KR20190034564A - 약학적 화합물 - Google Patents

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Abstract

Figure pct00286

본 발명은 유비퀴틴 특이적 프로테아제 19 (USP19)의 활성 저해제로서 유용한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 치료에 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

약학적 화합물
본 발명은 유비퀴틴 특이적 프로테아제 19 (USP19) 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
지난 10 년간, 단백질 유비퀴틴화는 단백질 분해, 유전자 발현, DNA 복구, 면역 반응, 대사 또는 세포주기 조절과 같은 수많은 세포 과정 중에서 중요한 역할을 하는 번역 후 변형으로 나타났다. 또한 유비퀴틴 프로테아좀 시스템 (UPS)의 조절 장애는 이에 제한되지는 않지만 암을 포함한 여러 인간 질병의 발병 기전에 연루되어왔다 (Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788), viral infection (Gao et al., J. Physiol ., Pharmacol. (2006), 84, 5-14), metabolic or neurodegenerative disorders (Loosdregt J. et al., Immunity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786) as well as immune and inflammatory-related medical conditions (Wang J. et al., J. Cell Immunol. (2006), 3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct . & Mol . Biol. (2014), 21, 297-300; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68).
외투세포 림프종 (AML)과 다발성 골수종 (MM)의 치료를 위한 프로테아좀 억제제 Velcade® (bortezomib) 또는 Kyprolis® (carfilzomib)의 승인과 임상 성공으로 인해, UPS가 약리학적 개입이 가능한 암 표적으로 입증되었다. 그러나 효과적 임에도 불구하고 낮은 선택성과 급성 독성 문제로 인해 임상적 유용성은 심각하게 제한되어 왔다. 현재의 프로테아좀 억제제는 26S 프로테아좀을 억제함으로써 암세포와 정상 세포 모두에서 단백질 분해를 무분별하게 손상시키며 치료지수가 낮은 것을 특징으로 한다. 상기 문제를 극복하기 위한 유망한 대체 방법은 프로테아좀의 UPS업스트림을 목표로 삼는 것이다. 유비퀴틴 (Ub) 접합 / 탈접합 기구를 방해하면 (예: 유비퀴틴 특이적 프로테아제 (USP) 수준에서) 특이성이 향상되고 독성 프로파일이 감소된 개선된 치료법을 개발할 수 있다.
상기 USP들은 현재까지 보고된 60 종류 이상이 보고되어 있는 탈유비퀴틴화 효소 (DUBs) 계열 군의 가장 큰 서브패밀리이다 (Komander D. et al., Nat. Rev. Mol . (2009), 10, 550-563; Claque M. et al., Physiol . Rev. (2013), 93, 1289-1315). USP는 전형적으로 특정 표적 기질로부터 Ub의 제거를 촉매하는 시스테인 프로테아제이며, 따라서 프로테아좀에 의해 유도된 분해를 방지하거나 활성화 및/또는 세포내 지역화 (subcellular localization) 를 조절한다 (Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., Cell Biochem . Biophys. (2013), 60, 61-68). 상기 USP들이 암유전자 및 종양 억제인자를 비롯한 인간 질환의 병인에 관여하는 수많은 단백질의 안정성 및 활성화를 조절한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서 상기 USP들은 약리학적 개입을 위한 새롭고 매력적인 표적 부류를 대표한다.
모든 USP들 중에서 USP19는 암, 근육 위축 장애, 신경 변성 및 퇴행성 질환뿐 아니라 항 바이러스성 면역 반응을 비롯한 병리학적 조건에 관여하는 중요한 USP이다. 상기 USP19는 그 크기가 145.65 kDa 인 표준배열 (isoform 1)을 가지고 71.09 kDa (isoform 2) 에서 156.03 kDa (isoform 5)까지 다양한 길이를 가지는 다수의 동형단백질 (isoform)로 발현된다 (uniprot.org). 상기 USP19의 세포내 위치는 세포질 또는 소포체에 결합되어 있을 수 있다 (Lee J. et al., J. Biol . Chem .(2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol .(2016), 18, 765-776). 소포체에 위치한 USP19는 소포체-관련 분해 (endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD) 경로의 주요 구성 요소이다 (Hassink B. et al., EMBO J.(2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol . Chem .(2014), 289,3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol .(2016), 18, 765-776). 특히, USP19는 세포질로 역전사된 ERAD 기질을 구제하는 단백질 품질 조절 기구의 후반 단계에 관여한다. 상기 USP19는 또한 E3 리가제인 MARCH6 및 HRD1의 안정성을 조절하는 것으로 입증되었다 (Nakamura N. et al., Exp . Cell Res.(2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int . J. Mol . Sci .(2016), 17, E1829). 또한, 상기 USP19는 다중 및 잠재적으로 중요한 단백질 기질의 안정화에 관여한다. 예를 들어, 상기 USP19는 SIAH 단백질과 상호 작용하여 저산소 상태에서 HIF1α 의 분해를 막는다 (Altun M. et al., J. Biol . Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem . Biophys . Res. Commun. (2013), 433, 390-395). 또한 상기 USP19는 p27Kip1 사이클린 의존성 키나아제 저해제의 조절에 관여하는 KPC1 유비퀴틴 리가아제를 안정화시킨다 (Lu Y. et al., Mol . Cell Biol. (2009), 29, 547-558). RNAi에 의한 USP19의 녹아웃은 p27Kip1 의 축적 및 세포 증식의 억제를 유도한다 (Lu L. et al., PLoS ONE(2011), 6,e15936). 상기 USP19는 또한 c-IAP1 및 c-IAP2를 포함하는 세포사멸 억제제(IAPs) 와 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다 (Mei Y. et al., J. Biol . Chem. (2011), 286, 35380-35387). 상기 USP19의 넉다운은 이들 c-IAPs의 전체 수준을 감소시키는 반면, 과발현은 BIRC2/cIAP1 및 BIRC3/cIAP2 의 수준을 증가시킨다. 상기 USP19의 넉다운은 BIRC2/c-IAP1 및 BIRC3/c-IAP2 의존성 방식으로 TNFα에 의해 유도된 카스파제 활성화 및 세포 사멸도 증가시킨다. 상기 USP19는 저산소 반응 및 ER 스트레스 조절에 직접적으로 관여하며, 그 외에도 Beclin-1의 탈유비퀴틴화에 의한 I 형 인터페론 시그널링 (IFN, 항 바이러스성 면역 반응)의 음성 조절 인자 및 자가포식의 양성 조절 인자로서 연관되어 있다. 상기 USP19는 라이신 437에서 Beclin-1의 K11- 연결된 유비퀴틴 사슬을 제거함으로써 번역후 수준에서 Beclin-1을 안정화시키는 것으로 밝혀졌다 (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880). 상기 USP19는 Beclin-1 의존적 방식으로 RIG-I-MAVS 상호 작용을 차단함으로써 I 형 IFN 신호 전달 경로를 부정적으로 조절한다. USP19 또는 Beclin-1 중 어느 하나가 고갈되면 자가소화작용적 유동 (autophagic flux)이 억제되고 세포내 항 바이러스성 면역 및 I 형 IFN 신호 전달이 촉진된다 (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211). 최근 발견은 또한 상기 USP19가 TRAF3 기질을 조절함으로써 세포의 항바이러스 타입 I IFN 신호 전달에 부정적으로 영향을 미칠 수 있음을 밝혔다 (Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779). 상기 USP19는 또한 HDAC1 및 HDAC2 단백질을 조절함으로써 보조수용체 LRP6을 안정화시키고 (Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083) DNA 복구 과정, 특히 염색체의 안정성 및 완전한 상태를 안정화시킴으로써 Wnt 신호 전달 경로에 관여함이 최근에 밝혀졌다 (Wu M.et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
암 및 관련 조건 외에도 상기 USP19는 근위축증 및 기타 골격근 위축 장애와 관련이 있다 (Wing S., Int . J. Biochem . Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int . J. Biochem . Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol . Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L.et al., Am. J. Physiol . Endocrinol. Metab . (2005), 288, E693-700). 이는 USP19의 침묵이 근원섬유 단백질의 발현을 유도하고 근발생을 촉진한다는 것을 보여주는 연구에 의해 뒷받침되었다 (Sundaram P. et al., Am. J. Physiol . Endocrinol . Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol . Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145). 최근 생체내 연구는 USP19 유전자가 결여된 마우스 (USP19 KO 생쥐)는 불활동성 위축 모델의 신경제거에 대한 반응뿐만 아니라 근위축의 일반적인 원인인 글루코코르티코이드에 반응하여 근육 소모에 내성이 있음을 입증했다 (Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898). 상기 USP19 KO 생쥐는 전형적으로 더 강한 강도를 유지하고 보호되는 I 형 및 IIb 형 섬유 모두에서 근위축을 덜 가진다. 근육 단백질의 합성 속도는 야생형과 KO 생쥐 모두에서 비슷했는데 이는 위축의 억제는 단백질 분해의 억제에 기인한 것으로 나타났다. 또한 카타볼릭 (catabolic) KO 생쥐의 근육에서 유비퀴틴 리가제인 MuRF1 및 MAFbx/atrogin-1 그리고 몇몇의 자가포식 유전자들의 발현이 감소되었다 (Bedard N. et al., FASEB J.(2015), 29, 3889-3898). 따라서 상기 USP19의 억제는 악액질과 근육감소증을 포함한 많은 근육 소모 조건의 치료에 유용한 접근법 일 수 있다. 예를 들어 악액질이 암 환자의 이환율과 사망률을 증가시켜 삶의 질과 치료에 악영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나 상기 발견은 근육 소모가 HIV/AIDS, 심장 마비, 류마티스 관절염 및 만성 폐색성 폐질환과 같은 다른 심각한 질병과 관련되어있어 암을 넘어 잠재적으로 훨씬 광범위한 임상적 의의를 갖는다 (Wiles B. et al., Mol . Biol . Cell(2015), 26, 913-923). 근육 소모는 또한 노화의 두드러진 특징이다. 상기의 병리학적 상태 이외에도, USP19는 α-시누클레인 또는 폴리글루타민을 포함하는 단백질인 Ataxin3, Huntington과 같은 중요한 기질을 조절함으로써 파킨슨 병 및 다른 프리온형 전염 질환을 비롯한 퇴행성 질환의 병인에 영향을 미칠 수 있다 (He W. et al., PLoS ONE(2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis .(2017), doi: 10.1016/j.nbd.2017.03.007). 상기 USP19의 활성을 통한 코로닌 2A (CORO2A)의 조절은 레티노산 수용체 (retinoic acid receptor, RAR)의 전사 억제 작용에 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이는 USP19가 RAR에 의해 매개되는 지방 형성의 조절에도 관여 할 수 있음을 시사한다 (Lim K. et al., Oncotarget(2016), 7, 34759-34772).
인간 병리와 관련된 상기 USP19와 수많은 단백질 사이의 확립된 연관성은 상기 USP19의 소분자 억제제가 인체 건강에 유익한 광범위한 치료적 응용성을 가질 수 있음을 나타낸다. 그러나 알려진 바와 같이, 상기 USP19를 표적으로 하는 저해제는 보고된 바가 없으므로 약물과 같은 가능성을 가진 저해제의 동정이 매우 중요하며 최우선적으로 요구된다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기에는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성체, 광학이성체 또는 N-산화물 유도체가 포함된다.
화학식 (I)에서, R1 은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R2 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이며,
R3 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고,
R4 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이며,
R5 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고,
R2 및 R4 는 서로 결합하여 부착된 탄소를 포함하는, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 링을 형성할 수 있고,
R4 및 R5 는 서로 결합하여 부착된 탄소를 포함하는, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 링을 형성할 수 있고;
R6 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
W 는 C 또는 N 이며;
X 는 N 또는 CR8 이며, 여기서 R8 은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Y 는 N 또는 CR9 이고,
Z 는 CH, 또는 NH 이며,
여기서, R9 은 H 또는 임의로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬, 또는 시아노이고;
R7 은 하이드로젠, 할로, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이며;
또는 하기 화합물
Figure pct00002
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성체, 광학이성체 또는 N-산화물 유도체이다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 첫 번째 측면에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제적 조성물을 제공한다.
상기 USP19는 이에 제한되지 않으나 악액질 및 근육감소증을 포함하는 근위축증은 물론 암 및 종양을 포함하는 많은 질환과 관련되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 USP19 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 암 및 종양, 예를 들어 항 바이러스 면역 반응을 촉진시킴으로써 면역질환 및 염증성 질환의 예방 및 치료는 물론 근위축, 예를 들어 악액질 및 근육감소증, 파킨슨 병 및 기타 프리온 기반 질환을 포함하는 신경 변성 질환의 예방 및 치료에도 적합하다. 상기 화합물은 단일 요법으로서 사용될 수 있으며 또는 방사선 및/또는 추가의 치료제와의 병용 요법으로 사용될 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면에 따른 화합물 또는 두 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에 따른 화합물 또는 두 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근위축증, 예를 들어 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에 따른 화합물 또는 두 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에 따른 화합물 또는 두 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 첫 번째 측면에 따른 화합물 또는 두 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 유효량으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 근위축증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 첫 번째 측면에 따른 화합물 또는 두 번째 측면에 따른 약학적 조성물을 유효량으로 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 바람직한 구현예는 명세서 특히 실시예에 나타내었다. 시험된 바와 같이 더 큰 활성을 갖는 명명된 화합물들이 특히 바람직하다. 보다 높은 활성을 갖는 화합물들은 낮은 활성을 갖는 화합물들 보다 바람직하다.
본원에서 정의된 각 양태 또는 구현예는 명백하게 반대되는 경우를 제외하고는 임의의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특성은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특성 또는 특성들과 조합될 수 있다.
<<없으면 삭제할것 >>
도 1은 DUB 패널에 대한 실시예 124의 전체적인 선택도 프로파일을 나타낸다. 이 도면에는 24 개의 USP와 19 개의 다른 DUB (표시된 대로)가 포함되어 있다. 실시예 124는 Ub-Rh110 기질 (Ubiquigent)을 사용하여 100 μM로 고정된 농도에서 스크리닝 하였다. 잔류 활성은 화합물이 없는 대조군 (DMSO) 으로 정규화된 y-축 상에 보여진다.
본원에서 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당 업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 용어의 의미와 범위는 명확해야 하지만, 잠정적인 모호성이 있는 경우 본원에서 제공된 정의는 사전이나 외부 정의보다 우선한다.
달리 특정되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이 다음 용어들은 표시된 의미를 갖는다:
용어 "알킬기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 전형적으로 1 내지 15개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 치환기를 의미한다. "Cn 알킬"기란 n 개의 탄소 원자를 함유하는 지방족기를 의미한다. 예를 들어, C1-C10 알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기와의 결합은 탄소 원자를 통해 일어난다. 상기 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 (분지형 또는 비분지형), 헥실 (분지형 또는 비분지형), 헵틸 (분지형 또는 비분지형) 옥틸 (분지형 또는 비분지형), 노닐 (분지형 또는 비분지형) 및 데실 (분지형 또는 비분지형) 등을 포함한다.
용어 "알케닐기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 15 개의 탄소 원자 예컨대 2 내지 10, 2 내지 8, 2내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 치환기를 의미한다. 상기 치환기의 예로는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 15 개의 탄소 원자 예컨대 2 내지 10, 2 내지 8, 2내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 치환기를 의미한다. 상기 치환기의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐 및 4-부티닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 전형적으로 1 내지 15 개의 원자 예컨대 1 내지 10, 1 내지 8, 1내지 6, 또는 1 내지 4개의 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 치환기를 의미하며 여기서 상기 원자의 적어도 하나는 헤테로 원자 (산소, 질소 또는 황)이고 나머지 원자는 탄소이다. "Cn 헤테로알킬"기란 n 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 하나의 헤테로 원자를 함유하는 지방족기를 의미한다. 예를 들어, C1-C10 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로 원자와 더불어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로알킬기와의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 일어난다.
용어 "헤테로알케닐기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며 전형적으로 2 내지 15 개의 원자 예컨대 2 내지 10, 2 내지 8, 2내지 6, 또는 2 내지 4개의 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 치환기를 의미하며 여기서 상기 원자의 적어도 하나는 헤테로 원자 (산소, 질소 또는 황)이고 나머지 원자는 탄소이다. "Cn 헤테로알케닐"기란 n 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 하나의 헤테로 원자를 함유하는 지방족기를 의미한다. 예를 들어, C2-C10 헤테로알케닐기는 하나 이상의 헤테로 원자와 더불어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로알케닐기와의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 일어난다.
용어 "헤테로알키닐기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며 전형적으로 2 내지 15 개의 원자 예컨대 2 내지 10, 2 내지 8, 2내지 6, 또는 2 내지 4개의 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 치환기를 의미하며 여기서 상기 원자의 적어도 하나는 헤테로 원자 (산소, 질소 또는 황)이고 나머지 원자는 탄소이다. "Cn 헤테로알키닐"기란 n 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 하나의 헤테로 원자를 함유하는 지방족기를 의미한다. 예를 들어, C2-C10 헤테로알키닐기는 하나 이상의 헤테로 원자와 더불어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로알키닐기와의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 일어난다.
용어 "카보사이클릴기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 3 내지 14개의 탄소 고리 원자("고리 원자"는 고리형 치환체의 고리를 형성하기 위해 결합된 원자이다)를 가지는 포화된 고리형 (즉, "사이클로 알킬"), 부분적으로 포화된 고리형 (즉, "사이클로 알케닐") 또는 완전히 불포화된 (즉, "아릴") 탄화수소 치환체를 의미한다. 카르복시클릴은 단일 고리 (모노사이클릭) 또는 다환 고리 구조 일 수 있다.
카보사이클릴은 전형적으로 3 내지 8 개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 7 개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 5 내지 6 개의 고리 원자를 포함하는 단일 고리 구조일 수 있다. 상기 단일 고리 구조의 카보사이클릴의 예로는 사이클로프로필 (사이클로프로파닐), 사이클로부틸 (사이클로부타닐), 사이클로펜틸 (사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실 (사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 및 페닐 등을 포함한다. 카보사이클릴은 다환 구조를 가진다 (즉, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다). 상기 다환 카보사이클릴의 예로는 가교 결합된, 융합된 및 스피로사이클릭 카보사이클릴이 포함된다. 스피로사이클릭 카보사이클릴에서는 하나의 원자가 두 개의 다른 고리에 공통적이다. 상기 스피로사이클릭 카보사이클릴의 예로는 스피로펜타닐이 있다. 가교 결합된 카보사이클릴에서 고리는 적어도 두 개의 인접하지 않은 공통 원자를 공유한다. 가교 결합된 카보사이클릴의 예로는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 및 아다만타닐 등을 포함한다. 융합된 고리형 카보사이클릴 시스템에서는 두 개 이상의 고리가 융합되어 두 개의 고리가 하나의 공통 결합을 공유한다. 두 개 또는 세 개의 고리가 융합된 카보사이클릴의 예로는 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐 (테트라리닐), 인데닐, 인다닐 (디하이드로인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐 및 데칼리닐을 포함한다.
용어 "사이클로알킬기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 3 내지 14 개의 탄소 고리 원자를 가지는 포화된 고리형 탄화수소 치환기를 의미한다. 사이클로알킬은 전형적으로 3 내지 8 개의 탄소 고리 원자, 보다 전형적으로는 3 내지 6 개의 고리 원자를 가지는 단일 탄소 고리 일 수 있다. 사이클로알킬기에의 결합은 사이클로알킬기의 고리 원자를 통해 이루어진다. 상기 단일 고리형 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다. 상기 다환형 사이클로알킬의 예로는 가교 결합된, 융합된 및 스피로사이클릭 사이클로알킬이 포함된다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합된 사이클로알킬 치환체를 의미한다. 상기 사이클로알킬 치환체의 예로는 사이클로헥실에탄을 포함하며, 여기서 사이클로헥산은 에탄 링커를 통해 결합된다. 다른 예로는 사이클로프로필에탄, 사이클로부틸에탄, 사이클로펜틸에탄, 사이클로헵틸에탄, 및 사이클로헥실메탄 등이 있다. "Cn" 알킬사이클로알킬에서, Cn은 알킬 사슬과 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "아릴기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 5 내지 14 개의 탄소 고리 원자, 임의로 5 내지 8, 5 내지 7, 또는 5 내지 6 개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릴을 의미한다. "Cn 아릴"기는 n 개의 탄소 원자를 함유하는 방향기를 의미한다. 예를 들어, C6-C10 아릴기는 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴기에 대한 부착은 탄소 원자를 통해 이루어진다. 상기 아릴기는 단일 고리형 또는 다중 고리형일 수 있다 (즉, 하나 이상의 고리를 함유 할 수 있다). 다환 방향족 고리의 경우, 다중 고리 시스템에서 하나의 고리만이 불포화되며, 나머지 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화 될 수 있다. 아릴기에 대한 부착은 고리에 함유 된 탄소 원자를 통해 이루어진다. 상기 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 아크리디닐, 인데닐, 인다닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합된 아릴 치환기를 의미한다. 상기 아릴알킬 치환체의 예로는 페닐에탄/에틸벤젠을 포함하며, 여기서 에탄 사슬은 페닐기와 부착점에서 연결된다. "Cn" 아릴알킬에서, Cn은 알킬 사슬과 아릴기의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸벤젠은 C8 아릴알킬이다.
용어 "헤테로사이클릴기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 3 내지 14개의 고리 원자를 가지는 포화된 (즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 포화된 (즉, "헤테로사이클로알케닐") 또는 완전히 불포화된 (즉, "헤테로아릴") 고리형 탄화수소 치환체를 의미한다. 여기서 상기 고리 원자의 적어도 하나는 헤테로 원자 (즉 산소, 질소 또는 황)이며 나머지는 탄소 원자이다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클릴기는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴기에의 부착은 탄소 원자 및/또는 고리 내에 함유된 하나 이상의 헤테로 원자를 통해 이루어 진다. 상기 헤테로사이클릴기는 단일 고리형 (모노사이클릭) 또는 다중 고리형 구조를 가질수 있다.
헤테로사이클릴기는 전형적으로 3 내지 7 개의 고리 원자, 보다 전형적으로 3 내지 6 개의 고리 원자, 및 더욱 전형적으로 5 내지 6 개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리형일 수 있다. 단일 고리형 헤테로사이클릴기의 예로는 퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티오페닐 (티오퓨라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸리닐, 아이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사디아졸릴 (1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 (퓨라자닐) 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴옥사티올릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피리디닐 (아지닐), 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐) 또는 피라지닐 (1,4-디아지닐) 포함), 피페라지닐, 트리아지닐 (1,3,5-트리아지닐,1,2,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐 포함), 옥사지닐 (1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐 또는 1,4-옥사지닐 포함), 옥사디아지닐 (1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 또는 1,3,5-옥사디아지닐 포함), 모폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐 등을 포함한다.
상기 헤테로사이클릴기는 또한 다중 고리형일 수 있다 (즉, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다). 상기 다중 고리형 헤테로사이클릴기의 예로는 가교 결합된, 융합된 및 스피로사이클릭 헤테로사이클릴기 등이 포함된다. 상기 스피로사이클릭 헤테로사이클릴기에서, 하나의 원자는 두 개의 서로 다른 고리에 공통적이다. 가교 결합된 헤테로사이클릴기에서, 고리는 적어도 2 개의 인접하지 않은 원자를 공유한다. 융합된 헤테로사이클릴기에서, 2 개 이상의 고리가 서로 융합되어 2 개의 고리가 하나의 공통 결합을 공유한다. 상기 둘 또는 세 개의 고리를 갖는 융합된 헤테로사이클릴기의 예로는 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐 (피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함), 및 프테리디닐 등이 있다. 융합된 헤테로사이클릴기의 다른 예로는 인돌릴, 이소인돌릴 (이소벤자졸릴, 슈도이소인돌릴), 인돌레니닐 (슈도인돌릴), 이소인다졸릴 (벤즈피라졸릴), 벤즈아지닐 (퀴놀리닐 (1-벤즈아지닐) 또는 이소퀴놀리닐 (2-벤즈아지닐) 포함), 프탈아지닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐 (시놀리닐 (1,2-벤조디아지닐) 또는 퀴나졸리닐 (1,3-벤조디아지닐) 포함), 벤조피라닐 (크로마닐 또는 이소크로마닐 포함), 및 벤지옥사지닐 (1,2-벤지옥사지닐 또는 1,4-벤지옥사지닐 포함) 과 같은 벤조-융합 헤테로사이클릴기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 포화된 헤테로사이클릴을 의미한다. "Cn 헤테로사이클로알킬"기는 적어도 하나의 헤테로 원자, 예컨대 질소와 함께 n 개의 탄소 원자를 함유하는 고리형 지방족기를 의미한다. 예를 들어, C1-C10 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 헤테로 원자와 더불어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬기와의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 이루어진다.
용어 "알킬헤테로사이클로알킬"은 알킬 사슬을 통해 부착된 헤테로사이클로알킬 치환기를 의미한다. "Cn" 알킬헤테로사이클로알킬에서 Cn은 알킬 사슬 및 헤테로사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸피페리딘은 C7 알킬헤테로사이클로알킬이다.
용어 "헤테로아릴기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 5 내지 14 개의 고리 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. "Cn 헤테로아릴"기는 n 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 방향족기를 의미한다. 예를 들어, C2-C10 아릴기는 하나 이상의 헤테로 원자와 더불어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴기와의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 이루어진다. 상기 헤테로아릴기는 단일 고리형 또는 다중 고리형일 수 있다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3 개의 융합된 고리 구조일 수 있다. 단일 고리형 헤테로아릴기의 예로는 6-원자로 이루어진 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐; 및 5-원자로 이루어진 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, is옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴 등이 있다. 다중 고리형 헤테로아릴기는 2 또는 3 개의 융합된 고리 구조일 수 있다. 상기 다중 고리형 헤테로아릴기의 예로는 6/5-원자로 이루어진 고리 구조를 가지는 벤조티오퓨라닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 및 퓨리닐; 및 6/6-원자로 이루어진 고리 구조를 가지는 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤즈옥사지닐 등이 있다. 다중 고리형 헤테로아릴기의 경우, 다중 고리 시스템에서 하나의 고리만이 불포화될 필요가 있는 반면, 나머지 고리(들)은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되어 있다.
질소-함유 헤테로아릴기는 고리 내의 하나 이상의 헤테로 원자 중 하나 이상이 질소인 헤테로아릴기이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합된 헤테로아릴 치환기를 의미한다. 상기 헤테로아릴알킬 치환기의 예로는 에틸피리딘을 포함하며, 여기서 에탄 사슬은 피리딘기와 부착점에서 연결된다.
용어 "아미노기"는 -NR'R" 기를 의미한다. 상기 아미노기는 임의로 치환될 수 있다. 비치환된 아미노기에서, R' 및 R"는 하이드로젠이다. 치환된 아미노기에서, R' 및 R'' 는 이에 제한되지는 않으나 독립적으로 하이드로젠, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 알콕시, 설포닐, 알케닐, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴기이며, R' 및 R'' 가 둘 다 하이드로젠은 아니다. 치환된 아미노기에서, R' 및 R"는 고리형으로 고리형 아미노기, 즉 피롤리딘기 또는 피페리딘기를 형성할 수 있다. 이러한 고리형 아미노기에는 예를 들어 피페라진 또는 모폴린기를 형성하기 위해 다른 헤테로 원자가 혼입될 수 있다. 상기 고리형 아미노기는 예컨대 아미노기, 하이드록실기 또는 옥소기로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"기는 -RaNR'R'' 기를 의미하며, 여기서 Ra는 상기에서 정의된 바와 같이 알킬 사슬이고 NR'R"는 상기에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 아미노기이다. "Cn 아미노알킬"기는 n 개의 탄소 원자를 포함하는 기를 의미한다. 예를 들어, C1-C10아미노알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 아미노알킬기의 아미노기가 치환된 아미노기인 경우, 탄소 원자의 수는 치환기 중의 탄소원자를 포함한다. 상기 아미노기의 결합은 Ra 알킬기의 탄소 원자를 통해 이루어진다. 아미노알킬 치환기의 예로는 메틸아민, 에틸아민, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 메틸피롤리딘, 및 에틸피롤리딘 등이 있다.
용어 "아미도기"는 -C(=O)-NR- 기를 의미한다. 상기 아미도기의 결합은 탄소 원자 및/또는 질소 원자를 통해 이루어진다. 예를 들어, 상기 아미도기는 탄소 원자만을 통해 치환기로서 부착될 수 있으며, 이 경우 질소 원자는 2 개의 R 기(-C(=O)-NR2)가 결합되어있다. 상기 아미도기는 또한 질소 원자에 의해서만 부착될 수 있으며, 이 경우 탄소 원자는 부착된 R기(-NR-C(=O)R)를 갖는다.
용어 "에테르"는 -O- 알킬기 또는 -알킬-O-알킬기, 예를 들어, 메톡시기, 메톡시메틸기 또는 에톡시에틸기를 의미한다. 에테르의 알킬 사슬 (들)은 선형, 분지형 또는 환형 사슬일 수 있다. 상기 에테르기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다 ("치환된 에테르"). Cn 에테르는 에테르기의 모든 알킬 사슬에서 n 개의 탄소를 갖는 에테르기를 의미한다. 예를 들어, CH(CH3)-O-C6H11 에테르는 C8 에테르기이다.
용어 "알콕시기"는 -O- 알킬기를 의미한다. 상기 알콕시기는 예를 들어 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, 부톡실, t-부톡실 및 펜톡실을 포함하는 선형, 분지형 또는 고리형 포화 또는 불포화 옥시-탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알콕시기는 하나 이상의 알콕시기 치환기로 임의로 치환될 수 있다 ("치환된 알콕시").
용어 "아릴옥시기"는 -O- 아릴기, 예를 들어 페녹시기를 의미한다. 아릴옥시 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 할로겐으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬에스테르"는 -C(O)OR 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기이다. 상기 알킬에스테르의 예로는 에틸메타노에이트가 있으며 여기서 R은 에틸기이다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 의미한다.
용어 "옥소기"는 (=O) 기를 의미한다. 즉 이중 결합에 의해 다른 원자에 연결된 치환체 산소 원자를 의미한다. 예를 들어, 카르보닐기 (-C(=O)-) 는 이중 결합에 의해 산소 원자에 연결된 탄소 원자, 즉 탄소 원자에 결합된 옥소기이다. 상기 카르보닐 치환기의 예로는 알데히드 (-C(=O)H), 아세틸 (-C(=O)CH3) 및 카르복실/카르복실산기(-C(=O)OH)를 포함한다.
용어 "할로기"는 염소, 불소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 할로기는 염소 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴 (사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 포함), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 질소-포함 헤테로사이클릴 및 질소-포함 헤테로아릴 포함), 아미노, 아미도, 에스테르, 에테르, 알콕시, 또는 설폰아마이드기는 같거나 다른 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴 (사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 포함), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 질소-포함 헤테로사이클릴 및 질소-포함 헤테로아릴 포함), 아미노, 아미도, 에스테르, 에테르, 알콕시, 또는 설폰아마이드기의 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 통해 부착될 수 있다. 상기 "치환기" (또는 "라디칼") 는 이에 한정되는 것은 아니지만, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 티오, 알카노일, 하이드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 설폭시미닐 등을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로, 하이드록실, 시아노, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 티오, 알카노일, 하이드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다.
하나의 기, 예컨대 알킬기가 "임의로 치환된" 경우, 상기 기는 하나 이상의 치환기가 부착되거나 (치환됨) 또는 치환기가 부착되지 않은 (치환되지 않음) 것으로 이해된다.
하나의 기가 추가적으로 임의로 치환된 기로 치환되는 경우, 첫 번째 치환기는 그 자체가 비치 환되거나 또는 치환될 수 있다.
완전성을 위해, 본원에서 사용된 특정 화학식은 비편재화된 시스템 (delocalized system)을 정의한다. 상기 정의는 당 업계에서 방향족성의 정의로 알려져 있으며, 예를 들어, n이 정수인 (4n + 2) 개의 전자를 포함하는 평면 단일, 이중 또는 삼중 고리 시스템의 존재를 나타낼 수 있다. 즉, 이러한 시스템은 Huckel 방향족성을 나타낼 수 있다.
임의의 측면에서, 본 발명의 화합물은 입체 화학적인 어떤 양태를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 키랄 중심 및/또는 평면 및/또는 대칭축을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 달리 명시되지 않는 한, 단일 입체 이성질체, 단일 부분 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 또는 라 세미 혼합물로서 제공될 수 있다. 입체 이성질체는 당해 기술 분야에서, 결합된 원자의 동일한 분자식 및 서열을 갖지만 그의 원자 및/또는 기의 공간적 방향이 상이한 분자로 알려져 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호변이성체를 나타낼 수 있다. 각각의 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 프로드럭으로 제공될 수 있다. 프로드럭은 일반적으로 생체내에서 하나의 형태에서 본 명세서에 기술된 약물의 활성 형태로 변형된다.
또한, 본원에 기재된 원소는 공통 동위 원소 또는 상기 공통 동위 원소 이외의 동위 원소일 수 있다. 예를 들어, 수소 원자는 1H, 2H (중수소) 또는 3H (삼중 수소) 일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 또는 공결정 (co-crystals) 형태로 제공될 수 있다.
상기 "약학적으로 허용되는 염" 이란 용어는 염기에 산을 첨가함으로써 형성된 이온성 화합물을 의미한다. 상기 용어는 당해 기술 분야에서 예를 들어 생체내에서 환자와의 접촉에서 사용하기에 적합한 것으로 고려되는 그러한 염을 지칭하며, 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 비독성, 비자극성 특성을 가진다.
용어 "공결정 (co-crystal)"은 비이온성 상호 작용을 포함할 수 있는 다성분 분자 결정을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염 및 공결정은 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 화합물의 유리 염기 또는 산성 형태를 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기산 또는 염기와 하나 이상의 적합한 용매에서 반응시킴으로써, 또는 상기 화합물을 공결정을 형성할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
당해 기술 분야에서 일반적으로 환자와 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 알려진 염은 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 올레산염, 팔미틴산염, 스테아르산염, 라우린산염, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트 및 타르트레이트를 포함하는 무기산 및/또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 이들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘뿐 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온을 포함 할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염을 서베이하는 문헌 소스의 수, 예를 들어 IUPAC에 의해 출판된 약학적 염의 핸드북에 대한 추가 참조가 이루어져 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 때때로 본 발명의 일부분으로 간주되는 양쪽성 이온 (zwitterions) 으로서 존재할 수 있다.
따라서, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
여기에는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성체, 광학이성체 또는 N-산화물 유도체가 포함된다.
화학식 (I)에서, R1 은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R2 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이며,
R3 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고,
R4 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이며,
R5 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고,
R2 및 R4 는 서로 결합하여 부착된 탄소를 포함하는, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 링을 형성할 수 있고,
R4 및 R5 는 서로 결합하여 부착된 탄소를 포함하는, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 링을 형성할 수 있고;
R6 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
W 는 C 또는 N 이며;
X 는 N 또는 CR8 이며, 여기서 R8 은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Y 는 N 또는 CR9 이고,
Z 는 CH, 또는 NH 이며,
여기서, R9 은 H 또는 임의로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬, 또는 시아노이고;
R7 은 하이드로젠, 할로, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이며;
또는 하기 화합물
Figure pct00004
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성체, 광학이성체 또는 N-산화물 유도체이다.
특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C4-C10 알킬사이클로알킬, 임의로 치환된 C7-C10 아릴알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C6 헤테로아릴이며, 여기서 상기 치환기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, CF3, CHF2, OH, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 사이클로헥실알케인, 바람직하게는 임의로 치환된 사이클로헥실에탄; 임의로 치환된 알킬벤젠, 바람직하게는 에틸벤젠; 또는 임의로 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판이며, 상기 치환기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, OH, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R1 은 치환되며, 상기 치환기는 C1-C6 알킬, 임의적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, R7 은 임의로 치환된 C6-C10 아릴, C1-C12 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 아미노, C1-C3 알콕시, 또는 할로이며, 여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, 아미도, 시아노 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R7 은 임의로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 인다졸, 피리미딘, 티오펜, 또는 피라졸이며, 여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, 아미도, 시아노 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 는 H 및C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, R2, R3 및 R6 는 H 이고, R4 및 R5 는 메틸이다. 즉, 상기 화합물은 하기와 같은 코어 구조를 포함한다:
Figure pct00005
특정 구현예에서, R4 및 R5는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소를 포함하는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고, R2, R3 및 R6은 H 및C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, R2, R3 및 R6 는 H 이고, R4 및 R5 는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 이들이 부착된 탄소를 포함하는 C4 또는 C5 사이클로알킬을 형성한다. 즉, 상기 화합물은 하기와 같은 코어 구조를 포함한다:
Figure pct00006
이러한 코어 구조는 USP19 억제에 예상치 못한 높은 효능을 지니고 있기 때문에 특히 유리하다. 특정 구현예에서, 이들 코어 구조 중 하나를 갖는 화합물은 동등한 치환되지 않은 화합물(즉, R2, R3, R4, R5- 및 R6 가 H인 경우)에 비해 증가된 효능을 갖는다.
R2 및/또는 R3가 하이드로젠이 아니고 R4 및 R5가 하이드로젠인 경우 (또는 R2 및 R3가 하이드로젠이고 R4 및/또는 R5가 하이드로젠이 아닌 경우), 피페리딘올의 3차 알콜은 키랄 (chiral)이다. 이러한 배열을 갖는 화합물에 관한 구현예는 다르게 표시되지 않는 한 모든 입체 이성질체를 포함한다. 즉, 키랄 화합물과 관련된 구현예는 R 또는 S 입체 이성질체가 명시적으로 지정되지 않는 한 R 및 S 입체 이성질체를 모두 포함한다. 이러한 키랄 화합물의 특정 바람직한 구현예에서, 상기 입체 이성질체는 S 이성질체이다.
특정 구현예에서, R2 및 R4는 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소를 포함하는 C5 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 R3, R5 및 R6 는 독립적으로H 또는C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서, W는 N 이고 X 는 CR8 이며, 여기서 R8 은 H 또는 메틸이다.
특정 구현예에서, Y 는 N 또는 CR9 이며, 여기서 R9 은 H, C1-C6 알킬, NR'R'', C(O)NR'R'', 시아노, 카르복실, 할로, C1-C6 알킬아민, C3-C6 알킬에스테르, 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 C2-C6 헤테로아릴이고, 여기서 하나 이상의 헤테로 원자는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되며, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민, 아미도, 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된다. 여기서 R' 및 R'' 는 H, OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C4-C7 알킬사이클로알킬, C3-C7 알킬헤테로사이클로알킬, 벤질, 페닐, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 대안적으로, R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클을 형성 할 수 있다. 여기서 상기 헤테로사이클은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된다.
특정 구현예에서, R9 은 아미도로 임의로 치환된 페닐, 시아노 또는 메틸 아민; 피리딘; 옥사졸, 피라졸; 카르복실; C(O)NR'R''; 또는 NR'R''로 구성된 군으로부터 선택된다. 여기서 R' 및 R''은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자는 N 또는 O이다. 대안적으로, R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된다.
특정 구현예에서, R' 및 R'' 에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 이들이 부착된 N 이외에 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어, 상기 R' 및 R'' 에 의해 형성된 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린기이며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된다.
특정 구현예에서:
R1 은 임의로 치환된 에틸사이클로헥산, 임의로 치환된 에틸벤젠, 및 임의로 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판으로 구성된 군으로부터 선택된다. 여기서 임의의 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 하이드록시메틸, 및 메톡시메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
R2 및 R3는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R4 및 R5는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 서로 결합하여 이들이 부착된 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 이들이 부착된 탄소를 포함하는 C4 또는 C5 사이클로알킬을 형성하고,
R6 는 H 또는 메틸이며,
R7은 임의로 치환된 페닐, 인다졸, 티오펜, 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 아미도, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며,
W 는 N 또는 C이고,
X 는 CH 또는 N이며,
Z는 C 또는 NH이고,
Y는 N 또는 CR9이며, 여기서 R9은 아미도로 임의로 치환된 페닐, 시아노 또는 메틸아민; 피리딘; 옥사졸; 피라졸; C(O)NR'R''; 또는 NR'R''이고;
여기서 R' 및 R''는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및C3-C7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자는 N 또는 O이다. 또는 R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된다. 특정 구현예에서, Y 는 CR9이며, 여기서 R9은 C(O)NR'R''이다. 여기서, R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린을 형성할 수 있다. 여기서 상기 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 하기로부터 선택된다:
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-(3-사이클로펜틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R)-N-(3-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트아마이드
(R)-3-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드
(R)-5-(퓨란-2-일)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-4-(디메틸아미노)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐-4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2(1H)-온
(R)-에틸 1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
(R,S)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-2-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디페닐피리다진-3(2H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4(3H)-온
(R)-6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온
4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
3-((1-(1-에틸사이클로헥산-1-카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-6-(퓨란-2-일)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-6-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((1R,5S)-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R)-5-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((4-하이드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-2-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온
(R)-4-(2-시아노페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
rac-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(시스 -2-페닐사이클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(1-메틸사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-((S)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((R)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드
(R)-5-((디메틸아미노)메틸)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
3-((R)-1-(4-하이드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-((S)-1-(4-하이드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(4,4,4-트리플루오로-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-플루오로프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((R)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((R)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-6-(4-플루오로페녹시)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헵틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-(3-사이클로부틸-2,2-디메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-하이드록시-3-((R)-3-페닐부타노일)-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((R)-4-하이드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
3-(((S)-4-하이드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-N-사이클로헥실-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(시스 -2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-1H-피라졸-4-카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(1-이소부틸사이클로프로판-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(3-메틸-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(S)-1-((1-(4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((4-하이드록시-1-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-N,N-디에틸-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
3-((1-(3-사이클로헥실부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R,S)-1-((1-(2-에틸헥사노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-((1-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
(R,S)-3-((1-(3-사이클로프로필프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
1-((1-(2,2-디메틸부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-N-(2-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아마이드
(R)-5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-4-(2-메톡시페닐)-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1'-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4'-페닐-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-tert-부틸 4-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(p-톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-[3,3'-바이피리딘]-6(1H)-온
(R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(m-톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온
(R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-N-벤질-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-2-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-N,4-디페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
3-(1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)펜트-4-에노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-(((1R,5S)-3-(3-사이클로헥실프로파노일)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((4-하이드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
3-((1-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((1-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[4,5'-bi피리미딘]-6(1H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(3-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
6-(4-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2,4,4-트리메틸펜타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((1-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-이소부틸-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-((R)-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1'-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-(티오펜-3-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
6-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(4-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(2-메틸-3-몰폴리노프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(3-(테트라하이드로퓨란-3-일)프로파노일)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(사이클로프로판카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(3-플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(1-(2,2-디플루오로에틸)사이클로프로판-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-((S)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-((R)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(3-에톡시프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-((S)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(1H-피라졸-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(1H-인다졸-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(3-사이클로헥실-1H-피라졸-4-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(1H-인돌-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(5-페닐옥사졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(5-사이클로프로필옥사졸-4-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)아세틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(스피로[2.2]펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(2,4-디메틸펜타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(1-벤질-1H-pyrrole-2-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
3-((1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
1-((7-(2-사이클로부톡시아세틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(2-하이드록시-3-페닐프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메톡시-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(4,4-디플루오로-2-메틸부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((7-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-((10-하이드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
(R)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
(R)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
1-(((R)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
에틸 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산,
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성체, 광학이성체 또는 N-산화물 유도체.
두 번째 측면에서, 본 발명은 첫 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학 적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 특정 용도 및 목적에 따라 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 코팅제, 유화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수 촉진제 및/또는 연고베이스를 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 경구 투여, 주사, 직장 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 당 업자에게 공지되어 있으며 그 예는 다음과 같다: 지방, 물, 생리 식염수, 알콜 (예: 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 수용성 글루코오스 용액, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미료, 착색제, 조미료 또는 방향제, 농축제, 희석제, 완충제, 용매 또는 용해제, 저장 효과를 얻기 위한 화학 물질, 삼투압 조절용 염, 코팅제 또는 항산화제, 락토오스 또는 글루코스와 같은 당류; 옥수수, 밀 또는 쌀의 전분; 스테아린산과 같은 지방산; 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 또는 무수 칼슘 포스페이트와 같은 무기염; 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 합성 고분자; 스테아릴 알콜 또는 벤질 알콜과 같은 알콜류; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 합성 셀룰로오스 유도체; 및 기타 통상적으로 사용되는 젤라틴, 탈크, 식물유 및 아라비아 고무와 같은 첨가제.
예를 들어, 상기 약학적 조성물은 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 투여는 또한 좌제를 사용하여 직장내 투여할 수 있고, 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여 국소적으로 또는 경피적으로 투여할 수도 있으며, 주사액를 사용하여 비경구로 투여할 수도 있다.
정제, 코팅된 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성 인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토오스, 녹말 전분 또는 그의 유도체, 탈크 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기에 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
용액 및 시럽의 제조를 위해 사용되는 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스를 포함한다.
주사액의 제조를 위해 사용되는 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다.
좌제 및 국소 및 경피 적용을 위해 사용되는 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 또한 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 완충제, 코팅제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다.
병용 요법의 경우, 두 번째 약물은 본 발명의 약학적 조성물 내에 제공되거나 별도로 제공될 수 있다.
따라서, 경구 투여를 위한 약학적 제제는 예를 들어, 과립, 정제, 당 코팅 정제, 캡슐, 환제, 현탁액 또는 유화제일 수 있다. 비경구 주사, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사를 위해, 용액을 등장성이 되도록 해주는 염 및/또는 글루코스를 포함하는 다른 물질을 함유하는 멸균 수용액이 제공될 수 있다. 항암제는 또한 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있으며, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분말 형태로 국소 도포될 수도 있다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 첫 번째 측면 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물로 치료하기에 적합한 암 또는 종양은 예를 들어 전립선암, 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, CNS 암 (예를 들어, 신경모세포종, 교모세포종 등), 골육종, 혈액암 (예들 들어, 백혈병, 다발성 골수종 및 맨틀 세포 림프종) 등이 있다. 특정 구현예에서, 상기 암은 p53 조절 장애와 관련이 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 상기 암은 혈액암 (예를 들어, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종 등), 전립선암, 신경모세포종 및 교모세포종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 근위축증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 첫 번째 측면 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 악액질 또는 근육감소증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 첫 번째 측면 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 근위축증, 악액질 또는 근육감소증은 HIV 감염/AIDS, 심부전, 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 운동 신경 질환 (MND), 파킨슨병, 치매 또는 암과 관련이 있거나 또는 상기 질환들에 의해 유도된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독 요법 및/또는 병용 요법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 함께 병용 요법에 사용되기 적합한 제제로는 하나 이상의 항암제, 항염증제, 면역 조절제, 예를 들어 면역 억제제, 신경계 약제, 항당뇨제, 항바이러스제, 항박테리아제 및/또는 방사선 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 제제는 본 발명의 화합물에 의해 표적된 것과 동일한 또는 유사한 생물학적 경로를 표적으로 할 수 있으며, 또는 상이한 또는 비관련 경로상에 작용할 수도 있다.
치료될 질병에 따라, 다양한 조합 파트너가 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 제 2 활성 성분은 이에 한정되는 것은 아니지만 하기의 성분을 포함한다: 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 멜팔란, 클로로에틸니트로소우레아 및 벤다무스틴을 포함하는 알킬화제; 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 사트라플라틴을 포함하는 백금 유도체; 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 비노렐빈 및 빈블라스틴), 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 에포틸론 및 오로라 및 폴로 키나아제를 포함하는 유사 분열 키나아제 저해제; 에피포도필로톡신, 캄프토테신 및 그 유사체를 포함하는 토포이소머라제 억제제; 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 메토트렉세이트 및 프리메트렉스드를 포함하는 항대사물질; 이마티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 에를로티닙, 다사티닙 및 라파티닙을 포함하는 단백질 키나제 억제제; 보르테조밉을 포함하는 프로테아좀 저해제; 발프로에이트 및 SAHA를 포함하는 히스톤 탈아세틸라제 억제제; 베바시주맙을 포함하는 항혈관형성제; 트라스투주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 토시투모맙, 세툭시맙 및 파니투무맙을 포함하는 단클론 항체; 겜투주맙 오조가미신 및 이브리투모맙 티우세탄을 포함하는 단클론 항체의 접합체; 항에스트로겐제 (타목시펜, 라록시펜, 아나스트라졸, 레트로졸, 엑사메스탄), 항안드로겐제 (플루타마이드, 비클루타마이드) 및 황체형성 호르몬 유사체 및 길항제를 포함하는 호르몬 제제.
네 번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 조성물을 유효량으로 대상 개체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법으로 치료 또는 예방하기에 적합한 암 또는 종양은 예를 들어 전립선암, 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, CNS 암 (예를 들어, 신경모세포종, 교모세포종 등), 골육종, 혈액암 (예들 들어, 백혈병, 다발성 골수종 및 맨틀 세포 림프종) 등이 있다. 특정 구현예에서, 상기 암은 p53 조절 장애와 관련이 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 상기 암은 혈액암 (예를 들어, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종 등), 전립선암, 신경모세포종 및 교모세포종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 네 번째 측면에 따른 방법의 일부로서, 상기 화합물 또는 조성물은 단독 요법 및/또는 병용 요법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물과 함께 병용 요법에 사용되기 적합한 제제로는 하나 이상의 항암제, 항염증제, 면역 조절제, 면역 억제제, 신경계 약제, 항당뇨제, 항바이러스제, 항박테리아제 및/또는 방사선 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 제제는 본 발명의 화합물에 의해 표적된 것과 동일한 또는 유사한 생물학적 경로를 표적으로 할 수 있으며, 또는 상이한 또는 비관련 경로상에 작용할 수도 있다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 첫 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 상기 약제로 치료 또는 예방하기에 적합한 암 또는 종양은 예를 들어 전립선암, 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, CNS 암 (예를 들어, 신경모세포종, 교모세포종 등), 골육종, 혈액암 (예들 들어, 백혈병, 다발성 골수종 및 맨틀 세포 림프종) 등이 있다. 특정 구현예에서, 상기 암은 p53 조절 장애와 관련이 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 상기 암은 혈액암 (예를 들어, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종 등), 전립선암, 신경모세포종 및 교모세포종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
여섯 번째 측면에서, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 조성물을 유효량으로 대상 개체에 투여하는 것을 포함하는, 근위축증 예컨대 악액질 또는 근육감소증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 근위축증, 악액질 또는 근육감소증은 HIV 감염/AIDS, 심부전, 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 운동 신경 질환 (MND), 파킨슨병, 치매 또는 암과 관련이 있거나 또는 상기 질환들에 의해 유도된다.
일곱 번째 측면에서, 본 발명은 근위축증 예컨대 악액질 또는 근육감소증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 첫 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 근위축증, 악액질 또는 근육감소증은 HIV 감염/AIDS, 심부전, 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 운동 신경 질환 (MND), 파킨슨병, 치매 또는 암과 관련이 있거나 또는 상기 질환들에 의해 유도된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 첫 번째 측면 또는 두 번째 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물 또는 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 유효량으로 대상 개체에 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 파킨슨병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 사용과 관련된 본 발명의 측면에 있어서, 상기 화합물은 병용 파트너와 함께 투여될 수 있다. 치료될 질병에 따라, 다양한 조합 파트너가 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 제 2 활성 성분은 이에 한정되는 것은 아니지만 하기의 성분을 포함한다: 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 멜팔란, 클로로에틸니트로소우레아 및 벤다무스틴을 포함하는 알킬화제; 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 사트라플라틴을 포함하는 백금 유도체; 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 비노렐빈 및 빈블라스틴), 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 에포틸론 및 오로라 및 폴로 키나아제를 포함하는 유사 분열 키나아제 저해제; 에피포도필로톡신, 캄프토테신 및 그 유사체를 포함하는 토포이소머라제 억제제; 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 메토트렉세이트 및 프리메트렉스드를 포함하는 항대사물질; 이마티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 에를로티닙, 다사티닙 및 라파티닙을 포함하는 단백질 키나제 억제제; 보르테조밉을 포함하는 프로테아좀 저해제; 발프로에이트 및 SAHA를 포함하는 히스톤 탈아세틸라제 억제제; 베바시주맙을 포함하는 항혈관형성제; 트라스투주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 토시투모맙, 세툭시맙 및 파니투무맙을 포함하는 단클론 항체; 겜투주맙 오조가미신 및 이브리투모맙 티우세탄을 포함하는 딘클론 항체의 접합체; 항에스트로겐제 (타목시펜, 라록시펜, 아나스트라졸, 레트로졸, 엑사메스탄), 항안드로겐제 (플루타마이드, 비클루타마이드) 및 황체형성 호르몬 유사체 및 길항제를 포함하는 호르몬 제제.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 사용과 관련된 본 발명의 측면에 있어서, 상기 화합물은 치료가 필요한 대상에게 "유효량"으로 투여될 수 있다. 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 투여시 질환의 치료에서 치료 효능을 제공하는 화합물의 양 또는 투여량을 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 단일 투여시 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 범위의 양을 포함할 수 있다. 임의의 개별 환자에 대한 치료적 유효량은 당 업자가 이해하는 방법으로 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 임의의 주어진 시점에서 투여되는 화합물의 양은 치료 과정 중에 단독으로 또는 임의의 다른 치료제와 조합하여 사용되는 화합물의 최적양이 투여되도록 다양할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 임의의 다른 암 치료제와 함께 병용 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 사용과 관련된 본 발명의 측면에 있어서, 바람직한 치료 대상은 인간이다.
본원의 구성 요소 또는 그 바람직한 구현예(들)에서, "a", "an", "the" 및 "said"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미한다. "포함하는(comprising)", "함유하는(including)" 및 "가지는(having)" 이라는 용어는 포괄적이고 의도 된 요소 이외에 추가적인 요소가 있을 수 있음을 의미한다.
전술한 상세한 설명은 설명 및 예시를 위해 제공되었으며, 이는 첨부된 청구항들의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에 예시된 바람직한 구현예 들에서의 많은 변형들은 당 업자에게 명백하며, 이들은 첨부된 청구항 및 그 등가물의 범주 내에 있다.
실시예
이하, 본 발명을 몇 가지 실시예와 관련하여 설명한다.
하기의 실시예 화합물들은 하기에서 설명된 방법에 따라 합성하였다. IC50 값은 하기에 기술된 바와 같이 측정하였고 하기 표에 나타내었다.
표 1. 예시된 화합물에 의한 USP19 억제
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
표 1의 대표적인 예로서, USP19 억제 활성은 다음과 같이 분류된다:
Figure pct00011
실시예 124의 대표적인 전체 선택도 프로파일을 도 1에 나타내었으며, 여기서 상기 선택도는 24 USPs 및 19 DUBs 패널에 대해 입증되었다.
실험 항목
약어 및 두문자어
aq: 수성의(aqueous); dba: 디벤질리덴아세톤; Bn: 벤질; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; br: 브로드(broad); DCM: 디클로로메탄; d: 더블릿(doublet) (스텍트럼의); DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DME: 디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아마이드; DMSO: 디메틸설폭사이드; dppf: 1,1′'-비스(디페닐포스피노)페로센; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N′'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드; equiv.: 당량(equivalents); EtOAc: 에틸아세테이트; PE: 페트롤리움 에테르 40/60; ESI: 전자분사 이온화 (electrospray ionisation); h: 시간(s); HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타나미니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드; HBTU: N,N,N ′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로니움 헥사플루오로포스페이트; hept: 헵텟(heptet) (스텍트럼의); HPLC: 고압액체크로마토그래피; LC: 액체크로마토그래피; LCMS: 액체 크로마토그래피-질량분석법 (liquid chromatography mass spectrometry); M: 몰라(molar); m/z: 질량대전하비(mass-to-charge ratio); m-CPBA: 3-클로로과벤조산; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; min: 분(s); MS: 질량분석법; m: 다중선 (스펙트럼의); NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드; NMR: 핵자기공명; p: 펜텟(pentet) (스펙트럼의); q: 콰르텟(quartet) (스펙트럼의); quint: 퀸텟(quintet) (스펙트럼의); RT: 머무름 시간; RT: 상온; s: 싱글렛(singlet) (스펙트럼의); SM: 시작 물질; TBS: tert-부틸디메틸실릴; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로퓨란; t: 트리플렛(triplet) (스펙트럼의); v/v: 단위체적당부피(volume per unit volume); Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐.
일반 실험 조건
용매 및 시약
반응에 사용된 일반적인 유기 용매 (예를 들어, THF, DMF, DCM 및 메탄올)는 Sure/SealTM 병에 들어 있는 상태로서, Sigma-Aldrich® 로부터 무수물로 구입하여 질소하에서 적절히 처리하였다. 물은 Elga PURELAB Option-Q를 사용하여 탈이온화 하였다. 사용된 다른 모든 용매 (즉, 후처리 공정 및 정제용)는 일반적으로 HPLC 등급이었고, 다양한 상업적 공급원으로부터 공급받아 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 사용된 모든 출발 물질은 상업적 공급 업체로부터 구입하여 사용하였다.
마이크로웨이브 합성
마이크로웨이브 실험은 Biotage Initiator? Eight 시스템을 사용하여 수행하였으며 특별히 언급하지 않는 한, Synergy 1.5 소프트웨어에 의해 제어되는 CEM Discover?/Explorer24? 시스템이 사용되었다. 두 기구는 60-250°C 의 온도 범위와 최대 20 bar의 압력에서 우수한 재현성과 제어력을 제공한다.
플래시 크로마토그래피
플래시 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제는 Biotage Isolera Four 시스템을 사용하여 수행하였다. 특별한 언급이 없는 한, Biotage KP-Sil SNAP 카트리지 칼럼 (10-340 g) 또는 Grace GraceResolv 카트리지 칼럼 (Grace, 4-330 g)을 명시된 용매 시스템 및 화합물의 극성에 따른 적절한 용매 구배와 함께 사용하였다. 극성 및 염기성 화합물이 더 많은 경우, Biotage KP-NH SNAP 카트리지 컬럼 (11 g)을 사용하였다.
NMR 분광분석
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance (300 MHz), Bruker Avance III (400 MHz) 또는 Bruker Ascend (500 MHz) 분광기를 사용하여 주위 온도에서 기록되었다. 모든 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 표시하였다. 잔류 용매 신호를 내부 표준으로 사용하였고 특성 용매 피크를 J. Org . Chem ., 1997, 62, p7512-7515 에 기재되어 있는 참조 데이터에 따라 보정하였다. 다른 경우, NMR 용매는 내부 표준으로 사용되는 테트라메틸실란을 포함한다.
액체 크로마토그래피 질량분석 ( LCMS )
체류 시간 (RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 액체 크로마토그래피 질량분석 (LCMS) 실험을 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
방법 A: 이 시스템은 UV 다이오드 어레이 검출기 및 자동 샘플러가 장착된 Agilent Technologies 1290 Infinity LC 시스템에 연결된 Agilent Technologies 6130 quadrupole 질량 분석기로 구성된다. 상기 분석기는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자 분무 이온화 소스로 구성된다. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대해 하기 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: Agilent Eclipse Plus C18 RRHD, 1.8 μm, 50 x 2.1 mm, 40°C로 유지. 이동상: A) 물에 있는 포름산 (0.1%, v/v); B) 아세토니트릴에 있는 포름산 (0.1%, v/v).
Figure pct00012
방법 B: 이 시스템은 UV 다이오드 어레이 검출기 및 자동 샘플러가 장착된 Agilent Technologies 1290 Infinity LC 시스템에 연결된 Agilent Technologies 6140 single quadrupole 질량 분석기로 구성된다. 상기 분석기는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 다중 모드 이온화 소스 (전자 분무 및 대기압 화학 이온화)로 구성된다. LCMS 실험은 제출된 각 샘플에 대해 하기 조건을 사용하여 수행되었다: LC 컬럼: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD, 1.8 μm, 50 x 2.1 mm, 40°C로 유지. 이동상: A) 물에 있는 포름산 (0.1%, v/v); B) 아세토니트릴에 있는 포름산 (0.1%, v/v).
Figure pct00013
제조용 고압 액체 크로마토그래피
이 시스템은 다중 파장 검출기 및 자동 샘플러가 장착된 Agilent Technologies 1200 Preparative LC 시스템에 연결된 Agilent Technologies 6120 single quadrupole 질량 분석기로 구성된다. 상기 질량 분석기는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 다중 모드 이온화 소스 (전자 분무 및 대기압 화학 이온화)를 사용한다. 분획 수집은 대량 발동 (mass-triggered) 방식으로 수행되었다 (다중 양이온 및 음이온). 별도로 언급하지 않는 한, 정제는 LCMS 방법을 사용하여 발견된 체류 시간에 의해 결정된 적절한 용매 구배에서 염기성 조건하에 수행하였다. 상기 염기성 조건이 성공적이지 않은 경우, 산성 조건을 사용하였다.
염기성 조건: LC 컬럼: Waters XBridge? Prep C18 5 μm OBDTM 19 x 50 mm 컬럼, 실온. 이동상: A) 물에 있는 암모늄하이드록사이드 (0.1%, v/v); B) 아세토니트릴/물(95:5)에 있는 암모늄하이드록사이드 (0.1%, v/v). 총 실험 시간은 10 분이었으며 일반적인 방법은 하기에 나타내었다:
Figure pct00014
산성 조건: LC 컬럼: Waters XBridge? Prep C18 5μm OBDTM 19 x 50 mm 컬럼, 실온. 이동상: A) 물에 있는 포름산 (0.1%, v/v); B) 아세토니트릴/물(95:5)에 있는 포름산 (0.1%, v/v). 총 실험 시간은 10 분이었으며 일반적인 방법은 하기에 나타내었다:
Figure pct00015
순수한 분획물들을 합친 후, 특별한 언급이 없는 한, Genevac EZ-2 Elite를 사용하여 농축하였다.
초임계 유체 크로마토그래피 (supercritical fluid chromatography, SFC )에 의한 입체이성체의 키랄 분리
입체이성체 혼합물의 분리는 하기의 일반적 방법을 사용하여 수행하였다. 입체이성체 혼합물을 메탄올에 50 mg/mL로 용해시키고 명시된 조건하에서 SFC로 정제하였다. 각 입체이성체의 혼합된 분획을 회전 증발기를 사용하여 거의 건조될 때까지 증발시키고, DCM을 사용하여 최종 용기로 옮기고 상기 DCM은 40°C의 압축 공기 스트림하에서 제거한 후 40°C 및 5 mbar 의 진공 오븐에 16 시간 동안 저장하였다.
키랄 순도 분석
입체이성체 혼합물의 키랄 분리 후, 예시된 조건하에서 하기의 분석적 SFC 방법을 이용하여 키랄 순도를 결정하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
X-선 결정분석
적합한 결정을 선택하고 Rigaku AFC11 007-HF 회절계의 MITOGEN 홀더 실리콘 오일 상에 올려 놓았다. 상기 결정을 데이터 수집 중에 T = 100 (2) K로 유지시켰다. Olex2 (Dolomanov et al., J. Appl . Cryst., 2009, 42, p339-341) 를 사용하여, Intrinsic Phasing 솔루션 방법을 이용한 ShelXT (Sheldrick, Acta Cryst., 2015, A71, p3-8) 구조 솔루션 프로그램으로 구조를 밝혔다. 상기 모델은 Least Squares 최소화를 사용한 ShelXL 버전 2016/6 (Sheldrick, Acta Cryst., 2015, C71, p3-8) 으로 개선되었다.
명명법
달리 명시하지 않는 한, 구조에 대한 명명은 켐바이오드로 울트라 12.0 또는 켐드로 프로페셔널15.1 (케임브리지소프트/퍼킨엘머)의 '구조를 이름으로 변환' 기능을 사용하여 결정하였다. 아민 7 및 9, 산 4 및 13, 및 실시예 120, 121, 122, 123, 204, 205, 206, 207, 208, 213, 220, 221, 228, 235 및 236의 경우, 키랄 3 급 알코올은의 구성은 거울상 이성질체 중간체인 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(아민 7, 단계 2: 99.4%ee의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로부터 2차 용출된 화합물. 이는 표적 화합물을 제조하는데 사용될 때, 보다 활성인 입체이성체를 생성하는 것으로 알려져 있다)의 X-선 결정분석 데이터에 기초하여 지정되었다.
분자의 절대적 구성은 에틸아세테이트/사이클로헥산 확산에 의해 성장한 단일 결정에 의한 변칙 X 선 산란 분석에 의해 결정되었다. 변칙 산란 강도의 차이를 각 거울상 이성질체에 대한 계산된 산란 강도와 비교하고 측정된 강도 및 계산된 강도를 Flack 매개변수에 맞추었다 (Chirality, 2008, 20, p681-690; and references therein). 상기 Flack 매개변수는 밝혀진 구조의 구성이 맞으면 0에 가깝고, 역 모델이 맞으면 1에 가까우며, 라세믹 혼합물의 경우는 0.5에 가깝다. 다른 결정 데이터 및 데이터 수집 매개 변수와 함께 표 2에 표시된 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트에 대한 측정된 Flack 매개변수는 0.004의 표준 불확실도로 -0.005로 나타났다.
표 2: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트에 대한 결정 데이터 및 데이터 수집 매개 변수
Figure pct00018
측정된 Flack 매개변수 -0.005 (4)는 강/거울상 이성질체-특성으로 분류되어 S 배열을 높은 확실성으로 확인한다. 따라서, 아래에 표시된 모델의 절대 배열이 정확하다. 3급 알콜에 위치한 키랄 중심은 S 배열로 확인되었다.
Figure pct00019
화합물이 상기 중간체로부터 직접 합성되지는 않았으나 동일한 gem-디메틸피페리딘올을 함유하는 실시예 124, 125, 152, 153, 160, 164, 165, 166 및 167에 있어서, 중간체에 대한 X-선 결정분석 데이터로부터 3급 알코올의 배열을 추측하였다. 가장 활성인 부분입체이성질체는 S 배열을 나타내었고, 덜 활성인 부분입체이성질체 (전형적으로 50-500 배 작은 효능)는 키랄성 3급 알콜에서 R 배열을 나타내었다. 화합물이 상기 중간체로부터 합성되지는 않았지만 유사한 스피로사이클로펜틸 피페리딘올을 함유하는 아민 10, 11 및 12 및 실시예 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 230, 231, 232, 233, 239,240, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 및 253에 있어서, gem-디메틸 피페리딘올 중간체에 대한 X-선 결정분석 데이터로부터 3급 알코올의 배열을 추측하였다. 가장 활성인 입체이성질체는 S 배열을 나타내었고, 덜 활성인 입체이성질체 (전형적으로 5000-8000 배 작은 효능)는 키랄성 3급 알콜에서 R 배열을 나타내었다. 그러나 상기 열거된 각 예들에서, X-선 결정분석 데이터의 측정에서 예기치 않은 오류로 인해 3 차 알콜 위치에서 잘못된 배열이 할당된 경우가 있을 수 있다. 다른 화합물로부터 입체 화학을 추론하는 전략은 이러한 방식으로 할당된 일부 또는 모든 예들에 대해 부정확 할 수 있다. 따라서, 이들 실시예 각각에 대해, 상기 위치에서 반대 배열을 갖는 화합물도 청구범위에 포함한다.
일반적 방법
일반적 방법 1: 친핵체를 이용한 에폭사이드 개방
적절한 친핵체 (1 당량), 에폭사이드 (1-3 당량) 및 염기, Cs2CO3 (1-3 당량) 또는 DIPEA (1.5 당량)를 DMF에 현탁시키고 상기 혼합물을 80oC 에서 10-24 시간 또는 지시된 대로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액 또는 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM 또는 EtOAc (× 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Biotage 상 분리기 또는 MgSO4), 농축시키고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 및/또는 KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-30% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득 하였다.
일반적 방법 2: 산염화물 커플링
적절한 아민 (1 당량)을 DCM에 용해시키고 DIPEA (2 당량)를 첨가한 후 원하는 산염화물 (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 물을 첨가하여 ?칭시켰다. 결과 혼합물을 DCM으로 추출하고 Biotage 상 분리기를 이용하여 상을 분리하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-90 % EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 3: HATU 커플링
적절한 아민 (1 equiv.), 카르복실산 (1.5 당량) 및 HATU (1.5 당량)를 DCM 또는 DMF에 용해시키고 DIPEA (4 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1 내지 24 시간 동안 교반한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 ?칭시켰다. 결과 혼합물을 DCM으로 추출하고 (Х3) Biotage 상 분리기를 이용하여 상을 분리하였다. 합쳐진 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100 % EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-30% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 4: 스즈키 커플링
적절한 할라이드 (1 당량), 유기 보론 시약 (1-3 당량), Pd 촉매 (0.05-0.1 당량) 및 무기 염기 (2-5 당량)를 물과 1,4- 디옥산 또는 DME의 혼합물에 넣고 이를 반응 바이알에 충전시켰다. 혼합물을 N2로 3 회 비우고 재충전하거나 N2를 5 분 동안 버블링시킴으로써 탈가스 처리한 다음, 상기 반응물 튜브를 밀봉하였다. 상기 반응물을 지시된 조건하에서 지시된 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 물 또는 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (×3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Biotage상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 및/또는 KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100 % EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-30% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 5: HBTU 커플링
아민 중간체 (1 당량)를 DCM에 용해시키고, 관련 카르복실산 (1.1 당량)을 첨가한 후, 실온에서 DIPEA (1 내지 5 당량)를 첨가하였다. HBTU (1.1 당량)를 첨가하고 용해도가 낮은 경우 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 LCMS 완료시까지 2 내지 67 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 물 또는 2 M 소듐 하이드록사이드 수용액 (1-2.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 내지 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 2 상 혼합물을 Biotage 상 분리기를 통해 여과하고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 달리 명시하지 않는 한 EtOAc 중 0-30% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 6: 위티그 올레핀화 (Wittig olefination)
적절한 트리페닐포스포늄염 (1.4 당량)을 무수 THF (10 mL)에 용해시키고 그 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 n- 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.5 당량)을 적가하였다. 상기 용액을 이 온도에서 5 분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 추가로 20-30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 케톤 (1.0 당량)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온시키고 19 내지 22 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 Et2O (Х3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 7: 자유 염기로의 Boc 탈보호
적절한 Boc 보호된 아민 (1 당량)을 DCM (1-4 mL)에 용해시키고 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.2-1.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1-3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 DCM의 혼합물에 용해시키고 SCX-2 카트리지에 로딩하였다. 컬럼을 DCM 및 MeOH의 혼합물, 이어서 MeOH 중 DCM 및 2 M NH3 의 3:2 혼합물로 용출시켰다. 암모니아성 분획을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 8: 에폭시화
DCM (2.5 내지 5 mL) 중 m-CPBA (1.2 equiv.)의 용액을 0℃에서 DCM (5 내지 10 mL) 중 알켄 (1 당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 2-2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 소듐 하이드록사이드 수용액 (1 M), 물 및 포화 소듐 티오설페이트 수용액으로 세척한 후, Biotage 상 분리기를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 목적하는 에폭사이드를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
일반적 방법 9: 염산염으로의 Boc 탈보호
Boc-보호된 아민을 DCM (5 mL)에 용해시키고 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 1 내지 15 당량)을 첨가 하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 시키거나 또는 불용성 생성물을 여과하여 수집하였다. 어느 경우에나, 조 생성물을 과량의 Et2O로 세척하고 진공건조시켰다.
일반적 방법 10: 헤테로아릴클로라이드 가수분해
적절한 염소화 헤테로사이클을 물 (1-3.5 mL)에 현탁시키고 아세트산 (4-10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2 내지 5 일 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 DCM (3x10 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
일반적 방법 11: 코리-챠이코프스키 에폭시화 (Corey-Chaykovsky epoxidation)
트리메틸설포늄아이오다이드 (2.5 당량)를 N2 분위기하에서 DMSO (1 내지 5 mL)에 현탁시켰다. 소듐 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액, 2.5 당량)를 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반한 후, DMSO (0.5-2.5 mL) 중 케톤 (1 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고 16 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, H2O를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 크루드 에폭사이드를 수득하였다.
일반적 방법 12: 바이오쉐이크 HATU 커플링
적절한 카르복실산 (1 당량)을 DMF (0.3 mL)에 용해시키고 DIPEA (2 당량) 및 HATU (1-1.5 당량)를 DMF (0.3 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 적절한 아민 (1 당량)을 DMF (0.3 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 바이오쉐이크 IQ를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 크루드 반응 혼합물을 일반적인 방법을 사용하여 제조용 HPLC로 정제하였다.
일반적 방법 13: EDC 아마이드 커플링 라이브러리
관련 카르복실산 (0.035 mmol, 1.2 당량)을 4 mL 바이알에 넣고, EDC (11.23 mg, 0.059 mmol, 2 당량), DIPEA (0.01 mL, 0.059 mmol, 2 당량) 및 DMAP (0.35 mg, 0.003 mmol)를 포함하는 DCM (0.5 mL) 용액을 각 바이알에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다 (가열 진탕기). 아민 8 (12 mg, 0.029 mmol, 1 당량)을 포함하는 DCM (0.2 mL) 용액을 각 바이알에 첨가하고 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 병행 실험은 3 단계 공정에서 96-웰 상 분리기를 사용하여 수행하였다: 포화 소듐 바이카보네이트 세척, 2 N HCl 세척, 이어서 두 번째 포화 소듐 바이카보네이트 세척. DCM 여과액을 DCM (0.5 mL)으로 희석하고, 무게를 잰 바이알에 옮기고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, LCMS로 분석한 후 진공 농축시켰다 (Genevac).
아민 1: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00020
단계 1: tert -부틸 4-((4- 클로로 -6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-4- 하이드록시피페리딘 -1-카르복실레이트: 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (3.18 g, 24.4 mmol), tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (5.2 g, 24.4 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (6.39 mL, 36.6 mmol)을 포함하는 DMF (32 mL)를 이용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 조 생성물을 사이클로헥산 및 EtOAc의 혼합물로 분쇄시켜 표제화합물을 수득하였다 (3.70 g, 44%). LCMS (방법 B): RT = 1.01 분, m/z = 244 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.15 (br t, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.46 (m, 11H).
단계 2: tert -부틸 4-((4-(2- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-4- 하이드록시피페리딘 -1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.91 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (0.61 g, 4.36 mmol), 소듐 카보네이트 (0.617 g, 5.82 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL), 물 (4.8 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (0.168 g, 0.145 mmol) 를 이용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 150℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 분쇄시켜 표제화합물을 수득하였다 (1.71 g, 73%). LCMS (방법 B): RT = 1.22 분, m/z = 304 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.44 (qd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 : tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.37 g, 8.35 mmol) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중4 M, 30.6 mL, 122 mmol)를 포함하는 DCM (33.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (3.29 g, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 0.58 분, m/z = 304 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.57 (br qd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.80 (d, 2H).
아민 2: ( R,S )-3-(1-(4- 하이드록시피페리딘 -4-일)에틸)-6- 페닐피리미딘 -4(3 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00021
단계 1: tert -부틸 4- 에틸리덴피페리딘 -1- 카르복실레이트 : 에틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (1.47 g, 3.51 mmol), n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.51 mL, 3.76 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.51 mmol)를 함유하는 무수 THF (15 mL)를 사용하여 일반적 방법 6에 따라 19 시간 동안 반응시켜 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 24 g, 100% 사이클로헥산; 이어서 사이클로헥산 중 아이소크래틱 50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (0.51 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ5.28 (q, 1H), 3.38 (t, 4H), 2.20 (t, br, 2H), 2.12 (t, br, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: ( R,S )- tert -부틸 2- 메틸 -1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트 : m-CPBA (0.56 g, 2.50 mmol) 및 tert-부틸 4-에틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (0.44 g, 2.09 mmol) 를 포함하는 DCM (15 mL)을 사용하여 일반적 방법 8에 따라 2 시간 동안 반응시켜 표제화합물을 수득하였다 (0.46 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.80-3.62 (br m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.93 (q, 1H), 1.82-1.70 (br m 2H), 1.56-1.36 (m, 11H), 1.31 (d. 3H).
단계 3:(R,S )- tert -부틸 4- 하이드록시 -4-(1-(6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 2-메틸-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (0.39 g, 1.73 mmol), 6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (0.248 g, 1.44 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.41 g, 4.33 mmol) 를 포함하는 DMF (20 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 120°C에서 96 시간 동안 반응시키고 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 24 g, 사이클로헥산 중 10-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (0.28 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 3.85-3.7 (br m, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.17-2.81 (br m, 2H), 1.66 (d, 1H), 1.56-1.21 (m, 14H), 1.13-1.04 (m, br, 1H).
단계 4: ( R,S )-3-(1-(4- 하이드록시피페리딘 -4-일)에틸)-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드: tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-(6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.63 mmol)를 함유하는 DCM (5 mL) 및 하이드로젠 클로라이드를 포함하는 1,4-디옥산 (4 M, 2.29 mL, 9.16 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하고 (0.20 g, 97%), 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.61 분, m/z = 300 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ8.75 (br s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.44-3.13 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.55-1.47 (m, 1H).
아민 3: ( R,S )-1-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00022
단계 1: ( R,S )- tert -부틸 4-((4- 클로로 -5-( 이소프로필(메틸)카바모일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 에폭사이드 3 (197 mg, 0.818 mmol), 4-클로로-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (170 mg, 0.743 mmol), Cs2CO3 (363 mg, 1.12 mmol) 및 DMF (3 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 24 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (0.217 g, 62%). LCMS (방법 B): RT = 1.25 분, m/z = 414 [M+H- t Bu]+.
단계 2: ( R,S )- tert -부틸 4- 하이드록시 -4-((5-( 이소프로필(메틸)카바모일 )-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((4-클로로-5-(이소프로필(메틸)카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (217 mg, 0.46 mmol), 페닐보론산 (84 mg, 0.693 mmol), 소듐 카보네이트 (122 mg, 1.15 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (39.1 mg, 0.046 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.67 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 반응물을 150℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (205 mg, 87%). LCMS (방법 B): RT = 1.37 분, m/z = 456 [M+H- t Bu]+.
단계 3: ( R,S )-1-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: tert-부틸 4-하이드록시-4-((5-(이소프로필(메틸)카바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.40 mmol), DCM (3 mL) 및 TFA (1 mL, 13.0 mmol)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (151 mg, 92%). LCMS (방법 B): RT = 0.76 분, m/z = 412 [M+H]+.
아민 4: 4 -(2- 플루오로페닐 )-1-((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00023
단계 1: 4 ,6- 디클로로 -N-이소프로필-N- 메틸니코틴아마이드 : 4,6-디클로로니코틴산 (5.04 g, 26.3 mmol), HBTU (11.0 g, 28.9 mmol), DCM (100 mL) 및 DIPEA (9.17 mL, 52.5 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 120 g, 사이클로헥산 중 10-33% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (5.77 g, 89%). LCMS (방법 B): RT = 1.02 분, m/z = 247, 249 [M+H]+.
단계 2: 4 - 클로로 -N-이소프로필-N- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복사마이드 : 4,6-디클로로-N-이소프로필-N-메틸니코틴아마이드 (2.5 g, 10.1 mmol) 및 소듐 아세테이트 (4.15 g, 50.6 mmol)를 아세트산 (40 mL, 700 mmol)에 용해시키고, 상기 혼합물을 환류하에 7일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물은 물로 희석하고 고형 칼륨 카보네이트로 염기성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 50-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (600 mg, 26%). LCMS (방법 B): RT = 0.64 분, m/z = 229/231 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-((4- 클로로 -5-( 이소프로필(메틸)카바모일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 에폭사이드 1 (233 mg, 1.09 mmol), 4-클로로-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (250 mg, 1.09 mmol), 세슘 카보네이트 (534 mg, 1.64 mmol) 및 DMF (5 mL) 를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 20-80% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (389 mg, 81%). LCMS (방법 B): RT = 1.06 분, m/z = 342 [M+H-Boc]+.
단계 4: tert -부틸 4-((4-(2- 플루오로페닐 )-5-( 이소프로필(메틸)카바모일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((4-클로로-5-(이소프로필(메틸)카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), (2-플루오로페닐)보론산 (47.5 mg, 0.34 mmol), 소듐 카보네이트 (물 중 2 M, 0.226 mL, 0.45 mmol), Pd(dppf)Cl2.CHCl2 (9.31 mg, 0.011 mmol) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-25% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (91 mg, 80%). LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 402 [M+H-Boc]+.
단계 5: 4 -(2- 플루오로페닐 )-1-((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-5-(이소프로필(메틸)카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.379 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (152 mg, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 0.68 분, m/z = 402 [M+H]+.
아민 5: ( R,S )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00024
단계 1: ( R,S )- tert -부틸 4-((4-(2- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (1.5 g, 7.89 mmol), 에폭사이드 3 (2.72 g, 7.89 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.08 g, 9.47 mmol)를 함유하는 DMF (20 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 표제화합물을 수득하였다 (1.8 g, 53%). LCMS (방법 B): RT = 1.39 분, m/z = 432 [M+H]+.
단계 2: ( R,S )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.24 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (3 mL, 39 mmol) 를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (920 mg, 86%). LCMS (방법 B): RT = 0.65 분, m/z = 332 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 8.44 (s,1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.26 (d, 1H), 1.61 - 1.50 (brm, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 4H), 0.93 (s, 3H).
아민 6: 1 -((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00025
단계 1: 에틸 1-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 1, 단계 2) (1.77 g, 7.28 mmol), 에폭사이드 3 (1.93 g, 8.00 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.56 g, 10.9 mmol)를 함유하는 DMF (30 mL) 를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 80°C에서 24시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (2.15 g, 61%). LCMS (방법 A): RT = 1.75 분, m/z = 485 [M+H]+.
단계 2: 1 -((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 2.06 mmol)가 포함된 THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 을 교반하고 여기에 4 M 소듐 하이드록사이드(aq) (2.58 mL, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 용매 부피를 진공하에 감소시켰다. 상기 혼합물을 2M HCl (수성)로 산성화시키고 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (937 mg, 99%). LCMS (방법 B): RT = 1.25 분, m/z = 401 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-((5-( 디메틸카바모일 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (480 mg, 1.05 mmol), DIPEA (0.220 mL, 1.26 mmol), HBTU (439 mg, 1.16 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2 M, 0.790 mL, 1.58 mmol)을 함유하는 DCM (6 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 실온에서 24시간 동안 반응시켜 표제화합물을 수득하였다 (500 mg, 98%). LCMS (방법 A): RT = 1.20 분, m/z = 484 [M+H]+.
단계 4: 1 -((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )- N,N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 하이드로클로라이드 : tert-부틸 4-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.03 mmol) 및 4 M HCl을 포함하는 디옥산 (3.1 mL, 12.4 mmol)을 DCM (8 mL)에 첨가하고 이를 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (434 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 0.60 분, m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.10 (br d, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
아민 7: ( S )-1-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00026
단계 1: 에틸 4- 클로로 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복실레이트 : 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (25 g, 114 mmol) 및 소듐 아세테이트 (46.6 g, 568 mmol)를 아세트산 (325 mL, 5.68 mol)에서 혼합시킨 혼합물을 환류하에 3일간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (650 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하여 분리하였다. 침전물을 물 (6 x 100 mL)로 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득 하였다 (18.7 g, 81%). LCMS (방법 A): RT = 0.73 분, m/z = 202, 204 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.40 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 1-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.00 g, 19.8 mmol), 에폭사이드 3 (6.22 g, 25.8 mmol) 및 세슘 카보네이트 (8.40 g, 25.8 mmol) (120°C에서 5시간 동안 진공건조)를 DMF (66 mL)에 현탁시킨 현탁액을 90°C에서 19 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(aq) (200 mL)로 희석하고, 그 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 진공 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 100 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (3.31 g, 37%). LCMS (방법 A): RT = 1.54 분, m/z = 443, 445 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 2.85 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
에틸 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (9.89 g)를 아이소크라틱 용매 조건을 갖는 AmyC (20 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 이용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 단일 입체이성질체로 분해하였다: 20:80 IPA/CO2 (0.1% v/v NH3). 첫 번째로 용리된 물질은 에틸 (R)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.55 g, 46% 회수율) 로서, 오렌지색 고체로서 수득하였다.
키랄 순도 (방법 A): RT = 1.85 분, 100%ee. 두 번째로 용리된 물질은 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.36 g, 44% 회수율) 로서, 오렌지색 고체로서 수득하였다.
키랄 순도 (방법 A): RT = 2.18 분, 99.4%ee.
단계 3: 에틸 (S)-1-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.452 mmol), 페닐보론산 (82.5 mg, 0.677 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (19 mg, 22.6 μmol), 소듐 카보네이트 (96 mg, 0.903 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 조제하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 120℃ 에서 30 분 동안 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (220 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.68 분, m/z = 485 [M+H]+.
단계 4: (S)-1-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산:
에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (220 mg, 0.454 mmol)를 함유하는 1 M NaOH(aq) (0.910 mL, 0.910 mmol) 및1,4-디옥산 (2.2 mL) 용액을 50°C 에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl(aq) 을 첨가하여 pH를 3으로 맞추고, 상기 혼합물을 Biotage 상 분리기를 이용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 표제화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다 (193 mg, 93%). LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 457 [M+H]+.
단계 5: tert -부틸 (S)-4-((5-( 디메틸카바모일 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (193 mg, 0.423 mmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 0.254 mL, 0.507 mmol), DIPEA (0.295 mL, 1.69 mmol), HATU (193 mg, 0.507 mmol) 및 DCM (8.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 조제하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (241 mg, >100%). 상기 물질을 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.29 분, m/z = 484 [M+H]+.
단계 6: (S)-1-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )- N,N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: tert-부틸 (S)-4-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.422 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 7 에 따라 조제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (157 mg, 97%). LCMS (방법 A): RT = 0.46 분, m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
아민 8: 1 -((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00027
단계 1: tert -부틸 10-((4- 클로로 -5-( 에톡시카르보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.06 g, 5.24 mmol), 에폭사이드 6 (1.75 g, 5.24 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.56 g, 7.85 mmol)를 포함하는 DMF (20 mL)를 사용하여 일반적 방법 1 에 따라 조제하였다. 상기 반응물을 80°C에서 16 시간 동안 교반하여 표제화합물을 수득하였다 (1.02 g, 41%). LCMS (방법 A): RT = 1.66 분, m/z = 413, 415 [M-부텐+H]+.
단계 2: tert -부틸 10-((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: tert-부틸 10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (1.02 g, 2.18 mmol), 페닐보론산 (0.40 g, 3.26 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (186 mg, 0.218 mmol), 소듐 카보네이트 (0.58 g, 5.44 mmol), 1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4 에 따라 조제하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (1.02 g, 91%). LCMS (방법 A): RT = 1.77 분, m/z = 511 [M+H]+.
단계 3: 1 -((7-( tert - 부톡시카르보닐 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: tert-부틸 10-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (1.24 g, 2.43 mmol)를 함유하는 에탄올 (9 mL) 용액에 2 M NaOH(aq) (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수성상을 디에틸에테르로 세척하고 2 M HCl(aq) 을 상기 수성상에 pH가 4 미만이 될 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제화합물을 수득하였다 (900 mg, 76%). LCMS (방법 A): RT = 1.42 분, m/z = 483 [M+H]+.
단계 4: tert -부틸 10-((5-( 디메틸카바모일 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: 1-((7-(tert-부톡시카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (1.00 g, 2.07 mmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 1.55 mL, 3.11 mmol), HATU (0.87g, 2.28 mmol) 및 DIPEA (1.09 mL, 6.22 mmol)를 함유하는 DCM (20 mL)을 사용하여 일반적 방법 3 에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (1.00 g, 94%). LCMS (방법 A): RT = 1.39 분, m/z = 510 [M+H]+.
단계 5: 1 -((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )- N,N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: tert-부틸 10-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (1.00 g, 1.95 mmol), DCM (20 mL) 및 TFA (10 mL)를 사용하여 일반적 방법 7 에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (0.56 g, 70%). LCMS (방법 A): RT = 0.49 분, m/z = 410 [M+H]+.
아민 9: 에틸 ( S )-4-(2- 플루오로페닐 )-1-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00028
단계 1: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (아민 7, 단계 2) (100 mg, 0.226 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (47 mg, 0.339 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (9.6 mg, 11.3 μmol), 소듐 카보네이트 (48 mg, 0.452 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)을 사용하여 일반적 방법 4 에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 120°C에서 30분간 가열하여 표제화합물을 유리형 고체로서 수득하였다 (96 mg, 84%). LCMS (방법 A): RT = 1.67 분, m/z = 503 [M+H]+.
단계 2: 에틸 (S)-4-(2- 플루오로페닐 )-1-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (96 mg, 0.191 mmol), TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 7 에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (67 mg, 87%). LCMS (방법 A): RT = 0.81 분, m/z = 403 [M+H]+.
아민 10: 에틸 ( S )-1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00029
단계 1: tert -부틸 10-((4- 클로로 -5-( 에톡시카르보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (377 mg, 1.87 mmol), 에폭사이드 6 (500 mg, 1.87 mmol) 및 DIPEA (1.63 mL, 9.35 mmol)를 함유한 1-메틸-2-피롤리딘온 (4 mL) 용액을 110°C에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL) 로 희석시키고, 그 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다 (338 mg, 38%). LCMS (방법 A): RT = 1.67 분, m/z = 469, 471 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.48 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 5H), 1.68 - 1.49 (m, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.13 (dq, J = 12.6, 6.8, 6.4 Hz, 2H).
tert-부틸 10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (9.9 g)를 아이소크라틱 용매 조건(35:65 MeOH/CO2)을 갖는 Lux C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm) 컬럼을 이용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 단일 입체이성질체로 분해하였다. 첫 번째로 용리된 물질은 tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (4.61 g, 46% 회수율) 로서, 흰색 고체로서 수득하였다. 키랄 순도 (방법 B): RT = 1.59 분, 100%ee. 두 번째로 용리된 물질은 tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (4.65 g, 47% 회수율) 로서, 흰색 고체로서 수득하였다. 키랄 순도 (방법 B): RT = 2.29 분, 99.6%ee.
단계 2: tert -부틸 (S)-10-((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (250 mg, 0.533 mmol), 페닐보론산 (97.5 mg, 0.800 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (22.5 mg, 26.7 μmol), 소듐 카보네이트 (113 mg, 1.07 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.66 mL) 을 사용하여 일반적 방법 4 에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 120°C에서 30분간 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (274 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.79 분, m/z = 511 [M+H]+.
단계 3: 에틸 (S)-1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-10-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (272 mg, 0.533 mmol), TFA (1.5 mL) 및 DCM (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 7 에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (206 mg, 94%). LCMS (방법 B): RT = 0.82 분, m/z = 411 [M+H]+.
아민 11: 에틸 ( S )-4-(2- 플루오로페닐 )-1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00030
단계 1: tert -부틸 (S)-10-((5-( 에톡시카르보닐 )-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (아민 10, 단계 1) (250 mg, 0.533 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (112 mg, 0.800 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (43.5 mg, 53.3 μmol), 소듐 카보네이트 (141 mg, 1.33 mmol), 1,4-디옥산 (2.1 mL) 및 물 (0.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 4 에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다
(280 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.78 분, m/z = 529 [M+H]+; 473 [M-부텐+H]+.
단계 2: 에틸 (S)-4-(2- 플루오로페닐 )-1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-10-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (280 mg, 0.530 mmol), HCl (4 M in 1,4-디옥산, 5 mL) 및 DCM (5 mL) 용액을 사용하여 일반적 방법 7 에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (200 mg, 88%). LCMS (방법 A): RT = 0.85 분, m/z = 429 [M+H]+.
아민 12: 에틸 ( S )-4- 사이클로프로필 -1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00031
단계 1: tert -부틸 (S)-10-((4- 사이클로프로필 -5-( 에톡시카르보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (250 mg, 0.533 mmol), 사이클로프로필보론산 (183 mg, 2.13 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (21.8 mg, 26.7 μmol), 소듐 카보네이트 (339 mg, 3.20 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4 에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 120°C에서 1 시간 동안 가열하여 표제화합물을 베이지색 거품으로서 수득하였다 (182 mg, 71%). LCMS (방법 A): RT = 1.72 분, m/z = 475 [M+H]+.
단계 2: 에틸 (S)-4- 사이클로프로필 -1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-10-((4-사이클로프로필-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (180 mg, 0.379 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (5 mL) 용액을 사용하여 일반적 방법 7 에 따라 제조하여 표제화합물을 베이지색 거품으로서 수득하였다 (140 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 0.78 분, m/z = 375 [M+H]+.
중간체 1: ( R ) - 2,5- Di옥소피롤리딘 -1-일-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00032
단계 1: 에틸 6- 클로로 -4- 페닐니코티네이트: 5-브로모-2-클로로-4-페닐피리딘 (0.5 g, 1.86 mmol)을 무수 THF (15 mL) 에 용해시키고, 그 혼합물을 N2하에서 -78℃로 냉각시켰다. n- 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.894 mL, 2.23 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 에틸클로로포르메이트 (0.197 mL, 2.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물에 물을 첨가하여 반응을 ?칭시키고 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소금물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (279 mg, 57%). LCMS (방법 B): RT = 1.44 분, m/z = 262 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-옥소-4-페닐-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복실레이트: 에틸 6-클로로-4-페닐니코티네이트 (100 mg, 0.382 mmol) in 아세트산 (4 mL, 69.9 mmol) 및 물 (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 10에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (90 mg, 97%). LCMS (방법 B): RT = 0.91 분, m/z = 244 [M+H]+.
단계 3: (R)-에틸 1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.45 g, 5.96 mmol) 및 에폭사이드 2 (1.55 g, 5.96 mmol)를 DMF (30 mL)에 용해시킨 후, 피리딘 (0.723 mL, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80°C로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 (×3), 이어서 소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (883 mg, 30%). LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 503[M+H]+.
단계 4: (R)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: (R)-에틸 1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (884 mg, 1.76 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시킨 후, 소듐 하이드록사이드 (물 중 2 M, 4.4 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드록사이드 수용액 (2 mL)을 추가로 첨가한 후, 상기 반응믈을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (Х3)로 추출한 후, 유기층을 제거하였다. 수성층을 pH 4로 산성화시킨 후 EtOAc (Х3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (738 mg, 88%). LCMS (방법 B): RT = 1.04 분, m/z 475[M+H]+.
단계 5: (R)-2,5- Di옥소피롤리딘 -1-일 1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (450 mg, 0.95 mmol) 및 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (142 mg, 1.23 mmol)을 in DMF (6 mL)에 용해시킨 후, EDC (273 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다 (Х3). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (532 mg, 98%). LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 572[M+H]+.
중간체 2: ( R )-5- 브로모 -4- 클로로 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00033
단계 1: 5 - 브로모 -4- 클로로피리딘 -2(1H)-온: 물 (2.2 mL)과 진한 황산 (0.31 mL, 5.78 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (500 mg, 2.41 mmol)을 한번에 첨가하였다. 내부 온도가 5℃ 이상이 되지 않도록 아질산 나트륨 (183 mg, 2.65 mmol)을 함유한 물 (0.2 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 0°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액에 농축 수성 암모니아를 첨가하여 pH 7로 맞추고, 침전물을 여과 수집하여 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (440 mg, 88%). LCMS (방법 B): RT = 0.70 분, m/z = 209 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H).
단계 2: (R)-5- 브로모 -4- 클로로 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온: DMF (5 mL) 중 5-브로모-4-클로로피리딘-2(1H)-온(200 mg, 0.960 mmol), 에폭사이드 2 (299 mg, 1.15 mmol) 및 피리딘 (0.2 mL, 2.88 mmol) 혼합물을 80°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 EtOAc 및 50% 포화 소금물 사이에 분배시켰다. 유기층을 4 x 50% 포화 소금물로 세척하고, 수성층을 3 x EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 5-80% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (248 mg, 55%). LCMS (방법 B): RT = 1.17 분, m/z = 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 4.06-3.77 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.47-1.26 (m, 5H), 0.90-0.81 (m, 1H).
중간체 3: 6 - 클로로 -3-((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00034
단계 1: tert -부틸 4-((4- 클로로 -6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (600 mg, 4.60 mmol), 에폭사이드 3 (1.22 g, 5.06 mmol) 및 포타슘 tert -부톡사이드 (0.57 g, 5.06 mmol)를 함유한 DMSO (6 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 70°C에서 64 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (0.55 g, 32%). LCMS (방법 A): RT = 1.36 분, m/z = 316, 318 [M-부텐+H]+.
단계 2: 6 - 클로로 -3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 : tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 1.48 mmol) 및 HCl (4 M in 1,4-디옥산, 8 mL, 32.0 mmol)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 45°C에서 1 시간 동안 교반하여 표제화합물을 수득하였다 (0.42 g, 92%). LCMS (방법 A): RT = 0.32 분, m/z = 272 [M+H]+.
단계 3: 6 - 클로로 -3-((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 6-클로로-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (420 mg, 1.36 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (255 mg, 1.50 mmol), HATU (622 mg, 1.64 mmol) 및 DIPEA (0.952 mL, 5.45 mmol)를 함유한 DCM (15 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (450 mg, 77%). LCMS (방법 A): RT = 1.62 분, m/z = 424 [M+H]+.
산 1: ( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노익액시드
Figure pct00035
단계 1: 3 - 사이클로헥실프로파노일 클로라이드: 3-사이클로헥실프로파노익액시드 (2.19 mL, 12.8 mmol)를 무수 DCM (40 mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 0°C로 냉각시킨 후 티오닐 클로라이드 (1.88 mL, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 무색의 용액을 1.75 시간 동안 가열 환류시킨 후, 그 반응물을 실온으로 냉각시키고 추가로 67.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 생긴 황색 오일을 톨루엔 (2 x 10 mL)과의 공비 증류에 의해 건조시켜 조 표제화합물을 수득하였으며 (2.3 g, 정량적), 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.90 (t, 2H), 1.76-1.47 (m, 7H), 1.33-1.07 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 2H).
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-(3- 사이클로헥실프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (2.33 g, 13.2 mmol)을 무수 THF (40 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 -78°C로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.27 mL, 13.2 mmol)을 적가하여 무색의 용액을 형성시키고, 이를 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 무수 THF (20 mL) 중의 용액으로서 3-사이클로헥실프로파노일 클로라이드 (2.3 g, 13.2 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 (14 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 소금물 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 얼음 냉각된 사이클로헥산으로 세척하여 표제화합물을 수득하였다 (3.84 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.38-7.18 (m, 5H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 1.80-1.52 (m, 7H), 1.37-1.08 (m, 4H), 1.00-0.87 (m, 2H).
단계 3: (R)-4- 벤질 -3-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (2.50 g, 7.93 mmol)을 무수 THF (40 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 -78°C로 냉각시켰다. NaHMDS (THF 중 1 M, 8.72 mL, 8.72 mmol)을 적가하여 황색의 용액을 형성시키고, 이를 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (2.48 mL, 39.6 mmol) 를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 21 시간 동안 교반하였다. 소금물 (10 mL)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 휘발성 물질을 제거한 다음, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM을 분리하고 수성층을 DCM (×3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소금물로 세척한 후 Biotage 상 분리기를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 40 g, PE 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (1.66 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39-7.17 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.78-1.58 (br m, 6H), 1.32-1.08 (br m, 8H), 0.96-0.82 (br m, 2H).
단계 4: (R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노익액시드 : 리튬 하이드록사이드 (0.143 g, 5.99 mmol)를 포함하는 물 (3 mL)에 하이드로젠 퍼록사이드를 0°C 에서 30% w/w (3.06 mL, 29.9 mmol)로 첨가한 후, 상기 용액을 이 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (0.99 g, 2.99 mmol)을 함유하는 물 (10 mL) 및 THF (40.0 mL) 혼합 용액에 0°C에서 적가하고 상기 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 포화된 소듐 티오설페이트 수용액 (35 mL)을 0℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 DCM (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고 유기층을 제거하였다. 수성층을 HCl(aq) (2 M) 로 pH 2가 될 때까지 산성화시켰다. 결과 용액을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (3 x 20 mL), 소금물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 표제화합물을 수득하였으며 (0.51 g, 95%), 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.99 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.75-1.55 (br m, 5H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.30-1.07 (m, 5H), 1.04 (d, 3H), 0.91-0.77 (m, 2H).
산 2: ( R )-2-( 사이클로헥실메틸 ) 펜트 -4- 에노익산
Figure pct00036
산 1 에서와 유사한 방법으로 하기와 같이 제조하였다:
단계 3: (R)-4- 벤질 -3-((R)-2-( 사이클로헥실메틸 ) 펜트 -4- 에노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (0.20 g, 0.63 mmol), NaHMDS (1 M in THF, 0.70 mL, 0.70 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔 (0.27 mL, 3.17 mmol)을 함유하는 THF (3.5 mL)를 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 21.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, PE 중의 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (0.18 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.36-7.20 (m, 5H), 5.89-5.77 (m, 1H), 5.13-5.01 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.47-2.27 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.28-1.05 (m, 4H), 0.97-0.79 (m, 2H).
단계 4: (R)-2-( 사이클로헥실메틸 ) 펜트 -4- 에노익산 : (R)-4-벤질-3-((R)-2-(사이클로헥실메틸)펜트-4-에노일)옥사졸리딘-2-온 (173 mg, 0.487 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (23.3 mg, 0.973 mmol)의 혼합물을 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 하이드로젠 퍼록사이드를 30% w/w (0.50 mL, 4.87 mmol)로 포함하는 물 (1 mL) 및 THF (4.00 mL) 혼합 용액을 0°C에서 첨가하고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 20 시간 동안 교반하여 표제화합물을 수득하였으며 (79.8 mg, 84%), 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.08 (s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.73 (br d, 1H), 1.68-1.52 (br m, 4H), 1.48-1.36 (br m, 1H), 1.29-1.02 (br m, 5H), 0.91-0.73 (br m, 2H).
산 3: 1 -((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00037
단계 1: 4 -((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드: 에틸 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (아민 6, 단계 1) (485 mg, 1.00 mmol)를 4 M HCl 을 함유한 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 표제화합물을 회백색 고체로서 수득하고 (535 mg, >100%), 정제 과정 없이 다음 단계를 수행하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.86 분, m/z = 385 [M-tBu+H]+.
단계 2: 에틸 1-((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol)를4-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드 (421 mg, 1.00 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (170 mg, 1.00 mmol) 및 HATU (456 mg, 1.2 mmol)를 포함하는 교반된 DCM (10 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM과 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 조 표제화합물을 담황색 오일로서 수득하고 (조 841 mg, >100%), 정제 과정 없이 다음 단계를 수행하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.86 분, m/z = 537 [M+H]+.
단계 3: 1 -((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 1 M NaOH (aq) 용액 (2.0 mL, 2.00 mmol)을 에틸 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (약 537 mg, 1.00 mmol)가 포함된 교반된 1,4-디옥산 (2.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하고, 온도를 50°C로 가온하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 M HCl (aq) 용액을 첨가하여 pH를 2 내지 3으로 조정하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액으로 세척하였다. 분리 후, 불완전한 추출로 인해, 염기성 수성상의 pH를 6으로 조정하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 생성물을 함유하는 합쳐진 유기상을 진공 농축시켜 조 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하고 (539 mg, >100%), 정제 과정 없이 다음 단계를 수행하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.52 분, m/z = 509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (s, 1H), 7.61-7.03 (m, 5H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.13-3.58 (m, 3H), 3.29-2.78 (m, 3H, 겹쳐진 용매 피크), 1.85-1.37 (m, 7H), 1.33-0.62 (m, 18H).
산 4: 1 -((( S )-1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00038
단계 1: 에틸 (S)-1-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: PdCl2(dppf).DCM (18.4 mg, 0.0226 mmol)을 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (아민 7, 단계 2) (200 mg, 0.452 mmol), 페닐보론산 (82.6 mg, 0.677 mmol) 및 소듐 카보네이트 (95.7 mg, 0.903 mmol)을 포함하는 미리 가스를 제거한10 mL 바이알에 들어 있는 1,4-디옥산 (0.75 mL)/물 (0.25 mL)에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 30 분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사 (CEM)하에 가열하였다. 불완전 반응으로 인해 상기 반응을 동일한 조건에서 재실행하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 소금물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중0-5% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (0-5%, MeOH in DCM). LCMS (방법 A): RT = 1.67 분, m/z = 485 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드:
4 M HCl을 포함하는 1,4-디옥산 (2.2 mL, 63.4 mmol)을 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트에 첨가하고, 이를 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하여 조 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였고 (229 mg, >100%), 추가의 정제과정 없이 다음 단계를 수행하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.82 분, m/z = 419 [M-H]-.
단계 3: 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: DIPEA (0.24 mL, 1.35 mmol)를 (S)-4-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드 (190 mg, 0.452 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (76.9 mg, 0.452 mmol) 및 HATU (206 mg, 0.542 mmol)를 함유한 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 추가의 DCM 및 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 검(gum)으로서 수득하였다 (153 mg, 63%). LCMS (방법 A): RT = 1.86 분, m/z = 537 [M+H]+.
단계 4: 1 -(((S)-1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 1 M 소듐 하이드록사이드 (aq) 용액 (0.57 mL, 0.571 mmol)을 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (153 mg, 0.285 mmol)를 함유한 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 1 M HCl (aq) 용액 (약 0.75 mL)을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고 EtOAc (× 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (101 mg, 70%). LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 509 [M+H]+.
산 5: ( R )-3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노익액시드
Figure pct00039
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-(3- 사이클로부틸프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: 피발로일 클로라이드 (1.2 mL, 9.75 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (1.41 mL, 10.1 mmol)을3-사이클로부틸프로피온산 (500 mg, 3.90 mmol), (R)-4-벤질-2-옥사졸리딘온 (760 mg, 4.29 mmol) 및 리튬 클로라이드 (331 mg, 7.80 mmol)를 함유하는 THF (10 mL) 현탁액에 -20°C에서 첨가하였다. 30 분 후, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨 후 포화 NaHCO3 (aq) (60 mL) 을 첨가하여 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (966 mg, 86%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.5, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.34 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((R)-3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: NaHMDS (THF 중 1 M, 1.91 mL, 1.91 mmol)를 (R)-4-벤질-3-(3-사이클로부틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (500 mg, 1.74 mmol)을 함유한 THF (8.7 mL) 용액에 -78°C에서 적가하고 90분 후 아이오도메탄 (0.542 mL, 8.70 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 밤새 교반한 후 천천히 실온으로 가온시켰다. 상기 반응을 NH4Cl(aq) (60 mL)을 첨가하여 ?칭시키고, 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (360 mg, 68%). LCMS (방법 A): RT = 1.91 분, m/z = 302 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.65 (ddt, J = 10.3, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.69 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.33 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.01 (dddt, J = 19.0, 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.63 (tt, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: (R)-3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노익액시드 : 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.453 mL, 4.43 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (334 mg, 1.11 mmol)을 함유한 THF (5.5 mL) 및 물 (5.5 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하였다. 5 분 후, 리튬 하이드록사이드 (53 mg, 2.22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (2 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하고 생성된 2 상 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 수성상의 pH를 2 M HCl (수성)을 첨가하여 pH 2로 조정하고 혼합물을 Et2O (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 45℃에서 신중하게 농축시키고 (진공 없음), 잔류물을 300 mbar (열 없음)에서 5 분 동안 건조시켜 표제화합물을 15% w/w Et2O를 함유하는 담황색 오일로서 수득하였다 (172 mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (dtt, J = 19.1, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 3H).
산 6: ( R )-3- 사이클로프로필 -2- 메틸프로파노익액시드
Figure pct00040
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-(3- 사이클로프로필프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: 피발로일 클로라이드 (1.36 mL, 11.0 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (1.60 mL, 11.5 mmol)을 3-사이클로프로필프로피온산 (504 mg, 4.42mmol), (R)-4-벤질-2-옥사졸리딘온 (861 mg, 4.86 mmol) 및 리튬 클로라이드 (374 mg, 8.83 mmol)를 함유하는 THF (11 mL) 현탁액에 -20°C 에서 첨가하였다. 30 분 후, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨 후 포화 NaHCO3 (aq) (60 mL) 을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (1.16 g, 96%). LCMS (방법 A): RT = 1.65 분, m/z = 274 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.68 (ddt, J = 10.4, 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (qt, J = 16.8, 7.4 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.79 (dtdd, J = 15.0, 7.3, 6.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.14 - 0.04 (m, 2H).
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((R)-3- 사이클로프로필 -2- 메틸프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: NaHMDS (THF 중1 M, 2.29 mL, 2.29 mmol)를 함유한 THF (9 mL) 용액에 -78°C에서 적가하고 90분 후 아이오도메탄 (0.569 mL, 9.15 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 18.5 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(aq) (60 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 상기 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 점성 오일로서 수득하였다 (441 mg, 83%). LCMS (방법 A): RT = 1.78 분, m/z = 288 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.1, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 1.58 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.73 (ddt, J = 10.2, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.41 (dtt, J = 21.1, 8.3, 4.2 Hz, 2H), 0.07 (ddt, J = 14.8, 8.6, 4.2 Hz, 2H).
단계 4: (R)-3- 사이클로프로필 -2- 메틸프로파노익액시드 : 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.606 mL, 5.93 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (426 mg, 1.48 mmol)을 함유한 THF (7.4 mL) 및 물 (7.4 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하였다. 5 분 후, 리튬 하이드록사이드 (71 mg, 2.97 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (2 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하고 생성된 2 상 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 수성상의 pH를 2 M HCl (수성)을 첨가하여 pH 2로 조정하고 혼합물을 Et2O (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 45℃에서 신중하게 농축시키고 (진공 없음), 잔류물을 300 mbar (열 없음)에서 5 분 동안 건조시켜 표제화합물을 13% w/w Et2O를 함유하는 담황색 오일로서 수득하였다 (211 mg, 96%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.60 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.39 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (dqd, J = 12.4, 7.5, 4.9 Hz, 1H), 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.14 - 0.00 (m, 2H).
산 7: ( S )-3-( 벤질옥시 )-2-( 사이클로헥실메틸 ) 프로파노익액시드
Figure pct00041
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-((S)-3-( 벤질옥시 )-2-( 사이클로헥실메틸 ) 프로파노일 )옥사졸리딘-2-온: N2하에서, (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (산 1, 단계 2) (200 mg, 0.634 mmol)을 함유한, 얼음으로 냉각한 DCM (4 mL) 용액에 TiCl4 (76 μL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후 트리에틸아민 (97 μL, 0.698 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 이 온도에서 45 분 동안 교반시킨 후 벤질클로로메틸에테르 (0.106 mL, 0.761 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(aq) (50 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 포화 NH4Cl(aq) (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 소금물 (50 mL)로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 매우 옅은 황색의 오일로서 수득하였다 (223 mg, 80%). LCMS (방법 A): RT = 2.21 분, m/z = 436 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-( 벤질옥시 )-2-( 사이클로헥실메틸 ) 프로파노익액시드 : 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.209 mL, 2.05 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (223 mg, 0.512 mmol)을 함유한 THF (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하고, 5 분 후 리튬 하이드록사이드 (24.5 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가로 16 시간 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (2 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 가열하지 않고 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 2 상 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 수성상의 pH를 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 염기성 조건 및 산성 조건 하에서의 DCM 추출물을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색의 검(gum)으로서 수득하였다 (73 mg, 51%). LCMS (방법 A): RT = 1.71 분, m/z = 275 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.07 (m, 5H), 4.55 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 5H), 1.39 - 1.03 (m, 6H), 0.97 - 0.78 (m, 2H).
산 8: ( S )-3- 사이클로헥실 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노익액시드
Figure pct00042
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-((S)-3- 사이클로헥실 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )프로파노일)옥사졸리딘-2-온: DIPEA (0.210 mL, 1.20 mmol)를 (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (산 1, 단계 2) (315 mg, 1.00 mmol)을 함유한 DCM (5 mL) 용액에 0°C에서 첨가한 후, 5 분 후 티타늄 테트라클로라이드 (0.121 mL, 1.10 mmol)를 적가하였다. 생성된 자주색 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 2-(클로로메톡시에틸)트리메틸실란 (0.263 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 70 분 후, NH4Cl(aq) (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-15% EtOAc; 이어서 GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (184 mg, 41 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.16 (m, 5H), 4.72 (ddt, J = 12.8, 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.28 (dd, J = 13.5, 3.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 6H), 1.35 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 4H), 0.97 - 0.82 (m, 4H), 0.00 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 175.80, 153.26, 135.66, 129.67, 129.05, 127.40, 71.93, 68.58, 65.94, 55.53, 41.12, 37.97, 36.79, 35.75, 33.68, 33.52, 26.62, 26.42, 26.37, 18.26, -1.21.
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((S)-3- 사이클로헥실 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-벤질-3-((S)-3-사이클로헥실-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (176 mg, 0.390 mmol)을 함유하는 DCM (4 mL) 용액에 보론트리플루오라이드 디에틸에테르에이트 (0.150 mL, 1.18 mmol)를 첨가하고, 90 분 후 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시킨 후, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (126 mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.14 (m, 5H), 4.70 (ddt, J = 10.0, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 6H), 1.40 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.07 (m, 4H), 0.90 (pd, J = 14.1, 13.4, 3.7 Hz, 2H).
단계 3: (S)-3- 사이클로헥실 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노익액시드 : 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.137 mL, 1.34 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (116 mg, 0.340 mmol)을 함유한 THF (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하고, 5 분 후 리튬 하이드록사이드 (16 mg, 0.670 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 45 분 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (0.5 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 가열하지 않고 진공하에 농축시켜 THF를 제거 하였다. 생성 된 2 상 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하여 옥사졸리딘온을 제거하였다. 수성상의 pH를 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 산성 추출물들의 합쳐진 유기층을 Biotage 상 분리기로 통과시키고 진공에서 농축시켜 표제화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (81 mg, >100%). 상기 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
산 9: ( S )-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-( 사이클로헥실메틸 )부탄산
Figure pct00043
단계 1: tert -부틸 (S)-4-((R)-4- 벤질 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-3-( 사이클로헥실메틸 )-4-옥소부타노에이트: NaHMDS (THF 중 1 M, 3.75 mL, 3.75 mmol)를 (R)-4-벤질-3-(3-사이클로헥실프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (946 mg, 3.00 mmol)을 함유한 THF (15 mL) 용액에 -78°C에서 서서히 첨가하였다. -78°C에서 90 분 동안 교반한 후, tert-부틸 브로모아세테이트 (1.33 mL, 9.00 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(aq) (30 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 물 (30 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 진공 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 100 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.11 g, 86%). LCMS (방법 A): RT = 2.10 분, m/z = 374 [M-부텐+H]+.
단계 2: (S)-4-((R)-4- 벤질 -2- 옥소옥사졸리딘 -3-일)-3-( 사이클로헥실메틸 )-4- 옥소부탄산 : tert-부틸 (S)-4-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(사이클로헥실메틸)-4-옥소부타노에이트 (1.10 g, 2.56 mmol)를 함유하는 TFA (3 mL) 및 DCM (12 mL) 용액을 40 분 동안 교반하고, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (2 x 5 mL)과 공비시키고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제화합물을 무색 유리 고체로서 수득하였다 (990 mg, >100%). 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.58 분, m/z = 374 [M+H]+.
단계 3: (R)-4- 벤질 -3-((S)-2-( 사이클로헥실메틸 )-4- 하이드록시부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: 보란 디메틸 설파이드 착물 (2 M in THF, 1.70 mL, 17.9 mmol)을 (S)-4-((R)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(사이클로헥실메틸)-4-옥소부탄산 (956 mg, 2.56 mmol)을 포함하는 THF (6.4 mL) 용액에 적가하고, 90 분 후 상기 반응물을 0°C로 냉각시키고 MeOH (10 mL)를 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고 포화 NaHCO3 (aq) (60 mL)을 잔류물에 첨가 하였다. 상기 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (331mg, 36%).
LCMS (방법 A): RT = 1.65 분, m/z = 360 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 4.68 (ddt, J = 9.8, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (tt, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 14.1, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 1.72 (ddt, J = 23.5, 10.4, 4.7 Hz, 5H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.5, 7.6, 5.7 Hz, 1H), 1.17 (dqd, J = 24.8, 12.6, 11.8, 4.9 Hz, 4H), 0.90 (dtd, J = 20.7, 11.7, 11.3, 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 177.36, 153.86, 135.51, 129.56, 129.14, 127.52, 66.39, 60.80, 56.11, 40.27, 37.99, 37.44, 36.46, 35.87, 33.60, 33.44, 26.60, 26.43, 26.36.
단계 4: (R)-4- 벤질 -3-((S)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-( 사이클로헥실메틸 )부타노일)옥사졸리딘-2-온: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (195 mg, 1.29 mmol)를 포함하는 DCM (4.5 mL) 용액을 (R)-4-벤질-3-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)옥사졸리딘-2-온 (310 mg, 0.860 mmol) 및 이미다졸 (117 mg, 1.72 mmol)을 포함하는 DCM (4.5 mL) 현탁액에 실온에서 적가하였다. 50 분 후, 상기 현탁액을 포화 NaHCO3 (aq) (60 mL)로 희석하고, Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (408 mg, 99%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 1.96 (dtd, J = 13.2, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 7H), 1.36 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.07 (m, 4H), 1.03 - 0.75 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 177.03, 153.05, 135.65, 129.54, 129.11, 127.46, 66.06, 61.28, 55.77, 39.74, 38.23, 37.49, 35.70, 35.24, 33.73, 33.26, 26.65, 26.49, 26.38, 26.10, 18.47, -5.12, -5.16.
단계 5: (S)-4-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-( 사이클로헥실메틸 )부탄산: 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.345 mL, 3.38 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(사이클로헥실메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-온 (400 mg, 0.840 mmol)을 함유한 THF (2 mL) 및 물 (2 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하고, 5 분 후 리튬 하이드록사이드 (40 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 4 시간 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (0.5 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 24 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (262 mg, 98%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.65 (br. s, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (tdd, J = 8.8, 5.8, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.35 - 1.09 (m, 5H), 0.89 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 181.07, 61.29, 39.97, 39.52, 35.51, 35.11, 33.58, 33.17, 26.69, 26.35, 26.10, 26.04, 18.43, -5.29, -5.32.
산 10: ( S )-3- 사이클로부틸 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노익액시드
Figure pct00044
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-((S)-3- 사이클로부틸 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )프로파노일)옥사졸리딘-2-온: DIPEA (0.328 mL, 1.88 mmol)를 (R)-4-벤질-3-(3-사이클로부틸프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (산 5, 단계 1) (449 mg, 1.56 mmol)을 함유한 교반된 DCM (8 mL) 용액에 0°C 에서 첨가한 후, 5 분 후 티타늄 테트라클로라이드 (0.189 mL, 1.72 mmol)를 적가하였다. 생성된 자주색 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 2-(클로로메톡시에틸)트리메틸실란 (0.411 mL, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 포화 NH4Cl(aq) (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (275 mg, 42%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.18 (m, 5H), 4.70 (ddt, J = 9.3, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 3H), 3.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.51 (tdd, J = 9.9, 6.2, 2.2 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.32 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (dqd, J = 19.0, 7.9, 4.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.62 (ddd, J = 17.7, 13.4, 6.7 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 175.55, 153.23, 135.59, 129.70, 129.04, 127.42, 71.48, 68.56, 65.88, 55.49, 42.17, 37.97, 36.48, 34.26, 29.03, 28.57, 18.52, 18.27, -1.21.
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((S)-3- 사이클로부틸 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-벤질-3-((S)-3-사이클로부틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (275 mg, 0.660 mmol)을 함유하는 DCM (6.5 mL) 용액에 보론트리플루오라이드 디에틸에테르에이트 (0.250 mL, 1.98 mmol)를 첨가하고, 90 분 후 포화 NaHCO3 (aq) (30 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시킨 후, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (208 mg, 99%). LCMS (방법 A): RT = 1.41 분, m/z = 318 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.68 (ddt, J = 9.6, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.93 (qd, J = 7.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.34 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 176.24, 153.61, 135.33, 129.62, 129.10, 127.52, 66.28, 63.96, 55.77, 44.13, 38.01, 35.72, 34.13, 28.97, 28.28, 18.49.
단계 3: (S)-3- 사이클로부틸 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노익액시드 : 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.348 mL, 3.40 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (270 mg, 0.850 mmol)을 함유한 THF (2 mL) 및 물 (2 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하고, 5 분 후 리튬 하이드록사이드 (41 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 50 분 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (0.5 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 진공하에 농축시켜 THF를 제거 하였다. 생성된 2 상 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고 DCM (3 x 2 mL)으로 추출하여 옥사졸리딘온을 제거하였다. 수성상을 물 (2 x 2 mL)로 휘석하고, pH를 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 생성물은 염기성 및 산성 DCM 추출물에 포함되어 있으므로 이들을 합친 후 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (121 mg, 89%). 상기 물질은 여전히 옥사졸리딘온을 함유하고 있었으며, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.35 (dp, J = 14.6, 7.5, 7.1 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 3H), 1.67 - 1.51 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 180.46, 63.08, 45.95, 35.49, 34.03, 28.64, 28.45, 18.44.
산 11: ( R )-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부탄산
Figure pct00045
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-(4,4,4- 트리플루오로부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: 피발로일 클로라이드 (6.50 mL, 52.8 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (7.65 mL, 54.9 mmol)을 4,4,4-트리플루오로부탄산 (3.00 g, 21.1 mmol), (R)-4-벤질-2-옥사졸리딘온 (3.74 g, 21.1 mmol) 및 리튬 클로라이드 (1.79 g, 42.2 mmol)를 함유하는 THF (50 mL) 현탁액에 -20°C 에서 첨가하였다. 30 분 후, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨 후 포화 NaHCO3 (aq) (60 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 진공 농축시키고, 잔류물을 DCM (75 mL)에 용해시킨 후 ~15% NH3(aq)로 세척하였다. 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 100 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색 점성 오일로서 수득하였다 (2.04 g, 32%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.69 (ddt, J = 9.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H).
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((R)-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: NaHMDS (THF 중 1 M, 3.07 mL, 3.07 mmol)를 (R)-4-벤질-3-(4,4,4-트리플루오로부타노일)옥사졸리딘-2-온 (0.740 g, 2.46 mmol)을 포함하는 THF (12 mL) 용액에 -78°C 에서 적가하고, 90 분 후 아이오도메탄 (0.765 mL, 12.3 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 -20℃로 서서히 가온시키고 -20℃에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl(aq) (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 실온으로 가온한 후, 상기 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색의 점성 오일로서 수득하였다 (473 mg, 61%). LCMS (방법 A): RT = 1.59 분, m/z = 316 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.19 (dqd, J = 15.5, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 174.82, 152.97, 135.08, 129.57, 129.13, 127.62, 126.45 (q, J = 276.9 Hz), 66.47, 55.44, 37.99, 36.62 (q, J = 28.7 Hz), 32.52 (q, J = 2.6 Hz), 18.56.
단계 3: (R)-4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부탄산 : 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (0.613 mL, 6.00 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 (473 mg, 1.50 mmol)을 함유한 THF (4 mL) 및 물 (4 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하고, 5 분 후 리튬 하이드록사이드 (72 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 분 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (2 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 진공하에 농축시켜 THF를 제거 하였다. 생성된 2 상 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 수성상의 pH를 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 산성 DCM 추출물을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 50℃에서 조심스럽게 농축시키고 (진공 없음), 잔류물을 50 mbar (열 없음)에서 5 분 동안 건조시켜 표제화합물을 8% w/w DCM 을 함유하는 매우 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (250 mg, 정량적). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.96 (s, 1H), 2.84 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 (dqd, J = 15.1, 10.9, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (dqd, J = 15.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
산 12: 리튬 4,4,4- 트리플루오로 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 부타노에이트
Figure pct00046
단계 1: 메틸 4,4,4- 트리플루오로 -2-( 트리페닐 - λ 5 - phosphaneylidene ) 부타노 에이트: 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 (THF 중 1 M, 167 mL, 167 mmol)를 트리페닐(3,3,3-트리플루오로프로필)포스포늄 아이오다이드 40.7 g, 83.6 mmol)을 함유하는 THF (167 mL) 현탁액에 -5°C에서 1 시간 40 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸클로로포메이트 (13.0 mL, 167 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 서서히 실온으로 가온시키고, 소금물 (300 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 유기층을 소금물 (40 mL)로 세척하고, 합쳐진 수성상을 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 340 g 카트리지, 사이클로헥산 중 50% EtOAc)로 정제하였다. 진공하에 농축시킨 후, 생성된 어두운 갈색/오렌지색 물질을 Et2O (50 mL)를 사용하여 슬러리화하였다. 침전물을 여과로 수집하고 Et2O (50 mL) 로 세척한 후, 고진공하에 건조시켜 표제화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (16.5 g, 47%). LCMS (방법 A): RT = 0.86 분, m/z = 417 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.43 (m, 15H), 3.60 (s, 1.3H (rotomer)), 3.11 (s, 1.7H (rotomer)), 2.83 - 2.63 (m, 2H).
단계 2: 메틸 4,4,4- 트리플루오로 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 부트 -2- 에노에이트 : 2,2,2-트리플루오로에탄-1,1-디올 (2.00 mL, 25.7 mmol)을 소듐 바이카보네이트 (300 mg, 3.57 mmol)가 들어 있는 코니칼 플라스크에 첨가하였다; 약간의 비등이 관찰되었다. 여기에 황산 마그네슘 (1.2 g, 9.97 mmol) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (6 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10°C 수조에 위치시켰다. 10 분 후, 상기 현탁액을 플루티드 필터 페이퍼를 통과시켜 메틸 4,4,4-트리플루오로-2-(트리페닐-
Figure pct00047
5-포스파닐리덴)부타노에이트 (4.00 g, 9.61 mmol) 및 황산 마그네슘 (1.2 g, 9.97 mmol)이 들어 있는 반응 튜브에 넣고, 여과지 중의 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 상기 반응 튜브를 밀봉하고 70℃에서 19 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과하고, 고체를 Et2O (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 60℃에서 농축시키고 (진공 없음), 잔류물을 쿠겔로 증류 (Kugelrohr distillation, 고진공, 120℃까지)에 의해 정제하여 표제화합물을 무색의 액체로서 수득하였다 (689 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.96 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (q, J = 10.3, 9.8 Hz, 2H).
단계 3: 메틸 4,4,4- 트리플루오로 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 부타노에이트 : 메틸 4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부트-2-에노에이트 (689 mg, 2.92 mmol), 포름산 암모늄 (1.84 g, 29.2 mmol) 및 10% 카본상 팔라듐 (311 mg, 0.290 mmol)의 현탁액을 70 분 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (5 mL)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 셀라이트®로 여과하였다. 고체를 DCM (3 x 5 mL)으로 세척하고, 여과액을 50℃에서 농축시켜 (무 진공, 이어서 700 mbar) 무색의 액체를 수득하였다. 상기 물질을 물 (70 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 Et2O (4 x 80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소금물 (30 mL)로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시키고, 50℃에서 농축시켜 (진공 없음) 표제화합물을 무색의 액체로서 수득하였다 (947 mg, 54%). 상기 물질은 Et2O 중 40% w/w 용액이었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.03 (tt, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.65 (dqd, J = 15.2, 10.4, 8.2 Hz, 2H), 2.38 (dqd, J = 15.4, 10.3, 5.3 Hz, 2H).
단계 4:리튬 4,4,4- 트리플루오로 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 부타노에이트 : 메틸 4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노에이트 (40% w/w in Et2O, 947 mg, 1.59 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (46 mg, 1.91 mmol)를 포함하는 THF (7.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 용액을 50°C 에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (275 mg, 75%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.77 (dqd, J = 14.0, 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 3H).
산 13: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00048
단계 1: 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: PdCl2(dppf).DCM (18.4 mg, 0.0226 mmol)을 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (아민 7, 단계 2) (200 mg, 0.452 mmol), 사이클로프로필보론산 (58.2 mg, 0.677 mmol) 및 소듐 카보네이트 (95.7 mg, 0.903 mmol) 용액이 들어 있는, 미리 가스를 제거한 10 mL 바이알에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 30 분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사 (CEM)하에 가열하였다. 추가의 사이클로프로필보론산 (58.2 mg, 0.677 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (18.4 mg, 0.0226 mmol)을 첨가하고 반응을 동일한 조건 하에서 재실행 하였다. 불완전한 전환으로 인해 동일한 조건에서 반응을 재실행 하였다. 추가의 사이클로프로필보론산 (77.6 mg, 0.903 mmol) 및 PdCl2(dppf).DCM (18.4 mg, 0.0226 mmol)을 첨가하고 반응을 120°C에서 1 시간 동안 재실행 하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 소금물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중0-40% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (143 mg, 71%). LCMS (방법 A): RT = 1.59 분, m/z = 449 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-((4- 사이클로프로필 -5-( 에톡시카르보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드: 4 M HCl을 함유한 1,4-디옥산 (1.5 mL, 43.2 mmol)을 에틸 (S)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (143 mg, 0.320 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였으며 (153 mg, >100%), 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.71 분, m/z = 385 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: DIPEA (0.17 mL, 0.959 mmol)를 (S)-4-((4-사이클로프로필-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-이움 클로라이드 (123 mg, 0.320 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (54.4 mg, 0.320 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.383 mmol)가 포함된 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 추가의 DCM 및 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (125 mg, 78%). LCMS (방법 A): RT = 1.81 분, m/z = 501 [M+H]+.
단계 4: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 1 M 소듐 하이드록사이드(aq) 용액 (0.5 mL, 0.499 mmol)을 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (125 mg, 0.249 mmol)을 함유한 교반된 1,4-디옥산 (1.5 mL) 용액에 실온에서 첨가하고, 50℃로 가온하였다. 2 시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 1 M HCl (aq) 용액을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고 EtOAc (x 3)를 사용하여 추출하였다. 수성상에 남아있는 생성물로 인해, pH는 추가의 1 M HCl (aq) 용액을 사용하여 약 2-3으로 조정한 후, EtOAc (3 회)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기) 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (67.6 mg, 57%). LCMS (방법 A): RT = 1.44 분, m/z = 473 [M+H]+.
산 14: ( S )-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 하이드록시메틸 )부탄산
Figure pct00049
단계 1: (R)-4- 벤질 -3-((S)-4,4,4- 트리플루오로 -2-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-온: DIPEA (0.696 mL, 3.98 mmol)을 (R)-4-벤질-3-(4,4,4-트리플루오로부타노일)옥사졸리딘-2-온 (1 g, 3.32 mmol)　및 티타늄 테트라클로라이드 (0.400 mL, 3.65 mmol)를 함유하는 in　DCM (16.5 mL) 용액에 0°C 에서 적가하였다. 생성된 자주색 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후 2-(클로로메톡시에틸)트리메틸실란 (0.699 mL, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, NH4Cl(aq) (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 실온으로 가온시킨 후, 상기 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-60% EtOAc; 이어서 GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (373 mg, 26%). LCMS (방법 A): RT =　2.04 분, m/z =　404 [M-2Me+3H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.73 (ddt, J = 9.4, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (ddd, J = 8.6, 7.9, 0.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.44 (dqd, J = 15.2, 11.1, 4.1 Hz, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 2: (R)-4- 벤질 -3-((S)-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 하이드록시메틸 ) 부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-벤질-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-온 (363 mg, 0.841 mmol)을 함유한 DCM (8.4mL) 용액에 보론트리플루오라이드 디에틸에테르에이트 (0.320 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 15 분 후, 포화 NaHCO3 (aq) (40 mL) 을 첨가하여 반응을 ?칭시키고, 상기 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기에 통과시키고, 진공 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 교반시 응고된 무색 검(gum)으로서 수득하였다 (276 mg, 99%). LCMS (방법 A): RT =　1.30　분, m/z =　332 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.73 (dddd, J = 9.3, 7.6, 3.6, 2.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.38 (dqd, J = 15.0, 10.9, 4.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H).
단계 3: (S)-4,4,4- 트리플루오로 -2-( 하이드록시메틸 )부탄산: 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (91 μL, 0.894 mmol)을 (R)-4-벤질-3-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-온 (74 mg, 0.223 mmol)을 함유한 THF (1.1 mL) 및 물 (1.1 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하고, 5 분 후 LiOH (10.7 mg, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트(aq) (0.5 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하고, 1 M HCl(aq)을 첨가하여 수성상의 pH를 2로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (5 x 5 mL)로 추출하고, 합쳐진 EtOAc 추출물을 Biotage 상 분리기에 통과시키고 진공 농축시켜 표제화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (40 mg, 정량적). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ　3.98 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.70 (dqd, J = 15.3, 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.48 (dqd, J = 15.3, 10.7, 6.4 Hz, 1H).
산 15: ( R )-4,4- 디플루오로 -3- 페닐부탄산
Figure pct00050
단계 1: 에틸 4,4- 디플루오로 -3- 페닐부트 -2- 에노에이트 : 소듐 하이드라이드 (광유 중에 60%로 분산, 1.54　g, 38.4　mmol)를 함유한 무수 THF (100　mL) 현탁액을 0°C로 냉각시키고 트리에틸 포스포노아세테이트 (7.05　mL, 35.2　mmol)를 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 2,2-디플루오로-1-페닐에탄온 (5.0　g, 32.0　mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 추가로 60 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐 유기상을 소금물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv? 실리카 120 g 카트리지, 사이클로헥산:에틸 아세테이트, 95:5 내지 60:40의 구배 용리)로 정제하여, 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.38　g, 47%).
단계 2: 에틸 4,4- 디플루오로 -3- 페닐부타노에이트 : 에틸 4,4-디플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (1.00　g, 4.42　mmol)를 함유한 메탄올 (88　mL) 용액을 H-Cube® (10% Pd/C 카트리지, 60 bar H2, 60°C, 1 mL/분)로 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv? 실리카 80 g 카트리지, 사이클로헥산:에틸 아세테이트, 100:0 내지 80:20의 구배 용리)로 정제하여 표제화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (975　mg, 97%). LCMS (방법 A): RT = 1.55 분, m/z = 229 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.39 (m, 5H), 5.94 (td, 1H), 3.98-4.15 (m, 2H), 3.51-3.74 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.15 (t, 3H).
단계 3: 4 ,4- 디플루오로 -3- 페닐부탄산 : 에틸 4,4-디플루오로-3-페닐부타노에이트 (975　mg, 4.27　mmol)을 함유한 1,4-디옥산 (8.5　mL) 용액에 1 M 소듐 하이드록사이드 용액 (8.5　mL, 8.54　mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 M HCl(aq) 을 첨가하여 pH 4로 산성화시킨 후, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소금물 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 사이클로헥산 (20 mL) 중에서 슬러리화시켜 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (682　mg, 80%). LCMS (방법 A): RT = 1.10 분, m/z = 199 [M-H]-. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.20-7.40 (m, 5H), 5.92 (td, 1H), 3.48-3.72 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H).
단계 4: (S)-4- 벤질 -3-((R)-4,4- 디플루오로 -3- 페닐부타노일 ) 옥사졸리딘 -2-온: 4,4-디플루오로-3-페닐부탄산 (2.00　g, 10.0 mmol), (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (1.95　g, 11.0　mmol) 및 리튬 클로라이드 (850　mg, 20.0　mmol)를 포함하는 무수 THF (25　mL) 용액을 -20°C로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 (3.07　mL, 25.0　mmol) 이어서 트리에틸아민 (3.62　mL, 26.0　mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL)으로 희석하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv? 실리카 330 g 카트리지, 사이클로헥산:에틸 아세테이트, 95:5 내지 60:40의 구배 용리)로 정제하였다. 두 번째로 용출된 부분 입체이성질체로 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.42　g, 40%). LCMS (방법 A): RT = 1.67　분, m/z = 360 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.43 (m, 8H), 6.96-7.06 (m, 2H), 5.99 (td, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.20 (ddd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H).
단계 5: (R)-4,4- 디플루오로 -3- 페닐부탄산 : (S)-4-벤질-3-((R)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)옥사졸리딘-2-온 (1.42 g, 3.95 mmol)을 함유한 THF (28　mL) 및 물 (5.6 mL) 혼합 용액을 0°C로 냉각시키고, 30% 하이드로젠 퍼록사이드 수용액 (1.01　mL, 9.88 mmol), 이어서 리튬 하이드록사이드 (237　mg, 9.88　mmol)를 포함하는 물 (5.6　mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 90 분 동안 교반한 후, 2 M 소듐 티오설페이트(aq) (19.8　mL, 39.5　mmol)를 첨가하여 반응을 ?칭시키고, 물 (20 mL)로 희석한 후, EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 수성상을 위에서 얻은 것과 혼합하였다. 합쳐진 수성상의 pH를 2 M HCl 용액을 첨가하여 ~pH 4로 조정한 후, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축 건조시키고, 사이클로헥산 (15 mL) 중에서 슬러리화시켜 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (683　mg, 86%). LCMS (방법 A): RT = 1.11 분, m/z = 199 [M-H]-. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.92 (td, 1H), 3.49-3.70 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H).
산 16: ( R )-4,4,4- 트리플루오로 -3- 페닐부탄산
Figure pct00051
단계 1: (E)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 페닐부트 -2- 에노익액시드 : LiOH (132 mg, 5.5 mmol)를 (E)-에틸 4,4,4-트리플루오로-3-페닐부트-2-에노에이트 (J. Fluorine Chem., 2013, 152, p56) (1.22 g, 5 mmol)를 함유한 THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물의 pH를 1 M HCl(aq) 의 첨가에 의해 pH 4로 조정하고, 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 농축시키고 생성물을 진공하에 건조시켜 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (1.06 g, 98%). LCMS (방법 A): RT = 1.27 분, m/z = 215 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 13.22 (br s, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H).
단계 2: (R)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 페닐부탄산 : 비스(노르보르나딘)로디움(I) 테트라플루오로보레이트 (3.46 mg, 9.25 μmol) 및 Walphos SL-W008-2 (8.7 mg, 9.25 μmol)를 함유하는 MeOH (6 mL) 현탁액의 가스를 N2 를 이용하여 제거하였다. 30 분 후, 용액을 수득하고 여기에 (E)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부트-2-에노익액시드 (200 mg, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 Parr® Shaker 장치에서 3.5-4 bar H2에서 22 시간 동안 흔들어 주었다. 전환이 없었기 때문에, 추가의 비스(노르보르나딘)로디움(I) 테트라플루오로보레이트 (3.5 mg, 9.25 μmol) 및 Walphos SL-W008-2 (8.7 mg, 9.25 μmol) 을 첨가하고 반응물을 Parr® Shaker 장치에서 5 bar H2에서 24 시간 동안 흔들어 주었다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 10 g, DCM 중 0-20% MeOH 10 g)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 49%). LCMS (방법 A): RT = 1.24 분, m/z = 217 [M-H]-. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.67 (br s, 1H), 7.49-7.21 (m, 5H), 3.89 (m, 1H), 3.20-2.82 (m, 2H).
에폭사이드 1: tert -부틸 1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트
Figure pct00052
하기 문헌의 절차를 변형한 방법에 따라 제조되었다 (J. Med . Chem ., 2008, 51, p2170): 트리메틸설폭소니움 아이오다이드 (22.5 g, 102 mmol)를 N2 하에서 DME (100 mL)에 현탁시키고, 포타슘 tert-부톡사이드 (12.5 g, 111 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 100 mmol)를 함유하는 DME (20 mL) 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 물 (150 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소금물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과의 공비 증류로 건조시켜 표제화합물을 수득하였다 (16.5 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.81-3.58 (m, 2H), 3.40 (ddd, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.78 (ddd, 2H), 1.56-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
에폭사이드 2: (R) -3-페닐-1-(1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)부탄-1-온
Figure pct00053
단계 1: (R)-1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-온: 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (1.70 g, 12.6 mmol)를 DCM (15 mL)에 현탁시켰다. 여기에 EDC (2.89 g, 15.1 mmol) 및 DMAP (153 mg, 1.26 mmol), 이어서 DIPEA (11 mL, 62.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 (R)-3-페닐부탄산 (2.47 g, 15.1 mmol)을 포함하는 DCM (10 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 EDC (2.89 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 4 시간 동안 교반한 다음 포화 암모늄 바이카보네이트 (150 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 50 g KP-Sil, 페트롤리움 에테르 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (2.93 g, 95%). LCMS (방법 B): RT = 1.07 분, m/z = 246 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.13 (m, 5H), 4.30-4.03 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.46 (tdd, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 2H).
단계 2: (R)-3-페닐-1-(1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)부탄-1-온: 트리메틸설포늄 아이오다이드 (6.09 g, 29.9 mmol), 소듐 하이드라이드 (광유에60%로 분산, 1.19 g, 29.9 mmol), 및 (R)-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-온 (2.93 g, 11.9 mmol)을 함유하는 DMSO (15 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (2.68 g, 87%). LCMS (방법 B): RT = 1.02 분, m/z = 260 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.14 (m, 5H), 4.30-3.95 (m, 1H), 3.69-3.18 (m, 4H), 2.84-2.47 (m, 4H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.51-1.31 (m, 2H), 1.37 (d, 3H).
에폭사이드 3: ( R,S )- tert -부틸 4,4-디메틸-1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-카르복실레이트
Figure pct00054
트리메틸설포늄 아이오다이드 (0.561 g, 2.75 mmol), 소듐 하이드라이드 (광유에60%로 분산, 0.110 g, 2.75 mmol) 및 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 1.100 mmol) 를 함유하는 DMSO (15 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (0.290 g, >100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.47 분, m/z = 142 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.74 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (d, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).
에폭사이드 4: ( R,S ) - tert -부틸 1-옥사-9- 아자디스피로[2.0.3 4 .4 3 ]운데칸 -9-카르복실레이트
Figure pct00055
단계 1: 6 - 벤질 -6- 아자스피로[3.5]노난 -9-온: 1-사이클로부틸에탄온 (1.08 mL, 9.9 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시킨 후, 진한 염산 수용액 (0.81 mL, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열 환류시켰다. 에탄올 (5 mL) 중에 포함된 벤질아민 (1.02 mL, 9.33 mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (1.56 mL, 21 mmol) 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 트리에틸아민 (1.43 mL, 10.3 mmol), 이어서 수성 포름알데하이드 (0.21 mL, 2.80 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 24 시간 동안 추가로 가열 환류시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 포타슘 하이드록사이드 (0.55 g, 9.8 mmol)를 함유한 물 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물에 용해시키고 Et2O (×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소금물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 40 g, DCM 중 0-1% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (600 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.40 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 4H).
단계 2: 6 - 아자스피로[3.5]노난 -9-온 하이드로클로라이드 : 6-벤질-6-아자스피로[3.5]노난-9-온 (150 mg, 0.65 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 0°C로 냉각시켰다. α-클로로에틸 클로로포메이트 (0.071 mL, 0.65 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응물을 0°C 에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. 생성된 용액을 40 분 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 디에틸에테르를 첨가하고 침전물을 여과로 수집하여 표제화합물을 수득하였다 (70 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.52-3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.77-1.56 (m, 1H).
단계 3: tert-부틸 9-옥소-6-아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트:
6-아자스피로[3.5]노난-9-온 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.40 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 여기에 디-tert-부틸디카보네이트 (0.14 mL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 DCM에 용해시켰다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (86 mg, 90%) ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.61-3.76 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
단계 4: ( R,S )- tert -부틸 1-옥사-9- 아자디스피로[2.0.3 4 .4 3 ]운데칸 -9- 카르복실레이트 : tert-부틸 9-옥소-6-아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (0.30 g, 1.25 mmol), 트리메틸설포늄 아이오다이드 (0.640 g, 3.13 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (광유에 60%로 분산, 0.125 g, 3.13 mmol)를 함유하는 DMSO (6.3 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 11 g, 사이클로헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (200 mg, 63%). LCMS (방법 B): RT = 1.48 분, m/z = 154 [M+H-Boc]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.02-3.72 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 2H), 2.74 (br dd, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.98-1.68 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H).
에폭사이드 5: tert -부틸 ( 1 R, 5 S, 8 r )-3- 아자스피로 [ 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8,2'-옥시란]-3-카르복실레이트
Figure pct00056
(1R,5S)- tert-부틸 8-옥소-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.150 g, 0.67 mmol), 트리메틸설포늄 아이오다이드 (0.34 g, 1.66 mmol) 및 소듐 하이드라이드 (광유에60%로 분산, 0.067 g, 1.67 mmol) 를 함유하는 DMSO (2.2 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (160 mg, 정량적), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.26 분, m/z = 140 [M+H-Boc]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
에폭사이드 6: tert -부틸 1-옥사-10- 아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸 -10- 카르복실레이트
Figure pct00057
단계 1: tert -부틸 10-옥소-7- 아자스피로[4.5]데칸 -7- 카르복실레이트 : 포타슘 tert-부톡사이드 (24.8 g, 221 mmol)를 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 100 mmol)를 함유한 톨루엔 (200 mL)이 들어 있는, 환류 응축기가 장착된 3-넥 1 L RBF에 질소하의 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 1,4-디브로모부탄 (12.0 mL, 100 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하고 반응물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1:1의 포화 NH4Cl(aq)/물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소금물 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 340 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-10% EtOAc; 이어서 Biotage KP-Sil 100 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (8.26 g, 32%). LCMS (방법 A): RT = 1.52 분, m/z = 198 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 1-옥사-10- 아자디스피로[2.0.4 4 .4 3 ]도데칸 -10- 카르복실레이트 : 트리메틸설포늄 아이오다이드 (18.8 g, 92.1 mmol)를 포함하는 DMF (200 mL) 현탁액에 소듐 하이드라이드 (광유에60%로 분산, 3.68 g, 92.1 mmol)를 0°C의 N2 하에서 15분 동안 조금씩 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 추가로 교반한 후, tert-부틸 10-옥소-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (15.6 g, 61.4 mmol)를 함유한 DMF (100 mL) 용액을 등압 적하 깔때기를 사용하여 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하여 천천히 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물 (600 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (100 g Biotage KP-Sil, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 액체로서 수득하였다 (14.0 g, 85%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 3.57 (s, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.78 - 1.21 (m, 10H (HDO와 겹쳐진 신호)).
에폭사이드 7: tert -부틸 1-옥사-11- 아자디스피로[2.0.5 4 .4 3 ]트라이데칸 -11-카르복실레이트
Figure pct00058
단계 1: tert -부틸 5-옥소-2- 아자스피로[5.5]운데칸 -2- 카르복실레이트 : 포타슘 tert-부톡사이드 (0.62 g, 5.52 mmol)를 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.51 mmol)를 함유한 톨루엔 (5 mL)이 들어 있는, 환류 응축기가 장착된 3-넥 50 mL RBF에 질소하의 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 1,5-디브로모펜탄 (0.342 mL, 2.51 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하고 반응물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1:1의 포화 NH4Cl(aq)/물로 희석하고 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기에 통과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 50 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (0.18 g, 26%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 - 3.61 (bs, 2H), 3.60 - 3.46 (bs, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.29 (m, 10H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.50 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 1-옥사-11- 아자디스피로[2.0.5 4 .4 3 ]트라이데칸 -11- 카르복실레이트 : 트리메틸설포늄 아이오다이드 (206 mg, 1.01 mmol)을 함유한 DMF (2 mL) 현탁액에 소듐 하이드라이드 (광유에60%로 분산, 40.4 mg, 1.01 mmol)를 0°C의 N2 하에서 15분 동안 조금씩 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 추가로 교반한 후, tert-부틸 5-옥소-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (180 mg, 0.673 mmol)를 함유한 DMF (1.5 mL) 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 천천히 ?칭시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 첨가하고, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (50 g Biotage KP-Sil, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 액체로서 수득하였다 (120 mg, 63%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 2.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.72 - 1.33 (m, 9H (HDO 신호와 겹침)), 1.23 - 1.02 (m, 3H).
실시예 1: ( R )-5- 브로모 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00059
단계 1: 5 - 브로모 -4- 페닐피리딘 -2(1H)-온: 5-브로모-2-클로로-4-페닐피리딘 (1.13 g, 4.21 mmol) (Eur . J. Org . Chem ., 2013, p2316-2324에 기재되어 있는 방법에 따라 제조)을 DMSO (14 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드 (1.18 g, 29.5 mmol)를 함유한 물 (14.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 산성화시키고 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1:1의 물/소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 고체 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하여 수집하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 수득하였다 (0.60 g, 57%). LCMS (방법 B): RT = 0.91 분, m/z = 250, 252 [M+H]+.
단계 2: (R)-5- 브로모 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-페닐피리딘-2(1H)-온: DMF (10 mL) 상의 5-브로모-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (640 mg, 2.56 mmol), 에폭사이드 2 (796 mg, 3.07 mmol) 및 피리딘 (0.62 mL, 7.68 mmol) 혼합물을 튜브에 넣고 밀봉하여 80°C에서 64 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (368 mg, 28%). LCMS (방법 B): RT = 1.27 분, m/z = 509, 511 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다): δ 7.96 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.30 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 4.26-3.87 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.51-1.29 (m, 6.4H), 0.93 (m, 0.6H, 하나의 배좌이성체).
실시예 2: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00060
아민 1 (45 mg, 0.132 mmol), 3-페닐프로파노일 클로라이드 (27.5 mg, 0.163 mmol), DIPEA (52 μL, 0.297 mmol) 및 DCM (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (48.4 mg, 84%). LCMS (방법 B): RT = 1.10 분, m/z = 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.51-1.23 (m, 4H).
실시예 3: 3 -((1-(3- 사이클로부틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00061
아민 1 (30 mg, 0.088 mmol), 3-사이클로부틸프로파노익액시드 (12.7 mg, 0.099 mmol) 및 트리에틸아민 (17 μL, 0.119 mmol)을 DMF에 용해시키고, 여기에 EDC (20.9 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 DCM 및 소금물 및 포화 수성 소듐 바이카보네이트의 혼합물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 4 g, 사이클로헥산 중 10-90% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (24.1 mg, 66%). LCMS (방법 B): RT = 1.13 분, m/z = 414 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.58-1.53 (m, 2H).
실시예 4: 3 -((1-(3- 사이클로펜틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00062
아민 1 (40 mg, 0.118 mmol), 3-사이클로펜틸프로파노일 클로라이드 (23.3 mg, 0.145 mmol), DIPEA (46 μL, 0.264 mmol) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 2에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (49.4 mg, 98%). LCMS (방법 B): RT = 1.21 분, m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.19-3.92 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.69-1.45 (m, 10H), 1.16-1.05 (m, 2H).
실시예 5: ( R,S ) - 6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(2- 메틸 -3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00063
아민 1 (40 mg, 0.118 mmol), (R,S)-2-메틸-3-페닐프로파노익액시드 (21.7 mg, 0.132 mmol), DIPEA (46 μL, 0.264 mmol), HATU (105 mg, 0.277 mmol) 및 DMF (2 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (14.2 mg, 27%). LCMS (방법 B): RT = 1.15 분, m/z = 450 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.39-8.31 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 6H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.62-4.57 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.90-3.67 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 3H), 0.51-0.41 (m, 1H)
실시예 6: ( R )- N -(3-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트아마이드
Figure pct00064
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.098 mmol), (3-아세트아미도페닐)보론산 (26.3 mg, 0.147 mmol), 소듐 카보네이트 (20.8 mg, 0.196 mmol), Pd(PPh3)4 (5.7 mg, 0.005 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (38 mg, 69%). LCMS (방법 B): RT = 1.37 분, m/z = 564 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.72-7.61 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 7H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.77-6.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30-4.06 (m, 2.5H), 3.95-3.88 (m, 0.5H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.37-3.13 (m, 2H), 3.08-2.91 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.71-1.39 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 3H), 0.96-0.85 (m, 1H).
실시예 7: ( R )-3-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00065
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.098 mmol), (3-카바모일페닐)보론산 (24.3 mg, 0.147 mmol), 소듐 카보네이트 (20.8 mg, 0.196 mmol), Pd(PPh3)4 (5.7 mg, 0.005 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (37.5 mg, 69%). LCMS (방법 B): RT = 1.27 분, m/z = 550 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.76-7.67 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 8H), 7.21-7.10 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.30-3.90 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 1H), 1.72-1.37 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H).
실시예 8: ( R )-5-( 퓨란 -2-일)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00066
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 0.039 mmol), 퓨란-2-일보론산 (4.4 mg, 0.039 mmol), 소듐 카보네이트 (8.3 mg, 0.079 mmol), Pd(PPh3)4 (2.3 mg, 0.002 mmol), 1,4-디옥산 (0.7 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (4.9 mg, 25%). LCMS (방법 B): RT = 1.33 분, m/z = 497 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.45-7.15 (m, 11H), 6.49 (s, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 5.66-5.64 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 1H), 1.69-1.41 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 3H), 0.97-0.87 (m, 1H).
실시예 9: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00067
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 0.039 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산 (4.9 mg, 0.039 mmol), 소듐 카보네이트 (8.3 mg, 0.079 mmol), Pd(PPh3)4 (2.3 mg, 0.002 mmol), 1,4-디옥산 (0.7 mL) 및 물 (0.3 mL) 을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (3.7 mg, 18%). LCMS (방법 B): RT = 1.13 분, m/z = 511 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.77-7.69 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 11H), 6.66 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19-3.77 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 5H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 1H), 1.63-0.97 (m, 6H), 0.89-0.71 (s, 1H).
실시예 10: ( R )-4- 클로로 -1-((4- 하이드록시 - 1(3-페닐부타노일)피페리딘 -4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00068
중간체 2 (41 mg, 0.083 mmol), 페닐보론산 (9 mg, 0.075 mmol), 소듐 카보네이트 (11 mg, 0.183 mmol), Pd(PPh3)4 (1.1 mg, 0.004 mmol), 1,4-디옥산 (0.7 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 80℃ 마이크로웨이브에서 1 시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (4.7 mg, 12%). LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 465 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.71-7.58 (m, 1H), 7.50-7.12 (m, 10H), 6.79-6.72 (s, 1H), 4.29-3.80 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.09-2.68 (m, 2H), 2.67-2.43 (m, 1H), 1.70-1.36 (m, 4H), 1.35-1.29 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 1H).
실시예 11: ( R )-4-(디메틸아미노)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00069
DMF (1.5 mL) 상의 실시예 10 (46 mg, 0.10 mmol) 및 디메틸아민 (2 M in THF, 1.1 mL, 2.2 mmol) 혼합물을 72 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 EtOAc 및 50% 포화 소금물 사이에 분배시켰다. 유기물을 50% 포화 소금물 (x4)로 세척하고, 수성층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 5-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (6.4 mg, 13%). LCMS (방법 B): RT = 1.25 분, m/z = 474 [M+H]+.1H NMR (400 MHz,메탄올-d- 4): δ 7.46-7.38 (m, 4H), 7.37-7.21 (m, 6H), 7.19-7.09 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.98-3.71 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 6H), 2.62-2.46 (m, 1H), 1.63-1.36 (m, 4H), 1.34-1.30 (m, 3H), 0.92-0.79 (m, 1H).
실시예 12: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5-페닐-4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00070
실시예 10 (46.5 mg, 0.100 mmol), 프로프-1-엔-2-일보론산 (10.6 μL, 0.110 mmol), 소듐 카보네이트(13.2 mg, 0.220 mmol), Pd(PPh3)4 (2.6 mg, 0.010 mmol), 1,4-디옥산 (0.7 mL) 및d 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (14.7 mg, 31%). LCMS (방법 B): RT = 1.36 분, m/z = 471 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 7.57-7.47 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.06-3.85 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.53-1.27 (m, 6H), 0.94-0.85 (m, 1H).
실시예 13: ( R )-에틸 1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00071
에폭사이드 2 (273 mg, 1.05 mmol), 에틸 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (256 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol)를 함유하는 DMF (2 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 반응물을 80℃에서 64 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 5-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (230 mg, 44%). LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 503 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.41 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 8.36 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.46-7.16 (m, 10H), 6.42 (s, 1H), 4.30-3.89 (m, 5H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.10-2.46 (m, 3H), 1.71-1.28 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 0.97-0.83 (m, 1H).
실시예 14: ( R,S )-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00072
4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (20 mg, 0.05 mmol), DCM (2 mL), DIPEA (0.026 mL, 0.149 mmol), (R,S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산 (11.4 mg, 0.060 mmol) 및 HATU (24.6 mg, 0.065 mmol)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (GraceResolv 4 g, 사이클로헥산 중 10-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (27 mg, 94%). LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 574 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.77 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.26 (m, 4H), 0.94 (br s, 6H).
실시예 15: ( R,S )-1-((1-(3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00073
단계 1: 에틸 1-((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트:
에틸 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (1 g, 4.11 mmol), 에폭사이드 1 (1.05 g, 4.93 mmol), DMF (20 mL) 및 피리딘 (0.83 mL, 10.3 mmol)을 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 40 g, 사이클로헥산 중 10-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (640 mg, 34%). LCMS (방법 B): RT = 1.38 분, m/z = 357 [M+H-Boc]+.
단계 2: 1 -((1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (120 mg, 0.26 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시키고, 여기에 소듐 하이드록사이드 용액 (물 중 2 M, 1 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고 pH가 약 4가 될 때까지 2 M 수성 HCl을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소금물로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 표제화합물을 수득하였으며 (91 mg, 81%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.12 분, m/z = 329 [M+H-Boc]+.
단계s 3 & 4: 1 -((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.16 mmol), 피페리딘 (0.021 mL, 0.21 mmol), DIPEA (0.086 mL, 0.49 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol) 및 DMF (1.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 tert-부틸 4-하이드록시-4-((2-옥소-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. 조 생성물을 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고 2 g SCX-2 카트리지에 첨가하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척한 후, 2 M NH3를 함유한 MeOH로 용출시키고 암모니아성 분획을 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (61 mg, 94%). LCMS (방법 B): RT = 0.74 분, m/z = 396 [M+H]+.
단계 5: ( R,S )-1-((1-(3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온:
1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 (17 mg, 0.043 mmol), DCM (0.5 mL), DIPEA (0.019 mL, 0.107 mmol), (R,S)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노익액시드 (상업적으로 얻을 수 있음) (7.3 mg, 0.052 mmol) 및 HATU (21.2 mg, 0.056 mmol)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 4 g, 사이클로헥산 중 10-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (9 mg, 40%). LCMS (방법 B): RT = 1.32 분, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.73 (m ,1H), 7.40 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.24-1.64 (m, 12H), 0.94 (m, 3H), 0.63 (m, 1H).
실시예 16: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00074
단계 1: (R)-6- 클로로 -3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (0.34 g, 2.60 mmol), 에폭사이드 2 (0.676 g, 2.60 mmol), DMF (7 mL) 및 DIPEA (0.682 mL, 3.91 mmol)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 반응물을 80℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (0.372 g, 37%). LCMS (방법 B): RT = 0.99 분, m/z = 390 [M+H]+.
단계 2: (R)-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(1- 메틸 -1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3H)-온: (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.10 mmol), (1-메틸-1H-인다졸-7-일)보론산 (18 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.3 mL), 소듐 카보네이트 (21.8 mg, 0.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8.4 mg, 10.3 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 11 g KP-NH, 사이클로헥산 중 10-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (21 mg, 42%). LCMS (방법 B): RT 1.05 분, m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.43 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.70 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 4H).
실시예 17: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00075
(R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 0.13 mmol), (2-메톡시페닐)보론산 (29 mg, 0.19 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.5 mL), 소듐 카보네이트 (27 mg, 0.26 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.4 mg, 6.4 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (14 mg, 0.030 mmol). LCMS (방법 B): RT = 1.15 분, m/z = 462 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.80-4.05 (m, 6H), 3.72 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.25-1.55 (m, 4H), 1.20 (d, 3H).
실시예 18: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00076
에폭사이드 2 (75 mg, 0.29 mmol), DMF (2 mL), 세슘 카보네이트 (188 mg, 0.58 mmol) 및 2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (53.9 mg, 0.29 mmol)을 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (65 mg, 50%). LCMS (방법 B): RT = 1.41, m/z = 446 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.20 (d, 3H).
실시예 19: ( R )-2-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5,6-디페닐피리다진-3(2 H )-온
Figure pct00077
에폭사이드 2 (50 mg, 0.19 mmol), DMF (1 mL), 5,6-디페닐피리다진-3(2H)-온 (47.9 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.051 mL, 0.29 mmol)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (22 mg, 22%). LCMS (방법 B): RT = 1.39, m/z = 508 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.29 (m, 10H), 7.17 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (m, 4H).
실시예 20: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00078
(R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (35 mg, 0.09 mmol), 나프탈렌-1-일보론산 (23 mg, 0.13 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.3 mL), 소듐 카보네이트 (19 mg, 0.18 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드 톨루엔 착물 (7.4 mg, 9.0 μmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (13 mg, 30%). LCMS (방법 B): RT 1.24 분, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.44 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.23 (m, 4H).
실시예 21: ( R )-6-(3-(1,3- 디옥솔란 -2-일)페닐)-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00079
소듐 카보네이트 (21.8 mg, 0.21 mmol), (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.5 mL), 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-1,3,2-디옥사보로란 (33.9 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5.9 mg, 5.1 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (17 mg, 33%). LCMS (방법 B): RT = 1.26 분, m/z = 504 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.07 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.21 (m, 4H).
실시예 22: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00080
소듐 카보네이트 (21.8 mg, 0.21 mmol), (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.5 mL), 티오펜-3-일보론산 (19.7 mg, 0.15 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드 톨루엔 착물 (8.4 mg, 10.3 μmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (24 mg, 54%). LCMS (방법 B): RT = 1.08 분, m/z = 438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.20 (m, 4H).
실시예 23: 4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00081
아민 4 (20 mg, 0.050 mmol), DCM (2 mL), DIPEA (0.026 mL, 0.15 mmol), HATU (24.6 mg, 0.065 mmol) 및 1-메틸사이클로펜탄카르복실산 (7.7 mg, 0.060 mmol)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (25 mg, 98%). LCMS (방법 B): RT = 1.16 분, m/z = 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.43-3.62 (m, 3H), 3.91 (br s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.50 (m, 9H), 1.20 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H).
실시예 24: 3 -((1-(1- 에틸사이클로헥산 -1-카르보닐)-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00082
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (40 mg, 0.12 mmol), DCM (2 mL), DIPEA (0.062 mL, 0.35 mmol), 1-에틸사이클로헥산카르복실산 (22.0 mg, 0.14 mmol) 및 HATU (58.2 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (11 mg, 21%). LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.44 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.19-1.56 (m, 14H), 0.73 (m, 3H).
실시예 25: 3 -((1-(2-( 사이클로헥실메틸 )-3- 메틸부타노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00083
(R,S)-2-(사이클로헥실메틸)-3-메틸부탄산 (8.9 mg, 0.045 mmol), HATU (19 mg, 0.050 mmol), DIPEA (16 μL, 0.091 mmol) 및 아민 5 (15 mg, 0.045 mmol)를 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (4.2 mg, 18%). LCMS (방법 B): RT = 2.14 분, m/z = 512 [M+H]+.
실시예 26: ( R )-6-( 퓨란 -2-일)-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00084
소듐 카보네이트 (22.8 mg, 0.21 mmol), (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.3 mL), 퓨란-2-일보론산 (17.2 mg, 0.15 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 디클로라이드 톨루엔 착물 (8.44 mg, 10.3 μmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (23 mg, 53%). LCMS (방법 B): RT = 1.01 분, m/z = 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.20 (m, 4H).
실시예 27: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00085
에폭사이드 2 (60 mg, 0.23 mmol), DMF (2 mL), 세슘 카보네이트 (151 mg, 0.46 mmol) 및 4-페닐피리딘-2(1H)-온 (39.6 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 반응물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (18 mg, 18%). LCMS (방법 B): RT = 1.32, m/z = 431 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.72 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.20 (d, 3H).
실시예 28: ( R )-6-( 사이클로헥스 -1-엔-1-일)-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00086
소듐 카보네이트 (28 mg, 0.27 mmol), (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (35 mg, 0.090 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.3 mL), 사이클로헥스-1-엔-1-일보론산 (28.0 mg, 0.24 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 톨루엔 착물 (12 mg, 13.5 μmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (13 mg, 33%). LCMS (방법 B): RT = 1.22 분, m/z = 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.20 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.19 (m, 4H).
실시예 29: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00087
단계 1: 3 -((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-6-( 프로프 -1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 4-((4-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (아민 1 제조 참조) (100 mg, 0.29 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (73 mg, 0.44 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 여기에 소듐 카보네이트 (62 mg, 0.58 mmol)를 함유한 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고 Pd(PPh3)4 (16.8 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열한 후 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (×2)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 회백색 고체를 수득하였다. 이를 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고 15 분 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 2 g Biotage SCX-2 카트리지에 로딩하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 플러싱한 후 MeOH 중 2 M NH3로 용출시켜 표제화합물을 수득하였다 (61 mg, 84%). LCMS (방법 B): RT = 1.21 분, m/z = 250 [M+H]+.
단계 2: (R)-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-( 프로프 -1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온: 3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온 (60 mg, 0.24 mmol) 및 (R)-3-페닐부탄산 (39.5 mg, 0.24 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol) 이어서 HATU (101 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 25-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (69 mg, 73%). LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 396 [M+H]+. NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.25-1.55 (m, 4H), 1.20 (d, 3H).
실시예 30: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00088
소듐 카보네이트 (22 mg, 0.21 mmol), (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.3 mL), (2-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (32 mg, 0.15 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 톨루엔 착물 (8.4 mg, 10.3 μmol)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (25 mg, 47%).
LCMS (방법 B): RT = 1.24 분, m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.41 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.56 (m,2 H), 1.32 (m, 3H), 1.19 (m, 4H).
실시예 31: 3-(((1 R, 5 S )-3-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00089
단계 1: ( 1R,5S )- tert -부틸 8-((4-(2- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트: 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (0.116 g, 0.608 mmol), 에폭사이드 5 (0.16 g, 0.67 mmol) 및 DIPEA (0.159 mL, 0.912 mmol)를 함유한 DMF (0.9 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (0.15 g, 58%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (br s, 1H), 8.06 (td, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.75 (br dd, 1H), 3.60 (br dd, 1H), 3.41 (dd, 2H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((( 1R,5S )-8- 하이드록시 -3- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 : (1R,5S)-tert-부틸 8-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.150 g, 0.349 mmol) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M, 1.2 mL, 4.8 mmol)를 함유하는 DCM (1.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (0.12 g, 94%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.70 분, m/z = 330 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.66 (br s, 1H), 8.04 (td, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.04 (dd, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.12 (br s, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H).
단계 3: 3 -((( 1R,5S )-3-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-8- 하이드록시 -3- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온: 6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.030 g, 0.082 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (0.021 g, 0.12 mmol), HBTU (0.047 g, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.057 mL, 0.328 mmol)를 함유하는 DCM (0.8 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (34 mg, 61%). LCMS (방법 B): RT = 1.57 분, m/z = 482 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 8.16-8.12 (m, 1H), 8.07 (br td, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.77 (s, 0.5H), 4.70 (s, 0.5H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.15 (qd, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.54 (br td, 1H), 3.27 (br dd, 1H), 2.84 (q, 1H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 7H), 1.29-1.15 (m, 6H), 1.14 (d, 1.5H), 1.04 (d, 1.5H), 0.93-0.79 (m, 2H).
실시예 32: ( R )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00090
단계 1: 4 -(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시피리미딘 : 4,6-디클로로피리미딘 (5 g, 33.6 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (4.70 g, 33.6 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 및 MeOH (50 mL) 혼합물에 현탁시켰다. 포타슘 카보네이트 (4.64, 33.6 mmol)를 첨가하고, N2를 버블링시켜 상기 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.97 g, 0.84 mmol) 를 첨가하고 상기 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 추출하였다 (EtOAc x2). 합쳐진 유기 추출물을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (GraceResolv 80 g, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)하여 4-클로로-6-(2-플루오로페닐)피리미딘 (약 0.5 g) 및 4,6-비스(2-플루오로페닐)피리미딘 (약 1.5 g)으로 오염된 표제화합물을 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.26 분, m/z = 209 [M+H]+.
단계 2: 6 -(2- 플루오로페닐 )피리미딘-4(3H)-온: 상기 기재된 바와 같이 수득한 4-(2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (총 질량 7.5 g)의 조 샘플을 희석된 하이드로클로라이드액시드 (물 중 2 M, 30 mL, 60 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 110℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 수성 소듐 하이드록사이드로 염기화시켰다. 혼합물을 Et2O (Х2)로 추출하고 유기 추출물을 제거하였다. 수성층을 수성 HC로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하여 표제화합물을 수득하였다 (3.99 g, 62%). LCMS (방법 B): RT = 0.70 분, m/z = 191 [M+H]+.
단계 3: (R)-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 0.26 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 여기에 에폭사이드 2 (68 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 세슘 카보네이트 (128 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (58 mg, 49%). LCMS (방법 B): RT = 1.31 분, m/z = 450 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.26 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 8.18 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 8.04 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 3.80-4.35 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.25-1.70 (m, 7.4H), 0.81 (m, 0.6H, 배좌이성체 B).
실시예 33: ( R )-5-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00091
단계 1: tert -부틸 4-((2- 클로로 -4- 메톡시피리미딘 -5-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트: 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (259 mg, 1.16 mmol), tert-부틸 4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (PCT Int. Appl., 2013027001, 28 Feb 2013) (450 mg, 1.39 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.058 mmol), 소듐 카보네이트 (2 M in 물, 1.16 mL, 2.32 mmol) 및 DME (5.8 mL)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (334 mg, 85%). LCMS (방법 B): RT = 1.80 분, m/z = 340, 342 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 및 3: (R)-1-(4-((2- 클로로 -4- 메톡시피리미딘 -5-일)메틸렌)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온: tert-부틸 4-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (334 mg, 0.983 mmol)을 함유한 교반된 DCM (5 mL) 용액에 TFA (4.5 mL, 59.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 고진공하에서 건조시켰다. TFA 염을 N2로 플러싱한 후 DCM (9.8 mL) 및 DIPEA(1.72 mL, 9.84 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후, (R)-3-페닐부탄산 (194 mg, 1.18 mmol)을 포함하는 DCM (0.3 mL), EDC (245 mg, 1.28 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, DCM (25 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)로 세척하였다. Biotage 상 분리기를 사용하여 상을 분리시키고 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 25 g, PE 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (195 mg, 51%). LCMS (방법 B): RT = 1.67 분, m/z = 386, 387 [M+H]+.
단계 4: (R)-1-(4-((4- 메톡시 -2- 페닐피리미딘 -5-일)메틸렌)피페리딘-1-일)-3- 페닐부탄 -1-온:
(R)-1-(4-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸렌)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온 (195 mg, 0.505 mmol), 페닐보론산 (74 mg, 0.606 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), 소듐 카보네이트 (물 중 2 M, 0.505 mL, 1.011 mmol) 및 DME (2.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (143 mg, 66%). LCMS (방법 B): RT = 1.98 분, m/z = 428 [M+H]+.
단계 5: (3R)-1-(2-(4- 메톡시 -2- 페닐피리미딘 -5-일)-1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)-3-페닐부탄-1-온: (R)-1-(4-((4-메톡시-2-페닐피리미딘-5-일)메틸렌)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온 (136 mg, 0.318 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해시킨 후, 여기에 m-CPBA (50-55% 순도, 165 mg, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 후 포화 소듐 티오설페이트 (10 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 25 g KP-Sil, PE 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (69 mg, 49%). LCMS (방법 B): RT = 1.86 분, m/z = 444 [M+H]+.
단계 6: (R)-1-(4- 하이드록시 -4-((4- 메톡시 -2- 페닐피리미딘 -5-일) 메틸 )피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온: (3R)-1-(2-(4-메톡시-2-페닐피리미딘-5-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)-3-페닐부탄-1-온 (130 mg, 0.293 mmol)을 함유한 메탄올 (20　mL) 용액을 H-Cube® (Pd/C CatCart®, 1 mL분-1, 20oC, 50 bar H2 이어서 40oC 풀 H2; 이어서 40oC, 50 bar H2)에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 10 g KP-Sil, PE 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-30% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (69 mg, 52%). LCMS (방법 B): RT = 1.62 분, m/z = 446 [M+H]+.
단계 7: (R)-5-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2- 페닐피리미딘 -4(3H)-온: (R)-1-(4-하이드록시-4-((4-메톡시-2-페닐피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온 (69 mg, 0.155 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (139 mg, 0.929 mmol)를 포함하는 MeCN (3 mL) 용액에 클로로트리메틸실란 (119 μL, 0.929 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (25 mL)에 용해시키고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 소듐 티오설페이트 수용액 (25 mL), 포화 소듐 바이카보네이트 (25 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil, DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 90%). LCMS (방법 B): RT = 1.15 분, m/z = 432 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3 , 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 13.03 (br s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.28-7.04 (m, 5H), 4.54 (br s, 1H), 4.29 (t, 1H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.70-2.35 (m, 4H), 1.58-1.20 (m, 6.4H), 0.67 (td, 0.6H, 배좌이성체 B).
실시예 34: 3 -((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00092
단계 1 및 2: 1 -(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-온: tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 25.1 mmol)를 DCM (25 mL)에 용해시키고, 여기에 TFA (9.67 mL, 125 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜 아민 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 이를 N2 하에서 무수 DCM (125 mL)에 현탁시키고, DIPEA (13.2 mL, 75.0 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 3-페닐프로파노익액시드 (4.52 g, 30.1 mmol)를 첨가한 후, EDC (6.26 g, 32.6 mmol) 및 DMAP (0.307 g, 2.510 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (250 mL)으로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 DCM (75 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 3% HCl 수용액 (150 mL), 이어서 소금물 (150 mL)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil 100 g, PE 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (2.38 g, 41%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51-6.98 (m, 5H), 3.89 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.26 (t, 2H).
단계 3: 3 -페닐-1-(1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)프로판-1-온: 트리메틸설포늄 아이오다이드 (4.59 g, 22.5 mmol), 건조된 DMSO (20 mL), 소듐 하이드라이드 (광유에 60%로 분산, 0.899 g, 22.5 mmol) 및 1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-온 (2.08 g, 8.99 mmol)을 함유한 건조한 DMSO (10 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 50 g KP-Sil, PE 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (1.41 g, 64%). LCMS (방법 B): RT = 1.07 분, m/z = 246 [M+H]+. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.13 (m, 5H), 4.30-4.03 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.46 (tdd, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 2H).
단계 4: 3 -((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2- 메틸 -6- 페닐피리미딘 -4(3H)-온: 2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.22 mmol)을 DMF (0.43 mL)에 용해시키고, 여기에 3-페닐-1-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)프로판-1-온 (53 mg, 0.22 mmol) 이어서 세슘 카보네이트 (210 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응을 ?칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 10g KP-Sil, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (58 mg, 63%). LCMS (방법 B): RT = 1.36, m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.16-7.30 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.01-4.22 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.63 (m, 5H), 1.05-1.60 (m, 4H).
실시예 35: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00093
(R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (25 mg, 0.064 mmol)을 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 현탁시키고, 여기에 2-메틸프로판-1-아민 (0.064 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 소금물로 희석시킨 다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 10 g KP-Sil, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (20 mg, 73%). LCMS (방법 B): RT = 1.17 분, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.72 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.61 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.22-7.32 (m, 5H), 5.40-5.11 (m,2H), 5.10-4.20 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 3.47-4.03 (m, 3H), 2.80-3.45 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.18-1.55 (m, 7H), 0.97 (m, 6.4H), 0.55 (m, 0.6H, 배좌이성체 B).
실시예 36: ( R )-1-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00094
1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 (40 mg, 0.101 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (25.8 mg, 0.15 mmol), DIPEA (0.071 mL, 0.405 mmol), 및 HBTU (57.5 mg, 0.152 mmol)를 함유하는 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (33.9 mg, 61%). LCMS (방법 B): RT = 1.45 분, m/z = 548 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.73 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (br d, 1H), 4.15-3.91 (m, 3H), 3.81-3.69 (br m, 1H), 3.52-3.20 (br m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.16-2.81 (br m, 4H), 1.69-1.02 (br m, 21H), 0.95 (dd, 3H), 0.89-0.74 (m, br, 2H), 0.73-0.51 (br m, 1H).
실시예 37: ( R )-2-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2 H )-온
Figure pct00095
단계 1: (R)-5- 클로로 -2-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온: 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (100 mg, 0.766 mmol) (상업적으로 얻을 수 있음) 및 에폭사이드 1 (199 mg, 0.766 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA (0.201 mL, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (50 mg, 17%). LCMS (방법 B): RT = 1.03 분, m/z = 390 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5- 페닐피리다진 -3(2H)-온: (R)-5-클로로-2-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 (50 mg, 0.128 mmol), 페닐보론산 (23.5 mg, 0.192 mmol), 소듐 카보네이트 (27.2 mg, 0.256 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.41 mg, 6.41 μmol)을 포함하는 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 반응물을 150℃ 마이크로웨이브에서 10 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (44.8 mg, 81%). LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 432 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 3:2): δ 8.36 (1H, d), 7.78 (2H, ddt), 7.60 - 7.53 (3H, m), 7.30 - 7.23 (4H, m), 7.21 - 7.13 (2H, m), 4.34 - 4.05 (3H, m), 3.76 - 3.62 (1H, m, br), 3.31 - 3.14 (2H, m), 3.04 - 2.88 (1H, m), 2.82 (0.6H, dd, 배좌이성체 A), 2.74 (0.4H, dd, 배좌이성체 B), 2.61 (0.4H, dd, 배좌이성체 B), 2.50 (0.6H, dd, 배좌이성체 A), 1.72 - 1.49 (2H, m), 1.47 - 1.23 (5H, m), 0.91 (ddd, 1H).
실시예 38: ( R )-4-(2-시아노페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00096
(2-시아노페닐)보론산 (22.6 mg, 0.154 mmol) 및 (R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (50 mg, 0.102 mmol)를 1,4-디옥산 (1.0 mL)에 용해시키고, 여기에 제3인산칼륨 (54.4 mg, 0.256 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2를 5 분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 및 디클로로메탄 착물 (1:1) (4.3 mg, 5.1 μmol)을 첨가하고 혼합물을 130℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물로 희석시킨 후 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시킨 후 잔류물을 조제용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (11.4 mg, 20%). LCMS (방법 B): RT = 1.14 분, m/z = 555 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.83-7.59 (m, 3H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27-7.02 (m, 5H), 6.54 (s,1H), 4.47-4.31 (m, 0.6H), 4.17-3.78 (m, 3H), 3.67-3.48 (m, 1.4H), 3.15-2.35 (m, 9H), 1.62-0.68 (m, 13H).
실시예 39: ( R )-3-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00097
아민 1 (40 mg, 0.118 mmol), 산 1 (34 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.53 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.20 mmol)를 함유하는 DCM (2.5 mL)을 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (34.6 mg, 65%). LCMS (방법 B): RT =1.40 분, m/z = 456 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO--d 6 ): δ8.45 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.14-3.89 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.85 (q, 1H), 1.70-1.01 (br m, 16H), 1.00-0.90 (m, 3H), 0.89-0.75 (br m, 2H).
실시예 40: 3 -((1-(2-( 사이클로헥실메틸 ) 부타노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00098
아민 1 (40 mg, 0.118 mmol), 2-(사이클로헥실메틸)부탄산 (36.4 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.53 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.20 mmol)를 함유하는 DCM (2.5 mL)을 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (36 mg, 66%). LCMS (방법 B):RT= 1.44 분, m/z = 470 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.45 (d, 1H), 8.03 (tt, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.72-1.22 (br m, 13H), 1.21-0.99 (br m, 5H), 0.91-0.73 (br m, 5H).
실시예 41: rac -6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-( 시스 - 2- 페닐사이클로프로판카르보닐 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00099
아민 1 (30 mg, 0.088 mmol), 시스 -2-페닐사이클로프로판카르복실산 (24 mg, 0.15 mmol), DIPEA (0.069 mL, 0.39 mmol) HBTU (56 mg, 0.15 mmol)를 함유하는 DCM (1.5 mL)을 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (26.3 mg, 67%). LCMS (방법 B): RT = 1.10 분, m/z = 448 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d- 6, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.39 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 8.32 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.03-3.74 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.25 (t, 0.6H, 배좌이성체 B), 3.07 (t, 0.4H, 배좌이성체 A), 2.81-2.70 (td, br, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.63-1.33 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 3H), 0.71 (dq, 1H).
실시예 42: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(1- 메틸사이클로헥산카르보닐 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00100
아민 1 (40 mg, 0.12 mmol), DCM (2.5 mL), 1-메틸-1-사이클로헥산카르복실산 (28.1 mg, 0.198 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.53 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.20 mmol)를 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (22 mg, 45%). LCMS (방법 B): RT = 1.23 분, m/z = 428 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO--d 6 ): δ8.44 (s, 1H), 8.02 (td, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.23-.3.11 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.57-1.34 (br m, 9H), 1.33-1.20 (br m, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 43: 3 -(( S )-1-(1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 및 3-(( R )-1-(1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00101
단계 1: tert-부틸 4-프로필리덴피페리딘-1-카르복실레이트:
트리페닐(프로필)포스포늄 브로마이드 (0.53 g, 1.37 mmol)를 함유한 THF (10.0 mL), -n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.59 mL, 1.47 mmol), 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.195 g, 0.98 mmol)를 함유한 THF (5.0 mL)를 사용하여 일반적 방법 6에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (181 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.21 (br t, 1H),3.38 (q, 4H), 2.19 (t, br, 2H), 2.12 (br t, 2H), 2.01 (quint., 2H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).
단계 2: ( R,S )- tert -부틸 2-에틸-1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트 : tert-부틸 4-프로필리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (0.180 g, 0.799 mmol), DCM (5 mL) 및 m-CPBA (0.22 g, 0.96 mmol)를 함유한 DCM (2.5 mL)을 이용하여 일반적 방법 8에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (0.179 g, 93%). 상기 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.80-3.64 (br m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.76 (t, 1H), 1.83-1.72 (br m, 2H), 1.66-1.37 (m, 13H), 1.04 (t, 3H).
단계 3: ( R,S )- tert -부틸 4- 하이드록시 -4-(1-(6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트: 6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (0.106 g, 0.62 mmol), (R,S)-tert-부틸 2-에틸-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (0.179 mg, 0.741 mmol), 세슘 카보네이트 (0.604 g, 1.85 mmol) 및 DMF (10 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 80°C에서 72 시간 동안, 120°C에서 24 시간 동안, 그리고 130°C에서 48 시간 동안 교반하였다. 조 물질을 톨루엔 (1 x 10 mL)으로 공비 증류 (azeotropic distillation)하여 건조시키고 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (96.5 mg, 38%). LCMS (방법 B): RT = 1.34 분, m/z = 414 [M+H]+.
단계 4: ( R,S )-3-(1-(4- 하이드록시피페리딘 -4-일)프로필)-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드: (R,S)-tert-부틸 4-하이드록시-4-(1-(6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (96 mg, 0.23 mmol) 및 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 0.85 mL, 3.40 mmol)을 함유하는 DCM (2 mL)을 이용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (0.132 g, 81%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.61 분, m/z = 314 [M+H]+.
단계 5: 3 -((S)-1-(1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 및 3-((R)-1-(1-((R)-3- 사이클로헥실 -2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: (R,S)-3-(1-(4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (43 mg, 0.123 mmol), DIPEA (0.086 mL, 0.49 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (31.4 mg, 0.184 mmol), HBTU (70 mg, 0.184 mmol)를 함유한 DCM (2.0 mL) 및 DMF (0.2 mL)를 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (21.4 mg, 37%). LCMS (방법 B): RT = 1.52 분, m/z = 466 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 1H), 3.89-3.67 (m, 1H), 3.20 (br t, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.05-1.70 (br m, 4H), 1.69-1.41 (br m, 7H), 1.29-1.01 (br m, 6H), 1.00-0.89 (m, 3H), 0.88-0.75 (m, 2H), 0.71 (t, 3H).
실시예 44: ( R,S ) - 3-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 하이드록시프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00102
아민 1 (40 mg, 0.12 mmol), (R,S)-3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노익액시드 (34 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.53 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.20 mmol)를 함유하는 무수 DCM (2.5 mL)을 이용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (14.3 mg, 27%). LCMS (방법 B): RT = 1.20 분, m/z = 458 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ8.44 (s, 1H), 8.03 (td, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 3.68 (br d, 1H), 3.22-3.34 (br m, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 1.81 (br d, 1H), 1.70-1.52 (br m, 5H), 1.51-1.38 (br m, 4H), 1.36-1.30 (br m, 2H), 1.27-1.04 (br m, 3H), 0.99-0.77 (br m, 2H).
실시예 45: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드
Figure pct00103
단계 1:6- 클로로 -4- 페닐니코틴알데하이드 : 5-브로모-2-클로로-4-페닐피리딘 (Eur . J. Org . Chem ., 2013, 12, p2316-2324에 기재된 방법에 따라 제조) (1 g, 3.72 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, 그 용액을 N2 하에서 -78°C로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.79 mL, 4.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. DMF (0.32 mL, 4.10 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -60℃로 가온시키고 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (GraceResolv 24 g, 사이클로헥산 중 0-20% EtOAc)하여 표제화합물을 수득하였다 (0.33 g, 41%). LCMS (방법 B): RT = 1.28 분, m/z = 218 [M+H]+.
단계 2: 6 -옥소-4-페닐-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카브알데하이드 : 6-클로로-4-페닐니코틴알데하이드 (255 mg, 1.17 mmol)를 사용하여 일반적 방법 10에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (210 mg, 90%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ13.37 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.55 (s, 1H).
단계 3: (R)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드: 에폭사이드 2 (0.091 g, 0.351 mmol), 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드 (0.058 g, 0.29 mmol) 및 피리딘 (0.071 mL, 0.876 mmol)을 포함하는 DMF (2.2 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 12 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; EtOAc 중 0-5% MeOH; GraceResolv 4 g, 사이클로헥산 중 50-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (7 mg, 5%). LCMS (방법 B):RT = 1.28 분, m/z = 459 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO--d 6): δ9.60 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.59-7.48 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.22-3.98 (m, 3H), 3.79-3.67 (br m, 1H),3.36-3.18 (m, 3H), 3.00-2.91 (br m, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H),1.65-1.29 (m, 5H), 1.27 (dd, 3H).
실시예 46: ( R )-5-((디메틸아미노) 메틸 )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00104
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드 (실시예 45 참조) (46 mg, 0.10 mmol)를 무수 DCM (1.0 mL) 및 메탄올 (0.25 mL)에 N2 양압하에 용해시켰다. 디메틸아민 (THF 중 2 M, 0.055 mL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (64 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 16.5 시간 동안 교반하였다. 빙초산 (2 방울)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 26 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 소듐 하이드록사이드 (4.8 mL)로 희석하고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 소금물 (1 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 이어서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 4 g, 아이소크래틱 100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-50% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (7.0 mg, 14%). LCMS (방법 B): RT = 0.79 분, m/z = 488 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.37-3.12 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.61-1.17 (m, 8H).
실시예 47: 3 -(( R )-1-(4- 하이드록시 -1-(( R )-3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 및 3-(( S )-1-(4- 하이드록시 -1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00105
아민 2 (40 mg, 0.119 mmol), (R)-3-페닐부탄산 (0.027 mL, 0.179 mmol), DIPEA (0.083 mL, 0.476 mmol) 및 HBTU (67.8 mg, 0.18 mmol)를 함유하는 DCM (2.25 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (24.5 mg, 46%). LCMS (방법 B): RT = 1.21 분, m/z = 446 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO--d 6): δ8.53-8.46 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.34-7.13 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.96-4.74 (m, 1H), 4.23-4.01 (m, br, 1H), 3.80-3.61 (m, br, 1H), 3.26-2.75 (m, 2H), 2.74-2.37 (m, 2H), 1.74-1.47 (m, 1H), 1.46-1.29 (br m, 4H), 1.28-1.16 (br m, 4H), 1.15-0.94 (br m, 2H).
실시예 48: ( R )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(4,4,4- 트리플루오로 -3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00106
아민 1 (40 mg, 0.118 mmol), (R)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄산 (산 16) (43 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.525 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.198 mmol)를 함유하는 DCM (2.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (29 mg, 50%). LCMS (방법 B): RT = 1.25 분, m/z = 504 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.17-8.02 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.41-7.24 (m, 6H), 7.18 (ddd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.21-4.03 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 3H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 3H), 1.70-0.81 (m, 4H).
실시예 49: ( R,S )-3-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 플루오로프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00107
아민 1 (40 mg, 0.12 mmol), (R,S)-3-사이클로헥실-2-플루오로프로파노익액시드 (34.5 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.525 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.20 mmol)를 함유하는 DCM (2.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 56%). LCMS (방법 B): RT= 1.44 분, m/z = 460 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (br d, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.21 (dtd, 1H), 4.40 (br t, 1H), 4.17-3.74 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.13 (br q, 1H), 1.95-1.79 (br m, 2H), 1.78-1.47 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 4H), 1.07-0.87 (m, 3H).
실시예 50: 3 -((( R )-1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 및 3-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00108
단계 1: ( R,S )- tert -부틸 4- 하이드록시 -3,3-디메틸-4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (0.172 g, 1.00 mmol), 에폭사이드 3 (0.242 g, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.262 mL, 1.50 mmol)를 함유하는 DMF (1.43 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 80℃에서 16 시간 후, 세슘 카보네이트 (0.163 g, 0.499 mmol)를 첨가하고 혼합물을 120℃에서 4 시간 더 가열하였다. 조 생성물을 EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.215 g, 52%). LCMS (방법 B): RT =1.34 분, m/z = 414 [M+H]+.
단계 2: ( R,S )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드 : (R,S)- tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.215 g, 0.520 mmol), DCM (2.60 mL) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M, 1.820 mL, 7.28 mmol)를 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (0.200 g, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 0.59 분, m/z = 314 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.17 (br d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.3 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.05 (br d, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.85 (br td, 1H), 1.35 (br d, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
단계 3: 3 -(((R)-1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 및 3-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: (R,S)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.05 g, 0.143 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (0.036 g, 0.214 mmol), HBTU (0.081 g, 0.214 mmol), DCM (1.5 mL) 및 DIPEA (0.103 mL, 0.572 mmol)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (36 mg, 54%). LCMS (방법 B): RT = 1.53 분, m/z = 466 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 부분입체이성질체와 배좌이성체의 혼합물): δ 8.44 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 0.5H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.32-3.16 (m, 1.5H), 3.03-2.83 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.26-1.06 (m, 6H), 1.03 (br d, 1H), 1.02-0.95 (m, 6H), 0.91 (d, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H).
실시예 51: 3-((( R )-6-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온 및 3-((( S )-6-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-9- 하이드록시 -6- 아자스피로[3.5]노난 -9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00109
단계 1: ( R,S )- tert -부틸 9-((4-(2- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트: 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (0.136 g, 0.72 mmol), 에폭사이드 4 (0.2 g, 0.789 mmol) 및 DIPEA (0.193 mL, 1.077 mmol)를 함유하는 DMF (1.4 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 80oC에서 16 시간 동안, 이어서 120oC에서 2 일 동안 교반하였다. 조 생성물을 물로부터 침전시켜 정제하고 DCM 및 사이클로헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg, 35%). LCMS (방법 B): RT = 1.50 분, m/z = 388 [M+2H- t Bu]+.
단계 2: ( R,S )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((9- 하이드록시 -6- 아자스피로[3.5]노난 -9-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 : (R,S)-tert-부틸-9-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (0.110 g, 0.25 mmol) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.87 mL, 3.47 mmol)를 함유하는 DCM (1.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (100 mg, >100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.70 분, m/z = 344 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d- 6 ): δ 8.94-8.83 (m, 1H), 8.71-8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (td, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 2H).
단계 3: 3 -(((R)-6-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-9- 하이드록시 -6- 아자스피로[3.5]노난 -9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 및 3-(((S)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온: (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.025 g, 0.066 mmol), (R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (0.017 g, 0.099 mmol), HBTU (0.037 g, 0.099 mmol) 및 DIPEA (0.047 mL, 0.26 mmol)를 함유하는 DCM (0.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g, 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc; 이어서 GraceResolv 4 g, 사이클로헥산 중 10-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다 (4.5 mg, 13.8%). LCMS (방법 B): RT = 1.58 분, m/z = 496 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.27 (br d, 0.6H, 배좌이성체 B), 8.22 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.31-7.27 (d, 1H), 7.18 (br dd, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.86-3.57 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 0.4H, 배좌이성체 A), 2.29-2.08 (m, 2.6H), 2.04-1.82 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.96-0.80 (m, 2H).
실시예 52: ( R )-5-(3-( 아미노메틸 )페닐)-1-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00110
단계 1: 5 - 브로모 -4-(2- 플루오로페닐 )피리딘-2(1H)-온: (5-브로모-2-클로로-4-(2-플루오로페닐)피리딘 (3.1 g, 10.8 mmol) (Eur J. Org . Chem ., 2013, p2316-2324에 기재된 방법에 따라 제조) 및 소듐 하이드록사이드 (3.03 g, 76 mmol)를 함유하는 1,4-디옥산 (36 mL) 및 물 (36 mL)을 사용하여 5-브로모-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (실시예 1 참조)으로서 표제화합물을 수득하였으며 (2.50 g, 86%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 268, 270 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4-((5- 브로모 -4-(2- 플루오로페닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (1 g, 3.73 mmol), 에폭사이드 1 (0.796 g, 3.73 mmol) 및 DIPEA (0.98 mL, 5.60 mmol)를 함유하는 DMF (5.0 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (0.28 g, 16%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.98 분, m/z = 423, 425 [M+H]+.
단계 3: 5 - 브로모 -4-(2- 플루오로페닐 )-1-((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 : tert-부틸-4-((5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-(2H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.208 mmol) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.76 mL, 3.03 mmol)를 함유하는 DCM (0.83 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (0.080 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.91-8.83 (m, 1H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 1.79 (br td, 2H), 1.60 (br d, 2H).
단계 4: (R)-5- 브로모 -1-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온: 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드 (0.08 g, 0.192 mmol), 산 1 (0.049 g, 0.287 mmol), HBTU (0.109 g, 0.287 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol)를 함유하는 DMF (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (97 mg, 95%). LCMS (방법 B): RT = 1.58 분, m/z = 533/535 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.18 (br t, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (br d, 1H), 3.49 (br t, 1H), 3.07 (br t, 1H), 2.84 (q, 1H), 1.78-1.62 (m, 8H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 6H), 1.09 (t, 3H), 0.96-0.81 (m, 2H).
단계 5: (R)- tert -부틸 3-(1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질카바메이트: (R)-5-브로모-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (0.097 g, 0.182 mmol), (3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산 (0.068 g, 0.273 mmol), 소듐 카보네이트 (0.039 g, 0.364 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL), 물 (0.6 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (10.51 mg, 9.09 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 반응물을 150℃ 마이크로웨이브에서 20 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 2 g SCX-2 카트리지에 로딩하고 MeOH를 0-30% 포함한 DCM으로 용리시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물 (29 mg, 24%)을 수득하였고 (29 mg, 24%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.71 분, m/z = 604 [M+H]+.
단계 6: (R)-5-(3-( 아미노메틸 )페닐)-1-((1-(3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온: (R)-tert-부틸 3-(1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질카바메이트 (0.029 g, 0.044 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.230 mL, 2.99 mmol) 및 DCM (0.15 mL)을 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (19 mg, 77%). LCMS (방법 B): RT = 1.02 분, m/z = 560 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.36 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.40-4.80 (br s, 2H), 4.50 (br d, 1H), 4.28 (br dd, 1H), 4.01 (br dd, 1H), 3.81 (br d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.05 (br td, 1H), 2.85 (q, 1H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.29-1.09 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 0.95-0.78 (m, 2H).
실시예 53: 3 -((( S )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(( R )-3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 및 3-((( R )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00111
(R,S)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (실시예 50 참조) (50 mg, 0.14 mmol), (R)-3-페닐부탄산 (35 mg, 0.21 mmol), HBTU (81 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol)를 함유하는 DCM (1.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (32 mg, 49%). LCMS (방법 B): RT = 1.31 분, m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 부분입체이성질체와 배좌이성체의 혼합물): δ 8.41 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.27 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.42 (m, 0.4H), 4.36 (m, 0.6H), 4.03 (m, 0.6H), 3.70 (m, 2.4H), 3.33-3.09 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 2.77-2.56 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 1H), 1.22-0.81 (m, 10H).
실시예 54: ( R )-6-(4- 플루오로페녹시 )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00112
(R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (40 mg, 0.10 mmol) 및 4-플루오로페놀 (17 mg, 0.15 mmol)을 THF (0.5 mL) 및 톨루엔 (1.5 mL) 혼합물에 용해시켰다. 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (4.9 mg, 10.3 μmol)을 첨가하고 혼합물을 N2로 퍼지시켰다. Pd2(dba)3 (4.7 mg, 5.1 μmol)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시킨 다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g, 사이클로헥산 중 10-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (14 mg, 29%). LCMS (방법 B): RT 1.14, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (d, 1H), 7.26 (m, 9H), 5.56 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.10 (m, 4H).
실시예 55: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00113
단계 1: 1 -(6- 클로로 -4- 페닐피리딘 -3-일) 피롤리딘 -2-온: 5-브로모-2-클로로-4-페닐피리딘 (0.50 g, 1.86 mmol) (Eur . J. Org . Chem ., 2013, p2316-2324에 기재된 방법에 따라 제조), 피롤리딘-2-온 (0.170 mL, 2.23 mmol), 세슘 카보네이트 (0.849 g, 2.61 mmol), 및 XantPhos (0.108 g, 0.186 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (15 mL)에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 퍼지하고 N2 (×3)로 충전한 후 Pd2(dba)3 (0.085 g, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 11 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (74 mg, 14%). LCMS (방법 B): RT = 1.42 분, m/z = 273 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 2H).
단계 2 : 5 -(2- 옥소피롤리딘 -1-일)-4- 페닐피리딘 -2(1H)-온: 1-(6-클로로-4-페닐피리딘-3-일)피롤리딘-2-온 (0.075 g, 0.28 mmol)을 포함하는 물 (1.0 mL) 및 아세트산 (3.1 mL, 53.6 mmol) 용액을 180°C 마이크로웨이브에서 9 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였으며 (61 mg, 87%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.75 분, m/z = 255 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.42 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.84 (m, 2H).
단계 3: (R)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (0.061 g, 0.240 mmol), 에폭사이드 2 (0.068 g, 0.264 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.360 mmol)를 함유하는 DMF (0.7 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하였다. 반응물을 64 시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-5% MeOH)로 정제한 후, 염기성 조건하에 제조용 HPLC를 수행하여 표제화합물을 수득하였다 (15 mg, 12%). LCMS (방법 B): RT = 1.08 분, m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다): δ 7.46-7.42 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 8H), 6.64 (d, 1H), 4.80 (s, 0.6H), 4.68 (s, 0.4H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, 0.4H), 3.94 (br dd, 1H), 3.82 (d, 0.6H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.95 (br ddd, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.43 (br dd, 1H), 1.35 (dd, 2.4H), 1.28 (br td, 1H), 0.73 (td, 0.6H).
실시예 56: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(1- 메틸 -4- 메틸렌사이클로헥산카르보닐 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00114
단계 1: 에틸 1- 메틸 -4- 메틸렌사이클로헥산카르복실레이트 : 포타슘 tert-부톡사이드 (0.183 g, 1.63 mmol)를 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.620 g, 1.74 mmol)를 함유한 THF (1.6 mL) 빙냉 용액에 첨가하고, 이 용액을 0°C에서 40분 동안 교반하였다. 에틸 1-메틸-4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (0.2 g, 1.086 mmol)를 함유한 THF (2.0 mL) 용액을 0°C에서 적가하고, 이 혼합물을 0°C에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, H2O를 첨가하여 반응을 ?칭시키고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 11 g, 사이클로헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (140 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.62 (s, 2H), 2.24-2.06 (m, 9H), 1.51 (d, 1H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.18 (s, 3H).
단계 2: 1 - 메틸 -4- 메틸렌사이클로헥산카르복실산 : 포타슘 하이드록사이드 (0.215 g, 3.84 mmol)를 포함한 H2O (0.55 mL)를 에틸 1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르복실레이트 (0.14 g, 0.77 mmol)를 함유한 EtOH (0.55 mL)에 첨가하고, 이 혼합물을 120°C 마이크로웨이브에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하고, 유기층을 제거하였다. 수성층의 pH를 1 M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제화합물을 수득하였으며 (100 mg, 84%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.64 (s, 2H), 2.26-2.12 (m, 6H), 2.11 (s, 1H), 1.75-1.50 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H).
단계 3: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(1- 메틸 -4- 메틸렌사이클로헥산카르보닐 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.073 g, 0.216 mmol), 1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르복실산 (0.050 g, 0.324 mmol), HBTU (0.123 g, 0.324 mmol) 및 DIPEA (0.151 mL, 0.865 mmol)를 함유하는 DCM (3.6 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (4.8 mg, 5%). LCMS (방법 B): RT = 1.26 분, m/z = 440 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (br d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.31 (br td, 2H), 2.30-2.13 (m, 6H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H).
실시예 57: ( R,S ) - 3-((1-(3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00115
단계 1: ( R,S )-3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노익액시드 : n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.687 mL, 1.72 mmol)을 디이소프로필아민 (0.234 mL, 1.64 mmol)을 함유하는 THF (1.3 mL) 용액에 0°C에서 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3-사이클로부틸프로파노익액시드 (0.1 g, 0.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아이오도메탄 (0.097 mL, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하여 반응을 ?칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 제거하고, 수성층의 pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (0.10 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (br s, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (d, 3H).
단계 2: ( R,S )-3-((1-(3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온: 아민 1 (0.080 g, 0.235 mmol), (R,S)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노익액시드 (상업적으로 얻을 수 있음) (0.063 g, 0.353 mmol), HBTU (0.134 g, 0.353 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.942 mmol)를 함유하는 DCM (4.1 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 조 생성물을 염기성 조건하에 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 mg, 6%). LCMS (방법 B): RT = 1.22 분, m/z = 428 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 8.06 (br t, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.18 (br ddd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.45 (br t, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.65 (p, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 5H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
실시예 58: ( R,S )-3-((1-(3- 사이클로헵틸 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00116
아민 1 (0.061 g, 0.181 mmol), (R,S)--3-사이클로헵틸-2-메틸프로파노익액시드 (0.05 g, 0.271 mmol) (상업적으로 얻을 수 있음), HBTU (0.103 g, 0.271 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.724 mmol)를 함유하는 DCM (3.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (39.5 mg, 46%). LCMS (방법 B): RT = 1.49 분, m/z = 470 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1H), 8.06 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.18 (br ddd, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.44 (br d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.47 (br d, 1H), 3.09 (br t, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 9H), 1.51-1.34 (m, 6H), 1.32-1.11 (m, 4H), 1.08 (t, 3H).
실시예 59: 3 -((1-(3- 사이클로부틸 -2,2- 디메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00117
아민 1 (0.080 g, 0.235 mmol), 3-사이클로부틸-2,2-디메틸프로파노익액시드 (0.074 g, 0.353 mmol), HBTU (0.134 g, 0.353 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.94 mmol)를 함유하는 DCM (4.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (33 mg, 32%). LCMS (방법 B): RT = 1.35 분, m/z = 442 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (br s, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.22 (br dd, 1H), 7.11 (br ddd, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.14 (br d, 2H), 4.05 (q, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.21 (br t, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.21-1.16 (m, 4H), 1.15 (s, 6H).
실시예 60: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((( 1 R, 5 S )-8- 하이드록시 -3-(( R )-3- 페닐부타노일 )-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00118
6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.030 g, 0.082 mmol), (R)-3-페닐부탄산 (0.020 g, 0.12 mmol), HBTU (0.047 g, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.057 mL, 0.328 mmol)를 함유하는 DCM (0.8 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (22 mg, 56%). LCMS (방법 B): RT = 1.37 분, m/z = 476 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 8.10 (dd, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.62 (s, 0.5H), 4.23-4.01 (m, 3H), 3.69 (d, 0.5H), 3.53 (d, 0.5H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.69 (dd, 0.5H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.46 (dd, 0.5H), 1.91-1.46 (m, 5H), 1.34-1.10 (m, 4H).
실시예 61: 3 -((( R )-4- 하이드록시 -2,2-디메틸-1-(( R )-3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 및 3-((( S )-4- 하이드록시 -2,2-디메틸-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00119
단계 1: ( R,S )- tert -부틸 5,5-디메틸-1-옥사-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트 : tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.20 mmol), 트리메틸설포늄 아이오다이드 (1.12 g, 5.50 mmol) 및 60%로 오일에 분산된 소듐 하이드라이드 (0.220 g, 5.50 mmol)를 포함하는 DMSO (4.89 mL + 2.44 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 24 g, 사이클로헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (390 mg, 74%). LCMS (방법 B): RT = 1.39 분, m/z = 142 [M+H-Boc]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72-3.59 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.76 (d, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1,45 (s, 3H).
단계 2: ( R,S )- tert -부틸 4- 하이드록시 -2,2-디메틸-4-((6-옥소-4- 페닐피리미딘 -1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 6-페닐피리미딘-4(3H)-온 (0.162 g, 0.94 mmol), (R,S)- tert-부틸 5,5-디메틸-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (0.25 g, 1.04 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.368 g, 1.13 mmol)를 포함하는 DMF (1.4 mL)를 사용하여 일반적 방법 11에 따라 제조하였다. 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열하여 표제화합물 (0.32 g, 81%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 1.35 분, m/z = 314 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 3H).
단계 3: ( R,S )-3-((4- 하이드록시 -2,2-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-6- 페닐피리미딘 -4(3H)-온 하이드로클로라이드 : (R,S)- tert-부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-4-((6-옥소-4-페닐피리미딘-1(6H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.315 g, 0.762 mmol) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M, 2.7 mL, 10.8 mmol)를 포함하는 DCM (3.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (0.285 g, 정량적), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.63 분, m/z = 314 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 9.00 (br d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 4: 3 -(((R)-4- 하이드록시 -2,2-디메틸-1-((R)-3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 및 3-(((S)-4- 하이드록시 -2,2-디메틸-1-((R)-3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온: 3-((4-하이드록시-2,2-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.050 g, 0.143 mmol), (R)-3-페닐부탄산 (0.035 g, 0.214 mmol), HBTU (0.081 g, 0.214 mmol) 및 DIPEA (0.103 mL, 0.572 mmol)를 함유하는 DCM (1.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물의 혼합물을 수득하였다 (22 mg, 33%). LCMS (방법 B): RT = 1.32 분, m/z = 460 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.41 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.22-1.17 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H).
실시예 62: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00120
중간체 1 (15 mg, 0.026 mmol) 및 4-하이드록시피페리딘 (3.1 mg, 0.031 mmol)을 DMF (0.3 mL) 상에서 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (10.1 mg, 70%). LCMS (방법 B): RT = 1.02 분, m/z = 558 [M+H]+
실시예 63: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00121
중간체 1 (15 mg, 0.026 mmol) 및 피롤리딘 (2.2 mg, 0.031 mmol)을 DMF (0.3 mL) 상에서 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (11.5 mg, 84%). LCMS (방법 B): RT = 1.23 분, m/z = 528 [M+H]+.
실시예 64: ( R )-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00122
중간체 1 (15 mg, 0.026 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4.4 mg, 0.031 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL) 용액을 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.3 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (13 mg, 83%). LCMS (방법 B): RT = 1.23 분, m/z = 600 [M+H]+.
실시예 65: ( R )- N - 사이클로헥실 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00123
중간체 1 (15 mg, 0.026 mmol) 및 사이클로헥실아민 (3.1 mg, 0.031 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL) 용액을 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.3 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석시켰다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (12 mg, 83%). LCMS (방법 B): RT = 1.46 분, m/z = 556 [M+H]+.
실시예 66: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-( 시스 - 2- 페닐사이클로프로판 -1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00124
rac - 시스 -2-페닐사이클로프로판-1-카르복실산 (7.0 mg, 0.043 mmol), HATU (20.6 mg, 0.054 mmol), DIPEA (15.2 μL, 0.087 mmol) 및 (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (12 mg, 0.036 mmol)을 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 59%). LCMS (방법 B): RT = 1.37, 1.46 분, m/z = 476 [M+H]+.
실시예 67: ( R,S ) - 3-((1-(3- 사이클로헥실 -1 H - 피라졸 -4-카르보닐)-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00125
3-사이클로헥실-1H-피라졸-4-카르복실산 (8.3 mg, 0.043 mmol), HATU (20.6 mg, 0.054 mmol), DIPEA (15 μL, 0.087 mmol) 및 ( R,S )-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (12 mg, 0.036 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (4.4 mg, 24%). LCMS (방법 B): RT = 1.28 분, m/z = 508 [M+H]+
실시예 68: ( R,S ) - 6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00126
3-페닐프로파노익액시드 (8.1 mg, 0.054 mmol), HATU (20.6 mg, 0.054 mmol), DIPEA (15.8 μL, 0.091 mmol) 및 (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.045 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (4.4 mg, 21%). LCMS (방법 B): RT = 1.57 분, m/z = 464 [M+H]+.
실시예 69: ( R,S ) - 6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(1-이소부틸 사이클로프로판-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00127
1-이소부틸사이클로프로판-1-카르복실산 (7.6 mg, 0.054 mmol), HATU (20.6 mg, 0.054 mmol), DIPEA (15.8 μL, 0.091 mmol) 및 ( R,S )-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.045mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (6.2 mg, 30%). LCMS (방법 B): RT = 1.57 분, m/z = 456 [M+H]+.
실시예 70: ( R,S ) - 6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(3- 메틸 -3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00128
3-메틸-3-페닐부탄산 (9.6 mg, 0.054 mmol), HATU (20.6 mg, 0.054 mmol), DIPEA (15.8 μL, 0.091 mmol) 및 (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (15 mg, 0.045mmol)을 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (7.2 mg, 33%). LCMS (방법 B): RT = 1.71 분, m/z = 492 [M+H]+.
실시예 71: ( S )-1-((1-(4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00129
(S)-4,4-디플루오로-3-페닐부탄산 (Angew . Chem . Int . Ed., 2013, 52, p14191-14195) (6.2 mg, 0.031 mmol), HATU (12.9 mg, 0.034 mmol), DIPEA (9.1 μL, 0.052 mmol) 및 1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (10 mg, 0.026 mmol)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (6.0 mg, 41%). LCMS (방법 B): RT = 1.80 분, m/z = 566 [M+H]+
실시예 72: 1-((4-하이드록시-1-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00130
1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (5.2 mg, 0.031 mmol), HATU (12.9 mg, 0.034 mmol), DIPEA (9.11 μL, 0.052 mmol) 및 1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (10 mg, 0.026 mmol)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (7.0 mg, 51%). LCMS (방법 B): RT = 1.17 분, m/z = 534 [M+H]+.
실시예 73: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 및 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00131
아민 3 (30 mg, 0.073 mmol), 산 1 (18.6 mg, 0.11 mmol), DIPEA (0.051 mL, 0.29 mmol), HBTU (41.5 mg, 0.109 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 실온에서 48 시간 동안 반응시켜 표제화합물의 혼합물을 수득하였다 (26.2 mg, 64%). LCMS (방법 B): RT = 1.53 분, m/z 564 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 부분입체이성질체와 배좌이성체의 혼합물): δ 7.50 - 7.33 (m, 6H), 6.68 (d, 1H), 5.17 - 4.45 (m, 3H), 4.09 - 3.18 (m, 4H), 3.03 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (d, 1.5H), 2.27 (d, 1.5H), 1.84 - 1.58 (br m, 8H), 1.58 - 0.60 (br m, 20H), 0.30 - 0.19 (m, 2H).
실시예 74: ( R )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00132
소듐 카보네이트 (27.2 mg, 0.26 mmol) 및 (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 0.13 mmol)을1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. (2-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (29.2 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (7.4 mg, 6.41 μmol)를 첨가하고 혼합물을 140℃ 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 11 g KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 17%). LCMS (방법 B): RT = 1.00 분, m/z = 462 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.36 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.25-1.60 (m, 4H), 1.21 (m, 3H).
실시예 75: ( R )- N , N -디에틸-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00133
단계 1: (R)-에틸 1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.45 g, 5.96 mmol) 및 에폭사이드 2 (1.55 g, 5.96 mmol)를 DMF (30 mL)에 용해시키고, 여기에 피리딘 (0.723 mL, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (×3) 및 소금물 (×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (883 mg, 29%). LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 503 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: (R)-에틸 1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (884 mg, 1.76 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시키고, 여기에 소듐 하이드록사이드 (물 중 2 M, 4.40 mL, 8.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반한 후, 2 M 소듐 하이드록사이드 (2 mL)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 물로 희석시켰다. 생성된 용액을 Et2O (×3)로 추출하고 유기 추출물을 제거하였다. 수성층을 2 M HCl(aq)로 ~ pH 4로 산성화시키고 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (738 mg, 88%). LCMS (방법 B): RT = 1.11 분, m/z = 475 [M+H]+.
단계 3: (R)- N,N - 디에틸 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol) 및 DIPEA (0.044 mL, 0.253 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시키고, 여기에 HATU (35.3 mg, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 디에틸아민 (9.59 μL, 0.093 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. Biotage 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하고 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (17.8 mg, 40%). LCMS (방법 B): RT = 1.17 분, m/z = 530 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.70 (d, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.08 - 3.87 (br m, 3H), 3.72 - 3.60 (br m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.57 - 1.19 (br m, 8H), 0.89 - 0.80 (m, 6H).
실시예 76: 3 -((1-(3- 사이클로헥실부타노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00134
(R,S)--3-사이클로헥실부탄산 (7.7 mg, 0.045 mmol), HATU (19 mg, 0.050 mmol), DIPEA (16 μL, 0.091 mmol), 아민 5 (15 mg, 0.045 mmol) 및 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다 (4.6 mg, 21%). LCMS (방법 B): RT = 1.96 분, m/z = 484 [M+H]+.
실시예 77: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00135
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (15 mg, 0.026 mmol)을 DMF (0.3 mL)에 용해시키고, 여기에 모폴린 (2.7 mg, 0.031 mmol)을 함유한 DMF (0.3 mL) 용액을 첨가하고, 이어서 HATU (1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (7.1 mg, 48%). LCMS (방법 B): RT = 1.16 분, m/z = 544[M+H]+.
실시예 78: ( R,S ) - 3-((1-(3- 사이클로헥실프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00136
3-사이클로헥실프로파노익액시드 (7.0 mg, 0.045 mmol), HATU (19 mg, 0.050 mmol), DIPEA (16 μL, 0.091 mmol) 및 아민 5 (15 mg, 0.045 mmol)를 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (5.7 mg, 27%). LCMS (방법 B): RT = 1.87 분, m/z = 470 [M+H]+.
실시예 79: ( R,S )-1-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00137
아민 3 (30 mg, 0.073 mmol), 3-사이클로부틸프로파노익액시드 (14.0 mg, 0.109 mmol), DIPEA (0.051 mL, 0.292 mmol), HBTU (41.5 mg, 0.109 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (34.7 mg, 91%). LCMS (방법 B): RT = 1.32 분, m/z = 522 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 7.73 - 7.66 (br m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.52 (s, 0.5 H), 6.49 (s, 0.5 H), 4.58 - 4.07 (br m, 2H), 3.98 - 3.77 (br m, 1H), 3.77 - 3.50 (br m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 2.93 (br m, 1H), 2.61 (s, 1.5H), 2.37 (s, 1.5H), 2.31 - 2.10 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.31 - 1.11 (br m, 2H) 1.06 - 0.68 (br m, 11H), 0.32 (dd, 1H).
실시예 80: ( R,S ) - 1-((1-(2-에틸헥사노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N- -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00138
(R,S)-2-에틸헥산산 (4.3 mg, 0.026 mmol), HATU (13 mg, 0.034 mmol), DIPEA (10 μL, 0.052 mmol) 및 1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (10 mg, 0.026 mmol)를 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (7.3 mg, 55%). LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 510 [M+H]+.
실시예 81: ( R,S )-6-(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(1- 메틸사이클로헥산 -1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00139
1-메틸사이클로헥산-1-카르복실산 (7.7 mg, 0.045 mmol), HATU (22.5 mg, 0.059 mmol), DIPEA (17 μL, 0.099 mmol) 및 아민 5 (15 mg, 0.049 mmol)를 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (2.0 mg, 24%). LCMS (방법 B): RT = 1.79 분, m/z = 456 [M+H]+.
실시예 82: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((1-(3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00140
3-(4-플루오로페닐)프로파노익액시드 (8.2 mg, 0.049 mmol), HATU (22.5 mg, 0.059 mmol), DIPEA (17 μL, 0.099 mmol) 및 아민 1 (15 mg, 0.049 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (9.2 mg, 42%). LCMS (방법 B): RT = 1.39 분, m/z = 454 [M+H]+.
실시예 83: ( R,S ) - 3-((1-(3- 사이클로프로필프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00141
3-사이클로프로필프로파노익액시드 (5.1 mg, 0.045 mmol), HATU (19 mg, 0.050 mmol), DIPEA (16 μL, 0.091 mmol) 및 아민 5 (15 mg, 0.045 mmol)를 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (5.0 mg, 26%). LCMS (방법 B): RT = 1.51 분, m/z = 428 [M+H]+.
실시예 84: 1-((1-(2,2-디메틸부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00142
2,2-디메틸부탄산 (3.5 mg, 0.026 mmol), HATU (13 mg, 0.034 mmol), DIPEA (10 μL, 0.052 mmol) 및 1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (10 mg, 0.026 mmol)를 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (8.4 mg, 67%). LCMS (방법 B): RT = 1.15 분, m/z = 482[M+H]+.
실시예 85: ( R )- N -(2-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아마이드
Figure pct00143
단계 1: (R)-6-(2- 아미노페닐 )-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: (R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (30 mg, 0.077 mmol), (2-아미노페닐)보론산 하이드로클로라이드 (20.01 mg, 0.115 mmol), 소듐 카보네이트 (20.4 mg, 0.192 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl-2 (6.6 mg, 7.69 μmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.25 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 150°C 마이크로웨이브에서 15 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 87%). LCMS (방법 B): RT = 1.17 분, m/z = 447 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(2-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아마이드: (R)-6-(2-아미노페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (30 mg, 0.067 mmol), 아세트산 (4.62 μL, 0.081 mmol), DIPEA (0.023 mL, 0.134 mmol), HBTU (38.2 mg, 0.101 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (12.6 mg, 38%). LCMS (방법 B): RT = 1.17 분, m/z = 489 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO--d 6): δ 10.68 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (br d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.50 (td, 1H), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.77 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.14-3.94 (br m, 3H), 3.79-3.68 (br m, 1H), 3.37-3.18 (br m, 2H), 3.03-2.92 (br td, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.65-1.23 (br m, 7H).
실시예 86: ( R )-5-(4-( 아미노메틸 )페닐)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00144
단계 1: (R)- tert -부틸 4-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질카바메이트: (R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (30 mg, 0.059 mmol), 4-(N-Boc-아미노메틸)페닐보론산 (22.2 mg, 0.088 mmol), 소듐 카보네이트 (8.3 mg, 0.079 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 물 (0.2 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (3.4 mg, 2.9 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150°C 마이크로웨이브에서 20 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-Sil, 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (11 mg, 29%). LCMS (방법 B): RT = 1.42 분, m/z = 636 [M+H]+.
단계 2: (R)-5-(4-( 아미노메틸 )페닐)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: (R)-tert-부틸 4-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤질카바메이트 (11 mg, 0.017 mmol)를 함유한 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (6 mg, 65%). LCMS (방법 B): RT = 0.93 분, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.59 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.52 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.25-6.90 (m, 14H), 6.48 (s, 1H), 4.20-3.78 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H), 1.62-1.10 (m, 6H), 0.90-0.75 (m, 1H).
실시예 87: ( R )-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00145
단계 1: tert -부틸 4- 하이드록시 -4-((5-( 이소프로필(메틸)카바모일 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((4-클로로-5-(이소프로필(메틸)카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 1.86 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL), 페닐보론산 (339 mg, 2.78 mmol), 소듐 카보네이트 (2 M in 물, 1.86 mL, 3.71 mmol), 물 (2.4 mL) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(76 mg, 0.093 mmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 반응물을 120℃ 마이크로웨이브에서 45 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (730 mg, 81%). LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 428 [M+H-tBu]+.
단계 2: 1 -((4- 하이드록시피페리딘 -4-일) 메틸 )-N-이소프로필-N- 메틸 -6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: tert-부틸 4-하이드록시-4-((5-(이소프로필(메틸)카바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (730 mg, 1.51 mmol), DCM (6 mL) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (448 mg, 77%). LCMS (방법 B): RT = 0.67 분, m/z = 384 [M+H]+
단계 3: (R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드:
(R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노익액시드 (산 1) (26.6 mg, 0.156 mmol), 1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (40 mg, 0.104 mmol), HBTU (59.3 mg, 0.156 mmol) 및 DIPEA (0.055 mL, 0.313 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (38 mg, 68%). LCMS (방법 B): RT = 1.38 분, m/z = 536 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 7.80 (d, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 4.65 (m, 0.5H), 4.33-4.05 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (m, 0.5H), 3.51 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.73 (s, 1.5H), 2.49 (s, 1.5H), 1.81-1.53 (m, 10H), 1.37-0.80 (m, 15H), 0.44 (m, 1H).
실시예 88: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00146
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), HATU (35.3 mg, 0.093 mmol), DIPEA (0.044 mL, 0.253 mmol) 및 피페리딘 (9.2 μL, 0.093 mmol)을 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (32 mg, 70%). LCMS (방법 B): RT = 1.20 분, m/z = 542 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 , 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.77 (s, 0.4 H, 배좌이성체 A), 7.72 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.39-7.14 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 4.32-3.84 (m, 3H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.28-2.86 (m, 5H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H), 1.73-1.19 (m, 11H), 1.03-0.86 (m, 1H), 0.68 (s, 1H).
실시예 89: ( R )-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필-4-(2-메톡시페닐)- N -메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00147
(2-메톡시페닐)보론산 (23.4 mg, 0.154 mmol), (R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (50 mg, 0.102 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 2 M 소듐 카보네이트 (0.113 mL, 0.225 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4.3 mg, 5.1 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (4 mg, 7%). LCMS (방법 B): RT = 1.16 분, m/z = 560 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.65 (m, 1H), 7.39-6.95 (m, 9H), 6.30 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.12-3.83 (m, 3H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 4H), 1.59-1.10 (m, 7H), 1.05-0.76 (m, 5H), 0.61-0.48 (m, 1H).
실시예 90: ( R )-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00148
(2-플루오로페닐)보론산 (21.5 mg, 0.154 mmol) 및 (R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (50 mg, 0.102 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 89의 방법에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (7.5 mg, 13%). LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 548 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 7.74 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38-7.16 (m, 8H), 6.44 (d, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.42 (br s, 0.5 H), 4.12-3.81 (m, 3.5H), 3.68 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 5H), 1.55-1.17 (m, 7H), 1.11-0.72 (m, 6H).
실시예 91: ( R )-1'-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4'-페닐-[2,3'-바이피리딘]-6'(1' H )-온
Figure pct00149
단계 1: (6- 클로로 -4- 페닐피리딘 -3-일) 보론산 : 5-브로모-2-클로로-4-페닐피리딘 (0.5 g, 1.86 mmol)을 무수 THF (15 mL)에 용해시키고, -78°C로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (0.89 mL, 2.23 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응물을 -78°C에서 20분 동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (0.87 mL, 3.72 mmol)를 신속하게 첨가하고, 상기 혼합물을 -78°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ?칭시키고, 반응물을 실온으로 가온시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 5% 소듐 하이드록사이드 수용액를 사용하여 pH를 10으로 조정하고, 용액을 디에틸 에테르로 세척하였다. 48% HBr을 사용하여 pH를 4로 조정하였다. 침전된 고체를 소결 깔대기에 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 수득하였다 (0.23 g, 52%), LCMS (방법 B): RT = 0.92 분, m/z = 234 [M+H]+.
단계 2: 6 '- 클로로 -4'-페닐-2,3'- 바이피리딘 : 2-브로모피리딘 (0.041 mL, 0.43 mmol), (6-클로로-4-페닐피리딘-3-일)보론산 (50 mg, 0.214 mmol) 및 소듐 카보네이트 (45.4 mg, 0.43 mmol)를1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2를 5 분 동안 버블링시킴으로써 탈 가스시킨 다음 Pd(Ph3P)4 (12.4 mg, 10.7 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃ 마이크로웨이브에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (48 mg, 84%). LCMS (방법 B): RT = 1.24 분, m/z = 267 [M+H]+.
단계 3: 4 '-페닐-[2,3'- 바이피리딘 ]- 6'(1'H )-온: 6'-클로로-4'-페닐-2,3'-바이피리딘 (50 mg, 0.187 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 소듐 하이드록사이드 (52.5 mg, 1.31 mmol)를 함유하는 물 (0.5 mL)에 첨가하였다. 반응물을 130℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (45 mg, 97%). LCMS (방법 B): RT = 0.66 분, m/z = 249 [M+H]+.
단계 4: (R)-1'-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4'-페닐-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온: 4'-페닐-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온 (45 mg, 0.181 mmol), 에폭사이드 2 (51.7 mg, 0.199 mmol) 및 세슘 카보네이트 (118 mg, 0.362 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (11.5 mg, 13%). LCMS (방법 B): RT = 1.10 분, m/z = 508 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d- 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.51 (tdd, 1H), 7.95 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.89 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.62 (td, 1H), 7.39-7.11 (m, 11H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 3H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.77-1.19 (m, 6H), 1.02-0.87 (m, 1H).
실시예 92: 1 -((1-(3- 사이클로헥실프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00150
3-사이클로헥실프로파노익액시드 (24.4 mg, 0.156 mmol), 1-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (40 mg, 0.104 mmol), HATU (35.2 mg, 0.093 mmol) 및 DIPEA (0.059 mL, 0.337 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (29 mg, 53%). LCMS (방법 B): RT = 1.33 분, m/z = 522 [M+H]+.¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 7.80 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 4.62 (m, 0.5H), 4.30-4.04 (m, 3H), 3.76-3.58 (m, 1.5H), 3.49 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.72 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.47 (m, 2H), 1.83-1.48 (m, 11H), 1.39-1.17 (m, 5H), 1.15-0.79 (m, 6H), 0.44 (m, 1H).
실시예 93: ( R )- tert -부틸 4-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00151
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (17.3 mg, 0.093 mmol), DIPEA (0.04 mL, 0.253 mmol) 및 HBTU (35 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 40-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (35 mg, 65%). LCMS (방법 B): RT = 1.28 분, m/z = 643 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.70 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.65 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.27-7.03 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.18-3.72 (m, 3H), 3.65-3.30 (m, 4H), 3.12-2.74 (m, 6H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.60-1.12 (m, 16H), 0.94-0.74 (m, 1H).
실시예 94: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00152
(R)-tert-부틸 4-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.047 mmol) 및 TFA (0.5 mL)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH, 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 40%). LCMS (방법 B): RT = 0.71 분, m/z= 543 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다 A:B = 1:1): δ 7.73 (s, 0.5H, 배좌이성체 A), 7.70 (s, 0.5H, 배좌이성체 B), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.17-3.82 (m, 3H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.29-2.71 (m, 8H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.44-2.20 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 1H), 1.58-1.10 (m, 7H).
실시예 95: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00153
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 여기에 HATU (35.3 mg, 0.093 mmol) 이어서 DIPEA (0.044 mL, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 디메틸아민 (THF 중 2 M, 0.046 mL, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 용액 1 mL를 추가로 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 50-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 24%). LCMS (방법 B): RT = 1.04 분, m/z = 502 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.69 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.63 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.27-7.03 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.18-3.76 (m, 3H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.12-2.80 (m, 3H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.55-2.32 (m, 4H), 1.61-1.11 (m, 6H), 0.90-0.72 (m, 1H).
실시예 96: ( R )-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-( p -톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00154
p-톨릴보론산 (16.7 mg, 0.123 mmol), (R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (40 mg, 0.082 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 소듐 카보네이트 (2 M in 물, 0.082 mL, 0.164 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.5 mg, 4.10 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 반응물을 130℃의 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (5 mg, 11%). LCMS (방법 B): RT = 1.27 분, m/z = 544 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 배좌이성체(conformer) 혼합물로 나타난다): δ 7.72 (m, 1H), 7.41-7.16 (m, 9H), 6.59 (m, 1H), 3.82-4.29 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 1H), 2.86-2.48 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.71-0.74 (m, 12H), 0.44 (m, 1H).
실시예 97: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)- N -메톡시- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00155
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.7 mg, 0.110 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.337 mmol) 및 HBTU (35 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (22 mg, 50%). LCMS (방법 B): RT = 1.23 분, m/z = 518 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 이 화합물은 배좌이성체(conformer) 혼합물로 나타난다): δ 7.85 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.43 (d, 3H), 3.31-3.11 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.59-1.12 (m, 7H).
실시예 98: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00156
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (25 mg, 0.049 mmol), 페닐보론산 (8.98 mg, 0.074 mmol), 소듐 카보네이트 (10.4 mg, 0.098 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 물 (0.200 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (2.8 mg, 2.45 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 10 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (14.5 mg, 58%). LCMS (방법 B): RT = 1.39 분, m/z = 507 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 약 1:1):δ 7.71 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.09-7.36 (m, 15H), 6.61 (s, 1H), 4.29-3.72 (m, 4H), 3.27-2.73 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.74-1.23 (m, 6H), 0.95 (s, 1H).
실시예 99: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-[3,3'-바이피리딘]-6(1 H )-온
Figure pct00157
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 0.039 mmol), 피리딘-3-일보론산 (7.2 mg, 0.059 mmol), 소듐 카보네이트 (8.3 mg, 0.078 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 물 (0.200 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (2.3 mg, 1.95 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 10 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (4 mg, 20%). LCMS (방법 B): RT = 0.98 분, m/z = 508 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.40 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.74 (s, 0.6 H, 배좌이성체 B), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.41-7.10 (m, 11H), 6.64 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 3H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.68-2.48 (m, 1H), 1.75-1.20 (m, 6H), 1.06-0.84 (m, 1H).
실시예 100: ( R )-5-(3-( 아미노메틸 )페닐)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00158
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (30 mg, 0.059 mmol), 3-(아미노메틸)벤젠보론산 하이드로클로라이드 (16.6 mg, 0.088 mmol), 소듐 카보네이트 (19.2 mg, 0.18 mmol), 물 (0.2 mL), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (1.5 mg, 2.9 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 20 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (12 mg, 38%). LCMS (방법 B): RT = 1.01 분, m/z = 536 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.73 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.67 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.36-7.07 (m, 13H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.33-3.89 (m, 3H), 3.81-3.60 (m, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.13-2.90 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 1H), 1.74-1.26 (m, 6H), 1.05-0.86 (m, 1H).
실시예 101: ( R )-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00159
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol),N-메틸프로판-2-아민 (0.012 mL, 0.118 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.337 mmol) 및 HBTU (38 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (22 mg, 46%). LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 530 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, 1:1): δ 7.62 (dd, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.27-7.02 (m, 5H), 6.49 (d, 1H), 4.51 (h, 0.5H) 4.19-3.71 (m, 3H), 3.64-3.49 (m, 1.5H), 3.19-3.02 (m, 2H), 3.00-2.79 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 2.5H), 2.54-2.29 (m, 2.5H), 1.60-1.13 (m, 7H), 1.04-0.46 (m, 4.5H), 0.39-0.23 (m, 1.5H).
실시예 102: ( R )-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-( m -톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00160
단계 1: (R)-4- 클로로 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 에폭사이드 2 (410 mg, 1.58 mmol), 4-클로로-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (329 mg, 1.44 mmol) 및 DIPEA (0.377 mL, 2.16 mmol)를 포함하는 DMF (6 mL) 용액을 70°C에서 2 일 동안 가열하였다. 세슘 카보네이트 (703 mg, 2.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2 시간 더 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 소금물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 15-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (314 mg, 45%). LCMS (방법 B): RT = 1.06 분, m/z = 488 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(m-톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드:
m-톨릴보론산 (16.7 mg, 0.123 mmol), (R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (40 mg, 0.082 mmol), 소듐 카보네이트 (물 중 2 M, 0.082 mL, 0.164 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.5 mg, 4.10 μmol)를 함유하는 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 130℃의 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (9 mg, 20%). LCMS (방법 B): RT = 1.28 분, m/z = 544 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 배좌이성체(conformer) 혼합물로 나타난다): δ 7.76 (d, 0.4H), 7.70 (d, 0.6H), 7.40-7.15 (m, 9H), 6.60 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 0.6H), 4.31-3.83 (m, 3H), 3.77-3.61 (m, 1.4H), 3.29-3.14 (m, 2H overlapping solvent), 3.13-2.92 (m, 1H), 2.87-2.43 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.73-1.25 (m, 7H), 1.15-0.70 (m, 4.6H), 0.45 (s, 1.4H).
실시예 103: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00161
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (25 mg, 0.049 mmol), 피리미딘-5-일보론산 (9.1 mg, 0.074 mmol), 소듐 카보네이트 (10.4 mg, 0.098 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 물 (0.2 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (2.9 mg, 2.5 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 10 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (4 mg, 16%). LCMS (방법 B): RT = 1.06 분, m/z = 509 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 9.00 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.87 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.82 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.45-7.14 (m, 10H), 6.65 (s, 1H), 4.32-3.94 (m, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 1H), 1.76-1.28 (m, 6H), 1.09-0.95 (m, 1H).
실시예 104: ( R )- N -( 사이클로프로필메틸 )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00162
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), (아미노메틸)사이클로프로판하이드로클로라이드 (11.8 mg, 0.11 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.337 mmol) 및 HBTU (35 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (25 mg, 56%). LCMS (방법 B): RT = 1.34 분, m/z = 528 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 이 화합물은 배좌이성체(conformer) 혼합물로 나타난다): δ 8.03 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.00-3.75 (m, 3H), 3.64-3.48 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.50-1.04 (m, 7H), 0.80-0.67 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 2H), 0.04- -0.06 (m, 2H).
실시예 105: ( R )- N - 벤질 -1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00163
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), N-메틸벤질아민 (0.014 mL, 0.11 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.337 mmol) 및 HBTU (35 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (41 mg, 84%). LCMS (방법 B): RT = 1.46 분, m/z = 578 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (m, 1H), 7.55-7.12 (m, 13H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.56 (m, 5H), 1.59-1.16 (m, 7H).
실시예 106: ( R )-2-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure pct00164
단계 1: 2-(6-클로로-4-페닐피리딘-3-일)벤조니트릴:
2-브로모벤조니트릴 (78 mg, 0.428 mmol), 6-클로로-4-페닐피리딘-3-일)보론산 (50 mg, 0.214 mmol), 소듐 카보네이트 (45.4 mg, 0.428 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 물 (0.2 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (12.4 mg, 10.7 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브에서 20 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (50 mg, 80%). LCMS (방법 B): RT = 1.42 분, m/z = 291 [M+H]+.
단계 2: 2 -(6-옥소-4-페닐-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)벤조니트릴: 2-(6-클로로-4-페닐피리딘-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 0.172 mmol)을 함유한 아세트산 (2 mL, 34.9 mmol) 및 물 (0.5 mL) 용액을 64 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액에 용해시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 표제화합물을 수득하였으며 (46 mg, 98%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 B): RT = 0.95 분, m/z = 273 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴: 에폭사이드 2 (46 mg, 0.177 mmol), 2-(6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴 (48.3 mg, 0.177 mmol) 및 DIPEA (0.046 mL, 0.27 mmol)를 함유하는 DMF (2 mL) 용액을 80°C에서 16 시간 동안 가열하였다. 세슘 카보네이트 (116 mg, 0.355 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM (×2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 이어 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (5 mg, 5%). LCMS (방법 B): RT = 1.30 분, m/z = 532 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 7.82 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.74 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.36-7.07 (m, 10H), 6.67 (s, 1H), 4.33-3.87 (m, 3H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.68-2.46 (m, 1H), 1.77-1.23 (m, 6H), 1.06-0.89 (m, 1H).
실시예 107: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)- N -메틸-6-옥소- N ,4-디페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00165
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), HBTU (35.2 mg, 0.093 mmol), DIPEA (0.059 mL, 0.337 mmol) 및 N-메틸아닐린 (0.012 mL, 0.110 mmol)을 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 40-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 21%). LCMS (방법 B): RT = 1.36 분, m/z = 564 [M+H]+ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 이 화합물은 배좌이성체(conformer) 혼합물로 나타난다): δ 7.92 (d, 1H), 7.60-7.94 (m, 13H), 6.55-6.33 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.12-3.85 (m, 3H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.53-1.11 (m, 7H).
실시예 108: 3 -(1-(1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00166
아민 2 (40 mg, 0.12 mmol), 산 1 (30.4 mg, 0.18 mmol), DIPEA (0.083 mL, 0.48 mmol) 및 HBTU (68 mg, 0.18 mmol)를 함유하는 DCM (2.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반한 후, 물 (2.2 mL)을 첨가하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 11 g KP-NH 칼럼, 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (22.0 mg, 41%). LCMS (방법 B): RT = 1.43 분, m/z = 452 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.52 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.29-4.04 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.37-3.12 (m, 1H), 2.97-2.71 (m, 2H), 1.79-1.29 (m, 11H), 1.28-1.01 (br m, 7H), 1.00-0.89 (m, 3H), 0.88-0.72 (m, 2H).
실시예 109: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00167
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (20 mg, 0.039 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (12.3 mg, 0.059 mmol) , 소듐 카보네이트 (8.3 mg, 0.078 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL), 물 (0.200 mL) 및 Pd(Ph3P)4 (2.3 mg, 1.95 μmol)를 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 10 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (4 mg, 20%). LCMS (방법 B): RT = 1.09 분, m/z = 511 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ7.63 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 7.57 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.34-7.04 (m, 11H), 6.93 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.19-3.75 (m, 3H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 1H), 1.62-0.80 (m, 7H).
실시예 110: ( R ) - 3-((1-(2-( 사이클로헥실메틸 ) 펜트 -4- 에노일 )-4- 하이드록시피페리딘 -4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00168
아민 1 (40 mg, 0.12 mmol), 산 2 (39 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.092 mL, 0.525 mmol) 및 HBTU (75 mg, 0.20 mmol)를 함유하는 DCM (2.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (15.1 mg, 27%). LCMS (방법 B): RT = 1.46 분, m/z = 482 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.17 (s, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81-5.66 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 2H), 4.47 (t. br, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.88-3.75 (m, br, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, br, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.77-1.47 (m, br, 8H), 1.35-1.05 (br m, 6H), 0.96-0.78 (br m, 3H).
실시예 111: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00169
(R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (25 mg, 0.049 mmol), 트리메틸보록신 (0.014 mL, 0.098 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (20.4 mg, 0.147 mmol)를 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.0 mg, 2.45 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉한 후 85°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석시켰다. 용액을 DCM (×3)으로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Biotage 상 분리기) 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (13.8 mg, 63%). LCMS (방법 B): RT = 1.23 분, m/z = 445 [M+H]+.
실시예 112: ( R )-6-(1,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-3-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00170
(R)-6-클로로-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (20 mg, 0.051 mmol), 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (17.1 mg, 0.077 mmol), 소듐 카보네이트 (10.9 mg, 0.103 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.0 mg, 2.56 μmol)를 함유하는 1,4-디옥산 (500 μL) 및 물 (200 μL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 혼합물을 150℃의 마이크로웨이브에서 10 분 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (11.4 mg, 49%). LCMS (방법 B): RT = 0.93 분, m/z = 450 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4, 이 화합물은 두 개의 배좌이성체(conformer)로 나타난다, A:B = 2:3): δ 8.34 (s, 0.4H, 배좌이성체 A), 8.30 (s, 0.6H, 배좌이성체 B), 7.40-7.16 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.30-3.82 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.71-1.28 (m, 6H), 0.97-0.83 (m, 1H).
실시예 113: 3 -((( 1 R ,5 S )-3-(3- 사이클로헥실프로파노일 )-8- 하이드록시 -3- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00171
6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (0.030 g, 0.082 mmol), 3-사이클로헥실프로파노익액시드 (0.019 g, 0.123 mmol), DIPEA (0.057 mL, 0.328 mmol) 및 HBTU (0.047 g, 0.123 mmol)를 함유하는 DCM (0.8 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (21 mg, 55%). LCMS (방법 B): RT = 1.53 분, m/z = 468 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.40 (br dd, 1H), 3.27 (d, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 5H), 0.95-0.84 (m, 2H).
실시예 114: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00172
반응 튜브에 (R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (25 mg, 49.1 μmol), 시안화아연 (11.5 mg, 98.1 μmol) 및 DMF (0.5 mL)를 넣고, N2를 5 분 동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 5.89 μmol)를 첨가하고 반응물을 95℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 추가로 시안화아연 (11.5 mg, 98.1 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 5.89 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 3 일 동안 가열하였다. 추가의 Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 5.89 μmol)를 혼합물에 첨가하고 반응물을 95℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4OH(aq) (20 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 4 g, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 GraceResolv 실리카 4 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (6.3 mg, 28%). LCMS (방법 B): RT = 1.19 분, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.39 - 8.25 (m, 1H), 7.73 - 7.39 (m, 5H), 7.39 - 7.14 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 1H), 1.68 - 1.24 (m, 6H), 0.98 - 0.82 (m, 1H).
실시예 115: ( R )-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -(2-하이드록시에틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00173
(R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.084 mmol), 2-하이드록시에틸아민 (6.7 mg, 0.110 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.337 mmol) 및 HBTU (35 mg, 0.093 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (14 mg, 32%). LCMS (방법 B): RT = 0.96 분, m/z = 518 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.10-3.84 (m, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 4H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.59-1.11 (m, 7H).
실시예 116: 1 -((4- 하이드록시 -1-(( R )-3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 메틸 )-5-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00174
중간체 1 (15 mg, 0.026 mmol) 및 (S)-2-메틸피롤리딘 (2.64 mg, 0.031 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL) 용액을 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (0.3 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (11 mg, 78%). LCMS (방법 A): RT = 1.33 분, m/z = 542 [M+H]+.
실시예 117: ( R )-1-((4- 하이드록시 -1-(3- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00175
중간체 1 (15 mg, 0.026 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (3.6 mg, 0.031 mmol) 을 함유하는 DMF (0.6 mL) 용액을 BioShake IQ를 사용하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (0.3 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조시키고 (Biotage 상 분리기), 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 68%). LCMS (방법 A): RT = 1.05 분, m/z = 572 [M+H]+.
실시예 118: 3 -((1-(2-( 사이클로헥실메틸 ) 부타노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00176
2-(사이클로헥실메틸)부탄산 (8.3 mg, 0.043 mmol), HATU (20.6 mg, 0.054 mmol), DIPEA (15 μL, 0.087 mmol) 및 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (12 mg, 0.036 mmol)을 함유하는 DMF (0.6 mL)를 사용하여 일반적 방법 12에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (6 mg, 33%). LCMS (방법 A): RT = 2.01 분, m/z = 498 [M+H]+.
실시예 119: 3-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00177
단계 1: tert -부틸 10-((4-(2- 플루오로페닐 )-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-10- 하이드록시 -7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: 6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (65.2 mg, 0.343 mmol), tert-부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.44.43]도데칸-10-카르복실레이트 (에폭사이드 6) (110 mg, 0.411 mmol) 및 세슘 카보네이트 (145 mg, 0.446 mmol)를 함유하는 DMF (2 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 90°C에서 16 시간 동안 반응시켰다. 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 1:1 슬러리로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (90 mg, 57%). LCMS (방법 B): RT = 1.47 분, m/z = 402 [M-부텐+H]+.
단계 2: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 : tert-부틸 10-((4-(2-플루오로페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (90 mg, 0.20 mmol) 및 하이드로젠 클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M, 0.69 mL, 2.75 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 9에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였으며 (75 mg, 97%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:3-((7-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온:
6-(2-플루오로페닐)-3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.063 mmol), 산 1 (17 mg, 0.095 mmol), HBTU (0.036 g, 0.095 mmol) 및 DIPEA (0.033 mL, 0.19 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 4 g, 사이클로헥산 중 20-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (22 mg, 68%). LCMS (방법 B): RT = 1.62 분, m/z = 510 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.21 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.02 (m, 20H), 1.00 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.76 (m, 2H).
실시예 120: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00178
Prepared according to using
산 4(20 mg, 39.3 μmol), N-메틸프로판-2-아민 (8 μL, 78.6 μmol), HBTU (22.4 mg, 59.0 μmol) 및 DIPEA (10 μL, 59.0 μmol)를 함유하는 DCM (0.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 실온에서 3일간 반응시켜 표제화합물을 흰색 고체로서 수득하였다 (9.0 mg, 40%). LCMS (방법 B): RT = 1.54 분, m/z = 564 [M+H]+ . 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.32 (m, 6H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 0.25H), 4.84 - 4.44 (m, 2.75H), 4.08 - 3.17 (m, 4H), 3.04 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 1.5H), 2.27 (br d, 1.5H), 1.86 - 1.60 (m, 6H), 1.54 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 0.60 (m, 21.5H), 0.29 - 0.20 (m, 1.5H).
실시예 121: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00179
DIPEA (0.052 mL, 0.295 mmol)를 산 4 (50.0 mg, 0.0983 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M) (0.098 mL, 0.197 mmol) 및 HATU (44.9 mg, 0.118 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (2.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 DCM 및 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 KP-NH 11 g 컬럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결 건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (42.5 mg, 80%). LCMS (방법 A): RT = 1.52 분, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (d, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 6.45 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.15-3.35 (m, 2H), 3.26 (apparent t, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H, 겹쳐진 용매 피크), 1.79-1.40 (m, 7H), 1.30-0.71 (m, 18H).
실시예 122: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00180
에틸 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (아민 7, 단계 2)의 키랄 분리, 유사 부분입체이성질체인1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산을 제조하기 위한 산 4의 단계 및 실시예 121의 부분입체이성질체 제조를 위해 기재된 유사 커플링 반응에 의해 첫 번째로 용리된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 121과 동일한 방법으로 제조하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): RT = 1.51 분, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (s, 1H), 7.47-7.20 (m, 5H), 6.45 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.06-3.66 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H, 겹쳐진 용매 피크), 1.80-1.37 (m, 7H), 1.30-0.75 (m, 18H).
실시예 123: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00181
산 4 (20 mg, 39.3 μmol), 피롤리딘 ( 6.5μL , 78.6 μmol ), HBTU (22.4 mg, 59.0 μmol) 및 DIPEA (10 μL, 59.0 μmol)를 함유하는 DCM (0.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 5에 따라 실온에서 3일간 반응시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.2 mg, 23%). LCMS (방법 B): RT = 1.46 분, m/z = 562 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.39 (m, 6H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 0.5H), 4.73 (br d, 0.5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.51 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.78 (br d, 1H), 3.62 (br d, 0.5H), 3.50-3.26 (m, 3H), 3.23 (br d, 0.5H), 3.03-2.65 (m, 3H), 1.85-1.60 (m, assume 8H, overlapping solvent), 1.51-1.34 (m, 3H), 1.30-1.00 (m, 16H), 0.93-0.78 (m, 2H).
실시예 124: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00182
단계 1: tert -부틸 4-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: DIPEA (0.26 mL, 1.47 mmol)를 산 3 (250 mg, 0.492 mmol), tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트 (91.5 mg, 0.492 mmol) 및 HATU (224 mg, 0.589 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 및 추가의 DCM을 첨가하였다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, DCM (x2)을 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; DCM 중 0-10%, MeOH)로 정제하여 조 표제화합물을 담황색 오일로서 수득하였고 (451 mg, >100%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.78 분, m/z = 677 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((S)-1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: TFA (2.0 mL, 26.0 mmol)를 tert-부틸 4-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (assumed 333 mg, 0.492 mmol)를 포함하는 교반된 DCM (2.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고 남은 잔류물을 MeOH 용액에서 미리 평형화된 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고 7 N 암모니아 용액을 함유한 MeOH 용액을 사용하여 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결 건조하여 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온을 수득하였다 (180 mg, 백색 고체). 등용매 조건을 갖는 Chiralpak AS-H (20 mm x 250 mm, 5 ㎛) 컬럼을 사용한 키랄성 초임계 유체 크로마토그래피로 부분 입체이성질체의 혼합물을 분리하였다: 25:75 MeOH/CO2 (0.1% v/v NH3). 첫 번째로 용출된 샘플을 동결 건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (54.8 mg, 19%). LCMS (방법 A): RT = 1.03 분, m/z = 577 [M+H]+. 키랄 순도 (방법 C): RT = 2.29 분, 99.8%ee. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (br s, 1H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.49-6.40 (m, 1H), 5.06-4.74 (m, 1H), 4.54-4.28 (m, 1H), 4.17-3.35 (m, 3H), 3.31-2.23 (m, 10H, 겹쳐진 용매 피크), 1.95-1.39 (m, 8H), 1.31-0.71 (m, 18H).
실시예 125: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00183
표제화합물을 실시예 124의 단계 2에 기재된 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온의 키랄 크로마토그래피로부터 두 번째로 용출된 화합물로서 분리하였다. 상기 물질을 동결 건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (54.1 mg, 19%). LCMS (방법 A): RT = 1.00 분, m/z = 577 [M+H]+. 키랄 순도 (방법 C): RT = 2.87 분, 99.6%ee. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (br s, 1H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.07-4.73 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.08-3.35 (m, 3H), 3.31-2.20 (m, 10H, 겹쳐진 용매 피크), 2.04-1.37 (m, 8H), 1.33-0.61 (m, 18H).
실시예 126: 3 -((1-(2-( 사이클로헥실옥시 ) 프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00184
아민 5 (25 mg, 75.4 μmol), 2-(사이클로헥실옥시)프로파노익액시드 (14.3 mg, 83.0 μmol), HATU (34.4 mg, 90.5 μmol) 및 DIPEA (40 μL, 0.226 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (23 mg, 62%). LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 486 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 4.14 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.41 - 2.74 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 1.90 - 1.41 (m, 6H), 1.36 - 0.90 (m, 15H).
실시예 127: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00185
단계 1: 1 -((7-( tert - 부톡시카르보닐 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 세슘 카보네이트 (183 mg, 0.56 mmol)를 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (68.7 mg, 0.45 mmol) (상업적으로 얻을 수 있음) 및 tert-부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.44.43]도데칸-10-카르복실레이트 (에폭사이드 6) (100 mg, 0.37 mmol)를 함유하는 교반된 DMF (1.0 mL) 용액에 질소하의 실온에서 첨가하였다. 온도를 80℃로 올렸다. 50 시간 후, 불완전한 반응으로 인해 온도를 100℃로 증가시켰다. 추가로 24 시간 후, 반응 혼합물을 1:1의 소금물/물 및 디에틸에테르로 희석하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하였다. 수성층을 2 M HCl (aq) 용액을 사용하여 산성화시켜, 백색 침전이 생성되도록 하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 진탕시킨 후 침전시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추가의 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액으로 세척하였다. 수성상을 pH 1-2로 신중하게 산성화시키고 EtOAc (x3)를 사용하여 추출하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (90.8 mg, 60%). LCMS (방법 A): RT = 1.26 분, m/z = 407 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 10-((5-( 디메틸카바모일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10- 하이드록시 -7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)를 1-((7-(tert-부톡시카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (90.8 mg, 0.22 mmol), THF 중의 2 M 디메틸아민 (0.17 mL, 0.34 mmol) 및 HATU (84.9 mg, 0.22 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 DCM과 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 24 g Grace 컬럼 (사이클로 헥산중 0-100% EtOAc; 이어서 DCM 중 0-5% MeOH)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (76.9 mg, 79%). LCMS (방법 A): RT = 1.22 분, m/z = 434 [M+H]+.
단계 3: 1 -((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )- N,N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 tert-부틸 10-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (76.9 mg, 0.18 mmol)를 함유한 교반된 DCM (2.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 미리 평형화된 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고, 7 N 암모니아가 포함된 MeOH를 사용하여 용리시켰다. 용리된 용액을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였고 (62.5 mg, >100%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.40 분, m/z = 334 [M+H]+.
단계 4: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: DIPEA (0.021 mL, 0.12 mmol)를1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (20.0 mg, 0.060 mmol), 산 1 (10.2 mg, 0.060 mmol) 및 HATU (27.4 mg, 0.072 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 질소하의 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액으로 희석하고 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25.7 mg, 88%). LCMS (방법 A): RT = 1.46 분, m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.74-4.52 (m 1H), 3.90-2.78 (m, 11H, 겹쳐진 용매 피크), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.77-0.75 (m, 26H).
실시예 128: 1-((1-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00186
아민 6 (20 mg, 47.6 μmol), 산 5 (9.6 mg, 57.2 μmol), HATU (22 mg, 57.2 μmol), DIPEA (33 μL, 0.191 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 냉동건조 후 무색의 고체로서 수득하였다 (15.2 mg, 62%). LCMS (방법 A): RT = 1.41 분, m/z = 508 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 0.6H), 3.86 - 3.63 (m, 2.4H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.47 (m, 6H), 1.39 - 1.10 (m, 3H), 1.06 - 0.87 (m, 8H).
실시예 129: 1-((1-(( R )-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00187
아민 6 (20 mg, 47.6 μmol), 산 6 (8.4 mg, 57.2 μmol), HATU (22 mg, 57.2 μmol), DIPEA (33 μL, 0.191 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 고체 (냉동건조 후)로서 수득하였다 (15.1 mg, 63%). LCMS (방법 A): RT = 1.38 분, m/z = 494 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 5H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 0.6H), 3.85 - 3.65 (m, 2.4H), 3.39 - 3.22 (m, 1H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 1.24 - 0.93 (m, 10H), 0.68 - 0.57 (m, 1H), 0.42 - 0.29 (m, 2H), 0.08 - -0.06 (m, 2H).
실시예 130: 1 -((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[4,5'-bi피리미딘]-6(1 H )-온
Figure pct00188
중간체 3 (30 mg, 70.8 μmol), 피리미딘-5-일보론산 (13.2 mg, 0.106 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.09 mg, 3.50 μmol), 소듐 카보네이트 (15.0 mg, 0.142 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다(21 mg, 62%). LCMS (방법 A): RT = 1.40 분, m/z = 468 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.42 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.35 - 3.13 (m, 1H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.76 (m, 2H), 1.76 - 1.36 (m, 7H), 1.27 - 0.73 (m, 17H).
실시예 131: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00189
중간체 3 (30 mg, 70.8 μmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (22.1 mg, 0.106 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.09 mg, 3.50 μmol), 소듐 카보네이트 (15.0 mg, 0.142 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10 분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (10 mg, 33%). LCMS (방법 A): RT = 1.52 분, m/z = 470 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 4.89 - 4.84 (bs, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 1H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.75 - 1.39 (m, 7H), 1.28 - 0.75 (m, 18H).
실시예 132: 3 -((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00190
중간체 3 (30 mg, 70.8 μmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (20.6 mg, 0.106 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.09 mg, 3.50 μmol), 소듐 카보네이트 (15.0 mg, 0.142 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (19 mg, 58%). LCMS (방법 A): RT = 1.32 분, m/z = 456 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 13.20 (s, 1H), 8.45 - 7.94 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (bs, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 7H), 1.25 - 0.74 (m, 17H).
실시예 133: 3 -((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00191
중간체 3 (30 mg, 70.8 μmol), (1H-피라졸-5-일)보론산 (11.9 mg, 0.106 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.09 mg, 3.50 μmol), 소듐 카보네이트 (15.0 mg, 0.142 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 15분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (8 mg, 24%). LCMS (방법 A): RT = 1.36 분, m/z = 456 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 13.70 - 13.13 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 - 7.53 (bs, 1H), 6.98 - 6.74 (bs, 2H), 4.91 - 4.85 (bs, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 3.34 - 3.13 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.75 (m, 2H), 1.75 - 1.38 (m, 7H), 1.28 - 0.73 (m, 17H).
실시예 134: 3 -((7-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00192
단계 1: tert -부틸 10- 하이드록시 -10-((6- 옥소피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 )-7- 아자스피로[4.5]데칸 -7-카르복실레이트: 피리미딘-4(3H)-온 (30 mg, 0.312 mmol), 에폭사이드 6 (100 mg, 0.375 mmol) 및 세슘 카보네이트 (52.6 mg, 0.468 mmol)를 함유하는 DMF (1.8 mL)를 사용하여 일반적 방법 1에 따라 80°C에서 24 시간 동안 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (37 mg, 32%). LCMS (방법 A): RT = 1.22 분, m/z = 308 [M-부텐+H]+.
단계 2: 3 -((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )피리미딘-4(3H)-온: tert-부틸 10-하이드록시-10-((6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (35 mg, 96.3 μmol)를 함유하는 DCM (2 mL) 및TFA (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 실온에서 10분 동안 교반하여 표제화합물을 수득하였다 (25 mg, 98%). LCMS (방법 A): RT = 0.32 분, m/z = 264 [M+H]+.
단계 3: 3 -((7-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온:
3-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온 (25 mg, 94.9 μmol), 산 1 (17.8 mg, 0.105 mmol), HATU (43.3 mg, 0.114 mmol) 및 DIPEA (50 μL, 0.285 mmol)를 함유하는 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (24 mg, 60%). LCMS (방법 A): RT = 1.47 분, m/z = 416 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.72 - 3.07 (m, 5H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 0.75 (m, 25H).
실시예 135: 3 -((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00193
중간체 3 (30 mg, 70.8 μmol), 티오펜-3-일보론산 (13.6 mg, 0.106 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.09 mg, 3.50 μmol), 소듐 카보네이트 (15.0 mg, 0.142 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10 분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (19 mg, 56%). LCMS (방법 A): RT = 1.74 분, m/z = 472 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.64 m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (bs, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.33 - 3.14 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.74 (m, 2H), 1.75 - 1.37 (m, 7H), 1.27 - 0.68 (m, 17H).
실시예 136: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00194
단계 1: tert -부틸 4-((5- 카바모일 -2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (아민 6, 단계 2) (50 mg, 0.110 mmol) 및 1,1′'-카르보닐디이미다졸 (27 mg, 0.164 mmol)의 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 온도를 60°C로 가온하였다. 45 분 후, 이미다졸리드는 관찰되지 않았으므로 1,1′'-카르보닐디이미다졸 (151 mg, 0.931 mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 암모늄 하이드록사이드 (0.213 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 70 분 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (aq) (15 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (27.5 mg, 55%). LCMS (방법 A): RT = 1.21 분, m/z = 456 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 4- 하이드록시 -3,3-디메틸-4-((5-( 옥사졸 -2-일)-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((5-카바모일-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (27.5 mg, 60.4 μmol)를 함유하는 브로모아세트알데하이드 디에틸아세탈 (0.5 mL, 3.32 mmol) 현탁액을 마이크로파 조사하에 100°C에서 15분 동안 가열하고, 이어서 120°C에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 41%). LCMS (방법 A): RT = 1.48 분, m/z = 480 [M+H]+.
단계 3: 1 -((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-5-( 옥사졸 -2-일)-4- 페닐피리딘 -2(1H)-온: tert-부틸 4-하이드록시-3,3-디메틸-4-((5-(옥사졸-2-일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 mg, 25.0 μmol) 용액을 TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 2g 카트리지 (미리 평형화시킨 다음 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH 로 용리시켰다)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시켜 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (7.5 mg, 78%). LCMS (방법 A): RT = 0.62 분, m/z = 380 [M+H]+.
단계 4: 1 -((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: 1-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온 (7.5 mg, 19.8 μmol), 산 1 (4 mg, 23.7 μmol), HATU (9 mg, 23.7 μmol), DIPEA (14 μL, 79.1 μmol) 및 DCM (0.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (9.5 mg, 86%) (동결건조 후). LCMS (방법 A): RT = 1.68, 1.69 분 (2 부분입체 이성질체), m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 38.6, 11.7 Hz, 0.6H), 3.83 - 3.59 (m, 2.4H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 1.83 - 1.38 (m, 7H), 1.36 - 0.61 (m, 17H).
실시예 137: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00195
중간체 3 (45 mg, 0.106 mmol), (2-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (24.2 mg, 0.160 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.13 mg, 5.30 μmol), 소듐 카보네이트 (22.5 mg, 0.212 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (28 mg, 53%). LCMS (방법 A): RT = 1.46 분, m/z = 496 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.93 - 4.84 (bs, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 1.76 - 1.40 (m, 7H), 1.30 - 0.74 (m, 17H).
실시예 138: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(3-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00196
중간체 3 (45 mg, 0.106 mmol), (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (24.2 mg, 0.160 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.13 mg, 5.30 μmol), 소듐 카보네이트 (22.5 mg, 0.212 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 56%). LCMS (방법 A): RT = 1.41 분, m/z = 496 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 1.76 - 1.40 (m, 7H), 1.26 - 0.73 (m, 17H).
실시예 139: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00197
중간체 3 (40 mg, 94.3 μmol), (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (21.5 mg, 0.142 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.45 mg, 4.70 μmol), 소듐 카보네이트 (20.0 mg, 0.189 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (31 mg, 66%). LCMS (방법 A): RT = 1.39 분, m/z = 496 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (bs, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.76 (m, 2H), 1.76 - 1.39 (m, 7H), 1.28 - 0.73 (m, 17H).
실시예 140: 6 -(4-( 아미노메틸 )페닐)-3-((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00198
단계 1: tert -부틸 (4-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트: 중간체 3 (50 mg, 0.118 mmol), (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산 (44.4 mg, 0.177 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.81 mg, 5.9 μmol), 소듐 카보네이트 (25.0 mg, 0.236 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (52 mg, 74%). LCMS (방법 A): RT = 1.75 분, m/z = 595 [M+H]+.
단계 2: 6 -(4-( 아미노메틸 )페닐)-3-((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert -부틸 (4-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 84.1 μmol)를 함유한 DCM (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.5 mL, 2.00 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(aq)로 ?칭시키고, 수성상을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (17 mg, 40%). LCMS (방법 A): RT = 0.91 분, m/z = 495 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 4.92 - 4.82 (bs, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 3.83 - 3.57 (m, 4H), 3.33 - 3.14 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.16 (bs, 2H (DMSO와 겹쳐진 신호)), 1.76 - 1.40 (m, 7H), 1.26 - 0.72 (m, 17H).
실시예 141: 6 -(2-( 아미노메틸 )페닐)-3-((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00199
단계 1: tert -부틸 (2-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트: 중간체 3 (50 mg, 0.118 mmol), (2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산 (44.4 mg, 0.177 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.81 mg, 5.9 μmol), 소듐 카보네이트 (25.0 mg, 0.236 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (53 mg, 75%). LCMS (방법 A): RT = 1.79 분, m/z = 595 [M+H]+.
단계 2: 6 -(2-( 아미노메틸 )페닐)-3-((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert -부틸 (2-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트(50 mg, 84.1 μmol)를 함유한 DCM (1 mL) 및　HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.5 mL, 2.00 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 ?칭시키고, 수성상을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (26 mg, 62%). LCMS (방법 A): RT = 0.93 분, m/z = 495 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 6.63 - 6.56 (bs, 1H), 4.94 - 4.86 (bs, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 4H), 3.35 - 3.17 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (bs, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 7H), 1.29 - 0.74 (m, 17H).
실시예 142: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(2,4,4- 트리메틸펜타노일 )피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00200
아민 5 (25 mg, 75.4 μmol), 2,4,4-트리메틸펜탄산 (12.0 mg, 83.0 μmol), HATU (34.4 mg, 90.8 μmol) 및 DIPEA (40 μL, 0.226 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (13 mg, 37%). LCMS (방법 A): RT = 1.55 분, m/z = 458 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 2H), 3.41 - 3.18 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 1H), 1.30 - 0.68 (m, 20H).
실시예 143: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(4,4,4- 트리플루오로 -2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00201
아민 5 (25 mg, 75.4 μmol), 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산 (13.0 mg, 83.0 μmol), HATU (34.4 mg, 90.8 μmol) 및 DIPEA (40 μL, 0.226 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (17 mg, 47%). LCMS (방법 A): RT = 1.33 분, m/z = 470 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 3.37 - 3.06 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.00 - 2.56 (m, 2H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 1.76 - 1.41 (m, 1H), 1.30 - 0.79 (m, 11H).
실시예 144: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00202
단계 1: 1 -((7-( tert - 부톡시카르보닐 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: tert-부틸 1-옥사-10-아자디스피로[2.0.44.43]도데칸-10-카르복실레이트 (1.68 g, 5.03 mmol), 에틸 4-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (1.01 g, 5.03 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.46 g, 7.54 mmol)를 함유하는 교반된 DMF (20 mL) 현탁액을 100°C에서 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 1:1의 염수/물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하였다. 수성층을 2 M HCl (aq)을 이용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc (x3)로 추출하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하여 표제화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며 (664 mg, 30%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.28 분, m/z = 441 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 10-((4- 클로로 -5-( 디메틸카바모일 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: DIPEA (0.79 mL, 4.51 mmol)를1-((7-(tert-부톡시카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (664 mg, 1.50 mmol), THF 중의 2 M 디메틸아민 (1.13 mL, 2.26 mmol) 및 HATU (572 mg, 1.50 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (15 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 포화 소듐바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출 (DCM × 2)하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (423 mg, 60%). LCMS (방법 A): RT = 1.25 분, m/z = 468 [M+H]+. 또한, 부산물인 tert-부틸 10-((4-(디메틸아미노)-5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 황색 오일로서 분리하였다 (43.2 mg, 6%). LCMS (방법 A): RT = 1.12 분, m/z = 477 [M+H]+.
단계 3: 4 - 클로로 -1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )- N,N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 하이드로클로라이드 : 1,4-디옥산 중의 4 M HCl (0.5 mL, 14.4 mmol)을 tert-부틸 10-((4-클로로-5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0641 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였고 (28.0 mg, >100%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.29 분, m/z = 402 [M-H]-.
단계 4: 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: DIPEA (0.022 mL, 0.128 mmol)를 4-클로로-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 하이드로클로라이드 (25.9 mg, 0.0641 mmol), 산 1 (10.9 mg, 0.064 mmol) 및 HATU (29.2 mg, 0.0769 mmol)를 포함하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 칼럼상에 직접 로딩하고 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하고 동결건조하여 1H NMR 분석에 의해 불순물을 함유하는 것으로 나타나는 물질을 수득하였다. 상기 물질을 DCM에 용해시키고 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하였다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.7 mg, 36%). LCMS (방법 A): RT = 1.48 분, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (s, 1H), 6.68-6.55 (m, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.68-4.47 (m, 1H), 3.89-3.33 (m, 3H), 3.28-3.05 (m, 1H, 겹쳐진 용매), 3.02-2.75 (m, 7H), 1.98-1.79 (m, 1H), 1.74-0.70 (m, 26H).
실시예 145: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00203
단계 1: 4 -(디메틸아미노)-1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: TFA (1.0 mL)를 tert-부틸 10-((4-(디메틸아미노)-5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (실시예 144, 단계 2의 부산물) (38.3 mg, 0.0804 mmol)을 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 예비 평형된 2 g SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH로 세척하고 MeOH 중 7 N 암모니아로 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였고 (20.5 mg, 68%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.23 분, m/z = 377 [M+H]+.
단계 2: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: DIPEA (0.019 mL, 0.109 mmol)를 4-(디메틸아미노)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (20.5 mg, 0.0545 mmol), 산 1 (9.3 mg, 0.0545 mmol) 및 HATU (24.8 mg, 0.0653 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL)에 질소하의 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액으로 희석하고 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100%, EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 수득하였다 (10.6 mg, 36%). LCMS (방법 A): RT = 1.34 분, m/z = 529 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.54 (s, 1H), 5.63-5.09 (m, 2H), 4.47-4.06 (m, 1H), 3.98-3.55 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.27-3.04 (m, 1H, 겹쳐진 용매), 3.02-2.70 (m, 13H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.75-0.66 (m, 26H).
실시예 146: 1-((1-(( S )-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00204
아민 6 (65 mg, 0.155 mmol), 산 7 (43 mg, 0.155 mmol), HATU (65 mg, 0.170 mmol), DIPEA (0.108 mL, 0.619 mmol) 및 DCM (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 냉동건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 56%). LCMS (방법 A): RT = 1.73, 1.76 분 (2 부분입체 이성질체), m/z = 642 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.08 (m, 10H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 3H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.77 - 1.48 (m, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 7H), 1.00 - 0.74 (m, 7H).
실시예 147: 1 -((10- 하이드록시 -7-이소부틸-7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00205
아민 8 (25 mg, 61.0 μmol), 이소부티르산 (6.45 mg, 73.3 μmol), HATU (30.2 mg, 79.4 μmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.183 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (20 mg, 68%). LCMS (방법 A): RT = 1.06 분, m/z = 480 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 4.97 (s, 0.3H), 4.91 (s, 0.7H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.51 - 3.18 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 0.88 (m, 15H).
실시예 148: 1-((10-하이드록시-7-(( R )-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00206
아민 8 (25 mg, 61.0 μmol), (R)-2-메틸부탄산 (7.48 mg, 73.3 μmol), HATU (30.2 mg, 79.4 μmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.183 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (24 mg, 79%). LCMS (방법 A): RT = 1.16 분, m/z = 494 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 4.97 (s, 0.3H), 4.91 (s, 0.7H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.06 (m, 12H), 1.02 - 0.89 (m, 3H), 0.87 - 0.70 (m, 3H).
실시예 149: 1-((7-(( R )-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00207
아민 8 (25 mg, 61.0 μmol), 산 6 (9.39 mg, 73.3 μmol), HATU (30.2 mg, 79.4 μmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.183 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (25 mg, 78%). LCMS (방법 A): RT = 1.28 분, m/z = 520 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 4.97 (s, 0.35H), 4.91 (s, 0.65H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 0.89 (m, 14H), 0.68 - 0.56 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), 0.08 - -0.70 (m, 2H).
실시예 150: 6 -(2- 플루오로페닐 )-3-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-(1 H -피라졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00208
DIPEA (0.032 mL, 0.181 mmol)를 아민 5 (30.0 mg, 0.091 mmol), 2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노익액시드 (14.0 mg, 0.091 mmol) 및 HATU (41.3 mg, 0.109 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 염화 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하였다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출하고 (DCM ×2), 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; EtOAc 중 0-10% MeOH)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.7 mg, 39%). LCMS (방법 A): RT = 1.08 분, m/z = 468 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47-8.33 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.46-7.22 (m, 3H), 6.84-6.70 (m, 1H), 6.24-6.06 (m, 1H), 4.92-4.75 (m, 1H), 4.46-4.18 (m, 2H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.26-3.00 (m, 1H, 겹쳐진 용매), 2.92-2.75 (m, 1H), 1.72-1.39 (m, 1H), 1.30-0.60 (m, 11H).
실시예 151: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(하이드록시메틸)페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00209
단계 1: tert -부틸 10-((5-( 디메틸카바모일 )-4-(2-( 하이드록시메틸 )페닐)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: PdCl2(dppf).DCM (2.6 mg, 0.0032 mmol)을 tert-부틸 10-((4-클로로-5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (실시예 144, 단계 2) (30.0 mg, 0.0641 mmol), (2-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (14.6 mg, 0.0962 mmol) 및 소듐 카보네이트 (13.6 mg, 0.128 mmol)를 함유하는 미리 탈기시틴1,4-디옥산 (0.75 mL)/물 (0.25 mL) 용액이 들어 있는 10 mL 바이알에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 마이크로파 조사 (CEM)하에 120℃에서 30 분 동안 교반하면서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출 하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 검(gum)으로서 수득하였다 (16.2 mg, 47%). LCMS (방법 A): RT = 1.23 분, m/z = 540 [M+H]+.
단계 2: 10 -((5-( 디메틸카바모일 )-4-(2-( 하이드록시메틸 )페닐)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-이움 클로라이드: 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL, 14.4 mmol)을 tert-부틸 10-((5-(디메틸카바모일)-4-(2-(하이드록시메틸)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (16.2 mg, 0.030 mmol)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며 (17.3 mg, >100%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.36 분, m/z = 440 [M+H]+.
단계 3: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: DIPEA (0.012 mL, 0.0668 mmol)를 10-((5-(디메틸카바모일)-4-(2-(하이드록시메틸)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-이움 클로라이드 (역 15.9 mg, 0.0334 mmol), 산 1 (5.7 mg, 0.0334 mmol) 및 HATU (15.2 mg, 0.0401 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 염화 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하였다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.7 mg, 43%). LCMS (방법 A): RT = 1.45 분, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 4.73-4.52 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.94-3.37 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 2.96-2.58 (m, 7H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.79-0.70 (m, 26H).
실시예 152 및 실시예 153: 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 및 1-((( R )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00210
아민 6 (128 mg, 0.333 mmol), 산 8 (62 mg, 0.333 mmol), HATU (129 mg, 0.366 mmol), DIPEA (0.233 mL, 1.33 mmol) 및 DCM (6.7 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 산 조건하에 제조용 HPLC로 정제하여 두 번째로 용리된 화합물인 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (26 mg, 14%) 및 첫 번째로 용리된 화합물인 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (39 mg, 21%)를 둘 모두 무색의 고체로서 수득하였다 (동결건조 후). 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: LCMS (방법 A): RT = 1.22 분, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 0.5H), 4.20 - 4.13 (m, 0.5H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.06 - 2.96 (m, 1.5H), 2.85 - 2.78 (m, 0.5H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.78 - 1.46 (m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.91 (m, 6H), 0.88 - 0.75 (m, 2H). 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: LCMS (방법 A: RT = 1.20 분, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 0.4H), 3.88 - 3.67 (m, 2.6H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.91 (m, 6H), 0.90 - 0.76 (m, 2H).
실시예 154: 1'-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1' H )-온
Figure pct00211
단계 1: tert -부틸 4-((5- 브로모 -4-(2- 플루오로페닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 5-브로모-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.746 mmol), 에폭사이드 3 (360 mg, 1.49 mmol) 및 세슘 카보네이트 (267 mg, 0.821 mmol)를 함유하는 DMF (2.5mL) 용액을 90°C에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(aq) (15 mL)로 희석시킨 후, 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (174 mg, 45%). LCMS (방법 A): RT = 1.66 분, m/z = 509, 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.06 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.25 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
단계 2: tert -부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((5-브로모-4-(2-플루오로페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (169 mg, 0.332 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (126 mg, 0.498 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (28 mg, 33.2 μmol), dppf (18 mg, 33.2 μmol) 및 포타슘 아세테이트 (98 mg, 0.995 mmol)를 함유하는 1,4-디옥산 (3.3 mL) 현탁액을 20 분 동안 질소를 버블링시켜 탈기하고, 반응물을 90℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (aq) (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 회백색 거품으로서 수득하였다 (65 mg, 35 %). LCMS (방법 A): RT = 1.87 분, m/z = 557 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 4-((4'-(2- 플루오로페닐 )-6'-옥소-[2,3'- 바이피리딘 ]- 1'(6'H )-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 4-((4-(2-플루오로페닐)-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.117 mmol), 2-브로모피리딘 (23 μL, 0.234 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 11.7 μmol), Na2CO3 (37 mg, 0.350 mmol), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 마이크로파 조사하에 140℃에서 2 시간 동안 반응시켜 표제화합물을 황색 검 (gum)으로서 수득하였다 (8 mg, 13%). LCMS (방법 A): RT = 1.36 분, m/z = 508 [M+H]+.
단계 4: 4 '-(2- 플루오로페닐 )-1'-((4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일) 메틸 )-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온: tert-부틸 4-((4'-(2-플루오로페닐)-6'-옥소-[2,3'-바이피리딘]-1'(6'H)-일)메틸)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (8 mg, 15.8 μmol) 용액을 TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL)에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 SCX-2 2 g 카트리지 (미리 평형화시킨 다음 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH 로 용리시켰다)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시켜 표제화합물을 무색의 고체로서 수득하였다 (6 mg, 93%). LCMS (방법 A): RT = 0.39 분, m/z = 408 [M+H]+.
단계 5: 1 '-((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4- 하이드록시 -3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온: 4'-(2-플루오로페닐)-1'-((4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온 (6 mg, 14.7 μmol), 산 1 (2.8 mg, 16.2 μmol), HATU (6 mg, 16.2 μmol), DIPEA (10 μL, 58.9 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 염기성 조건하의 제조용 HPLC를 수행하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (5.5 mg, 66%) (동결건조 후). LCMS (방법 A): RT = 1.59, 1.60 분 (2 부분입체이성질체), m/z = 560 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.56 - 8.46 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.05 - 2.80 (m, 2H), 1.72 - 0.75 (m, 22H).
실시예 155: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-(티오펜-3-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00212
단계 1: tert -부틸 10-((5-( 디메틸카바모일 )-2-옥소-4-(티오펜-3-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: PdCl2(dppf).DCM (2.6 mg, 0.0032 mmol)을 tert-부틸 10-((4-클로로-5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0641 mmol), 티오펜-3-일보론산 (12.3 mg, 0.0962 mmol) 및 소듐 카보네이트 (13.6 mg, 0.128 mmol)를 포함하는 미리 가스를 제거한10 mL 바이알에 들어 있는 1,4-디옥산 (0.75 mL)/물 (0.25 mL)에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 30 분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사 (CEM)하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 검(gum)으로서 수득하였다 (19.0 mg, 57%). LCMS (방법 A): RT = 1.35 분, m/z = 516 [M+H]+.
단계 2: 10 -((5-( 디메틸카바모일 )-2-옥소-4-(티오펜-3-일)피리딘-1(2H)-일) 메틸 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-이움 클로라이드: 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.61 mL, 17.7 mmol)을 tert-부틸 10-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소-4-(티오펜-3-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (19.0 mg, 0.0368 mmol)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며 (20.2 mg, >100%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.48 분, m/z = 416 [M+H]+.
단계 3: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-(티오펜-3-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드:
DIPEA (0.0129 mL, 0.0736 mmol)를 10-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소-4-(티오펜-3-일)피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-이움 클로라이드 (assumed 16.6 mg, 0.0368 mmol), 산 1 (6.3 mg, 0.0368 mmol) 및 HATU (16.8 mg, 0.0368 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 및 추가의 DCM 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (2 x DCM). 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.2 mg, 77%). LCMS (방법 A): RT = 1.56 분, m/z = 568 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80-7.75 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.70-4.49 (m, 1H), 3.92-3.37 (m, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.79-0.70 (m, 26H).
실시예 156: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00213
단계 1: tert -부틸 10-((5-( 디메틸카바모일 )-4-(3-( 하이드록시메틸 )페닐)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: PdCl2(dppf).DCM (2.6 mg, 0.0032 mmol)을 tert-부틸 10-((4-클로로-5-(디메틸카바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (30.0 mg, 0.0641 mmol), (3-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (14.6 mg, 0.962 mmol) 및 소듐 카보네이트 (13.6 mg, 0.128 mmol)를 포함하는 미리 가스를 제거한10 mL 바이알에 들어 있는 1,4-디옥산 (0.75 mL)/물 (0.25 mL)에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 30 분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사 (CEM)하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중0-100% EtOAc)로 정제하였다. 순수 분획을 농축시켜 표제화합물을 무색 검(gum)으로서 수득하였다 (16.1 mg, 47%). LCMS (방법 A): RT = 1.17 분, m/z = 540 [M+H]+.
단계 2: 10 -((5-( 디메틸카바모일 )-4-(3-( 하이드록시메틸 )페닐)-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-이움 클로라이드: 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL, 14.3 mmol)을 tert-부틸 10-((5-(디메틸카바모일)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (16.1 mg, 0.0298 mmol)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였으며 (18.1 mg, >100%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (방법 A): RT = 0.34 분, m/z = 440 [M+H]+.
단계 3: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: DIPEA (0.010 mL, 0.0596 mmol)를 10-((5-(디메틸카바모일)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-이움 클로라이드 (약 14.2 mg, 0.0298 mmol), 산 1 (5.1 mg, 0.0298 mmol) 및 HATU (13.6 mg, 0.0358 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 및 추가의 DCM 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (2 x DCM). 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.7 mg, 65%). LCMS (방법 A): RT = 1.38 분, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86-7.81 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.93-3.37 (m, 3H), 3.26-3.10 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.02-1.81 (m, 1H), 1.79-0.73 (m, 26H).
실시예 157: 1-((7-(3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00214
아민 8 (25 mg, 61.0 μmol), 3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노익액시드 (11.6 mg, 67.2 μmol), HATU (27.8 mg, 73.3 μmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.183 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 1-((7-(3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드를 수득하였다 (8 mg, 22%). LCMS (방법 A): RT = 1.39 분, m/z = 564 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 5H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.26 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (새털라이트와 겹쳐진 신호)), 2.01 - 0.76 (m, 24H).
실시예 158: 1-((10-하이드록시-7-(2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00215
DIPEA (0.038 mL, 0.220 mmol)를 아민 8 (30.0 mg, 0.0733 mmol), 2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노익액시드 하이드로클로라이드 (15.2 mg, 0.0733 mmol) 및 HATU (33.4 mg, 0.0879 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 염화 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가 하였다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (37.6 mg, 91%). LCMS (방법 A): RT = 0.66 분, m/z = 563 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86-7.80 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 3.95-3.38 (m, 4H), 3.28-2.93 (m, 2H, 겹쳐진 용매 피크), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 2.29 (br s, 4H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.75-1.07 (m, 15H), 0.98-0.87 (m, 3H).
실시예 159: 6 -(3-( 아미노메틸 )페닐)-3-((1-(( R )-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00216
단계 1: tert -부틸 (3-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트: 중간체 3 (50 mg, 0.118 mmol), (3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산 (44.4 mg, 0.177 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.81 mg, 5.90 μmol), 소듐 카보네이트 (25.0 mg, 0.236 mmol), 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 물 (0.3 mL)응 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (52 mg, 74%). LCMS (방법 A): RT = 1.77 분, m/z = 595 [M+H]+.
단계 2: 6 -(3-( 아미노메틸 )페닐)-3-((1-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온: tert -부틸 (3-(1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)벤질)카바메이트(52 mg, 87.4 μmol)를 함유한 DCM (1 mL) 및 HCl (4 M in 1,4-디옥산, 0.5 mL, 2.00 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq) 로 ?칭시키고, 수성상을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (34 mg, 77%). LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 495 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 4H), 3.40 - 3.14 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.04 - 2.76 (m, 2H), 2.19 - 1.86 (bs, 2H), 1.76 - 1.37 (m, 7H), 1.27 - 0.72 (m, 17H).
실시예 160: 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00217
소듐 하이드라이드 (광유 중 60%로 분산, 2.4 mg, 58.9 μmol)를1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (13 mg, 23.6 μmol)를 함유한 THF (0.24 mL) 용액에 첨가하고, 1 시간 후 아이오도메탄 (THF 중 0.2 M, 0.177 mL, 35.3 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 물 (5 mL)로 희석시키고 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, DCM 중 0-5% MeOH) 및 염기성 조건하의 제조용 HPLC로 정제하여 표제화합물을 동결건조 후의 무색 고체로서 수득하였다 (4.2 mg, 31%). LCMS (방법 A): RT = 1.45 분, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 6.48 - 6.41 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 0.5H), 4.17 - 4.11 (m, 0.5H), 3.88 - 3.63 (m, 3H), 3.40 - 3.12 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.02 - 2.98 (m, 0.5H), 2.87 - 2.79 (m, 0.5H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.76 - 1.50 (m, 6H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 6H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
실시예 161: 4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00218
단계 1: tert -부틸 (2-(1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(디메틸카바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤질)카바메이트: PdCl2(dppf).DCM (2.6 mg, 0.0032 mmol)을 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (실시예 144) (30.0 mg, 0.0641 mmol), tert-부틸 (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤질)카바메이트 (32.0 mg, 0.0962 mmol) 및 소듐 카보네이트 (13.6 mg, 0.128 mmol)를 포함하는 미리 가스를 제거한10 mL 바이알에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 30 분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사 (CEM)하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 검(gum)으로서 수득하였다 (17.2 mg, 39%). LCMS (방법 A): RT = 1.77 분, m/z = 691 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: TFA (1.0 mL, 13.0 mmol)를 tert-부틸 (2-(1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(디메틸카바모일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤질)카바메이트 (17.2 mg, 0.0249 mmol)를 함유한 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고 남은 잔류물을 MeOH 용액 중 미리 평형화된 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고 MeOH 중 7 M 암모니아 용액을 사용하여 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; EtOAc 중 0-10% MeOH)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (11.3 mg , 74%). LCMS (방법 A): RT = 1.05 분, m/z = 591 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.88-7.75 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09-6.95 (m, 1H), 6.40-6.22 (m, 1H), 5.13-4.47 (m, 2H), 4.15-3.38 (m, 6H), 3.24-3.08 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 2.97-2.59 (m, 7H), 2.03-1.82 (m, 1H), 1.80-0.67 (m, 25H). [Note: 2H not visible].
실시예 162: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(4-(하이드록시메틸)페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00219
Pd(dppf)Cl2.DCM (2.4 mg, 0.0029 mmol)을4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (실시예 144) (30.0 mg, 0.0577 mmol), (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (13.2 mg, 0.0865 mmol) 및 소듐 카보네이트 (12.2 mg, 0.115 mmol)를 포함하는 미리 가스를 제거한10 mL 바이알에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 30 분 동안 교반하면서 120℃에서 마이크로파 조사 (CEM)하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 분리하고, 추출하였다 (EtOAc x 2). 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; DCM 중0-10% MeOH)로 정제하고, 수득한 물질을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 추가 정제하여
표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.5 mg, 32%). LCMS (방법 A): RT = 1.37 분, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86-7.77 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 5.02-4.87 (m, 1H), 4.72-4.47 (m, 3H), 3.93-3.10 (m, 4H, 겹쳐진 용매 피크), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 1H), 1.79-0.74 (m, 26H).
실시예 163: 1-((10-하이드록시-7-(2-메틸-3-몰폴리노프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00220
DIPEA (0.026 mL, 0.147 mmol)를 아민 8 (30.0 mg, 0.0733 mmol), 2-메틸-3-몰폴리노프로파노익액시드 (14.0 mg, 0.0806 mmol) 및 HATU (33.4 mg, 0.0879 mmol)를 포함하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 DCM으로 희석시키고 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하였다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100%, EtOAc; EtOAc 중 0-10% MeOH)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23.6 mg, 57%). LCMS (방법 A): RT = 0.71 분, m/z = 565 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.88-7.78 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.02-4.82 (m, 1H), 4.77-4.50 (m, 1H), 3.97-3.35 (m, 7H, 겹쳐진 용매 피크), 3.31-2.97 (m, 2H, 겹쳐진 용매 피크), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.07 (m, 6H, 겹쳐진 용매 피크), 2.03-0.77 (m, 14H).
실시예 164 및 실시예 165: 1-((( S )-1-(( S )-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 및 1-((( R )-1-(( S )-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00221
단계 1: 1-((1-((S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 아민 6 (55 mg, 0.143 mmol), 산 9 (50 mg, 0.158 mmol), HATU (60 mg, 0.158 mmol), DIPEA (100 μL, 0.574 mmol) 및 DCM (3 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 거품으로 수득하였다 (92 mg, 94%). LCMS (방법 A): RT = 2.19 및 2.21 분 (2 부분입체이성질체), m/z = 680 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 및 1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: TBAF (THF 중 1 M, 0.271 mL, 0.271 mmol)를1-((1-((S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (92 mg, 0.135 mmol)를 함유한 THF (0.54 mL) 용액에 0°C 에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 21 시간 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, DCM 중 0-20% MeOH)로 직접 정제하여 조 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 상기 부분입체이성질체들을 염기성 조건하에 제조용 HPLC로 분리하여 두 번째로 용리된 화합물인 1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (15.6 mg, 20%) 및 첫 번째로 용리된 화합물인1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (15.8 mg, 20%)를 둘 모두 무색의 고체로서 수득하였다 (동결건조 후). 1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: LCMS (방법 A): RT = 1.24 분, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 0.4H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 0.6H), 3.42 - 3.18 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.05 - 2.95 (m, 1.6H), 2.87 - 2.79 (m, 0.4H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 7H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.04 (m, 6H), 1.04 - 0.91 (m, 6H), 0.89 - 0.73 (m, 2H). 1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: LCMS (방법 A): RT = 1.20 분, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 0.4H), 3.86 - 3.68 (m, 2.6H), 3.40 - 3.18 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.05 - 2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 - 1.34 (m, 9H), 1.27 - 1.07 (m, 6H), 1.07 - 0.91 (m, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 2H).
실시예 166 및 실시예 167: 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 및 1-((( R )-1-(( S )-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00222
아민 6 (50 mg, 0.130 mmol), 산 10 (31 mg, 0.196 mmol), HATU (74 mg, 0.196 mmol), DIPEA (91 μL, 0.522 mmol) 및 DCM (2.6 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 상기 부분입체이성질체들을 염기성 조건하에 제조용 HPLC로 분리하여 두 번째로 용리된 화합물인 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (9 mg, 13%) 및 첫 번째로 용리된 화합물인 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (8.3 mg, 12%)를 둘 모두 무색의 고체로서 수득하였다 (동결건조 후). 1-(((S)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: LCMS (방법 A): RT = 1.06 분, m/z = 524 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.56 - 7.24 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1.4H), 4.11 - 4.04 (m, 0.6H), 3.87 - 3.67 (m, 2.6H), 3.49 - 3.13 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 2.4H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.36 (m, 4H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 1.09 - 0.87 (m, 6H). 1-(((R)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: LCMS (방법 A): RT = 1.05 분, m/z = 524 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.62 - 4.37 (m, 2.4H), 4.13 - 4.03 (m, 0.6H), 3.83 - 3.74 (m, 1.4H), 3.71 - 3.65 (m, 0.6H), 3.54 - 3.49 (m, 0.4H), 3.46 - 3.40 (m, 0.6H), 3.36 - 3.21 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.38 (m, 7H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.06 - 0.88 (m, 6H).
실시예 168: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00223
DIPEA (0.031 mL, 0.177 mmol)를 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 0.0590 mmol), 모폴린 (0.0052 mL, 0.0590 mmol) 및 HATU (26.9 mg, 0.0708 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 16 시간 후, 포화된 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출 (DCM × 2)하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (29.8 mg, 85%). LCMS (방법 A): RT = 1.49 분, m/z = 578 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 5H), 6.48-6.43 (m, 1H), 5.07-4.70 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 1H), 4.15-2.74 (m, 9H, 겹쳐진 용매 피크), 2.69 (s, 4H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.32-0.68 (m, 18H).
실시예 169: 5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00224
DIPEA (0.031 mL, 0.177 mmol)를 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 0.0590 mmol), N-아세틸피페라진 (7.6 mg, 0.0590 mmol) 및 HATU (26.9 mg, 0.0708 mmol)를 함유하는 교반된DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 후, 포화된 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출 (DCM × 2)하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (24.9 mg, 67%). LCMS (방법 A): RT = 1.32 분, m/z = 619 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.52-7.22 (m, 5H), 6.53-6.40 (m, 1H), 5.10-4.67 (m, 1H), 4.56-4.32 (m, 1H), 4.16-2.13 (m, 13H, 겹쳐진 용매 피크), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.33-0.73 (m, 18H).
실시예 170: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00225
DIPEA (0.031 mL, 0.177 mmol)를 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 0.0590 mmol), 1-메틸피페라진 (0.0065 mL, 0.0590 mmol) 및 HATU (26.9 mg, 0.0708 mmol)를 함유하는 교반된DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 후, 포화된 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액을 첨가하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출 (DCM × 2)하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (21.2 mg, 61%). LCMS (방법 A): RT = 1.05 분, m/z = 591 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (br s, 1H), 7.52-7.33 (m, 5H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.07-4.73 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 1H), 4.15-2.74 (m, 9H, 겹쳐진 용매 피크), 2.33-0.74 (m, 32H).
하기의 표는 일반적 방법 13에 따른 병렬 합성을 사용하여 제조된 화합물들을 나타낸다. 실시예 181은 산 15를 사용한다. 실시예 180에 사용된 카르복실산은 단계 4의 첫 번째로 용리된 부분입체이성질체를 사용하고 단계 5에 기술된 방법을 따르는 것을 제외하고는 산 15의 경우와 동일한 방법을 사용하여 (S)-4,4-디플루오로-3-페닐부탄산으로 수득하였다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
실시예 200: 3 -((1-(( S )-3- 사이클로부틸 -2-( 하이드록시메틸 ) 프로파노일 )-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00230
아민 5 (50 mg, 0.151 mmol), 산 10 (35.8 mg, 0.226 mmol), HATU (86.1 mg, 0.226 mmol) 및 DIPEA (105 μL, 0.604 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (32 mg, 44%). LCMS (방법 A): RT = 1.22 분, m/z = 472 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.14 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.12 (m, 11H), 1.08 - 0.92 (m, 6H).
실시예 201: 1-((7-(2-사이클로부톡시아세틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00231
아민 8 (30 mg, 73.3 μmol), 2-사이클로부톡시아세트산 (14.3 mg, 0.110 mmol), HATU (41.8 mg, 0.110 mmol) 및 DIPEA (51 μL, 0.293 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (11 mg, 28%). LCMS (방법 A): RT = 1.12 분, m/z = 522 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 4.97 (s, 0.35H), 4.92 (s, 0.65H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 3H), 3.79 - 3.54 (m, 2H), 3.43 - 3.13 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 0.89 (m, 12H).
실시예 202: 1-((7-(3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00232
아민 8 (30 mg, 73.3 μmol), 3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르복실산 (16.5 mg, 0.110 mmol), HATU (41.8 mg, 0.110 mmol) 및 DIPEA (51 μL, 0.293 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (16 mg, 40%). LCMS (방법 A): RT = 1.22 분, m/z = 542 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.48 - 6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 0.25H), 4.92 (s, 0.75H), 4.76 - 4.50 (m, 1H), 3.80 - 3.12 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25 - 1.08 (m, 16H).
실시예 203: 1-((10-하이드록시-7-(2-하이드록시-3-페닐프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00233
아민 8 (23 mg, 56.2 μmol), 2-하이드록시-3-페닐프로파노익액시드 (14.0 mg, 84.2 μmol), HATU (32.0 mg, 84.2 μmol) 및 DIPEA (39 μL, 0.225 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (11 mg, 34%). LCMS (방법 A): RT = 1.18 분, m/z = 558 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 5H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 5.20 - 4.86 (m, 2H), 4.66 - 4.40 (m, 2H), 3.91 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.11 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.98 - 2.67 (m, 5H), 2.62 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 0.96 (m, 9H).
실시예 204: 1-((( S )-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00234
아민 7 (20 mg, 52.2 μmol), 산 11 (10 mg, 62.6 μmol), HATU (24 mg, 62.6 μmol), DIPEA (36 μL, 0.209 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후의 무색 고체로서 수득하였다 (21.7 mg, 79%). LCMS (방법 A): RT = 1.16 분, m/z = 522 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.54 - 7.20 (m, 5H), 6.46 (s, 0.5H), 6.45 (s, 0.5H), 4.97 (s, 0.5H), 4.94 (s, 0.5H), 4.45 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.16 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.85 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 0.5H), 3.36 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 0.5H), 1.66 - 1.60 (m, 0.5H), 1.30 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H).
실시예 205: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00235
단계 1: 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 9 (67 mg, 0.167 mmol), 산 1 (28 mg, 0.167 mmol), HATU (63 mg, 0.167 mmol), DIPEA (0.116 mL, 0.666 mmol) 및 DCM (3.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다 (108 mg, >100%). LCMS (방법 A): RT = 1.86 분, m/z = 555 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: NaOH(aq) (0.389 mL, 0.389 mmol) 중의 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (108 mg, 0.195 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 용액을 50°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M HCl(aq)을 첨가하여 pH를 ~ pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 59%). LCMS (방법 A): RT = 1.54 분, m/z = 527 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (28 mg, 53.2 μmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 32 μL, 63.8 μmol), HATU (24 mg, 63.8 μmol), DIPEA (37 μL, 0.213 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조후의 무색 고체로서 수득하였다 (28.6 mg, 96%). LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 554 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.46 (tdd, J = 7.5, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 0.5), 6.43 (s, 0.5H), 4.90 (s, 0.5H), 4.88 (s. 0.5H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.84 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.31 - 3.22 (m, 1.5H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.96 - 2.66 (m, 7.5H), 1.77 - 1.42 (m, 7H), 1.29 - 0.89 (m, 15H), 0.88 - 0.74 (m, 2H).
실시예 206: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00236
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 205, 단계 2) (33 mg, 62.7 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (14 mg, 75.2 μmol), HATU (29 mg, 75.2 μmol), DIPEA (44 μL, 0.251 mmol) 및 DCM (1.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색 거품으로서 수득하였다 (43 mg, 98%). LCMS (방법 A): RT = 1.80 분, m/z = 695 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (43 mg, 61.9 μmol)를 함유한 TFA (0.25 mL) 및 DCM (0.5 mL) 용액을 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 2 g 카트리지 (미리 평형화시키고 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH로 용리)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g, DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (34.5 mg, 92%). LCMS (방법 A): RT = 1.09 분, m/z = 595 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (dtd, J = 7.6, 6.2, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.4, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.39 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 3.45 - 3.09 (m, 9H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.41 (br. s, 1H), 1.75 - 1.43 (m, 7H), 1.29 - 0.89 (m, 15H), 0.88 - 0.74 (m, 2H).
실시예 207: ( S )-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00237
DIPEA (36 μL, 0.209 mmol)를 아민 7 (20 mg, 52.2 μmol), 산 12 (18 mg, 78.2 μmol) 및 HATU (30 mg, 78.2 μmol)를 함유하는 DMF (1 mL) 현탁액에 첨가하였다. 30 분 후에, 포화 NaHCO3 (aq) (15 mL)를 첨가하여 반응을 ?칭시키고, 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc; 이어서 GraceResolv 실리카 12 g 카트리지 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (18.2 mg, 57%). LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 590 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (s, 0.4H), 7.81 (s, 0.6H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 4.99 (s, 0.4H), 4.95 (s, 0.6H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 0.4H), 4.14 - 4.08 (m, 0.4H), 3.92 - 3.62 (m, 2.6H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 0.6H), 1.63 (ddd, J = 14.0, 11.6, 4.9 Hz, 0.4H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.02 (s, 1H), 0.99 (s, 1H), 0.96 (s, 2H), 0.95 (s, 2H).
실시예 208: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(( S )-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00238
단계 1: tert -부틸 (S)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트: tert-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (6.4 mg, 0.0295 mmol)를 산 4 (15.0 mg, 0.0295 mmol), HATU (13.5 mg, 0.0354 mmol) 및 DIPEA (0.016 mL, 0.0885 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (5.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 22 시간 후, 추가의 tert-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.1 mg, 0.00983 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 후, 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 및 추가의 DCM을 첨가하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출 (x2)하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 11g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (12.8 mg, 61%). LCMS (방법 A): RT = 1.64 분, m/z = 707 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 tert-부틸 (S)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (12.8 mg, 0.0181 mmol)을 함유한 교반된 DCM (0.5 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 용매를 진공하에 제거하고 남은 잔류물을 MeOH 용액 중 미리 평형화된 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고 MeOH 중 7 N 암모니아 용액을 사용하여 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물 (3.4 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다 (3.4 mg, 31%). LCMS (방법 A): RT = 1.06 분, m/z = 607 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87-7.70 (m, 1H), 7.57-7.27 (m, 5H), 6.49-6.38 (m, 1H), 5.08-3.37 (m, 8H), 3.31-3.19 (1H, 겹쳐진 용매 피크), 3.13-2.57 (m, 5H, 겹쳐진 용매 피크), 2.04-1.79 (m, 1H), 1.76-1.42 (m, 8H), 1.30-0.74 (m, 20H).
실시예 209: 1-((( R )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00239
단계 1: tert -부틸 (R)-10-((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트: tert-부틸 (R)-10-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (아민 10, 단계 1) (200 mg, 0.427 mmol), 페닐보론산 (78 mg, 0.640 mmol), Pd(dppf)Cl2DCM (18 mg, 21.3 μmol), Na2CO3 (90 mg, 0.853 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 120°C에서 30분간 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (230 mg, >100%). LCMS (방법 A): RT = 1.78 분, m/z = 511 [M+H]+.
단계 2: 에틸 (R)-1-((10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: tert-부틸 (R)-10-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (230 mg, 0.450 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (154 mg, 83%). LCMS (방법 B): RT = 0.82 분, m/z = 411 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 (R)-1-((10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (154 mg, 0.375 mmol), 산 1 (70 mg, 0.413 mmol), HATU (157 mg, 0.413 mmol), DIPEA (0.262 mL, 1.50 mmol) 및 DCM (7.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색 거품으로서 수득하였다 (233 mg, >100%). LCMS (방법 A): RT = 1.95 분, m/z = 563 [M+H]+.
단계 4: 1 -(((R)-7-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (233 mg, 0.414 mmol)을 함유한 1 M NaOH(aq) (0.828 mL, 0.828 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 용액을 50°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M HCl(aq) 을 첨가하여 pH를 ~ pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 24 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (136 mg, 61%). LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 535 [M+H]+.
단계 5: 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (67 mg, 0.125 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 75 μL, 0.150 mmol), HATU (57 mg, 0.150 mmol), DIPEA (88 μL, 0.501 mmol) 및 DCM (2.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 진공건조후의 무색 고체로서 수득하였다 (61 mg, 85%). LCMS (방법 B): RT = 1.45 분, m/z = 562 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.25 (m, 5H), 6.46 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 4.98 (s, 0.3H), 4.91 (s, 0.7H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.43 (m, 11.5H), 1.37 - 1.03 (m, 8.5H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H).
실시예 210: 1-((( R )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00240
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 209, 단계 4) (69 mg, 0.129 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.155 mmol), HATU (59 mg, 0.155 mmol), DIPEA (90 μL, 0.516 mmol) 및 DCM (2.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다 (88 mg, 97%). LCMS (방법 A): RT = 1.87 분, m/z = 703 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((R)-7-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-(1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (88 mg, 0.125 mmol)를 함유한 TFA (0.3 mL) 및 DCM (0.6 mL) 용액을 20 분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 2 g 카트리지 (미리 평형화시킨 후, 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척하고, 1:1 DCM/7 M NH3를 포함한 MeOH 로 용리시킴)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하고 동결건조하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (68.5 mg, 89%). LCMS (방법 B): RT = 0.97 분, m/z = 603 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.65 - 7.18 (m, 5H), 6.46 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 5.06 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 2.21 (m, 13H (HDO 및 DMSO와 겹쳐진 신호)), 1.98 - 1.42 (m, 13H), 1.37 - 1.03 (m, 8H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H).
실시예 211: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00241
단계 1: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 10 (140 mg, 0.342 mmol), 산 1 (69.8 mg, 0.410 mmol), HATU (195 mg, 0.513 mmol) 및 DIPEA (240 μL, 1.37 mmol)를 함유하는 DCM (5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (170 mg, 88%). LCMS (방법 A): RT = 1.96 분, m/z = 563 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((S)-7-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (170 mg, 0.302 mmol)를 함유한 에탄올 (1.5 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1.5 mL, 3.00 mmol) 용액을60°C에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상에 2 M HCl(aq)을 첨가하여 산성화시켰다 (pH <4). 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (150 mg, 92%). LCMS (방법 A): RT = 1.63 분, m/z = 535 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-Cyl)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.112 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 84 μL, 0.168 mmol), HATU (51.2 mg, 0.135 mmol) 및 DIPEA (59 μL, 0.337 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (49 mg, 76%). LCMS (방법 B): RT = 1.46 분, m/z = 562 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.47 (s, 0.35H), 6.45 (s, 0.65H), 4.99 (s, 0.35H), 4.92 (s, 0.65H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.93 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.10 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 0.99 (m, 20H), 0.99 - 0.91 (m, 3H), 0.89 - 0.74 (m, 2H).
실시예 212: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00242
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 211, 단계 2) (85 mg, 0.159 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (44.4 mg, 0.239 mmol), HATU (72.5 mg, 0.191 mmol) 및 DIPEA (83 μL, 0.477 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (111 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.88 분, m/z = 703 [M+H]+.
단계 2: 1 -(((S)-7-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(125 mg, 0.178 mmol), DCM (3 mL) 및　TFA (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (86 mg, 78%). LCMS (방법 B): RT = 0.99 분, m/z = 603 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 5H), 6.46 (s, 0.35H), 6.44 (s, 0.65H), 5.09 - 4.79 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.94 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 2.80 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.79 - 2.24 (m, 5H (DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.02 - 1.01 (m, 22H), 1.00 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.74 (m, 2H).
실시예 213: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(( R )-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00243
단계 1:tert -부틸 (R)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트: tert-부틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(5.9 mg, 0.0295 mmol)를 산 4 (15.0 mg, 0.0295 mmol), HATU (13.5 mg, 0.0354 mmol) 및 DIPEA (0.015 mL, 0.0885 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 및 추가의 DCM을 첨가한 후, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출 (x2)하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.1 mg, 79%). LCMS (방법 A): RT = 1.86 분, m/z = 691 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온: TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 tert-부틸 (R)-4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (16.1 mg, 0.0233 mmol)을 함유한 DCM (0.5 mL)에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 용매를 진공하에 제거하고 남은 잔류물을 MeOH 용액에서 미리 평형화된 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고 7 N 암모니아 용액을 함유한 MeOH 용액을 사용하여 용리시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산; 이어서 DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하고 동결 건조하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.8 mg, 49%). LCMS (방법 B): RT = 0.97 분, m/z = 591 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.89-7.72 (m, 1H), 7.51-7.25 (m, 5H), 6.44 (d, 1H), 5.04-4.75 (m, 1H), 4.55-4.28 (m, 1H), 4.23-3.44 (m, 3H), 3.31-2.66 (m, 4H, 겹쳐진 용매 피크), 2.61-1.80 (m, 3H, 겹쳐진 용매 피크), 1.77-1.42 (m, 8H), 1.42-0.57 (m, 23H).
실시예 214: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00244
단계 1: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 10 (72 mg, 0.175 mmol), 산 5 (30 mg, 0.211 mmol), DIPEA (0.123 mL, 0.702 mmol), HATU (80 mg, 0.211 mmol) 및 DCM (3.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 거품으로 수득하였다 (81 mg, 86%). LCMS (방법 B): RT = 1.59 분, m/z = 535 [M+H] + .
단계 2: 1 -(((S)-7-((R)-3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (81 mg, 0.152 mmol)를 함유한 1 M NaOH(aq) (0.606 mL, 0.606 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL) 용액을 50°C에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M HCl(aq)을 첨가하여 pH를 ~ pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 베이지색 거품으로서 수득하였다 (78 mg, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 1.32 분, m/z = 507 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (38 mg, 75.0 μmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 45 μL, 90.0 μmol), HATU (34 mg, 90.0 μmol), DIPEA (52 μL, 0.300 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 진공건조후 무색 고체로서 수득하였다 (33.6 mg, 82%). LCMS (방법 B): RT =　1.32 분, m/z =　534 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 0.4H) 7.84 (s, 0.6H), 7.50 - 7.28 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 4.98 (s, 0.4H),　4.91 (s, 0.6H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.60 (d,　J = 13.5 Hz, 0.4H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.46 - 3.17 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.81 - 2.57 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.42 (m, 10H), 1.39 - 1.07 (m, 5H), 0.99 - 0.89 (m, 3H).
실시예 215: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00245
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 214, 단계 2) (40 mg, 79.0 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (17.6 mg, 94.7 μmol), HATU (36 mg, 94.7 μmol), DIPEA (55 μL, 0.316 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 거품으로 수득하였다 (50 mg, 93%). LCMS (방법 B): RT = 1.54 분, m/z = 619 [M-부텐+H]+.
단계 2: 1 -(((S)-7-((R)-3- 사이클로부틸 -2- 메틸프로파노일 )-10- 하이드록시 -7- 아자스피로[4.5]데칸 -10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 74.1 μmol)을 함유한 TFA (0.3 mL) 및 DCM (0.6 mL) 용액을 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 2 g 카트리지 (미리 평형화시키고 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH로 용리)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 91%). LCMS (방법 B): RT = 0.90 분, m/z = 575 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.82 (s, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.44 (s, 0.6H), 5.04 - 4.83 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 2H), 3.48 - 2.24 (m, 13H (HDO 및 DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.09 (m, 18H), 1.02 - 0.86 (m, 3H).
실시예 216: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00246
단계 1: 에틸 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 10 (69 mg, 0.169 mmol), 산 11 (31 mg, 0.202 mmol), HATU (77 mg, 0.202 mmol), DIPEA (0.117 mL, 0.672 mmol) 및 DCM (3.3 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색의 거품으로 수득하였다 (82 mg, 88%). LCMS (방법 B): RT = 1.44 분, m/z = 549 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (82 mg, 0.149 mmol)를 함유한 1 M NaOH(aq) (0.598 mL, 0.598 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL) 용액을 50°C에서 3시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M HCl(aq)을 첨가하여 pH를 ~ pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 베이지색 거품으로서 수득하였다 (80 mg, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 521 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (38 mg, 73.0 μmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 44 μL, 87.6 μmol), HATU (33 mg, 87.6 μmol), DIPEA (51 μL, 0.292 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 진공건조후 무색 고체로서 수득하였다 (33 mg, 80%). LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 548 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.61 - 7.22 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 5.00 (s, 0.4H), 4.94 (s, 0.6H), 4.63 (d, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.51 (d, J =13.5 Hz, 0.4H), 4.03 - 3.95 (m, 0.4H), 3.80 - 3.64 (m, 1.6H), 3.53 - 3.39 (m, 1.4H), 3.37 - 3.25 (m, 0.6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.21 - 2.98 (m, 1.4H), 2.87 - 2.64 (m, 0.6H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 0.4H), 1.92 - 1.85 (m, 0.6H), 1.83 - 0.91 (m, 13H).
실시예 217: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00247
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 216, 단계 2) (42 mg, 80.7 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (18 mg, 96.8 μmol), HATU (37 mg, 96.8 μmol), DIPEA (56 μL, 0.323 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색 거품으로서 수득하였다 (50 mg, 89%). LCMS (방법 B): RT = 1.40 분, m/z = 633 [M-부텐+H]+.
단계 2: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-(1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 72.6 μmol)을 함유한 TFA (0.3 mL) 및 DCM (0.6 mL) 용액을 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 2 g 카트리지 (미리 평형화시킨 다음 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH 로 용리시켰다)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (41.8 mg, 94%). LCMS (방법 B): RT = 0.81 분, m/z = 589 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.05 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 5.12 - 4.83 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 0.4H), 4.04 - 3.93 (m, 0.4H), 3.86 - 3.60 (m, 1.6H), 3.53 - 2.19 (m, 15H (HDO 및 DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.07 - 0.98 (m, 13H).
실시예 218: ( S )-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00248
단계 1: 에틸 (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: DIPEA (0.111 mL, 0.633 mmol)를 아민 10 (65 mg, 0.158 mmol), 산 12 (73 mg, 0.317 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.317 mmol)를 함유하는 DMF (3.2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 1 시간 후, 포화 NaHCO3 (aq) (15 mL)을 첨가하여 반응을 ?칭시키고, 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage KP-NH 11 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다 (87 mg, 89%). LCMS (방법 B): RT = 1.53 분, m/z = 617 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (87 mg, 0.141 mmol)를 함유한 1 M NaOH(aq) (0.564 mL, 0.564 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.4 mL) 용액을 50°C에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 M HCl(aq) 을 첨가하여 pH를 ~ pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시켜 표제화합물을 베이지색 거품으로서 수득하였다 (84 mg, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 1.28 분, m/z = 589 [M+H]+.
단계 3: (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 68.0 μmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 41 μL, 81.6 μmol), HATU (31 mg, 0.0816 mmol), DIPEA (48 μL, 0.272 mmol) 및 DCM (1.4 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (31.8 mg, 73%). LCMS (방법 B): RT = 1.29 분, m/z = 616 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 6.46 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 5.02 (s, 0.3H), 4.94 (s, 0.7H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 0.3H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 0.7H), 3.46 - 3.19 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.89 - 2.53 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.10 (m, 10H).
실시예 219: ( S )-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00249
단계 1: tert -부틸 (S)-4-(1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 218, 단계 2) (44 mg, 74.8 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (16.7 mg, 89.7 μmol), HATU (34 mg, 89.7 μmol), DIPEA (52 μL, 0.299 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 무색 거품으로서 수득하였다 (52 mg, 91%). LCMS (방법 B): RT = 1.49 분, m/z = 657 [M-Boc+2H]+.
단계 2: (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 (S)-4-(1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (52 mg, 68.7 μmol)를 함유한 TFA (0.3 mL) 및 DCM (0.6 mL) 용액을 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 2 g 카트리지 (미리 평형화시킨 다음 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH 로 용리시켰다)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 12 g 카트리지, DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (40.2 mg, 88%). LCMS (방법 B): RT = 0.88 분, m/z = 657 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.18 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 5.10 - 4.83 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 3.88 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 2.25 (m, 15H (HDO 및 DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.03 - 1.07 (m, 11H).
실시예 220: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00250
DIPEA (0.022 mL, 0.127 mmol)를 산 13 (20.0 mg, 0.0423 mmol), 2 M 디메틸아민을 함유한 THF 용액 (0.042 mL, 0.0846 mmol) 및 HATU (19.3 mg, 0.0508 mmol)를 함유한 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 DCM 및 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.9 mg, 55%). LCMS (방법 A): RT = 1.37 분, m/z = 500 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.62 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.12-3.52 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 1H, 겹쳐진 용매 피크), 3.05-2.76 (m, 8H), 1.74-1.42 (m, 8H), 1.30-0.71 (m, 22H).
실시예 221: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00251
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7.9 mg, 0.0423 mmol)를 산 13 (20.0 mg, 0.0423mmol), HATU (19.3 mg, 0.0508 mmol) 및 DIPEA (0.022 mL, 0.127 mmol)를 함유하는 교반된 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 및 추가의 DCM을 첨가하고, 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 추출하였다 (x2). 조합된 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 11 g KP-NH 칼럼 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20.6 mg, 76%). LCMS (방법 A): RT = 1.68 분, m/z = 641 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 tert-부틸 4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (20.6 mg, 0.0321 mmol)를 함유한 교반된 DCM (0.5 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 미리 평형화된 SCX-2 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고, 7 M 암모니아가 포함된 MeOH를 사용하여 용리시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산, 이어서 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.7 mg, 66%). LCMS (방법 A): RT = 0.95 분, m/z = 541 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67-7.51 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.10-4.75 (m, 1H), 4.39-3.41 (m, 5H), 3.31-3.10 (m, 3H, 겹쳐진 용매 피크), 3.05-2.55 (m, 7H, 겹쳐진 용매 피크), 1.78-1.40 (m, 8H), 1.30-0.55 (m, 22H).
실시예 222: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00252
단계 1: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 11 (60 mg, 0.140 mmol), 산 5 (23.9 mg, 0.168 mmol), HATU (79.9 mg, 0.210 mmol) 및 DIPEA (98 μL, 0.560 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (70 mg, 90%). LCMS (방법 A): RT = 1.79 분, m/z = 553 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.127 mmol)를 함유한 에탄올 (1.5 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1.5 mL, 3.00 mmol) 용액을 40°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (66 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 525 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (33 mg, 62.9 μmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 47 μL, 94.4 μmol), HATU (28.7 mg, 75.5 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.189 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (25 mg, 70%). LCMS (방법 B): RT = 1.33 분, m/z = 552 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.45 (s, 0.4H), 6.43 (s, 0.6H), 4.93 (s, 0.4H),　4.88 (s, 0.6H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.63 (d,　J = 13.5 Hz, 0.4H), 3.85 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.19 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.88 (s, 3H), 2.83 - 2.62 (m, 4H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.48 (m, 10H), 1.48 - 1.08 (m, 5H), 0.99 - 0.91 (m, 3H).
실시예 223: 4-(2-플루오로페닐)-1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00253
단계 1: 에틸 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 11 (70 mg, 0.163 mmol), 산 11 (30.6 mg, 0.196 mmol), HATU (93.2 mg, 0.245 mmol) 및 DIPEA (114 μL, 0.653 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (80 mg, 86%). LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 567 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.141 mmol)를 함유한 에탄올 (1.5 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1.5 mL, 3.00 mmol) 용액을 45°C에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (70 mg, 92%). LCMS (방법 A): RT = 1.30 분, m/z = 539 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 65.0 μmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 49 μL, 97.5 μmol), HATU (29.7 mg, 78.0 μmol) 및 DIPEA (34 μL, 0.195 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 78%). LCMS (방법 B): RT = 1.18 분, m/z = 566 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87- 7.85 (m, 1H), 7.49- 7.43 (m, 1H), 7.38- 7.33 (m, 1H), 7.29- 7.22 (m, 2H), 6.45 (s, 0.35H), 6.44 (s, 0.65H), 4.95 (s, 0.35H),　4.91 (s, 0.65H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.54 (d,　J = 13.5 Hz, 0.35H), 4.04 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 2.99 (m, 4H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.88 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.20 (m, 8H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
실시예 224: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00254
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 222, 단계 2) (33 mg, 62.9 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (17.6 mg, 94.4 μmol), HATU (28.7 mg, 75.5 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.189 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (37 mg, 84%). LCMS (방법 A): RT = 1.73 분, m/z = 693 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(35 mg, 50.5 μmol), DCM (1 mL) 및　TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (20 mg, 65%). LCMS (방법 B): RT = 0.91 분, m/z = 593 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.45 (s, 0.4H), 6.43 (s, 0.6H), 5.01 - 4.77 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.85 - 3.58 (m, 2H), 3.47 - 3.08 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.79 - 2.46 (m, 6H (DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 3H),1.85 - 1.08 (m, 15H), 0.99 - 0.91 (m, 3H).
실시예 225: 4-(2-플루오로페닐)-1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00255
단계 1: tert -부틸 4-(4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 223, 단계 2) (35 mg, 65.0 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (18.2 mg, 97.5 μmol), HATU (29.7 mg, 78.0 μmol) 및 DIPEA (34 μL, 0.195 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (46 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.55 분, m/z = 707 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(60 mg, 84.9 μmol), DCM (1.5 mL) 및　TFA (0.8 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (31 mg, 59%). LCMS (방법 B): RT = 0.82 분, m/z = 607 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.45 (s, 0.4H), 6.44 (s, 0.6H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 0.4H), 4.04 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.00 (m, 8H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.84 - 2.19 (m, 7H (DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.85 - 1.20 (m, 8H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 3H).
실시예 226: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00256
단계 1: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 11 (70 mg, 0.163 mmol), 산 1 (33.4 mg, 0.196 mmol), HATU (93.2 mg, 0.245 mmol) 및 DIPEA (114 μL, 0.653 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (90 mg, 94%). LCMS (방법 A): RT = 1.96 분, m/z = 581 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.155 mmol)를 함유한 에탄올 (2 mL) 및 2 M NaOH(aq) (2 mL, 4.00 mmol) 용액을 40°C에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (70 mg, 81%). LCMS (방법 A): RT = 1.66 분, m/z = 553 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 63.3 μmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 48 μL, 95.0 μmol), HATU (28.9 mg, 76.0 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.190 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (29 mg, 76%). LCMS (방법 B): RT = 1.47 분, m/z = 580 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.45 (s, 0.35H), 6.43 (s, 0.65H), 4.94 (s, 0.35H), 4.89 (s, 0.65H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.93 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.11 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.96 - 2.72 (m, 7H), 2.02 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.02 (m, 21H), 0.99 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 227: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00257
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 226, 단계 2) (35 mg, 63.3 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (17.7 mg, 95.0 μmol), HATU (28.9 mg, 76.0 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.190 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (35 mg, 76%). LCMS (방법 A): RT = 1.89 분, m/z = 721 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(35 mg, 48.5 μmol), DCM (1.5 mL) 및　TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (23 mg, 74%). LCMS (방법 B): RT = 0.99 분, m/z = 621 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.45 (s, 0.35H), 6.43 (s, 0.65H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.95 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.03 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.21 (m, 5H (DMSO와 겹쳐진 신호)), 2.03 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.01 (m, 21H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 228: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00258
DIPEA (0.012 mL, 0.0672 mmol)를 산 4 (11.4 mg, 0.0224 mmol), 4-하이드록시피페리딘 (2.3 mg, 0.0224 mmol) 및 HATU (10.2 mg, 0.0269 mmol)를 함유하는 DCM (1.0 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 DCM 및 포화 소듐 바이카보네이트 (aq) 용액 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.5 mg, 64%). LCMS (방법 A): RT = 1.33 분, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.06-2.69 (m, 13H, 겹쳐진 용매 피크), 1.77-0.28 (m, 29H).
실시예 229: 1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00259
아민 8 (20 mg, 48.8 μmol), 3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄카르복실산 (9.9 mg, 58.6 μmol), HATU (22.3 mg, 58.6 μmol), DIPEA (34 μL, 0.195 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (25.3 mg, 90%). LCMS (방법 B): RT =　1.20, 1.23 (2 부분입체이성질체)　분, m/z =　560 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.65 - 7.19 (m, 5H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 0.5H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.17 (m, 4H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.15 - 2.97 (m, 1.5H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46 - 2.16 (m, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.49 (m, 5H), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H).
실시예 230: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00260
단계 1: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 12 (50 mg, 0.134 mmol), 산 5 (22.8 mg, 0.160 mmol), HATU (76.2 mg, 0.200 mmol) 및 DIPEA (93 μL, 0.534 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (48 mg, 72%). LCMS (방법 A): RT = 1.74 분, m/z = 499 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (48 mg, 96.3 μmol)를 함유한 에탄올 (1.2 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1.2 mL, 2.40 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 66%). LCMS (방법 A): RT = 1.36 분, m/z = 471 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 63.7 μmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 48 μL, 95.6 μmol), HATU (29.1 mg, 76.5 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.191 mmol)를 함유하는 DMF (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (28 mg, 84%). LCMS (방법 B): RT = 1.22 분, m/z = 498 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67 - 7.60 (m, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 5.01 (s, 0.4H), 4.92 (s, 0.6H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 2H), 3.44 - 3.13 (m, 3H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.05 - 2.87 (bs, 6H), 2.76 - 2.61 (m, 1H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.55 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.44 (m, 14H), 1.44 - 1.06 (m, 5H), 1.03 - 0.90 (m, 5H), 0.83 - 0.71 (m, 2H).
실시예 231: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00261
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 230, 단계 2) (20 mg, 42.5 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (11.9 mg, 63.7 μmol), HATU (19.4 mg, 51.0 μmol) 및 DIPEA (22 μL, 0.128 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (17 mg, 60%). LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 639 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(17 mg, 26.6 μmol), DCM (1 mL) 및　TFA (0.4 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (12 mg, 81%). LCMS (방법 B): RT = 0.84 분, m/z = 539 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67 - 7.57 (bs, 1H), 5.95 - 5.88 (m, 1H), 5.13 - 4.79 (bs, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 3.82 - 3.14 (m, 8H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.80 - 2.45 (m, 7H (DMSO 및 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.45 (m, 14H), 1.42 - 0.50 (m, 12H).
실시예 232: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00262
단계 1: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 12 (50 mg, 0.134 mmol), 산 1 (27.3 mg, 0.160 mmol), HATU (76.2 mg, 0.200 mmol) 및 DIPEA (93 μL, 0.534 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (34 mg, 48%). LCMS (방법 A): RT = 1.92 분, m/z = 527 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (34 mg, 64.6 μmol)을 함유한 에탄올 (1 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1 mL, 2.00 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 93%). LCMS (방법 A): RT = 1.55 분, m/z = 499 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 40.1 μmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 30 μL, 60.2 μmol), HATU (18.3 mg, 48.1 μmol) 및 DIPEA (21 μL, 0.120 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (11 mg, 52%). LCMS (방법 B): RT = 1.38 분, m/z = 526 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67 - 7.61 (m, 1H), 5.93 - 5.87 (m, 1H), 5.03 (s, 0.35H), 4.92 (s, 0.65H), 4.54 (d, J = 14 Hz, 0.65H), 4.39 (d, J = 14 Hz, 0.35H), 3.92 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.20 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.19 - 2.77 (m, 7H), 1.97 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 0.70 (m, 31H).
실시예 233: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00263
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 : 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 232, 단계 2) (30 mg, 60.2 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (16.8 mg, 90.2 μmol), HATU (27.5 mg, 72.2 μmol) 및 DIPEA (32 μL, 0.181 mmol)를 함유하는 DMF (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (40 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.79 분, m/z = 667 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(40 mg, 60.0 μmol), DCM (3 mL) 및　TFA (1 mL)를 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (26 mg, 74%). LCMS (방법 B): RT = 0.97 분, m/z = 567 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67 - 7.57 (m, 1H), 5.94 - 5.88 (m, 1H), 5.12 - 4.79 (bs, 1H), 4.58 - 4.32 (m, 1H), 3.90 - 3.06 (m, 9H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.94 - 2.55 (m, 6H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.42 (m, 12H), 1.41 - 0.58 (m, 18H).
실시예 234: 1-((2-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00264
단계 1: tert -부틸 5-옥소-9-옥사-2- 아자스피로[5.5]운데칸 -2- 카르복실레이트 : 포타슘 tert-부톡사이드 (4.94 g, 44.0 mmol)를 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.98 g, 20.0 mmol)를 함유한 톨루엔 (5 mL)이 들어 있는, 환류 응축기가 장착된 3-넥 250 mL RBF에 질소하의 실온에서 조금씩 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 비스(2-브로모에틸) 에테르 (2.51 mL, 20.0 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고 반응물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1:1의 포화 NH4Cl(aq)/물로 희석하고 EtOAc (3 x　40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 소금물 (100 mL)로 세척하고, Biotage 상 분리기에 통과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv silica 120 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (458 mg, 8.5%). LCMS (방법 A): RT =　1.13 분, m/z =　214 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.82 - 3.65 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 13.9, 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.47 - 1.43 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 211.13, 154.71, 80.70, 63.96, 52.48 (br.), 48.00, 43.92 (br.), 38.13,　30.85, 28.52.
단계 2: tert -부틸 1,7- 디옥사 -11- 아자디스피로[2.0.5 4 .4 3 ]트라이데칸 -11- 카르복실레이트 : 트리메틸설포늄 아이오다이드 (500 mg, 2.45 mmol)를 포함하는 DMF (4 mL) 현탁액에 소듐 하이드라이드 (광유에60%로 분산, 98 mg, 2.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, tert-부틸 5-옥소-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (440 mg, 1.63 mmol)를 함유한 DMF (4 mL) 용액을 적가하였다. 16 시간 후, 반응물을 1:1의 물/포화 NH4Cl(aq) (40 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물 (20 mL) 및 소금물 (20 mL)로 세척한 후, Biotage 상 분리기를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색의 오일로서 수득하였다 (355 mg, 76%). LCMS (방법 A): RT =　1.18 분, m/z =　228 [M-부텐+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.42 (m, 6H), 2.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H).
단계 3: tert -부틸 5-((4- 클로로 -5-( 에톡시카르보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (245 mg, 1.22 mmol), tert-부틸 1,7-디옥사-11-아자디스피로[2.0.54.43]트라이데칸-11-카르복실레이트 (345 mg, 1.22 mmol) 및 DIPEA (1.06 mL, 6.09 mmol)를 함유하는 1-메틸-2-피롤리딘온 (2.4 mL) 용액을 120°C에서 88 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (aq) (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Biotage 상 분리기를 통해 통과시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (GraceResolv 실리카 40 g 카트리지, 사이클로헥산 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (223 mg, 37%). LCMS (방법 A): RT =　1.38 분, m/z =　485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.33 (m, 4H), 3.20 (ddd, J = 13.2, 8.9, 4.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H),　1.18 - 1.08 (m, 1H).
단계 4: tert -부틸 5-((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트: tert-부틸 5-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (197 mg, 0.406 mmol), 페닐보론산 (74 mg, 0.609 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (17 mg, 20.3 μmol), Na2CO3 (86 mg, 0.812 mmol), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 마이크로파 조사하에 140°C에서 2 시간 동안 가열하고, 추가로 페닐보론산 (74 mg, 0.609 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (17 mg, 20.3 μmol) 및 Na2CO3 (86 mg, 0.812 mmol)를 첨가한 후, 마이크로파 조사하에 140°C에서 30 분 동안 가열하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (108 mg, 50%). LCMS (방법 A): RT =　1.52 분, m/z =　527 [M+H]+.
단계 5: 1 -((2-( tert - 부톡시카르보닐 )-5- 하이드록시 -9-옥사-2- 아자스피로[5.5]운데칸 -5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: tert-부틸 5-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (108 mg, 0.205 mmol)를 함유한 1 M NaOH(aq) (0.410 mL, 0.410 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 용액을 50°C에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 M HCl(aq)을 첨가하여 pH를 ~ pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 표제화합물을 무색의 거품으로서 수득하였다 (100 mg, 97%). LCMS (방법 A): RT =　1.18 분, m/z =　499　[M+H]+.
단계 6: tert -부틸 5-((5-( 디메틸카바모일 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트: 1-((2-(tert-부톡시카르보닐)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.201 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 0.120 mL, 0.241 mmol), HATU (91.5 mg, 0.241 mmol), DIPEA (0.140 mL, 0.802 mmol) 및 DCM (4 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 담황색 거품으로서 수득하였다 (99 mg, 93%). LCMS (방법 A): RT = 1.15 분, m/z = 526 [M+H]+.
단계 7: 1 -((5- 하이드록시 -9-옥사-2- 아자스피로[5.5]운데칸 -5-일) 메틸 )- N,N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: tert-부틸 5-((5-(디메틸카바모일)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (99 mg, 0.188 mmol)를 포함한 TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL) 용액을 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 5 g 카트리지 (미리 평형화시킨 다음 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH 로 용리시켰다)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시켜 표제화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (79 mg, 98%). LCMS (방법 A): RT =　0.38 분, m/z =　426 [M+H]+.
단계 8: 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-((5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (20 mg, 47.0 μmol), 산 1 (8.8 mg, 51.7 μmol), HATU (20 mg, 51.7 μmol), DIPEA (33 μL, 0.188 mmol) 및 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조후의 무색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 87%). LCMS (방법 B): RT = 1.31, 1.33 (2 부분입체이성질체)　분, m/z =　578 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.26 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.02 - 3.37 (m, 9H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.98 - 1.41 (m, 9H), 1.36 - 1.03 (m, 8H), 1.00 - 0.89 (m, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H).
실시예 235: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00265
단계 1: 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 9 (50 mg, 0.124 mmol), 산 5 (21.2 mg, 0.149 mmol), HATU (70.9 mg, 0.186 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 0.497 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (54 mg, 82%). LCMS (방법 B): RT = 1.55 분, m/z = 527 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (54 mg, 0.103 mmol)를 함유한 에탄올 (1.5 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1.5 mL, 3.00 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (49 mg, 95%). LCMS (방법 B): RT = 1.37 분, m/z = 499 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (24 mg, 48.1 μmol), 디메틸아민 (2 M in THF, 36 μL, 72.2 μmol), HATU (22.0 mg, 57.8 μmol) 및 DIPEA (25 μL, 0.144 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (15 mg, 58%). LCMS (방법 B): RT = 1.27 분, m/z = 526 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 2H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.01 - 2.67 (m, 7H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.47 (m, 6H), 1.37 - 1.16 (m, 3H), 1.07 - 0.88 (m, 9H).
실시예 236: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00266
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 235, 단계 2) (24 mg, 48.1 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (13.4 mg, 72.2 μmol), HATU (22.0 mg, 57.8 μmol) 및 DIPEA (25 μL, 0.144 mmol)를 함유하는 DCM (1 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (32 mg, 정량적). LCMS (방법 B): RT = 1.50 분, m/z = 611 [M-부텐+H]+.
단계 2: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(32 mg, 48.0 μmol), DCM (1 mL) 및　TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (20 mg, 71%). LCMS (방법 B): RT = 0.86 분, m/z = 567 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.46 - 6.41 (m, 1H), 4.92 - 4.79 (bs, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 3.89 - 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.08 (m, 6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.27 (m, 5H (DMSO 및 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.47 (m, 6H), 1.37 - 1.16 (m, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 9H).
실시예 237: 1-((2-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00267
단계 1: tert -부틸 5-((4- 클로로 -5-( 에톡시카르보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트: 에틸 4-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (86 mg, 0.427 mmol), 에폭사이드 7 (120 mg, 0.427 mmol) 및 DIPEA (373 μL, 2.13 mmol)를 함유하는 NMP (1 mL) 용액을 110°C에서 136 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 희석하고 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (80 mg, 38%). LCMS (방법 A): RT = 2.08 분, m/z = 427 [M-부텐+H]+.
단계 2: tert -부틸 5-((5-( 에톡시카르보닐 )-2-옥소-4- 페닐피리딘 -1(2H)-일) 메틸 )-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트: tert-부틸 5-((4-클로로-5-(에톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.166 mmol), 페닐보론산 (30.3 mg, 0.248 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (13.5 mg, 16.6 μmol) 및 소듐 카보네이트 (43.9 mg, 0.414 mmol)를 함유하는 1,4-디옥산 (0.7 mL) 및 물 (0.2 mL)을 사용하여 일반적 방법 4에 따라 제조하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사하에 150°C에서 10분간 가열하여 표제화합물을 수득하였다 (74 mg, 85%). LCMS (방법 A): RT = 1.90 분, m/z = 525 [M+H]+.
단계 3: 에틸 1-((5- 하이드록시 -2- 아자스피로[5.5]운데칸 -5-일) 메틸 )-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: tert-부틸 5-((5-(에톡시카르보닐)-2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)메틸)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 (74 mg, 0.141 mmol)를 함유한 DCM (2 mL) 및　HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 1 mL, 4.00 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 ?칭시키고, 수성상을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (51 mg, 85%). LCMS (방법 A): RT = 0.88 분, m/z = 425 [M+H]+.
단계 4: 에틸 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 에틸 1-((5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.118 mmol), 산 1 (24.1 mg, 0.141 mmol), HATU (67.2 mg, 0.177 mmol) 및 DIPEA (82 μL, 0.471 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (67 mg, 98%). LCMS (방법 A): RT = 1.82 분, m/z = 577 [M+H]+.
단계 5: 1 -((2-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-5- 하이드록시 -2- 아자스피로[5.5]운데칸 -5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (67 mg, 0.116 mmol)를 함유한 에탄올 (1.5 mL) 및 2 M NaOH(aq) (1.5 mL, 3.00 mmol) 용액을 50°C에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 2 M HCl(aq)을 첨가하여 pH <4 로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고, Biotage 상 분리기를 통과시킨 후, 진공에서 농축시켜 표제화합물을 수득하였다 (63 mg, 정량적). LCMS (방법 A): RT = 1.72 분, m/z = 549 [M+H]+.
단계 6: 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (32 mg, 58.3 μmol), 디메틸아민 (THF 중 2 M, 44 μL, 87.5 μmol), HATU (26.6 mg, 70.0 μmol) 및 DIPEA (31 μL, 0.175 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (26 mg, 75%). LCMS (방법 B): RT = 1.56 분, m/z = 576 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 3.91 - 3.12 (m, 4H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (DMSO 새틀라이트와 겹쳐진 신호)), 1.73 - 0.74 (m, 29H).
실시예 238: 1-((2-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00268
단계 1: tert -부틸 4-(1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 : 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 237, 단계 5) (32 mg, 58.3 μmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (16.3 mg, 87.5 μmol), HATU (26.6 mg, 70.0 μmol) 및 DIPEA (31 μL, 0.175 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (39 mg, 93%). LCMS (방법 B): RT = 1.75 분, m/z = 661 [M-부텐+H]+.
단계 2: 1 -((2-((R)-3- 사이클로헥실 -2- 메틸프로파노일 )-5- 하이드록시 -2- 아자스피로[5.5]운데칸 -5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert -부틸 4-(1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트(39 mg, 54.4 μmol), DCM (1.5 mL) 및　TFA (0.5 mL)를 사용하여 일반적 방법 7에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제화합물을 수득하였다 (30 mg, 87%). LCMS (방법 B): RT = 1.04 분, m/z = 617 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 5H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 5.03 - 4.70 (bs, 1H), 4.66 - 4.49 (m, 1H), 3.92 - 2.22 (m, 14H (HDO, DMSO 및 새털라이트와 겹쳐진 신호)), 2.01 - 0.73 (m, 29H).
실시예 239: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00269
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 211, 단계 2) (33 mg, 61.7 μmol), 모폴린 (8 μL, 92.6 μmol), HATU (28.2 mg, 74.1 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.185 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (26 mg, 67%). LCMS (방법 B): RT = 1.43 분, m/z = 604 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.49 - 6.42 (m, 1H), 5.08 - 4.77 (bs, 1H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.79 - 2.77 (m, 12H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.02 - 1.93 (m, 0.35H), 1.93 - 1.83 (m, 0.65H), 1.73 - 1.02 (m, 22H), 1.00 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.74 (m, 2H).
실시예 240: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00270
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 211, 단계 2) (33 mg, 61.7 μmol), 1-메틸피페라진 (10 μL, 92.6 μmol), HATU (28.2 mg, 74.1 μmol) 및 DIPEA (33 μL, 0.185 mmol)를 함유하는 DCM (2 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 수득하였다 (28 mg, 72%). LCMS (방법 B): RT = 1.02 분, m/z = 617 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 5.06 - 4.79 (bs, 1H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.55 (d, J = 13.5Hz, 0.35H), 3.93 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 2.76 (m, 7H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.34 - 1.75 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.73 - 1.02 (m, 22H), 1.00 - 0.90 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
실시예 241: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00271
산 3을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.53 분, m/z = 509 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.49 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.61-7.02 (m, 5H), 6.25-6.20 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.12-3.50 (m, 2H), 3.28-2.80 (m, 3H, 겹쳐진 용매 피크), 1.85-1.37 (m, 7H), 1.34-0.63 (m, 18H).
실시예 242: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메톡시- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00272
소듐 메톡사이드 (6.2 mg, 0.115 mmol)를 4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드 (실시예 144) (20.0 mg, 0.0385 mmol)를 함유한 교반된 DMF (1.0 mL) 용액이 들어 있는4 mL 바이알에 첨가하였다. 상기 용기를 밀봉하고 60℃로 가열하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1:1의 소금물/물 사이에 분배시켰다. 생성된 2 상 혼합물을 분리하고, EtOAc (× 2)를 사용하여 추출하고, 합쳐진 유기상을 건조시키고 (상 분리기), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중0-15% MeOH)로 정제하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.0 mg, 27%). LCMS (방법 A): RT = 1.38 분, m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.71-7.65 (m, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 5.02-4.84 (m, 1H), 4.60-4.34 (m, 1H), 3.90-2.68 (m, 14H, 겹쳐진 용매 피크), 1.98-0.73 (m, 27H).
실시예 243: 1-((7-(4,4-디플루오로-2-메틸부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00273
아민 8 (10 mg, 24.4 μmol), 4,4-디플루오로-2-메틸부탄산 (3.4 mg, 24.4 μmol), HATU (9.3 mg, 24.4 μmol), DIPEA (17 μL, 97.7 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (11.9 mg, 89%). LCMS (방법 B): RT =　1.11 분, m/z =　530 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.54 - 7.29 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 6.12 - 5.87 (m, 1H), 4.98 (s, 0.4H),　4.93 (s, 0.6H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 0.4H), 4.01 - 3.05 (m, 3.6H (HDO와 겹쳐진 신호)), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.11 (m, 10H), 1.11 - 1.01 (m, 3H).
실시예 244: 1-((7-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00274
아민 8 (10 mg, 24.4 μmol), 4,4-디플루오로-2,2-디메틸부탄산 (3.7 mg, 24.4 μmol), HATU (9.3 mg, 24.4 μmol), DIPEA (17 μL, 97.7 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (10.3 mg, 75%). LCMS (방법 B): RT =　1.19 분, m/z =　544 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.10 (tt, J = 56.7, 4.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 1H (HDO와 겹쳐진 신호)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.12 (td, J = 17.8, 4.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 6H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.26 (s, 6H),　1.19 - 1.11 (m, 1H).
실시예 245: 1-((10-하이드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
아민 8 (10 mg, 24.4 μmol), 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복실산 (4.8 mg, 24.4 μmol), HATU (9.3 mg, 24.4 μmol), DIPEA (17 μL, 97.7 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 88%). LCMS (방법 B): RT =　1.30 분, m/z =　589 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.78 (s, 0.6H), 8.76 (s, 0.4H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 0.6H), 6.46 (s, 0.4H), 5.07 (s, 0.6H), 5.04 (s, 0.4H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 0.4H),　4.26 - 4.19 (m, 0.6H), 4.11 - 4.04 (m, 0.6H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 0.4H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.35 (m, 8H), 1.28 - 1.20 (m, 1H).
실시예 246: 1-((10-하이드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00276
아민 8 (10 mg, 24.4 μmol), 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실산 (4.8 mg, 24.4 μmol), HATU (9.3 mg, 24.4 μmol), DIPEA (17 μL, 97.7 μmol) 및 DCM (0.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 무색 고체로서 수득하였다 (12.7 mg, 85%). LCMS (방법 B): RT =　1.22 분, m/z =　589 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 0.5H), 8.50 (s, 0.5H), 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.27 (m, 5H), 6.48 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 5.02 (s, 0.5H), 5.01 (s, 0.5H),　4.72 - 4.61 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 0.5H), 3.77 - 3.67 (m, 1.5H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.44 (m, 6H), 1.41 - 1.17 (m, 3H).
실시예 247: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( S )-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
Figure pct00277
단계 1: 에틸 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트: 아민 10 (66.8 mg, 0.163 mmol), 산 14　(28.0 mg, 0.163 mmol), HATU (74.2 mg, 0.195 mmol), DIPEA (114 μL, 0.651 mmol) 및 DCM (2.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (69.8 mg, 76%). LCMS (방법 A): RT =　1.43　분, m/z =　565 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산: 에틸 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (69.8 mg, 0.124 mmol)를 함유한 1 M NaOH(aq) (0.618 mL, 0.618 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.5 mL) 용액을50°C에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 M HCl(aq)을 첨가하여 pH를 ~pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 Biotage 상 분리기를 사용하여 DCM (x3)으로 추출하고 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 조 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70.2 mg, > 100%). LCMS (방법 A): RT = 1.11 분, m/z = 537 [M+H]+.
단계 3: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 0.0559 mmol), THF 중 2 M 디메틸아민　(55.9 μL, 0.112 mmol), HATU (25.5 mg, 0.0671 mmol), DIPEA (39.1 μL, 0.224 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다 (19.9 mg, 63%). LCMS (방법 A): RT =　1.12　분, m/z =　564 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.86-7.81 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 6.48-6.43 (m, 1H), 5.02-4.87 (m, 2H), 4.69-4.44 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 2H), 3.59-2.94 (m, 5H, 겹쳐진 용매 피크), 2.81-2.57 (m, 7H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.05-1.06 (m, 11H).
실시예 248: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( S )-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00278
1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (10.0 mg, 18.6 μmol), 모폴린　(3.3 μL, 37.3 μmol), HATU (8.5 mg, 22.4 μmol), DIPEA (13.0 μL, 74.6 μmol) 및 DCM (1.0 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다 (8.9 mg, 79%). LCMS (방법 A): RT =　1.10　분, m/z =　606 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.10-4.75 (m, 2H), 4.72-4.42 (m, 1H), 4.10-2.30 (m, 17H, 겹쳐진 용매 피크), 2.06-1.06 (m, 11H).
실시예 249: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( S )-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00279
단계 1: tert -부틸 4-(1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (30.0 mg, 0.0559 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트　(10.4 mg, 0.0559 mmol), HATU (25.5 mg, 0.0671 mmol), DIPEA (39.1 μL, 0.224 mmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27.5 mg, 70%). LCMS (방법 A): RT =　1.41　분, m/z =　705 [M+H]+.
단계 2: 1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온: tert-부틸 4-(1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (27.5 mg, 0.0390 mmol)를 함유한 TFA (0.5 mL) 및 DCM (1.0 mL) 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Biotage SCX-2 5 g 카트리지 (미리 평형화시킨 다음 1:1의 DCM/MeOH를 사용하여 세척한 후, 1:1의 DCM/7 M NH3를 함유한 MeOH 로 용리시켰다)를 사용하여 정제하였다. 염기성 용리액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 동결건조시킨 후 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.0 mg, 72%). LCMS (방법 A): RT =　0.72 분, m/z =　605 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (s, 1H), 7.51-7.33 (m, 5H), 6.48-6.41 (m, 1H), 5.09-4.78 (m, 2H), 4.71-4.43 (m, 1H), 4.10-1.08 (m, 29H, 겹쳐진 용매 피크).
실시예 250: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00280
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 216, 단계 2) (29.0 mg, 55.7 μmol), 모폴린 (5.4 μL, 61.3 μmol), HATU (25.4 mg, 66.9 μmol), DIPEA (29.2 μL, 167 μmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다 (25.0 mg, 76%). LCMS (방법 A): RT = 1.31 분, m/z = 590 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.85 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 6.50-6.43 (m, 1H), 5.12-4.73 (m, 1H), 4.70-4.46 (m, 1H), 4.04-2.64 (m, 14H, 겹쳐진 용매 피크), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.06-1.83 (m, 1H), 1.80-0.78 (m, 13H).
실시예 251: 1-((( S )-10-하이드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00281
1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 216, 단계 2) (29.0 mg, 55.7 μmol), 1-메틸피페라진 (6.8 μL, 61.3 μmol), HATU (25.4 mg, 66.9 μmol), DIPEA (29.2 μL, 167 μmol) 및 DCM (1.5 mL)을 사용하여 일반적 방법 3에 따라 제조하여 표제화합물을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다 (21.6 mg, 64%). LCMS (방법 A): RT = 0.87 분, m/z = 603 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.83 (s, 1H), 7.51-7.33 (m, 5H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.11-4.77 (m, 1H), 4.70-4.43 (m, 1H), 4.06-2.64 (m, 10H, 겹쳐진 용매 피크), 2.34-0.74 (m, 22H).
실시예 252: 에틸 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00282
에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (실시예 211, 단계 1)를 11 g KP-NH 컬럼 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc)을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.93 분, m/z = 563 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46-8.39 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.33-6.25 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.83-4.64 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.92-3.59 (m, 2H), 3.52-3.08 (m, 2H, 겹쳐진 용매 피크), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.74-0.74 (m, 29H).
실시예 253: 1-((( S )-7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
Figure pct00283
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산 (실시예 211, 단계 2)을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하고 동결건조시켜 표제화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): RT = 1.61 분, m/z = 535 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.47 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.54-7.12 (m, 5H), 6.28-6.20 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.92-3.58 (m, 2H), 3.54-3.30 (m, 1H, 겹쳐진 용매), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.80-0.65 (m, 26H).
USP19 활성 분석
USP19 활성을 이소펩타이드 유비퀴틴-Lys-TAMRA 기질 (AUB-101, Almac Sciences Scotland Limited, 또는 U-558, Boston Biochem 중 어느 것이든 동일한 결과를 나타냄)을 사용한 형광 편광 (FP) 균질 분석으로 모니터링하였다. 전장 USP19는 Boston Biochem (E-576)에서 구입하였다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 다른 시약들은 Sigma에서 구입하였다. 효소반응은 검은 평평한 바닥을 가진 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Nunc)에서 총 부피 30 μL로 수행하였다. 저해제의 존재 (10 μL) 또는 부재하에 분석 완충액 (50 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% BSA (w/v), 및 0.05% CHAPS)에서 USP19 (2.5 nM, 10 μL)를 배양하였다. 억제제는 저장 Pod 시스템을 사용하여 불활성 환경 (낮은 습도, 암흑, 저 산소, 실온)에서 10 mM DMSO 스톡으로 저장하고 분석 바로 전에 완충액으로 연속 희석하여 준비하였다 (200 μM에서 2 pM까지, 8-18 데이터 포인트 곡선). 30 분 동안 실온에서 배양한 후, Ub 기질 (500 nM, 10 ㎕)을 분배하여 효소 반응을 개시하였다. FP는 530 nm에서 여기시키고 575 nm에서 평행 및 수직 광의 양을 측정하여 90 분 동안 (분석의 선형 범위 내에서) 시너지 4 플레이트 리더 (BioTek)를 사용하여 15 분 마다 측정하였다. 이어서, FP 신호를 화합물이 없는 대조군으로 표준화하였다. 데이터를 플롯하고 맞추고, GraphPad (Prism)를 사용하는 비선형 회귀 곡선 피팅 모델을 사용하여 50% 저해농도 (IC50)를 계산하였다. 본 발명의 억제제에 대한 IC50 값을 표 1에 나타내었고, 적어도 2 회 반복 실험하여 그 평균을 나타내었다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체(tautomer), 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체:
    Figure pct00284

    여기서, R1 은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬기이고;
    R2 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이며,
    R3 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고,
    R4 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이며,
    R5 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고,
    R2 및 R4 는 서로 결합하여 부착된 탄소를 포함하는, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 링을 형성할 수 있고,
    R4 및 R5 는 서로 결합하여 부착된 탄소를 포함하는, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 링을 형성할 수 있고;
    R6 는 H 또는 임의로 치환된 알킬기이고;
    W 는 C 또는 N 이며;
    X 는 N 또는 CR8 이며, 여기서 R8 은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
    Y 는 N 또는 CR9 이고,
    Z 는 CH, 또는 NH 이며,
    여기서, R9 은 H 또는 임의로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬, 또는 시아노이고;
    R7 은 하이드로젠, 할로, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이다;

    또는, 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체(tautomer), 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체:
    Figure pct00285
    .
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C4-C10 알킬사이클로알킬, 임의로 치환된 C7-C10 아릴알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C6 헤테로아릴이며,
    여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시 메틸, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, CF3, CHF2, OH, 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 은 임의로 치환된 사이클로헥실알케인, 바람직하게는 임의로 치환된 사이클로헥실에탄; 또는 임의로 치환된 알킬벤젠, 바람직하게는 에틸벤젠; 또는 임의로 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판이며,
    여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, OH, 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환되어 있으며, 여기 치환되는 치환기가 C1-C6 알킬, 임의적으로 메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 임의로 치환된 C6-C10 아릴, C1-C12 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 아미노, C1-C3 알콕시, 또는 할로이며,
    여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, 아미도, 시아노 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  6. 제5항에 있어서,
    R7은 임의로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 인다졸, 피리미딘, 티오펜, 또는 피라졸이며,
    여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 아미도, 시아노 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R4, 및 R5가 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  8. 제7항에 있어서,
    R2 및 R3가 H이고, R4 및 R5는 메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소를 포함하는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하며 R2 및 R3은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  10. 제9항에 있어서,
    R2 및 R3은 H이고, R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 이들이 결합된 탄소를 포함하는 C4 또는 C5 사이클로알킬을 형성하도록 연결된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R4가 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소를 포함하는 C5 사이클로알킬을 형성하며, R3, R5 및 R6 는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 N이고 X는 CR8 이며, 여기서 R8은 H 또는 메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 N 또는 CR9 이며, 여기서 R9 은 H, C1-C6 알킬, NR'R'', C(O)NR'R'', 시아노, 카르복실, 할로, C1-C6 알킬아민, C3-C6 알킬에스테르, 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 C2-C6 헤테로아릴이고, 여기서 하나 이상의 헤테로 원자는 N 및 O로 구성된 군으로부터 선택되며, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민, 아미도, 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되며,
    여기서 R' 및 R'' 는 H, OH로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬, C4-C7 알킬사이클로알킬, C3-C7 알킬헤테로사이클로알킬, 벤질, 페닐, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로사이클은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 N 또는 CR9 이며, 여기서 R9 은 아미도로 임의로 치환된 페닐, 시아노 또는 메틸 아민; 피리딘; 옥사졸, 피라졸; 카르복실; C(O)NR'R''; 또는 NR'R'' 이며,
    여기서 R' 및 R''은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자는 N 또는 O이고, 또는 R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  16. 제1항에 있어서,
    R1 은 임의로 치환된 에틸사이클로헥산, 에틸벤젠, 및 3,3,3-트리플루오로프로판으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 하나 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 하이드록시메틸 및 메톡시메틸이고,
    R2 및 R3는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R4 및 R5는 H 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 서로 결합하여 그들이 부착된 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 선택적으로는 그들이 부착된 탄소를 포함하는 C4 또는 C5 사이클로알킬을 형성할 수 있고,
    R6 는 H 또는 메틸이며,
    R7 은 임의로 치환된 페닐, 인다졸, 티오펜 및 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 임의의 치환기는 C1-C6 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 아미도, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    W 는 N 또는 C 이고,
    X 는 CH 또는 N 이며,
    Z 는 C 또는 NH 이고,
    Y 는 N 또는 CR9 이며, 여기서 R9 은 아미도로 임의로 치환된 페닐, 시아노 또는 메틸 아민; 피리딘; 옥사졸, 피라졸; C(O)NR'R''; 또는 NR'R'' 이며,
    여기서 R' 및 R''은 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로 원자는 N 또는 O이고, 또는 R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    Y 는 CR9이며, 여기서 R9은 C(O)NR'R''이고, 여기서, R' 및 R'' 는 서로 결합되어 이들이 부착된 N을 포함하는 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모폴린은 임의적으로 하이드록실, 옥소, 메틸, CH2OH 또는 아세틸로 치환된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체:
    (R)-5-브로모-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-(3-사이클로펜틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-N-(3-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)아세트아마이드
    (R)-3-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드
    (R)-5-(퓨란-2-일)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-4-클로로-1-((4-하이드록시-1(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-4-(디메틸아미노)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐-4-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2(1H)-온
    (R)-에틸 1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
    (R,S)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-2-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디페닐피리다진-3(2H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온
    4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    3-((1-(1-에틸사이클로헥산-1-카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-6-(퓨란-2-일)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-6-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((1R,5S)-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-5-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((4-하이드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-2-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온
    (R)-4-(2-시아노페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    rac-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(시스 -2-페닐사이클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(1-메틸사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-((S)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((R)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카브알데하이드
    (R)-5-((디메틸아미노)메틸)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    3-((R)-1-(4-하이드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-((S)-1-(4-하이드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(4,4,4-트리플루오로-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-플루오로프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((R)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-하이드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
    3-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((R)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-6-(4-플루오로페녹시)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헵틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-(3-사이클로부틸-2,2-디메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-하이드록시-3-((R)-3-페닐부타노일)-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((R)-4-하이드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    3-(((S)-4-하이드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-N-사이클로헥실-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(시스 -2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-1H-피라졸-4-카르보닐)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-1-(1-이소부틸 사이클로프로판-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(3-메틸-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (S)-1-((1-(4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((4-하이드록시-1-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-N,N-디에틸-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    3-((1-(3-사이클로헥실부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R,S)-1-((1-(2-에틸헥사노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-((1-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로프로필프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    1-((1-(2,2-디메틸부타노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-N-(2-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아마이드
    (R)-5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-4-(2-메톡시페닐)-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1'-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4'-페닐-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
    1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-tert-부틸 4-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(p-톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-[3,3'-바이피리딘]-6(1H)-온
    (R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(m-톨릴)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온
    (R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-N-벤질-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-2-(1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-N,4-디페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    3-(1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)펜트-4-에노일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-(((1R,5S)-3-(3-사이클로헥실프로파노일)-8-하이드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보니트릴
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((4-하이드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    3-((1-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((1-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[4,5'-bi피리미딘]-6(1H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(3-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온
    6-(4-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2,4,4-트리메틸펜타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((1-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-이소부틸-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-((R)-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1'-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-(티오펜-3-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(3-사이클로헥실-2-하이드록시프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    6-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온
    1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(4-(하이드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(2-메틸-3-몰폴리노프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-하이드록시부타노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(3-(테트라하이드로퓨란-3-일)프로파노일)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(사이클로프로판카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(3-플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(1-(2,2-디플루오로에틸)사이클로프로판-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-((S)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-((R)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(3-에톡시프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-((S)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-((R)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(1H-피라졸-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(1H-인다졸-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(3-사이클로헥실-1H-피라졸-4-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(1H-인돌-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(5-페닐옥사졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(5-사이클로프로필옥사졸-4-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)아세틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(스피로[2.2]펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(2,4-디메틸펜타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(1-벤질-1H-pyrrole-2-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    3-((1-((S)-3-사이클로부틸-2-(하이드록시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
    1-((7-(2-사이클로부톡시아세틸)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(2-하이드록시-3-페닐프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (S)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (S)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((10-하이드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-하이드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메톡시-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(4,4-디플루오로-2-메틸부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((7-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸부타노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-((10-하이드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((S)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-4-하이드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((4-하이드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    (R)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    (R)-1-((10-하이드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복사마이드
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(하이드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(모폴린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    1-(((R)-10-하이드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
    에틸 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-하이드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    USP19, 바람직하게는 인간 USP19의 억제제인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변체, 입체 이성질체, 또는 N-산화물 유도체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약학적 조성물을 치료에 사용하기 위한 용도.
  22. 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약학적 조성물.
  23. 근위축증, 선택적으로 악액질 또는 근육감소증을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약학적 조성물.
  24. 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항에 따른 약학적 조성물.
  25. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항의 약학적 조성물을 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 근위축증을 치료하는 방법.
  26. 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항의 약학적 조성물을 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법.
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