ES2651615T3 - Amidoderivado y medicamento - Google Patents

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ES2651615T3 ES04807908.1T ES04807908T ES2651615T3 ES 2651615 T3 ES2651615 T3 ES 2651615T3 ES 04807908 T ES04807908 T ES 04807908T ES 2651615 T3 ES2651615 T3 ES 2651615T3
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Tetsuo Asaki
Yukiteru Sugiyama
Jun Segawa
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Abstract

Un amidoderivado, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] general en cualquiera de los siguientes casos (A) o (C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: (A) R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes (1) a (3): (1) -CH2-R11 [R11 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, mediante el cual el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, se sustituye obligatoriamente por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111(R111 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y puede sustituirse además opcionalmente por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo]; (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, mediante el cual el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R121 (R121 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo] y (3) -CH>=R13 [R13 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, mediante el cual el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo]; R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo o ciano; R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi; Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [2] a [8]:**Fórmula** Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropropiridazinilo, (el Het2 puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno y amino); excluyendo compuestos en donde R11 sea pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, según lo cual cada uno de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo se sustituye por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y además, puede sustituirse por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo; Het1 es un grupo de la fórmula [6] y Het2 es pirazinilo o piridilo que puede sustituirse por alquilo; (C) R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes (1) a (3): (1) -CH2-R11 [R11 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, mediante el cual el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, se sustituye por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y además, puede sustituirse por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo]; (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, mediante el cual el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R121 (mediante el cual R121 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo] y (3) -CH>=R13 [R13 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, mediante el cual el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado), un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo]; R2 representa alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo o ciano; R3 representa hidrógeno, halógeno o alcoxi; Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes fórmulas químicas [9] y [10]:**Fórmula** Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo, mediante el cual el Het2 puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno y amino.

Description

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DESCRIPCION
Amidoderivado y medicamento Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un amidoderivado o una sal del mismo y una composicion farmaceutica que comprende un amidoderivado o una sal del mismo como principio activo.
Si bien la tirosina cinasa BCR-ABL (vease, por ejemplo, el documento 1 no de patente) produce un crecimiento anormal de las celulas, un compuesto que inhibe su actividad es util para la prevencion o para uso en el tratamiento de enfermedades producidas por la actividad de la tirosina cinasa BCR-ABL, por ejemplo, leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda y leucemia mielogena aguda (vease, por ejemplo, el documento 2 no de patente).
Antecedentes
El bcr es un gen que existe en el vigesimo segundo cromosoma humano y abl es un gen que existe en el noveno cromosoma humano y el cromosoma Filadelfia se forma por translocacion de los cromosomas humanos vigesimo segundo y noveno. Se sabe que un producto genico del cromosoma, BCR-ABL, es una protema con actividad de tirosina cinasa y genera constantemente la senal de crecimiento para producir un crecimiento anormal de las celulas (vease, por ejemplo, el documento 2 no de patente).
Por lo tanto, la inhibicion de la actividad de la tirosina cinasa BCR-ABL hace posible suprimir el crecimiento celular producido por la cinasa y es apto un compuesto que inhibe la actividad para uso como agente terapeutico para enfermedades tales como leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda y leucemia mielogena aguda. Aunque ya se ha lanzado al mercado Glivec® (vease, por ejemplo, el documento 1 de patente) como un farmaco con la misma accion, nunca se han lanzado al mercado otros farmacos con el mismo mecanismo de accion y asf se ha requerido para desarrollar medicamentos mejores.
Recientemente se ha referido que con frecuencia se reconoce recidiva en pacientes en los que se ha logrado la remision por administracion de Glivec® en leucemia linfoblastica aguda con BCR-ABL-positivo, ademas de ejemplos de crisis blastica de la leucemia mieloide cronica (vease, por ejemplo, el documento 3 no de patente). Como resultado del examen de celulas de la leucemia de los pacientes que padecen la recidiva de la enfermedad, se reconoce la aparicion de una variante tal como E255K (veanse, por ejemplo, los documentos 4 a 7 no de patente). Tambien, en los ejemplos de administracion de Glivec® a los pacientes con leucemia linfoblastica aguda con BCR- ABL-positivo, se reconoce la aparicion de celulas resistentes que presentan principalmente variacion de E255K (vease, por ejemplo, el documento 8 no de patente). Con un aumento en el uso de Glivec®, aumentan mas los pacientes resistentes y, por lo tanto, se requiere desarrollar un tratamiento.
Documento 1 de patente: Patente japonesa no examinada num., 6-87834
Documento 2 de patente: Folleto de la publicacion de patente internacional WO 02/22597
Documento 1 no de patente: Shtivelman E, et al.: Nature, 1985, 315, 550-554
Documento 2 no de patente: Daley G Q, et al.: Science, 1990, 247, 824-830
Documento 3 no de patente: Druker B J, et al.: N Engl J Med, 2001, 344, 1038-1042
Documento 4 no de patente: Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28
Documento 5 no de patente: Gorre M E, et al.: Science, 2001, 293, 876-880
Documento 6 no de patente: Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572
Documento 7 no de patente: Hochhaus A, et al.: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196
Documento 8 no de patente: Hofmann W -K, et al.: blood, 2002, 99, 1860-1862
Documento 9 no de patente: Deninger W N, et al.: blood, 2000, 96, 3343-3356
Documento 10 no de patente: J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135
Documento 11 no de patente: J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157
Documento 12 no de patente: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699
Documento 13 no de patente: J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141
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Documento 14 no de patente: J. Am. Chem. Soc., 1999, 121,4369-4378 Documento 15 no de patente: Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8005-8008 Documento 16 no de patente: J. Med. Chem., 2002, 45, 3406-3417
Documento 17 no de patente: J. Med. Chem., 2000, 43, 3895-3905
Documento 18 no de patente: J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518
Documento 19 no de patente: J. Med. Chem., 1975, 18, 1077-1088
Documento 20 no de patente: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239 Documento 21 no de patente: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462 Descripcion de la invencion Problemas que tiene que resolver la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo amidoderivado con una excelente actividad inhibidora de la tirosina cinasa BCR-ABL o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Medios para resolver los problemas
El objeto que no abarca el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invencion reivindicada en el presente. Los presentes autores han estudiado exhaustivamente varios compuestos y han descubierto que el objeto anterior se logra mediante un nuevo amidoderivado y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (de ahora en adelante referido como un "compuesto de la presente invencion"), completando de ese modo la presente invencion.
La presente invencion se refiere a un amidoderivado, que es un compuesto representado por la siguiente formula [1] general en cualquiera de los siguientes casos (A) o (C) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[Compuesto qmmico 1]
imagen1
(A)
R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes (1) a (3):
(1) -CH2-R11 [R11 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, se sustituye por un grupo seleccionadodel grupo que consiste en oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y ademas, puede sustituirse por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoMo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo],
(2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R121 (R121 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo,
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monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo,
alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoMo, monoalquilcarbamoflo y dialquilcarbamoflo] y
(3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R (R representa un grupo heterodclico
que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo,
alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoMo, monoalquilcarbamoflo y dialquilcarbamoflo].
R2 representa alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoflo, monoalquilcarbamoflo, dialquilcarbamoflo o ciano.
R3 representa hidrogeno, halogeno o alcoxi.
Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes formulas qrnmicas [2] a [8].
[Compuesto qrnmico 2]
imagen2
Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo (el Het2 puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, halogeno y amino).
Se hace una excepcion para un compuesto en el que R11 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo (Cada uno del pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo se sustituye por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y ademas, puede sustituirse por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo); Het1 es un grupo de la formula [6] y Het2 es pirazinilo o piridilo que puede sustituirse por alquilo.
(C)
R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes (1) a (3):
(1) -CH2-R11 [R11 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, se sustituye por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y ademas, puede sustituirse por 1 o 2
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miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoMo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo],
(2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R (R representa un grupo heterodclico
que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo,
alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo] y
(3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el
grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo,
alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo].
R2 representa alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo, dialquilcarbamoflo o ciano.
R3 representa hidrogeno, halogeno o alcoxi.
Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes formulas qrnmicas [9] y [10].
[Compuesto qrnmico 4]
imagen3
Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo, mediante el cual el Het2 puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, halogeno y amino.
Ejemplos de los compuestos preferibles entre los compuestos de la formula [1] anterior incluyen amidoderivados de las siguientes (1) a (7) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
(1) (-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(2) 4-[(S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(3) 4-[3-(dimetilaminometil)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(4) 4-[(S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(5) 4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(6) 4-[(S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida y
(7) 4-[(3R, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin- 2-ilamino]fenil}benzamida.
Ademas, en la presente invencion, los amidoderivados de las siguientes (1) a (44) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ejemplificarse:
(1) 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(2) 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
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(3) 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(4) 3,5-didoro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(5) 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida,
(6) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(7) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4- metilfenil}benzamida,
(8) 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(9) 3-fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(10) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(11) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(12) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(13) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(14) 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(15) 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(16) 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(17) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida,
(18) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(19) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(20) 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(21) 4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(22) 4-(3-carbamoil-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(23) 4-((S)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(24) 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(25) 4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(26) 4-[(2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin- 2-ilamino]fenil}benzamida,
(27) 4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(28) 4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinometil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(29) 4-((3S, 4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(30) 4-[(3S, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-
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2-ilamino]fenil}benzamida,
(31) 4-[(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(32) 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(33) 4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(34) 4-[(3R, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-
pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(35) 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
(36) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-
(37) 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(38) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida,
(39) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida,
(40) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(4-piridil)tiazol-2-ilamino]fenil}benzamida,
(41) 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(42) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
(43) 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida y
(44) 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida.
Ademas, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion como principio activo, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica como agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica, un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda o un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia mielogena aguda.
El compuesto de la presente invencion presenta actividad inhibidora de la tirosina cinasa BCR-ABL y es util como farmaco para uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades tales como leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda y leucemia mielogena aguda (vease, por ejemplo, el documento 9 no de patente).
La presente invencion se describira ahora en detalle.
El "grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado" incluye un grupo de anillo saturado de 4 a 8 miembros que es un grupo de anillo saturado que tiene al menos un atomo de nitrogeno como atomo que constituye el anillo y tambien puede tener 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre. Cuando el atomo que constituye el anillo es un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre, el atomo de nitrogeno o el atomo de azufre puede formar un oxido. Ejemplos del mismo incluyen: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y hexahidro-1H-1,4- diazepinilo. Sin embargo, el "grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado" de R13 se limita a unos en los que el atomo que constituye el anillo que se une a R13 por un doble enlace y el atomo que constituye el anillo adyacente al mismo son atomos de carbono y, por ejemplo, -CH=R13 incluye piperidin-4-ilidenometilo.
"Alquilo" incluye grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1a 10 carbonos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, n- nonilo y n-decilo. Grupos alquilo lineales que tienen 1 a 3 atomos de carbono son preferidos en particular.
El resto alquilo de "dialquilaminoalquilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "haloalquilo", "hidroxialquilo", "monoalquilamino", "dialquilamino", "monoalquilcarbamoMo", "dialquilcarbamoflo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo" incluye el alquilo ya mencionado.
"Halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" incluye monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo y el resto halogeno de "haloalquilo" incluye el halogeno ya mencionado. "Haloalquilo" incluye fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2- trifluoroetilo.
5 "Acilo" incluye grupos acilo que tienen 1a 11 carbonos, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, benzoflo, 1-naftoMoy 2-naftoMo.
"Piridilo" incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
"Pirimidinilo" incluye 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo.
"Pirazinilo" incluye 2-pirazinilo.
10 "Piridazinilo" incluye 3-piridazinilo y 4-piridazinilo.
"1,2-dihidropiridazinilo" incluye 1,2-dihidropiridazin-3-ilo y 1,2-dihidropiridazin-4-ilo.
El "grupo amino ciclico saturado" incluye un grupo de anillo saturado de 4 a 8 miembros que es un grupo amino dclico saturado que tiene al menos un atomo de nitrogeno como atomo que constituye el anillo y tambien puede tener 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo 15 de oxfgeno y un atomo de azufre. Cuando el atomo que constituye el anillo es un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre, el atomo de nitrogeno o el atomo de azufre pueden formar un oxido. Ejemplos del mismo incluyen: 1- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-azetidinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-ilo.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
El compuesto de la presente invencion puede producirse de compuesto conocido de por sf o un compuesto 20 intermedio que puede producirse con facilidad, por ejemplo, por el siguiente metodo. En la produccion del compuesto de la presente invencion, es frecuente que se usen las materias primas para reaccion despues de protegerse con grupos protectores adecuados por los metodos conocidos de por sf, cuando las materias primas tienen sustituyentes que afectan a la reaccion. Despues de la reaccion, pueden eliminarse los grupos protectores por metodos conocidos de por sf.
25 Procedimiento 1
[Compuesto qmmico 5]
imagen4
30 Esta reaccion es una reaccion de condensacion de un compuesto [11] y un compuesto [12] y se lleva a cabo, por lo tanto, por metodos conocidos de por sf usados en las reacciones de condensacion. Puede producirse un compuesto [1] haciendo reaccionar un acido carboxflico como compuesto [12] o un derivado reactivo del mismo con una amina como compuesto [11]. Ejemplos de los derivados reactivos del compuesto [12] incluyen los que se usan normalmente en la reaccion de formacion por condensacion de amida, por ejemplo, haluro de acido (por ejemplo, 35 cloruro de acido, bromuro de acido, etc.), anhfdrido de acido mixto, imidazolida y amida activa. Cuando se usa el acido carboxflico [12], se usa un agente de condensacion (por ejemplo, 1,1'-oxalildiimidazol, 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, cianofosfonato de dietilo, difenilfosforilazida, yoduro de 2- cloro-1-metilpiridinio, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio) y la reaccion se lleva a cabo a -20 °Ca 100 °C en presencia o ausencia 40 de una base (por ejemplo, base organica tal como trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-(dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.). El disolvente no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y los ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano y dietil eter; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como 45 cloroformo y diclorometano y mezclas de disolventes de los mismos. En ese caso, tambien puede anadirse aditivos (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, etc.). El tiempo de la reaccion vana dependiendo de los
tipos de materia prima y el agente de condensacion y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. La cantidad del compuesto [12] y el agente de condensacion es preferiblemente 1 a 3 moles por mol del compuesto [11]. Cuando se usa un haluro de acido como derivado reactivo del compuesto [12], la reaccion se lleva a cabo a -20 °C a 100 °C usando un disolvente de piridina tal como piridina 5 o 4-metilpiridina o la misma base y disolvente que los descritos anteriormente. Tambien puede anadirse 4- (dimetilamino)piridina como aditivo. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de haluro de acido y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Procedimiento de preparacion de compuesto [11] bruto para uso en el procedimiento 1
El compuesto [11] como compuesto bruto en el que Het1 es un grupo de la formula [6] puede prepararse, por 10 ejemplo, de la misma manera que se describe en el documento 1 de patente.
El compuesto [11] como el compuesto bruto en el que Het1 es un grupo de la formula [4], [5], [7] o [9] puede prepararse de la siguiente manera:
[Compuesto qmmico 6]
imagen5
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[en donde Het1 y Het2 son como se definio anteriormente; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sf y representan alquilo o hidroxi; R6, R7 y R8 representan alquilo y X1 representa halogeno].
Etapa 1
Esta reaccion es una reaccion de acoplamiento cruzado usando un compuesto [13] y un compuesto [14] de 20 organoboro o un compuesto [15] de organoestano y puede llevarse a cabo por metodos conocidos de por sf. Por ejemplo, esta reaccion se lleva a cabo a 20 °C a 200 °C en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador de paladio. Como catalizador de paladio, normalmente se utilizan tetraquis(trifenilfosfino)paladio, diclorobis(trifenilfosfino)paladio y diclorobis(tri-o-tolilfosfino)paladio. El disolvente de la reaccion no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y los ejemplos del mismo incluyen eteres tales como 25 tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol y etanol; amidas tales como N,N- dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; aminas organicas tales como piridina y trietilamina y mezclas de disolventes de los mismos. Cuando se usa el compuesto [14], es esencial la adicion de una base (por ejemplo, hidroxido de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotasico, etc.). El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero 30 normalmente es preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
Etapa 2
Esta reaccion es una reaccion de reduccion de un grupo nitro aromatico de un compuesto [16] en un grupo amino y se lleva a cabo, por lo tanto, por metodos conocidos de por sf usados en la reaccion de reduccion. El metodo incluye, por ejemplo, un metodo para tratamiento con zinc o estano en condiciones acidas. Segun el metodo de 35 reduccion catalftica, por ejemplo, puede llevarse a cabo hidrogenacion usando platino, Nfquel Raney, platino- carbono (Pt-C), paladio-carbono (Pd-C) o complejo de rutenio como catalizador. Ademas, son ejemplos un metodo para usar un sulfuro tal como ditionito de sodio y un metodo para reduccion con formiato de amonio o hidrazina en presencia de un catalizador metalico.
El compuesto [13] como el compuesto bruto en el que Het1 es un grupo de la formula [4] puede prepararse, por 40 ejemplo, haciendo reaccionar 2,4-dicloropiridina (preparada, por ejemplo, por la adaptacion del metodo descrito en el documento 12 no de patente) con 2-metil-5-nitroanilina segun el metodo de J. P. Wolfe et al. usando un catalizador de paladio (veanse los documentos 10 y 11 no de patente). Cuando Het1 es un grupo de la formula [5], el compuesto puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar 1-bromo-3-yodobenceno con 2-metil-5-nitroanilina. Cuando Het1 es un grupo de la formula [7], el compuesto puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar 2,645 dicloropirazina con 2-metil-5-nitroanilina. Cuando Het1 es un grupo de la formula [9], el compuesto puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar 4,6-dicloropirimidina con 2-metil-5-nitroanilina. El disolvente de la reaccion no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo
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incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno y mezclas de disolventes de los mismos. La reaccion se lleva a cabo a 70 °C a 100 °C en presencia de una base. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II) y tri(o-tolilfosfino)paladio (0). Normalmente, la cantidad de paladio es preferiblemente de 0,5 % en moles a 4 % en moles basandose en el arilo halogenado. Como ligando del catalizador de paladio, por ejemplo, pueden usarse 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo [(±)-BINAP]. Ejemplos de la base incluyen t-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 1 hora a 36 horas.
El compuesto [13] tambien se puede preparar haciendo reaccionar 2,4-dicloropiridina, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [4] o haciendo reaccionar 4,6-dicloropirimidina, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [9], con 2-metil-5-nitroanilina a 20 °C a 200 °C en un disolvente adecuado o en ausencia de un disolvente en presencia o ausencia de una base. Ejemplos de la base incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio e hidroxido de potasio. El disolvente que se tiene que usar no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, dibutil eter y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N- dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como etilenglicol y 2-metoxietanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; dimetilsulfoxido y mezclas de disolventes de los mismos. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 1 hora a 24 horas.
El compuesto [16a] como el compuesto bruto (compuesto [16] en el que Het1 es un grupo de la formula [4]) tambien puede prepararse, por ejemplo, de la siguiente manera:
[Compuesto qrnmico 7]
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Etapa 1
Esta reaccion es una reaccion de acoplamiento cruzado usando un compuesto [17] y un compuesto [14] de organoboro o un compuesto [15] de organoestano y puede llevarse a cabo de la misma manera que se describio anteriormente.
Etapa 2
Un compuesto [19] se prepara por halogenacion de un compuesto [18]. La reaccion se lleva a cabo, por lo tanto, por metodos conocidos de por sf. La reaccion se lleva a cabo normalmente usando oxicloruro de fosforo, oxibromuro de fosforo, pentacloruro de fosforo o pentabromuro de fosforo con o sin disolvente. El disolvente de la reaccion no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, dibutil eter y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano y mezclas de disolventes de los mismos. La reaccion se lleva a cabo normalmente a temperatura ambiente a 130°C y normalmente el tiempo de la reaccion es preferiblemente de 20 minutos a 24 horas.
Etapa 3
Un compuesto [16a] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [19] con un compuesto [20] segun el metodo anterior usando un catalizador de paladio (veanse, por ejemplo, los documentos 10 y 11 no de patente).
Un compuesto [11a] (compuesto [11] en el que Het1 es un grupo de la formula [4]) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [19] con un compuesto [21] segun el metodo anterior usando un catalizador de paladio (veanse, por ejemplo, los documentos 10 y 11 no de patente) para proporcionar un compuesto [22] y desproteger el compuesto [22].
[Compuesto qrnmico 8]
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[en donde Het2 y XJ son como se definio anteriormente y Ra representa un grupo protector]
Etapa 1
El compuesto [21] bruto puede prepararse protegiendo el 2,4-diaminotolueno con un grupo protector adecuado por 5 metodos conocidos de por st Ejemplos del grupo protector incluyen derivados de acilo tales como benzoMo, acetilo y formilo y derivados de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Un compuesto [22] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [19] con el compuesto [21] usando el catalizador de paladio anterior.
Etapa 2
10 En la reaccion de desproteccion del compuesto [22], se retira un grupo protector de tipo acilo por hidrolisis usando acido o alcali o se retira con amomaco, agua o hidrazina. Ejemplos del acido usado en la hidrolisis incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhndrico y acido sulfurico y ejemplos de la base incluyen bases inorganicas tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio. El disolvente de la reaccion no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; 15 eteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de la reaccion es de 0 °C a 100 °C y el tiempo de la reaccion es normalmente de varios minutos a 24 horas. Cuando el grupo protector es un derivado de tipo uretano, puede retirarse el grupo protector por hidrogenacion usando un catalizador de paladio o retirarse con acido clortndrico, acido trifluoroacetico, yoduro de trimetilsililo o trifluoruro de boro, aunque dependiendo del tipo de grupo protector.
20 El compuesto [11b] como el compuesto [11] bruto, en el que Het1 es un grupo de la formula [10], puede prepararse llevando a cabo el mismo metodo que, por ejemplo, en el documento 13 no de patente para preparar el compuesto [16b] y reducir despues el grupo nitro aromatico al grupo amino como se describe de ahora en adelante.
[Compuesto qmmico 9]
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[en donde Het2 es como se definio anteriormente].
Procedimiento de preparacion de compuesto [12] bruto para uso en el procedimiento 1
El compuesto [12a] como el compuesto [12] bruto puede prepararse, por ejemplo, de la siguiente manera:
[Compuesto qmmico 10]
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Etapa 1
Puede prepararse un compuesto [25] por una formacion de union eter entre un arilo [23] halogenado y un alcohol [24]. Esta reaccion es una reaccion de sustitucion nucleofila del compuesto [23] y alcoholes y se lleva a cabo por metodos conocidos de por sn Esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente adecuado en presencia de una base. 5 Ejemplos de la base usada preferiblemente incluyen cualquier material basico que se use normalmente (por ejemplo, piridina, trietilamina), alcoxidos de metales alcalinos (por ejemplo, t-butoxido de potasio), hidruro de metal (por ejemplo, de hidruro de sodio) y bases inorganicas (por ejemplo, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio). El disolvente que se tiene que usar no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano y 10 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; dimetilsulfoxido; agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de la reaccion es normalmente de -78 °C a 200 °C. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Ademas, en dicha reaccion de sustitucion, se usa polvo de cobre, haluro de cobre (I) o alcoxido 15 de cobre como catalizador. Como metodo alternativo, puede usarse un metodo para usar un catalizador de paladio de A. Aranyos, et al. o G. Mann, et al. (veanse, por ejemplo, los documentos 14 y 15 no de patente) para preparar el compuesto [25] del arilo [23] halogenado y el alcohol [24].
Etapa 2
Puede prepararse un compuesto [12a] hidrolizando el compuesto [25]. La reaccion se lleva a cabo normalmente en 20 un disolvente adecuado en presencia de un acido o una base. Ejemplos del acido usado en la hidrolisis incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico y acido sulfurico y acidos organicos tales como acido acetico y acido formico y ejemplos de la base incluyen bases inorganicas tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio. Ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y etilenglicol; eteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de la reaccion es de 0 25 °C a 200 °C y normalmente el tiempo de la reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto [12b] como el compuesto [12] bruto puede prepararse, por ejemplo, de la siguiente manera:
[Compuesto qrnmico 11]
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30 [en donde R , R y R son como se definio anteriormente; R representa alquilo y Q representa sal de haluro de dialcoxifosforilo o dialcoxifosforilo].
Etapa 1
Esta reaccion es una reaccion de Wittig o reaccion de Horner-Emmons de un compuesto [26] de organofosforo y un compuesto [27] y se lleva a cabo, por lo tanto, por metodos conocidos de por sf tales como la reaccion de Wittig o 35 reaccion de Horner-Emmons. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente adecuado en presencia de una base a -78 °C a 150 °C. Ejemplos de la base que se tiene que usar incluyen n-butillitio, hidruro de sodio, etoxido de sodio, t-butoxido de potasio y diisopropilamida de litio. El disolvente que se tiene que usar no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano, amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; alcoholes tales como metanol 40 y etanol; hidrocarburos tales como n-hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; dimetilsulfoxido y mezclas de disolventes de los mismos. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y el agente de condensacion y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto [26] como materia prima es una sal de haluro de alquil(triaril)fosfonio o alquil(dialcoxi)fosforilo, cada 45 uno de los cuales puede prepararse por la adaptacion del metodo descrito en los documentos 16 y 17 no de patente.
Etapa 2
Puede prepararse un compuesto [12b] hidrolizando el compuesto [28]. La reaccion se lleva a cabo normalmente en un disolvente adecuado en presencia de un acido o una base. Ejemplos del acido usado en la hidrolisis incluyen
acidos inorganicos tales como acido clorhndrico y acido sulfurico y los ejemplos de la base incluyen bases inorganicas tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio. Ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; eteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de la reaccion es de 0 °C a 100 °C y normalmente el tiempo de la 5 reaccion es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto [12c] como el compuesto [12] bruto puede prepararse, por ejemplo, de la siguiente manera:
[Compuesto qmmico 12]
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10 Etapa 1
Esta reaccion es una reaccion de Wittig o reaccion de Horner-Emmons de un compuesto [26] de organofosforo y un compuesto [29] o un compuesto [30] y puede llevarse a cabo por adaptacion de un metodo general para sintetizar [28] del [26] descrito anteriormente.
Etapa 2
15 Puede prepararse un compuesto [12c] hidrolizando el compuesto [31] para preparar un compuesto [32] y reduciendo despues el compuesto [32]. Alternativamente, el compuesto [12c] puede prepararse reduciendo el compuesto [31] para preparar un compuesto [33] e hidrolizando despues el compuesto [33]. La reaccion de hidrolisis puede llevarse a cabo por adaptacion de un metodo general para sintetizar [12b] del [28] descrito anteriormente. La reaccion de reduccion puede llevarse a cabo por metodos conocidos de por sf.
20 Ademas, en el caso donde R11 o R14 es un grupo amino ciclico saturado, puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente metodo:
[Compuesto qmmico 13]
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25 [en el que R , R y R son como se definio anteriormente; R representa un grupo amino ciclico saturado; X representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, p-toluenosulfoniloxi y metanosulfoniloxi].
Puede prepararse un compuesto [36] condensando un compuesto [34] (que puede prepararse, por ejemplo, por la adaptacion del metodo descrito en el documento 18 no de patente) con una amina [35] dclica saturada (en donde el grupo X5 saliente representa un grupo saliente tales como halogeno, p-toluenosulfoniloxi y metanosulfoniloxi). Esta reaccion es una reaccion de sustitucion nucleofila del compuesto [34] y aminas y se lleva a cabo por metodos 5 conocidos de por sl Esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente adecuado usando una amina exceso o en presencia de una base. Ejemplos de base preferible incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente que se tiene que usar no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano y dietil eter; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como 10 acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como metanol y etanol; agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de la reaccion es normalmente de 0°Ca 100 °C. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2
15 Puede prepararse un compuesto [12d] hidrolizando el compuesto [36].
Esta reaccion es una reaccion de hidrolisis de esteres y puede llevarse a cabo por adaptacion de un metodo general
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[en donde R1, R2, R3, Het1 y Het2 son como se definio anteriormente; X6 representa Cl, Br, I o SR16 (en donde R16 representa alquilo)].
Puede prepararse un compuesto [1] haciendo reaccionar un compuesto [37] con un compuesto [38]. La reaccion se 25 lleva a cabo a 20 °C a 200 °C en ausencia de un disolvente o un disolvente adecuado en presencia o ausencia de una base. Ejemplos de la base incluyen: piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio e hidroxido de potasio. El disolvente no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, dibutil eter y 1,4- dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno y 30 tolueno; alcoholes tales como etilenglicol y 2-metoxietanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; dimetilsulfoxido y mezclas de disolventes de los mismos. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 1 hora a 24 horas.
Ademas, el compuesto [1] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [37] con el compuesto [38] usando 35 un metodo que usa el catalizador de paladio como se describe en el procedimiento 1 (veanse, por ejemplo, los documentos 10 y 11 no de patente).
El compuesto [37] como el compuesto bruto puede prepararse, por ejemplo, condensando 2,4-diaminotolueno con acido carboxflico como compuesto [12] o un derivado reactivo del mismo por adaptacion del procedimiento 1.
El compuesto [38] como el compuesto bruto puede prepararse usando 2,6-dibromopiridina, por ejemplo, cuando 40 Het1 es un grupo de la formula [2]; 3,5-dibromopiridina, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [3]; 2,4- dibromopiridina, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [4]; 1,3-dibromobenceno, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [5]; 2,4-dicloropirimidina, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [6] y 2,6-dicloropirazina, por ejemplo, cuando Het1 es un grupo de la formula [7] segun el procedimiento 4 descrito de ahora en adelante. Cuando Het1 es un grupo de la formula [4], el compuesto [38] tambien se puede preparar por el 45 metodo descrito en el procedimiento 1 ya mencionado.
para sintetizar [12b] del [28] descrito anteriormente. Procedimiento 2 [Compuesto qrnmico 14]
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Procedimiento 3
[Compuesto qmmico 15]
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[en donde R1, R2, R3 y Het2 son como se definio anteriormente].
Puede prepararse un compuesto [1a] (compuesto [1] en donde Het1 es un grupo de la formula [6]) haciendo reaccionar un compuesto [39] o su sal de adicion de acido con un compuesto [40]. La reaccion se lleva a cabo a 20 °C a 200 °C en un disolvente adecuado. El disolvente que se tiene que usar no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol,
2-propanol y 2-metoxietanol. La cantidad del compuesto [40] que se tiene que usar es de 1 a 2 veces mol y preferiblemente de 1 a 1,2 veces mol, por mol del compuesto [39]. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 30 horas. Cuando se usa la sal de adicion de acido del compuesto [39], la reaccion puede llevarse a cabo anadiendo una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, etc.).
El compuesto [39] como el compuesto bruto puede prepararse en la forma de una sal libre o una sal de adicion de acido haciendo reaccionar el compuesto [37] con cianamida por el metodo descrito en el documento (vease, por ejemplo, el documento 19 no de patente).
El compuesto [40] como el compuesto bruto puede prepararse, por ejemplo, por la adaptacion del metodo descrito en el Documento 1 de patente.
Procedimiento 4
[Compuesto qmmico 16]
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[en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Het1 y Het2 son como se definio anteriormente y X7
representa halogeno].
Esta reaccion es una reaccion de acoplamiento cruzado usando un compuesto [41] y un compuesto [14] de organoboro o un compuesto [15] de organoestano y puede llevarse a cabo por metodos conocidos de por sl Por ejemplo, esta reaccion se lleva a cabo a 20 °C a 200 °C en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador de paladio. Como catalizador de paladio, se utilizan normalmente tetraquis(trifenilfosfino)paladio, diclorobis(trifenilfosfino)paladio y diclorobis(tri-o-tolilfosfino)paladio. El disolvente de la reaccion no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol y etanol; amidas tales como N,N- dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y xileno; aminas organicas tales como piridina y trietilamina y mezclas de disolventes de los mismos. Cuando se usa el compuesto [14], la
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adicion de una base (por ejemplo, hidroxido de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotasico, etc.) es esencial. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
El compuesto [41] como el compuesto bruto puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto [37] con 4-hidroxi-2-(metiltio)piridina cuando Het1 es un grupo de la formula [4] o haciendo reaccionar un compuesto [37] con 4-hidroxi-2-(metiltio)pirimidina y tratando el producto de reaccion con oxicloruro de fosforo (vease, por ejemplo, el documento 20 no de patente) cuando Het1 es un grupo de la formula [6] o reaccionando por el metodo descrito en el documento (vease, por ejemplo, el documento 21 no de patente) usando un compuesto [37] y 2,4-dicloropirimidina cuando Het1 es un grupo de la formula [6].
Procedimiento 5
[Compuesto qmmico 17]
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[en donde R2, RJ y R1S, Het1 y Het2 son como se definio anteriormente y XB representa halogeno],
Etapa 1
Esta reaccion se lleva a cabo condensando un compuesto [11] y cloruro [42] de acido segun el metodo descrito en el procedimiento 1.
Etapa 2
Puede prepararse un compuesto [1b] (el compuesto [1] en donde R1 es -CH2-R15) condensando un compuesto [43] con una amina [35]. Esta reaccion es una reaccion de condensacion de cloruro de acido y aminas y se lleva a cabo por metodos conocidos de por sl Esta reaccion se lleva a cabo en un disolvente adecuado usando una amina en exceso o en presencia de una base. Ejemplos de base preferible incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropil-N- etilamina, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente no esta limitado espedficamente siempre que no este implicado en la reaccion y ejemplos del mismo incluyen eteres tales como tetrahidrofurano, dietil eter y 1,3-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; hidrocarburos tales como benceno y tolueno; alcoholes tales como metanol y etanol; agua y mezclas de disolventes de los mismos. La temperatura de la reaccion es normalmente de 0°Ca 100 °C. El tiempo de la reaccion vana dependiendo del tipo de materia prima y la temperatura de la reaccion, pero normalmente es preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Procedimiento 6
[Compuesto qmmico 18]
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Puede prepararse un compuesto [1c] (compuesto [1] en donde Het1 es un grupo de la formula [10]) haciendo reaccionar un compuesto [44] y un compuesto [45] o su sal de adicion de acido para formar un anillo. Esta reaccion
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puede llevarse a cabo por metodos conocidos de por sf como un metodo para sintetizar un derivado de 2- aminotiazol (vease, por ejemplo, el documento 13 no de patente).
El aminoderivado segun la presente invencion puede usarse en la forma de una base libre como un medicamento, sin embargo, tambien puede usarse como una sal farmaceuticamente aceptable preparada por metodos conocidos de por sl Estas sales incluyen sales de acidos minerales tales como: acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico y acido fosforico y sales de acidos organicos tales como: acido acetico, acido dtrico, acido tartarico, acido maleico, acido succmico, acido fumarico, acido p-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico y acido metanosulfonico.
El hidrocloruro del aminoderivado segun la presente invencion, por ejemplo, puede obtenerse por disolucion del aminoderivado segun la presente invencion en una disolucion alcoholica, una disolucion de acetato de etilo o una disolucion de eter del cloruro de hidrogeno.
Como se muestra en los ejemplos de ensayo descritos de ahora en adelante, el compuesto de la presente invencion presenta alta actividad inhibidora de la tirosina cinasa BCR-ABL cuando se compara con un derivado de pirimidina descrito espedficamente en el documento 1 de patente. Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion es util como agente preventivo o agente terapeutico para enfermedades implicadas en la tirosina cinasa BCR-ABL, por ejemplo, leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda y leucemia mielogena aguda.
Cuando el compuesto de la presente invencion se administra como un medicamento, puede administrarse a mairnferos, incluyendo seres humanos, por sf mismo o como una composicion farmaceutica en la que el compuesto esta contenido en un vedculo no toxico e inerte farmaceuticamente aceptable en la proporcion de, por ejemplo, 0,1 % a 99,5 % o preferiblemente 0,5 % a 90 %.
Se usa uno o mas agentes auxiliares para formulacion tales como cargas o un diluyente solido, semisolido o lfquido. Es deseable administrar la composicion farmaceutica en una forma farmaceutica unitaria. La composicion farmaceutica de la presente invencion puede administrarse por via intravenosa, por via oral, directamente al tejido diana, por via topica (por ejemplo, por via transdermica) o por via rectal. Por supuesto se emplea una forma farmaceutica adecuada para cualquiera de los modos de administracion descritos anteriormente. Es deseable administrarla por via oral.
Es deseable fijar la dosis del compuesto como inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL o un agente terapeutico para leucemia mieloide cronica considerando el estado del paciente, tal como la edad, el peso corporal y las caractensticas y la gravedad de la enfermedad y otros factores tales como la via de administracion; pero normalmente para los adultos, una cantidad en el intervalo de 0,1 mg/persona a 1000 mg/persona al dfa y preferiblemente 1 mg/persona a 500 mg/persona al dfa, es en general una dosis del compuesto de la presente invencion.
En algunos casos, cantidades por debajo de este intervalo son suficientes, y a la inversa, en otros casos se requieren cantidades mayores. Se puede administrar dividiendo la dosis total en dos o tres dosis al dfa.
Ejemplos
La presente invencion se describira ahora con mas detalle como ejemplos de referencia, ejemplos, ejemplos de ensayo y ejemplos de formulacion del compuesto de la presente invencion.
Ejemplo de referencia 1
Hidrocloruro del cloruro de 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono Etapa 1
3- Yodo-4-metilbenzoato de etilo
Se suspendieron 40,61 g de acido 3-yodo-4-metilbenzoico en 406 ml de etanol y se anadieron 9,1 ml de acido sulfurico concentrado y despues se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 24 horas. Despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, se mezclo el residuo con agua con hielo, se alcalinizo con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces. Se lavaron los extractos a su vez con agua y disolucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida para obtener 44,44 g de un producto bruto como un producto oleoso pardo.
Etapa 2
4- (Bromometil)-3-yodobenzoato de etilo
Se disolvieron 44,4 g de 3-yodo-4-metilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1 en 550 ml de tetracloruro de carbono y se anadieron al mismo 25,3 g de N-bromosuccinimida y 355 mg de peroxido de benzoflo y despues se calento la
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disolucion de reaccion para hacerla hervir a reflujo con exposicion a la luz de una lampara incandescente (1500 W) durante 8 horas. Se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y despues se separo por destilacion el disolvente en el ffquido filtrado a presion reducida para obtener 56,99 g de un producto bruto como cristales violetas rojizos.
Etapa 3
3- Yodo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoato de etilo
Se disolvieron 57,0 g de 4-(bromometil)-3-yodobenzoato de etilo obtenido en la etapa 2 en 570 ml de tetrahidrofurano anhidro y despues de anadir 22,8 g de carbonato de potasio, se anadieron gota a gota 12,1 g de N- metilpiperazina en 70 ml de disolucion de tetrahidrofurano durante 20 minutos al tiempo que se agitaba a temperature ambiente. Despues de agitar a temperature ambiente durante 4 horas, se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el ffquido filtrado a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 32,9 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo.
Etapa 4
4- (4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-(trimetilsilaniletinil)benzoato de etilo
A 3,77 g de 3-yodo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoato de etilo obtenido en la etapa 3, se anadieron a su vez 34 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II), 19 mg de yoduro de cobre, 1,65 ml de trimetilsililacetileno y 38 ml de trietilamina y se calento la disolucion de reaccion para hacerla hervir a reflujo a 80 °C durante 2 horas en atmosfera de argon. Se enfrio con aire la disolucion de reaccion, se retiraron por filtracion las sustancias insolubles, se lavaron las sustancias insolubles con acetato de etilo y despues se separo por destilacion el disolvente en el ffquido filtrado a presion reducida. Se anadio acetato de etilo al residuo y se lavo la mezcla a su vez con amornaco acuoso al 5 %, agua y disolucion salina saturada y despues se separo por destilacion la capa organica a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sffice para obtener 2,60 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo.
Etapa 5
3-Etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoato de etilo
Se anadieron 2,60 g de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-(trimetilsilaniletinil)benzoato de etilo obtenido en la etapa 4 en 13 ml de metanol y 3,0 g de carbonato de potasio al mismo y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente durante un minuto. Despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, se anadio acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion y se separo la capa acuosa. Se lavo la capa organica dos veces con agua y con disolucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se disolvio el residuo en 26 ml de etanol y se anadieron 260 mg de paladio-carbono al 10% y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 4 atm durante 15 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el ffquido filtrado a presion reducida para obtener 1,83 g de un producto bruto como un producto oleoso amarillo.
Etapa 6
Acido 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoico
Se disolvieron 1,83 g de 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoato de etilo obtenido en la etapa 5 en 20 ml de etanol y se anadieron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N al mismo y despues se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas. Se neutralizo la disolucion de la reaccion anadiendo 10 ml de acido clorhffdrico 1 N con enfriamiento con hielo. Despues se separo por destilacion el agua a presion reducida, se retiro de manera azeotropa agua anadiendo tolueno al residuo para obtener 2,16 g de un producto bruto como un cristal amarillo.
Etapa 7
Hidrocloruro del cloruro de 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoffo
Se disolvieron 2,16 g de acido 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoico obtenido en la etapa 6 en 8,3 ml de cloruro de tionilo y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 16 horas. Despues de que se enfriara con aire la disolucion de reaccion, se anadio dietil eter a la disolucion de la reaccion y se recogio el cristal depositado por filtracion y se lavo despues con dietil eter para obtener un producto bruto.
Ejemplo de referencia 2
Dihidrocloruro del cloruro 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoffo
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Etapa 1
4-Metil-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 1), excepto que se uso acido 4-metil-3-trifluorometilbenzoico. Producto oleoso amarillo palido
Etapa 2
4-(Bromometil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 2), excepto que se uso 4- metil-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1. Producto oleoso amarillo palido.
Etapa 3
4-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 3), excepto que se uso 4- (bromometil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 2. Producto oleoso pardo amarillento.
Etapa 4
Dihidrocloruro del acido 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 3 y que la disolucion de la reaccion se acidifico (pH 3) con acido clorhndrico concentrado en vez de acido clorhndrico 1 N. Cristales pardo palido. Punto de fusion: 233 °C-238 °C (con descomposicion).
Etapa 5
Dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 7), excepto que se uso dihidrocloruro del acido 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico obtenido en la etapa 4 y que se calento la reaccion para hacerla hervir a reflujo durante 24 horas. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 3
Dihidrocloruro del cloruro de 3-metoxi- 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2 (etapas 2 a 5), excepto que se uso 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo en la etapa 2. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 4
Dihidrocloruro del cloruro de 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2, excepto que se uso acido 3- cloro-4-metilbenzoico en la etapa 1. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 5
Dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoflo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2, excepto que se uso N- etilpiperazina en la etapa 2. Cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 6
Hidrocloruro del cloruro de 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzono Etapa 1
3,5-Dicloro-4-metilbenzoato de metilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 1), excepto que se uso acido 3,5-dicloro-4-metilbenzoico (Publicacion de patente japonesa no examinada (Kokai) numero 6-192196) y se uso metanol como disolvente y que se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice.
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Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 49 °C-50 °C Etapa 2
4-(Bromometil)-3,5-diclorobenzoato de metilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 2), excepto que se uso
3.5- dicloro-4-metilbenzoato de metilo obtenido en la etapa 1 y que se calento la reaccion para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas. Cristales de color naranja. Punto de fusion: 63 °C-65 °C.
Etapa 3
3.5- Dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzoato de metilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 3), excepto que se uso 4- (bromometil)-3,5-diclorobenzoato de metilo obtenido en la etapa 2 y (S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 17 horas. Producto oleoso amarillo palido.
Etapa 4
Acido 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso
3.5- dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzoato de metilo obtenido en la etapa 3 y se uso metanol como disolvente y que despues de que se anadiera metanol al residuo y se agitara la mezcla resultante, se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida para obtener. Sustancia amorfa naranja palido.
Etapa 5
Hidrocloruro del cloruro de 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 7), excepto que se uso acido 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzoico obtenido en la etapa 4 y que el tratamiento despues de la reaccion fue que se separo por destilacion cloruro de tionilo a presion reducida y despues la operacion de adicion de tolueno al residuo, seguido por eliminacion azeotropa de cloruro de tionilo se repitio dos veces. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 210 °C-219 °C (con descomposicion)
Ejemplo de referencia 7
Hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzono Etapa 1
4-(Dimetoxifosforilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Se disolvieron 6,20 g de 4-(bromometil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de referencia 2 (etapa 2)) en 12 ml de fosfito de trimetilo y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas en atmosfera de argon. Despues de la terminacion de la reaccion, la operacion de adicion de tolueno al residuo, seguido por eliminacion azeotropa de fosfito de trimetilo se repitio tres veces. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 4,96 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo.
Etapa 2
4-(1-Metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
En atmosfera de argon, se lavaron 624 mg de hidruro de sodio al 60% dos veces con n-hexano, se anadieron una disolucion de 4,96 g de 4-(dimetoxifosforilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1 y 1,60 ml de N-metilpiperidona disuelta en 50 ml de 1,2-dimetoxietano y despues se calento gradualmente la mezcla hasta 85 °C y se calento para hacerla hervir a reflujo durante 1 hora. Se enfrio con aire la disolucion de reaccion, se mezclo con agua con hielo, seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces. Se lavo la capa organica con disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 3,21 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo.
Etapa 3
Acido 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoico
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Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 4- (1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 2. Sustancia amorfa amarilla.
Etapa 4
Hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 7), excepto que se uso acido 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoico obtenido en la etapa 3 y que el tratamiento despues de la reaccion fue que se separo por destilacion cloruro de tionilo a presion reducida y despues la operacion de adicion de tolueno al residuo, seguido por eliminacion azeotropa de cloruro de tionilo se repitio tres veces. Sustancia amorfa verde pardo.
Ejemplo de referencia 8
Hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzono Etapa 1
4-(1-Metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Se disolvieron 1,57 g de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de referencia 7 (etapa 2)) en 32 ml de metanol y se anadieron 78 mg de paladio-carbono al 10% y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 1 atm durante 24 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida. Se disolvio de nuevo la mezcla en 32 ml de metanol y se anadieron 78 mg de paladio-carbono al 10% al mismo y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 1 atm durante 4 horas. Ademas, se anadieron 78 mg de paladio-carbono y se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 1 atm durante 24 horas. Se anadieron ademas 78 mg de paladio-carbono y se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 1 atm durante 19 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida para obtener 1,54 g del compuesto objetivo como un producto oleoso verde.
Etapa 2
Acido 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 4- (1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1 y que se mezclo el producto bruto con metanol y se agito, se retiraron por filtracion las sustancias insolubles, se separo por destilacion el lfquido filtrado a presion reducida y despues se cristalizo el residuo anadiendo acetonitrilo. Cristales incoloros. Punto de fusion: 247 °C-250 °C (con descomposicion)
Etapa 3
Hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 7), excepto que se uso acido 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico obtenido en la etapa 2 y que el tratamiento despues de la reaccion fue que se separo por destilacion cloruro de tionilo a presion reducida y despues la operacion de adicion de tolueno al residuo, seguido por eliminacion azeotropa de cloruro de tionilo se repitio dos veces. Cristales de color verde palido. Punto de fusion: 157 °C-164 °C (con descomposicion)
Ejemplo de referencia 9
Hidrocloruro del cloruro de 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono Etapa 1
3-Yodo-4-metilbenzoato de t-butilo
Se suspendieron 26,20 g de acido 3-yodo-4-metilbenzoico en 500 ml de alcohol terc-butilico y se anadieron 43,65 g de dicarbonato de di-t-butilo y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente. A la mezcla se anadieron 1,22 g de 4-(dimetilamino)piridina, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y despues se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas. Despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, se mezclo el residuo con acetato de etilo y ademas se separo por destilacion a presion reducida. Despues se anadieron 10 ml de acetato de etilo y 30 ml de n-hexano al residuo y se agito la mezcla resultante. Se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida. Se anadieron 30 ml de n-hexano al residuo y se llevo a cabo la misma operacion que se describio
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Etapa 2
3-Formil-4-metilbenzoato de t-butilo
Se disolvieron 7,00 g de 3-yodo-4-metilbenzoato de t-butilo obtenido en la etapa 1 en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro y se agito la mezcla con enfriamiento en un bano de nieve carbonica/acetona en atmosfera de argon. Se anadieron gota a gota 15,5 ml de n-butillitio (disolucion 1,6 M de n-hexano) a la temperatura interna de -66 °C o menos. Despues de agitar durante 5 minutos, se anadieron gota a gota 3,4 ml de N,N-dimetilformamida durante 5 minutos y se agito la mezcla durante 50 minutos. Se anadieron lentamente a la misma gota a gota 100 ml de agua. Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se seco la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 3,76 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 53 °C-55 °C.
Etapa 3
3- Difluorometil-4-metilbenzoato de t-butilo
Se disolvieron 3,76 g de 3-formil-4-metilbenzoato de t-butilo obtenido en la etapa 2 en 17 ml de cloruro de metileno anhidro y se anadieron 2,71 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) a temperatura ambiente, seguido por agitacion durante 7 horas. Se mezclo la disolucion de la reaccion con acetato de etilo, se lavo con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 3,10 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo palido.
Etapa 4
4- (Bromometil)-3-difluorometilbenzoato de t-butilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 2), excepto que se uso 3- difluorometil-4-metilbenzoato de t-butilo obtenido en la etapa 3.
Etapa 5
3- Difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoato de t-butilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 3), excepto que se uso 4- (bromometil)-3-difluorometilbenzoato de t-butilo obtenido en la etapa 4. Producto oleoso incoloro.
Etapa 6
Acido 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 3- difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoato de t-butilo obtenido en la etapa 5 y que se mezclo el producto bruto resultante con metanol, se retiraron por filtracion las sustancias insolubles, se separo por destilacion el lfquido filtrado a presion reducida y despues se cristalizo el residuo de acetonitrilo. Cristales incoloros. Punto de fusion: 160 °C-167 °C (con descomposicion)
Etapa 7
Hidrocloruro del cloruro de 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 7), excepto que se uso acido 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoico obtenido en la etapa 6. Cristales incoloros. Punto de fusion: 217 °C-222 °C (con descomposicion)
Ejemplo de referencia 10
Hidrocloruro del cloruro de 3-fluorometil-4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)benzono Etapa 1
4- (Bromometil)-3-yodobenzoato de t-butilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 2), excepto que se uso 322
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yodo-4-metilbenzoato de t-butilo (ejemplo de referencia 9 (etapa 1). Producto oleoso purpura.
Etapa 2
3-Yodo-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)benzoato de t-butilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 7 (etapas 1 y 2), excepto que se uso 4-(bromometil)-3-yodobenzoato de t-butilo obtenido en la etapa 1. Producto oleoso amarillo palido.
Etapa 3
3-Formil-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)benzoato de t-butilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 9 (etapa 2), excepto que se uso 3- yodo-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)benzoato de t-butilo obtenido en la etapa 2 y que no se purifico el producto bruto resultante.
Etapa 4
3-Hidroximetil-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)benzoato de t-butilo
Se disolvieron 4,75 g de 3-formil-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)benzoato de t-butilo obtenido en la etapa 3 en 47,5 ml de metanol anhidro y se agito la mezcla con enfriamiento con agua con hielo. Se anadieron 689 mg de borohidruro de sodio al mismo y se agito la mezcla con enfriamiento durante 3,5 horas. Se mezclo la disolucion de la reaccion con hielo y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo tres veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 2,41 g del compuesto objetivo como una sustancia amorfa amarilla.
Etapa 5
3-Hidroximetil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzoato de t-butilo
Se disolvieron 2,41 g de 3-hidroximetil-4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)benzoato de t-butilo obtenido en la etapa 4 en metanol y se anadieron 241 mg de paladio-carbono al 10% y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 4 atm durante 2 horas. Se anadieron 241 mg de paladio-carbono al 10% y se hidrogeno ademas la mezcla a temperatura ambiente a 4 atm durante 12 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se anadieron 482 mg de paladio-carbono al 10% al lfquido filtrado y despues se hidrogeno de nuevo la mezcla a temperatura ambiente a 4 atm durante 22 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida para obtener 2,34 g del compuesto objetivo como una sustancia amorfa verde palido.
Etapa 6
3-Fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzoato de t-butilo
Se disolvieron 982 mg de DAST en 10 ml de diclorometano anhidro y se agito la mezcla con enfriamiento en un bano de nieve carbonica/acetona en atmosfera de argon. Una disolucion de 1,77 g de 3-hidroximetil-4-(1- metilpiperidin-4-ilmetil)benzoato de t-butilo obtenido en la etapa 5 en 18 ml de diclorometano anhidro se anadio gota a gota durante 3 horas y se agito la disolucion de la reaccion durante 2 horas. Despues de calentar hasta temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato de sodio saturado a la disolucion de la reaccion para separar la capa acuosa. Se sometio la capa acuosa a extraccion con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 954 mg de un producto bruto como un producto oleoso amarillo.
Etapa 7
Acido 3-fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 3- fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzoato de t-butilo obtenido en la etapa 6 y que se separo agua por destilacion, se anadio metanol al residuo, se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y despues se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida. Sustancia amorfa blanca.
Etapa 8
Hidrocloruro del cloruro de 3-fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzoflo
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Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 7), excepto que se uso acido 3-fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzoico obtenido en la etapa 7 y que el tratamiento despues de la reaccion fue que se separo por destilacion cloruro de tionilo a presion reducida y despues la operacion de adicion de tolueno al residuo, seguido por eliminacion azeotropica de cloruro de tionilo se repitio dos veces. Sustancia amorfa naranja.
Ejemplo de referencia 11
Hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzono Etapa 1
4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzonitrilo
Se suspendieron 6,68 g de t-butoxido de potasio en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y se anadio una disolucion de 6,85 g de 1 -metil-4-hidroxipiperidina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, gota a gota, durante 35 minutos al tiempo que se agitaba con enfriamiento con agua con hielo y ademas se agito la mezcla durante 30 minutos. Por otra parte, se disolvieron 7,50 g de 4-fluoro-3-trifluorometilbenzonitrilo en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agito la mezcla con enfriamiento en un bano de nieve carbonica/acetona y se anadio la disolucion preparada anteriormente, gota a gota, a la temperatura interna de -70 °C. Despues de adicion gota a gota, se agito la disolucion de la reaccion durante la noche al tiempo que se calentaba de manera natural hasta temperatura ambiente. La disolucion de la reaccion se enfrio con hielo, se anadio una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la misma y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se sometio el residuo a extraccion con acetato de etilo dos veces. Se lavaron los extractos a su vez con agua y disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 7,31 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 66 °C-69 °C.
Etapa 2
Acido 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzoico
Se disolvio 1,0 g de 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzonitrilo obtenido en la etapa 1 en 20 ml de etanol y se anadieron 17,6 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N al mismo y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 24 horas. Despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, se anadio agua al residuo. Se lavo una vez la capa acuosa con dietil eter y se neutralizo con 17,6 ml de acido clortndrico 1 N con enfriamiento con agua con hielo. Despues se separo por destilacion el agua a presion reducida, la operacion de adicion de metanol al residuo, seguido por eliminacion azeotropica de agua se repitio tres veces. Despues de la adicion de metanol y agitacion, se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida. Se lavo el cristal bruto resultante con acetonitrilo para obtener 0,96 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 254 °C (con descomposicion)
Etapa 3
Hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzono
Se suspendieron 800 mg de acido 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzoico obtenido en la etapa 2 en tolueno anhidro y se anadieron a su vez 0,94 ml de cloruro de tionilo y 80 pl de N,N-dimetilformamida anhidra y despues se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 18 horas. Despues de agitar con enfriamiento con agua con hielo, se recogieron los cristales depositados por filtracion y se lavo despues con tolueno para obtener 500 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 242 °C (con descomposicion)
Ejemplo de referencia 12
Acido 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2 (etapas 1 a 4), excepto que se uso (R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina en la etapa 3 y que se neutralizo la disolucion de reaccion (pH 7) con acido clortndrico 1 N en vez de acido clortndrico concentrado en la etapa 4 y se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice. Cristales incoloros. Punto de fusion: 206 °C-209 °C (con descomposicion).
Ejemplo de referencia 13
Acido 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2 (etapas 1 a 4), usando N-(t- butoxicarbonil)piperazina en la etapa 3. Sin embargo, en la etapa 4, se llevo a cabo la reaccion a temperatura
ambiente durante 3 horas; se neutralizo la disolucion de reaccion (pH 7) con acido clorhffdrico 1 N en vez de acido clorhffdrico concentrado, seguido por extraccion con acetato de etilo y se lavo el producto bruto resultante obtenido por purificacion con cromatograffa de columna sobre gel de s^lice con n-hexano. Cristales incoloros. Punto de fusion: 131 °C-136 °C (con descomposicion).
5 Ejemplo de referencia 14
Acido 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico Etapa 1
4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2 (etapa 3), excepto que se uso 110 (2-hidroxietil)piperazina. Producto oleoso amarillo.
Etapa 2
4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Se disolvieron 4,50 g de 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1 en 90 ml de diclorometano anhidro y se agito la mezcla con enfriamiento en un bano de nieve carbonica/acetona en 15 atmosfera de argon. Una disolucion de 4,03 g de DAST en 50 ml de diclorometano anhidro se anadio gota a gota durante 20 minutos y se agito la disolucion de la reaccion durante 10 minutos. Se agito la disolucion de la reaccion durante 1 hora con enfriamiento con agua con hielo y despues se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolucion de la reaccion se alcalinizo (pH 9) anadiendo hielo y 100 ml de una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y despues se retiraron por filtracion las sustancias insolubles. Se sometio a extraccion 20 del lfquido filtrado con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 2,16 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo.
Etapa 3
Acido 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico
25 Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 4- [4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 2 y que despues de neutralizacion, se siguio la capa acuosa por extraccion con acetato de etilo, se mezclo la capa acuosa separada con disolucion salina saturada, se sometio a extraccion con acetato de etilo y se mezclo ademas con sal de mesa, seguido por extraccion con acetato de etilo cinco veces. Cristales incoloros. Punto de fusion: 152 °C -155 °C (con 30 descomposicion).
Ejemplo de referencia 15
Acido 4-{4-[2-(t-butildimetilsilanoxi)etil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometilbenzoico Etapa 1
4-[4-(2-(t-butildimetilsilanoxietil)piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
35 Se disolvieron 2,82 g de 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de referencia 14 (etapa 1)) en N,N-dimetilformamida anhidra y se anadieron a su vez 1,33 g de imidazol y 1,42 g de t- butildimetilclorosilano y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mezclo la disolucion de reaccion con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de 40 columna sobre gel de sflice para obtener 3,70 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo palido.
Etapa 2
Acido 4-[4-(2-(t-butildimetilsilanoxietil)piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 (etapa 6), excepto que se uso 4- [4-(2-(t-butildimetilsilanoxietil)piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1, y se uso 45 etanol como disolvente y despues de neutralizacion, se sometio la capa acuosa a extraccion con acetato de etilo dos veces y se lavo la capa organica con disolucion salina saturada. Sustancia amorfa amarillo palido.
Ejemplo de referencia 16
Acido 4-[1-(t-butoxicarbonil)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico Etapa 1
4-(3-Carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2 (etapa 3), excepto que se uso 25 carbamoilpiperazina. Producto oleoso incoloro.
Etapa 2
4-[1-(t-Butoxicarbonil)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo
Se disolvieron 3,07 g de 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1 y se disolvieron 0,20 g de 4-(dimetilamino)piridina en 34 ml de acetonitrilo y se anadieron al mismo 1,96 g de 10 dicarbonato de di-t-butilo y despues se agito la mezcla a temperature ambiente durante 3 horas. Se recogio el cristal depositado por filtracion y despues se lavo con una cantidad pequena de acetonitrilo para obtener 2,08 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 124 °C-125 °C.
Etapa 3
Acido 4-[1-(t-Butoxicarbonil)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico
15 Se suspendieron 2,84 g de 4-[1-(t-butoxicarbonil)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 2 en 15 ml de metanol y se anadieron 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N al mismo y despues se agito la disolucion de la reaccion a temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutralizo la disolucion de la reaccion anadiendo 10 ml de acido clorhndrico 1 N. Se recogio el cristal depositado por filtracion y se lavo despues con agua para obtener 2,51 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 230 20 °C-233 °C (con descomposicion).
Ejemplo de referencia 17
Acido 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico Etapa 1
4-[(S)-3-(t-Butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoato de etilo
25 Se disolvieron 669 mg de (S)-3-(t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-2-ona (J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571) en 30 ml de tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida (9:1) y se agito la mezcla con enfriamiento con hielo. Se anadio hidruro de sodio al 60% al mismo y se agito la mezcla durante 20 minutos. Una disolucion (3 ml) de 4-(bromometil)-3- trifluorometilbenzoato de etilo (ejemplo de referencia 2 (etapa 2)) en tetrahidrofurano se anadio gota a gota, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 6 horas despues de retirar un bano de hielo. Se vertio la disolucion de 30 la reaccion a una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 867 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 93 °C-95 °C.
Etapa 2
35 Acido 4-((S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoico
Se disolvieron 829 mg de 4-((S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoato de etilo obtenido en la etapa 1 en 5 ml de metanol y se anadieron 2,9 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N al mismo y despues se agito la disolucion de reaccion a temperatura ambiente durante 20 horas. Se neutralizo la disolucion de reaccion anadiendo 2,9 ml de acido clorhfdrico 1 N y se separo metanol por destilacion a presion 40 reducida. Se mezclo el residuo con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida para obtener 800 mg del compuesto objetivo como una sustancia amorfa amarillo palido.
Ejemplo de referencia 18
4-Metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]anilina 45 Etapa 1
3-(Dimetilamino)-1-(5-pirimidinil)-2-propen-1-ona
Se anadieron 6,01 g de dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida a 1,54 g de 5-acetilpirimidina (Khim. Geterotsikl.
26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Soedim., 1981, (7), 958-962) y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 15 horas. Despues se enfrio al aire la disolucion de reaccion, se anadio una pequena cantidad de diisopropil eter y se recogio el cristal depositado por filtracion para obtener 1,52 g del compuesto objetivo como cristales pardo-rojizos. Punto de fusion: 133 °C-135 °C.
Etapa 2
1-(2-Metil-5-nitrofenil)guanidina
A 135 g de nitrato de 1-(2-metil-5-nitrofenil)guanidina (publicacion de patente japonesa no examinada (Kokai) numero 6-87834), se anadieron directamente 21 g de hidroxido de sodio en 1,0 l de una disolucion acuosa fria, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtraron los cristales, se lavaron lo suficiente con agua y despues se secaron mediante aire forzado a 60 °C para obtener 102 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 135 °C-142 °C.
Etapa 3
1-Metil-4-nitro-2-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]benceno
A 1,51 g de 3-(dimetilamino)-1-(5-pirimidinil)-2-propen-1-ona obtenida en la etapa 1, se anadieron 1,66 g de 1-(2- metil-5-nitrofenil)guanidina obtenida en la etapa 2, seguido por agitacion a 120 °C durante 2 horas. A la mezcla, se anadio 2-propanol y se recogieron los cristales por filtracion y despues se lavaron a su vez con 2-propanol y dietil eter para obtener 1,95 g del compuesto objetivo como cristales pardo palido. Punto de fusion: 200 °C-203 °C.
Etapa 4
4-Metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]anilina
Se suspendieron 18,50 g de 1-metil-4-nitro-2-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]benceno obtenido en la etapa 3 en
I, 3 l de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se anadieron 7,40 g de paladio-carbono al 10% en atmosfera de argon. Se anadieron 9,06 ml de acido formico al mismo agitando a temperatura ambiente y despues se calento la disolucion de reaccion para hacerla hervir a reflujo durante 1 hora. Despues de que se enfriara por aire la disolucion de reaccion, se retiro el catalizador por filtracion y se lavo con metanol y se separo despues el disolvente en el lfquido filtrado por destilacion a presion reducida. Se disolvio el residuo en cloroformo. Al residuo, se anadio una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para separar la capa acuosa. Se sometio la capa acuosa a extraccion con cloroformo dos veces. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se cristalizo la sustancia amorfa obtenida por purificacion del residuo con cromatograffa de columna sobre gel de sflice por adicion de cloroformo para obtener
II, 97 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 164 °C-167 °C.
Ejemplo de referencia 19
3-[4-(5-Bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilanilina Etapa 1
Cloruro de 5-bromonicotinoMo
A 5,00 g de acido 5-bromonicotmico, se anadieron 74 ml de cloruro de tionilo y hervir a reflujo durante 6 horas. Despues se separo por destilacion el disolvente cristales con diisopropil eter y se recogieron por filtracion para obtener 4,09 g del incoloros. Punto de fusion: 72 °C-74 °C.
Etapa 2
3-Acetil-5-bromopiridina
Se suspendieron 1,24 g de cloruro de magnesio molido en 13 ml de tolueno y 6,2 ml de trietilamina y se anadieron a su vez 2,93 g de malonato de dietilo. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se anadio una suspension de 4,08 g de cloruro de 5-bromonicotinono obtenido en la etapa 1 en 10 ml de tolueno, gota a gota, durante 15 minutos, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de neutralizar con 40 ml de acido clorhfdrico 1 N, se separo la capa acuosa. Se sometio ademas la capa acuosa a extraccion con dietil eter y se combinaron las capas organicas y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Al producto oleoso resultante, se anadio dimetilsulfoxido-agua (17 ml-0,7 ml), seguido por agitacion con calentamiento a 150 °C a 160 °C durante 2 horas. Se enfrio por aire la disolucion de reaccion y despues se anadio agua. Despues, se recogieron por filtracion los cristales depositados. Se disolvieron los cristales depositados en acetato de etilo, se lavaron a su vez con agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y despues se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se anadieron 0,60 g de carbono activado (Kyoryoku Shirasagi MOIWY433) y
27
se calento la mezcla para hacerla a presion reducida, se lavaron los compuesto objetivo como cristales
Etapa 3
5 1-(5-Bromopiridin-3-il)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
A 859 mg de 3-acetil-5-bromopiridina obtenida en la etapa 2, se anadieron 563 mg de dimetilacetal de la N,N- dimetilformamida y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar por aire, se purifico directamente la disolucion de reaccion por cromatograffa de columna sobre gel de sflice. Se lavaron los cristales brutos resultantes con dietil eter y despues se recogieron por filtracion para obtener 860 mg del compuesto 10 objetivo como cristales amarillos. Punto de fusion: 131 °C-131,5 °C.
Etapa 4
2- [4-(5-Bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-1-metil-4-nitrobenceno
A 833 mg de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona obtenida en la etapa 3 y 634 mg de 1-(2-metil-
5-nitrofenil)guanidina (ejemplo de referencia 6 (etapa 2)), se anadieron 7 ml de 2-propanol y se calento la mezcla 15 para hacerla hervir a reflujo durante 17 horas. Despues de que se enfriara por aire la disolucion de reaccion, se recogieron los cristales depositados por filtracion y se lavaron con dietil eter para obtener 823 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 206 °C-208 °C.
Etapa 5
3- [4-(5-Bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilanilina
20 A 807 mg de 2-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-1-metil-4-nitrobenceno obtenido en la etapa 4, se anadieron 5 ml de acido clorlffdrico concentrado y una disolucion de 2,36 g de cloruro de estano (II) dihidratado en 3,5 ml de acido clorlffdrico concentrado al tiempo que se agita con calentamiento a 55 °C. Se calento gradualmente la mezcla hasta 100 °C y se agito ademas con calentamiento a 100 °C durante 15 minutos. Despues de que se enfriara por aire la disolucion de reaccion, se anadio agua y se alcalinizo con una disolucion acuosa de hidroxido de 25 sodio al 10%. Despues de la adicion de cloroformo y agitacion durante un tiempo, se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion y se separo la capa acuosa. Ademas, se sometio la capa acuosa a extraccion con cloroformo y se combinaron las capas organicas y despues de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener un producto bruto. Se cristalizo el producto bruto por adicion de dietil eter-acetato de etilo y se 30 recogieron los cristales por filtracion para obtener 528 mg del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusion: 129,5 °C-130°C.
Ejemplo de referencia 20
4- Metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]anilina Etapa 1
35 2-[(6-Cloro)pirimidin-4-ilamino]-1-metil-4-nitrobenceno
Se agitaron 2,64 g de 2-metil-5-nitroanilina y 10,33 g de 4,6-dicloropirimidina con calentamiento a 110 °C durante 16 horas. Despues de enfriar por aire, se disolvio la disolucion de reaccion en metanol. Se anadio una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo para separar la capa acuosa. Se sometio ademas la capa acuosa a extraccion con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas organicas y se 40 secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener un producto bruto. Se lavo el producto bruto con diisopropil eter para obtener 3,61 g del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusion: 161 °C-163 °C.
Etapa 2
45 1-Metil-4-nitro-2-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]benceno
Se disolvieron 2,00 g de 2-[(6-cloro)pirimidin-4-ilamino]-1-metil-4-nitrobenceno obtenido en la etapa 1 en 80 ml de tetrahidrofurano, se anadieron a su vez 1,22 g de dietil(3-piridil)borano y 870 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente en atmosfera de argon. Se anadieron a la mezcla 1,27 g de hidroxido de potasio y 10 ml de agua y despues se calento la disolucion de reaccion para hacerla hervir a reflujo 50 durante 6 horas. Se mezclo la disolucion de reaccion con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo tres veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion
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20
25
30
35
40
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Etapa 3
4-Metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]anilina
Se suspendieron 1,85 g de 1-metil-4-nitro-2-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]benceno obtenido en la etapa 2 en 74 ml de metanol anhidro y se anadieron 555 mg de paladio-carbono al 10%. Se anadieron 3,80 g de formiato de amonio en atmosfera de argon y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo a una temperatura del bano de 90 °C durante 4 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el lfquido filtrado a presion reducida. Se mezclo el residuo con agua y se sometio a extraccion con acetato de etilo dos veces. Se seco la capa organica sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se cristalizo el residuo anadiendo acetato de etilo para obtener 1,41 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 176 °C-179 °C.
Ejemplo de referencia 21
4-Metil-3-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]anilina Etapa 1
1-Metil-4-nitro-2-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]benceno
Se disolvieron 3,28 g de 2-[(6-cloro)pirimidin-4-ilamino]-1-metil-4-nitrobenceno (ejemplo de referencia 20 (etapa 1)) con calentamiento en 130 ml de etanol anhidro. Se anadieron 1,69 g de dihidroxi(5-pirimidinil)borano y despues se llevo a cabo desaireacion, seguido por purga con argon. Se anadieron a su vez 5,82 g de carbonato de potasio y 2,15 g de tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) y despues se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 7,5 horas. Se mezclo la disolucion de reaccion con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se cristalizo el residuo anadiendo cloroformo-metanol para obtener 808 mg del compuesto objetivo como cristales ocres. Punto de fusion: 257 °C-261 °C (con descomposicion).
Etapa 2
4-Metil-3-[6-(5-pirimidil)pirimidin-4-ilamino]anilina
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 20 (etapa 3), excepto que se uso
1- metil-4-nitro-2-[6-(5-pirimidil)pirimidin-4-ilamino]benceno obtenido en la etapa 1 y que se llevo a cabo la reaccion durante 1,5 horas. Cristales amarillos. Punto de fusion: 98 °C-102 °C (con descomposicion).
Ejemplo de referencia 22
4-Metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]anilina
Etapa 1
2- [(4-Cloro)piridin-2-ilamino]-1-metil-4-nitrobenceno
A 2,00 g de 2,4-dicloropiridina, 2,26 g de 2-metil-5-nitroanilina, 121 mg de acetato de paladio (II), 336 mg de (±)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo [(±)-BINAP] y 6,16 g de carbonato de cesio, se anadieron 120 ml de tolueno y despues se agito la mezcla con calentamiento a 70 °C durante 23 horas en atmosfera de argon. Despues se retiraron por filtracion las sustancias insolubles, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener un producto bruto. Se lavo el producto bruto con dietil eter para obtener 1,22 g del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusion: 130 °C-133 °C.
Etapa 2
1-Metil-4-nitro-2-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]benceno
A 120 ml de tetrahidrofurano desaireado-agua (1:1), se anadieron a su vez 1,73 g de 2-[(4-cloro)piridin-2-ilamino]-1- metil-4-nitrobenceno obtenido en la etapa 1, 890 mg de dihidroxi(5-pirimidinil)borano, 3,10 g de carbonato de potasio y 1,15 g de tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) y se agito la mezcla con calentamiento a 80 °C durante 46 horas en atmosfera de argon. Se diluyo la disolucion de reaccion con acetato de etilo para separar la capa acuosa y despues ademas se sometio la capa acuosa a extraccion con acetato de etilo. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener un producto bruto. Se lavo el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
producto bruto con dietil eter para obtener 820 mg del compuesto objetivo como cristales de color naranja. Punto de fusion: 229 °C-230 °C (con descomposicion).
Etapa 3
4-Metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]anilina
Se disolvieron 163 mg de 1-metil-4-nitro-2-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]benceno obtenido en la etapa 2 en 32 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se anadieron 98 mg de paladio-carbono al 10%. Ademas, se anadieron 284 mg de formiato de amonio y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo a una temperatura del bano de 90 °C durante 40 minutos. Se retiro el catalizador por filtracion y se separo por destilacion el disolvente en el ffquido filtrado a presion reducida. Al residuo, se anadieron agua y acetato de etilo para separar la capa acuosa. Ademas, se sometio la capa acuosa a extraccion con acetato de etilo. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 149 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 179 °C-180 °C.
Ejemplo de referencia 23
4-Metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]anilina
Etapa 1
1-Metil-4-nitro-2-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]benceno
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo dietil(3-piridil)borano y que se cristalizo el producto bruto obtenido sobre gel de sflice por adicion de cloroformo-metanol. Cristales de (con descomposicion).
Etapa 2
4-Metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]anilina
A 126 mg de 1-metil-4-nitro-2-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]benceno obtenido en la etapa 1, se anadio 1 ml de acido clorhffdrico concentrado y se anadio una disolucion de 465 mg de cloruro de estano (II) dihidratado en 1 ml de acido clorhffdrico concentrado al tiempo que se agitaba con calentamiento a 60 °C. Se calento gradualmente la mezcla hasta 100 °C y se agito ademas con calentamiento a 100 °C durante 40 minutos. Despues de que se enfriara por aire la disolucion de reaccion, se anadio agua y la disolucion se alcalinizo con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 10 %. Se sometio la disolucion de reaccion a extraccion con acetato de etilo tres veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se lavaron los cristales brutos resultantes con una pequena cantidad de cloroformo y despues se recogieron por filtracion para obtener 93 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 183 °C-186 °C.
Ejemplo de referencia 24
Dihidrocloruro de 1-metilpiperazin-2-carboxamida Etapa 1
4-(t-Butoxicarbonil)-1-metilpiperazin-2-carboxamida
Una disolucion de 6,00 g de 4-(t-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxamida y 3,28 g de una disolucion acuosa de formaldehffdo al 37% en 60 ml de metanol se enfrio con hielo y se anadieron 16,66 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 24 horas despues de retirar un bano de hielo. Se enfrio por aire de nuevo la disolucion de reaccion, se anadieron a la misma 3,28 g de una disolucion acuosa de formaldehffdo al 37% y 16,66 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyo la disolucion de reaccion con agua con hielo, se alcalinizo con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo tres veces. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 5,42 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 137 °C-138 °C.
Etapa 2
Dihidrocloruro de 1-metilpiperazin-2-carboxamida
de referencia 22 (etapa 2), excepto que se uso por purificacion con cromatograffa de columna color naranja. Punto de fusion: 170 °C-173 °C
Se disolvieron 5,40 g de 4-(t-butoxicarbonil)-1-metilpiperazin-2-carboxamida obtenida en la etapa 1 en 29 ml de
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metanol, se anadieron 48 ml de acido clorhffdrico-metanol (Reactivo 10, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 6 horas. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida y se seco a presion reducida para obtener 5,97 g de un producto bruto como un producto oleoso verde azulado.
Ejemplo de referencia 25
Dihidrocloruro de 3-(dimetilaminometil)azetidina
Etapa 1
1-(t-Butoxicarbonil)-3-(dimetilaminometil)azetidina
A una disolucion de 920 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-3-(aminometil)azetidina en 18 ml de metanol, se anadieron 5,66 ml de acido acetico, 4,12 g de una disolucion acuosa de formaldehffdo al 37% y 3,14 g de triacetoxiborohidruro de sodio a su vez, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 20 horas. La disolucion de la reaccion se alcalinizo por adicion de una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se sometio a extraccion con acetato de etilo tres veces. Se combinaron las capas organicas, se lavaron con agua y despues se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 673 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso incoloro.
Etapa 2
Dihidrocloruro de 3-(dimetilaminometil)azetidina
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 24 (etapa 2), excepto que se uso 1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilaminometil)azetidina obtenida en la etapa 1. Producto oleoso amarillo palido.
Ejemplo de referencia 26
Dihidrocloruro de (S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidina Etapa 1
(S)-1-(benciloxicarbonil)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidina
A una disolucion de 1,40 g de (S)-3-amino-1-(benciloxicarbonil)pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 1764-1773) en 28 ml de tetrahidrofurano, se anadieron 2,6 g de carbonato de potasio y 1,0 ml de yoduro de etilo con agitacion enfriando con hielo, seguido por agitacion durante 24 horas. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida, se mezclo con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 0,70 g del compuesto objetivo como un producto oleoso amarillo.
Etapa 2
Dihidrocloruro de (S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidina
Se disolvieron 700 mg de (S)-1-(benciloxicarbonil)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidina obtenida en la etapa 1 en 28 ml de metanol y se anadieron 70 mg de paladio-carbono al 10% y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a 3 atm durante 2 horas. Se retiro el catalizador por filtracion y se anadieron 10 ml de acido clorhfdrico- metanol al 10% al ffquido filtrado, seguido por concentracion a presion reducida para obtener 576 mg de un producto bruto.
Ejemplo de referencia 27
Hidrocloruro de (S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidina
Etapa 1
(S)-1-Bencil-3-(1-pirrolidinil)pirrolidina
Se disolvieron 2,00 g de (R)-1-bencil-3-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4208) en 12 ml de etanol, se anadieron 1,63 g de pirrolidina y despues se agito la mezcla a 140 °C durante 20 horas en un tubo sellado. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida, se mezclo con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 0,97 g del
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compuesto objetivo como un producto oleoso pardo.
Etapa 2
Hidrocloruro de (S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidina
Se disolvieron 0,97 g de (S)-1-bencil-3-(1-pirrolidinil)pirrolidina obtenida en la etapa 1 en 30 ml de etanol y se anadieron 4,21 ml de un acido clorhfdrico 1 N. Se anadieron a la misma 1,68 g de paladio-carbono al 10% y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a presiones normales durante la noche. Se retiro el catalizador por filtracion y se concentro el Kquido filtrado a presion reducida para obtener 0,74 g de un producto bruto como un producto oleoso ligeramente rojizo.
Ejemplo de referencia 28
Dihidrocloruro de (3S, 4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina Etapa 1
(3S, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidina
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 1), excepto que se uso (3S, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxi-4-(metilamino)pirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997) y que se llevo a cabo la reaccion durante 1 hora con enfriamiento con hielo, la disolucion de la reaccion se alcalinizo con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N y se separo por destilacion mayormente metanol a presion reducida, seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces. Producto oleoso incoloro.
Etapa 2
(3S, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina
A una suspension de 448 mg de hidruro de sodio al 60% en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se anadieron 1,59 g de yoduro de metilo y se anadio gota a gota una disolucion de 2,15 g de (3S, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-3- (dimetilamino)-4-hidroxipirrolidina obtenida en la etapa 1 disuelta en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra con agitacion y enfriamiento con hielo, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora despues de retirar un bano de hielo. La disolucion de la reaccion se enfrio con hielo y se anadio una disolucion acuosa de acido acetico al 1 %, gota a gota, a la misma y se sometio despues la mezcla a extraccion con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas organicas, se lavaron con disolucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Despues, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 1,10 g del compuesto objetivo como un producto oleoso incoloro.
Etapa 3
Dihidrocloruro de (3S, 4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 24 (etapa 2), excepto que se uso (3S, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina obtenida en la etapa 2 y que se llevo a cabo la reaccion a 80 °C durante 1,5 horas. Producto oleoso amarillo.
Ejemplo de referencia 29
Dihidrocloruro de (2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina Etapa 1
(2R, 4R)-1-(t-butoxicarbonil)-2-metil-4-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina
A una disolucion de 1,02 g de (2R, 4R)-1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-metilpirrolidina (J. Med. Chem., 1988, 31, 1598-1611) en 10 ml de diclorometano anhidro, se anadieron 1,7 ml de trietilamina y 1,16 g de cloruro de p- toluenosulfonilo y despues se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se mezclo la disolucion de la reaccion con agua y fue seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas organicas, se lavo a su vez con agua, acido clorhfdrico 1 N y una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 1,54 g del compuesto objetivo como un producto oleoso incoloro.
Etapa 2
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(2R, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina
A 1,99 g de (2R, 4R)-1-(t-butoxicarbonil)-2-metil-4-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina obtenida en la etapa 1, se anadieron 50 ml de dimetilamina (disolucion de metanol 2 M) y despues se agito la mezcla a 140 °C durante la noche en un tubo sellado. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida y despues se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 874 mg del compuesto objetivo como un producto oleoso pardo.
Etapa 3
Dihidrocloruro de (2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 24 (etapa 2), excepto que se uso (2R, 4S)-1-(t-butoxicarbonil)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina obtenida en la etapa 2 y que se Ilevo a cabo la reaccion a 80 °C durante 2 horas. Producto oleoso pardo.
Ejemplo de referencia 30
(S)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina Etapa 1
(S)-1-bencil-3-[N-(t-butoxicarbonil)]-N-metilamino]pirrolidina
Se disolvieron 0,67 g de (S)-1-bencil-3-(metilamino)pirrolidina (J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4213) en 5 ml de diclorometano, se anadio a la misma una disolucion de dicarbonato de di-t-butilo en 5 ml de diclorometano y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida y despues se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 0,80 g del compuesto objetivo como un producto oleoso incoloro.
Etapa 2
(S)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina
Se disolvieron 0,80 g de (S)-1-bencil-3-[N-(t-butoxicarbonil)]-N-metilamino]pirrolidina obtenida en la etapa 1 en 18 ml de etanol, se anadieron 1,10 g de paladio-carbono al 10% y despues se hidrogeno la mezcla a temperatura ambiente a presiones normales durante la noche. Se retiro el catalizador por filtracion y se concentro el lfquido filtrado a presion reducida para obtener 0,42 g del compuesto objetivo como un producto oleoso incoloro.
Ejemplo de referencia 31
4-(Bromometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida Etapa 1
Acido 4-(bromometil)-3-trifluorometilbenzoico
A 60,0 g de acido 4-metil-3-trifluorometilbenzoico se anadieron 600 ml de acetato de isopropilo. Con agitacion a temperatura ambiente, se anadio a su vez una disolucion de 133,0 g de bromato de sodio en 420 ml de agua y una disolucion de 91,7 g de hidrogenosulfito de sodio en 180 ml de agua. Se calento gradualmente la mezcla de 30 °C hasta 50 °C a intervalos de 10 °C y se agito hasta que desaparecio el color de la disolucion de reaccion. Se separo la capa acuosa para retirarla y se anadio a la capa organica una disolucion de 133,0 g de bromato de sodio en 420 ml de agua y una disolucion de 91,7 g de hidrogenosulfito de sodio en 180 ml de agua y despues se calento gradualmente la mezcla hasta 60 °C como anteriormente. Despues de la separacion, se anadio ademas a la capa organica una disolucion de 133,0 g de bromato de sodio en 420 ml de agua y una disolucion de 91,7 g de hidrogenosulfito de sodio en 180 ml de agua y se calento gradualmente la mezcla como anteriormente y se calento a la temperatura a la que finalmente se hizo hervir a reflujo la mezcla. Despues de la terminacion de la reaccion, se separo la disolucion de reaccion, se lavo la capa organica dos veces con una disolucion acuosa de tiosulfato de sodio al 5% y dos veces con disolucion salina al 15 %, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Al residuo se anadieron 120 ml de n-heptano, se agito la mezcla y despues se recogieron los cristales por filtracion para obtener 50,0 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 140 °C-143 °C.
Etapa 2
4-(Bromometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Se suspendieron 7,69 g de acido 4-(bromometil)-3-trifluorometilbenzoico obtenido en la etapa 1 en 154 ml de
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diclorometano anhidro. Con agitacion y enfriamiento con hielo, se anadieron gota a gota 6,59 ml de cloruro de oxalilo y 0,1 ml de N,N-dimetilformamida anhidra. Con enfriamiento con hielo, se agito ademas la mezcla durante 3 horas y despues se concentro la disolucion de reaccion a presion reducida. Al residuo se anadieron 70 ml de 1,4-dioxano anhidro y despues 7,00 g de 4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 18) y se anadieron 4,18 g de carbonato de potasio a su vez, seguido por agitacion a temperature ambiente durante 18 horas. A la disolucion de la reaccion se anadieron 175 ml de agua y se agito fuertemente la mezcla durante una hora. Despues, se recogio el deposito por filtracion y se lavo a su vez con agua, una pequena cantidad de acetonitrilo, acetato de etilo y diisopropil eter para obtener 8,10 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 198 °C-202 °C (con descomposicion).
Ejemplo de referencia 32
4-(Piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso piperazina y que se uso piperazina en una cantidad de 10 equivalentes basandose en la materia prima. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 208 °C-213 °C.
Ejemplo de referencia 33
4-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-[4-metil-3-(tioureido)fenil]benzamida Etapa 1
4-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida
Se disolvieron 1,04 g de 2,4-diaminotolueno, 104 mg de 4-(dimetilamino)piridina y 4,9 ml de N,N-diisopropil-N- etilamina en 40 ml de acetonitrilo. Con agitacion y enfriamiento con hielo, se anadieron 3,70 g de dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 2) por cuatro porciones. Despues de agitar durante 1 hora, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se diluyo con agua. La disolucion de la reaccion se alcalinizo con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo dos veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 2,56 g del compuesto objetivo como una sustancia amorfa de color pardo palido.
Etapa 2
4-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-[3-(3-benzoiltioureido)-4-metilfenil]benzamida
A una disolucion de 0,21 g de tiocianato de amonio en 1,5 ml de acetona se anadio gota a gota una disolucion de 0,35 g de cloruro de benzoflo en 0,5 ml de acetona, agitando a temperatura ambiente. Despues se calento para hacer hervir a reflujo la mezcla durante 15 minutos, se anadio una disolucion de 1,00 g de 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida obtenida en la etapa 1 en 4 ml de acetona, gota a gota, y se calento ademas la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 15 minutos. Se enfrio con aire la disolucion de reaccion a temperatura ambiente y despues se diluyo con agua. Se sometio la disolucion a extraccion con acetato de etilo dos veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 0,98 g del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 127 °C-129 °C.
Etapa 3
4-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-[4-metil-3-(tioureido)fenil]benzamida
A una disolucion de 960 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-[3-(3-benzoiltioureido)-4- metilfenil]benzamida obtenida en la etapa 2 en 10 ml de metanol se anadieron 4 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N. Se calento la mezcla para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas y despues se separo por destilacion la mayor parte del disolvente a presion reducida y se diluyo con agua. Se acidifico la disolucion de reaccion por adicion de 6 ml de acido clortndrico 1 N y despues se alcalinizo por adicion de amornaco acuoso al 28%. Se recogieron los cristales depositados por filtracion para obtener 718 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 215 °C-216 °C (con descomposicion).
Ejemplo de referencia 34
Dihidrocloruro de 3-(dimetilamino)azetidina
Etapa 1
1-(t-Butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)azetidina
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Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 1), excepto que se uso 1-(t-butoxicarbonil)-3-aminoazetidina.
Etapa 2
Dihidrocloruro de 3-(dimetilamino)azetidina
Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 2), excepto que se uso 1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)azetidina obtenida en la etapa 1. Producto oleoso incoloro.
Ejemplo de referencia 35
Dihidrocloruro de (S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina Etapa 1
(R)-1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina
Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 1), excepto que se uso (R)-3-(aminometil)-1-(t-butoxicarbonil)pirrolidina.
Etapa 2
Dihidrocloruro de (S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina
Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 2), excepto que se uso
(R) -1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina obtenida en la etapa 1. Producto oleoso incoloro.
Ejemplo de referencia 36
Dihidrocloruro de (R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina Etapa 1
(S) -1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina
Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 1), excepto que se uso (S)-3-(aminometil)-1-(t-butoxicarbonil)pirrolidina.
Etapa 2
Dihidrocloruro de (R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina
Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 (etapa 2), excepto que se uso (S)-1-(t-butoxicarbonil)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina obtenida en la etapa 1. Producto oleoso amarillo palido.
Ejemplo de referencia 37
Dihidrocloruro de (3R, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina
Este compuesto se prepare usando (3R, 4R)-1-(t-butoxicarbonil)-3-hidroxi-4-(metilamino)pirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997) segun el metodo del ejemplo de referencia 28 (etapa 1 a etapa 3). Producto oleoso incoloro.
Se muestran formas estructurales y propiedades de los siguientes ejemplos de referencia 38 a 81 en la tabla 1. Ejemplo de referencia 38
3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino1fenil}benzamida Ejemplo de referencia 39
3-vodo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino1fenil}benzamida Ejemplo de referencia 40
3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino1fenil}benzamida Ejemplo de referencia 41
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3- fluoro-4-f4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 42
4- ^4-metilpiperazin-1-ilmetih-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-^4-^3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 43
4-^4-metilpiperazin-1-ilmetih-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-^4-^5-pirimidinil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 44
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^4-^2-pirazinil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 45
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(3-^4-^6-cloropiridin-3-ihpirimidin-2-ilaminol-4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 46
3- bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(3-^4-^5-bromopiridin-3-ihpirimidin-2-ilaminol-4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 4
4- ^4-metilpiperazin-1-ilmetih-3-trifluorometil-N-(3-^4-^5-bromopiridin-3-ihpirimidin-2-ilaminol-4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 48
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(3-^4-^1.2-dihidropiridazin-4-il)pirimidin-2-ilaminol-4-metilfenil}benzamida Ejemplo de referencia 49
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^4-^3-piridazinihpirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 50
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^4-^5-pirimidinil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 51
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^4-^3-piridil)piridin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 52
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^4-^5-pirimidinil)piridin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 53
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^2-^3-piridil)piridin-6-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 54
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^3-^3-piridil)piridin-5-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 55
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^3-^3-piridil)fenilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 56
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^2-^3-piridihpirazin-6-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 57
3-bromo-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-^5-^3-piridil)-1.2.4-triazin-3-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 58
3-metil-4-^4-metilpiperazin-1-ilmetih-N-(4-metil-3-^4-^3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 59
5
10
15
20
25
30
35
4-f4-metilpiperazin-1-ilmetih-3-nitro-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 60
3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 61
3.5- dibromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 62
3.5- dimetoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 63
3-fN.N-dimetilcarbamoil)-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 64
3-bromo-4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 65
3-bromo-4-r4-fn-propil)piperazin-1-ilmetill-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 66
3-bromo-4-fN.N-dimetilaminometil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 67
3-bromo-4-fN.N-dietilaminometil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 68
3-bromo-4-f1-pirrolidinilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 69
3-bromo-4-fpiperidinometil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 70
3-bromo-4-fmorfolinometil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 71
3-bromo-4-fcis-3.5-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 72
3-bromo-4-(4-metil-hexahidro-1H-1.4-diazepin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 73
3- bromo-4-(1-piperazinilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f5-pirimidinil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 74
4- r4-ft-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetill-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-r4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilaminolfenillbenzamida
Ejemplo de referencia 75
4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-r4-f5-pirimidinil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 76
3-metoxicarbonil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-r4-f3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida
Ejemplo de referencia 77
3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida Ejemplo de referencia 78
Hidrocloruro de 3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilaminolfenil}benzamida 5 Ejemplo de referencia 79
Hidrocloruro_______de_______4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilaminolfenillbenzamida
Ejemplo de referencia 80
Hidrocloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilaminol-4- 10 metilfenillbenzamida
Ejemplo de referencia 81
Metanosulfonato______de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilaminolfenillbenzamida
[Tabla 1]
Ejemplo de referencia
38
39
40
41
Formula estructural
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
202 °C-203 °C
C29H3oBrNyO 0,9 H2O
C:59,17, H:5,44, N:16,65 C:59,16, H:5,21, N:16,64 199 °C-200 °C
C29H30IN7O
C:56,23, H:4,88, N:15,83
C:56,13, H:4,94, N:15,80 193 °C-194°C
C29H30ClN7O 0,6 H2O
C:64,64, H:5,84, N:18,20 C:64,62, H:5,60, N:18,23 197 °C-199 °C
C29H30FN7O 0,3 H2O
C:67,37, H:5,97, N:18,96 C:67,36, H:5,96, N:18,93 182 °C-183°C
C30H30F3 N7O 0,3 H2O
C:63,55, H:5,44, N:17,29 C:63,43, H:5,37, N:17,29
Ejemplo de referencia
Formula estructural Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
43
1 H A 231 °C-233 °C
C29H29F3NsO 0,2 H2O
C:61,52, H:5,23, N:19,79
C:61,37, H:5,24, N:19,81
44
213 °C-214 °C
C28H29BrNsO
C:58,64, H:5,10, N:19,54
C:58,41, H:5,11, N:19,24
45
i h rV er fV?V^ C^Vrll T a>j Myih 219 °C-220 °C
C29H29BrCl N7O
C:57,39, H:4,82, N:16,15
C:57,07, H:4,75, N:16,09
46
i » Br xn&J; ^ 194 °C-195 °C
C29H29Br2 N/O‘0,3 H2O
C:53,03, H:4,54, N:14,93
C:53,07, H:4,53, N:14,70
47
1 H fN(I 171 °C-173 °C
cf3 xnSJf J
C3oH29BrF3 NyO-0,7 H2O
C:55,17, H:4,69, N:15,01
C:55,16, H:4,57, N:14,94
48
H 1 « |fN'NH ir’xir^ XnajF w amorfo
C28Hs1BrN8O-0,8IPE
C:59,94, H:6,47, N:17,05
C:59,94, H:6,30, N:16,80
49
1 H N^H Br ANY,W 1 kJJ rj r^N^Vii V WUh 185 °C-187 °C
C28H29BrN8O0,1 H2O
C:58,28, H:5,13, N:19,42
C:58,24, H:5,00, N:19,48
Ejemplo de referencia
50
51
52
53
Formula estructural
imagen23
Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
238 °C-240 °C
C28H29BrNsO0,1 H2O
C:58,46, H:5,12, N:19,48 C:58,21, H:5,02, N:19,30 244 °C-245 °C (g.C.)
C3oH3-iBrN6O-0,6 H2O
C:61,88, H:5,57, N:14,43 C:61,71, H:5,49, N:14,13 244 °C-246 °C (g.C.)
C29H3oBr NyO 0,2AcOEt 0,2 H2O
C:60,28, H:5,43, N:16,51 C:60,12, H:5,40, N:16,28 amorfo
C3oH31BrN60
C:63,05, H:5,47, N:14,70 139 °C-141 °C
54
55
56
imagen24
C30H31BrN6O1,2 H2O
C:60,75, H:5,68, N:14,17 C:60,96, H:5,62, N:13,98
imagen25
174 °C-175 °C
C31H32BrN5O
C:65,26, H:5,65, N:12,28 C:65,12, H:5,73, N:12,19
imagen26
192 °C-193 °C
C29H30Br NyO 0,25 H2O
C:60,37, H:5,33, N:16,99 C:60,58, H:5,35, N:16,76
Ejemplo de referencia
Formula estructural Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
57
r fVYr^ 186 °C-189 °C
C28H29BrNsO
+0,1CaHaO, +1,2 H2O
C:56,55, H:5,40, N:18,64
C:56,58, H:5,40, N:18,27
58
xn6^. 192 °C-193 °C
C30H33 N7O
C:70,98, H:6,55, N:19,31
C:70,79, H:6,67, N=19,39
59
i H P2 PtVu rn V ^ UJsJlH 184 °C-186 °C
C29H3oN8O3'0,7 H2O
C:63,19, H:5,74, N:20,33
C:63,38, H:5,57, N:20,00
60
o* rrVvr^1 .O^T U 171 °C-172 °C
C30H33 NyO2-0,6 H2O
C:67,42, H:6,45, N:18,35
C:67,23, H:6,36, N:18,19
61
^S^yU XODJT 227 °C-229 °C
C29H29Br2 NyO 0,35AcOEt -0,1 H2O
C:53,38, H:4,72, N:14,33
C:53,02, H:4,74, N:14,09
62
OBe (fV"¥NY^1 errHT ^ 201 °C-214 °C (g.C.)
C31H35 NyO3'0,5 H2O
C:66,17, H:6,45, N:17,43
C:65,91, H:6,42, N:17,42
63
xno^r J 210 °C-214 °C (g.C.)
C32H36N8O2'0,6 H2O
C:66,79, H:6,52, N:19,47
C:66,41, H:6,17, N:19,36
Ejemplo de referencia
64
65
66
Formula estructural
imagen27
Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
202 °C-203 °C
CaoH32Br NyO-0,25 H2O
C:60,97, H:5,54, N:16,59 C:60,96, H:5,54, N:16,32 204 °C-205 °C
C3iH34Br N7O 0,4 H2O
C:61,26, H:5,77, N:16,13
C:61,48, H:5,66, N:15,79 154 °C-155 °C
C26H25BrN6O
C:60,35, H:4,87, N:16,24 C:60,20, H:4,97, N:16,13
67
68
69
70
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
172 °C-173 °C
C28H2gBrN6O
C:61,65, H:5,36, N:15,41 C:61,35, H:5,36, N:15,35 195 °C-196 °C
C28H27BrN6O
C:61,88, H:5,01, N:15,46 C:61,68, H:5,12, N:15,11 158 °C-159 °C
C29H2gBrN6O
C:62,48, H:5,24, N:15,07 C:62,23, H:5,25, N:14,83 179 °C-180 °C
C28H27BrN6O2
C:60,11, H:4,86, N:15,02 C:59,94, H:4,93, N:14,96
Ejemplo de referencia
Formula estructural Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
71
rS'N'i Br 1 0 204 °C-205 °C
C3oH32Br N7O
C:61,43, H:5,50, N:16,72
C:61,19, H:5,48, N:16,49
72
Br 156 °C-157 °C
C3oH32Br NyO-0,25 H2O
C:61,43, H:5,50, N:16,72
C:61,13, H:5,43, N:16,39
73
Br 225 °C-228 °C
C27H27BrNsO 0,3 H2O
C:57,41, H:4,92, N:19,84
C:57,48, H:5,07, N:18,94
74
rrj?6,,i!!r4i bo^ wiy« 188 °C-191 °C
C33H35F3N8O3
RMN
75
i H A hO 208 °C-211 °C
C28H27F3N8O
C:61,31, H:4,96, N:20,43
C:61,03, H:5,01, N:20,33
76
i H MeO^O xnS^*3^ 159 °C-161 °C
C31H33NyO3'0,2 H2O
C:67,06, H:6,06, N:17,66
C:66,77, H:6,03, N:17,68
77
CN rrVVY^1 xn&)r u 191 °C-193 °C (g.C.)
C30H30N8O 0,5 H2O
C:68,29, H:5,92, N:21,24
C:68,05, H:5,99, N:21,12
Ejemplo de referencia
Formula estructural Punto de fusion Formula molecular Analisis elemental Teor. (%) Encontrado (%)
78
Br joriS1^ J HCI 184 °C-186 °C
C28H29BrNaO-HCl-2 H2O
C:52,06, H:5,31, N:17,35
C:51,72, H:5,17, N:17,21
79
xroS^ T HGI 244 °C-246 °C (g.C.)
C29H29F3NsO HCl 0,8 H2O
C:56,78, H:5,19, N:18,27
C:56,80, H:4,96, N:18,49
80
i " A CFa f^rNT'N|r^er xn5^r u 184 °C-187 °C
C30H2gBrF3N7O-HCl- H2O
C:51,85, H:4,64, N:14,11
C:51,78, H:4,74, N:13,92
81
CF3 r xrSS J ■ g CH3SO3H 171 °C-173 °C
C29H29F3NaO-CH3SO3H- H2O
C:53,25, H:5,21, N:16,56
C:53,04, H:5,39, N:16,74
Los compuestos de los ejemplos de referencia 38 a 81 se prepararon segun el procedimiento de preparacion 1 como se describio anteriormente.
5 Ejemplo de referencia 82
4-(Bromometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
De la misma manera que en el ejemplo de referencia 31, el compuesto objetivo se prepara usando 4-metil-3-[4-(3- piridil)pirimidin-2-ilamino]anilina (documento 1 de patente).
Ejemplo 1
10 3-Difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Se disolvieron 1,98 g de 4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 18) en 35 ml de piridina anhidra y se anadieron 2,90 g de hidrocloruro del cloruro de 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)benzono (ejemplo de referencia 9), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. A la disolucion de la reaccion, se anadieron agua helada y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de 15 sodio y despues se sometio la mezcla a extraccion con acetato de etilo. Se lavo el extracto con agua y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se lavaron los cristales brutos con cloroformo-dietil eter (1:1) para obtener 2,66 g del compuesto objetivo como cristales pardo palido. Punto de fusion: 206 °C-207 °C.
Ejemplo 2
20 Hidrocloruro de 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se suspendieron 2,66 g de 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 1) en 26 ml de etanol y se anadieron 4,88 ml de acido clorhndrico 1 N a la misma y despues se agito la mezcla con calentamiento en un bano caliente a 70°C y se disolvio. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y despues se lavaron los cristales brutos con etanol para obtener 2,80 g del compuesto objetivo. Cristales ocres. Punto de fusion: 264 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C29H3oF2NsO HCl 0.6EtOH). Calc. (%): C, 59,59; H, 5,73; N, 18,41. Encontrado (%): C, 59,59; H, 5,71; N, 18,53.
Ejemplo 3
3-Etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso hidrocloruro del cloruro de
3- etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono (ejemplo de referencia 1) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 2 dfas y se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice. Cristales amarillos. Punto de fusion: 131 °C-134 °C.
Ejemplo 4
Hidrocloruro de 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 3-etil-4-(4-metilpiperazin- 1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 3) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato de etilo. Cristales amarillos. Punto de fusion: 253 °C-255 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C3oH34NaO-HCl-2,1H2O). Calc. (%): C, 60,36; H, 6,62; N, 18,77. Encontrado (%): C, 60,10; H, 6,31; N, 18,75.
Ejemplo 5
4- (1-Metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso una suspension de hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 7) en tetrahidrofurano anhidro y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 21 horas. Cristales amarillos. Punto de fusion: 234 °C-239 °C (con descomposicion).
Ejemplo 6
Hidrocloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-metilpiperidin-4- ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 5) y que se lavaron los cristales brutos resultantes a su vez con etanol y dietil eter. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 202 °C-206 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H2sF3N7OHClH2O). Calc. (%): C, 58,68; H, 5,09; N, 15,97. Encontrado (%): C, 58,42; H, 4,92; N, 16,10.
Ejemplo 7
4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso una suspension de hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometilbenzoflo (ejemplo de referencia 8) en tetrahidrofurano anhidro y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 21 horas y se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 230 °C-233 °C (con descomposicion).
Ejemplo 8
Hidrocloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-metilpiperidin-4- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 7) y que se lavaron los cristales brutos resultantes a su vez con etanol y dietil eter. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 227 °C-231 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H30F3NyOHCl0,5H2O). Calc. (%): C, 59,35; H, 5,31; N, 16,15. Encontrado (%): C, 59,02; H, 5,20; N, 16,08.
Ejemplo 9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este compuesto se prepare de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 11) y que se llevo a cabo la reaccion a temperature ambiente durante la noche y se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 187 °C-191 °C.
Ejemplo 10
Hidrocloruro de 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)- 3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 9) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante por adicion de etanol-diisopropil eter. Cristales amarillos. Punto de fusion: 275 °C o mas. Analisis elemental (para C29H2sF3N702-HCl-0,3H20). Calc. (%): C, 57,53; H, 4,93; N, 16,19. Encontrado (%): C, 57,34; H, 4,99; N, 16,05.
Ejemplo 11
3.5- Dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso hidrocloruro del cloruro de
3.5- dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]benzono (ejemplo de referencia 6) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 66 horas, se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice y se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato de etilo. Cristales amarillos. Punto de fusion: 215 °C-223 °C (con descomposicion).
Ejemplo 12
Hidrocloruro de (-)-3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 3,5-dicloro-4-[(S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 11) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante por adicion de acetato de etilo-etanol. Cristales ocres. Punto de fusion:
1 on
161 °C-170 °C (con descomposicion). [afc: -10,03° (c=0,538, metanol). Analisis elemental (para
C29H3oCl2NsO HCl 0,06CH3CO2C2H5 -1,7^0). Calc. (%): C, 54,04; H, 5,09; N, 17,24. Encontrado (%): C, 54,41; H, 5,56; N, 16,94.
Ejemplo 13
3- Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 3-[4-(5-bromopiridin-3- il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilanilina (ejemplo de referencia 19) y se uso dihidrocloruro del cloruro de 3-metoxi-4-(4- metilpiperazin-1-ilmetil)benzono (ejemplo de referencia 3), y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 17 horas y se purifico el producto bruto por cromatograffa de columna sobre gel de sflice. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 168 °C-171 °C.
Ejemplo 14
Hidrocloruro de 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-
metilfenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 3-metoxi-4-(4- metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida (Ejemplo 13) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante por adicion de acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 168 °C-169 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H32BrN702-HCl0,3CH3C02C2H5-0,6H20). Calc. (%): C, 55,42; H, 5,46; N, 14,50. Encontrado (%): C, 55,42; H, 5,45; N, 14,11.
Ejemplo 15
4- (4-Etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso dihidrocloruro del cloruro 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 5) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 20 horas y se lavo el producto bruto con metanol caliente y despues con dietil eter.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 240 °C-244 °C (con descomposicion).
Ejemplo 16
Hidrocloruro de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 15). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 256 °C-259 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H31F3NBOHCI). Calc. (%): C, 58,77; H, 5,26; N, 18,28. Encontrado (%): C, 59,47; H, 5,32; N, 18,19.
Ejemplo 17
4-(4-Etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 3-[4-(5-bromopiridin-3- il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilanilina (ejemplo de referencia 19) y dihidrocloruro del cloruro 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)- 3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 5) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 24 horas y se cristalizo la sustancia amorfa obtenida por purificacion con cromatograffa de columna sobre gel de sflice por adicion de cloroformo-dietil eter (1:1). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 178 °C-179 °C.
Ejemplo 18
Hidrocloruro de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4- metilfenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida (Ejemplo 17) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante de etanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 166 °C-172 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C31H3-iBrF3N7OHCl0,5H2O). Calc. (%): C, 53,19; H, 4,75; N, 14,01. Encontrado (%): C, 52,89; H, 4,79; N, 14,05.
Ejemplo 19
3-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso dihidrocloruro del cloruro de 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzono (ejemplo de referencia 4) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 18 horas. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 210 °C-227 °C (con descomposicion).
Ejemplo 20
Hidrocloruro de 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 3-cloro-4-(4- metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 19) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante de etanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 197 °C-200 °C. Analisis elemental (para C2bH29CINbO-HCI). Calc. (%): C, 59,47; H, 5,35; N, 19,81. Encontrado (%): C, 59,73; H, 5,38; N, 19,90.
Ejemplo 21
3-Fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso hidrocloruro del cloruro de
3- fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)benzono (ejemplo de referencia 10) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 3 dfas y se cristalizo la sustancia amorfa obtenida por purificacion con cromatograffa de columna sobre gel de sflice de acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 162 °C-164 °C.
Ejemplo 22
4- (4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)piridin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 22) y dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 2) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 277 °C (con descomposicion).
Ejemplo 23
Hidrocloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 22). Cristales incoloros. Punto de fusion: 203 °C-206 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C3oH3oF3N7O HCl 0.3H2O). Calc. (%): C, 59,71; H, 5,28; N, 16,25. Encontrado (%): C, 59,52; H, 5,34; N, 16,37.
Ejemplo 24
4-(4-Etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)piridin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 22) y dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 5) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 256 °C-258 °C (con descomposicion).
Ejemplo 25
Hidrocloruro de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 24). Cristales incoloros. Punto de fusion: 254 °C-256 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C3-iH32F3N7OhCI0.6H2O). Calc. (%): C, 59,77; H, 5,53; N, 15,74. Encontrado (%): C, 59,63; H, 5,34; N, 15,63.
Ejemplo 26
4-(4-Etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Se suspendieron 200 mg de 4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 23) en 4 ml de acetonitrilo y se anadieron 78,8 mg de 4-(dimetilamino)piridina y 484 pl de N,N-diisopropil-N-etilamina a su vez. Con enfriamiento con hielo con agitacion, se anadieron 383 mg de dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 5), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. A la disolucion de la reaccion se anadio agua y se sometio la mezcla a extraccion con acetato de etilo tres veces. Se lavaron las capas organicas con disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 93 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 227 °C-229° C (con descomposicion).
Ejemplo 27
Hidrocloruro de 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(4-etilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 26). Cristales incoloros. Punto de fusion: 230 °C-235 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C32H33F3N6OHCl). Calc. (%): C, 62,89; H, 5,61; N, 13,75. Encontrado (%): C, 63,30; H, 5,70; N, 13,65.
Ejemplo 28
4-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 26, excepto que se uso dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 2) y que se llevo a cabo extraccion cinco veces con cloroformo y se lavaron los cristales brutos resultantes obtenidos por purificacion con cromatograffa de columna sobre gel de sflice con acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 241 °C-242 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C31H3-iF3N6O0,4H2O). Calc. (%): C, 65,57; H, 5,64; N, 14,80. Encontrado (%): C, 65,31; H, 5,70; N, 14,90.
Ejemplo 29
Metanosulfonato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se suspendieron 1,21 g de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2- ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 28) en 20 ml de metanol y se anadieron 140 |jl de acido metanosulfonico, seguido por agitacion con calentamiento. Se eliminaron las sustancias insolubles por filtracion con calentamiento y se separo por destilacion el disolvente en el Kquido filtrado a presion reducida. Se cristalizo el residuo anadiendo isopropanol y se recogio por filtracion para obtener 1,33 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 189 °C-191 °C. Analisis elemental (para C31H3-iF3N6O-CH3SO3H-0,3H2O). Calc. (%): C, 58,05; H, 5,42; N, 12,69. Encontrado (%): C, 58,05; H, 5,30; N, 12,71.
Ejemplo 30
4-(1-Metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 4-metil-3-[6-(3- piridil)pirimidin-4-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 20) y dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 2) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 92 horas y se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato de etilo. Cristales incoloros. Punto de fusion: 253 °C-254 °C (con descomposicion).
Ejemplo 31
Hidrocloruro de 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-metilpiperazin-4- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 30) y que se lavaron los cristales brutos resultantes a su vez con etanol y dietil eter. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 190 °C-194 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H30F3N7OHCl-2,5H2O). Calc. (%): C, 56,03; H, 5,64; N, 15,25. Encontrado (%): C, 55,67; H, 5,76; N, 15,11.
Ejemplo 32
4-(1-Metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 4-metil-3-[6-(5- pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 21) y dihidrocloruro del cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 2) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 17 horas y se lavaron los cristales brutos resultantes con acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 257 °C-267 °C (con descomposicion).
Ejemplo 33
Hidrocloruro de 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-metilpiperazin-4- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 32) y que se lavaron los cristales brutos resultantes a su vez con etanol y dietil eter. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 203 °C-207 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C29H29F3NsOHCl-4H2O). Calc. (%): C, 51,90; H, 5,71; N, 16,70. Encontrado (%): C, 52,50; H, 5,68; N, 16,24.
Ejemplo 34
4-[4-(2-Fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
En atmosfera de argon, se disolvieron 1,71 g de acido 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 14) en 14 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y se anadieron 1,56 g de yoduro de 2-cloro-1- metilpiridinio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron 1,50 g de 4-metil-3- [4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 18) y 1,13 ml de N,N-diisopropil-N-etilamina a su vez, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron 300 ml de agua a la disolucion de la reaccion, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se anadieron doscientos ml de hidrogenocarbonato de sodio saturado a la capa acuosa y se extrajo la mezcla ademas con acetato de etilo. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna y se lavaron los cristales brutos con dietil eter-acetato de etilo para obtener 1,68 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 207 °C-209 °C (con descomposicion).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hidrocloruro de 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin- 1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 34) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con etanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 213 °C-233 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H30F4NsOHCl0,2H2O). Calc. (%): C, 56,77; H, 4,99; N, 17,66. Encontrado (%): C, 56,62; H, 4,99; N, 17,77.
Ejemplo 36
4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida Etapa 1
4-{4-[2-(t-Butildimetilsilanoxi)etil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se uso acido 4-{4-[2-(t- butildimetilsilanoxi)etil]piperazin-1 -ilmetil}-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 15) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante obtenida por purificacion con cromatograffa de columna de dietil eter-acetato de etilo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 193 °C-198 °C (con descomposicion).
Etapa 2
4-[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Se disolvieron 2,03 g de 4-{4-[2-(t-butildimetilsilanoxi)etil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1 en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido por agitacion con enfriamiento con hielo. Se anadieron 5,74 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (disolucion 1 M en tetrahidrofurano) y se agito la mezcla durante 5 minutos, despues se agito a temperatura ambiente durante 22 horas. Se diluyo la disolucion de reaccion con acetato de etilo y se lavo con agua. Se sometio la capa acuosa lavada a extraccion con acetato de etilo cuatro veces. Se combinaron las capas organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 890 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 188 °C-192 °C.
Ejemplo 37
Hidrocloruro de 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 36). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 248 °C-255 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C3oH31FaN8O2-HCl-0,2H2O). Calc. (%): C, 56,95; H, 5,16; N, 17,71. Encontrado (%): C, 56,80; H, 5,06; N, 17,71.
Ejemplo 38
Hidrocloruro de (+)-4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Etapa 1
4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se uso acido 4-[(R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 12) y que despues de que se anadiera agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la disolucion de la reaccion, se agito la mezcla y despues se recogieron los cristales depositados por filtracion y se lavaron con agua. Cristales amarillos.
Etapa 2
Hidrocloruro de (+)-4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1 y que se lavaron los cristales brutos resultantes a su vez con diisopropil eter y dietil eter. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 178 °C (con descomposicion). [a]D20: +9,75° (c=1,025, metanol). Analisis elemental (para CaoHaiFaNaO-HCM^O). Calc, (%): C, 56,29; H, 5,51; N, 17,51. Encontrado (%): C, 56,11; H, 5,43; N, 17,60.
Ejemplo 39
4-(1-Piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida Etapa 1
4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se uso acido 4-[4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 13) y 3-[4-(5-bromopiridin-3- il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilanilina (ejemplo de referencia 19). Cristales de color amarillo palido.
Etapa 2
4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida
A 214 mg de 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]- 4-metilfenil}benzamida obtenida en la etapa 1 se anadieron 1,5 ml de acido trifluoroacetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se alcalinizo (pH 9) por adicion de 10 ml de una disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 10% a la disolucion de la reaccion, se extrajo dos veces con acetato de etilo y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice y se cristalizo el producto bruto de dietil eter-acetato de etilo para obtener 99 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 195 °C-197 °C (con descomposicion).
Ejemplo 40
Hidrocloruro de 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-(3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-
metilfenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-piperazinilmetil)-3- trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4-metilfenil}benzamida (Ejemplo 39) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante por adicion de cloroformo-dietil eter-metanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 176 °C-182 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C29H27BrF3NyOHCM,5H2O). Calc. (%): C, 50,48; H, 4,53; N, 14,21. Encontrado (%): C, 50,25; H, 4,21; N, 13,91.
Ejemplo 41
4-(1-Piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida Etapa 1
4-[4-(t-Butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se uso acido 4-[4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 13) y 4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2- ilamino]anilina (ejemplo de referencia 23) y que los cristales brutos resultantes obtenidos por purificacion con cromatograffa de columna sobre gel de sflice se recristalizaron de n-hexano-acetato de etilo.
Etapa 2
4-(1-Piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 39 (Etapa 2), excepto que se uso 4-[4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1.
Ejemplo 42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(1-piperazinilmetil)-3- trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 41) y que se cristalizo la sustancia amorfa resultante por adicion de isopropanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 190 °C-195 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C30H29F3N60HCI0,36(cH3)CHOH-1,9H20). Calc. (%): C, 57,64; H, 5,89; N, 13,40. Encontrado (%): C, 58,02; H, 5,47; N, 12,97.
Ejemplo 43
Trifluoroacetato de la 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Etapa 1
4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se uso acido 4-[4-(t- butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 13). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 182 °C-186 °C (con descomposicion).
Etapa 2
Trifluoroacetato de la 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
A 1,54 g de 4-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1 se anadieron 15 ml de acido trifluoroacetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separo acido trifluoroacetico por destilacion a presion reducida y despues se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice NH (Chromatorex (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), cloroformo^cloroformo/metanol (10/1)). Se cristalizo la sustancia amorfa resultante de acetato de etilo para obtener 1,23 g del compuesto objetivo. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 199 °C-202 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C28H27F3N8OCF3CO2H2H2O). Calc. (%): C, 51,58; H, 4,62; N, 16,04. Encontrado (%): C, 51,71; H, 4,26; N, 16,13.
Ejemplo 44
4-(3-Carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida Etapa 1
4-[4-(t-butoxicarbonil)-3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]
fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 34, excepto que se uso acido 4-[1-(t- butoxicarbonil)-2-carbamoilpiperazin-4-ilmetil]-3-trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 16) y que se llevo a cabo la reaccion a temperatura ambiente durante 6 horas. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 206 °C-209 °C (con descomposicion).
Etapa 2
4-(3-Carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
A 1,52 g de 4-[4-(t-butoxicarbonil)-3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1 se anadieron 6,0 ml de acido trifluoroacetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separo acido trifluoroacetico por destilacion a presion reducida y se disolvio el residuo en acetato de etilo, se lavo a su vez con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y despues se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 963 mg del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 235 °C-238 °C.
Ejemplo 45
Hidrocloruro de 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(3-carbamoilpiperazin-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 44). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 205 °C-208 °C. Analisis elemental (para C29H2sF3N9O2HCM,3H2O). Calc. (%): C, 53,47; H, 4,89; N, 19,35. Encontrado (%): C, 53,11; H, 4,92; N, 19,79.
Ejemplo 46
(-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Etapa 1
4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Se disolvieron ochocientos mg de acido 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil]-3- trifluorometilbenzoico (ejemplo de referencia 17) en 7 ml de N,N-dimetilformamida anhidra y se anadieron a su vez 0,67 ml de N,N-diisopropil-N-etilamina y 1,00 g de hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron 4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]anilina (ejemplo de referencia 18) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyo la disolucion de reaccion con agua, seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica a su vez con una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 453 mg del compuesto objetivo como una sustancia amorfa amarillo palido.
Etapa 2
(-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
A 439 mg de 4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-oxopirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1 se anadieron 2,0 ml de acido trifluoroacetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separo acido trifluoroacetico por destilacion a presion reducida y despues se disolvio el residuo en agua y se lavo con dietil eter. La mezcla se alcalinizo por adicion de una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la capa acuosa, seguido por extraccion con cloroformo dos veces y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y despues se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice, se cristalizo por adicion de acetato de etilo a la sustancia amorfa resultante y se recogio por filtracion para obtener 244 mg del compuesto objetivo como cristales amarillos. Punto de fusion: 156 °C-159 °C (con descomposicion). [a]D20: - 26,13° (c=0,352, metanol). Analisis elemental (para C28H25F3Nb00,5CH3C02C2H50,5h20). Calc. (%): C, 58,53; H, 4,91; N, 18,20. Encontrado (%): C, 58,99; H, 4,88; N, 17,76.
Ejemplo 47
4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
A una disolucion de 6,00 g de 4-(bromometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida (ejemplo de referencia 31) en 60 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se anadieron 1,51 g de (S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina y 1,83 g de carbonato de potasio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 14 horas. A la disolucion de reaccion se anadieron agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 4,57 g de cristales amarillo palido. Punto de fusion: 179 °C-183 °C (con descomposicion).
Ejemplo 48
Hidrocloruro de (-)-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 47) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con isopropanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 154 °C-158 °C (con descomposicion). [a]D20: -10,25° (c=0,546, metanol). Analisis elemental (para C30H31F3NaO-HCl-2,5H2O). Calc. (%): C, 54,75; H, 5,67; N, 17,03. Encontrado (%): C, 54,72; H, 5,38; N, 16,96.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
4-(3-carbamoil-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de 1- metilpiperazin-2-carboxamida (ejemplo de referencia 24) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 10 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 248 °C-253 °C.
Ejemplo 50
Hidrocloruro de 4-(3-carbamoil-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(3-carbamoil-4- metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 49). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 203 °C-208 °C. Analisis elemental (para C3oH3oF3NgO2'HCM,7H2O). Calc. (%): C, 53,56; H, 5,15; N, 18,74. Encontrado (%): C, 53,53; H, 4,98; N, 18,46.
Ejemplo 51
4-[(S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso (S)-(+)-2-(1- pirrolidinilmetil)pirrolidina. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 147 °C-152 °C (con descomposicion).
Ejemplo 52
Hidrocloruro de (-)-4-[(S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin- 2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(S)-2-(1- pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 51). Sustancia amorfa amarillo palido. [a]D20: -11,00° (c=0,509, metanol). Analisis elemental (para C33H35F3NsO HCl 0,5H2O). Calc. (%): C, 59,86; H, 5,63; N, 16,92. Encontrado (%): C, 59,66; H, 5,89; N, 16,61.
Ejemplo 53
4-[3-(Dimetilaminometil)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de 3- (dimetilaminometil)azetidina (ejemplo de referencia 25) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillos. Punto de fusion: 174 °C-181 °C (con descomposicion).
Ejemplo 54
Hidrocloruro de 4-[3-(dimetilaminometil)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[3- (dimetilaminometil)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 53). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 142 °C-152 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para CacHa-iFa^O-HCl^O). Calc. (%): C, 57,10; H, 5,43; N, 17,76. Encontrado (%): C, 57,41; H, 5,79; N, 17,53.
Ejemplo 55
4-((S)-3-Metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso (S)-(+)-2-metilpiperazina. Cristales amarillos. Punto de fusion: 193 °C-196 °C.
Ejemplo 56
Hidrocloruro de (+)-4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 1
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso (R)-(-)-2-metilpiperazina. Cristales amarillo palido.
Etapa 2
Hidrocloruro de (+)-4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-((R)-3-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1. Cristales amarillos. Punto de fusion: 254 °C-258 °C. [a]D20: +9,63° (c=0,498, metanol). Analisis elemental (para C29H29F3N8OHCl0,3C2H5OHH2O). Calc. (%): C, 55,85; H, 5,46; N, 17,97. Encontrado (%): C, 55,93; H, 5,33; N, 18,08.
Ejemplo 57
Hidrocloruro de (-)-4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin- 2-ilamino]fenil}benzamida
Etapa 1
4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de (S)-3- (N,N-dietilamino)pirrolidina (ejemplo de referencia 26) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 6 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillo palido.
Etapa 2
Hidrocloruro de (-)-4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin- 2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(S)-3-(N,N- dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 200 °C-202 °C. [a]D20: -9,74° (c=0,513, metanol). Analisis elemental (para C32H35F3NsOHCl-2,5H2O). Calc. (%): C, 56,01; H, 6,02; N, 16,33. Encontrado (%): C, 56,27; H, 5,94; N, 15,96.
Ejemplo 58
Hidrocloruro de (-)-4-[(S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Etapa 1
4-[(S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso hidrocloruro de (S)-3-(1- pirrolidinil)pirrolidina (ejemplo de referencia 27) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 3,8 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillos.
Etapa 2
Hidrocloruro de (-)-4-[(S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(S)-3-(1- pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1. Cristales amarillos. Punto de fusion: 168 °C-171 °C. [a]D20: -12,20° (c=1,016, metanol). Analisis elemental (para C32H33F3NsOHCl-3H2O). Calc. (%): C, 55,45; H, 5,82; N, 16,17. Encontrado (%): C, 55,44; H, 5,48; N, 16,06.
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45
Etapa 1
4-[(3S, 4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino ]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de (3S, 4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina (ejemplo de referencia 28) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 187 °C-190 °C (con descomposicion).
Etapa 2
Hidrocloruro de 4-[(3S, 4S)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-
pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(3S, 4S)-3- (dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida obtenida en la etapa 1. Se lavaron los cristales brutos con isopropanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 155 °C-161 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C31H33F3NsOHCl0,2i-PrOH-1,5H2O). Calc. (%): C, 55,64; H, 5,70; N, 16,43. Encontrado (%): C, 55,59; H, 5,37; N, 16,69.
Ejemplo 60
Hidrocloruro de (-)-4-[(2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-
pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Etapa 1
4-[(2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de (2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidina (ejemplo de referencia 29) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillo palido.
Etapa 2
Hidrocloruro de (-)-4-[(2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-
pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(2R, 4S)-4- (dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida obtenida en la etapa 1. Cristales amarillos. Punto de fusion: 188 °C-193 °C. [a]D20: -51,87° (c=0,347, metanol). Analisis elemental (para C31H33F3NaO-HCl-0,5C2H6OH-2H2O). Calc. (%): C, 55,23; H, 6,13; N, 16,62. Encontrado (%): C, 55,42; H, 6,10; N, 16,96.
Ejemplo 61
4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida Etapa 1
4-[(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]
fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso (S)-(-)-3-(t- butoxicarbonilamino)piperidina (Synthetic Communications, 1998, 28, 3919-3926). Sustancia amorfa amarillo palido.
Etapa 2
4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 46 (Etapa 2), excepto que se uso 4-[(S)-3-(t- butoxicarbonilamino)piperidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida obtenida en la etapa 1 y que se llevo a cabo extraccion con una disolucion mezclada de cloroformo- metanol (10:1), se separo por destilacion el disolvente y despues se lavaron los cristales brutos resultantes con dietil
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eter. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 163 °C-167 °C.
Ejemplo 62
Hidrocloruro de (+)-4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-((S)-3- aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 61). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 193 °C-199 °C. [a]D20: +28,31° (c=0,438, metanol). Analisis elemental (para C29H29F3NaO-HCl-2,1H2O). Calc. (%): C, 54,69; H, 5,41; N, 17,59. Encontrado (%): C, 54,33; H, 5,40; N, 18,05.
Ejemplo 63
4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinometil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
A una suspension de 1,47 g de 4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 61) en 30 ml de metanol se anadieron a su vez 3 ml de acido acetico, 2 ml de una disolucion acuosa de formaldehndo al 37% y 1,66 g de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se alcalinizo por adicion de una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la disolucion de reaccion, se extrajo con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las capas organicas, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 0,62 g del compuesto objetivo como cristales amarillo palido. Punto de fusion: 160 °C-162 °C.
Ejemplo 64
Hidrocloruro de (+)-4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinometil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(S)-3- (dimetilamino)piperidinometil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 63) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con acetona. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 195 °C-198 °C. [a]D20: +15,92° (c=0,314, metanol). Analisis elemental (para Ca-iHaaFaNBO-HCl^^O). Calc. (%): C, 56,15; H, 5,78; N, 16,90. Encontrado (%): C, 55,45; H, 5,80; N, 17,30.
Ejemplo 65
4-((3S, 4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Etapa 1
4-[(3S, 4R)-3-(t-butoxicarbonil)amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso (3S, 4R)-3-(t- butoxicarbonil)amino-4-metilpirrolidina (Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 883-887). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 191 °C-201 °C.
Etapa 2
4-((3S, 4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 46 (Etapa 2), excepto que se uso 4-[(3S, 4R)-3- (t-butoxicarbonil)amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida obtenida en la etapa 1 y que se llevo a cabo extraccion con una disolucion mezclada de cloroformo- metanol (10:1). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 148 °C-155 °C (con descomposicion).
Ejemplo 66
4-[(3S, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino] fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 63, excepto que se uso 4-((3S, 4R)-3-amino-4- metilpirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 65). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 153 °C-156 °C (con descomposicion).
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Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(3S, 4R)-3- (dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida (Ejemplo 66). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 164 °C-174°C (con descomposicion). [a]D20: - 2,43° (c=0,493, metanol). Analisis elemental (para C3iH33FaN8O-HCl-0,5H2O). Calc. (%): C, 58,53; H, 5,55; N, 17,62. Encontrado (%): C, 58,50; H, 5,73; N, 17,38.
Ejemplo 68
(-)-4-[(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Etapa 1
4-{(S)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso (S)-3-[N-(t- butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidina (ejemplo de referencia 30). Cristales amarillos.
Etapa 2
(-)-4-[(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Se disolvieron 0,99 g de 4-{(S)-3-[N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino]pirrolidin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4- (5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1 en 15 ml de diclorometano y 10 ml de acido trifluoroacetico, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizo la disolucion de reaccion con una disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 20% y seguido por extraccion con acetato de etilo. Se lavo la capa organica con disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 0,70 g del compuesto objetivo como cristales de color carne. Punto de fusion: 142 °C-149 °C (con descomposicion). [a]D20: -7,14° (c=1,007, metanol). Analisis elemental (para C29H29F3NsOHCl0,6H2O). Calc. (%): C, 66,75; H, 5,31; N, 19,54. Encontrado (%): C, 66,78; H, 5,30; N, 19,37.
Ejemplo 69
Hidrocloruro de (-)-4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Etapa 1
4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 63, excepto que se uso 4-((S)-3-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 55). Cristales amarillos.
Etapa 2
Hidrocloruro de (-)-4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-((S)-3,4- dimetilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida obtenida en la etapa 1. Cristales amarillos. Punto de fusion: 187 °C-193 °C. [a]D20: -5,27° (c=0,379, metanol). Analisis elemental (para CacHa-iFa^O-HCl^^O). Calc. (%): C, 54,60; H, 5,68; N, 16,98. Encontrado (%): C, 54,46; H, 5,46; N, 16,81.
Ejemplo 70
4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 63, excepto que se uso 4-((R)-3-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 56 (Etapa 1)). Polvo
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amarillo. Punto de fusion: 246 °C-249 °C (con descomposicion).
Ejemplo 71
Hidrocloruro de (+)-4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-((R)-3,4- dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 70). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 186 °C-194 °C. [a]o0: +5,42° (c=0,369, metanol). Analisis elemental (para C3oH3iF3NaO-HCl-0,4C2H5OH-2H2O). Calc. (%): C, 54,77; H, 5,88; N, 17,04. Encontrado (%): C, 55,04; H, 5,65; N, 16,74.
Ejemplo 72
4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
Etapa 1
4-(Bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona
A 403 mg de 4-(clorometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona y 525 mg de bromuro de sodio se anadieron 0,8 ml de N,N- dimetilformamida anhidra, seguido por temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la disolucion de reaccion se anadieron 1,2 ml de acetona anhidra, se agito la mezcla ademas a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se retiraron por filtracion las sustancias insolubles. Se lavaron las sustancias insolubles tres veces con 0,8 ml de acetona anhidra y se uso la disolucion de color amarillo palido resultante en la siguiente reaccion.
Etapa 2
4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
ilamino]fenil}benzamida
A una suspension de 1,22 g de 4-(piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida (ejemplo de referencia 32) en 5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se anadieron 222 mg de hidrogenocarbonato de potasio y una disolucion de 4-(bromometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona obtenida en la etapa 1 en acetona, gota a gota, agitando, a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas, se diluyo la disolucion de reaccion con agua y seguido por extraccion con acetato de etilo cinco veces. Se lavaron las capas organicas con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 1,00 g del compuesto objetivo como una sustancia amorfa de color amarillo palido.
Ejemplo 73
Hidrocloruro de 4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-il)metil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 72) y que se lavaron los cristales brutos resultantes con metanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 218 °C-226 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C33H31F3NsO4HCl-3H2O). Calc. (%): C, 56,86; H, 4,63; N, 16,07. Encontrado (%): C, 56,55; H, 4,70; N, 16,14.
Ejemplo 74
4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(4-piridil)tiazol-2-ilamino]fenil}benzamida
A 697 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-[4-metil-3-(tioureido)fenil]benzamida (ejemplo de referencia 33) se anadieron a su vez 3 ml de etanol, 1,5 ml de agua y 1,5 ml de acido clorhffdrico 1 N y se calento la mezcla en un bano de aceite a 65 °C. Se anadieron 6 ml de una disolucion acuosa de 421 mg de hidrobromuro de 4- (bromoacetil)piridina (J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141) a la misma y se agito la mezcla durante 2 horas. Despues de enfriar por aire la disolucion de reaccion, se diluyo la disolucion de reaccion con agua, se alcalinizo por adicion de una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extraccion con acetato de etilo y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. Despues, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa de columna sobre gel de sflice para obtener 701 mg del compuesto objetivo como cristales incoloros. Punto de fusion: 226 °C-227 °C.
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Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(4-piridil)tiazol-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 74). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 186 °C-188 °C. Analisis elemental (para C29H29F3N6oSHClH2O). Calc. (%): C, 56,08; H, 5,19; N, 13,53. Encontrado (%): C, 56,37; H, 5,26; N, 13,25.
Ejemplo 76
4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de 3- (dimetilamino)azetidina (ejemplo de referencia 34) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillos. Punto de fusion: 169 °C-173 °C (con descomposicion).
Ejemplo 77
Hidrocloruro de 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[3- (dimetilamino)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 76). Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 159 °C-167 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C29H29F3NaO-HCl-H2O). Calc. (%): C, 56,45; H, 5,23; N, 18,16. Encontrado (%): C, 56,35; H, 5,04; N, 17,90.
Ejemplo 78
4-[(R)-3-(Dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de (S)-3- (dimetilaminometil)pirrolidina (ejemplo de referencia 35) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillos. Punto de fusion: 159 °C-164 °C (con descomposicion).
Ejemplo 79
Hidrocloruro de 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(R)-3- (dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 78) y que se lavaron los cristales brutos con isopropanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 114 °C- 122 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C31H33F3NsOHCl0,5i-PrOH0,5H2O). Calc. (%): C, 58,61; H, 5,97; N, 16,67. Encontrado (%): C, 58,73; H, 5,87; N, 16,31.
Ejemplo 80
4-[(S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de (R)-3- (dimetilaminometil)pirrolidina (ejemplo de referencia 36) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillos. Punto de fusion: 158 °C-163 °C (con descomposicion).
Ejemplo 81
Hidrocloruro de 4-[(S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(S)-3- (dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (Ejemplo 80) y que se lavaron los cristales brutos con isopropanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 114 °C- 122 °C (con descomposicion). Analisis elemental (para C31H33F3NsOHCl0,5i-PrOH0,2H2O). Calc. (%): C, 59,08; H, 5,86; N, 16,96. Encontrado (%): C, 59,02; H, 5,79; N, 16,62.
5
10
15
20
25
30
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso dihidrocloruro de (3R, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidina (ejemplo de referencia 37) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 185 °C-188 °C.
Ejemplo 83
Hidrocloruro de 4-[(3R, 4R)-3-(dimetNamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetN]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-
pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se uso 4-[(3R, 4R)-3- (dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil} benzamida (Ejemplo 82) y que se lavaron los cristales brutos con isopropanol. Cristales amarillo palido. Punto de fusion: 166 °C-170 °C. Analisis elemental (para Ca^Fa^O-HCM^O). Calc. (%): C, 55,56; H, 5,57; N, 16,72. Encontrado (%): C, 55,53; H, 5,19; N, 16,77.
Ejemplo 84
4-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 4-metil-3-[4-(3- piridil)pirimidin-2-ilamino]anilina (documento 1 de patente) e hidrocloruro del cloruro de 4-(1 -metilpiperidin-4-iloxi)-3- irifluorometilbenzono (ejemplo de referencia 11).
Ejemplo 85
4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso 4-metil-3-[4-(3- piridil)pirimidin-2-ilamino]anilina (documento 1 de patente) e hidrocloruro del cloruro de 4-(1-metilpiperidin-4- ilidenmetil)-3-trifluorometilbenzoflo (ejemplo de referencia 7).
Ejemplo 86
4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil1-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino1fenil}
benzamida
Este compuesto se preparo de la misma manera que en el ejemplo 47, excepto que se uso 4-(bromometil)-3- trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida (ejemplo de referencia 82) y dihidrocloruro de (S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidina (ejemplo de referencia 35) y que se uso carbonato de potasio en una cantidad de 5 equivalentes basandose en una materia prima.
Las formulas estructurales de los ejemplos 1 a 86 se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Ejemplo
Formula estructural
1
F^F jjnui
imagen33
cf
9
imagen34
10
11
12
13
imagen35
14
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15
16
17
18
19
20
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22
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30
31
32
33
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35
36
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38
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40
41
42
43
44
45
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46
47
48
49
50
51
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53
54
55
56
57
58
imagen53
60
61
62
63
64
65
imagen54
66
67
68
69
70
71
imagen55
Ejemplo
Formula estructural
72
i » A
73
, * * FifVfV* u
74
l H xro^i
75
I H i*i£s*ib-o
76
*=x H. «p \_ /
77
V^V1 J
Ejemplo
Formula estructural
78
1 h HS OF, Jn-N^-IV^N ./ Vh3 rT 7j T Hkn5Ss,J 0
79
i H 8 HCl
80
i H ?» eVVr^ -OI'TO^h ^
81
1 H of, rfk'N^N-J^N h/ ^ ii3 O J vj I^Ljjh g HCl
82
i « r% cfj ^YNT'NrWN XN">-il N 7 V kA^ nh MeO o
83
■ ! H cfs ArNr^r^N \ kk N^J N"-< N | 1 T / W kA^NH MeO o HCI
84
85
86
imagen56
Ejemplo de ensayo 1
Efecto inhibidor del crecimiento celular
Se cultivaron celulas K562 y celulas U937 (adquiridas de American Type Culture Collection) en un medio RPMI-1640 5 (fabricado por Sigma) que contema suero fetal bovino al 10 % (FCS, por sus siglas en ingles) (fabricado por Sigma) (RPMI-1640/FCS). Se sembraron celulas K562 y celulas U937 a una densidad de 5000 celulas/100 pl/pozo y 4000 celulas/100 pl/pozo en cada uno de una placa de 96 pozos (fabricado por costar), respectivamente. Se incubo la placa en una incubadora de CO2 durante la noche. Se preparo un farmaco para ensayo con dimetilsulfoxido (DMSO) (fabricado por Nacalai Tesque) en una concentracion 1000 veces mayor que la concentracion de ensayo (0, 0,00001 10 a 1 pM). Se diluyo la disolucion resultante 500 veces en un medio RPMI-1640/FCS y despues se anadieron 100 pl del diluyente en un pozo. Se incubo la placa en una incubadora de CO2. Despues de 72 horas, se anadieron a cada pozo 20 pl de estuche-8 de recuento celular (5 mmol/l de WST-8, 0,2 mmol/l de 1-Metoxi PMS, 150 mmol/l de NaCl) (fabricado por Dojindo). Despues de reaccion para desarrollo del color en una incubadora de CO2 durante 3 horas, se determino una absorbancia de formazan, generada por reduccion de WST-8 a 450 nm usando un contador 15 multinivel ARVOsx (fabricado por Wallac).
En el medio RPMI-1640/FCS que contema DMSO al 0,1%, cuando la absorbancia de una region en la que se sembraron celulas despues de cultivo en la incubadora de CO2 durante 72 horas se define como una tasa de inhibicion de crecimiento celular de 0% y la absorbancia de una region en la que no se sembraron celulas se define como una tasa de inhibicion de crecimiento celular de 100%, se calcularon un valor de log conc., en terminos de log 20 (tasa de inhibicion/(100 - tasa de inhibicion)) y un valor representado de IC50 (pM). Los resultados se muestran en la tabla 3.
Como farmaco de control, se uso 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}
benzamida (vease el documento 1 de patente). [Tabla 3]
Farmacos de ensayo
Celulas K562 (valor IC50: PM) Celulas U937 (valor IC50: PM) Relacion (celulas U937/celulas K562)
Ejemplo 2
0,00012 15 1 125 000
Ejemplo 4
0,00012 28 233 333,3
Ejemplo 6
<0,00001 4,3 >430 000
Ejemplo 8
<0,00001 4,6 >460 000
Ejemplo 10
<0,00001 8,1 >810 000
Ejemplo 12
0,00071 4,7 6619,7
Ejemplo 14
0,00038 2,0 5263,2
Ejemplo 16
0,000013 4,1 315 384,6
Ejemplo 18
<0,00001 4,6 >460 000
Ejemplo 20
0,00037 29 78 378,4
Ejemplo 21
0,00085 42 49 411,8
Ejemplo 23
<0,00001 5,0 >500 000
Ejemplo 25
0,00044 3,8 8636,4
Ejemplo 27
0,000032 2,6 81 250
Ejemplo 29
0,0012 1,4 1166,7
Ejemplo 31
0,001 2,1 2100
Ejemplo 33
0,0014 11 7857,1
Ejemplo 35
<0,00001 11 >1 100 000
Ejemplo 37
<0,00001 10 >1 000 000
Ejemplo 38
<0,00001 8,9 >890 000
Ejemplo 40
0,00029 4,4 15 172,4
Ejemplo 42
<0,00001 1,4 >140 000
Ejemplo 43
<0,00001 3,9 >390 000
Ejemplo 45
0,0004 15 37 500
Ejemplo 46
0,0027 29 10 740,7
Farmacos de ensayo
Celulas K562 (valor IC50: PM) Celulas U937 (valor IC50: PM) Relacion (celulas U937/celulas K562)
Ejemplo 48
0,000038 12 315 789,5
Ejemplo 50
0,000067 16 238 806,0
Ejemplo 52
0,000061 3,9 63 934,4
Ejemplo 54
0,0024 16 6666,7
Ejemplo 55
<0,00001 10 >1 000 000
Ejemplo 56
<0,00001 4,4 >440 000
Ejemplo 57
0,00085 5,6 6588,2
Ejemplo 58
0,000093 9,4 101 075,3
Ejemplo 59
0,00068 13 19 117,6
Ejemplo 60
<0,00001 4,0 400 000
Ejemplo 62
0,000018 1,6 88 888,9
Ejemplo 64
0,00017 3,7 21 764,7
Ejemplo 67
0,000066 6,5 98 484,8
Ejemplo 68
<0,00001 5,8 >580 000
Ejemplo 69
<0,00001 10 >1 000 000
Ejemplo 71
<0,00001 6,7 >670 000
Ejemplo 73
<0,00001 9,7 >980 000
Ejemplo 75
0,000049 2,7 55 102,0
Ejemplo 77
0,0073 >100 >13 699
Ejemplo 79
0,0046 20 4348
Ejemplo 81
0,0036 >100 >27 778
Farmacos de control
0,13 17,8 136,9
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 3, los compuestos de la presente invencion presentan efecto inhibidor del crecimiento celular normalmente mayor comparado con un farmaco de control. Ademas, las celulas K562 usadas en el ejemplo 1 de ensayo fueron celulas BCR-ABL positivas, que se habfan 5 recogido de efusion pleural en un paciente de leucemia mieloide cronica tardfa que habfa sido sometido a una transformacion intensa. Las celulas U937 eran celulas malignas BCR-ABL negativas que se habfan recogido de un paciente de linfoma histiocitico. Como es evidente de la relacion inhibidora de crecimiento celular (celulas U937/ celulas K562), los compuestos de la presente invencion son farmacos con mayor seguridad (20 veces a 8000 veces o mas) que un farmaco de control. Ademas, los compuestos de la presente invencion tambien presentan un efecto
77
inhibidor de crecimiento celular en celulas que expresan E255K y por lo tanto se puede esperar que inhiban el efecto inhibidor de autofosforilacion adecuado en cinasas mutantes que se encontranan en el futuro. De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invencion son muy utiles como agente terapeutico para uso en el tratamiento de enfermedades tales como leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda y leucemia mielogena aguda.
5 Ejemplo de formulacion 1
Comprimido (comprimido oral)
Formulacion/comprimido (en 80 mg)
Compuesto de Ejemplo 1
5,0 mg
Almidon de mafz
46,6 mg
Celulosa cristalina
24,0 mg
Metilcelulosa
4,0 mg
Estearato de magnesio
0,4 mg
Se comprimio el polvo mezclado de esta composicion por un metodo convencional y se moldeo para fabricar comprimidos orales.
10 Ejemplo de formulacion 2
Comprimido (comprimido oral)
Formulacion/comprimido (en 80 mg)
Compuesto de Ejemplo 2
5,0 mg
Almidon de mafz
46,6 mg
Celulosa cristalina
24,0 mg
Metilcelulosa
4,0 mg
Estearato de magnesio
0,4 mg
Se comprimio el polvo mezclado de esta composicion por un metodo convencional y se moldeo para fabricar comprimidos orales.
15 Aplicabilidad industrial
Como se describio anteriormente, puesto que el compuesto de la presente invencion es un compuesto que presenta excelente actividad inhibidora de la tirosina cinasa BCR-ABL, una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion como principio activo es util como inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL, un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica, un agente terapeutico para uso en el 20 tratamiento de la leucemia mielogena aguda y un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda para mairnferos, incluyendo seres humanos.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un amidoderivado, que es un compuesto representado por la siguiente formula [1] general en cualquiera de los siguientes casos (A) o (C) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    [Compuesto qmmico 19]
    imagen1
    en donde:
    (A)
    R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes (1) a (3):
    (1) -CH2-R11 [R11 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, se sustituye obligatoriamente por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111(R111 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y puede sustituirse ademas opcionalmente por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoMoy dialquilcarbamoflo];
    (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R121 (R121 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo] y
    (3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoflo y dialquilcarbamoflo];
    R2 representa alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo, dialquilcarbamoflo o ciano;
    R3 representa hidrogeno, halogeno o alcoxi;
    Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes formulas qrnmicas [2] a [8]:
    [Compuesto qmmico 20]
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen2
    Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropropiridazinMo, (el Het2 puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halogeno y amino);
    excluyendo compuestos en donde R11 sea pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, segun lo cual cada uno de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo se sustituye por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y ademas, puede sustituirse por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoMo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo; Het1 es un grupo de la formula [6] y Het2 es pirazinilo o piridilo que puede sustituirse por alquilo;
    (C)
    R1 representa cualquiera de los grupos de los siguientes (1) a (3):
    (1) -CH2-R11 [R11 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el
    grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, se sustituye por un grupo seleccionado del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R111 (R111 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo,
    dialquilaminoalquilo, alcoxi y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y ademas, puede sustituirse por 1 o 2 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoMo y dialquilcarbamoflo];
    (2) -O-R12 [R12 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R121 (mediante el cual R121 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoflo y dialquilcarbamoflo] y
    (3) -CH=R13 [R13 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, mediante el cual el grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en: oxo, -CH2-R131 (R131 representa un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado), un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, saturado, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, alquilo, alcoxicarbonilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalqulamino, dialquilamino, carbamoflo, monoalquilcarbamoflo y dialquilcarbamoflo];
    R2 representa alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, acilo,
    80
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    amino, monoalquilamino, dialquilamino, nitro, carbamoMo, monoalquilcarbamoflo, dialquilcarbamoMo o ciano;
    R3 representa hidrogeno, halogeno o alcoxi;
    Het1 representa cualquiera de los grupos de las siguientes formulas qmmicas [9] y [10]:
    [Compuesto qmmico 22]
    imagen3
    Het2 representa piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o 1,2-dihidropiridazinilo, mediante el cual el Het2 puede sustituirse por 1 a 3 miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halogeno y amino.
  2. 2. El amidoderivado segun la reivindicacion 1, que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos (1) a (7) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    (1) (-)-4-((S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (2) 4-[(S)-2-(1-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (3) 4-[3-(dimetilaminometil)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (4) 4-[(S)-3-(1-pirrolidinil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (5) 4-{4-[(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil]piperazin-1-ilmetil}-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5- pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (6) 4-[(S)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida y
    (7) 4-[(3R, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-
    pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida.
  3. 3. El amidoderivado que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos (1) a (44) o una sal farmaceuticamente aceptable:
    (1) 3-difluorometil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (2) 3-etil-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (3) 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (4) 3,5-dicloro-4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimdin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (5) 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4- metilfenil}benzamida,
    (6) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (7) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4- metilfenil}benzamida,
    (8) 3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    81
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (9) 3-fluorometil-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (10) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (11) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (12) 4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (13) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (14) 4-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (15) 4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (16) 4-[(R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (17) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{3-[4-(5-bromopiridin-3-il)pirimidin-2-ilamino]-4- metilfenil}benzamida,
    (18) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)piridin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (19) 4-(1-piperazinilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (20) 4-(3-carbamoilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimdin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (21) 4-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (22) 4-(3-carbamoil-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (23) 4-((S)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (24) 4-((R)-3-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (25) 4-[(S)-3-(N,N-dietilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (26) 4-[(2R, 4S)-4-(dimetilamino)-2-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-
    pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (27) 4-((S)-3-aminopiperidinometil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (28) 4-[(S)-3-(dimetilamino)piperidinometil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (29) 4-((3S, 4R)-3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2-
    ilamino]fenil}benzamida,
    (30) 4-[(3S, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metilpirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-
    pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (31) 4-[(S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (32) 4-((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (33) 4-((R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (34) 4-[(3R, 4R)-3-(dimetilamino)-4-metoxipirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-
    pirimidinil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (35) 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (36) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (37) 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(3-piridil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (38) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[6-(3-piridil)pirimidin-4-ilamino]fenil}benzamida,
    (39) 4-(1-metilpiperazin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[6-(5-pirimidinil)pirimidin-4- ilamino]fenil}benzamida,
    (40) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(4-piridil)tiazol-2-ilamino]fenil}benzamida,
    (41) 4-[(R)-3-(dimetilaminometil)pirrolidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (42) 4-(1-metilpiperidin-4-ilidenmetil)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida,
    (43) 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometil-N-(4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida y
    (44) 4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-ilmetil]-3-trifluorometil-N-{4-metil-3-[4-(5-pirimidinil)pirimidin-2- ilamino]fenil}benzamida.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende el amidoderivado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
  5. 5. Un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL que comprende el amidoderivado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
  6. 6. Un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica que comprende el amidoderivado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
  7. 7. Un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda que comprende el amidoderivado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
  8. 8. Un agente terapeutico para uso en el tratamiento de la leucemia mielogena aguda que comprende el amidoderivado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo como principio activo.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100674813B1 (ko) * 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
JP2007297306A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Kaneka Corp 光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法
WO2007137981A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Novartis Ag Inhibitors of tyrosine kinases
BRPI0720635A2 (pt) * 2006-12-22 2014-01-07 Novartis Ag Compostos orgânicos e seus usos
JP5568312B2 (ja) 2007-02-13 2014-08-06 アーべー・シオンス キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法
CA2689989A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20110105436A1 (en) * 2008-03-10 2011-05-05 Auckland Uniservices Limited Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
CN102548987B (zh) * 2009-07-14 2014-04-16 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的氟取代化合物及其使用方法
CN104402860A (zh) * 2010-05-19 2015-03-11 江苏豪森药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法
CN102477009B (zh) * 2010-11-23 2014-01-01 清华大学深圳研究生院 取代的（s）-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法与应用
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
FR2980477B1 (fr) * 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
RU2014147017A (ru) 2012-04-24 2016-06-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Производное бензамида
KR20150003849A (ko) 2012-04-24 2015-01-09 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 퀴나졸린디온 유도체
AU2014338070A1 (en) 2013-10-23 2016-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CN104876879B (zh) * 2015-04-14 2018-05-18 中国科学院合肥物质科学研究院 一种bcr-abl激酶抑制剂
CN106187995A (zh) * 2015-05-05 2016-12-07 天津国际生物医药联合研究院 含酰胺键杂环类化合物及其制备方法和应用
AU2016283105C1 (en) * 2015-06-26 2023-02-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
JP6994715B2 (ja) * 2017-10-04 2022-02-04 国立大学法人京都大学 Ｂｃｒ－Ａｂｌタンパク質イメージング用分子プローブ
CN108912032A (zh) * 2018-08-13 2018-11-30 南通大学 一种（3s，4r）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
EP3935057A4 (en) * 2019-03-05 2023-03-01 Hongyi & Associates LLC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND CANCER
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (es) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
WO2004002963A1 (ja) * 2002-06-28 2004-01-08 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
ATE375342T1 (de) * 2002-08-02 2007-10-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
EP1624873A2 (en) * 2003-04-28 2006-02-15 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
ATE395052T1 (de) * 2003-08-15 2008-05-15 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes

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