CN1898208A - 酰胺衍生物及医药品 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供具有良好的BCR－ABL酪氨酸激酶的抑制活性的酰胺衍生物或其盐。本发明由以下的通式[1]表示的酰胺衍生物或其盐，以及以它们为有效成分的医药组合物构成，式中，R1表示－CH2－R11 (R11表示含氮饱和杂环基)等，R2表示烷基、卤素、卤代烷基等，R3表示氢等，Het1表示上述化学式[6]的基团等，Het2表示嘧啶基等。本发明化合物可作为BCR－ABL酪氨酸激酶抑制剂使用。

Description

酰胺衍生物及医药品
技术领域
本发明涉及酰胺衍生物或其盐，以及以酰胺衍生物或其盐为有效成分的医药组合物。
BCR-ABL酪氨酸激酶(例如，参考非专利文献1)会引起细胞的异常繁殖，而抑制其活性的化合物对于由BCR-ABL酪氨酸激酶的活性引发的疾病，例如，慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病的预防或治疗有用(例如，参考非专利文献2)。
背景技术
众所周知，bcr是存在于第22号染色体的基因，abl是存在于第9号染色体的基因，通过该第22号染色体和第9号染色体的易位形成费城染色体。作为该染色体的基因产物的BCR-ABL是具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，经常会产生增殖信号，引起细胞的异常增殖(例如，参考非专利文献2)。
因此，通过抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性，能够抑制该激酶引发的细胞增殖，对于慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗有效。作为具有该作用的药物的Glivec_(例如，参考专利文献1)已经上市，但除了它以外还没有具有相同作用机理的上市药物制剂，希望开发出更好的医药品。具有该作用的药物记载于专利文献1及专利文献2。
近年，有慢性骨髓性白血病的急性变病例和BCR-ABL阳性急性淋巴性白血病的病症服用Glivec后得到缓解的患者中许多人又出现复发的报道(例如，参考非专利文献3)。研究复发患者的白血病细胞后确认，出现E255K等突变体(例如，参考非专利文献4～7)。另外，在给BCR-ABL阳性的急性淋巴性白血病患者服用Glivec的病例中，确认出现了显示以E255K为中心的突变的耐性细胞(例如，参考非专利文献8)。今后，如果随着Glivec的使用范围更广而出现耐性的患者增加，则需确立对应于此的治疗方法。
专利文献1：日本专利特开平6-87834号公报
专利文献2：国际公开第02/22597号小册子
非专利文献1：Shtivelman E，等：Nature，1985，315，550-554
非专利文献2：Daley G Q，等：Science，1990，247，824-830
非专利文献3：Druker B J，等：N Engl.J.Med.，2001，344，1038-1042
非专利文献4：Weisberg E，等：Drug Resist Updat，2001，4，22-28
非专利文献5：Gorre M E，等：Science，2001，293，876-880
非专利文献6：Blagosklonny M V：Leukemia，2002，16，570-572
非专利文献7：Hochhaus A，等：Leukemia，2002，16，2190-2196
非专利文献8：Hofmann W K，等：blood，2002，99，1860-1862
非专利文献9：Deninger W N，等：blood，2000，96，3343-3356
非专利文献10：J.Org.Chem.，1996，61，1133-1135
非专利文献11：J.Org.Chem.，2000，65，1144-1157
非专利文献12：Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.，1950，69，673-699
非专利文献13：J.Heterocycl.Chem.，1970，7，1137-1141
非专利文献14：J.Am.Chem.，Soc.，1999，121，4369-4378
非专利文献15：Tetrahedron Lett.，1997，38，8005-8008
非专利文献16：J.Med.Chem.，2002，45，3406-3417
非专利文献17：J.Med.Chem.，2000，43，3895-3905
非专利文献18：J.Med.Chem.，2000，43，1508-1518
非专利文献19：J.Med.Chem.，1975，18，1077-1088
非专利文献20：Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2235-2239
非专利文献21：J.Heterocyclic Chem.，2000，37，1457-1462
发明的揭示
本发明的目的是提供具有良好的BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性的新的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐。
本发明者对各种化合物进行了认真探讨后发现，该新的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐(以下称为“本发明化合物”)达到了上述目的，从而完成了本发明。
即，本发明为以下的通式[1]表示的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐，可例举以下的(A)、(B)或(C)的任一种情况。
(A)
R1表示以下的(1)～(3)的基团中的任一种，
(1)-CH2-R11，R11表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基被选自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基)甲基的1个基团取代，还可被1～2个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(2)-O-R12，R12表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R121(R121表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(3)-CH＝R13，R13表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R131(R131表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
R2表示烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤素或烷氧基，
Het1为以下的化学式[2]～[8]的任一种表示的基团，
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基，该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤素或氨基取代，
但是，R11为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(该吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基被选自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基的1个基团取代，还可被1～2个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代)，Het1为式[6]表示的基团，Het2为吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；
(B)
R1表示-CH2-R14，R14表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
R2表示烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤素或烷氧基，
Het1为以下的化学式[9]～[10]的任一种表示的基团，
Figure A20048003904800141
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基，该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤素或氨基取代；
(C)
R1表示以下的(1)～(3)的基团中的任一种，
(1)-CH2-R11，R11表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基被选自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基的1个基团取代，还可被1～2个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(2)-O-R12，R12表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R121(R121表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(3)-CH＝R13，R13表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R131(R131表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
R2表示烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤素或烷氧基，
Het1为以下的化学式[9]～[10]的任一种表示的基团，
Figure A20048003904800151
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基，该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤素或氨基取代。
上述通式(1)表示的化合物中的较好的化合物为以下的(1)～(14)的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐。
(1)4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(2)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(3)4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(4)4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(5)(-)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(6)4-[(S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(7)4-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(8)4-[(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(9)4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(11)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(12)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(13)4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(14)4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
此外，作为本发明，可例举以下的(1)～(37)的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐。
(1)3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(2)3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(3)4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(4)3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(5)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(6)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(7)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(8)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(9)3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(11)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(12)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(13)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(14)4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(15)4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(16)4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(17)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(18)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(19)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(20)4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(21)4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(22)4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(23)4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(24)4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(25)4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(26)4-[(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(27)4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(28)4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(29)4-((3S，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(30)4-[(3S，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(31)4-[(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(32)4-((S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(33)4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(34)4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(35)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(36)4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(37)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
此外，本发明还包括以本发明化合物为有效成分的医药组合物，例如，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。更具体来讲，可例举作为慢性骨髓性白血病治疗剂、急性淋巴性白血病治疗剂、急性骨髓性白血病治疗剂的医药组合物。
本发明化合物具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性，作为慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗剂或预防剂有用(例如，参考非专利文献9)。
以下，对本发明进行详述。
“含氮饱和杂环基”是指作为成环原子具有至少1个氮原子的饱和环基，能够例举可含有相同或不同的1～3个氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和环基。作为成环原子具有氮原子或硫原子时，该氮原子和硫原子也可形成氧化物。例如，可例举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢-1H-1，4-二氮杂_基。但是，R13的“含氮饱和杂环基”限于与R13通过双键结合的成环原子及其两边相邻的成环原子为碳原子的含氮饱和杂环基，例如，-CH＝R13为哌啶-4-亚基甲基。
“烷基”是指直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、正壬基、正癸基。特别好的是直链状的碳原子数1～3的烷基。
“一烷基氨基烷基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“卤代烷基”、“羟基烷基”、“一烷基氨基”、“二烷基氨基”、“一烷基氨基甲酰基”、“二烷基氨基甲酰基”、“烷氧基烷基”及“羟基烷基”中的烷基部分可例举前述烷基。
“卤素”可例举氟、氯、溴、碘。
“卤代烷基”包含一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基，“卤代烷基”的卤素部分可例举前述卤素。“卤代烷基”可例举氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
“酰基”是指碳原子数1～11的酰基，可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基。
“吡啶基”可例举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
“嘧啶基”可例举2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基。
“吡嗪基”可例举2-吡嗪基。
“哒嗪基”可例举3-哒嗪基、4-哒嗪基。
“1，2-二氢哒嗪基”可例举1，2-二氢哒嗪-3-基、1，2-二氢哒嗪-4-基。
“饱和环胺基”是指作为成环原子具有至少1个氮原子的饱和环胺基，能够例举可包含相同或不同的1～3个氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和环基。作为成环原子具有氮原子或硫原子时，该氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-氮杂环丁烷基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基。
实施发明的最佳方式
本发明化合物可由公知化合物或容易调制的中间体，例如按照以下的方法制得。本发明化合物的制备中，在原料具有对反应有影响的取代基时，一般采用公知方法预先用适当的保护基对原料进行保护后再进行反应。保护基可通过公知的方法在反应后除去。
制法1
Figure A20048003904800201
式中，R1、R2、R3、Het1、Het2如前所述。
本反应为化合物[11]和化合物[12]的缩合反应，因此缩合反应可通过公知的方法进行。使化合物[12]表示的羧酸或其反应性衍生物和化合物[11]表示的胺反应，能够制得化合物[1]。作为化合物[12]的反应性衍生物，可例举酰卤(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐、酰咪唑(imidazolide)、活性酰胺等常用于酰胺缩合形成反应的化合物。使用羧酸[12]的情况下，采用缩合剂(例如，1，1’-草酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮、碘化2-氯-1-甲基吡啶_、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基_六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐)，在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱)存在或不存在下，于-20～100℃进行反应。所用溶剂只要不会影响到反应即可，无特别限定，可例举四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。此时，也可加入添加剂(1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺等)。反应时间因原料及缩合剂的种类、反应温度等有所不同，但通常较好为30分钟～24小时。化合物[12]及缩合剂的用量较好为化合物[11]的1～3倍摩尔量。作为化合物[12]的反应性衍生物例如使用酰卤时，使用吡啶、4-甲基吡啶等吡啶系溶剂或与前述相同的碱和溶剂，在-20～100℃进行反应。此外，作为添加物也可加入例如4-二甲基氨基吡啶。反应时间虽然因所用的酰卤的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为30分钟～24小时。
用于制法1的原料化合物[111]的制法
作为原料化合物的化合物[11]在其中的Het1为化学式[6]的基团时，例如可按照与前述专利文献1记载的方法相同的方法制得。
作为原料化合物的化合物[11]在其中的Het1为化学式[4]、[5]、[7]及[9]的基团时，可按照以下的方法制得。
Figure A20048003904800211
式中，Het1、Het2如前所述，R4、R5可相同或不同，表示烷基或羟基，R6、R7、R8表示烷基，X1表示卤素。
步骤1
本反应是使用了化合物[13]、有机硼化合物[14]或有机锡化合物[15]的交叉偶联反应，可采用公知的方法进行。本反应例如在钯催化剂的存在下、在适当的溶剂中于20～200℃进行。一般作为钯催化剂使用四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯等，反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二_烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，吡啶、三乙胺等有机胺类或它们的混合溶剂。采用化合物[14]的情况下，必须加入碱(例如，氢氧化钠、碳酸钾、磷酸三钾)。反应时间虽然因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为1～48小时。
步骤2
本反应是化合物[16]的芳香族硝基转变为氨基的还原反应，因此，作为还原反应可采用公知的方法进行。反应有在酸性条件下使用锌或锡进行处理的方法。此外，作为催化还原法，例如可以铂、拉尼镍、铂-碳(Pt-C)、钯-碳(Pd-C)、钌络合物等为催化剂进行氢化反应。另外，还有采用连二亚硫酸钠等硫化物的方法或在金属催化剂下，以甲酸铵、肼等进行还原的方法。
作为原料化合物的化合物[13]的制备例如采用J.P.Wolfe等的使用了钯催化剂的方法(参考非专利文献10，11)，在Het1为化学式[4]的基团时，例如使2，4-二氯吡啶(例如，可按照非专利文献12记载的方法制得)和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。在Het1为化学式[5]的基团时，例如使1-溴-3-碘苯和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。在Het1为化学式[7]的基团时，例如使2，6-二氯吡嗪和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。在Het1为化学式[9]的基团时，例如使4，6-二氯嘧啶和2-甲基-5-硝基苯胺反应而制得。反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二_烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，苯、甲苯、二甲苯等烃类或它们的混合溶剂。反应在碱存在下于70～100℃的温度下进行。作为钯催化剂可例举三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯、三(邻甲苯基膦)钯等。通常所用的钯的量对应于卤代芳基较好为0.5～4摩尔％。钯催化剂的配体例如可使用1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]等。此外，所用的碱可例举叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等。反应时间虽因所用原料的种类和反应温度有所不同，但通常较好为1～36小时。
此外，化合物[13]在Het1为化学式[4]的基团的情况下，例如可在适当的溶剂中或无溶剂下，在碱存在或不存在下，使2，4-二氯吡啶和2-甲基-5-硝基苯胺于20～200℃进行反应而制得。或者化合物[13]在Het1为化学式[9]的基团的情况下，例如可在适当的溶剂中或无溶剂下，在碱存在或不存在下，使4，6-二氯嘧啶和2-甲基-5-硝基苯胺于20～200℃进行反应而制得。所用碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、二丁醚、1，4-二_烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯等烃类，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，二甲亚砜或它们的混合溶剂。反应时间虽因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为1～24小时。
作为原料化合物的化合物[16a](Het1为化学式[4]的基团的化合物[16])例如也可按照以下的方法制备。
式中，R4、R5、R6、R7、R8及Het2如前所述，X2及X3表示卤素。
步骤1
本反应是使用了化合物[17]和有机硼化合物[14]或有机锡化合物[15]的交叉偶联反应，可按照前述方法进行。
步骤2
通过化合物[18]的卤化制备化合物[19]。因此，作为卤化反应可采用公知的方法进行。反应通常使用磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷等，根据需要在适当的溶剂中进行。反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、二丁醚、1，4-二_烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。反应温度通常为室温～130℃，反应时间以20分钟～24小时为宜。
步骤3
采用前述使用了钯催化剂的方法(例如，参考非专利文献10、11)，使化合物[19]和化合物[20]反应可制得化合物[16a]。
此外，采用前述使用了钯催化剂的方法(例如，参考非专利文献10、11)，使化合物[19]和化合物[21]反应，形成化合物[22]，再使化合物[222]进行脱保护反应可制得化合物[11a](Het1为化学式[4]的基团时的化合物[11])。
式中，Het2、X3如前所述，R9表示保护基。
步骤1
通过公知方法用适当的保护基对2，4-二氨基甲苯进行保护可制得原料化合物[21]。作为保护基可例举苯甲酰基、乙酰基、甲酰基等酰基衍生物或苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等尿烷型衍生物等。采用前述钯催化剂使化合物[19]和化合物[21]反应可制得化合物[22]。
步骤2
作为化合物[22]的脱保护反应，例如为酰基型保护基时，通过酸或碱的水解、氨水、肼等可除去保护基。用于水解的酸可例举盐酸、硫酸等无机酸，作为碱可例举氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二_烷等醚类，水或它们的混合溶剂。反应温度为0～100℃，反应时间通常为数分钟～24小时。此外，保护基为尿烷型衍生物时，虽因所用保护基的种类而不同，但可通过钯催化剂等的氢解，盐酸、三氟乙酸、碘化三甲基甲硅烷、三氟化硼等的脱保护而除去保护基。
作为原料化合物的化合物[11]为化合物[11b]时(其中的Het1为化学式[10]的基团)，例如可通过与非专利文献13记载的方法相同的方法制备[16b]，再利用后述的芳香族硝基向氨基转换的还原反应而制得。
式中，Het2如前所述。
用于制法1的原料化合物[12]的制法
原料化合物[12]为化合物[12a]时，例如可按照以下方法制得。
式中，R2、R3及R12如前所述，X4表示卤素。
步骤1
通过卤代芳基化合物[23]和醇[24]的醚键形成反应可制备化合物[25]。本反应是化合物[23]和醇类的亲核取代反应，采用公知方法进行。本反应在适当的溶剂中于碱存在下进行。所用的较好的碱可例举常用的任意的碱性物质(例如，吡啶、三乙胺)、碱金属的醇盐(例如叔丁醇钾)、金属的氢化物(例如，氢化钠)、无机碱(例如，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾)。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二_烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，二甲亚砜，水或它们的混合溶剂。反应温度通常为-78℃～200℃，反应时间因所用原料的种类和反应温度而异，但通常以30分钟～24小时为宜。这种取代反应中，铜粉、卤化亚铜或铜的醇盐可作为催化剂使用。作为另一种方法，可采用A.Aranyos等或G.Mann等的使用了钯催化剂的方法(例如，参照非专利文献14、15)，由卤代芳基化合物[23]和醇[24]制得化合物[25]。
步骤2
通过化合物[25]的水解可制备化合物[12a]。反应通常在酸或碱存在下、在适当的溶剂中进行。用于水解的酸可例举盐酸、硫酸等无机酸，乙酸、甲酸等有机酸，作为碱可例举氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反应溶剂可例举甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二_烷等醚类，水或它们的混合溶剂。反应温度为0～200℃，反应时间通常为30分钟～24小时。
原料化合物[12]为化合物[12b]时，例如可按照以下的方法制得。
式中，R2、R3及R13如前所述，R10表示烷基，Q表示卤化三芳基_盐或二烷氧基磷酰基。
步骤1
本反应是有机磷化合物[26]和化合物[27]的维悌希(Wittig)反应或Horner-Emmons反应，因此，维悌希反应或Horner-Emmons反应可按照公知的方法进行。反应在适当的溶剂中、在碱存在下、于-78～150℃进行。所用碱可例举正丁基锂、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，甲醇、乙醇等醇类，正己烷、苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，二甲亚砜或它们的混合溶剂。反应时间虽因原料及缩合剂的种类和反应温度等而有所不同，但通常以30分钟～24小时为宜。
作为原料化合物的化合物[26]为卤化烷基(三芳基)_盐或烷基(二烷氧基)磷酰基(alkyl(dialkoxy)phosphoryl)化合物，它们例如可按照非专利文献16、17记载的方法制得。
步骤2
通过对化合物[28]进行水解可制得化合物[12b]。反应通常在酸或碱存在下在适当的溶剂中进行。被用于水解的酸可例举盐酸、硫酸这样的无机酸，碱可例举氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反应溶剂可例举甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二_烷等醚类，水或它们的混合溶剂。反应温度为0～100℃，反应时间通常为30分钟～24小时。
原料化合物[12]为化合物[12c]时，例如可按照以下的方法制备。
式中，R2、R3、R10、R11、R14及Q如前所述。
步骤1
本反应是有机磷化合物[26]和化合物[29]或化合物[30]的维悌希反应或Horner-Emmors反应，可按照前述的由化合物[26]获得化合物[28]的常用的合成法进行。
步骤2
通过对化合物[31]进行水解制得化合物[32]，再通过对化合物[32]进行还原，可制得化合物[12c]。或者，通过对化合物[31]进行还原制得化合物[33]，再通过对化合物[33]进行水解可制得化合物[12c]。该水解反应可按照前述的由化合物[28]至[12b]的常用的合成法进行。此外，该还原反应可按照公知的方法进行。
另外，R11或R14为饱和环胺基时，例如也可按照下述方法制得。
Figure A20048003904800281
式中，R2、R3及R10如前所述，R15为饱和环胺基，X5为Cl、Br、I、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等离去基团。
步骤1
通过化合物[34](例如，可按照非专利文献18记载的方法制得)和饱和环胺[35]的缩合反应，可制得化合物[36](式中，离去基团X5表示卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等离去基团)。本反应为化合物[34]和胺类的亲核取代反应，按照公知方法进行。本反应在适当的溶剂中、采用过量的胺或在碱存在下进行。可用的适当的碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，甲醇、乙醇等醇类，水或它们的混合溶剂。反应温度通常为0～100℃，反应时间因所用原料种类和反应温度的不同而不同，通常以30分钟～24小时为宜。
步骤2
通过对化合物[36]进行水解可制得化合物[12d]。
本反应为酯的水解反应，可按照前述的由化合物[28]至[12b]的常用的合成法进行。
制法2
Figure A20048003904800282
式中，R1、R2、R3、Het1及Het2如前所述，X6表示Cl、Br、I、SR16，R16表示烷基。
通过化合物[37]和化合物[38]的反应可制得化合物[1]。反应在无溶剂条件下或在适当的溶剂中，在碱存在下或无碱的条件下于20～200℃进行。所用碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、二丁醚、1，4-二_烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯等烃类，乙二醇、2-甲氧基乙醇等醇类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，二甲亚砜或它们的混合溶剂。反应温度因所用原料种类和反应温度的不同而不同，通常以1～24小时为宜。
此外，通过制法1中记载的使用了钯催化剂的方法(例如，参照非专利文献10、11)，也可由化合物[37]和化合物[38]制得化合物[1]。
作为原料化合物的化合物[37]例如可按照制法1中记载的方法，通过2，4-二氨基甲苯和化合物[12]表示的羧酸或其反应性衍生物的缩合而制得。
作为原料化合物的化合物[38]可在Het1为化学式[2]的基团时，例如使用2，6-二溴吡啶，在Het1为化学式[3]的基团时，例如使用3，5-二溴吡啶，在Het1为化学式[4]的基团时，例如使用2，4-二溴吡啶，在Het1为化学式[5]的基团时，例如使用1，3-二溴苯，在Het1为化学式[6]的基团时，例如使用2，4-二氯嘧啶，在Het1为化学式[7]的基团时，例如使用2，6-二氯吡嗪，通过后述的制法4制得。此外，在Het1为化学式[4]的基团时，也可按照前述制法1中记载的方法制得。
制法3
Figure A20048003904800291
式中，R1、R2、R3、Het2如前所述。
通过化合物[39]或该化合物的酸加成盐和化合物[40]的反应可制得化合物[1a](Het1为式[6]的基团的化合物[1])。反应在适当的溶剂中于20～200℃进行。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇等醇类。化合物[40]的用量为化合物[39]的1～2倍摩尔量，较好为1～1.2倍摩尔量，反应时间因所用原料种类和反应温度的不同而不同，通常以30分钟～30小时为宜。使用化合物[39]的酸加成盐时，可添加适当的碱(例如，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾)进行反应。
按照文献记载的方法(例如，参照非专利文献19)使化合物[37]和氨腈反应，可以游离或酸加成盐的形态制得作为原料化合物的化合物[39]。
作为原料化合物的化合物[40]例如可按照专利文献1记载的方法制得。
制法4
Figure A20048003904800301
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Het1及Het2如前所述，X7表示卤素。
本反应是使用了化合物[41]和有机硼化合物[14]或有机锡化合物[15]的交叉偶联反应，可采用公知的方法进行。本反应例如在钯催化剂的存在下、在适当的溶剂中于20～200℃进行。一般作为钯催化剂使用四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯等，反应溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、1，4-二_烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，甲醇、乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，吡啶、三乙胺等有机胺类或它们的混合溶剂。采用化合物[14]的情况下，必须加入碱(例如，氢氧化钠、碳酸钾、磷酸三钾)。反应时间虽然因所用原料的种类和反应温度而有所不同，但通常较好为1～48小时。
作为原料化合物的化合物[41]也可在Het1为化学式[4]的基团时，例如使化合物[37]和4-羟基-2-(甲硫基)吡啶反应而制得，在Het1为化学式[6]的基团时，例如使化合物[37]和4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶反应后，用磷酰氯进行处理(例如，参照非专利文献20)而制得，或者在Het1为化学式[6]的基团时，例如使用化合物[37]和2，4-二氯嘧啶，按照文献(例如，参照非专利文献21)记载的方法而制得。
制法5
式中，R2、R3、R15、Het1及Het2如前所述，X8表示卤素。
步骤1
本反应是化合物[11]和酰氯[42]的缩合反应，按照制法1记载的方法进行。
步骤2
通过化合物[43]和胺[35]的缩合反应，可制得化合物[1b](R1为-CH2-R15的化合物[1])。本反应是酰氯和胺类的缩合反应，按照公知方法进行。本反应在适当溶剂中，使用过量的胺或在碱存在下进行。能够使用的较好的碱可例举吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠等。所用溶剂只要不会影响到反应即可，对其无特别限定，可例举四氢呋喃、乙醚、1，3-二_烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，甲醇、乙醇等醇类，水或它们的混合溶剂。反应温度通常为0～100℃，反应时间因所用原料种类和反应温度的不同而不同，通常以30分钟～24小时为宜。
制法6
Figure A20048003904800312
式中，R1、R2、R3及Het2如前所述，X9表示卤素。
通过化合物[44]和化合物[45]或该化合物的酸加成盐的环化反应，可制得化合物[1c](Het1为式[10]的基团的化合物[1])。本反应作为2-氨基噻唑衍生物的合成法可按照公知方法(例如，参照非专利文献13)进行。
本发明的酰胺衍生物可以游离碱的形式作为医药品使用，也可采用公知的方法以医药品所允许的盐的形式使用。该盐可例举与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐等。
例如，将本发明的酰胺衍生物溶于氯化氢的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液可获得本发明的酰胺衍生物的盐酸盐。
如其后的试验例所示，本发明化合物与专利文献1所具体揭示的嘧啶衍生物相比，其对BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制活性更高。因此，本发明的化合物作为与BCR-ABL酪氨酸激酶有关的疾病，例如慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等的预防或治疗剂有用。
本发明化合物作为医药品给药时，可将本发明化合物直接给包括人在内的哺乳动物使用，或者以本发明化合物在医药品所允许的无毒且无活性的载体中的含量例如为0.1～99.5％、较好为0.5～90％的医药组合物的形式给药。
作为载体可使用固形、半固形或液体稀释剂、填充剂及其它处方用助剂的1种以上。医药组合物最好以给药单位形式给药。本发明的医药组合物可静脉内给药、口服给药、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。当然可以适合于这些给药方法的剂型给药，但特别理想的是口服给药。
作为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂或慢性骨髓性白血病治疗剂的用量最好考虑病症的性质和程度、年龄、体重等患者的状态、给药途径等来设定。通常成人1天给予本发明化合物的有效成分量为0.1～1000mg/人，较好为1～500mg/人。
有时用量低于上述范围即可，但有时要高于上述用量范围才行。此外，可1天分2～3次给药。
实施例
以下，揭示参考例、实施例、试验例及制剂例，对本发明进行更详细地说明，但本发明不仅限于此。
参考例1
3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯
使40.61g的3-碘-4-甲基苯甲酸悬浮于406ml乙醇中，加入浓硫酸9.1ml，加热回流24小时。减压蒸除溶剂后，在残渣中加入冰水，用饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取2次。萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂，获得呈茶色油状物的粗生成物44.44g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，2.48(3H，s)，4.36(2H，q)，7.29(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.46(1H，d)
步骤2
4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸乙酯
将步骤1获得的3-碘-4-甲基苯甲酸乙酯44.4g溶于550ml的四氯化碳中，再加入25.3g的N-溴琥珀酰亚胺和355mg的过氧化苯甲酰，用白炽灯(1500W)照射下加热回流8小时。滤去不溶物后，减压蒸除滤液的溶剂，获得呈红紫色结晶的粗生成物56.99g。
步骤3
3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯
将步骤2获得的4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸乙酯57.0g溶于570ml的无水四氢呋喃中，添加碳酸钾22.8g后，于室温边搅拌边用20分钟的时间滴加12.1g的N-甲基哌嗪的四氢呋喃溶液70ml。室温下搅拌4小时后，滤去不溶物，减压下蒸除滤液的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物32.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t)，2.30(3H，s)，2.51(8H，br)，3.55(2H，s)，4.37(2H，q)，7.49(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.48(1H，d)
步骤4
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-(三甲基硅烷基乙炔基)苯甲酸乙酯
氩气氛下，在步骤3获得的3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯3.77g中依次添加二氯化双(三苯基膦)钯34mg、碘化铜19mg、三甲基甲硅烷基乙炔1.65ml和三乙胺38ml，于80℃加热搅拌2小时。放冷后滤去不溶物，用乙酸乙酯洗涤不溶物后，减压蒸除滤液的溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯，依次用5％氨水、水和饱和食盐水洗涤后减压下蒸除有机层。残渣用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物2.60g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.27(9H，s)，1.39(3H，t)，2.29(3H，s)，2.52(8H，br)，3.72(2H，s)，4.37(2H，q)，7.53(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.12(1H，d)
步骤5
3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯
将步骤4获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-(三甲基硅烷基乙炔基)苯甲酸乙酯2.60g溶于13ml甲醇，添加3.0g碳酸钾，室温下搅拌1分钟。减压下蒸除溶剂后加入乙酸乙酯和水，分离水层。有机层用水洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。将残留物溶于26ml乙醇，添加10％钯碳260mg后，室温下于4atm加氢15小时。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂，获得呈黄色油状物的粗生成物1.83g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(6H，t)，2.33(3H，s)，2.53(8H，br)，2.75(2H，q)，3.54(2H，s)，3.72(2H，q)，7.39(1H，d)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)
步骤6
3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸
将步骤5获得的3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸乙酯1.83g溶于乙醇20ml，添加1N氢氧化钠水溶液10ml，加热回流2小时。冰冷下，在反应液中加入1N盐酸10ml进行中和。减压蒸除水后，在残留物中加入甲苯，共沸除去水后获得呈黄色结晶的粗生成物2.16g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，t)，2.28(3H，s)，2.51(8H，br)，2.73(2H，q)，3.51(2H，s)，7.39(1H，d)，7.72(1H，d)，7.77(1H，s)
步骤7
3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯盐酸盐
将步骤6获得的3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸2.16g溶于氯化亚硫酰8.3ml，加热搅拌16小时。放冷后在反应液中加入乙醚，滤取析出的结晶，用乙醚洗涤，获得粗生成物。
参考例2
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐
步骤1
4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤1)同样的方法，使用4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸制得。
淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.55(3H，d)，4.40(2H，q)，7.37(1H，d)，8.09(1H，d)，8.28(1H，s)
步骤2
4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤2)同样的方法，使用步骤1获得的4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。
淡黄色油状物
步骤3
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
按照与参考例1(步骤3)同样的方法，使用步骤2获得的4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。
黄褐色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.30(3H，s)，2.50(8H，br)，3.71(2H，s)，4.41(2H，q)，7.92(1H，d)，8.18(1H，d)，8.29(1H，s)
步骤4
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸 二盐酸盐
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，使用步骤3获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但反应液用浓盐酸替代1N盐酸，使其呈酸性(pH3)。
微褐色结晶 熔点233～238℃(分解)
步骤5
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 二盐酸盐
按照与参考例1(步骤7)同样的方法，使用步骤4获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸二盐酸盐制得。但反应时加热回流24小时。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：3.02(3H，s)，3.81(8H，br)，4.70(2H，s)，7.91(2H，d)，8.32(1H，d)，8.44(1H，s)
参考例3
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯 二盐酸盐
按照与参考例2(步骤2～5)同样的方法，但在步骤2采用3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯而制得。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：2.90(3H，s)，3.57(8H，br)，3.83(3H，s)，4.43(2H，s)，7.42(1H，d)，7.55(2H，m)
参考例4
3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯 二盐酸盐
按照与参考例2同样的方法，但在步骤1采用3-氯-4-甲基苯甲酸而制得。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：3.07(3H，s)，3.84(8H，br)，4.71(2H，s)，7.79(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.21(1H，s)
参考例5
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 二盐酸盐
按照与参考例2同样的方法，但在步骤2采用N-乙基哌嗪而制得。
无色结晶
1H-NMR(D2O)δ：1.33(3H，t)，3.34(2H，q)，3.29-4.10(8H，br)，4.75(2H，s)，7.92(1H，d)，8.31(1H，dd)，8.42(1H，d)
参考例6
3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯
按照与参考例1(步骤1)同样的方法，采用3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(日本专利特开平6-192196号)，溶剂采用甲醇制得。粗生成物用硅胶柱色谱法精制。
淡黄色结晶 熔点49～50℃
步骤2
4-(溴甲基)-3，5-二氯苯甲酸甲酯
按照与参考例1(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸甲酯制得。但反应时加热回流2小时。
橙色结晶 熔点63～65℃
步骤3
3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酸甲酯
按照与参考例1(步骤3)同样的方法，采用步骤2获得的4-(溴甲基)-3，5-二氯苯甲酸甲酯及(S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷制得。但反应于室温下进行17小时。
淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-2.05(2H，m)，2.18(6H，s)，2.51(1H，dd)，2.62-2.94(4H，m)，3.91(2H，s)，3.93(2H，q)，7.95(2H，s)
步骤4
3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤3获得的3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酸甲酯，溶剂采用甲醇制得。但是，在残留物中加入甲醇进行搅拌，滤去不溶物后减压下蒸除滤液的溶剂，获得目的物。
1H-NMR(D2O)δ：1.84(1H，m)，2.11(1H，m)，2.69(6H，s)，2.77(3H，t)，3.15(1H，dd)，3.64(1H，qn)，3.86(2H，s)，7.63(2H，s)
步骤5
3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰氯 盐酸盐
按照与参考例1(步骤7)同样的方法，采用步骤4获得的3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酸制得。但是，反应后处理重复进行2次如下的操作，即，减压蒸除氯化亚硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亚硫酰。
淡黄色结晶 熔点210～219℃(分解)
参考例7
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
4-(二甲氧基磷酰基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
将4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(参考例2(步骤2))6.20g溶于亚磷酸三甲酯12ml，在氩气氛下加热回流4小时。反应结束后加入甲苯，共沸除去亚磷酸三甲酯，将此操作重复3次。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物4.96g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，3.38(1H，s)，3.50(1H，s)，3.67(3H，s)，3.73(3H，s)，4.41(2H，q)，7.75(1H，dd)，8.18(1H，d)，8.34(1H，s)
步骤2
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
氩气氛下，用正己烷对60％氢化钠624mg洗涤2次，添加步骤1获得的4-(二甲氧基磷酰基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯4.96g及N-甲基哌啶酮1.60ml溶于1，2-二甲氧基乙烷50ml而获得的溶液后，慢慢升温至85℃，然后加热回流1小时。将反应液放冷后加入冰水，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物3.21g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.29(3H，s)，2.29-2.55(8H，m)，4.41(2H，q)，6.45(1H，s)，7.32(1H，d)，8.14(1H，dd)，8.32(1H，d)
步骤3
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤2获得的4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。
黄色非晶态
1H-NMR(D2O)δ：2.30-2.79(8H，m)，2.43(3H，s)，6.51(1H，s)，7.42(1H，d)，8.14(1H，d)，8.20(1H，s)
步骤4
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐
按照与参考例1(步骤7)同样的方法，采用步骤3获得的4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸制得。但反应后处理重复进行3次如下的操作，即减压蒸除氯化亚硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亚硫酰。
绿褐色非晶态
1H-NMR(D2O)δ：2.10-3.00(6H，m)，2.72(3H，s)，3.33(1H，d)，3.48(1H，d)，6.45(1H，s)，7.15(1H，d)，7.85(1H，d)，7.94(1H，s)
参考例8
4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
将4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(参考例7(步骤2))1.57g溶于甲醇32ml，添加10％钯碳78mg，室温下于1atm加氢24小时。滤去催化剂后减压下蒸除滤液的溶剂。然后，溶于32ml甲醇，添加10％钯碳78mg，室温下于1atm加氢4小时。再添加钯碳78mg，室温下于1atm加氢24小时。然后，还加入钯碳78mg，室温下于1atm加氢19小时。滤去催化剂后减压下蒸除滤液的溶剂，获得呈绿色油状物的目的化合物1.54g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，1.47-1.69(5H，m)，1.94(2H，t)，2.33(3H，s)，2.79(2H，d)，2.95(2H，d)，4.40(2H，q)，7.37(1H，d)，8.12(1H，dd)，8.31(1H，d)
步骤2
4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤1获得的4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但是，在粗生成物中加入甲苯进行搅拌，滤去不溶物后减压蒸除滤液，然后加入乙腈结晶化。
无色结晶 熔点247～250℃(分解)
步骤3
4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐
按照与参考例1(步骤7)同样的方法，采用步骤2获得的4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸制得。但反应后处理重复进行2次如下的操作，即减压蒸除氯化亚硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亚硫酰。
淡绿色结晶 熔点157～164℃(分解)
参考例9
3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
3-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯
使3-碘-4-甲基苯甲酸26.20g悬浮于叔丁醇500ml，添加二碳酸二叔丁酯43.65g，室温下搅拌。添加4-(二甲基氨基)吡啶1.22g，室温下搅拌10分钟后加热回流4小时。减压蒸除溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯再减压蒸除。在残留物中加入乙酸乙酯10ml和正己烷30ml进行搅拌后滤去不溶物，减压蒸除滤液的溶剂。在残渣中加入正己烷30ml，进行相同的操作后，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色油状物的目的化合物22.01g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(9H，s)，2.47(3H，s)，7.27(1H，d)，7.85(1H，dd)，8.39(1H，d)步骤2
3-甲酰基-4-甲基苯甲酸叔丁酯
氩气氛下，将步骤1获得的3-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯7.00g溶于无水四氢呋喃200ml，于干冰-丙酮浴中进行冷却搅拌。在内温-66℃以下滴加正丁基锂(1.6M正己烷溶液)15.5ml。搅拌5分钟后用5分钟滴加N，N-二甲基甲酰胺3.4ml，搅拌50分钟。慢慢滴加水100ml，升温至室温后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色结晶的目的化合物3.76g。
熔点53～55℃
步骤3
3-二氟甲基-4-甲基苯甲酸叔丁酯
氩气氛下，将步骤2获得的3-甲酰基-4-甲基苯甲酸叔丁酯3.76g溶于无水二氯甲烷17ml，室温下加入三氟化硫-二乙胺络合物(DAST)2.71ml，搅拌7小时。然后，在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色油状物的目的化合物3.10g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(9H，s)，2.49(3H，s)，6.77(1H，t)，7.29(1H，d)，7.98(1H，d)，8.10(1H，s)
步骤4
4-(溴甲基)-3-二氟甲基苯甲酸叔丁酯
按照与参考例1(步骤2)同样的方法，采用步骤3获得的3-二氟甲基-4-甲基苯甲酸叔丁酯制得。
步骤5
3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸叔丁酯
按照与参考例1(步骤3)同样的方法，采用步骤4获得的4-(溴甲基)-3-二氟甲基苯甲酸叔丁酯制得。
无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60(9H，s)，2.28(3H，s)，2.44(8H，br)，3.64(2H，s)，7.31(1H，t)，7.40(1H，d)，8.01(1H，d)，8.24(1H，s)
步骤6
3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤5获得的3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸叔丁酯制得。但是，在所得粗生成物中加入甲醇，滤去不溶物后减压蒸除滤液，再用乙腈结晶化。
无色结晶 熔点160～167℃(分解)
步骤7
3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯 盐酸盐
按照与参考例1(步骤7)同样的方法，采用步骤6获得的3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸制得。
无色结晶 熔点217～222℃(分解)
参考例10
3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸叔丁酯
按照与参考例1(步骤2)同样的方法，采用3-碘-4-甲基苯甲酸叔丁酯(参考例9(步骤1))制得。
紫色油状物
步骤2
3-碘-4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)苯甲酸叔丁酯
按照与参考例7(步骤1、2)同样的方法，采用步骤1获得的4-(溴甲基)-3-碘苯甲酸叔丁酯制得。
淡黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(9H，s)，2.30(3H，s)，2.30-2.60(8H，m)，6.16(1H，s)，7.21(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.40(1H，d)
步骤3
3-甲酰基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)苯甲酸叔丁酯
按照与参考例9(步骤2)同样的方法，采用步骤2获得的3-碘-4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)苯甲酸叔丁酯制得。但是不对所得粗生成物进行精制。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(9H，s)，2.30(3H，s)，2.22-2.60(8H，m)，6.66(1H，s)，7.93(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.46(1H，d)，10.27(1H，s)
步骤4
3-羟基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)苯甲酸叔丁酯
将步骤3获得的3-甲酰基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)苯甲酸叔丁酯4.75g溶于无水甲醇47.5ml，冰冷下搅拌。添加硼氢化钠689mg，冷却搅拌3.5小时。加入冰、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得黄色非晶态的目的化合物2.41g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(9H，s)，2.11-2.61(8H，m)，2.29(3H，s)，4.68(2H，s)，6.35(1H，s)，7.17(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.05(1H，d)
步骤5
3-羟基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯
将步骤4获得的3-羟基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)苯甲酸叔丁酯2.41g溶于甲醇，添加10％钯碳241mg，室温下于4atm加氢2小时。添加10％钯碳241mg，室温下于4atm再加氢12小时。滤去催化剂，在滤液中添加10％钯碳482mg，室温下于4atm再加氢22小时。滤去催化剂，减压下蒸除溶剂，获得淡绿色非晶态的目的化合物2.34g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-3.15(11H，m)，1.58(9H，s)，2.39(3H，s)，4.73(2H，s)，7.19(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.02(1H，d)
步骤6
3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯
氩气氛下，将982mg的DAST溶于无水二氯甲烷10ml，在干冰-丙酮浴中冷却搅拌。用3小时滴加步骤5获得的3-羟基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯1.77g的无水二氯甲烷溶液(18ml)，搅拌2小时。升温至室温后加入饱和碳酸氢钠，分离水层，水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的粗生成物954mg。
步骤7
3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤6获得的3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸叔丁酯制得。但是，蒸除水后加入甲醇，再滤去不溶物减压蒸除滤液的溶剂。
白色非晶态
步骤8
3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酰氯 盐酸盐
按照与参考例1(步骤7)同样的方法，采用步骤7获得的3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)苯甲酸制得。但是，反应后处理重复进行2次如下的操作，即，减压蒸除氯化亚硫酰后加入甲苯，再共沸除去氯化亚硫酰。
橙色非晶态
参考例11
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐
步骤1
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲腈
使叔丁醇钾6.68g悬浮于无水四氢呋喃40ml，冰冷却下一边搅拌一边用35分钟的时间滴加1-甲基-4-羟基哌啶6.85g的无水四氢呋喃溶液20ml，再搅拌30分钟。另一方面，将4-氟-3-三氟甲基苯甲腈7.50g溶于无水四氢呋喃40ml，于干冰-丙酮浴中边冷却搅拌边于内温-70℃滴加前述调制的溶液。滴加完毕后，边自然地升温至室温边彻夜搅拌。然后，冰冷反应液，先加入饱和氯化铵水溶液再加入水后减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯对残留物萃取2次后依次用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色结晶的目的生成物7.31g。
熔点66～69℃
步骤2
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酸
将步骤1获得的4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲腈1.0g溶于乙醇20ml，添加1N氢氧化钠水溶液17.6ml，加热回流24小时。减压蒸除溶剂后加水，用乙醚对水层洗涤1次。冰冷下，加入1N盐酸17.6ml进行中和，减压蒸除水后加入甲醇，共沸除去水，将此操作重复3次。在残留物中加入甲醇搅拌后滤去不溶物，减压下蒸除滤液的溶剂。所得粗结晶用乙腈洗涤，获得呈无色结晶的目的生成物0.96g。
熔点254℃(分解)
步骤3
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐
使步骤2获得的4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酸800mg悬浮于于无水甲苯，依次加入氯化亚硫酰0.94ml、无水N，N-二甲基甲酰胺80μl，加热回流18小时。冰冷下搅拌后，滤取析出的结晶，用甲苯洗涤，获得呈无色结晶的目的生成物500mg。
熔点242℃(分解)
参考例12
4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例2(步骤1～4)同样的方法，但在步骤3采用(R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷而制得。步骤4中，使用1N盐酸替代浓盐酸进行中和(pH7)，粗生成物用硅胶柱色谱法精制。
无色结晶 熔点206～209℃(分解)
参考例13
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例2(步骤1～4)同样的方法，但在步骤3采用N-(叔丁氧基羰基)哌嗪而制得。步骤4中反应于室温进行3小时，使用1N盐酸替代浓盐酸进行中和(pH7)后，用乙酸乙酯萃取，再用正己烷对通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗生成物进行洗涤。
无色结晶 熔点131～136℃(分解)
参考例14
4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
步骤1
4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
按照与参考例2(步骤3)同样的方法，采用1-(2-羟基乙基)哌嗪制得。
黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.54(8H，br)，2.56(2H，t)，3.62(2H，t)，3.71(2H，s)，4.41(2H，q)，7.92(1H，d)，8.18(1H，d)，8.29(1H，s)
步骤2
4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
氩气氛下，将步骤1获得的4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯4.50g溶于无水二氯甲烷90ml，用干冰-丙酮浴冷却搅拌。然后，用20分钟滴加4.03g的DAST的无水二氯甲烷溶液50ml，搅拌10分钟。冰冷下搅拌1小时后于室温搅拌2小时。在反应液中加入冰和饱和碳酸氢钠水溶液100ml，使其呈碱性(pH9)后，滤去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物2.16g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.56(8H，br)，2.65(1H，t)，2.79(1H，t)，3.71(2H，s)，4.40(2H，q)，4.46(1H，t)，4.70(1H，t)，7.92(1H，d)，8.18(1H，dd)，8.30(1H，d)
步骤3
4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤2获得的4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但是，中和后用乙酸乙酯萃取水层，然后在分液的水层中加入饱和食盐水再用乙酸乙酯萃取，接着加入食盐，再用乙酸乙酯萃取5次。
无色结晶 熔点152～155℃
参考例15
4-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基苯甲酸
步骤1
4-[4-(2-叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
将4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(参考例14(步骤1))2.82g溶于无水N，N-二甲基甲酰胺，依次加入咪唑1.33g、叔丁基二甲基氯硅烷1.42g后，于室温下搅拌1小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色油状物的目的化合物3.70g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，t)，0.89(9H，t)，1.41(3H，t)，2.53(8H，br)，2.54(2H，t)，3.70(2H，s)，3.76(2H，t)，4.41(2H，q)，7.93(1H，d)，8.18(1H，dd)，8.29(1H，d)
步骤2
4-[4-(2-叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
按照与参考例1(步骤6)同样的方法，采用步骤1获得的4-[4-(2-叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯制得。但是，溶剂采用乙醇，中和后用乙酸乙酯对水层萃取2次，有机层用饱和食盐水洗涤。
微黄色非晶态
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H，t)，0.88(9H，t)，2.76(4H，br)，3.04(2H，t)，3.14(4H，br)，3.76(2H，s)，3.97(2H，t)，6.26(1H，br)，7.74(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.36(1H，d)
参考例16
4-[1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
步骤1
4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
按照与参考例2(步骤3)同样的方法，采用2-氨基甲酰基哌嗪制得。
无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t)，2.25-2.60(3H，m)，2.80-3.07(3H，m)，3.48(1H，dd)，3.70(2H，s)，4.40(2H，q)，5.53(1H，s)，6.89(1H，s)，7.91(1H，d)，8.19(1H，d)，8.29(1H，s)
步骤2
4-[1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
将步骤1获得的4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯3.07g及4-(二甲基氨基)吡啶0.20g溶于乙腈34ml，添加二碳酸二叔丁酯1.96g，室温下搅拌3小时。滤取析出的结晶后，用少量的乙腈洗涤，获得呈无色结晶的目的化合物2.08g。
熔点124～125℃
步骤3
4-[1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
使步骤2获得的4-[1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯2.84g悬浮于甲醇15ml，添加1N氢氧化钠水溶液10ml，室温下搅拌18小时。在反应液中加入1N盐酸10ml进行中和后，滤取析出的结晶，用水洗涤，获得呈无色结晶的目的化合物2.51g。
熔点230～233℃(分解)
参考例17
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸
步骤1
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸乙酯
将(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-2-酮(J.Med.Chem.，1999，42，3557-3571)669mg溶于四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(9∶1)30ml，冰冷下搅拌。添加60％氢化钠，搅拌20分钟。滴加4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯(参考例2(步骤2))的四氢呋喃溶液(3ml)后，撤去冰浴，于室温搅拌6小时。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取2次，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物867mg。
熔点93～95℃
步骤2
4-((S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸
将步骤1获得的4-((S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酸乙酯829mg溶于甲醇5ml，添加1N氢氧化钠水溶液2.9ml后，于室温搅拌20小时。加入1N盐酸2.9ml进行中和后减压蒸除甲醇。在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂，获得微黄色非晶态的目的化合物800mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，t)，1.89-2.09(1H，m)，2.52-2.73(1H，m)，3.30(2H，m)，4.34(1H，m)，4.65(1H，d)，4.79(1H，br)，4.88(1H，d)，5.41(1H，br)，7.53(1H，d)，8.20(1H，d)，8.37(1H，d)
参考例18
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
3-(二甲基氨基)-1-(5-嘧啶基)-2-丙烯-1-酮
在5-乙酰基嘧啶(Khim.Geterotsikl.Soedim.，1981，(7)，958-962)1.54g中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛6.01g，加热回流15小时。将反应液放冷后加入少量的二异丙醚，滤取析出的结晶，获得呈红褐色结晶的目的化合物1.52g。
熔点133～135℃
步骤2
1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍
在1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸盐(日本专利特开平6-87834号)135g中直接添加氢氧化钠21g的冷却水溶液1.0L，室温下搅拌10分钟。过滤结晶，充分水洗，于60℃通风干燥，获得呈淡黄色结晶的目的化合物102g。
熔点135～142℃
步骤3
1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯
在步骤1获得的3-(二甲基氨基)-1-(5-嘧啶基)-2-丙烯-1-酮1.51g中加入步骤2获得的1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍1.66g，于120℃搅拌2小时。在固化的反应液中加入2-丙醇，滤取结晶，依次用2-丙醇、乙醚洗涤，获得呈淡褐色结晶的目的化合物1.95g。
熔点200～203℃
步骤4
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺
使步骤3获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯18.50g悬浮于四氢呋喃-甲醇(1∶1)1.3L，在氩气氛下添加10％钯碳7.40g。室温搅拌下添加甲酸9.06ml后加热回流1小时。放冷后滤去催化剂，用甲醇洗涤催化剂后减压蒸除滤液的溶剂。将残渣溶于氯仿，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离水层，水层用氯仿萃取2次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，在所得非晶态物质加入氯仿进行结晶化，获得呈淡黄色结晶的目的化合物11.97g。
熔点164～167℃
参考例19
3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
步骤1
5-溴烟酰氯
在5-溴烟酸5.00g中添加氯化亚硫酰74ml，加热回流6小时。减压蒸除溶剂后，结晶用二异丙醚洗涤，滤取，获得呈无色结晶的目的化合物4.09g。
熔点72～74℃
步骤2
3-乙酰基-5-溴吡啶
使粉碎的氯化镁1.24g悬浮于甲苯13ml，依次加入三乙胺6.2ml及丙二酸二乙酯2.93g。室温下搅拌1.5小时后，用15分钟滴加步骤1获得的5-溴烟酰氯4.08g的甲苯悬浮液10ml，室温下再搅拌2小时。添加1N盐酸40ml进行中和后，分离水层。再用乙醚萃取水层，合并有机层，减压下蒸除溶剂。在所得油状物中加入二甲亚砜-水(17ml-0.7ml)，于150～160℃加热搅拌2小时。将反应液放冷后加水，滤取析出的结晶。将其溶于乙酸乙酯后，依次用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥。加入活性炭(强力白鹭MOIWY433)0.60g放置10分钟，滤去活性炭后减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物0.89g。
熔点87～89.5℃
步骤3
1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮
在步骤2获得的3-乙酰基-5-溴吡啶859mg中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛563mg，加热回流1小时。放冷后，直接用硅胶柱色谱法对反应液进行精制。所得粗结晶用乙醚洗涤，滤取，获得呈黄色结晶的目的化合物860mg。
熔点131～131.5℃
步骤4
2-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
在步骤3获得的1-(5-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮833mg及1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍(参考例6(步骤2))634mg中加入2-丙醇7ml，加热回流17小时。将反应液放冷后滤取析出结晶，用乙醚洗涤，获得呈淡黄色结晶的目的化合物823mg。
熔点206～208℃
步骤5
3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺
在步骤4获得的2-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯807mg中添加浓盐酸5ml，于55℃加热搅拌的同时添加二氯化锡二水合物2.36g的浓盐酸溶液3.5ml。慢慢升温至100℃，再于100℃加热搅拌15分钟。将反应液放冷后加水，用10％氢氧化钠水溶液使反应液呈碱性。加入氯仿搅拌一会儿后滤去不溶物，再分离水层。然后，用氯仿萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得粗生成物。加入乙醚-乙酸乙酯结晶化，滤取，获得呈黄色结晶的目的化合物528mg。
熔点129.5～130℃
参考例20
4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺
步骤1
2-[(6-氯)嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
于110℃对2-甲基-5-硝基苯胺2.64g及4，6-二氯嘧啶10.33g加热搅拌16小时。放冷后溶于甲醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离水层。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制后，粗生成物用二异丙醚洗涤，获得呈黄色结晶的目的化合物3.61g。
熔点161～163℃
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯
将步骤1获得的2-[(6-氯)嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯2.00g溶于四氢呋喃80ml，氩气氛下依次添加二乙基(3-吡啶基)硼烷1.22g及四(三苯基膦)钯870mg后，于室温进行搅拌。添加氢氧化钾1.27g及水10ml，加热回流6小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。用乙酸乙酯洗涤粗结晶后，获得呈茶色结晶的目的物1.43g。
熔点187～192℃
步骤3
4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺
使步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯1.85g悬浮于无水甲醇74ml，添加10％钯碳555mg。氩气氛下，添加甲酸铵3.80g，于浴温90℃加热回流4小时。滤去催化剂，减压下蒸除滤液的溶剂。在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取2次，有机层用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯结晶化，获得呈淡黄色结晶的目的化合物1.41g。
熔点176～179℃
参考例21
4-甲基-3-[6-(3-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺
步骤1
1-甲基-4-硝基-2-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯
将2-[6-氯]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯(参考例20(步骤1))3.28g加热溶解于无水乙醇130ml。添加二羟基(5-嘧啶基)硼烷1.69g后脱气，用氩气置换。依次添加碳酸钾5.82g及四(三苯基膦)钯2.15g后加热回流7.5小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。在残留物中加入氯仿-甲醇结晶化，获得呈土黄色结晶的目的物808mg。
熔点257～261℃(分解)
步骤2
4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺
按照与参考例20(步骤3)同样的方法，采用步骤1获得的1-甲基-4-硝基-2-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯制得。但是，反应进行1.5小时。
黄色结晶 熔点98～102℃(分解)
参考例22
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯
在2，4-二氯吡啶2.00g、2-甲基-5-硝基苯胺2.26g、乙酸钯121mg、(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘[(±)-BINAP]336mg及碳酸铯6.16g中添加甲苯120ml，在氩气氛下于70℃加热搅拌23小时。滤去不溶物后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制后，用乙醚洗涤粗生成物，获得呈黄色结晶的目的化合物1.22g。
熔点130～133℃
步骤2
1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基甲基]苯
在经过脱气的四氢呋喃-水(1∶1)120ml中依次添加步骤1获得的2-[(4-氯)吡啶-2-基氨基]-1-甲基-4-硝基苯1.73g、二羟基(5-嘧啶基)硼烷890mg、碳酸钾3.10g及四(三苯基膦)钯1.15g，氩气氛下于80℃加热搅拌46小时。用乙酸乙酯稀释反应液后分离水层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制后，用乙醚洗涤所得粗结晶，获得呈橙色结晶的目的化合物820mg。
熔点229～230℃(分解)
步骤3
4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
将步骤2获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯163mg溶于四氢呋喃-甲醇(1∶1)32ml，添加10％钯碳98mg。然后，添加甲酸铵284mg，于浴温90℃加热回流40分钟。滤去催化剂后减压下蒸除滤液的溶剂。在残渣中加入水和乙酸乙酯分离水层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色结晶的目的化合物149mg。
熔点179～180℃
参考例23
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
步骤1
1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯
按照与参考例22(步骤2)同样的方法，采用二乙基(3-吡啶基)硼烷而制得。但是，在通过硅胶柱色谱法精制而获得的粗生成物中加入氯仿-甲醇进行结晶化。
橙色结晶 熔点170～173℃(分解)
步骤2
4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺
在步骤1获得的1-甲基-4-硝基-2-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯126mg中添加浓盐酸1ml，边于60℃加热搅拌边添加二氯化锡二水合物465mg的浓盐酸溶液1ml。慢慢升温至100℃后，于100℃加热搅拌40分钟。将反应液放冷后加水，用10％氢氧化钠水溶液使其呈碱性。用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。然后，用少量的氯仿对所得粗结晶进行洗涤，滤取，获得呈微黄色结晶的目的化合物93mg。
熔点183～186℃
参考例24
1-甲基哌嗪-2-羧酰胺 二盐酸盐
步骤1
4-(叔丁氧基羰基)-1-甲基哌嗪-2-羧酰胺
冰冷4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酰胺6.00g及37％甲醛水溶液3.28g的甲醇60ml溶液，添加三乙酰氧基硼氢化钠16.66g。撤去冰浴于室温搅拌24小时后再次冰冷反应液，添加37％甲醛水溶液3.28g及三乙酰氧基硼氢化钠16.66g。室温下搅拌16小时后，用冰水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色结晶的目的化合物5.42g。
熔点137～138℃
步骤2
1-甲基哌嗪-2-羧酰胺 二盐酸盐
将步骤1获得的4-(叔丁氧基羰基)-1-甲基哌嗪-2-羧酰胺5.40g溶于甲醇29ml，加入盐酸-甲醇(Reagent 10，东京化成)48ml，加热回流6小时。减压浓缩反应液后减压干燥，获得呈蓝绿色油状物的粗生成物5.97g。
参考例25
3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷 二盐酸盐
步骤1
1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷
在1-(叔丁氧基羰基)-3-(氨基甲基)氮杂环丁烷920mg的甲醇18ml溶液中依次加入乙酸5.66ml、37％甲醛水溶液4.12g、三乙酰氧基硼氢化钠3.14g，室温下搅拌20小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色油状物的目的化合物673mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.21(6H，s)，2.49(2H，d)，2.60-2.80(1H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.90-4.10(2H，m)
步骤2
3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷 二盐酸盐
按照与参考例24(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷制得。
淡黄色油状物
参考例26
(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷 二盐酸盐
步骤1
(S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷
冰冷搅拌下，在(S)-3-氨基-1-(苯甲氧基羰基)吡咯烷(J.Med.Chem.，1992，35，1764-1773)1.40g的四氢呋喃28ml溶液中加入碳酸钾2.6g和乙基碘1.0ml，搅拌24小时。减压浓缩反应液后加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈黄色油状物的目的化合物0.70g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(6H，t)，1.60-1.90(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.50-2.70(4H，m)，3.05-3.40(3H，m)，3.50-3.80(2H，m)，5.13(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)
步骤2
(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷 二盐酸盐
将步骤1获得的(S)-1-(苯甲氧基羰基)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷700mg溶于甲醇28ml，加入10％钯碳70mg，室温下于3atm加氢2小时。滤去催化剂，在滤液中加入10％盐酸-甲醇10ml后减压浓缩，获得粗生成物576mg。
参考例27
(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷 盐酸盐
步骤1
(S)-1-苯甲基-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷
将(R)-1-苯甲基-3-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷(J.Med.Chem.，1992，35，4205-4208)溶于乙醇12ml，加入吡咯烷1.63g，在封管中于140℃搅拌20小时。减压浓缩反应液后加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈茶色油状物的目的化合物0.97g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.90(5H，m)，1.90-2.20(1H，m)，2.30(1H，dd)，2.40-2.60(5H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.61(2H，s)，7.20-7.40(5H，m)
步骤2
(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷 盐酸盐
将步骤1获得的(S)-1-苯甲基-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷0.97g溶于乙醇30ml，加入1N盐酸4.21ml。然后，加入10％钯碳1.68g，室温下于常压彻夜加氢。滤去催化剂，减压浓缩滤液，获得呈微红色油状物的粗生成物0.74g。
参考例28
(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷 二盐酸盐
步骤1
(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷
按照与参考例25(步骤1)同样的方法，采用(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷(四面体：不对称，2001，12，2989-2997)而制得。但是，反应在冰冷下进行1小时，用1N氢氧化钠水溶液使反应液呈碱性，减压蒸除几乎所有的甲醇后用乙酸乙酯萃取2次。
无色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.33(6H，s)，2.65-3.40(4H，m)，3.95-3.85(2H，m)，4.26(1H，dd)
步骤2
(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷
在60％氢化钠448mg的无水N，N-二甲基甲酰胺5ml悬浮液中加入甲基碘1.59g，冰冷搅拌下滴加步骤1获得的(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷2.15g的无水N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液。撤去冰浴后于室温搅拌1小时。冰冷反应液，滴加1％乙酸水溶液后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色油状物的目的化合物1.10g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.29(6H，s)，2.70-2.90(1H，m)，3.15-3.40(2H，m)，3.35(3H，s)，3.45-3.90(3H，m)
步骤3
(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷 二盐酸盐
按照与参考例24(步骤2)同样的方法，采用步骤2获得的(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷而制得。但是，反应于80℃进行1.5小时。
黄色油状物
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73(6H，s)，3.05(3H，s)，3.23-3.52(3H，m)，3.61-3.82(2H，m)，4.27(1H，m)
参考例29
(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷 二盐酸盐
步骤1
(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷
在(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷(J.Med.Chem.，1988，31，1598-1611)1.02g的无水二氯甲烷10ml溶液中加入三乙胺1.7ml和对甲苯磺酰氯1.16g，于室温彻夜搅拌。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，依次用水、1N盐酸和1N氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色油状物的目的化合物1.54g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d)，1.46(9H，s)，1.75(1H，br)，2.31(1H，br)，2.46(3H，s)，3.40(1H，dd)，3.62(1H，m)，3.95(1H，dd)，4.97(1H，br)，7.36(2H，d)，7.79(2H，d)
步骤2
(2R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷
在步骤1获得的(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷1.99g中加入二甲胺(2M甲醇溶液)50ml，在封管中于140℃彻夜搅拌。减压浓缩反应液后，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈褐色油状物的目的化合物874mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，d)，1.40-1.46(1H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.57(3H，m)，2.24(6H，s)，3.02(1H，t)，3.85(1H，br)
步骤3
(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷 二盐酸盐
按照与参考例24(步骤2)同样的方法，采用步骤2获得的(2R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷制得。但是，反应于80℃进行2小时。
褐色油状物
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，d)，1.89(1H，m)，2.44-2.57(1H，m)，2.78(6H，s)，3.53-3.69(3H，m)，4.03(1H，m)，9.51(1H，br)，10.29(1H，br)，11.61(1H，br)
参考例30
(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷
步骤1
(S)-1-苯甲基-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷
将(S)-1-苯甲基-3-(甲基氨基)吡咯烷(J.Med.Chem.，1992，35，4205-4213)0.67g溶于二氯甲烷5ml，加入二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷5ml溶液，室温下彻夜搅拌。减压浓缩反应液后，粗生成物用硅胶柱色谱法精制，获得无色油状物的目的化合物0.80g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.00-2.60(4H，m)，2.82(3H，s)，3.49(1H，d)，3.65(1H，d)，4.77(1H，br)，7.20-7.35(5H，m)
步骤2
(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷
将步骤1获得的(S)-1-苯甲基-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷0.80g溶于乙醇18ml，加入10％钯碳1.10g，室温下于常压彻夜加氢。滤去催化剂后减压浓缩滤液，获得呈无色油状物的目的化合物0.42g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.65-2.10(3H，m)，2.78(3H，s)，2.70-3.15(4H，m)，4.60(1H，br)
参考例31
4-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸
在4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸60.0g中加入乙酸异丙酯600ml，室温搅拌下依次添加溴酸钠133.0g的水420ml溶液、亚硫酸氢钠91.7g的水180ml溶液。以10℃的间隔逐渐由30℃升温至50℃后，进行搅拌直至反应液的颜色消失。通过分液除去水层，在有机层中添加溴酸钠133.0g的水420ml溶液和亚硫酸氢钠91.7g的水180ml溶液后，如上述那样地逐渐升温至60℃。分液后，在有机层再次加入溴酸钠133.0g的水420ml溶液和亚硫酸氢钠91.7g的水180ml溶液，如上述那样地逐渐地升温，最终使温度升至回流温度。反应结束后分液，有机层用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，用15％食盐水洗涤2次。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。在残留物中加入正庚烷120ml，搅拌后滤取结晶，获得呈无色结晶的目的化合物50.0g。
熔点140℃～143℃
步骤2
4-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
使步骤1获得的4-(溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸7.69g悬浮于无水二氯甲烷154ml，冰冷搅拌下滴加草酰氯6.59ml和无水N，N-二甲基甲酰胺0.1ml。冰冷下再搅拌3小时后，减压下浓缩反应液。在残留物中加入无水1，4-二_烷70ml，再依次加入4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例18)7.00g、碳酸钾4.18g，室温下搅拌18小时。在反应液中加入175ml水，剧烈搅拌1小时后，滤取沉淀物，依次用水、少量的乙腈、乙酸乙酯、二异丙醚洗涤后，获得呈淡黄色结晶的目的化合物8.10g。
熔点198～202℃(分解)
参考例32
4-(哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用哌嗪制得。所用哌嗪的量是原料的10倍当量。
淡黄色结晶 熔点208～213℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20-2.40(4H，m)，2.23(3H，s)，2.60-2.80(4H，m)，3.63(2H，s)，7.23(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.94(1H，d)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.41(1H，s)
参考例33
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-[4-甲基-3-(硫脲基)苯基]苯甲酰胺
步骤1
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺
将2，4-二氨基甲苯1.04g、4-(二甲基氨基)吡啶104mg及N，N-二异丙基-N-乙胺4.9ml溶于乙腈40ml，冰冷搅拌下分4次加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例2)3.70g。搅拌1小时后减压下蒸除溶剂，用水稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得淡褐色非晶态的目的化合物2.56g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.31(3H，s)，2.51(8H，br)，3.71(2H，br)，6.74(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.28(1H，d)，7.68(1H，br)，7.90-8.00(2H，m)，8.10(1H，s)
步骤2
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-[3-(3-苯甲酰基硫脲基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺
室温搅拌下，在硫氰酸铵0.21g的丙酮1.5ml溶液中滴加苯甲酰氯0.35g的丙酮0.5ml溶液。回流15分钟后，滴加步骤1获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺1.00g的丙酮4ml溶液，再加热回流15分钟。将反应液放冷至室温后用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色结晶的目的化合物0.98g。
熔点127～129℃
步骤3
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-[4-甲基-3-(硫脲基)苯基]苯甲酰胺
在步骤2获得的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-[3-(3-苯甲酰基硫脲基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺960mg的甲醇10ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液4ml。加热回流2小时后，减压蒸除几乎所有的溶剂，用水稀释。添加1N盐酸6ml使反应液呈酸性后，加入28％氨水使反应液呈碱性。滤取析出的结晶，获得呈无色结晶的目的化合物718mg。
熔点215～216℃(分解)
参考例34
3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐
步骤1
1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷
按照与参考例25(步骤1)同样的方法，采用1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基氮杂环丁烷制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.16(6H，s)，2.98(1H，m)，3.77(2H，dd)，3.91(2H，t)
步骤2
3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷 二盐酸盐
按照与参考例25(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷制得。
无色油状物
参考例35
(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷 二盐酸盐
步骤1
(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷
按照与参考例25(步骤1)同样的方法，采用(R)-3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.70(1H，m)，1.46(9H，s)，1.85-2.10(1H，m)，2.10-2.50(1H，m)，2.23(6H，s)，2.25(2H，d)，2.97(1H，dd)，3.10-3.60(3H，m)
步骤2
(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷 二盐酸盐
按照与参考例25(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷制得。
无色油状物
参考例36
(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷 二盐酸盐
步骤1
(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷
按照与参考例25(步骤1)同样的方法，采用(S)-3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.70(1H，m)，1.46(9H，s)，1.85-2.10(1H，m)，2.10-2.50(1H，m)，2.23(6H，s)，2.25(2H，d)，2.96(1H，dd)，3.10-3.60(3H，m)
步骤2
(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷 二盐酸盐
按照与参考例25(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷制得。
微黄色油状物
参考例37(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷 二盐酸盐
采用(3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷(四面体：不对称，2001，12，2989-2997)，按照参考例28(步骤1～步骤3)的方法制得。
无色油状物
以下的参考例38～81的结构式、物性值如表1所示。
参考例38
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例39
3-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例40
3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例41
3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例42
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例43
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例44
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(2-吡嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例45
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(6-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
参考例46
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
参考例47
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
参考例48
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(1，2-二氢哒嗪-4-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
参考例49
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-哒嗪基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例50
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例51
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例52
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例53
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡啶-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例54
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)吡啶-5-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例55
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[3-(3-吡啶基)苯基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例56
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[2-(3-吡啶基)吡嗪-6-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例57
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[5-(3-吡啶基)-1，2，4-三嗪-3-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例58
3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例59
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-硝基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例60
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例61
3，5-二溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例62
3，5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例63
3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例64
3-溴-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例65
3-溴-4-[4-(正丙基)哌嗪-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例66
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例67
3-溴-4-(N，N-二乙基氨基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例68
3-溴-4-(1-吡咯烷基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例69
3-溴-4-(哌啶子基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例70
3-溴-4-(吗啉基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例71
3-溴-4-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例72
3-溴-4-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例73
3-溴-4-(1-哌嗪基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例74
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例75
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例76
3-甲氧基羰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例77
3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
参考例78
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
参考例79
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
参考例80
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺盐酸盐
参考例81
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺甲磺酸盐
表1
Figure A20048003904800661
表1(续)
Figure A20048003904800671
表1(续)
表1(续)
Figure A20048003904800691
表1(续)
Figure A20048003904800701
表1(续)
Figure A20048003904800711
表1(续)
表1(续)
Figure A20048003904800722
参考例38～81的化合物按照上述制法1制得。
参考例82
4-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与参考例31同样的方法，采用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(专利文献1)制得。
实施例1
3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例18)1.98g溶于无水吡啶35ml，添加3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯盐酸盐(参考例9)2.90g，室温下搅拌2小时。在反应液中加入冰水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。粗结晶用氯仿-乙醚(1∶1)洗涤，获得呈淡褐色结晶的目的化合物2.66g。
熔点206～207℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.65(8H，br)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，3.66(2H，s)，7.22(1H，d)，7.42(1H，t)，7.46(1H，s)，7.51(1H，s)，7.60(1H，d)，8.06(1H，d)，8.12(1H，s)，8.18(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.46(2H，s)，10.36(1H，s)
实施例2
3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
使3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例1)2.66g悬浮于乙醇26ml，添加1N盐酸4.88ml后，在70℃的温水浴中加热搅拌溶解。减压蒸除溶剂后，用乙醇洗涤粗结晶，获得2.80g目的化合物。
土黄色结晶 熔点264℃(分解)
元素分析值(C29H30F2N8O·HCl·0.6EtOH)
计算值(％)C：59.59 H：5.73 N：18.41
实测值(％)C：59.59 H：5.71 N：18.53
实施例3
3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯盐酸盐(参考例1)制得。但是，反应在室温下进行2天，粗生成物用硅胶柱色谱法精制。
黄色结晶熔点131～134℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，t)，2.14(3H，s)，2.23(3H，s)，2.38(8H，br)，2.75(2H，q)，3.50(2H，s)，7.21(1H，d)，7.38(1H，d)，7.48(1H，d)，7.51(1H，d)，7.61(1H，d)，7.75(1H，s)，8.12(1H，s)，8.57(1H，d)，9.09(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.15(1H，s)
实施例4
3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例3)制得。所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
黄色结晶 熔点253～255℃(分解)
元素分析值(C30H34N8O·HCl·2.1H2O)
计算值(％)C：60.36 H：6.62 N：18.77
实测值(％)C：60.10 H：6.31 N：18.75
实施例5
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯盐酸盐(参考例7)的无水四氢呋喃悬浮液制得。反应在室温下进行21小时。
黄色结晶 熔点234～239℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.18(3H，s)，2.24(8H，s)，2.40(3H，s)，6.45(1H，s)，7.24(1H，d)，7.26-7.54(3H，m)，8.14(1H，d)，8.20(1H，d)，8.27(1H，s)，8.58(1H，d)，9.12(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例6
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例5)制得。所得粗结晶依次用乙醇、乙醚洗涤。
淡黄色结晶 熔点202～206℃(分解)
元素分析值(C30H28F3N7O·HCl·H2O)
计算值(％)C：58.68 H：5.09 N：15.97
实测值(％)C：58.42 H：4.92 N：16.10
实施例7
4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯盐酸盐(参考例8)的无水四氢呋喃悬浮液制得。反应在室温下进行21小时，所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
淡黄色结晶 熔点230～233℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(2H，t)，1.51(3H，d)，1.75(2H，t)，2.11(3H，s)，2.24(3H，s)，2.74(4H，d)，7.24(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.64(1H，d)，8.13(1H，d)，8.17(1H，d)，8.24(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.40(1H，s)
实施例8
4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例7)制得。所得粗结晶依次用乙醇、乙醚洗涤。
淡黄色结晶 熔点227～231℃(分解)
元素分析值(C30H30F3N7O·HCl·0.5H2O)
计算值(％)C：59.35 H：5.31 N：16.15
实测值(％)C：59.02 H：5.20 N：16.08
实施例9
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯盐酸盐(参考例11)制得。反应在室温下彻夜进行，粗生成物用硅胶柱色谱法精制。
淡黄色结晶 熔点187～191℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63-1.82(2H，m)，1.83-2.03(2H，m)，2.12-2.40(2H，m)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40-2.60(2H，m)，4.77(1H，qn)，7.22(1H，d)，7.43(1H，s)，7.48(1H，s)，7.51(1H，d)，8.11(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.58(1H，d)，9.08(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.26(1H，s)
实施例10
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例9)制得。在所得非晶态物质中加入乙醇-二异丙醚结晶化。
黄色结晶 熔点275℃以上
元素分析值(C29H28F3N7O2·HCl·0.3H2O)
计算值(％)C：57.53 H：4.93 N：16.19
实测值(％)C：57.34 H：4.99 N：16.05
实施例11
3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]苯甲酰氯 盐酸盐(参考例6)制得。反应在室温下进行66小时，粗生成物用硅胶柱色谱法精制，所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
黄色结晶 熔点215～223℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60(1H，m)，1.80(1H，m)，1.99(6H，s)，2.24(3H，s)，2.41-2.78(5H，m)，3.84(2H，s)，7.23(1H，d)，7.45(1H，dd)，7.49(1H，d)，8.01(2H，s)，8.13(1H，d)，8.58(1H，d)，9.10(1H，s)，9.31(1H，s)，9.46(2H，s)，10.38(1H，s)
实施例12
(-)-3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例11)制得。在所得非晶态物质中加入乙醇-二异丙醚结晶化。
土黄色结晶 熔点161～170℃(分解)
[α]D 20：-10.03°(c＝0.538，甲醇)
元素分析值(C29H30Cl2N8O·HCl·0.06CH3CO2C2H5·1.7H2O)
计算值(％)C：54.04 H：5.09 N：17.24
实测值(％)C：54.41 H：5.56 N：16.94
实施例13
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例19)及3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯 二盐酸盐(参考例3)制得。反应在室温下进行17小时，粗生成物用硅胶柱色谱法精制。
淡黄色结晶 熔点168～171℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.37(3H，br)，3.50(2H，s)，3.86(3H，s)，7.21(1H，d)，7.41-7.57(5H，m)，8.15(1H，d)，8.55(1H，d)，8.74(1H，t)，8.83(1H，d)，9.05(1H，s)，9.28(1H，d)，10.15(1H，s)
实施例14
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(实施例13)制得。在所得非晶态物质中加入乙酸乙酯结晶化。
淡黄色结晶 熔点168～169℃(分解)
元素分析值(C30H32BrN7O2·HCl·0.3CH3CO2C2H5·0.6H2O)
计算值(％)C：55.42 H：5.46 N：14.50
实测值(％)C：55.42 H：5.45 N：14.11
实施例15
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例5)制得。反应在室温下进行20小时，粗生成物先用甲醇热洗涤，然后用乙醚洗涤。
淡黄色结晶 熔点240～244℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，t)，2.23(3H，s)，2.31(2H，q)，2.41(8H，br)，3.67(2H，s)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.92(1H，d)，8.13(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.10(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.41(1H，s)
实施例16
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例15)制得。
微黄色结晶 熔点256～259℃(分解)
元素分析值(C30H31F3N8O·HCl)
计算值(％)C：58.77 H：5.26 N：18.28
实测值(％)C：59.47 H：5.32 N：18.19
实施例17
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例19)和4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 二盐酸盐(参考例5)制得。反应在室温下进行24小时，在通过硅胶柱色谱法精制而获得的非晶态物质中加入氯仿-乙醚(1∶1)结晶化。
微黄色结晶 熔点178～179℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，t)，2.24(3H，s)，2.31(2H，q)，2.41(8H，br)，3.67(2H，s)，7.22(1H，d)，7.44(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.92(1H，d)，8.20(1H，t)，8.25(2H，s)，8.56(1H，d)，8.73(1H，t)，8.82(1H，d)，9.05(1H，s)，9.27(1H，d)，10.41(1H，s)
实施例18
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(实施例17)制得。所得非晶态物质用乙醇结晶化。
微黄色结晶 熔点166～172℃(分解)
元素分析值(C31H31BrF3N7O·HCl·0.5H2O)
计算值(％)C：53.19 H：4.75 N：14.01
实测值(％)C：52.89 H：4.79 N：14.05
实施例19
3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用3-氯-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(参考例4)制得。反应在室温下进行18小时。
微黄色结晶 熔点210～227℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.39(8H，br)，3.61(2H，s)，7.22(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.62(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.12(1H，d)，8.57(1H，d)，9.10(1H，s)，9.30(1H，s)，9.45(2H，s)，10.29(1H，s)
实施例20
3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例19)制得。所得非晶态物质用乙醇结晶化。
微黄色结晶 熔点197～200℃
元素分析值(C28H29ClN8O·HCl)
计算值(％)C：59.47 H：5.35 N：19.81
实测值(％)C：59.73 H：5.38 N：19.90
实施例21
3-氟甲基-4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用3-氟甲基-4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)苯甲酰氯盐酸盐(参考例10)制得。反应在室温下进行3天，通过硅胶柱色谱法精制而得的非晶态物质用乙酸乙酯结晶化。
微黄色结晶 熔点162～164℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.37(1H，m)，1.38-1.57(2H，m)，1.75(2H，t)，2.11(3H，s)，2.23(3H，s)，2.60-2.78(4H，m)，3.23-3.56(2H，m)，5.43(1H，s)，5.67(1H，s)，7.22(1H，d)，7.38(1H，d)，7.45-7.53(2H，m)，7.91(1H，d)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，8.57(1H，d)，9.10(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.23(1H，s)
实施例22
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，使用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(参考例22)及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例2)制得。所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
淡黄色结晶 熔点277℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.40(8H，br)，3.67(2H，s)，7.10-7.23(3H，m)，7.42(1H，dd)，7.91(1H，d)，8.06(1H，d)，8.17-8.25(3H，m)，8.40(1H，s)，9.17(2H，s)，9.27(1H，s)，10.38(1H，s)
实施例23
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，使用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例22)制得。
无色结晶 熔点203～206℃(分解)
元素分析值(C30H30F3N7O·HCl·0.3H2O)
计算值(％)C：59.71 H：5.28 N：16.25
实测值(％)C：59.52 H：5.34 N：16.37
实施例24
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，采用4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(参考例22)和4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例5)制得。所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
淡黄色结晶 熔点256～258℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，t)，2.24(3H，s)，2.31(2H，q)，2.41(8H，br)，3.67(2H，s)，7.13-7.23(3H，m)，7.42(1H，d)，7.92(1H，d)，8.05(1H，d)，8.20-8.24(3H，m)，8.41(1H，s)，9.17(2H，s)，9.27(1H，s)，10.39(1H，s)
实施例25
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例24)制得。
无色结晶 熔点254～256℃(分解)
元素分析值(C31H32F3N7O·HCl·0.6H2O)
计算值(％)C：59.77 H：5.53 N：15.74
实测值(％)C：59.63 H：5.34 N：15.63
实施例26
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
使4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(参考例23)200mg悬浮于乙腈4ml，依次添加4-(二甲基氨基)吡啶78.8mg、N，N-二异丙基-N-乙胺484μl，冰冷搅拌下加入4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯二盐酸盐(参考例5)383mg，室温下搅拌2小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈微黄色结晶的目的化合物93mg。
熔点227～229℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，t)，2.23(3H，s)，2.32(2H，q)，2.41(8H，br)，3.67(2H，s)，7.08(1H，dd)，7.12(1H，s)，7.20(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.92(1H，d)，8.06(1H，d)，8.08-8.25(4H，m)，8.32(1H，s)，8.65(1H，dd)，8.92(1H，d)，10.38(1H，s)
实施例27
4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例26)制得。
无色结晶 熔点230～235℃(分解)
元素分析值(C32H33F3N6O·HCl)
计算值(％)C：62.89 H：5.61 N：13.75
实测值(％)C：63.30 H：5.70 N：13.65
实施例28
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例26同样的方法，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 二盐酸盐(参考例2)制得。萃取用氯仿进行5次，通过硅胶柱色谱法精制获得的粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
微黄色结晶 熔点241～242℃(分解)
元素分析值(C31H31F3N6O·0.4H2O)
计算值(％)C：65.57 H：5.64 N：14.80
实测值(％)C：65.31 H：5.70 N：14.90
实施例29
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 甲磺酸盐
使4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例28)1.21g悬浮于甲醇20ml，添加甲磺酸140μl后加热回流。通过趁热过滤滤去不溶物，减压蒸除滤液的溶剂。在残留物中加入异丙醇结晶化，滤取，获得呈微黄色结晶的目的化合物1.33g。
熔点189～191℃
元素分析值(C31H31F3N6O·CH3SO3H·0.3H2O)
计算值(％)C：58.05 H：5.42 N：12.69
实测值(％)C：58.05 H：5.30 N：12.71
实施例30
4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，采用4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺(参考例20)和4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 二盐酸盐(参考例2)制得。反应于室温下进行92小时，所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
无色结晶 熔点253～254℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，2.38(8H，br)，3.68(2H，s)，7.21(2H，d)，7.28(1H，d)，7.54(2H，m)，7.92(1H，d)，7.94(1H，d)，8.23(1H，d)，8.25(1H，s)，8.37(1H，ddd)，8.64(1H，d)，8.69(1H，dd)，9.20(2H，t)，10.45(1H，s)
实施例31
4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例30)制得。所得粗结晶依次用乙醇、乙醚洗涤。
淡黄色结晶 熔点190～194℃(分解)
元素分析值(C30H30F3N7O·HCl·2.5H2O)
计算值(％)C：56.03 H：5.64 N：15.25
实测值(％)C：55.67 H：5.76 N：15.11
实施例32
4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，采用4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯胺(参考例21)和4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 二盐酸盐(参考例2)制得。反应于室温下进行17小时，所得粗结晶用乙酸乙酯洗涤。
淡黄色结晶 熔点257～267℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40(8H，br)，3.68(2H，s)，7.26-7.31(2H，m)，7.55(1H，dd)，7.92(1H，d)，7.93(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，d)，9.31(1H，s)，9.34(1H，s)，9.37(2H，s)，10.46(1H，s)
实施例33
4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例32)制得。所得粗结晶依次用乙醇、乙醚洗涤。
淡黄色结晶 熔点203～207℃(分解)
元素分析值(C29H29F3N8O·HCl·4H2O)
计算值(％)C：51.90 H：5.71 N：16.70
实测值(％)C：52.50 H：5.68 N：16.24
实施例34
4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
氩气氛下，将4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例14)1.71g溶于无水N，N-二甲基甲酰胺14ml，添加碘化2-氯-1-甲基吡啶_1.56g，室温下搅拌10分钟。依次添加4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例18)1.50g和N，N-二异丙基-N-乙胺1.13ml后，室温下搅拌1小时。在反应液中加水300ml，用乙酸乙酯萃取，在水层中加入饱和碳酸氢钠200ml，再用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残渣用柱色谱法精制，粗结晶用乙醚-乙酸乙酯洗涤，获得呈微黄色结晶的目的化合物1.68g。
熔点207～209℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23(3H，s)，2.25-2.62(9H，m)，2.68(1H，t)，3.67(2H，s)，4.40(1H，t)，4.64(1H，t)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.92(1H，s)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例35
4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例34)制得。所得粗结晶用乙醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点213～233℃(分解)
元素分析值(C30H30F4N8O·HCl·0.2H2O)
计算值(％)C：56.77 H：4.99 N：17.66
实测值(％)C：56.62 H：4.99 N：17.77
实施例36
4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例34同样的方法，采用4-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基苯甲酸(参考例15)制得。通过柱色谱法精制获得的非晶态物质用乙醚-乙酸乙酯结晶化。
淡黄色结晶 熔点193～198℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.09(6H，s)，0.88(9H，s)，2.24(3H，s)，2.30-3.65(10H，m)，3.79(2H，s)，3.91(2H，s)，7.25(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.92(1H，d)，8.14(1H，d)，8.27(1H，d)，8.29(1H，s)，8.59(1H，s)，9.12(1H，s)，9.30(1H，s)，9.47(2H，s)，10.44(1H，s)
步骤2
4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将步骤1获得的4-{4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺2.03g溶于无水四氢呋喃25ml，冰冷下搅拌。添加氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)5.74ml，搅拌5分钟后室温下搅拌22小时。在反应液中加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用乙酸乙酯对洗涤后的水层进行4次萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物890mg。
熔点188～192℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23(3H，s)，2.38(2H，t)，2.43(8H，br)，3.48(2H，q)，3.66(2H，s)，4.40(1H，t)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.92(1H，d)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，d)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例37
4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例36)制得。
微黄色结晶 熔点248～255℃(分解)
元素分析值(C30H31F3N8O2·HCl·0.2H2O)
计算值(％)C：56.95 H：5.16 N：17.71
实测值(％)C：56.80 H：5.06 N：17.71
实施例38
(+)-4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例34同样的方法，采用4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例12)制得。反应后处理是在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌后滤取析出的结晶，用水洗涤。
黄色结晶
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-2.06(2H，m)，2.10(6H，s)，2.24(3H，s)，2.41-2.85(5H，m)，3.79(2H，d)，7.24(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.90(1H，d)，8.14(1H，s)，8.23(1H，d)，8.25(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.43(1H，s)
步骤2
(+)-4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。所得粗结晶依次用二异丙醚、乙醚洗涤。
淡黄色结晶熔点178℃(分解)
[α]D 20：+9.75°(c＝1.025，甲醇)
元素分析值(C30H31F3N8O·HCl·1.5H2O)
计算值(％)C：56.29 H：5.51 N：17.51
实测值(％)C：56.11 H：5.43 N：17.60
实施例39
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
按照与实施例34同样的方法，采用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例13)及3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯胺(参考例19)制得。
淡黄色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.37(3H，s)，2.44(4H，t)，3.46(4H，t)，3.72(2H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.94(1H，s)，7.98(1H，s)，8.05(1H，dd)，8.18(1H，s)，8.54(1H，d)，8.66-8.70(2H，m)，8.75(1H，d)，9.14(1H，d)
步骤2
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
在步骤1获得的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺214mg中添加三氟乙酸1.5ml，室温下搅拌1小时。在反应液中添加10％氢氧化钠水溶液10ml使其呈碱性(pH9)，用乙酸乙酯萃取2次后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，粗生成物用乙醚-乙酸乙酯结晶化，获得呈淡黄色结晶的目的化合物99mg。
熔点195～197℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24(3H，s)，2.33(4H，br)，2.71(4H，br)，3.64(2H，s)，7.22(1H，d)，7.45(1H，d)，7.51(1H，d)，7.94(1H，d)，8.22(3H，d)，8.55(1H，d)，8.73(1H，s)，8.81(1H，s)，9.05(1H，s)，9.27(1H，s)，10.40(1H，s)
实施例40
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺(实施例39)制得。在所得非晶态物质中加入氯仿-乙醚-甲醇结晶化。
微黄色结晶 熔点176～182℃(分解)
元素分析值(C29H27BrF3N7O·HCl·1.5H2O)
计算值(％)C：50.48 H：4.53 N：14.21
实测值(％)C：50.25 H：4.21 N：13.91
实施例41
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例34同样的方法，采用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例13)及4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯胺(参考例23)制得。通过硅胶柱色谱法精制获得的粗结晶用正己烷-乙酸乙酯重结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.37(3H，s)，2.44(4H，t)，3.46(4H，t)，3.72(2H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.94(1H，s)，7.98(1H，s)，8.05(1H，dd)，8.18(1H，s)，8.54(1H，d)，8.66-8.70(2H，m)，8.75(1H，d)，9.14(1H，d)
步骤2
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例39(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.32(3H，s)，2.40(4H，t)，3.43(4H，t)，3.67(2H，s)，6.96(1H，dd)，7.08(1H，s)，7.23(2H，s)，7.38(1H，dd)，7.73(1H，s)，7.89(1H，d)，7.95-8.15(3H，m)，8.22(1H，d)，8.40(1H，d)，8.64(1H，dd)，8.89(1H，d)
实施例42
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例41)制得。在所得非晶态物质中加入异丙醇结晶化。
淡黄色结晶 熔点190～195℃(分解)
元素分析值(C30H29F3N6O·HCl·0.36(CH3)CHOH·1.9H2O)
计算值(％)C：57.64 H：5.89 N：13.40
实测值(％)C：58.02 H：5.47 N：12.97
实施例43
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 三氟乙酸盐
步骤1
4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例34同样的方法，采用4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例13)制得。
微黄色结晶 熔点182～186℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.36(3H，s)，2.43(4H，t)，3.45(4H，t)，3.71(2H，s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，d)，7.23(1H，d)，7.95(1H，d)，8.00-8.20(2H，m)，8.14(1H，s)，8.56(1H，d)，8.65(1H，s)，9.30(1H，s)，9.42(2H，s)
步骤2
4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 三氟乙酸盐
在步骤1获得的4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺1.54g中添加三氟乙酸15ml，室温下搅拌1小时。减压蒸除三氟乙酸后，残留物用硅胶柱色谱法(Chromatorex(Fuji Silysia Chemical Co.，Ltd.)，氯仿→氯仿/甲醇(10/1))精制，用乙酸乙酯使所得非晶态物质结晶化，获得目的化合物1.23g。
淡黄色结晶 熔点199～202℃(分解)
元素分析值(C28H27F3N8O·CF3CO2H·2H2O)
计算值(％)C：51.58 H：4.62 N：16.04
实测值(％)C：51.71 H：4.26 N：16.13
实施例44
4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-[4-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例34同样的方法，采用4-[1-(叔丁氧基羰基)-2-氨基甲酰基哌嗪-4-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例16)制得。反应于室温下进行6小时。
淡黄色结晶 熔点206～209℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(9H，s)，1.99-2.35(3H，m)，2.24(3H，s)，2.75(1H，br)，3.15-3.46(1H，m)，3.51-3.80(3H，m)，4.32(1H，br)，7.06(1H，s)，7.24(1H，d)，7.26(1H，s)，7.48(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.92(1H，d)，8.14(1H，d)，8.22(1H，d)，8.27(1H，s)，8.58(1H，d)，9.12(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.44(1H，s)
步骤2
4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在步骤1获得的4-[4-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺1.52g中添加三氟乙酸6.0ml，室温下搅拌1小时。减压蒸除三氟乙酸后，将残渣溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物963mg。
熔点235～238℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.92(6H，m)，2.24(3H，s)，3.19(1H，d)，3.66(2H，s)，7.08(1H，s)，7.24(2H，d)，7.47(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.95(1H，d)，8.14(1H，s)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.58(1H，d)，9.12(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.44(1H，s)
实施例45
4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例44)制得。
淡黄色结晶 熔点205～208℃
元素分析值(C29H28F3N9O2·HCl·1.3H2O)
计算值(％)C：53.47 H：4.89 N：19.35
实测值(％)C：53.11 H：4.92 N：19.79
实施例46
(-)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基苯甲酸(参考例17)800mg溶于无水N，N-二甲基甲酰胺7ml，依次添加N，N-二异丙基-N-乙胺0.67ml、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基_六氟磷酸盐(PyBOP)1.00g后，于室温下搅拌30分钟。添加4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(参考例18)，室温下搅拌18小时。用水稀释反应液，再用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后残留物用硅胶柱色谱法精制，获得淡黄色非晶态的目的化合物453mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.82-2.10(1H，m)，2.34(3H，s)，2.51-2.69(1H，m)，3.18-3.30(2H，m)，4.24(1H，q)，4.60(1H，d)，4.79(1H，d)，5.35(1H，d)，7.12-7.26(4H，m)，7.46(1H，d)，8.02(1H，d)，8.18(1H，s)，8.42(1H，s)，8.55(1H，d)，8.63(1H，s)，9.28(1H，s)，9.41(2H，s)
步骤2
(-)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在步骤1获得的4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺439mg中添加三氟乙酸2.0ml，室温下搅拌1小时。在水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性后，用氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制。在所得非晶态物质中加入乙酸乙酯结晶化，滤取，获得呈黄色结晶的目的化合物244mg。
熔点156～159℃(分解)
[α]D 20：-26.13°(c＝0.352，甲醇)
元素分析值(C28H25F3N8O·0.5CH3CO2C2H5·0.5H2O)
计算值(％)C：58.53 H：4.91 N：18.20
实测值(％)C：58.99 H：4.88 N：17.76
实施例47
4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在4-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(参考例31)6.00g的无水N，N-二甲基甲酰胺60ml溶液中添加(S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷1.51g、碳酸钾1.83g，室温下搅拌14小时。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得淡黄色结晶4.57g。
熔点179～183℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.80(1H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.09(6H，s)，2.23(3H，s)，2.30-2.90(5H，m)，3.73(1H，d)，3.83(1H，d)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.89(1H，d)，8.13(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.46(2H，s)，10.44(1H，s)
实施例48
(-)-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例47)制得。所得粗结晶用异丙醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点154～158℃(分解)
[α]D 20：-10.25°(c＝0.546，甲醇)
元素分析值(C30H31F3N8O·HCl·2.5H2O)
计算值(％)C：54.75 H：5.67 N：17.03
实测值(％)C：54.72 H：5.38 N：16.96
实施例49
4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用1-甲基哌嗪-2-羧酰胺二盐酸盐(参考例24)制得。碳酸钾的用量为原料的10倍当量。
微黄色结晶 熔点248～253℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.90(7H，m)，2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，3.69(2H，br)，7.10(1H，br)，7.21(1H，br)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.91(1H，d)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.10(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.43(1H，s)
实施例50
4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例49)制得。
淡黄色结晶 熔点203～208℃
元素分析值(C30H30F3N9O2·HCl·1.7H2O)
计算值(％)C：53.56 H：5.15 N：18.74
实测值(％)C：53.53 H：4.98 N：18.46
实施例51
4-[(S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-(+)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷制得。
微黄色结晶 熔点147～152℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-2.85(17H，m)，2.23(3H，s)，3.57(1H，d)，4.39(1H，d)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.94(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，d)，8.23(1H，s)，8.57(1H，d)，9.10(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.40(1H，s)
实施例52
(-)-4-[(S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例51)制得。
淡黄色非晶态
[α]D 20：-11.00°(c＝0.509，甲醇)
元素分析值(C33H35F3N8O·HCl·0.5H2O)
计算值(％)C：59.86 H：5.63 N：16.92
实测值(％)C：59.66 H：5.89 N：16.61
实施例53
4-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷二盐酸盐(参考例25)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
黄色结晶 熔点174～181℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.09(6H，s)，2.23(3H，s)，2.42(2H，d)，2.50-2.70(1H，m)，2.81(2H，t)，3.30-3.50(2H，m)，3.77(2H，s)，7.23(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.82(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，d)，8.23(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.41(1H，s)
实施例54
4-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例53)制得。
淡黄色结晶 熔点142～152℃(分解)
元素分析值(C30H31F3N8O·HCl·H2O)
计算值(％)C：57.10 H：5.43 N：17.76
实测值(％)C：57.41 H：5.79 N：17.53
实施例55
4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-(+)-2-甲基哌嗪制得。
黄色结晶 熔点193～196℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d)，1.80(1H，t)，2.00-2.30(1H，m)，2.37(3H，s)，2.73(2H，d)，2.80-3.00(3H，m)，3.69(2H，s)，7.08(1H，s)，7.20(1H，d)，7.21-7.30(2H，m)，7.85(1H，s)，7.98(1H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，s)，8.58(1H，d)，8.67(1H，s)，9.32(1H，s)，9.43(2H，s)
实施例56
(+)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的的方法，采用(R)-(-)-2-甲基哌嗪制得。
淡黄色结晶
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90(3H，d)，1.64(1H，t)，1.80-2.10(2H，m)，2.24(3H，s)，2.50-2.90(5H，m)，3.63(2H，s)，7.24(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.94(1H，d)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)，8.25(1H，s)，8.58(1H，d)，9.12(1H，s)，9.30(1H，s)，9.47(2H，s)，10.42(1H，s)
步骤2
(+)-4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
黄色结晶 熔点254～258℃
[α]D 20：+9.63°(c＝0.498，甲醇)
元素分析值(C29H29F3N8O·HCl·0.3C2H5OH·H2O)
计算值(％)C：55.85 H：5.46 N：17.97
实测值(％)C：55.93 H：5.33 N：18.08
实施例57
(-)-4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷 二盐酸盐(参考例26)制得。碳酸钾的用量为原料的6倍当量。
淡黄色结晶
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(6H，t)，1.50-1.80(1H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.24(3H，s)，2.30-2.80(9H，m)，3.74(1H，d)，3.82(1H，d)，7.24(1H，d)，7.47(1H，d)，7.52(1H，d)，7.89(1H，d)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)，8.25(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.42(1H，s)
步骤2
(-)-4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
淡黄色结晶 熔点200～202℃
[α]D 20：-9.74°(c＝0.513，甲醇)
元素分析值(C32H35F3N8O·HCl·2.5H2O)
计算值(％)C：56.01 H：6.02 N：16.33
实测值(％)C：56.27 H：5.94 N：15.96
实施例58
(-)-4-[(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-[(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷 盐酸盐(参考例27)制得。碳酸钾的用量为原料的3.8倍当量。
黄色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.90(5H，m)，1.90-2.20(1H，m)，2.30-2.90(9H，m)，2.37(3H，s)，3.85(2H，s)，7.08(1H，s)，7.19(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.87(1H，s)，7.95(1H，d)，8.01(1H，d)，8.14(1H，s)，8.58(1H，d)，8.64(1H，s)，9.32(1H，s)，9.43(2H，s)
步骤2
(-)-4-[(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-[(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
黄色结晶 熔点168～171℃
[α]D 20：-12.20°(c＝1.016，甲醇)
元素分析值(C32H33F3N8O·HCl·3H2O)
计算值(％)C：55.45 H：5.82 N：16.17
实测值(％)C：55.44 H：5.48 N：16.06
实施例59
4-[(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-[(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷二盐酸盐(参考例28)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
微黄色结晶 熔点187～190℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.13(6H，s)，2.24(3H，s)，2.30-2.90(5H，m)，3.20(3H，s)，3.60-3.90(3H，m)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)，7.52(1H，d)，7.89(1H，d)，8.14(1H，s)，8.24(1H，d)，8.25(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.42(1H，s)
步骤2
4-[(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-[(3S，4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。粗结晶用异丙醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点155～161℃(分解)
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·0.2i-PrOH·1.5H2O)
计算值(％)C：55.64 H：5.70 N：16.43
实测值(％)C：55.59 H：5.37 N：16.69
实施例60
(-)-4-[(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-[(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷二盐酸盐(参考例29)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
淡黄色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d)，1.51(1H，m)，2.06-2.35(2H，m)，2.20(6H，s)，2.35(3H，s)，2.61-2.89(2H，m)，2.99(1H，dd)，3.49(1H，dd)，4.07(1H，d)，7.09(1H，s)，7.18(1H，d)，7.23-7.29(2H，m)，8.00-8.06(3H，m)，8.14(1H，s)，8.56(1H，d)，8.63(1H，s)，9.31(1H，s)，9.41(2H，s)
步骤2
(-)-4-[(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-[(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
黄色结晶 熔点188～193℃
[α]D 20：-51.87°(c＝0.347，甲醇)
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·0.5C2H5OH·2H2O)
计算值(％)C：55.23 H：6.13 N：16.62
实测值(％)C：55.42 H：6.10 N：16.96
实施例61
4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(Synthetic Communications，1998，28，3919-3926)制得。
淡黄色非晶态
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.90(4H，m)，1.43(9H，s)，2.10-2.60(3H，m)，2.33(3H，s)，2.68(1H，br)，3.64(2H，s)，3.70(1H，br)，4.89(1H，br)，7.05-7.25(4H，m)，7.86(1H，d)，8.01(1H，d)，8.13(1H，s)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d)，8.67(1H，s)，9.29(1H，s)，9.41(2H，s)
步骤2
4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例46(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。萃取采用氯仿-甲醇混合液(10∶1)进行，蒸除溶剂后获得的粗结晶用乙醚洗涤。
淡黄色结晶 熔点163～167℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90-2.90(11H，m)，2.24(3H，s)，3.59(1H，d)，3.69(1H，d)，7.24(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.94(1H，d)，8.13(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例62
(+)-4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例61)制得。
淡黄色结晶 熔点193～199℃
[α]D 20：+28.31°(c＝0.438，甲醇)
元素分析值(C29H29F3N8O·HCl·2.1H2O)
计算值(％)C：54.69 H：5.41 N：17.59
实测值(％)C：54.33 H：5.40 N：18.05
实施例63
4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例61)1.47g的甲醇30ml悬浮液中依次加入乙酸3ml、37％甲醛水溶液2ml、三乙酰氧基硼氢化钠1.66g，室温下搅拌14小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡黄色结晶的目的化合物0.62g。
熔点160～162℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.30(1H，m)，1.30-2.40(6H，m)，2.15(6H，s)，2.24(3H，s)，2.69(1H，d)，2.89(1H，d)，3.68(2H，s)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)，7.52(1H，d)，7.93(1H，d)，8.13(1H，s)，8.23(1H，d)，8.25(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例64
(+)-4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例63)制得。所得粗结晶用丙酮洗涤。
淡黄色结晶 熔点195～198℃
[α]D 20：+15.92°(c＝0.314，甲醇)
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·2H2O)
计算值(％)C：56.15 H：5.78 N：16.90
实测值(％)C：55.45 H：5.80 N：17.30
实施例65
4-((3S，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷基-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-[(3S，4R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(3S，4R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基吡咯烷(四面体：不对称，1997，8，883-887)制得。
微黄色结晶 熔点191～201℃
步骤2
4-((3S，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷基-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例46(步骤2)同样的方法，采用步骤1获得的4-[(3S，4R)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。萃取采用氯仿-甲醇混合液(10∶1)进行。
淡黄色结晶 熔点148～155℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(3H，d)，1.65-1.85(1H，m)，2.10-2.40(2H，m)，2.23(3H，s)，2.60-2.90(3H，m)，3.71(1H，d)，3.83(1H，d)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.93(1H，d)，8.13(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例66
4-[(3S，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例63同样的方法，采用4-((3S，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例65)制得。
淡黄色结晶 熔点153～156℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H，d)，2.00-2.50(4H，m)，2.11(6H，s)，2.23(3H，s)，2.60-2.70(2H，m)，3.66(1H，d)，3.78(1H，d)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.89(1H，d)，8.13(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.46(2H，s)，10.41(1H，s)
实施例67
(-)-4-[(3S，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(3S，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例66)制得。
淡黄色结晶 熔点164～174℃(分解)
[α]D 20：-2.43°(c＝0.493，甲醇)
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·0.5H2O)
计算值(％)C：58.53 H：5.55 N：17.62
实测值(％)C：58.50 H：5.73 N：17.38
实施例68
(-)-4-[(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-{(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷(参考例30)制得。
黄色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.60-1.90(2H，m)，2.00-2.70(4H，m)，2.36(3H，s)，2.86(3H，s)，3.79(2H，s)，4.80(1H，br)，7.09(1H，s)，7.18(1H，d)，7.24(2H，s)，7.89(1H，d)，8.02(1H，s)，8.04(1H，d)，8.15(1H，s)，8.57(1H，d)，8.65(1H，s)，9.31(1H，s)，9.42(2H，s)
步骤2
(-)-4-[(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
将步骤1获得的4-{(S)-3-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]吡咯烷-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺0.99g溶于二氯甲烷15ml，添加三氟乙酸10ml后，于室温搅拌1小时。用20％氢氧化钠水溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈肉色结晶的目的化合物0.70g。
熔点142～149℃(分解)
[α]D 20：-7.14°(c＝1.007，甲醇)
元素分析值(C29H29F3N8O·HCl·0.6H2O)
计算值(％)C：66.75 H：5.31 N：19.54
实测值(％)C：66.78 H：5.30 N：19.37
实施例69
(-)-4-((S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤1
4-((S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例63同样的方法，采用4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例55)制得。
黄色结晶
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d)，1.99(1H，t)，2.10-2.30(1H，m)，2.30(3H，s)，2.35(2H，d)，2.37(3H，s)，2.60-2.80(3H，m)，3.69(2H，s)，7.08(1H，s)，7.19(1H，d)，7.24(1H，s)，7.27(1H，s)，7.87(1H，s)，7.97(1H，d)，8.05(1H，d)，8.14(1H，s)，8.58(1H，d)，8.65(1H，s)，9.32(1H，s)，9.43(2H，s)
步骤2
(-)-4-((S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用步骤1获得的4-((S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
黄色结晶 熔点187～193℃
[α]D 20：-5.27°(c＝0.379，甲醇)
元素分析值(C30H31F3N8O·HCl·2.6H2O)
计算值(％)C：54.60 H：5.68 N：16.98
实测值(％)C：54.46 H：5.46 N：16.81
实施例70
4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例63同样的方法，采用4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例56(步骤1))制得。
黄色粉末 熔点246～249℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d)，1.99(1H，t)，2.10-2.30(1H，m)，2.30(3H，s)，2.35(2H，d)，2.36(3H，s)，2.60-2.80(3H，m)，3.69(2H，s)，7.08(1H，s)，7.19(1H，d)，7.24(2H，d)，7.87-8.07(3H，m)，8.14(1H，s)，8.57(1H，d)，8.65(1H，s)，9.31(1H，s)，9.43(2H，s)
实施例71
(+)-4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例70)制得。
淡黄色结晶 熔点186～194℃
[α]D 20：+5.42°(c＝0.369，甲醇)
元素分析值(C30H31F3N8O·HCl·0.4C2H5OH·2H2O)
计算值(％)C：54.77 H：5.88 N：17.04
实测值(％)C：55.04 H：5.65 N：16.74
实施例72
4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
步骤1
4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮
在4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮403mg及溴化钠525mg中添加无水N，N-二甲基甲酰胺0.8ml，室温下搅拌1.5小时。在反应液中添加无水丙酮1.2ml，室温下再搅拌1小时后，滤去不溶物。不溶物用无水丙酮0.8ml洗涤3次，所得微黄色溶液用于其后的反应。
步骤2
4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在4-(哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(参考例32)1.22g的无水N，N-二甲基甲酰胺5ml悬浮液中加入碳酸氢钾222mg，于室温搅拌下，在其中滴加步骤1获得的4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮的丙酮溶液。室温下搅拌10小时后，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取5次。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得淡黄色非晶态的目的化合物1.00g。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H，s)，2.37(3H，s)，2.55(8H，br)，3.36(2H，s)，3.72(2H，s)，7.09(1H，br)，7.19(1H，d)，7.24(2H，br)，7.92(1H，s)，7.94(1H，d)，8.05(1H，d)，8.14(1H，s)，8.57(1H，d)，8.65(1H，s)，9.31(1H，s)，9.43(2H，s)
实施例73
4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例72)制得。所得粗结晶用甲醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点218～226℃(分解)
元素分析值(C33H31F3N8O4·HCl·3H2O)
计算值(％)C：56.86 H：4.63 N：16.07
实测值(％)C：56.55 H：4.70 N：16.14
实施例74
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
在4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-[4-甲基-3-(硫脲基)苯基]苯甲酰胺(参考例33)697mg中依次添加乙醇3ml、水1.5ml、1N盐酸1.5ml，于65℃的油浴中加温。然后，在其中加入4-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(J.Heterocycl.Chem.，1970，7，1137-1141)421mg的水溶液6ml，搅拌2小时。将反应液放冷后用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后减压下蒸除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色结晶的目的化合物701mg。
熔点226～227℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17(3H，s)，2.20-2.60(8H，m)，2.28(3H，s)，3.69(2H，s)，7.22(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.68(1H，s)，7.94(2H，d)，7.94(1H，d)，8.26(1H，d)，8.28(1H，s)，8.58(2H，d)，8.70(1H，d)，9.51(1H，s)，10.44(1H，s)
实施例75
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺制得。
淡黄色结晶 熔点186～188℃
元素分析值(C29H29F3N6OS·HCl·H2O)
计算值(％)C：56.08 H：5.19 N：13.53
实测值(％)C：56.37 H：5.26 N：13.25
实施例76
4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷 二盐酸盐(参考例34)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
黄色结晶 熔点169～173℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.01(6H，s)，2.23(3H，s)，2.75-2.90(3H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.80(2H，s)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.83(1H，d)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.10(1H，s)，9.29(1H，s)，9.45(2H，s)，10.41(1H，s)
实施例77
4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例76)制得。
淡黄色结晶 熔点159～167℃(分解)
元素分析值(C29H29F3N8O·HCl·H2O)
计算值(％)C：56.45 H：5.23 N：18.16
实测值(％)C：56.35 H：5.04 N：17.90
实施例78
4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷 二盐酸盐(参考例35)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
黄色结晶 熔点159～164℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.50(1H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.00-2.70(7H，m)，2.10(6H，s)，2.23(3H，s)，3.78(2H，s)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.91(1H，d)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.46(2H，s)，10.41(1H，s)
实施例79
4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例78)制得。粗结晶用异丙醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点114～122℃(分解)
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·0.5i-PrOH·0.5H2O)
计算值(％)C：58.61 H：5.97 N：16.67
实测值(％)C：58.73 H：5.87 N：16.31
实施例80
4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷 二盐酸盐(参考例36)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
黄色结晶 熔点158～163℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.50(1H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.00-2.70(7H，m)，2.11(6H，s)，2.23(3H，s)，3.78(2H，s)，7.23(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.91(1H，d)，8.12(1H，d)，8.22(1H，d)，8.24(1H，s)，8.57(1H，d)，9.11(1H，s)，9.29(1H，s)，9.46(2H，s)，10.41(1H，s)
实施例81
4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺 盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例80)制得。粗结晶用异丙醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点114～122℃(分解)
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·0.5i-PrOH·0.2H2O)
计算值(％)C：59.08 H：5.86 N：16.96
实测值(％)C：59.02 H：5.79 N：16.62
实施例82
4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷二盐酸盐(参考例37)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
微黄色结晶 熔点185～188℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.13(6H，s)，2.24(3H，s)，2.30-2.90(5H，m)，3.20(3H，s)，3.60-3.90(3H，m)，7.24(1H，d)，7.48(1H，d)，7.52(1H，d)，7.89(1H，d)，8.14(1H，s)，8.24(1H，d)，8.25(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，9.46(2H，s)，10.42(1H，s)
实施例83
4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
按照与实施例2同样的方法，采用4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例82)制得。粗结晶用异丙醇洗涤。
淡黄色结晶 熔点166～170℃
元素分析值(C31H33F3N8O·HCl·1.5H2O)
计算值(％)C：55.56 H：5.57 N：16.72
实测值(％)C：55.53 H：5.19 N：16.77
实施例84
4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，采用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(专利文献1)和4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基苯甲酰氯盐酸盐(参考例11)制得。
实施例85
4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例1同样的方法，采用4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯胺(专利文献1)和4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基苯甲酰氯 盐酸盐(参考例7)制得。
实施例86
4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例47同样的方法，采用4-(溴甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(参考例82)和(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二盐酸盐(参考例35)制得。碳酸钾的用量为原料的5倍当量。
上述实施例1～86的结构式示于表2。
表2
表2(续)
表2(续)
Figure A20048003904801121
表2(续)
Figure A20048003904801131
表2(续)
表2(续)
表2(续)
Figure A20048003904801161
表2(续)
Figure A20048003904801171
表2(续)
Figure A20048003904801181
表2(续)
表2(续)
表2(续)
Figure A20048003904801211
表2(续)
Figure A20048003904801221
表2(续)
Figure A20048003904801231
表2(续)
试验例1
细胞增殖抑制作用
将用含10％(v/v)胎牛血清(FCS)(Sigma公司制)的RPMI-1640培养基(Sigma公司制)(RPMI-1640/FCS)进行继代培养的对数增殖期的K562细胞(AmericanType Culture Collection公司制)和U937细胞(American Type Culture Collection公司制)用RPMI-1640/FCS培养基各接种100μl于96孔板(costar公司制)中，使细胞分别达到5000个/孔和4000个/孔，在CO2培养箱内培养一晚。用二甲亚砜(DMSO)(nacalai tesque公司制)将被验药物调制为试验浓度(0，0.00001～1μM)的1000倍浓度，用RPMI-1640/FCS培养基稀释500倍后，各添加100μl，在CO2培养箱内培养。72小时后，各添加20μl作为存活细胞数的测定试剂的细胞计数盒-8(Cell counting Kit-8)(5mmol/l WST-8，0.2mmol/l 1-甲氧基PMS，150mmol/l NaCl)(Dojindo公司制)。在CO2培养箱内进行3小时的显色反应后，用多水平计数器ARVO sx(Wallac公司制)对WST-8经细胞内脱氢酶还原而生成的甲 (formazan)的450nm吸光度进行测定。
将用含0.1％的DMSO的RPMI-1640/FCS培养基在CO2培养箱内培养72小时后的细胞的接种部位的吸光度作为细胞增殖抑制作用0％，将未接种细胞的部位的吸光度作为100％，换算成log(抑制率/(100-抑制率))，对log conc值画出曲线，算出IC50值(μM)。其结果示于表3。
作为对照药物，采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺(参考专利文献1)。
                            表3
  被验药物   K562细胞(IC50值：μM)   U937细胞(IC50值：μM)   比值(U937细胞/K562细胞)
  实施例2   0.00012   15   1125000
  实施例4   0.00012   28   233333.3
  实施例6   ＜0.00001   4.3   ＞430000
  实施例8   ＜0.00001   4.6   ＞460000
  实施例10   ＜0.00001   8.1   ＞810000
  实施例12   0.00071   4.7   6619.7
  实施例14   0.00038   2.0   5263.2
  实施例16   0.000013   4.1   315384.6
  实施例18   ＜0.00001   4.6   ＞460000
  实施例20   0.00037   29   78378.4
  实施例21   0.00085   42   49411.8
  实施例23   ＜0.00001   5.0   ＞500000
  实施例25   0.00044   3.8   8636.4
  实施例27   0.000032   2.6   81250
  实施例29   0.0012   1.4   1166.7
  实施例31   0.001   2.1   2100
  实施例33   0.0014   11   7857.1
  实施例35   ＜0.00001   11   ＞1100000
  实施例37   ＜0.00001   10   ＞1000000
  实施例38   ＜0.00001   8.9   ＞890000
  实施例40   0.00029   4.4   15172.4
  实施例42   ＜0.00001   1.4   ＞140000
  实施例43   ＜0.00001   3.9   ＞390000
  实施例45   0.0004   15   37500
  实施例46   0.0027   29   10740.7
  实施例48   0.000038   12   315789.5
  实施例50   0.000067   16   238806.0
  实施例52   0.000061   3.9   63934.4
  实施例54   0.0024   16   6666.7
  实施例55   ＜0.00001   10   ＞1000000
  实施例56   ＜0.00001   4.4   ＞440000
  实施例57   0.00085   5.6   6588.2
  实施例58   0.000093   9.4   101075.3
  实施例59   0.00068   13   19117.6
  实施例60   ＜0.00001   4.0   400000
  实施例62   0.000018   1.6   88888.9
  实施例64   0.00017   3.7   21764.7
  实施例67   0.000066   6.5   98484.8
  实施例68   ＜0.00001   5.8   ＞580000
  实施例69   ＜0.00001   10   ＞1000000
  实施例71   ＜0.00001   6.7   ＞670000
  实施例73   ＜0.00001   9.7   ＞980000
  实施例75   0.000049   2.7   55102.0
  实施例77   0.0073   ＞100   ＞13699
  实施例79   0.0046   20   4348
  实施例81   0.0036   ＞100   ＞27778
  对照药物   0.13   17.8   136.9
如上述表3所示，明确本发明化合物与对照药物相比具有非常强的细胞增殖抑制作用。此外，用于试验例1的K562细胞是从发生急性病变的末期慢性骨髓性白血病患者的胸水采集的BCR-ABL阳性细胞，U937细胞是从网状肉瘤患者的胸水采集的恶性BCR-ABL阴性细胞。从对这两种细胞的细胞增殖抑制率的比值(U937细胞/K562细胞)看，与对照药物相比，也可明确本发明化合物是安全性很高的药物(20倍～8000倍以上)。
此外，明确本发明化合物对于E255K表达细胞也具有细胞增殖抑制作用，因此对于今后出现的变异型激酶，也能够期待其显示足够的自身磷酸化抑制作用，作为慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等疾病的治疗剂非常有用。
制剂例1
片剂(内服片剂)
配方1片80mg中
实施例1的化合物        5.0mg
玉米淀粉               46.6mg
结晶纤维素             24.0mg
甲基纤维素             4.0mg
硬脂酸镁               0.4mg
按照常规方法对上述比例的混合粉末压片成形，获得内服片剂。
制剂例2
片剂(内服片剂)
配方1片80mg中
实施例2的化合物     5.0mg
玉米淀粉            46.6mg
结晶纤维素          24.0mg
甲基纤维素          4.0mg
硬脂酸镁            0.4mg
按照常规方法对上述比例的混合粉末压片成形，获得内服片剂。
产业上利用的可能性
如上所述，本发明化合物是对BCR-ABL酪氨酸激酶具有良好的抑制活性的化合物，所以以本发明化合物为有效成分的医药组合物作为对包括人在内的哺乳动物的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、慢性骨髓性白血病治疗剂、急性骨髓性白血病治疗剂、急性淋巴性白血病治疗剂有用。

Claims (8)

1.酰胺衍生物或其医药品所允许的盐，其特征在于，为以下的通式[1]表示的化合物，所述化合物为以下的(A)、(B)或(C)的任一种情况，
Figure A2004800390480002C1
(A)
R1表示以下的(1)～(3)的基团中的任一种，
(1)-CH2-R11，R11表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基被选自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基的1个基团取代，还可被1～2个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(2)-O-R12，R12表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R121(R121表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(3)-CH＝R13，R13表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R131(R131表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
R2表示烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤素或烷氧基，
Het1为以下的化学式[2]～[8]的任一种表示的基团，
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基，该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤素或氨基取代，
但是，R11为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(该吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基被选自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基的1个基团取代，还可被1～2个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代)，Het1为式[6]表示的基团，Het2为吡嗪基或可被烷基取代的吡啶基的化合物除外；
(B)
R1表示-CH2-R14，R14表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
R2表示烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤素或烷氧基，
Het1为以下的化学式[9]～[10]的任一种表示的基团，
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基，该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤素或氨基取代；
(C)
R1表示以下的(1)～(3)的基团中的任一种，
(1)-CH2-R11，R11表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基被选自氧代基、-CH2-R111(R111表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基的1个基团取代，还可被1～2个相同或不同的烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(2)-O-R12，R12表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R121(R121表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
(3)-CH＝R13，R13表示含氮饱和杂环基，该含氮饱和杂环基可被1～3个相同或不同的氧代基、-CH2-R131(R131表示含氮饱和杂环基)、含氮饱和杂环基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，
R2表示烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、酰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或氰基，
R3表示氢、卤素或烷氧基，
Het1为以下的化学式[9]～[10]的任一种表示的基团，
Het2表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或1，2-二氢哒嗪基，该Het2可被1～3个相同或不同的烷基、卤素或氨基取代。
2.如权利要求1所述的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐，其特征在于，选自以下的(1)～(14)的化合物，
(1)4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(2)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(3)4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(3-吡啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(4)4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[6-(5-嘧啶基)嘧啶-4-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(5)(-)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(6)4-[(S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(7)4-[3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(8)4-[(S)-3-(1-吡咯烷基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(9)4-{4-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(11)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(12)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(13)4-[(S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(14)4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
3.选自以下的(1)～(37)的化合物的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐，
(1)3-二氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(2)3-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(3)4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(4)3，5-二氯-4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(5)3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(6)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(7)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(8)3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(9)3-氟甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(10)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(11)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(12)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(13)4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(14)4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(15)4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(16)4-[(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(17)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-溴吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺，
(18)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)吡啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(19)4-(1-哌嗪基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(20)4-(3-氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(21)4-[(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(22)4-(3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(23)4-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(24)4-((R)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(25)4-[(S)-3-(N，N-二乙基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(26)4-[(2R，4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(27)4-((S)-3-氨基哌啶子基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(28)4-[(S)-3-(二甲基氨基)哌啶子基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(29)4-((3S，4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(30)4-[(3S，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(31)4-[(S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(32)4-((S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(33)4-((R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(34)4-[(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(5-嘧啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(35)4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(36)4-(1-甲基哌啶-4-亚基甲基)-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺，
(37)4-[(R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基甲基]-3-三氟甲基-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺。
4.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐作为有效成分。
5.BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐作为有效成分。
6.慢性骨髓性白血病治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐作为有效成分。
7.急性淋巴性白血病治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐作为有效成分。
8.急性骨髓性白血病治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的酰胺衍生物或其医药品所允许的盐作为有效成分。
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