KR101577430B1 - 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 - Google Patents

피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101577430B1
KR101577430B1 KR1020140026462A KR20140026462A KR101577430B1 KR 101577430 B1 KR101577430 B1 KR 101577430B1 KR 1020140026462 A KR1020140026462 A KR 1020140026462A KR 20140026462 A KR20140026462 A KR 20140026462A KR 101577430 B1 KR101577430 B1 KR 101577430B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dicarboxamide
amino
cis
piperidine
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1020140026462A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150104748A (ko
Inventor
이광호
김형래
조성윤
정희정
이정옥
채종학
박지훈
윤창수
김필호
무하마드 라티프
황종연
하재두
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020140026462A priority Critical patent/KR101577430B1/ko
Publication of KR20150104748A publication Critical patent/KR20150104748A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101577430B1 publication Critical patent/KR101577430B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물{piperidine-3,5-dicarboxamide derivatives and pharmaceutical composition for anti cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암이란 개체의 필요에 따라 규칙적이고 절제 있는 증식과 억제를 할 수 있는 정상세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 무제한의 증식을 하는 암 세포는 주위의 조직으로 침투하고 더 심각한 경우는 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래하는 난치병이다.
미국암협회(American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보고되었다. 우리나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서, 암 발생 및 투병으로 인한 정신적, 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다.
그러나 많은 노력에도 아직까지 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지는 않았으나, 환경요인, 화학물질, 방사선, 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자, 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암이 발생한다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성 유전자(oncogenes)와 종양억제 유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생하며, 이들의 치료방법으로 최근 글리벡 또는 허셉틴과 같은 소수의 표적치료제가 특정암의 치료에 이용되고 있으나 현재까지는 수술이나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다. 그러나 표적치료제가 아니기 때문에 기존 화학요법제의 가장 큰 문제는 세포독성으로 인한 부작용과 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 따라서, 이러한 화학요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암작용 기전이 명확한 표적 치료제 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후예측이나 화학요법 및 방사선치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
특정 분자생물학적 인자의 타이로신 키나아제 수용체를 저해하는 가장 대표적인 약물로는 글리벡을 들 수 있다. 상기 글리벡은 만성골수성백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유전자의 작용을 억제하여 항암 작용을 하며, 타이로신 키나아제 저해제로써, 만성골수성백혈병 환자에 투여 시 만족할 만한 성과를 거두고 있다. 이 후, 타이로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약물로는 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 EGFR(epidermal growth factor receptor) 타이로신 키나아제 억제제인 게피티닙(gefitinib)와 엘로티닙(erlotinib)가 있고, 신장 세포암종 치료제로 소라페닙(sorafenib)과 수니티닙(sunitinib)이 사용되고 있으나, 출혈, 심장마비, 심부전, 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진바 있다.
최근에는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체 여러 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물로 연구되고 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)의 발암과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민)의 융합유전자에 대한 연구로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 갖고 있는 타이로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉, 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 세포의 증식을 유도하고 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암 유전자화는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 표적 물질인 하위 분자(downstream molecule)와의 상호작용에 의해 이루어지는데, 하위 분자는 세포내 신호전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
특히, 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소(tyrosine kinase)인 EML4-ALK를 생산하고, 이때, EML4-역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암화 능력이 효소활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고, 또한, Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다. 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 비소세포폐암, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암 및 흑색종 세포주 등 수많은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다.
이에, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성화 경로를 차단함으로써, 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발되고 있다. 최근 화이자(Pfizer)에서 종양원성 변이에 대한 선택적 억제제로 개발한 약물로 소분자 타이로신 인산화효소 억제제의 하나인 크리조티닙(PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR와 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제로써, 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다.
또한, 노바티스(Novartis)사의 NVP-TAE684, LDK-378과 쥬가이(Chugai)사의 CH5424802도 역형성 큰세포 림프종 세포주 이외에 신경모세포종 세포주에서도 종양의 크기를 감소시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
특허문헌 1 내지 3에서는, 종래 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개발되고 있고, 피리미딘 유도체가 림프종 키나아제(ALK)를 선택적으로 저해하여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있다.
이에, 본 발명자들은 역형성 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase) 활성억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성 억제제로 작용함으로써, 암의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
WO 2009143389 A1 WO 2008051547 A1 WO 2004080980 A1
본 발명의 목적은 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014021977274-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 히드록시알킬, 아세틸, 히드록시아세틸, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고, 여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴옥시, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시는 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고,
또한, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, 할로겐, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 아세틸 또는 히드록시아세틸이 치환될 수 있고;
X는 -H, 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르기의 일부분을 치환된 아민기로 치환하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014021977274-pat00002
(상기 반응식 1에서,
R1 내지 R4, X 및 Z1 내지 Z4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제를 제공한다.
본 발명에 따른 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK)를 억제하는 활성이 우수하므로, 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 우수하고, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014021977274-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 히드록시알킬, 아세틸, 히드록시아세틸, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고, 여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴옥시, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시는 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고,
또한, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, 할로겐, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 아세틸 또는 히드록시아세틸이 치환될 수 있고;
X는 -H, 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직하게는,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고, 여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴옥시, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시는 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고,
또한, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 아세틸 또는 히드록시아세틸이 치환될 수 있고;
X는 -H, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬;이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 -H, 또는 메틸이고,
R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 벤질옥시, 페닐옥시, (2-클로로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (2,3-디클로로페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, 또는 p-톨릴메틸이고,
여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고, 상기 6 원자 헤테로 고리에는 페닐이 치환될 수 있고;
R3는 -H, 또는 메틸이고,
R4는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 벤질옥시, 페닐옥시, (2-클로로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (2,3-디클로로페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, p-톨릴메틸, 또는 (4-메톡시페닐)메틸이고,
여기서, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고, 상기 6 원자 헤테로 고리에는 페닐이 치환될 수 있고;
Z1은 -H, 메톡시, 또는 이소프로폭시이고,
Z2는 -H, 또는 메톡시이고,
Z3은 메톡시,
Figure 112014021977274-pat00004
,
Figure 112014021977274-pat00005
이고,
Z4는 -H, 메틸, 또는 메톡시이고;
X는 -H, -F, -Cl, 또는 -CF3;이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 바람직한 예로는 하기의 화합물과 같다.
(1) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(2) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N3,N5,N5-테트라메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(3) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(4) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(5) 시스-N3,N5-디벤질-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(6) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(7) 시스-N3,N5-비스(벤질옥시)-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(8) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(9) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(4-클로로 벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(10) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3,4-디클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(11) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(12) 시스-N3,N5-디메틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(13) 시스-N3,N3,N5,N5-테트라메틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(14) 시스-N3,N5-디에틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(15) 시스-N3,N5-디프로필-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(16) 시스-N3,N5-디벤질-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(17) 시스-N3,N5-디이소프로필-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(18) 시스-N3,N5-디페녹시-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(19) 시스-1-(5-클로로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(20) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(21) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(22) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N3,N5,N5-테트라메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(23) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(24) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3,4-디클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드 ;
(25) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(26) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(27) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(28) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(29) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(30) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(31) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디벤질피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(32) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(33) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2-클로로벤질) 피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(34) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로 피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(4-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(35) (시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디일)비스((4-페닐피페리딘-1-일)메타논);
(36) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(37) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(38) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로 피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(39) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(40) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2,3-디클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(41) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(42) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(벤질옥시)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(43) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(44) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(45) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(46) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(47) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N3,N5,N5-테트라메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(48) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(49) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(50) 시스-N3,N5-디부틸-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸 -4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(51) 시스-N3,N5-디벤질-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(52) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(53) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(4-메틸벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(54) (3R,5S)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(55) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(56) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(57) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(58) (3R,5S)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로 피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-(4-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(59) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-(2-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(60) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-클로로 피리미딘-4-일)-N3-벤질피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(61) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-(4-메톡시벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(62) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(63) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-n-벤질-5-(4-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-3-카복시아마이드;
(64) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(65) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-메틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(66) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N3-디메틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(67) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-에틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(68) (3S,5R)-N3-부틸-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(69) (3S,5R)-N3-벤질-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
(70) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-이소프로필-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드; 및
(71) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-(4-메틸벤질)-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정제시켜서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용하는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르기의 일부분을 치환된 아민기로 치환하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);을 포함하는 상기 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014021977274-pat00006
상기 반응식 1에서, R1 내지 R4, Z1 내지 Z4 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 96시간, 반응온도는 -50 내지 150℃이다.
이때, 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 또는 산 하에서 화학식 5로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 96시간, 반응온도는 -50 내지 150℃이다.
이때, 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO); 디클로로메탄, 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다. 또한, 상기 산으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 톨루엔술폰산 등을 당량 또는 그 이상, 이하로 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 칼럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3는 상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르기를 아민유도체로 치환하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해한 후, 아민유도체와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 반응시간은 1 내지 96시간, 반응온도는 -50 내지 150℃이다.
이때, 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO); 디클로로메탄, 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 아민유도체는 아민, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, 벤질아민, 이소프로필아민, 페닐옥시아민, 벤질옥시아민, p-톨릴메탄아민, (2-클로로페닐)메탄아민, (3-클로로페닐)메탄아민, (4-클로로페닐)메탄아민, (4-메톡시페닐)메탄아민, (2,3-디클로로페닐)메탄아민, (3,4-디클로로페닐)메탄아민, 4-페닐피페리딘 등을 2 당량 이상 사용할 수 있고, 바람직하게는 2.5 당량을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암을 예로 들면, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종 또는 식도 편평 세포암 등에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)의 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 한다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포증식을 유도하는 유전자로써, 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되고, 이때, 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 가지고 있는 타이로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고, 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킬 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
이에, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 검증하기 위해, 본 발명에 따른 화합물들을 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소에 처리한 후 IC50을 측정한 결과, 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 중 실시예 4, 7, 11, 15, 18, 31, 34, 42, 48, 49, 51, 53, 56, 67, 70 및 71에서 제조된 화합물은 낮은농도에서도(<1uM) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성을 50 %로 감소(IC50)시키는 것으로 나타났으며, 또한, 실시예 4, 11, 15, 18, 50, 51 및 53에서 제조된 화합물은 낮은농도에서도(<10uM) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 암세포인 H3122 CP의 세포활성을 50 %로 감소(IC50)시키는 것으로 나타났다(실험예 2 참조).
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정제제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달리질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 제조방법을 제조예 또는 실시예를 통해 상세하게 설명한다. 하기 제조예 또는 실시예는 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체를 제조하는 방법의 일례로서, 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 한정하지 않는다. 하기 제조예 또는 실시예에 의해 설명되는 제조방법은 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건, 적절한 시약 등을 사용하여 얻을 수 있다.
< 제조예 1> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00007
단계 1 : 디메틸 피리딘-3,5-디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00008
피리딘-3,5-디카복실릭산 (20 g, 120 mmol)을 무수 MeOH (149 mL)가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후, 무수 MeOH (149 mL)를 0℃에서 방울 단위로 첨가 하였다(dropwise). 상기 혼합물을 질소 내에서 하루 동안 환류 가열한 후, 감압을 통해 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 남은 유기층을 염수(brine)를 사용하여 세척하고, 무수 MgSO4를 사용하여 건조하고, 용매는 진공 하에 증발시켜 주 생성물(23 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 8.88 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1 H), 4.01 (s, 6 H);
LC-MS (EI) for C9H9NO 4 (M+H) +: m/z = 196.27, Exact Mass: 195.1706.
단계 2 : 시스 /트랜스-디메틸 피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00009
상기 단계 1에서 얻은 디메틸 피리딘-3,5-디카복시레이트 (23.0 g, 118 mmol)을 아세트산 60 mL에 용해한 후, Pt2O (2.4 g, 5 mol%)를 첨가하고 9일 동안 50 psi에서 수소화하며 LC-MS 기기[제조사: Waters, 모델명: Acquity Ultra Performance LC; 칼럼 제조사: Waters, 모델명: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 × 50 mm; 용매계(solvent system): 0.1% 포름산과 10-100% 아세토니트릴이 첨가된 물]를 사용하여 반응을 관찰하였다. 반응이 완결된 후, 촉매는 셀라이트 패드(celite pad)를 사용하여 제거하고, 아세트산을 사용하여 세척하였다. 상기에서 얻은 혼합물을 감압 하에 건조하여 시스/트랜스 이성질체를 1:1로 무색의 오일형태(23.7g 100%)로 얻었다. 상기에서 얻은 화합물은 별도의 정제과정 없이, Boc(tert-부틸옥시카보닐)를 사용하여 질소 원자를 보호(protection) 하였다.
단계 3 : 시스 -1- tert -부틸 3,5-디메틸 피페리딘-1,3,5-트리카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00010
상기 단계 2에서 얻은 디메틸 피리딘-3,5-디카복시레이트(3.30 g, 16.4 mmol)의 시스/트랜스 혼합물을 질소 내에서 45 ml의 CH2Cl2에 용해한 후, 트리에틸아민 (3.7 mL, 24.6 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.02 g, 1.64 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.58 g, 16.4 mmol)를 순서대로 첨가한 후, 상온에서 3시간 동안 혼합하였다. 상기 혼합물은 포화 NH4Cl 용액을 사용하여 반응을 종결시킨 후, CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 추출한 혼합물을 농축하고, 0.5 M KHSO4 수용액을 사용하여 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조한 후, 감압하에 농축하여 시스/트랜스 디에스테르를 1:1 혼합물(4.90g, 99%)로 얻었다. 상기 시스/트랜스 디에스테르 혼합물은 실리카를 이용한 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다.
시스 생성물 : 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.30 (bm, 2 H, -NCH- from cis). 3.70 (s, 12 H, CO2CH3 from cis) 2.66-2.74 (m, 2 H, -NCH- from cis), 2.40 - 2.53 (m, 3 H, -CH-, -CHCO2- from cis), 1.69 (dd. 1 H, J = 12.3. 12.1 Hz, -CH- from cis), 1.46 (s, 9 H, Boc from cis);
LC-MS (EI) for C14H23NO 6 (M+H-Boc)+: m/z = 202.12, Exact Mass: 303.1525;
트랜스 생성물 : 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.41 - 3.92 (bm, 4 H, -NCH2- from trans) interfered by 3.70 (s, 12 H, CO2CH3 from cis and trans), 2.78 - 2.85 (m, 2 H, -CHCO2 from trans), 2.08 (bm, 2 H, -CH2- from trans), 1.45 (s, 9 H, Boc from trans);
LC-MS (EI) for C14H23NO 6 (M+H-Boc)+: m/z = 202.15, Exact Mass: 303.1525.
단계 4 : 시스 -디메틸 피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00011
상기 단계 3에서 얻은 시스-1-tert-부틸 3,5-디메틸 피페리딘-1,3,5-트리카복시레이트 (4.0 g, 13.3 mmol)이 들어있는 플라스크에 TFA (2.0 mL, 26.5 mmol) 를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 혼합하고, 진공 하에 농축한 후, 별도의 정제과정 없이 탁한 오일(2.35 g, 89%) 형태로 얻었고, 이를 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 6 H), 3.29 (dd, J = 10.5, 0.6 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.50 (tt, J = 11.5, 3.5 Hz, 2 H), 2.37 (dd, J = 12.2, 0.9 Hz, 1 H), 2.1 (s, 1 H), 1.74 (dd, J = 12.1, 12.5 Hz, 1H);
LCMS for C9H15NO4 (M+H)+: m/z = 202.20, Exact Mass: 201.1021.
단계 5 : 시스 -디메틸 1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복시 레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00012
상기 단계 4에서 얻은 시스-디메틸 피페리딘-3,5-디카복시레이트 (0.76 g, 3.77 mmol)을 이소프로판올 (13.0 mL)에 용해한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10.13 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.76 g, 4.15 mmol)을 상온에서 순서대로 첨가하고, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 감압하에 농축하였다. 침전물은 필터 한 후, 차가운 이소프로판올을 사용하여 세척하였다. 상기 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하였고, 이를 건조하여 시스-디메틸-1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.22 g, 93%)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1 H), 4.75 (dd, J = 12.1, 1.2 Hz, 2 H ), 3.7 (s, 6 H), 3.01 (t, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.72 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 2 H), 2.55 (q, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 12.1, 1.1 Hz, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.5, 160.7, 158.7, 157.9, 115.67, 52.2, 48.9, 40.7, 30.1);
LCMS for C13H15Cl2N3O4 (M+H)+: m/z = 348.17, Exact Mass: 347.0439.
단계 6 : 시스-디메틸 1-(5- 클로로 -2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3, 5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00013
플라스크에 상기 단계 5에서 얻은 (cis)-디메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.28 g, 3.68 mmol), p-톨루엔설포닉산 일수화물 (0.56 g, 2.94 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)를 넣은 후, 10분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물에 2,3,4-트리메톡시아닐린 (0.74 g, 4.05 mmol)을 첨가한 후, 100℃로 28시간 동안 가열하며 LC-MS 기기를 사용하여 반응을 관찰하였다. 반응을 종결하기 위하여, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기용매는 진공하에 제거한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 상기 유기층은 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 진공을 통해 농축하였다. 상기 조생성물은 부산물로서 형성되는 일산 에스테르(monoacid ester)를 디에스테르로 변환하기 위해 무수의 메탄올과 TMS-디아조메탄을 첨가한 후, 상기 변환을 용이하게 하기 위하여 1시간 동안 혼합하였다. 조생성물은 실리카와 헥산/에틸 아세트산 (10:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였고, 목적 생성물(1.65g, 92%)을 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 9.1Hz, 1 H), 4.66 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.50 (dd, J = 12.1, 1.2 Hz, 2 H), 1.84 (q, J = 12.5 Hz, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.1, 160.7, 158.0, 157.8, 142.9, 142.2, 127.1, 113.5, 107.5, 107.1, 61.2, 61.0, 56.3, 52.1, 49.2, 40.5, 30.2;
LCMS for C22H27ClN4O7 (M+H)+: m/z = 495.2, Exact Mass: 494.15683.
단계 7 : 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00014
상기 단계 6에서 얻은 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해된 시스-디메틸 1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (0.36 g, 0.74 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (70 mg, 2.95 mmol )를 0℃에서 5 mL의 물에 첨가한 후, 상온에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 혼합한 후, CH2Cl2로 희석하고 1 N HCl을 사용하여 세척하였다. 유기층은 NaOH 수용액을 사용하여 재추출하였고, 수용액층은 침전물을 얻기 위하여 2 N HCl을 사용하여 산화하였다. 목적 생성물은 흡인 거르개(suction filteration)를 사용하여 수집한 후, 고 진공 상태에서 건조하여 목적생성물(0.34g, 100%)을 하얀색 고체 형태로 얻었으며, 별도의 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.70 (br, 1 H), 4.57 (d, J = 12.5 Hz, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.05 (s, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 2.91 (s, 1 H), 2.75-2.45 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C20H23ClN4O7 (M+H)+: m/z = 467.13, Exact Mass: 466.1255.
< 제조예 2> 시스 -1-(2-((3,4,5- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00015
단계 1 : 시스 -디메틸 1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00016
이소프로판올 29 mL에 용해된상기 제조예 1 단계 4에서 얻은 시스-디메틸 피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.33 g, 6.61 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민, (3.4 mL, 19.8 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.08 g, 7.27 mmol)을 상온에서 순서대로 첨가한 후, 40℃로 가열하며 8시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후, 감압을 통하여 농축하였다. 침전물은 필터한 후, 차가운 이소프로판올을 사용하여 세척하였다. 조생성물은 실리카겔과 헥산/에틸 아세트산 (20:1)으로 정제하여 시스-디메틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.98 g, 96%)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 2.98-3.02 (m, 2 H), 2.59-2.72 (m, 2 H), 2.49-2.55 (m, 1 H), 1.80-1.92 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.3, 155.2, 154.1, 152.2, 151.1, 148.5, 145.3, 144.1, 52.1, 48.6, 47.5, 40.6, 31.2;
LC-MS (EI) for C13H16N3O4 (M+H)+: m/z = 314.09, Exact Mass: 313.0829.
단계 2 : 시스 -디메틸 1-(2-((3,4,5- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00017
반응 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.16 g, 3.68 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (0.56 g, 2.94 mmol)를 넣고 10분 동안 섞은 후, 2,3,4-트리메톡시아닐린 (0.74 g, 4.05 mmol)를 첨가하고 100℃로 30시간 동안 가열하였다. 반응은 LC-MS 기기를 사용하여 관찰하였다. 반응을 종결한 후, 유기 용매를 진공을 통하여 제거하고 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 모은 후, 염수(brine)를 사용하여 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고, 진공을 통하여 농축하였다. 조생성물은 실리카겔과 헥산/에틸 아세트산 (7:3)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-디메틸 1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.35 g, 79%)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.93 (br, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 6.11 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.65-4.71 (m, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (s, 6 H), 2.88-2.87 (m, 2 H), 2.48-2.50 (m, 3 H), 1.80 (q, J = 13.2 Hz, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 206.2, 172.8, 162.8, 154.4, 153.0, 152.8, 144.4, 136.3, 134.4, 100.3, 96.4, 60.7, 56.5, 52.3, 47.9, 46.1;
LC-MS (EI) for C22H28N4O7 (M+H)+: m/z = 461.20, Exact Mass:460.1958.
단계 3 : 시스 -1-(2-((3,4,5- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디 카복실릭 산의 제조
Figure 112014021977274-pat00018
1,4-디옥산 5 mL에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.35 g, 2.93 mmol) 용액에 물 5 mL에 용해된 수산화리튬 일수화물 (0.21 g, 8.79 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 하루 동안 혼합하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압을 통하여 용매를 증발시키고, CH2Cl2를 사용하여 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 세척하였다. 유기층은 NaOH 수용액을 사용하여 추출하였다. 수용액층은 2 N HCl로 산화하여 시스-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산의 침전물을 얻었다. 목적화합물(1.26g, 100%)은 필터를 통하여 모은 후 고 진공을 통해 건조하여 얻었으며, 별다른 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ 11.60 (br, 1 H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.90 (br, 2 H), 6.64 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.65-4.71 (m, 2 H), 3.71 (s, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 2.68-2.77 (m, 2 H), 2.44-2.65 (m, 2 H), 1.80 (q, J = 3.1 Hz, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 206.1, 172.8, 163.8, 155.4, 153.4, 152.8, 144.7, 136.5, 134.94, 100.5, 96.2, 60.8, 56.1, 48.9, 46.6;
LC-MS (EI) for C20H24N4O7 (M+H)+: m/z = 433.25, Exact Mass:432.1645.
< 제조예 3> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐) 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00019
단계 1 : 시스-디메틸 1-(2- 클로로 -5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00020
이소프로판올 20.0 mL에 용해된 상기 제조예 1 단계 4에서 제조한 시스-디메틸 피페리딘-3,5-디카복시레이트 (3.0 g, 14.9 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 20.3 mmol) 및 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.22 g, 14.9 mmol)을 순서대로 첨가하고 상온에서 1시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 감압을 통하여 농축하였다. 침전물은 필터 하고, 차가운 이소프로판올을 사용하여 세척하였다. 상기 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하였고, 건조하여 시스-디메틸 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (4.0 g, 70%)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1 H), 4.69 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.69 (s, 6 H), 2.98-3.01 (m, 2 H), 2.59-2.71 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 1 H), 1.81-1.92 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.3, 156.2, 155.1, 153.2, 152.1, 149.5, 146.3, 145.1, 53.1, 49.6, 47.5, 41.6, 31.2;
LC-MS (EI) for C14H15ClF3N3O4 (M+H)+: m/z = 382.04, Exact Mass: 381.0703.
단계 2 : 시스 -디메틸 1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00021
반응 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (4.0 g, 10.5 mmol) 및 1, 4-디옥산 (35 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (1.5 g, 8.37 mmol)를 넣고 10분 동안 혼합하였다. 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논 (2.87 g, 11.5 mmol)을 가하고, 90℃로 28시간 동안 가열하며 LC-MS 기기를 사용하여 반응을 관찰하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 유기용매는 진공을 통하여 제거한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층을 모은 후, Na2SO4를 사용하여 건조하고, 필터한 후, 진공을 통하여 농축하였다. 조생성물은 실리카겔과 헥산/에틸 아세트산 (7:3)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적생성물인 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (5.01 g, 82%)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.35 (br, 1 H), 6.50-6.54 (m, 2 H), 4.77 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 3.60-3.63 (m, 2 H), 3.03-3.12 (m, 4 H), 2.92-2.98 (m, 2 H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.84-1.93 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.8, 155.6, 152.5, 149.7, 146.2, 145.0, 144.7, 141.2, 122.9, 118.9, 107.8, 102.5, 55.6, 53.0, 52.0, 50.6, 48.9, 47.8, 46.3, 42.4, 40.4, 30.5, 21.3;
LC-MS (EI) for C27H33F3N6O6 (M+H)+: m/z = 595.21, Exact Mass: 594.2413.
단계 3 : 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ) 아미노)-5-(트 리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00022
1,4-디옥산 (18 mL)에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (4.0 g, 6.73 mmol)에 물(4 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (0.48 g, 20.2 mmol)을 상온에서 첨가하고 6시간 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 감압을 통하여 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2로 희석하고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기층은 NaOH 수용액을 사용하여 추출하였다. 수용액층은 2 N HCl로 산화하여 침전물을 얻었다. 목적 생성물은 흡인 거르개를 사용하여 모은 후, 고 진공을 통해 건조하여 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산(3.82 g, 100%)을 흰색 고체 형태로 얻었으며, 별다른 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.30 (br, 1 H), 6.49-6.55 (m, 2 H), 4.76 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 (m, 2 H), 3.59-3.61 (m, 2 H), 3.06-3.15 (m, 4 H), 2.93-2.99 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 2.44-2.51 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.83-1.92 (m, 1 H), 1.74 (br, 2 H);
LC-MS (EI) for C25H29F3N6O6 (M+H)+: m/z = 567.19, Exact Mass:566.2100.
< 제조예 4> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00023

단계 1 : 시스 -디메틸 1-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00024
이소프로판올 35 mL에 용해된 상기 제조예 1 단계 4에서 얻은 시스-디메틸 피페리딘-3,5-디카복시레이트 (2.51 g, 14.1 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.5 mL, 42.4 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (2.28 g, 13.7 mmol)을 상온에서 순서대로 첨가한 후, 40℃로 2시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 감압을 통하여 농축하고, 침전물은 필터 하여 차가운 이소프로판올로 세척하였다.상기 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하였고, 건조하여 시스-디메틸 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (3.6 g, 70%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 3.73 (s, 6 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 2.49-2.54 (m, 1 H), 1.80-1.92 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.3, 154.2, 154.1, 152.2, 152.1, 147.5, 144.3, 144.1, 52.1, 47.6, 47.5, 40.6, 30.2;
LC-MS (EI) for C13H15FN3O4 (M+H)+: m/z = 332.09, Exact Mass: 331.0735.
단계 2 : 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00025
반응 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (3.40 g, 10.5 mmol) 및 1,4-디옥산 (33 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (1.61 g, 8.44 mmol)를 넣고 10분 동안 혼합하였다. 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논 (3.10 g, 12.6 mmol)를 첨가하고 100℃로 24시간 동안 가열하며, LC-MS 기기로 반응을 관찰하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, EtOAc를 사용하여 세 번 추출하였다. 유기층을 모은 후, 무수 MgSO4를 사용하여 건조하고, 필터한 후, 진공 하에서 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 및 디클로로메탄/아세톤 (20:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물인 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (6.21 g, 82%)를 갈색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.25 (br, 1 H), 6.49-6.54 (m, 2 H), 4.75 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.77 (m, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 3.61-3.63 (m, 2 H), 3.06-3.12 (m, 4 H), 2.94-2.98 (m, 2 H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 2.46-2.51 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.85-1.93 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.8, 155.6, 151.5, 148.7, 146.2, 144.0, 143.7, 140.2, 123.9, 118.9, 108.8, 101.5, 55.6, 52.0, 51.0, 50.6, 47.9, 47.8, 45.3, 41.4, 40.4, 30.2, 21.3;
LC-MS (EI) for C26H33FN6O6 (M+H)+: m/z = 545.35, Exact Mass:544.2445.
단계 3 : 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00026
1,4-디옥산 (32 mL)에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (6.01 g, 11.1 mmol)에 물 (8 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (2.63 g, 110.3 mmol)을 상온에서 첨가하고, 6시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 디에틸 에테르를 사용하여 희석하였다. 분리된 수용액층은 2 N HCl로 산화하여 침전물을 얻었다. 목적 생성물인 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산(5.69 g, 100%)는 흡인 거르개를 사용하여 모은 후, 고 진공 하에 건조하여 흰색의 고체 형태로 얻었으며, 별도의 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.25 (br, 1 H), 6.48-6.55 (m, 2 H), 4.77 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.59-3.63 (m, 2 H), 3.06-3.13 (m, 4 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 2.44-2.50 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 1.72 (br, 2 H);
LC-MS (EI) for C24H29FN6O6 (M+H)+: m/z = 517.32, Exact Mass:516.2132.
< 제조예 5> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-클 로로피리미 딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00027

단계 1 : 시스 -디메틸 1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00028
이소프로판올 (33 mL)에 용해된 상기 제조예 1 단계 4에서 얻은 시스-디메틸 피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.94 g, 9.64 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5 mL, 28.9 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.60 g, 8.74 mmol)를 상온에서 순서대로 첨가하고, 40℃로 6시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 감압을 통하여 농축하고, 침전물은 필터한 후, 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 상기 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하였고, 건조하여 시스-디메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (3.20 g, 95%)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H), 4.75 (dd, J = 12.1, 1.2 Hz, 2 H ), 3.7 (s, 6 H), 3.01 (t, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.72 (tt, J = 11.9, 3.6 Hz, 2 H), 2.55 (q, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.5, 160.7, 158.7, 157.9, 115.67, 52.2, 48.9, 40.7, 30.1);
LCMS for C13H15Cl2N3O4 (M+H)+: m/z = 348.17, Exact Mass: 347.0439.
단계 2 : 시스 -디메틸 1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00029
반응 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (2.01 g, 5.72 mmol) 및 1,4-디옥산 (19 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (0.87 g, 4.5 mmol)를 넣은 후, 10분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물에 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논 (1.58 g, 6.32 mmol)를 첨가하고 110℃로 28시간 동안 가열하며, LC-MS 기기를 통해 반응을 관찰하였다. 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 반응을 종결시킨 후, 유기용매는 진공 하에서 제거하고 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 세 번 추출하였다. 유기층을 모은 후, MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 진공 하에서 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 및 디클로로메탄/아세톤 (20:1)를 사용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 목적생성물인 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (2.52 g, 80%)를 갈색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.22 (br, 1 H), 6.47-6.51 (m, 2 H), 4.73 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.77 (s, 6 H), 3.60-3.63 (m, 2 H), 3.06-3.13 (m, 4 H), 2.94-2.99 (m, 2 H), 2.64-2.71 (m, 2 H), 2.46-2.51 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.85-1.93 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.8, 156.6, 152.5, 149.7, 147.2, 145.0, 144.7, 141.2, 122.9, 119.9, 107.8, 102.5, 56.6, 52.1, 51.0, 50.1, 47.9, 47.8, 45.3, 42.4, 40.4, 30.2, 21.3;
LC-MS (EI) for C26H33ClN6O6 (M+H)+: m/z = 561.28, Exact Mass: 560.2150.
단계 3 : 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00030
1,4-디옥산 (8 mL)에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.01 g, 1.78 mmol)에 물 (2 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (0.18 g, 5.34 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 5시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물 용매를 증발한 후, 디에틸 에테르로 희석하고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기층은 NaOH 수용액을 사용하여 재추출하였다. 수용액층은 2N HCl로 산화하여 침전물을 얻었다. 흡입 거르개를 사용하여 목적 생성물인 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산를 모은 후, 고 진공 하에 건조하여 흰색 고체형태(545 mg, 100%)로 얻었으며, 별다른 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.30 (br, 1 H), 6.48-6.56 (m, 2 H), 4.80 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.77 (m, 2 H), 3.57-3.61 (m, 2 H), 3.06-3.13 (m, 4 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 2.44-2.52 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.85-1.95 (m, 1 H), 1.73 (br, 2 H);
LC-MS (EI) for C24H29ClN6O6 (M+H)+: m/z = 533.08, Exact Mass: 532.1837.
< 제조예 6> 시스 -1-(2-((4-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2- 이소프로폭시 -5- 메틸페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00031

단계 1 : 시스-디메틸 1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00032
반응 플라스크에 상기 제조예 5 단계 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.50 g, 4.31 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (0.65 g, 1.86 mmol)를 넣고, 10분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트 (284 mg, 1.49 mmol)를 첨가하고, 110℃로 24시간 동안 가열하며, LC-MS 기기를 통해 반응을 관찰하였다. 상기 시스-디메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트가 모두 소비된 후, 반응을 종결하기 위해 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기용매는 진공을 통해 제거한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 유기층은 염수(brine)로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하며, 진공 하에 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 및 용리액으로서 디클로로메탄/i-프로판올/트리에틸아민 (9:1:0.1)를 사용한 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)로 정제하여, 목적 생성물(1.90 g, 79%)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.53 (br, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.67 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 2 H), 4.56 (septet, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 6 H), 3.22 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.97 (t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.76-2.82 (m, 5 H), 2.55 (d, J= 13.1 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.83 (dd, J = 13.2, 12.5Hz, 4 H), 1.64 (dq, J = 12.5 , 3.5 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.9, 160.9, 157.8, 157.5, 144.43, 137.8, 127.6, 126.8, 120.2, 110.9, 107.2, 71.4, 51.9, 49.0, 47.4, 40.7, 38.5, 33.83, 30.2, 22.2, 18.8;
LCMS for C28H38ClN5O5 (M+H)+: m/z = 560.31, Exact Mass: 559.2561.
단계 2 : 시스 -디메틸 1-(2-((4-(1-( tert -부톡시 카보닐 )피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5- 메틸페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복시레 이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00033
질소 환경에 있는 CH2Cl2에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (1.23 g, 2.19 mmol) 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 3.57 mmol), 촉매로서의 4-(디메틸아미노)피리딘 (28 mg, 0.22 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (719 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 하루 동안 상온에서 혼합한 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출하였다. 유기층을 모아 농축하고, 염수(brine)를 사용하여 세척한 후, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 및 용리액으로서 에틸 아세트산/헥산 (10:1 으로 한 후, 7:3)를 사용한 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)로 정제하여 목적 생성물(1.36 g, 95%)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.54 (br, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.63 (dd, J = 11.6, 1.3 Hz, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 4.28 (br, 2 H), 3.75 (s, 6 H), 2.97 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2.76-2.85 (m, 5 H), 2.56 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.82 (dd, J = 13.2, 12.5 Hz, 3 H), 1.77 (dd, J =13.2, 3.9 Hz, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6 H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.9, 160.9, 157.8, 157.5, 154.9, 144.4, 136.8, 127.9, 127.0, 120.3, 110.8, 107.3, 79.4, 71.5, 51.9, 49.0, 40.7, 38.2, 32.6, 30.2, 28.5, 22.2, 18.8;
LCMS for C32H46ClN6O7 (M+H)+: m/z = 661.20, Exact Mass: 659.3085.
단계 3 : 시스-1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5- 메틸페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3,5- 디카복실릭산의 제조
Figure 112014021977274-pat00034
1,4-디옥산 (10 mL)에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (0.90 g, 1.36 mmol) 용액에 물 (10 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (82 mg, 3.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 하루 동안 상온에서 섞어주며 LC-MS 기기를 통해 반응을 관찰하였다. 반응이 종결된 후, CH2Cl2를 사용하여 희석한 후, 1 N HCl로 세척하였다. 유기층에 NaOH 수용액을 첨가하여 재추출하고 2 N HCl로 산화하여 침전물을 얻었다. 목적 생성물은 흡인 거르개를 사용하여 모아준 후, 고 진공 하에 건조하여 시스-1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산을 흰색 고체 형태로 얻었으며, 별다른 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
LCMS for C31H42ClN5O7 (M+H)+: m/z = 632.10, Exact Mass: 631.2772.
< 제조예 7> (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)-5-( 벤질카르바모일 )피페리딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112014021977274-pat00035

단계 1 : 시스 -피페리딘-1,3,5- 트리카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 (15.4 g, 56.5 mmol )의 제조
Figure 112014021977274-pat00036
시스-1-tert-부틸 3,5-디메틸 피페리딘-1,3,5-트리카복시레이트 (10 g, 33.1 mmol)를 MeOH/H2O (4/1)에 녹인 후, K2CO2 (13.7g, 99.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 가열 환류한 후, 농축하여 MeOH를 제거하였다. 반응물은 에틸 아세테이트와 1 N HCl로 세척 분리 후, 유기층은 소금물로 세척하고, MgSO2로 건조한 후 필터하여, 목적생성물인 시스-피페리딘-1,3,5-트리카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 7.2 g을 흰색 고체형태로 얻었다.
단계 2 : 2,4- 디옥소 -3-옥사-7- 아자바이사이클로[3.3.1]노난 -7-카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112014021977274-pat00037
무수 아세트산 (308 mL)에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 시스-피페리딘-1,3,5-트리카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (15.4 g, 56.5 mmol) 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하며, LC-MS 기기를 통해 반응을 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물을 톨루엔을 사용하여 세 번 증발시켰다. 고체 잔여물을 필터한 후, 고 진공 하에서 건조하여 목적생산물(14 g, 100%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.50 (m, 2 H), 4. 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.4 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1.96-1.91 (m, 2 H), 1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9 H);
LC-MS (EI) for C12H17NO 5 (M+H-Boc)+: m/z = 156.21, [M+Na]+.278.22, Exact Mass: 255.1106.
단계 3 : (3S,5R)-1-( tert - 부톡시카보닐 )-5-( 메톡시카보닐 )피페리딘-3-카르복시산
Figure 112014021977274-pat00038
상기 단계 2에서 얻은 2,4-디옥소-3-옥사-7-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (2.70 g, 10.85 mmol), 상업적으로 사용 가능한 Et2O (302 mL)에 용해된 (DHQD)2AQN (1.82 mg, 2.12 mmol, 0.2 eq) 및 THF (100 mL)의 혼합물에, 질소 내에서 무수 MeOH (4.2 mL, 106 mmol)를 -40℃에서 첨가한 후, 72시간 동안 섞어주고, 포화 시트르산(citric acid) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수(brine)로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 실리카를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물인 (3S,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(메톡시카보닐)피페리딘-3-카르복시산을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-8.45 (m, 1 H), 4.35 (br, 1 H), 3.90-3.32 (m, 2 H), 2.92-2.59 (m, 2 H), 2.42-2.56 (m, 2 H), 2.25-1.95 (m, 2 H), 1.84-1.61 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H);
LC-MS (EI) for C13H21NO6 (M+H)+: m/z = 288.27, (M+H-Boc)+: m/z = 188.13, Exact Mass: 287.1368.
단계 4 : (3S,5R)-1-( tert - 부톡시카보닐 )-5-( 메톡시카보닐 )피페리딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112014021977274-pat00039
뜨거운 에탄올 (4 mL)에 용해된 상기 단계 3에서 얻은 (3S,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(메톡시카보닐)피페리딘-3-카르복시산 (0.92 g, 3.18 mmol)에 (S)-1-페닐에틸아민 (0.4 mL, 3.18 mmol)를 80℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온으로 식힌 후, 3일 동안 보관하였다. 생성된 침전물은 필터를 통해 걸러내며, 많은 침전물을 얻기 위하여 같은 과정을 반복하였다. 상기 침전물을 모은 후, 물에 용해하고, 5N HCl을 사용하여 산화한 후, EtOAc로 세 번 추출하였다. 유기층은 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 실리카를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물인, (3S,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(메톡시카보닐)피페리딘-3-카르복시산 (98% ee)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
LC-MS (EI) for C13H21NO6 (M+H)+: m/z = 288.27, (M+H-Boc)+: m/z = 188.13, Exact Mass: 287.1368.
단계 5 : (3S,5R)-1- tert -부틸 3- 메틸 5-( 벤질카르바모일 )피페리딘-1,3- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00040
DMF에 용해된 상기 단계 4에서 얻은 (3S,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(메톡시카보닐)피페리딘-3-카르복시산 (1.0 g, 3.48 mmol)에 n-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염 (EDCI.HCl, 0.79 g, 5.22 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 1.8 mL, 10.4 mmol), 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBt, 0.76 g 5.22 mmol) 및 벤질아민 (0.43 mL, 4.17 mmol)를 첨가하고, 상온에서 하루 동안 혼합하였다. 반응이 종결되면, 상기 혼합물에 EtOAc 및 NaHCO3를 첨가하여 층을 분리하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 감압을 통해 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 칼럼 및 헥산/에틸 (7:3)을 사용한 MPLC를 통해 목적 생성물, (3S,5R)-1-tert-부틸 3-메틸 5-(벤질카르바모일)피페리딘-1,3-디카복시레이트 (1.10 g, 83%)를 탁한 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.35 (m, 5 H), 5.96 (br, 1 H), 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.24 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.25-2.29 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1 H), 1.73 (br, 1 H), 1.44 (s, 9 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.9, 171.8, 154.4, 137.9, 128.8, 127.8, 127.6, 80.4, 51.9, 43.6, 42.7,40.8, 28.4;
LC-MS (EI) for C20H28N2O5 (M-Boc)+: m/z = 277.29, Exact Mass:376.1998.
단계 6 : (3S,5R)- 메틸 5-( 벤질카르바모일 )피페리딘-3- 카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00041
CH2Cl2 (15 mL)에 용해된 상기 단계 5에서 얻은 (3S,5R)-1-tert-부틸 3-메틸 5-(벤질카르바모일)피페리딘-1,3-디카복시레이트 (1.0 g, 2.65 mmol)에 TFA (5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 진공 하에서 농축하여 목적생성물인 (3S,5R)-메틸 5-(벤질카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트(732 mg, 99%)를 탁한 오일 형태로 얻었으며, 별도의 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.35 (m, 5 H), 5.96 (br, 1 H), 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.24 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.25-2.29 (m, 2 H), 1.88-1.98 (m, 1 H), 1.73 (br, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.9, 171.8, 154.4, 137.9, 128.8, 127.8, 127.6, 51.9, 43.6, 42.7,40.8;
LC-MS (EI) for C15H20N2O3 (M+H)+: m/z = 277.27, Exact Mass:276.1473.
단계 7 : (3S,5R)- 메틸 5-( 벤질카르바모일 )-1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)피페리딘-3- 카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00042
이소프로판올 (9 mL)에 용해된 상기 단계 6에서 얻은 (3S,5R)-메틸 5-(벤질카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (0.73 g, 2.65 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 mL, 7.95 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.58 g, 3.18 mmol)를 상온에서 첨가한 후, 40℃로 가열하며 12시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식힌 후, 감압을 통하여 농축하였다. 생성된 침전물을 필터하고, 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 상기 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하고, 건조하여 목적생성물인 (3S,5R)-메틸 5-(벤질카르바모일)-1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복시레이트 (1.0 g, 90%)을 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1 H), 7.28- 7.37 (m, 5 H), 5.85 (br, 1 H), 4.76 (dd, J = 12.9, 0.7 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 13.1 Hz, 1 H) 4.37-4.58 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.11 (q, J = 13.4 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.50 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.36 (d, J = 12.7 Hz, 1 H ), 1.97-2.10 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.4, 171.4, 160.4, 158.6, 157.7, 137.8, 128.8, 127.8, 127.7, 115.3, 52.1, 49.6, 48.7, 43.6, 42.5, 40.7, 30.6;
LC-MS (EI) for C19H20Cl2N4O3 (M+H)+: m/z = 423.22, Exact Mass: 422.0912.
단계 8 : (3S,5R)- 메틸 1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)-5-( 벤질카르바모일 ) 피페리딘-3- 카복시레이트
Figure 112014021977274-pat00043
상기 단계 7에서 얻은 (3S,5R)-메틸 5-(벤질카르바모일)-1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복시레이트 (2.0 g, 4.72 mmol)에 1, 4-디옥산 (20 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (0.72 g, 3.7 mmol)를 첨가하고 10분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물에 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논 (1.29 g, 5.19 mmol)를 첨가하고, 100℃로 36시간 동안 가열하며 LC-MS 기기를 사용하여 반응을 관찰하였다. 반응이 완료되면, 포화 NaHCO3를 첨가하여 반응을 종결한 후, 유기용매는 진공 하에 제거하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 진공 하에 농축하였다. 조생성물은 디클로로메탄/아세톤 (10:1) 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼, MPLC로 정제하여 목적생성물인 (3S,5R)-메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(벤질카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (2.71 g, 86%)를 갈색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H) 7.23-7.35 (m, 6 H), 6.52 (br, 1 H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.90-5.93 (m, 1 H), 4.54-4.69 (m, 2 H), 4.45 (dq, J = 9.7, 1.0 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.72 (m, 5 H), 3.59 (m, 2 H), 2.97-3.13 (m, 6 H), 2.72 (m, 1 H), 2.54 (br, 1 H), 2.32 (d, J = 12.5 Hz, 1 H ), 2.12 (s, 3 H), 1.95- 2.07 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHZ, CDCl3,) δ 172.9, 172.0, 168.9, 160.4, 157.8, 157.6, 149.9, 146.9, 137.9, 128.7, 127.6, 127.5, 123.0, 119.5, 55.6, 52.0, 50.7, 50.4, 49.8, 48.9, 46.3, 43.4, 42.4, 41.3, 40.4, 30.6, 21.3;
LC-MS (EI) for C32H38 ClN7O5 (M+H)+: m/z = 636.49, Exact Mass: 635.2623.
단계 9 : (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-클 로로피리미 딘-4-일)-5-( 벤질카르바모일 )피페리딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112014021977274-pat00044
1,4-디옥산 (7 mL)에 용해된 상기 단계 8에서 얻은 (3S,5R)-메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(벤질카르바모일) 피페리딘-3-카복시레이트 (1.89 g, 2.83 mmol)에 물 (7 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (0.10 g, 4.24 mmol)를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 혼합하였다. 반응이 종결된 후, 상기 혼합물의 용매를 진공 하에 증발시켜, 목적생성물인 (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(벤질카르바모일)피페리딘-3-카르복시산 (1.83 g, 100%)을 갈색 고체 형태로 얻었으며, 별도의 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.49 (br, 1 H), 7.92 (s, 1 H) 7.26-7.45 (m, 6 H), 6.72 (br, 1 H), 6.58-6.61 (m, 1 H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 4.89-4.94 (m, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.67-3.74 (m, 5 H), 3.09-3.24 (m, 5 H), 2.62-3.77 (m, 3 H), 2.36-2.40 (br, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.91-1.99 (m, 1 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.9, 172.8, 170.2, 162.4, 158.8, 157.8, 149.7, 145.9, 137.2, 129.7, 128.6, 127.5, 123.0, 120.0, 56.6, 51.7, 50.4, 49.8, 47.9, 46.3, 43.4, 42.4, 41.3, 40.4, 30.6, 21.3;
LC-MS (EI) for C31H36ClN7O5 (M+H)+: m/z = 622.39, Exact Mass: 621.2466.
< 제조예 8> (3S,5R)-1-(2-((4-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2- 이소프로폭시 -5- 메틸페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)-5-( 프로필카르바모일 ) 피페리 딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112014021977274-pat00045

단계 1 : (3S,5R)-1- tert -부틸 3- 메틸 5-( 프로필카르바모일 )피페리딘-1,3- 디카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00046
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 7 단계 4에서 얻은 (3S,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(메톡시카보닐) 피페리딘-3-카르복시산 (1.50 g, 5.22 mmol)에 n-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소산염 (EDCI.HCl, 2.99 g, 15.7 mmol, 3.0 eq), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 4 mL, 15.7 mmol, 3.0 eq), 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBt, 2.11 g 15.7 mmol, 3.0eq) 및 n-프로필아민 (0.99 g, 10.4 mmol, 2 eq)를 순서대로 첨가한 후, 상온에서 하루 동안 혼합하였다. 반응이 종결되면, 상기 혼합물은 EtOAc 및 NaHCO3를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하고, 필터 한 후, 감압 하에서 농축하였다. 조생성물은 실리카겔 및 헥산/에틸 아세트산 (80:20)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물인 (3S,5R)-1-tert-부틸 3-메틸 5-(프로필카르바모일)피페리딘-1,3-디카복시레이트 (1.71 g, 93%)를 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.55-5.59 (m, 1 H), 4.22 (dd, J = 12.5, 1.2 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.20 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 2 H), 2.81 (dt, J = 11.2, 0.7 Hz, 2 H), 2.45 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.17-2.27 (m, 2 H), 1.85-1.91 (m, 1 H), 1.49-1.54 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H);
13C NMR (125 MHZ, CDCl3) δ 172.9, 171.9, 154.5, 80.3, 51.9, 46.0, 42.7, 41.2, 40.7, 30.6, 30.6, 28.4, 22.7, 11.3;
LC-MS (EI) for C16H28N2O 5 (M+H-Boc)+: m/z = 229.24, Exact Mass: 328.1998.
단계 2 : (3S,5R)-메틸 5-( 프로필카르바모일 )피페리딘-3-카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00047
CH2Cl2에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 (3S,5R)-1-tert-부틸 3-메틸 5-(프로필카르바모일)피페리딘-1,3-디카복시레이트 (1.24 g, 3.71 mmol)에 TFA (2.8 mL, 37.8 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 3시간 동안 섞고, 진공 하에서 농축하였다. 목적 생성물인 (3S,5R)-메틸 5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트(860 mg, 99%)를 탁한 오일 형태로 얻었으며, 별도의 조작 없이 다음 반응에 사용하였다.
LCMS for C11H20N2O3 (M+H)+: m/z = 229.19, Exact Mass: 228.1473.
단계 3 : (3S,5R)- 메틸 1-(2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)-5-( 프로필카르바모일 ) 피페리딘-3- 카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00048
이소프로판올 (13.0 mL)에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 (3S,5R)-메틸 5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (0.86 g, 3.77 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.9 mL, 22.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.83 g, 4.53 mmol)를 상온에서 첨가한 후, 45℃로 4시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식힌 후, 감압을 통해 농축하였다. 생성된 침전물을 필터한 후, 차가운 이소프로판올로 세척하였다. 상기 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화하고, 건조하여 (3S,5R)-메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (1.30 g, 93%)를 무색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.69 (dd, J = 13.7, 1.3 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J = 13.7, 1.3 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.19-3.29 (m, 2 H), 3.03-3.14 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 1 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 2.33 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 2.01 (q, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.50-1.58 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);
13C NMR (125 MHZ, CDCl3) δ 172.4, 171.5, 160.3, 158.5, 157.7, 115.3, 52.1, 49.7, 48.7, 42.5, 41.3, 40.7, 30.6, 22.4, 11.3;
LCMS for C15H20 Cl2N4O3 (M+H)+: m/z = 375.12, Exact Mass: 374.0912.
단계 4 : tert -부틸 4-(4-((5- 클로로 -4-((3S,5R)-3-( 메톡시카보닐 )-5-( 프로필카르바모일 )피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5- 이소프로폭시 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카복시레이트
Figure 112014021977274-pat00049
상기 단계 3에서 얻은 (3S,5R)-메틸 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (0.85 g, 2.26 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)에 용해된 p-톨루엔설포닉산 일수화물 (343 mg, 1.17 mmol)를 첨가하여 10분 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트 (0.95 g, 2.73 mmol)를 첨가하고, 110℃로 28시간 동안 가열하며 LC-MS 기기로 반응을 관찰하였다. 반응이 완료된 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 유기용매는 진공 하에서 제거하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수용액층은 EtOAc로 세 번 추출하였다. 유기층을 모은 후, MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 진공 하에서 농축하여 조혼합물로, 본 단계의 목적생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
단계 5 : tert -부틸 4-(4-((5- 클로로 -4-((3S,5R)-3-( 메톡시카보닐 )-5-( 프로필카르바모일 )피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5- 이소프로폭시 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00050
상기 단계 4에서 얻은 조혼합물을 질소 내 CH2Cl2 30 mL에 용해하고, 트리에틸아민 (1.8 mL, 13.2 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (54 mg, 0.44 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.97 g, 4.44 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 하루 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 실리카겔 및 헥산/에틸 아세트산 (60:40)를 사용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((3S,5R)-3-(메톡시카보닐)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트 (1.31 g, 84%)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.52-5.49 (m, 1 H), 4.70-4.65 (dd. J = 13.2, 1.7 Hz, 1 H), 4.60-4.513 (m, 2 H), 4.30-4.23 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.28-3.16 (m, 2 H), 3.09-2.98 (m, 2 H), 2.84-2.73 (s, 4 H), 2.53-2.4 (m, 2 H), 2.35-2.28 (m, 4 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.76-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.53 (m, 3 H) 1.49 (s, 9 H), 1.3 (d, J = 7.8 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H);
LCMS for C35H51 ClN6O6 (M+H)+: m/z = 687.30, (M+H-Boc)+: m/z = 587.27 Exact Mass: 686.3558.
단계 6 : (3S,5R)-1-(2-((4-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2- 이소프로폭시 -5- 메틸페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)-5-( 프로필카르바모일 )피페리딘-3-카르복시산의 제조
Figure 112014021977274-pat00051
1,4-디옥산 (5 mL)에 용해된 상기 단계 5에서 얻은 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((3S,5R)-3-(메톡시카보닐)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트 (0.88 g, 1.28 mmol)에 물 (5 mL)에 용해된 수산화리튬 일수화물 (0.14 g, 3.21 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 하루 동안 혼합하였다. 진공 하에 용매를 증발하고, CH2Cl2로 희석한 후, 1 N HCl를 첨가하였다. 유기층은 NaOH 수용액으로 추출하였다. 수용액층은 2 N HCl로 산화하여 침전물로 (3S,5R)-1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카르복시산을 얻었다. 목적 생성물(862 mg, 100%)은 흡인 거르개 및 고 진공 하에서 건조하여 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (br, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.14 (br ,1 H), 4.64-4.95 (m, 8 H), 4.49 (quintet, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 11.4, 0.9 Hz, 1 H), 3.03-3.25 (m, 2 H), 2.76-2.85 ( s, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.35-2.60 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.71-1.89 (m, 1 H), 1.51-1.59 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.28-1.30 (m, 6 H), 1.25 (s, 3 H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);
LCMS for C34H49 ClN6O6 (M+H)+: m/z = 673.29, (M+H-Boc)+: m/z = 673.20, Exact Mass: 672.3402.
< 실시예 1> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 -디메틸피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00052
상기 제조예 1에서 얻은 CH2Cl2에 용해된 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산 (1 equiv.)에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 섞은 후, 메틸아민 (2.5 equiv.)을 첨가하고, 하루 동안 LC-MS 기기를 사용하여 반응을 관찰하며 상온에서 혼합하였다. 반응이 종결된 후, 진공을 통하여 용매를 제거하여 분리된 EtOAc층과 포화 NaHCO3 수용액층을 얻었다. 상기 수용액층은 EtOAc를 사용하여 재추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20mL를 사용하여 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조하고, 진공을 통해 용매를 제거하여 조생성물, 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 상기 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.70 (br, 1 H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 13.7 Hz, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 6 H), 2.97 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 2.57 (s, 1 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 1.77-1.80 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C22H29ClN6O5 (M+H)+: m/z = 493.17, Exact Mass: 492.96.
< 실시예 2> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N3 , N5 , N5 - 테트라메틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00053
메틸아민을 사용하는 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 6 H), 3.75 (s, 12 H), 2.97 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 2.57 (s, 1 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 1.77-1.80 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C24H33ClN6O5 (M+H)+: m/z = 521.20, Exact Mass: 520.2201.
< 실시예 3> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 디에틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00054
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 13.7 Hz, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.24 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 2.57 (s, 1 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 1.77-1.80 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C24H33ClN6O5 (M+H)+: m/z = 521.01, Exact Mass: 520.2201.
< 실시예 4> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 디프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00055
메틸아민을 사용하는 대신에 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.22 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 2.54 (s, 1 H), 2.44-2.53 (m, 1 H), 1.77-1.80 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C26H37ClN6O5 (M+H)+: m/z = 549.17, Exact Mass: 548.2514.
< 실시예 5> 시스- N3 , N5 -디벤질-1-(5- 클로로 -2-((2,3,4-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00056
메틸아민을 사용하는 대신에 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.33-7.23 (m, 10 H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.89 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.20-3.08 (m, 4 H), 2.92-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C34H37ClN6O5 (M+H)+: m/z = 545.32, Exact Mass: 644.2514.
< 실시예 6> 시스-1-(5- 클로로 -2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00057
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (m, 2 H), 1.80-2.01 (m, 2 H), 1.94 (s, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.33-1.30 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 12 H);
LC-MS (EI) for C26H37ClN6O5 (M+H)+: m/z = 549.27, Exact Mass: 548.2514.
< 실시예 7> 시스- N3 , N5 -비스(벤질옥시)-1-(5- 클로로 -2-((2,3,4-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00058
메틸아민을 사용하는 대신에 벤질옥시아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.40-7.26 (m, 10 H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65-3.64 (m, 2 H), 3.55-3.51 (m, 1 H), 3.07-2.96 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 2 H), 2.02-1.89 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C34H37ClN6O7 (M+H)+: m/z = 677.14, Exact Mass: 676.2412.
< 실시예 8> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(2-클로로벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00059
메틸아민을 사용하는 대신에 (2-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.41-7.23 (m, 8 H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20-3.08 (m, 4 H), 2.92-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C34H35Cl3N6O5 (M+H)+: m/z = 713.20, Exact Mass: 712.1734.
< 실시예 9> 시스-1-(5- 클로로 -2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(4-클로로 벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00060
메틸아민을 사용하는 대신에 (4-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.33-7.22 (m, 8 H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20-3.08 (m, 4 H), 2.92-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C34H35Cl3N6O5 (M+H)+: m/z = 713.04, Exact Mass: 712.1734.
< 실시예 10> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(3,4-디클로로벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00061
메틸아민을 사용하는 대신에 (3,4-디클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.41-7.26 (m, 6 H), 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.20-3.08 (m, 4 H), 2.92-3.01 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C34H33Cl5N6O5 (M+H)+: m/z = 781.06, Exact Mass: 780.0955.
< 실시예 11> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2,3,4- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00062
무수의 MeOH에 용해된 상기 제조예 1에서 얻은 시스-디메틸 1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (50 mg, 0.11 mmol)에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가하고, 반응 용기를 봉인한 후, 40℃로 96시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 침전물은 필터하여 차가운 물로 세척하고 건조하였다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.70 (br, 2 H), 7.16 (br, 2 H), 4.57 (d, J = 12.5 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.54-3.52 (m, 3 H), 3.07-3.05 (m, 3 H), 2.91 (s, 1 H), 2.03-2.01 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C20H25ClN6O5 (M+H)+: m/z = 465.17, Exact Mass: 464.1575.
< 실시예 12> 시스 - N3 , N5 -디메틸-1-(2-((3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00063
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 2에서 얻은 시스-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산 (1 equiv.)에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가한 후, 상온에서 섞으며 메틸아민 (2.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하루 동안 섞어주며 LC-MS 기기로 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공 하에 제거하여, EtOAc와 NaHCO3 사이의 층 분리가 일어났다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20 mL를 사용하여 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 용매를 진공을 통하여 제거하여 조생성물인 시스-N3,N5-디메틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 상기 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.07 (br, 1 H), 6.86 (s, 2 H), 6.41-6.48 (m, 2 H), 6.03 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.40-4.43 (m, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.07 (s, 6 H), 2.44-2.49 (m, 2 H), 2.30-2.34 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C22H30N6O5 (M+H)+: m/z = 459.24, Exact Mass: 458.2277.
< 실시예 13> 시스 - N3 , N3 , N5 , N5 - 테트라메틸 -1-(2-((3,4,5- 트리메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00064
메틸아민을 사용하는 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 8.61 Hz, 2 H), 3.88 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 3.74 (s, 12 H), 2.95 (m, 2 H), 2.70-2.81 (m, 2 H), 2.55 (s, 1 H), 2.46-2.52 (m, 1 H), 1.77-1.80 (m, 1 H); LC-MS (EI) for C24H34N6O5 (M+H)+: m/z = 487.28, Exact Mass: 486.2590.
< 실시예 14> 시스- N3 , N5 -디에틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00065
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.04 (br, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 6.44-6.49 (m, 2 H), 6.06 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.41-4.43 (m, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 3.59 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.15 (quintet, J = 6.7 Hz, 4 H), 2.45-2.49 (m, 2 H), 2.30-2.34 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 185.2, 170.8, 165.7, 155.3, 154.0, 139.6, 129.6, 100.5, 98.4, 60.2, 57.2, 56.2, 41.9, 34.7, 23.9, 15.7;
LC-MS (EI) for C24H34N6O5 (M+H)+: m/z = 487.26, Exact Mass: 486.2590.
< 실시예 15> 시스- N3 , N5 - 디프로필 -1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00066
메틸아민을 사용하는 대신에 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 3 H), 3.88 (s, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.22 (m, 4 H), 2.95 (m, 2 H), 2.71-2.82 (m, 2 H), 2.54 (s, 1 H), 2.44-2.53 (m, 1 H), 1.77-1.80 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C26H38N6O5 (M+H)+: m/z = 515.31, Exact Mass: 514.2903.
< 실시예 16> 시스- N3 , N5 -디벤질-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00067
메틸아민을 사용하는 대신에 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.33-7.21 (m, 10 H), 6.68 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.89 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 3.19-3.07 (m, 4 H), 2.92-3.04 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 2 H), 2.42-2.53 (m, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C34H38N6O5 (M+H)+: m/z = 611.32, Exact Mass: 610.2903.
< 실시예 17> 시스- N3 , N5 -디이소프로필-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00068
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.90 (s, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (m, 2 H), 1.80-2.01 (m, 2 H), 1.94 (s, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.33-1.30 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 12 H);
LC-MS (EI) for C26H38N6O5 (M+H)+: m/z = 515.33, Exact Mass: 514.2903.
< 실시예 18> 시스- N3 , N5 -디페녹시-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00069
메틸아민을 사용하는 대신에 페닐옥시아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.40-7.23 (m, 10 H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.66-3.64 (m, 2 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 3.07-2.93 (m, 2 H), 2.41-2.35 (m, 2 H), 2.02-1.86 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C32H34N6O7 (M+H)+: m/z = 615.34, Exact Mass: 614.2489.
< 실시예 19> 시스-1-(5- 클로로 -2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00070
시스-디메틸 1-(5-클로로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (50 mg, 0.11 mmol)를 무수 MeOH에 첨가하고, 이에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가한 후, 반응용기를 봉인하여 96시간 동안 40℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 침전물을 필터한 후, 차가운 물로 세척하고, 건조하여 시스-1-(5-클로로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br, 1 H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.42 (br, 2 H), 7.01 (br, 2 H), 6.80 (m, 2 H), 6.65 (d, J = 7.0, 1 H), 3.68 (s, 6 H), 3.58 (s, 3 H), 3.10-2.19 (m, 2 H), 2.23-2.39 (m, 2 H), 2.04-2.15 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 205.1, 174.8, 165.8, 157.4, 154.4, 151.8, 144.5, 135.5, 134.9, 101.5, 95.2, 61.1, 56.5, 48.2, 45.5;
LC-MS (EI) for C20H25ClN6O5 (M+H)+:m/z = 465.10, Exact Mass:464.1575.
< 실시예 20> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ) 아미노)-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리미딘-4-일)- N3 , N5 -디메틸피페리딘-3,5- 디카복시아마 이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00071
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 3에서 얻은 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산 (1 equiv.) 용액에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하면서, 메틸아민 (2.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 하루 동안 상온에서 교반하면서, LC-MS 기기로 반응을 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 용매는 진공을 통하여 제거하고, EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 층을 분리하였다. 수용액층은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20 mL로 세척한 후, 무수 MgSO4를 사용하여 건조하고, 농축하여 조생성물, 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 상기 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 8.19 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (br, 2 H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.60-5.57 (d, J = 7.3, 1 H), 4.47-4.41 (m, 2 H), 4.120 (br, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.76-3.71 (m, 4 H), 3.61-3.57 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.20 (s, 6 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.16-2.01 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C27H35F3N8O4 (M+H)+:m/z = 593.30, Exact Mass: 592.2733.
< 실시예 21> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-(트 리플루오로메 틸) 피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 디에틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드 의 제조
Figure 112014021977274-pat00072
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 8.20 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (br, 2 H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.60-5.57 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.46-4.42 (m, 2 H ), 4.10 (br, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.76-3.71 (m, 4 H), 3.61-3.57 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.15-2.04 (m, 2 H), 0.93 (t, J = 7.7 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C29H39F3N8O4 (M+H)+: m/z = 621.33, Exact Mass: 620.3046.
< 실시예 22> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-(트 리플루오로메 틸)피리미딘-4-일)- N3 , N3 , N5 , N5 - 테트라메틸피페리딘 -3,5- 디카복 시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00073
메틸아민을 사용하는 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 8.10 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.60-5.55 (d, J = 7.1, 1 H), 4.45-4.40 (m, 2 H), 4.12 (br, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.76-3.71 (m, 4 H), 3.62-3.57 (m, 4 H), 3.24-3.19 (m, 2 H), 3.21 (s, 12 H), 3.16-3.09 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.17-2.02 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C29H39F3N8O4 (M+H)+:m/z = 621.32, Exact Mass: 620.3046.
< 실시예 23> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-(트 리플루오로메 틸)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 디이소프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아 마이드
Figure 112014021977274-pat00074
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 8.30 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (br, 2 H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.66-5.60 (d, J = 7.5, 1 H), 4.47-4.41 (m, 2 H), 4.11 (br, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79-3.75 (m, 4 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 3.22-3.16 (m, 2 H), 3.19-3.23 (m, 2 H), 3.10-3.03 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.10-2.04 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 8.5 Hz, 12 H);
LC-MS (EI) for C31H43F3N8O4 (M+H)+: m/z = 649.35, Exact Mass: 648.3359.
< 실시예 24> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)- N3 , N5 -비스(3,4- 디클로로벤질 )피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00075
메틸아민을 사용하는 대신에 (3,4-디클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ 8.30 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (br, 2 H), 7.62-7.56 (s, 2 H), 7.36- 7.30 (m, 4 H), 6.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.59-5.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 2 H), 4.11 (m, 5 H), 3.91 (s, 3 H), 3.73-3.70 (m, 4 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.16-3.06 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16-2.01 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C39H39Cl4F3N8O4 (M+H)+: m/z = 881.20, Exact Mass: 880.1800.
< 실시예 25> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-(트 리플루오로메 틸)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 디프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아마이 드의 제조
Figure 112014021977274-pat00076
메틸아민을 사용하는 대신에 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 8.32 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (br, 2 H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.64-5.59 (d, J = 7.5, 1 H), 4.48-4.44 (m, 2 H), 4.11 (br, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79-3.75 (m, 4 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.16-3.07 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.14-2.04 (m, 2 H), 1.60-1.47 (sextet, J = 9.5 Hz, 4 H) 0.92 (t, J = 7.6 Hz, , 6 H);
LC-MS (EI) for C31H43F3N8O4 (M+H)+: m/z = 649.52, Exact Mass: 648.3359.
< 실시예 26> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-( 트리플루 오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00077
메틸아민을 사용하는 대신에 (3-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD), δ 8.34 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.50 (br, 2 H), 7.52-7.49 (s, 2 H), 7.26-7.23 (m, 6 H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.60-5.57 (d, J = 7.3, 1 H), 4.47-4.41 (m, 2 H), 4.12 (m, 5 H), 3.90 (s, 3 H), 3.76-3.71 (m, 4 H), 3.61-3.57 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.16-2.01 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C39H41Cl2F3N8O4 (M+H)+: m/z = 813.27, Exact Mass: 812.2579.
< 실시예 27> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ) 아미노)-5- 플루오로피리미딘 -4-일)- N3 , N5 -디메틸피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00078
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 4에서 얻은 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산 (1 equiv.)에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하면서, 메틸아민(2.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물들을 상온에서 하루 동안 교반하면서 LC-MS 기기로 반응을 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 용매는 진공을 통해 제거하고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 층 분리를 하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 세 번 재추출하였다. 유기층을 모은 후, 염수(brine) 20 mL를 사용하여 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하여 목적생성물인 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 조생성물로 얻었다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 2 H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.73 (br, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 4.77 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.72 (m, 4 H), 3.18-3.33 (m, 4 H), 2.75 (s, 6 H), 2.61 (m, 2 H), 2.56-2.62 (m, 3 H), 2.13 (s, 4 H), 1.9 5-2.08 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C26H35FN8O4 (M+H)+: m/z = 543.50, Exact Mass:542.2765.
< 실시예 28> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ) 아미노)-5- 플루오로피리미딘 -4-일)- N3 , N5 - 디에틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00079
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.74 (br, 1 H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.77 (m, 4 H), 3.20-3.33 (m, 8 H), 2.68 (s, 6 H), 2.55-2.63 (m, 2 H), 2.17 (m, 4 H), 2.01-2.15 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 7.9 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C28H39FN8O4 (M+H)+: m/z = 571.50, Exact Mass:570.3078.
< 실시예 29> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00080
메틸아민을 사용하는 대신에 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.73 (br, 1 H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.70-3.77 (m, 4 H), 3.22-3.33 (m, 5 H), 3.13-3.21 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 2.57-2.63 (m, 2 H), 2.01 (s, 4 H), 2.01-2.16 (m, 1 H), 1.55 (q, J = 8.6 Hz, 4 H) 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C30H43FN8O4 (M+H)+: m/z = 599.51, Exact Mass: 598.3391.
< 실시예 30> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-플 루오로피리미 딘-4-일)- N3 , N5 - 디이소프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00081
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.53-6.47 (m, 2 H), 5.51-5.57 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.74-3.79 (m, 4 H), 3.25-3.19 (m, 4 H), 3.15-3.07 (m, 4 H), 2.51-2.47 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.05-2.19 (s, m, 2 H), 0.99 (d, J = 7.7 Hz, 12 H);
LC-MS (EI) for C30H43FN8O4 (M+H)+: m/z = 599.27, Exact Mass: 598.3391.
< 실시예 31> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디벤질피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00082
메틸아민을 사용하는 대신에 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.51 (br, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.25-7.45 (m, 12 H), 6.73 (br, 1 H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.35-4.45 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.68-3.76 (m, 4 H ), 3.22-3.33 (m, 4 H), 2.65-2.74 (m, 4 H), 2.29-2.31 (m, 1 H), 2.20-2.28 (m, 4 H);
LC-MS (EI) for C38H43FN8O4 (M+H)+: m/z = 695.41, Exact Mass:694.3391.
< 실시예 32> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00083
무수 MeOH에 용해된 상기 제조예 4의 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (50 mg, 0.10 mmol)에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가하였다. 상기 혼합물의 반응용기를 봉인한 후, 40℃로 96시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 침전물은 필터하여 차가운 물로 세척한 후, 건조하여 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 조생성물로 얻었다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.25 (br, 1 H), 6.48-6.55 (m, 2 H), 4.77 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.76 (br, 2 H), 3.59-3.63 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 4 H), 2.91-2.97 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 2.42-2.50 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 1.72 (br, 2 H);
LC-MS (EI) for C24H31FN8O4 (M+H)+: m/z = 515.50, Exact Mass:514.2452.
< 실시예 33> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ) 아미노)-5- 플루오로피리미딘 -4-일)- N3 , N5 - 비스 (2- 클로로벤질 ) 피페리딘-3,5- 디카복시아 마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00084
메틸아민을 사용하는 대신에 (2-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.29-7.44 (m, 10 H), 6.73 (br, 1 H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.78 (s, 4 H), 4.42-4.50 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.69-3.80 (m, 4 H), 3.18-3.31 (m, 4 H), 2.68-2.73 (m, 3 H), 2.17-2.21 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.96-2.10 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C38H41FCl2N8O4 (M+H)+: m/z = 763.16, Exact Mass:762.2611.
< 실시예 34> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-플 루오 로 피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(4-클로로벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이 드의 제조
Figure 112014021977274-pat00085
메틸아민을 사용하는 대신에 (4-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3ODz) δ 8.55 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.26-7.46 (m, 10 H), 6.73 (br, 1 H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.35-4.45 (m, 4 H), 3.70-3.77 (m, 4 H), 3.17-3.31 (m, 4 H), 2.65-2.74 (m, 7 H), 2.29-2.31 (m, 1 H), 1.96-2.17 (m, 4 H);
LC-MS (EI) for C38H41FCl2N8O4 (M+H)+: m/z =763.37, Exact Mass:762.2611.
< 실시예 35> (시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디일)비스((4-페닐피페리딘-1-일)메타논)의 제조
Figure 112014021977274-pat00086
메틸아민을 사용하는 대신에 4-페닐피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.17-6-7.32 (m, 10 H), 6.72 (br, 1 H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.66-4.71 (m, 6 H), 4.02-4.07 (m, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 3.29-3.39 (m, 8 H), 2.68-2.85 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85-1.91 (m, 4 H) 1.67-1.92 (m, 4H);
LC-MS (EI) for C46H55FN8O4 (M+H)+: m/z = 803.89, Exact Mass:802.4330.
< 실시예 36> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00087
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 5에서 얻은 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산 (1 equiv.) 용액에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 교반하며, n-프로필아민 (2.5 equiv.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 섞으며, LC-MS 기기를 사용하여 반응을 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc 및 NaHCO3를 사용하여 층 분리를 하였다. 수용액층은 EtOAc를 사용하여 세 번 재추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20 mL를 사용하여 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 조생성물로 목적생성물인 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 목적 생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.53-6.49 (m, 2 H), 5.53-5.57 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.74-3.79 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 4 H), 3.13-3.07 (m, 4 H), 2.50-2.46 (m, 3 H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 4 H ), 2.14 (s, 3 H), 2.01-2.15 (s, m, 3 H), 1.55-1.51 (m, 4 H), 0.93 (t, J = 7.7 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C30H43ClN8O4 (M+H)+: m/z = 615.28, Exact Mass: 614.3095.
< 실시예 37> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00088
무수 MeOH에 용해된 상기 제조예 5 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (50 mg, 0.11 mmol)에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가하고, 반응 용기를 봉인하여 40℃로 96시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 침전물은 필터한 후, 차가운 물로 세척하고 건조하여 조생성물로 목적생성물인 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (br, 1 H), 6.48-6.53 (m, 2 H), 4.79 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.75 (br, 2 H), 3.59-3.60 (m, 2 H), 3.03-3.15 (m, 4 H), 2.91-2.99 (m, 2 H), 2.61-2.70 (m, 2 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.85-1.91 (m, 1 H), 1.70 (br, 2 H);
LC-MS (EI) for C24H31ClN8O4 (M+H)+: m/z = 531.24, Exact Mass: 530.2156.
< 실시예 38> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-클 로 로 피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(3-클로로벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드 의 제조
Figure 112014021977274-pat00089
n-프로필아민을 사용하는 대신에 (3-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.59 (br, 1 H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.29-7.46 (m, 10 H), 6.75 (br, 1 H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.35-4.41 (m, 4 H), 3.70-3.79 (m, 4 H), 3.17-3.33 (m, 4 H), 2.66-2.74 (m, 7 H), 2.29-2.33 (m, 1 H), 1.99-2.15 (m, 4 H);
LC-MS (EI) for C38H41Cl3N8O4 (M+H)+: m/z = 779.25, Exact Mass:778.2316.
< 실시예 39> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00090
n-프로필아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.92 ( s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.53-6.45 (m, 2 H), 5.51-5.57 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.74-3.78 (m, 4 H), 3.25-3.19 (m, 4 H), 3.13-3.07 (m, 4 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.05-2.15 (m, 2 H), 0.99 (d, J = 7.5 Hz, 12 H);
LC-MS (EI) for C30H43ClN8O4 (M+H)+: m/z = 615.29, Exact Mass: 614.3095.
< 실시예 40> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-클 로로피리미 딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(2,3-디클로로벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마 이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00091
n-프로필아민을 사용하는 대신에 (2,3-디클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1HNMR (500 MHz, CD3OD), δ 8.37 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (br, 2 H), 7.61-7.58 (s, 2 H), 7.35-7.30 (m, 4 H), 6.48 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.60-5.57 (d, J = 7.3, 1 H), 4.46-4.40 (m, 2 H), 4.12 (m, 5 H), 3.93 (s, 3 H), 3.73-3.71 (m, 4 H), 3.63-3.58 (m, 4 H), 3.25-3.18 (m, 2 H), 3.17-3.06 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.19-2.01 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C38H39Cl5N8O4 (M+H)+: m/z = 847.20, Exact Mass: 846.1536.
< 실시예 41> 시스 -1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-클 로로피리미 딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(2-클로로벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드 의 제조
Figure 112014021977274-pat00092
n-프로필아민을 사용하는 대신에 (2-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.55 (br, 1 H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.30-7.40 (m, 10 H), 6.71 (br, 1 H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.79 (m, 4 H), 4.42-4.51 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70-3.80 (m, 4 H), 3.18-3.33 (m, 4 H), 2.69-2.73 (m, 3 H), 2.16-2.21 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.99-2.10 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C38H41FCl3N8O4 (M+H)+: m/z = 779.25, Exact Mass: 778.2316.
< 실시예 42> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(벤질옥시)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00093
n-프로필아민을 사용하는 대신에 벤질옥시아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.59 (br, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.24-7.45 (m, 12 H), 6.71 (br, 1 H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.91 (m, 4 H), 4.34-4.44 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.67-3.79 (m, 4 H), 3.22-3.35 (m, 4 H), 2.63-2.75 (m, 4 H), 2.27-2.33 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C38H43ClN8O6 (M+H)+: m/z = 743.32, Exact Mass:742.2994.
< 실시예 43> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5- 클로로피리미딘-4-일 )- N3 , N5 -디에틸 피페리딘 -3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00094
n-프로필아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (br, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.55-6.49 (m, 2 H), 5.51-5.57 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.74-3.80 (m, 2 H), 3.25-3.18 (m, 4 H), 3.13-3.07 (m, 4 H), 2.90-2.80 (m, 3 H), 2.75 (t, J = 7.9 Hz, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.01-2.15 (m, 3 H), 0.95 (t, J = 8.5 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C28H39ClN8O4 (M+H)+: m/z = 587.29, Exact Mass: 586.2782.
< 실시예 44> 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00095
n-프로필아민을 사용하는 대신에 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 6.54-6.47 (m, 2 H), 5.66-5.64 (m, 2 H), 4.56-4.51 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79-3.70 (m, 4 H), 3.64-3.60 (m, 3 H), 3.49 (m, 4 H), 3.13-3.06 (m, 4 H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 2.49-2.45 (m, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.12-2.07 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C26H35ClN8O4 (M+H)+: m/z =559.29, Exact Mass :558.2469.
< 실시예 45> 시스-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00096
단계 1 : tert -부틸 4-(4-((5- 클로로 -4-(시스-3,5- di카르바모일피페리딘 -1- 일 )피리미딘 - 2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00097
무수 MeOH에 용해된 상기 제조예 6 단계 2에서 얻은 시스-디메틸 1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐) 아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시레이트 (50 mg, 0.08 mmol)에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가한 후, 반응용기를 봉인하고 40℃로 96시간 동안 또는 반응이 종결될때 까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 침전물을 필터한 후, 차가운 물로 세척하고 건조하여 조생성물로 목적생성물인 (tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-(시스-3,5-디카르바모일피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트를 얻었다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼를 사용하여 정제하였다.
LCMS for C31H44ClN7O5 (M+H)+: m/z = 630.29, Exact Mass: 629.3092.
단계 2 : 시스-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00098
CH2Cl2 (1 mL)에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-(시스-3,5-디카르바모일피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트 (5 mg)에 TFA (0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축하고, 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼으로 정제하여 목적 생성물인 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.42 (br, 2 H), 7.01 (br, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 4.56 (m,1 H), 4.28 (br, 1 H), 2.97 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2.77-2.83 (m, 5 H), 2.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.82 (dd, J = 12.5, 13.1 Hz, 3 H), 1.75 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz, 2 H), 1.57-1.61 (m, 3 H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6 H);
LCMS for C26H36ClN7O3 (M+H)+: m/z = 530.21, Exact Mass: 529.2568.
< 실시예 46> 시스-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00099

단계 1 : tert -부틸 4-(4-((4-(시스-3,5-비스(메틸카르바모일)피페리딘-1- 일 )-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00100
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 6에서 얻은 시스-1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복실릭산 (1 equiv.) 용액에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 교반한 후, 메틸아민 (2.5 equiv.)을 첨가하고, 상온에서 하루 동안 교반하며 LC-MS 기기를 통해 반응을 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 층 분리를 하였다. 수용액층은 EtOAc로 세 번 추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20 mL로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 진공 하에서 용매를 제거하여 tert-부틸 4-(4-((4-(시스-3,5-비스(메틸카르바모일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.82 (br, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.74 (s, 1H), 6.23-6.25 (m, 2 H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 4.48-4.55 (m, 2 H), 4.26 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.22 (t, 2 H, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.72-2.85 (m, 8 H), 2.67 (br, 1 H), 2.40-2.85 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.05-2.15 (m, 2 H), 1.72 (d, J = 12.2, 0.8 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.41-1.43 (m, 1 H) 1.30 (d, 6 H, J = 6.3 Hz);
LCMS for C33H48ClN7O3 (M+H)+: m/z = 658.44, [M-Boc]+ = 558.14 Exact Mass: 657.3405.
단계 2 : 시스-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00101
CH2Cl2에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 tert-부틸 4-(4-((4-(시스-3,5-비스(메틸카르바모일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트가 들어있는 반응용기에 TFA (1.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 섞은 후, 진공 하에서 농축하고, 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼으로 정제하여 목적 생성물인 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.84 (br, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.91-4.96 (m, 2 H), 4.72-4.78 (m, 2 H), 4.62 (quintet, J = 5.6, 1.H), 3.51 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.07-3.22 (m, 5 H), 2.73 (s, 6 H), 2.57-2.65 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.86-2.14 (m, 6 H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 6 H);
LCMS for C28H40ClN7O3 (M+H)+: m/z = 558.44, Exact Mass: 557.2881.
< 실시예 47> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N3 , N5 , N5 - 테트라메틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마 이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00102
메틸아민을 사용하는 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1 H), 7.69 (br, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.91-4.95 (m, 2 H), 4.70-4.73 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.07-3.21 (m, 4 H), 2.70 (s, 12 H), 2.57-2.61 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 1.82-2.15 (m, 6 H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6 H);
LCMS for C30H44ClN7O3 (M+H)+: m/z = 586.23, Exact Mass: 585. 3194.
< 실시예 48> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 디에틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00103
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.80-4.90 (m, 3 H), 4.63-4.67 (m, 1 H), 3.54 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.11-3.30 (m, 10 H), 2.68 (s, 1 H), 2.63 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.14 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.90-2.06 (m, 5 H), 1.36 (d, J = 5.8 Hz, 6 H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6 H);
LCMS for C30H44ClN7O3 (M+H)+: m/z = 586.29, Exact Mass: 585.3194.
< 실시예 49> 시스-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4- 일 )페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00104
메틸아민을 사용하는 대신에 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.78 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.63 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.07-3.22 (m, 9 H), 2.59-2.67 (m, 6 H), 2.13-2.21 (m, 1 H). 2.29 (s, 3 H), 1.87-2.05 (m, 5 H), 1.58 (sextet, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 7 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6 H);
LCMS for C32H48ClN7O3 (M+H) +: m/z = 614.43, Exact Mass: 613.3507.
< 실시예 50> 시스- N3 , N5 -디부틸-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸 -4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00105
메틸아민을 사용하는 대신에 n-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.65-4.70 (m, 2 H), 3.71-3.73 (m, 1 H), 3.62-3.66 (m, 2 H), 3.45-3.57 (m, 3 H), 3.15-3.31 (m, 10 H), 2.26-2.69 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.15-2.17 (m, 1 H), 2.03 (s, 1 H), 1.90-1.99 (m, 5 H), 1.26-1.35 (m, 13 H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, , 6 H);
LCMS for C34H52ClN7O3 (M+H) +: m/z = 642.41, Exact Mass: 641.3820.
< 실시예 51> 시스 - N3 , N5 - 디벤질 -1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00106
메틸아민을 사용하는 대신에 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.30-7.33 (m, 10 H), 6.92 (s, 1 H), 4.88-4.94 (m, 6 H), 4.65-4.75 (m, 2 H), 4.37 (q, J = 14.3 Hz, 2 H), 3.49-3.55 (m, 2 H), 3.11-3.25 (m, 4 H), 2.71-2.75 (m, 2 H), 2.27 (m, 4 H), 1.92-2.04 (m, 5 H), 1.32 ( d, J = 5.1 Hz, 6 H), 1.2 (s, 2 H) ;
LCMS for C40H48ClN7O3 (M+H)+: m/z = 710.03, Exact Mass: 709.3507.
< 실시예 52> 시스-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00107
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 4.79 (dd, J = 14.2, 1.5 Hz, 4 H), 4.63 (septet, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.95 (septet, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.10-3.21 (m, 5 H), 2.55-2.65 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.87-2.17 (m, 6 H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.28 (s, 1 H), 1.13 (d, 12 H, J = 6.8 Hz);
LCMS for C32H48ClN7O3 (M+H)+: m/z = 614.41, Exact Mass: 613.3507.
< 실시예 53> 시스 -1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N5 - 비스(4-메틸벤질)피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00108
메틸아민을 사용하는 대신에 p-톨릴메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.60 (br, 1 H), 7.10-7.13 (m, 8 H), 6.83 (s, 1 H), 4.59-4.65 (m, 2 H), 4.20-4.38 (m, 7 H), 3.31 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.84-2.95 (m, 4 H), 2.63-2.71 (m, 4 H), 2.30 (s, 6 H), 2.21-2.26 (m, 4 H), 1.71-1.75 (m, 2 H), 1.54-1.64 (m, 3 H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 6 H);
LCMS for C42H52ClN7O3 (M+H)+: m/z = 738.40, Exact Mass: 737.3820.
< 실시예 54> (3R,5S)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00109
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 7에서 얻은 (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(벤질카르바모일)피페리딘-3-카르복시산 (1 equiv.) 에 EDCI.HCl (6 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (6 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 상온에서 교반한 후, 메틸아민 (2.5 equiv.)를 첨가하고, LC-MS 기기로 반응을 관찰하며 하루 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc 및 NaHCO3를 사용하여 층을 분리하였다. 수용액층은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20 mL를 사용하여 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하여 조생성물로 목적생성물인 (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 상기 조생성물은 C18 column의 HPLC를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (br, 1 H), 7.25-7.40 (m, 6 H), 6.74 (br, 1 H), 6.59-6-60 (m, 1 H), 4.91-4.95 (m, 2 H), 4.37-4.39 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.69-3.79 (m, 4 H), 3.20 -3.27 (m, 4 H), 3.09-3.14 (m, 2 H), 2.85-2.87 (m, 4 H), 2.73 (s, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.20-2.29 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93-2.08 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C32H39ClN8O4 (M+H)+: m/z = 635.21, Exact Mass: 634.2782.
< 실시예 55> (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)- N3 -벤질- N5 - 에틸피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00110
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.91 (br, 1 H), 7.25-7.40 (m, 6 H), 7.11-7.13 (m, 1 H), 6.72 (br, 1 H), 4.90-4.94 (m, 2 H), 4.35-4.38 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.67-3.75 (m, 4 H), 3.20 -3.27 (m, 7 H), 2.59-2.72 (m, 6 H), 2.14-2.20 (m, 3 H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 1.12 (t, J = 8.2 Hz, 3 H);
LC-MS (EI) for C33H41ClN8O4 (M+H)+: m/z = 649.25, Exact Mass: 648.2939.
< 실시예 56> (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00111
메틸아민을 사용하는 대신에 n-프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.43 (br, 1 H), 7.91-7.93 (m, 1 H), 7.41-7.49 (m, 6 H), 6.70 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.72 (br, 1 H), 4.91-4.96 (m, 2 H), 4.63-4.32 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.67-3.74 (m, 4 H), 3.07-3.27 (m, 4 H), 2.57-2.70 (m, 6 H), 2.11-2.20 (m, 3 H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 1.56 ( sextet, J = 9.5 Hz, 2 H ), 0.93 (t, J = 8.7 Hz,3 H);
LC-MS (EI) for C34H43ClN8O4 (M+H)+: m/z = 663.22, Exact Mass: 662.3095.
< 실시예 57> (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1- 일 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00112
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.41 (br, 1 H), 7.90-7.94 (m, 1 H), 7.42-7.46 (m, 6 H), 6.70 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.70 (br, 1 H), 4.91-4.96 (br, 4 H), 4.63-4.32 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81 (m, 1 H), 3.20-3.3.27 (m, 4 H), 2.6 (s, 3 H), 2.11-2.20 (m, 4 H), 1.92-2.01 (m, 3 H), 1.23 (d, J = 8.5 Hz, 6 H);
LC-MS (EI) for C34H43ClN8O4 (M+H)+: m/z = 663.23, Exact Mass: 662.3095.
< 실시예 58> (3R,5S)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로 피리미딘-4-일)- N3 -벤질- N5 -(4- 클로로벤질 )피페리딘-3,5- 디카복시아 마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00113
메틸아민을 사용하는 대신에 (4-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.91 (br, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 9 H), 6.69 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.85-4.95 (m, 4 H), 4.35-4.40 (m, 4 H), 3.85 (s, 3 H), 3.66-3.74 (m, 4 H), 3.14-3.24 (m, 5 H), 2.62-2.70 (m, 4 H), 1.98-2.24 (m, 4 H);
LC-MS (EI) for C38H42Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 645.40, Exact Mass: 744.2706.
< 실시예 59> (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)- N3 -벤질- N5 -(2- 클로로벤질 )피페리딘-3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00114
메틸아민을 사용하는 대신에 (2-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (br, 1 H), 7.28-7.39 (m, 6 H), 6.50 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 4.41-4.66 (m, 6 H), 3.86 (s, 3 H), 3.71-3.78 (m, 2 H), 3.55-3.60 (m, 2 H), 3.09-3.14 (m, 2 H), 2.99-3.06 (m, 6 H), 2.51-2.50 (m, 2 H), 2.10-2.18 (m, 5 H), 1.20-1.22 (m, 2 H);
LC-MS (EI) for C38H42Cl2N8O4 (M+H)+: m/z = 745.30, Exact Mass: 744.2706.
< 실시예 60> (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 ) 아미노)-5- 클로로 피리미딘-4-일)- N3 - 벤질피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00115
무수 MeOH에 용해된 상기 제조예 7 단계 8에서 얻은 (3S,5R)-메틸 1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(벤질카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (50 mg, 0.08 mmol)에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가한 후, 반응용기를 봉인하고, 40℃에서 96시간 동안 가열하여 반응을 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 침전물을 필터한 후, 차가운 물로 세척하고, 건조하여 조생성물로 목적생성물인, (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다. 상기 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼으로 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.479 (br, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.25-7.47 (m, 6 H), 6.71 (br, 2 H), 6.58-6.60 (m, 1 H), 5.04-5.07 (m, 1 H), 4.89-4.94 (m, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.67-3.74 (m, 5 H), 3.09 -3.23 (m, 5 H), 2.62-3.77 (m, 3 H), 2.35-2.41 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.90-1.98 (m, 1 H);
LC-MS (EI) for C31H37ClN8O4 (M+H)+: m/z = 621.32, Exact Mass: 620.2626.
< 실시예 61> (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)- N3 -벤질- N5 -(4-메톡시벤질)피페리딘-3,5- 디카복시아마 이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00116
메틸아민을 사용하는 대신에 (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 ( s, 1 H), 7.43-7.27 (m, 7 H), 6.74 (br, 1 H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.95 (br, 3 H), 4.41-4.33 (br, 2 H), 3 88 (s, 3 H), 3.75-3.71 (m, 6 H), 3.36- 3.11 (m, 6 H), 2.90-2.88 (m, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.09-1.96 (m, 3 H);
LC-MS (EI) for C39H45ClN8O5 (M+H)+: m/z = 741.32, Exact Mass: 740.3201.
< 실시예 62> (3S,5R)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)- N3 -벤질- N5 , N5 -디메틸피페리딘-3,5- 디카복시아마이드 의 제조
Figure 112014021977274-pat00117
메틸아민을 사용하는 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (br, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.25-7.32 (m, 5 H), 6.68 (br, 1 H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.48-4.70 (m, 6 H), 4.37-4.39 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.65-3.72 (m, 4 H), 3.06-3.17 (m, 4 H), 3.01 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.62-2.64 (m, 2 H), 2.19 (br, 2 H), 2.15-2.17 (m, 3 H);
LC-MS (EI) for C33H41ClN8O4 (M+H)+: m/z = 649.41, Exact Mass:648.2939.
< 실시예 63> (3R,5S)-1-(2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)-n-벤질-5-(4- 페닐피페리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-3- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00118
메틸아민을 사용하는 대신에 4-페닐피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 54와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (br, 1 H), 7.15-7.32 (m, 10 H), 6.60 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.68-4.71 (m, 2 H), 4.54-4.58 (br, 4 H), 4.38-4.40 (m, 3 H), 4.11-4.28 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.59-3.76 (br, 6 H), 3.01-3.22 (m, 6 H), 2.66-2.80 (m, 4 H), 2.10-2.18 (m, 3 H), 1.20- 1.22 (m, 3 H);
LC-MS (EI) for C42H49ClN8O4 (M+H)+: m/z = 765.35, Exact Mass: 764.36.
< 실시예 64> (3S,5R)-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00119
무수 MeOH에 용해된 상기 제조예 8 단계 4에서 얻은 (3S,5R)-메틸 1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노) 피리미딘-4-일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카복시레이트 (50 mg, 0.08 mmol)에 MeOH에 용해된 1N NH3를 첨가한 후, 반응용기를 봉인하고 40℃로 96시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 침전물을 필터한 후, 차가운 물로 세척하고, 건조하여 (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 조생성물로 얻었다. 조생성물은 고성능액체크로마토그래피의 C18 칼럼를 통해 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.83-4.93 (m, 2 H), 4.74-4.75 (m, 2 H), 4.64 (quintet, 2 H), 4.23 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.10-3.24 (m, 5 H), 2.83-2.95 (m, 3 H), 2.61-2.72 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18-2.23 (m,2 H), 1.88-2.04 (m, 2 H), 1.73-1.78 (m, 2 H), 1.29 (d, J = 5.5 Hz, 6 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);
LCMS for C29H42ClN7O3(M+H)+: m/z = 572.29, Exact Mass: 571.3037.
< 실시예 65> (3S,5R)-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-메틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00120
단계 1 : tert -부틸 4-(4-((5- 클로로 -4-((3S,5R)-3-( 메틸카르바모일 )-5-( 프 로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5- 이소프로폭시 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014021977274-pat00121
CH2Cl2에 용해된 상기 제조예 8에서 얻은 (3S,5R)-1-(2-((4-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-3-카르복시산 (1 equiv.)에 EDCI.HCl (4 equiv.), DIPEA (3 equiv.) 및 HOBt (4 equiv.)를 첨가하여 상온에서 혼합한 후, 메틸아민 (2.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 하루 동안 교반하며, LC-MS 기기로 반응을 관찰하였다. 반응이 종결되면, 용매는 진공 내에서 제거하고, EtOAc 및 NaHCO3용액을 사용하여 층 분리를 하였다. 수용액층은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수(brine) 20 mL로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 진공 내에서 용매를 제거하여 조생성물로 목적생성물인 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((3S,5R)-3-(메틸카르바모일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트를 얻었다. 상기 조생성물은 C18 칼럼의 HPLC를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8 (s, 1 H), 7.78 (br, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 5.88-6.01 (m, 2 H), 4.75-4.87 (m, 2 H), 4.46-4.54 (m, 1 H), 4.23-4.29 (m, 2 H), 3.07-3.29 (m, 6 H), 2.75-2.84 (m, 6 H), 2.64 (br, 1H), 2.40-2.49 (m ,2 H), 2.09-2.21 (m, 6 H), 1.71 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.31 (d, J = 5.7 Hz, 6 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) );
LCMS for C35H52 ClN7O5 (M+H)+: m/z = 686.35, (M+H-Boc)+: m/z = 586.19, Exact Mass: 685.3718.
단계 2 :(3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4- 일 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)- N3 -메틸- N5 - 프로필피페리딘 -3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00122
CH2Cl2에 용해된 상기 단계 1에서 얻은 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((3S,5R)-3-(메틸카르바모일)-5-(프로필카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카복시레이트에 디옥산 (1.0 mL)에 용해된 4 N HCl를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 혼합하고, 진공 내에서 농축한 후, 고성능액체크로마토그래피를 통해 정제하여 목적생성물인 (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-메틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.89-4.91 (m, 2 H), 4.60-4.78 (m, 3 H), 4.62 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.07-3.24 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.56-2.63 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.11-2.11 (m, 2 H), 2.01-1.84 (m, 4 H), 1.52 (sextet, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, , 3 H);
LCMS for C30H44ClN7O3 (M+H)+: m/z = 586.29, Exact Mass: 585.3194.
< 실시예 66> (3S,5R)-1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 , N3 -디메틸- N5 - 프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아 마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00123
메틸아민을 사용하는 대신에 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.90-4.94 (m, 1 H), 4.77 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.60-4.68 (m, 1 H), 3.52 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.09-3.23 (m, 8 H), 3.06 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.12-2.17 (m, 2 H), 2.01-1.86 (m, 6 H), 1.52 (sextet, 2 H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H);
LCMS for C31H46 ClN7O3 (M+H)+: m/z = 600.29, Exact Mass: 599.3350.
< 실시예 67> (3S,5R)-1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 -에틸- N5 - 프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아마이 드의 제조
Figure 112014021977274-pat00124
메틸아민을 사용하는 대신에 에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.76-4.81 (m, 4 H), 4.63 (quintet, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.08-3.26 (m, 9 H), 2.57-2.65 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.12-2.18 (m, 1 H), 2.01-1.87 (m, 5 H), 1.52 (sextet, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (d, J = 5.8 Hz, 6 H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);
LCMS for C31H46ClN7O3 (M+H)+: m/z = 600.23, Exact Mass: 599.3350.
< 실시예 68> (3S,5R)- N3 -부틸-1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N5 - 프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드 의 제조
Figure 112014021977274-pat00125
메틸아민을 사용하는 대신에 n-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 4.87-4.92 (m, 4 H), 4.65 (quintet, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.05-3.22 (m, 9 H), 2.60-2.67 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13-2.23 (m, 1 H), 2.05-1.89 (m, 4 H), 1.44-1.55 (m, 4 H), 1.36-1.38 (m, 2 H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 0.89-0.95 (m, 6 H);
LCMS for C33H50ClN7O3(M+H)+: m/z = 628.32, Exact Mass: 627.3663.
< 실시예 69> (3S,5R)- N3 -벤질-1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N5 - 프로필피페리딘 -3,5- 디카복시아마이드 의 제조
Figure 112014021977274-pat00126
메틸아민을 사용하는 대신에 벤질아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.23-7.33 (m, 5 H), 6.84 (s, 1 H), 4.72-4.89 (m, 4 H), 4.65 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.34-4.39 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.05-3.23 (m, 8 H), 2.64-2.69 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15-2.21 (m, 1 H), 2.07-1.88 (m, 6 H), 1.52 (sextet, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33(d, J = 6.1 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H);
LCMS for C36H48ClN7O3(M+H)+: m/z = 662.29, Exact Mass: 661.3507.
< 실시예 70> (3S,5R)-1-(5- 클로로 -2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-이소프로필-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00127
메틸아민을 사용하는 대신에 이소프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.77-4.81 (m, 4 H), 4.63 (quintet, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.95 (quintet, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.52 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.08-3.22 (m, 7 H), 2.55-2.67 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.11-2.14 (m, 1 H), 2.04-1.87 (m, 5 H), 1.52 (sextet, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7.7 Hz, 3 H);
LCMS for C32H48ClN7O3 (M+H)+: m/z = 614.31, Exact Mass: 613.3507.
< 실시예 71> (3S,5R)-1-(5- 클로로 -2-((2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일) 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)- N3 -(4- 메틸벤질 )- N5 - 프로필피페리딘 -3,5- 디카복 시아마이드의 제조
Figure 112014021977274-pat00128
메틸아민을 사용하는 대신에 p-톨릴메탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.09-7.16 (m, 6 H), 6.84 (s, 1 H), 4.74-4.84 (m, 2 H), 4.29-4.34 (m, 3 H), 3.48-4.63 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 6 H), 2.63-2.68 (m, 1 H), 2.27-2.29 (m, 10 H), 2.02-1.90 (m, 7 H), ), 1.51 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3 H);
LCMS for C37H50ClN7O3(M+H)+: m/z = 676.38, Exact Mass: 675.3663.
하기 표 1에 실시예 1-71에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조식
1
Figure 112014021977274-pat00129
2
Figure 112014021977274-pat00130
3
Figure 112014021977274-pat00131
4
Figure 112014021977274-pat00132
5
Figure 112014021977274-pat00133
6
Figure 112014021977274-pat00134
7
Figure 112014021977274-pat00135
8
Figure 112014021977274-pat00136
9
Figure 112014021977274-pat00137
10
Figure 112014021977274-pat00138
11
Figure 112014021977274-pat00139
12
Figure 112014021977274-pat00140
13
Figure 112014021977274-pat00141
14
Figure 112014021977274-pat00142
15
Figure 112014021977274-pat00143
16
Figure 112014021977274-pat00144
17
Figure 112014021977274-pat00145
18
Figure 112014021977274-pat00146
19
Figure 112014021977274-pat00147
20
Figure 112014021977274-pat00148
21
Figure 112014021977274-pat00149
22
Figure 112014021977274-pat00150
23
Figure 112014021977274-pat00151
24
Figure 112014021977274-pat00152
25
Figure 112014021977274-pat00153
26
Figure 112014021977274-pat00154
27
Figure 112014021977274-pat00155
28
Figure 112014021977274-pat00156
29
Figure 112014021977274-pat00157
30
Figure 112014021977274-pat00158
31
Figure 112014021977274-pat00159
32
Figure 112014021977274-pat00160
33
Figure 112014021977274-pat00161
34
Figure 112014021977274-pat00162
35
Figure 112014021977274-pat00163
36
Figure 112014021977274-pat00164
37
Figure 112014021977274-pat00165
38
Figure 112014021977274-pat00166
39
Figure 112014021977274-pat00167
40
Figure 112014021977274-pat00168
41
Figure 112014021977274-pat00169
42
Figure 112014021977274-pat00170
43
Figure 112014021977274-pat00171
44
Figure 112014021977274-pat00172
45
Figure 112014021977274-pat00173
46
Figure 112014021977274-pat00174
47
Figure 112014021977274-pat00175
48
Figure 112014021977274-pat00176
49
Figure 112014021977274-pat00177
50
Figure 112014021977274-pat00178
51
Figure 112014021977274-pat00179
52
Figure 112014021977274-pat00180
53
Figure 112014021977274-pat00181
54
Figure 112014021977274-pat00182
55
Figure 112014021977274-pat00183
56
Figure 112014021977274-pat00184
57
Figure 112014021977274-pat00185
58
Figure 112014021977274-pat00186
59
Figure 112014021977274-pat00187
60
Figure 112014021977274-pat00188
61
Figure 112014021977274-pat00189
62
Figure 112014021977274-pat00190
63
Figure 112014021977274-pat00191
64
Figure 112014021977274-pat00192
65
Figure 112014021977274-pat00193
66
Figure 112014021977274-pat00194
67
Figure 112014021977274-pat00195
68
Figure 112014021977274-pat00196
69
Figure 112014021977274-pat00197
70
Figure 112014021977274-pat00198
71
Figure 112014021977274-pat00199
< 실험예 1> 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제 활성 평가 1
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 저해활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 실시예 1-71에서 제조된 화합물을 1 uM 또는 0.1 uM 농도로 가하고, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소(1 ㎕)와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질(2 ㎕)을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 녹은 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘(XL 665)(5 ㎕)와 유로피움(Eu3+)이 붙은 항-포스포타이로신 항체(5 ㎕)를 반응액에 첨가하여 반응을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후, 시간분해형광도(Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다.
실험예 ALK
wt. %inh @
1uM		 ALK
wt. %inh @
0.1uM
1 55 -
2 0 -
3 28 -
4 100 64
5 1.4 -
6 0 -
7 99 76
8 19 -
9 3 -
10 88 35
11 99 58
12 0 0
13 0 0
14 0 0
15 99 84
16 56 0
17 0 0
18 99 91
19 66 3
20 22 29
21 33 -
22 0 -
23 8 -
24 42 6
25 2 -
26 8 0
27 17 -
28 47 -
29 38 -
30 57 -
31 97 86
32 85 19
33 90 42
34 91 67
35 46 -
36 27 4
37 87 -
38 88 -
39 29 -
40 99 39
41 77 -
42 - -
43 - 4
44 25 -
45 99 26
46 92 13
47 86 14
48 100 68
49 99 60
50 99 36
51 97 89
52 80 19
53 95 96
54 74 6.5
55 78 15
56 97 33
57 53 1.3
58 81 8.7
59 44 7.6
60 27 37
61 81 14
62 84 18
63 31 1.8
64 100 46
65 100 33
66 100 49
67 100 61
68 99 44
69 96 31
70 100 69
71 100 64
상기 표 2에서, - 는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1, 4, 7, 10, 11, 15, 16, 18, 19, 30, 31, 32, 33, 34, 37, 38, 40, 41, 45-58, 61, 62 및 64-71에서 제조된 화합물은 낮은 농도에서(1 uM) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성을 50 % 이상 감소시키는 것으로 나타났으며, 또한 실시예 4, 7, 11, 15, 18, 31, 34, 48, 49, 51, 53, 67, 70 및 71에서 제조된 화합물은 더욱 낮은 농도에서도(0.1 uM) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성을 50 % 이상 감소시키는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 억제 활성 평가 2
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 저해활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 실시예 1-71에서 제조된 화합물(2 ㎕)을 가하고, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소(1 ul) 및 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 H3122 CP를 각각 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질(2 ㎕)을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 녹은 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘(XL 665)(5 ㎕)와 유로피움(Eu3+)이 붙은 항-포스포타이로신 항체(5 ㎕)를 반응액에 첨가하여 반응을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후, 시간분해형광도(Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구현하였다.
역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성 및 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 H3122 CP의 세포활성을 50%로 감소시키는 상기 화합물의 IC50을 하기 표 3에 나타내었다.
실험예 ALK wt.
IC50 (uM)		 H3122 CP
IC50(uM)
1 - >10
2 - >10
3 - >10
4 0.58 3.7
5 - >10
6 - >10
7 0.46 >10
8 - >10
9 - >10
10 - >10
11 0.64 4.7
12 >1 -
13 >1 -
14 >1 -
15 0.18 0.61
16 - -
17 >1 -
18 0.13 0.93
19 >1 -
20 - >10
21 - >10
22 - >10
23 - >10
24 - >10
25 - >10
26 - >10
27 - >10
28 - >10
29 - >10
30 - >10
31 0.13 >10
32 - -
33 - >10
34 0.15 >10
35 - >10
36 >1 >10
37 >1 >10
38 >1 >10
39 >1 >10
40 >1 >10
41 >1 >10
42 0.037 >10
43 >1 >10
44 >1 >10
45 - -
46 - -
47 - -
48 0.63 >10
49 0.65 >10
50 - 2.3
51 0.17 3.9
52 - -
53 0.098 0.5
54 1.6 -
55 1.9 -
56 0.73 -
57 - -
58 2.4 -
59 - -
60 - -
61 3.9 -
62 1.9 -
63 - -
64 - -
65 - -
66 - -
67 0.76 -
68 - -
69 - -
70 0.68 -
71 0.61 -
상기 표 3에서, - 는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4, 7, 11, 15, 18, 31, 34, 42, 48, 49, 51, 53, 56, 67, 70 및 71에서 제조된 화합물은 낮은농도에서도(<1 uM) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성을 50 %로 감소(IC50)시키는 것으로 나타났으며, 또한 실시예 4, 11, 15, 18, 50, 51 및 53에서 제조된 화합물은 낮은 농도에서도(<10 uM) 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 H3122 CP의 세포활성을 50 %로 감소(IC50)시키는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK)활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112014021977274-pat00200

    (상기 화학식 1에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 히드록시알킬, 아세틸, 히드록시아세틸, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고, 여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴옥시, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시는 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고,
    또한, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고;

    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, 할로겐, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 아세틸 또는 히드록시아세틸이 치환될 수 있고;

    X는 -H, 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시이고, 여기서 상기 치환된 C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴옥시, 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 치환된 C6 -10 아릴 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시는 할로겐, C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고,
    또한, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 5-10 원자 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 5-10 원자 헤테로고리에는 페닐이 치환될 수 있고;

    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8 원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 아세틸 또는 히드록시아세틸이 치환될 수 있고;

    X는 -H, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -H, 또는 메틸이고,
    R2는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 벤질옥시, 페닐옥시, (2-클로로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (2,3-디클로로페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, 또는 p-톨릴메틸이고,
    여기서, 상기 R1 및 R2는 이들이 연결된 N 원자와 함께 6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고, 상기 6 원자 헤테로 고리에는 페닐이 치환될 수 있고;

    R3는 -H, 또는 메틸이고,
    R4는 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 벤질, 벤질옥시, 페닐옥시, (2-클로로페닐)메틸, (3-클로로페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, (2,3-디클로로페닐)메틸, (3,4-디클로로페닐)메틸, p-톨릴메틸, 또는 (4-메톡시페닐)메틸이고,
    여기서, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 N 원자와 함께 6 원자 헤테로 고리를 형성할 수 있고, 상기 6 원자 헤테로 고리에는 페닐이 치환될 수 있고;

    Z1은 -H, 메톡시, 또는 이소프로폭시이고,
    Z2는 -H, 또는 메톡시이고,
    Z3은 메톡시,
    Figure 112014021977274-pat00201
    ,
    Figure 112014021977274-pat00202
    이고,
    Z4는 -H, 메틸, 또는 메톡시이고;

    X는 -H, -F, -Cl, 또는 -CF3인 것을 특징으로 하는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체는 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (2) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N3,N5,N5-테트라메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (3) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (4) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드 ;
    (5) 시스-N3,N5-디벤질-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (6) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (7) 시스-N3,N5-비스(벤질옥시)-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (8) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (9) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(4-클로로 벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (10) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3,4-디클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (11) 시스-1-(5-클로로-2-((2,3,4-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (12) 시스-N3,N5-디메틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐) 아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (13) 시스-N3,N3,N5,N5-테트라메틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5디카복시아마이드 ;
    (14) 시스-N3,N5-디에틸-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (15) 시스-N3,N5-디프로필-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (16) 시스-N3,N5-디벤질-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (17) 시스-N3,N5-디이소프로필-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (18) 시스-N3,N5-디페녹시-1-(2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (19) 시스-1-(5-클로로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (20) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (21) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (22) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N3,N5,N5-테트라메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (23) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (24) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3,4-디클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드 ;
    (25) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (26) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (27) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (28) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (29) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (30) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (31) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-디벤질피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (32) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (33) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2-클로로벤질) 피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (34) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로 피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(4-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (35) (시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디일)비스((4-페닐피페리딘-1-일)메타논);
    (36) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (37) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (38) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로 피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(3-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (39) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (40) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2,3-디클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (41) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(2-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (42) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(벤질옥시)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (43) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (44) 시스-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (45) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (46) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (47) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N3,N5,N5-테트라메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (48) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (49) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐) 아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (50) 시스-N3,N5-디부틸-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸 -4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (51) 시스-N3,N5-디벤질-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (52) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-디이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (53) 시스-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N5-비스(4-메틸벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (54) (3R,5S)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (55) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-에틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (56) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (57) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-이소프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (58) (3R,5S)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로 피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-(4-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (59) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-(2-클로로벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (60) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐) 아미노)-5-클로로 피리미딘-4-일)-N3-벤질피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (61) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5-(4-메톡시벤질)피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (62) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N3-벤질-N5,N5-디메틸피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (63) (3S,5R)-1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-n-벤질-5-(4-페닐피페라진-1-카보닐)피페리딘-3-카복시아마이드;
    (64) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (65) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-메틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (66) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3,N3-디메틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (67) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-에틸-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (68) (3S,5R)-N3-부틸-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (69) (3S,5R)-N3-벤질-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드;
    (70) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-이소프로필-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드; 및
    (71) (3S,5R)-1-(5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N3-(4-메틸벤질)-N5-프로필피페리딘-3,5-디카복시아마이드.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르기의 일부분을 치환된 아민기로 치환하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112014021977274-pat00203

    (상기 반응식 1에서,
    R1 내지 R4, X 및 Z1 내지 Z4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종 또는 식도 편평 세포암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020140026462A 2014-03-06 2014-03-06 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 KR101577430B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140026462A KR101577430B1 (ko) 2014-03-06 2014-03-06 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140026462A KR101577430B1 (ko) 2014-03-06 2014-03-06 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150104748A KR20150104748A (ko) 2015-09-16
KR101577430B1 true KR101577430B1 (ko) 2015-12-14

Family

ID=54244312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140026462A KR101577430B1 (ko) 2014-03-06 2014-03-06 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101577430B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118005609A (zh) * 2022-11-09 2024-05-10 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150104748A (ko) 2015-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017203017B2 (en) Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
KR101985050B1 (ko) 피라진카르복사미드 화합물
JP6570001B2 (ja) Ａｌｋキナーゼ阻害剤
KR101964251B1 (ko) 약학적 화합물
AU2017207268B2 (en) Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
JP7109013B2 (ja) ヘテロアリール誘導体、ヘテロアリール誘導体の生成方法、およびヘテロアリール誘導体を有効成分として含む医薬組成物
EA024729B1 (ru) Киназные ингибиторы
KR102388312B1 (ko) 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
JP6448541B2 (ja) アミノアルキルピペラジンの尿素及びアミド誘導体並びにその使用
KR20230171979A (ko) Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
KR20190034564A (ko) 약학적 화합물
JP7162741B2 (ja) 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物
EP3634955B1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
JP2024009891A (ja) Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
JP2022081710A (ja) 関節リウマチを治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
KR101577430B1 (ko) 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
WO2020203609A1 (ja) 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
TW202229275A (zh) 自分泌運動因子(autotaxin)抑制劑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181203

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191001

Year of fee payment: 5