JP7162741B2 - 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物 - Google Patents

新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物 Download PDF

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Description

[関連出願の相互参照]
本出願は、2018年8月27日付の韓国特許出願第10-2018-0100359号および2019年8月26日付の韓国特許出願第10-2019-0104641号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、BTK(Bruton’s Tyrosine Kinase)阻害剤として有用な新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関する。
ITK(Interleukin-2 Tyrosine Kinase)とBTK(Bruton’s Tyrosine Kinase)は、Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)、RLK(Resting Lymphocyte Kinase)およびBMX(Bone-Marrow tyrosine kinase gene on chromosome X)と共にTEC系の非受容体チロシンキナーゼの一種で、多様な免疫反応に作用する。
ITKは、T細胞だけでなく、NK細胞およびマスト(mast)細胞で発現し、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13およびIL-17などの重要なサイトカインの生産およびT-細胞の増殖に重要な役割を果たす(Schaeffer et al.Nat.Immune2001,2,1183;Fowell et al.Immunity,1999,11,399)。T細胞は、TCRシグナル伝達によって活性化され、活性化されたT細胞は、炎症性サイトカインの生成、B細胞およびマクロファージを活性化させてRAのような自己免疫疾患を誘発する(Sahu N.et al.Curr Top Med Chem.2009,9,690)。従来、T細胞がTh1細胞で活性化されてRA疾患が誘発されることが知られていたが、最近、Th1細胞だけでなく、Th17/TregがRAの病因として作用されることが報告された(J Leipe J. et al.Arthritis Rheum.2010,62,2876)。また、ITKは、既存の喘息などの免疫治療薬物のターゲットとして開発された事例があるが、RA治療剤として開発された事例はない(Lo H.Y Expert Opin Ther Pat.2010,20,459)。しかし、最近、ITK-/-マウスによってTh17とTreg細胞の発生を調節することが報告されているため、RA治療のターゲットとして十分な可能性を有している(Gomez-Rodriguez J.et al.J.Exp.Med.2014,211,529)。
ITK阻害剤PRN694を用いた研究で、RA疾患の代表的な炎症性サイトカインであるTNF-αが減少する研究などが報告されているため、ITK阻害を通じてTh17の発現を調節してRA治療剤としての開発可能性を確認することができた(Zhong Y.ey al.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY2015,290,5960)。
BTKは、初期B-細胞の発達だけでなく、成熟したB-細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調節剤として機能する。前記B-細胞は、抗原提示細胞(antigen-presenting cell)の表面にある抗原を認識するB細胞受容体(B cell receptor;BCR)により信号が伝達され、成熟した抗体生成細胞として活性化される。しかし、BCRによる異常なシグナル伝達はB-細胞の異常増殖および病理学的自己抗体の形成を引き起こし、これにより、癌、自己免疫および/または炎症性疾患を誘導することができる。したがって、B-細胞の異常増殖において、BTKが欠乏する場合、BCRによるシグナル伝達が遮断され得る。これにより、BTKの阻害はB-細胞媒介疾病過程を遮断することができるため、BTK阻害剤の使用はB-細胞媒介疾病の治療のための有用な接近であり得る。
また、BTKは、B-細胞以外にも、疾病と関連する他の細胞によっても発現することができる。一例として、BTKは、骨髄細胞でFc-ガンマシグナル伝達の重要な構成成分で、肥満細胞(mast cell)により発現する。具体的には、BTK-欠乏骨髄誘導される肥満細胞は、損傷を受けた抗原で誘導される脱顆粒を起こし、BTK活性の阻害はアレルギーおよび喘息などの病理学的な肥満細胞反応を治療するのに有用であることが知られている(Iwaki et al.J.Biol.Chem.2005 280:40261)。また、BTK活性がないXLA患者の単核球は刺激に続くTNFαの生成が減り、BTK阻害剤によりTNFα媒介炎症を抑制できることが知られている(Horwoodet al.J.Exp.Med.197:1603、2003参照)。
現在、BTKおよびITKを二重阻害する物質として開発された事例はないが、BTK阻害剤として、WO2008/039218においては、4-アミノピラゾロ[3,4-d]ピリミジニルピペリジン誘導体が開示されており、WO2015/061247においては、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリタジン化合物などのヘテロ化合物が開示されており、WO2014/055934においては、ピリミジニルフェニルアクリルアミド誘導体が開示されている。ITK阻害剤として、WO2005/066335においてはアミノベンズイミダゾール、WO2005/056785においてはピリドン、WO2002/050071においてはアミノチアゾール誘導体が開示されており、最近、WO2014/036016においてはベンズイミダゾール誘導体が開示されている。
そこで、本発明者は、新規化合物を研究した結果、現在まで報告されたBTK、ITK阻害剤とは異なる化学構造を有する化合物が優れたBTKおよびITK二重活性阻害効果を有することを確認して、本発明を完成した。本発明に属する化合物は、主にそれ自体でBTKおよびITK阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によりあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除してはいけない。
本発明は、BTK阻害剤として有用な新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物を提供することである。
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
[化学式1]
Figure 0007162741000001
上記化学式1中、
BはN、O、およびSで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を1個~3個含む5員または6員ヘテロ環であり、但し、前記5員または6員ヘテロ環はNを少なくとも1つ含み、
は水素、ハロゲン、炭素数1~4のアルキル、または炭素数1~4のハロアルキルであり、
およびXはそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
Lは結合、炭素数1~4のアルキレン、または-O-であり、
はシアノ;炭素数1~4のアルキル;炭素数6~10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1~4のアルキル、シアノで置換された炭素数1~4のアルキル、アミノで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のアルコキシで置換された炭素数1~4のアルキル、または-CO-(炭素数1~4のアルキル)で置換され、
Yは結合、-O-、-NH-、または-N(炭素数1~4のアルキル)-であり、
Aは、炭素数1~4のアルキル、
Figure 0007162741000002
または
Figure 0007162741000003
であり、
ここで、Rは炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のハロアルキル、炭素数2~4のアルケニル、炭素数2~4のハロアルケニル、炭素数2~4のアルキニル、または炭素数2~4のハロアルキニルである。
好ましくは、Bはチアゾール、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジン環であり、
は水素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである。
好ましくは、
およびXはいずれもCHであるか;
およびXのうちの一つはCFであり、他の一つはCHであるか;または
およびXのうちの一つはNであり、他の一つはCHである。
より好ましくは、
およびXはいずれもCHであるか;
はCHであり、XはCFであるか;
はCHであり、XはNであるか;または
はNであり、XはCHである。
好ましくは、Lは結合、メチレン、または-O-である。
好ましくは、Rはシアノ;メチル;フェニル;ピリジニル;モルホリノ;メチルで置換されたピペラジニル;エチルで置換されたピペラジニル;2-シアノエチルで置換されたピペラジニル;3-アミノプロピルで置換されたピペラジニル;2-メトキシエチルで置換されたピペラジニル;-CO-(メチル)で置換されたピペラジニル;非置換されたピペリジニル;またはメチルで置換されたピペリジニルである。
好ましくは、Yは結合、-O-、-NH-、または-N(メチル)-である。
好ましくは、Rは-CHCHCl、-CH=CH、-CH=CHCH、-CH=CHCl、-C≡CH、または-C≡CCHである。
好ましくは、前記化学式1で表される化合物は、下記化学式1-1で表される:
[化学式1-1]
Figure 0007162741000004
上記化学式1-1中、
は水素、炭素数1~4のアルキル、または炭素数1~4のハロアルキルであり、
およびXはそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
Lは結合、炭素数1~4のアルキレン、または-O-であり、
はシアノ;炭素数1~4のアルキル;炭素数6~10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1~4のアルキル、シアノで置換された炭素数1~4のアルキル、アミノで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のアルコキシで置換された炭素数1~4のアルキル、または-CO-(炭素数1~4のアルキル)で置換され、
Yは結合、-O-、-NH-、または-N(炭素数1~4のアルキル)-であり、
Aは炭素数1~4のアルキル、
Figure 0007162741000005
または
Figure 0007162741000006
であり、
ここで、Rは炭素数1~4のハロアルキル、炭素数2~4のアルケニル、炭素数2~4のハロアルケニル、または炭素数2~4のアルキニルである。
好ましくは、前記化学式1-1中、
は炭素数1~4のアルキルであり、
およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは結合、炭素数1~4のアルキレン、または-O-であり、
はシアノ;炭素数1~4のアルキル;炭素数6~10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1~4のアルキル、シアノで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のアルコキシで置換された炭素数1~4のアルキル、または-CO-(炭素数1~4のアルキル)で置換され、
Yは結合、-O-、-NH-、または-N(炭素数1~4のアルキル)-であり、
Aは
Figure 0007162741000007
または
Figure 0007162741000008
であり、
ここで、Rは炭素数2~4のアルケニル、または炭素数2~4のアルキニルである。
さらに好ましくは、前記化学式1で表される化合物は、下記化学式1-2で表される:
[化学式1-2]
Figure 0007162741000009
上記化学式1-2中、
は水素、またはハロゲンであり、
およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは炭素数1~4のアルキレンであり、
はモルホリノであり、
Yは-NH-であり、
Aは
Figure 0007162741000010
であり、
ここで、Rは炭素数2~4のアルケニルである。
さらに好ましくは、前記化学式1で表される化合物は、下記化学式1-3で表される:
[化学式1-3]
Figure 0007162741000011
上記化学式1-3中、
およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは炭素数1~4のアルキレンであり、
はモルホリノであり、
Yは-NH-であり、
Aは
Figure 0007162741000012
であり、
ここで、Rは炭素数2~4のアルケニルである。
さらに好ましくは、前記化学式1で表される化合物は、下記化学式1-4で表される:
[化学式1-4]
Figure 0007162741000013
上記化学式1-4中、
およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは炭素数1~4のアルキレンであり、
はモルホリノであり、
Yは-NH-であり、
Aは
Figure 0007162741000014
であり、
ここで、Rは炭素数2~4のアルケニルである。
また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成される酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なく使用することができる。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性であり、無害の有効作用を有する濃度であり、この塩に起因した副作用が化学式1で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。
前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸(maleic acid)、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸(fumaric acid)、マンデル酸、プロピオン酸(propionic acid)、クエン酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、グリコール酸(glycollic acid)、グルコン酸(gluconic acid)、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸(glutaric acid)、グルクロン酸(glucuronic acid)、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸(hydroiodic acid)などを用いることができ、これらに限定されない。好ましくは、前記塩は塩酸塩であってもよい。
また、塩基を用いて通常の方法により薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、上記化学式1で表される化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、不溶性化合物塩をろ過した後、濾液を蒸発、乾燥させて薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましい。
その他の薬学的に許容されない化学式1で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式1で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。
また、本発明に係る上記化学式1で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、それから製造可能な水和物などの溶媒和物および全ての立体異性体を制限なく含む。上記化学式1で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、当業界で公知の方法を用いて化学式1で表される化合物から製造することができる。
また、本発明に係る上記化学式1で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造することができ、結晶形態で製造する場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では上記化学式1で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明に係る上記化学式1で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を全て含む。
前記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は、以下の通りである:
1)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
2)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
3)1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
4)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
5)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
6)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
7)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
8)1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
9)(E)-1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
10)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
11)1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
12)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
13)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
14)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
15)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
16)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
17)1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
18)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
19)1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
20)(S)-1-(3-((4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
21)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
22)(S)-1-(3-((4-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
23)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
24)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
25)(R)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
26)(S)-1-(3-(メチル(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
27)N-(1-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アクリルアミド
28)1-(6-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
29)1-(6-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
30)1-(6-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン
31)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
32)(S)-1-(3-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
33)(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
34)(S)-3-(4-((2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル
35)(S)-1-(3-((4-メチル-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
36)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
37)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
38)(S)-2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)イソニコチノニトリル
39)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
40)(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オン
41)(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
42)(S)-1-(3-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
43)(S)-1-(3-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
44)5-メチル-N-(6-メチル-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
45)(S)-3-クロロ-1-(3-(6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
46)(S,E)-3-クロロ-1-(3-(6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
47)(S)-1-(3-(4-((4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
48)(S)-1-(3-(6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
49)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
50)(S)-1-(3-(6-(5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
51)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
52)(S)-1-(3-(3-フルオロ-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
53)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、および
54)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
また、本発明は、前記化学式1で表される化合物は、一例としてAが炭素数1~4のアルキルでない場合、下記反応式1により前記化学式1で表される化合物を製造することができる。
[反応式1]
Figure 0007162741000015
上記反応式1中、A’は
Figure 0007162741000016
または
Figure 0007162741000017
であり、A’’は
Figure 0007162741000018
または
Figure 0007162741000019
であり、残りは先に定義した通りである。
前記段階1-1は、前記化学式1-1で表される化合物と前記化学式1-2で表される化合物を反応させて、前記化学式1-3で表される化合物を製造する段階である。前記反応がアミン置換反応の場合、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましく、前記反応が2級アルコールによるアルキルクロリドの加溶媒分解反応の場合、塩基の存在下で行うことが好ましい。
前記段階1-2は、前記化学式1-3で表される化合物と前記化学式1-4で表される化合物を反応させて、前記化学式1-5で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミン置換反応であり、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。
前記段階1-3は、前記化学式1-5で表される化合物で保護基(BOC;tert-butyloxycarbonyl protecting group)を除去し、前記化学式1-6で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、保護基を除去可能な酸条件下で行うことが好ましい。
前記段階1-4は、前記化学式1-6で表される化合物と前記化学式1-7で表される化合物を反応させて、前記化学式1で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であり、塩基の存在下で行うことが好ましい。
また、前記反応式1中、各置換基に応じて保護基によって保護する反応と保護基を外す反応を追加することができる。
また、本発明は、前記化学式1で表される化合物のうち、Lがメチレンであり、Aが炭素数1~4のアルキルでない場合、一例として、下記反応式2により前記化学式1で表される化合物を製造することができる。
[反応式2]
Figure 0007162741000020
上記反応式2中、各置換基に対する説明は先に定義した通りである。
前記段階2-1は、前記化学式2-1で表される化合物と前記化学式1-2で表される化合物を反応させて、前記化学式2-2で表される化合物を製造する段階である。前記反応がアミン置換反応の場合、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましく、前記反応が2級アルコールによるアルキルクロリドの加溶媒分解反応の場合、塩基の存在下で行うことが好ましい。
前記段階2-2は、前記化学式2-2で表される化合物と前記化学式2-3で表される化合物を反応させて、前記化学式2-4で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であり、アミド化試薬存在下で行うことが好ましい。
前記段階2-3は、前記化学式2-4で表される化合物と前記化学式1-4で表される化合物を反応させて、前記化学式2-5で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミン置換反応であり、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。
前記段階2-4は、前記化学式2-5で表される化合物で保護基(BOC)を除去し、ケトンを還元させて、前記化学式2-6で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、酸条件下で行うことが好ましい。
前記段階2-5は、前記化学式2-6で表される化合物と前記化学式1-7で表される化合物を反応させて、前記化学式1で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であり、塩基の存在下で行うことが好ましい。
また、前記反応式2中、各置換基に応じて保護基によって保護する反応と保護基を外す反応を追加することができる。
また、本発明は、前記化学式1で表される化合物のうち、Aが炭素数1~4のアルキルである化合物は、前記反応式1の段階1-1で前記化学式1-2で表される化合物の代わりに
Figure 0007162741000021
で表される化合物を使用したことを除いて、前記反応式1の段階1-1および段階1-2と同様の方法を用いて製造することができる。
上述した各段階の製造方法は後述する実施例でさらに具体化される。
また、本発明は、前記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分とするITKおよびBTK阻害作用が有益な自己免疫疾患または癌疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
この時、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、小児期糖尿病、乾癬、アフタ性口内炎、慢性甲状腺炎、一部後天性再生不良性貧血、一次性肝硬変、潰瘍性大膓炎、ベーチェット病、クローン病、珪肺症、アスベストーシス、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症、グレーブス病、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、側頭動脈炎、ウィルソン病、喘息、またはファンコーニ症候群であり、
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部B-細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫である。
本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変更される全ての行為を意味する。
本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態で剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明に係る化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームで剤形化することができる。
本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明の化合物を、1日0.0001~100mg/kg(体重)、好ましくは0.001~100mg/kg(体重)で投与するのが良い。投与は、1日1回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与され得る。
投与方法により、前記薬学的組成物は、本発明の化合物を0.001~99重量%、好ましくは0.01~60重量%含有することができる。
本発明に係る薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、およびヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与の全ての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管(intracerbroventricular)注射によって投与される。
本発明の化学式1で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、自己免疫疾患または癌疾患の予防または治療に有用に使用することができる。
以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示したものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。
実施例1:1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階1-1:(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)(モルホリノ)メタノンの製造
Figure 0007162741000022
2,6-ジクロロイソニコチン酸(10.0g、1.0eq)をジメチルホルムアミド(100.0mL)に溶解した後、1,1-カルボニルジイミダゾール(1.0g、1.2eq)を加えた。窒素ガス下で1時間室温(25~30℃)で攪拌した後、モルホリン(5.4mL、1.2eq)を加えて、2時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル(200.0mL)と水(200.0mL)を加えて抽出し、水層を酢酸エチル(200.0mL)を用いて3回再抽出した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(13.0g、93.0%)を得た。
段階1-2:4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)モルホリンの製造
Figure 0007162741000023
段階1-1で得られた中間体(10.0g、1.0eq)をジクロロメタン(100.0mL)に溶解した後、窒素ガス下で0~10℃に冷却した。1Mボラン-テトラヒドロフラン(115.0mL、3.0eq)を徐々に滴下した。室温で12時間攪拌して反応を終了した。反応液を0~10℃に冷却した後、6N-塩酸水溶液(256.0mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、同じ温度で1時間攪拌した。10N-水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9~pH12に調整した後、ジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(8.1g、収率90.0%)を得た。
段階1-3:tert-ブチル3-((6-クロロ-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000024
段階1-2で得られた中間体(1.0g、1.0eq)に1,4-ジオキサン(10.0mL)を加えて溶解した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(465.8mg、0.2eq)、キサンホス(1.5g、0.4eq)を投入した。tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(780.0μl、1.0eq)を加えた後、炭酸ナトリウム(1.3g、3.0eq)を投入した後、12時間還流して反応を終了した。30℃以下に冷却した後、水(20.0mL)と酢酸エチル(20.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(900.0mg、収率54.1%)を得た。
段階1-4:tert-ブチル3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000025
段階1-3で得られた中間体(730.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(14.0mL)に溶解した。パラジウムアセテート(40.0mg、0.1eq)、キサンホス(204.7mg、0.2eq)、5-メチルシアノ-2-アミン(203.6mg、1.0eq)、炭酸セシウム(1.7g、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で150℃、30分間反応させた。酢酸エチル(10.0mL)、水(10.0mL)を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物(424.9mg、収率65.4%)を得た。30℃以下に冷却した後、水(15.0mL)と酢酸エチル(15.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EA100%)で精製して、表題化合物(564.0mg、収率65.0%)を得た。
段階1-5:N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000026
段階1-4で得られた中間体(500.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解した後、0~10℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1.6mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、1時間攪拌した。12N-水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9~12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(10.0mL)を加えて30分間結晶を生成させた。結晶はろ過した後、乾燥して、表題化合物(357.5mg、収率90.0%)を得た。
段階1-6:1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000027
段階1-5で得られた中間体(350.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(7.0mL)に溶解した後、水(7.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(226.8mg、3.0eq)を加えた後、0~10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(73.1μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(318.0mg、収率80.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.5(s、1H)、6.94(s、1H)、6.86-6.80(q、1H)、6.50-6.49(d、1H)、6.10-6.07(d、1H)、6.04(s、1H)、5.94(s、1H)、5.66-5.64(d、1H)、4.38-4.36(m、1H)、4.18-4.16(m、1H)、4.08-4.06(m、1H)、3.55(m、4H)、3.21(s、3H)、2.88-2.83(m、2H)、2.32(m、4H)、2.28(s、3H)、2.03(m、2H)、1.30(m、2H)
実施例2:1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000028
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率23.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.58-10.57(m、1H)、6.94(s、1H)、6.83-6.75(m、1H)、6.63-6.48(m、1H)、6.14-6.10(m、1H)、6.08(s、1H)、5.99-5.98(m、1H)、5.67-5.59(m、1H)、4.65-4.50(m、1H)、3.99-3.97(m、0.5H)、3.70-3.66(m、1.5H)、3.55(m、4H)、3.48(m、1H)、3.35(m、1H)、3.22(s、2H)、2.34-2.32(m、4H)、2.26-2.24(d、3H)、2.25(m、1H)、1.95-1.85(m、1H)
実施例3:1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000029
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(8.0mg、収率53.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.54(s、1H)、6.94(s、1H)、6.93-6.83(m、1H)、6.51-6.49(d、1H)、6.10(d、1H)、6.07(s、1H)、5.94(s、1H)、5.66-5.64(d、1H)、4.38-4.36(m、1H)、4.16(m、1H)、4.08-4.02(m、1H)、3.56(m、4H)、3.21(s、2H)、2.85(m、1H)、2.61(m、1H)、2.34-2.33(m、4H)、2.28(s、3H)、2.0(m、2H)、1.30-1.21(m、2H)
実施例4:(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000030
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率53.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.55-10.50(m、1H)、6.91-6.90(m、1H)、6.90-6.78(m、0.5H)、6.47-6.56(m、1.5H)、6.06-5.96(m、3H)、5.65-5.67(m、0.5H)、5.42-5.40(m、0.5H)、4.42-4.40(m、0.5H)、4.10-4.0(m、1H)、3.90-3.87(m、1.5H)、3.56(m、4H)、3.20(s、2H)、3.14-3.10(m、1H)、2.68-2.63(m、0.5H)、2.32(m、4H)、2.19(s、3H)、1.90-2.0(m、1H)、1.80(m、1H)、1.50-1.40(m、2.5H)
実施例5:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000031
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(13.0mg、収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.57(m、1H)、6.91-6.90(m、1H)、6.80-6.85(m、0.5H)、6.70-6.40(m、1.5H)、6.10-5.96(m、3H)、5.65-5.63(d、0.5H)、5.42-5.40(d、0.5H)、4.42-4.40(m、0.5H)、4.10-4.0(m、1H)、3.90-3.87(m、1.5H)、3.56(m、4H)、3.20(s、2H)、3.14-3.10(m、1H)、2.68-2.63(m、0.5H)、2.32(m、4H)、2.19(s、3H)、1.90-2.0(m、1H)、1.80(m、1H)、1.50-1.40(m、2.5H)
実施例6:(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000032
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(R)3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率58.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.7(m、1H)、6.94(s、1H)、6.83-6.75(m、1H)、6.63-6.47(m、1H)、6.14-6.10(m、2H)、6.09-3.08(m、1H)、5.67-5.59(m、1H)、4.67-4.50(1H)、3.97-3.96(m、0.5H)、3.70(m、1.5H)、3.55-3.54(m、4H)、3.40(m、1H)、3.38(m、1H)、3.22(s、2H)、2.32(m、4H)、2.26-2.24(d、3H)、2.20(m、1H)、1.95-1.80(m、1H)
実施例7:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000033
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.7(m、1H)、6.94(s、1H)、6.83-6.75(m、1H)、6.63-6.47(m、1H)、6.14-6.10(m、2H)、6.09-3.08(m、1H)、5.67-5.59(m、1H)、4.67-4.50(1H)、3.97-3.96(m、0.5H)、3.70(m、1.5H)、3.55-3.54(m、4H)、3.40(m、1H)、3.38(m、1H)、3.22(s、2H)、2.32(m、4H)、2.26-2.24(d、3H)、2.20(m、1H)、1.95-1.80(m、1H)
実施例8:1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階8-1:メチル6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000034
メチル2,4-ジクロロピリミジン-6-カルボキシレート(500mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)、tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.5eq)を入れて80℃で1時間攪拌した。反応が終了すると30℃以下に冷却して水(100.0mL)とジクロロメタン(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(640.0mg、収率74.0%)を得た。
段階8-2:tert-ブチル3-((2-クロロ-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000035
段階8-1で得られたメチル6-((1-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(640.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、1,5,7-トリアザビシクロ[4,4,0]デカ-5-エン(0.3eq)、モルホリン(1.2eq)を入れて60℃で3時間攪拌した。反応が終了すると水(200.0mL)とジクロロメタン(200.0mL)を加えた後、抽出した。分離された無有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製して、表題化合物(470.0mg、収率63.7%)を得た。
段階8-3:tert-ブチル3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000036
段階8-2で得られたtert-ブチル3-((2-クロロ-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(450.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2-アミノ-5-メチルチアゾール(1.2eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(160℃、30min)。反応が終了すると水(200.0mL)と酢酸エチル(200.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製して、表題化合物(410.0mg、収率76.6%)を得た。
段階8-4:N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-6-(モルホリノメチル)-N-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造
Figure 0007162741000037
段階8-3で得られたtert-ブチル3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(250.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、0.9Mボラン-テトラヒドロフラン溶液(5.0eq)を入れて、50℃で5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、6N塩酸水溶液(5.0eq)を入れて、50℃で12時間攪拌した。再び反応液を0℃に冷却した後、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12を合わせた後、ジクロロメタン(200.0mL)と水(200.0mL)を用いて抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(40.0mg、収率20.9%)を得た。
段階8-5:1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000038
段階8-4で得られたN-(5-メチルチアゾール-2-イル)-6-(モルホリノメチル)-N-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(50.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(1.6mL)と水(0.4mL)に溶かした後、重炭酸ナトリウム(3.0eq)、アクリロイルクロリド(1.1eq)を入れて、0℃で30分間攪拌した。反応が終了すると水(50.0mL)と酢酸エチル(50.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=3:1)で精製して、表題化合物(7.0mg、収率12.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.95(s、1H)、6.40-6.46(m、3H)、6.18(s、1H)、5.69-5.74(m、1H)、3.91-4.10(m、1H)、3.76(s、2H)、3.50-3.75(m、8H)、2.46-2.56(m、6H)、2.36(s、3H)
実施例9:(E)-1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000039
実施例8の8-5段階でアクリロイルクロリドの代わりにクロトニルクロリドを使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で、表題化合物(5.0mg、収率8.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.94-7.00(m、3H)、6.18(s、1H)、6.13-6.16(m、2H)、4.3(s、1H)、3.75(s、2H)、3.61-3.73(m、8H)、2.56(s、4H)、2.29-2.36(m、5H)、1.86-1.91(m、3H)
実施例10:(1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階10-1:tert-ブチル3-((6-クロロ-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000040
ジメチルホルムアミド(10.0ml)にtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、1.0eq)を溶解した後、t-ブトキシカリウム(1.4g、1.5eq)を加えて、30分間攪拌した。実施例1の段階1-2で得られた中間体(2.0g、1.0eq)を加えた後、60~80℃で4時間攪拌した。30℃以下に冷却した後、水(40.0mL)と酢酸エチル(40.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(1.8g、収率55.3%)を得た。
段階10-2:(1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000041
実施例1の段階1-3で得られた中間体の代わりに段階10-1で得られた中間体を使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(13.2mg、収率65.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.18(s、1H)、6.62(m、1H)、6.53(s、1H)、6.04(m、1H)、5.65(s、1H)、5.58(m、1H)、5.20(s、1H)、4.44(s、2H)、3.99(m、1H)、3.71(m、2H)、3.57(m、4H)、3.50-3.49(m、2H)、2.42(m、4H)、2.04(m、2H)
実施例11:1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000042
実施例10の段階10-1でtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(8.5mg、収率65.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.9(s、1H)、7.00(s、1H)、6.86-6.80(m、1H)、6.53(s、1H)、6.20(s、1H)、6.11-6.08(d、1H)、5.68-5.65(d、1H)、5.36-5.32(m、1H)、4.03(m、1.5H)、3.90(m、1.5H)、3.50(m、4H)、3.45(m、2H)、3.40(s、2H)、2.34(m、4H)、2.31(s、3H)、2.08-2.06(m、2H)、1.61-1.59(m、2H)
実施例12:1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000043
実施例10の段階10-1でtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(9.5mg、収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.994-10.92(m、1H)、7.00-6.99(m、1H)、6.95-6.85(m、0.5H)、6.53(s、1H)、6.60-6.5(m、0.5H)、6.15-6.13(m、1H)、6.10-5.96(m、1H)、5.74(d、0.5H)、5.43-5.45(d、0.5H)、5.25-5.15(m、1H)、4.01-3.95(m、0.5H)、3.90-3.75(m、2H)、3.70(m、0.5H)、3.55(m、4H)、3.40(s、2H)、2.34(m、4H)、2.37-2.20(s、3H)、2.09-2.04(m、1.5H)、1.97-1.78(m、2.5H)、1.50(m、1H)
実施例13:(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの製造
段階13-1:(R)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000044
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1の段階1-3、1-4、1-5と同様の方法で、表題化合物(150.0mg、収率75.0%)を得た。
段階13-2:(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの製造
Figure 0007162741000045
2-ブチン酸(21.6mg、1.0eq)をジメチルアミド(1.0mL)に溶解した後、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(97.3mg、1.0eq)を加えて、30分間攪拌した。段階13-1で得られた中間体(100.0mg、1.0eq)を加えて、トリエチルアミン(53.5μl、1.5eq)を加えた後、1時間攪拌した。水(1.0mL)と酢酸エチル(1.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(64.0mg、収率55.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.59-10.58(d、1H)、6.95-6.94(m、1H)、6.84-6.79(m、1H)、6.10(m、1H)、5.99-5.97(m、1H)、4.57-4.56(m、1H)、3.85-3.65(m、2H)、3.55(m、4H)、3.45-3.35(m、4H)、3.20(s、2H)、3.30(m、4H)、2.26(s、3H)、2.25-2.15(m、2H)、2.0(d、3H)
実施例14:1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの製造
Figure 0007162741000046
実施例13の段階13-1でtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例13と同様の方法で、表題化合物(58.6mg、収率50.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.03(s、1H)、6.11(s、1H)、5.96(s、1H)、4.56-4.54(d、1H)、4.42-4.40(d、1H)、3.73-3.71(m、4H)、3.33(s、2H)、3.30(m、1H)、2.93(m、1H)、2.45(m、4H)、2.38(s、3H)、1.47-1.40(m、1H)
実施例15:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000047
実施例10の段階10-1でtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(496.0mg、収率50.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.95(m、1H)、6.99-6.98(m、1H)、6.75-6.85(m、0.5H)、6.50(s、1H)、6.4-6.5(m、0.5H)、5.74-5.65(d、1H)、6.45-6.43(d、1H)、5.24-5.15(m、1H)、4.02-4.00(m、0.5H)、3.82-3.81(m、2H)、3.78(m、0.5H)、3.55(m、4H)、3.50(m、0.5H)、3.15-3.14(d、2H)、2.32(m、4H)、2.27-2.24(d、3H)、2.06-1.96(m、1.5H)、1.78-1.72(m、2.5H)、1.51(m、1H)
実施例16:(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000048
実施例10の段階10-1でtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(R)3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率55.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.95(m、1H)、6.99-6.98(m、1H)、6.75-6.85(m、0.5H)、6.50(s、1H)、6.4-6.5(m、0.5H)、5.74-5.65(d、1H)、6.45-6.43(d、1H)、5.24-5.15(m、1H)、4.09-4.00(m、0.5H)、3.82-3.81(m、2H)、3.78(m、0.5H)、3.56(m、4H)、3.50(m、0.5H)、3.15-3.14(d、2H)、2.32(m、4H)、2.27-2.25(d、3H)、2.04(m、1.5H)、1.87-1.72(m、2.5H)、1.51(m、1H)
実施例17:1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000049
実施例8の段階8-1でtert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに3-アミノ-1-tert-ブトキシ-カルボニルピペリジンを使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率17.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.25(s、1H)、6.56-6.65(m、1H)、6.25-6.39(m、2H)、5.53(s、0.5H)、5.22(s、0.5H)、4.26(s、1H)、4.09(s、1H)、3.77(s、4H)、3.72(s、0.5H)、3.27-3.37(m、4.5H)、2.54(s、4H)、2.40(s、3H)、2.14(s、1H)、1.85(s、1H)、1.66-1.67(m、2H)
実施例18:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの製造
Figure 0007162741000050
実施例13の段階13-1でtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例13と同様の方法で、表題化合物(12.1mg、収率68.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.18(s、1H)、6.53(s、1H)、5.87(s、1H)、5.85(s、1H)、4.44(s、2H)、3.71-3.47(m、8H)、2.78(m、1H)、2.42(m、4H)、2.30(s、3H)、1.87-1.58(m、4H)、1.80(s、3H)
実施例19:1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの製造
Figure 0007162741000051
実施例13の段階13-1でtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例13と同様の方法で、表題化合物(8.5mg、収率53.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.18(s、1H)、6.53(s、1H)、5.87(s、1H)、5.80(s、1H)、4.44(s、2H)、3.59-3.49(m、8H)、2.68(m、1H)、2.42(m、4H)、2.30(s、3H)、1.97-1.72(m、4H)、1.80(s、3H)
実施例20:(S)-1-(3-((4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階20-1:1-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)ピペラジンの製造
Figure 0007162741000052
実施例1の段階1-1でモルホリンの代わりにtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1の段階1-1、1-2と同様の方法で、表題化合物(11.0.収率86.0%)を得た。
段階20-2:1-(4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンの製造
Figure 0007162741000053
段階20-1で得られた中間体(1.0g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した後、トリエチルアミン(1.1mL、2.0eq)を加えた。アセチルクロリド(434.6μl、1.5eq)を加えて6時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチル(10.0mL)と水(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(1.0g、収率85.5%)を得た。
段階20-3:(S)-1-(3-((4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000054
実施例1の段階1-2で得られた中間体の代わりに実施例20の段階20-2で得られた中間体を使用し、段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(50.0mg、収率45.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.55(m、1H)、6.91-6.90(m、1H)、6.85-6.75(m、0.5H)、6.57-6.48(m、1.5H)、6.06-6.04(m、1.5H)、5.99-5.96(m、1.5H)、5.65-5.63(m、0.5H)、5.43-5.41(m、0.5H)、4.43-4.40(m、0.5H)、4.14-4.10(m、1H)、3.98-3.88(1.5H)、3.40(m、4H)、3.24(s、2H)、3.15-3.11(m、2H)、2.67(m、0.5H)、2.33-2.27(m、4H)、2.19(s、3H)、1.96(d、3H)、1.79(m、1H)、1.54-1.44(m、2.5H)
実施例21:(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階21-1:メチル(S)-6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000055
メチル2,4-ジクロロピリミジン-6-カルボキシレート(5.0g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(100.0mL)に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン(1.2eq)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.2eq)を入れて、80℃で1時間攪拌した。反応が終了すると30℃以下に冷却して水(500.0mL)とジクロロメタン(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、表題化合物(1.7g、収率19.3%)を得た。
段階21-2:tert-ブチル(S)-3-((2-クロロ-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000056
段階21-1で得られたメチル(S)-6-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(1.7g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(20.0mL)に溶かした後、1,5,7-トリアザビシクロ[4,4,0]デカ-5-エン(0.3eq)、モルホリン(1.2eq)を入れて、室温で3時間攪拌した。反応が終了すると水(200.0mL)とジクロロメタン(200.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製して、表題化合物(970.0mg、収率55.7%)を得た。
段階21-3:tert-ブチル3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000057
段階21-2で得られたtert-ブチル(S)-3-((2-クロロ-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(950.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(10.0mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2-アミノ-5-メチルチアゾール(1.2eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(160℃、30min)。反応が終了すると水(100.0mL)と酢酸エチル(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製して、表題化合物(900.0mg、収率80.0%)を得た。
段階21-4:(S)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-6-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造
Figure 0007162741000058
段階21-3で得られたtert-ブチル3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(500.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、0.9Mボラン-テトラヒドロフラン溶液(3.0eq)を入れて、50℃で5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、6N塩酸水溶液(5.0eq)を入れて、50℃で12時間攪拌した。再び反応液を0℃に冷却した後、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12を合わせた後、ジクロロメタン(200.0mL)と水(200.0mL)を用いて抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(270.0mg、収率69.8%)を得た。
段階21-5:(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000059
段階21-4で得られた(S)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-6-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(270.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(4.0mL)と水(1.0mL)に溶かした後、重炭酸ナトリウム(3.0eq)、アクリロイルクロリド(1.2eq)を入れて、0℃で30分間攪拌した。反応が終了すると水(100.0mL)とジクロロメタン(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製して、表題化合物(45.0mg、収率14.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.17(s、1H)、6.57-6.61(m、1H)、6.25-6.42(m、2H)、5.53(s、1H)、4.25(s、1H)、4.10(s、1H)、3.77(s、4H)、3.72(s、0.5H)、3.30-3.37(m、4.5H)、2.54(s、4H)、2.40(s、3H)、2.15(s、1H)、1.85(s、1H)、1.66-1.67(m、2H)
実施例22:(S)-1-(3-((4-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階22-1:1-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)-4-(2-メトキシエチル)ピペラジンの製造
Figure 0007162741000060
実施例20の段階20-1で得られた中間体(1.0g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した後、トリエチルアミン(1.1mL、2.0eq)を加えた。1-ブロモ-2-メトキシエタン(572.0μl、1.5eq)を加えて6時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチル(10.0mL)と水(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(711.1mg、収率60.0%)を得た。
段階22-2:(S)-1-(3-((4-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000061
実施例1の段階1-2で得られた中間体の代わりに実施例22の段階22-1で得られた中間体を使用し、段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率68.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):10.50(m、1H)、7.04-7.02(m、1.5H)、6.60(m、0.5H)、6.44-6.49(m、1H)、6.33-3.18(m、3H)、5.50-5.48(m、0.5H)、5.80(m、0.5H)、4.52-4.05(m、2H)、4.0-3.70(m、2H)、3.47(s、2H)、3.36(s、3H)、2.74-2.52(m、13H)、2.35(s、3H)、2.12-2.01(m、1H)、1.83(m、1H)、1.67(m、2H)
実施例23:(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
Figure 0007162741000062
実施例21の段階21-5でアクリロイルクロリドの代わりにブタ-2-インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(25.0mg、収率10.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.17(d、1H)、6.34(d、1H)、5.30(s、1H)、4.32-4.36(m、1H)、4.22(s、1H)、4.01(s、1H)、3.78(s、4H)、3.41-3.45(m、1H)、3.39(d、2H)、3.36(s、1H)、2.54(s、4H)、2.45(s、3H)、2.17(s、1H)、2.04(s、3H)、1.62-1.72(m、3H)
実施例24:(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007162741000063
実施例21の段階21-1でtert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率10.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):11.4(s、1H)、7.21(s、1H)、6.38-6.47(m、2H)、5.66-5.72(m、1H)、5.34(s、1H)、4.75-4.80(m、1H)、3.91(d、0.5H)、3.68-3.77(m、8H)、3.51(d、0.5H)、3.38(d、2H)、2.54(s、4H)、2.43(d、3H)、2.17-2.26(m、1H)、1.96-2.03(m、1H)
実施例25:(R)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007162741000064
実施例21の段階21-1でtert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(7.0mg、収率6.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.10(s、1H)、6.50-6.61(m、2H)、6.28-6.31(m、3H)、4.40(s、1H)、4.20(s、1H)、4.01(s、1H)、3.77(s、4H)、3.30-3.36(m、4H)、2.53(s、2H)、2.37(s、3H)、1.84(s、2H)、1.70(m、4H)
実施例26:(S)-1-(3-(メチル(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000065
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(145.0mg、収率60.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.62-10.60(m、1H)、6.92(s、1H)、6.91-6.81(m、0.5H)、6.66(m、0.5H)、6.22(s、1H)、6.09-5.99(m、2H)、5.66-5.64(m、0.5H)、5.50-5.48(m0.5H)、4.9(m、0.5H)、4.8(m、0.5H)、4.49-4.40(m、1H)、4.08-3.92(m、1H)、3.56(m、4H)、3.30(s、2H)、3.25-3.22(m、0.5H)、2.86(s、3H)、2.99-2.96(m、0.5H)、2.80-2.77(m、0.5H)、2.59-2.54(m、0.5H)、2.34(m、4H)、2.18(s、3H)、1.83-1.77(m、3H)、1.50(m、1H)
実施例27:N-(1-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アクリルアミドの製造
段階27-1:tert-ブチル(1-(6-クロロ-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
Figure 0007162741000066
4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)モルホリン(1.0g、3.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶かし、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(0.9g、3.8mmol)と炭酸セシウム(1.3g、3.8mmol)を加えた後、80℃で12時間還流攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(580mg、収率35%)を得た。
段階27-2:tert-ブチル(1-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの製造
Figure 0007162741000067
段階27-1で得られたtert-ブチル(1-(6-クロロ-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.5g、1.3mmol)を1,4-ジオキサン(9mL)に溶かした後、5-メチルチアゾール-2-アミン(0.2g、1.4mmol)、パラジウムアセテート(0.06g、0.3mmol)、キサントホス(0.3g、0.5mmol)、炭酸セシウム(1.2g、3.8mmol)を順次加えた後、マイクロ波機器で150℃で1時間反応させた。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(106mg、収率17%)を得た。
段階27-3:N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)-5-メチルチアゾール-2-アミンの製造
Figure 0007162741000068
段階27-2で得られたtert-ブチル(1-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.1g、0.2mmol)をジクロロメタン(11mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(229mg、3.0mmol)を加えて、20℃で2時間攪拌した。反応が終了すると1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7に調整し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し減圧濃縮して、表題化合物(195mg、収率100%)を得た。
段階27-4:N-(1-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アクリルアミドの製造
Figure 0007162741000069
段階27-3で得られたN-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)-5-メチルチアゾール-2-アミン(0.1g、0.2mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(2mL)に溶かした後、0℃に冷却して重炭酸ナトリウム(0.08g、1.0mmol)を加えた。アクリロイルクロリド(0.02mL、0.3mmol)を反応液に徐々に加えた後、0℃で10分間攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈した後、ブラインで洗浄し減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(33mg、収率37%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.02(s、1H)、6.30-6.32(m、1H)、6.15-6.20(m、1H)、6.01-6.10(m、1H)、5.60-5.62(m、1H)、5.41-5.45(m、1H)、4.35-4.38(m、2H)、4.15-4.20(m、1H)、3.78(s、4H)、3.38(s、2H)、3.07-3.12(m、2H)、2.45(s、4H)、2.37(s、3H)、2.10-2.12(m、2H)、1.50-1.60(m、2H)
実施例28:1-(6-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000070
実施例27の段階27-1でtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにtert-ブチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例27と同様の方法で、表題化合物(7mg、収率19%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.97(s、1H)、6.40-6.47(m、2H)、6.07-6.20(m、2H)、5.67-5.71(m、1H)、4.32-4.42(m、2H)、4.05-4.15(m、2H)、3.70(s、4H)、3.58-3.62(m、2H)、3.50(s、2H)、3.32(s、2H)、2.95-3.05(m、2H)、2.50-2.52(m、1H)、2.47(s、4H)、2.37(s、3H)、1.85-1.90(m、1H)
実施例29:1-(6-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オンの製造
Figure 0007162741000071
実施例27の段階27-1でtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメートの代わりにtert-ブチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボキシレートを使用し、段階27-4でアクリロイルクロリドの代わりにブタ-2-インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例27と同様の方法で、表題化合物(12mg、収率15%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.98(s、1H)、6.06-6.10(m、2H)、4.20-4.25(m、2H)、3.67(s、3H)、3.60-3.65(m、2H)、3.41-3.50(m、2H)、3.31-3.37(m、2H)、2.95-3.05(m、2H)、2.39-2.50(m、4H)、2.38(s、3H)、2.27-2.35(m、2H)、1.87-1.95(m、4H)、1.75-1.87(m、2H)
実施例30:1-(6-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000072
実施例1の段階1-3でtert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル6-アミノ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(5mg、収率11%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.95(s、1H)、6.40-6.46(m、2H)、6.25-6.30(m、1H)、6.18(m、1H)、5.69-5.74(m、1H)、3.82(s、2H)、3.72-3.77(m、2H)、3.65-3.70(m、2H)、3.10-3.12(m、1H)、2.39-2.50(m、4H)、2.36(s、3H)、1.87-1.95(m、4H)、1.85-1.87(m、2H)、1.60-1.62(m、2H)
実施例31:(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007162741000073
実施例21の段階21-2でモルホリンの代わりにピペリジンを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(1.0mg、収率1.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.05(s、1H)、6.50-6.63(m、2H)、6.21-6.28(m、2H)、5.70(s、0.5H)、5.54(s、0.5H)、4.50-4.70(m、1H)、4.20-4.40(m、4H)、3.31(s、2H)、3.20-3.30(m、4H)、2.36(s、3H)、1.33-1.72(m、10H)
実施例32:(S)-1-(3-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
Figure 0007162741000074
実施例21の段階21-2でモルホリンの代わりに1-エチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(0.5mg、収率1.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.06(s、1H)、6.50-6.63(m、1H)、6.19-6.28(m、2H)、5.71(s、0.5H)、5.54(s、0.5H)、4.20-4.44(m、1H)、3.51-3.60(m、1H)、3.37(s、2H)、3.27-3.32(m、1H)、2.52-2.57(m、4H)、2.41-2.46(m、4H)、2.36(s、3H)、1.66-1.84(m、8H)、1.08(t、3H)
実施例33:(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
段階33-1:tert-ブチル4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000075
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン(5.5g、1.0eq)をジメチルホルムアミド(50.0mL)に溶かした後、60%水素化ナトリウム(3.0eq)を入れて、0℃で10分間反応させた後、2,4,6-トリクロロピリジン(1.0eq)を入れて30分間反応させた。反応が終了すると水(500.0mL)と酢酸エチル(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(5.1g、収率53.7%)を得た。
段階33-2:2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジンの製造
Figure 0007162741000076
段階33-1で得られたtert-ブチル4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g、1.0eq)に4M塩酸-ジオキサン溶液(50.0mL)を入れて、室温で30分間反応させた。反応が終了すると反応液を0℃に冷却させた後、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12を合わせた後、水(250mL)と酢酸エチル(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(2.4g、収率68.2%)を得た。
段階33-3:2,6-ジクロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジンの製造
Figure 0007162741000077
段階33-2で得られた2,6-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン(2.4g、1.0eq)をメタノール(50.0mL)とジクロロメタン(50.0mL)に溶かした後、ホルムアルデヒド溶液(1.0eq)、酢酸(0.1eq)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.0eq)を入れて、室温で30分間反応させた。反応が終了すると水(500.0mL)とジクロロメタン(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(5.1g、収率89.8%)を得た。
段階33-4:tert-ブチル(S)-3-((6-クロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000078
段階33-3で得られた2,6-ジクロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン(2.0g、1.0eq)を1,4-ジオキサン(20.0mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2-アミノ-5-メチルチアゾール(1.2eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(150℃、30min)。反応が終了すると水(250.0mL)とジクロロメタン(250.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物(900.0mg、収率27.7%)を得た。
段階33-5:tert-ブチル(S)-3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000079
段階33-4で得られたtert-ブチル(S)-3-((6-クロロ-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(900.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(20.0ml)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2-アミノ-5-メチルチアゾール(1.1eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(160℃、2hr)。反応が終了すると水(250.0mL)と酢酸エチル(250.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物(300.0mg、収率28.3%)を得た。
段階33-6:(S)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000080
段階33-5で得られたtert-ブチル(S)-3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(300.0mg、1.0eq)に1.25M塩酸-メタノール溶液(5.0mL)を入れて、50℃で12時間反応させた。反応が終了すると反応液を0℃に冷却させた後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を使用してpH8~pH9に合わせた後、水(100.0mL)と酢酸エチル(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(150.0mg、収率62.5%)を得た。
段階33-7:(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000081
段階33-6で得られた(S)-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミン(130.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.4mL)と水(0.6mL)に溶かした後、重炭酸ナトリウム(3.0eq)、アクリロイルクロリド(1.2eq)を入れて、室温で1時間反応させた。反応が終了すると水(100.0mL)とジクロロメタン(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物(1.0mg、収率0.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.99(s、1H)、6.60-6.65(m、0.5H)、6.46-6.51(m、0.5H)、6.32(d、0.5H)、6.24(d、0.5H)、5.71(s、1H)、5.53-5.59(m、1H)、5.40(d、2H)、4.46(s、0.5H)、4.31(s、2H)、4.29(s、0.5H)、3.93(d、1H)、3.86(s、0.5H)、3.71(s、0.5H)、3.48(s、1H)、3.37-3.39(m、1H)、2.69(s、2H)、2.34(s、3H)、2.30(s、5H)、2.11(s、1H)、2.00(s、2H)、1.81(s、3H)、1.65(s、2H)
実施例34:(S)-3-(4-((2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル
段階34-1:3-(4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル
Figure 0007162741000082
実施例1の段階1-1でモルホリンの代わりに3-(ピペラジン-1-イル)プロパンニトリルを使用したことを除いて、実施例1の段階1-1、1-2と同様の方法で、表題化合物(7.1g、収率57.2%)を得た。
段階34-2:t-ブチル(S)-3-((4-((4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000083
実施例1の段階1-3で得られた中間体の代わりに段階34-1で得られた中間体を使用し、t-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1の段階1-3、1-4と同様の方法で、表題化合物(400mg、収率76.0%)を得た。
段階34-3:(S)-3-(4-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリルの製造
Figure 0007162741000084
段階34-2で得られたtert-ブチル(S)-3-((4-((4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(10.0mL)に溶かした後、室温でトリフルオロ酢酸(141.5μL、10.0eq)を加えて、反応物を室温で2時間反応させた。2.0M水酸化ナトリウム水溶液を使用して中性化させた後、反応物をジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物(65.0mg、収率77.6%)を得た。
段階34-4:(S)-3-(4-((2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリルの製造
Figure 0007162741000085
段階34-3で得られた(S)-3-(4-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル(65.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)と水(1.0mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(24.8mg、2.0eq)を加えて、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(24.0μL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物(25.0mg、収率34.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.89(d、1H)、6.84-6.79(m、1H)、6.55-6.50(m、1H)、6.20-6.03(m、2H)、5.47(d、1H)、4.61(d、1H)、4.38-4.30(m、1H)、4.29-4.18(m、1H)、4.09-3.97(m、2H)、3.34(s、3H)、2.83(t、1H)、2.61-4.24(m、14H)、2.19-2.11(m、1H)、1.97-1.88(m、1H)、1.71-1.55(m、1H)
実施例35:(S)-1-(3-((4-メチル-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000086
実施例1の段階1-3で4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)モルホリンの代わりに2,6-ジクロロ-4-メチルピリジンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15mg、収率21%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.94-6.98(m、1H)、6.45-6.50(m、1H)、6.20-6.25(m、1H)、5.97-6.00(m、1H)、5.75-5.85(m、1H)、5.47-5.51(m、1H)、4.22-4.40(m、2H)、3.78-3.96(m、2H)、3.70-3.72(m、1H)、3.27-3.40(m、2H)、2.36(s、3H)、2.21(s、3H)、1.85-1.90(m、1H)、1.75-1.80(m、1H)
実施例36:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階36-1:2,6-ジクロロ-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジンの製造
Figure 0007162741000087
(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)ボロン酸(0.5g、2.6mmol)を1,4-ジオキサン(13mL)と水(1.6mL)に溶かした後、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素(0.7g、1.6mmol)、炭酸カリウム(1.8g、13.0mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.1g、0.2mmol)を順次加えた後、110℃で2時間還流攪拌した。反応が終了すると減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(420mg、収率67%)を得た。
段階36-2:tert-ブチル(S)-3-((6-クロロ-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000088
段階36-1で得られた2,6-ジクロロ-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン(1.7g、7.1mmol)を1,4-ジオキサン(24mL)に溶かした後、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g、7.8mmol)、パラジウムアセテート(0.2g、0.7mmol)、キサントホス(0.8g、1.4mmol)、炭酸ナトリウム(2.3g、21.3mmol)を順次加えた後、100℃で12時間還流攪拌した。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)で精製して、表題化合物(280mg、収率15%)を得た。
段階36-3:tert-ブチル3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000089
段階36-2で得られたtert-ブチル(S)-3-((6-クロロ-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4g、2.3mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)に溶かした後、5-メチルチアゾール-2-アミン(0.1g、2.6mmol)、パラジウムアセテート(0.02g、0.2mmol)、キサントホス(0.1g、0.5mmol)、炭酸セシウム(0.9g、7.0mmol)を順次加えた後、マイクロ波機器で150℃で1時間反応させた。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(360mg、収率84%)を得た。
段階36-4:N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000090
段階36-3で得られたtert-ブチル3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.3mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.6mmol)を加えて、20℃で2時間攪拌した。反応が終了すると1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7に調整し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し減圧濃縮して、表題化合物(180mg、収率100%)を得た。
段階36-5:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000091
段階36-4で得られたN-(5-メチルチアゾール-2-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2,6-ジアミン(0.2g、0.4mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(2mL)に溶かした後、0℃に冷却して重炭酸ナトリウム(0.1g、1.1mmol)を加えた。アクリロイルクロリド(0.05mL、0.6mmol)を反応液に徐々に加えた後、0℃で10分間攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈した後、ブラインで洗浄し減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(19mg、収率25%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):8.49(m、2H)、7.45-7.48(m、1H)、7.20-7.25(m、1H)、6.78(s、1H)、6.40-6.59(m、1H)、6.18-6.30(m、1H)、5.50-5.85(m、3H)、4.34-4.48(m、1H)、4.15-4.30(m、2H)、4.85-4.89(m、1H)、3.83(s、2H)、3.31-3.70(m、3H)、2.32(s、3H)、2.10-2.15(m、1H)、1.80-1.85(m、1H)
実施例37:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000092
実施例36の段階36-1で3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素の代わりに2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素を使用したことを除いて、実施例36と同様の方法で、表題化合物(11mg、収率22%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):8.55(m、1H)、7.59-7.61(m、1H)、7.27-7.35(m、2H)、6.90-6.95(s、1H)、6.45-6.55(m、1H)、6.20-6.25(m、1H)、5.95-6.00(m、1H)、5.85-5.90(m、1H)、5.42-5.48(m、1H)、4.18-4.30(m、2H)、3.92(s、2H)、3.85-3.90(m、1H)、3.35-3.40(m、2H)、2.37(s、3H)、2.01-2.10(m、1H)、1.85-1.90(m、1H)
実施例38:(S)-2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)イソニコチノニトリルの製造
Figure 0007162741000093
実施例1の段階1-3で4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)モルホリンの代わりに2,6-ジクロロイソニコチノニトリルを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(11mg、収率22%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.95-7.02(m、1H)、6.20-6.45(m、3H)、5.50-5.75(m、1H)、4.95-5.05(m、1H)、4.17-4.28(m、1H)、3.80-4.10(m、1H)、3.50-3.78(m、3H)、2.37(s、3H)、2.10-2.15(m、1H)、1.80-1.87(m、1H)
実施例39:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000094
実施例1の段階1-3で4-((2,6-ジクロロピリジン-4-イル)メチル)モルホリンの代わりに2,6-ジクロロ-4-フェニルピリジンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(10mg、収率22%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.52-7.60(m、2H)、7.35-7.50(m、3H)、6.95-7.02(s、1H)、6.42-6.50(m、1H)、6.17-6.37(m、3H)、5.42-5.50(m、1H)、4.42-4.50(m、1H)、4.28-4.33(m、1H)、3.89-3.95(m、1H)、3.33-3.50(m、2H)、2.30(s、3H)、2.05-2.15(m、2H)、1.81-1.90(m、2H)
実施例40:(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オン
Figure 0007162741000095
実施例33の段階33-7でアクリロイルクロリドの代わりにプロピオロイルクロリドを使用したことを除いて、実施例33と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率8.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.40(s、1H)、6.97(s、1H)、5.74(d、1H)、5.55(d、1H)、4.31-4.40(m、2H)、4.16-4.21(m、1H)、4.24(d、1H)、3.82-3.87(m、1H)、2.67(s、2H)、2.35(t、3H)、2.30(s、6H)、1.94-1.99(m、3H)、1.83-1.89(m、4H)、1.65-1.74(m、3H)
実施例41:(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
Figure 0007162741000096
実施例33の段階33-7でアクリロイルクロリドの代わりにブタ-2-インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例33と同様の方法で、表題化合物(40.0mg、収率34.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):10.4(s、1H)、6.99(s、1H)、5.73(s、0.5H)、5.71(s、0.5H)、5.55(d、0.5H)、5.53(d、0.5H)、4.35-4.49(m、1H)、4.28-4.29(m、1H)、4.24(d、1H)、3.82-3.86(m、1H)、3.33-3.47(m、2H)、2.70(s、2H)、2.38(d、3H)、2.30(s、3H)、2.21-2.26(m、3H)、2.09-2.13(m、1H)、2.00(s、2H)、1.80-1.83(m、2H)、1.78(s、3H)、1.61-1.67(m、2H)
実施例42:(S)-1-(3-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾールl-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000097
実施例22の段階22-1で1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりにヨードエタンを使用したことを除いて、実施例22と同様の方法で、表題化合物(50.0mg、収率25.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOH):6.89-6.88(m、1H)、6.85-6.45(m、1H)、6.20-6.02(m、3H)、5.80(m、0.5H)、5.45(m、0.5H)、4.60(m、0.5H)、4.4-4.2(m、1H)、4.15-4.00(1.5H)、3.40(s、2H)、2.82-2.80(m、2H)、2.50(m、7H)、2.40(m、2H)、2.27(s、3H)、2.20-2.10(m、1H)、1.92-1.80(m、1H)、1.66-1.59(m、3H)、1.10-1.07(t、3H)
実施例43:(S)-1-(3-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾールl-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000098
実施例22の段階22-1で1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりにヨードメタンを使用したことを除いて、実施例22と同様の方法で、表題化合物(61.0mg、収率21.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.53-10.49(m、1H)、6.91(m、1H)、6.80-6.70(m、0.5H)、6.54-6.46(m、1.5H)、6.07-5.95(m、3H)、5.65-5.63(m、0.5H)、5.42-5.40(m、0.5H)、4.40-4.50(m、0.5H)、4.20-4.00(m、1H)、3.90-3.87(m、1.5H)、3.26(s、2H)、3.12-3.08(m、1H)、2.66-2.61(m、0.5H)、2.41-2.31(m、4H)、2.19(s、3H)、2.13(s、3H)、2.06-1.97(m、3H)、1.81(m、1.5H)1.(m、1H)、1.54-1.44(m、2H)
実施例44:5-メチル-N-(6-メチル-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミンの製造
段階44-1:4-((2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)モルホリンの製造
Figure 0007162741000099
実施例1の段階1-1で2,6-ジクロロイソニコチン酸の代わりに2-クロロ-6-メチルイソニコチン酸を使用したことを除いて、段階1-1と同様の方法で、表題化合物(112.0mg、収率46%)を得た。
段階44-2:5-メチル-N-(6-メチル-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミンの製造
Figure 0007162741000100
段階44-1で得られた中間体を使用して実施例1の段階1-2と同様の方法で、表題化合物(55.0mg、収率54%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.10(s、1H)、6.72(s、1H)、6.67(s、1H)、3.74-3.73(m、4H)、3.43(s、2H)、2.51(s、3H)、2.46(m、4H)、2.41(s、3H)
実施例45:(S)-3-クロロ-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンの製造
段階45-1:(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの塩酸塩の製造
Figure 0007162741000101
実施例5の物質である(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン10.0gを酢酸エチル200.0mlに溶解した後、酢酸エチルに溶解している1N-塩酸3当量を加えた。室温で1時間攪拌しろ過した後、室温で12時間減圧乾燥して、(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの塩酸塩(11.6g、収率85%)を得た。
段階45-2:(S)-3-クロロ-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンの製造
Figure 0007162741000102
段階45-1で得られた物質を-20℃で7ヶ月間保管した。保管過程で生成された物質をメチレンクロライドとメタノール15:1の混合溶媒でカラム分離して、表題化合物(30.0mg、収率5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):7.03-7.0(d、1H)、6.17-6.12(d、1H)、5.98(s、1H)、4.38-4.30(m、1H)、4.20-4.11(m、2H)、3.88-3.86(m、1H)、3.75-3.70(m、4H)、3.68-3.56(m、1H)、3.43-3.39(m、1H)、3.34(s、2H)、2.91-2.80(m、1H)、2.80-2.71(m、1H)、2.62-2.45(m、1H)、2.37(m、4H)、2.12(s、3H)、2.12-2.11(m、1H)、2.10-2.12(m、1H)、1.90-1.80(m、2H)
実施例46:(S,E)-3-クロロ-1-(3-(6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000103
段階45-1で得られた物質を-20℃で7ヶ月間保管した。保管過程で生成された物質をメチレンクロライドとメタノール15:1の混合溶媒でカラム分離して、表題化合物(3.0mg、収率0.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl):6.99(s、1H)、6.70-6.60(m、1H)、6.4-6.2(m、2H)、5.8-5.5(m、1H)、3.9-3.8(m、2H)、3.8-3.7(m、4H)、3.6-3.7(m、1H)、3.49(s、2H)、3.39-3.41(m、2H)、2.52(m、4H)、2.33(s、3H)、1.85-1.82(m、2H)、1.68-1.60(m、2H)
実施例47:(S)-1-(3-(4-((4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000104
実施例34の物質である(S)-3-(4-((2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル(35.0mg、1.0eq)をメタノール(5.0mL)に溶かした後、室温でパラジウム/カーボン10%を加えて、5分間反応させた。その後、セライトを用いてメタノールでろ過した。分離された溶液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物(4.0mg、収率12.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.57(s、1H)、6.53-6.50(m、1.5H)、6.08-5.98(m、2.5H)、5.67-5.61(m、0.5H)、5.42-5.38(m、0.5H)、4.48-4.29(m、0.5H)、4.20-4.06(m、1H)、3.98-3.90(m、1.5H)、3.29(s、2H)、3.17-3.11(m、1H)、2.65-2.62(m、2.5H)、2.40-2.36(m、6H)、2.23(s、3H)、2.06-1.99(m、3H)、1.80-1.79(m、2.5H)、1、77(m、2H)1.54-1.40(m、2H)
実施例48:(S)-1-(3-(6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階48-1:tert-ブチル(S)-3-((6-((1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000105
(S)-tert-ブチル3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(41.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(2.0mL)に溶解した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.2mg、0.1eq)、(±)-2,2’ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(12.5mg、0.2eq)を投入した。1H-ピラゾール-3-アミン(8.3mg、1.0eq)を加えた後、炭酸セシウム(97.7mg、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で130℃、30分間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(50.2mg、収率99.8%)を得た。
段階48-2:(S)-4-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000106
段階48-1で得られた中間体(50.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した後、6N-塩酸水溶液(0.4mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、2時間攪拌した。12N-水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9~12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(34.2mg、収率87.9%)を得た。
段階48-3:(S)-1-(3-(6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000107
段階48-2で得られた中間体(20.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した後、水(1.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(14.1mg、3.0eq)を加えた後、0~10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(5.6μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(5.7mg、収率15.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.76(d、1H)、6.54(d、1H)、6.17-6.13(m、1H)、6.06(s、2H)、6.02-5.92(m、1H)、5.50-5.25(m、1H)、3.83-3.74(m、4H)、3.64(s、2H)、2.65-2.27(m、4H)、2.12-2.07(m、1H)、1.73(m、1H)、1.65-1.48(m、2H)、1.43-1.20(m、5H)
実施例49:(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階49-1:tert-ブチル(S)-3-((4-(モルホリノメチル)-6-((5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000108
(S)-tert-ブチル3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(2.0mL)に溶解した後、パラジウムアセテート(11.9mg、0.1eq)とキサンホス(56.7mg、0.2eq)を投入した。5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-アミン(81.8mg、1.0eq)を加えた後、炭酸セシウム(476.0mg、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で150℃、1時間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(68.2mg、収率25.8%)を得た。
段階49-2:(S)-4-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)-N-5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000109
段階48-1で得られた中間体(50.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した後、6N-塩酸水溶液(0.4mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、2時間攪拌した。12N-水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9~12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(27.0mg、収率44.3%)を得た。
段階49-3:(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000110
段階49-2で得られた中間体(20.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した後、水(1.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(17.2mg、3.0eq)を加えた後、0~10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(4.8μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(3.6mg、収率16.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.66(d、1H)、6.83-6.72(m、0.5H)、6.55-6.44(m、0.5H)、6.23(d、1H)、6.16(d、1H)、6.05(d、0.5H)、5.73(d、0.5H)、5.48(d、0.5H)、4.54(d、0.5H)、4.43-4.14(m、1H)、4.03-3.93(m、1.5H)、3.75-3.62(m、4H)、3.38(s、2H)、3.27-3.18(m、1H)、2.86(t、0.5H)、2.53-2.38(m、4H)、2.28-2.12(m、1H)、1.96-1.83(m、1H)、1.72-1.49(m、2.5H)、1.38-1.23(m、1.5H)
実施例50:(S)-1-(3-(6-(5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000111
段階48-1で1H-ピラゾール-3-アミンの代わりに5-クロロ-1H-ピラゾール-3-アミンを使用したことを除いて、実施例48と同様の方法で、表題化合物(14.0mg、収率7.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.16-6.14(m、1H)、6.13-6.11(m、1H)、6.06(s、2H)、6.03-6.02(m、1H)、5.52-5.50(m、1H)、3.73-3.70(m、4H)、3.62(s、2H)、2.60-2.15(m、4H)、2.32-2.06(m、1H)、1.72-1.65(m、1H)、1.65-1.50(m、2H)、1.44-1.25(m、5H)
実施例51:(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000112
段階49-1で5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-アミンの代わりにチアゾール-2-アミンを使用したことを除いて、実施例49と同様の方法で、表題化合物(3.2mg、収率21.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.68-6.53(d、1H)、6.38-6.30(d、2H)、6.17-6.05(m、2H)、5、89-5.83(d、1H)、5.47-5.43(m、0.5H)、5.37-5.32(m、0.5H)、3.94-3.87(m、1H)、3.80-3.66(m、2H)、3.63-3.48(m、2H)、2.58-2.16(m、4H)、2.08-1.73(m、4H)、1.65-1.55(m、2H)、1.41-1.33(m、4H)
実施例52:(S)-1-(3-(3-フルオロ-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
段階52-1:(2,6-ジクロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)(モルホリノ)メタノンの製造
Figure 0007162741000113
2,6-ジクロロ-3-フルオロニコチン酸(500.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(15.0mL)に溶解した後、1,1-カルボニルジイミダゾール(463.3mg、1.2eq)を加えた。窒素ガス下で1時間室温(25~30℃)で攪拌した後、モルホリン(0.2mL、1.2eq)を加え、2時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル(50.0mL)と水(50.0mL)を加えて抽出し、水層を酢酸エチル(50.0mL)を用いて3回再抽出した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(581.0mg、87.5%)を得た。
段階52-2:4-((2,6-ジクロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)モルホリンの製造
Figure 0007162741000114
段階52-1で得られた中間体(500.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(20.0mL)に溶解した後、室温(25~30℃)で攪拌した。0.9Mボラン-テトラヒドロフラン(6.0mL、3.0eq)を徐々に滴下した。室温で12時間攪拌して反応を終了した。反応液を0~10℃に冷却した後、6N-塩酸水溶液(39.0mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、同じ温度で1時間攪拌した。6N-水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9~pH12に調整した後、ジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(430.2mg、収率85.9%)を得た。
段階52-3:tert-ブチル(S)-3-((6-クロロ-3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000115
段階52-2で得られた中間体(100.0mg、1.0eq)に1,4-ジオキサン(2.0mL)を加えて溶解した後、パラジウムアセテート(9.3mg、0.1eq)、キサンホス(43.4mg、0.2eq)を投入した。tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(75.5mg、1.0eq)を加えた後、炭酸セシウム(325.8mg、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で140℃、30分間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(144.0mg、収率89.4%)を得た。
段階52-4:tert-ブチル(S)-3-((3-フルオロ-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 0007162741000116
段階52-3で得られた中間体(100.0mg、1.0eq)を1,4-ジオキサン(2.0mL)に溶解した。パラジウムアセテート(5.1mg、0.1eq)、キサンホス(24.3mg、0.2eq)、5-メチルシアノ-2-アミン(24.0mg、1.0eq)、炭酸セシウム(205.8g、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で150℃、30分間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(86.2mg、収率81.8%)を得た。
段階52-5:(S)-3-フルオロ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-4-(モルホリノメチル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピリジン-2,6-ジアミンの製造
Figure 0007162741000117
段階52-4で得られた中間体(80.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した後、6N-塩酸水溶液(0.6mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、2時間攪拌した。12N-水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9~12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(10.0mL)を加えて30分間結晶を生成させた。結晶はろ過した後、乾燥して、表題化合物(60.5mg、収率99.9%)を得た。
段階52-6:(S)-1-(3-(3-フルオロ-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000118
段階52-5で得られた中間体(50.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した後、水(1.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(31.0mg、3.0eq)を加えた後、0~10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(9.9μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(26.5mg、収率46.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.88-6.80(m、1H)、6.65(m、1H)、6.21-6.15(m、1H)、5.68(d、1H)、5.37-5.28(m、1H)、3.72-3.65(m、4H)、3.53-3.48(s、3H)、2.76-2.69(m、2H)、2.52-2.42(m、4H)、2.28-2.14(m、3H)、2.12-1.98(m、2H)、1.66-1.53(m、4H)
実施例53:(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000119
段階48-1で1H-ピラゾール-3-アミンの代わりにピリジン-2-アミンを使用したことを除いて、実施例48と同様の方法で、表題化合物(11.0mg、収率31.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.50-8.45(t、2H)、7.51(d、1H)、6.80-6.75(m、1H)、6.70-6.62(m、0.5H)、6.24-6.16(m、1.5H)、6.14-6.08(d、0.5H)、5.77-5.51(m、0.5H)、4.03-3.92(m、1H)、3.91-3.77(m、2H)、3.74-3.65(m、4H)、3.42-3.37(m、3H)、3.26-3.18(m、0.5H)、2.81-2.74(m、0.5H)、2.54-2.40(m、4H)、2.12-1.98(m、1H)、1.89-1.81(m、1H)
実施例54:(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの製造
Figure 0007162741000120
段階48-1で1H-ピラゾール-3-アミンの代わりにピリミジン-2-アミンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(24.2mg、24.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.15-8.10(m、1H)、7.80(d、1H)、7.62-7.56(m、1H)、6.86-6.80(m、1H)、6.58-6.45(m、1.5H)、6.24-6.19(m、0.5H)、6.09(m、1H)、6.06-6.00(m、0.5H)、5.79-5.73(m、0.5H)、4.01-3.80(m、4H)3.73-3.65(m、4H)、3.36(s、2H)、2.52-2.41(m、4H)、2.14-2.304(m、1H)、1.94-1.86(m、2H)、1.73-1.56(m、2H)
実験例:BTKおよびITKに対する阻害活性
前記実施例で製造された化合物のBTKおよびITKに対する阻害活性を以下のような方法で測定した。
BTKに対する阻害活性評価は、Promega社の‘ADP-GloTM+BTK Kinase enzyme system’kitを用いて評価した。White96-well plateで最終濃度が1ng/uLとなるように準備したBTK酵素10uLと化合物の単一濃度の評価の場合、最終濃度が1uM、IC50評価の場合1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03nM濃度の化合物5uLを混合した後、常温で15分間反応させた。反応が終わったplateにsubstrate 5uLと最終濃度が10uMとなるように準備したATP 5uLを入れた後、30℃で1時間反応させた。反応が終わったplateの全てのwellにADP-GloTM reagentを25uL処理して30℃で40分間反応させた。その後、全てのwellにkinase detection bufferを50uL処理した後、光を遮断して30℃で30分間反応させた。全ての反応が終わったplateはluminescenceを測定して結果を算出した。評価はduplicateで行い、化合物の処理なしに酵素添加の有無によりnegative controlとpositive controlを算出して、その値を基準にしてIC50を計算した。
ITKに対する阻害活性評価は、Promega社の‘ADP-GloTM+ITK Kinase enzyme system’kitを用いて評価した。White96-well plateで最終濃度が0.4ng/uLとなるように準備したITK酵素10uLと単一濃度の評価の場合、最終濃度が1uM、IC50評価の場合1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03nM濃度の化合物5uLを混合した後、常温で15分間反応させた。反応が終わったplateにsubstrate 5uLと最終濃度が25uMとなるように準備したATP 5uLを入れた後、30℃で1時間反応させた。反応が終わったplateの全てのwellにADP-GloTM reagentを25uL処理して30℃で40分間反応させた。その後、全てのwellにkinase detection bufferを50uL処理した後、光を遮断して30℃で30分間反応させた。全ての反応が終わったplateはluminescenceを測定して結果を算出した。評価はduplicateで行い、化合物の処理なしに酵素添加の有無によりnegative controlとpositive controlを算出して、その値を基準にしてIC50を計算した。その結果を下記表1に示す。
Figure 0007162741000121

Claims (14)

  1. 下記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
    [化学式1]
    Figure 0007162741000122
    上記化学式1中、
    BはN、O、およびSで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を1個~3個含む5員または6員ヘテロ環であり、但し、前記5員または6員ヘテロ環はNを少なくとも1つ含み、
    は水素、ハロゲン、炭素数1~4のアルキル、または炭素数1~4のハロアルキルであり、
    およびXはそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
    ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
    Lは結合、炭素数1~4のアルキレン、または-O-であり、
    はシアノ;炭素数6~10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
    ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1~4のアルキル、シアノで置換された炭素数1~4のアルキル、アミノで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のアルコキシで置換された炭素数1~4のアルキル、または-CO-(炭素数1~4のアルキル)で置換され、
    Yは結合、-O-、-NH-、または-N(炭素数1~4のアルキル)-であり、
    Aは
    Figure 0007162741000123
    または
    Figure 0007162741000124
    であり、
    ここで、Rは炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のハロアルキル、炭素数2~4のアルケニル、炭素数2~4のハロアルケニル、炭素数2~4のアルキニル、または炭素数2~4のハロアルキニルである。
  2. Bはチアゾール、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジン環であり、
    は水素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. およびXはいずれもCHであるか;
    およびXのうちの一つはCFであり、他の一つはCHであるか;または
    およびXのうちの一つはNであり、他の一つはCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Lは結合、メチレン、または-O-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. はシアノフェニル;ピリジニル;モルホリノ;メチルで置換されたピペラジニル;エチルで置換されたピペラジニル;2-シアノエチルで置換されたピペラジニル;3-アミノプロピルで置換されたピペラジニル;2-メトキシエチルで置換されたピペラジニル;-CO-(メチル)で置換されたピペラジニル;非置換されたピペリジニル;またはメチルで置換されたピペリジニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Yは結合、-O-、-NH-、または-N(メチル)-である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. は-CHCHCl、-CH=CH、-CH=CHCH、-CH=CHCl、-C≡CH、または-C≡CCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記化学式1は下記化学式1-1で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
    [化学式1-1]
    Figure 0007162741000125
    上記化学式1-1中、
    は水素、炭素数1~4のアルキル、または炭素数1~4のハロアルキルであり、
    およびXはそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
    ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
    Lは結合、炭素数1~4のアルキレン、または-O-であり、
    はシアノ;炭素数6~10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
    ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1~4のアルキル、シアノで置換された炭素数1~4のアルキル、アミノで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のアルコキシで置換された炭素数1~4のアルキル、または-CO-(炭素数1~4のアルキル)で置換され、
    Yは結合、-O-、-NH-、または-N(炭素数1~4のアルキル)-であり、

    Figure 0007162741000126
    または
    Figure 0007162741000127
    であり、
    ここで、Rは炭素数1~4のハロアルキル、炭素数2~4のアルケニル、炭素数2~4のハロアルケニル、または炭素数2~4のアルキニルである。
  9. は炭素数1~4のアルキルであり、
    およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
    Lは結合、炭素数1~4のアルキレン、または-O-であり、
    はシアノ;炭素数6~10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
    ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1~4のアルキル、シアノで置換された炭素数1~4のアルキル、炭素数1~4のアルコキシで置換された炭素数1~4のアルキル、または-CO-(炭素数1~4のアルキル)で置換され、
    Yは結合、-O-、-NH-、または-N(炭素数1~4のアルキル)-であり、
    Aは
    Figure 0007162741000128
    または
    Figure 0007162741000129
    であり、
    ここで、Rは炭素数2~4のアルケニル、または炭素数2~4のアルキニルである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記化学式1は下記化学式1-2で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
    [化学式1-2]
    Figure 0007162741000130
    上記化学式1-2中、
    は水素、またはハロゲンであり、
    およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
    Lは炭素数1~4のアルキレンであり、
    はモルホリノであり、
    Yは-NH-であり、
    Aは
    Figure 0007162741000131
    であり、
    ここで、Rは炭素数2~4のアルケニルである。
  11. 前記化学式1は下記化学式1-3で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
    [化学式1-3]
    Figure 0007162741000132
    上記化学式1-3中、
    およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
    Lは炭素数1~4のアルキレンであり、
    はモルホリノであり、
    Yは-NH-であり、
    Aは
    Figure 0007162741000133
    であり、
    ここで、Rは炭素数2~4のアルケニルである。
  12. 前記化学式1は下記化学式1-4で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
    [化学式1-4]
    Figure 0007162741000134
    上記化学式1-4中、
    およびXはそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
    Lは炭素数1~4のアルキレンであり、
    はモルホリノであり、
    Yは-NH-であり、
    Aは
    Figure 0007162741000135
    であり、
    ここで、Rは炭素数2~4のアルケニルである。
  13. 1)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    2)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    3)1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    4)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    5)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    6)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    7)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    8)1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    9)(E)-1-(3-((2-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エン-1-オン
    10)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    11)1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    12)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    13)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    14)1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    15)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    16)(R)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    17)1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    18)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    19)1-(4-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    20)(S)-1-(3-((4-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    21)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    22)(S)-1-(3-((4-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    23)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    24)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    25)(R)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(モルホリノメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    26)(S)-1-(3-(メチル(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    27)N-(1-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アクリルアミド
    28)1-(6-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    29)1-(6-(6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    30)1-(6-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    31)(S)-1-(3-((4-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    32)(S)-1-(3-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    33)(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    34)(S)-3-(4-((2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル
    35)(S)-1-(3-((4-メチル-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    36)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    37)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    38)(S)-2-((1-アクリロイルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)イソニコチノニトリル
    39)(S)-1-(3-((6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)-4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    40)(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-イン-1-オン
    41)(S)-1-(3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ブタ-2-イン-1-オン
    42)(S)-1-(3-((4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    43)(S)-1-(3-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-((5-メチルチアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    44)5-メチル-N-(6-メチル-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-アミン
    45)(S)-3-クロロ-1-(3-(6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
    46)(S,E)-3-クロロ-1-(3-(6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    47)(S)-1-(3-(4-((4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    48)(S)-1-(3-(6-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    49)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    50)(S)-1-(3-(6-(5-クロロ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    51)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(チアゾール-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    52)(S)-1-(3-(3-フルオロ-6-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-4-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
    53)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、および
    54)(S)-1-(3-(4-(モルホリノメチル)-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンからなる群から選択されるいずれか1つである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。
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