JP2004515544A - キナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式
【化１】
（式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表され、ポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害活性を有するキナゾリノン化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
【化１】
（式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表され、ポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害活性を有するキナゾリノン化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬理活性を有する新規キナゾリノン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ［「ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ」または「ＰＡＲＰ」］は、「ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ」、すなわち「ＰＡＲＳ」と呼ばれることもあり、筋肉、心臓および脳などの種々の器官の細胞の核にある酵素である。ＰＡＲＰはＤＮＡの鎖切断の修復に生理的役割を果たす。損傷したＤＮＡ断片によって一旦活性化されると、ＰＡＲＰは、最高１００個のＡＤＰリボースをヒストンおよびＰＡＲＰ自体などの種々の核タンパク質に連結するように触媒作用を及ぼす。
【０００３】
ＰＡＲＰの阻害活性を有するいくつかのキナゾリノン誘導体が、たとえばＷＯ９５／２４３７９、ＷＯ９８／３３８０２およびＷＯ９９／１１６２４において既知となっている。
【０００４】
【発明の開示】
本発明は、ＰＡＲＰ阻害活性などの薬理活性を有する新規キナゾリノン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。
【０００５】
本発明の一つの目的は、ＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリノン化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、キナゾリノン化合物の製造法を提供することである。
【０００７】
本発明のさらに他の目的は、キナゾリノン化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のいま一つの目的は、キナゾリノン化合物の、種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用を提供する、またはＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量のキナゾリノン化合物を投与することによって種々の疾患を治療または予防するための方法を提供することである。
【０００９】
本発明は下記のものを提供する。
［１］ 式：
【００１０】
【化１０】
（式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
［２］ Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アリール（低級）アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基である［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ１が、（１）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキニル、アシル、低級アルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたアリールよりなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換された環状アミノ基、または（２）低級アルキル、アリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルコキシカルボニルおよびアリールまたはアリールオキシで任意に置換されたアリール（低級）アルキルよりなる群から選択された１個または２個の置換基で任意に置換されたアミノ基である［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで任意に置換された環状アミノ基である［３］に記載の化合物。
［５］ Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで置換され、１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基を有する環状アミノ基である［４］に記載の化合物。
［６］ Ｒ１がテトラヒドロピリジル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であって、その各々は任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで置換されている基である［５］に記載の化合物。
［７］ 任意に置換されたヘテロアリールの置換基が低級アルキル、ハロゲン、シアノまたはアシルであるか、または任意に置換されたアリールの置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ（低級）アルキル、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ（低級）アルコキシ、アリール、アリールオキシまたはアシルである［４］、［５］および［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］ Ｒ１が、任意に置換された低級アルキルで置換され、飽和および不飽和の縮合環基を有する環状アミノ基である［３］に記載の化合物
［９］ Ｌがトリメチレン基である［４］、［５］、［６］、［７］および［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］ （１） ５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（２） ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（３） ８−メチル−２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（４） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（５） ８−クロロ−２−｛（１Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−１−プロペニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（６） ８−クロロ−２−｛［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（７） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（８） ２−｛３−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（９） ２−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび
（１０） ８−メチル−２−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
よりなる群から選択された［９］に記載の化合物。
【００１１】
［１１］ 式
【化１１】
（式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩の製造法であって、
（１） 式
【００１２】
【化１２】
で表される化合物（ＩＩ）またはそのアミン誘導体またはそれらの塩のホルミル基を、式
【００１３】
【化１３】
Ｒ１−Ｈ
で表される化合物（ＩＶ）またはその塩のイミノ基と還元剤の存在下に反応させて、式
【００１４】
【化１４】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｌ１は、Ｌで定義されるものの端部からメチレン基を削除した低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。）
で表される化合物またはその塩を得るか、または
（２） 下記の式
【００１５】
【化１５】
で表される化合物（ＩＩＩ）またはその塩を塩基の存在下に環化反応に付して、式
【００１６】
【化１６】
（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬはそれぞれ前記定義の通りである。）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
［１２］ 式
【００１７】
【化１７】
（式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなる医薬組成物であって、ＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の前記化合物を含有する医薬組成物。
［１３］ ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする疾患を治療または予防するための［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ 細胞の寿命または増殖能を増大するまたは老化細胞の遺伝子発現を改変する［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］ ネクローシスまたはアポトーシス；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；神経発作；既往虚血性心疾患または骨格様筋組織；放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞；皮膚老化；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患；炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍を要因とする細胞障害または細胞死から生じる組織損傷を治療または予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
［１６］ 式
【００１８】
【化１８】
（式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなり、ＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の前記化合物を含有する医薬組成物を投与することからなるＰＡＲＰ活性の阻害方法。
【００１９】
本発明のキナゾリノン化合物は、下記の式（Ｉ）
【００２０】
【化１９】
［式中、Ｒ１は、任意に置換された環状アミノ基または任意に置換されたアミノ基、Ｒ２は置換基、ｎは０ないし４の整数、Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩である。
【００２１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはそれらの塩は下記の方法によって製造することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
【００２２】
製造法１
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｌ１は、Ｌで定義されるものの端部からメチレン基を削除した低級アルキレン基または低級アルケニレン基である。］
この製造法において、化合物（Ｉ）は、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素リチウム、ボラン、ジエチルシランなどの還元剤の存在下またはラネーニッケルを用いる触媒還元下などにおいて、化合物（ＩＩ）のホルミル基を化合物（ＩＶ）のイミノ基またはアミノ基と反応させることによって製造することができる。この反応は、酸（たとえば酢酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸）の存在下などの酸性条件下に実施するのが好ましい。
【００２３】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００２４】
製造法２
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＬはそれぞれ前記定義の通りである．］
この製造法において、化合物（Ｉ）は、無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの塩基の存在下に、化合物（ＩＩＩ）を環化反応に付すことによって製造することができる。
【００２５】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００２６】
製造法３
【化２２】
［式中、Ｘは脱離基、Ｒ２ ａは環状アミノ基であり、Ｒ１、ｎおよびＬはそれぞれ前記定義の通りである。］
この製造法において、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの塩基の存在下に、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）と反応させることによって製造することができる。
【００２７】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００２８】
製造法４
【化２３】
［式中、Ｒ１、ｎおよびＬはそれぞれ前記定義の通りである。］
製造法４において、化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩を還元することによって製造することができる。
【００２９】
還元は化学還元、触媒還元などによって実施される。化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒［たとえば白金、白金黒、酸化白金など］、パラジウム触媒［たとえばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭など］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］などの慣用のものを挙げることができる。
【００３０】
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。この還元の反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【００３１】
本発明の化合物は、有機化合物の精製に用いられる慣用の精製方法、たとえば再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって精製することができる。化合物は、ＮＭＲ分光写真法、質量分光写真法、ＩＲ分光写真法、元素分析および融点測定などの慣用の方法によって同定することができる。
【００３２】
出発化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいくつかは新規であり、既知の製造法またはそれに類似する製造法、たとえばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ５２４７−５２５６およびＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２１， ４７８− （１９５６） に記載の製造法によって製造することができる。下記の製造法を例として示す。
【００３３】
参考製造法１
【化２４】
【化２５】
【００３４】
【化２６】
【００３５】
参考製造法２
【化２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＬおよびＬ１はそれぞれ前記定義の通りである．］
本発明の化合物の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
【００３６】
「プロドラッグ」は、生体変換後に医薬的に活性となる、化学的または代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有することがあり、それらは、鏡像体またはジアステレオ異性体として存在することができる。さらに、アルケニル基を有する式（Ｉ）の化合物のいくつかはシスまたはトランス異性体として存在することがある。各々の場合において、本発明は混合物および別個の異性体の両方を包含する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、互変異形態で存在することもあり、本発明は混合物および別個の互変異性体の両方を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和の形態で存在することができ、それは本発明の範囲に含まれる。溶媒和は水和物およびエタノレートを含むことが好ましい。
【００４０】
生物学的研究に好適な式（Ｉ）の化合物の放射能標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【００４２】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００４３】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルチオ」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における好適な「低級アルキル基」および低級アルキル部分としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルキルを挙げることができる。好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
【００４４】
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」の好ましい例としては、ヒドロキシメチルを挙げることができる。「低級アルキルスルホニル基」の好ましい例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを挙げることができる。「低級アルキルチオ基」の好ましい例としてはメチルチオおよびエチルチオを挙げることができる。
【００４５】
好適な「低級アルケニル基」としては、炭素原子２ないし６個を有する直鎖または分枝状アルケニルを挙げることができる。好ましい例としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（たとえばアリルまたは１−プロペニル）、ブテニルおよびイソブテニルを挙げることができる。
【００４６】
「アリール（低級）アルキニル」における好適な「低級アルキニル基」および低級アルキニル部分としては、炭素原子２ないし６個を有する直鎖または分枝状アルキニルを挙げることができる。好ましい例としては、エチニルおよびプロピニルを挙げることができる。
【００４７】
「アリール（低級）アルキニル基」の好ましい例としては、フェニルエチニルを挙げることができる。
【００４８】
好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし６個、特に３個を有する直鎖または分枝状アルキレンを挙げることができる。好ましい例としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、メチルトリメチレン（１−または２−メチルトリメチレン）およびヘキサメチレンを挙げることができ、好ましいものとしては、トリメチレンを挙げることができる。
【００４９】
好適な「低級アルケニレン基」としては、炭素原子１ないし６個、特に３個を有する直鎖または分枝状アルケニレンを挙げることができる。好ましい例としてはビニレン、プロペニレン、ジメチルプロペニレン（たとえば３，３−ジメチルプロペニレンなど）およびヘキセニレンを挙げることができ、好ましいものとしては、プロペニレンを挙げることができる。
【００５０】
「アリール（低級）アルコキシカルボニル」における好適な「低級アルコキシ基」および低級アルコキシ部分としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルコキシを挙げることができる。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシを挙げることができる。「アリール（低級）アルキルアミノ」における好適な「低級アルキルアミノ」および低級アルキルアミノ部分としては、モノ（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノを挙げることができる。好ましい例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第二級ブチルアミノおよび第三級ブチルアミノを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルアミノおよびジエチルアミノを挙げることができる。
【００５１】
「アリールオキシ」、「アリール（低級）アルキニル」、「アリール（低級）アルキルアミノ」および「アリール（低級）アルコキシカルボニル」における好適な「アリール基」およびアリール部分は、好ましくは炭素原子６ないし１２個を有する単環、二環または多環芳香基を意味し、例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル（１，２−ジヒドロインデニル）、フルオレニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
【００５２】
「アリールオキシ基」の好ましい例としては、フェノキシおよびナフチルオキシを挙げることができる。
【００５３】
「アリール（低級）アルコキシカルボニル基」の好ましい例としては、ベンジルオキシカルボニルを挙げることができる。
【００５４】
「アリール（低級）アルキルアミノ」における好適な「アリール（低級）アルキル基」およびアリール（低級）アルキル部分は、アリール部分（好ましくはフェニルまたはナフチル、特にフェニル）に炭素原子を好ましくは６または１０個有し、アルキル部分に炭素原子を好ましくは１ないし６個、特に１ないし４個有するアリールアルキルを意味し、アルキル部分は直鎖または分枝状となり得る。例および好ましいものとしては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよびナフチルメチルを挙げることができる。
【００５５】
「アリール（低級）アルキルアミノ基」の好ましい例としては、ベンジルアミノおよびフェネチルアミノを挙げることができる。
【００５６】
「アシルアミノ」における好適な「アシル基」およびアシル部分としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、アリールで任意に置換された脂肪族アシルまたはヘテロ芳香族アシルであって、カルボン酸から誘導されたものを挙げることができる。
【００５７】
脂肪族アシルとしては、
（１） ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、複素環チオ、オキソ、シクロ（低級）アルキルまたは複素環基などの１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３，３−ジメチルブタノイル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、３−オキソ−ブタノイル、３−メトキシカルボニルプロパノイル、３−カルボキシプロパノイル、４−メトキシカルボニルブタノイル、４−カルボキシブタノイル、メチルチオアセチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオアセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、３−メトキシブタノイル、クロロアセチル、モルホリノアセチル、ピペリジニルアセチル、４−メチルピペリジン−１−イルアセチル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピロリジニルアセチル、４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジニルアセチル、３−ヒドロキシピロリジニルアセチル、オキソラン−４−イルアセチルなど）；
（２） シクロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；
（３） 低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、３−メチルブタノイルなど）；を挙げることができる。
【００５８】
芳香族アシルとしては、ニトロなどの１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたアロイル（たとえばベンゾイル、ナフトイル、ニトロベンゾイルなど）などを挙げることができる。
【００５９】
アリールで置換された脂肪族アシルとしては、低級アルコキシなどの１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチルなど）などを挙げることができる。
【００６０】
ヘテロ芳香族アシルとしては、ヘテロアリールに結合されるカルボニル基、たとえばフリルカルボニルなどを挙げることができる。
【００６１】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６２】
「ハロ（低級）アルコキシ」における好適な「ハロ（低級）アルキル基」およびハロ（低級）アルキル部分は、炭素原子を１ないし４個、特に１または２個、および同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素を、好ましくは１ないし９個、特に１ないし５個有する。例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチルを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることができる。
【００６３】
「ヘテロアリール（低級）アルキル」および「ヘテロ芳香族アシル」における好適な「ヘテロアリール基」およびヘテロアリール部分としては、同一または異なるヘテロ原子を、好ましくは１ないし３個、特に１または２個有する５ないし７員環を意味する。ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素である。例としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−および１，２，４−トリアゾリルなど）、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，３，４−および１，２，５−オキサジアゾリルなど）、アゼピニル、ピロリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（たとえば１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニルなど）、オキサジニル（たとえば１，２，４−および１，２，６−オキサジニルなど）、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル（たとえば１，２，４−ジアゼピニルなど）を挙げることができ、好ましいものとしては、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニルおよびピラジニルを挙げることができる。
【００６４】
好適な「環状アミノ基」としては、１個またはそれ以上の窒素原子をヘテロ原子として有するヘテロ芳香族または脂肪族環系であって、複素環は飽和または不飽和であり、一つの環系または数個の縮合環系であり、窒素、酸素、硫黄などのさらなるヘテロ原子を任意に含むことができる。環状アミノ基は、さらにスピロ環系または架橋環系を意味する。環状アミノ基を形成する原子の数は限定されず、たとえば単環系の場合、３ないし８個の原子からなり、三環系の場合、７ないし１１個の原子からなる。
【００６５】
環状アミノ基の好ましい例としては下記のものを挙げることができる。
（１） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、アゼチジニル（３−アゼチジニル）、ピロリジニル（たとえば１−および３−ピロリジニルなど）、ピペリジル（たとえば１−および４−ピペリジルなど）、ホモピペリジノ（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、ホモピペラジニル（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルなど）、イミダゾリジニル（たとえば１−イミダゾリジニルなど）、ピペラジニル（たとえば１−ピペラジニルなど）、ペルヒドロピリミジニル（たとえばペルヒドロピリミジン−１−イルなど）およびジアザシクロヘプタニル（たとえば１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イルなど）；
（２） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、ピロリニル（たとえば２−ピロリン−１−イルなど）、ピロリル（たとえば１−ピロリルなど）、テトラヒドロピリジニル（たとえば３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルなど）、ピリジニル（たとえば２−ピリジニルなど）、テトラヒドロアゼピニル（たとえば２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、イミダゾリル（１−イミダゾリル）、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル（たとえば１，２−ジヒドロピリダジン−１−イルなど）およびジヒドロピリミジニル（たとえば１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルなど）；
（３） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の硫黄原子を有する飽和および不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、チアゾリジニル（たとえば３−チアゾリジニルなど）、イソチアゾリニル（たとえば２−イソチアゾリニルなど）およびチオモルホリノ；
（４） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の酸素原子を有する飽和および不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリル）またはモルホリニル；
（５）飽和および不飽和縮合環基を有する環状アミノ基の例としては、インドリル（たとえば１−インドリルなど）、ジヒドロベンゾイミダゾリル（たとえば１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イルなど）、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル（たとえばペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルなど）、テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリニル（たとえば１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリニル（たとえばシス−およびトランス−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリル（たとえば１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルなど）、テトラヒドロベンズアゼピニル（たとえば１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルなど）、ジヒドロイソキノリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルなど）；
（６） スピロ環状基を有する環状アミノ基の例としては、アザスピロ［４，５］デカニル（たとえば２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イルなど）、スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジニル］（たとえばスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）およびジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジニル］（たとえば２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）；
（７） 複素環基で架橋された環状アミノ基の例としては、アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル（たとえば２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イルなど）およびジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（たとえば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）。
【００６６】
上記の中で、Ｒ１に含まれる「環状アミノ基」の好ましいものとしては、上記の（１）または（２）を挙げることができ、最も好ましいものとして、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルを挙げることができる。
【００６７】
大きな細胞ストレスが加わっている間、ＰＡＲＰ活性化が、蓄積エネルギーの枯渇による細胞損傷または細胞死を急速に引き起こし、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発神経毒性の両方に重要な働きをすることが知られている（Ｚｈａｎｇら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６３： ６８７−８９ （１９９４））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物またはその医薬として許容される塩は、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする種々の疾患の治療および予防に有用である。そのような疾患としては、たとえばネクローシスまたはアポトーシス；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；および神経発作を挙げることができる。
【００６８】
ＰＡＲＰ阻害剤が梗塞の大きさを推定することに役立つことが示されている（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９４： ６７９−８３ （１９９７））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、既往虚血性心疾患または骨格様筋組織の治療および予防に有用である。
【００６９】
ＰＡＲＰがＤＮＡ修復を増進する働きをすると考えられることも知られている。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞の治療および予防に有効である。
【００７０】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、細胞の寿命および増殖能を増大し、老化細胞の遺伝子発現を変化することに有用である。それらは、皮膚老化；アルツハイマー病；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患の治療および予防に有用である。
【００７１】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍の治療および予防に有効である。また、それらは、腫瘍細胞の増殖を減少することに有用であり、アルキル化剤と共に用いて腫瘍細胞を治療すると相乗効果をもたらす。
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、下垂体卒中；結膜炎；網膜芽細胞腫；網膜症；急性網膜壊死症候群；シェーグレン症候群の治療および予防に有用である。
【００７３】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはそれらの塩は、単独に投与することができ、または好ましくは医薬として許容される賦形剤または担体との混合形態で投与することができる。
【００７４】
本発明の有効成分は、化合物（Ｉ）を有効成分として、外用（局所塗布）、経腸、静脈内、筋肉内、非経口または粘膜内投与に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態、たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることができる。有効成分は、たとえば慣用の無毒の医薬として許容される担体と共に配合し、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤（食塩水など）、乳剤、懸濁剤（オリーブ油など）、エアロゾール、ピル、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、バップ、芳香水、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤および用途に適した他の形態として製剤することができる。使用可能な担体としては、水、ワックス、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトール、澱粉のり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、パラフィン、コロイドシリカ、ポテト澱粉、尿素、および製造の際の用途に適した他の担体であって、固体、半固体または液体の形態のものを挙げることができ、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。有効化合物は、疾患の経過または症状に応じて所望の効果を得るために十分な有効量が医薬組成物に含有される。
【００７５】
有効成分は、たとえば経口投与、注射、外用、吸入、粘膜への塗布用に製剤することができる。
【００７６】
本発明を用いて治療を受けることのできる哺乳類としては、ウシ、ウマなどの家畜哺乳類、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物およびヒトを挙げることができ、好ましくはヒトを挙げることができる。
【００７７】
化合物（Ｉ）の治療有効用量は、個々の患者の年齢および症状により変動するが、化合物（Ｉ）のヒトへの平均一回量約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが前記疾患の治療に有効であろう。一般的に、０．０１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を一日当たり投与すればよい。
【００７８】
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
Ａ． 試験化合物
５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ａ：実施例１の化合物）
８−クロロ−２−｛（１Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−１−プロペニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ｂ：実施例３３（１）の化合物）
８−クロロ−２−｛［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ｃ：実施例３５（１５）の化合物）
８−メチル−２−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ｄ：実施例３８（２）の化合物）
【００７９】
Ｂ． ＰＡＲＰ阻害活性（試験管内のアッセイ）
（１） アッセイ条件
指示濃度１ｍＣｉ／ｍｌ３２Ｐ−ＮＡＤ、５０ｍＭトリスＨＣｌ、２５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．０５ｍＭ−ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、１ｍｇ／ｍｌ活性ＤＮＡ、ｐＨ８．０からなる１００μｌ反応緩衝液内の試験化合物と共に、組換え型ヒトＰＡＲＰ（５．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）をインキューベートした。インキュベーションを室温で１５分間実施し、２００μｌの氷冷２０％トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させ、ＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過した。フィルターをシンチレーション流体で処理して、酸不溶計数を測定して、単位活性を定量化した。
【００８０】
ＰＡＲＰ阻害活性（％）＝
［１−（試験化合物との酵素活性）／（賦形剤との酵素活性）×１００
（２） 結果
【表１】
【００８１】
Ｃ． マウスにおける線条ドーパミンおよびその代謝物のレベルに対する試験化合物の効果
ＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）誘発パーキンソンのモデル
（１） 方法
マウスに、食塩水中のＭＰＴＰ−ＨＣｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）の４回の腹腔注射を２時間間隔で実施し、試験化合物の２回の腹腔注射を１回目のＭＰＴＰ注射と３回目のＭＰＴＰ注射の３０分前に実施した。
【００８２】
最後のＭＰＴＰ注射の４日後に、マウスを屠殺し、脳を直ちに除去し、線条体を氷冷ガラスペトリ皿上で解剖した。サンプルを、内部標準としてイソプロテレノールを含む０．１Ｍ過塩素酸緩衝液にホモジネートした。電気化学的検出機能付きＨＰＬＣを用いて、ＤＡ（ドーパミン）、ＤＯＰＡＣ（ジヒドロキシフェニル酢酸）およびＨＶＡ（ホモバニリン酸）の線条体レベルを測定した。
【００８３】
（２） 結果
正常値を１００％として、ＤＡ、ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡのレベルをパーセントで表した。
【表２】
【００８４】
【表３】
【００８５】
【表４】
【００８６】
本発明は、有効なＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリン化合物に関する。本発明に含まれるＰＡＲＰ阻害剤は、マウスにＭＰＴＰ処理を行うことによって誘発された線条ＤＡおよびその代謝物の減少を防止することに有効な新規キナゾリン化合物に関する。したがって、これらの化合物がパーキンソン病などの神経変性疾患の治療において防御上の利点を有するということが示唆される。
【００８７】
本書で使用した略語は下記の意味を有する。
【００８８】
略語 定義
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｔＢｕ 第三級ブチル
Ｂｚｌ ベンジル
Ｐｈ フェニル
Ａｃ アセチル
Ｂｚ ベンゾイル
本書に引用されたいかなる特許、特許出願書および公報も、参照によって組み込まれる。
【００８９】
【発明の実施の形態】
以下の製造例および実施例は、本発明を詳しく説明するために示したものであって、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００９０】
製造例１
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１５０ｇ、８７４ｍモル）を塩化チオニル（３８３ｍＬ、５．２５モル）に徐々に５℃で加え、混合物を２時間還流した。塩化チオニルを真空除去した。トルエンを加え、真空除去した。得られた酸塩化物をジオキサン（７５０ｍＬ）に溶解した。溶液をＮＨ４ＯＨ（２７％、８３５ｍＬ、４．３７モル）に５℃で滴下した。混合物を真空濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。ヘキサンを有機層に加え、沈殿物を濾取した。生じた結晶を乾燥して、２−アミノ−６−クロロベンズアミド（９５．８ｇ、５７７ｍモル、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ４．８４ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．９７（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．２０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）および７．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： １７１ （Ｍ＋＋１）
【００９１】
製造例２
２−アミノ−６−クロロベンズアミド（１００ｇ、５８６ｍモル）とジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍＬ、７０３ｍモル）のＴＨＦ（１Ｌ）中の混合物に、４−ペンテノイルクロライド（７４．４ｍＬ、６７４ｍモル）を５℃で滴下した。混合物を３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄して、２−クロロ−６−（４−ペンテノイルアミノ）ベンズアミドを得て、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．４７（４Ｈ， ｓ）， ５．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， ＜１Ｈｚ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ＜１Ｈｚ）， ５．８５ （１Ｈ， ｍ）， ６．１５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．２８（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）および９．２６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２５３ （Ｍ＋＋１）
【００９２】
製造例３
２−クロロ−６−（４−ペンテノイルアミノ）ベンズアミド（１４８ｇ、５８６ｍモル）をジオキサン（１Ｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１．１７Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、生じた溶液を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和した。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄して、２−（３−ブテニル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９６．６ｇ、０．４１ｍモル、２工程で７０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．６６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ５．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ５．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．３Ｈｚ）， ５．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｍ）および７．６６ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２３５ （Ｍ＋＋１）
【００９３】
製造例４
ＯｓＯ４（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、２３．８ｍＬ、２．３４ｍモル）を、２−（３−ブテニル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５５ｇ、２３４ｍモル）の１０％ジオキサン水溶液に加えた。１０分間攪拌後、ＮａＩＯ４（１１０ｇ、５１６ｍモル）を混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、１０％ＮａＳ２Ｏ３と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留する黄色固形物を、クロロホルムとメタノール（１００：１〜１００：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリノン−９（１Ｈ）−オン（２６．５ｇ、１１０ｍモル、４８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２２ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｍ）および７．５９ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２３７ （Ｍ＋＋１）
【００９４】
製造例５
塩化ベンジル（３．２５ｍＬ、２８．２ｍｍモル）を、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンとｔ−ＢｕＯＫ（３．１７ｇ、２８．２ｍモル）のｔ−ブタノール（７０ｍＬ）中の混合物に加え、混合物を２時間還流した。メタノール（３０ｍＬ）を混合物に加え、無機固形物を濾去した。溶液を真空濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去し、残留する固形物をジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１０）で洗浄して、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（６．３２ｇ、２３．６ｍモル、８４％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７４（２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ２．１８ （２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ）， ２．８０ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ）， ３，５９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３８ （５Ｈ， ｍ）および７．５２ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２６８ （Ｍ＋＋１）
【００９５】
製造例６
硫酸（１６．７ｍＬ、３１４ｍモル）を１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（６ｇ、２２．４ｍモル）のアセトニトリル（２５．８ｍＬ、４９４ｍモル）中の分散液に０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を冷水に注いだ。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去した。残留無色固形物をエーテルで洗浄して、４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（５．８ｇ、１９．０ｍモル、８４％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ （４Ｈ， ｍ）， ２．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．５３ （２Ｈ， ｓ）， ５．５３ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）および７．４−７．１８ （１０Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３０９ （Ｍ＋＋１）
【００９６】
製造例７
４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（２．７ｇ、８．７５ｍモル）を６Ｎ−ＨＣｌ水溶液（７．２７ｍＬ、４３．８ｍモル）に１３０℃で溶解した。溶液を室温まで冷却後、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留淡黄色油状物を、クロロホルムとメタノール（１００：５〜１００：２０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（１．７ｇ、６．３８ｍモル、７３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｓ）， ７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （６Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）および７．５２ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝７．２４ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２６７ （Ｍ＋＋１）
【００９７】
製造例８
４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（５００ｍｇ、１．８８ｍモル）、ＨＣＯ２ＮＨ４（１．１８ｇ、１８．８ｍモル）とＰｄ−Ｃ（１０％、５００ｍｇ）をエタノール／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に分散した。混合物を４時間還流した。不溶生成物を濾去し、溶媒を真空除去した。残留物を、水を溶離溶媒として用いる逆相クロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−４−フェニルピペリジン（２０ｍｇ、１１．３ｍモル、１３．７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）および７．５１ （２Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： １７７ （Ｍ＋＋１）
【００９８】
製造例９
塩化オキサリルを４−（１−フェニル−４−ピペリジル）−ブタン酸（２００ｍｇ、０．８０９ｍモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に氷水浴下で加え、混合物を１時間攪拌した。
２−カルバモイルアニリン（１１０ｍｇ、０．８０９ｍモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１６９ｍＬ、０．９７ｍモル）を氷水浴下で加え、前記溶液を滴下した。室温で２時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残留物を得て、クロロホルムとメタノール（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［４−（１−フェニル−４−ピペリジル）−ブタノイルアミノ］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍモル、３４％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．２６−１．５０ （ ５Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８９ （ ４Ｈ， ｍ）， ２．４２ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．６８ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．６６ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．８１ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．９４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．０８ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．４２−７．５６ （ ２Ｈ， ｍ）， ８．６７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １１．１５ （ １Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３６６ （Ｍ＋）
【００９９】
製造例１０−（１）
窒素雰囲気下に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．８ｍＬ）の溶液を、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（３．０４ｇ、１６．３ｍモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。混合物を同温で３０分間攪拌し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（２．７ｇ、１３．６ｍモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を２時間かけて攪拌しながら−２０℃まで加温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（３．０４ｇ、７３．０％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．７３ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， １．９７ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１２．５， ２．４ Ｈｚ）， ３．２４ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ＋， ５０Ｖ）： ３３０．３ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１００】
製造例１０−（２）
トリフルオロ酢酸（７．６ｍＬ、９８．９ｍモル）を、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（３．０４ｇ、９．８９ｍモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸とジクロロメタンを真空除去し、粗製の生成物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、５ｍＬ）の氷冷酢酸エチル（１５ｍＬ）中の溶液で１時間処理して、４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．６３ｇ、７３．０％）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．６６ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．２７ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７０ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ６．０８ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ９．２９ （２Ｈ， ｂｒ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ＋）： １９０．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１０１】
製造例１１
４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチルを製造例１０−（１）と同様の方法にしたがって製造し、これを次の工程（製造例１２）で用いた。
【０１０２】
製造例１２
塩化メタンスルホニル（３．４４ｍＬ、４４．４ｍモル）を、４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチルを含む、５．１１ｇ）のトリエチルアミン（２０．６ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７４ｍモル）を加え、混合物を０℃まで加温させ、０℃で２時間攪拌した。
水で反応を停止させ、有機物質をクロロホルムで抽出した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２日間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、３，６−テトラヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（３．５７ｇ、７３．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ６．１２ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ３５０．３ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０３】
製造例１３
塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、１６．４ｍＬ）の溶液を、３，６−テトラヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（３．５７ｇ、１０．９ｍモル）の酢酸エチル（４ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を同温で１．５時間攪拌した。溶媒を留去し乾燥して、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２．６１ｇ、９０．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ９．３８ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ２２８．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１０４】
製造例１４
窒素雰囲気下に、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（１．０ｇ、３．０２ｍモル）、４−シアノフェニルホウ素酸（５３２ｍｇ、３．６２ｍモル）、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０５ｍモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３０ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応を水で停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去（トルエンで一回共沸処理）して、粗製生成物を得た。それを塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、５ｍＬ）の氷冷酢酸エチル（７ｍＬ）中の溶液で１時間処理した。沈殿物を濾取し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（４６０ｍｇ、５４．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ９．０５ （２Ｈ， ｂｒ）
【０１０５】
製造例１５
２−アミノ−３−ヨード安息香酸（１．１２ｇ）と塩化チオニル（３．１１ｍｌ）の混合物を１時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、溶媒をトルエンと共に二回留去した。２８％アンモニア水溶液に、残留物のジクロロメタン中の溶液を滴下し、生じた粉末を採取し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−３−ヨードベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ６．３７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．５８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ２８５．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０６】
製造例１６
下記の化合物を製造例１５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−アミノ−３−エチルベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．４５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ６．２０−６．７０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．９ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： １８７．２ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（２） ２−アミノ−３−ブロモベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ２３９．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０７】
製造例１７
窒素雰囲気下に、塩化４−ブロモブチリル（４．９ｇ、２６．４ｍモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、２−アミノベンズアミド（３．０ｇ、２２ｍモル）のピリジン（１８ｍＬ、２２０ｍモル）とジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸に注ぎ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をトルエンで粉末化して、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（５．１１ｇ、８１．３％）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ５．５−６．５ （２Ｈ， ｂｒ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．６， １．１ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， １１．２５ （１Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ） ３０７．１， ３０９．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０８】
製造例１８
下記の化合物を製造例１７と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−３−ヨードベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．９０−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ９．６６ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４３３．０ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（２） ３−ブロモ−２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．１０−９．７０ （６Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３８７．０ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（３） ２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−３−エチルベンズアミド １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９０−３．８０ （１１Ｈ， ｍ）， ７．００−９．７０ （６Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３３５．１ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドＭＳ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ３２５．０ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（５） ２−［（３−ブロモプロパノイル）アミノ］ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ２９３．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０９】
製造例１９
２−アミノベンズアミド（４５ｍｇ）、４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ペンタン酸（８５．７ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（６２８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２８８ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を水で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ペンタノイル］アミノ｝ベンズアミドを得た。
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３８８．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１０】
製造例２０
窒素雰囲気下に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２６ｍモル）を、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（５００ｍｇ、１．７５ｍモル）と４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（４１２ｍｇ、２．１０ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで加温させ、２４時間攪拌した。水で反応を停止させ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（４７７ｍｇ、７４．８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０１ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．４１−２．５６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ５．４−６．３ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．０５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．２１−７．３７ （６Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６４．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１１】
製造例２１
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１１２】
【表５】
【表６】
【表７】
【０１１３】
製造例２２
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（｛４−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７９．９３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６７．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１４】
製造例２３−（１）
水酸化パラジウム炭（１０％、５１．４ｍｇ、０．０３６６ｍモル）を、２−（｛４−［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３６６ｍモル）の、メタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に加えた。水素（１気圧）でパージし、混合物を室温で２日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［（４−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−ピペリジル｝ブタノイル）アミノ］ベンズアミド（４４ｍｇ、２９．２％）を生成物として得た。
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４１２．２７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１５】
製造例２３−（２）
パラジウム炭（１０％、３７．５ｍｇ、０．０３５２ｍモル）を、２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（１２８ｍｇ、０．３５２ｍモル）の、メタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に加えた。水素（１気圧）でパージし、混合物を室温で１０時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（４−フェニル−１−ピペリジル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（９１ｍｇ、７０．７％）を生成物として得た。
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６６．１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１６】
製造例２４
下記の化合物を製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
製造例２５
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５０．００ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛［５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ペンタノイル］アミノ｝ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．４−２．６ （６Ｈ， ｍ）， ２．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ５．４−６．５ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．０５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．２−７．５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， １１．１７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
（３） ２−｛［３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６６．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−｛［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６７．００ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１９】
製造例２６
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１２０】
【表９】
【表１０】
【０１２１】
製造例２７
下記の化合物を製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１２２】
【表１１】
【０１２３】
製造例２８
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（｛４−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７０ − ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ − ２．７０ （６Ｈ， ｍ）， ２．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ３．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ６．３０ − ８．７０ （１０Ｈ， ｍ）， １１．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４３７．３ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（２） ２−｛［４−（３−フェニル−１−ピロリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３５２．２７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−｛［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．０−６．９ （２Ｈ， ｂｒ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１−７．７ （７Ｈ， ｍ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， １１．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
（４） ２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８９．７３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（５） ２−｛［４−（スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３９０．１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（６） ２−｛［４−（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３９２．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１２４】
製造例２９
２−｛［４−（４−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（１４２ｍｇ、２５．１％）と２−｛［４−（５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（１２１ｍｇ、２１．４％）を、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（４２７ｍｇ、１．５０ｍモル）と、５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩と４−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩（３４５ｍｇ、１．６５ｍモル）の混合物から製造例２０と同様の方法にしたがって合成した。
【０１２５】
２−｛［４−（４−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７８．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
２−｛［４−（５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７８．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１２６】
製造例３０
下記の化合物を製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛［４−（４−フェニルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８０．２７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛［４−（シス−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ３９２．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１２７】
製造例３１
ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ、１６．２ｍモル）と塩化オキサリル（１．４１ｍＬ、１６．２ｍモル）を、６−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ヘキサン酸（３．９ｇ、１４．７ｍモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に５℃で加えた。製造された６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイルクロライドを、２−アミノベンズアミドとジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１．１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に５℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去して、２−｛［５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ｝ベンズアミド（２．８ｇ、７．３ｍモル、５０％）を黄色油状物として得た。
Ｍａｓｓ： ３８４ （Ｍ＋＋１）
【０１２８】
実施例１
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン（５４．８ｇ、２８０ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（２６．５ｇ、１１２ｍｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、１６８ｍモル）と酢酸（８．９ｍＬ、１５７ｍモル）を反応混合物に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。沈殿物を濾取し、クロロホルムとメタノール（１００：１〜１００：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生じた固形物を１０％アセトニトリル水溶液から再結晶して、５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｇ、４４ｍモル、４０％）を無色の細い針状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．８０−２．９２ （６Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ６．１１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．４７ （６Ｈ， ｍ）および７．５５ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３８０ （Ｍ＋＋１）
【０１２９】
実施例２
４−フェニルピペリジン塩酸塩（３３４ｍｇ、１．６９ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８５ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、２．１１ｍモル）と酢酸（０．１ｍＬ、１．６９ｍモル）を反応混合物に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物を、クロロホルムとメタノール（１００：５）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９６．６ｍｇ、０．２５ｍモル、３０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （５Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．４１ （６Ｈ， ｍ）および７．５３ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋＋１）
【０１３０】
実施例３
４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（４５２ｍｇ、２．０３ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．６７６ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．６７６ｍモル）と酢酸（４６ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去した。残留物を分取ＴＬＣで精製し、メタノールから再結晶して、５−クロロ−２−［３−（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ｍｇ、０．０５５ｍモル、８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝ ５．５Ｈｚ）， ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３−２．６７ （６Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４８（４Ｈ， ｍ）， ７．５４（２Ｈ， ｍ）および７．７７ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ４０７ （Ｍ＋＋１）
【０１３１】
実施例４
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（５９２ｍｇ、３．３４ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（３９５ｍｇ、３．３４ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、２．５ｍモル）と酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去した。残留物を、クロロホルムとメタノール（１００：５〜５０：５０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた無色固形物をエーテルで洗浄して、５−クロロ−２−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９０ｍｇ、０．４８ｍモル、２９％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．５Ｈｚ）， ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７７ （６Ｈ， ｍ）， ２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４３−７．４８（３Ｈ， ｍ）， ７．５３（２Ｈ， ｍ）および７．７１ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋＋１）
【０１３２】
実施例５
４−アミノ−４−フェニルピペリジン（１５０ｍｇ、０．８５ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（１８１ｍｇ、０．７７ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６４．１ｍｇ、１．０２ｍモル）とＡｃＯＨ（０．１４６ｍＬ、２．５５ｍモル）を混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。残留固形物を分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール、７５：２５）で精製して、２−［３−（４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３．５ｍｇ、０．００８ｍモル、１％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．８６ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （４Ｈ， ｍ）， ２．７４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２ （２Ｈ， ｍ）および７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３９７ （Ｍ＋＋１）
【０１３３】
実施例６
２−［４−（１−フェニル−４−ピペリジル）−ブタノイルアミノ］ベンズアミドの１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、４０℃で乾燥して、２−［３−（１−フェニル−４−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７５ｍｇ、０．２１ｍモル、７９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．２９−１．５５ （ ５Ｈ， ｍ）， １．８４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ）， １．８９−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．６６ （ ２Ｈ，ｄ， １２．８ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．９３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．１５−７．３０ （ ２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．６６−７．８５ （ ２Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， １１．３６ （ １Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ： ３４８ （Ｍ＋）
【０１３４】
実施例７
３−ニトロイサトイック無水物（０．１１ｇ）と４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタンイミドアミド（１５４ｍｇ）のピリジン中の混合物を２４時間還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶媒をトルエンと共に二回留去した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−ニトロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−３．３０ （１０Ｈ， ｍ）， ６．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０−８．６０ （８Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３９１．２ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１３５】
実施例８
窒素雰囲気下に、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍモル）を、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（２８５ｍｇ、１．００ｍモル）と４−フェニル−４−ピペリジノール（２６６ｍｇ、１．５０ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで加温させ、１３時間攪拌した。水で反応を停止させ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の２−｛［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミドをジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を溶液に室温で加え、混合物を同温で３時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をクロロホルム−メタノールから再結晶して、２−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２３ｍｇ、６１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ２．６−２．８ （５Ｈ， ｍ）， ２．９−３．１ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ７．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６４．００ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１３６】
実施例９
２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（４７５ｍｇ、１．３１ｍモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３．９２ｍＬ）を溶液に室温で加え、混合物を同温で１５時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をクロロホルム−メタノールから再結晶して、２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３２９ｍｇ、７２．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ２．８１−２．９４ （４Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， ６．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ７．２１−７．４９ （７Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３４６．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１３７】
実施例１０
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７、製造２０および製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１３８】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【０１３９】
実施例１１
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４０】
【表１８】
【表１９】
【０１４１】
実施例１２
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４２】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【０１４３】
実施例１３
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【０１４５】
実施例１４
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４６】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【０１４７】
実施例１５
８−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５０ｍｇ）、１−メチルピペラジン（１９．８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９６ｍｇ）、２−（ジ第三級ブチルホスフィノ）ビフェニル（７．８６ｍｇ）、ナトリウム第三級ブトキシド（２３ｍｇ）のトルエン（０．４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に８０℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し。水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４４４．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１４８】
実施例１６
下記の化合物を実施例１５と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４９】
【表３９】
【表４０】
【０１５０】
実施例１７
８−ニトロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の懸濁液に、鉄粉末（５７ｍｇ）と塩化アンモニウム（５．８ｍｇ）を加えた。還流下に１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、８−アミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ − ３．３０ （１０Ｈ， ｍ）， ５．５８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．１３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８０ − ７．７０ （８Ｈ， ｍ）， １２．０３ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３６１．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５１】
実施例１８
８−アミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４０ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８８ｍｌ）、酢酸（０．０３２ｍｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中のスラリーを室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、８−ジメチルアミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ｍｇ）を黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ − ２．９０ （１０Ｈ， ｍ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ６．１５ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ − ７．７０ （８Ｈ， ｍ）， １２．１５ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３８９．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５２】
実施例１９
下記の化合物を製造例１８と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−ベンジルアミノ−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．１ （２Ｈ，ｍ）， ２．１−３．０ （８Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｍ）， ６．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．０−７．５ （１２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ４５１ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５３】
実施例２０
８−アミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３０ｍｇ）と無水酢酸（１７ｍｇ）のジクロロメタン中の溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製して、Ｎ−｛４−オキソ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−８−キナゾリニル｝アセトアミドを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０ − ３．００ （８Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ６．１０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ − ７．６０ （６Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ）， ９．５１ （１Ｈ， ｓ）， １２．３８ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４０３．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５４】
実施例２１
８−ヨード−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４５ｍｇ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１４．１ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．７ｍｇ）、ヨウ化銅（１．８２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０２７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の混合物を、窒素雰囲気下に室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−８−［（トリメチルシリル）エチニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを無色粉末（１３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ０．３３ （９Ｈ， ｓ）， ０．７０ − ３．３０ （１２Ｈ， ｍ）， ６．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ − ８．３０ （８Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４４１．６４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５５】
実施例２２
２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−８−［（トリメチルシリル）エチニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０２ｍｇ）のメタノール中の溶液を、炭酸カリウム（１９０ｍｇ）の存在下に室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的化合物８−エチニル−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得て、これを酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、対応する塩酸塩（５９ｍｇ）に転換した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１０ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ − ３．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．００ − ４．２０ （６Ｈ， ｍ）， ４．５１ （１Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ − ７．８０ （６Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ）， １０．３２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １２．４４ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７０．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５６】
実施例２３
下記の化合物を実施例２１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−フェニル−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．１ （２Ｈ，ｍ）， ２．１−３．０ （８Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ６．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．０−８．２ （１３Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ４２２ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５７】
実施例２４
窒素雰囲気下に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．３６３ｍＬ、２．７５ｍモル）を、２−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．２７５ｍモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。混合物を２時間（−５０℃まで）攪拌した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．３６３ｍＬ、２．７５ｍモル）を加え、混合物をさらに２時間（０℃まで）攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、有機物質を酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［３−（４−フルオロ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３４ｍｇ、３３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．９−２．１ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．９ （６Ｈ， ｍ）， ２．９−３．１ （４Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ７．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．６−７．８ （４Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６５．８０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５８】
実施例２５
２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１０ｍｇ、０．３１０ｍモル）を、クロロホルム（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した。この懸濁液に塩化水素溶液（４Ｍ、２．３３ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。白色沈殿物を濾取して、２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩（１２４ｍｇ、１０４％）を生成物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．２９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．８−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．３０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６， ６．８ Ｈｚ）， ３．５−４．２ （４Ｈ， ｍ）， ６．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２−７．６ （６Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４６．１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５９】
実施例２６
下記の化合物を製造例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−アセチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７−３．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．２−３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−４．２ （３Ｈ， ｍ）， ６．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９−８．０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １０．６５ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５４ （１Ｈ， ｂｒ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４２２．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ８−クロロ−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ６．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３−７．５５ （６Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）
（３） ８−クロロ−２−｛３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１５−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．７３ （４Ｈ， ｓ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， １０．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １２．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
（４） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−プロピル｝４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１５−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．６−４．２ （６Ｈ， ｍ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ５．７２ （１Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．４−７．５ （３Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， １０．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １２．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【０１６０】
実施例２７
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ホウ素（１．９９ｍｌ）を、２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を２時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水相をデカントにより除去した。粗製生成物をクロロホルムとメタノールの混合物（１０：１）で粉末化して、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物をクロロホルム−メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７−２．１ （４Ｈ， ｍ）， ２．１−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６−３．３ （９Ｈ， ｍ）， ６．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．１， １．１ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．４， １．５ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．１ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３６１．８０（Ｍ＋）
【０１６１】
実施例２８
下記の化合物を実施例２７と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２−３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−４．２ （３Ｈ， ｍ）， ６．０３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．２ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３６２．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１６２】
実施例２９
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシド（０．０９３ｍｌ）を、塩化オキサリル（０．０６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に−７８℃で加えた。混合物を１時間攪拌した。この溶液に、２−｛３−［４−（４−ヒドロキシメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３０ｍｇ）の、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）とジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）の混合物中の溶液を−７０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、この溶液にトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を同温で加えた。混合物全体を−２０℃まで徐々に加温し、水で反応を停止させた。水層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、クロロホルム−メタノールを溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製して、２−｛３−［４−（４−ホルミルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８５−２．１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （１０Ｈ， ｍ）， ３．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．７−７．８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．３ Ｈｚ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）， １２．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ： ３７４．０ （Ｍ＋）
【０１６３】
実施例３０
３−クロロ−２−（｛４−［４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド（１５２ｍｇ、０．３５９ｍモル）を、ジオキサン（２ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．０８ｍＬ）を溶液に室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をクロロホルム（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した。この懸濁液に塩化水素溶液（４Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。白色沈殿物を濾取して、８−クロロ−２−｛３−［４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４０ｍｇ、８８．３％）を生成物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．２−３．４ （３Ｈ， ｍ）， ３．７−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０−４．２ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １０．５１ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５３ （１Ｈ， ｂｒ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４０５．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１６４】
実施例３１
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１６５】
【化２８】
【表４１】
【０１６６】
実施例３２
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７、製造例２０および製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１６７】
【表４２】
【表４３】
【０１６８】
実施例３３
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１６９】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【０１７０】
実施例３４
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物製造例１７および製造例２０をと同様の方法にしたがって製造した。
【０１７１】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【０１７２】
実施例３５
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１７３】
【化２９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【０１７４】
実施例３６
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１７５】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【０１７６】
実施例３７
下記の化合物を実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−クロロ−２−｛３−［４−（２−チエニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．１−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４−３．８ （３Ｈ， ｍ）， ３．９−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ６．１０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．４−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １０．２０ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８５．８０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ８−クロロ−２−｛３−［４−（３−チエニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．２１ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ２．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．１−３．４ （３Ｈ， ｍ）， ３．７−３．９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ６．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ３．６ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ７．４−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １０．５３ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８５．８０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン二塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．４ Ｈｚ）， ８．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， １２．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【０１７７】
実施例３８
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１７８】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【０１７９】
実施例３９
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１８０】
【表６０】
【０１８１】
実施例４０
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［（１−エチル−３−アゼチジニル）メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．５−３．３ （９Ｈ， ｍ）， ７．４−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２４４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−［（１−エチル−３−ピロリジニル）メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．０６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２−２．８ （７Ｈ， ｍ）， ７．４−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２５８ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−｛［１−（３−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１−２．８ （１０Ｈ， ｍ）， ７．０−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３４８（Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．５−２．２ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２７２ （Ｍ＋＋Ｈ）
（５） ２−｛３−［４−エチニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７−２．２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （２Ｈ， ｍ）， ６．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２９４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（６） ２−｛３−［４−フェニルエチニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ），２．６−２．８ （４ｈ， ｍ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−８．２ （１１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ４１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（７） ２−｛３−［４−（１−ナフチルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．８ （６Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ６．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．５ （６Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（８） ２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．０−３．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ）Ｍａｓｓ： ３６５ （Ｍ＋＋Ｈ）
（９） ２−｛３−［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２−２．８ （８Ｈ， ｍ）， ６．６−６．７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７，７−７．９ （２Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ３６７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（１０） ２−［３−（４−ベンゾイル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．４−３．０ （１５Ｈ， ｍ）， ７．４−７．９ （６Ｈ， ｍ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（１１） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３６０．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８２】
実施例４１
下記の化合物を実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７、製造例２０、製造例 ２３−（２）および実施例 ９と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（３−アゼチジニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．８−３．８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２０２ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−（３−ピロリジニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−３．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．５−８．３ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２３０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−（４−ピペリジルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．５−２．３ （５Ｈ， ｍ）， ２．６−３．２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５−８．０ （３Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２４４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８３】
実施例４２
２−｛［５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ｝ベンズアミド（２．８ｇ、７．３ｍモル）を１Ｎ−ＮａＯＨ（３６．５ｍＬ）とジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を６Ｎ−ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。得られた粉末をエーテルで洗浄して、２−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ペンチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノンを無色粉末（１．９９ｇ、５．４ｍモル、７５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ． Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ４．８６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ７．３９ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ７．６９ （２Ｈ， ｍ）および８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３６６（Ｍ＋＋１）
【０１８４】
実施例４３
２−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ペンチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５００ｍｇ、１．３７ｍモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に懸濁した。混合物を３気圧の水素で８時間水素化した。Ｐｄ−Ｃを濾過後、溶媒を真空除去した。残留物をメタノールとエーテルで洗浄して、２−（５−アミノペンチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３６ｍｇ、０．５９ｍモル、４３％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．３６ （４Ｈ， ｓ）， １．７１ （２Ｈ， ｓ）， ２．５１ （４Ｈ， ｓ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）および８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）
【０１８５】
実施例４４
２−（５−アミノペンチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．４３２ｍモル）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ベンズアミド（４５．９ｍｇ、０．４３２ｍモル）を加えた。室温で３０分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウムを混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。
反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留無色粉末を分取ＴＬＣで精製して、２−（Ｎ−ベンジル−５−アミノペンチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２４ｍｇ、０．０７５ｍモル、１７％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）および８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３２２ （Ｍ＋＋１）
【０１８６】
実施例４５
下記の化合物を製造例３１、実施例４２および実施例４３と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（３−アミノプロピル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−３．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．２−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２０４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−（３−アミノエチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．４−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ７．２−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： １９０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−（３−アミノメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ７．２−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： １７６ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８７】
実施例４６
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３および実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−メチル−１−ブテニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．４１ （３Ｈ， ｓ）， １．６４ （３Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．３−８．３ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２３０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８８】
実施例４７
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３および実施例４４と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｍ）， ２．２−２．８ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−８．０（８Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛３−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．２−１．８ （８Ｈ， ｍ）， ２．３−２．６ （６Ｈ， ｍ）， ７．０−７．８ （９Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．３−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−７．８ （８Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３２２ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２． ０（２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−７．８ （８Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３０８ （Ｍ＋＋Ｈ）
（５） ８−メチル−２−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−７．４ （６Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（６） ２−｛３−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．６６ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．８ （１３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３８６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（７） ２−｛３−［（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（８） ２−｛３−［（１，１’−ビフェニル−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（９） ２−｛３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８９】
実施例４８
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３、実施例４４および実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン二塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．２−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （６Ｈ， ｍ）， ８．０−８．２ （２Ｈ， ｍ）， ８．２−８．３ （１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ３３４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１９０】
実施例４９
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３および実施例４４と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．４Ｈｚ）， １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２６０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−３．０ （９Ｈ， ｍ）， ６．８−８．０ （８Ｈ， ｍ）
（３） ２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロピル］−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ，ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６−２．８ （４Ｈ，ｍ）， ７．１−７．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３３４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−｛３−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１８ （３ｈ， ｓ）， ２．２−３．３ （９Ｈ， ｍ）， ７．０−７．２ （４Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬理活性を有する新規キナゾリノン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリ（アデノシン５’−ジファスホ−リボース）ポリメラーゼ［「ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ」または「ＰＡＲＰ」］は、「ポリ（ＡＤＰリボース）シンセターゼ」、すなわち「ＰＡＲＳ」と呼ばれることもあり、筋肉、心臓および脳などの種々の器官の細胞の核にある酵素である。ＰＡＲＰはＤＮＡの鎖切断の修復に生理的役割を果たす。損傷したＤＮＡ断片によって一旦活性化されると、ＰＡＲＰは、最高１００個のＡＤＰリボースをヒストンおよびＰＡＲＰ自体などの種々の核タンパク質に連結するように触媒作用を及ぼす。
【０００３】
ＰＡＲＰの阻害活性を有するいくつかのキナゾリノン誘導体が、たとえばＷＯ９５／２４３７９、ＷＯ９８／３３８０２およびＷＯ９９／１１６２４において既知となっている。
【０００４】
【発明の開示】
本発明は、ＰＡＲＰ阻害活性などの薬理活性を有する新規キナゾリノン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。
【０００５】
本発明の一つの目的は、ＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリノン化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、キナゾリノン化合物の製造法を提供することである。
【０００７】
本発明のさらに他の目的は、キナゾリノン化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のいま一つの目的は、キナゾリノン化合物の、種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造への利用を提供する、またはＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量のキナゾリノン化合物を投与することによって種々の疾患を治療または予防するための方法を提供することである。
【０００９】
本発明は下記のものを提供する。
［１］ 式：
【００１０】
【化１０】
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。
［２］ Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アリール（低級）アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基である［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ１が、（１）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキニル、アシル、低級アルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたアリールよりなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換された環状アミノ基、または（２）低級アルキル、アリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルコキシカルボニルおよびアリールまたはアリールオキシで任意に置換されたアリール（低級）アルキルよりなる群から選択された１個または２個の置換基で任意に置換されたアミノ基である［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで任意に置換された環状アミノ基である［３］に記載の化合物。
［５］ Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで置換され、１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基を有する環状アミノ基である［４］に記載の化合物。
［６］ Ｒ１がテトラヒドロピリジル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であって、その各々は任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで置換されている基である［５］に記載の化合物。
［７］ 任意に置換されたヘテロアリールの置換基が低級アルキル、ハロゲン、シアノまたはアシルであるか、または任意に置換されたアリールの置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ（低級）アルキル、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ（低級）アルコキシ、アリール、アリールオキシまたはアシルである［４］、［５］および［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］ Ｒ１が、任意に置換された低級アルキルで置換され、飽和および不飽和の縮合環基を有する環状アミノ基である［３］に記載の化合物
［９］ Ｌがトリメチレン基である［４］、［５］、［６］、［７］および［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］ （１） ５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（２） ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（３） ８−メチル−２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（４） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（５） ８−クロロ−２−｛（１Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−１−プロペニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（６） ８−クロロ−２−｛［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（７） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（８） ２−｛３−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（９） ２−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび
（１０） ８−メチル−２−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
よりなる群から選択された［９］に記載の化合物。
【００１１】
［１１］ 式
【化１１】
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩の製造法であって、
（１） 式
【００１２】
【化１２】
【００１３】
【化１３】
Ｒ１−Ｈ
で表される化合物（ＩＶ）またはその塩のイミノ基と還元剤の存在下に反応させて、式
【００１４】
【化１４】
で表される化合物またはその塩を得るか、または
（２） 下記の式
【００１５】
【化１５】
【００１６】
【化１６】
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
［１２］ 式
【００１７】
【化１７】
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなる医薬組成物であって、ＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の前記化合物を含有する医薬組成物。
［１３］ ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする疾患を治療または予防するための［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］ 細胞の寿命または増殖能を増大するまたは老化細胞の遺伝子発現を改変する［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］ ネクローシスまたはアポトーシス；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；神経発作；既往虚血性心疾患または骨格様筋組織；放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞；皮膚老化；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患；炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍を要因とする細胞障害または細胞死から生じる組織損傷を治療または予防するための［１３］に記載の医薬組成物。
［１６］ 式
【００１８】
【化１８】
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなり、ＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の前記化合物を含有する医薬組成物を投与することからなるＰＡＲＰ活性の阻害方法。
【００１９】
本発明のキナゾリノン化合物は、下記の式（Ｉ）
【００２０】
【化１９】
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩である。
【００２１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはそれらの塩は下記の方法によって製造することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
【００２２】
製造法１
【化２０】
この製造法において、化合物（Ｉ）は、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素リチウム、ボラン、ジエチルシランなどの還元剤の存在下またはラネーニッケルを用いる触媒還元下などにおいて、化合物（ＩＩ）のホルミル基を化合物（ＩＶ）のイミノ基またはアミノ基と反応させることによって製造することができる。この反応は、酸（たとえば酢酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸）の存在下などの酸性条件下に実施するのが好ましい。
【００２３】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００２４】
製造法２
【化２１】
この製造法において、化合物（Ｉ）は、無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの塩基の存在下に、化合物（ＩＩＩ）を環化反応に付すことによって製造することができる。
【００２５】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００２６】
製造法３
【化２２】
この製造法において、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、無機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウムまたはカリウム］、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン］などの塩基の存在下に、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）と反応させることによって製造することができる。
【００２７】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール）、エーテル（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル）、アミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ニトリル（たとえばアセトニトリル）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００２８】
製造法４
【化２３】
製造法４において、化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩を還元することによって製造することができる。
【００２９】
還元は化学還元、触媒還元などによって実施される。化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒［たとえば白金、白金黒、酸化白金など］、パラジウム触媒［たとえばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭など］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］などの慣用のものを挙げることができる。
【００３０】
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。この還元の反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。
【００３１】
本発明の化合物は、有機化合物の精製に用いられる慣用の精製方法、たとえば再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって精製することができる。化合物は、ＮＭＲ分光写真法、質量分光写真法、ＩＲ分光写真法、元素分析および融点測定などの慣用の方法によって同定することができる。
【００３２】
出発化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のいくつかは新規であり、既知の製造法またはそれに類似する製造法、たとえばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ５２４７−５２５６およびＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２１， ４７８− （１９５６） に記載の製造法によって製造することができる。下記の製造法を例として示す。
【００３３】
参考製造法１
【化２４】
【化２６】
参考製造法２
【化２７】
本発明の化合物の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
【００３６】
「プロドラッグ」は、生体変換後に医薬的に活性となる、化学的または代謝的に分解可能な基を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有することがあり、それらは、鏡像体またはジアステレオ異性体として存在することができる。さらに、アルケニル基を有する式（Ｉ）の化合物のいくつかはシスまたはトランス異性体として存在することがある。各々の場合において、本発明は混合物および別個の異性体の両方を包含する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、互変異形態で存在することもあり、本発明は混合物および別個の互変異性体の両方を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和の形態で存在することができ、それは本発明の範囲に含まれる。溶媒和は水和物およびエタノレートを含むことが好ましい。
【００４０】
生物学的研究に好適な式（Ｉ）の化合物の放射能標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。
【００４２】
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００４３】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルチオ」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における好適な「低級アルキル基」および低級アルキル部分としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルキルを挙げることができる。好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができる。
【００４４】
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」の好ましい例としては、ヒドロキシメチルを挙げることができる。「低級アルキルスルホニル基」の好ましい例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを挙げることができる。「低級アルキルチオ基」の好ましい例としてはメチルチオおよびエチルチオを挙げることができる。
【００４５】
好適な「低級アルケニル基」としては、炭素原子２ないし６個を有する直鎖または分枝状アルケニルを挙げることができる。好ましい例としては、エテニル（ビニル）、プロペニル（たとえばアリルまたは１−プロペニル）、ブテニルおよびイソブテニルを挙げることができる。
【００４６】
「アリール（低級）アルキニル」における好適な「低級アルキニル基」および低級アルキニル部分としては、炭素原子２ないし６個を有する直鎖または分枝状アルキニルを挙げることができる。好ましい例としては、エチニルおよびプロピニルを挙げることができる。
【００４７】
「アリール（低級）アルキニル基」の好ましい例としては、フェニルエチニルを挙げることができる。
【００４８】
好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし６個、特に３個を有する直鎖または分枝状アルキレンを挙げることができる。好ましい例としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、メチルトリメチレン（１−または２−メチルトリメチレン）およびヘキサメチレンを挙げることができ、好ましいものとしては、トリメチレンを挙げることができる。
【００４９】
好適な「低級アルケニレン基」としては、炭素原子１ないし６個、特に３個を有する直鎖または分枝状アルケニレンを挙げることができる。好ましい例としてはビニレン、プロペニレン、ジメチルプロペニレン（たとえば３，３−ジメチルプロペニレンなど）およびヘキセニレンを挙げることができ、好ましいものとしては、プロペニレンを挙げることができる。
【００５０】
「アリール（低級）アルコキシカルボニル」における好適な「低級アルコキシ基」および低級アルコキシ部分としては、炭素原子１ないし６個、特に１ないし２個を有する直鎖または分枝状アルコキシを挙げることができる。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシを挙げることができる。「アリール（低級）アルキルアミノ」における好適な「低級アルキルアミノ」および低級アルキルアミノ部分としては、モノ（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノを挙げることができる。好ましい例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第二級ブチルアミノおよび第三級ブチルアミノを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルアミノおよびジエチルアミノを挙げることができる。
【００５１】
「アリールオキシ」、「アリール（低級）アルキニル」、「アリール（低級）アルキルアミノ」および「アリール（低級）アルコキシカルボニル」における好適な「アリール基」およびアリール部分は、好ましくは炭素原子６ないし１２個を有する単環、二環または多環芳香基を意味し、例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル（１，２−ジヒドロインデニル）、フルオレニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルまたはナフチルを挙げることができる。
【００５２】
「アリールオキシ基」の好ましい例としては、フェノキシおよびナフチルオキシを挙げることができる。
【００５３】
「アリール（低級）アルコキシカルボニル基」の好ましい例としては、ベンジルオキシカルボニルを挙げることができる。
【００５４】
「アリール（低級）アルキルアミノ」における好適な「アリール（低級）アルキル基」およびアリール（低級）アルキル部分は、アリール部分（好ましくはフェニルまたはナフチル、特にフェニル）に炭素原子を好ましくは６または１０個有し、アルキル部分に炭素原子を好ましくは１ないし６個、特に１ないし４個有するアリールアルキルを意味し、アルキル部分は直鎖または分枝状となり得る。例および好ましいものとしては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよびナフチルメチルを挙げることができる。
【００５５】
「アリール（低級）アルキルアミノ基」の好ましい例としては、ベンジルアミノおよびフェネチルアミノを挙げることができる。
【００５６】
「アシルアミノ」における好適な「アシル基」およびアシル部分としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、アリールで任意に置換された脂肪族アシルまたはヘテロ芳香族アシルであって、カルボン酸から誘導されたものを挙げることができる。
【００５７】
脂肪族アシルとしては、
（１） ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、複素環チオ、オキソ、シクロ（低級）アルキルまたは複素環基などの１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、３，３−ジメチルブタノイル、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、３−オキソ−ブタノイル、３−メトキシカルボニルプロパノイル、３−カルボキシプロパノイル、４−メトキシカルボニルブタノイル、４−カルボキシブタノイル、メチルチオアセチル、（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオアセチル、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、３−メトキシブタノイル、クロロアセチル、モルホリノアセチル、ピペリジニルアセチル、４−メチルピペリジン−１−イルアセチル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピロリジニルアセチル、４−（ピリミジン−２−イル）ピペリジニルアセチル、３−ヒドロキシピロリジニルアセチル、オキソラン−４−イルアセチルなど）；
（２） シクロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；
（３） 低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、３−メチルブタノイルなど）；を挙げることができる。
【００５８】
芳香族アシルとしては、ニトロなどの１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換されたアロイル（たとえばベンゾイル、ナフトイル、ニトロベンゾイルなど）などを挙げることができる。
【００５９】
アリールで置換された脂肪族アシルとしては、低級アルコキシなどの１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチルなど）などを挙げることができる。
【００６０】
ヘテロ芳香族アシルとしては、ヘテロアリールに結合されるカルボニル基、たとえばフリルカルボニルなどを挙げることができる。
【００６１】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６２】
「ハロ（低級）アルコキシ」における好適な「ハロ（低級）アルキル基」およびハロ（低級）アルキル部分は、炭素原子を１ないし４個、特に１または２個、および同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素および臭素、特にフッ素および塩素を、好ましくは１ないし９個、特に１ないし５個有する。例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルおよびペンタフルオロエチルを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることができる。
【００６３】
「ヘテロアリール（低級）アルキル」および「ヘテロ芳香族アシル」における好適な「ヘテロアリール基」およびヘテロアリール部分としては、同一または異なるヘテロ原子を、好ましくは１ないし３個、特に１または２個有する５ないし７員環を意味する。ヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素である。例としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（たとえば１，２，３−および１，２，４−トリアゾリルなど）、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，３，４−および１，２，５−オキサジアゾリルなど）、アゼピニル、ピロリル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（たとえば１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニルなど）、オキサジニル（たとえば１，２，４−および１，２，６−オキサジニルなど）、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル（たとえば１，２，４−ジアゼピニルなど）を挙げることができ、好ましいものとしては、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニルおよびピラジニルを挙げることができる。
【００６４】
好適な「環状アミノ基」としては、１個またはそれ以上の窒素原子をヘテロ原子として有するヘテロ芳香族または脂肪族環系であって、複素環は飽和または不飽和であり、一つの環系または数個の縮合環系であり、窒素、酸素、硫黄などのさらなるヘテロ原子を任意に含むことができる。環状アミノ基は、さらにスピロ環系または架橋環系を意味する。環状アミノ基を形成する原子の数は限定されず、たとえば単環系の場合、３ないし８個の原子からなり、三環系の場合、７ないし１１個の原子からなる。
【００６５】
環状アミノ基の好ましい例としては下記のものを挙げることができる。
（１） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、アゼチジニル（３−アゼチジニル）、ピロリジニル（たとえば１−および３−ピロリジニルなど）、ピペリジル（たとえば１−および４−ピペリジルなど）、ホモピペリジノ（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、ホモピペラジニル（たとえばヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルなど）、イミダゾリジニル（たとえば１−イミダゾリジニルなど）、ピペラジニル（たとえば１−ピペラジニルなど）、ペルヒドロピリミジニル（たとえばペルヒドロピリミジン−１−イルなど）およびジアザシクロヘプタニル（たとえば１，４−ジアザシクロヘプタン−１−イルなど）；
（２） ヘテロ原子として１個またはそれ以上の窒素原子を有する不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、ピロリニル（たとえば２−ピロリン−１−イルなど）、ピロリル（たとえば１−ピロリルなど）、テトラヒドロピリジニル（たとえば３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニルなど）、ピリジニル（たとえば２−ピリジニルなど）、テトラヒドロアゼピニル（たとえば２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルなど）、イミダゾリル（１−イミダゾリル）、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル（たとえば１，２−ジヒドロピリダジン−１−イルなど）およびジヒドロピリミジニル（たとえば１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルなど）；
（３） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の硫黄原子を有する飽和および不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、チアゾリジニル（たとえば３−チアゾリジニルなど）、イソチアゾリニル（たとえば２−イソチアゾリニルなど）およびチオモルホリノ；
（４） ヘテロ原子として１ないし３個の窒素原子および１ないし２個の酸素原子を有する飽和および不飽和単環基を有する環状アミノ基の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリル）またはモルホリニル；
（５）飽和および不飽和縮合環基を有する環状アミノ基の例としては、インドリル（たとえば１−インドリルなど）、ジヒドロベンゾイミダゾリル（たとえば１，２−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イルなど）、ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル（たとえばペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルなど）、テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリニル（たとえば１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリニル（たとえばシス−およびトランス−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イルなど）、テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリル（たとえば１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イルなど）、テトラヒドロベンズアゼピニル（たとえば１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イルなど）、ジヒドロイソキノリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルなど）；
（６） スピロ環状基を有する環状アミノ基の例としては、アザスピロ［４，５］デカニル（たとえば２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イルなど）、スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジニル］（たとえばスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）およびジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジニル］（たとえば２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］など）；
（７） 複素環基で架橋された環状アミノ基の例としては、アザビシクロ［２，２，１］ヘプタニル（たとえば２−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−７−イルなど）およびジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（たとえば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルなど）。
【００６６】
上記の中で、Ｒ１に含まれる「環状アミノ基」の好ましいものとしては、上記の（１）または（２）を挙げることができ、最も好ましいものとして、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルを挙げることができる。
【００６７】
大きな細胞ストレスが加わっている間、ＰＡＲＰ活性化が、蓄積エネルギーの枯渇による細胞損傷または細胞死を急速に引き起こし、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発神経毒性の両方に重要な働きをすることが知られている（Ｚｈａｎｇら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６３： ６８７−８９ （１９９４））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物またはその医薬として許容される塩は、ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする種々の疾患の治療および予防に有用である。そのような疾患としては、たとえばネクローシスまたはアポトーシス；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；および神経発作を挙げることができる。
【００６８】
ＰＡＲＰ阻害剤が梗塞の大きさを推定することに役立つことが示されている（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９４： ６７９−８３ （１９９７））。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、既往虚血性心疾患または骨格様筋組織の治療および予防に有用である。
【００６９】
ＰＡＲＰがＤＮＡ修復を増進する働きをすると考えられることも知られている。したがって、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞の治療および予防に有効である。
【００７０】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、細胞の寿命および増殖能を増大し、老化細胞の遺伝子発現を変化することに有用である。それらは、皮膚老化；アルツハイマー病；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患の治療および予防に有用である。
【００７１】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍の治療および予防に有効である。また、それらは、腫瘍細胞の増殖を減少することに有用であり、アルキル化剤と共に用いて腫瘍細胞を治療すると相乗効果をもたらす。
【００７２】
本発明の化合物（Ｉ）などのＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物または医薬として許容されるその塩は、下垂体卒中；結膜炎；網膜芽細胞腫；網膜症；急性網膜壊死症候群；シェーグレン症候群の治療および予防に有用である。
【００７３】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグまたはそれらの塩は、単独に投与することができ、または好ましくは医薬として許容される賦形剤または担体との混合形態で投与することができる。
【００７４】
本発明の有効成分は、化合物（Ｉ）を有効成分として、外用（局所塗布）、経腸、静脈内、筋肉内、非経口または粘膜内投与に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤の形態、たとえば固体、半固体または液体の形態で用いることができる。有効成分は、たとえば慣用の無毒の医薬として許容される担体と共に配合し、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤（食塩水など）、乳剤、懸濁剤（オリーブ油など）、エアロゾール、ピル、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、バップ、芳香水、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤および用途に適した他の形態として製剤することができる。使用可能な担体としては、水、ワックス、ブドウ糖、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マニトール、澱粉のり、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、パラフィン、コロイドシリカ、ポテト澱粉、尿素、および製造の際の用途に適した他の担体であって、固体、半固体または液体の形態のものを挙げることができ、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。有効化合物は、疾患の経過または症状に応じて所望の効果を得るために十分な有効量が医薬組成物に含有される。
【００７５】
有効成分は、たとえば経口投与、注射、外用、吸入、粘膜への塗布用に製剤することができる。
【００７６】
本発明を用いて治療を受けることのできる哺乳類としては、ウシ、ウマなどの家畜哺乳類、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物およびヒトを挙げることができ、好ましくはヒトを挙げることができる。
【００７７】
化合物（Ｉ）の治療有効用量は、個々の患者の年齢および症状により変動するが、化合物（Ｉ）のヒトへの平均一回量約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが前記疾患の治療に有効であろう。一般的に、０．０１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の範囲の量を一日当たり投与すればよい。
【００７８】
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
Ａ． 試験化合物
５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ａ：実施例１の化合物）
８−クロロ−２−｛（１Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−１−プロペニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ｂ：実施例３３（１）の化合物）
８−クロロ−２−｛［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ｃ：実施例３５（１５）の化合物）
８−メチル−２−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（化合物Ｄ：実施例３８（２）の化合物）
【００７９】
Ｂ． ＰＡＲＰ阻害活性（試験管内のアッセイ）
（１） アッセイ条件
指示濃度１ｍＣｉ／ｍｌ３２Ｐ−ＮＡＤ、５０ｍＭトリスＨＣｌ、２５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．０５ｍＭ−ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、１ｍｇ／ｍｌ活性ＤＮＡ、ｐＨ８．０からなる１００μｌ反応緩衝液内の試験化合物と共に、組換え型ヒトＰＡＲＰ（５．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）をインキューベートした。インキュベーションを室温で１５分間実施し、２００μｌの氷冷２０％トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させ、ＧＦ／Ｂフィルターで急速濾過した。フィルターをシンチレーション流体で処理して、酸不溶計数を測定して、単位活性を定量化した。
【００８０】
ＰＡＲＰ阻害活性（％）＝
［１−（試験化合物との酵素活性）／（賦形剤との酵素活性）×１００
（２） 結果
【表１】
Ｃ． マウスにおける線条ドーパミンおよびその代謝物のレベルに対する試験化合物の効果
ＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）誘発パーキンソンのモデル
（１） 方法
マウスに、食塩水中のＭＰＴＰ−ＨＣｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）の４回の腹腔注射を２時間間隔で実施し、試験化合物の２回の腹腔注射を１回目のＭＰＴＰ注射と３回目のＭＰＴＰ注射の３０分前に実施した。
【００８２】
最後のＭＰＴＰ注射の４日後に、マウスを屠殺し、脳を直ちに除去し、線条体を氷冷ガラスペトリ皿上で解剖した。サンプルを、内部標準としてイソプロテレノールを含む０．１Ｍ過塩素酸緩衝液にホモジネートした。電気化学的検出機能付きＨＰＬＣを用いて、ＤＡ（ドーパミン）、ＤＯＰＡＣ（ジヒドロキシフェニル酢酸）およびＨＶＡ（ホモバニリン酸）の線条体レベルを測定した。
【００８３】
（２） 結果
正常値を１００％として、ＤＡ、ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡのレベルをパーセントで表した。
【表２】
【表３】
【表４】
本発明は、有効なＰＡＲＰ阻害活性を有する新規キナゾリン化合物に関する。本発明に含まれるＰＡＲＰ阻害剤は、マウスにＭＰＴＰ処理を行うことによって誘発された線条ＤＡおよびその代謝物の減少を防止することに有効な新規キナゾリン化合物に関する。したがって、これらの化合物がパーキンソン病などの神経変性疾患の治療において防御上の利点を有するということが示唆される。
【００８７】
本書で使用した略語は下記の意味を有する。
【００８８】
略語 定義
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｔＢｕ 第三級ブチル
Ｂｚｌ ベンジル
Ｐｈ フェニル
Ａｃ アセチル
Ｂｚ ベンゾイル
本書に引用されたいかなる特許、特許出願書および公報も、参照によって組み込まれる。
【００８９】
【発明の実施の形態】
以下の製造例および実施例は、本発明を詳しく説明するために示したものであって、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００９０】
製造例１
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１５０ｇ、８７４ｍモル）を塩化チオニル（３８３ｍＬ、５．２５モル）に徐々に５℃で加え、混合物を２時間還流した。塩化チオニルを真空除去した。トルエンを加え、真空除去した。得られた酸塩化物をジオキサン（７５０ｍＬ）に溶解した。溶液をＮＨ４ＯＨ（２７％、８３５ｍＬ、４．３７モル）に５℃で滴下した。混合物を真空濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。ヘキサンを有機層に加え、沈殿物を濾取した。生じた結晶を乾燥して、２−アミノ−６−クロロベンズアミド（９５．８ｇ、５７７ｍモル、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ４．８４ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．９７（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．２０（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）および７．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： １７１ （Ｍ＋＋１）
【００９１】
製造例２
２−アミノ−６−クロロベンズアミド（１００ｇ、５８６ｍモル）とジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍＬ、７０３ｍモル）のＴＨＦ（１Ｌ）中の混合物に、４−ペンテノイルクロライド（７４．４ｍＬ、６７４ｍモル）を５℃で滴下した。混合物を３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿物を濾取し、水で洗浄して、２−クロロ−６−（４−ペンテノイルアミノ）ベンズアミドを得て、これをさらに精製することなく用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．４７（４Ｈ， ｓ）， ５．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， ＜１Ｈｚ）， ５．１３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， ＜１Ｈｚ）， ５．８５ （１Ｈ， ｍ）， ６．１５（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．２８（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）および９．２６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２５３ （Ｍ＋＋１）
【００９２】
製造例３
２−クロロ−６−（４−ペンテノイルアミノ）ベンズアミド（１４８ｇ、５８６ｍモル）をジオキサン（１Ｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１．１７Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、生じた溶液を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和した。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄して、２−（３−ブテニル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９６．６ｇ、０．４１ｍモル、２工程で７０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．６６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ５．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ５．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．３Ｈｚ）， ５．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｍ）および７．６６ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２３５ （Ｍ＋＋１）
【００９３】
製造例４
ＯｓＯ４（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、２３．８ｍＬ、２．３４ｍモル）を、２−（３−ブテニル）−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５５ｇ、２３４ｍモル）の１０％ジオキサン水溶液に加えた。１０分間攪拌後、ＮａＩＯ４（１１０ｇ、５１６ｍモル）を混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、１０％ＮａＳ２Ｏ３と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留する黄色固形物を、クロロホルムとメタノール（１００：１〜１００：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリノン−９（１Ｈ）−オン（２６．５ｇ、１１０ｍモル、４８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２２ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ６．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｍ）および７．５９ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２３７ （Ｍ＋＋１）
【００９４】
製造例５
塩化ベンジル（３．２５ｍＬ、２８．２ｍｍモル）を、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンとｔ−ＢｕＯＫ（３．１７ｇ、２８．２ｍモル）のｔ−ブタノール（７０ｍＬ）中の混合物に加え、混合物を２時間還流した。メタノール（３０ｍＬ）を混合物に加え、無機固形物を濾去した。溶液を真空濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去し、残留する固形物をジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１０）で洗浄して、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（６．３２ｇ、２３．６ｍモル、８４％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７４（２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ２．１８ （２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ）， ２．８０ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ）， ３，５９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３８ （５Ｈ， ｍ）および７．５２ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２６８ （Ｍ＋＋１）
【００９５】
製造例６
硫酸（１６．７ｍＬ、３１４ｍモル）を１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（６ｇ、２２．４ｍモル）のアセトニトリル（２５．８ｍＬ、４９４ｍモル）中の分散液に０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を冷水に注いだ。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。溶媒を真空除去した。残留無色固形物をエーテルで洗浄して、４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（５．８ｇ、１９．０ｍモル、８４％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ （４Ｈ， ｍ）， ２．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ）， ３．５３ （２Ｈ， ｓ）， ５．５３ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）および７．４−７．１８ （１０Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３０９ （Ｍ＋＋１）
【００９６】
製造例７
４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（２．７ｇ、８．７５ｍモル）を６Ｎ−ＨＣｌ水溶液（７．２７ｍＬ、４３．８ｍモル）に１３０℃で溶解した。溶液を室温まで冷却後、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留淡黄色油状物を、クロロホルムとメタノール（１００：５〜１００：２０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（１．７ｇ、６．３８ｍモル、７３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｓ）， ７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （６Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）および７．５２ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝７．２４ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ２６７ （Ｍ＋＋１）
【００９７】
製造例８
４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン（５００ｍｇ、１．８８ｍモル）、ＨＣＯ２ＮＨ４（１．１８ｇ、１８．８ｍモル）とＰｄ−Ｃ（１０％、５００ｍｇ）をエタノール／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に分散した。混合物を４時間還流した。不溶生成物を濾去し、溶媒を真空除去した。残留物を、水を溶離溶媒として用いる逆相クロマトグラフィーで精製して、４−アミノ−４−フェニルピペリジン（２０ｍｇ、１１．３ｍモル、１３．７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）および７．５１ （２Ｈ， ｔｍ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： １７７ （Ｍ＋＋１）
【００９８】
製造例９
塩化オキサリルを４−（１−フェニル−４−ピペリジル）−ブタン酸（２００ｍｇ、０．８０９ｍモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に氷水浴下で加え、混合物を１時間攪拌した。
２−カルバモイルアニリン（１１０ｍｇ、０．８０９ｍモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１６９ｍＬ、０．９７ｍモル）を氷水浴下で加え、前記溶液を滴下した。室温で２時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残留物を得て、クロロホルムとメタノール（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［４−（１−フェニル−４−ピペリジル）−ブタノイルアミノ］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍモル、３４％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．２６−１．５０ （ ５Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８９ （ ４Ｈ， ｍ）， ２．４２ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．６８ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．６６ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．８１ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．９４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．０８ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．２４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．４２−７．５６ （ ２Ｈ， ｍ）， ８．６７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １１．１５ （ １Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３６６ （Ｍ＋）
【００９９】
製造例１０−（１）
窒素雰囲気下に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０．８ｍＬ）の溶液を、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（３．０４ｇ、１６．３ｍモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。混合物を同温で３０分間攪拌し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（２．７ｇ、１３．６ｍモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を２時間かけて攪拌しながら−２０℃まで加温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（３．０４ｇ、７３．０％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．７３ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ）， １．９７ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１２．５， ２．４ Ｈｚ）， ３．２４ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ＋， ５０Ｖ）： ３３０．３ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１００】
製造例１０−（２）
トリフルオロ酢酸（７．６ｍＬ、９８．９ｍモル）を、４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（３．０４ｇ、９．８９ｍモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸とジクロロメタンを真空除去し、粗製の生成物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、５ｍＬ）の氷冷酢酸エチル（１５ｍＬ）中の溶液で１時間処理して、４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．６３ｇ、７３．０％）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．６６ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．２７ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７０ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ６．０８ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ９．２９ （２Ｈ， ｂｒ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ＋）： １９０．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１０１】
製造例１１
４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチルを製造例１０−（１）と同様の方法にしたがって製造し、これを次の工程（製造例１２）で用いた。
【０１０２】
製造例１２
塩化メタンスルホニル（３．４４ｍＬ、４４．４ｍモル）を、４−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチル（４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸第三級ブチルを含む、５．１１ｇ）のトリエチルアミン（２０．６ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７４ｍモル）を加え、混合物を０℃まで加温させ、０℃で２時間攪拌した。
水で反応を停止させ、有機物質をクロロホルムで抽出した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２日間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、３，６−テトラヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（３．５７ｇ、７３．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ６．１２ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ３５０．３ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０３】
製造例１３
塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、１６．４ｍＬ）の溶液を、３，６−テトラヒドロ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（３．５７ｇ、１０．９ｍモル）の酢酸エチル（４ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を同温で１．５時間攪拌した。溶媒を留去し乾燥して、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２．６１ｇ、９０．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．７３ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ９．３８ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ２２８．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１０４】
製造例１４
窒素雰囲気下に、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸第三級ブチル（１．０ｇ、３．０２ｍモル）、４−シアノフェニルホウ素酸（５３２ｍｇ、３．６２ｍモル）、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０５ｍモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３０ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応を水で停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去（トルエンで一回共沸処理）して、粗製生成物を得た。それを塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、５ｍＬ）の氷冷酢酸エチル（７ｍＬ）中の溶液で１時間処理した。沈殿物を濾取し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（４６０ｍｇ、５４．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ９．０５ （２Ｈ， ｂｒ）
【０１０５】
製造例１５
２−アミノ−３−ヨード安息香酸（１．１２ｇ）と塩化チオニル（３．１１ｍｌ）の混合物を１時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、溶媒をトルエンと共に二回留去した。２８％アンモニア水溶液に、残留物のジクロロメタン中の溶液を滴下し、生じた粉末を採取し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−３−ヨードベンズアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ６．３７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ６．５８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．３０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ２８５．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０６】
製造例１６
下記の化合物を製造例１５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−アミノ−３−エチルベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．４５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ６．２０−６．７０ （３Ｈ， ｍ）， ６．８０−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．９ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： １８７．２ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（２） ２−アミノ−３−ブロモベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ２３９．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０７】
製造例１７
窒素雰囲気下に、塩化４−ブロモブチリル（４．９ｇ、２６．４ｍモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、２−アミノベンズアミド（３．０ｇ、２２ｍモル）のピリジン（１８ｍＬ、２２０ｍモル）とジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸に注ぎ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をトルエンで粉末化して、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（５．１１ｇ、８１．３％）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ５．５−６．５ （２Ｈ， ｂｒ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．６， １．１ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， １１．２５ （１Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ） ３０７．１， ３０９．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０８】
製造例１８
下記の化合物を製造例１７と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−３−ヨードベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．９０−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ９．６６ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４３３．０ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（２） ３−ブロモ−２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．１０−９．７０ （６Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３８７．０ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（３） ２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−３−エチルベンズアミド １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９０−３．８０ （１１Ｈ， ｍ）， ７．００−９．７０ （６Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３３５．１ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−６−フルオロベンズアミドＭＳ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ３２５．０ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（５） ２−［（３−ブロモプロパノイル）アミノ］ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ２９３．１ （Ｍ＋＋Ｎａ）
【０１０９】
製造例１９
２−アミノベンズアミド（４５ｍｇ）、４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ペンタン酸（８５．７ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（６２８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２８８ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を水で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ペンタノイル］アミノ｝ベンズアミドを得た。
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３８８．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１０】
製造例２０
窒素雰囲気下に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２６ｍモル）を、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（５００ｍｇ、１．７５ｍモル）と４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（４１２ｍｇ、２．１０ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで加温させ、２４時間攪拌した。水で反応を停止させ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（４７７ｍｇ、７４．８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０１ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．４１−２．５６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ５．４−６．３ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．０５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．２１−７．３７ （６Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６４．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１１】
製造例２１
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１１２】
【表５】
製造例２２
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（｛４−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７９．９３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６７．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１４】
製造例２３−（１）
水酸化パラジウム炭（１０％、５１．４ｍｇ、０．０３６６ｍモル）を、２−（｛４−［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３６６ｍモル）の、メタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に加えた。水素（１気圧）でパージし、混合物を室温で２日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［（４−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−ピペリジル｝ブタノイル）アミノ］ベンズアミド（４４ｍｇ、２９．２％）を生成物として得た。
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４１２．２７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１５】
製造例２３−（２）
パラジウム炭（１０％、３７．５ｍｇ、０．０３５２ｍモル）を、２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（１２８ｍｇ、０．３５２ｍモル）の、メタノール（２ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に加えた。水素（１気圧）でパージし、混合物を室温で１０時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−｛［４−（４−フェニル−１−ピペリジル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（９１ｍｇ、７０．７％）を生成物として得た。
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６６．１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１６】
製造例２４
下記の化合物を製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１１７】
【表８】
製造例２５
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５０．００ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛［５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ペンタノイル］アミノ｝ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．４−２．６ （６Ｈ， ｍ）， ２．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ５．４−６．５ （２Ｈ， ｂｒ）， ６．０５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ７．２−７．５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， １１．１７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
（３） ２−｛［３−（４−ベンジル−１−ピペリジル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６６．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−｛［３−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６７．００ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１１９】
製造例２６
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１２０】
【表９】
製造例２７
下記の化合物を製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１２２】
【表１１】
製造例２８
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（｛４−［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジニル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７０ − ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ − ２．７０ （６Ｈ， ｍ）， ２．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ３．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ６．３０ − ８．７０ （１０Ｈ， ｍ）， １１．７１ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４３７．３ （Ｍ＋＋Ｎａ）
（２） ２−｛［４−（３−フェニル−１−ピロリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３５２．２７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−｛［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．２５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．０−６．９ （２Ｈ， ｂｒ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１−７．７ （７Ｈ， ｍ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， １１．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
（４） ２−｛［４−（１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８９．７３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（５） ２−｛［４−（スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３９０．１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（６） ２−｛［４−（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−１’−イル］）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３９２．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１２４】
製造例２９
２−｛［４−（４−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（１４２ｍｇ、２５．１％）と２−｛［４−（５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（１２１ｍｇ、２１．４％）を、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（４２７ｍｇ、１．５０ｍモル）と、５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩と４−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩（３４５ｍｇ、１．６５ｍモル）の混合物から製造例２０と同様の方法にしたがって合成した。
【０１２５】
２−｛［４−（４−フェニル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７８．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
２−｛［４−（５−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７８．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１２６】
製造例３０
下記の化合物を製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛［４−（４−フェニルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８０．２７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛［４−（シス−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Ｍａｓｓ （ＡＰＩ−ＥＳ）： ３９２．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１２７】
製造例３１
ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ、１６．２ｍモル）と塩化オキサリル（１．４１ｍＬ、１６．２ｍモル）を、６−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ヘキサン酸（３．９ｇ、１４．７ｍモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に５℃で加えた。製造された６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノイルクロライドを、２−アミノベンズアミドとジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１．１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に５℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去して、２−｛［５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ｝ベンズアミド（２．８ｇ、７．３ｍモル、５０％）を黄色油状物として得た。
Ｍａｓｓ： ３８４ （Ｍ＋＋１）
【０１２８】
実施例１
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン（５４．８ｇ、２８０ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（２６．５ｇ、１１２ｍｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、１６８ｍモル）と酢酸（８．９ｍＬ、１５７ｍモル）を反応混合物に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。沈殿物を濾取し、クロロホルムとメタノール（１００：１〜１００：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生じた固形物を１０％アセトニトリル水溶液から再結晶して、５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｇ、４４ｍモル、４０％）を無色の細い針状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ２．８０−２．９２ （６Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ６．１１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．４７ （６Ｈ， ｍ）および７．５５ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３８０ （Ｍ＋＋１）
【０１２９】
実施例２
４−フェニルピペリジン塩酸塩（３３４ｍｇ、１．６９ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８５ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、２．１１ｍモル）と酢酸（０．１ｍＬ、１．６９ｍモル）を反応混合物に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物を、クロロホルムとメタノール（１００：５）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９６．６ｍｇ、０．２５ｍモル、３０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （５Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．４１ （６Ｈ， ｍ）および７．５３ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋＋１）
【０１３０】
実施例３
４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（４５２ｍｇ、２．０３ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．６７６ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（４２．４ｍｇ、０．６７６ｍモル）と酢酸（４６ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去した。残留物を分取ＴＬＣで精製し、メタノールから再結晶して、５−クロロ−２−［３−（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２ｍｇ、０．０５５ｍモル、８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝ ５．５Ｈｚ）， ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３−２．６７ （６Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４８（４Ｈ， ｍ）， ７．５４（２Ｈ， ｍ）および７．７７ （２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ４０７ （Ｍ＋＋１）
【０１３１】
実施例４
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（５９２ｍｇ、３．３４ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（３９５ｍｇ、３．３４ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、２．５ｍモル）と酢酸（０．１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去した。残留物を、クロロホルムとメタノール（１００：５〜５０：５０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた無色固形物をエーテルで洗浄して、５−クロロ−２−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１９０ｍｇ、０．４８ｍモル、２９％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．５Ｈｚ）， ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７７ （６Ｈ， ｍ）， ２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．４３−７．４８（３Ｈ， ｍ）， ７．５３（２Ｈ， ｍ）および７．７１ （２Ｈ， ｄｍ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３９８ （Ｍ＋＋１）
【０１３２】
実施例５
４−アミノ−４−フェニルピペリジン（１５０ｍｇ、０．８５ｍモル）を、８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン（１８１ｍｇ、０．７７ｍモル）の１０％アセトニトリル水溶液に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６４．１ｍｇ、１．０２ｍモル）とＡｃＯＨ（０．１４６ｍＬ、２．５５ｍモル）を混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。残留固形物を分取ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール、７５：２５）で精製して、２−［３−（４−アミノ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−５−クロロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３．５ｍｇ、０．００８ｍモル、１％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．８６ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （４Ｈ， ｍ）， ２．７４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２ （２Ｈ， ｍ）および７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３９７ （Ｍ＋＋１）
【０１３３】
実施例６
２−［４−（１−フェニル−４−ピペリジル）−ブタノイルアミノ］ベンズアミドの１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加え、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液で中和した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、４０℃で乾燥して、２−［３−（１−フェニル−４−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（７５ｍｇ、０．２１ｍモル、７９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．２９−１．５５ （ ５Ｈ， ｍ）， １．８４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．６ Ｈｚ）， １．８９−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．６６ （ ２Ｈ，ｄ， １２．８ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．９３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．１５−７．３０ （ ２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．６６−７．８５ （ ２Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， １１．３６ （ １Ｈ， ｓ）
Ｍａｓｓ： ３４８ （Ｍ＋）
【０１３４】
実施例７
３−ニトロイサトイック無水物（０．１１ｇ）と４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタンイミドアミド（１５４ｍｇ）のピリジン中の混合物を２４時間還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、溶媒をトルエンと共に二回留去した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−ニトロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−３．３０ （１０Ｈ， ｍ）， ６．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０−８．６０ （８Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３９１．２ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１３５】
実施例８
窒素雰囲気下に、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍモル）を、２−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（２８５ｍｇ、１．００ｍモル）と４−フェニル−４−ピペリジノール（２６６ｍｇ、１．５０ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を室温まで加温させ、１３時間攪拌した。水で反応を停止させ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の２−｛［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミドをジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を溶液に室温で加え、混合物を同温で３時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をクロロホルム−メタノールから再結晶して、２−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２２３ｍｇ、６１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．７−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ２．６−２．８ （５Ｈ， ｍ）， ２．９−３．１ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ７．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３６４．００ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１３６】
実施例９
２−｛［４−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド（４７５ｍｇ、１．３１ｍモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３．９２ｍＬ）を溶液に室温で加え、混合物を同温で１５時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をクロロホルム−メタノールから再結晶して、２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３２９ｍｇ、７２．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ２．０５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ２．８１−２．９４ （４Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， ６．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ）， ７．２１−７．４９ （７Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．７２ （２Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３４６．２０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１３７】
実施例１０
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７、製造２０および製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１３８】
【表１２】
実施例１１
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４０】
【表１８】
実施例１２
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４２】
【表２０】
実施例１３
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４４】
【表２５】
実施例１４
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４６】
【表３３】
実施例１５
８−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５０ｍｇ）、１−メチルピペラジン（１９．８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．９６ｍｇ）、２−（ジ第三級ブチルホスフィノ）ビフェニル（７．８６ｍｇ）、ナトリウム第三級ブトキシド（２３ｍｇ）のトルエン（０．４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に８０℃で一夜攪拌した。混合物を冷却し。水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４４４．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１４８】
実施例１６
下記の化合物を実施例１５と同様の方法にしたがって製造した。
【０１４９】
【表３９】
実施例１７
８−ニトロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の懸濁液に、鉄粉末（５７ｍｇ）と塩化アンモニウム（５．８ｍｇ）を加えた。還流下に１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、８−アミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ − ３．３０ （１０Ｈ， ｍ）， ５．５８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．１３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８０ − ７．７０ （８Ｈ， ｍ）， １２．０３ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３６１．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５１】
実施例１８
８−アミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４０ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８８ｍｌ）、酢酸（０．０３２ｍｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中のスラリーを室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、８−ジメチルアミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１８ｍｇ）を黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ − ２．９０ （１０Ｈ， ｍ）， ２．９６ （６Ｈ， ｓ）， ６．１５ （１Ｈ， ｓ）， ７．００ − ７．７０ （８Ｈ， ｍ）， １２．１５ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３８９．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５２】
実施例１９
下記の化合物を製造例１８と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−ベンジルアミノ−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．１ （２Ｈ，ｍ）， ２．１−３．０ （８Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．０９ （１Ｈ， ｍ）， ６．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．０−７．５ （１２Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ４５１ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５３】
実施例２０
８−アミノ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３０ｍｇ）と無水酢酸（１７ｍｇ）のジクロロメタン中の溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製して、Ｎ−｛４−オキソ−２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−８−キナゾリニル｝アセトアミドを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８０ − ２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０ − ３．００ （８Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ６．１０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ − ７．６０ （６Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．０ Ｈｚ）， ９．５１ （１Ｈ， ｓ）， １２．３８ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４０３．４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５４】
実施例２１
８−ヨード−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４５ｍｇ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１４．１ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．７ｍｇ）、ヨウ化銅（１．８２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０２７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の混合物を、窒素雰囲気下に室温で一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−８−［（トリメチルシリル）エチニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを無色粉末（１３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： ０．３３ （９Ｈ， ｓ）， ０．７０ − ３．３０ （１２Ｈ， ｍ）， ６．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ − ８．３０ （８Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ４４１．６４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５５】
実施例２２
２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−８−［（トリメチルシリル）エチニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２０２ｍｇ）のメタノール中の溶液を、炭酸カリウム（１９０ｍｇ）の存在下に室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで二回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離溶媒として用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的化合物８−エチニル−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得て、これを酢酸エチル中４Ｎ塩化水素で処理して、対応する塩酸塩（５９ｍｇ）に転換した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１０ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ − ３．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．００ − ４．２０ （６Ｈ， ｍ）， ４．５１ （１Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ − ７．８０ （６Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ）， １０．３２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， １２．４４ （１Ｈ， ｂｒｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３７０．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５６】
実施例２３
下記の化合物を実施例２１と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−フェニル−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．１ （２Ｈ，ｍ）， ２．１−３．０ （８Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ６．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．０−８．２ （１３Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ４２２ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５７】
実施例２４
窒素雰囲気下に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．３６３ｍＬ、２．７５ｍモル）を、２−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．２７５ｍモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で滴下した。混合物を２時間（−５０℃まで）攪拌した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．３６３ｍＬ、２．７５ｍモル）を加え、混合物をさらに２時間（０℃まで）攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、有機物質を酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−［３−（４−フルオロ−４−フェニル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（３４ｍｇ、３３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．９−２．１ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．９ （６Ｈ， ｍ）， ２．９−３．１ （４Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ７．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．６−７．８ （４Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６５．８０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５８】
実施例２５
２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１１０ｍｇ、０．３１０ｍモル）を、クロロホルム（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した。この懸濁液に塩化水素溶液（４Ｍ、２．３３ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。白色沈殿物を濾取して、２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩（１２４ｍｇ、１０４％）を生成物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．２９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．８−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．３０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６， ６．８ Ｈｚ）， ３．５−４．２ （４Ｈ， ｍ）， ６．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２−７．６ （６Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４６．１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１５９】
実施例２６
下記の化合物を製造例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−アセチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７−３．０ （４Ｈ， ｍ）， ３．２−３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−４．２ （３Ｈ， ｍ）， ６．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９−８．０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １０．６５ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５４ （１Ｈ， ｂｒ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４２２．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ８−クロロ−２−｛３−［４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．４５ （３Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ６．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３−７．５５ （６Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）
（３） ８−クロロ−２−｛３−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１５−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．７３ （４Ｈ， ｓ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， １０．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １２．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
（４） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−プロピル｝４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１５−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．６−４．２ （６Ｈ， ｍ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ５．７２ （１Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．４−７．５ （３Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ）， １０．５９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １２．５３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【０１６０】
実施例２７
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ホウ素（１．９９ｍｌ）を、２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。混合物を２時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水相をデカントにより除去した。粗製生成物をクロロホルムとメタノールの混合物（１０：１）で粉末化して、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物をクロロホルム−メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７−２．１ （４Ｈ， ｍ）， ２．１−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６−３．３ （９Ｈ， ｍ）， ６．７２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．１， １．１ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．４， １．５ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．１ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３６１．８０（Ｍ＋）
【０１６１】
実施例２８
下記の化合物を実施例２７と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２−３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−４．２ （３Ｈ， ｍ）， ６．０３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．２ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３６２．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１６２】
実施例２９
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン中のジメチルスルホキシド（０．０９３ｍｌ）を、塩化オキサリル（０．０６ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に−７８℃で加えた。混合物を１時間攪拌した。この溶液に、２−｛３−［４−（４−ヒドロキシメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３０ｍｇ）の、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）とジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）の混合物中の溶液を−７０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、この溶液にトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を同温で加えた。混合物全体を−２０℃まで徐々に加温し、水で反応を停止させた。水層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を、クロロホルム−メタノールを溶離溶媒として用いる分取ＴＬＣで精製して、２−｛３−［４−（４−ホルミルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８５−２．１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （１０Ｈ， ｍ）， ３．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ７．５−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．７−７．８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．３ Ｈｚ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）， １２．２１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ： ３７４．０ （Ｍ＋）
【０１６３】
実施例３０
３−クロロ−２−（｛４−［４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブタノイル｝アミノ）ベンズアミド（１５２ｍｇ、０．３５９ｍモル）を、ジオキサン（２ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．０８ｍＬ）を溶液に室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。有機物質をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製生成物をクロロホルム（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合溶媒に懸濁した。この懸濁液に塩化水素溶液（４Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。白色沈殿物を濾取して、８−クロロ−２−｛３−［４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１４０ｍｇ、８８．３％）を生成物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．２−３．４ （３Ｈ， ｍ）， ３．７−４．０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０−４．２ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １０．５１ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５３ （１Ｈ， ｂｒ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ４０５．０７ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１６４】
実施例３１
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１６５】
【化２８】
実施例３２
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７、製造例２０および製造例２３−（２）と同様の方法にしたがって製造した。
【０１６７】
【表４２】
実施例３３
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１６９】
【表４４】
実施例３４
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物製造例１７および製造例２０をと同様の方法にしたがって製造した。
【０１７１】
【表４７】
実施例３５
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１７３】
【化２９】
実施例３６
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１７５】
【表５４】
実施例３７
下記の化合物を実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ８−クロロ−２−｛３−［４−（２−チエニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．１−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．１−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４−３．８ （３Ｈ， ｍ）， ３．９−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ６．１０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ７．４−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， １０．２０ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８５．８０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ８−クロロ−２−｛３−［４−（３−チエニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．２１ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ２．７９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．１−３．４ （３Ｈ， ｍ）， ３．７−３．９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ６．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ３．６ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ７．４−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １０．５３ （１Ｈ， ｂｒ）， １２．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
Ｍａｓｓ （ＡＰＣＩ）： ３８５．８０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン二塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ６．７９ （１Ｈ， ｓ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９，１．４ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．４ Ｈｚ）， ８．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， １２．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【０１７７】
実施例３８
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１７８】
【表５７】
実施例３９
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
【０１８０】
【表６０】
実施例４０
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７および製造例２０と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［（１−エチル−３−アゼチジニル）メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．５−３．３ （９Ｈ， ｍ）， ７．４−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２４４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−［（１−エチル−３−ピロリジニル）メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．０６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２−２．８ （７Ｈ， ｍ）， ７．４−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２５８ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−｛［１−（３−フェニルプロピル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．１−２．８ （１０Ｈ， ｍ）， ７．０−７．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３４８（Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．５−２．２ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２７２ （Ｍ＋＋Ｈ）
（５） ２−｛３−［４−エチニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７−２．２ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９ （２Ｈ， ｍ）， ６．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２９４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（６） ２−｛３−［４−フェニルエチニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ），２．６−２．８ （４ｈ， ｍ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−８．２ （１１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ４１３ （Ｍ＋＋Ｈ）
（７） ２−｛３−［４−（１−ナフチルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．７−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２−２．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．８ （６Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ６．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．５ （６Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（８） ２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．０−３．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ）Ｍａｓｓ： ３６５ （Ｍ＋＋Ｈ）
（９） ２−｛３−［４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２−２．８ （８Ｈ， ｍ）， ６．６−６．７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７，７−７．９ （２Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ３６７ （Ｍ＋＋Ｈ）
（１０） ２−［３−（４−ベンゾイル−１−ピペリジル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．４−３．０ （１５Ｈ， ｍ）， ７．４−７．９ （６Ｈ， ｍ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（１１） ２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ブチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
Ｍａｓｓ （ＥＳＩ）： ３６０．３ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８２】
実施例４１
下記の化合物を実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。必要に応じて、それらの出発化合物を製造例１７、製造例２０、製造例 ２３−（２）および実施例 ９と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（３−アゼチジニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．８−３．８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２０２ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−（３−ピロリジニルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−３．３ （５Ｈ， ｍ）， ７．５−８．３ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２３０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−（４−ピペリジルメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．５−２．３ （５Ｈ， ｍ）， ２．６−３．２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５−８．０ （３Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２４４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８３】
実施例４２
２−｛［５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ヘキサノイル］アミノ｝ベンズアミド（２．８ｇ、７．３ｍモル）を１Ｎ−ＮａＯＨ（３６．５ｍＬ）とジオキサンに溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を６Ｎ−ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。得られた粉末をエーテルで洗浄して、２−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ペンチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノンを無色粉末（１．９９ｇ、５．４ｍモル、７５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， １．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ． Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ）， ４．８６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ７．３９ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ７．６９ （２Ｈ， ｍ）および８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３６６（Ｍ＋＋１）
【０１８４】
実施例４３
２−｛５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ペンチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５００ｍｇ、１．３７ｍモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に懸濁した。混合物を３気圧の水素で８時間水素化した。Ｐｄ−Ｃを濾過後、溶媒を真空除去した。残留物をメタノールとエーテルで洗浄して、２−（５−アミノペンチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１３６ｍｇ、０．５９ｍモル、４３％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．３６ （４Ｈ， ｓ）， １．７１ （２Ｈ， ｓ）， ２．５１ （４Ｈ， ｓ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）および８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）
【０１８５】
実施例４４
２−（５−アミノペンチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．４３２ｍモル）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ベンズアミド（４５．９ｍｇ、０．４３２ｍモル）を加えた。室温で３０分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウムを混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。
反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留無色粉末を分取ＴＬＣで精製して、２−（Ｎ−ベンジル−５−アミノペンチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（２４ｍｇ、０．０７５ｍモル、１７％）を無色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ）： １．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）および８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ）： ３２２ （Ｍ＋＋１）
【０１８６】
実施例４５
下記の化合物を製造例３１、実施例４２および実施例４３と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−（３−アミノプロピル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−３．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．２−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２０４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−（３−アミノエチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．４−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ７．２−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： １９０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−（３−アミノメチル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ７．２−８．２ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： １７６ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８７】
実施例４６
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３および実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−メチル−１−ブテニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．４１ （３Ｈ， ｓ）， １．６４ （３Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．３−８．３ （４Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ２３０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８８】
実施例４７
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３および実施例４４と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［メチル（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２０ （３Ｈ， ｍ）， ２．２−２．８ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−８．０（８Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−｛３−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．２−１．８ （８Ｈ， ｍ）， ２．３−２．６ （６Ｈ， ｍ）， ７．０−７．８ （９Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（３） ２−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．３−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−７．８ （８Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３２２ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２． ０（２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−７．８ （８Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３０８ （Ｍ＋＋Ｈ）
（５） ８−メチル−２−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．６−２．０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．０−７．４ （６Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３３６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（６） ２−｛３−［（４−フェノキシベンジル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．６６ （２Ｈ， ｓ）， ６．８−７．８ （１３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３８６ （Ｍ＋＋Ｈ）
（７） ２−｛３−［（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（８） ２−｛３−［（１，１’−ビフェニル−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ３．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（９） ２−｛３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３７０ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１８９】
実施例４８
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３、実施例４４および実施例２５と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン二塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ２．２−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２−７．８ （６Ｈ， ｍ）， ８．０−８．２ （２Ｈ， ｍ）， ８．２−８．３ （１Ｈ， ｍ）
Ｍａｓｓ： ３３４ （Ｍ＋＋Ｈ）
【０１９０】
実施例４９
下記の化合物を製造例３１、実施例４２、実施例４３および実施例４４と同様の方法にしたがって製造した。
（１） ２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： ０．９４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．４Ｈｚ）， １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．７ （８Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ２６０ （Ｍ＋＋Ｈ）
（２） ２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−３．０ （９Ｈ， ｍ）， ６．８−８．０ （８Ｈ， ｍ）
（３） ２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロピル］−８−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ，ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６−２．８ （４Ｈ，ｍ）， ７．１−７．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．２９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝８Ｈｚ）
Ｍａｓｓ： ３３４ （Ｍ＋＋Ｈ）
（４） ２−｛３−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ）： １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１８ （３ｈ， ｓ）， ２．２−３．３ （９Ｈ， ｍ）， ７．０−７．２ （４Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
Claims (16)
- 式
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩。 - Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アリール（低級）アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルキルで任意に置換された環状アミノ基である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が、（１）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキニル、アシル、低級アルキルスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたアリールよりなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換された環状アミノ基、または（２）低級アルキル、アリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルコキシカルボニルおよびアリールまたはアリールオキシで任意に置換されたアリール（低級）アルキルよりなる群から選択された１個または２個の置換基で任意に置換されたアミノ基である請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで任意に置換された環状アミノ基である請求項３に記載の化合物。
- Ｒ１が、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで置換され、１個またはそれ以上の窒素原子を有する飽和または不飽和単環基を有する環状アミノ基である請求項４に記載の化合物。
- Ｒ１がテトラヒドロピリジル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であって、その各々は任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたアリールで置換されている基である請求項５に記載の化合物。
- 任意に置換されたヘテロアリールの置換基が低級アルキル、ハロゲン、シアノまたはアシルであるか、または任意に置換されたアリールの置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ（低級）アルキル、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ（低級）アルコキシ、アリール、アリールオキシまたはアシルである請求項４、５および６のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ１が、任意に置換された低級アルキルで置換され、飽和および不飽和の縮合環基を有する環状アミノ基である請求項３に記載の化合物。
- Ｌがトリメチレン基である請求項４、５、６、７および８のいずれかに記載の化合物。
- （１） ５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（２） ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（３） ８−メチル−２−｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（４） ８−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（５） ８−クロロ−２−｛（１Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−１−プロペニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（６） ８−クロロ−２−｛［４−（４−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（７） ２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（８） ２−｛３−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
（９） ２−［３−（１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（２Ｈ）−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび
（１０） ８−メチル−２−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル）プロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
よりなる群から選択された請求項９に記載の化合物。 - 式
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの塩の製造法であって、
（１） 式
で表される化合物またはその塩を得るか、または
（２） 下記の式
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 - 式
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなる医薬組成物であって、ＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の前記化合物を含有する医薬組成物。 - ＮＭＤＡおよびＮＯ誘発毒性を要因とする疾患を治療または予防するための請求項１２に記載の医薬組成物。
- 細胞の寿命または増殖能を増大するまたは老化細胞の遺伝子発現を改変する請求項１２に記載の医薬組成物。
- ネクローシスまたはアポトーシス；虚血および再潅流障害から生じる神経組織損傷、神経障害および神経変性疾患；神経変性疾患；頭部外傷；発作；アルツハイマー病；パーキンソン病；癲癇；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン舞踏病；統合失調症；慢性疼痛症；低酸素後の虚血およびニューロン損失；低血糖症；虚血；外傷；神経発作；既往虚血性心疾患または骨格様筋組織；放射線感受性低酸素腫瘍細胞；放射線療法後のＤＮＡの潜在性致死損傷から回復する腫瘍細胞；皮膚老化；アテローム硬化症；変形性関節症；骨粗鬆症；筋ジストロフィー症；複製老化に関わる骨格様筋の変性疾患；年齢関連黄斑変性症；免疫老化；エイズ；および他の免疫老化疾患；炎症性腸疾患（たとえば大腸炎）；関節炎；糖尿病；内毒素ショック；敗血症性ショック；および腫瘍を要因とする細胞障害または細胞死から生じる組織損傷を治療または予防するための請求項１３に記載の医薬組成物。
- 式
Ｒ２は置換基、
ｎは０ないし４の整数、
Ｌは低級アルキレン基または低級アルケニレン基、
をそれぞれ意味する。）
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなり、ＰＡＲＰ活性を阻害するに有効な量の前記化合物を含有する医薬組成物を投与することからなるＰＡＲＰ活性の阻害方法。
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