JP5814917B2 - 特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、オレキシン1拮抗剤活性を有する新規のスピロ(spiro)アミン化合物に関する。
本発明は、当該化合物の調製の方法、1つ又は複数の式(VI)の化合物を含有する医薬組成物、及び、オレキシン1受容体拮抗剤としてのその使用にも関する。
オレキシンは、2つの研究グループから1998年に発見された神経ペプチドである。オレキシンAはアミノ酸33個のペプチドであり、オレキシンBはアミノ酸28個のペプチドである。オレキシンは、視床下部外側野の別々のニューロン群から分泌され、G共役受容体、すなわちOX1及びOX2と結合する。オレキシン1受容体(OX1)はオレキシンAと選択的に結合し、オレキシン2受容体(OX2)は、オレキシンA及びオレキシンBの両方と結合する。
さらに、オレキシンは睡眠の構造を制御することから、不眠症及び他の睡眠障害の治療剤として、ナルコレプシーに対する新規の治療的アプローチとなることが示されている。オレキシンは中毒の機序に関与していることから、オレキシンの調節により強迫性障害及び薬物中毒の治療が可能になるであろうということが最近示されている。オレキシン受容体は、哺乳動物の脳内に位置し、いくつかの病態に関与している。
上に挙げた文書には、両方の受容体で活性を有する化合物が記載されている。
本発明の目的は、式(VI)のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩により達成されている。
[式(VI)中、
mは、1、2又は3であり、
nは、1又は2であり、
Rは、5員又は6員の芳香環、並びにS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族複素環から選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含有する5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されており、
Pは、置換基Q又はCOQである(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選ばれる基であり、前記Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)。]
a)式(I)の化合物をBOC保護基で保護して式(II)の化合物を得るステップ
b)式(II)の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式(III)の化合物を得るステップ
c)式Q−NH2のアミン(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)を還元剤の存在下で加えて式(IV)の化合物を得るステップ
d)BOC基を式(IV)の化合物から切断して式(V)の化合物を得るステップ
e)式(V)の化合物を、カップリング試薬の存在下でRCOOHと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルRCOClと(式中、Rは、5員又は6員の芳香環、並びにS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族複素環から選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルコキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含有する5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている)反応させるステップ
a)式(I)の化合物をBOC保護基で保護して式(II)の化合物を得るステップ
b)式(II)の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式(III)の化合物を得るステップ
f)式(III)の化合物を還元的にアミノ化させて式(VII)のアミンを得るステップ
g)式(VII)の化合物を、カップリング試薬の存在下でQCOOHと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルQCOClと反応させて式(VIII)のアミド(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選ばれる基であり、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)を得るステップ
h)BOC基を式(VIII)の化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でRCOOHと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルRCOClと反応させて式VIbの化合物(式中、Rは、5員又は6員の芳香環、並びにS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香族複素環から選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている)を得るステップ
別の態様では、本発明は、医薬としての式(VI)の化合物に関し、特に、本発明は、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症、統合失調症の治療など、OX1拮抗剤の拮抗剤を必要とする病態の治療用の医薬を製造するためのその使用に関する。
したがって、本発明は、式(VI)
[式中、
mは、1、2又は3であり、
nは、1又は2であり、
Rは、5員又は6員の芳香環、並びにS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香族複素環から選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されており、
Pは、置換基Q又はCOQである(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選択される基であり、該Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)]
のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましくは、Rがフェニルであるとき、このフェニルは、シクロプロピル(C1〜C3)アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジルから選ばれる群で置換されているフェニルである。
好ましくは、Qは、ピリジル環、さらにより好ましくは、トリフルオロメチル、カルボキシ、メチルカルボキシメチル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されているピリジルである。
メチル5−クロロ−2−(((6−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)メチル)アミノ)ベンゾエート
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(7−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタノン
(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
(5−(((5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(7−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(R)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
(R)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(R)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
(R)−(5−メチル−2−(ピラジン−2−イル)フェニル)(5−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
(S)−(2,5−ジクロロフェニル)(5−(((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
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(7−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(7−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
(S)−(6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
(S)−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(6−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)メタノン
(S)−(6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
からなる群から選択される。
この実施形態では、
Qは、ピリジル、(C1〜C3)アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択される1つ又は複数の置換基で置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Rは、フェニル、並びにS、O及びNから選択される2個のヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環から選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ピリミジル、チアゾリル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルから選択される1つの置換基で置換されている。
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(6−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(6−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(6−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(6−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(6−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)(6−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(6−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
(6−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(6−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(6−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(6−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)(6−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メタノン
である。
この実施形態では、
Qは、ピリジル、トリフルオロメチルで置換されているピリジル、(C1〜C3)アルキルで置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Rは、フェニル、並びにS、O及びNから選択される2個のヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環から好ましくは選択され、該Rは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、ピリミジル、チアゾリル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルから選択される1つ又は2つの置換基で置換されている。
より好ましくは、Qは、トリフルオロメチルで置換されているピリジル又は(C1〜C3)アルキルで置換されているピリジルであり、Rは、S、O及びNから選択される2個のヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環、さらにより好ましくはチアゾリルであり、該Rは、(C1〜C3)アルキル及びハロゲンから選択される1つ又は2つの置換基で置換されている。
(2−メチル−5−p−トリルチアゾール−4−イル)(7−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)(7−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(7−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
(±)(7−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(7−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)(7−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
である。
この実施形態では、
Qは、ピリジル、1個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル、(C1〜C3)アルキルで置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Rは、フェニル、並びにS、O及びNから選択される2個又は3個のヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環から好ましくは選択され、該Rは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、ピリミジル、チアゾリル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている。
より好ましくは、Qは、1個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル、(C1〜C3)アルキルで置換されているピリジルであり、Rは、(C1〜C3)アルキル、及び、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環から選択される1つ又は2つの置換基で置換されているフェニルである。
(6−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]エプタン−5−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
(6−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]エプタン−5−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン;
S)−(6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
S)−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(6−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)メタノン
S)−(6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
である。
で表される
a)式(I)の化合物をBOC保護基で保護して式(II)の化合物を得るステップ、
b)式(II)の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式(III)の化合物を得るステップ、
c)式Q−NH2のアミン(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)を還元剤の存在下で加えて式(IV)の化合物を得るステップ、
d)BOC基を式(IV)の化合物から切断して式(V)の化合物を得るステップ、
e)式(V)の化合物を、カップリング試薬の存在下でRCOOHと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルRCOClと(式中、Rは、5員又は6員の芳香環とS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香族複素環との間で選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている)反応させるステップ、
を含む、式(VIa)の化合物の調製の方法にも関する。
で表される
a)式(I)の化合物をBOC保護基で保護して式(II)の化合物を得るステップ、
b)式(II)の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式(III)の化合物を得るステップ、
f)式(III)の化合物を還元的にアミノ化させて式(VII)のアミンを得るステップ、
g)式(VII)の化合物を、カップリング試薬の存在下でQCOOHと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルQCOClと反応させて式(VIII)のアミド(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)を得るステップ、
h)BOC基を式(VIII)の化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でRCOOHと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルRCOClと反応させて式VIbの化合物(式中、Rは、5員又は6員の芳香環と、S、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香族複素環との間で選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている)を得るステップ、
を含む、式(VIb)の化合物の調製の方法に関する。
a)式(I)の化合物を有機溶媒中のtertブチルジカルボネートと反応させて式(II)の化合物を得るステップ
b)式(II)の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式(III)の化合物を得るステップ、
又は、式(II)の化合物を、有機溶媒中で−60℃にて塩基及びN,N,N’N’−テトラメチルエチレンジアミンと、次いで、−78℃にてジメチルホルムアミドと反応させるステップ
c)式(III)の化合物を、有機溶媒中で還元剤を用いることにより式Q−NH2の化合物と約18時間室温で反応させて、式(IV)の化合物(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)を得るステップ
d)式(IV)の化合物を適当な有機物質中のトリフルオロ酢酸と約4時間反応させて式(V)の化合物を得るステップ
e)式(V)の化合物を、有機溶媒中の適当な縮合剤及び塩基を用いることにより式RCOOHの化合物と約18時間反応させて、式(VIa)の化合物(式中、Rは、5員又は6員の芳香環、並びにS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香族複素環から選択され、該環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、(C3〜C5)シクロアルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている)を得るステップ
A:移動相は90%n−ヘキサン、10%エタノール+0.1%DEA、流速は10ml/分。
B:移動相は60%n−ヘキサン、40%エタノール+0.1%DEA、流速は10ml/分。
C:移動相は93%n−ヘキサン、7%イソプロパノール+0.1%DEA、流速は10ml/分。
D:移動相は95%n−ヘキサン、5%イソプロパノール+0.1%DEA、流速は10ml/分。
E:移動相は80%n−ヘキサン、20%エタノール+0.1%DEA、流速は10ml/分。
ベンジル6−アザスピロ[2−5]オクタン−6−カルボキシレート(9g、36mmol)(その調製については、例えば国際公開第2008084300号パンフレットにすでに記載されている)を、0℃でAcOH(10ml)中のHBr35%に溶解し、撹拌下で3時間維持した。この溶液を200mlのヘキサンで処理した。溶媒をデカントした後、80mlのEt2Oを加えた。得られた固形物を濾過し、エーテル及びヘキサン(50ml)で洗浄してから真空下で乾燥させると、6.3gの中間体1(白色のクリーム状の固形物)が得られた。
MS(ESI) m/z:112[M+H]+
1HNMR(DMSO−d6) δ ppm 8.35(m,2H)3.07(m,4H)1.50−1.54(m,4H)0.38(s,4H).
ジクロロメタン(50ml)中の6−アザスピロ[2.5]オクタンヒドロブロミド(中間体1、3.4g、17.6mmol)の懸濁液を0℃に冷却したものに、トリエチルアミン(5.14ml、3.9mmol)を加えてから、ジクロロメタン(20ml)中のtert−ブチルジカルボネート(4.24g、19.4mmol)の溶液を20分かけて加えた。この透明な溶液を、撹拌下、室温で18時間維持してからジクロロメタン(50ml)を加え、この有機溶液を、水(2×20ml)、HCl 0.5N(20ml)、次いで水(2×20ml)で洗浄した。有機溶媒を脱水(Na2SO4)し、蒸発させると、3.7gの中間体2(淡黄色の固形物)が得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 3.43(m,4H)1.46(s,9H)1.32(m,4H)0.32(s,4H).
20mlのEt2Oに溶解したtert−ブチル6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体2、1g、4.73mmol)を−60℃に冷却してから、ヘキサン(4.05ml、5.68mmol)中のN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.71ml、4.73mmol)及びsecBuLi 1.4Mを加えた。−60℃で10分の後、30分間かけて温度を−20℃に上げてから、反応物を−78℃に冷却し、ジメチルホルムアミド(0.55ml、7.09mmol。5mlのEt2Oに溶解したもの)を加えた。30分後、NH4Clの飽和水溶液(8ml)をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。反応物をEt2O(3×50ml)で抽出し、有機溶媒を乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=95/5から85/15へ)により精製した。(±)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザspiro[2.5]オクタン−6−カルボキシレートが淡黄色の固形物(400mg)として得られた。
MS(ESI) m/z 262[M+Na]+.
1HNMR(CDCl3) δ ppm 9.65(s,1H)4.61(m,1H)4.02(m,1H)3.10(m,1H)2.08(m,1H)1.80(m,1H)1.51(m,1H)1.49(s,9H)0.88(m,1H)0.35−0.42(m,4H).
(±)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体3、400mg、1.67mmol)をジクロロエタン(5ml)に溶解してから、酢酸(5当量)及び2−アミノ6ピコリン(217mg、2.0mmol)を加えた。室温で3時間の後、NaBH(OAc)3(560mg、2.63mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=8/2から1/1へ)により精製した。360mgの中間体4が無色の油として得られた。
MS(ESI) m/z: 354[M+Na]+.1HNMR(CDCl3)δppm7.32(m,1H)6.44(d,1H)6.24(d,1H)4.65(m,1H)4.55(m,1H)4.10(m,1H)3.37(m,1H)3.05(m,1H)2.37(s,3H)1.8−2.1(m,2H)1.49(s,9H)1.15(m,1H)0.85(m,H)0.25−0.48(m,4H).
(±)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体3、450mg、1.88mmol)をジクロロエタン(5ml)に溶解してから、酢酸(5当量)及び2−アミノ5クロロピリジン(290mg、2.25mmol)を加えた。室温で3時間の後、NaBH(OAc)3(636mg、3.0mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=8/2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。240mgの中間体5が無色の油として得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 8.03(d,1H)7.33(dd,1H)6.33(d,1H)4.7(m,1H)4.57(m,1H)4.13(m,1H)3.85(m,1H)3.36(m,1H)2.99(m,1H)2.16(m,1H)1.88−1.95(m,1H)1.42(s,9H)0.99(m,1H)0.82(m,H)0.45−0.50(m,2H)0.28−0.32(m,2H).
(±)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体3、450mg、1.88mmol)をジクロロエタン(5ml)に溶解してから、酢酸(5当量)及び2−アミノ5トリフルオロメチルピリジン(365mg、2.25mmol)を加えた。室温で3時間の後、NaBH(OAc)3(636mg、3.0mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン/酢酸エチル=95/5へ)のグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油としての200mgの中間体6が得られた。
MS(ESI) m/z : 408[M+Na]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 8.35(s,1H)7.6(d,1H)6.5(d,1H)5.85(m,1H)5.40(d,1H)5.15(m,1H)3.75(m,1H)3.51(m,1H)2.25−2.45(m,2H)1.40−1.75(m,10H)0.3−0.55(m,4H).
(±)tert−ブチル5−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体4、350mg、1.05mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で2時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=8/2)により精製した。淡黄色の油としての65mgの中間体7が得られた。
MS(ESI) m/z: 232[M+H]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.32(m,1H)6.46(d,1H)6.32(d,1H)5.75(m,1H)3.45−3.65(m,4H)3.05(m,1H)2.42(s,3H)2.06−2.18(m,1H)1.0−1.29(m,2H)0.36−0.52(m,4H).
(±)tert−ブチル5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体5、240mg、0.68mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で2時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を合わせたものを乾燥(Na2SO4)させ真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン/MeOH=9/1へのグラジエント)により精製した。淡黄色の油としての150mgの中間体8が得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.96(d,1H)7.30(m,1H)6.42(d,1H)6.25(m,1H)3.74(m,1H)3.37−3.55(m,3H)2.93(m,1H)2.20(m,1H)2.0−2.66(m,1H)1.20(m,1H)1.04(m,1H)0.42−0.58(m,4H).
(±)tert−ブチル5−((5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体5、200mg、0.520mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で18時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を合わせたものを乾燥(Na2SO4)させ真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=9/1からジクロロメタン/MeOH=9/1へのグラジエント)により精製した。60mgの中間体9が淡黄色の油として得られた。
MS(ESI)m/z:286[M+H]+。
ジクロロエタン(10ml)中の(±)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体3)(160mg、0.669mmole)の溶液に、メチル2−アミノ−5−クロロベンゾエート(149mg、0.802mmole)及び氷AcOH(0.191ml、3.343mmole)を加えた。反応混合物を3時間放置して室温にしてから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(227mg、1.070mmole)を加え、反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗浄した(2回)。分離カートリッジを用いて有機相を分離し、蒸発させた。得られた残留物(273mg、0.669mmole)を、氷浴中で冷却することにより、3:1トリフルオロアセトリック(acetric)酸:ジクロロメタン混合物(1.2:0.4ml)に溶解した。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させてから、残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をNaHCO3飽和溶液で洗浄した(2回)。有機相の蒸発後、残留物を、ジクロロメタン:MeOHの混合物(ジクロロメタンからジクロロメタン:MeOH=95:5へ)で溶出させるSPE−Siカートリッジ(5g)により精製した。78mgの中間体10が得られた。
1H NMR:(CDCl3) δ ppm 7.87−7.86(d,2H),7.3−7.27(dd,1H)6.68−6−66(d,1H)3.87(s,3H)3.25−3.21(m,2H)3.15−3.11(m,1H)3.06−3.0(m,1H)2.86−2.79(dt,1H)2.74(bs,1H)1.98−1.91(dt,1H)1.78−1.72(t,1H)0.97−0.93(m,1H)0.88−0.83(m,1H)0.41−0.35(m,2H)0.32−0.28(m,2H)
0℃に冷却した水(600ml)中の(S)−2−アミノコハク酸4−メチルエステルヒドロクロリド(中間体11、250g、1.36mol)の溶液に、トリエチルアミン(474ml、3.4mol)及びアクリル酸メトル(methl)(368ml、4.09mol)を加えた。この混合物を激しく撹拌し、室温に温めた。石油エーテルで洗浄(2×2L)した後、tert−ブタノール(200ml)及びBoc2O(370g、1.70mol)を加え、激しい撹拌を16時間続けた。この混合物を石油エーテルで洗浄した(2×2L)。この水溶液を0℃に冷却し、濃HClを用いてpH値を3.0に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×1L)、有機抽出物を合わせ、飽和NaCl(1L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると、420g(収率:92%)の(S)−2−[tert−ブトキシカルボニル−(2−メトキシカルボニルエチル)−アミノ]−コハク酸4−メチルエステルが得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 5.45(s,1H),4.44(m,1H),3.80−3.87(m,1H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.45−3.53(m,1H),3.20(m,1H),2.57−2.90(m,3H),1.43(s,9H)
0℃に冷却した窒素下のTHF(2L)中の(S)−2−[tert−ブトキシカルボニル−(2−メトキシカルボニルエチル)−アミノ]−コハク酸4−メチルエステル(中間体12、420g、1.35mol)の溶液に、NaOMe/MeOH(1.5L、2.7M)を30分かけて加えた。その結果得られた黄色の溶液を85℃で3時間撹拌した(1時間後、懸濁液が得られた)。THF(1.5L)を減圧下で蒸留により除去し、水(2L)を加えた。その結果得られた混合物を110℃で20時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで洗浄した(2×1L)。この水溶液を0℃に冷却し、濃HClを用いてpH値を2.5に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×1L)、有機抽出物を合わせ、飽和NaCl(1L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した。濾液を0℃に冷却し、撹拌しながらtert−ブチルアミン(145ml、1.35mol)を加えた。黄色の固形物を濾過により回収して乾燥させてから、イソプロピルアルコール(1.5L)中で煮沸した。この懸濁液を5℃に冷却し、濾過により回収すると、180gの中間体3(明るい白色の固形物、収率:45%)が得られた。
1HNMR(D2O) δ ppm 8.94(s,1H),5.10(m,1H),4.06(m,1H),3.70(m,1H),2.86(m,2H),2.55(m,2H),1.47(s,9H)
[α]D 25−14.4(c1.0,H2O)
0℃で撹拌した酢酸エチル(2.5L)中の(S)−4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルtert−ブチルアミン塩(中間体13、300g、0.95mol)の懸濁液に、NaClで飽和しているHCl水溶液0.5N(3L)をゆっくり加えた。完全な溶解が観察された後、有機層をデカントし、飽和NaClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると、200gの酸誘導体が得られた。無水ジクロロメタン(1.5L)中の酸誘導体(200g、0.82mol)の溶液にベンジルアルコール(88.9g、0.82mol)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(186g、0.91mol)、4−ジメチルアミノピリジン(11g、0.09mol)を0℃で加えてから、室温に温め、室温で10時間撹拌した。この混合物を濾過し、液相を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1へ)により精製した。(S)−4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステルが無色の油(210g)、収率:73%として得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.34−7.41(m,5H),5.20(s,2H),4.91(m,1H),4.08(m,1H),3.70(m,1H),2.82(m,2H),2.51(m,2H),1.45(d,9H)
無水トルエン(1L)中のメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(248g、0.69mol)の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(258ml、0.69mol)を0℃で加え、添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、室温で1時間撹拌してから0℃に冷却し、無水トルエン(0.5L)中の(S)−4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル(中間体14、210g、0.63mol)の溶液を加えた。その結果得られた混合物を室温に温め、室温で1時間撹拌し、水(500ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1へ)により精製した。(S)−4−メチレンピペリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステルが無色の油(120g)、収率:57.4%として得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.29−7.41(m,5H),4.73−5.25(m,5H),4.14(m,1H),3.06(m,1H),3.80(m,1H),2.47(m,1H),2.13(m,2H),1.35(d,9H)
無水THF(1L)中の(S)−4−メチレンピペリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル(方法Aによって調製した中間体15、120g、0.36mol)の溶液に、エーテル(500ml)中のジアゾメタン[40%KOH(1L)中のメチル−3−ニトロ−1−ニトロキソグアニド(nitroxoguanide)(213g)から調製した]を窒素保護下で−25℃〜−35℃にてゆっくり加え、室温にゆっくり(約4時間)温め、室温で10時間撹拌した。この混合物を濾過し、液相を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1へ)により精製した。(S)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5,6−ジカルボン酸5−ベンジルエステル6−tert−ブチルエステルが無色の油(110g)、収率:88%として得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.36(m,5H),5.14−5.33(m,2H),4.90(m,1H),3.98(m,1H),3.17(m,1H),2.19(m,1H),1.92(m,1H),1.42(d,9H),0.80(m,1H),0.10−0.30(m,4H)
無水メタノール(1L)中の(S)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5,6−ジカルボン酸5−ベンジルエステル6−tert−ブチルエステル(中間体16、110g、0.32mol、ee:66%)の溶液に、水素下でPd/BaSO4(50g)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を濾過し、液相を蒸発させると、68gの(S)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5,6−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル(明るい白色の固形物、収率:85%)が得られ、これをPE/EtOAc(4:1)を用いて再結晶させると38gの(S)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5,6−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステルが得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 12.67(s,1H),4.60(m,2H),3.85(m,1H),3.10(m,1H),2.08(m,1H),1.79(m,1H),1.40(d,9H),0.84(m,1H),0.28−0.32(m,4H)
無水THF(300ml)中の(S)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5,6−ジカルボン酸6−tert−ブチルエステル(中間体17、35g、0.122mol)の溶液に、窒素下、0℃でBH3/THF(1M、360ml、0.365mol)を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1へ)により精製した。(S)−5−ヒドロキシメチル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルが無色の油(31g)、収率:86%として得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 4.40(m,1H),4.01(m,1H),3.66(m,1H),3.06(m,1H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.50(s,9H),1.02(d,1H),0.85(d,1H),0.27−0.43(m,4H);
MS計算値:241;MS実測値:142([M−100+1]+).
代替的に、中間体18を中間体16から調製した。無水THF(30ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.57g、15mmol)の懸濁液に、THF(20ml)中の(S)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5,6−ジカルボン酸5−ベンジルエステル6−tert−ブチルエステル(中間体16、3.45g、10mmol)の溶液を0℃で加え、添加が完了した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その結果得られた混合物をNa2SO4・10H2Oでクエンチし、濾過し、濾過を乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1へ)により精製した。(S)−5−ヒドロキシメチル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルが無色の油(2.0g)、収率:83%として得られた。
80mlのDCMに溶解した(S)−tert−ブチル5−(ヒドロキシメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体18、20g、82.0mmol)に、TEMPO(2.6g、16mmol)及びBAIB(29.3g、90mmol)を加えた。25℃で2時間の後、この反応物をDCM(150ml)で希釈し、Na2S2O3水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=95/5へ)により精製した。(S)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレートが淡黄色の固形物(7g)として得られた。
1HNMR(CDCl3) δ ppm 9.66(s,1H),4.68(m,1H),3.97(m,1H),3.13(m,1H),2.07(m,1H),1.83(m,1H),1.50(m,10H),0.88(m,1H),0.35−0.50(m,2H),0.20−0.30(m,2H)
一般的な手順1:
(S)tert−ブチル5−ホルミル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート(中間体19、1当量)をジクロロエタン(2.5〜5ml/mmol)に溶解してから、酢酸(5当量)及び対応する2−アミノピリジン(1.2当量)を加えた。室温で1〜3時間の後、NaBH(OAc)3(1.6当量)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=8/2から1/1、又はDCM/MeOH=98/2から9/1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体20〜24が油として得られた。
THF(300ml)中の(S)−5−ヒドロキシメチル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体18、10g、42mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(13g、50mmol)、フタルイミド(6.2g、42mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(21.75g、50mmol)を0℃にて窒素保護下で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に温め、室温で10時間撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から5/1へ)により精製した。(S)−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクトン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルが明るい白色の固形物(13g、収率:83.6%)として得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 7.73−7.92(m,5H),4.79(m,1H),4.51(m,1H),4.08(m,1H),3.48(m,1H),3.33(m,1H),2.21(m,1H),1.93(m,1H),1.25(m,1H),1.09(s,9H),0.88(m,1H),0.33−0.61(m,4H)
エタノール(150ml)中の(S)−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イルメチル)−6−アザスピロ[2.5]オクトン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体25、12g、32.4mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(8.1g、162mmol)を加えた。添加完了後、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。その結果得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から1/1へ)により精製した。(S)−5−アミノメチル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルが無色の油(6.88g、収率86%)として得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 4.28(m,1H),4.06(m,1H),3.20(m,1H),2.96(m,1H),1.79(m,1H),2.10(m,1H),1.89(m,1H),1.49(s,9H),0.95(d,1H),0.80(d,1H),0.27−0.44(m,4H);
一般的な手順2
イソプロパノール(50ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3mmol)中の(S)−5−アミノメチル−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体26、2mmol)の溶液に、Ar1−X(式中、X=2Cl、2F又は2Br、1.1mmol)を加えた。添加完了後、出発物質が変換するまで、又、Ar1−Xによっては、−20°〜90℃の温度範囲で、反応混合物を撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1から3/1へ)により精製した。
一般的な手順2に従って、以下の中間体を調製した:
一般的な手順3:
中間体20〜24及び27〜33(1当量)から選択した物質をジクロロメタン(10ml/mmol)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(2ml/mmol)を加えた。0℃で1時間及び室温で2時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=8/2)により精製した。中間体が淡黄色の油として得られた。
一般的な手順4:
酢酸エチル中の中間体20〜24及び27〜33から選択した物質の溶液にHCl(g)/EtOAc(4.0M)を0℃で加えた。添加完了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その結果得られた固形物を濾過により回収し、石油エーテルで洗浄し乾燥させると、中間体がヒドロクロリドとして得られた。
一般的な手順5
中間体34〜45(1当量)をTEA(3当量)と共に乾燥ジクロロメタン(10ml/mmol)に0℃で溶解し、乾燥ジクロロメタンに溶解した対応する2−ヨード塩化ベンゾイルを加えた。2時間後、この混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=9/1)により精製した。
イミダゾール(21.7g、320mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(26.2g、170mol)を、ジクロロメタン(700ml)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(中間体51、38.7g、160mmol)の溶液に0℃で加え、この混合物を、撹拌下、室温で4時間維持した。この混合物を濾過してから、液相を、HCl 0.5N(500ml)、飽和NaHCO3水溶液(500ml)、次いでブライン(2×500ml)で洗浄した。有機溶媒を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させると、58gの中間体52(黄色の固形物、収率:100%)が得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 4.34−4.46(m,2H),3.75(m,3H),3.58−3.65(m,1H),3.32−3.44(m,1H),2.20(m,1H),2.04(m,1H),1.48−1.43(d,9H),0.92(s,9H),0.05(s,6H).
窒素下のTHF(200ml)中の水素化アルミニウムリチウム(7.2g、190mmol)の懸濁溶液に、THF(300ml)中の(2S,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(中間体52、58g、160mmol)を0℃で滴加した。この溶液を、撹拌下、0℃で2時間維持してから、Na2SO4・10H2Oを加え、この混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、51.4gの中間体53(黄色の油、収率:96%)が得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 4.95(m,1H),4.30(m,1H),4.15(m,1H),3.71(m,1H),3.57(m,1H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),1.98(m,1H),1.49(s,9H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)
500mlのジクロロメタンに溶解した(2S,4R)−4−(Tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体53、51.4g、155mmol)を0℃に冷却してから、p−ニトロ安息香酸(28.5g、171mmol)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(35.2g、171mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.90g、1.60mmol)を加えた。この混合物を、撹拌下、室温で18時間維持してから濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15/1から10/1へ)により精製した。(2S,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが白色の固形物(70g、収率:94%)として得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 8.32(d,2H),8.23(d,2H),4.44−4.56(m,4H),3.42−3.58(m,2H),2.08(m,1H),1.96(m,1H),1.48(s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)
300mlのピリジン中の(2S,4R)−4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体54、35g、72.9mmol)の溶液に、70%ピリジンヒドロフルオリド(200ml)を0℃で滴加した。室温で2時間の後、次いで温度を0℃に下げて1500mlの水を加え、次いで反応物を室温に到達させた。反応物を酢酸エチル(2×1.5L)で抽出し、有機溶媒を1NのHCl(2.0L)、飽和NaHCO3水溶液(2.0L)及びブライン(2.0L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると、23gの中間体55(黄色の固形物、収率:92%)が得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 8.32(d,2H),8.20(d,2H),4.34−4.59(m,4H),3.48−3.70(m,2H),1.99−2.20(m,3H),1.46(s,9H)
ジクロロメタン(400ml)中の塩化オキサリル(23.5ml、246mmol)の溶液を−75℃に冷却したものに、ジクロロメタン(60ml)中のジメチルスルホキシド(35ml、492mmol)を20分かけて加えた。−70℃で30分の後、ジクロロメタン(300ml)中の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体55、45g、123mmol)の溶液を滴加した。−70℃で2時間の後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(60ml)を10分かけて加えた。−60℃で25分及び室温で30分の後、ジクロロメタン(200ml)を加えた。有機溶媒を0.5NのHCl(500ml)、水(500ml)及びブライン(500ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1から3/1へ)により精製した。(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが白色の固形物(28.5g、収率:70%)として得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 8.32(d,2H),8.12(d,2H),4.69−4.84(m,2H),4.38(m,1H),4.01(m,1H),3.71(m,1H),2.94(m,1H),2.56(m,1H),1.51(s,9H)
300mlのトルエンに溶解した臭化メチトリフェニルホスホニウム(Methytriphenylphosphonium)(38g、106mmol)を0℃に冷却してから、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(48.3ml、93.7mmol)を滴加した。室温で2時間の後、温度を0℃に下げ、300mlのトルエン中の(S)−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体56、15.5g、42.6mmol)の溶液を加えた。10分後、500mlの水をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。有機溶媒をブライン(500ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15/7から7/1へ)により精製した。(S)−4−メチレン−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルが黄色の固形物(6.82g、収率46%)として得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 8.29(d,2H),8.23(d,2H),5.07(s,2H),4.35−4.50(m,3H),4.16(m,1H),3.93(m,1H),2.89(m,1H),2.52(m,1H),1.48(s,9H)
メチル−3−ニトロ−1−ニトロキソグアニド(90g)を、水(130ml)及びEt2O(250ml)中のKOH(66g)の溶液に0℃でゆっくり加えた。0℃で30分の後、有機相を分離すると、ジアゾメタン溶液が得られた。
120mlのTHFに溶解した(S)−4−メチレン−2−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体57、11.3g、31.2mmol)に、パラジウムジアセテート(3.0g)を加えた。室温で2時間の後、温度を−60℃に下げ、ジアゾメタン溶液をゆっくり加えた。この混合物を、撹拌下、−60℃〜0℃で3時間維持し、一晩室温に温めた。この混合物を濾過してから液相を濃縮すると、9.0gの中間体58(黄色の油、収率:79%)が得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 8.30(d,2H),8.25(d,2H),4.30−4.60(m,3H),3.55(m,1H),3.11(m,1H),2.29(m,1H),1.47(s,9H),0.88(m,1H),0.66(m,4H)
200mlのメタノールに溶解した(S)−6−(4−ニトロベンゾイルオキシメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体58、8.9g、23.7mmol)を0℃に冷却してから、2NのNaOH水溶液(100ml)を加えた。この混合物を、撹拌下、室温で1時間維持してから濃縮した。酢酸エチル(200ml)を加え、有機溶媒を水(200ml)及びブライン(200ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製すると5.0gの粗生成物が得られ、次いで分取用HPLCにより精製すると3.25gの中間体59(無色の油、収率:62%)が得られた。
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 4.73(m,1H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),3.33(m,1H),2.95(m,1H),2.11(m,1H),1.64(m,1H),1.40(s,9H),0.53(m,4H);
MS計算値:227;MS実測値:228([M+1]+).
10mlのDCMに溶解した(S)−tert−ブチル6−(ヒドロキシメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体59、2.2g、9.7mmol)に、TEMPO(306mg、1.9mmol)及びBAIB(3.43mg、10.6mmol)を加えた。25℃で2時間の後、この反応物をDCM(150ml)で希釈し、Na2S2O3の水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルから石油エーテル/酢酸エチル=95/5へ)により精製した。(S)−tert−ブチル6−ホルミル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが淡黄色の固形物(1.8g)として得られた。
1HNMR(DMSO−d6) δ ppm 9.52(s,1H)4.21(m,1H)3.20−3.40(m,2H)2.11(m,1H)1.50−1.80(m,1H)1.36−1.41(m,9H)0.50−0.65(m,4H)
(S)−tert−ブチル6−ホルミル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体60、700mg、3.1mmol)をジクロロエタン(15ml)に溶解してから、酢酸(0.9ml、15.5mmol)及び5−クロロピリジン(400mg、3.1mmol)を加えた。室温で2時間の後、NaBH(OAc)3(1.05g、4.97mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=95/5から85/15で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。(S)−tert−ブチル6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが無色の油(600mg)として得られた。MS(ESI)m/z:338[M+H]+
(S)−tert−ブチル6−ホルミル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体60、700mg、3.1mmol)をジクロロエタン(15ml)に溶解してから、酢酸(0.9ml、15.5mmol)及び6−メチルピリジン(336mg、3.1mmol)を加えた。室温で2時間の後、NaBH(OAc)3(1.05g、4.97mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=95/5から85/15で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。(S)−tert−ブチル6−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが無色の油(600mg)として得られた。
(S)−tert−ブチル6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート、中間体60、600mg、1.77mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で3時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=8/2)により精製した。(S)−N−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イルメチル)−5−クロロピリジン−2−アミンが淡黄色の油(400mg)として得られた。
MS(ESI)m/z:238[M+H]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 8.02(d,J=3Hz,1H)7.35(dd,J=8Hz,3Hz,1H)6.39(d,J=8Hz,1H)5.05(m,1H)3.60−3.63(m,1H)3.40−3.48(m,1H)3.20−3.30(m,1H)2.85−2.90(m,1H)1.85−1.95(m,1H)1.52−1.61(m,1H)0.50−0.60(m,4H)
S)−tert−ブチル6−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体60、600mg、1.89mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(4ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で3時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=8/2)により精製した。(S)−N−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イルメチル)−6−メチルピリジン−2−アミンが淡黄色の油(225mg)として得られた。
MS(ESI)m/z:218[M+H]+.
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.37−7.41(m,1H)6.55(d,J=8Hz,1H)6.45(d,J=8Hz,1H)5.62(s,1H)4.25−4.31(m,1H)3.76−3.80(m,1H)3.60−3.66(m,1H)3.28(d,J=12Hz,1H)3.07(d,J=12Hz,1H)1.89−2.01(m,2H)0.59−0.81(m,4H)
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中で、トリペニルホスフィン(tripenylphosphine)(947mg、3.61mmol)及びフタルイミド(phtalimide)(541mg、3.67mmol)を、10mlの乾燥THF中の(S)−tert−ブチル6−(ヒドロキシメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体59、498mg、2.19mmol)の溶液に加えた。この混合物を氷浴で冷却し、トルエン中のDEAD 40重量%の溶液を滴加した(1.6ml、3.51mmol)。
この反応物を一晩室温まで温めた。翌朝、この混合物を小量のMeOHでクエンチしてから溶媒を除去し、得られた残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる50gシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:シクロヘキサン100%を2カラム体積、シクロヘキサン/AcOEt=95/5を2カラム体積、85/15までの直線グラジエントを10カラム体積、次いでアイソクラティック85/15を4カラム体積。
次に、回収した画分を蒸発させると、758mgの(S)−tert−ブチル6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが透明な油(収率97%)として得られた。
MS(ESI)m/z357[M+H]+;379[M+Na]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.83−7.91(m,2H)7.69−7.78(m,1H)4.29−4.52(m,1H)4.0−4.13(m,1H)3.77−3.87(m,1H)3.46−3.61(m,1H)3.09(m,1H)2.21−2.31(m,1H)1.26−1.40(m,9H)0.55−0.89(m,4H)
(S)−tert−ブチル6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体65、752mg、2.11mmol)を20mlのエタノールに溶解した。ヒドラジン一水和物(550μl、11.32mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
おびただしい量の白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。液相を蒸発させて乾燥させ、残留物をジエチルエーテル中に再度取り出した。次に、その結果得られた懸濁液を再度濾過し、全ての固形物をエーテルでさらに洗浄した。回収した全ての液相を蒸発させると、420mgの(S)−tert−ブチル6−(アミノメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが透明な粘性の油(収率88%)として得られた。
MS(ESI)m/z227[M+H]+;249[M+Na]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 4.38−4.26(m,1H)3.42−3.66(m,1H)2.87−3.09(m,3H)2.14−2.19(m,1H)1.48(s,9H)1.24−1.32(m,1H)0.58−0.75(m,4H)
マイクロ波用バイアル中で、(S)−tert−ブチル6−(アミノメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体66、61mg、0.27mmol)及び2−クロロ−4,6−ジメリルピリミジン(dimerhylpyrimidine)(61mg、0.43mmol)を1mlのイソプロピルアルコールに溶解した。DIPEA(0.1ml、0.57mmol)を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射によりそれぞれ30分のサイクル2回で120℃に加熱した。
次に、溶媒を除去し、残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる10gシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:シクロヘキサン/AcOEtを2カラム体積、次いで65/35までの直線グラジエントを16カラム体積、最後にアイソクラティック65/35を3カラム体積。
溶媒を除去すると、37mgの(S)−tert−ブチル6−(((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが透明なクラスト(収率41%)として得られた。
MS(ESI)m/z333[M+H]+;355[M+Na]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 6.30−6.32(m,1H)5.37−5.72(m,1H)4.11−4.20(m,1H)3.60−3.85(m,2H)3.44−3.58(m,1H)3.09−3.12(m,1H)2.30(s,6H)2.14−2.20(m,1H)1.50(s,9H)0.85−0.95(m,1H)0.50−0.76(m,4H)
マイクロ波用バイアル中で、(S)−tert−ブチル6−(アミノメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体66、66mg、0.29mmol)及び2,5−ジクロロピリミジン(65mg、0.44)を1mlのイソプロピルアルコールに溶解した。DIPEA(100μl、0.58mmol)を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射により20分かけて120℃に加熱した。
次に、溶媒を除去し、残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる10gシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:シクロヘキサン/AcOEtを2カラム体積、次いで80/20までの直線グラジエントを10カラム体積、最後にアイソクラティック80/20を2カラム体積。
溶媒を除去すると、60mgの(S)−tert−ブチル6−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレートが白色の固形物(収率61%)として得られた。
MS(ESI)m/z339−341(Cl pattern)[M+H]+;361−363[M+Na]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 8.21(s,2H)5.62−6.5(m,1H)4.20−4.30(m,1H)3.53−3.62(m,2H)3.07−3.49(m,2H)2.24−2.29(m,1H)1.61(m,1H)1.49(m,9H)0.56−0.70(m,4H)
(S)−tert−ブチル6−(((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体68、18mg、0.054mmol)を、0.5mlの乾燥DCMに窒素雰囲気下で溶解した。TFA(0.2ml)を加え、この溶液を室温で2時間振盪させた。
反応混合物を1gのSCXカートリッジに載せ、次にこのカートリッジを、MeOH、次いで、MeOH中のアンモニア2.0Mの溶液で洗浄した。塩基性画分を回収し蒸発させると、9mgの(S)−N−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イルメチル)−4,6−ジメチルピリミジン−2−アミンが無色の残留物(収率71%)として得られた。
MS(ESI)m/z233[M+H]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 6.32(s,1H)5.36(m,1H)3.61−3.67(m,2H)3.41−3.47(m,1H)2.89(m,2H)2.30(s,6H)1.83−1.87(m,1H)1.61−1.65(m,1H)0.52−0.63(m,4H)
(S)−tert−ブチル6−(((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート(中間体68、59mg、0.17mmol)を1mlの乾燥DCMに窒素雰囲気下で溶解した。TFA(0.3ml)を加え、この溶液を室温で40分間振盪させた。
この反応混合物を小量のMeOH中で希釈し、1gのSCXカートリッジに載せ、次にこのカートリッジを、MeOH、次いで、MeOH中のアンモニア2.0Mの溶液で洗浄した。塩基性画分を回収し蒸発させると、37mgの(S)−N−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−イルメチル)−5−クロロピリミジン−2−アミンが白色の固形物(収率91%)として得られた。
MS(ESI)m/z239〜241(Clパターン)[M+H]+
1HNMR(CDCl3) δ ppm 8.22(s,2H)5.74(m,1H)3.55−3.67(m,2H)3.35−3.41(m,1H)2.86−2.92(m,2H)1.84−1.89(m,1H)1.56−1.61(m,1H)0.45−0.70(m,4H).
ジクロロメタン(130ml)中の8−アザスピロ[4.5]デカン(国際公開第9800404A1号パンフレットに記載されている。6.2g、44.5mmol)の溶液を0℃に冷却したものに、トリエチルアミン(7.5ml、53.4mmol)を加えてから、ジクロロメタン(50ml)中のtert−ブチルジカルボネート(10.68g、48.9mmol)の溶液を20分かけて加えた。この透明な溶液を、撹拌下、室温で18時間維持してから、ジクロロメタン(50ml)を加え、この有機溶液を水(2×20ml)、HCl 0.1N(20ml)、次いで水(2×20ml)で洗浄した。有機溶媒を脱水(Na2SO4)し蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム(ヘキサン/AcOEt=95/5)を用いて精製すると、6gの標題化合物(淡黄色の固形物)が得られた。
150mlのEt2Oに溶解したtert−ブチル8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体71、6g、25.07mmol)を−78℃に冷却してから、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(9.08ml、60.16mmol)、及びヘキサン中のsecBuLi 1.4M(42.95ml、60.16mmol)を加えた。−60℃で10分の後、温度を60分かけて−20℃に上げてから、反応物を−78℃に冷却し、ジメチルホルムアミド(4.47ml、60.16mmol。5mlのEt2Oに溶解したもの)を加えた。30分後、NH4Cl(30ml)の飽和水溶液をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。この反応物をEt2O(3×100ml)で抽出し、有機溶媒を乾燥(Na2SO4)させ蒸発させると、4gの標題化合物が黄色の油として得られた。
(±)tert−ブチル7−ホルミル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体72、2g、7.48mmol)をジクロロエタン(25ml)に溶解してから、酢酸(5当量)及び2−アミノ6ピコリン(810mg、7.48mmol)を加えた。室温で3時間の後、NaBH(OAc)3(2.53g、11.96mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮してから、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1)により精製すると、1.3gの中間体が無色の油として得られた。
(±)tert−ブチル7−ホルミル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体72、2g、7.48mmol)をジクロロエタン(25ml)に溶解してから、酢酸(5当量)及び2−アミノ5クロロピリジン(961mg、7.48mmol)を加えた。室温で3時間の後、NaBH(OAc)3(2.53g、11.96mmol)を加え、反応物を、撹拌下、室温で18時間維持した。この反応物をNaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1)により精製した。1gの中間体74が無色の油として得られた。
(±)tert−ブチル7−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体73、1.3g、3.62mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(30ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で2時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮すると、900mgの標題化合物が得られた。
MS(ESI)m/z260[M+H]+
(±)tert−ブチル7−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(中間体74、1g、2.63mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、0℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸(30ml)を加えた。0℃で1時間及び室温で2時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮すると、600mgの標題化合物が得られた。
MS(ESI)m/z281[M+H]+
実施例50
化合物1:(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
中間体7(30mg、0.129mmol))をジクロロメタン(2ml)に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン(75μl、0.427mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(69mg、0.18mmol)を加えた。室温で30分の後、2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボン酸(その調製については米国特許第3282927号に記載されている)(40mg、0.18mmol)をジクロロメタン(2ml)及びジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、反応物に加えた。室温で18時間の後、この混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=7/3)により精製することにより、12mgの化合物1が白色の固形物として得られた。
MS(ESI)m/z433.1[M+H]+;;1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 7.84(d,1H)7.25−7.64(m,5H)6.48(d,1H)6.11(d,1H)4.95−4.98(m,1H)3.70−3.85(m,1H)3.44−3.55(m,1H)2.95−3.15(m,1H)2.74(s,3H)2.50(s,3H)1.80−1.95(m,1H)1.32−1.15(m,2H)0.89−0.80(m,2H)0.57−0.15(m,4H).
(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(化合物1、30mg)のエナンチオマー混合物を、分取用キラルHPLC(分取用クロマトグラフィー条件:方法C)により分離すると、以下の2つのエナンチオマーが得られた。
化合物2:(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(異性体A)
HPLC保持時間:36.3分(10mg)
化合物3:(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(異性体B)
HPLC保持時間:38.6分(6mg)
化合物4:(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
中間体8(60mg、0.238mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン(137μl、0.786mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(126mg、0.33mmol)を加えた。室温で30分の後、2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボン酸(73mg、0.33mmol)をジクロロメタン(2ml)及びジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、反応物に加えた。室温で18時間の後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1から酢酸エチルへ)により精製することにより、37mgの化合物4が白色の固形物として得られた。
MS(ESI)m/z453.1[M+H]+;1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 7.92(s,1H)7.28−7.51(m,5H)6.33(d,1H)5.57(m,1H)4.68−4.71(m,1H)3.89−3.95(m,1H)3.41−3.46(m,1H)3.10−3.25(m,1H)2.90−3.05(m,1H)2.81(s,3H)1.80−1.90(m,1H)1.20−1.50(m,1H)0.87(d,1H)0.70(d,2H)0.35−0.50(m,2H)0.15−0.30(m,2H).
(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン(化合物4、75mg)のエナンチオマー混合物を分取用キラルHPLC(分取用クロマトグラフィー条件:方法A)により分離すると、以下の2つのエナンチオマーが得られた。
化合物5:(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン(異性体A)
HPLC保持時間:16分(23mg)
化合物6:(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン(異性体B)
HPLC保持時間:18分(26mg)
化合物7:(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン
中間体9(60mg、0.210mmol))をジクロロメタン(2ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(121μl、0.693mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(112mg、0.294mmol)を加えた。室温で30分の後、2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボン酸(65mg、0.294mmol)をジクロロメタン(2ml)及びジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、反応物に加えた。室温で18時間の後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=1/1から酢酸エチルへのグラジエント)により精製することにより、15mgの化合物7が白色の固形物として得られた。
MS(ESI)m/z509[M+Na]+。1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CD3OD) δ ppm 8.05(s,1H)7.39−7.60(m,5H)6.41(d,1H)4.65(m,1H)4.20(m,1H)3.69−3.76(m,1H)3.28−3.35(m,1H)3.10−3.15(m,1H)2.43(s,3H)1.82(m,1H)1.30−1.45(m,1H)0.90−1.05(m,2H)0.6−0.68(m,1H)0.30−0.55(m,2H)0.15−0.25(m,2H).
(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(化合物7、8mg)のエナンチオマー混合物を分取用キラルHPLC(分取用クロマトグラフィー条件:方法A)により分離すると、以下の純粋なエナンチオマーが得られた。
化合物8:(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン(単一のエナンチオマー)
HPLC保持時間:17.9分(4mg)。
化合物9:(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタノン
中間体8(50mg、0.198mmol))をジクロロメタン(2ml)に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン(115μl、0.65mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(105mg、0.277mmol)を加えた。室温で30分の後、2−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(その調製については、Journal of Medicinal Chemistry(1993)、36(10)、1387〜92ページに記載されている)(中間体10、53mg、0.277mmol)をジクロロメタン(2ml)及びジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、反応物に加えた。室温で18時間の後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント、石油エーテル/酢酸エチル=8/2から1/1へ)により精製することにより、12mgの化合物9が白色の固形物として得られた。
MS(ESI)m/z:426[M+H]+。1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 8.02(s,1H)6.75−7.29(m,6H)6.45(d,1H)5.0−5.32(m,2H)3.75−4.05(m,4H)3.20−3.50(m,1H)2−2.40(m,2H)1.1−1.45(m,2H)0.73−0.76(m,1H)0.2−0.7(m,8H).
化合物10:(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン
無水ジクロロメタン(1.5ml)中のヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg、0.09mmole)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(23mg、0.12mmole)の溶液に、5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(20mg、0.08mmole)を加え、その結果得られた溶液を15分撹拌した。(±)N−(6アザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)−5−クロロピリジン−2−アミン(中間体8、20mg、0.08mmole)を加え、この混合物をさらに3時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(2ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(3×5ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン:MeOHの混合物(ジクロロメタンから、ジクロロメタン:MeOH=95:5へ)で溶出させるSPE−Siカートリッジ(5g)により精製した。
配座異性体の1:0.57の混合物としての39.8mgの所望の化合物が単離された。
MS(ESI);m/z471[MH]+
1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 7.9(d,1H)7.50−7.42(m,2H)7.28−7.25(dd,1H)7.12−7.09(t,1H)6.34−6.31(d,1H)5.65(m,1H)4.66−4.65(m,1H)3.96−3.90(m,1H)3.21−3.17(m,1H)3.01−2.94(dt,1H)2.60(s,3H)2.15−2.05(dd,1H)1.9−1.77(dt,1H)1.46−1.42(dd,1H)0.77−.074(d,1H)0.49−0.39(m,2H)0.25−0.15(m,2H).
化合物11:(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン
無水ジクロロメタン(2ml)中のヒドロキシベンゾトリアゾール(12.9mg、0.095mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl(23mg、0.12mmol)の溶液に、5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(19.4mg、0.095mmole)を加え、その結果得られた溶液を1時間室温で撹拌した。(±)N−(6アザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)−5−クロロピリジン−2−アミン(中間体8、20mg、0.08mmol)を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をNaHCO3飽和溶液(3×5ml)で洗浄した。
Na2SO4で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン:MeOHの混合物(ジクロロメタンからジクロロメタン:MeOH=98:2へ)で溶出させるSPE−Siカートリッジ(2g)により精製した。
配座異性体の混合物としての29mgの所望の化合物が単離された。
MS(ESI);m/z436[MH]+
1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 8.08−8.07(d,1H)7.95−7.92(m,1H)7.85−7.79(m,2H)7.7(s,2H)7.35−7.33(d,1H)6.40−6.38(d,1H)5.61−5.60(d,1H)5.21−5.14(m,1H)3.90−3.84(m,1H)3.66−3.59(m,1H)3.41−3.32(m,1H)3.11−3.01(m,1H)2.45(s,3H)2.29−2.21(dd,1H)1.99−1.85(m,1H)1.19−1.16(d,1H)0.75−0.68(d,1H)0.58−0.27(m,4H)
化合物12:(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン
無水ジクロロメタン(2ml)中のヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg、0.095mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl(23mg、0.12mmol)の溶液に、5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(20.4mg、0.095mmole)を加え、その結果得られた溶液を室温で1時間撹拌した。(±)N−(6アザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)−5−クロロピリジン−2−アミン(中間体8、20mg、0.08mmol)を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和溶液(3×5ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン:MeOHの混合物(ジクロロメタンから、ジクロロメタン:MeOH=98:2へ)で溶出させるSPE−Siカートリッジ(2g)により精製した。
配座異性体の混合物としての10mgの所望の化合物が単離された。
MS(ESI);m/z446[MH]+
1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 8.80−8.77(m,1H)8.64−8.6(d,1H)8.36−8.31(d,1H)8.08−8.04(m,1H)7.43−7.17(m,3H)7.08−7.03(t,1H)6.36−6.31(d,1H)5.79(bs,1H)5.19−5.11(m,1H)4.00−3.89(m,1H)3.71−3.62(m,1H)3.50−3.39(m,1H)3.37−3.21(m,1H)2.45(s,3H)2.31−2.24(dd,1H)1.99−1.88(dt,1H)1.25−1.19(d,1H)0.75−0.68(d,1H)0.60−0.13(m,4H).
(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン(化合物12、550mg)のエナンチオマー混合物を分取用キラルHPLC(分取用クロマトグラフィー条件:方法B)により分離すると、以下の単一のエナンチオマー(化合物13)が得られた。
化合物13:(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン(異性体A)
HPLC保持時間:9分(150mg)
代替的に、以下の手順により化合物13が得られた:5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(428mg、2mmol、国際公開第2008147518号パンフレットによって調製)、中間体34(500mg、2mmol)及びDIPEA(0.65ml)をDCM(5ml)に0℃で溶解してから、T3P(50%、DCM中、1.5g)を加えた。この混合物を、還流条件で8時間、次いで室温で一晩、撹拌する。この反応物をNaOH 1M及び水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=95/05へ)により精製した。180mgの所望の化合物が単離された。
MS(ESI);m/z446[MH]+
1HNMR[この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される]
(CDCl3) δ ppm 8.80−8.77(m,1H)8.64−8.6(d,1H)8.36−8.31(d,1H)8.08−8.04(m,1H)7.43−7.17(m,3H)7.08−7.03(t,1H)6.36−6.31(d,1H)5.79(bs,1H)5.19−5.11(m,1H)4.00−3.89(m,1H)3.71−3.62(m,1H)3.50−3.39(m,1H)3.37−3.21(m,1H)2.45(s,3H)2.31−2.24(dd,1H)1.99−1.88(dt,1H)1.25−1.19(d,1H)0.75−0.68(d,1H)0.60−0.13(m,4H).
化合物15:(±)メチル5−クロロ−2−((6−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)メチルアミノ)ベンゾエート
無水ジクロロメタン(2ml)中のヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg、0.097mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl(23mg、0.12mmol)の溶液に、5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(23mg、0.097mmole)を加え、その結果得られた溶液を室温で1時間撹拌した。(±)メチル2−(6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチルアミノ)−5−クロロベンゾエート(中間体10)(20mg、0.08mmol)を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をNaHCO3飽和溶液(3×5ml)で洗浄した。
Na2SO4で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン:MeOHの混合物(ジクロロメタンから、ジクロロメタン:MeOH=98:2へ)で溶出させるSPE−Siカートリッジ(2g)により精製した。35mgの所望の化合物が単離された。
MS(ESI);m/z528[MH]+
上の式中、Ar1はQであり、Ar2は、式(VIa)におけるRである。
一般的な手順6
ジクロロメタン(5ml/mmol)に溶解したAr2−COOH(1当量。化合物19、20、26〜35、37〜39については国際公開第2008147518号パンフレットに従って、化合物16、17、18、21〜25については米国特許第3282927号に従って調製)、HOBT(1当量)及びEDCI.HCl(1.5当量)を、25℃で0.5〜2時間撹拌してから、ジクロロメタンに溶解した中間体34〜45を加えた。18時間後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。
一般的な手順7
Ar2−COOH(1当量。化合物19、20、26〜39については国際公開第2008147518号パンフレットに従って、化合物16、17、18、21〜25については米国特許第3282927号に従って調製)、中間体34〜45(1当量)及びDIPEA(2当量)をジクロロメタン(5ml/mmol)に0℃で溶解してから、T3P(50%、ジクロロメタン中、1.2当量)を加えた。この混合物を、還流条件で3〜5時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物をNaOH 1M及び水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。エナンチオマー純度を、キラルHPLC法によりエナンチオマー過剰率(ee%)として計算した。
上の式中、Ar1はQであり、R1、R2、Ar2で置換されているフェニル基は、式(VIa)におけるRである。
一般的な手順8
中間体46〜50(1当量)を乾燥DMF(20ml/mmol)に溶解してから、CsF(2当量)、CuI(0.2当量)、[Ph3P]4Pd(0.1当量)及び対応するAr2−トリブチルスタンナン(1.5当量。Eur.J.Org.Chem.、2003、1711〜1721ページによって調製)を加えた。この混合物を130℃で10分間温めて(マイクロ波)から、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。エナンチオマー純度を、キラルHPLC法によりエナンチオマー過剰率(ee%)として計算した。
上の式中、Ar1はQであり、Ar2は、式(VIa)におけるRである。
一般的な手順9
ジクロロメタン(5ml/mmol)に溶解したAr2−COOH(1当量。化合物49〜51については国際公開第2008147518号パンフレットによって調製)、HOBT(1当量)及びEDCI.HCl(1.5当量)を25℃で0.5〜2時間撹拌してから、ジクロロメタンに溶解した中間体67〜68を加えた。18時間後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。
一般的な手順10
Ar2−COOH(1当量。化合物49〜51については国際公開第2008147518号パンフレットに従って、化合物47〜48については米国特許第3282927号に従って調製)、中間体67〜68(1当量)及びDIPEA(2当量)をジクロロメタン(5ml/mmol)に0℃で溶解してから、T3P(50%、DCM中、1.2当量)を加えた。この混合物を、還流条件で3〜5時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物をNaOH 1M及び水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。
全ての化合物のエナンチオマー純度を、キラルHPLC法によりエナンチオマー過剰率(ee%)として計算した。
化合物54:(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(7−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン
ジクロロメタン(5ml)に溶解した2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボン酸(その調製については米国特許第3282927号に記載されている)(85mg、0.38mmol)、HOBT(52mg、0.38mmol)及びEDCI.HCl(110mg、0.578mmol)を25℃で0.5〜2時間撹拌してから、ジクロロメタン(5ml)に溶解した中間体75(100mg、0.38mmol)を加えた。18時間後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。36mgの標題化合物が得られる。
MS(ESI)m/z461[M+H]+;1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.20−7.51(m,6H)6.02−6.46(m,2H)4.63−5.07(m,1H)3.60−3.97(m,1H)3.25−3.51(m,2H)2.83−3.07(m,1H)2.61−2.74(m,3H)2.34−2.39(m,3H)1.76−1.11(m,12H)0.71−0.92(m,1H).
化合物55:(±)(7−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン
ジクロロメタン(5ml)に溶解した2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−カルボン酸(その調製については米国特許第3282927号に記載されている)(78mg、0.35mmol)、HOBT(48mg、0.35mmol)及びEDCI.HCl(102mg、0.53mmol)を25℃で0.5〜2時間撹拌してから、ジクロロメタン(5ml)に溶解した中間体76(100mg、0.38mmol)を加えた。18時間後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=9/1へ)により精製した。52mgの標題化合物が得られる。
MS(ESI)m/z503[M+Na]+;;1HNMR(CDCl3) δ ppm 7.91−8.03(m,1H)7.23−7.49(m,6H)6.29−6.41(m,1H)5.32−5.44(m,1H)4.62−5.01(m,1H)3.75−3.95(m,1H)3.36−3.63(m,1H)3.32−3.25(m,1H)2.82−3.20(m,1H)2.61−2.74(m,3H),1.11−1.89(m,12H),0.76−0.95(m,1H).
本発明の化合物の効果の評価
オレキシン1(OX1)受容体拮抗剤としての本発明による化合物の有用性を、当業者に周知の方法(細胞内のカルシウムレベル[Ca2+]iの「FLIPR」測定(D.Smart、J.C.Jerman、S.J.Brough、S.L.Rushton、P.R.Murdock、F.Jewitt、N.A.Elshourbagy、C.E.Ellis、D.N.Middlemiss&F.Brown、British Journal of Pharmacology、(1999)、128、1〜3ページ)などにより定量してある。
NA:IC50値は計算できない。濃度応答曲線は、試験した最高濃度での効果の25%未満を示した。
<5.0又は<6.0:IC50値は試験した最高濃度を超える。濃度応答曲線は、試験した最高濃度での効果の50%未満を示した。
化合物4の薬物動態を、オスのハンウィスター(Han Wistar)ラットにおいて試験した。ラットには、150mM乳酸水溶液(pH4.5)、5%DMSO、10%TWEEN80中で製剤化した化合物2の溶液を、1mg/kgの用量で静脈内及び経口的に(各投与経路についてn=3)投与した。ラットには、連続サンプリングのための頸静脈カニューレを取り付け、各ラットについて完全なプロファイルを得た。別のラット群(n=3)には静脈内投与し、1時間後に屠殺し、動脈血及び脳を回収して脳移行性を調べた。血漿及び脳の抽出物は、特異的で高感度のLC−MS/MS生物学的分析法を用いて定量分析した。各群の3匹のラットの間での個体間変動は限定的であった(薬物動態学的なパラメーターについてのCVは30%を下回った)。
Claims (19)
- 式(VI)で表されるスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩。
mは、1、2又は3であり、
nは、1又は2であり、
Rは、5員又は6員の芳香環、並びにS、O及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香族複素環から選択され、前記環は、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン原子、シクロプロピル(C 1 〜C 3 )アルキルオキシ、(C1〜C3)アルキルカルボニル、1個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環からなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されており、
Pは、置換基Q又はCOQである(式中、Qは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Qは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)。] - nが2であり、mが1である、請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- Rがフェニル又は複素環である、請求項1、2、4のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- Rが複素環であるとき、前記環がチアゾール環である、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- 前記チアゾール環が、メチル、フェニル、1個又は複数のハロゲンで置換されているフェニルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項5又は6に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- Rが、シクロプロピル(C1〜C3)アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- Qが、トリフオロメチル(trifuoromethyl)、カルボキシ、メチル及びハロゲンからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル環である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- mが2であり、nが2である、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- mが3であり、nが2である、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- Qが、トリフルオロメチルで置換されているピリジル又は(C1〜C3)アルキルで置換されているピリジルであり、
Rが、S、O及びNから選択される2個のヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環であり、
前記Rは、(C1〜C3)アルキル及びハロゲンから選択される1つ又は2つの置換基で置換されている、請求項11に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。 - mが1であり、nが1である、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- Qが、1個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル又は(C1〜C3)アルキルで置換されているピリジルであり、
Rが、(C1〜C3)アルキル、及び少なくとも1個の窒素原子を含む5員又は6員の複素環から選択される1つ又は2つの置換基で置換されているフェニルである、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。 - (±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((6−メチルピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(R)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(R)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタノン、(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−イル)メタノン、(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、(±)(5−((5−クロロピリジン−2−イルアミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(±)メチル5−クロロ−2−((6−(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチルチアゾール−4−カルボニル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−5−イル)メチルアミノ)ベンゾエート、(S)−(5−(((5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(S)−(5−(((6−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(S)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−(((6−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−(((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(S)−(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(5−(((5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−(((4,6−ジフルオロピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(S)−(5−(((6−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノン、(S)−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)(5−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−(ピラジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−フルオロ−6−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−[1,1’−ビフェニル]−2−イル(5−(((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(2,5−ジクロロフェニル) (5−(((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−[1,1’−ビフェニル]−2−イル(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−[1,1’−ビフェニル]−2−イル(5−(((4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((6−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((6−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピラジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−メチル−2−(ピラジン−2−イル)フェニル)(5−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(2−フルオロ−6−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−フルオロ−2−(ピラジン−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、(S)−(5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)(6−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)メタノン、(S)−(6−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、(±)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)(7−(((6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メタノン、及び(±)(7−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)(2−メチル−5−フェニルチアゾール−4−イル)メタノンからなる群から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- (S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノン、又は(S)−(5−(((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)(5−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)フェニル)メタノンである、請求項15に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩の少なくとも1つと、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
- オレキシン1拮抗剤の使用を必要とする病態の治療用の医薬を製造するための請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。
- 前記病態が、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症及びアルコール依存症、統合失調症から選択される、請求項18に記載の使用。
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