KR100848067B1 - 아미드 유도체 및 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 우수한 BCR-ABL 티로신 키나아제의 저해 활성을 갖는 아미드 유도체 또는 그의 염을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아미드 유도체 또는 그의 염 및 이들을 유효 성분으로 하는 의약 조성물로 구성된다:
화학식 1
Figure 112006058234686-pct00048
상기 식에서 R1은 -CH2-R11(R11은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄) 등을 나타내고, R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬 등을 나타내고, R3은 수소 등을 나타내며, Het1은 하기 화학식 6의 기 등을 나타내고, Het2는 피리미디닐 등을 나타낸다:
화학식 6
Figure 112006058234686-pct00049
본 발명 화합물은 BCR-ABL 티로신 키나아제 저해제로서 유용하다.

Description

아미드 유도체 및 의약{AMIDE DERIVATIVE AND MEDICINE}
본 발명은 아미드 유도체 또는 그의 염 및 아미드 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
BCR-ABL 티로신 키나아제(예컨대, 비특허 문헌 1 참조)는 세포의 이상 증식을 야기하지만, 그 활성을 저해하는 화합물은 BCR-ABL 티로신 키나아제의 활성이 원인이 되고 있는 질환, 예컨대, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병의 예방 또는 치료에 유용하다(예컨대, 비특허 문헌 2 참조).
bcr는 제22 염색체, ab1은 제9 염색체에 존재하는 유전자로서, 이 제22 염색체와 제9 염색체의 전좌(轉座)에 의해 필라델피아(Philadelphia) 염색체가 형성된다. 이 염색체의 유전자 산물인 BCR-ABL은 티로신 키나아제 활성을 갖는 단백질로서, 항상적으로 증식 시그널을 내보내서 세포의 이상 증식을 야기하는 것이 알려져 있다(예컨대, 비특허 문헌 2 참조).
따라서, BCR-ABL 티로신 키나아제 활성을 저해함으로써, 이 키나아제가 요인이 되어 야기되는 세포의 증식을 억제하는 것이 가능하고, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환 치료에 유효하다. 이러한 작용을 갖는 약물로서 글리벡(등록상표)(예컨대, 특허 문헌 1 참조)이 이미 시판되고 있지 만, 동일한 작용 기서를 갖는 시판 약제는 따로 없고, 보다 우수한 의약품의 개발이 요구되고 있다. 또한, 이러한 작용을 갖는 약물이 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에 기재되어 있다.
또한, 최근, 만성 골수성 백혈병의 급성 전화예나 BCR-ABL 양성 급성 림프성 백혈병에 있어서, 글리벡의 투여에 의해 관해(寬解)가 얻어진 환자 대부분에 재발이 확인되는 것이 보고되어 있다(예컨대, 비특허 문헌 3 참조). 재발한 환자의 백혈병 세포를 조사한 결과, E255K 등의 이변체의 출현이 확인되고 있다(예컨대, 비특허 문헌 4-7 참조). 또한, BCR-ABL 양성의 급성 림프성 백혈병 환자에 대한 글리벡의 투여예에 있어서도 E255K를 중심으로 한 이변을 나타내는 내성 세포의 출현이 확인되고 있다(예컨대, 비특허 문헌 8 참조). 금후 글리벡의 사용이 확대됨에 따라 한층 더 내성 환자의 증가와 그것에 대한 치료법 확립이 요구되게 된다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 평성 제6-87834호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제02/22597호 팜플렛
비특허 문헌 1: Shtivelman E, et al.: Nature, 1985, 315, 550-554
비특허 문헌 2: Daley G Q, et al.: Science, 1990, 247, 824-830
비특허 문헌 3: Druker B J, et al.: N. Engl. J. Med., 2001, 344, 1038-1042
비특허 문헌 4: Weisberg E, et al.: Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28
비특허 문헌 5: Gorre M E, et al.: Science, 2001, 293, 876-880
비특허 문헌 6: Blagosklonny M V: Leukemia, 2002, 16, 570-572
비특허 문헌 7: Hochhaus A, et al.: Leukemia, 2002, 16, 2190-2196
비특허 문헌 8: Hofmann W K, et al.: blood, 2002, 99, 1860-1862
비특허 문헌 9: Deninger W N, et al.: blood, 2000, 96, 3343-3356
비특허 문헌 1O: J. Org. Chem., 1996, 61, 1133-1135
비특허 문헌 11: J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157
비특허 문헌 12: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1950, 69, 673-699
비특허 문헌 13: J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141
비특허 문헌 14: J. Am. Chem. Soc., 1999, 121,4369-4378
비특허 문헌 15: Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8005-8008
비특허 문헌 16: J. Med. Chem., 2002, 45, 3406-3417
비특허 문헌 17: J. Med. Chem., 2000, 43, 3895-3905
비특허 문헌 18: J. Med. Chem., 2000, 43, 1508-1518
비특허 문헌 19: J. Med. Chem., 1975, 18, 1077-1088
비특허 문헌 20: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2235-2239
비특허 문헌 21: J. Heterocyclic Chem., 2000, 37, 1457-1462
본 발명의 목적은 우수한 BCR-ABL 티로신 키나아제의 저해 활성을 갖는 신규한 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 여러 가지 화합물에 관해서 예의 검토한 결과, 어떤 신규한 아미드 유도체 및 그 의약상 허용되는 염(이하, 「본 발명 화합물」이라 함)이 상기 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이며, 하기 (A), (B) 또는 (C)의 경우 중 어느 하나인 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006052114924-pct00001
(A)
R1은 하기 (1) 내지 (3)의 기 중 어느 하나를 나타낸다.
(1) -CH2-R11[R11은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 옥소, -CH2-R111(R111은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있고, 1∼2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 더 치환되어 있어도 좋음],
(2) -O-R12[R12는 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R121(R121은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음],
(3) -CH=R13[R13은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R131(R131은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음].
R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타낸다.
R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타낸다.
Het1은 하기 화학식 2 내지 화학식 8 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
Figure 112006052114924-pct00002
Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타낸다(이러한 Het2는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋음).
단, R11이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐(이러한 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 옥소, -CH2-R111(R111은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있고, 1∼2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 더 치환되어 있어도 좋음)이며, Het1이 화학식 6의 기이며, Het2가 피라지닐 또는 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜인 화합물을 제외한다.
(B)
R1은 -CH2-R14(R14는 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음)를 나타낸다.
R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타낸다.
R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타낸다.
Het1은 하기 화학식 9 내지 화학식 10 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
Figure 112006052114924-pct00003
Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타낸다(이러한 Het2는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋음).
(C)
R1은 하기 (1) 내지 (3)의 기 중 어느 하나를 나타낸다.
(1) -CH2-R11[R11은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 옥소, -CH2-R111(R111은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있고, 1∼2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 더 치환되어 있어도 좋음],
(2) -O-R12[R12는 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R121(R121은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음],
(3) -CH=R13[R13은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R131(R131은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음].
R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타낸다.
R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타낸다.
Het1은 하기 화학식 9 내지 화학식 10 중 어느 하나의 기를 나타낸다.
Figure 112006052114924-pct00004
Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타낸다(이러한 Het2는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋음).
상기한 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 (1) 내지 (13)의 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염이다.
(1) 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(2) 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(3) 4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드
(4) 4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드
(5) (-)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(6) 4-[(S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(7) 4-[3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(8) 4-[(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(9) 4-{4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(10) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(4-피리딜)티아졸-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
삭제
(11) 4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(12) 4-[(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(13) 4-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
또한, 본 발명으로서는 하기 (1) 내지 (38)의 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.
(1) 3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(2) 3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(3) 4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(4) 3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(5) 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
(6) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(7) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
(8) 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(9) 3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(10) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(11) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(12) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(13) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(14) 4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(15) 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(16) 4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(17) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
(18) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(19) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(20) 4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(21) 4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(22) 4-(3-카르바모일-4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(23) 4-((S)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(24) 4-((R)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(25) 4-[(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(26) 4-[(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(27) 4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(28) 4-[(S)-3-(디메틸아미노)피페리디노메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(29) 4-((3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(30) 4-[(3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(31) 4-[(S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(32) 4-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(33) 4-((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(34) 4-[(3R, 4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(35) 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(36) 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(37) 4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
(38) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 예컨대, BCR-ABL 티로신 키나아제 저해제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 예컨대 만성 골수성 백혈병 치료제, 급성 림프성 백혈병 치료제, 급성 골수성 백혈병 치료제로서의 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 BCR-ABL 티로신 키나아제의 저해 활성을 가지며, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환에 대한 치료약 또는 예방약으로서 유용하다(예컨대, 비특허 문헌 9 참조).
이하에 본 발명을 상세히 설명한다.
「질소 함유 포화 헤테로고리기」는 고리 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 고리기로서, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 동일하거나 상이하게 1개∼3개 더 함유하고 있어도 좋은 4∼8원 포화 고리기를 들 수 있다. 고리 구성 원자로서 질소 원자 또는 황 원자를 갖고 있는 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자는 옥사이드를 형성하여도 좋다. 예컨대, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 들 수 있다. 단, R13의 「질소 함유 포화 헤테로고리기」는 R13과 이중 결합을 통해 결합하는 고리 구성 원자 및 그 양 옆의 고리 구성 원자가 탄소 원자인 것에 한정되고, 예컨대, -CH=R13로서 피페리딘-4-일리덴메틸을 들 수 있다.
「알킬」로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10개인 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실을 들 수 있다. 특히, 직쇄형의 탄소수 1∼3인 것이 바람직하다.
「디알킬아미노알킬」, 「알콕시」, 「알콕시카르보닐」, 「할로알킬」, 「히드록시알킬」, 「모노알킬아미노」, 「디알킬아미노」, 「모노알킬카르바모일」, 「디알킬카르바모일」, 「알콕시알킬」 및 「히드록시알킬」의 알킬 부분으로서는 상기한 알킬을 들 수 있다.
「할로겐」으로서는 예컨대 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
「할로알킬」은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬을 포함하고, 「할로알킬」의 할로겐 부분으로서는 상기한 할로겐을 들 수 있다. 「할로알킬」로서는 예컨대 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸을 들 수 있다.
「아실」로서는 탄소수 1∼11인 것, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일을 들 수 있다.
「피리딜」로서는 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜을 들 수 있다.
「피리미디닐」로서는 예컨대 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐을 들 수 있다.
「피라지닐」로서는 예컨대 2-피라지닐을 들 수 있다.
「피리다지닐」로서는 예컨대 3-피리다지닐, 4-피리다지닐을 들 수 있다.
「1,2-디히드로피리다지닐」로서는 예컨대 1,2-디히드로피리다진-3-일, 1,2-디히드로피리다진-4-일을 들 수 있다.
「포화 환상 아미노기」로서는 고리 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1개 갖는 포화 환상 아미노기로서, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 동일하거나 또는 상이하게 1개∼3개 더 함유하고 있어도 좋은 4∼8원 포화 고리기를 들 수 있다. 고리 구성 원자로서 질소 원자 또는 황 원자를 갖고 있는 경우, 이러한 질소 원자, 황 원자는 옥사이드를 형성하여도 좋다. 예컨대, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 공지 화합물 또는 용이하게 조제 가능한 중간체로부터, 예컨대 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는 반응 후에 공지의 방법에 의해 이탈할 수 있다.
제법 1
Figure 112006052114924-pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3, Het1 및 Het2는 상기한 바와 같다.
본 반응은 화합물 [11]과 화합물 [12]와의 축합 반응이며, 그렇기 때문에, 축합 반응으로서 그 자체가 알려진 공지의 방법에 의해 행해진다. 화합물 [12]로 표시되는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와, 화합물 [11]로 표시되는 아민을 반응시킴으로써, 화합물 [1]을 제조할 수 있다. 화합물 [12]의 반응성 유도체로서는 예컨대 산할로겐화물(예컨대, 산염화물, 산브롬화물), 혼합산 무수물, 이미다졸리드, 활성 아미드 등, 아미드 축합 형성 반응에 통상 사용되는 것을 들 수 있다. 카르복실산 [12]를 사용하는 경우는, 축합제(예컨대, 1,1'-옥살릴디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 시아노포스폰산디에틸, 디페닐포스포릴아지드, 요오드화 2-클로로-1-부틸피리디늄, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트)가 사용되고, 염기(예컨대, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔의 유기염기)의 존재 또는 비존재하에 -20∼100℃에서 반응을 행한다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 때, 첨가제(1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시호박산이미드 등)를 첨가할 수도 있다. 반응 시간은 원료 및 축합제의 종류, 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 화합물 [12] 및 축합제의 사용량은 화합물 [11]에 대하여 1∼3배 몰량이 바람직하다. 화합물 [12]의 반응성 유도체로서 예컨대 산할로겐화물을 사용하는 경우는, 피리딘, 4-메틸피리딘 등의 피리딘계 용매 또는 상기와 동일한 염기와 용매를 사용하며, -20∼100℃에서 반응을 행한다. 또한, 첨가물로서, 예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가할 수도 있다. 반응 시간은 사용하는 산할로겐화물의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다.
제법 1에서 사용하는 원료 화합물 [11]의 제법
원료 화합물인 화합물 [11]로서 Het1이 화학식 6의 기인 경우는, 예컨대 전술한 특허 문헌 1에 기재한 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물 [11]로서 Het1이 화학식 4, 5, 7 및 9의 기인 경우는 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00006
상기 식에서 Het1 및 Het2는 상기한 바와 같다. R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 알킬 또는 히드록시를 나타내고, R6, R7 및 R8은 알킬을 나타내며, X1은 할로겐을 나타낸다.
공정 1
본 반응은 화합물 [13]과, 유기 붕소 화합물 [14] 또는 유기 주석 화합물 [15]를 사용한 크로스 커플링 반응으로서, 공지의 방법에 의해 행할 수 있다. 본 반응은 예컨대 팔라듐 촉매 존재하, 적당한 용매 중, 20∼200℃에서 행한다. 일반적으로 팔라듐 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 등이 사용되고, 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 아민류, 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 화합물 [14]를 사용하는 경우, 염기(예컨대 수산화나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨)의 첨가가 필수이다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1∼48시간이 적당하다.
공정 2
본 반응은 화합물 [16]의 방향족 니트로기의 아미노기로의 환원 반응이며, 그렇기 때문에, 환원 반응으로서 그 자체가 알려진 공지의 방법에 의해 행해진다. 반응은 산성 조건하에서 아연이나 주석을 사용하여 처리하는 방법이 있다. 또한, 접촉 환원법으로서는 예컨대 백금, 라니-니켈, 백금-탄소(Pt-C), 팔라듐-탄소(Pd-C), 루테늄 착체 등을 촉매로서 수소화할 수 있다. 기타, 아디티온산나트륨 등의 황화물을 사용하는 방법이나 금속 촉매하에 포름산암모늄, 히드라진 등으로 환원하는 방법도 있다.
원료 화합물인 화합물 [13]은 예컨대, J. P. Wolfe 연구진의 팔라듐 촉매를 사용한 방법(비특허 문헌 10, 11 참조)을 이용하여 Het1이 화학식 4의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디클로로피리딘(예컨대, 비특허 문헌 12에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있음)과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Het1이 화학식 5의 기인 경우는, 예컨대, 1-브로모-3-요오드벤젠과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Het1이 화학식 7의 기인 경우는, 예컨대, 2,6-디클로로피라진과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Het1이 화학식 9의 기인 경우는, 예컨대, 4,6-디클로로피리미딘과 2-메틸-5-니트로아닐린을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응은 염기의 존재하, 70∼100℃에서 행해진다. 팔라듐 촉매로서는 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)2팔라듐, 아세트산팔라듐, 트리(o-톨릴포스핀)팔라듐 등을 들 수 있다. 통상, 사용하는 팔라듐의 양은 할로겐화아릴에 대하여 0.5∼4 몰%가 적당하다. 팔라듐 촉매의 배위자로서는 예컨대 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 등을 사용할 수 있다. 또한, 사용되는 염기는 예컨대 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1∼36시간이 적당하다.
또한, 화합물 [13]은 Het1이 화학식 4의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디클로로피리딘, 화학식 9의 기인 경우는, 예컨대, 4,6-디클로로피리미딘을 사용하여 2-메틸-5-니트로아닐린과 적당한 용매 중 또는 무용매로, 염기의 존재 또는 비존재하, 20∼200℃에서 반응시킴으로써도 제조할 수 있다. 사용되는 염기는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 에틸렌글리콜, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디메틸설폭시드, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1∼24시간이 적당하다.
또한, 원료 화합물인 화합물 [16a](Het1이 화학식 4의 기인 화합물 [16])는 예컨대 하기 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00007
상기 식에서 R4, R5, R6, R7, R8 및 Het2는 상기한 바와 같다. X2 및 X3은 할로겐을 나타낸다.
공정 1
본 반응은 화합물 [17]과 유기 붕소 화합물 [14] 또는 유기 주석 화합물 [15]를 서용한 크로스 커플링 반응으로서, 전술한 방법에 따라 행할 수 있다.
공정 2
화합물 [18]을 할로겐화함으로써 화합물 [19]를 제조한다. 그렇기 때문에, 할로겐화 반응으로서 그 자체가 알려진 공지의 방법에 의해 행해진다. 반응은 통상 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인, 오브롬화인 등을 사용하며, 필요에 따라 적당한 용매 중에서 행해진다. 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온∼130℃에서 행해지고, 반응 시간은 통상 20분∼24시간이 적당하다.
공정 3
화합물 [19]와 화합물 [20]을 전술의 팔라듐 촉매를 사용한 방법(예컨대, 비특허 문헌 10, 11 참조)을 이용하여 반응시켜 화합물 [16a]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [11a](Het1이 화학식 4의 기인 화합물 [11])는 화합물 [19]와 화합물 [21]을 전술한 팔라듐 촉매를 사용한 방법(예컨대, 비특허 문헌 10, 11 참조)을 이용하여 반응시켜 화합물 [22]로 하고, 화합물 [22]를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00008
상기 식에서 Het2 및 X3은 상기한 바와 같다. R9는 보호기를 나타낸다.
공정 1
원료 화합물 [21]은 2,4-디아미노톨루엔을 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호하여 제조할 수 있다. 보호기로서는 예컨대 벤조일, 아세틸, 포르밀 등의 아실 유도체나 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등의 우레탄형 유도체 등을 들 수 있다. 화합물 [19]와 화합물 [21]을 전술한 팔라듐 촉매를 이용하여 반응시켜 화합물 [22]를 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 [22]의 탈보호 반응으로서는 예컨대 아실형의 보호기의 경우는, 산 또는 알칼리에 의한 가수분해, 암모니아수, 히드라진 등에 의해 제거할 수 있다. 가수분해에 사용되는 산으로서는 염산, 황산과 같은 무기산, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 들 수 있다. 반응 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 0∼100℃에서 행해지고, 반응 시간은 통상 수분∼24시간이다. 또한, 보호기가 우레탄형 유도체인 경우에는, 사용하는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 팔라듐 촉매 등에 의한 가수소 분해, 염산, 트리플루오로아세트산, 요오드화트리메틸실릴, 삼불화붕소 등에 의해 탈보호할 수 있다.
원료 화합물인 화합물 [11]이고 Het1이 화학식 [10]의 기인 화합물 [11b]의 경우는, 예컨대 비특허 문헌 13에 기재한 방법과 동일한 방법에 의해 [16b]를 제조하고, 후술하는 방향족 니트로기를 아미노기로 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00009
상기 식에서 Het2는 상기한 바와 같다.
제법 1에서 사용하는 원료 화합물 [12]의 제법
원료 화합물 [12]가 화합물 [12a]인 경우는, 예컨대 다음 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00010
상기 식에서 R2, R3 및 R12는 상기와 동의이다. X4는 할로겐을 나타낸다.
공정 1
할로겐화아릴 [23]과 알코올 [24]와의 에테르 결합 형성 반응에 의해 화합물 [25]를 제조할 수 있다. 본 반응은 화합물 [23]과 알코올류의 구핵 치환 반응으로서, 공지의 방법에 의해 행해진다. 본 반응은 적당한 용매 중, 염기의 존재하에서 행해진다. 사용되는 적합한 염기로서는 통상 사용되는 임의의 염기성 물질(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민), 알칼리 금속의 알콕시드(예컨대, 칼륨 t-부톡시드), 금속 수소화물(예컨대, 수소화나트륨), 무기염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨)를 들 수 있다. 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디메틸설폭시드, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78∼200℃에서 행해지고, 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 또한, 이러한 종류의 치환 반응에서는 구리 가루, 할로겐화구리(I) 혹은 구리알콕시드가 촉매가 된다. 별법으로서 A. Aranyos 연구진 혹은 G. Mann 연구진의 팔라듐 촉매를 사용한 방법(예컨대, 비특허 문헌 14, 15 참조)을 이용하여 할로겐화아릴 [23]과 알코올 [24]로부터 화합물 [25]를 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 [25]를 가수분해함으로써 화합물 [12a]를 제조할 수 있다. 반응은 통상 산 또는 염기 존재하, 적당한 용매속에서 행해진다. 가수분해에 사용되는 산으로서는 염산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 포름산과 같은 유기산, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 들 수 있다. 반응 용매로서는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 0∼200℃에서 행해지고, 반응 시간은 통상 30분∼24시간이 적당하다.
원료 화합물 [12]가 화합물 [12b]의 경우는 예컨대 다음 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00011
상기 식에서 R2, R3 및 R13은 상기와 동일하다. R10은 알킬을 나타내고, Q는 트리아릴포스포늄할라이드염 또는 디알콕시포스포릴을 나타낸다.
공정 1
본 반응은 유기인 화합물 [26]과 화합물 [27]과의 Wittig 반응 또는 Horner-Emmons 반응이며, 그렇기 때문에, Wittig 반응 또는 Horner-Emmons 반응으로서 그 자체가 알려진 공지의 방법에 의해 행해진다. 반응은 적당한 용매 중, 염기의 존재하, -78∼150℃에서 행해진다. 사용되는 염기는 예컨대 n-부틸리튬, 수소화나트륨, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디메틸설폭시드, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은 원료 및 축합제의 종류, 반응 온도 등에 의해 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다.
원료 화합물인 화합물 [26]은 알킬(트리아릴) 포스포늄할라이드염, 또는 알킬(디알콕시)포스포릴이며, 각각 예컨대 비특허 문헌 16, 17에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 [28]을 가수분해함으로써 화합물 [12b]를 제조할 수 있다. 반응은 통상 산 또는 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 행해진다. 가수분해에 사용되는 산으로서는 염산, 황산과 같은 무기산, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 들 수 있다. 반응 용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 0∼100℃에서 행해지고, 반응 시간은 통상 30분∼24시간이다.
원료 화합물 [12]가 화합물 [12c]인 경우는 예컨대 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00012
상기 식에서 R2, R3, R10, R11, R14 및 Q는 상기한 바와 같다.
공정 1
본 반응은 유기인 화합물 [26]과 화합물 [29] 또는 화합물 [30]과의 Wittig 반응 또는 Horner-Emmons 반응이며 전술한 화합물 [26]으로부터 [28]의 일반 합성법에 따라 제조할 수 있다.
공정 2
화합물 [31]을 가수분해함으로써 화합물 [32]를 제조하고, 화합물 [32]를 환원함으로써, 화합물 [12c]를 제조할 수 있다. 또는, 화합물 [31]을 환원함으로써 화합물 [33]을 제조하고, 화합물 [33]을 가수분해함으로써, 화합물 [12c]를 제조할 수 있다. 이러한 가수분해 반응은 전술한 화합물 [28]로부터 [12b]의 일반 합성법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이러한 환원 반응은 공지의 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, R11 또는 R14가 포화 환상 아미노기인 경우는 예컨대 하기 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112006052114924-pct00013
상기 식에서 R2, R3 및 R10은 상기한 바와 같다. R15는 포화 환상 아미노기를 나타낸다. X5는 Cl, Br, I, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등의 이탈기를 나타낸다.
공정 1
화합물 [34](예컨대, 비특허 문헌 18에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있음)와 포화 환상 아민 [35]의 축합 반응에 의해 화합물 [36]을 제조할 수 있다(식 중, 이탈기 X5는 할로겐, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 등의 이탈기를 나타냄). 본 반응은 화합물 [34]와 아민류의 구핵 치환 반응으로서, 공지의 방법에 의해 행해진다. 본 반응은 적당한 용매 중, 과잉의 아민을 사용하거나 또는 염기의 존재하에서 행해진다. 사용되는 적합한 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0∼100℃에서 행해지고, 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다.
공정 2
화합물 [36]을 가수분해함으로써 화합물 [12d]를 제조할 수 있다.
본 반응은 에스테르의 가수분해 반응으로서, 전술한 화합물 [28]로부터 [12b]의 일반 합성법에 따라 제조할 수 있다.
제법 2
Figure 112006052114924-pct00014
상기 식에서 R1, R2, R3, Het1 및 Het2는 상기한 바와 같다. X6은 Cl, Br, I, SR16을 나타내고, R16은 알킬을 나타낸다.
화합물 [37]과 화합물 [38]을 반응시킴으로써, 화합물 [1]을 제조할 수 있다. 반응은 무용매 또는 적당한 용매 중, 염기의 존재 또는 비존재하, 20∼200℃에서 행해진다. 사용되는 염기는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 에틸렌글리콜, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디메틸설폭시드, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1∼24시간이 적당하다.
또한, 화합물 [1]은 화합물 [37]과 화합물 [38]을 제법 1에 기재한 팔라듐 촉매를 사용한 방법(예컨대, 비특허 문헌 10, 11 참조)을 이용하여 제조할 수도 있다.
원료 화합물인 화합물 [37]은 예컨대 2,4-디아미노톨루엔과 화합물 [12]로 표시되는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체를 제법 1에 기재한 방법에 따라 축합함으로써 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물 [38]은 Het1이 화학식 [2]의 기인 경우는, 예컨대, 2,6-디브로모피리딘을 사용하고, Het1이 화학식 [3]의 기인 경우는, 예컨대, 3,5-디브로모피리딘을 사용하며, Het1이 화학식 [4]의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디브로모피리딘을 사용하고, Het1이 화학식 [5]의 기인 경우는, 예컨대, 1,3-디브로모벤젠을 사용하며, Het1이 화학식 [6]의 기인 경우는, 예컨대, 2,4-디클로로피리미딘을 사용하고, Het1이 화학식 [7]의 기인 경우는, 예컨대, 2,6-디클로로피라진을 사용하며, 후술한 제법 4에 의해 제조할 수 있다. 또한, Het1이 화학식 [4]의 기인 경우는, 전술한 제법 1에 기재한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
제법 3
Figure 112006052114924-pct00015
상기 식에서 R1, R2, R3, Het2는 상기한 바와 같다.
화합물 [39] 또는 이 화합물의 산부가염과, 화합물 [40]을 반응시킴으로써, 화합물 [1a](Het1이 화학식 6의 기인 화합물 [1])를 제조할 수 있다. 반응은 적당한 용매 중, 20∼200℃에서 행해진다. 사용되는 용매로서는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류를 들 수 있다. 화합물 [40]의 사용량은 화합물 [39]에 대하여 1∼2배 몰량, 적합하게는, 1∼1.2배 몰량이며, 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼30시간이 적당하다. 화합물 [39]의 산부가염을 사용하는 경우는, 적당한 염기(예컨대 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨)를 첨가하여 반응을 행할 수 있다.
원료 화합물인 화합물 [39]는 화합물 [37]을 문헌에 기재한 방법(예컨대, 비특허 문헌 19 참조)에 의해 시아나미드와 반응시킴으로써, 유리 또는 산부가염의 형태로 제조할 수 있다.
원료 화합물인 화합물 [40]은 예컨대 특허 문헌 1에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.
제법 4
Figure 112006052114924-pct00016
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Het1 및 Het2는 상기한 바와 같다. X7은 할로겐을 나타낸다.
본 반응은 화합물 [41]과, 유기 붕소 화합물 [14] 또는 유기 주석 화합물 [15]를 사용한 크로스 커플링 반응으로서, 공지의 방법에 의해 행할 수 있다. 본 반응은 예컨대 팔라듐 촉매 존재하, 적당한 용매 중, 20∼200℃에서 행한다. 일반적으로 팔라듐 촉매로서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 등이 사용되며, 반응 용매는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기 아민류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 화합물 [14]를 사용하는 경우, 염기(예컨대 수산화나트륨, 탄산칼륨, 인산삼칼륨)의 첨가가 필수이다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1∼48시간이 적당하다.
원료 화합물인 화합물 [41]은 Het1이 화학식 4의 기인 경우는, 예컨대, 화합물 [37]과 4-히드록시-2-(메틸티오)피리딘과 반응시키고, Het1이 화학식 6의 기인 경우는, 예컨대, 화합물 [37]과 4-히드록시-2-(메틸티오)피리미딘과 반응시킨 후, 옥시염화인으로 처리(예컨대, 비특허 문헌 20 참조)하거나 또는 Het1이 화학식 6의 기인 경우는, 예컨대, 화합물 [37]과 2,4-디클로로피리미딘을 이용하여 문헌(예컨대, 비특허 문헌 21 참조)에 기재한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
제법 5
Figure 112006052114924-pct00017
상기 식에서 R2, R3, R15, Het1 및 Het2는 상기한 바와 같다. X8은 할로겐을 나타낸다.
공정 1
본 반응은 화합물 [11]과 산염화물 [42]와의 축합 반응으로서, 제법 1에 기재한 방법에 의해 행해진다.
공정 2
화합물 [43]과 아민 [35]의 축합 반응에 의해 화합물 [1b](R1이 -CH2-R15인 화합물 [1])를 제조할 수 있다. 본 반응은 산염화물과 아민류의 축합 반응으로서, 공지의 방법에 의해 행해진다. 본 반응은 적당한 용매 중, 과잉의 아민을 이용하거나 또는 염기의 존재하에서 행해진다. 사용되는 적합한 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-N-에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,3-디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0∼100℃에서 행해지고, 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼24시간이 적당하다.
제법 6
Figure 112006052114924-pct00018
상기 식에서 R1, R2, R3, Het2는 상기한 바와 같다. X9는 할로겐을 나타낸다. 화합물 [44]와 화합물 [45] 또는 이 화합물의 산부가염의 고리화(환화) 반응에 의해 화합물 [1c](Het1이 화학식 [10]의 기인 화합물 [1])를 제조할 수 있다. 본 반응은 2-아미노티아졸 유도체의 합성법으로서 공지의 방법(예컨대, 비특허 문헌 13 참조)에 의해 행할 수 있다.
본 발명에 관한 아미드 유도체는 유리 염기의 상태로 의약으로서 이용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 의약상 허용되는 염의 형태로 하여 이용할 수도 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
예컨대, 본 발명에 관한 아미드 유도체의 염산염은 본 발명에 관한 아미드 유도체를 염화수소의 알코올 용액, 아세트산에틸 용액 또는 에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은 후기의 시험예에 나타낸 바와 같이 특허 문헌 1에 구체적으로 개시되어 있는 피리미딘 유도체에 비하여 BCR-ABL 티로신 키나아제의 저해 활성이 높다. 이것으로부터, 본 발명 화합물은 BCR-ABL 티로신 키나아제가 관여하는 질환, 예컨대, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약상 허용될 수 있는 무독성 또한 불활성의 담체 중에, 예컨대 0.1∼99.5%, 바람직하게는 0.5∼90%를 함유하는 의약 조성물로서 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다.
담체로서는 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제 및 기타 처방용 조제 1종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 관한 의약 조성물은 정맥내 투여, 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들의 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여되는 것은 물론이다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
BCR-ABL 티로신 키나아제 저해제 또는 만성 골수성 백혈병 치료제로서의 용량은 병의 성질과 정도, 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로 등을 고려한 후에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명 화합물의 유효 성분량으로서 1일당, 0.1∼1000 ㎎/1인의 범위, 바람직하게는 1∼500 ㎎/1인의 범위가 일반적이다.
경우에 따라서는 이것 이하로 충분하고, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한, 1일 2∼3회로 분할하여 투여할 수도 있다.
이하에 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에만 한정되는 것이 아니다.
참고예 1
3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일 클로라이드 염산염
공정 1
3-요오도-4-메틸안식향산에틸
3-요오도-4-메틸안식향산 40.61 g을 에탄올 406 ㎖에 현탁하고, 진한 황산 9.1 ㎖를 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 염기성으로 한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 조생성물 44.44 g을 다색(茶色) 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H, t), 2.48(3H, s), 4.36(2H, q), 7.29(1H, d), 7.91(1H, dd), 8.46(1H, d)
공정 2
4-(브로모메틸)-3-요오도안식향산에틸
공정 1에서 얻어진 3-요오도-4-메틸안식향산에틸 44.4 g을 사염화탄소 550 ㎖에 용해하고, N-브로모호박산이미드 25.3 g, 과산화벤조일 355 ㎎을 첨가하여 백열등(1500 W) 조사하에 8시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거하고, 조생성물 56.99 g을 적자색 결정으로서 얻었다.
공정 3
3-요오도-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸
공정 2에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3-요오도안식향산에틸 57.0 g을 무수 테트라히드로푸란 570 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 22.8 g을 첨가한 후, 실온에서 교반하면서 N-메틸피페라진 12.1 g의 테트라히드로푸란 용액 70 ㎖를 20분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 32.9 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H, t), 2.30(3H, s), 2.51(8H, br), 3.55(2H, s), 4.37(2H, q), 7.49(1H, d), 7.98(1H, dd), 8.48(1H, d)
공정 4
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-(트리메틸실라닐에티닐)안식향산에틸
아르곤 분위기하, 공정 3에서 얻어진 3-요오도-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸 3.77 g에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 34 ㎎, 요오드화구리 19 ㎎, 트리메틸실릴아세틸렌 1.65 ㎖, 트리에틸아민 38 ㎖를 순차 첨가하여 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 방냉하여 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸로 불용물을 세정한 후, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 5% 암모니아수, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 유기층을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 2.60 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.27(9H, s), 1.39(3H, t), 2.29(3H, s), 2.52(8H, br), 3.72(2H, s), 4.37(2H, q), 7.53(1H, d), 7.95(1H, dd), 8.12(1H, d)
공정 5
3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸
공정 4에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-(트리메틸실라닐에티닐)안식향산에틸 2.60 g을 메탄올 13 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 3.0 g을 첨가하여 실온에서 1분 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 수층을 분리하였다. 유기층을 물로 2회, 계속해서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄 올 26 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 260 ㎎을 첨가한 후, 실온, 4 atm에서 15시간 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 조생성물 1.83 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H, t), 2.33(3H, s), 2.53(8H, br), 2.75(2H, q), 3.54(2H, s), 3.72(2H, q), 7.39(1H, d), 7.81(1H, d), 7.87(1H, d)
공정 6
3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산
공정 5에서 얻어진 3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산에틸 1.83 g을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 얼음물 냉각하, 반응액에 1N 염산 10 ㎖를 첨가하여 중화하였다. 물을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 물을 공비(共沸) 제거하여, 조생성물 2.16 g을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H, t), 2.28(3H, s), 2.51(8H, br), 2.73(2H, q), 3.51(2H, s), 7.39(1H, d), 7.72(1H, d), 7.77(1H, s)
공정 7
3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 염산염
공정 6에서 얻어진 3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산 2.16 g을 염화티오닐 8.3 ㎖에 용해하고, 16시간 가열 교반하였다. 방냉한 후, 반응액에 디 에틸에테르를 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 조생성물을 얻었다.
참고예 2
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염
공정 1
4-메틸-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
참고예 1(공정 1)과 동일한 방법으로 4-메틸-3-트리플루오로메틸안식향산을 이용하여 제조하였다.
담황색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 2.55(3H, d), 4.40(2H, q), 7.37(1H, d), 8.09(1H, d), 8.28(1H, s)
공정 2
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
참고예 1(공정 2)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-메틸-3-트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다.
담황색 유상물
공정 3
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
참고예 1(공정 3)과 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3- 트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다.
황갈색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 2.30(3H, s), 2.50(8H, br), 3.71(2H, s), 4.41(2H, q), 7.92(1H, d), 8.18(1H, d), 8.29(1H, s)
공정 4
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산 2염산염
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 3에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다. 단, 반응액은 1N 염산 대신에 진한 염산을 첨가하여 산성(pH 3)으로 하였다.
미갈색 결정 융점 233∼238℃(분해)
공정 5
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염
참고예 1(공정 7)과 동일한 방법으로 공정 4에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산 2염산염을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 24시간 가열 환류하였다.
무색 결정
1H-NMR(D2O)δ: 3.02(3H, s), 3.81(8H, br), 4.70(2H, s), 7.91(2H, d), 8.32(1H, d), 8.44(1H, s)
참고예 3
3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 2염산염
참고예 2(공정 2∼5)와 동일한 방법으로 공정 2에서 3-메톡시-4-메틸안식향산메틸을 이용하여 제조하였다.
무색 결정
1H-NMR(D2O)δ: 2.90(3H, s), 3.57(8H, br), 3.83(3H, s), 4.43(2H, s), 7.42(1H, d), 7.55(2H, m)
참고예 4
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 2염산염
참고예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 3-클로로-4-메틸안식향산을 이용하여 제조하였다.
무색 결정
1H-NMR(D2O)δ: 3.07(3H, s), 3.84(8H, br), 4.71(2H, s), 7.79(1H, d), 8.06(1H, dd), 8.21(1H, s)
참고예 5
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염
참고예 2와 동일한 방법으로 공정 2에서 N-에틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
무색 결정
1H-NMR(D2O)δ: 1.33(3H, t), 3.34(2H, q), 3.29-4.10(8H, br), 4.75(2H, s), 7.92(1H, d), 8.31(1H, dd), 8.42(1H, d)
참고예 6
3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]벤조일클로라이드 염산염
공정 1
3,5-디클로로-4-메틸안식향산메틸
참고예 1(공정 1)과 동일한 방법으로 3,5-디클로로-4-메틸안식향산(일본 특허 공개 평성 제6-192196호)을 이용하고, 용매는 메탄올을 이용하여 제조하였다. 단, 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 결정
융점 49∼50℃
공정 2
4-(브로모메틸)-3,5-디클로로안식향산메틸
참고예 1(공정 2)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 3,5-디클로로-4-메틸안식향산메틸을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 2시간 가열 환류하였다.
주황색 결정 융점 63∼65℃
공정 3
3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]안식향산메틸
참고예 1(공정 3)과 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3,5-디클로로안식향산메틸 및 (S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 17시간 행하였다.
담황색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.63-2.05(2H, m), 2.18(6H, s), 2.51(1H, dd), 2.62-2.94(4H, m), 3.91(2H, s), 3.93(2H, q), 7.95(2H, s)
공정 4
3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]안식향산
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 3에서 얻어진 3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]안식향산메틸을 이용하고, 용매는 메탄올을 이용하여 제조하였다. 단, 잔류물에 메탄올을 첨가하여 교반하고, 불용물을 여과 제거한 후, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하여 목적물을 얻었다.
엷은 주황색 비결정
1H-NMR(D2O)δ: 1.84(1H, m), 2.11(1H, m), 2.69(6H, s), 2.77(3H, t), 3.15(1H, dd), 3.64(1H, qn), 3.86(2H, s), 7.63(2H, s)
공정 5
3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]벤조일클로라이드 염산염
참고예 1(공정 7)과 동일한 방법으로 공정 4에서 얻어진 3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]안식향산을 이용하여 제조하였다. 단, 반응후 처리는 염화티오닐을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔을 첨가하여 염화티오닐을 공비 제거하는 조작을 2회 반복하였다.
담황색 결정 융점 210∼219℃(분해)
참고예 7
4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염
공정 1
4-(디메톡시포스포릴메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸[참고예 2(공정 2)] 6.20 g을 아인산트리메틸 12 ㎖에 용해하고, 아르곤 분위기하에 4시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 톨루엔을 첨가하여 아인산트리메틸을 공비 제거하는 조작을 3회 반복하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 4.96 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 3.38(1H, s), 3.50(1H, s), 3.67(3H, s), 3.73(3H, s), 4.41(2H, q), 7.75(1H, dd), 8.18(1H, d), 8.34(1H, S)
공정 2
4-(1-메틸피페리딘-4-일리딘메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
아르곤 분위기하, 60% 수소화나트륨 624 ㎎을 n-헥산으로 2회 세정하고, 공정 1에서 얻어진 4-(디메톡시포스포릴메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸 4.96 g 및 N-메틸피페리돈 1.60 ㎖를 1,2-디메톡시에탄 50 ㎖에 용해한 용액을 첨가한 후, 서서히 85℃까지 승온하고, 계속해서 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 얼음물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 3.21 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 2.29(3H, s), 2.29-2.55(8H, m), 43.41(2H, q), 6.45(1H, s), 7.32(1H, d), 8.14(1H, dd), 8.32(1H, d)
공정 3
4-(1-메틸페피리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산
참고예 1 (공정 6)과 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다.
황색 비결정
1H-NMR(D2O)δ: 2.30-2.79(8H, m), 2.43(3H, s), 6.51(1H, s), 7.42(1H, d), 8.14(1H, d), 8.20(1H, s)
공정 4
4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염
참고예 1(공정 7)과 동일한 방법으로 공정 3에서 얻어진 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산을 이용하여 제조하였다. 단, 반응후 처리는 염화티오닐을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔을 첨가하여 염화티오닐을 공비 제거하는 조작을 3회 반복하였다.
녹갈색 비결정
1H-NMR(D2O)δ: 2.10-3.00(6H, m), 2.72(3H, s), 3.33(1H, d), 3.48(1H, d), 6.45(1H, s), 7.15(1H, d), 7.85(1H, d), 7.94(1H, s)
참고예 8
4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염
공정 1
4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸[참고예 7(공정 2)] 1.57 g을 메탄올 32 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 78 ㎎을 첨가하여 실온, 1 atm에서 24시간 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 다시 메탄올 32 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 78 ㎎을 첨가하여 실온, 1 atm에서 4시간 수소 첨가하였다. 팔라듐탄소 78 ㎎을 더 첨가 하여 실온, 1 atm에서 24시간 수소 첨가하였다. 팔라듐탄소 78 ㎎을 더 첨가하여 실온, 1 atm에서 19시간 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적 화합물 1.54 g을 녹색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 1.47-1.69(5H, m), 1.94(2H, t), 2.33(3H, s), 2.79(2H, d), 2.95(2H, d), 4.40(2H, q), 7.37(1H, d), 8.12(1H, dd), 8.31(1H, d)
공정 2
4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다. 단, 조생성물은 메탄올을 첨가하여 교반하고, 불용물을 여과 제거하며, 여액을 감압 증류 제거한 후, 아세토니트릴을 첨가하여 결정화하였다.
무색 결정 융점 247∼250℃(분해)
공정 3
4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염
참고예 1(공정 7)과 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산을 이용하여 제조하였다. 단, 반응후 처리는 염화티오닐을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔을 첨가하여 염화티오닐을 공비 제거하는 조작을 2회 반복하였다.
담록색 결정 융점 157∼164℃(분해)
참고예 9
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 염산염
공정 1
3-요오도-4-메틸안식향산t-부틸
3-요오도-4-메틸안식향산 26.20 g을 t-부틸알코올 500 ㎖에 현탁하고, 디-t-부틸디카르보네이트 43.65 g을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 4-(디메틸아미노)피리딘 1.22 g을 첨가하여 실온에서 10분 교반한 후, 4시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 더 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 10 ㎖ 및 n-헥산 30 ㎖를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산 30 ㎖를 첨가하여 동일한 조작을 행한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 22.01 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(9H, s), 2.47(3H, s), 7.27(1H, d), 7.85(1H, dd), 8.39(1H, d)
공정 2
3-포르밀-4-메틸안식향산t-부틸
아르곤 분위기하, 공정 1에서 얻어진 3-요오도-4-메틸안식향산t-부틸 7.00 g을 무수 테트라히드로푸란 200 ㎖에 용해하고, 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각 교반하였다. n-부틸리튬(1.6 M n-헥산 용액) 15.5 ㎖를 내부 온도 -66℃ 이하에서 적하하였다. 5분 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 3.4 ㎖를 5분간에 걸쳐 적하하고, 50분 교반하였다. 물 100 ㎖를 천천히 적하하여 실온까지 승온한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 3.76 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 53∼55℃
공정 3
3-디플루오로메틸-4-메틸안식향산t-부틸
아르곤 분위기하, 공정 2에서 얻어진 3-포르밀-4-메틸안식향산t-부틸 3.76 g을 무수 염화메틸렌 17 ㎖에 용해하고, 설파트리플루오라이드 디에틸아민 콤플렉스(DAST) 2.71 ㎖를 실온에서 첨가하여 7시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 3.10 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60(9H, s), 2.49(3H, s), 6.77(1H, t), 7.29(1H, d), 7.98(1H, d), 8.10(1H, s)
공정 4
4-(브로모메틸)-3-디플루오로메틸안식향산t-부틸
참고예 1(공정 2)과 동일한 방법으로 공정 3에서 얻어진 3-디플루오로메틸-4-메틸안식향산t-부틸을 이용하여 제조하였다.
공정 5
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산t-부틸
참고예 1(공정 3)과 동일한 방법으로 공정 4에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3-디플루오로메틸안식향산t-부틸을 이용하여 제조하였다.
무색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60(9H, s), 2.28(3H, s), 2.44(8H, br), 3.64(2H, s), 7.31(1H, t), 7.40(1H, d), 8.01(1H, d), 8.24(1H, s)
공정 6
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 5에서 얻어진 3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산t-부틸을 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조생성물은 메탄올을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 증류 제거한 후, 아세토니트릴로 결정화하였다.
무색 결정 융점 160∼167℃(분해)
공정 7
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 염산염
참고예 1(공정 7)과 동일한 방법으로 공정 6에서 얻어진 3-디플루오로메틸- 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)안식향산을 이용하여 제조하였다.
무색 결정 융점 217∼222℃(분해)
참고예 10
3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)벤조일클로라이드 염산염
공정 1
4-(브로모메틸)-3-요오도안식향산t-부틸
참고예 1(공정 2)과 동일한 방법으로 3-요오도-4-메틸안식향산t-부틸[참고예 9(공정 1)]을 이용하여 제조하였다.
자색 유상물
공정 2
3-요오도-4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)안식향산t-부틸
참고예 7(공정 1, 2)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3-요오도안식향산t-부틸을 이용하여 제조하였다.
담황색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.59(9H, s), 2.30(3H, s), 2.30-2.60(8H, m), 6.16(1H, s), 7.21(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.40(1H, d)
공정 3
3-포르밀-4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)안식향산t-부틸
참고예 9(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 3-요오도-4-(1-메틸 피페리딘-4-일리덴메틸)안식향산t-부틸을 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조생성물은 정제를 행하지 않았다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.61(9H, s), 2.30(3H, s), 2.22-2.60(8H, m), 6.66(1H, s), 7.93(1H, d), 8.15(1H, dd), 8.46(1H, d), 10.27(1H, s)
공정 4
3-히드록시메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)안식향산t-부틸
공정 3에서 얻어진 3-포르밀-4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)안식향산t-부틸 4.75 g을 무수 메탄올 47.5 ㎖에 용해하고, 얼음물 냉각하에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨 689 ㎎을 첨가하여 3.5시간 냉각 교반하였다. 얼음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 2.41 g을 황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.59(9H, s), 2.11-2.61(8H, m), 2.29(3H, s), 4.68(2H, s), 6.35(1H, s), 7.17(1H, d), 7.97(1H, dd), 8.05(1H, d)
공정 5
3-히드록시메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)안식향산t-부틸
공정 4에서 얻어진 3-히드록시메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)안식향산t-부틸 2.41 g을 메탄올에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 241 ㎎을 첨가하여 실온, 4 atm에서 2시간 수소 첨가하였다. 10% 팔라듐탄소 241 ㎎을 첨가하여 실온, 4 atm에서 12시간 더 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액에 10% 팔라듐탄소 482 ㎎을 첨가하여 실온, 4 atm에서 다시 22시간 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 목적 화합물 2.34 g을 담록색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25-3.15(11H, m), 1.58(9H, s), 2.39(3H, s), 4.73(2H, s), 7.19(1H, d), 7.84(1H, dd), 8.02(1H, d)
공정 6
3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)안식향산t-부틸
아르곤 분위기하, DAST 982 ㎎을 무수 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하고, 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각 교반하였다. 공정 5에서 얻어진 3-히드록시메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)안식향산t-부틸 1.77 g의 무수 디클로로메탄 용액(18 ㎖)을 3시간에 걸쳐 적하하여 2시간 교반하였다. 실온까지 승온한 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 수층을 분리하고, 수층은 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조생성물 954 ㎎을 황색 유상물로서 얻었다.
공정 7
3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)안식향산
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 6에서 얻어진 3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)안식향산t-부틸을 이용하여 제조하였다. 단, 물을 증류 제거한 후, 메탄올을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다.
백색 비결정
공정 8
3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)벤조일클로라이드 염산염
참고예 1(공정 7)과 동일한 방법으로 공정 7에서 얻어진 3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)안식향산을 이용하여 제조하였다. 단, 반응후 처리는 염화티오닐을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔을 첨가하여 염화티오닐을 공비 제거하는 조작을 2회 반복하였다.
주황색 비결정
참고예 11
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염
공정 1
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸벤조니트릴
칼륨t-부톡시드 6.68 g을 무수 테트라히드로푸란 40 ㎖에 현탁하고, 얼음물 냉각하에서 교반하면서, 1-메틸-4-히드록시피페리딘 6.85 g의 무수 테트라히드로푸란 용액 20 ㎖를 35분에 걸쳐 적하하고, 30분 더 교반하였다. 한편, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴 7.50 g을 무수 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해하고, 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각 교반하면서, 조금 전에 조제한 용액을 내부 온도 170℃에서 적하하였다. 적하한 후, 자연스럽게 실온까지 승온시키면서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액, 계속해서 물을 첨가한 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 2회 추출한 후, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 생성물 7.31 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 66∼69℃
공정 2
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로안식향산
공정 1에서 얻어진 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸벤조니트릴 1.0 g을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 17.6 ㎖를 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 수층을 1회 세정하였다. 얼음물 냉각하, 1N 염산 17.6 ㎖를 첨가하여 중화하고, 물을 감압 증류 제거한 후, 메탄올을 첨가하여 물을 공비 제거하는 조작을 3회 반복하였다. 잔류물에 메탄올을 첨가하여 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 조결정을 아세토니트릴로 세정하고, 목적 생성물 0.96 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 254℃(분해)
공정 3
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염
공정 2에서 얻어진 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸안식향산 800 ㎎을 무수 톨루엔에 현탁하고, 염화티오닐 0.94 ㎖, 무수 N,N-디메틸포름아미드 80 ㎕를 순차 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 얼음물 냉각하에서 교반한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 톨루엔으로 세정하고, 목적 생성물 500 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 242℃(분해)
참고예 12
4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
참고예 2(공정 1∼4)와 동일한 방법으로 공정 3에서 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘을 이용하여 제조하였다. 단, 공정 4에서 진한 염산 대신에 1N 염산을 이용하여 중화(pH 7)하여 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
무색 결정 융점 206∼209℃(분해)
참고예 13
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸 안식향산
참고예 2(공정 1-4)와 동일한 방법으로 공정 3에서 N-(t-부톡시카르보닐)피페라진을 이용하여 제조하였다. 단, 공정 4에서 반응은 실온에서 3시간 행하고, 진한 염산 대신에 1N 염산을 이용하여 중화(pH 7)한 후, 아세트산에틸로 추출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조생성물은 n-헥산으로 세정하였다.
무색 결정 융점 131∼136℃(분해)
참고예 14
4-{4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
공정 1
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
참고예 2(공정 3)와 동일한 방법으로 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 제조하였다.
황색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 2.54(8H, br), 2.56(2H, t), 3.62(2H, t), 3.71(2H, s), 4.41(2H, q), 7.92(1H, d), 8.18(1H, d), 8.29(1H, s)
공정 2
4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
아르곤 분위기하, 공정 1에서 얻어진 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸 4.50 g을 무수 디클로로메탄 90 ㎖에 용해하고, 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각 교반하였다. DAST 4.03 g의 무수 디클로로메탄 용액 50 ㎖를 20분간에 걸쳐 적하하여 10분 교반하였다. 얼음물 냉각하에서 1시간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음과 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ㎖를 첨가하여 알칼리성(pH 9)으로 하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여액을 아세트산에틸로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화 합물 2.16 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 2.56(8H, br), 2.65(1H, t), 2.79(13H, t), 3.71(2H, s), 4.40(2H, q), 4.46(1H, t), 4.70(1H, t), 7.92(1H, d), 8.18(1H, dd), 8.30(1H, d)
공정 3
4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다. 단, 중화후, 수층을 아세트산에틸로 추출, 분액한 수층에 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출, 식염을 더 첨가하여 아세트산에틸로 5회 추출하였다.
무색 결정 융점 152∼155℃
참고예 15
4-{4-[2-(t-부틸디메틸실라녹시)에틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸안식향산
공정 1
4-[4-(2-t-부틸디메틸실라녹시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸[참고예 14(공정 1)] 2.82 g을 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 이미다졸 1.33 g, t-부틸디메틸클로로실란 1.42 g을 순차 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 3.70 g을 미황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.06(6H, t), 0.89(9H, t), 1.41(3H, t), 2.53(8H, br), 2.54(2H, t), 3.70(2H, s), 3.76(2H, t), 4.41(2H, q), 7.93(1H, d), 8.18(1H, dd), 8.29(1H, d)
공정 2
4-[4-(2-t-부틸디메틸실라녹시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
참고예 1(공정 6)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[4-(2-t-부틸디메틸실라녹시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸을 이용하여 제조하였다. 단, 용매는 에탄올을 이용하고, 중화한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다.
미황색 비결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.05(6H, t), 0.88(9H, t), 2.76(4H, br), 3.04(2H, t), 3.14(4H, br), 3.76(2H, s), 3.97(2H, t), 6.26(1H, br), 7.74(1H, d), 8.19(1H, dd), 8.36(1H, d)
참고예 16
4-[1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
공정 1
4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
참고예 2(공정 3)와 동일한 방법으로 2-카르바모일피페라진을 이용하여 제조하였다.
무색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H, t), 2.25-2.60(3H, m), 2.80-3.07(3H, m), 3.48(1H, dd), 3.70(2H, s), 4.40(2H, q), 5.53(1H, s), 6.89(1H, s), 7.91(1H, d), 8.19(1H, d), 8.29(1H, s)
공정 2
4-[1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
공정 1에서 얻어진 4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸 3.07 g 및 4-(디메틸아미노)피리딘 0.20 g을 아세토니트릴 34 ㎖에 용해하고, 디-t-부틸디카르보네이트 1.96 g을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 소량의 아세토니트릴로 세정하고, 목적 화합물 2.08 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 124∼125℃
공정 3
4-[1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
공정 2에서 얻어진 4-[1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸 2.84 g을 메탄올 15 ㎖에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산10 ㎖를 첨가하여 중화한 후, 석출 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하여 목적 화합물 2.51 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 230∼233℃(분해)
참고예 17
4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산
공정 1
4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산에틸
(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-2-온(J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571) 669 ㎎을 테트라히드로푸란-N,N-디메틸포름아미드(9:1) 30 ㎖에 용해하여 빙냉하에 교반하였다. 60% 수소화나트륨을 첨가하여 20분 교반하였다. 4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸[참고예 2(공정 2)]의 테트라히드로푸란 용액(3 ㎖)을 적하한 후, 빙욕을 제거하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 867 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 93∼95℃
공정 2
4-((S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산
공정 1에서 얻어진 4-((S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산에틸 829 ㎎을 메탄올 5 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 2.9 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 20시간 교반하였다. 1N 염산 2.9 ㎖를 첨가하여 중화한 후, 메탄올을 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적 화합물 800 ㎎을 미황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 1.89-2.09(1H, m), 2.52-2.73(1H, m), 3.30(2H, m), 4.34(1H, m), 4.65(1H, d), 4.79(1H, br), 4.88(1H, d), 5.41(1H, br), 7.53(1H, d), 8.20(1H, d), 8.37(1H, d)
참고예 18
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
3-(디메틸아미노)-1-(5-피리미디닐)-2-프로펜-1-온
5-아세틸피리미딘(Khim. Geterotsikl. Soedim., 1981, (7), 958-962) 1.54 g에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 6.01 g을 첨가하여 15시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 소량의 디이소프로필에테르를 첨가하여 석출 결정을 여과하여 취하고, 목적 화합물 1.52 g을 적갈색 결정으로서 얻었다.
융점 133∼135℃
공정 2
1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘
1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 질산염(일본 특허 공개 평성 제6-87834호) 135 g에 수산화나트륨 21 g의 냉각 수용액 1.0 ℓ를 직접 첨가하고, 실온에서 10분 교반하였다. 결정을 여과하여 충분히 수세하고, 60℃에서 통풍 건조시켜 목적 화합물 102 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 135∼142℃
공정 3
1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠
공정 1에서 얻어진 3-(디메틸아미노)-1-(5-피리미디닐)-2-프로펜-1-온 1.51 g에 공정 2에서 얻어진 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 1.66 g을 첨가하여 120℃에서 2시간 교반하였다. 고화한 반응액에 2-프로판올을 첨가하여 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올, 디에틸에테르로 순차 세정하여 목적 화합물 1.95 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 200∼203℃
공정 4
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린
공정 3에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]벤젠 18.50 g을 테트라히드로푸란-메탄올(1:1) 1.3 ℓ에 현탁하고, 아르곤 분위기하 10% 팔라듐탄소 7.40 g을 첨가하였다. 실온 교반하에 포름산 9.06 ㎖를 첨가한 후, 1시간 가열 환류하였다. 방냉하여 촉매를 여과 제거하고, 촉매를 메탄올로 세정한 후, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층을 분리하며, 수층은 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 비결정에 클로로포름을 첨가하여 결정화하여 목적 화합물 11.97 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 164∼167℃
참고예 19
3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 1
5-브로모니코티노일클로라이드
5-브로모니코틴산 5.00 g에 염화티오닐 74 ㎖를 첨가하여 6시간 가열 환류하 였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 여과하여 취하고, 목적 화합물 4.09 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 72∼74℃
공정 2
3-아세틸-5-브로모피리딘
분쇄한 염화마그네슘 1.24 g을 톨루엔 13 ㎖에 현탁하고, 트리에틸아민 6.2 ㎖ 및 말론산디에틸 2.93 g을 순차 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 공정 1에서 얻어진 5-브로모니코티노일클로라이드 4.08 g의 톨루엔 현탁액 10 ㎖를 15분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 1N 염산 40 ㎖를 첨가하여 중화한 후, 수층을 분리하였다. 수층은 디에틸에테르로 더 추출하고, 유기층을 합하여 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물에 디메틸설폭시드-물(17 ㎖∼0.7 ㎖)을 첨가하여 150∼160℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물을 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 아세트산에틸에 용해한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 활성탄(강력 백로 MOIWY433) 0.60 g을 첨가하여 10분 방치하고, 활성탄을 제거한 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 0.89 g을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 87∼89.5℃
공정 3
1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온
공정 2에서 얻어진 3-아세틸-5-브로모피리딘 859 ㎎에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 563 ㎎을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 방냉한 후, 반응액을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 여과하여 취하고, 목적 화합물 860 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 131∼131.5℃
공정 4
2-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
공정 3에서 얻어진 1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 833 ㎎ 및 1-(2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘[참고예 6(공정 2)] 634 ㎎에 2-프로판올 7 ㎖를 첨가하여 17시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 목적 화합물 823 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 206∼208℃
공정 5
3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린
공정 4에서 얻어진 2-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 807 ㎎에 진한 염산 5 ㎖를 첨가하고, 55℃에서 가열 교반하면서 염화주석(II)2수화물 2.36 g의 진한 염산 용액 3.5 ㎖를 첨가하였다. 서서히 100℃까지 승온하여 100℃에서 15분 더 가열 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물을 첨가하여 10% 수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 하였다. 클로로포름을 첨가하 여 잠시 교반하고, 불용물을 여과하여 제거한 후, 수층을 분리하였다. 수층은 클로로포름으로 더 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻었다. 디에틸에테르-아세트산에틸을 첨가하여 결정화, 여과하여 취하고, 목적 화합물 528 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 129.5∼130℃
참고예 20
4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]아닐린
공정 1
2-[(6-클로로)피리미딘-4-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
2-메틸-5-니트로아닐린 2.64 g 및 4,6-디클로로피리미딘 10.33 g을 110℃에서 16시간 가열 교반하였다. 방냉한 후, 메탄올에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여 수층을 분리하였다. 수층은 아세트산에틸로 2회 더 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 조생성물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 목적 화합물 3.61 g을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 161∼163℃
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]벤젠
공정 1에서 얻어진 2-[(6-클로로)피리미딘-4-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠2.00 g을 테트라히드로푸란 80 ㎖에 용해하고, 아르곤 분위기하, 디에틸(3-피리딜)보란 1.22 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 870 ㎎을 순차 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 수산화칼륨 1.27 g 및 물 10 ㎖를 첨가하여 6시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 조결정을 아세트산에틸로 세정하고, 목적물 1.43 g을 다색 결정으로서 얻었다.
융점 187∼192℃
공정 3
4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]아닐린
공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]벤젠 1.85 g을 무수 메탄올 74 ㎖에 현탁하고, 10% 팔라듐탄소 555 ㎎을 첨가하였다. 아르곤 분위기하, 포름산암모늄 3.80 g을 첨가하고, 욕온 90℃에서 4시간 가열 환류하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 결정화하고, 목적 화합물 1.41 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 176∼179℃
참고예 21
4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]아닐린
공정 1
1-메틸-4-니트로-2-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]벤젠
2-[(6-클로로)피리미딘-4-일아미노]-1-부틸-4-니트로벤젠[참고예 20(공정 1)] 3.28 g을 무수 에탄올 130 ㎖에 가열 용해하였다. 디히드록시(5-피리미디닐)보란 1.69 g을 첨가한 후, 탈기하고, 아르곤으로 치환하였다. 탄산칼륨 5.82 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.15 g을 순차 첨가한 후, 7.5시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름-메탄올을 첨가하여 결정화하고, 목적물 808 ㎎을 황토색 결정으로서 얻었다.
융점 257∼261℃(분해)
공정 2
4-메틸-3-[6-(5-피리미딜)피리미딘-4-일아미노]아닐린
참고예 20(공정 3)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[6-(5-피리미딜)피리미딘-4-일아미노]벤젠을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 1.5시간 행하였다.
황색 결정 융점 98∼102℃(분해)
참고예 22
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
2-[(4-클로로)피리딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠
2,4-디클로로피리딘 2.00 g, 2-부틸-5-니트로아닐린 2.26 g, 아세트산팔라듐(II) 121 ㎎, (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸[(±)-BINAP] 336 ㎎ 및 탄산세슘 6.16 g에 톨루엔 120 ㎖를 첨가하고, 아르곤 분위기하, 70℃에서 23시간 가열 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 조생성물을 디에틸에테르로 세정하고, 목적 화합물 1.22 g을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 130∼133℃
공정 2
1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]벤젠
탈기한 테트라히드로푸란-물(1:1) 120 ㎖에 공정 1에서 얻어진 2-[(4-클로로)피리딘-2-일아미노]-1-메틸-4-니트로벤젠 1.73 g, 디히드록시(5-피리미디닐)보란 890 ㎎, 탄산칼륨 3.10 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.15 g을 순차 첨가하고, 아르곤 분위기하, 80℃에서 46시간 가열 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 수층을 분리하고, 수층은 아세트산에틸로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 얻어진 조결정을 디에틸에테르로 세정하고, 목적 화합물 820 ㎎을 주황색 결정으로서 얻었다.
융점 229∼230℃(분해)
공정 3
4-메틸-3-[4-5-(피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 2에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]벤젠 163 ㎎을 테트라히드로푸란-메탄올(1:1) 32 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 98 ㎎을 첨가하였다. 포름산암모늄 284 ㎎을 더 첨가하여 욕온 90℃에서 40분 가열 환류하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 수층을 분리하고, 수층은 아세트산에틸로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 149 ㎎을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 179∼180℃
참고예 23
4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 1
1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]벤젠
참고예 22(공정 2)와 동일한 방법으로 디에틸(3-피리딜)보란을 이용하여 제조하였다. 단, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조생성물은 클로로포름-메탄올을 첨가하여 결정화하였다.
주황색 결정 융점 170∼173℃(분해)
공정 2
4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린
공정 1에서 얻어진 1-메틸-4-니트로-2-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]벤젠 126 ㎎에 진한 염산 1 ㎖를 첨가하고, 60℃에서 가열 교반하면서 염화주석(II)2수화물 465 ㎎의 진한 염산 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 서서히 100℃까지 승온하고, 100℃에서 40분 더 가열 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물을 첨가하여 10% 수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 3회 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조결정을 소량의 클로로포름으로 세정하여 여과하여 취하고, 목적 화합물 93 ㎎을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 183∼186℃
참고예 24
1-메틸피페라진-2-카르복사미드 2염산염
공정 1
4-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸페파라진-2-카르복사미드
4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복사미드 6.00 g 및 37% 포름알데히드 수용액 3.28 g의 메탄올 60 ㎖ 용액을 빙냉하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨16.66 g을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 24시간 교반한 후, 반응액을 다시 빙냉하여 37% 포름알데히드 수용액 3.28 g과 트리아세톡시수소화붕소나트륨 16.66 g을 첨가하였다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응액을 얼음물로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 5.42 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 137∼138℃
공정 2
1-메틸피페라진-2-카르복사미드 2염산염
공정 1에서 얻어진 4-(t-부톡시카르보닐)-1-메틸피페라진-2-카르복사미드 5.40 g을 메탄올 29 ㎖에 용해하고, 염산-메탄올(Reagent 10, 도쿄카세이) 48 ㎖를 첨가하여 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 감압 건조시켜 조생성물 5.97 g을 청녹색 유상물로서 얻었다.
참고예 25
3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2염산염
공정 1
1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)아제티딘
1-(t-부톡시카르보닐)-3-(아미노메틸)아제티딘 920 ㎎의 메탄올 18 ㎖ 용액에 아세트산 5.66 ㎖, 37% 포름알데히드 수용액 4.12 g, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 3.14 g을 순차 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 673 ㎎을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 2.21(6H, s), 2.49(2H, d), 2.60-2.80(1H, m), 3.50-3.70(2H, m), 3.90-4.10(2H, m)
공정 2
3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2염산염
참고예 24(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)아제티딘을 이용하여 제조하였다.
담황색 유상물
참고예 26
(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘 2염산염
공정 1
(S)-1-(벤질옥시카르보닐)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘
(S)-3-아미노-1-(벤질옥시카르보닐)피롤리딘(J. Med. Chem., 1992, 35, 1764-1773) 1.40 g의 테트라히드로푸란 28 ㎖ 용액에 빙냉 교반하에서 탄산칼륨 2.6 g과 요오드화에틸 1.0 ㎖를 첨가하여 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 0.70 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(6H, t), 1.60-1.90(1H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.50- 2.70(4H, m), 3.05-3.40(3H, m), 3.50-3.80(2H, m), 5.13(2H, s), 7.20-7.40(5H, m)
공정 2
(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘 2염산염
공정 1에서 얻어진 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘700 ㎎을 메탄올 28 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 70 ㎎을 첨가하여 실온, 3 atm에서 2시간 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액에 10% 염산-메탄올 10 ㎖를 첨가한 후, 감압 농축하여 조생성물 576 ㎎을 얻었다.
참고예 27
(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘 염산염
공정 1
(S)-1-벤질-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘
(R)-1-벤질-3-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘(J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4208) 2.00 g을 에탄올 12 ㎖에 용해하고, 피롤리딘 1.63 g을 첨가하여 봉관(封管) 안 140℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 0.97 g을 다색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.65-1.90(5H, m), 1.90-2.20(1H, m), 2.30(1H, dd), 2.40-2.60(5H, m), 2.70-3.00(3H, m), 3.61(2H, s), 7.20-7.40(5H, m)
공정 2
(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘 염산염
공정 1에서 얻어진 (S)-1-벤질-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘 0.97 g을 에탄올 30 ㎖에 용해하고, 1N 염산 4.21 ㎖를 첨가하였다. 10% 팔라듐탄소 1.68 g을 첨가하여 실온 상압에서 밤새도록 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하여 조생성물 0.74 g을 미적색 유상물로서 얻었다.
참고예 28
(3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘 2염산염
공정 1
(3S,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘
참고예 25(공정 1)와 동일한 방법으로 (3S,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(메틸아미노)피롤리딘(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 빙냉하에서 1시간 행하고, 반응액은 1N 수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 하고, 메탄올을 거의 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다.
무색 유상물
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H, s), 2.33(6H, s), 2.65-3.40(4H, m), 3.95-3.85(2H, m), 4.26(1H, dd)
공정 2
(3S,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘
60% 수소화나트륨 448 ㎎의 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 현탁액에 요오드화메틸 1.59 g을 첨가하고, 빙냉 교반하, 공정 1에서 얻어진 (3S,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘 2.15 g의 무수 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액을 적하하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하여 1% 아세트산 수용액을 적하한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 1.10 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H, s), 2.29(6H, s), 2.70-2.90(1H, m), 3.15-3.40(2H, m), 3.35(3H, s), 3.45-3.90(3H, m)
공정 3
(3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘 2염산염
참고예 24(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 (3S,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 80℃에서 1.5시간 행하였다.
황색 유상물
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.73(6H, s), 3.05(3H, s), 3.23-3.52(3H, m), 3.61-3.82(2H, m), 4.27(1H, m)
참고예 29
(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘 2염산염
공정 1
(2R,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-4-(p-톨루엔설포닐옥시)피롤리딘
(2R,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘(J. Med. Chem., 1988, 31, 1598-1611) 1.02 g의 무수 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에 트리에틸아민 1.7 ㎖와 염화 p-톨루엔술포닐 1.16 g을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 1.54 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.21(3H, d), 1.46(9H, s), 1.75(1H, br), 2.31(1H, br), 2.46(3H, s), 3.40(1H, dd), 3.62(1H, m), 3.95(1H, dd), 4.97(1H, br), 7.36(2H, d), 7.79(2H, d)
공정 2
(2R,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘
공정 1에서 얻어진 (2R,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-4-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘 1.99 g에 디메틸아민(2M 메탄올 용액) 50 ㎖를 첨가하여 봉관 안 140℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 874 ㎎을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, d), 1.40-1.46(1H, m), 1.47(9H, s), 1.80-2.57(3H, m), 2.24(6H, s), 3.02(1H, t), 3.85(1H, br)
공정 3
(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘 2염산염
참고예 24(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 2에서 얻어진 (2R,4S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 80℃에서 2시간 행하였다.
갈색 유상물
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38(3H, d), 1.89(1H, m), 2.44-2.57(1H, m), 2.78(6H, s), 3.53-3.69(3H, m), 4.03(1H, m). 9.51(1H, br), 10.29(1H, br), 11.61(1H, br)
참고예 30
(S)-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘
공정 1
(S)-1-벤질-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘
(S)-1-벤질-3-(메틸아미노)피롤리딘(J. Med. Chem., 1992, 35, 4205-4213) 0.67 g을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해하고, 디-t-부틸디카르보네이트의 디클로로메탄 5 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 0.80 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 2.00-2.60(4H, m), 2.82(3H, s), 3.49(1H, d), 3.65(1H, d), 4.77(1H, br), 7.20-7.35(5H, m)
공정 2
(S)-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘
공정 1에서 얻어진 (S)-1-벤질-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘 0.80 g을 에탄올 18 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 1.10 g을 첨가하여 실온 상압에서 밤새도록 수소 첨가하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축하고, 목적 화합물 0.42 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H, s), 1.65-2.10(3H, m), 2.78(3H, s), 23.70-3.15(4H, m), 4.60(1H, br)
참고예 31
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산
4-메틸-3-트리플루오로메틸안식향산 60.0 g에 아세트산이소프로필 600 ㎖를 첨가하여 실온 교반하였고, 브롬산나트륨 133.0 g의 물 420 ㎖ 용액, 아황산수소나트륨 91.7 g의 물 180 ㎖ 용액을 순차 첨가하였다. 30℃∼50℃까지 10℃ 간격으로 단계적으로 승온하고, 반응액의 색이 소실될 때까지 교반하였다. 수층을 분액으로 제거하고, 유기층에 브롬산나트륨 133.0 g의 물 420 ㎖ 용액과 아황산수소나트륨 91.7 g의 물 180 ㎖ 용액을 첨가한 후, 상기한 바와 같이 60℃까지 단계적으로 승온하였다. 분액한 후, 유기층에 재차 브롬산나트륨 133.0 g의 물 420 ㎖ 용액과 아황산수소나트륨 91.7 g의 물 180 ㎖ 용액을 첨가하고, 상기한 바와 같이 단계 승온하여 최종적으로 환류하는 온도까지 온도를 올렸다. 반응 종료 후, 분액하고, 유기층을 5% 티오황산나트륨 수용액으로 2회, 15% 식염수로 2회 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헵탄 120 ㎖를 첨가하여 교반한 후, 결정을 여과 제거하여 목적 화합물 50.0 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 140℃∼143℃
공정 2
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1에서 얻어진 4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸안식향산 7.69 g을 무 수 디클로로메탄 154 ㎖에 현탁하고, 빙냉 교반하, 염화옥살릴 6.59 ㎖, 무수 N,N-디메틸포름아미드 0.1 ㎖를 적하하였다. 빙냉하에서 3시간 더 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 무수 1,4-디옥산 70 ㎖를 첨가하고, 계속해서 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 18) 7.00 g, 탄산칼륨4.18 g을 순차 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물 175 ㎖를 첨가하여 1시간 세차게 교반한 후, 침전물을 여과하여 취하고, 물, 소량의 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디이소프로필에테르로 순차 세정하고, 목적 화합물 8.10 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 198∼202℃(분해)
참고예 32
4-(피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 피페라진을 이용하여 제조하였다. 단, 피페라진은 원료에 대하여 10당량 이용하였다.
담황색 결정 융점 208∼213℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.20-2.40(4H, m), 2.23(3H, s), 2.60-2.80(4H, m), 3.63(2H, s), 7.23(1H, d), 7.48(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.94(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.41(1H, s)
참고예 33
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-[4-메틸-3-(티오우레이도)페닐]벤즈아미드
공정 1
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드
2,4-디아미노톨루엔 1.04 g, 4-(디메틸아미노)피리딘 104 ㎎ 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 4.9 ㎖를 아세토니트릴 40 ㎖에 용해하고, 빙냉 교반하에서 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 2) 3.70 g을 4회에 나누어 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 물로 희석하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 2.56 g을 담갈색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.15(3H, s), 2.31(3H, s), 2.51(8H, br), 3.71(2H, br), 6.74(1H, dd), 7.02(1H, d), 7.28(1H, d), 7.68(1H, br), 7.90-8.00(2H, m), 8.10(1H, s)
공정 2
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-[3-(3-벤조일티오우레이 도)-4-메틸페닐]벤즈아미드
티오시안산암모늄 0.21 g의 아세톤 1.5 ㎖ 용액에 실온 교반하에서 염화벤조일 0.35 g의 아세톤 0.5 ㎖ 용액을 적하하였다. 15분 환류한 후, 공정 1에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드 1.00 g의 아세톤 4 ㎖ 용액을 적하하여 15분 더 가열 환류하였다. 실온까지 반응액을 방냉한 후, 물로 희석하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 0.98 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 127∼129℃
공정 3
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-[4-메틸-3-(티오우레이도)페닐]벤즈아미드
공정 2에서 얻어진 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-[3-(3-벤조일티오우레이도)-4-메틸페닐]벤즈아미드 960 ㎎의 메탄올 10 ㎖ 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 4 ㎖를 첨가하였다. 2시간 가열 환류한 후, 용매를 거의 감압 증류 제거하고, 물로 희석하였다. 1N 염산 6 ㎖를 첨가하여 산성으로 한 후, 28% 암모니아수를 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 목적 화합물 718 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 215∼216℃(분해)
참고예 34
3-(디메틸아미노)아제티딘 2염산염
공정 1
1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노)아제티딘
참고예 25(공정 1)와 동일한 방법으로 1-(t-부톡시카르보닐)-3-아미노아제티딘을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 2.16(6H, s), 2.98(1H, m), 3.77(2H, dd), 3.91(2H, t)
공정 2
3-(디메틸아미노)아제티딘 2염산염
참고예 25(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노)아제티딘을 이용하여 제조하였다.
무색 유상물
참고예 35
(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염
공정 1
(R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘
참고예 25(공정 1)와 동일한 방법으로 (R)-3-(아미노메틸)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.70(1H, m), 1.46(9H, s), 1.85-2.10(1H, m), 2.10-2.50(1H, m), 2.23(6H, s), 2.25(2H, d), 2.97(1H, dd), 3.10-3.60(3H, m)
공정 2
(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염
참고예 25(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘을 이용하여 제조하였다.
무색 유상물
참고예 36
(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염
공정 1
(S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘
참고예 25(공정 1)와 동일한 방법으로 (S)-3-(아미노메틸)-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.70(1H, m), 1.46(9H, s), 1.85-2.10(1H, m), 2.10-2.50(1H, m), 2.23(6H, s), 2.25(2H, d), 2.96(1H, dd), 3.10-3.60(3H, m)
공정 2
(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염
참고예 25(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 (S)-1-(t-부톡시카 르보닐)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘을 이용하여 제조하였다.
미황색 유상물
참고예 37
(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘 2염산염
(3R,4R)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(메틸아미노)피롤리딘(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2989-2997)을 이용하여 참고예 28(공정 1∼공정 3)의 방법에 따라 제조하였다.
무색 유상물
이하의 참고예 38∼81의 구조식, 물성치에 대해서는 표 1에 나타낸다.
참고예 38
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 39
3-요오도-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 40
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 41
3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미 딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 42
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 43
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 44
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(2-피라지닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 45
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
참고예 46
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
참고예 47
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
참고예 48
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(1,2-디히드로피리다진-4-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
참고예 49
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리다지닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 50
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 51
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 52
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 53
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피리딘-6-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 54
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[3-(3-피리딜)피리딘-5-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 55
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[3-(3-피리딜)페닐아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 56
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[2-(3-피리딜)피라진-6-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 57
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[5-(3-피리딜)-1,2,4-트리아진-3-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 58
3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 59
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-니트로-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 60
3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 61
3,5-디브로모-4-(4-메틸페페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리 미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 62
3,5-디메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-{4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 63
3-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 64
3-브로모-4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 65
3-브로모-4-(4-n-프로필)피페라진-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 66
3-브로모-4-(N,N-디메틸아미노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 67
3-브로모-4-(N,N-디에틸아미노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 68
3-브로모-4-(1-피롤리디닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 69
3-브로모-4-(피페리디노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 70
3-브로모-4-(모르폴리노메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 71
3-브로모-4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 72
3-브로모-4-(4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 73
3-브로모-4-(1-피페라지닐메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 74
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 75
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 76
3-메톡시카르보닐-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 77
3-시아노-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 78
3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
참고예 79
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
참고예 80
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드 염산염
참고예 81
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미 디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 메탄술폰산염
Figure 112006052114924-pct00019
Figure 112006052114924-pct00020
Figure 112006052114924-pct00021
Figure 112006052114924-pct00022
Figure 112006052114924-pct00023
Figure 112006052114924-pct00024
Figure 112006052114924-pct00025
참고예 38 내지 참고예 81의 화합물은 상기한 제법 1에 따라 제조하였다.
참고예 82
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
참고예 31과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(비특허 문헌 1)을 이용하여 제조한다.
실시예 1
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 18) 1.98 g을 무수 피리딘 35 ㎖에 용해하고, 3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 염산염(참고예 9) 2.90 g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 얼음물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 조결정을 클로로포름-디에틸에테르(1:1)로 세정하고, 목적 화합물 2.66 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
융점 206∼207℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.00-2.65(8H, br), 2.14(3H, s), 2.23(3H, s), 3.66(2H, s), 7.22(1H, d), 7.42(1H, t), 7.46(1H, s), 7.51(1H, s), 7.60(1H, d), 8.06(1H, d), 8.12(1H, s), 8.18(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.46(2H, s), 10.36(1H, s)
실시예 2
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 1) 2.66 g을 에탄올 26 ㎖에 현탁시키고, 1N 염산 4.88 ㎖를 첨가한 후, 70℃의 온욕 속에서 가열 교반하여 용해하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 조결정을 에탄올로 세정하고, 목적 화합물을 2.80 g 얻었다.
황토색 결정 융점 264℃(분해)
원소 분석치(C29H30F2N8O·HCl·0.6EtOH로서)
계산치(%) C: 59.59 H: 5.73 N: 18.41
실측치(%) C: 59.59 H: 5.71 N: 18.53
실시예 3
3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 염산염(참고예 1)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 2일간 행하고, 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
황색 결정 융점 131∼134℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.22(3H, t), 2.14(3H, s), 2.23(3H, s), 2.38(8H, br), 2.75(2H, q), 3.50(2H, s), 7.21(1H, d), 7.38(1H, d), 7.48(1H, d), 7.51(1H, d), 7.61(1H, d), 7.75(1H, s), 8.12(1H, s), 8.57(1H, d), 9.09(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.15(1H, s)
실시예 4
3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 3)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
황색 결정 융점 253∼255℃(분해)
원소 분석치(C30H34N8O·HCl·2.1H2O로서)
계산치(%) C: 60.36 H: 6.62 N: 18.77
실측치(%) C: 60.10 H: 6.31 N: 18.75
실시예 5
4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염(참고예 7)의 무수 테트라히드로푸란 현탁액을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 21시간 행하였다.
황색 결정 융점 234∼239℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.18(3H, s), 2.24(8H, s), 2.40(3H, s), 6.45(1H, s), 7.24(1H, d), 7.26-7.54(3H, m), 8.14(1H, d), 8.20(1H, d), 8.27(1H, s), 8.58(1H, d), 9.12(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 6
4-(1-메틸피페리딘-4-일리딘메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 5)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 에탄올, 디에틸에테르로 순차 세정하였다.
담황색 결정 융점 202∼206℃(분해)
원소 분석치(C30H28F3N7O·HCl·H2O로서)
계산치(%) C: 58.68 H: 5.09 N: 15.97
실측치(%) C: 58.42 H: 4.92 N: 16.10
실시예 7
4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염(참고예 8)의 무수 테트라히드로푸란 현탁액을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 21시간 행하고, 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
담황색 결정 융점 230∼233℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.29(2H, t), 1.51(3H, d), 1.75(2H, t), 2.11(3H, s), 2.24(3H, s), 2.74(4H, d), 7.24(1H, d), 7.47(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.64(1H, d), 8.13(1H, d), 8.17(1H, d), 8.24(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.40(1H, s)
실시예 8
4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 7)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 에탄올, 디에틸에테르로 순차 세정하였다.
담황색 결정 융점 227∼231℃(분해)
원소 분석치(C30H30F3N7O·HCl·0.5H2O로서)
계산치(%) C: 59.35 H: 5.31 N: 16.15
실측치(%) C: 59.02 H: 5.20 N: 16.08
실시예 9
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염(참고예 11)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 밤새도록 행하고, 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 결정 융점 187∼191℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.63-1.82(2H, m), 1.83-2.03(2H, m), 2.12-2.40(2H, m), 2.18(3H, s), 2.23(3H, s), 2.40-2.60(2H, m), 4.77(1H, qn), 7.22(1H, d), 7.43(1H, s), 7.48(1H, s), 7.51(1H, d), 8.11(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.58(1H, d), 9.08(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.26(1H, s)
실시예 10
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 9)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 에탄올-디이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하였다.
황색 결정 융점 275℃ 이상
원소 분석치(C29H28F3N7O2·HCl·0.3H2O로서)
계산치(%) C: 57.53 H: 4.93 N: 16.19
실측치(%) C: 57.34 H: 4.99 N: 16.05
실시예 11
3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]벤조일클로라이드 염산염(참고예 6)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 66시간 행하고, 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 얻어진 조결정을 아세트산에틸로 세정하였다.
황색 결정 융점 215∼223℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(1H, m), 1.80(1H, m), 1.99(6H, s), 2.24(3H, s), 2.41-2.78(5H, m), 3.84(2H, s), 7.23(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.49(1H, d), 8.01(2H, s), 8.13(1H, d), 8.58(1H, d), 9.10(1H, s), 9.31(1H, s), 9.46(2H, s), 10.38(1H, s)
실시예 12
(-)-3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 11)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 아세트산에틸-에탄올을 첨가하여 결정화하였다.
황토색 결정 융점 161∼170℃(분해)
[α]D 20: -10.03°(c=0.538, 메탄올)
원소 분석치(C29H30Cl2N8O·HCl·0.06CH3CO2C2H5·1.7H2O로서)
계산치(%) C: 54.04 H: 5.09 N: 17.24
실측치(%) C: 54.41 H: 5.56 N: 16.94
실시예 13
3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 19) 및 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 2염산염(참고예 3)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 17시간 행하고, 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
담황색 결정 융점 168∼171℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.15(3H, s), 2.23(3H, s), 2.37(3H, br), 3.50(2H, s), 3.86(3H, s), 7.21(1H, d), 7.41-7.57(5H, m), 8.15(1H, d), 8.55(1H, d), 8.74(1H, t), 8.83(1H, d), 9.05(1H, s), 9.28(1H, d), 10.15(1H, s)
실시예 14
3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드(실시예 13)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 아세트산에틸을 첨가하여 결정화하였다.
담황색 결정 융점 168∼169℃(분해)
원소 분석치(C30H32BrN7O2·HCl·0.3CH3CO2C2H5·0.6H2O로서)
계산치(%) C: 55.42 H: 5.46 N: 14.50
실측치(%) C: 55.42 H: 5.45 N: 14.11
실시예 15
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 5)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 20시간 행하고, 조생성물은 메탄올로 열 세정하고, 계속해서 디에틸에테르로 세정하였다.
담황색 결정 융점 240∼244℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(3H, t), 2.23(3H, s), 2.31(2H, q), 2.41(8H, br), 3.67(2H, s), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.92(1H, d), 8.13(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.10(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 16
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 15)를 이용하여 제조하였다.
미황색 결정 융점 256∼259℃(분해)
원소 분석치(C30H31F3N8O·HCl로서)
계산치(%) C: 58.77 H: 5.26 N: 18.28
실측치(%) C: 59.47 H: 5.32 N: 18.19
실시예 17
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 19) 및 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 5)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 24시간 행하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 비결정은 클로로포름-디에틸에테르(1:1)를 첨가하여 결정화하였다.
미황색 결정 융점 178∼179℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(3H, t), 2.24(3H, s), 2.31(2H, q), 2.41(8H, br), 3.67(2H, s), 7.22(1H, d), 7.44(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.92(1H, d), 8.20(1H, t), 8.25(2H, s), 8.56(1H, d), 8.73(1H, t), 8.82(1H, d), 9.05(1H, s), 9.27(1H, d), 10.41(1H, s)
실시예 18
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드(실시예 17)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 에탄올로 결정화하였다.
미황색 결정 융점 166∼172℃(분해)
원소 분석치(C31H31BrF3N7O·HCl·0.5H2O로서)
계산치(%) C: 53.19 H: 4.75 N: 14.01
실측치(%) C: 52.89 H: 4.79 N: 14.05
실시예 19
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일클로라이드 2염산염(참고예 4)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 18시간 행하였다.
미황색 결정 융점 210∼227℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.15(3H, s), 2.23(3H, s), 2.39(8H, br), 3.61(2H, s), 7.22(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.62(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.00(1H, d), 8.12(1H, d), 8.57(1H, d), 9.10(1H, s), 9.30(1H, s), 9.45(2H, s), 10.29(1H, s)
실시예 20
3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 19)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 에탄올로 결정화하였다.
미황색 결정 융점 197∼200℃
원소 분석치(C28H29ClN8O·HCl로서)
계산치(%) C: 59.47 H: 5.35 N: 19.81
실측치(%) C: 59.73 H: 5.38 N: 19.90
실시예 21
3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)벤조일클로라이드 염산염(참고예 10)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 3일간 행하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 비결정은 아세트산에틸로 결정화하였다.
담황색 결정 융점 162∼164℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14-1.37(1H, m), 1.38-1.57(2H, m), 1.75(2H, t), 2.11(3H, s), 2.23(3H, s), 2.60-2.78(4H, m), 3.23-3.56(2H, m), 5.43(1H, s), 5.67(1H, s), 7.22(1H, d), 7.38(1H, d), 7.45-7.53(2H, m), 7.91(1H, d), 7.98(1H, s), 8.11(1H, s), 8.57(1H, d), 9.10(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.23(1H, s)
실시예 22
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린(참고예 22) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 2)을 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
담황색 결정 융점 277℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.16(3H, s), 2.24(3H, s), 2.40(8H, br), 3.67(2H, s), 7.10-7.23(3H, m), 7.42(1H, dd), 7.91(1H, d), 8.06(1H, d), 8.17-8.25(3H, m), 8.40(1H, s), 9.17(2H, s), 9.27(1H, s), 10.38(1H, s)
실시예 23
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 22)를 이용하여 제조하였다.
무색 결정 융점 203∼206℃(분해)
원소 분석치(C30H30F3N7O·HCl·0.3H2O로서)
계산치(%) C: 59.71 H: 5.28 N: 16.25
실측치(%) C: 59.52 H: 5.34 N: 16.37
실시예 24
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]아닐린(참고예 22) 및 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 5)을 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
담황색 결정 융점 256∼258℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(3H, t), 2.24(3H, s), 2.31(2H, q), 2.41(8H, br), 3.67(2H, s), 7.13-7.23(3H, m), 7.42(1H, d), 7.92(1H, d), 8.05(1H, d), 8.20-8.24(3H, m), 8.41(1H, s), 9.17(2H, s), 9.27(1H, s), 10.39(1H, s)
실시예 25
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 24)를 이용하여 제조하였다.
무색 결정 융점 254∼256℃(분해)
원소 분석치(C31H32F3N7O·HCl·0.6H2O로서)
계산치(%) C: 59.77 H: 5.53 N: 15.74
실측치(%) C: 59.63 H: 5.34 N: 15.63
실시예 26
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린(참고예 23) 200 ㎎을 아세토니트릴 4 ㎖에 현탁시켜 4-(디메틸아미노)피리딘 78.8 ㎎, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 484 ㎕를 순차 첨가하고, 빙냉 교반하, 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 5) 383 ㎎을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 93 ㎎을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 227∼229℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.98(3H, t), 2.23(3H, s), 2.32(2H, q), 2.41(8H, br), 3.67(2H, s), 7.08(1H, dd), 7.12(1H, s), 7.20(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.53(1H, dd), 7.92(1H, d), 8.06(1H, d), 8.08-8.25(4H, m), 8.32(1H, s), 8.65(1H, dd), 8.92(1H, d), 10.38(1H, s)
실시예 27
4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 26)를 이용하여 제조하였다.
무색 결정 융점 230∼235℃(분해)
원소 분석치(C32H33F3N6O·HCl로서)
계산치(%) C: 62.89 H: 5.61 N: 13.75
실측치(%) C: 63.30 H: 5.70 N: 13.65
실시예 28
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 26과 동일한 방법으로 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 2)을 이용하여 제조하였다. 단, 추출은 클로로포름으로 5회 행하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
미황색 결정 융점 241∼242℃(분해)
원소 분석치(C31H31F3N6O·0.4H2O로서)
계산치(%) C: 65.57 H: 5.64 N: 14.80
실측치(%) C: 65.31 H: 5.70 N: 14.90
실시예 29
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 메탄술폰산염
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 28) 1.21 g을 메탄올 20 ㎖에 현탁시키고, 메탄술폰산 140 ㎕를 첨가한 후, 가열 환류하였다. 불용물을 열시 여과에 의해 여과 제거하고, 여액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 이소프로판올을 첨가하여 결정화, 여과하여 취하여 목적 화합물 1.33 g을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 189∼191℃
원소 분석치(C31H31F3N6O·CH3SO3H·0.3H2O로서)
계산치(%) C: 58.05 H: 5.42 N: 12.69
실측치(%) C: 58.05 H: 5.30 N: 12.71
실시예 30
4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]아닐린(참고예 20) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 2)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 92시간 행하고, 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
무색 결정 융점 253∼254℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.16(3H, s), 2.23(3H, s), 2.38(8H, br), 3.68(2H, s), 7.21(1H, d), 7.28(1H, d), 7.54(2H, m), 7.92(1H, d), 7.94(1H, d), 8.23(1H, d), 8.25(1H, s), 8.37(1H, ddd), 8.64(1H, d), 8.69(1H, dd), 9.20(2H, t), 10.45(1H, s)
실시예 31
4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 30)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 에탄올, 디에틸에테르로 순차 세정하였다.
담황색 결정 융점 190∼194℃(분해)
원소 분석치(C30H30F3N7O·HCl·2.5H2O로서)
계산치(%) C: 56.03 H: 5.64 N: 15.25
실측치(%) C: 55.67 H: 5.76 N: 15.11
실시예 32
4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]아닐린(참고예 21) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 2염산염(참고예 2)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 17시간 행하고, 얻어진 조결정은 아세트산에틸로 세정하였다.
담황색 결정 융점 257∼267℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.16(3H, s), 2.23(3H, s), 2.40(8H, br), 3.68(2H, s), 7.26-7.31(2H, m), 7.55(1H, dd), 7.92(1H, d), 7.93(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.67(1H, d), 9.31(1H, s), 9.34(1H, s), 9.37(2H, s), 10.46(1H, s)
실시예 33
4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 32)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 에탄올, 디에틸에테르로 순차 세정하였다.
담황색 결정 융점 203∼207℃(분해)
원소 분석치(C29H29F3N8O·HCl·4H2O로서)
계산치(%) C: 51.90 H: 5.71 N: 16.70
실측치(%) C: 52.50 H: 5.68 N: 16.24
실시예 34
4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
아르곤 분위기하, 4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 14) 1.71 g을 무수 N,N-디메틸포름아미드 14 ㎖에 용해하고, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 1.56 g을 첨가하여 실온에서 10분 교반하였다. 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 18) 1.50 g, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 1.13 ㎖를 순차 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 300 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 수층에 포화 탄산수소나트륨 200 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 조결정을 디에틸에테르-아세트산에틸로 세정하여 목적 화합물 1.68 g을 미황색 결정으로서 얻었다.
융점 207∼209℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.23(3H, s), 2.25-2.62(9H, m), 2.68(1H, t), 3.67(2H, s), 4.40(1H, t), 4.64(1H, t), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.92(1H, s), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 35
4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 34)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 에탄올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 213∼233℃(분해)
원소 분석치(C30H30F4N8O·HCl·0.2H2O로서)
계산치(%) C: 56.77 H: 4.99 N: 17.66
실측치(%) C: 56.62 H: 4.99 N: 17.77
실시예 36
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-{4-[2-(t-부틸디메틸실라녹시)에틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 34와 동일한 방법으로 4-{4-[2-(t-부틸디메틸실라녹시)에틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 15)을 이용하여 제조하였다. 단, 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 비결정은 디에틸에테르-아세트산에틸로 결정화하였다.
담황색 결정 융점 193∼198℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.09(6H, s), 0.88(9H, s), 2.24(3H, s), 2.30-3.65(10H, m), 3.79(2H, s), 3.91(2H, s), 7.25(1H, d), 7.47(1H, dd), 7.53(1H, d), 7.92(1H, d), 8.14(1H, d), 8.27(1H, d), 8.29(1H, s), 8.59(1H, s), 9.12(1H, s), 9.30(1H, s), 9.47(2H, s), 10.44(1H, S)
공정 2
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1에서 얻어진 4-{4-[2-(t-부틸디메틸실라녹시)에틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 2.03 g을 무수 테트라히드로푸란 25 ㎖에 용해하고, 얼음물 냉각하에서 교반하였다. 불화테트라부틸암모늄(1M 테트라히드로푸란 용액) 5.74 ㎖를 첨가하여 5분 교반한 후, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 물로 세정하였다. 세정한 수층은 아세트산에틸로 4회 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 화합물 890 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 188∼192℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.23(3H, s), 2.38(2H, t), 2.43(8H, br), 3.48(2H, q), 3.66(2H, s), 4.40(1H, t), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.92(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, d), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 37
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 36)를 이용하여 제조하였다.
미황색 결정 융점 248∼255℃(분해)
원소 분석치(C30H31F3N8O2·HCl·0.2H2O로서)
계산치(%) C: 56.95 H: 5.16 N: 17.71
실측치(%) C: 56.80 H: 5.06 N: 17.71
실시예 38
(+)-4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 34와 동일한 방법으로 4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 12)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응후 처리는 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 석출 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다.
황색 결정
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.50-2.06(2H, m), 2.10(6H, s), 2.24(3H, s), 2.41-2.85(5H, m), 3.79(2H, d), 7.24(1H, d), 7.48(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.90(1H, d), 8.14(1H, s), 8.23(1H, d), 8.25(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.43(1H, s)
공정 2
(+)-4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 디이소프로필에테르, 디에틸에테르로 순차 세정하였다.
담황색 결정 융점 178℃(분해)
[α]D 20: +9.75°(c=1.025, 메탄올)
원소 분석치(C30H31F3N8O·HCl·1.5H2O로서)
계산치(%) C: 56.29 H: 5.51 N: 17.51
실측치(%) C: 56.11 H: 5.43 N: 17.60
실시예 39
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
공정 1
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
실시예 34와 동일한 방법으로 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 13) 및 3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸아닐린(참고예 19)을 이용하여 제조하였다.
담황색 결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H, s), 2.37(3H, s), 2.44(4H, t), 3.46(4H, t), 3.72(2H, s), 7.12(1H, s), 7.18(1H, d), 7.23-7.27(2H, m), 7.94(1H, s), 7.98(1H, s), 8.05(1H, dd), 8.18(1H, s), 8.54(1H, d), 8.66-8.70(2H, m), 8.75(1H, d), 9.14(1H, d)
공정 2
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드
공정 1에서 얻어진 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드 214 ㎎에 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 10% 수산화나트륨 수용액 10 ㎖를 첨가하여 알칼리성(pH 9)으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 조생성물을 디에틸에테르-아세트산에틸로 결정화시켜 목적 화합물 99 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 195∼197℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.24(3H, s), 2.33(4H, br), 2.71(4H, br), 3.64(2H, s), 7.22(1H, d), 7.45(1H, d), 7.51(1H, d), 7.94(1H, d), 8.22(3H, d), 8.55(1H, d), 8.73(1H, s), 8.81(1H, s), 9.05(1H, s), 9.27(1H, s), 10.40(1H, s)
실시예 40
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드(실시예 39)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 클로로포름-디에틸에테르-메탄올을 첨가하여 결정화하였다.
미황색 결정 융점 176∼182℃(분해)
원소 분석치(C29H27BrF3N7O·HCl·1.5H2O로서)
계산치(%) C: 50.48 H: 4.53 N: 14.21
실측치(%) C: 50.25 H: 4.21 N: 13.91
실시예 41
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 34와 동일한 방법으로 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 13) 및 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]아닐린(참고예 23)을 이용하여 제조하였다. 단, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 조결정은 n-헥산-아세트산에틸로 재결정하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(9H, s), 2.37(3H, s), 2.44(4H, t), 3.46(4H, t), 3.72(2H, s), 7.12(1H, s), 7.18(1H, d), 7.23-7.27(2H, m), 7.94(1H, s), 7.98(1H, s), 8.05(1H, dd), 8.18(1H, s), 8.54(1H, d), 8.66-8.70(2H, m), 8.75(1H, d), 9.14(1H, d)
공정 2
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 39(공정 2)와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H, s), 2.32(3H, s), 2.40(4H, t), 3.43(4H, t), 3.67(2H, s), 6.96(1H, dd), 7.08(1H, s), 7.23(2H, s), 7.38(1H, dd), 7.73(1H, s), 7.89(1H, d), 7.95-8.15(3H, m), 8.22(1H, d), 8.40(1H, d), 8.64(1H, dd), 8.89(1H, d)
실시예 42
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 41)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 비결정은 이소프로판올을 첨가하여 결정화하였다.
담황색 결정 융점 190∼195℃(분해)
원소 분석치(C30H29F3N6O·HCl·0.36(CH3)CHOH·1.9H2O로서)
계산치(%) C: 57.64 H: 5.89 N: 13.40
실측치(%) C: 58.02 H: 5.47 N: 12.97
실시예 43
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
공정 1
4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 34와 동일한 방법으로 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 13)을 이용하여 제조하였다.
미황색 결정 융점 182∼186℃(분해)
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(9H, s), 2.36(3H, s), 2.43(4H, t), 3.45(4H, t), 3.71(2H, s), 7.09(1H, s), 7.18(1H, d), 7.23(1H, d), 7.95(1H, d), 8.00-8.20(2H, m), 8.14(1H, s), 8.56(1H, d), 8.65(1H, s), 9.30(1H, s), 9.42(2H, s)
공정 2
4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 트리플루오로아세트산염
공정 1에서 얻어진 4-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 1.54 g에 트리플루오로아세트산 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[Chromatorex(후지 실리시아), 클로로포름→클로로포름/메탄올(10/1)]로 정제하고, 얻어진 비결정을 아세트산에틸로 결정화시켜 목적 화합물을 1.23 g 얻었다.
담황색 결정 융점 199∼202℃(분해)
원소 분석치(C28H27F3N8O·CF3CO2H·2H2O로서)
계산치(%) C: 51.58 H: 4.62 N: 16.04
실측치(%) C: 51.71 H: 4.26 N: 16.13
실시예 44
4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-[4-(t-부톡시카르보닐)-3-카르바모일피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 34와 동일한 방법으로 4-[1-(t-부톡시카르보닐)-2-카르바모일피페라진-4-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 16)을 이용하여 제조하였다. 단, 반응은 실온에서 6시간 행하였다.
담황색 결정 융점 206∼209℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38(9H, s), 1.99-2.35(3H, m), 2.24(3H, s), 2.75(1H, br), 3.15-3.46(1H, m), 3.51-3.80(3H, m), 4.32(1H, br), 7.06(1H, s), 7.24(1H, d), 7.26(1H, s), 7.48(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.92(1H, d), 8.14(1H, d), 8.22(1H, d), 8.27(1H, s), 8.58(1H, d), 9.12(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.44(1H, s)
공정 2
4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1에서 얻어진 4-[4-(t-부톡시카르보닐)-3-카르바모일피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 1.52 g에 트리플루오로아세트산 6.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 963 ㎎을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 235∼238℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.00-2.92(6H, m), 2.24(3H, s), 3.19(1H, d), 3.66(2H, s), 7.08(1H, s), 7.24(2H, d), 7.47(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.95(1H, d), 8.14(1H, s), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.58(1H, d), 9.12(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.44(1H, s)
실시예 45
4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 44)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 205∼208℃
원소 분석치(C29H28F3N9O2·HCl·1.3H2O로서)
계산치(%) C: 53.47 H: 4.89 N: 19.35
실측치(%) C: 53.11 H: 4.92 N: 19.79
실시예 46
(-)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸안식향산(참고예 17) 800 ㎎을 무수 N,N-디메틸포름아미드 7 ㎖에 용해하고, N,N-디이소프로필-N-에틸아민 0.67 ㎖, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 1.00 g을 순차 첨가한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]아닐린(참고예 18)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 453 ㎎을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H, s), 1.82-2.10(1H, m), 2.34(3H, s), 2.51-2.69(1H, m), 3.18-3.30(2H, m), 4.24(1H, q), 4.60(1H, d), 4.79(1H, d), 5.35(1H, d), 7.12-7.26(4H, m), 7.46(1H, d), 8.02(1H, d), 8.18(1H, s), 8.42(1H, s), 8.55(1H, d), 8.63(1H, s), 9.28(1H, s), 9.41(2H, s)
공정 2
(-)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1에서 얻어진 4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 439 ㎎에 트리플루오로아세트산 2.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 비결정에 아세트산에틸을 첨가하여 결정화, 여과하여 취하고, 목적 화합물 244 ㎎을 황색 결정으로서 얻었다.
융점 156∼159℃(분해)
[α]D 20: -26.13°(c=0.352, 메탄올)
원소 분석치(C28H25F3N8O·0.5CH3CO2C2H5·0.5H2O로서)
계산치(%) C: 58.53 H: 4.91 N: 18.20
실측치(%) C: 58.99 H: 4.88 N: 17.76
실시예 47
4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(참고예 31) 6.00 g의 무수 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖ 용액에 (S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 1.51 g, 탄산칼륨 1.83 g을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 담황색 결정 4.57 g을 얻었다.
융점 179∼183℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.50-1.80(1H, m), 1.80-2.00(1H, m), 2.09(6H, s), 2.23(3H, s), 2.30-2.90(5H, m), 3.73(1H, d), 3.83(1H, d), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.89(1H, d), 8.13(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.46(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 48
(-)-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 47)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 이소프로판올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 154∼158℃(분해)
[α]D 20: -10.25°(c=0.546, 메탄올)
원소 분석치(C30H31F3N8O·HCl·2.5H2O로서)
계산치(%) C: 54.75 H: 5.67 N: 17.03
실측치(%) C: 54.72 H: 5.38 N: 16.96
실시예 49
4-(3-카르바모일-4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 1-메틸피페라진-2-카르복사미드 2염산염(참고예 24)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 10당량 이용하였다.
미황색 결정 융점 248∼253℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.00-2.90(7H, m), 2.15(3H, s), 2.23(3H, s), 3.69(2H, br), 7.10(1H, br), 7.21(1H, br), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.91(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.10(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.43(1H, s)
실시예 50
4-(3-카르바모일-4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(3-카르바모일-4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 49)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 203∼208℃
원소 분석치(C30H30F3N9O2·HCl·1.7H2O로서)
계산치(%) C: 53.56 H: 5.15 N: 18.74
실측치(%) C: 53.53 H: 4.98 N: 18.46
실시예 51
4-[(S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-(+)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘을 이용하여 제조하였다.
미황색 결정 융점 147∼152℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.85-2.85(17H, m), 2.23(3H, s), 3.57(1H, d), 4.39(1H, d), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.94(1H, d), 8.12(1H, d), 8.21(1H, d), 8.23(1H, s), 8.57(1H, d), 9.10(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.40(1H, s)
실시예 52
(-)-4-[(S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 51)를 이용하여 제조하였다.
담황색 비결정
[α]D 20: -11.00°(c=0.509, 메탄올)
원소 분석치(C33H35F3N8O·HCl·0.5H2O로서)
계산치(%) C: 59.86 H: 5.63 N: 16.92
실측치(%) C: 59.66 H: 5.89 N: 16.61
실시예 53
4-[3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2염산염(참고예 25)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
황색 결정 융점 174∼181℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09(6H, s), 2.23(3H, s), 2.42(2H, d), 2.50-2.70(1H, m), 2.81(2H, t), 3.30-3.50(2H, m), 3.77(2H, s), 7.23(1H, d), 7.48(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.82(1H, d), 8.12(1H, d), 8.21(1H, d), 8.23(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 54
4-[3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 53)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 142∼152℃(분해)
원소 분석치(C30H31F3N8O·HCl·H2O로서)
계산치(%) C: 57.10 H: 5.43 N: 17.76
실측치(%) C: 57.41 H: 5.79 N: 17.53
실시예 55
4-[(S)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
황색 결정 융점 193∼196℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03(3H, d), 1.80(1H, t), 2.00-2.30(1H, m), 2.37(3H, s), 2.73(2H, d), 2.80-3.00(3H, m), 3.69(2H, s), 7.08(1H, s), 7.20(1H, d), 7.21-7.30(2H, m), 7.85(1H, s), 7.98(1H, d), 8.05(1H, d), 8.15(1H, s), 8.58(1H, d), 8.67(1H, s), 9.32(1H, s), 9.43(2H, s)
실시예 56
(+)-4-((R)-3-메틸피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-((R)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (R)-(-)-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
담황색 결정
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90(3H, d), 1.64(1H, t), 1.80-2.10(2H, m), 2.24(3H, s), 2.50-2.90(5H, m), 3.63(2H, s), 7.24(1H, d), 7.47(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.94(1H, d), 8.14(1H, d), 8.23(1H, d), 8.25(1H, s), 8.58(1H, d), 9.12(1H, s), 9.30(1H, s), 9.47(2H, s), 10.42(1H, s)
공정 2
(+)-4-[(R)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-((R)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다.
황색 결정 융점 254∼258℃
[α]D 20: +9.63°(c=0.498, 메탄올)
원소 분석치(C29H29F3N8O·HCl·0.3C2H5OH·H2O로서)
계산치(%) C: 55.85 H: 5.46 N: 17.97
실측치(%) C: 55.93 H: 5.33 N: 18.08
실시예 57
(-)-4-[(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-[(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘 2염산염(참고예 26)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 6당량 이용하였다.
담황색 결정
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.93(6H, t), 1.50-1.80(1H, m), 1.80-2.10(1H, m), 2.24(3H, s), 2.30-2.80(9H, m), 3.74(1H, d), 3.82(1H, d), 7.24(1H, d), 7.47(1H, d), 7.52(1H, d), 7.89(1H, d), 8.14(1H, d), 8.23(1H, d), 8.25(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.42(1H, s)
공정 2
(-)-4-[(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 200∼202℃
[α]D 20: -9.74°(c=0.513, 메탄올)
원소 분석치(C32H35F3N8O·HCl·2.5H2O로서)
계산치(%) C: 56.01 H: 6.02 N: 16.33
실측치(%) C: 56.27 H: 5.94 N: 15.96
실시예 58
(-)-4-[(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-[(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘 염산염(참고예 27)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 3.8당량 이용하였다.
황색 결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.60-2.90(5H, m), 1.90-2.20(1H, m), 2.30-2.90(9H, m), 2.37(3H, s), 3.85(2H, s), 7.08(1H, s), 7.19(1H, d), 7.20-7.30(2H, m), 7.87(1H, s), 7.95(1H, d), 8.01(1H, d), 8.14(1H, s), 8.58(1H, d), 8.64(1H, s), 9.32(1H, s), 9.43(2H, s)
공정 2
(-)-4-[(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다.
황색 결정 융점 168∼171℃
[α]D 20: -12.20°(c=1.016, 메탄올)
원소 분석치(C32H33F3N8O·HCl·3H2O로서)
계산치(%) C: 55.45 H: 5.82 N: 16.17
실측치(%) C: 55.44 H: 5.48 N: 16.06
실시예 59
4-[(3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-[(3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘 2염산염(참고예 28)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
미황색 결정 융점 187∼190℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.13(6H, s), 2.24(3H, s), 2.30-2.90(5H, m), 3.20(3H, s), 3.60-3.90(3H, m), 7.24(1H, d), 7.48(1H, d), 7.52(1H, d), 7.89(1H, d), 8.14(1H, s), 8.24(1H, d), 8.25(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.42(1H, s)
공정 2
4-[(3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다. 조결정은 이소프로판올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 155∼161℃(분해)
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·0.2i-PrOH·1.5H2O로서)
계산치(%) C: 55.64 H: 5.70 N: 16.43
실측치(%) C: 55.59 H: 5.37 N: 16.69
실시예 60
(-)-4-[(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-[(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘 2염산염(참고예 29)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
담황색 결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16(3H, d), 1.51(1H, m), 2.06-2.35(2H, m), 2.20(6H, s), 2.35(3H, s), 2.61-2.89(2H, m), 2.99(1H, dd), 3.49(1H, dd), 4.07(1H, d), 7.09(1H, s), 7.18(1H, d), 7.23-7.29(2H, m), 8.00-8.06(3H, m), 8.14(1H, s), 8.56(1H, d), 8.63(1H, s), 9.31(1H, s), 9.41(2H, s)
공정 2
(-)-4-[(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다.
황색 결정 융점 188∼193℃
[α]D 20: -51.87°(c=0.347, 메탄올)
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·0.5C2H5OH·2H2O로서)
계산치(%) C: 55.23 H: 6.13 N: 16.62
실측치(%) C: 55.42 H: 6.10 N: 16.96
실시예 61
4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-(-)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(Synthetic Communications, 1998, 28, 3919-3926)을 이용하여 제조하였다.
담황색 비결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.90(4H, m), 1.43(9H, s), 2.10-2.60(3H, m), 2.33(3H, s), 2.68(1H, br), 3.64(2H, s), 3.70(1H, br), 4.89(1H, br), 7.05-7.25(4H, m), 7.86(1H, d), 8.01(1H, d), 8.13(1H, s), 8.47(1H, s), 8.53(1H, d), 8.67(1H, s), 9.29(1H, s), 9.41(2H, s)
공정 2
4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 46(공정 2)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다. 단, 추출은 클로로포름-메탄올 혼액(10:1)으로 행하고, 용매를 증류 제거한 후 얻어진 조결정은 디에틸에테르로 세정하였다.
담황색 결정 융점 163∼167℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90-2.90(11H, m), 2.24(3H, s), 3.59(1H, d), 3.69(1H, d), 7.24(1H, d), 7.47(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.94(1H, d), 8.13(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 62
(+)-4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 61)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 193∼199℃
[α]D 20: +28.31°(c=0.438, 메탄올)
원소 분석치(C29H29F3N8O·HCl·2.1H2O로서)
계산치(%) C: 54.69 H: 5.41 N: 17.59
실측치(%) C: 54.33 H: 5.40 N: 18.05
실시예 63
4-[(S)-3-(디메틸아미노)피페리디노메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 61) 1.47 g의 메탄올 30 ㎖ 현탁액에 아세트산 3 ㎖, 37% 포름알데히드 수용액 2 ㎖, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.66 g을 순차 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 0.62 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 160∼162℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00-1.30(1H, m), 1.30-2.40(6H, m), 2.15(6H, s), 2.24(3H, s), 2.69(1H, d), 2.89(1H, d), 3.68(2H, s), 7.24(1H, d), 7.48(1H, d), 7.52(1H, d), 7.93(1H, d), 8.13(1H, s), 8.23(1H, d), 8.25(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 64
(+)-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피페리디노메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(S)-3-(디메틸아미노)피페리디노메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 63)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 아세톤으로 세정하였다.
담황색 결정 융점 195∼198℃
[α]D 20: +15.92°(c=0.314, 메탄올)
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·2H2O로서)
계산치(%) C: 56.15 H: 5.78 N: 16.90
실측치(%) C: 55.45 H: 5.80 N: 17.30
실시예 65
4-((3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-[(3S,4R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (3S,4R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸피롤리딘(Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 883-887)을 이용하여 제조하였다.
미황색 결정 융점 191∼201℃
공정 2
4-((3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 46(공정 2)과 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-[(3S,4R)-3-(t-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다. 단, 추출은 클로로포름-메탄올 혼액(10:1)으로 행하였다.
담황색 결정 융점 148∼155℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(3H, d), 1.65-1.85(1H, m), 2.10-2.40(2H, m), 2.23(3H, s), 2.60-2.90(3H, m), 3.71(1H, d), 3.83(1H, d), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.93(1H, d), 8.13(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 66
4-[(3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 63과 동일한 방법으로 4-((3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 65)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 153∼156℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H, d), 2.00-2.50(4H, m), 2.11(6H, s), 2.23(3H, s), 2.60-2.70(2H, m), 3.66(1H, d), 3.78(1H, d), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.89(1H, d), 8.13(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.46(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 67
(-)-4-[(3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 66)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 164∼174℃(분해)
[α]D 20: -2.43°(c=0.493, 메탄올)
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·0.5H2O로서)
계산치(%) C: 58.53 H: 5.55 N: 17.62
실측치(%) C: 58.50 H: 5.73 N: 17.38
실시예 68
(-)-4-[(S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-{(S)-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘(참고예 30)을 이용하여 제조하였다.
황색 결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H, s), 1.60-1.90(2H, m), 2.00-2.70(4H, m), 2.36(3H, s), 2.86(3H, s), 3.79(2H, s), 4.80(1H, br), 7.09(1H, s), 7.18(1H, d), 7.24(2H, s), 7.89(1H, d), 8.02(1H, s), 8.04(1H, d), 8.15(1H, s), 8.57(1H, d), 8.65(1H, s), 9.31(1H, s), 9.42(2H, s)
공정 2
(-)-4-[(S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1에서 얻어진 4-{(S)-3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피롤리딘-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 0.99 g을 디클로로메탄 15 ㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 20% 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 0.70 g을 연주황색 결정으로서 얻었다.
융점 142∼149℃(분해)
[α]D 20: -7.14°(c=1.007, 메탄올)
원소 분석치(C29H29F3N8O·HCl·0.6H2O로서)
계산치(%) C: 66.75 H: 5.31 N: 19.54
실측치(%) C: 66.78 H: 5.30 N: 19.37
실시예 69
(-)-4-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
공정 1
4-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 63과 동일한 방법으로 4-((S)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 55)를 이용하여 제조하였다.
황색 결정
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, d), 1.99(1H, t), 2.10-2.30(1H, m), 2.30(3H, s), 2.35(2H, d), 2.37(3H, s), 2.60-2.80(3H, m), 3.69(2H, s), 7.08(1H, s), 7.19(1H, d), 7.24(1H, s), 7.27(1H, s), 7.87(1H, s), 7.97(1H, d), 8.05(1H, d), 8.14(1H, s), 8.58(1H, d), 8.65(1H, s), 9.32(1H, s), 9.43(2H, s)
공정 2
(-)-4-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 공정 1에서 얻어진 4-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드를 이용하여 제조하였다.
황색 결정 융점 187∼193℃
[α]D 20: -5.27°(c=0.379, 메탄올)
원소 분석치(C30H31F3N8O·HCl·2.6HN2O로서)
계산치(%) C: 54.60 H: 5.68 N: 16.98
실측치(%) C: 54.46 H: 5.46 N: 16.81
실시예 70
4-((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 63과 동일한 방법으로 4-((R)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 56(공정 1))을 이용하여 제조하였다.
황색 분말 융점 246∼249℃(분해)
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, d), 1.99(1H, t), 2.10-2.30(1H, m), 2.30(3H, s), 2.35(2H, d), 2.36(3H, s), 2.60-2.80(3H, m), 3.69(2H, s), 7.08(1H, s), 7.19(1H, d), 7.24(2H, d), 7.87-8.07(3H, m), 8.14(1H, s), 8.57(1H, d), 8.65(1H, s), 9.31(1H, s), 9.43(2H, s)
실시예 71
(+)-4-((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 70)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 186∼194℃
[α]D 20: + 5.42°(c=0.369, 메탄올)
원소 분석치(C30H31F3N8O·HCl·0.4C2H5OH·2H2O로서)
계산치(%) C: 54.77 H: 5.88 N: 17.04
실측치(%) C: 55.04 H: 5.65 N: 16.74
실시예 72
4-{4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
공정 1
4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온
4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 403 ㎎ 및 브롬화나트륨 525 ㎎에 무수 N,N-디메틸포름아미드 0.8 ㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 무수 아세톤 1.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 더 교반한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 불용물은 무수 아세톤 0.8 ㎖로 3회 세정하고, 얻어진 미황색 용액은 다음 반응에 이용하였다.
공정 2
4-{4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-(피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(참고예 32) 1.22 g의 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 현탁액에 탄산수소칼륨 222 ㎎을 첨가하여 공정 1에서 얻어진 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온의 아세톤 용액을 실온 교반하에서 적하하였다. 실온에서 10시간 교반한 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 5회 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.00 g을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.12(3H, s), 2.37(3H, s), 2.55(8H, br), 3.36(2H, s), 3.72(2H, s), 7.09(1H, br), 7.19(1H, d), 7.24(2H, br), 7.92(1H, s), 7.94(1H, d), 8.05(1H, d), 8.14(1H, s), 8.57(1H, d), 8.65(1H, s), 9.31(1H, s), 9.43(2H, s)
실시예 73
4-{4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-{4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 72)를 이용하여 제조하였다. 단, 얻어진 조결정은 메탄올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 218∼226℃(분해)
원소 분석치(C33H31F3N8O4·HCl·3H2O로서)
계산치(%) C: 56.86 H: 4.63 N: 16.07
실측치(%) C: 56.55 H: 4.70 N: 16.14
실시예 74
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(4-피리딜)티아졸-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-[4-메틸-3-(티오우레이도)페닐]벤즈아미드(참고예 33) 697 ㎎에 에탄올 3 ㎖, 물 1.5 ㎖, 1N 염산 1.5 ㎖를 순차 첨가하고, 65℃의 유욕에서 가온하였다. 거기에 4-(브로모아세틸)피리딘 브롬화수소산염(J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1137-1141) 421 ㎎의 수용액 6 ㎖를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 물로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 701 ㎎을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 226∼227℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.17(3H, s), 2.20-2.60(8H, m), 2.28(3H, s), 3.69(2H, s), 7.22(1H, d), 7.37(1H, dd), 7.68(1H, s), 7.94(2H, d), 7.94(1H, d), 8.26(1H, d), 8.28(1H, s), 8.58(2H, d), 8.70(1H, d), 9.51(1H, s), 10.44(1H, s)
실시예 75
4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(4-피리딜)티아졸-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(4-피리딜)티아졸-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 74)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 186∼188℃
원소 분석치(C29H29F3N6OS·HCl·H2O로서)
계산치(%) C: 56.08 H: 5.19 N: 13.53
실측치(%) C: 56.37 H: 5.26 N: 13.25
실시예 76
4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 3-(디메틸아미노)아제티딘 2염산염(참고예 34)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
황색 결정 융점 169∼173℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.01(6H, s), 2.23(3H, s), 2.75-2.90(3H, m), 3.35-3.50(2H, m), 3.80(2H, s), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.83(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.10(1H, s), 9.29(1H, s), 9.45(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 77
4-[3-(디메틸메틸)아제티딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 76)를 이용하여 제조하였다.
담황색 결정 융점 159∼167℃(분해)
원소 분석치(C29H29F3N8O·HCl·H2O로서)
계산치(%) C: 56.45 H: 5.23 N: 18.16
실측치(%) C: 56.35 H: 5.04 N: 17.90
실시예 78
4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염(참고예 35)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
황색 결정 융점 159∼164℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.50(1H, m), 1.80-2.00(1H, m), 2.00-2.70(7H, m), 2.10(6H, s), 2.23(3H, s), 3.78(2H, s), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.91(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.46(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 79
4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 78)를 이용하여 제조하였다. 조결정은 이소프로판올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 114∼122℃(분해)
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·0.5i-PrOH·0.5H2O로서)
계산치(%) C: 58.61 H: 5.97 N: 16.67
실측치(%) C: 58.73 H: 5.87 N: 16.31
실시예 80
4-[(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염(참고예 36)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
황색 결정 융점 158∼163℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30-1.50(1H, m), 1.80-2.00(1H, m), 2.060-2.70(7H, m), 2.11(6H, s), 2.23(3H, s), 3.78(2H, s), 7.23(1H, d), 7.46(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.91(1H, d), 8.12(1H, d), 8.22(1H, d), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d), 9.11(1H, s), 9.29(1H, s), 9.46(2H, s), 10.41(1H, s)
실시예 81
4-[(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피롤리디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐]벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 80)를 이용하여 제조하였다. 조결정은 이소프로판올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 114∼122℃(분해)
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·0.5i-PrOH·0.2H2O로서)
계산치(%) C: 59.08 H: 5.86 N: 16.96
실측치(%) C: 59.02 H: 5.79 N: 16.62
실시예 82
4-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 (3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘 2염산염(참고예 37)을 이용하여 제조하였다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용하였다.
미황색 결정 융점 185∼188℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.13(6H, s), 2.24(3H, s), 2.30-2.90(5H, m), 3.20(3H, s), 3.60-3.90(3H, m), 7.24(1H, d), 7.48(1H, d), 7.52(1H, d), 7.89(1H, d), 8.14(1H, s), 8.24(1H, d), 8.25(1H, s), 8.58(1H, d), 9.11(1H, s), 9.30(1H, s), 9.46(2H, s), 10.42(1H, s)
실시예 83
4-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드 염산염
실시예 2와 동일한 방법으로 4-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(실시예 82)를 이용하여 제조하였다. 조결정은 이소프로판올로 세정하였다.
담황색 결정 융점 166∼170℃
원소 분석치(C31H33F3N8O·HCl·1.5H2O로서)
계산치(%) C: 55.56 H: 5.57 N: 16.72
실측치(%) C: 55.53 H: 5.19 N: 16.77
실시예 84
4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 문헌 1)과 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염(참고예 11)을 이용하여 제조한다.
실시예 85
4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]아닐린(특허 문헌 1)과 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 염산염(참고예 7)을 이용하여 제조한다.
실시예 86
4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드
실시예 47과 동일한 방법으로 4-(브로모메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(참고예 82)와 (S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 2염산염(참고예 35)을 이용하여 제조한다. 단, 탄산칼륨은 원료에 대하여 5당량 이용한다.
상기한 실시예 1 내지 실시예 86의 구조식에 대해서는 표 2에 나타낸다.
Figure 112006052114924-pct00026
Figure 112006052114924-pct00027
Figure 112006052114924-pct00028
Figure 112006052114924-pct00029
Figure 112006052114924-pct00030
Figure 112006052114924-pct00031
Figure 112006052114924-pct00032
Figure 112006052114924-pct00033
Figure 112006052114924-pct00034
Figure 112006052114924-pct00035
Figure 112006052114924-pct00036
Figure 112006052114924-pct00037
Figure 112006052114924-pct00038
Figure 112006052114924-pct00039
Figure 112006052114924-pct00040
시험예 1
세포 증식 억제 작용
10%(v/v) 소태아 혈청(FCS)(시그마사 제조)을 함유하는 RPMI-1640 배지(시그마 제조)(RPMI-1640/FCS)에서 계대(繼代)를 행하고, 대수 증식기에 있는 K562 세포(American Type Culture Collection사 제조)를 RPMI-1640/FCS 배지에서 5,000 세포/웰이 되도록, 또한 U937 세포(American Type Culture Collection사 제조)를 4,000 세포/웰이 되도록 96웰 플레이트(코스타사 제조)에 100 ㎕씩 파종하고, CO2 인큐베이터 내에서 밤새 배양하였다. 피검 약물을 시험 농도(0, 0.00001∼1 μM)의 1000배 농도로 디메틸술폭시드(DMSO)(nacalai tesque사 제조)로써 조제하여 RPMI-1640/FCS 배지에서 500배 희석한 후, 100 ㎕씩 첨가하여 CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 72시간 후, 생 세포수의 측정 시약인 Cell counting Kit-8(5 mmol/ℓ WST-8, 0.2 mmol/ℓ 1-메톡시 PMS, 150 mmol/ℓ NaCl)(Dojindo사 제조)을 20 ㎕씩 첨가하였다. CO2 인큐베이터 내에서 3시간 정색 반응 후, WST-8가 세포내 탈수소 효소에 의해 환원되어 생성되는 포르마잔의 450 ㎚에서의 흡광도를 멀티 라벨 카운터 ARVOsx(Wallac사 제조)로써 측정하였다.
0.1%의 DMSO를 함유하는 RPMI-1640/FCS 배지에서 72시간 CO2 인큐베이터 내에서 배양한 후의 세포가 파종되어 있는 부위의 흡광도를 세포 증식 억제 작용의 0%로 하고, 세포를 파종하지 않는 부위의 흡광도를 100%로 하여 log(저해율/(100-저해율))로 환산하여 log 농도값으로 플롯하여 IC50값(μM)을 산출하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
또한, 대조 약물로서는 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드(특허 문헌 1 참조)를 이용하였다.
Figure 112006052114924-pct00041
Figure 112006052114924-pct00042
Figure 112006052114924-pct00043
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 대조 약물에 비하여 매우 강한 세포 증식 억제 작용을 나타낸다. 또한, 시험예 1에서 이용한 K562 세포는 급성 전화를 일으킨 말기의 만성 골수성 백혈병 환자의 흉수에서 채취한 BCR-ABL 양성 세포이고, U937세포는 세망 육종 환자의 흉수에서 채취한 악성의 BCR-ABL 음성세포이다. 또한, 양 세포에 대한 세포 증식 억제 비율(U937 세포/K562 세포)을 보더라도 대조 약물에 비하여 안정성이 높은 약물(20배∼8000배 이상)인 것은 명백하다.
또한, 본 발명 화합물은 E255K 발현 세포에 대해서도 세포 증식 억제 작용이 확인되었기 때문에, 금후 발견되는 이변형 키나아제에 대해서도 충분한 자기 인산화 억제 작용을 기대할 수 있어 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 등의 질환 치료제로서 매우 유용하다.
제제예 1
정제(내복정)
처방 1정 80 ㎎ 중
실시예 1의 화합물 5.0 ㎎
옥수수 전분 46.6 ㎎
결정 셀룰로오스 24.0 ㎎
메틸셀룰로오스 4.0 ㎎
스테아르산마그네슘 0.4 ㎎
이러한 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 2
정제(내복정)
처방 1정 80 ㎎ 중
실시예 2의 화합물 5.0 ㎎
옥수수 전분 46.6 ㎎
결정 셀룰로오스 24.0 ㎎
메틸셀룰로오스 4.0 ㎎
스테아르산마그네슘 0.4 ㎎
이러한 비율의 혼합 분말을 통상의 방법에 의해 타정 성형하여 내복정으로 한다.
이상에 나타낸 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 BCR-ABL 티로신 키나아제의 저해 활성을 갖는 화합물이기 때문에, 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 인간을 포함한 포유동물에 대하여 BCR-ABL 티로신 키나아제 저해제, 만성 골수성 백혈병 치료제, 급성 골수성 백혈병 치료제, 급성 림프성 백혈병 치료제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 하기 (A), (B) 또는 (C)의 경우 중 어느 하나인 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure 112007091427903-pct00044
    (A)
    R1은 하기 (1) 내지 (3)의 기 중 어느 하나를 나타내고:
    (1) -CH2-R11[R11은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 옥소, -CH2-R111(R111은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있고, 1∼2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 더 치환되어 있어도 좋음],
    (2) -O-R12[R12는 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R121(R121은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음],
    (3) -CH=R13[R13은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R131(R131은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음];
    R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타내고;
    Het1은 하기 화학식 2 내지 화학식 8 중 어느 하나의 기를 나타내며;
    Figure 112007091427903-pct00045
    Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타내고(이러한 Het2는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋음);
    단, R11이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐(이러한 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐은 옥소, -CH2-R111(R111은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있고, 1∼2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 더 치환되어 있어도 좋음)이며, Het1이 화학식 6의 기이며, Het2가 피라지닐 또는 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피리딜인 화합물을 제외함;
    (B)
    R1은 -CH2-R14(R14는 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고;
    R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타내고;
    Het1은 하기 화학식 9 및 화학식 10 중 어느 하나의 기를 나타내며;
    Figure 112007091427903-pct00046
    Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타냄(이러한 Het2는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋음);
    (C)
    R1은 하기 (1) 내지 (3)의 기 중 어느 하나를 나타내고:
    (1) -CH2-R11[R11은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 옥소, -CH2-R111(R111은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있고, 1∼2개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 더 치환되어 있어도 좋음],
    (2) -O-R12[R12는 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R121(R121은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음],
    (3) -CH=R13[R13은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 질소 함유 포화 헤테로고리기는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 옥소, -CH2-R131(R131은 질소 함유 포화 헤테로고리기를 나타냄), 질소 함유 포화 헤테로고리기, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, 알킬, 알콕시카르보닐, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카르바모일, 모노알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일로 치환되어 있어도 좋음];
    R2는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카르바모일, 모노알킬카르바모일, 디알킬카르바모일 또는 시아노를 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 알콕시를 나타내고;
    Het1은 하기 화학식 9 및 화학식 10 중 어느 하나의 기를 나타내며;
    Figure 112007091427903-pct00047
    Het2는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 1,2-디히드로피리다지닐을 나타내고(이러한 Het2는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 알킬, 할로겐 또는 아미노로 치환되어 있어도 좋음);
    상기 알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10의 알킬이고;
    상기 알콕시의 알킬 부분은 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10개의 알킬이고; 그리고
    상기 아실은 탄소수 1∼11의 아실임.
  2. 제1항에 있어서, 하기 (1) 내지 (13)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    (1) 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (2) 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (3) 4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(3-피리딜)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (4) 4-(1-메틸피페라진-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[6-(5-피리미디닐)피리미딘-4-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (5) (-)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (6) 4-[(S)-2-(1-피롤리디닐메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (7) 4-[3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (8) 4-[(S)-3-(1-피롤리디닐)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (9) 4-{4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일메틸}-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (10) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(4-피리딜)티아졸-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (11) 4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (12) 4-[(S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (13) 4-[(3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드.
  3. 하기 (1) 내지 (38)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    (1) 3-디플루오로메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (2) 3-에틸-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (3) 4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (4) 3,5-디클로로-4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (5) 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
    (6) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (7) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
    (8) 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (9) 3-플루오로메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (10) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (11) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (12) 4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (13) 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (14) 4-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (15) 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (16) 4-[(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (17) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{3-[4-(5-브로모피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노]-4-메틸페닐}벤즈아미드,
    (18) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (19) 4-(1-피페라지닐메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (20) 4-(3-카르바모일피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (21) 4-[(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (22) 4-(3-카르바모일-4-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (23) 4-((S)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (24) 4-((R)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (25) 4-[(S)-3-(N,N-디에틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (26) 4-[(2R,4S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (27) 4-((S)-3-아미노피페리디노메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (28) 4-[(S)-3-(디메틸아미노)피페리디노메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (29) 4-((3S,4R)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (30) 4-[(3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-메틸피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (31) 4-[(S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (32) 4-((S)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (33) 4-((R)-3,4-디메틸피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (34) 4-[(3R, 4R)-3-(디메틸아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (35) 4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (36) 4-(1-메틸피페리딘-4-일리덴메틸)-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (37) 4-[(R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(3-피리딜)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드,
    (38) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일메틸]-3-트리플루오로메틸-N-{4-메틸-3-[4-(5-피리미디닐)피리미딘-2-일아미노]페닐}벤즈아미드.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 만성 골수성 백혈병 치료제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 급성 림프성 백혈병 치료제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재한 아미드 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 급성 골수성 백혈병 치료제.
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