JP6994715B2 - Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ - Google Patents
Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ Download PDFInfo
- Publication number
- JP6994715B2 JP6994715B2 JP2017194585A JP2017194585A JP6994715B2 JP 6994715 B2 JP6994715 B2 JP 6994715B2 JP 2017194585 A JP2017194585 A JP 2017194585A JP 2017194585 A JP2017194585 A JP 2017194585A JP 6994715 B2 JP6994715 B2 JP 6994715B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- imt
- bcr
- tumor
- present disclosure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 title claims description 10
- 238000010377 protein imaging Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 4-methylpiperazine-1-yl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YKZALGKFMFHYHE-UHFFFAOYSA-N [2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl]oxymethyl 3-methylbenzoate Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCOC(=O)C=2C=C(C)C=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YKZALGKFMFHYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 11
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 11
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000005492 nosylate group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- LDLZPHLSVKGFSC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 LDLZPHLSVKGFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQHIFZRHJOHMC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(Br)CN=CC=C1 QMQHIFZRHJOHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXYWNRNRQJPZDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1Br IXYWNRNRQJPZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJRSLXIVSRQBV-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound IC1(C(=O)O)CN=CC=C1 ZMJRSLXIVSRQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGQOHDBWPMRV-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound IC=1C=C(C=CC1CN1CCN(CC1)C)N ADVGQOHDBWPMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100027703 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H2 Human genes 0.000 description 1
- 101001081143 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H2 Proteins 0.000 description 1
- 150000004926 Imatinib derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- QIUGWZPQMHHAFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound BrC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 QIUGWZPQMHHAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDPTHSQJRDFOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodo-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound IC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CN1CCN(C)CC1 LVDPTHSQJRDFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本開示は、Bcr-Ablタンパク質に結合可能な化合物及び該化合物を含むBcr-Ablタンパク質イメージング用分子プローブに関する。
Bcr-Abl遺伝子及びそれから産生されるBcr-Ablタンパク質は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療効果の評価や寛解の判断の指標の一つとされている（非特許文献１及び２）。なぜなら、ＣＭＬは、９番目の染色体と２２番目の染色体の相互転座が生じることによりフィラデルフィア染色体が形成され、その染色体上で形成されたBｃｒ－Ａｂｌ遺伝子産生するBcr-Ablタンパク質が白血球細胞の無制限な増殖を引き起こすことにより発症するとされているからである。
一方、イマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤（Bcr-Abl TKI）はＣＭＬ治療においてもっとも有効性が高いとされているが、これらによる治療が有効ではない患者も中にはいる。このため、例えば、Bcr-Ablタンパク質の薬剤耐性変異によりBcr-Abl TKIによる治療が失敗する可能性を回避するために、核医学診断用放射性イメージングプローブの検討が行われている（非特許文献３及び４）。
造血器腫瘍診療ガイドライン 2013年版
Michele Baccarani et al., European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013, BLOOD, 8 AUGUST 2013, VOLUME 122, NUMBER 6, 872-884
Mikhail Doubrovin et al., 124I-Iodopyridopyrimidinone for PET of Abl Kinase－Expressing Tumors In Vivo, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, Vol. 51, No. 1, January 2010 121-129
Athanasios P. Glekas, In Vivo Imaging of Bcr-Abl Overexpressing Tumors with a Radiolabeled Imatinib Analog as an Imaging Surrogate for Imatinib, THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, Vol. 52, No. 8, August 2011 1301-1307
しかしながら、Bcr-Ablタンパク質を検出する放射性化合物の検討は行われているが、Bcr-Abl TKIの感受性を判別可能な方法は未だ開発されていない。そこで、本開示は、Bcr-Ablタンパク質をイメージング可能かつBcr-Abl TKIの感受性を判別可能な新たな放射性化合物を提供する。
本開示は、一態様において、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩（以下、「本開示の放射性化合物」ともいう）に関する。
［式（Ｉ）中、
Ｘ1は、
であって、Ｒ2は、放射性ハロゲン原子であり、
Ｒ1は、
であって、
Ｒ3及びＲ5は、放射性ハロゲン原子であり、
Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5のいずれか一つは、放射性ハロゲン原子である。］
Ｘ1は、
Ｒ1は、
Ｒ3及びＲ5は、放射性ハロゲン原子であり、
Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5のいずれか一つは、放射性ハロゲン原子である。］
本開示は、一態様において、下記式（ＩＩ）で表される化合物その製薬上許容される塩を含む、Bcr-Ablタンパク質イメージング用分子プローブに関する。
［式（ＩＩ）中、
Ｘ2は、
であって、Ｒ8は、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、ブロシレート基であり、
Ｒ7は、
であって、
Ｒ9及びＲ10は、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基であり、
Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、
Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のいずれか一つは、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基である。
Ｘ2は、
Ｒ7は、
Ｒ9及びＲ10は、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基であり、
Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、
Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のいずれか一つは、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基である。
本開示は、一態様において、上記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬上許容される塩又は上記分子プローブが投与された被検体から前記化合物の放射性シグナルを検出することを含むイメージング方法に関する。
本開示は、一態様において、Bcr-Ablタンパク質をイメージング可能かつBcr-Abl TKIの感受性を判別可能な新たな放射性化合物を提供できる。
本開示は、下記の放射性標識された化合物が、Bcr-Ablタンパク質に高い親和性を有し、かつ非特許文献４（THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, Vol. 52, No. 8, August 2011 1301-1307）等に開示されたイマチニブを骨格とするイメージングプローブと比較して高い腫瘍／血液比及び腫瘍／筋肉比を示す、という知見に基づく。
本開示は、下記の放射性標識された化合物の薬剤耐性変異型Bcr-Ablタンパク質（中でもT315I変異型Bcr-Ablタンパク質）に対する親和性が、野生型Bcr-Ablタンパク質に対する親和性と比較して有意な差があり、前者は後者よりも低い、という知見に基づく。本開示は、下記の放射性標識された化合物の薬剤耐性変異型Bcr-Ablタンパク質の腫瘍／血液比及び腫瘍／筋肉比が、野生型Bcr-Ablタンパク質のそれと比較して有意な差があり、前者は、後者よりも低い、という知見に基づく。
本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Ablタンパク質に高い親和性を有し、かつ優れた腫瘍／血液比及び腫瘍／筋肉比を示すことができるという効果を奏しうる。このため、本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Ablタンパク質の発現を非侵襲的に検出することができうるという効果を奏しうる。本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Ablタンパク質が過剰に発現した腫瘍を非侵襲的に画像化、好ましくは定量できうるという効果を奏しうる。また、本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、T315I変異型Bcr-Ablタンパク質に低い親和性を有し、かつ野生型における腫瘍／血液比及び腫瘍／筋肉比と比較して有意な差を示すことができるという効果を奏しうる。このため、本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Ablタンパク質が過剰に発現した腫瘍に対するBcr-Abl TKIの感受性を非侵襲的に画像化、好ましくは定量できうるという効果を奏しうる。
本明細書における「Bcr-Abl TKIの感受性を判別可能」としては、一又は複数の実施形態において、野生型のBcr-Ablタンパク質と、T315I変異型Bcr-Ablタンパク質に対する効果を判別できることが挙げられる。
本開示において「Bcr-Ablタンパク質イメージング用分子プローブ」とは、可視化するための放射性同位元素を含み、標的となるBcr-Ablタンパク質を認識することができる分子をいう。イメージング用分子プローブは、一又は複数の実施形態において、陽電子断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に用いることができる。
本明細書において「製薬上許容される塩」とは、薬理上及び／又は医薬上許容される塩を含有し、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。本開示において「塩」には、化合物が大気中に放置されることにより、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。
本明細書において「放射性ハロゲン原子」とは、ハロゲン原子の放射性同位体をいう。放射性ハロゲン原子としては、18Ｆ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、及び77Ｂｒが挙げられる。本明細書において「ハロゲン原子」とは、ハロゲン原子の非放射性同位体をいう。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
［式（Ｉ）で表される化合物］
本開示は、一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
本開示は、一又は複数の実施形態において、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩に関する。
式（Ｉ）中、
Ｘ1は、
であって、Ｒ2は、放射性ハロゲン原子である。
Ｒ1は、
である。
Ｒ3及びＲ5は、放射性ハロゲン原子であり、Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。
式（Ｉ）において、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5のいずれか一つは、放射性ハロゲン原子である。
Ｘ1及びＲ1において、波線を付した結合手は、式（Ｉ）との結合部分を示す。
Ｘ1は、
Ｒ1は、
Ｒ3及びＲ5は、放射性ハロゲン原子であり、Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。
式（Ｉ）において、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5のいずれか一つは、放射性ハロゲン原子である。
Ｘ1及びＲ1において、波線を付した結合手は、式（Ｉ）との結合部分を示す。
式（Ｉ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記式（１）から（５）のいずれかで表される化合物が挙げられる。
上記式においてＲ3、Ｒ5及びＲ2は、放射性ハロゲン原子である。
本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Ablタンパク質のイメージングに用いることができる。本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Abl陽性腫瘍のイメージングに用いることができる。イメージングとしては、一又は複数の実施形態において、ＰＥＴやＳＰＥＣＴ等のインビボ核医学イメージングが挙げられる。その他には、本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、ＣＭＬと診断された被検体におけるBcr-Abl阻害作用を有するチロシンキナーゼ阻害剤による治療効果の有効性の評価を行うための情報を得ることを目的としたイメージングに用いることができる。よって本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Abl阻害作用を有するチロシンキナーゼ阻害剤のコンパニオン診断薬として使用することができる。さらにその他には、本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Abl TKIが標的とする又は結合するタンパク質のイメージングに用いることができる。
したがって、本開示は、一又は複数の実施形態において、本開示の放射性化合物を含む、Bcr-Ablタンパク質イメージング用分子プローブ又はイメージング用組成物に関する。本開示において、イメージング用分子プローブ及びイメージング用組成物の形態は、特に限定されるものではないが、一又は複数の実施形態において、溶液又は粉末が挙げられる。これらは、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。
［式（Ｉ）で表される化合物の製造方法］
本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を放射性標識することにより製造できる。したがって、本開示は、一又は複数の実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を放射性標識することを含む、放射性化合物の製造方法に関する。
本開示の放射性化合物は、一又は複数の実施形態において、下記式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を放射性標識することにより製造できる。したがって、本開示は、一又は複数の実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を放射性標識することを含む、放射性化合物の製造方法に関する。
式（ＩＩ）中、
Ｘ2は、
であり、Ｒ8は、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基である。
Ｒ7は、
であって、
Ｒ9及びＲ10は、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基であり、
Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基で
ある。
式（ＩＩ）において、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のいずれか一つは、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基である。
Ｘ2及びＲ7において、波線を付した結合手は、式（Ｉ）との結合部分を示す。
Ｘ2は、
Ｒ7は、
Ｒ9及びＲ10は、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基であり、
Ｒ4は、水素原子又は－ＣＨ2－Ｒ6であって、Ｒ6は、４－メチルピペラジン－１－イル基、４－エチルピペラジン－１－イル基、４－ｎ－プロピルピペラジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基で
ある。
式（ＩＩ）において、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のいずれか一つは、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基、又はブロシレート基である。
Ｘ2及びＲ7において、波線を付した結合手は、式（Ｉ）との結合部分を示す。
式（ＩＩ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記式（６）から（１０）のいずれかで表される化合物が挙げられる。
上記式において、Ｒ9、Ｒ10は、及びＲ8は、ハロゲン原子、トリアルキルスタニル基、ニトロ基、トシレート基、メシレート基、トリフレート基、ノシレート基又はブロシレート基である。
本開示は、一又は複数の実施形態において、式（６）で表される化合物を放射性標識することを含む、式（１）で表される化合物の製造方法に関する。本開示は、一又は複数の実施形態において、式（７）で表される化合物を放射性標識することを含む、式（２）で表される化合物の製造方法に関する。式（８）で表される化合物を放射性標識することを含む、式（３）で表される化合物の製造方法に関する。本開示は、一又は複数の実施形態において、式（９）で表される化合物を放射性標識することを含む、式（４）で表される化合物の製造方法に関する。本開示は、一又は複数の実施形態において、式（１０）で表される化合物を放射性標識することを含む、式（５）で表される化合物の製造方法に関する。
放射性標識は、一又は複数の実施形態において、［123/124/125Ｉ］ＮａＩ等を用いて直接標識法により行うことができる。
式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、上述のとおり、標識前駆体として使用することができる。したがって、本開示は、一又は複数の実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩（以下、「本開示の標識前駆体化合物」という）に関する。また、本開示は、一又は複数の実施形態において、本開示の放射性化合物を合成するための標識前駆体として使用する本開示の標識前駆体化合物を含む組成物に関する。また、本開示は、一又は複数の実施形態において、本開示の標識前駆体化合物を含む本開示の放射性化合物を調製するためのキットに関する。本開示のキットは、一又は複数の実施形態において、放射性ハロゲン原子を含む標識試薬をさらに含んでいてもよい。
［イメージング方法］
本開示は、一態様において、本開示の放射性化合物又は本開示の分子プローブが投与された被検体から前記化合物の放射性シグナルを検出することを含むイメージング方法（以下、「本開示のイメージング方法」ともいう）に関する。被検体は、特に限定されないが、一又は複数の実施形態において、ヒト、ヒト以外の哺乳類、培養細胞、又はBcr-Ablが発現している可能性のある対象等が挙げられる。
本開示は、一態様において、本開示の放射性化合物又は本開示の分子プローブが投与された被検体から前記化合物の放射性シグナルを検出することを含むイメージング方法（以下、「本開示のイメージング方法」ともいう）に関する。被検体は、特に限定されないが、一又は複数の実施形態において、ヒト、ヒト以外の哺乳類、培養細胞、又はBcr-Ablが発現している可能性のある対象等が挙げられる。
本開示のイメージング方法は、一又は複数の実施形態において、Bcr-Ablの発現レベルの測定、Bcr-Abl陽性腫瘍のイメージング、及びＣＭＬと診断された被検体におけるBcr-Abl阻害作用を有するチロシンキナーゼ阻害剤による治療効果の有効性の評価等の用途に用いることができる。
シグナルの検出は、一又は複数の実施形態において、使用する本開示の化合物に含まれる放射性同位元素の種類に応じて適宜決定でき、例えば、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ等を用いて行うことができる。
以下に実施例を用いて本開示をさらに説明するが、これらは例示的なものであって、本開示は以下の実施例に限定して解釈されるものではない。
［機器及び試薬］
1H(400 MHz or 500 MHz) NMRスペクトルはLNM-AL 400又は500（日本電子株式会社）にて測定し、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。
逆相HPLCはLC-20AD（株式会社 島津製作所）を用い、検出器としてSPD-20A UV（株式会社 島津製作所）とサーベイメーター NDW-351（日立アロカメディカル株式会社）を使用した。
逆相HPLC用カラムにはCOSMOSIL C18-AR-II (10 x 250 mm)（ナカライテスク株式会社）を用い、移動相には(A) 0.1% TFA水溶液及び (B) 0.1% TFAアセトニトリル溶液を使用した。TLCにはsilica gel 60 F254（メルク株式会社）を用いた。
カラムクロマトグラフィーによる精製には中圧カラムW-Prep 2XY（株式会社 山善）を用い、シリカゲルはHi Flash silica gel 40 mm, 60Å（株式会社 山善）を使用した。
[125I]NaIは、PerkinElmer社より購入し、[123I]NH4Iは、日本メジフィジックス社より購入した。オートウェルガンマカウンターWallac 1480 WIARD 3（PerkinElmer社）を用いて測定した。
SPECT/CTによる画像収集は、GMI FX-3300 Pre-Clinical Imaging Systemを用い、データ解析には3D OSEMを使用した。
1H(400 MHz or 500 MHz) NMRスペクトルはLNM-AL 400又は500（日本電子株式会社）にて測定し、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。
逆相HPLCはLC-20AD（株式会社 島津製作所）を用い、検出器としてSPD-20A UV（株式会社 島津製作所）とサーベイメーター NDW-351（日立アロカメディカル株式会社）を使用した。
逆相HPLC用カラムにはCOSMOSIL C18-AR-II (10 x 250 mm)（ナカライテスク株式会社）を用い、移動相には(A) 0.1% TFA水溶液及び (B) 0.1% TFAアセトニトリル溶液を使用した。TLCにはsilica gel 60 F254（メルク株式会社）を用いた。
カラムクロマトグラフィーによる精製には中圧カラムW-Prep 2XY（株式会社 山善）を用い、シリカゲルはHi Flash silica gel 40 mm, 60Å（株式会社 山善）を使用した。
[125I]NaIは、PerkinElmer社より購入し、[123I]NH4Iは、日本メジフィジックス社より購入した。オートウェルガンマカウンターWallac 1480 WIARD 3（PerkinElmer社）を用いて測定した。
SPECT/CTによる画像収集は、GMI FX-3300 Pre-Clinical Imaging Systemを用い、データ解析には3D OSEMを使用した。
（製造例１）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-1を製造した。
3-Iodo-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzoic acid ethyl ester (242.6 mg, 0.71 mmol)に水(0.17 mL)、濃塩酸(0.34 mL)加えた後、100℃で3 時間攪拌した。その後、溶媒を溜去しトルエンを加え共沸させた後、乾固した。次に、塩化チオニル(1.5 mL, 21.0 mmol)、DMF (3 drops)を加え室温にて22時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し、乾固した。次にTHF (2.13 mL)を入れ2-(5-Amino-2-methylanilino)-4-(3-pyridyl)pyrimidine (169.2 mg, 0.61 mmol)、トリエチルアミン (360.3 μL, 2.44 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。攪拌停止後、水と酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3 水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 5 : 1) により精製し、IMT-1 (212.0 mg, 0.37 mmol, 60%, pale yellow solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.26 (1H, s), 9.28 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 8.52 (1H, d, J=5.0Hz), 8.48 (1H, ddd, J=8.0, 2.0, 1.5Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.94 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=5.0Hz), 7.22 (1H, d, J=8.0Hz), 3.52 (2H, s), 2.55-2.27 (8H, m), 2.23 (3H, s), 2.18 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-1を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.26 (1H, s), 9.28 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 8.52 (1H, d, J=5.0Hz), 8.48 (1H, ddd, J=8.0, 2.0, 1.5Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.94 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 7.52 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=5.0Hz), 7.22 (1H, d, J=8.0Hz), 3.52 (2H, s), 2.55-2.27 (8H, m), 2.23 (3H, s), 2.18 (3H, s).
（製造例２）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-3を製造した。
m-ヨード安息香酸 (248.0 mg, 1.0 mmol)に塩化チオニル(1.43 mL)、DMF (3 drops)を加え室温にて17時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し乾固した。そこへTHF (6.20 mL)を入れ、2-(5-Amino-2-methylanilino)-4-(3-pyridyl)pyrimidine (A) (100.0 mg, 0.36 mmol)、DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)、N,N-Diisopropylethylamine (62.7 L, 0.43 mmol)を加え室温にて2.5時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 20 : 1) により精製しIMT-3 (183.5 mg, 0.36 mmol, quant., white solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.27 (1H, br), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, br), 8.68 (1H, dd, J=4.5, 2.0Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.46 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.28 (1H, t, J=2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.97-7.92 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 4.5Hz) 7.46 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.33 (1H, t, J=8.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 2.21 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-3を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.27 (1H, br), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (1H, br), 8.68 (1H, dd, J=4.5, 2.0Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.46 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.28 (1H, t, J=2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.97-7.92 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 4.5Hz) 7.46 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.33 (1H, t, J=8.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 2.21 (3H, s).
（製造例３）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-4を製造した。
m-ヨードニコチン酸 (94.6 mg, 0.38 mmol)に塩化チオニル(0.53 mL)、DMF (3 drops)を加え室温にて17時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し乾固した。そこへTHF (5.5 mL)を入れ、2-(5-Amino-2-methylanilino)-4-(3-pyridyl)pyrimidine (A) (70.2 mg, 0.32 mmol)、DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)、N,N-Diisopropylethylamine (66 L, 0.38 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 10 : 1) により精製しIMT-4 (111.2 mg, 0.22 mmol, 68%, pale yellow solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.43 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 9.04 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (2H, m), 8.68 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 8.64 (1H, t, J=2.0Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.47 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.0, 4.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.2 (1H, d, J=8.0Hz), 2.22 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-4を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.43 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 9.04 (1H, d, J=2.0Hz), 8.98 (2H, m), 8.68 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 8.64 (1H, t, J=2.0Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.47 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.0, 4.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.2 (1H, d, J=8.0Hz), 2.22 (3H, s).
（製造例４）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-5を製造した。
4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid (107.2 mg, 0.35 mmol)に塩化チオニル(1.0 mL)、DMF (3 drops)を加え室温にて17時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し、乾固した。その後、THF (5.0 mL)を入れ、3-Iodo-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamine (B) (96.0 mg, 0.29 mmol)、DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)、N,N-Diisopropylethylamine (60.6 μL, 0.35 mmol)を加え室温にて17時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 5 : 1) により精製しIMT-5 (60.2 mg, 0.097 mmol, 33%, white solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=2.0Hz), 9.14 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=5.0Hz), 8.53 (1H, d, J=5.0Hz), 8.43 (1H, d, J=8.0Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz), 8.25 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 7.47 (1H, d, J=5.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, d, J=8.0Hz), 3.43 (2H, s), 2.55-2.36 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.24 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-5を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=2.0Hz), 9.14 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=5.0Hz), 8.53 (1H, d, J=5.0Hz), 8.43 (1H, d, J=8.0Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0Hz), 8.25 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.0Hz), 7.70 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 7.47 (1H, d, J=5.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, d, J=8.0Hz), 3.43 (2H, s), 2.55-2.36 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.24 (3H, s).
（製造例５）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-6を製造した。
化合物E (97.0 mg), N-ヨードスクシンイミド (91.5 mg), AgNO3 (5.7 mg)をTHF(3 mL)に溶解させ、室温で撹拌させた。一晩撹拌後、1 M Na2SO3溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、CHCl3で3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル=1: 1→酢酸エチル) により精製し化合物 F(116.1 mg, 黄色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.30-9.20 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.43-8.25 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7. 25-7.10 (m, 2H), 7.00-6.91 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
化合物F (77.0 mg), 化合物G (55.9 mg)をDMF(1 mL)に溶解させ、CuI (1.8 mg), Et3N (53.1 uL)のTHF溶液 (1 mL)を加え室温で撹拌させた。一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、CHCl3で3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 99: 1→95:5) により精製し IMT-6(61.4 mg, 淡黄色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75-8.68 (m, 1H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (s,1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7. 73-7.67 (m, 1H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.70-2.39 (m, 11H), 2.33 (s, 3H).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-6を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.30-9.20 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.43-8.25 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7. 25-7.10 (m, 2H), 7.00-6.91 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
化合物F (77.0 mg), 化合物G (55.9 mg)をDMF(1 mL)に溶解させ、CuI (1.8 mg), Et3N (53.1 uL)のTHF溶液 (1 mL)を加え室温で撹拌させた。一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、CHCl3で3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 99: 1→95:5) により精製し IMT-6(61.4 mg, 淡黄色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75-8.68 (m, 1H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (s,1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7. 73-7.67 (m, 1H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.70-2.39 (m, 11H), 2.33 (s, 3H).
（製造例６）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-7を製造した。
IMT-6 (41.0 mg), AgF (36.6 mg), N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (4.3 uL)をtoluene (0.58 mL)に溶解させ、120℃に加熱した。一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、CHCl3で3回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 99: 1→95:5) により精製し IMT-7 (18.1 mg, 淡黄色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.58-8.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (s,1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7. 59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.78-2.38 (m, 11H), 2.33 (s, 3H).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-7を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.58-8.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (s,1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7. 59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.78-2.38 (m, 11H), 2.33 (s, 3H).
［標識前駆体合成］
標識前駆体となるIMT-1 precursor、IMT-3 precursor、IMT-4 precursor及びIMT-5 precursorを合成した。
標識前駆体となるIMT-1 precursor、IMT-3 precursor、IMT-4 precursor及びIMT-5 precursorを合成した。
（製造例７）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-1 precursorを製造した。
3-Bromo-4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzoic acid ethyl ester (198.3 mg, 0.51 mmol)に水(0.12 mL)、濃塩酸(0.24 mL)を加え100℃で2 時間攪拌した。その後、溶媒を溜去しトルエンを加え共沸させた後、乾固した。次に、塩化チオニル(0.74 mL, 10.2 mmol)、DMF (3 drops)を加え室温にて22時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し乾固した。乾固した中間体(122.0 mg, 0.44 mmol)をナスフラスコに入れ、THF (1.53 mL)を加え、2-(5-Amino-2-methylanilino)-4-(3-pyridyl)pyrimidine (A) (193.1 mg, 0.51 mmol)、トリエチルアミン (0.13 mL, 0.88 mmol)を加えて室温にて2時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 5 : 1) により精製しIMT-1 precursor (287.0 mg, 0.46 mmol, quant. pale yellow solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.26 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=2.5Hz), 8.98 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J=5.0, 2.0Hz), 8.50 (1H, d, J=5.0Hz), 8.46 (1H, ddd, J=8.0, 2.5, 2.0Hz), 8.16 (1H, d, J=1.5Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz) 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=5.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 3.58 (2H, s), 2.51-2.25 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.15 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-1 precursorを製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.26 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=2.5Hz), 8.98 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J=5.0, 2.0Hz), 8.50 (1H, d, J=5.0Hz), 8.46 (1H, ddd, J=8.0, 2.5, 2.0Hz), 8.16 (1H, d, J=1.5Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz) 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.42 (1H, d, J=5.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 3.58 (2H, s), 2.51-2.25 (8H, m), 2.21 (3H, s), 2.15 (3H, s).
（製造例８）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-3 precursorを製造した。
m-ブロモ安息香酸 (201.0 mg, 1.0 mmol)に塩化チオニル(1.43 mL)、DMF (3 drops)を加え室温にて17時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し乾固した。乾固した中間体 (94.4 mg, 0.43 mmol)にTHF (6.20 mL)を入れ、2-(5-Amino-2-methylanilino)-4-(3-pyridyl)pyrimidine (A) (100.0 mg, 0.36 mmol)、DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)、N,N-Diisopropylethylamine (62.7 μL, 0.43 mmol)を加え室温にて2.5時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 20 : 1) により精製しIMT-3 precursor (33.2 mg, 0.072 mmol, 20%, pale yellow solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.30 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.46 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.13 (1H, t, J=2.0Hz), 8.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz) 7.49 (1H, t, J=8.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.43(1H, d, J=5.0Hz), 7.21(1H, d, J=8.0Hz), 2.22 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-3 precursorを製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.30 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 8.97 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.46 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.13 (1H, t, J=2.0Hz), 8.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz) 7.49 (1H, t, J=8.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.43(1H, d, J=5.0Hz), 7.21(1H, d, J=8.0Hz), 2.22 (3H, s).
（製造例９）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-4 precursorを製造した。
m-ブロモニコチン酸 (202.0 mg, 1.0 mmol)に塩化チオニル(1.43 mL)、DMF (3 drops)を加え室温にて17時間攪拌した。その後、溶液を濃縮し乾固した。乾固した中間体(94.4 mg, 0.43 mmol)にTHF (6.20 mL)を入れ、2-(5-Amino-2-methylanilino)-4-(3-pyridyl)pyrimidine (A) (100.0 mg, 0.36 mmol)、DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)、N,N-Diisopropylethylamine (62.7 μL, 0.43 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 20 : 1) により精製しIMT-4 precursor (42.3 mg, 0.092 mmol, 26%, white solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.46 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 9.05 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=2.0Hz), 8.68 (1H, dd, J=5.0, 2.0Hz), 8.53 (1H, t, J=2.0Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.47 (1H, dt, J=8.0, 2.0, Hz), 8.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.0Hz), 2.22 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-4 precursorを製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.46 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 9.05 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=2.0Hz), 8.68 (1H, dd, J=5.0, 2.0Hz), 8.53 (1H, t, J=2.0Hz), 8.51 (1H, d, J=5.0Hz), 8.47 (1H, dt, J=8.0, 2.0, Hz), 8.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, J=5.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.0Hz), 2.22 (3H, s).
（製造例１０）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-5 precursorを製造した。
4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid (107.2 mg, 0.35 mmol)を入れ、塩化チオニル(0.50 mL)、DMF (3 drops)を加え室温にて17時間攪拌した。その後、溶液を濃縮乾固した。その後、THF (5.0 mL)を入れ、3-Bromo-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenylamine (C) (82.4 mg, 0.29 mmol)、DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol)、N,N-Diisopropylethylamine (60.6 μL, 0.35 mmol)を加え室温にて2.5時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 5 : 1) により精製しIMT-5 precursor (43.0 mg, 0.075 mmol, 25%, white solid)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.33 (1H, s), 10.09 (1H, s), 9.30 (1H, d, J=2.0Hz), 8.76 (1H, d, J=5.0Hz), 8.74 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 8.51 (1H, ddd, J=8.5, 2.0, 1.5Hz), 8.09 (1H, d, J=2.0Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.0Hz), 3.47 (2H, s), 2.55-2.24 (8H, m), 2.16 (3H, s), 2.13 (3H, s).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-5 precursorを製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.33 (1H, s), 10.09 (1H, s), 9.30 (1H, d, J=2.0Hz), 8.76 (1H, d, J=5.0Hz), 8.74 (1H, dd, J=5.0, 1.5Hz), 8.51 (1H, ddd, J=8.5, 2.0, 1.5Hz), 8.09 (1H, d, J=2.0Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=2.0Hz), 7.74 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.0Hz), 3.47 (2H, s), 2.55-2.24 (8H, m), 2.16 (3H, s), 2.13 (3H, s).
（製造例１１）
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-5 precursor（スズ化合物）を製造した。
化合物C (235 mg)を1,4-ジオキサン溶液（8 mL）に溶解させ、(SnMe3)2 (523 uL)、Pd(PPh3)4 (4191.8 mg)を加えて、120℃で撹拌させた。一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 95 : 5→9:1) により精製し化合物D (126.4 mg, 淡黄色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2.5H), 6.57 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.41 (brs, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (brs, 2H), 0.26 (s, 9H).
4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid (16.6 mg)と化合物D (20 mg)をCH2Cl2 (0.5 mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルアミン (14 uL)、N,N－ジメチル-4-アミノピリジン (3.3 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (15.5 mg)を加え室温で撹拌させた。一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 95 : 5→9:1) により精製し IMT-5 precursor（スズ化合物）(34.6 mg, 白色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.23 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (s,1H), 7.72-7.63 (m,1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.45 (brs, 9H), 2.29 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 1.92 (brs, 2H), 0.30 (s, 9H).
下記スキームに従って下記式で表されるIMT-5 precursor（スズ化合物）を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2.5H), 6.57 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.41 (brs, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (brs, 2H), 0.26 (s, 9H).
4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid (16.6 mg)と化合物D (20 mg)をCH2Cl2 (0.5 mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルアミン (14 uL)、N,N－ジメチル-4-アミノピリジン (3.3 mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (15.5 mg)を加え室温で撹拌させた。一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。得られたろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール = 95 : 5→9:1) により精製し IMT-5 precursor（スズ化合物）(34.6 mg, 白色固体)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.23 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (s,1H), 7.72-7.63 (m,1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.5, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.45 (brs, 9H), 2.29 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 1.92 (brs, 2H), 0.30 (s, 9H).
［放射化学合成］
放射性標識化合物である[123/125I]IMT-1、[125I]IMT-3、[125I]IMT-4及び[123/125I]IMT-5を合成した。
放射性標識化合物である[123/125I]IMT-1、[125I]IMT-3、[125I]IMT-4及び[123/125I]IMT-5を合成した。
（製造例１２）
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-1を製造した。
IMT-1 precursor (2.08 mg)、CuSO4・5H2O (6.75 mg)、(NH4)2SO4 (5.00 mg)を反応バイアルへ入れ、MeOH (200 μL)、H2O (200 μL)に懸濁させ、[125I]NaI (232 μCi)を加えた後、封緘中150℃で加熱した。10分後から反応バイアルへ26Gの注射針、ルアーアダプタ、輸液ポンプ用延長チューブを経由し溶媒を留去しながら、50分間加熱した。MeCN (200 μL)、MeOH (200 μL)、MeCN (200 μL)で反応物を洗浄した後、MeCN (200 μL)、H2O (200 μL)を加え、溶液をCosmonicefilter Sを通し、逆相HPLC (COSMOSIL 5C18-AR-II, 10 x 250 mm, eluent 70% (A) and 30% (B), flow rate 1.0 mL/min, λ = 220, 254 nm, Rt = 22-23 min)にて精製し、[125I]IMT-1を放射化学的収率72%、放射化学的純度>99%で得た。
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-1を製造した。
（製造例１３）
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-3を製造した。
IMT-3 precursor (1.37 mg)、CuSO4・5H2O (4.28 mg)、(NH4)2SO4 (4.48 mg)を反応バイアルへ入れ、MeOH (200 μL)、H2O (200 μL)に懸濁させ、[125I]NaI (212 μCi)を加えた後、封緘中150℃で加熱した。10分後から反応バイアルへ26Gの注射針、ルアーアダプタ、輸液ポンプ用延長チューブを経由し溶媒を留去しながら、50分間加熱した。MeCN (200 μL)、MeCN (200 μL)、MeOH (200 μL)で反応物を洗浄した後、MeCN (200 μL)、H2O (200 μL)を加え、溶液をCosmonicefilter Sを通し、逆相HPLC (COSMOSIL 5C18-AR-II, 10 x 250 mm, eluent 50% (A) and (B), flow rate 1.0 mL/min, λ = 220, 254 nm, Rt = 23.5-24.5 min)にて精製し、[125I]IMT-3を放射化学的収率24%、放射化学的純度>99%で得た。
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-3を製造した。
（製造例１４）
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-4を製造した。
IMT-4 precursor (1.84 mg)、CuSO4・5H2O (2.34 mg)、(NH4)2SO4 (2.72 mg)を反応バイアルへ入れ、MeOH (200 μL)、H2O (200 μL)に懸濁させ、[125I]NaI (191 μCi)を加えた後、封緘中150℃で加熱した。10分後から反応バイアルへ26Gの注射針、ルアーアダプタ、輸液ポンプ用延長チューブを経由し溶媒を留去しながら、50分間加熱した。MeOH (200 μL)、MeCN (200 μL)で反応物を洗浄した後、MeCN (200 μL)、H2O (200 μL)を加え、溶液をCosmonicefilter Sを通し、逆相HPLC (COSMOSIL 5C18-AR-II, 10 x 250 mm, eluent 60% (A) and 40% (B), flow rate 1.0 mL/min, λ = 220, 254 nm, Rt = 23.5-24.5 min)にて精製し、[125I]IMT-4を放射化学的収率8%、放射化学的純度>99%で得た。
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-4を製造した。
（製造例１５）
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-5を製造した。
IMT-5 precursor (1.63 mg)、CuSO4・5H2O (2.25 mg)、(NH4)2SO4 (2.45 mg)を反応バイアルへ入れ、MeOH (200 μL)、H2O (200 μL)に懸濁させ、[125I]NaI (364 μCi)を加えた後、封緘中150℃で加熱した。10分後から反応バイアルへ26Gの注射針、ルアーアダプタ、輸液ポンプ用延長チューブを経由し溶媒を留去しながら、50分間加熱した。MeCN (400 μL)、MeOH (400 μL)で反応物を洗浄した後、MeCN (200 μL)、H2O (200 μL)を加え、溶液をCosmonicefilter Sを通し、逆相HPLC (COSMOSIL 5C18-AR-II, 10 x 250 mm, eluent 75% (A) and 25% (B), flow rate 1.5 mL/min, λ = 220, 254 nm, Rt = 21.0-22.5 min)にて精製し、[125I]IMT-5を放射化学的収率52%、放射化学的純度>99%で得た。
下記スキームに従って下記式で表される[125I]IMT-5を製造した。
（製造例１６）
下記スキームに従って下記式で表される[123I]IMT-1を製造した。
IMT-1 precursor (2.51 mg)、CuSO4・5H2O (2.16 mg)、(NH4)2SO4 (2.20 mg)を反応バイアルへ入れ、MeOH (200 μL)、H2O (200 μL)に懸濁させ、[123I]NH4I (7.73 mCi)を加えた後、封緘中150℃で加熱した。10分後から反応バイアルへ26Gの注射針、ルアーアダプタ、輸液ポンプ用延長チューブを経由し溶媒を留去しながら、50分間加熱した。MeCN (200 μL)、MeOH (200 μL)で反応物を洗浄した後、MeCN (200 μL)、H2O (200 μL)を加え、溶液をCosmonicefilter Sを通し、逆相HPLC (COSMOSIL 5C18-AR-II, 10 x 250 mm, eluent 70% (A) and 30% (B), flow rate 1.0 mL/min, λ = 220, 254 nm, Rt = 22.75-23.5 min)にて精製し、[123I]IMT-1を放射化学的収率41%、放射化学的純度>99%で得た。
下記スキームに従って下記式で表される[123I]IMT-1を製造した。
（製造例１７）
下記スキームに従って下記式で表される[123I]IMT-5を製造した。
IMT-5 precursor (1.68 mg)、CuSO4・5H2O (3.33 mg)、(NH4)2SO4 (3.58 mg)を反応バイアルへ入れ、MeOH (200 μL)、H2O (200 μL)に懸濁させ、[123I]NH4I (24.5 mCi)を加えた後、封緘中150℃で加熱した。10分後から反応バイアルへ26Gの注射針、ルアーアダプタ、輸液ポンプ用延長チューブを経由し溶媒を留去しながら、50分間加熱した。MeCN (400 μL)、MeOH (400 μL)で反応物を洗浄した後、MeCN (200 μL)、H2O (200 μL)を加え、溶液をCosmonicefilter Sを通し、逆相HPLC (COSMOSIL 5C18-AR-II, 10 ｘ 250 mm, eluent 75% (A) and 25% (B), flow rate 2.0 mL/min, λ = 220, 254 nm, Rt = 16.0-17.0 min)にて精製し、[123I]IMT-5を放射化学的収率35%、放射化学的純度>99%で得た。
下記スキームに従って下記式で表される[123I]IMT-5を製造した。
［細胞増殖抑制活性の測定］
96ウェルプレート上にK562細胞(3.0×103 cells/well)またはBa/F3 Bcr-AblT315細胞(3.0×103 cells/well)を播種し、10％ Fetal Bovine Serum含有RPMI1640培地中にて1晩培養した。各ウェルにIMT-1, -5, -6, -7を終濃度が0.3-10000 nMになるように添加し、CO2インキュベーター中で７２時間インキュベートした。７２時間後、Cell Counting Kit-8（同仁科学株式会社）を用いて生存細胞数をカウントし、各濃度のカウント数から各化合物のIC50値を算出した。
96ウェルプレート上にK562細胞(3.0×103 cells/well)またはBa/F3 Bcr-AblT315細胞(3.0×103 cells/well)を播種し、10％ Fetal Bovine Serum含有RPMI1640培地中にて1晩培養した。各ウェルにIMT-1, -5, -6, -7を終濃度が0.3-10000 nMになるように添加し、CO2インキュベーター中で７２時間インキュベートした。７２時間後、Cell Counting Kit-8（同仁科学株式会社）を用いて生存細胞数をカウントし、各濃度のカウント数から各化合物のIC50値を算出した。
表１に示すように、IMT-1, -5, -6, -7はBcr-Abl positive細胞であるK562細胞に対して結合親和性を示したが、Bcr-Abl変異細胞であるBa/F Bcr-AblT315Iに対して結合親和性を示さなかった。
［細胞取込実験］
24ウェルプレート上にてK562細胞(5.0×105 cells/well)を10% Fetal Bovine Serum含有RPMI1640培地中にて1時間培養した。各ウェルに[125I]IMT-1, -3, -4 HYPERLINK "ftp://FTP3(0.11" (3.7 KBq)を加えCO2インキュベーター中で1, 2, 3時間インキュベートした。細胞を含む培地を回収し、2000 x gで5分間遠心後、上清を除去し、PBSで洗浄した。0.2 N NaOHで細胞を溶解させ、溶液の放射能をガンマカンターで計測した。その結果を図１に示す。図１に示すように、3時間インキュベート後において、[125I]IMT-1は36.8 dose%、[125I]IMT-3は4.5 dose%、[125I]IMT -4は4.4 dose%であった。
24ウェルプレート上にてK562細胞(5.0×105 cells/well)を10% Fetal Bovine Serum含有RPMI1640培地中にて1時間培養した。各ウェルに[125I]IMT-1, -3, -4 HYPERLINK "ftp://FTP3(0.11" (3.7 KBq)を加えCO2インキュベーター中で1, 2, 3時間インキュベートした。細胞を含む培地を回収し、2000 x gで5分間遠心後、上清を除去し、PBSで洗浄した。0.2 N NaOHで細胞を溶解させ、溶液の放射能をガンマカンターで計測した。その結果を図１に示す。図１に示すように、3時間インキュベート後において、[125I]IMT-1は36.8 dose%、[125I]IMT-3は4.5 dose%、[125I]IMT -4は4.4 dose%であった。
［K562担がんマウスを用いた[125I]IMT-1体内動態評価］
Bcr-Abl positive細胞であるK562担がんマウスへ[125I]IMT-1 (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後60、120、180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果を図２に示す。図２は、左から順に腫瘍／血液比、腫瘍／筋肉比及び腫瘍／骨比の経時変化を示すグラフである。投与後60分において、腫瘍への集積は2.25 ID%/gであった。また、図２に示すように、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比5.3、腫瘍/筋肉比6.1、腫瘍/骨比5.3と高い臓器比が得られた。
Bcr-Abl positive細胞であるK562担がんマウスへ[125I]IMT-1 (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後60、120、180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果を図２に示す。図２は、左から順に腫瘍／血液比、腫瘍／筋肉比及び腫瘍／骨比の経時変化を示すグラフである。投与後60分において、腫瘍への集積は2.25 ID%/gであった。また、図２に示すように、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比5.3、腫瘍/筋肉比6.1、腫瘍/骨比5.3と高い臓器比が得られた。
［A431担がんマウスを用いた[125I]IMT-1体内動態評価］
Bcr-Abl negative細胞であるA431担がんマウスへ[125I]IMT-1 (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果、投与後180分において、腫瘍への集積は0.2 ID%/gであり、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比0.5、腫瘍/筋肉比2.5、腫瘍/骨比1.21と低い臓器比が認められた。
Bcr-Abl negative細胞であるA431担がんマウスへ[125I]IMT-1 (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果、投与後180分において、腫瘍への集積は0.2 ID%/gであり、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比0.5、腫瘍/筋肉比2.5、腫瘍/骨比1.21と低い臓器比が認められた。
［K562担がんマウスを用いた[125I]IMT-5体内動態評価］
Bcr-Abl positive細胞であるK562担がんマウスへ[125I]IMT-5 (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後60、120、180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果を図３及び４に示す。図３は、左から順に腫瘍／血液比、腫瘍／筋肉比及び腫瘍／骨比の経時変化を示すグラフである。図４は、投与後６０分の各臓器への集積量を示すグラフである。図５に示すように、投与後60分において、腫瘍への集積は2.5 ID%/gであった。また、図３に示すように、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比8.4、腫瘍/筋肉比11.6、腫瘍/骨比8.4と高い臓器比が得られた。
Bcr-Abl positive細胞であるK562担がんマウスへ[125I]IMT-5 (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後60、120、180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果を図３及び４に示す。図３は、左から順に腫瘍／血液比、腫瘍／筋肉比及び腫瘍／骨比の経時変化を示すグラフである。図４は、投与後６０分の各臓器への集積量を示すグラフである。図５に示すように、投与後60分において、腫瘍への集積は2.5 ID%/gであった。また、図３に示すように、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比8.4、腫瘍/筋肉比11.6、腫瘍/骨比8.4と高い臓器比が得られた。
［A431担がんマウスを用いた[125I]IMT-5体内動態評価］
Bcr-Abl negative細胞であるA431担がんマウスへ[125I]IMT-５ (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果、投与後180分において、腫瘍への集積は0.4 ID%/gであり、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比1.5、腫瘍/筋肉比1.9、腫瘍/骨比1.2と低い臓器比が認められた。
Bcr-Abl negative細胞であるA431担がんマウスへ[125I]IMT-５ (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果、投与後180分において、腫瘍への集積は0.4 ID%/gであり、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比1.5、腫瘍/筋肉比1.9、腫瘍/骨比1.2と低い臓器比が認められた。
［Ba/F Bcr-AblT315I担がんマウスを用いた[125I]IMT-5体内動態評価］
Bcr-Abl変異細胞であるBa/F Bcr-AblT315I細胞であるA431担がんマウスへ[125I]IMT-５ (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果、投与後180分において、腫瘍への集積は1.0 ID%/gであり、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比4.0、腫瘍/筋肉比4.0、腫瘍/骨比1.7と低い臓器比が認められた。
Bcr-Abl変異細胞であるBa/F Bcr-AblT315I細胞であるA431担がんマウスへ[125I]IMT-５ (18.5 kBq/100 μL)をマウス尾静注より投与した。投与後180分に各臓器(腫瘍、血液、心臓、肺、肝臓、膵臓、胃、小腸、脾臓、腎臓、筋肉、骨)を摘出した。各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から放射集積量(ID%/g)を算出した。その結果、投与後180分において、腫瘍への集積は1.0 ID%/gであり、画像化に重要な臓器比は腫瘍/血液比4.0、腫瘍/筋肉比4.0、腫瘍/骨比1.7と低い臓器比が認められた。
［SPECT/CT撮像］
K562担がんマウスへ[123I]IMT-5 (34.7 MBq/100 μL)をマウス尾静脈より投与した。投与後247分からイソフルラン(2.0%)吸引麻酔し投与後257分からSPECT/CT装置(FX-3300)を用いて48分間撮像した。その後、CT撮像(60 kV, 320 μA)を行った。画像再構成は、3D-OSEMを用いて行った。得られた画像を図５に示す。図５に示すように、移植したＫ５６２細胞をイメージングできた。撮像終了後、屠殺し各臓器を摘出し、各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%ID/g)を算出した。その結果、腫瘍/血液比5.6、腫瘍/筋肉比10.6、腫瘍/骨比5.9と高い近接臓器比が認められた。
K562担がんマウスへ[123I]IMT-5 (34.7 MBq/100 μL)をマウス尾静脈より投与した。投与後247分からイソフルラン(2.0%)吸引麻酔し投与後257分からSPECT/CT装置(FX-3300)を用いて48分間撮像した。その後、CT撮像(60 kV, 320 μA)を行った。画像再構成は、3D-OSEMを用いて行った。得られた画像を図５に示す。図５に示すように、移植したＫ５６２細胞をイメージングできた。撮像終了後、屠殺し各臓器を摘出し、各臓器の重量と放射能を測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%ID/g)を算出した。その結果、腫瘍/血液比5.6、腫瘍/筋肉比10.6、腫瘍/骨比5.9と高い近接臓器比が認められた。
Claims (5)
- 下記式（１）、（２）及び（４）のいずれかで表される化合物又はその製薬上許容される塩。
- 前記化合物は、式（１）又は（４）で表される化合物である、請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、Bcr-Ablタンパク質イメージング用分子プローブ。
- 放射性標識のための前駆体化合物であって、下記式（６）、（７）及び（９）のいずれかで表される前駆体化合物。
- 前記化合物は、式（６）又は（９）で表される前駆体化合物であり、式（６）及び（９）中のＲ9は、臭素原子である、請求項４記載の前駆体化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017194585A JP6994715B2 (ja) | 2017-10-04 | 2017-10-04 | Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017194585A JP6994715B2 (ja) | 2017-10-04 | 2017-10-04 | Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019064987A JP2019064987A (ja) | 2019-04-25 |
| JP6994715B2 true JP6994715B2 (ja) | 2022-02-04 |
Family
ID=66340329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017194585A Active JP6994715B2 (ja) | 2017-10-04 | 2017-10-04 | Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6994715B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112125882B (zh) * | 2020-10-12 | 2023-04-11 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种伊马替尼自由碱的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063709A1 (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
| JP2010509349A (ja) | 2006-11-03 | 2010-03-25 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| JP2013500741A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規調節タンパク質および阻害剤 |
-
2017
- 2017-10-04 JP JP2017194585A patent/JP6994715B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063709A1 (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
| JP2010509349A (ja) | 2006-11-03 | 2010-03-25 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
| JP2013500741A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規調節タンパク質および阻害剤 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Pan, Xiaoyan et.al.，Design, synthesis and biological evaluation of pyridin-3-yl pyrimidines as potent Bcr-Abl inhibitors，Chemical Biology & Drug Design，2014年，Vol.83(5)，p.592-599 |
| Patoliya, M. J.; Kharadi, G. J.，Synthesis and bioevaluation of novel Imatinib base derivatives via 1,1'-carbonyldiimidazole catalyst，Journal of Chemistry，2013年，915381/1-915381/7 |
| Peng, Zhenghong et.al.，Imatinib analogs as potential agents for PET imaging of Bcr-Abl and c-KIT expression at a kinase level，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2014年，Vol.22(1)，p.623-632 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019064987A (ja) | 2019-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200307524A (en) | Non-invasive diagnostic imaging technology for mitochondria dysfunction using radiolabeled lipophilic salts | |
| US20070053834A1 (en) | Radioligands for the TRP-M8 receptor and methods therewith | |
| JP6840666B2 (ja) | 新規なアントラニル酸誘導体 | |
| Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of 18F labeled fluoro-oligo-ethoxylated 4-benzylpiperazine derivatives for sigma-1 receptor imaging | |
| JP6994715B2 (ja) | Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ | |
| US10716869B2 (en) | Radiolabeled macrocyclic EGFR inhibitor | |
| JP2023184564A (ja) | 新規化合物 | |
| JP7024960B2 (ja) | Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ | |
| US10865195B2 (en) | Pet imaging agents | |
| JP6709552B2 (ja) | 核医学画像診断薬 | |
| EP3111960B1 (en) | Nuclear medicine diagnostic imaging agent | |
| JP6609868B2 (ja) | 放射性ハロゲン標識ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物 | |
| JP6739987B2 (ja) | 核医学画像診断薬 | |
| KR101579496B1 (ko) | ｍＧlｕＲ5의 표식용 방사성 조성물 | |
| US10029022B2 (en) | Nuclear medicine diagnostic imaging agent | |
| JP7054134B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］カルバゾール化合物及びそれを用いたイメージング | |
| CA2989507A1 (en) | Detection and treatment of renal cell carcinoma with a slc6a3 ligand linked to a label, cytotoxic or immunomodulatory group | |
| JP2021102593A (ja) | タウを画像化する新規化合物 | |
| WO2019006074A9 (en) | Pharmaceutical agent that binds the p2x7 receptor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200818 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210705 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210729 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210903 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210930 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211118 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211130 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211203 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6994715 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |