滴加1-溴-4-氯-3，5-二甲氧基苯(160mg)在干THF(2mL)中的溶液。混合物在干冰-甲醇浴中搅拌20分钟后，加入硼酸三异丙酯(0.18mL)，混合物再搅拌20分钟。然后，该反应混合物室温搅拌1小时，用4M盐酸调节其pH至3。混合物0℃搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压下浓缩。残留物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色粉末的标题化合物。
产率：90mg(66％)。
制备例30
合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)异烟酸乙酯：
Figure A0281714000411
4-氯-3，5-二甲氧基苯基硼酸(7.45g)和2-氯异烟酸乙酯(6.39g)按照制备例1所述的相同方式进行处理，得到标题化合物。
产率：8.55g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(t，3H，J＝7.3Hz)，4.03(s，6H)，4.45(q，2H，J＝7.3Hz)，7.32(s，2H)，7.80(d，1H，J＝5.1Hz)，8.27(s，1H)，8.83(d，1H，J＝5.0Hz)。
制备例31
合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)异烟酸：
Figure A0281714000412
在2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)异烟酸乙酯(8.55g)的乙醇(80mL)溶液中加入2M氢氧化钠(100mL)。混合物回流下搅拌30分钟，减压下蒸馏除去乙醇。加入1M盐酸中和该混合物。产生的沉淀物溶解在乙酸乙酯-THF(3∶1)混合溶剂中，在无水硫酸钠上干燥并减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：7.20g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.02(s，6H)，7.34(s，2H)，7.83(d，1H，J＝4.9Hz)，7.84(s，1H)，8.82(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例32
合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-羟甲基吡啶：
在0℃，2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)异烟酸(7.20g)和三乙胺(5.6mL)在THF(70mL)的溶液中加入氯甲酸乙酯(2.8mL)。混合物室温搅拌1小时，过滤除去不溶物。然后在滤液中加入硼氢化钠(1.25g)的水(4mL)溶液。混合物室温下再搅拌1小时并减压下浓缩。加入水后，残留物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(20∶1至15∶1)的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：4.10g(60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO-d6)δ：4.01(s，6H)，4.76(s，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H)。
制备例33
合成2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶：
2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-羟甲基吡啶(4.10g)溶于氯仿(20mL)，加入亚硫酰氯(5.2mL)，并于70℃搅拌1小时。减压下浓缩混合物后，产生的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：4.20g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.02(s，6H)，4.63(s，2H)，7.26(s，2H)，7.29(d，1H，J＝4.9Hz)，7.72(s，1H)，8.69(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例34
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺：
Figure A0281714000431
哌啶-4-羧酰胺(301mg)和2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(600mg)按照与实施例2相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：743mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.75-1.90(m，4H)，2.07-2.25(m，3H)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，3.57(s，2H)，4.02(s，6H)，7.24-7.31(m，3H)，7.67(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例35
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(乙氧基羰基氨基)哌啶：
1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酰胺(743mg)按照与制备例20所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：887mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(t，3H，J＝7.1Hz)，1.43-1.59(m，2H)，1.96(d，2H，J＝11.4Hz)，2.19(t，2H，J＝11.0Hz)，2.82(d，2H，J＝11.5Hz)，3.56(s，2H)，4.02(s，6H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，7.26(s，2H)，7.66(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝5.6Hz，1.0Hz)，8.6(dd，1H，J＝4.9Hz，0.5Hz)。
制备例36
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲氨基哌啶：
1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(乙氧基-羰基氨基)哌啶(887mg)按照与制备例21所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：195mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35-1.49(m，2H)，1.89(d，2H，J＝12.3Hz)，2.11(t，2H，J＝9.4Hz)，2.38-2.45(m，1H)，2.44(s，3H)，2.87(d，2H，J＝10.7Hz)，3.57(s，2H)，4.02(s，6H)，7.23-7.29(m，3H)，7.68(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例8
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲氨基]哌啶四盐酸盐：
1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲氨基-哌啶(195mg)和2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(152mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。获得的游离碱转化为四盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：300mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-1.90(m，4H)，2.06(t，2H，J＝11.7Hz)，2.26(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，2.97(d，2H，J＝11.3Hz)，3.57(s，2H)，3.67(s，2H)，4.01(s，6H)，4.02(s，6H)，7.24-7.28(m，6H)，7.65(s，1H)，7.67(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.4Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。
制备例37
合成4-(ρ-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌啶：
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(2.17g)的甲苯(40mL)溶液中加入p-甲氧基苯胺(900mg)和分子筛4A(6.0g)。混合物回流过夜，然后过滤除去分子筛，滤液进行蒸发。残留物溶解于乙醇(40mL)，加入硼氢化钠(276mg)。混合物室温搅拌2小时，之后真空浓缩。残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(50∶1)的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：1.56g(55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(br，2H)，2.05(br，2H)，2.20(br，2H)，2.86(br，2H)，3.23(s，1H)，3.58(s，2H)，3.74(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例38
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯：
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-氯烟酸乙酯(608mg)按照制备例1所述的相同方式反应，得到标题化合物。
产率：799mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制备例39
合成3-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
Figure A0281714000461
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯(468mg)按照与制备例2所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：293mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制备例40
合成3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
3-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(293mg)按照与制备例3所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：311mg(理论量)。
实施例9
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)在乙腈(5ml)的溶液中加入碳酸钾(83mg)和碘化钾(63mg)。混合物70℃搅拌过夜并减压下浓缩。残留物溶解于氯仿，用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用乙醚-甲醇(20∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化。获得的游离碱转化为三盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：16mg，(8％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60(br，2H)，1.77(br，2H)，2.09(br，2H)，2.93(br，2H)，3.45(br，1H)，3.54(s，2H)，3.73(s，3H)，3.90(s，6H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.34(s，2H)，6.65(d，2H，J＝9.0Hz)，6.71(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz)，7.16-7.19(m，2H)，7.22(s，2H)，7.55(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.0Hz)，8.50(br，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例10
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000481
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(1.56g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.08g)按照与实施例9相同的方式反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：1.17g(40％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.68-1.97(m，4H)，2.09-2.23(m，2H)，2.98(br，2H)，3.54-3.66(m，3H)，3.73(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，4.45(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.2Hz)，6.79(d，2H，J＝9.2Hz)，7.15(s，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.23(s，2H)，7.57(s，1H)，7.60(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例41
合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇：
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(5.09g)按照制备例2所述的相同方式进行处理，得到标题化合物。
产率：4.25g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，4.76(d，1H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。
制备例42
合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯：
Figure A0281714000491
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.21g)按照与制备例3相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：893mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。
实施例11
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为二盐酸盐，得黄色粉末的标题化合物。
产率：52mg(22％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.77-1.92(m，5H)，2.14-2.20(m，2H)，2.95-3.00(m，5H)，2.14-2.20(m，2H)，2.95-3.00(m，2H)，3.58(s，2H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.47(s，2H)，6.70(s，2H)，6.74-6.83(m，4H)，7.20(d，1H，J＝7.4Hz)，7.23(s，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.33(t，1H，J＝7.4Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.43(s，1H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例43
合成6-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯：
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-氯烟酸乙酯(1.02g)按照与制备例1所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：1.42g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例44
合成5-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
6-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯(658mg)按照与制备例2所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：482mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。
制备例45
合成5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
Figure A0281714000511
5-羟甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(685mg)按照与制备例3所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：717mg(理论量)。
实施例12
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得黄色粉末的标题化合物。
产率：13mg(5％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.76(br，2H)，1.88(br，2H)，2.14(br，2H)，2.97(br，2H)，3.51(br，1H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.42(s，2H)，6.78(br，4H)，7.20(br，3H)，7.23(s，2H)，7.57-7.70(m，3H)，8.58-8.60(m，2H)。
制备例46
合成5-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯：
Figure A0281714000521
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-溴烟酸乙酯(6.90g)按照与制备例1所述相同的方式反应，得到标题化合物。
产率：7.19g(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。
制备例47
合成3-羟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
5-(3，4，5-三甲氧基苯基)烟酸乙酯(7.19g)按照与制备例2所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率；3.83g(61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.39(br，1H)，4.80(s，2H)，6.72(s，2H)，7.89(t，1H，J＝1.2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例48
合成3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
Figure A0281714000531
3-羟甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.85g)按照与制备例3所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.97g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，7.87(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。
实施例13
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(139mg)和3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。生成的游离碱转化为三盐酸盐，得黄色粉末的标题化合物。
产率：14mg(5％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)；1.73-1.75(m，2H)，1.88(d，2H，J＝11.3Hz)，2.13(t，2H，J＝11.3Hz)，2.96(d，2H，J＝11.5Hz)，3.50(br，1H)，3.55(s，2H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，9H)，3.96(s，6H)，4.45(s，2H)，6.65(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9.6Hz)，6.80(d，2H，J＝9.4Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，7.22(s，2H)，7.59(s，1H)，7.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.7Hz)，8.62(s，1H)。
制备例49
合成4-碘-2，6-二甲氧基苯酚：
在5-碘-1，2，3-三甲氧基苯(3.2g)的1，2-二氯乙烷(40mL)溶液中加入氯化铝(1.6g)。混合物于60℃搅拌4小时并减压下浓缩。残留物溶解于1M氢氧化钠水溶液，用乙醚洗涤。水层酸化并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压下浓缩，得到为白色结晶粉末的标题化合物。
产率：1.0g(31％)
制备例50
合成1，3-二甲氧基-5-碘-2-异丙氧基苯：
Figure A0281714000542
2，6-二甲氧基-4-碘苯酚(1.0g)和碳酸钾(938mg)在DMF(10mL)的溶液中加入2-碘丙烷(507mL)。混合物于60℃搅拌3小时并减压下浓缩。在残留物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用己烷-乙酸乙酯(5∶1)为洗脱液的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：788mg(72％)。
制备例51
合成3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基硼酸：
Figure A0281714000551
1，3-二甲氧基-5-碘-2-异丙氧基苯(2.25g)按与制备例29相同的方法进行处理，制备例29得到标题化合物。
产率：1.23g(74％)。
制备例52
合成2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)异烟酸乙酯：
3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基硼酸(1.23g)和2-氯异烟酸乙酯(0.95g)按照与制备例1所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：1.57g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(d，6H，J＝4.9Hz)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.95(s，6H)，4.42-4.49(m，3H)，7.29(s，2H)，7.75(dd，1H，J＝4.9Hz，1.4Hz)，8.24(s，1H)，8.80(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例53
合成2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)-4-羟甲基吡啶：
氩气氛中，冰冷却下，氢化铝锂(190mg)在THF(20mL)的悬浮液中滴加2-(4-异丙氧基-3，5-二甲氧基苯基)异烟酸酯(1.57g)在THF(30mL)的溶液。混合物0℃搅拌30分钟，加入氯化铵饱和水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压下浓缩。残留物通过用己烷-乙酸乙酯(3∶1)然后用氯仿-甲醇(15∶1)洗脱的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：1.31g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H，J＝6.1Hz)，3.93(s，6H)，4.45(quint，1H，J＝6.1Hz)，4.81(s，2H)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.68(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例54
合成4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶：
2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)-4-羟甲基吡啶(1.49g)按照与制备例3相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.33g(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H，J＝6.2Hz)，3.94(s，6H)，4.45(quint，1H，J＝6.1Hz)，4.61(s，2H)，7.23-7.26(m，3H)，7.69(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例55
合成1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-
哌啶酮亚乙基缩酮：
Figure A0281714000562
4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶(643mg)和4-哌啶酮亚乙基缩酮(287mg)按照与实施例2相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：818mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H，J＝6.1Hz)，1.78(t，4H，J＝5.7Hz)，2.57(br，4H)，3.49(s，4H)，3.59(s，2H)，3.94(s，6H)，4.44(quint，1H，J＝6.1Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.65(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例56
合成1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮：
1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亚乙基缩酮(818mg)按照与制备例23所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：717mg(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H，J＝6.2Hz)，2.50(t，4H，J＝6.1Hz)，2.81(t，4H，J＝6.1Hz)，3.69(s，2H)，3.95(s，6H)，4.45(quint，1H，J＝6.2Hz)，7.24(s，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.68(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例57
合成4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000572
1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(350mg)和p-甲氧基苯胺(123mg)按照与制备例37所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：307mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d，6H，J＝6.3Hz)，1.46-1.52(m，2H)，2.00-2.24(m，2H)，2.22(t，2H，J＝11.1Hz)，2.86(d，2H，J＝12.1Hz)，3.18-3.28(m，1H)，3.58(s，2H)，3.74(s，3H)，3.94(s，6H)，4.40(quint，1H，J＝6.3Hz)，6.58(d，2H，J＝6.6Hz)，6.78(d，2H，J＝6.6Hz)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例14
合成1-[[2-(4-异丙氧基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-异丙氧基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶三盐酸盐：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(307mg)和4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-异丙氧基苯基)吡啶(201mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理。获得的游离碱转化为成三盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：230mg(46％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.31(d，6H，J＝3.3Hz)，1.32(d，6H，J＝6.8Hz)，1.70-1.92(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.56(s，2H)，3.73(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，3.90(s，6H)，3.93(s，6H)，4.39-4.49(m，4H)，6.73(d，2H，J＝4.8Hz)，6.78(d，2H，J＝4.8Hz)，7.14(s，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.23(s，2H)，7.58(s，1H)，7.60(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例58
合成4-苄基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000591
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(1.40g)和苄胺(0.51g)按照与制备例37相同的方式进行反应，得到黄色无定形物的标题化合物。
产率：1.20g(68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.60(m，2H)，1.88-2.09(m，5H)，2.54(br，1H)，2.82-2.85(m，2H)，3.52(s，2H)，3.80(s，2H)，3.89(s，2H)，3.95(s，6H)，7.18-7.31(m，8H)，7.64(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例15
合成4-[N-苄基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
Figure A0281714000592
4-苄基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。游离碱转化为四盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：43mg，(17％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.63(br，4H)，1.87(br，2H)，2.39(br，1H)，2.88(br，2H)，3.49(s，2H)，3.57(s，2H)，3.68(s，2H)，3.86(s，6H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.60(s，2H)，7.17(d，1H，J＝5.1Hz)，7.22-7.29(m，8H)，7.56(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，8.50(d，1H，J＝6.4Hz)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例16
合成4-[N-苄基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
4-苄基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(230mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(158mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。生成的游离碱转化为四盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：172mg(47％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.69-1.85(m，4H)，1.93-1.99(m，2H)，2.56(br，1H)，2.93-3.00(m，2H)，3.51(s，2H)，3.71(s，2H)，3.74(s，2H)，3.90(s，6H)，3.96(s，6H)，3.96(s，6H)，7.18-7.32(m，9H)，7.38(d，2H，J＝7.1Hz)，7.59(s，1H)，7.68(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例17
合成4-[N-苄基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-苄基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：47mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.70-1.86(m，4H)，1.96(br，2H)，2.59(br，1H)，2.94(br，2H)，3.51(s，2H)，3.70(s，2H)，3.74(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.96(s，6H)，6.75(s，2H)，7.18-7.30(m，6H)，7.35-7.40(m，5H)，7.56(s，1H)，7.60(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例18
合成4-[N-苄基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
Figure A0281714000611
4-苄基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为四盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：44mg(17％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.81(br，4H)，1.96(br，2H)，2.55(br，1H)，2.96(br，2H)，3.52(s，2H)，3.69(s，4H)，3.89(s，6H)，3.95(s，6H)，3.96(s，6H)，7.19-7.32(m，8H)，7.36-7.38(m，2H)，7.61(d，2H，J＝7.6Hz)，7.69-7.73(m，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(s，1H)。
实施例19
合成4-[N-苄基-N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
4-苄基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(134mg)和3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为四盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：26mg(10％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.83(br，4H)，1.97(br，2H)，2.58(br，1H)，2.95(br，2H)，3.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.75(s，2H)，3.90(s，6H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，6.74(s，2H)，7.19-7.30(m，6H)，7.36(d，2H，J＝6.8Hz)，7.60(s，1H)，7.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)，8.64(s，1H)。
制备例59
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶：
Figure A0281714000622
1-(叔-丁氧基羰基)-4-氨基甲基哌啶(200mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(183mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，得到黄色油的标题化合物。
产率：264mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12-1.27(m，3H)，1.45(s，9H)，1.60(br，1H)，1.74(d，2H，J＝12.9Hz)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.69(br，2H)，3.87(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.03-4.14(m，2H)，7.20(d，1H，J＝3.9Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例60
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶：
Figure A0281714000631
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶(264mg)按照与实施例11所述相同的方式进行处理，得到黄色油的标题化合物。
产率：157mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.00-1.09(m，2H)，1.43(s，9H)，1.65-1.70(m，1H)，1.79(d，2H，J＝12.7Hz)，2.21(d，2H，J＝7.4Hz)，2.23(s，3H)，2.69(br，2H)，3.52(s，2H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，4.07-4.13(m，2H)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例61
合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶：
Figure A0281714000632
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]哌啶(152mg)按照与制备例12所述相同的方式进行处理，得到为黄色结晶的标题化合物。
产率：105mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.00-1.10(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.80(d，2H，J＝12.5Hz)，2.03(br，1H)，2.20(d，2H，J＝8.4Hz)，2.21(s，3H)，2.58(dt，2H，J＝12.1Hz，2.1Hz)，3.05(d，2H，J＝12.1Hz)，3.51(s，2H)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.9Hz)。
实施例20
合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基甲基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二草酸盐：
4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基-甲基]哌啶(96mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(73mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。使产物转化为二草酸盐后获得为白色粉末的标题化合物。
产率：109mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.19-1.27(m，2H)，1.56(br，1H)，1.81(d，2H，J＝11.1Hz)，1.99-2.04(m，2H)，2.23(s，5H)，2.88(d，2H，J＝11.1Hz)，3.53(s，4H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，7.20(br，2H)，7.23(s，4H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，8.58(d，2H，J＝4.9Hz)。
制备例62
合成4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(1.40g)和3，5-二甲氧基苯胺(722mg)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：800mg(41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.90(m，2H)，1.95-2.50(m，4H)，2.93(br，2H)，3.31(br，1H)，3.65(br，2H)，3.72(s，6H)，3.88(s，3H)，3.96(s，6H)，5.76(s，2H)，5.85(s，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.73(br，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例21
合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：29mg，(11％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-1.63(m，2H)，1.79(d，2H，J＝11.7Hz)，2.13(t，2H，J＝11.4Hz)，2.94(d，2H，J＝11.3Hz)，3.54(s，2H)，3.71(s，6H)，3.78-3.84(m，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.41(s，2H)，5.84(s，2H)，6.72(s，2H)，7.09-7.24(m，5H)，7.53(s，1H)，7.71(d，1H，J＝6.6Hz)，8.51(dd，1H，J＝4.7Hz，1.6Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例63
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯：
Figure A0281714000661
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(649mg)和2-溴苯甲酸乙酯(479mg)按照与制备例1所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：655mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(t，3H，J＝7.2Hz)，3.86(s，6H)，3.89(s，3H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，6.54  (s，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝6.8Hz)。
制备例64
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇：
Figure A0281714000662
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(655mg)按照与制备例2所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：630mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。
制备例65
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯：
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(630mg)按照与制备例3所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：615mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。
实施例22
合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。获得的游离碱转化为二盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：20mg，(8％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.50-1.90(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.92(br，2H)，3.52(br，3H)，3.68(s，6H)，3.85(s，6H)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.31(s，2H)，5.85(br，3H)，6.52(s，2H)，7.05-7.27(m，6H)，7.34(s，1H)，7.51(s，1H)，8.56(s，1H)。
实施例23
合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000681
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：40mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.68-1.90(m，4H)，2.12-2.22(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，3.57(s，2H)，3.71(s，6H)，3.81-3.83(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，4.52(s，2H)，5.89-5.94(m，3H)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，7.16(s，2H)，7.20(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(s，2H)，7.54-7.60(m，2H)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例24
合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714000691
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为二盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：41mg(16％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.78-1.88(m，4H)，2.16(t，2H，J＝10.7Hz)，2.96(d，2H，J＝11.3Hz)，3.56(s，2H)，3.70(s，6H)，3.73-3.84(m，1H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.54(s，2H)，5.95(s，2H)，6.71(s，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.31-7.39(m，3H)，7.42(s，1H)，7.59(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例25
合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000692
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：23mg(10％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.64(br，2H)，1.82(br，2H)，2.10(br，2H)，2.94(br，2H)，3.48-3.60(m，3H)，3.64(s，6H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.46(s，2H)，5.85(br，3H)，7.05-7.24(m，6H)，7.53-7.54(m，2H)，8.51(s，1H)，8.54(br，1H)。
制备例66
合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯：
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴苯甲酸乙酯(2.29g)按照与制备例1所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：2.99g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。
制备例67
合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇：
Figure A0281714000702
4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(2.99g)按照与制备例2所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.83g(71％)。
制备例68
合成4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯：
4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.83g)按照与制备例3所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.65g(84％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。
实施例26
合成4-[N-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(148mg)和4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为二盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：35mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ；1.80-1.89(m，4H)，2.17(br，2H)，2.97(d，2H，J＝10.5Hz)，3.57(s，2H)，3.70(s，6H)，3.77-3.84(m，1H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.52(s，2H)，5.93(s，2H)，6.74(s，2H)，7.19-7.22(m，4H)，7.31(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例69
合成4-(3，4-亚甲基二氧(Methylenedioxy)苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000721
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-4-哌啶酮(1.40g)和3，4-亚甲基二氧苯胺(646mg)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：810mg(43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63(br，2H)，2.02-2.60(m，4H)，2.80-3.15(m，2H)，3.25(br，1H)，3.70(br，2H)，3.88(s，3H)，3.96(s，6H)，5.83(s，2H)，6.02(d，1H，J＝8.3Hz)，6.22(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.18-7.28(m，3H)，7.64(br，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例27
合成4-[N-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000722
4-(3，4-亚甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：30mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.45-2.25(m，6H)，2.90(br，2H)，3.40(br，1H)，3.55(br，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，9H)，3.93(s，6H)，4.28(s，2H)，5.82(s，2H)，6.10(br，1H)，6.28(s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67(s，2H)，7.12-7.30(m，4H)，7.52(br，1H)，7.75(br，1H)，8.51(br，1H)，8.57(br，1H)。
实施例28
合成4-[N-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714000731
4-(3，4-亚甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。获得的游离碱转化为二盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：13mg(6％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.61(br，2H)，1.78(br，2H)，2.10(br，2H)，2.91(br，2H)，3.50-3.54(m，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.26(s，2H)，5.82(s，2H)，6.12(d，1H，J＝8.6Hz)，6.32(s，1H)，6.53(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.6Hz)，7.17-7.26(m，6H)，7.42(br，1H)，7.55(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例29
合成4-[N-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(3，4-亚甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：52mg(25％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-1.95(m，4H)，2.20(br，2H)，3.00(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，3.94(s，6H)，4.41(s，2H)，5.82  (s，2H)，6.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.39(s，1H)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.13(m，3H)，7.18(d，1H，J＝4.1Hz)，7.23(br，2H)，7.54(br，2H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例30
合成4-[N-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714000742
4-(3，4-亚甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为二盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：58mg(29％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-1.97(m，4H)，2.15(br，2H)，3.00(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，9H)，3.94(s，6H)，4.43(s，2H)，5.81(s，2H)，6.21(br，1H)，6.42(s，1H)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.69(s，2H)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22-7.39(m，6H)，7.60(br，1H)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例31
合成4-[N-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000751
4-(3，4-亚甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为三盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：69mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.71-1.88(m，4H)，2.14(d，2H，J＝11.2Hz)，2.97(d，2H，J＝11.5Hz)，3.45-3.52(m，1H)，3.56(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.12(s，2H)，5.85(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.45(d，1H，J＝2.4Hz)，6.64(d，1H，J＝8.5Hz)，7.20-7.21(m，1H)，7.21(s，2H)，7.23(s，2H)，7.58-7.65(m，3H)，8.57(d，1H，J＝1.5Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例32
合成4-[N-(3，4-亚甲基二氧苯基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(3，4-亚甲基二氧苯基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(119mg)和4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产生的游离碱转化为二盐酸盐，得到为黄色粉末的标题化合物。
产率：29mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ；1.62-2.00(m，4H)，2.20(br，2H)，2.99(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，3.89(s，6H)，4.41(s，2H)，5.82(s，2H)，6.19(d，1H，J＝8.6Hz)，6.39(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(s，2H)，7.18(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(br，1H)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例70
合成4-[N-甲基-N-[(2-硝基苯)磺酰基]氨基甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
Figure A0281714000771
4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(232mg)，N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(171mg)和碳酸钾(138mg)悬浮于乙腈(10mL)。混合物室温搅拌过夜并减压下浓缩。残留物溶解于氯仿，用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁上干燥并减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：362mg(97.0％)。
制备例71
合成4-(甲基氨基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶：
4-[N-甲基-N-[(2-硝基苯)磺酰基]氨基甲基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(691mg)和碳酸钾(203mg)在乙腈(20mL)的悬浮液中加入苯硫酚(228μL)。混合物50℃搅拌过夜并减压下浓缩。残留物溶解于氯仿，用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(40∶1至10∶1)为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到标题化合物。
产率：356mg(84％)。
实施例33
合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基羰基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶马来酸盐：
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶-4-羧酸(98mg)和4-(甲基氨基甲基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(73mg)按照与实施例1所述相同的方式进行处理，得到标题化合物的马来酸盐。
产率：145mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，以马来酸盐测定，DMSO-d6)δ：1.89-1.97(m，4H)，2.75-2.96(m，3H)，3.03(s，3H)，3.27(d，2H，J＝12.0Hz)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.87(s，6H)，3.90(s，6H)，4.09(s，2H)，4.64(s，2H)，6.14(s，2H)，7.09(d，1H，J＝5.0Hz)，7.33(s，2H)，7.37(d，1H，J＝5.0Hz)，7.38(s，2H)，7.65(s，1H)，7.90(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz)，8.67(d，1H，J＝5.0Hz)。
制备例72
合成(3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-[N-[(2-硝基苯)磺酰基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷：
(3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-[(2-硝基苯)磺酰基氨基]吡咯烷(72mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(57mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，得到无色无定形物的标题化合物。
产率：103mg(85％)。
制备例73
合成(3S)-3-[N-[(2-硝基苯)磺酰基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷：
(3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-[N-[(2-硝基苯)磺酰基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷(103mg)按照与制备例12所述相同的方式进行处理，得到黄色无定形物的标题化合物。
产率：72mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66-1.75(m，1H)，2.03-2.05(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.39(br，1H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.59-4.67(m，1H)，4.70(s，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.20(s，2H)，7.52-7.64(m，4H)，7.95(dd，1H，J＝7.9Hz，1.1Hz)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例74
合成(3S)-3-[N-[(2-硝基苯)磺酰基]-N-[[2-(3，4，5-
三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷：
(3S)-3-[N-[(2-硝基苯)磺酰基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]吡咯烷(72mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(40mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，得到黄色无定形物的标题化合物。
产率：97mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59(br，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.55(dd，1H，J＝10.5Hz，8.2Hz)，2.78(dd，1H，J＝10.6Hz，3.2Hz)，2.87(t，1H，J＝7.2Hz)，3.50(d，1H，J＝13.7Hz)，3.64(d，1H，J＝13.7Hz)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.93(s，6H)，4.83(d，2H，J＝4.5Hz)，7.07(d，1H，J＝5.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.9Hz)，7.15(s，2H)，7.17(s，2H)，7.41-7.45(m，1H)，7.50-7.55(m，3H)，7.61(s，1H)，7.81(d，1H，J＝7.4Hz)，8.45(d，1H，J＝4.9Hz)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例34
合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-y]甲基氨基]吡咯烷三盐酸盐：
(3S)-3-[N-(2-硝基苯磺酰基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]吡咯烷(97mg)按照与制备例14所述相同的方式进行处理。按照常规方法，产物转化为三盐酸盐，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：80mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.71(br，2H)，2.19-2.21(m，1H)，2.52-2.55(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，3.39(br，1H)，3.66(d，1H，J＝13.7Hz)，3.71(d，1H，J＝13.7Hz)，3.82(s，2H)，3.90(s，6H)，3.95(s，12H)，7.18-7.21(m，2H)，7.23(s，2H)，7.24(s，2H)，7.63(s，2H)，8.59(d，1H，J＝4.3Hz)，8.60(d，1H，J＝4.3Hz)。
实施例35
合成4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶马来酸盐：
3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(69mg)和4-氨基-1-[[2-(3，4，5-
三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(114mg)按照与实施例1所述相同的方式进行反应。该产物转化为马来酸盐后获得标题化合物。
产率：100mg(56％)。
1H-NMR(400MHz，以马来酸盐测定，DMSO-d6)δ：1.85-2.10(m，4H)，2.77-2.93(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.77(s，3H，3.79(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，6H)，3.98-4.07(m，1H)，4.13(s，2H)，6.15(s，2H)，6.94(s，2H)，7.40-7.52(m，4H)，7.73-7.80(m，2H)，8.02-8.10(m，3H)，8.67-8.68(m，1H)。
实施例36
合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
4-(甲基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(2.67g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.12g)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。该产物转化为四盐酸盐后，获得标题化合物。
产率：2.55g(46％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.66-1.74(m，2H)，1.82(d，2H，J＝10.7Hz)，2.04(t，2H，J＝11.0Hz)，2.25(s，3H)，2.45-2.51(m，1H)，2.98(d，2H，J＝11.7Hz)，3.55(s，2H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.21-7.23(m，2H)，7.24(s，2H)，7.25(s，2H)，7.62(s，1H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.3Hz)。
制备例75
合成1-(乙氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基]哌啶：
1-(乙氧基羰基)哌啶(341mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(300mg)按照与实施例2所述相同的方式反应后得到标题化合物。
产率：438mg(理论产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.27-1.34(m，2H)，1.60(br，1H)，1.90(d，2H，J＝10.9Hz)，2.67-2.72(m，1H)，2.87(t，2H，J＝11.5Hz)，3.90(s，3H)，3.91(br，2H)，3.96(s，6H)，4.09(br，2H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，7.21(d，1H，J＝3.5Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例76
合成1-(乙氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714000822
1-(乙氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基]哌啶(438mg)按照与制备例11所述相同的方式进行处理，得到黄色油状标题化合物。
产率：235mg(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，1.42-1.57(m，2H)，1.82(d，2H，J＝11.9Hz)，2.24(s，3H)，2.59-2.65(m，1H)，2.75(t，2H，J＝12.0Hz)，3.65(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，4.23(br，2H)，7，22(dd，1H，J＝5.0Hz，1.3Hz)，7.24(s，2H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)。
制备例77
合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(乙氧基羰基)-4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(100mg)的乙醇(2mL)溶液中加入4M氢氧化钠(8mL)。混合物搅拌过夜和用氯仿萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠上干燥和减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(20∶1)的硅胶柱层析纯化，得到黄色油状标题化合物。
产率：73mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50-1.55(m，2H)，1.84(d，2H，J＝12.0Hz)，1.99(br，1H)，2.25(s，3H)，2.55-2.63(m，3H)，3.16(d，2H，J＝12.2Hz)，3.65(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝6.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例37
合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
Figure A0281714000841
4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(73mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(58mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。产物转化为四盐酸盐后得到标题化合物。
产率：126mg(84％)。
实施例38
合成4-[N-甲基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二富马酸盐：
4-(甲基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(111mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(88mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。产物转化为二富马酸盐后获得为白色粉末的标题化合物。
产率：59mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.70-1.77(m，2H)，1.85-1.87(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.27(s，3H)，2.55-2.59(m，1H)，2.98(d，2H，J＝11.3Hz)，3.56(s，2H)，3.69(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.98(s，6H)，6.79(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.28(s，2H)，7.31(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.51(s，1H)，7.63(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例39
合成1-[[2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-甲基氨基]哌啶四盐酸盐：
在0℃，4-[N-甲基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(100mg)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入碘三甲基硅烷(173μL)。混合物0℃搅拌2小时然后室温下过夜。0℃下向混合物中加入少量水、乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液，分离有机层。有机层用饱和盐水洗涤，硫酸镁上干燥并减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-氨饱和甲醇(15∶1)的硅胶制备TLC层析纯化，并通过常规方法转化为四盐酸盐，得到标题化合物。
产率：50mg(52.3％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.68-1.89(m，4H)，2.03-2.12(m，2H)，2.26(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，2.98-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.65(s，2H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，7.16-7.19(m，2H)，7.26(s，2H)，7.27(s，2H)，7.62-7.68(m，2H)，8.56(d，1H，J＝5.3Hz)，8.58(d，1H，J＝5.2Hz)。
制备例78
合成1-(乙氧基羰基)-4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(乙氧基羰基)-4-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基氨基]哌啶(400mg)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(13mg)和碘代乙烷(145mg)。混合物置于一密封容器并于80℃搅拌2小时。真空浓缩该反应液体后，残留物中加入乙酸乙酯，用水以及饱和盐水洗涤，硫酸钠上干燥并减压下浓缩。残留物通过使用氯仿-甲醇(30∶1)为洗脱剂的硅胶柱层析纯化，得到为黄色油的标题化合物。
产率：242mg(57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.43-1.52(m，2H)，1.79(d，2H，J＝11.5Hz)，2.60(q，2H，J＝7.0Hz)，2.66-2.76(m，3H)，3.70(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，4.20(br，2H)，7.23(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.7Hz)，7.67(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例79
合成4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714000861
1-(乙氧基羰基)-4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(242mg)按照与制备例77所述相同的方式进行处理，得到为黄色油的标题化合物。
产率：150mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.03(t，3H，J＝7.0Hz)，1.43-1.52(m，2H)，1.70(br，1H)，1.79(d，2H，J-12.3Hz)，2.53-2.67(m，5H)，3.13(d，2H，J＝11.9Hz)，3.71(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.24(s，2H)，7.27(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.57(d，1H，J＝4.3Hz)。
实施例40
合成4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
4-[N-乙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(65mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(50mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。产物转化为四盐酸盐后获得标题化合物。
产率：121mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.03(t，3H，J＝7.1Hz)，1.64-1.69(m，2H)，1.77(d，2H，J＝10.7Hz)，2.01(t，2H，J＝10.8Hz)，2.55-2.64(m，3H)，2.95(d，2H，J＝11.1Hz)，3.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.90(s，6H)，3.97(s，12H)，7.20-7.27(m，6H)，7.60(s，1H)，7.68(s，1H)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例80
合成4-(环己基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000872
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(400mg)和环己基胺(134mg)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：342mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05-1.30(m，6H)，1.38-1.52(m，2H)，1.53-1.80(m，3H)，1.87(br，4H)，2.07(t，2H，J＝10.7Hz)，2.59(br，2H)，2.86(br，2H)，3.54(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例41
合成4-[N-环己基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
4-(环己基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(342mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(252mg)按照与制备例9所述相同的方式进行反应。产物转化为四盐酸盐后获得标题化合物。
产率：55mg(8％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.00-1.39(m，6H)，1.58-1.88(m，8H)，2.07(br，2H)，2.61(br，2H)，2.96(br，2H)，3.57(br，2H)，3.85(s，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，12H)，7.19-7.28(m，6H)，7.70(br，2H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例81
合成4-苯胺基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000882
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.1g)和苯胺(344mg)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：1.09g(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.53(br，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.16-2.32(m，2H)，2.86(br，2H)，3.32(br，1H)，3.59(s，2H)，3.88(s，3H)，3.95(s，6H)，6.57(d，2H，J＝8.6Hz)，6.66(t，1H，J＝7.3Hz)，7.14(t，2H，J＝7.9Hz)，7.20-7.24(m，5H)，7.65(br，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例42
合成4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-苯胺基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(1.64g)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.33g)按照与制备例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得标题化合物。
产率：635mg(20％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-2.00(m，4H)，2.10-2.35(m，2H)，2.99(br，2H)，3.58(br，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(s，6H)，4.52(s，2H)，6.66-6.78(m，3H)，7.13-7.28(m，8H)，7.54(br，2H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例82
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亚乙基缩酮：
Figure A0281714000892
4-哌啶酮亚乙基缩酮(573mg)与2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(1.19g)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：1.67g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(t，4H，J＝5.6Hz)，2.58(br，4H)，3.61(s，2H)，3.67(s，4H)，4.02(s，6H)，7.25-7.29(m，3H)，7.68(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例83
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮：
Figure A0281714000901
1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮亚乙基缩酮(1.67g)按照与制备例23所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.29g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：2.50(t，4H，J＝5.8Hz)，2.81(t，4H，J＝5.8Hz)，3.71(s，2H)，4.02(s，6H)，7.26(s，2H)，7.33(d，1H，J＝4.3Hz)，7.70(s，1H)，8.66(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例84
合成4-苯胺基-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000902
1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(600mg)和苯胺(0.18mL)按照与制备例37相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：465mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.69(m，2H)，2.08(d，2H，J＝7.8Hz)，2.23(t，2H，J＝9.3Hz)，2.87(d，2H，J＝7.8Hz)，3.34  (br，1H)，3.60(s，2H)，4.02(s，6H)，6.60(d，2H，J＝7.6Hz)，6.69(t，1H，J＝7.3Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.67(s，1H)，8.62(d，1H，J＝5.2Hz)。
实施例43
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-苯基氨基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000911
4-苯胺基-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(230mg)与2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(157mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后，获得黄色粉末的标题化合物。
产率：104mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.70-1.85(m，4H)，2.20(t，2H，J＝2.3Hz)，3.00(d，2H，J＝1.3Hz)，3.59(s，2H)，3.96(s，6H)，4.00(s，6H)，4.56(s，2H)，6.65-6.78(m，3H)，7.16(s，2H)，7.18-7.28(m，6H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)。
制备例85
合成4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(690mg)和p-甲氧苯胺(283mg)按照与制备例37所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：646mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.55(m，2H)，2.05(d，2H，J＝11.7Hz)，2.20(t，2H，J＝11.2Hz)，2.87(d，2H，J＝11.7Hz)，3.20-3.35(m，1H)，3.59(s，2H)，3.74(s，3H)，4.02(s，6H)，6.58(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25-7.28(m，3H)，7.67(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例44
合成1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-[N-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000921
4-(p-甲氧苯氨基)-1-[[2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(271mg)与2-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)-4-氯甲基吡啶(173mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：324mg(67％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.65-1.90(m，4H)，2.16(t，2H，J＝10.4Hz)，2.97(d，2H，J＝7.5Hz)，3.54-3.60(m，1H)，3.58(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，6H)，4.00(s，6H)，4.46(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.4Hz)，6.79(d，2H，J＝9.4Hz)，7.16(s，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.59(s，1H)，7.62(s，1H)，8.56(d，1H，J＝4.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.8Hz)。
制备例86
合成4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714000931
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.40g)和3-甲硫基苯胺(655mg)按照与制备例37所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.01g(54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.60(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)，2.23(br，2H)，2.42(s，3H)，2.88(br，2H)，3.30(br，1H)，3.59(s，2H)，3.88(s，3H)，3.95(s，6H)，6.35(d，1H，J＝7.6Hz)，6.47(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(t，1H，J＝7.9Hz)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.68(br，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例45
合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000932
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：45mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.58-1.71(s，2H)，1.79(d，2H，J＝10.7Hz)，2.16(t，2H，J＝11.2Hz)，2.38(s，3H)，2.96(d，2H，J＝11.2Hz)，3.56(s，3H)，3.68-3.97(m，1H)，3.90(s，3H)，3.92(s，9H)，3.96(s，9H)，4.42(s，2H)，6.45(d，1H，J＝8.3Hz)，6.52(s，1H)，6.61(d，1H，J＝7.3Hz)，6.74(s，2H)，7.11(t，1H，J＝8.1Hz)，7.15-7.26(m，4H)，7.54(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，8.53(d，1H，J＝3.2Hz)，8.59(d，1H，J＝4.8Hz)。
实施例46
合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：51mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.56-1.73(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.91-2.98(m，2H)，3.55(s，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.35(s，2H)，6.47(d，1H，J＝8.2Hz)，6.53-6.62(m，5H)，7.09(t，1H，J＝8.0Hz)，7.18-7.40(m，6H)，7.54(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.7Hz)。
实施例47
合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶富马酸盐：
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为富马酸盐后获得白色粉末的标题化合物。
产率：14mg(5％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.76-1.86(m，5H)，2.17-2.23(m，2H)，2.39(s，3H)，2.97-3.00(m，2H)，3.58(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，3.96(s，6H)，4.54(s，2H)，6.47-6.50(m，1H)，6.63(s，1H)，6.64(s，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.15(s，2H)，7.20-7.21(m，1H)，7.22(s，2H)，7.55(s，1H)，7.59(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例48
合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714000951
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：60mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.65-1.91(m，4H)，2.18(t，2H，J＝10.5Hz)，2.38(s，3H)，2.97(d，2H，J＝10.9Hz)，3.58(s，2H)，3.70-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.56(s，2H)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(d，1H，J＝7.6Hz)，6.65(s，1H)，6.72(s，2H)，7.10(t，2H，J＝8.0Hz)，7.19-7.25(m，4H)，7.31-7.42(m，3H)，7.60(s，1H)，8.59(d，1H，J＝7.8Hz)。
实施例49
合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714000961
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：22mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.50-2.05(m，4H)，2.20(br，2H)，2.37(s，3H)，3.05(br，2H)，3.50-3.70(br，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92(s，6H)，3.95(s，6H)，4.52(s，2H)，6.49(d，1H，J＝8.3Hz)，6.62(br，2H)，7.09(t，1H，J＝8.2Hz)，7.18-7.30(m，6H)，7.58(s，2H)，8.54(br，1H)，8.60(br，1H)。
实施例50
合成4-[N-(3-甲硫基苯基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714000971
4-(3-甲硫基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：57mg(22％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.58-1.83(m，4H)，2.20(t，2H，J＝11.3Hz)，2.39(s，3H)，2.98(d，2H，J＝11.1Hz)，3.58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.53(s，2H)，6.51(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(s，1H)，6.75(s，2H)，7.10(t，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.33(m，4H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.0Hz)。
制备例87
合成4-炔丙基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(400mg)和炔丙基胺(80mg)按照与制备例25所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：227mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38-1.51(m，2H)，1.83-1.86(m，3H)，2.10-2.15(m，2H)，2.21(s，1H)，2.74(br，1H)，2.83-2.87(m，2H)，3.45(s，2H)，3.56(s，2H)，3.89(s，3H)，3.96(s，6H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.65(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例51
合成4-[N-炔丙基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶四盐酸盐：
Figure A0281714000981
4-炔丙基氨基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(227mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(226mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为四盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：128mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.48-2.40(m，7H)，2.72(br，1H)，3.02(br，2H)，3.39(s，2H)，3.64(br，2H)，3.84(s，2H)，3.91(s，6H)，3.98(s，6H)，3.99(s，6H)，7.22-7.29(m，6H)，7.66(br，2H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例88
合成4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.40g)和5-氨基二氢茚(680mg)按照与制备例37所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.22g(59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.57(m，2H)，2.00-2.15(m，5H)，2.19-2.25(m，2H)，2.77-2.93(m，6H)，3.30(br，1H)，3.58(s，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz)，6.52(s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.21-7.26(m，3H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例52
合成4-[N-(二氢茚-5-基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(142mg)与3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：90mg(41％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.54-1.67(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.09-2.98(m，2H)，3.55(s，2H)，3.64-3.74(m，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.41(s，2H)，6.49(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，6.59(s，1H)，6.74(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.22(s，2H)，7.54(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.52(dd，1H，J＝4.7Hz，1.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例53
合成4-[N-(二氢茚-5-基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(142mg)与2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：115mg(47％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.56-1.66(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.11-2.18(m，2H)，2.77-2.83(m，4H)，2.92-2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.72(br，1H)，3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.34(s，2H)，6.49(d，1H，J＝8.3Hz)，6.56(s，2H)，6.60(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.27(m，5H)，7.42-7.45(m，1H)，7.54(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例54
合成4-[N-(二氢茚-5-基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(142mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得白色粉末的标题化合物。
产率：23mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-1.95(m，4H)，2.00(quint，2H，J＝7.3Hz)，2.20(br，2H)，2.75-2.81(m，4H)，2.99(br，2H)，3.58(br，2H)，3.77(s，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，3.94(s，6H)，4.49(s，2H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.62(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16(s，2H)，7.18-7.22(m，4H)，7.57(br，2H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)，8.57(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例55
合成4-[N-(二氢茚-5-基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(60mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后，获得黄色粉末的标题化合物。
产率：18mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.60-1.95(m，4H)，2.00(quint，2H，J＝7.2Hz)，2.20(br，2H)，2.75-2.81(m，4H)，2.95(br，2H)，3.60(br，2H)，3.85(br，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，6H)，3.88(s，3H)，3.94(s，6H)，4.51(s，2H)，6.54(d，1H，J＝8.2Hz)，6.66(s，1H)，6.70(s，2H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19-7.42(m，6H)，7.60(br，1H)，8.59(br，1H)。
实施例56
合成4-[N-(二氢茚-5-基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714001021
4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后，获得黄色粉末的标题化合物。
产率：138mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.71-1.91(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.76-2.84(m，4H)，2.94-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.69-3.78(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.50(s，2H)，6.57(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.67(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.22(m，1H)，7.22(s，2H)，7.23(s，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.60(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，8.58-8.62(m，2H)。
实施例57
合成4-[N-(二氢茚-5-基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
4-(5-二氢茚基氨基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(143mg)与4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后，获得黄色粉末的标题化合物。
产率：95mg(39％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.74-1.90(m，4H)，2.01-2.06(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，2.78-2.84(m，4H)，2.96-2.99(m，2H)，3.58(s，2H)，3.72(br，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.51(s，2H)，6.55(d，1H，J＝8.3Hz)，6.67(s，1H)，6.72(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.23(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例89
合成4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
Figure A0281714001031
1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-哌啶酮(1.24g)和4-丁基苯胺(149mg)按照与制备例37所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：1.23g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20-1.30(m，2H)，1.38-1.50(m，4H)，1.92-2.25(m，4H)，2.40(t，2H，J＝7.7Hz)，2.77(br，2H)，3.21(br，1H)，3.50(s，2H)，3.82(s，3H)，3.89(s，6H)，6.45(d，2H，J＝7.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(s，2H)，7.58(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例58
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)与3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，产物转化为三盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：58mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：0.91(t，3H，J＝7.3Hz)，1.32-1.35(m，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.75(br，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz)，2.95(br，2H)，3.55(s，2H)，3.70(br，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.92(s，3H)，3.96(s，6H)，4.41(s，2H)，6.59(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16-7.17(m，1H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22(s，2H)，7.54(s，1H)，8.59(d，1H，J＝7.5Hz)，8.52(br，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例59
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001042
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)与2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：59mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.25-1.41(m，2H)，1.48-1.75(m，4H)，1.81(d，2H，J＝11.7Hz)，2.13(t，2H，J＝11.2Hz)，2.48(t，2H，J＝7.5Hz)，2.93(d，2H，J＝11.2Hz)，3.55(s，2H)，3.65-3.80(m，1H)，3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，3.92(s，1H)，3.96(s，6H)，4.33(s，2H)，6.56(s，2H)，6.60(d，2H，J＝8.5Hz)，6.98(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21(s，2H)，7.20-7.37(m，3H)，7.41(br，1H)，7.54(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例60
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(196mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(129mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得白色粉末的标题化合物。
产率：20mg(6％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝7.3Hz)，1.20-1.35(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.62-2.02(m，4H)，2.20(br，2H)，2.46(t，2H，J＝7.3Hz)，3.05(br，2H)，3.60(br，3H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(s，6H)，4.49(s，2H)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(s，2H)，7.15-7.40(m，4H)，7.55(br，2H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)，8.60(br，1H)。
实施例61
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001061
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：102mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)，1.76-1.89(m，4H)，2.19(br，2H)，2.48(t，2H，J＝7.8Hz)，2.97(br，2H)，3.58(s，2H)，3.86(br，1H)，3.88(s，3H)，3.58(s，2H)，3.86(br，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.54(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20-7.27(m，2H)，7.23(s，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.44(s，1H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
实施例62
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)与5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为三盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：65mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，1.32-1.36(m，2H)，1.50-1.54(m，2H)，1.70-1.95(m，4H)，2.17(br，2H)，2.49(t，2H，J＝7.7Hz)，2.96(br，2H)，3.58(s，2H)，3.75(br，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，6H)，4.50(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.20-7.22(m，3H)，7.23(s，2H)，7.58-7.66(m，3H)，8.59(br，1H)，8.60(br，1H)。
实施例63
合成4-[N-(4-丁基苯基)-N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001072
4-(4-丁基苯胺基)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶(147mg)与4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(114mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应。产物转化为二盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：82mg(33％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：0.90(t，3H，J＝7.3Hz)，1.30-1.36(m，2H)，1.51-1.55(m，2H)，1.79-1.90(m，4H)，2.18(br，2H)，2.48(t，2H，J＝7.7Hz)，2.98(d，2H，J＝10.7Hz)，3.57(s，2H)，3.72-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，6H)，3.96(s，6H)，4.50(s，2H)，6.66(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22(s，2H)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例90
合成1-(4-吡啶甲基(picolyl))-4-哌啶酮：
Figure A0281714001081
4-哌啶酮盐酸盐一水合物(922mg)和4-吡啶甲基氯(4-picolyl chloride)盐酸盐(820mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：870mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.46(t，4H，J＝5.9Hz)，2.74(t，4H，J＝6.2Hz)，3.61(s，2H)，7.29(d，2H，J＝6.2Hz)，8.55(dd，2H，J＝6.2Hz，1.1Hz)。
制备例91
合成1-(4-吡啶甲基)-4-(4-吡啶甲基氨基)哌啶四盐酸盐：
Figure A0281714001082
1-(4-吡啶甲基)-4-哌啶酮(870mg)与4-吡啶甲基胺(497mg)按照与制备例37所述相同的方式进行反应。获得为淡棕色四盐酸盐的目标化合物。
产率：363mg(19％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.37-1.51(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.04(dt，2H，J＝11.6Hz，2.7Hz)，2.44-2.55(m，1H)，2.76-2.82(m，2H)，3.47(s，2H)，3.82(s，2H)，7.23-7.26(m，4H)，8.50-8.53(m，4H)。
制备例92
合成4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(116g)与p-甲氧苯胺(68.3g)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：125g(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.35(m，2H)，1.46(s，9H)，1.96-2.06(m，2H)，2.83-2.96(m，2H)，3.27-3.38(m，1H)，3.74(s，9H)，3.94-4.12(m，2H)，6.58(d，2H，J＝9.0Hz)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz)。
制备例93
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(577mg)按照与实施例1所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：416mg(36％)。
制备例94
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶(416mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4M氯化氢的乙酸乙酯(5mL)溶液。混合物室温搅拌4小时，过滤产生的沉淀物，在漏斗上用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到标题化合物。
产率：315mg(85％)
实施例64-66
这些化合物通过4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰基]氨基]哌啶盐酸盐与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应制备。获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。其游离碱的产率和NMR数据列于下表。
制备例95
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(2.21g)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.12g)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：3.76g(93％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.64(m，2H)，1.44(s，9H)，1.82-1.91(m，2H)，2.71-2.84(m，2H)，3.62-3.73(m，1H)，3.74(s，3H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.10-4.30(m，2H)，4.40(s，2H)，6.76(d，2H，J＝9.4Hz)，6.79(d，2H，J＝9.8Hz)，7.14-7.19(m，3H)，7.56(s，1H)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例96
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(3.76g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：3.77g(理论产率)。
制备例97
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001131
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与制备例9所述相同的方式进行处理，得到黄色无定形物质的标题化合物。
产率：159mg(14％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.50-1.65(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.70-2.84  (m，2H)，3.53-3.62(m，1H)，3.73(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，6H)，4.10-4.29(m，2H)，4.41(s，2H)，6.66(s，2H)，6.76-6.84(m，4H)，7.70(s，1H)，8.49(s，1H)，8.63(d，1H，J＝2.1Hz)。
制备例98
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001132
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(159mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到黄色粉末的标题化合物。
产率：142mg(94％)。
制备例99
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，获得黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.12g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.50-1.63(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.71-2.83(m，2H)，3.69(tt，1H，J＝11.5Hz，3.5Hz)，3.73(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10-4.28(m，2H)，4.42(s，2H)，6.71(s，2H)，6.78(s，4H)，7.24-7.28(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.42(s，1H)。
制备例100
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.12g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，获得黄色粉末的标题化合物。
产率：980mg(99％)。
实施例67-71
这些化合物通过制备例96，98和100获得的胺化合物与制备例42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001161
制备例101
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-乙氧基苯基氨基)哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与p-氨基苯乙醚(3.28g)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到棕色粉末的标题化合物。
产率：7.00g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21-1.31(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.0Hz)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.96(q，2H，J＝7.0Hz)，3.99-4.10(m，2H)，6.57(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝9.0Hz)。
制备例102
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001171
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-乙氧基苯基)氨基]哌啶(641mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，获得黄色无定形物质的标题化合物。
产率：2.08g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝7.9Hz)，1.44(s，9H)，1.49-1.58(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.70-2.85(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.12-4.29(m，2H)，4.39(s，2H)，6.75(d，2H，J＝9.2Hz)，6.78(d，2H，J＝9.6Hz)，7.14-7.18(m，3H)，7.55(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例103
合成4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(1.08g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，获得淡黄色粉末的标题化合物。
产率：1.01g(98％)。
制备例104
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001181
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-乙氧基苯基)氨基]哌啶(641mg)与5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：452mg(39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝6.8Hz)，1.44(s，9H)，1.50-1.60(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.68-2.82(m，2H)，3.52-3.61(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(q，2H，J＝7.0Hz)，4.10-4.25(m，2H)，4.40(s，2H)，6.66(s，2H)，6.77(d，2H，J＝9.2Hz)，6.81(d，2H，J＝9.2Hz)，7.67(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.62(d，1H，J＝2.1Hz)。
制备例105
合成4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(452mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：380mg(88％)。
制备例106
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001191
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-乙氧基苯基)氨基]哌啶(641mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.06g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝7.0Hz)，1.44(s，9H)，1.53-1.59(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.64-3.73(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.94(q，2H，J＝7.0Hz)，4.10-4.29(m，2H)，4.41(s，2H)，6.71(s，2H)，6.76(s，4H)，7.26(d，1H，J＝7.9Hz)，7.33(dd，1H，J＝7.4Hz，7.4Hz)，7.38(d，1H，J＝7.6Hz)，7.42(s，1H)。
制备例107
合成4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
Figure A0281714001192
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-乙氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.06g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：913mg(97％)。
实施例72-79
这些化合物通过制备例103，105和107获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
制备例108
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-丁氧基苯基氨基)哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-丁氧基苯胺(3.95g)按照与制备例37所述相同的方式进行反应，得到棕色粉末的标题化合物。
产率：6.91g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.96(t，3H，J＝7.2Hz)，1.23-1.35(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)，1.46(s，9H)，1.68-1.76(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.88(t，2H，J＝6.6Hz)，3.96-4.12(m，2H)，6.57(d，2H，J＝9.0Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)。
制备例109
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001231
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-丁氧基苯基)氨基]哌啶(696mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：980mg(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(t，3H，J＝7.4Hz)，1.40-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.67-1.76(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.84-3.90(m，5H)，3.94(s，6H)，4.10-4.28(m，2H)，4.39(s，2H)，6.74(d，2H，J＝9.4Hz)，6.78(d，2H，J＝9.4Hz)，7.14-7.18(m，3H)，7.56(s，1H)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例110
合成4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(980mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，获得黄色粉末的标题化合物。
产率：926mg(99％)。
制备例111
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-丁氧基苯基)氨基]哌啶(697mg)与5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：485mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(t，3H，J＝7.4Hz)，1.40-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.69-2.81(m，2H)，3.51-3.60(m，1H)，3.87(q，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.06-4.23(m，2H)，4.39(s，2H)，6.66(s，2H)，6.77(d，2H，J＝9.2Hz)，6.81(d，2H，J＝9.2Hz)，6.81(d，2H，J＝9.4Hz)，7.67(s，1H)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.62(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例112
合成4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001242
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(485mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：456mg(98％)。
制备例113
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001251
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-丁氧基苯基)氨基]哌啶(697mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.17g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.40-1.61(m，4H)，1.44(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.87(q，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.09-4.28(m，2H)，4.41(s，2H)，6.70(s，2H)，6.76(s，4H)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38(d，1H，J＝7.3Hz)，7.42(s，1H)。
制备例114
合成4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-丁氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.17g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：1.02g(98％)。
实施例80-87
这些化合物通过制备例110，112和114获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001271
制备例115
合成4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶：
Figure A0281714001292
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.78g)与m-甲氧苯胺(2.96g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到标题化合物。
产率：4.83g(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.20-1.39(m，2H)，1.44(s，9H)，1.99-2.05(m，2H)，2.89(dt，2H，J＝13.5Hz，2.2Hz)，3.33-3.44(m，1H)，3.75(s，3H)，3.96-4.07(m，2H)，6.14(t，1H，J＝2.2Hz)，6.18-6.29(m，2H)，7.05(t，1H，J＝8.1Hz)。
制备例116
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001293
4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：789mg(70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.50-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，3.74(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.14-4.32(m，2H)，4.48(s，2H)，6.28(dd，1H，J＝2.2Hz，2.2Hz)，6.31-6.37(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.16(s，2H)，7.55(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例117
合成4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(789mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：710mg(95％)。
制备例118
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001302
4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：396mg(35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.54-1.66(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.73-2.87(m，2H)，3.74(s，3H)，3.87-3.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.14-4.29(m，2H)，4.51(s，2H)，6.30-6.35(m，2H)，6.38(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68(s，2H)，7.12(dd，1H，J＝8.8Hz，8.88Hz)，7.66(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.66(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例119
合成4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(396mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：348mg(92％)。
制备例120
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001312
4-(m-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与制备例9所述的相同方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.01g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.56-1.67(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.73(s，3H)，3.85-3.98(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.12-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.27-6.34(m，2H)，6.38(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，6.72(s，2H)，7.10(dd，1H，J＝8.2Hz，8.2Hz)，7.21-7.27(m，1H)，7.32-7.43(m，3H)。
制备例121
合成4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.01g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：820mg(92％)。
实施例88-95
这些化合物通过制备例117，119和121获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001322
Figure A0281714001331
制备例122
合成4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶：
Figure A0281714001352
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.78g)与o-甲氧苯胺(2.96g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到标题化合物。
产率：2.61g(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.31-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.08(m，2H)，2.90-3.01(m，2H)，3.38-3.47(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00-4.21(m，2H)，6.60-6.69(m，2H)，6.76-6.89(m，2H)。
制备例123
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：763mg(68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.58(m，2H)，1.44(s，9H)，1.81-1.91(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，3.29(tt，1H，J＝7.6Hz，3.7Hz)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，4.06-4.16(m，2H)，4.37(s，2H)，6.80(ddd，1H，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.2Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.5Hz，1.0Hz)，7.00-7.06(m，2H)，7.14(s，2H)，7.20(dd，1H，J＝4.9Hz，1.0Hz)，7.61(s，1H)，8.49(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例124
合成4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(763mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：701mg(97％)。
制备例125
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]-甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001372
4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：353mg(31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.46-1.53(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，3.24-3.33(m，1H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，6H)，4.03-4.16(m，2H)，4.37(s，2H)，6.64(s，2H)，6.79(ddd，1H，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.2Hz)，6.84(dd，1H，J＝7.0Hz，1.2Hz)，6.97-7.06(m，2H)，7.68(dd，1H，J＝1.3Hz，1.3Hz)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.56(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例126
合成4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(353mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：312mg(93％)。
制备例127
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
4-(o-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(613mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.12g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(s，9H)，1.46-1.57(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，3.31(tt，1H，J＝11.1Hz，3.3Hz)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，3.91(s，6H)，4.00-4.16(m，2H)，4.36(s，2H)，6.67(s，2H)，6.78(t，1H，J＝7.3Hz)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96-7.03(m，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.43(s，1H)。
制备例128
合成4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.12g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：987mg(99％)。
实施例96-101
这些化合物通过制备例124，126和128获得的胺化合物与制备例3和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001392
Figure A0281714001421
制备例129
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2，3-二甲氧基苯基氨基)哌啶：
Figure A0281714001422
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(4.78g)与2，3-二甲氧基苯胺(3.68g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到标题化合物。
产率：3.18g(39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29-1.42(m，2H)，1.45(s，9H)，1.97-2.03(m，2H)，2.92(dt，2H，J＝13.5Hz，2.2Hz)，3.38(dt，1H，J＝13.8Hz，4.1Hz)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，3.99-4.03(m，2H)，4.17(m，1H)，6.27-6.32(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8.4Hz)。
制备例130
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2，3-二甲氧基苯基氨基)哌啶(673mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：613mg(52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.56-1.70(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，3.58(tt，1H，J＝11.8Hz，3.6Hz)，3.83(s，3H)，3.89(s，6H)，3.93(s，6H)，4.08-4.25(m，2H)，4.35(s，2H)，6.56-6.63(m，2H)，6.86(t，1H，J＝8.3Hz)，7.14(s，2H)，7.17(dd，1H，J＝5.1Hz，1.2Hz)，7.62(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例131
合成4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001432
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(613mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：512mg(88％)。
实施例102
合成4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-[N-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]]哌啶二盐酸盐(113mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(59mg)按照与实施例2所述相同的方式进行反应。产物转化为盐酸盐后获得黄色粉末的标题化合物。
产率：21mg(12％)。
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.76-1.96(m，4H)，2.00-2.13(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，3.42-3.60(m，1H)，3.54(s，2H)，3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.41(s，2H)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.4Hz，8.4Hz)，7.11-7.29(m，6H)，7.59(s，1H)，7.63(s，1H)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
制备例132
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-(三氟甲氧基)苯胺(4.23g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：5.22g(60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，1.98-2.08(m，2H)，2.83-2.98(m，2H)，3.34-3.43(m，1H)，3.97-4.12(m，2H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)。
制备例133
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶(721mg)与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：543mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.66(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.73-2.88(m，2H)，3.88-3.99(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.15-4.34(m，2H)，4.48(s，2H)，6.68(d，2H，J＝9.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，7.12(dd，1H，J＝5.2Hz，1.3Hz)，7.15(s，2H)，7.52(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.2Hz)。
制备例134
合成4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001452
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三氟甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(543mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：481mg(93％)。
制备例135
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001461
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶(721mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：201mg(16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.54-1.67(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.16-4.30(m，2H)，4.52(s，2H)，6.67(s，2H)，6.72(d，2H，J＝9.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(t，1H，J＝2.1Hz)，8.49(d，1H，J＝2.2Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)。
制备例136
合成4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001462
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(201mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：185mg(96％)。
制备例137
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001471
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-[(三氟甲氧基)苯基]氨基]哌啶(721mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.06mg(86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.56-1.68(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.71-2.86(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.16-4.29(m，2H)，4.51(s，2H)，6.70(d，2H，J＝9.3Hz)，6.70(s，2H)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34-7.44(m，3H)。
制备例138
合成4-[N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-三氟甲氧基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.06g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：795mg(84％)。
实施例103-110
这些化合物通过制备例134，136和138获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001491
制备例139
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(甲硫基)苯基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001502
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-(甲硫基)苯胺(3.33g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：3.80g(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.38(m，2H)，1.46(s，9H)，1.98-2.06(m，2H)，2.41(s，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.36-3.45(m，2H)，3.48-3.56(br，1H)，3.96-4.12(m，2H)，6.55(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，2H，J＝8.8Hz)。
制备例140
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(甲硫基)苯基]氨基]哌啶(644mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)与按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：671mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.40(s，3H)，2.74-2.87(m，2H)，3.88-3.94(m，1H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.15-4.29(m，2H)，4.48(s，2H)，6.67(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11-7.18(m，1H)，7.16(s，2H)，7.22(d，2H，J＝6.6Hz)，7.54(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例141
合成4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三氟甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(671mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：602mg(94％)。
制备例142
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(甲硫基)苯基]氨基]哌啶(645mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：312mg(27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.53-1.63(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，2.40(s，3H)，2.73-2.85(m，2H)，3.87-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.16-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.67(s，2H)，6.71(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21(d，2H，J＝9.0Hz)，7.64(s，1H)，8.48(d，1H，J＝2.2Hz)，8.66(d，1H，J＝2.1Hz)。
制备例143
合成4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(312mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：251mg(84％)。
制备例144
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-甲硫基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001531
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(甲硫基)苯基]氨基]哌啶(645mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.10g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.55-1.68(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.39(s，3H)，2.73-2.86(m，2H)，3.87-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.15-4.29(m，2H)，4.50(s，2H)，6.68-6.73(m，4H)，7.19-7.24(m，3H)，7.33-7.43(m，3H)。
制备例145
合成4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
Figure A0281714001532
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(甲硫基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.10g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：866mg(89％)。
实施例111-118
这些化合物通过制备例141，143和145获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001561
制备例146
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]哌啶：
Figure A0281714001562
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)p-甲苯胺(2.56g)按照与制备例37所述相同的方式进行处理，得到白色粉末的标题化合物。
产率：5.79g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.36(m，2H)，1.46(s，9H)，1.99-2.06(m，2H)，2.23(s，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.30-3.43(m，2H)，3.96-4.10(m，2H)，6.53(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.0Hz)。
制备例147
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001571
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)氨基]哌啶(581mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.00g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.55-1.59(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，3.81-3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.14-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.66(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.2Hz)，7.13-7.16(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.1Hz)。
制备例148
合成4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001572
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(1.00g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：924mg(97％)。
制备例149
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]哌啶(581mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：426mg(39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.70(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.72-2.86(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10-4.28(m，2H)，4.47(s，2H)，6.67(s，2H)，6.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(d，2H，J＝8.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.1Hz，2.1Hz)，8.50(d，1H，J＝2.0Hz)，8.64(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例150
合成4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001582
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(426mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：400mg(99％)。
制备例151
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-甲基苯基)氨基]哌啶(581mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.03g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.50-1.66(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.23(s，3H)，2.72-2.85(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.11-4.30(m，2H)，4.47(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，6.71(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23-7.27(m，1H)，7.32-7.44(m，3H)。
制备例152
合成4-[N-(4-甲基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲基苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.03g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：882mg(97％)。
实施例119-126
这些化合物通过制备例148，150和152获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离间的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001601
Figure A0281714001621
制备例153
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-(三氟甲基)苯胺(3.85g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：3.30g(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.07(m，2H)，2.88-2.99(m，2H)，3.32-3.52(m，1H)，3.83-3.89(m，1H)，4.00-4.14(m，2H)，6.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)。
制备例154
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001631
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶(688mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：412mg(34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.54-1.68(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.77-2.90(m，2H)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，3.98-4.07(m，1H)，4.18-4.33(m，2H)，4.55(s，2H)，6.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(d，1H，J＝3.7Hz)，7.13(s，2H)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例155
合成4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(412mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：359mg(91％)。
制备例156
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[(4-三氟甲基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001641
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶(689mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：522mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.58-1.70(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.76-2.87(m，2H)，3.87(s，6H)，3.88(s，3H)，3.96-4.06(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，4.58(s，2H)，6.68(s，2H)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(s，1H，J＝7.4Hz)，7.33-7.44(m，5H)。
制备例157
合成4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
Figure A0281714001642
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(522mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：460mg(99％)。
实施例127-132
这些化合物通过制备例155和157获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001651
Figure A0281714001661
制备例158
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-溴苯胺(4.11g)按照与实施例37所述相同的方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：3.09g(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.37(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.47-3.57(m，1H)，3.96-4.12(m，2H)，6.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(d，2H，J＝9.0Hz)。
制备例159
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶(711mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：607mg(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.50-1.64(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，3.86-3.94(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.14-4.32(m，2H)，4.46(s，2H)，6.59(d，2H，J＝9.1Hz)，7.10(d，1H，J＝5.2Hz)，7.14(s，2H)，7.28(d，2H，J＝9.1Hz)，7.50(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz)。
制备例160
合成4-[N-(4-溴苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]-哌啶(607mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：541mg(93％)。
制备例161
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶(711mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：347mg(28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.67(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.72-2.87(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.14-4.33(m，2H)，4.50(s，2H)，6.63(d，2H，J＝9.2Hz)，6.65(s，2H)，7.28(d，2H，J＝9.4Hz)，7.61(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2.0Hz)，8.67(d，1H，J＝2.2Hz)。
制备例162
合成4-[N-(4-溴苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-哌啶(347mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：302mg(91％)。
制备例163
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-(4-溴苯基)氨基-哌啶(711mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.14g(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.67(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.11-4.32(m，2H)，4.49(s，2H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz)，6.69(s，2H)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25(d，2H，J＝5.5Hz)，7.32-7.42(m，3H)。
制备例164
合成4-[N-(4-溴苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-溴苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]-哌啶(1.03g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：973mg(84％)。
实施例133-140
这些化合物通过制备例160，162和164获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001721
制备例165
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氯苯基)氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-氯苯胺(3.05g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：3.80g(49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24-1.38(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.86-2.96(m，2H)，3.32-3.42(m，2H)，3.51(br，1H)，6.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11(d，2H，J＝9.0Hz)。
制备例166
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001732
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氯苯基)氨基]哌啶(621mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：789mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.51-1.68(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.64(s，2H)，6.64(d，2H，J＝9.0Hz)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，7.51(s，2H)，8.57(d，2H，J＝5.1Hz)。
制备例167
合成4-[N-(4-氯苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(789mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：673mg(90％)。
制备例168
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氯苯基)氨基]哌啶(621mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：268mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.56-1.76(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.76-2.83(m，2H)，3.86-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.15-4.30(m，2H)，4.50(s，2H)，6.66(s，2H)，6.68(d，2H，J＝9.2Hz)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2.0Hz)，8.66(d，1H，J＝2.0Hz)。
制备例169
合成4-[N-(4-氯苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001751
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(268mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：233mg(91％)。
制备例170
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[4-(氯苯基)氨基]哌啶(622mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.04g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.58-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.35-4.31(m，2H)，4.49(s，2H)，6.66(d，2H，J＝9.2Hz)，6.70(s，2H)，7.12(d，2H，J＝9.0Hz)，7.20(d，2H，J＝7.3Hz)，7.33-7.43(m，3H)。
制备例171
合成4-[N-(4-氯苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氯苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.04g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：899mg(97％)。
实施例141-148
这些化合物通过制备例167，169和171获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
制备例172
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与3，4-二氟苯胺(3.09g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：4.66g(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24-1.37(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.85-2.96(m，2H)，3.26-3.36(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，3.96-4.14(m，2H)，6.22-6.28(m，1H)，6.38(ddd，1H，J＝12.7Hz，6.6Hz，2.9Hz)，6.94(dd，1H，J＝19.1Hz，9.0Hz)。
制备例173
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001792
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶酮(625mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：534mg(47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.73-2.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.15-4.30(m，2H)，4.43(s，2H)，6.33-6.39(m，1H)，6.52(ddd，1H，J＝13.6Hz，6.4Hz，3.1Hz)，6.98(dd，1H，J＝19.1Hz，9.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝5.0Hz，1.3Hz)，7.16(s，2H)，7.51(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例174
合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(534mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：442mg(87％)。
制备例175
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001802
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶(625mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：350mg(31％)。
制备例176
合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(350mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：305mg(92％)。
制备例177
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001811
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]哌啶(625mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.04g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.66(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，3.78(tt，1H，J＝11.8Hz，3.8Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.12-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.36-6.42(m，1H)，6.54(ddd，1H，J＝13.9Hz，6.8Hz，2.9Hz)，6.71(s，2H)，6.95(dd，1H，J＝19.2Hz，9.2Hz)，7.20(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36-7.43(m，3H)。
制备例178
合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(3，4-二氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(980mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：819mg(94％)。
实施例149-156
这些化合物通过制备例174，176和178获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
4.45(s，2H)，6.33-6.39(m，1H)，6.51(ddd，1H，J＝13.9Hz，6.6Hz，3.0Hz)，6.69(s，2H)，6.76(s，2H)，6.93(dd，1H，J＝19.3Hz，9.5Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.47(m，7H).
制备例179
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与4-氟苯胺(2.66g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：4.99g(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.36(m，2H)，1.46(s，9H)，1.97-2.05(m，2H)，2.84-2.96(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，3.96-4.14(m，2H)，6.51-6.57(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)。
制备例180
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶(589mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：702mg(64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.48-1.64(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，3.69-3.98(m，1H)，3.89(m，3H)，3.94(m，6H)，4.16-4.28(m，2H)，4.43(s，2H)，6.66-6.73(m，2H)，6.91(dd，2H，J＝9.2Hz，9.2Hz)，7.12-7.16(m，3H)，7.53(s，1H)。
制备例181
合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001861
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(702mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：561mg(84％)。
制备例182
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001862
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶(589mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：190mg(17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.50-1.73(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.71-2.85(m，2H)，3.71(tt，1H，J＝11.7Hz，3.1Hz)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.12-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.66(s，2H)，6.73-6.78(m，2H)，6.91(dd，2H，J＝9.2Hz，8.2Hz)，7.65(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，8.65(d，1H，J＝2.0Hz)。
制备例183
合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001871
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(190mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：165mg(91％)。
制备例184
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[(4-氟苯基)氨基]哌啶(589mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.01g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(s，9H)，1.51-1.65(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.82-2.84(m，2H)，3.78(tt，1H，J＝11.7Hz，3.5Hz)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，4.10-4.30(m，2H)，4.45(s，2H)，6.68-6.73(m，4H)，6.89(dd，2H，J＝9.2Hz，8.2Hz)，7.21-7.25(m，1H)，7.32-7.41(m，3H)。
制备例185
合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
Figure A0281714001881
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-氟苯基)-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.01g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：790mg(88％)。
实施例157-164
这些化合物通过制备例181，183和185获得的胺化合物与制备例3，42和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001882
6.65-6.72(m，2H)，6.69(s，2H)，6.76(s，2H)，6.87(dd，2H，J＝9.0Hz，9.0Hz)，7.22(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.48(m，9H).
制备例186
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基氨基哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶酮(5.00g)与苯胺(2.23g)按照与制备例37所述的相同方式进行反应，得到白色粉末的标题化合物。
产率：3.77g(57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25-1.38(m，2H)，1.47(s，9H)，2.00-2.07(m，2H)，2.87-2.97(m，2H)，3.38-3.53(m，2H)，3.96-4.14(m，2H)，6.57-6.52(m，2H)，6.70(tt，1H，J＝6.2Hz，1.0Hz)，7.17(dd，2H，J＝8.6Hz，7.2Hz)。
制备例187
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001912
1-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基氨基哌啶(553mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：760mg(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.53-1.63(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，2.76-2.90(m，2H)，3.86-3.97(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.14-4.32(m，2H)，4.49(s，2H)，6.71-6.78(m，3H)，7.14(s，1H)，7.15(s，2H)，7.21(dd，2H，J＝8.8Hz，7.4Hz)，7.55(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制备例188
合成4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001921
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(760mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：652mg(90％)。
制备例189
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001922
1-(叔-丁氧基羰基)-4-N-苯基氨基哌啶(553mg)和5-氯甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)按照与实施例9所述相同的方式进行处理，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：222mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.67(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，3.88-3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.14-4.31(m，2H)，4.53(s，2H)，6.67(s，2H)，6.74-6.80(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝8.8Hz，7.2Hz)，7.67(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.3Hz，2.2Hz)，8.66(d，1H，J＝2.1Hz)。
制备例190
合成4-[N-苯基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001931
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶(222mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：197mg(94％)。
制备例191
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基氨基哌啶(553mg)与3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基氯(586mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到淡黄色无定形物质的标题化合物。
产率：1.06g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)，1.52-1.68(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.73-2.86(m，2H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.94(tt，1H，J＝11.7Hz，3.3Hz)，4.14-4.30(m，2H)，4.52(s，2H)，6.69-6.78(m，6H)，7.17-7.27(m，2H)，7.32-7.42(m，3H)。
制备例192
合成4-[N-苯基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-苯基-N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]氨基]哌啶(1.06g)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到淡黄色粉末的标题化合物。
产率：909mg(97％)。
实施例165-169
这些化合物通过制备例188，190和192获得的胺化合物与制备例3和48获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001951
Hz)，8.69(d，1H，J＝2.2Hz).
制备例193-203
这些化合物通过与制备例1-3中所述的相同方式制备。这些化合物的结构和NMR数据列于下表。
Figure A0281714001961
制备例204
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001972
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(612mg)与4-氯甲基-2-苯基吡啶(204mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：407mg(43％)。
制备例205
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶(407mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：365mg(95％)。
制备例206
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001981
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(234mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：237mg(72％)。
制备例207
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714001982
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(360mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：365mg(65％)。
制备例208
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶：
Figure A0281714001991
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(234mg)按照与实施例9所述相同的方式反应缩合，得到标题化合物。
产率：550mg(理论产率)。
制备例209
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]氨基]哌啶(550mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：436mg(85％)。
制备例210
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基))氨基)哌啶：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(4-乙氧基苯基)吡啶(248mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：515mg(99％)。
制备例211
合成4-[N-[[2-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714002001
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[2-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-基]甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(515mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：418mg(80％)。
制备例212
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶：
Figure A0281714002002
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(264mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：600mg(理论产率)。
制备例213
合成4-[N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(600mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：416mg(77％)。
制备例214
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶：
Figure A0281714002012
4-(p-甲氧苯氨基)-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(2-氟苯基)吡啶(222mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：530mg(理论产率)。
制备例215
合成4-[N-[[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(2-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(530mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：423mg(85％)。
制备例216
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶：
Figure A0281714002021
4-(p-甲氧苯氨基)-(叔-丁氧基羰基)哌啶(153mg)与4-氯甲基-2-(3-氟苯基)吡啶(111mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：270mg(理论产率)。
制备例217
合成4-[N-[2-(3-氟苯基)吡啶-4-基]甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714002022
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(270mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：193mg(70％)。
制备例218
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶：
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶(222mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：550mg(理论产率)。
制备例219
合成4-[N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-1-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(550mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：439mg(88％)。
制备例220
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶：
Figure A0281714002033
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(3，4-二氟苯基)吡啶(240mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：590mg(理论产率)。
制备例221
合成4-[N-[[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[-N-[[2-(3，4-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(590mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：483mg(93％)。
制备例222
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，5-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶：
Figure A0281714002042
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(3，5-二氟苯基)吡啶(240mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：530mg(理论产率)。
制备例223
合成4-[N-[[2-(3，5-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(3，5-二氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶(530mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：418mg(81％)。
制备例224
合成1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基)哌啶：
Figure A0281714002052
4-(p-甲氧苯氨基)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶(306mg)与4-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶(238mg)按照与实施例9所述相同的方式进行反应，得到标题化合物。
产率：600mg(理论产率)。
制备例225
合成4-[N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714002053
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧基苯基)氨基]哌啶：(600mg)按照与制备例94所述相同的方式进行处理，得到标题化合物。
产率：447mg(86％)。
实施例170-202
这些化合物通过制备例96，205，207，209，211，213，215，217，219，221，223和225获得的胺化合物与制备例3，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202和203获得的氯化物衍生物反应来制备。然后，获得的游离碱转化为相应的盐酸盐。它们的游离碱的产率和NMR数据列于下表。
Figure A0281714002081
Figure A0281714002111
Figure A0281714002121
Figure A0281714002141
Figure A0281714002161
Figure A0281714002171
制备例226
合成4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]哌啶：
Figure A0281714002182
4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N-[4-(甲硫基)苯基]氨基]-哌啶盐酸盐(52mg，按照制备例145制备)溶解在二氯甲烷(1mL)中，于0℃，在产生的溶液中加入3-氯过苯甲酸(69mg)。混合物冷却至室温后，搅拌3小时，在起其中加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离有机层后，水层用氯仿萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压下浓缩。产生的淡黄色油不经纯化就可用于下步反应。
实施例203
合成4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基]-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶二盐酸盐：
Figure A0281714002191
制备例226获得的粗4-[N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苄基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-氨基]哌啶与4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(29mg)按照与实施例2所述相同的方式2进行反应。产生的游离碱转化为相应的二盐酸盐，获得淡黄色粉末的标题化合物。
产率：23mg(26％，两个步骤)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.70-1.97(m，4H)，2.16-2.28(m，2H)，
2.95-3.04(m，2H)，2.99(s，3H)，3.59(s，2H)，3.82(s，3H)，3.87-3.97(m，1H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，9H)，4.65(s，2H)，6.59(s，1H)，6.75(d，2H，J＝9.3Hz)，7.19-7.30(m，7H)，7.39(dd，1H，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.60(s，1H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)
实施例204
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐(139mg，参见制备例98)与4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(70mg，参见制备例195)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，获得为三盐酸盐的标题化合物。
产率：131mg(66％)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.70-1.95(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，3.45-3.68(m，3H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3)，3.90(s，9H)，4.46(s，2H)，6.70-6.85(m，4H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(br，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.59(s，1H)，7.63-7.75(m，2H)，8.50(s，1H)，8.62(br，1H)
实施例205
合成4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]氨基]-1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐(139mg，参见制备例98)与4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(80mg，参见制备例197)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，获得为三盐酸盐的标题化合物。
产率：139mg(67％)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.70-1.95(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.45-3.60(m，3H)，3.73(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，4.46(s，2H)，6.65(s，2H)，6.74-6.82(m，4H)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，7.15(br，1H)，7.52(br，1H)，7.58-7.71(m，3H)，8.50(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.2Hz)，8.62(br，1H)
实施例206
合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐(135mg，参见制备例183)与4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(70mg，参见制备例195)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，获得为三盐酸盐的标题化合物。
产率：178mg(92％)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.73-1.95(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.93-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.64(br，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，9H)，4.51(s，2H)，6.66(s，2H)，6.70-6.76(m，2H)，6.90(t，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(br，1H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(br，1H)，8.50(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.65(br，1H)
实施例207
合成4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
Figure A0281714002212
4-[N-(4-氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐(135mg，参见制备例183)与4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(80mg，参见制备例197)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，获得为三盐酸盐的标题化合物。
产率：195mg(96％)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，DCl3)δ：1.70-1.95(m，4H)，2.10-2.24(m，2H)，2.94-3.09(m，2H)，3.57(s，2H)，3.64(br，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，4.51(s，2H)，6.65(s，2H)，6.69-6.78(m，2H)，6.86-6.97(m，3H)，7.16(d，1H，J＝4.9Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.60-7.70(m，3H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)，8.65(s，1H)
实施例208
合成4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶三盐酸盐：
4-[N-(3，4-二氟苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐(160mg，参见制备例176)与4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(80mg，参见制备例195)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，获得为三盐酸盐的标题化合物。
产率：130mg(57％)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.73-1.90(m，4H)，2.01-2.24(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.57(s，2H)，3.67(br，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.52(s，2H)，6.36-6.42(m，1H)，6.50-6.58(m，1H)，6.67(s，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.20(br，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52-7.62(m，2H)，7.62-7.72(m，2H)，8.48(br，1H)，8.61(br，1H)，8.66(d，1H，J＝2.0Hz)
实施例209
合成4-[N-(4-甲硫基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]-1-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌啶：
4-[N-(4-甲硫基苯基)-N-[[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]氨基]哌啶二盐酸盐(121mg，参见制备例143)与4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(55mg，参见制备例195)按照与实施例2所述相同的方式进行反应，获得标题化合物。
产率：71mg(44％)
1H-NMR(400MHz，以游离碱测定，CDCl3)δ：1.72-1.83(m，4H)，2.12-2.20(m，2H)，2.37(s，3H)，2.97(d，2H，J＝10.8Hz)，3.56(s，2H)，3.75-3.81(m，1H)，3.86(s，3H)，3.87(s，6H)，4.54(s，2H)，6.64-6.69(m，3H)，6.94(dd，1H，J＝7.8Hz，1.9Hz)，7.17-7.26(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.66(m，4H)，8.47(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.6Hz)，8.63(s，1H)
试验例1：
(对细胞粘附抑制作用)
本试验参照Ross等的方法(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))进行。更具体地，将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在48孔板上培养到融合生长后，向其加入TNFα。加入5小时后，以1×106细胞/孔的比例加入U937细胞，它是用PKH2荧光标记的人单核细胞/组织细胞(Sigma-Aldsi-ch co.，Ltd的产品)。将该板在室温静置1小时后，洗去不粘附的U937细胞并以1％Triton X-100溶解，测定残留的荧光强度(激发波长：480nm，测量波长：530nm)。将HUVEC和U937分别培养在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.产品)和10％含FCS的RPMI1640。在加入TNFα时将每种测试药物加到HUVEC中，并在细胞粘附试验之前24小时，加入U937中。按照方程式[(A-C)/(A-B)]×100(％)]计算出抑制率，其中A是在未加入测试药物时粘附于受TNFα刺激的HUVEC上的U937细胞的数目，B是在未加入测试药物时粘附于未受TNFα刺激的HUVEC上的U937细胞的数目，C是在加入测试药物时粘附于受TNFα刺激的HUVEC上的U937细胞的数目。结果示于表1。作为对照化合物，对日本专利申请公开No.9-143075中叙述的试验化合物1和日本专利申请公开No.11-92382中的地拉(Dilazep)也同时评价。
           表1
    实施例   IC50(μM)
 3     0.3
 5     0.2
 7     0.3
 10     0.04
 13     0.03
 16     0.3
 19     0.3
 23     0.03
 29     0.03
 36     0.2
 40     0.2
 42     0.07
 67     0.09
 88     0.07
 89     0.09
 111     0.08
 157     0.09
 试验化合物1     10
 地拉     ＞10
如上面所述，本发明化合物特征在于所述环胺在分子两端具有苯基-吡啶基或联苯基。
按照与上面类似的方法，测定制备例91制备的分子两端有吡啶基的环胺化合物的对细胞粘附的抑制作用。结果，该化合物即使在高达10μM浓度也未显示对细胞粘附的抑制作用。
下面描述具体的配制实施例。
制备实施例1：(胶囊制剂)
实施例13获得的化合物 30mg
微晶纤维素 30mg
乳糖 57mg
硬脂酸镁 3mg
总量 120mg
上述组分按照本领域已知的方法混合，然后装入明胶的胶囊中，获得胶囊制剂。
配制实施例2：(片剂)
实施例13获得的化合物 30mg
淀粉 44mg
淀粉(用于粘结) 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
羧甲基纤维素钙 20mg
总量 100mg
上述组分按照本领域已知的方法混合，获得片剂。
配制实施例3：(注射剂)
实施例13获得的化合物(100mg)和氯化钠(900mg)溶解于用于注射的蒸馏水(约80mL)，在制得的溶液中加入注射用蒸馏水至总量为100mL。该稀释的溶液经过滤杀菌，然后分装到10个安瓿中，密封这些安瓿，制得制剂。
工业应用：
如上所述，本发明化合物(1)对细胞粘附和细胞渗入均具有抑制作用，并可用作预防或治疗过敏症，哮喘，风湿病，动脉硬化，发炎，Sjogren综合症等的药物。

Claims (17)

1.由下面通式(1)表示的化合物，其盐和水合物：
Figure A028171400002C1
其中，
R1，R2和R3各自独立  地表示氢原子，卤原子，或羟基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧基羰基或链烷酰基；
W1和W2各自独立地表示N或CH；
X表示0，NR4，CONR4或NR4CO；
R4表示氢原子，或烷基，烯基，炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的杂芳烷基；和
l，m和n各自表示0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1，R2和R3各自独立地表示氢原子，卤原子，或羟基，C1-C8烷基，卤代C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，羧基，C1-C6烷氧基羰基或C1-C6链烷酰基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R4表示氢原子，C1-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C8炔基，取代或未取代的C6-C14芳基，环中含1-4个氮原子的取代或未取代的5-或6-元环的杂芳基，取代或未取代的C6-C14芳基-C1-C6烷基，或杂芳基-C1-C6烷基，其中的杂芳基是其环中含1-4个氮原子的取代或未取代的5-或6-元环。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R4代表的芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基的取代基是选自下列的1-3个基团或原子：烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，烷基亚硫酰基，烷基磺酰基，卤素，硝基，氨基，乙酰氨基，三氟甲基和亚烷二氧基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，X表示NR4，和R1表示取代或未取代的C6-C14芳基，或环中含1-4个氮原子的取代或未取代的5-或6-元环的杂芳基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，W2表示N。
7.一种药物，包含权利要求1-6中任一项所述的化合物作为活性组分。
8.如权利要求7所述的药物，用于治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的疾病选自：过敏症，哮喘，发炎，风湿病，动脉硬化和Sjogren综合症。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，所述组合物用于治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述疾病选自：过敏症，哮喘，发炎，风湿病，动脉硬化和Sjogren综合症。
13.如权利要求1-6中任一项所述的化合物在药物制造中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于所述药物用于治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于所述疾病选自：过敏症，哮喘，发炎，风湿病，动脉硬化和Sjogren综合症。
16.治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的方法，包括施用有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述疾病选自：过敏症，哮喘，发炎，风湿病，动脉硬化和Sjogren综合症。
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