JP2008531563A - 四環スルホンアミド化合物およびこれらの使用法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、四環スルホンアミド化合物、有効量の四環スルホンアミド化合物を含む組成物、および炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物を投与する工程を含む方法、に関する。
Description
本発明は、四環スルホンアミド化合物、有効量の四環スルホンアミド化合物を含む組成物、ならびに炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物を投与する工程を含む方法に関する。
本出願は、その全文を本願明細書に援用する2005年2月25日に出願された米国特許仮出願第60/656747号の利益を主張するものである。
関節炎、大腸炎、および自己免疫性糖尿病などの炎症性疾患は通常、再灌流傷害に付随する障害、例えば卒中および心臓麻痺とは異なる障害として現れ、異なる実体として臨床的に現れることがあり得る。しかしながら、これら2つのタイプの障害の間に共通する発症機序が存在し得る。特に、炎症性疾患および再灌流傷害は前炎症性サイトカインおよびケモカインの合成を誘発する可能性があり、それが今度は一酸化窒素および超酸化物などの細胞毒性のフリーラジカルの生成につながる可能性がある。NOおよび超酸化物は反応してペルオキシ亜硝酸(ONOO−)を形成し得る(非特許文献1)。
炎症性疾患および再灌流傷害で観察されるONOO−誘発性の細胞壊死には核内酵素ポリ(ADP−リボース)シンテターゼ(PARS)の活性化が関与する。PARSの活性化は、炎症および再灌流傷害で観察される細胞媒介性の死における重要な段階であると考えられる(非特許文献2)。
いくつかのPARS阻害剤が当該技術で述べられてきた。例えば非特許文献3および非特許文献4、特許文献1乃至11並びに非特許文献5乃至非特許文献9を参照されたい。PARS阻害剤の投与に付随する副作用は非特許文献10で検討された。
イソキノリン化合物が以前に当該技術分野で検討された。例えば、細胞毒性の非カンプトセシントポイソメラーゼI阻害剤が非特許文献11および非特許文献12に報告されており、インデノ[1,2−c]イソキノリンが抗腫瘍薬剤としてクシュマン(Cushman)らの特許文献12に、腫瘍抑制剤としてフルバータ(Hrbata)らの特許文献13に報告されている。
イソキノリン化合物の合成が報告されている。例えば、非特許文献13乃至非特許文献17を参照されたい。
国際公開第00/39104号パンフレット
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国際公開第93/05023号パンフレット
スザボ(Szabo)ら、Shock、第6巻、79−88ページ、1996年
スザボら、Trends Pharmacol.Sci.、第19巻、287−98ページ、1998年
バナシク(Banasik)ら、J.Biol.Chem.、第267巻、1569−75ページ、1992年
バナシクら、Mol.Cell.Biochem.、第138巻、185−97ページ、1994年
ザンク(Zhang)ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、第278巻、590−98ページ、2000年
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グリフィン(Griffin)ら、J.Med.Chem.、第41巻、5247−5256ページ、1998年
シンクウィン(Shinkwin)ら、Bioorg.Med.Chem.、第7巻、297−308ページ、1999年
ソリアーノ(Soriano)ら、Nature Medicine、第7巻、108−113ページ、2001年
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クシュマンら、J.Med.Chem.、第43巻、3688−3698ページ、2300
クシュマンら、J.Med.Chem.、第42巻、446−57ページ、1999年
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ラル(Lal)ら、Indian J.Chem.,Sect.B,38B、33−39ページ、1999年
しかしながら、当該技術分野では、炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌を治療または予防するために有用な化合物が依然として必要とされている。
本出願の第2節(背景技術)におけるどのような参考文献の引用も、参考文献が従来技術であると是認するものではない。
1態様では、本発明は式(I)の化合物
式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩(「四環スルホンアミド化合物」)は炎症性疾患、再灌流傷害、糖尿病、糖尿病性合併症、臓器移植に起因する再酸素化障害、虚血性状態、パーキンソン病、腎不全、血管疾患、心血管疾患、または癌(各々は「状態」である)を治療または予防するのに有用である。
状態を治療または予防するための方法も本発明によって提供され、この方法は、そのような治療または予防を必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物を投与する工程を含む。
本発明はさらに、有効量の四環スルホンアミド化合物および生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明の詳細は、付随する下記の説明の中で述べられる。
本願明細書に述べられるものと類似した、または同等のいずれの方法および材料も本発明の実施または試験で使用することができるが、ここでは例示的な方法および材料を記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点はこの説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本願明細書に引用されたすべての特許および刊行物を本願明細書に援用する。
本発明の詳細は、付随する下記の説明の中で述べられる。
本願明細書に述べられるものと類似した、または同等のいずれの方法および材料も本発明の実施または試験で使用することができるが、ここでは例示的な方法および材料を記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点はこの説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本願明細書に引用されたすべての特許および刊行物を本願明細書に援用する。
4.1 定義および略語
以下の定義は、四環スルホンアミド化合物に関して使用される。
本願明細書で使用される「−C1〜C5アルキル」という用語は、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの1つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−C1〜C5アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、および−n−ペンチルを含む。代表的な分枝−C1〜C5アルキルは、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、および1,2−ジメチルプロピルを含む。
以下の定義は、四環スルホンアミド化合物に関して使用される。
本願明細書で使用される「−C1〜C5アルキル」という用語は、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの1つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−C1〜C5アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、および−n−ペンチルを含む。代表的な分枝−C1〜C5アルキルは、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、および1,2−ジメチルプロピルを含む。
本願明細書で使用される「−C1〜C6アルキル」という用語は、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの1つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−C1〜C6アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチル、および−n−ヘキシルを含む。代表的な分枝−C1〜C6アルキルは、−イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tert−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、1−メチルブチル、−イソヘキシル、−ネオヘキシル、−2−メチルブチル、−3−メチルブチル、−1,1−ジメチルプロピル、および−1,2−ジメチルプロピルを含む。
本願明細書で使用される「−C1〜C10アルキル」という用語は、1から10個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの1つが一重結合で置換されている。代表的な直鎖−C1〜C10アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル、およびイソデシルを含む。
本願明細書で使用される「−C1〜C5アルキレン」という用語は、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝非環式炭化水素を指し、炭化水素の水素原子のうちの2つが一重結合で置換されている。代表的な−C1〜C5アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンを含む。他の−C1〜C5アルキレン基は、−CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH(CH3)CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH2−、および−CH(CH3)CH2CH(CH3)−を含む。
「3から7員の窒素含有単環式複素環」は、単環の3から7員の芳香族または非芳香族の単環シクロアルキル基を指し、シクロアルキル基の環炭素原子のうちの1つが窒素原子で置換されており、シクロアルキル基の残りの環炭素原子のうちの0〜4個が独立してN、OまたはS原子で置換されていてもよい。3から7員の窒素含有単環式複素環は、窒素、硫黄、または炭素原子を介して結合することができる。3から7員の窒素含有単環式複素環の代表例は、限定はされないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、およびモルホリニルを含む。1実施形態では、3から7員の窒素含有単環式複素環は、−C1〜C5アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたC1〜C5アルキル、ヒドロキシ、−O−C1〜C5アルキル、−N(Ra)2、−COOH、−C(O)O−(C1〜C5アルキル)、−OC(O)−(C1〜C5アルキル)、−C(O)NH2、または−NO2から独立して選択される3個以下の基で置換されており、ここでRaは出現するごとに独立して−H、−ベンジル、または−C1〜C10アルキルである。
「ハロ」は−F、−Cl、−Br、または−Iである。
「被験体」は哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどのようなヒト以外の霊長類、である。1実施形態において、被験体はヒトである。
「被験体」は哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または例えばサル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルなどのようなヒト以外の霊長類、である。1実施形態において、被験体はヒトである。
代表的な「薬学的に許容可能な塩」は、例えば酢酸塩、アムソネート(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリエート、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1−メテン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エインボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などの水溶性および水に不溶性の塩を含む。水和物は薬学的に許容可能な塩の別の例である。
1実施形態では、薬学的に許容可能な塩はメシル酸塩である。
他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はショウノウスルホン酸塩である。
四環スルホンアミド化合物に関して使用されるときの「有効量」は、状態を治療または予防するのに有効な量である。
他の抗癌剤に関して使用されるときの「有効量」は、単独でまたは四環スルホンアミド化合物と組み合わせて癌を治療または予防するのに有効な量である。「〜と組み合わせて」は、同じ組成物の中、および別々の組成物の中での投与を含む。後者の例では、抗癌剤は、四環スルホンアミド化合物がその予防効果または治療効果を発揮している時間中に投与され、または逆の場合も同様である。
他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩はショウノウスルホン酸塩である。
四環スルホンアミド化合物に関して使用されるときの「有効量」は、状態を治療または予防するのに有効な量である。
他の抗癌剤に関して使用されるときの「有効量」は、単独でまたは四環スルホンアミド化合物と組み合わせて癌を治療または予防するのに有効な量である。「〜と組み合わせて」は、同じ組成物の中、および別々の組成物の中での投与を含む。後者の例では、抗癌剤は、四環スルホンアミド化合物がその予防効果または治療効果を発揮している時間中に投与され、または逆の場合も同様である。
4.2 式(I)の四環スルホンアミド化合物
本発明は式(I)に記載の四環スルホンアミド化合物
本発明は式(I)に記載の四環スルホンアミド化合物
1実施形態では、R1は−NH(CH2)n−N(R5)(R6)であり、R2、R3およびR4は各々水素である。
別の実施形態では、R2は−NH(CH2)n−N(R5)(R6)であり、R1、R3およびR4は各々水素である。
別の実施形態では、R2は−NH(CH2)n−N(R5)(R6)であり、R1、R3およびR4は各々水素である。
別の実施形態では、R3は−NH(CH2)n−N(R5)(R6)であり、R1、R2およびR4は各々水素である。
さらに別の実施形態では、R4は−NH(CH2)n−N(R5)(R6)であり、R1、R2およびR3は各々水素である。
さらに別の実施形態では、R4は−NH(CH2)n−N(R5)(R6)であり、R1、R2およびR3は各々水素である。
1実施形態では、nは1である。
別の実施形態では、nは2である。
さらに別の実施形態では、nは3である。
さらに別の実施形態では、nは4である。
さらなる実施形態では、nは5である。
別の実施形態では、N、R5およびR6は一緒になって、3から7員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−C1〜C5アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたC1〜C5アルキル、ヒドロキシ、−O−C1〜C5アルキル、−N(Ra)2、−COOH、−C(O)O−(C1〜C5アルキル)、−OC(O)−(C1〜C5アルキル)、−C(O)NH2、または−NO2のうちの1つから3つで置換されており、ここでRaは出現するごとに独立して−H、ベンジル、または−C1〜C10アルキルである。
別の実施形態では、nは2である。
さらに別の実施形態では、nは3である。
さらに別の実施形態では、nは4である。
さらなる実施形態では、nは5である。
別の実施形態では、N、R5およびR6は一緒になって、3から7員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−C1〜C5アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたC1〜C5アルキル、ヒドロキシ、−O−C1〜C5アルキル、−N(Ra)2、−COOH、−C(O)O−(C1〜C5アルキル)、−OC(O)−(C1〜C5アルキル)、−C(O)NH2、または−NO2のうちの1つから3つで置換されており、ここでRaは出現するごとに独立して−H、ベンジル、または−C1〜C10アルキルである。
様々な実施形態では、−N(R5)(R6)は
ホモフタル酸無水物1を、塩基、例えばアミン塩基の存在下で式2のニトロベンゼン化合物と結合させて、式3の四環ニトロ中間体を得ることができる。3のニトロ基を、例えばプラチナもしくはパラジウム触媒による触媒水素化を使用して還元し、式4のアミノ化合物を得ることができる。4のアミノ基を、式5の塩化スルホニル化合物と反応させて、式6の塩化もしくは臭化スルホンアミド化合物を得ることができる。次いで6の塩素または臭素原子を式NH(R5)(R6)のアミンで置換して式(I)の四環スルホンアミド化合物を得ることができる。
4.4 四環スルホンアミド化合物の使用
本発明によると、四環スルホンアミド化合物は状態の治療または予防を必要とする被験体に投与される。
4.4.1 炎症性疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して炎症性疾患を治療することができる。炎症性疾患は身体組織の炎症がある場合に生じ得る。この炎症性疾患は局所性の炎症反応および全身性の炎症を含む。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な炎症性疾患の例は、限定はされないが、臓器移植拒絶反応;関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増大に付随する骨疾患を含めた関節の慢性炎症性疾患;回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病などの炎症性腸疾患;喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患;角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患;歯肉炎および歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患;結核;ハンセン病;尿毒性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズに関連する神経変性、およびアルツハイマー病を含めた中枢神経系の炎症性疾患、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルス性または自己免疫性の脳炎;ならびに子癇前症、慢性肝不全、および脳および脊髄の損傷を含めた重大な炎症要素を有し得る様々な他の疾患を含む。炎症性疾患はまた、グラム陽性もしくはグラム陰性のショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または前炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法によって誘発されるショック、例えば前炎症性サイトカインに付随するショックによって例示される身体の全身性炎症であることもあり得る。そのようなショックは、例えば癌の治療で投与される化学療法薬によって誘発されることもあり得る。
本発明によると、四環スルホンアミド化合物は状態の治療または予防を必要とする被験体に投与される。
4.4.1 炎症性疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して炎症性疾患を治療することができる。炎症性疾患は身体組織の炎症がある場合に生じ得る。この炎症性疾患は局所性の炎症反応および全身性の炎症を含む。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な炎症性疾患の例は、限定はされないが、臓器移植拒絶反応;関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増大に付随する骨疾患を含めた関節の慢性炎症性疾患;回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病などの炎症性腸疾患;喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患;角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患;歯肉炎および歯周炎を含めた歯肉の慢性炎症性疾患;結核;ハンセン病;尿毒性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズに関連する神経変性、およびアルツハイマー病を含めた中枢神経系の炎症性疾患、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルス性または自己免疫性の脳炎;ならびに子癇前症、慢性肝不全、および脳および脊髄の損傷を含めた重大な炎症要素を有し得る様々な他の疾患を含む。炎症性疾患はまた、グラム陽性もしくはグラム陰性のショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または前炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法によって誘発されるショック、例えば前炎症性サイトカインに付随するショックによって例示される身体の全身性炎症であることもあり得る。そのようなショックは、例えば癌の治療で投与される化学療法薬によって誘発されることもあり得る。
1実施形態では、炎症性疾患は関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法性ショックである。
4.4.2 再灌流傷害の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して再灌流傷害を治療することができる。再灌流は虚血の後に血管内の血流が再開される過程を指し、例えば血管の狭窄または閉塞の後に続いて起こる。再灌流傷害は心筋梗塞、卒中などの自然発生的症状発現の後に続いて、または血管内の血流が意図的または非意図的に遮断される外科的処置の間に起こり得る。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な再灌流傷害の例は、限定はされないが、腸の再灌流傷害、心筋の再灌流傷害、および心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する再灌流傷害を含む。
四環スルホンアミド化合物を使用して再灌流傷害を治療することができる。再灌流は虚血の後に血管内の血流が再開される過程を指し、例えば血管の狭窄または閉塞の後に続いて起こる。再灌流傷害は心筋梗塞、卒中などの自然発生的症状発現の後に続いて、または血管内の血流が意図的または非意図的に遮断される外科的処置の間に起こり得る。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な再灌流傷害の例は、限定はされないが、腸の再灌流傷害、心筋の再灌流傷害、および心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する再灌流傷害を含む。
1実施形態では、再灌流傷害は心肺バイパス手術、大動脈瘤治療手術、頚動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する。
4.4.3 臓器移植に起因する再酸素化障害の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して臓器移植に起因する再酸素化障害を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な再酸素化障害の例は、限定はされないが、以下の臓器:心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、および角膜の移植を含む。
4.4.3 臓器移植に起因する再酸素化障害の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して臓器移植に起因する再酸素化障害を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な再酸素化障害の例は、限定はされないが、以下の臓器:心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、および角膜の移植を含む。
1実施形態では、臓器移植に起因する再酸素化障害は臓器の移植中に起こる。
4.4.4 虚血性状態の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して虚血性状態を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な虚血性状態の例は、限定はされないが、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、虚血性心疾患、腸虚血、重篤四肢虚血、慢性の重篤四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中または脳虚血などを含む。
4.4.4 虚血性状態の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して虚血性状態を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な虚血性状態の例は、限定はされないが、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、虚血性心疾患、腸虚血、重篤四肢虚血、慢性の重篤四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中または脳虚血などを含む。
1実施形態では、虚血性状態は心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である。
4.4.5 腎不全の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して腎不全を治療または予防することができる。
1実施形態では、腎不全は慢性の腎不全である。
他の実施形態では、腎不全は急性の腎不全である。
4.4.6 血管疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して心血管疾患以外の血管疾患を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な血管疾患の例は、限定はされないが、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈フィステル、リンパ水腫、および脂肪性浮腫を含む。
4.4.5 腎不全の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して腎不全を治療または予防することができる。
1実施形態では、腎不全は慢性の腎不全である。
他の実施形態では、腎不全は急性の腎不全である。
4.4.6 血管疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して心血管疾患以外の血管疾患を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な血管疾患の例は、限定はされないが、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈フィステル、リンパ水腫、および脂肪性浮腫を含む。
4.4.7 心血管疾患の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して心血管疾患を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な心血管疾患の例は、限定はされないが、慢性の心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、高コレステロール血症、循環系のショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、および例えば心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍症などの心不整脈を含む。
四環スルホンアミド化合物を使用して心血管疾患を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な心血管疾患の例は、限定はされないが、慢性の心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心不全、高コレステロール血症、循環系のショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、および例えば心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍症などの心不整脈を含む。
1実施形態では、心血管疾患は慢性の心不全である。
他の実施形態では、心血管疾患は心不整脈である。
さらに別の実施形態では、心不整脈は心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房頻拍症である。
4.4.8 糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して糖尿病またはその合併症を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の例は、限定はされないが、I型の糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、II型の糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓病に起因する糖尿病、他の内分泌疾患(例えばクッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチン産生腫瘍など)に付随する糖尿病、A型のインスリン抵抗性症候群、B型のインスリン抵抗性症候群、リパトロフィ糖尿病、およびベータ細胞毒素により誘発される糖尿病を含む。
他の実施形態では、心血管疾患は心不整脈である。
さらに別の実施形態では、心不整脈は心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房頻拍症である。
4.4.8 糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して糖尿病またはその合併症を治療または予防することができる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の例は、限定はされないが、I型の糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、II型の糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓病に起因する糖尿病、他の内分泌疾患(例えばクッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチン産生腫瘍など)に付随する糖尿病、A型のインスリン抵抗性症候群、B型のインスリン抵抗性症候群、リパトロフィ糖尿病、およびベータ細胞毒素により誘発される糖尿病を含む。
四環スルホンアミド化合物を使用して糖尿病の合併症を治療または予防することもできる。四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な糖尿病の合併症の例は、限定はされないが、糖尿病性の白内障、緑内障、網膜症、腎障害(例えばミクロアルブミン尿症および進行性の糖尿病性腎障害など)、多発性神経障害、足の壊疽、免疫複合体の脈管炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、アテローム動脈硬化性の冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単発神経炎、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、および皮膚または粘膜の合併症(例えば感染症、脛の斑点、カンジダ菌感染または糖尿病性リポイド類壊死症)、高脂質血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経炎、自律性ニューロパシー、足の潰瘍、関節の不具合、真菌感染、心筋症、および細菌感染を含む。
4.4.9 パーキンソン病の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用してパーキンソン病を治療または予防することができる。
4.4.10 癌の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して癌を治療または予防することができる。
本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
四環スルホンアミド化合物を使用してパーキンソン病を治療または予防することができる。
4.4.10 癌の治療または予防
四環スルホンアミド化合物を使用して癌を治療または予防することができる。
本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする被験体に有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
四環スルホンアミド化合物を使用して治療可能または予防可能な癌の例は、限定はされないが、以下で表1に開示される癌およびその転移を含む。
他の実施形態では、癌は転移性の癌である。
さらに別の実施形態では、治療を必要とする被験体は癌の治療を以前に受けたか、または現在受けている。この治療は、限定はされないが、先行する化学療法、放射線治療、手術、または癌ワクチンの投与などの免疫療法を含む。
さらに別の実施形態では、治療を必要とする被験体は癌の治療を以前に受けたか、または現在受けている。この治療は、限定はされないが、先行する化学療法、放射線治療、手術、または癌ワクチンの投与などの免疫療法を含む。
四環スルホンアミド化合物はまた、ウィルスによって引き起こされる癌の治療または予防にとって有用である。そのようなウィルスは子宮頸癌につながり得るヒトパピローマウィルス(例えばヘルナンデス、アビラ(Hernandez−Avila)ら、Archives of Medical Research(1997年)28:265〜271ページ参照);リンパ腫につながり得るエプスタインバーウィルス(EBV)(例えばヘルマン(Herrmann)ら、J Pathol(2003年)199(2):140〜5ページ参照);肝癌につながり得るB型またはC型肝炎ウィルス(例えばエル、セラグ(El−Serag)、J Clin Gastroenterol(2002年)35(5 Suppl2):S72〜8ページ参照);T細胞性白血病につながり得るヒトT細胞性白血病ウィルス(HTLV)−I(例えばモルトロイ(Mortreux)ら、Leukemia(2003年)17(1):26〜38ページ参照);カポジ肉腫につながり得るヒト・ヘルペス・ウィルス−8感染(例えばカドー(Kadow)ら、Curr Opin Investig Drugs(2002年)3(11):1574〜9ページ参照);および免疫不全の結果として癌につながり得るヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染(例えばダル・マソ(Dal Maso)ら、Lancet Oncol(2003年)4(2):110〜9ページ参照)を含む。
4.4.10.1 癌の予防法
四環スルホンアミド化合物を投与して、限定はされないが、表1に記載された癌を含めた癌の進行を阻止することもできる。そのような予防的使用は異常増殖、化生、またはより詳細には異形成からなる非腫瘍細胞増殖が起こった場合を含む。
四環スルホンアミド化合物を投与して、限定はされないが、表1に記載された癌を含めた癌の進行を阻止することもできる。そのような予防的使用は異常増殖、化生、またはより詳細には異形成からなる非腫瘍細胞増殖が起こった場合を含む。
場合によって、または異常増殖、化生、または異形成として特徴付けられる異常な細胞成長の存在に加えて、被験体からの細胞サンプルがインビボまたはインビトロで示す転換表現型または悪性の表現型の1つまたは複数の特徴の存在は四環スルホンアミド化合物の予防または治療のための投与の望ましさを示し得る。転換表現型のそのような特徴は、形態学的変化、緩慢な基層の付着、接触阻止の喪失、固定依存性の喪失、プロテアーゼ放出、糖質輸送の増大、血清要求性の低下、胎児性抗原の発現、250000ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などを含む(また、上記と同じ文献の84〜90ページ、転換表現型または悪性の表現型に付随する特徴について参照されたい)。
特定の実施形態では、白板症、良性に見える上皮の増殖性もしくは異常形成病変またはボーエン病、上皮内癌が本発明の方法に従って治療可能または予防可能である。
他の実施形態では、線維嚢胞性疾患(嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症(良性の上皮異常増殖))が本発明の方法に従って治療可能または予防可能である。
他の実施形態では、線維嚢胞性疾患(嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症(良性の上皮異常増殖))が本発明の方法に従って治療可能または予防可能である。
他の実施形態では、悪性腫瘍に関して以下の素因のうちの1つまたは複数を有する被験体を、有効量の四環スルホンアミド化合物の投与によって治療することができる:悪性腫瘍に付随する染色体転座(例えば慢性の骨髄性白血病に関するフィラデルフィア染色体;濾胞性リンパ腫に関するt(14;18));家族性ポリープ症またはガードナー症候群;良性の単クローン性免疫グロブリン血症;メンデル性(遺伝学的)遺伝パターンを示す癌または前癌疾患(例えば結腸の家族性ポリープ症、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫を伴う甲状腺髄様癌、ポイツ・ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頚動脈球腫瘍、皮膚黒色癌、眼内黒色癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック−東症候群、色素欠乏症、ファンコーニ再生不良性貧血、およびブルーム症候群)を有する個人と1親等;および発癌物質への曝露(例えば喫煙、受動喫煙曝露、およびある種の化学物質の吸入または接触)。
4.4.10.2 癌治療のための併用化学療法
1態様では、癌を治療または予防するための本発明の方法は他の抗癌剤を投与する工程をさらに含むこともあり得る。
1実施形態では、本発明は癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体への有効量の四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
1態様では、癌を治療または予防するための本発明の方法は他の抗癌剤を投与する工程をさらに含むこともあり得る。
1実施形態では、本発明は癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体への有効量の四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤を投与する工程を含む方法を提供する。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物が他の抗癌剤がその予防または治療効果を発揮している時間中に投与され、またはその逆も同様である。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量より低い用量で投与される。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用される場合に通常採用される用量より低い用量で投与される。
投与される四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、限定はされないが、治療される癌、被験体の総合的健康状態、および投与する医師の判断力を含めた様々なパラメータによって決定され得る。
四環スルホンアミド化合物は他の抗癌剤の投与の前(例えば5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前)、同時、または後(例えば5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後)にそれを必要とする被験体に投与され得る。様々な実施形態で、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、1分間隔、10分間隔、30分間隔、1時間未満の間隔、1時間の間隔、1時間から2時間の間隔、2時間から3時間の間隔、3時間から4時間の間隔、4時間から5時間の間隔、5時間から6時間の間隔、6時間から7時間の間隔、7時間から8時間の間隔、8時間から9時間の間隔、9時間から10時間の間隔、10時間から11時間の間隔、11時間から12時間の間隔、24時間以下の間隔、または48時間以下の間隔で投与される。1実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は3時間以内に投与される。他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は1分から24時間の間隔で投与される。
1実施形態では、有効量の四環スルホンアミド化合物と有効量の他の抗癌剤が同一の組成物の中に存在する。1実施形態では、この組成物は経口投与にとって有用である。他の実施形態では、この組成物は静脈内投与に有用である。
四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤を投与することによって治療または予防することができる癌は、限定はされないが表1ですでに記載した癌のリストを含む。
1実施形態では、癌は脳腫瘍である。
特定の実施形態では、この脳腫瘍は毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、または転移性脳腫瘍である。
1実施形態では、癌は脳腫瘍である。
特定の実施形態では、この脳腫瘍は毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、または転移性脳腫瘍である。
1実施形態では、癌はメラノーマである。
特定の実施形態では、このメラノーマは転移性メラノーマである。
これらの四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は付加的に、または相乗的に作用し得る。四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方または両方の一層低い用量の使用、および/または癌を患う被験体への薬剤の一層少ない頻度の投与を許容し得る。四環スルホンアミド化合物または他の抗癌剤のうちの一方または両方の一層低い用量を使用する能力、および/または一層少ない頻度で薬剤を投与する能力は、癌の治療において薬剤の有効性を減少させることなく被験体への薬剤の投与に付随するいずれの毒性も低減することを可能にする。付け加えると、相乗効果は結果として癌の治療におけるこれらの薬剤の向上した有効性、および/またはどちらかの薬剤単独の使用に付随する有害または望ましくない副作用の低減につながる可能性がある。
特定の実施形態では、このメラノーマは転移性メラノーマである。
これらの四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は付加的に、または相乗的に作用し得る。四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の相乗的組合せは、これらの薬剤の一方または両方の一層低い用量の使用、および/または癌を患う被験体への薬剤の一層少ない頻度の投与を許容し得る。四環スルホンアミド化合物または他の抗癌剤のうちの一方または両方の一層低い用量を使用する能力、および/または一層少ない頻度で薬剤を投与する能力は、癌の治療において薬剤の有効性を減少させることなく被験体への薬剤の投与に付随するいずれの毒性も低減することを可能にする。付け加えると、相乗効果は結果として癌の治療におけるこれらの薬剤の向上した有効性、および/またはどちらかの薬剤単独の使用に付随する有害または望ましくない副作用の低減につながる可能性がある。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の投与は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用されるときに通常採用される用量で投与されるときに相乗的に作用する。他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独療法として使用されるときに通常採用される用量より低い用量で投与されるときに相乗的に作用する。
1実施形態では、有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の抗癌剤は、この他の抗癌剤に対する癌の抵抗性を抑制する。1実施形態では癌は腫瘍である。
本発明の方法および組成物に有用である適切な他の抗癌剤は、限定はされないが、テモゾロマイド、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン類、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレア類、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビンなどのビンカアルカロイド類、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブステイン、およびラベンダスチンAを含む。
本発明の方法および組成物に有用である適切な他の抗癌剤は、限定はされないが、テモゾロマイド、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキセート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセルおよびパクリタキセルなどのタキサン類、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレア類、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビンなどのビンカアルカロイド類、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金錯体、メシル酸イマチニブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブステイン、およびラベンダスチンAを含む。
1実施形態では、限定はされないが、他の抗癌剤は表2に挙げられた薬物である。
本発明の組成物および方法に使用することができるさらなる抗癌剤は、限定はされないが以下を含む:20−epi−1,25ジヒドロキシビタミンD3、5−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール(adecypenol)、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL−TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス(amidox)、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、テベレリクス、抗活性化形態形成タンパク質1、抗アンドロゲン物質、前立腺癌、抗エストロゲン薬、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィディコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ara−CDP−DL−PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン(asulacrine)、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1(axinastatin 1)、アキシナスタチン2(axinastatin 2)、アキシナスタチン3(axinastatin 3)、アザセトロン、アザトキシン(azatoxin)、アザチロシン、バッカチンIII誘導体(baccatin III derivatives)、バラノール(balanol)、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラマイシンB(betaclamycin B)、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド(bicalutamide)、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine)、ビスナフィド(bisnafide)、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カンプトセシン誘導体、キャナリーポックスIL−2、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA(collismycin A)、コリスマイシンB(collismycin B)、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン816(crambescidin 816)、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、キュラシンA(curacin A)、シクロペンタアントラキノン(cyclopentanthraquinones)、シクロプラタム(cycloplatam)、シペマイシン(cypemycin)、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、
ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタブイン、デヒドロジデムニンB(dehydrodidemnin B)、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスフアミド(dexifosfamide)、デキスラゾキサン、デクスベラバミル、ジアジコン、ディデムニンB、ジドックス(didox)、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アシチジン(dihydro−5−acytidine)、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン(dioxamycin)、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン(eflomithine)、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン(fluasterone)、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin)、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン(imidazoacridones)、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−1レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール,4−、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン、イソベンガゾール(isobengazole)、イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B)、イタセトロン、ジャスプラキノリド(jasplakinolide)、カハラリドF(kahalalide F)、ラメラリン−Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン(leptolstatin)、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖類ペプチド、親油性白金複合体、リッソクリンアミド7(lissoclinamide 7)、ロバブラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウムテクサフィリン、リソフィリン(lysofylline)、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン(merbarone)、メテレリン、メチオニネース、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体ヒト絨毛性生殖腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム細胞壁sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk)、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子1ベースの療法剤、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドB(mycaperoxide B)、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン(myriaporone)、N−アセチルジナリン(N−acetyldinaline)、N−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ(nagrestip)、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン(napavin)、ナフテルピン(naphterpin)、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン(nisamycin)、酸化窒素モジュレーター、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン(nitrullyn)、O6−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン(okicenone)、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン(oracin)、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オギザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin)、パミドロン酸、パナキシトリオール(panaxytriol)、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール(pentrozole)、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA(placetin A)、プラセチンB(placetin B)、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、白金複合体、白金複合体群、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、プロテインAベースの免疫調節剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤(微細藻類)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン(rohitukine)、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1(rubiginone B1)、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴール、サイントピン(saintopin)、SarCNU、サルコフィトールA(sarcophytol A)、サルグラモスチム、Sdi I模倣体、セムスチン、老化誘導阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン(sonermin)、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン(splenopentin)、スポンギスタチン1(spongistatin 1)、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分割阻害剤、スチピアミド(stipiamide)、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン(sulfinosine)、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ(suradista)、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン(tetrazomine)、タリブラスチン(thaliblastine)、チオコラリン(thiocoraline)、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin)、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン(topsentin)、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB(variolin B)、ベクター系(赤血球遺伝子治療)、ベラレソール、ベラミン(veramine)、ベルジン(verdin)、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン(zanoterone)、ゼニプラチン、ジラスコルブ、および、ジノスタチンスチマラマー。
ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタブイン、デヒドロジデムニンB(dehydrodidemnin B)、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスフアミド(dexifosfamide)、デキスラゾキサン、デクスベラバミル、ジアジコン、ディデムニンB、ジドックス(didox)、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アシチジン(dihydro−5−acytidine)、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン(dioxamycin)、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン(eflomithine)、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン(fluasterone)、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride)、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin)、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン(imidazoacridones)、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−1レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール,4−、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン、イソベンガゾール(isobengazole)、イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B)、イタセトロン、ジャスプラキノリド(jasplakinolide)、カハラリドF(kahalalide F)、ラメラリン−Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン(leptolstatin)、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖類ペプチド、親油性白金複合体、リッソクリンアミド7(lissoclinamide 7)、ロバブラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウムテクサフィリン、リソフィリン(lysofylline)、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン(merbarone)、メテレリン、メチオニネース、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体ヒト絨毛性生殖腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム細胞壁sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk)、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子1ベースの療法剤、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドB(mycaperoxide B)、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン(myriaporone)、N−アセチルジナリン(N−acetyldinaline)、N−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ(nagrestip)、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン(napavin)、ナフテルピン(naphterpin)、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン(nisamycin)、酸化窒素モジュレーター、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン(nitrullyn)、O6−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン(okicenone)、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン(oracin)、経口用サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オギザウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin)、パミドロン酸、パナキシトリオール(panaxytriol)、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール(pentrozole)、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA(placetin A)、プラセチンB(placetin B)、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、白金複合体、白金複合体群、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、プロテインAベースの免疫調節剤、プロテインキナーゼC阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤(微細藻類)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe186エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン(rohitukine)、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1(rubiginone B1)、ルボキシル(ruboxyl)、サフィンゴール、サイントピン(saintopin)、SarCNU、サルコフィトールA(sarcophytol A)、サルグラモスチム、Sdi I模倣体、セムスチン、老化誘導阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、単鎖抗原結合蛋白質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン(sonermin)、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン(splenopentin)、スポンギスタチン1(spongistatin 1)、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分割阻害剤、スチピアミド(stipiamide)、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン(sulfinosine)、超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ(suradista)、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、テトラゾミン(tetrazomine)、タリブラスチン(thaliblastine)、チオコラリン(thiocoraline)、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、サイマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin)、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン(topsentin)、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB(variolin B)、ベクター系(赤血球遺伝子治療)、ベラレソール、ベラミン(veramine)、ベルジン(verdin)、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン(zanoterone)、ゼニプラチン、ジラスコルブ、および、ジノスタチンスチマラマー。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はインターフェロンαである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はインターロイキン−2である。
1実施形態では、この他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアゼンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
1実施形態では、他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はインターロイキン−2である。
1実施形態では、この他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアゼンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。
1実施形態では、他の抗癌剤はナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジンなどのアルキル化剤、または白金含有薬剤である。
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はテモゾロマイドである。
テモゾロマイドは約60mg/m2(被験体の体表面積)から約250mg/m2および約100mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、テモゾロマイドの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、または約250mg/m2である。
テモゾロマイドは約60mg/m2(被験体の体表面積)から約250mg/m2および約100mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、テモゾロマイドの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、または約250mg/m2である。
特定の実施形態では、テモゾロマイドは経口投与される。
1実施形態では、テモゾロマイドは約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に経口投与される。
他の実施形態では、テモゾロマイドは1日に1回、約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で経口投与される。
1実施形態では、テモゾロマイドは約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に経口投与される。
他の実施形態では、テモゾロマイドは1日に1回、約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で経口投与される。
特定の実施形態では、テモゾロマイドは1〜5日目では1日に1回、約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で経口投与され、次いで再び28〜32日目では1日に1回、約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で5日間連続で経口投与され、次いで55〜59日目では再び1日に1回、約150mg/m2から約200mg/m2の範囲の用量で5日間連続で経口投与される。
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はプロカルバジンである。
プロカルバジンは約50mg/m2(被験体の体表面積)から約100mg/m2および約60mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、プロカルバジンの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m22、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、または約500mg/m2である。
プロカルバジンは約50mg/m2(被験体の体表面積)から約100mg/m2および約60mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、プロカルバジンの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m22、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、または約500mg/m2である。
特定の実施形態では、プロカルバジンは静脈内投与される。
1実施形態では、プロカルバジンは約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、プロカルバジンは1日に1回、約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与される。
1実施形態では、プロカルバジンは約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、プロカルバジンは1日に1回、約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与される。
特定の実施形態では、プロカルバジンは1〜5日目では1日に1回、約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与され、次いで再び28〜32日目では1日に1回、約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で5日間連続で静脈内投与され、次いで55〜59日目では再び1日に1回、約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で5日間連続で静脈内投与される。
他の実施形態では、プロカルバジンは約50mg/m2から約100mg/m2の範囲の用量で被験体に1回静脈内投与される。
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はダカルバジンである。
ダカルバジンは約60mg/m2(被験体の体表面積)から約250mg/m2および約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、ダカルバジンの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、または約500mg/m2である。
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はダカルバジンである。
ダカルバジンは約60mg/m2(被験体の体表面積)から約250mg/m2および約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、ダカルバジンの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、または約500mg/m2である。
特定の実施形態では、ダカルバジンは静脈内投与される。
1実施形態では、ダカルバジンは約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、ダカルバジンは1日に1回、約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与される。
1実施形態では、ダカルバジンは約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、ダカルバジンは1日に1回、約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与される。
特定の実施形態では、ダカルバジンは1〜5日目では1日に1回、約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与され、次いで再び28〜32日目では1日に1回、約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で5日間連続で静脈内投与され、次いで55〜59日目では再び1日に1回、約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で5日間連続で静脈内投与される。
1実施形態では、ダカルバジンは約150mg/m2から約250mg/m2の範囲の用量で被験体に1回静脈内投与される。
1実施形態では、この他の抗癌剤はエトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、またはクリスナトールなどのトポイソメラーゼI阻害剤である。
1実施形態では、この他の抗癌剤はエトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、またはクリスナトールなどのトポイソメラーゼI阻害剤である。
特定の実施形態では、この他の抗癌剤はイリノテカンである。
イリノテカンは約50mg/m2(被験体の体表面積)から約150mg/m2および約75mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、イリノテカンの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、または約500mg/m2である。
イリノテカンは約50mg/m2(被験体の体表面積)から約150mg/m2および約75mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に投与することができる。特定の実施形態では、イリノテカンの用量は、約10mg/m2、約1mg/m2、約5mg/m2、約10mg/m2、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約50mg/m2、約60mg/m2、約70mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2、約200mg/m2、約210mg/m2、約220mg/m2、約230mg/m2、約240mg/m2、約250mg/m2、約260mg/m2、約270mg/m2、約280mg/m2、約290mg/m2、約300mg/m2、約310mg/m2、約320mg/m2、約330mg/m2、約340mg/m2、約350mg/m2、約360mg/m2、約370mg/m2、約380mg/m2、約390mg/m2、約400mg/m2、約410mg/m2、約420mg/m2、約430mg/m2、約440mg/m2、約450mg/m2、約460mg/m2、約470mg/m2、約480mg/m2、約490mg/m2、または約500mg/m2である。
特定の実施形態では、イリノテカンは静脈内投与される。
1実施形態では、イリノテカンは約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、イリノテカンは1日に1回、約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与される。
1実施形態では、イリノテカンは約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に静脈内投与される。
他の実施形態では、イリノテカンは1日に1回、約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与される。
特定の実施形態では、イリノテカンは1〜5日目では1日に1回、約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で被験体に5日間連続で静脈内投与され、次いで再び28〜32日目では1日に1回、約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で5日間連続で静脈内投与され、次いで55〜59日目では再び1日に1回、約50mg/m2から約150mg/m2の範囲の用量で5日間連続で静脈内投与される。
1実施形態では、本発明は、有効量の(i)四環スルホンアミド化合物および(ii)1つまたは複数の他の抗癌剤の投与を提供する。
1実施形態では、(i)四環スルホンアミド化合物および(ii)1つまたは複数の他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
1実施形態では、(i)四環スルホンアミド化合物および(ii)1つまたは複数の他の抗癌剤は、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量で投与される。
他の実施形態では、(i)四環スルホンアミド化合物および(ii)1つまたは複数の他の抗癌剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が癌の治療のための単独治療として使用される場合に通常採用される用量より少ない用量で投与される。
投与される(i)四環スルホンアミド化合物および(ii)1つまたは複数の他の抗癌剤の用量ならびに投与計画は、限定はされないが、治療される癌、患者の総合的健康状態、投与する医師の判断力を含めた様々なパラメータによって決定され得る。
1実施形態では、この他の抗癌剤はO−6−ベンジルグアニンである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はO−6−ベンジルグアニンおよびテモゾロマイドである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はO−6−ベンジルグアニンおよびプロカルバジンである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はO−6−ベンジルグアニンおよびテモゾロマイドである。
他の実施形態では、この他の抗癌剤はO−6−ベンジルグアニンおよびプロカルバジンである。
さらに別の実施形態では、この他の抗癌剤はO−6−ベンジルグアニンおよびデカルバジンである。
4.4.10.3 癌の複合治療
四環スルホンアミド化合物は、限定はされないが、手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた1つまたは複数の更なる抗癌治療を受けたことがあるかまたは現在受けている被験体に投与することができる。
4.4.10.3 癌の複合治療
四環スルホンアミド化合物は、限定はされないが、手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた1つまたは複数の更なる抗癌治療を受けたことがあるかまたは現在受けている被験体に投与することができる。
1実施形態では、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に(a)癌を治療または予防するのに有効な四環スルホンアミド化合物のある量を投与し、かつ(b)限定はされないが手術、放射線治療、または癌ワクチンなどの免疫療法を含めた他の抗癌治療を施す工程を含む方法を提供する。
1実施形態では、この他の抗癌治療は放射線治療である。
他の実施形態では、この他の抗癌治療は手術である。
さらに他の実施形態では、この他の抗癌治療は免疫療法である。
特定の実施形態では、癌を治療または予防するための本発明の方法は、(i)有効量の四環スルホンアミド化合物を投与し、かつ(ii)放射線治療を施す工程を含む。この放射線治療は、四環スルホンアミド化合物と同時に、その前に、または後に、1実施形態では四環スルホンアミド化合物の投与の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1カ月前、または後に、他の実施形態ではその数カ月(例えば最長で3カ月)前、または後に施すこともあり得る。
他の実施形態では、この他の抗癌治療は手術である。
さらに他の実施形態では、この他の抗癌治療は免疫療法である。
特定の実施形態では、癌を治療または予防するための本発明の方法は、(i)有効量の四環スルホンアミド化合物を投与し、かつ(ii)放射線治療を施す工程を含む。この放射線治療は、四環スルホンアミド化合物と同時に、その前に、または後に、1実施形態では四環スルホンアミド化合物の投与の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1カ月前、または後に、他の実施形態ではその数カ月(例えば最長で3カ月)前、または後に施すこともあり得る。
この他の抗癌治療が放射線治療であるとき、治療される癌のタイプに応じていずれの放射線治療プロトコールが使用され得る。例えば、限定するものではないが、X線放射が実施され得る。特に、深層の腫瘍については高エネルギーのメガボルト(1MeVのエネルギーを上回る放射)が使用され得、皮膚癌については電子ビームおよび常用電圧のX線放射が使用され得る。ラジウム、コバルト、および他の元素の放射活性同位元素などのガンマ線を発射する放射性同位元素が投与されることもあり得る。
加えて、本発明は、化学療法または放射線治療が治療される被験体に結果として負の副作用を与える場合に化学療法または放射線治療の代替策として四環スルホンアミド化合物を使用する癌の治療方法を提供する。治療される被験体は場合によっては、手術、放射線治療、または免疫療法などの他の抗癌治療で治療されることもあり得る。
四環スルホンアミド化合物はまた、限定はされないが、例えば白血病およびリンパ腫を含めたある種の癌の治療についてはインビトロまたは生体外で使用することもでき、そのような治療は自家造血幹細胞移植を含む。これは、被験体の自家造血幹細胞が採取され、すべての癌細胞を取り除く処理を含み、その後、四環スルホンアミド化合物の投与および/または放射線の処置を介して被験体の残りの骨髄細胞集団が根絶され、得られた幹細胞が被験体に注ぎ戻される。これに続いて対症療法を提供することができ、その間に骨髄機能が再生され、被験体が回復する。
4.5 本発明の治療的/予防的投与および組成物
その活性によって四環スルホンアミド化合物は獣医薬およびヒトの医薬に非常に有用である。上述されたように、四環スルホンアミド化合物は、それを必要とする被験体の状態を治療または予防するために有用である。
その活性によって四環スルホンアミド化合物は獣医薬およびヒトの医薬に非常に有用である。上述されたように、四環スルホンアミド化合物は、それを必要とする被験体の状態を治療または予防するために有用である。
四環スルホンアミド化合物は被験体の状態を治療または予防するのに有効な量で投与することができる。
被験体に投与されるとき、四環スルホンアミド化合物は生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。四環スルホンアミド化合物を含むこの組成物は経口投与することができる。四環スルホンアミド化合物は任意の他の都合の良い経路で、例えば輸液もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚と粘膜(例えば口腔、直腸、および腸の粘膜)との内面を通じた吸収によって投与されることも可能であり、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されることもあり得る。投与は、全身または局所とすることができる。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル中への封入が知られており、投与することができる。
被験体に投与されるとき、四環スルホンアミド化合物は生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。四環スルホンアミド化合物を含むこの組成物は経口投与することができる。四環スルホンアミド化合物は任意の他の都合の良い経路で、例えば輸液もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚と粘膜(例えば口腔、直腸、および腸の粘膜)との内面を通じた吸収によって投与されることも可能であり、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されることもあり得る。投与は、全身または局所とすることができる。様々な送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル中への封入が知られており、投与することができる。
投与の方法は、限定はされないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によって、または局所、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与を含む。いくつかの例では、投与により四環スルホンアミド化合物が血流内に放出されるであろう。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物は経口投与される。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物を局所的に投与することが望ましいこともあり得る。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所的な注入、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所的塗布によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸によって、または移植体によって達成され得、前記移植体はシアラスティック膜などの膜、または繊維を含めた多孔質、非孔質、またはゼラチン質の材料である。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物を局所的に投与することが望ましいこともあり得る。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所的な注入、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所的塗布によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤または浣腸によって、または移植体によって達成され得、前記移植体はシアラスティック膜などの膜、または繊維を含めた多孔質、非孔質、またはゼラチン質の材料である。
ある実施形態では、四環スルホンアミド化合物を中枢神経系または胃腸管の中に、脳室内、髄腔内、および硬膜外注入、および浣腸を含めたいずれかの適切な経路によって導入することが望ましい場合もあり得る。脳室内注入は、例えばオマヤ槽などの貯蔵器に取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
例えばネブライザの吸入器およびエアゾール化剤を伴う製剤の使用によって、またはフルオロカーボンのオール、合成の肺表面活性剤の中での灌流を介して肺内投与が採用され得る。ある実施形態では、四環スルホンアミド化合物は従来の結合剤およびトリグリセリド類などのビヒクルを伴って坐剤として調剤され得る。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、小胞、特にリポソームとして送達され得る(ランガー(Langer)、Science 249:1527〜1533ページ(1990年)およびTreat or preventら、Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317〜327および353〜365ページ(1989年)参照)。
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は制御放出系または持続放出系として送達され得る(例えばグッドソン(Goodson)、Medical Applications of Controlled Release、supra、vol.2、pp.115〜138(1984年)参照)。ランガー(Langer)、Science 249:1527〜1533ページ(1990年)の総説で考察された他の制御または持続放出系を使用することもできる。1実施形態では、ポンプを使用することができる(ランガー(Langer)、Science 249:1527〜1533ページ(1990年);セフトン(Sefton)、CRC Crit.Biomed.Eng.14:201ページ(1987年);ブッフバルド(Buchwald)ら、Surgery 88:507ページ(1980年);およびソーデック(Saudek)ら、N.Engl.J Med.321:574ページ(1989年))。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる(Medical Applications of Controlled Release(ランガー(Langer)およびワイズ(Wise)eds.、1974年);Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(スモーレン(Smolen)およびボール(Ball)eds.、1984年);レンジャー(Ranger)およびペッパス(Peppas)、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61ページ(1983年);レビーら(Levy et al.)、Science 228:190ページ(1935年);デューリングら(During et al.)、Ann.Neural.25:351ページ(1989年);およびホワードら(Howard et al.)、J.Neurosurg.71:105ページ(1989年)参照)。
さらに別の実施形態では、制御または持続放出系は、四環スルホンアミド化合物の標的の近傍、例えば脊柱、脳、皮膚、肺、または胃腸管に配置することができ、したがって全身用量のわずかしか必要としない。
本発明の組成物は、場合によっては被験体への適切な投与のための形態を提供するように薬学的に許容可能な賦形剤の適切な量を含むこともあり得る。
そのような製薬賦形剤は、水、および、石油、動物性、植物性、または合成由来の油を含めた油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などといった液体であってもよい。製薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を使用することもできる。1実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は被験体に投与される際には無菌である。四環スルホンアミド化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロールの溶液は、特に注射可能な溶液に液体賦形剤として使用することもできる。適切な製薬賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。所望であれば、本発明の組成物は少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。
そのような製薬賦形剤は、水、および、石油、動物性、植物性、または合成由来の油を含めた油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などといった液体であってもよい。製薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイダルシリカ、尿素などであり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を使用することもできる。1実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は被験体に投与される際には無菌である。四環スルホンアミド化合物が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロールの溶液は、特に注射可能な溶液に液体賦形剤として使用することもできる。適切な製薬賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。所望であれば、本発明の組成物は少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾール、スプレー、懸濁液、または使用に適した任意の他の形態をとることが可能である。1実施形態では、本発明の組成物はカプセルの形態である(例えば米国特許第5698155号明細書参照)。適切な製薬賦形剤の他の例は、本願明細書に援用するRemington’s Pharmaceutical Science 1447〜1676ページ(アルフォンソ(Alfonso)アール・ジェナロ(R.Gennaro)eds.、19th ed.1995年)に記述されている。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として常法に従って製剤される。経口送達用の組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形であってもよい。経口投与される組成物は、医薬品として快い製剤を提供するために1つまたは複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味料;ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボなどの香料添加剤;着色剤;および保存剤を含むこともあり得る。さらに、錠剤または丸薬の形では、本発明の組成物は胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するためにコーティングされることもあり得る。浸透活性を駆動する四環スルホンアミド化合物を取り巻く選択透過性の膜も経口投与組成物にとって適している。これら後者のプラットホームでは、カプセルを取り巻く環境からの流体は駆動化合物によって吸収され、これが膨潤することで隙間を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットホームは即時放出型の製剤の急上昇するプロファイルとは逆に基本的にゼロ次の送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物はマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含むこともできる。1実施形態では、賦形剤は医薬品グレードである。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は静脈内投与のために製剤化することができる。通常では、静脈内投与のための組成物は無菌で等張の水性緩衝液を含む。必要であれば、この組成物は溶解補助剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、場合によっては、注射の部位の痛みを少なくするためにリグノカインなどの局所麻酔剤を含むことができる。概して、これらの成分は別々に供給されるか、または単位投与形態の中に一緒に混合されるかのいずれかであり、例えば、活性薬剤の量を表示したアンプルまたはサシェなどの密封容器内の乾燥した真空凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。四環スルホンアミド化合物を注入によって投与すべき場合、これらは例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含む輸液ボトルで投薬することができる。四環スルホンアミド化合物が注射によって投与される場合、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルは投与の前にこれらの成分が混合され得るように提供することができる。
四環スルホンアミド化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者によく知られている送達デバイスによって投与することができる。それらの例は、限定はされないが、各々を本願明細書に援用される米国特許第3845770号明細書;第3916899号明細書;第3536809号明細書;第3598123号明細書;第4008719号明細書;第5674533号明細書;第5059595号明細書;第5591767号明細書;第5120548号明細書;第5073543号明細書;第5639476号明細書;第5354556号明細書;および第5733556号明細書に記述されたものを含む。そのような投与形態は、異なる比で所望の放出プロファイルを提供するために、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー・マトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはこれらの組合せを使用して1つまたは複数の活性成分の制御もしくは持続放出を提供するように使用することができる。本願明細書に述べられたものも含めて当業者に知られている適切な制御もしくは持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用のために容易に選択されることが可能である。したがって本発明は、限定はされないが錠剤、カプセル、ジェルキャップ、制御もしくは持続放出に適したカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。
1実施形態では、制御もしくは持続放出組成物は最小限の時間で状態を治療または予防するための最少量の四環スルホンアミド化合物を含む。制御もしくは持続放出組成物の利点は薬物の活性の延長、服用頻度の減少、および被験体のコンプライアンスの向上を含む。更に、制御もしくは持続放出組成物は、作用の開始の時間、または四環スルホンアミド化合物の血中レベルなどの他の特性に好都合に影響を与えることができ、したがって有害な副作用の発生を低減することが可能である。
制御もしくは持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座に生み出す四環スルホンアミド化合物のある量を初期に放出し、治療もしくは予防効果のこのレベルを長期間にわたって維持するために四環スルホンアミド化合物の別の量を徐々にかつ連続的に放出することが可能である。体内での四環スルホンアミド化合物の一定のレベルを維持するために、四環スルホンアミド化合物は代謝されて身体から排泄される四環スルホンアミド化合物の量を置き換えるであろう速度で投与形態から放出されることが可能である。活性成分の制御または持続放出は、限定はされないが、pHの変化、温度の変化、酵素類の濃度もしくは利用可能性、水分の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含めた様々な条件によって刺激され得る。
状態の治療または予防に有効な四環スルホンアミド化合物の量は標準的な臨床技術によって判定することができる。付け加えると、最適の用量範囲の確認を補助するために場合によってはインビボまたはインビトロアッセイを採用することもできる。採用されるべき正確な用量は投与の経路および治療される状態の重篤度によって決定され得、例えば公表されている臨床的研究の観点で、施術者の判断および各々の被験体の状況に従って決定され得る。しかしながら、適切な有効用量は、約4時間ごとに約10マイクログラムから約5グラムの範囲であるが、これらは通常では4時間ごとに約500mg以下である。1実施形態では、有効用量は4時間ごとに約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g、および約5.0gである。限定はされないが約2時間ごと、約6時間ごと、約8時間ごと、約12時間ごと、約24時間ごと、約36時間ごと、約48時間ごと、約72時間ごと、約毎週、約隔週、約3週間ごと、約毎月、および約隔月を含む様々な時間的期間にわたって同等の用量を投与することもできる。本願明細書で述べられる有効用量は投与される合計量を指し、すなわち複数の四環スルホンアミド化合物が投与される場合、有効用量は投与される合計の量に相当する。
組成物は通常の混合法、造粒法、またはコーティング法それぞれに従って調製されることが可能であり、本発明の組成物は、重量または体積で、1実施形態では約0.1%から約99%;他の実施形態では約1%から約70%の四環スルホンアミド化合物を含むことができる。
四環スルホンアミド化合物を使用する投与計画は、被験体のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状;治療される状態の重篤度;投与の経路;被験体の腎臓または肝臓の機能;および採用される特定の四環スルホンアミド化合物を含めた多様な要因に従って選択することができる。当業者は状態を治療または予防するために有用な薬の有効量を容易に決定することが可能である。
四環スルホンアミド化合物は、1回の日用量で投与することができ、または合計の1日の用量を1日に2回、3回、または4回の分割用量で投与することもできる。さらに、四環スルホンアミド化合物は適切な鼻腔用ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内の形態で、または当業者によく知られている経皮用皮膚貼布のそれらの形態を使用して経皮経路を介して投与することもできる。経皮送達系の形で投与するために、投与は投与計画全体を通じて断続的ではなく連続的なものとすることができる。他の例示的な局所用製剤はクリーム、軟膏、ローション、エアゾール・スプレー、およびゲルを含み、四環スルホンアミド化合物の濃度はw/wまたはw/vで約0.1%から約15%の範囲にわたる。
1実施形態では、本発明の組成物は、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤のある量を含み、これらが一緒になって癌を治療または予防するのに有効である。他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の量は、組成物の重量で、組み合わされた併用化学療法薬剤の少なくとも0.01%である。経口投与のために意図されるとき、この量は組成物の重量で約0.1%から約80%まで変動し得る。いくつかの経口組成物は組成物の重量で、約4%から約50%の四環スルホンアミド化合物および他の抗癌剤の組み合わせた量を含むこともできる。本発明の他の組成物は、非経口投与単位が組成物の重量で約0.01%から約2%含むように調製される。
四環スルホンアミド化合物は、ヒトで使用される前に望ましい治療的または予防的活性に関してインビボまたはインビトロで分析することが可能である。安全性および効果を示すために、動物モデル系を使用することが可能である。
それを必要とする被験体の状態を治療または予防するための本発明の方法はさらに、四環スルホンアミド化合物を投与される被験体に他の予防的または治療薬を投与する工程を含むこともあり得る。1実施形態では、他の予防的または治療薬は有効な量で投与される。他の予防的または治療薬は、限定はされないが、抗炎症薬剤、抗腎不全薬剤、抗糖尿病薬剤、抗心血管疾患薬剤、制吐剤、造血コロニー刺激因子、抗不安薬、および鎮痛薬を含む。
1実施形態では、他の予防的または治療薬は、四環スルホンアミド化合物の任意の起こり得る副作用を低減するのに有用な薬剤である。そのような起こり得る副作用は、限定はされないが、悪心、嘔吐、頭痛、低白血球数、低赤血球数、低血小板数、頭痛、発熱、倦怠感、筋肉痛、全身痛、骨痛、注射部分の痛み、下痢、神経障害、痒み、口の糜爛、脱毛、不安または憂鬱を含む。
1実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗炎症薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、もしくは72時間以内に投与することができる。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗腎不全薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、もしくは72時間以内に投与することができる。
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗糖尿病薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、もしくは72時間以内に投与することができる。
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗心血管疾患薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、もしくは72時間以内に投与することができる。
さらなる実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、制吐薬剤の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、もしくは72時間以内に投与することができる。
他の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、造血コロニー刺激因子の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、72時間、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間以内に投与することができる。
さらなる実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、72時間、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間以内に投与することができる。
さらに別の実施形態では、四環スルホンアミド化合物は、抗不安薬の投与前、投与時、または投与後に投与し、または互いに同じ日、または1時間、2時間、12時間、24時間、48時間、もしくは72時間以内に投与することができる。
他の予防的または治療薬の有効量は当業者によく知られている。しかしながら、他の予防的または治療薬の最適有効量範囲を判定することは、十分当業者の範囲内にある。他の予防的または治療薬が被験体に投与される場合の本発明の1実施形態では、四環スルホンアミド化合物の有効量は他の予防的または治療薬が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合、理論に縛られることなく、四環スルホンアミド化合物および他の予防的または治療薬は状態を治療または予防するために相乗的に作用すると考えられる。
本発明の方法で有用な抗炎症薬剤は、限定はされないが、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド;アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、およびニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)を含む。
本発明の方法で有用な抗腎不全薬剤は、限定はされないが、カプトプリル、エナラプリラト、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、およびラミプリルなどのACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤;マンニトール、グリセリン、フロセミド、トレセミド、トリパミド、クロロチアジド、メチクロチアジド、インダパミド、アミロリド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬;ならびにクロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、およびベザフィブラートなどのフィブリン酸薬剤を含む。
本発明の方法で有用な抗糖尿病薬剤は、限定はされないが、グルカゴン;ソマトスタチン;ジアゾキシド;トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリドなどのスルホニルウレア;レパグリニド、およびナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬;メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン類;アカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。
本発明の方法で有用な抗心血管疾患薬剤は、限定はされないが、カルニチン;チアミン;アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジンなどのムスカリン受容体拮抗薬を含む。
本発明の方法で有用な制吐剤は、限定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペムジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物を含む。
本発明の方法で有用な造血コロニー刺激因子は、限定はされないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム、およびエポエチンαを含む。
本発明の方法で有用なオピオイド鎮痛薬は、限定はされないがモルヒネ、ヘロイン、ハイドロモルヒネ、ハイドロコドン、オキシモルヒネ、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン、およびプロポキシフェンを含む。
本発明の方法で有用なオピオイド鎮痛薬は、限定はされないがモルヒネ、ヘロイン、ハイドロモルヒネ、ハイドロコドン、オキシモルヒネ、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン、およびプロポキシフェンを含む。
本発明の方法で有用な非オピオイド鎮痛薬は、限定はされないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナック、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、およびスリンダクを含む。
本発明の方法で有用な抗不安薬は、限定はされないが、ブスピロン、およびベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムを含む。
4.7 キット
本発明は、被験体への四環スルホンアミド化合物の投与を簡易化することが可能なキットを包含する。
本発明の通常のキットは、四環スルホンアミド化合物の単位投与形態を含む。1実施形態では、単位投与形態は、有効量の四環スルホンアミド化合物および生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む無菌であることが可能な容器である。このキットはさらに、状態を治療または予防するための四環スルホンアミド化合物の使用法を指示するラベルまたは印刷された使用説明書を含む。このキットはまた、他の予防的または治療薬の単位投与形態、例えば有効量の他の予防的または治療薬を入れた容器をさらに含むこともあり得る。1実施形態では、このキットは有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の予防的または治療薬を含んだ容器を含む。他の予防的または治療薬の例は、限定はされないが上記でリストアップされたものを含む。
本発明は、被験体への四環スルホンアミド化合物の投与を簡易化することが可能なキットを包含する。
本発明の通常のキットは、四環スルホンアミド化合物の単位投与形態を含む。1実施形態では、単位投与形態は、有効量の四環スルホンアミド化合物および生理学的に受容可能な担体またはビヒクルを含む無菌であることが可能な容器である。このキットはさらに、状態を治療または予防するための四環スルホンアミド化合物の使用法を指示するラベルまたは印刷された使用説明書を含む。このキットはまた、他の予防的または治療薬の単位投与形態、例えば有効量の他の予防的または治療薬を入れた容器をさらに含むこともあり得る。1実施形態では、このキットは有効量の四環スルホンアミド化合物および有効量の他の予防的または治療薬を含んだ容器を含む。他の予防的または治療薬の例は、限定はされないが上記でリストアップされたものを含む。
本発明のキットはさらに、単位投与形態を投与するために有用な装置を含む。そのような装置の例は、限定はされないが注射器、点滴バッグ、貼布、吸入器、および浣腸剤バッグを含む。
本発明が以下の実施例でさらに説明されるが、これらは特許請求項に述べられる本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は例示的な四環スルホンアミド化合物の合成を例示しており、状態を治療または予防するための四環スルホンアミド化合物の有用性を実証することが可能である。
5. 実施例
一般的方法
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルはバリアン(Varian)社の300MHz分光光度計を使用して得、化学シフト値(δ)は100万分の1(ppm)でレポートされる。TLCはシリカゲル60F−254で予備コーティングされたTLCプレートを使用して実施され、準備段階のTLCは予備コーティングされたWhatman60A TLCプレートを使用して実施される。すべての中間産物および最終化合物は1H NMRおよびMSのデータに基づいて特性決定する。
一般的方法
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルはバリアン(Varian)社の300MHz分光光度計を使用して得、化学シフト値(δ)は100万分の1(ppm)でレポートされる。TLCはシリカゲル60F−254で予備コーティングされたTLCプレートを使用して実施され、準備段階のTLCは予備コーティングされたWhatman60A TLCプレートを使用して実施される。すべての中間産物および最終化合物は1H NMRおよびMSのデータに基づいて特性決定する。
化合物6cの調製
工程B:5,6−ジヒドロ−5−オキソ−9−アミノ−インデノ[1,2−c]イソキノリンの調製
工程C:3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸(5−オキソ−5,11−ジヒドロ−6H−インデノ[1,2−c]イソキノリン−9−イル)−アミドの調製
5,6−ジヒドロ−5−オキソ−9−アミノ−インデノ[1,2−c]イソキノリン(250mg)をDMF(10ml)で希釈し、得られた懸濁液にトリエチルアミン(3当量)を添加し、引き続いて3−クロロプロパンスルホニルクロリド(2当量)を添加した。得られた反応混合物を約1時間、室温で攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(10mL)で希釈して固体が析出した溶液を得た。この溶液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル(10mL)、水(10mL)、およびメタノール(10mL)を順々に使用して洗浄して3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸(5−オキソ−5,11−ジヒドロ−6H−インデノ[1,2−c]イソキノリン−9−イル)−アミドを得、さらなる精製をしないでこれを使用した。収量=228mg。1H−NMR(DMSO−D6):2.36〜2.41(m,2H)、3.51(t,J=7.5Hz,2H)、3.78(t,J=6.3Hz,2H)、3.88(s,2H)、7.18(d,J=6.6Hz,1H)、7.39〜7.47(m,2H)、7.66〜7.74(m,2H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、8.20(d,J=8.1Hz,1H)、12.26(s,1H)。
5,6−ジヒドロ−5−オキソ−9−アミノ−インデノ[1,2−c]イソキノリン(250mg)をDMF(10ml)で希釈し、得られた懸濁液にトリエチルアミン(3当量)を添加し、引き続いて3−クロロプロパンスルホニルクロリド(2当量)を添加した。得られた反応混合物を約1時間、室温で攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(10mL)で希釈して固体が析出した溶液を得た。この溶液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル(10mL)、水(10mL)、およびメタノール(10mL)を順々に使用して洗浄して3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸(5−オキソ−5,11−ジヒドロ−6H−インデノ[1,2−c]イソキノリン−9−イル)−アミドを得、さらなる精製をしないでこれを使用した。収量=228mg。1H−NMR(DMSO−D6):2.36〜2.41(m,2H)、3.51(t,J=7.5Hz,2H)、3.78(t,J=6.3Hz,2H)、3.88(s,2H)、7.18(d,J=6.6Hz,1H)、7.39〜7.47(m,2H)、7.66〜7.74(m,2H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、8.20(d,J=8.1Hz,1H)、12.26(s,1H)。
工程D:化合物6cの調製
3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸(5−オキソ−5,11−ジヒドロ−6H−インデノ[1,2−c]イソキノリン−9−イル)アミド(220mg、工程Cの方法を使用して調製された)をDMF(15ml)で希釈し、得られた懸濁液にトリエチルアミン(1当量)を添加し、引き続いてモルホリン(2ml)を添加した。この反応混合物を加熱して還流し、約5日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をメタノール(10mL)で希釈して固体が析出した溶液を得た。この溶液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル(10mL)、水(10mL)、およびメタノール(10mL)を順々に使用して洗浄して化合物6c(135mg)を得た。MS:m/z340(M+1)。
3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸(5−オキソ−5,11−ジヒドロ−6H−インデノ[1,2−c]イソキノリン−9−イル)アミド(220mg、工程Cの方法を使用して調製された)をDMF(15ml)で希釈し、得られた懸濁液にトリエチルアミン(1当量)を添加し、引き続いてモルホリン(2ml)を添加した。この反応混合物を加熱して還流し、約5日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をメタノール(10mL)で希釈して固体が析出した溶液を得た。この溶液を濾過し、回収した固体を酢酸エチル(10mL)、水(10mL)、およびメタノール(10mL)を順々に使用して洗浄して化合物6c(135mg)を得た。MS:m/z340(M+1)。
例示的な四環スルホンアミド化合物の、インビトロPARS活性に対する影響
PARSを阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩によって誘発される細胞毒性を阻止するための例示的な四環スルホンアミド化合物の能力はビラグ(Virag)ら(:r.J.Pharmacol.1999年、126(3):769〜77ページ;およびImmunology 1998年、94(3):345〜55ページに述べられた方法を使用して実証することが可能である。
PARSを阻害し、ペルオキシ亜硝酸塩によって誘発される細胞毒性を阻止するための例示的な四環スルホンアミド化合物の能力はビラグ(Virag)ら(:r.J.Pharmacol.1999年、126(3):769〜77ページ;およびImmunology 1998年、94(3):345〜55ページに述べられた方法を使用して実証することが可能である。
引き続いて、選択された四環スルホンアミド化合物について精製PARS酵素に対する阻害の有効性を判定することができ、この有効性を原型的な標準PARS阻害剤である3−アミノベンズアミドの有効性と比較する。分析は市販のPARS阻害アッセイキット(例えばトレビゲン(Trevigen)社、米国メリーランド州、ゲイサーズバーグ(Gaithersburg)から入手)に伴って提供される使用説明書に従って96ウェルのELISAプレートで実施される。
四環スルホンアミド化合物の、細胞死のインビトロモデルにおける影響
インビトロの酸化剤刺激胸腺細胞アッセイ(ビラグ(Virag)ら、Immunology 94(3):345〜55ページ、1998年に詳しく述べられている)を使用して、例示的な四環スルホンアミド化合物を、細胞の生存力の酸化剤誘発型抑制を阻止する能力について試験することが可能であり、それ自体でこの分析は虚血器官における再灌流に関連する細胞死のインビトロのモデルを表わす。
インビトロの酸化剤刺激胸腺細胞アッセイ(ビラグ(Virag)ら、Immunology 94(3):345〜55ページ、1998年に詳しく述べられている)を使用して、例示的な四環スルホンアミド化合物を、細胞の生存力の酸化剤誘発型抑制を阻止する能力について試験することが可能であり、それ自体でこの分析は虚血器官における再灌流に関連する細胞死のインビトロのモデルを表わす。
四環スルホンアミド化合物の炎症性疾患のインビボモデルに対する影響
炎症性疾患における化合物の有効性を実証するために、動物における再灌流傷害および炎症性疾患、例えば敗血症性ショックおよび全身性炎症反応症候群などを引き起こすことに関与していると報告されている、(パリロ(Parrillo)、N.Engl.J.Med.、328:1471〜1478ページ(1993年)およびランピング(Lamping)、J.Clin.Invest.101:2065〜2071ページ(1998年)参照)細菌性のリポ多糖類(LPS)によって誘発される全身性炎症モデルを使用して、例示的な四環スルホンアミド化合物による影響を判定することができる。
炎症性疾患における化合物の有効性を実証するために、動物における再灌流傷害および炎症性疾患、例えば敗血症性ショックおよび全身性炎症反応症候群などを引き起こすことに関与していると報告されている、(パリロ(Parrillo)、N.Engl.J.Med.、328:1471〜1478ページ(1993年)およびランピング(Lamping)、J.Clin.Invest.101:2065〜2071ページ(1998年)参照)細菌性のリポ多糖類(LPS)によって誘発される全身性炎症モデルを使用して、例示的な四環スルホンアミド化合物による影響を判定することができる。
四環スルホンアミド化合物の、再灌流傷害のインビボモデルに対する影響の判定
虚血性および再灌流された腸のマウス・モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物の有効性はリオード(Liaudet)ら、Shock 2000年、14(2):134〜41ページに述べられた方法に従って判定することができる。
虚血性および再灌流された腸のマウス・モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物の有効性はリオード(Liaudet)ら、Shock 2000年、14(2):134〜41ページに述べられた方法に従って判定することができる。
別のセットの実験では、中大脳動脈閉塞/再灌流のラット・モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物による影響はアブデルカリム(Abdelkarim)ら、Int J Mol Med.2001年、7(3):255〜60ページに述べられるように分析することができる。
四環スルホンアミド化合物の、糖尿病のインビボモデルにおける影響
PARS阻害剤およびPARS欠乏は糖尿病の進行および糖尿病性合併症の発生率を減少させることが知られている。糖尿病モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物の有効性を実証するために、糖尿病の、単一の高用量ストレプトゾトシンのモデルを、マブレイ(Mabley)ら、Br J Pharmacol.2001年、133(6):909〜9ページ;およびソリアーノ(Soriano)ら、Nat Med.2001年、7(1):108〜13ページに記載の通り実施して使用することができる。簡潔に述べると、ビヒクル(対照)、または例示的な四環スルホンアミド化合物で腹腔内処理(3mg/kg)されたマウスに160mg/kgのストレプトゾトシンを注射し、3日後、血糖測定器を使用して血糖値を求める。
PARS阻害剤およびPARS欠乏は糖尿病の進行および糖尿病性合併症の発生率を減少させることが知られている。糖尿病モデルにおける例示的な四環スルホンアミド化合物の有効性を実証するために、糖尿病の、単一の高用量ストレプトゾトシンのモデルを、マブレイ(Mabley)ら、Br J Pharmacol.2001年、133(6):909〜9ページ;およびソリアーノ(Soriano)ら、Nat Med.2001年、7(1):108〜13ページに記載の通り実施して使用することができる。簡潔に述べると、ビヒクル(対照)、または例示的な四環スルホンアミド化合物で腹腔内処理(3mg/kg)されたマウスに160mg/kgのストレプトゾトシンを注射し、3日後、血糖測定器を使用して血糖値を求める。
本発明は、本発明の少数の態様の具体例として意図される実施例に開示された特定の実施形態による範囲に限定されず、機能的に同等であるいずれの実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、本願明細書に示されて説明されたものに加えて本発明の様々な改変形態が当業者に明らかになるであろうがこれらは添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
多数の参考文献が引用されてきたが、これらの全開示を本願明細書に援用する。
Claims (46)
- 式
式中、
R1、R2、R3およびR4基のうちの1つは−NHSO2(CH2)n−N(R5)(R6)であり、残りの基は同時に−Hであり、
R5およびR6は独立して−H、−C1〜C6アルキル、−フェニル、または−ベンジルであり、ここで該−C1〜C6アルキル、−フェニル、またはベンジルは非置換であるかまたは−ハロ、−OHまたは−N(Z3)(Z4)のうちの1つまたは複数で置換されており、ここでZ3およびZ4は独立して−Hまたは−C1〜C5アルキルであり、該−C1〜C5アルキルは非置換であるかまたは−ハロ、−ヒドロキシまたは−NH2のうちの1つまたは複数で置換されており;またはN、Z3およびZ4は一緒になって、3から7員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−C1〜C5アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたC1〜C5アルキル、ヒドロキシ、−O−C1〜C5アルキル、−N(Ra)2、−COOH、−C(O)O−(C1〜C5アルキル)、−OC(O)−(C1〜C5アルキル)、−C(O)NH2、または−NO2のうちの1つから3つで置換されており、ここでRaは出現するごとに独立して−H、−ベンジル、または−C1〜C10アルキルであり;またはN、R5およびR6は一緒になって、3から7員の窒素含有単環式複素環を形成しており、該複素環は非置換であるかまたは−C1〜C5アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ置換されたC1〜C5アルキル、−ハロ、−ハロ置換されたC1〜C5アルキル、ハロ置換されたフェニル、ヒドロキシ、−O−C1〜C5アルキル、−(O−C1〜C5アルキル)置換されたフェニル、シアノ置換されたフェニル、−N(Ra)2、−(C1〜C5アルキレン)−N(Ra)2、−COOH、−(C1〜C5アルキレン)−COOH、−(C1〜C5アルキレン)−C(O)O−C1〜C5アルキル、−(C1〜C5アルキレン)−C(O)NH−C1〜C5アルキル、−C(O)O−(C1〜C5アルキル)、−OC(O)−(C1〜C5アルキル)、−C(O)NH2、または−NO2のうちの1つから3つで置換されており、ここでRaは出現するごとに独立して−H、ベンジル、または−C1〜C10アルキルであり、かつ
nが1から5の範囲の整数である
化合物、または薬学的に許容可能なその塩。 - R1が−NHSO2−(CH2)n−N(R5)(R6)である、請求項1に記載の化合物。
- R2が−NHSO2−(CH2)n−N(R5)(R6)である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−NHSO2−(CH2)n−N(R5)(R6)である、請求項1に記載の化合物。
- R4が−NHSO2−(CH2)n−N(R5)(R6)である、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6が各々C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6が各々メチルである、請求項6に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが2である、請求項1に記載の化合物。
- nが3である、請求項1に記載の化合物。
- R5、R6、およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって、モルホリノ基を形成している、請求項1に記載の化合物。
- 生理学的に受容可能なビヒクル、および請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量からなる組成物。
- 癌を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記癌が肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、または頭部および頸部の癌である、請求項17に記載の方法。
- 前記癌が脳腫瘍またはメラノーマである、請求項18に記載の方法。
- 前記脳腫瘍が転移性脳腫瘍または神経膠種である、請求項19に記載の方法。
- 前記神経膠種が毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形性膠芽腫である、請求項20に記載の方法。
- 有効量の他の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 他の抗癌剤がテモゾロマイド、プロカルバジン、ダカルバジン、インターロイキン−2、イリノテカン、またはこれらの組合せである、請求項22に記載の方法。
- 腎不全を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記腎不全が慢性腎不全または急性腎不全である、請求項24に記載の方法。
- 再灌流傷害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記再灌流傷害が卒中または心筋梗塞である、請求項26に記載の方法。
- 炎症性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記炎症性疾患が関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性ショック、グラム陰性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショックまたは化学療法性ショックである、請求項28に記載の方法。
- 糖尿病を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記糖尿病がI型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項30に記載の方法。
- 虚血性状態を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記虚血性状態が心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患、または脳虚血である、請求項32に記載の方法。
- 臓器移植に起因する再酸素化障害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- パーキンソン病を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 血管疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記血管疾患が末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病および現象、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、動静脈フィステル、リンパ水腫、または脂肪性浮腫である、請求項36に記載の方法。
- 糖尿病性合併症を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 心血管疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与する工程からなる方法。
- 前記心血管疾患が慢性心不全、心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、または発作性心房頻拍症である、請求項39に記載の方法。
- 有効量のテモゾロマイドと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
- 有効量のプロカルバジンと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
- 有効量のダカルバジンと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
- 有効量のイリノテカンと、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
- 有効量のインターロイキン−2と、生理学的に受容可能な担体またはビヒクルと、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量と、からなる組成物。
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2006
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