CN101316592A - 茚并异喹啉酮类似物及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及茚并异喹啉酮类似物，包括有效量的茚并异喹啉酮类似物的组合物，以及治疗或预防炎性疾病，再灌注损伤，糖尿病，糖尿病并发症，由器官移植导致的复氧损伤，局部缺血病症，神经退行性疾病，肾衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌症，早产儿并发症，心肌病，视网膜病，肾病，神经病，勃起功能障碍或尿失禁的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施予有效量的茚并异喹啉酮类似物。

Description

茚并异喹啉酮类似物及其用法
1.相关申请案的引用
本申请要求于2005年8月24日提交的美国临时专利申请No.60/710,769的优先权，其以全文引入本文作为参考。
2.发明领域
本发明涉及茚并异喹啉酮类似物，包括有效量的茚并异喹啉酮类似物的组合物，以及治疗或预防炎性疾病，再灌注损伤，糖尿病，糖尿病并发症，由器官移植导致的复氧损伤，局部缺血病症，神经退行性疾病，肾衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌症，早产儿并发症，心肌病，视网膜病，肾病，神经病，勃起功能障碍或尿失禁的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施予有效量的茚并异喹啉酮类似物。
3.发明背景
勃起功能障碍(“ED”)是重要的男性健康问题。尽管难以估计其患病率，但全世界估计约有1.5-3千万的人口患有此病。
勃起功能障碍的病因可以是多方面的，其可以包括神经的机械性创伤(如，在前列腺切除术期间)，或者其可以归因于糖尿病，心血管疾病，辐射诱导，某些药物或高龄。
在医疗机构和整个社会中，尿失禁的发病涉及到所有年龄层和身体健康水平的人们。尿失禁患者易于同时患有尿路感染，压疮，会阴部皮疹和尿脓毒症。在社会心理上，尿失禁伴随着窘迫，社会耻辱感(social stigmatization)，抑郁和住养老院的风险(Herzo et al.，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.9：74(1989))。
炎性疾病，如关节炎，结肠炎和自身免疫性糖尿病通常表现为与再灌注损伤相关病症，例如，中风和心脏病发作不同的病症，临床上表现为不同实体。然而，这两种病症之间具有共同的基础机制。具体地说，炎性疾病和再灌注损伤可以诱导促炎细胞因子和趋化因子合成，从而导致细胞毒性自由基，如氧化亚氮和超氧化物的产生。NO和超氧化物反应，形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)(Szabóet al.，Shock 6：79-88，1996)。
在炎性疾病和再灌注损伤中观察到的由ONOO-诱导的细胞坏死与核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化有关。PARP的活化被认为是在炎性疾病和再灌注损伤中观察到的细胞介导死亡的重要步骤(Szabóet al.，Trends Pharmacol.Sci.19：287-98，1998)。
本领域中已描述过许多PARP抑制剂。参见，例如，Banasik et al.，J.Biol.Chem.，267：1569-75，1992和Banasik et al.，Mol.Cell.Biochem.，138：185-97，1994；WO 00/39104；WO 00/39070；WO 99/59975；WO99/59973；WO 99/11649；WO 99/11645；WO 99/11644；WO 99/11628；WO 99/11623；WO 99/11311；WO 00/42040；Zhang et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278：590-98，2000；White et al.，J.Med.Chem.，43：4084-4097，2000；Griffin et al.，J.Med.Chem.，41：5247-5256，1998；Shinkwin et al.，Bioorg.Med.Chem.，7：297-308，1999和Soriano et at.，Nature Medicine，7：108-113，2001。与PARP抑制剂给药相关的不良反应在Milan et al.，Science，223：589-591，1984中已有讨论。
先前本领域中已讨论过茚并异喹啉酮化合物。例如，Cushman et al.，J.Med.Chem.，43：3688-3698，2300和Cushman et al.，J.Med.Chem.42：446-57，1999报道了细胞毒性非喜树碱拓扑异构酶I抑制剂；茚并[1，2-c]异喹啉作为抗肿瘤剂在Cushman et al.，WO 00/21537中有报道；作为肿瘤抑制剂在Hrbata et al.，WO 93/05023中有报道。
茚并异喹啉酮化合物的合成已有报道。例如，参见Wawzonek et al.，Org.Prep.Proc.Int.，14：163-8，1982；Wawzonek et al.，Can.J.Chem.，59：2833，1981；Andoi et al.，Bull.Chem.Soc.Japan，47：1014-17，1974；Dusemund et al.，Arch.Pharm(Weinheim，Ger.)，3 17：381-2，1984和Lalet al.，Indian J.Chem.，Sect.B，38B：33-39，1999。
然而，本领域仍然存在着对可用于治疗或预防炎性疾病，再灌注损伤，糖尿病，糖尿病并发症，由器官移植导致的复氧损伤，局部缺血病症，神经退行性疾病，肾衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌症，早产儿并发症，心肌病，视网膜病，肾病，神经病，勃起功能障碍或尿失禁的化合物的需求。
本申请的章节3中任何文献的引用并不意味着承认该文献为现有技术。
发明概述
一方面，本发明提供了式(I)的化合物
Figure A20068003861900291
及其药学上可接受的盐，
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
另一方面，本发明提供了式(IIa)的化合物
Figure A20068003861900311
及其药学上可接受的盐，
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或者被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或者被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
另一方面，本发明提供了式(IIb)的化合物
Figure A20068003861900331
及其药学上可接受的盐，
其中
R1是-(CH2)n-OR3；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；并且
n是1-3的整数。
另一方面，本发明提供了式(III)的化合物
Figure A20068003861900332
及其药学上可接受的盐，
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
本发明提供了包括有效量的式(I)，(IIa)，(IIb)，(III)的化合物或其药学上可接受的盐及生理学上可接受的载体或介质的组合物。
本发明进一步提供了治疗或预防炎性疾病，再灌注损伤，糖尿病，糖尿病并发症，由器官移植导致的复氧损伤，局部缺血病症，神经退行性疾病，肾衰竭，血管疾病，心血管疾病，癌症，早产儿并发症，心肌病，视网膜病，肾病，神经病，勃起功能障碍或尿失禁(各自为“病症(Condition)”)的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的式(I)，(IIa)，(IIb)，(III)的茚并异喹啉酮类似物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了治疗或预防勃起功能障碍或尿失禁的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的式(IIc)的化合物
Figure A20068003861900351
或其药学上可接受的盐，
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
式(I)，式(IIa)，式(IIb)，式(IIc)，式(III)的化合物或其药学上可接受的盐(“茚并异喹啉酮类似物”)可用于治疗或预防病症(Condition)。
包括有效量的茚并异喹啉酮类似物和生理学上可接受的载体或介质的组合物可用于治疗或预防病症(Condition)。
本发明的详情在下文所附说明书中阐述。
本说明书中引用的所有专利和出版物都以其全文引入本文作为参考。
5.发明详述
5.1定义和缩写
以下定义用于茚并异喹啉酮类似物：
本文所用术语“-C1-C5烷基”是指具有1-5个碳原子的直链或支链无环烃，其中烃的一个氢原子已被单键置换。代表性的直链-C1-C5烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基和-正戊基。代表性的支链-C1-C5烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，-新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基和1，2-二甲基丙基。在一个实施方案中，-C1-C5烷基被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代。除非另有说明，-C1-C5烷基未被取代。
本文所用术语“-苯基取代的C1-C5烷基”是指其中烃的一个氢原子已被苯基置换的“-C1-C5烷基”。
本文所用术语“-C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链无环烃，其中烃的一个氢原子已被单键置换。代表性的直链-C1-C6烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基和-正己基。代表性的支链-C1-C6烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，-新戊基，-1-甲基丁基，-异己基，-新己基，-2-甲基丁基，-3-甲基丁基，-1，1-二甲基丙基和-1，2-二甲基丙基。在一个实施方案中，-C1-C6烷基被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有说明，-C1-C6烷基未被取代。
本文所用术语“-C1-C9烷基”是指具有1-9个碳原子的直链或支链无环烃，其中烃的一个氢原子已被单键置换。代表性的-C1-C9烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，-壬基，异丙基，异丁基，仲丁基和叔丁基，异戊基，新戊基，异己基，异庚基，异辛基和异壬基。
本文所用术语“-C1-C10烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链无环烃，其中烃的一个氢原子已被单键置换。代表性的-C1-C10烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，-壬基，癸基，异丙基，异丁基，仲丁基和叔丁基，异戊基，新戊基，异己基，异庚基，异辛基，异壬基和异癸基。
本文所用术语“-C3-C8单环环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和环烃。代表性的-C3-C8单环环烷基包括-环丙基，-环丁基，-环戊基，-环己基，-环庚基和-环辛基。在一个实施方案中，-C3-C8单环环烷基被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环取代。在另一个实施方案中，-C3-C8单环环烷基被一个或多个以下基团：-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基或-NH2取代。除非另有说明，-C3-C8单环环烷基未被取代。
“3-7元单环氮杂环”是指3-7元芳香族或非芳香族单环环烷基，其中环烷基的一个环碳原子已被氮原子置换，剩下的环烷基的0-4个环碳原子独立地被N，O或S原子置换。3-7元单环氮杂环可以通过氮，硫或碳原子连接。3-7元单环氮杂环的代表性例子包括但不限于哌啶基，哌嗪基，吡咯基，哌啶酮基，噁嗪基，噻嗪基，二嗪基，三嗪基，四嗪基，咪唑基，四唑基，吡咯烷基，异噁唑基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，吗啉基，呋喃基(furuzanyl)，吡咯啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑烷基和硫吗啉基(thiomorpholinyl)。
在一个实施方案中，3-7元单环氮杂环为完全饱和或部分饱和的。
在另一个实施方案中，3-7元单环氮杂环被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有说明，3-7元单环氮杂环未被取代。
“7-10元二环氮杂环”是指含有至少一个环氮原子的7-10元二环系统。7-10元二环氮杂环可以通过氮，硫或碳原子连接。代表性的7-10元二环氮杂环包括-喹啉基(-quinolinyl)，-异喹啉基(-isoquinolinyl)，-色酮基(-chromonyl)，-吲哚基，-异吲哚基，-二氢吲哚基，中氮茚基，-吲唑基，-嘌呤基，-4H-喹嗪基，-异喹啉基(-isoquinolyl)，-喹啉基(-quinolyl)，-phthalazinyl，-1，5-二氮杂萘基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，二氢喹啉基(dihydroquinolyl)，二氢异喹啉基(dihydroisoquinolyl)，噌啉基(cinnolyl)，酞嗪基(phthalazyl)，喹唑啉基，喹喔啉基和蝶啶基。
在一个实施方案中，7-10元二环氮杂环是饱和或部分饱和的。
“3-7元单环杂环”是指其中1-4个环碳原子已独立地被N，O或S原子置换的3-7元芳香族或非芳香族单环环烷基。3-7元单环杂环可以通过氮，硫或碳原子连接。3-7元单环杂环的代表性例子包括但不限于上文所述3-7元单环氮杂环，四氢呋喃基，二氢呋喃基，吡喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，噻喃基，二氢噻喃基，四氢噻喃基，二噁烷基，二噻烷基，三噻烷基，二氧戊环基，呋喃基和苯硫基。在一个实施方案中，3-7元单环杂环是3-7元单环氮杂环。在另一个实施方案中，3-7元单环杂环是饱和或部分饱和的。
“C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环”是指上文所定义的“3-7元单环杂环”，其中杂环的一个或多个氢原子已被上文所定义的C1-C6烷基置换。
“卤素”是-F，-Cl，-Br或-I。
“卤素取代的C1-C5烷基”是指上文所定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子已被-F，-Cl，-Br或-I置换。卤素取代的C1-C5烷基的代表性例子包括但不限于-CH2F，-CCl3，-CF3，-CH2Cl，-CH2CH2Br，-CH2CH2I，-CH2CH2CH2F，-CH2CH2CH2Cl，-CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH(Br)CH3，-CH2CH(Cl)CH2CH3，-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“卤素取代的苯基”是指其中苯基的一个或多个氢原子已被-F，Cl，-Br或-I置换的苯基。
“氰基取代的苯基”是指其中苯基的一个或多个氢原子已被-CN置换的苯基。
“C1-C6亚烷基苯基”是指上文所定义的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的一个氢原子已被苯基置换。
“羟基取代的C1-C5烷基”是指上文所定义的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的一个或多个氢原子已被-OH置换。羟基取代的C1-C5烷基的代表性例子包括但不限于-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH2CH(OH)CH2CH3，-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2OH)。
“C-末端α氨基酸残基”是指L-型，D-型或外消旋的天然或非天然α氨基酸，扣除α氨基酸的羧基中的羟基。C-末端α氨基酸残基的代表性例子包括但不限于CH3-CH(NH2)-C(O)-，HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(O)-，H2N-C(O)-CH2-CH(NH2)-C(O)-，HOOC-CH2-CH(NH2)-C(O)-，HS-CH2-CH(NH2)-C(O)-，H2N-C(O)-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-，HOOC-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-，H2N-CH2-C(O)-，CH3-CH2-CH(CH3)-CH(NH2)-C(O)-，(CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)-C(O)-，H2N-(CH2)4-CH(NH2)-C(O)-，CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-，HO-CH2-CH(NH2)-C(O)-，CH3-CH(OH)-CH(NH2)-C(O)-，(CH3)2-CH-CH(NH2)-C(O)-，
Figure A20068003861900421
在一个实施方案中，C-末端α氨基酸是天然氨基酸。
在另一个实施方案中，C-末端α氨基酸是非天然氨基酸。
在一个实施方案中，C-末端α氨基酸是L-氨基酸。
“N-末端α氨基酸残基”是指L-型，D-型或外消旋的天然或非天然α氨基酸扣除α氨基酸的N-末端氨基。N-末端α氨基酸残基的代表性例子包括但不限于-CH2-COOH，-CH(CH3)COOH，-CH(CH(CH3)2)COOH，-CH(CH2CH(CH3)2)COOH，-CH(CH(CH3)(CH2CH3))COOH，-CH((CH2)4-NH2)COOH，-CH((CH2)3NH(C＝NH2)-NH2)COOH，-CH(CH2-OH)COOH，-CH(CH((CH3)(OH)))COOH，-CH(CH2-COOH)COOH，-CH((CH2)2COOH)COOH，-CH((CH2)(CONH2))COOH，-CH((CH2)2(CONH2))COOH，-CH(CH2-SH)COOH，-CH((CH2)2-S-CH3)COOH，
Figure A20068003861900431
在一个实施方案中，N-末端α氨基酸残基被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有说明，N-末端α氨基酸残基未被取代。
“N-末端α氨基羟甲基残基”是指其中其C-末端羧基，侧链羧基或两者已被羟甲基置换的“N-末端α氨基酸残基”。在一个实施方案中，N-末端α氨基羟甲基残基被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代。在另一个实施方案中，羟甲基残基中的羟基被-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基取代。除非另有说明，N-末端α氨基羟甲基残基未被取代。
“N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯”是指其中氨基酸的C-末端羧基，侧链羧基或两者的氢原子已被-C1-C6烷基置换的“N-末端α氨基酸残基”。在一个实施方案中，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯是N-末端α氨基酸残基的甲酯，乙酯，正丙酯或异丙酯。在另一个实施方案中，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代。除非另有说明，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯未被取代。
在一个实施方案中，N-末端α氨基酸是天然氨基酸。
在另一个实施方案中，N-末端α氨基酸是非天然氨基酸。
在一个实施方案中，N-末端α氨基酸是L-氨基酸。
“β-D-葡糖醛酸基”是指具有下式的基团：
“受试者”是哺乳动物，例如，人，小鼠，大鼠，豚鼠，狗，猫，马，牛，猪或非人灵长类，如猴，猩猩，狒狒或恒河猴。在一个实施方案中，受试者是人。
本文所用短语“药学上可接受的盐”是酸与茚并异喹啉酮类似物的碱性氮原子的盐。例证性的盐包括但不限于硫酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐(gentisinate)，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖二酸盐(glucaronate)，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，樟脑磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”也指具有酸性官能团，如羧酸官能团的茚并异喹啉酮类似物与碱的盐。适宜的碱包括但不限于碱金属，如钠，钾和锂的氢氧化物；碱土金属，如钙和镁的氢氧化物；其它金属，如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未取代或羟基取代的单，二或三烷基胺，二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单，二或三-(2-OH-低级烷基)胺，如单，二或三-(2-羟基乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，如精氨酸，赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”还包括本发明的化合物的水合物。
在一个实施方案中，药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
在另一个实施方案中，the药学上可接受的盐是樟脑磺酸盐。
“有效量”用于茚并异喹啉酮类似物时是指能有效治疗或预防病症(Condition)的量。
 “有效量”用于其它抗癌剂时是指单独或与茚并异喹啉酮类似物组合时能有效治疗或预防癌症的量。“与......组合”包括在同一组合物中给药和通过独立的组合物给药。在后一种情况下，其它抗癌剂在茚并异喹啉酮类似物发挥其预防或治疗作用时给药，反之亦然。
5.2式(I)的茚并异喹啉酮类似物
本发明提供了根据下式(I)的茚并异喹啉酮类似物：
Figure A20068003861900451
及其药学上可接受的盐，
其中：
X和R1与上文为式(I)的化合物中所定义的一致。
在一个实施方案中，X是-CH2-。在另一个实施方案中，X是-O-。
在另一个实施方案中，X是-C(O)-。在另一个实施方案中，X是-NH-。
在另一个实施方案中，X是-S-。
在一个实施方案中，R3是-H。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-S-。
在一个实施方案中，一个R2是-H，并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，各R2均为-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，各R2均为-甲基。
在一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3H2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6H3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9H4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3Na2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6Na3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9Na4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3Na。
在另一个实施方案中，R3是-C(O)-C1-C9烷基。
在另一个实施方案中，R3是β-D-葡糖醛酸基。
在另一个实施方案中，R3是C-末端α氨基酸残基。
在一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是3。
在其它实施方案中，n是4，5或6。
在其它实施方案中，n是7，8或9。
在其它实施方案中，n是10。
在一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，m是3。
在另一个实施方案中，m是4，5或6。
在其它实施方案中，m是7，8或9。
在其它实施方案中，m是10。
在多个实施方案中，-N(R2)(R2)是：
Figure A20068003861900491
Figure A20068003861900492
Figure A20068003861900493
                                 其中X＝-H，-OMe，-CN，-F，
                                 -Cl，-Br，或-I
Figure A20068003861900501
在其它实施方案中，-N(R2)(R2)是：
Figure A20068003861900511
在其它实施方案中，-N(R2)(R2)是
-N(CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，
-NH-CH2CH2CH2CH3，或
-NH-CH2CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，-N(R2)(R2)是
Figure A20068003861900521
在多个实施方案中，-N(Z3)(Z4)是：
Figure A20068003861900522
Figure A20068003861900532
                                其中X＝-H，-OMe，-CN，-F，
                                -Cl，-Br，或-I
Figure A20068003861900533
Figure A20068003861900541
在其它实施方案中，-N(Z3)(Z4)是：
Figure A20068003861900542
Figure A20068003861900551
在其它实施方案中，-N(Z3)(Z4)是
-N(CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，
-NH-CH2CH2CH2CH3，或
-NH-CH2CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，-N(Z3)(Z4)是
Figure A20068003861900552
在一个实施方案中，X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)Z2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
在一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是甲基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是乙基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是环己基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成3-7元单环氮杂环。
在一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成羟基取代的3-7元单环氮杂环。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成3-7元单环氮杂环取代的3-7元单环氮杂环。
茚并异喹啉酮类似物的例证性例子包括下文所述式(I)的化合物：
Figure A20068003861900571
Figure A20068003861900581
Figure A20068003861900592
Figure A20068003861900601
Figure A20068003861900602
Figure A20068003861900611
Figure A20068003861900621
Figure A20068003861900641
Figure A20068003861900651
Figure A20068003861900661
Figure A20068003861900671
Figure A20068003861900681
Figure A20068003861900682
Figure A20068003861900691
Figure A20068003861900701
Figure A20068003861900711
Figure A20068003861900712
Figure A20068003861900721
Figure A20068003861900722
及其药学上可接受的盐。
5.3式(IIa)的茚并异喹啉酮类似物
本发明提供了根据下式(IIa)的茚并异喹啉酮类似物：
Figure A20068003861900731
及其药学上可接受的盐，
其中：
X和R1与上文为式(IIa)的化合物中所定义的一致。
在一个实施方案中，X是-CH2-。在另一个实施方案中，X是-O-。
在另一个实施方案中，X是-C(O)-。在另一个实施方案中，X是-NH-。
在另一个实施方案中，X是-S-。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-S-。
在一个实施方案中，一个R2是-H，并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，各R2均为-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，各R2均为-甲基。
在一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3H2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6H3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9H4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3Na2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6Na3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9Na4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3Na。
在另一个实施方案中，R3是-C(O)-C1-C9烷基。
在另一个实施方案中，R3是β-D-葡糖醛酸基。
在另一个实施方案中，R3是C-末端α氨基酸残基。
在一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是3。
在其它实施方案中，n是4，5或6。
在其它实施方案中，n是7，8或9。
在其它实施方案中，n是10。
在一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，m是3。
在另一个实施方案中，m是4，5或6。
在其它实施方案中，m是7，8或9。
在其它实施方案中，m是10。
在多个实施方案中，-N(R2)(R2)是：
Figure A20068003861900761
Figure A20068003861900763
                             其中X＝-H，-OMe，-CN，-F，
                             -Cl，-Br，或-I
Figure A20068003861900764
Figure A20068003861900771
在其它实施方案中，-N(R2)(R2)是：
Figure A20068003861900781
在其它实施方案中，-N(R2)(R2)是
-N(CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，
-NH-CH2CH2CH2CH3，或
-NH-CH2CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，-N(R2)(R2)是
Figure A20068003861900791
在多个实施方案中，-N(Z3)(Z4)是：
Figure A20068003861900792
Figure A20068003861900801
Figure A20068003861900802
                               其中X＝-H，-OMe，-CN，-F，
                               -Cl，-Br，或-I
Figure A20068003861900803
Figure A20068003861900811
在其它实施方案中，-N(Z3)(Z4)是：
Figure A20068003861900812
Figure A20068003861900821
在其它实施方案中，-N(Z3)(Z4)是
-N(CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，
-NH-CH2CH2CH2CH3，或
-NH-CH2CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，-N(Z3)(Z4)是
Figure A20068003861900822
在一个实施方案中，X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
在一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是甲基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是乙基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是环己基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成3-7元单环氮杂环。
在一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成羟基取代的3-7元单环氮杂环。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成3-7元单环氮杂环取代的3-7元单环氮杂环。
茚并异喹啉酮类似物的例证性例子包括下文所述式(IIa)的化合物：
Figure A20068003861900851
Figure A20068003861900852
Figure A20068003861900861
Figure A20068003861900862
Figure A20068003861900871
Figure A20068003861900872
Figure A20068003861900881
Figure A20068003861900891
Figure A20068003861900901
Figure A20068003861900911
Figure A20068003861900931
Figure A20068003861900951
Figure A20068003861900961
Figure A20068003861900971
Figure A20068003861900982
Figure A20068003861900991
及其药学上可接受的盐。
5.4式(IIb)的茚并异喹啉酮类似物
本发明提供了根据下式(IIb)的茚并异喹啉酮类似物：
及其药学上可接受的盐，
其中：
R1与上文为式(IIb)的化合物中所定义的一致。
在一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3H2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6H3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9H4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3Na2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6Na3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9Na4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3Na。
在另一个实施方案中，R3-C(O)-C1-C9烷基。
在另一个实施方案中，R3是β-D-葡糖醛酸基。
在另一个实施方案中，R3是C-末端α氨基酸残基。
在一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是3。
茚并异喹啉酮类似物的例证性例子包括下文所述式(IIb)的化合物：
  化合物   n   -R1
  (IIb)(1)   1   -(CH2)n-OH
  (IIb)(2)   2   -(CH2)n-OH
  (IIb)(3)   3   -(CH2)n-OH
  化合物   -R1
  (IIb)(4)   -CH2-OP(O)(OH)2
  (IIb)(5)   -CH2-CH2-OP(O)(OH)2
  (IIb)(6)   -CH2-CH2-CH2-OP(O)(OH)2
  (IIb)(7)   -CH2-OS(O)2OH
  (IIb)(8)   -CH2-CH2-OS(O)2OH
  (IIb)(9)   -CH2-CH2-CH2-OS(O)2OH
及其药学上可接受的盐。
5.5式(IIc)的茚并异喹啉酮类似物
本发明提供了根据下式(IIc)的茚并异喹啉酮类似物：
Figure A20068003861901021
及其药学上可接受的盐，
其中：
X和R1与上文为式(IIc)的化合物中所定义的一致。
在一个实施方案中，X是-CH2-。在另一个实施方案中，X是-O-。
在另一个实施方案中，X是-C(O)-。在另一个实施方案中，X是-NH-。
在另一个实施方案中，X是-S-。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3H2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6H3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9H4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3Na2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6Na3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9Na4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3Na。
在另一个实施方案中，R3是-C(O)-C1-C9烷基。
在另一个实施方案中，R3是β-D-葡糖醛酸基。
在另一个实施方案中，R3是C-末端α氨基酸残基。
在一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是3。
在其它实施方案中，n是4，5或6。
在其它实施方案中，n是7，8或9。
在其它实施方案中，n是10。
在一个实施方案中，n是1，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，n是1，并且X是-S-，-NH-或-C(O)-。
在一个实施方案中，n是2，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，n是2，并且X是-S-，-NH-或-C(O)-。
在一个实施方案中，n是3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，n是3，并且X是-S-，-NH-或-C(O)-。
在一个实施方案中，n是4，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，n是5，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，n是6，并且X是-O-。
在一个实施方案中，X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
在一个实施方案中，式(IIc)的化合物是式(IIa)的化合物。
在另一个实施方案中，式(IIc)的化合物是式(IIb)的化合物。
茚并异喹啉酮类似物的例证性例子包括下文所述式(IIc)的化合物：
  化合物   n   -R1   X
  (IIc)(1)   1   -(CH2)n-OH   -CH2-
  (IIc)(2)   2   -(CH2)n-OH   -CH2-
  (IIc)(3)   3   -(CH2)n-OH   -CH2-
  (IIc)(4)   4   -(CH2)n-OH   -CH2-
  (IIc)(5)   5   -(CH2)n-OH   -CH2-
  (IIc)(6)   6   -(CH2)n-OH   -CH2-
  (IIc)(7)   4   -(CH2)n-OH   -O-
  (IIc)(8)   5   -(CH2)n-OH   -O-
  (IIc)(9)   6   -(CH2)n-OH   -O-
  化合物   -R1   X
  (IIc)(10)   -CH2-OH   -NH-
  (IIc)(11)   -CH2-OH   -S-
  (IIc)(12)   -CH2-OH   -C(O)-
  (IIc)(13)   -CH2-CH2-OH   -NH-
  (IIc)(14)   -CH2-CH2-OH   -S-
  (IIc)(15)   -CH2-CH2-OH   -C(O)-
  (IIc)(16)   -CH2-CH2-CH2-OH   -NH-
  (IIc)(17)   -CH2-CH2-CH2-OH   -S-
  (IIc)(18)   -CH2-CH2-CH2-OH   -C(O)-
  (IIc)(19)   -CH2-CH2-CH2-OP(O)(OH)2   -CH2-
  (IIc)(20)   -CH2-CH2-CH2-OP(O)(OH)2   -NH-
  (IIc)(21)   -CH2-CH2-CH2-OP(O)(OH)2   -S-
  (IIc)(22)   -CH2-CH2-CH2-OP(O)(OH)2   -C(O)-
  (IIc)(23)   -CH2-CH2-CH2-OS(O)2OH   -CH2-
  (IIc)(24)   -CH2-CH2-CH2-OS(O)2OH   -NH-
  (IIc)(25)   -CH2-CH2-CH2-OS(O)2OH   -S-
  (IIc)(26)   -CH2-CH2-CH2-OS(O)2OH   -C(O)-
上文所列式(IIa)和式(IIb)的例证性化合物及其药学上可接受的盐。
5.6式(III)的茚并异喹啉酮类似物
本发明提供了根据下式(III)的茚并异喹啉酮类似物：
Figure A20068003861901071
及其药学上可接受的盐，
其中：
X和R1与上文为式(III)的化合物中所定义的一致。
在一个实施方案中，X是-O-。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-OR3，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且X是-S-。
在一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-CH2-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-O-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-C(O)-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-NH-。
在另一个实施方案中，R1是-O-(CH2)m-OR3，并且X是-S-。
在一个实施方案中，一个R2是-H，并且另一个R2是-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，各R2均为-C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，各R2均为-甲基。
在一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3H2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6H3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9H4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3H。
在另一个实施方案中，R3是-PO3Na2。
在另一个实施方案中，R3是-P2O6Na3。
在另一个实施方案中，R3是-P3O9Na4。
在另一个实施方案中，R3是-SO3Na。
在另一个实施方案中，R3是-C(O)-C1-C9烷基。
在另一个实施方案中，R3是β-D-葡糖醛酸基。
在另一个实施方案中，R3是C-末端α氨基酸残基。
在一个实施方案中，n是1。
在另一个实施方案中，n是2。
在另一个实施方案中，n是3。
在其它实施方案中，n是4，5或6。
在其它实施方案中，n是7，8或9。
在其它实施方案中，n是10。
在一个实施方案中，m是2。
在另一个实施方案中，m是3。
在另一个实施方案中，m是4，5或6。
在其它实施方案中，m是7，8或9。
在其它实施方案中，m是10。
在多个实施方案中，-N(R2)(R2)是：
Figure A20068003861901101
Figure A20068003861901112
                       其中X＝-H，-OMe，-CN，-F，
                       -Cl，-Br，或-I
Figure A20068003861901113
Figure A20068003861901121
在其它实施方案中，-N(R2)(R2)是：
Figure A20068003861901122
Figure A20068003861901131
在其它实施方案中，-N(R2)(R2)是
-N(CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，
-NH-CH2CH2CH2CH3，或
-NH-CH2CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，-N(R2)(R2)是
Figure A20068003861901132
在多个实施方案中，-N(Z3)(Z4)是：
Figure A20068003861901141
Figure A20068003861901142
Figure A20068003861901143
                            其中X＝-H，-OMe，-CN，-F，
                            -Cl，-Br，或-I
Figure A20068003861901151
在其它实施方案中，-N(Z3)(Z4)是：
Figure A20068003861901152
Figure A20068003861901161
在其它实施方案中，-N(Z3)(Z4)是
-N(CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH3)(CH3)，
-N(CH2CH2CH2CH3)(CH3)，
-NH-CH2CH2CH2CH3，或
-NH-CH2CH2-O-CH3。
在某些实施方案中，-N(Z3)(Z4)是
在一个实施方案中，X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
在一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是甲基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是乙基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是丙基。
在一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，R1是-CH2-N(R2)(R2)，并且至少一个R2是环己基。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成3-7元单环氮杂环。
在一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成羟基取代的3-7元单环氮杂环。
在另一个实施方案中，X是-CH2-，并且R1是-CH2-N(R2)(R2)，其中N和两个R2基团一起形成3-7元单环氮杂环取代的3-7元单环氮杂环。
茚并异喹啉酮类似物的例证性例子包括下文所述式(III)的化合物：
Figure A20068003861901181
Figure A20068003861901191
Figure A20068003861901201
Figure A20068003861901202
Figure A20068003861901212
Figure A20068003861901221
Figure A20068003861901231
Figure A20068003861901241
Figure A20068003861901251
Figure A20068003861901261
Figure A20068003861901271
Figure A20068003861901281
Figure A20068003861901291
Figure A20068003861901301
Figure A20068003861901311
Figure A20068003861901321
Figure A20068003861901331
Figure A20068003861901332
及其药学上可接受的盐。
5.7制备茚并异喹啉酮类似物的方法
可用于制备茚并异喹啉酮类似物的方法在下面的实施例中阐述，并概括为反应路线1-8。
反应路线1a
Figure A20068003861901341
其中n和各R2在上文关于式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义。
如反应路线1a所示，式1的化合物与甲醇在酸，例如，硫酸存在下反应，得到式2的化合物。式2的化合物然后与氰化物反应，得到式3的化合物。式3的化合物用例如，N-溴代琥珀酰亚胺溴化，得到式4的化合物。式4的化合物然后与高邻苯二酸酐反应，得到式5的化合物。式5的化合物然后用例如，氢化铝锂(LAH)还原，得到为式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物的式6的化合物，其中R1＝-(CH2)n-OH，并且n与上文定义的一致。
反应路线1b
如反应路线1b所示，式6C的茚并异喹啉酮化合物可与盐酸或氢溴酸在甲醛存在下反应，得到式7a的卤代甲基化合物。式7a的化合物然后与式NH(R2)(R2)的胺反应，得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-(CH2)-N(R2)(R2)，其中各R2独立地与上文所定义的一致。
反应路线2a
Figure A20068003861901361
其中n和R3在上文关于式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义。
如反应路线2a中所示，式2a的化合物与氰化物反应，得到式3a的化合物。式3a的化合物用例如，N-溴代琥珀酰亚胺溴化，得到式4a的化合物。式4a的化合物然后与高邻苯二酸酐反应，得到为式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物的式5a的化合物，其中R1＝-(CH2)n-OR3，并且n和R3与上文为式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物定义的一致，或者R3是苄基，四氢吡喃基(THP)或甲硅烷基，如三甲硅烷基(TMS)或叔丁基二甲硅烷基(TBDMS)。
式6或5a的化合物溴化，得到式7的化合物(参见，例如，反应路线1a)。式7的化合物然后可与式NH(R2)(R2)的胺反应，得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-(CH2)n-N(R2)(R2)，其中n和各R2与上文所定义的一致。
反应路线2b
Figure A20068003861901371
其中n在上文关于式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义。
如反应路线2b所示，式6的化合物可与SO3-吡啶反应，然后用酸处理，得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1是-(CH2)n-OS(O)2H。
或者，式6的化合物可与ClPO(OEt)2在碱，如NEt3存在下反应，然后用酸处理，得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1是
-(CH2)n-OP(O)(OH)2。
或者，式6的化合物与羧酸在二环己基碳二亚胺(DCC)和碱存在下反应，得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-(CH2)n-OR3，并且R3是-C(O)-C1-C9烷基。
反应路线3
Figure A20068003861901381
其中n和各R2在上文关于式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义。
如反应路线3所示，用亚硫酰氯将式1的化合物转化为其相应的酰氯，然后与式NH(R2)(R2)的胺反应，得到式8的化合物。然后用式8的化合物按以上反应路线1a中所述得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-(CH2)n-N(R2)(R2)。
反应路线4
Figure A20068003861901382
其中n在上文关于式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义。
或者，如反应路线4中所示，式9的化合物可与氰化物反应，得到的式10的化合物通过Wittig反应转化为式11的化合物。式11的化合物然后用反应路线1a的程序与高邻苯二酸酐反应，得到式12的化合物，式12的化合物然后还原，得到式6的化合物。式6的化合物按以上反应路线1a所述进一步转化得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物。或者，式6的化合物按以上反应路线2b所述进一步转化得到式(I)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物。
反应路线5
Figure A20068003861901401
其中m，各R2和R3在上文关于式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义，并且A是卤素。
如反应路线5所示，根据例如反应路线1a中所述程序将式13a的化合物转化为式14的化合物。式14的化合物然后用例如，三溴化硼脱甲基，得到式15的化合物。式15的化合物然后在碱存在下与A(CH2)mNR2R2或A(CH2)mOR3反应，得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-O-(CH2)m-N(R2)(R2)或R1＝-O-(CH2)m-OR3，并且m，R2和R3与上文定义的一致。同样如反应路线5所示，根据例如反应路线1a所述程序将式13b的化合物转化为式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-O-(CH2)m-OR3，并且m和R3与上文定义的一致。此外，如反应路线5所示，式13c的化合物根据例如反应路线1a中所述程序转化为式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，并且m和各R2与上文定义的一致。
反应路线6
其中n在上文关于式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义，并且X’是-OH，-SH或NHC(O)OMe。
如反应路线6中所示，式16的化合物与式17的化合物在三乙胺存在下反应，得到式18的化合物，其中X是O，S或NC(O)OMe。式18的化合物然后可用反应路线1a和2b中所述程序转化，得到式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中X是NC(O)OMe的式18的化合物例如，用肼去保护，得到其中X是NH的化合物。
反应路线7
Figure A20068003861901421
其中n在上文关于式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物中定义，并且X’是-OH，-SH或NHC(O)OMe。
如反应路线7中所示，式19的化合物与式17的化合物反应，得到式20的化合物，其中X是O，S或NC(O)OMe。式20的化合物然后按照例如反应路线5或6中所述转化，得到式(I)，(IIa)，(IIb)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中R1＝-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，或者R1＝-O-(CH2)m-OR3。
反应路线8
Figure A20068003861901422
其中R1与上文为式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物所定义的一致。
如反应路线8中所示，可以根据反应路线1-5制备的通式21的化合物经氧化得到式(I)，(IIa)，(IIc)或(III)的茚并异喹啉酮类似物，其中X是C(O)。在一个实施方案中，氧化用O2和二甲基亚砜完成。在一方面，O2是存在于空气中的O2。在另一个实施方案中，氧化用三氟甲基磺酸铈(IV)(Ce(OTf)4)完成。任选的保护基都可以使用(Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.1999))。例如，R1是-(CH2)n-OH时，保护基，如-SiEt3可以用来在氧化时保护R1的羟基，然后用例如，酸去除。
5.8治疗或预防病症(Condition)
根据本发明，茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防下文所述病症(Condition)。
5.8.1治疗或预防炎性疾病
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防炎性疾病。炎性疾病发生有在机体组织炎症的地方。这些炎性疾病包括局部炎症反应和系统炎症。炎性疾病的例子包括但不限于狼疮；胰腺炎；黄斑变性；慢性阻塞性肺病；器官移植排斥；关节慢性炎性疾病，包括关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎和骨吸收增强相关骨病；炎性肠病，如回肠炎，溃疡性结肠炎，Barrett综合征和Crohn病；炎性肺病，如哮喘，成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼睛炎性疾病，包括角膜营养不良，沙眼，盘尾丝虫病，葡萄膜炎，交感性眼炎和眼内炎；齿龈慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；结核病；麻风病；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症，肾小球肾炎和肾变病；皮肤炎性疾病，包括硬化性皮炎，银屑病和湿疹；中枢神经系统炎性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘病，多发性硬化症，AIDS相关神经退行性变和Alzheimer病，感染性脑膜炎，脑脊髓炎，Huntington病，肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；以及任何其它可具有显著炎性组分的疾病，包括先兆子痫，慢性肝衰竭和脑及脊髓创伤。炎性疾病也可以是机体的系统炎症，例如，革兰氏阳性或阴性菌性休克，出血性或过敏性休克或由癌症化疗导致的应答促炎细胞因子的休克，例如，促炎细胞因子相关休克。这种休克可以由例如，作为癌症治疗剂给药的化疗剂诱导。
在一个实施方案中，炎性疾病是关节炎性疾病，齿龈慢性炎性疾病，炎性肠病，炎性肺病，中枢神经系统炎性疾病，眼睛炎性疾病，革兰氏阳性菌性休克，革兰氏阴性菌性休克，Rickettsial休克，真菌性休克，出血性休克，过敏性休克，创伤性休克或化疗性休克。
5.8.2治疗或预防再灌注损伤
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防再灌注损伤。再灌注是指血管中的血流在局部缺血后重新恢复的过程，如发生在血管缩窄或阻塞后。再灌注损伤可以发生在自然发生的事件，如心肌梗塞，中风之后或者血管中的血流被有意或无意阻滞的手术过程中。再灌注损伤的例子包括但不限于肠再灌注损伤，心肌再灌注损伤和由心肺旁路手术，主动脉瘤修复手术，颈动脉内膜切除术或出血性休克导致的再灌注损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤由心肺旁路手术，主动脉瘤修复手术，颈动脉内膜切除术或出血性休克导致。
在另一个实施方案中，再灌注损伤是中风或心肌梗塞。
5.8.3治疗或预防由器官移植导致的复氧损伤
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防由器官移植导致的复氧损伤。复氧损伤的例子包括但不限于一种或多种以下器官的移植：心，肺，肝，肾，胰，肠和角膜。
在一个实施方案中，由器官移植导致的复氧损伤发生在器官移植期间。
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防同种异体移植排斥。因此，本发明提供了治疗或预防同种异体移植排斥的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的茚并异喹啉酮类似物。在一个实施方案中，该方法进一步包括施予有效量的另一种可用于治疗或预防同种异体移植排斥的药剂。其它药剂包括但不限于SK-506和环孢菌素。
5.8.4治疗或预防局部缺血病症
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防局部缺血病症。局部缺血病症的例子包括但不限于稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心肌缺血，肝缺血，肠系膜动脉缺血，缺血性心脏病，肠缺血，重度肢体缺血，慢性重度肢体缺血，脑缺血，急性心肌缺血和中枢神经系统缺血性疾病，如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，局部缺血病症是心肌缺血，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，中风，缺血性心脏病或脑缺血。
5.8.5治疗或预防肾衰竭
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防肾衰竭。
在一个实施方案中，肾衰竭是慢性肾衰竭。
在另一个实施方案中，肾衰竭是急性肾衰竭。
5.8.6治疗或预防血管疾病
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防与心血管疾病不同的血管疾病。血管疾病的例子包括但不限于出血性中风，外周动脉闭塞，血栓闭塞性脉管炎，Reynaud病及现象，手足发绀，红斑性肢痛病，静脉血栓形成，静脉曲张，动静脉瘘，淋巴水肿和脂肪水肿。
在实施方案中，血管疾病是外周动脉闭塞，血栓闭塞性脉管炎，Reynaud病及现象，手足发绀，红斑性肢痛病，静脉血栓形成，静脉曲张，动静脉瘘，淋巴水肿或脂肪水肿。
5.8.7治疗或预防心血管疾病
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防心血管疾病。心血管疾病的例子包括但不限于充血性心力衰竭(如慢性或急性心力衰竭)，动脉粥样硬化，高胆固醇血症，循环休克，心肌病，心脏移植，心肌梗塞和心律失常，如心房纤维颤动，室上性心动过速，心房扑动和阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中，心血管疾病是慢性心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管疾病是急性心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管疾病是心律失常。
在另一个实施方案中，心律失常是心房纤维颤动，室上性心动过速，心房扑动或阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中，心血管疾病是慢性心力衰竭，心房纤维颤动，室上性心动过速，心房扑动或阵发性房性心动过速。
5.8.8治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防糖尿病或其一种或多种并发症。糖尿病的例子包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，妊娠糖尿病，自身免疫性糖尿病，胰岛素病，胰腺疾病引起的糖尿病，其它内分泌疾病(如Cushing综合征，肢端肥大症，嗜铬细胞瘤，高血糖素瘤，原发性醛固酮症或生长抑素瘤)相关糖尿病，A型胰岛素抵抗综合征，B型胰岛素抵抗综合征，脂肪缺乏性糖尿病和  -细胞毒素诱导的糖尿病。
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防糖尿病并发症。糖尿病并发症的例子包括但不限于糖尿病性白内障，青光眼，视网膜病，肾病(如微白蛋白尿或进行性糖尿病肾病)，多神经病，足坏疽，免疫复合体血管炎，系统性红斑狼疮(SLE)，动脉粥样硬化性冠状动脉疾病，外周动脉疾病，高渗性非酮症高血糖昏迷，单一神经病，自主神经病，足溃疡，关节问题和皮肤或粘膜并发症(如感染，胫部皮肤斑点(shinspot)，念珠菌感染或糖尿病性脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidicadiabeticorumobesity))，高脂血症，高血压，胰岛素抵抗综合征，冠状动脉疾病，视网膜病，神经病(如糖尿病性神经病，多神经病或单一神经病)，自主神经病，足溃疡，关节问题，真菌感染，心肌病和细菌感染。
在一个实施方案中，糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
5.8.9治疗或预防神经退行性疾病
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防神经退行性疾病。神经退行性疾病的例子包括但不限于Alzheimer病，Parkinson病和肌萎缩性侧索硬化。
5.8.10治疗或预防癌症
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防癌症。
因此，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的茚并异喹啉酮类似物。在一个实施方案中，该方法进一步包括施予有效量的另一种抗癌剂。
癌症的例子包括但不限于下表1中所公开的癌症及其转移癌。
表1
实体瘤，包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肪肉瘤
软骨肉瘤
骨肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
Ewing瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
食管癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
喉癌
鳞状细胞癌
基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝癌
胆管癌
绒毛膜癌
精原细胞瘤
胚胎性癌
Wilms瘤
子宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
皮肤癌
黑色素瘤
转移性黑色素瘤
神经母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
血道癌，包括但不限于：
急性成淋巴细胞性白血病(“ALL”)
急性成淋巴细胞性B细胞白血病
急性成淋巴细胞性T细胞白血病
急性成髓细胞性白血病(“AML”)
急性前髓细胞性白血病(“APL”)
急性成单核细胞性白血病
急性红白血病
急性成巨核细胞白血病
急性骨髓单核细胞性白血病
急性非淋巴细胞性白血病
急性未分化性白血病
慢性髓细胞性白血病(“CML”)
慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)
毛细胞性白血病
多发性骨髓瘤
急性和慢性白血病：
淋巴母细胞性白血病
髓系白血病
淋巴细胞性白血病
髓细胞性白血病
淋巴瘤：
Hodgkin病
非Hodgkin淋巴瘤
多发性骨髓瘤
Figure A20068003861901501
巨球蛋白血症
重链病
真性红细胞增多症
中枢神经系统淋巴瘤
CNS和脑癌：
神经胶质瘤
毛细胞型星形细胞瘤
星形细胞瘤
间变性星形细胞瘤
多形性胶质母细胞瘤
髓母细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突神经胶质瘤
脑膜瘤
前庭神经鞘瘤
腺瘤
转移性脑瘤
脑膜瘤
脊髓肿瘤
髓母细胞瘤
在一个实施方案中，癌症是肺癌，乳腺癌，结直肠癌，前列腺癌，白血病，淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，皮肤癌，脑癌，中枢神经系统癌症，卵巢癌，子宫癌，胃癌，胰腺癌，食管癌，肾癌，肝癌或头颈癌。
在另一个实施方案中，癌症是转移癌。
在另一个实施方案中，癌症是脑癌或黑色素瘤。
在一个实施方案中，脑癌是转移性脑癌或神经胶质瘤。
在一个实施方案中，神经胶质瘤是毛细胞型星形细胞瘤，星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施方案中，癌症是同源重组缺陷，如BRCA-1或BRCA-2缺陷，或者是Fanconi家族的一种或多种蛋白缺陷。在一个实施方案中，缺失是由基因突变导致的。在另一个实施方案中，因缺陷引起的表型由BRCA-1或BRCA-2蛋白的异常低表达导致。在另一个实施方案中，因缺陷引起的表型由Fanconi家族的一种或多种蛋白的异常低表达导致。
在另一个实施方案中，需要治疗的受试者先前已接受过或者目前正在接受癌症治疗。治疗包括但不限于化学治疗，放射治疗，手术或免疫治疗，如施予癌症疫苗。
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防由病毒导致的癌症。这些病毒包括可以导致子宫颈癌的人乳头状瘤病毒(参见，例如，Hernandez-Avila et al.，Archives of Medical Research(1997)28：265-271)；可以导致淋巴瘤的Epstein-Barr病毒(EBV)(参见，例如，Herrmann et al.，J Pathol(2003)199(2)：140-5)；可以导致肝癌的乙型或丙型肝炎病毒(参见，例如，El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)：S72-8)；可以导致T细胞白血病的人T细胞白血病病毒(HTLV)-I(参见，例如，Mortreux et al.，Leukemia(2003)17(1)：26-38)；可以导致Kaposi肉瘤的人疱疹病毒-8感染(参见，例如，Kadow et al.，Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)：1574-9)；和可以导致作为免疫缺陷的后果的癌症的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(参见，例如，Dal Masoet al.，Lancet Oncol(2003)4(2)：110-9)。
5.8.10.1癌症的预防方法
茚并异喹啉酮类似物还可用于预防癌症或预防癌症进展，所述癌症包括但不限于表1中所列癌症。这种预防性用法包括其中已发生非赘生性细胞生长，如超常增生，组织转化或最具体是发育异常的用法。
或者，除了以超常增生，组织转化或发育异常为特征的异常细胞生长的存在外，在体内显示或由受试者的细胞样品在体外显示的转化表型或恶性表型的一种或多种特征的存在也可以表明对茚并异喹啉酮类似物的预防性或治疗性给药的需求。转化表型的这些特征包括形态学改变，基质附着松懈，接触抑制丧失，贴壁依赖丧失，蛋白酶释放，糖转运增加，血清需求减少，胎儿抗原的表达，250,000道尔顿细胞表面蛋白消失等(参见，id.，84-90页，与转化或恶性表型相关的特征)。
在具体实施方案中，粘膜白斑病，一种上皮良性增生性或发育异常性损害，或Bowen病，一种原位癌可以根据本方法治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维性囊肿病(囊性增生病，乳腺结构不良，特别是腺病(良性上皮细胞增生))可以根据本方法治疗或预防。
在其它实施方案中，具有以下一个或多个恶性肿瘤患病因素的受试者可以通过施予有效量的茚并异喹啉酮类似物来治疗：与恶性肿瘤相关的染色体易位(例如，慢性髓细胞性白血病的费城染色体；滤泡性淋巴瘤的t(14；18))；家族性肠息肉病或Gardner综合征；良性单克隆性丙种球蛋白病；与患有显示Mendelian(基因)遗传模式的癌症或癌前疾病的人具有亲缘关系(例如，结肠家族性肠息肉病，Gardner综合征，遗传性外生骨疣，多发性内分泌腺瘤病，伴有淀粉样蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤，Peutz-Jeghers综合征，VonRecklinghausen神经纤维瘤病，视网膜母细胞瘤，颈动脉体瘤，皮肤黑素细胞癌，眼内黑素细胞癌，着色性干皮病，共济失调性毛细血管扩张症，Chediak-Higashi综合征，白化病，Fanconi再生障碍性贫血和Bloom综合征)；以及暴露于致癌物(例如，吸烟，被动吸烟和吸入或接触某些化学物质)。
5.8.10.2用于治疗癌症的联合化疗_
一方面，用于治疗或预防癌症的本方法可以进一步包括施予另一种抗癌剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的茚并异喹啉酮类似物和另一种抗癌剂。
茚并异喹啉酮类似物和另一种抗癌剂可以同时给药。在该实施方案中，茚并异喹啉酮类似物和另一种抗癌剂可以在同一组合物内给药，或者可以从不同组合物经相同或不同给药途径给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物在其它抗癌剂产生其预防或治疗效果的时间内给药，反之亦然。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物或其它抗癌剂以这些药剂作为单一治疗剂用于治疗癌症时的常用剂量给药。
在一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物或其它抗癌剂以低于这些药剂作为单一治疗剂用于治疗癌症时的常用剂量的剂量给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂协同作用，并且以低于这些药剂作为单一治疗剂用于治疗癌症时的常用剂量的剂量给药。
茚并异喹啉酮类似物或其它抗癌剂的给药剂量和给药方案取决于多种参数，包括但不限于被治疗的癌症，受试者的一般健康状况和给药医师的判断。
茚并异喹啉酮类似物可以在其它抗癌剂给药之前(例如，5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周前)，同时或之后(例如，5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周或12周后)向需要治疗的受试者给药。在多个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂以1分钟，10分钟，30分钟，小于1小时，1小时，1-2小时，2-3小时，3-4小时，4-5小时，5-6小时，6-7小时，7-8小时，8-9小时，9-10小时，10-11小时，11-12小时，不超过24小时或不超过48小时的时间间隔给药。在一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂在3小时内给药。在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂以1分钟至24小时的时间间隔给药。
在一个实施方案中，有效量的茚并异喹啉酮类似物和有效量的其它抗癌剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物可用于口服给药。在另一个实施方案中，该组合物可用于静脉内给药。
在一个实施方案中，组合物包括一定量的在一起能有效治疗或预防癌症的茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂。
在另一个实施方案中，组合物包括有效量的替莫唑胺，丙卡巴肼，达卡巴嗪，白细胞介素2，伊立替康或多柔比星，生理学上可接受的载体或介质和有效量的茚并异喹啉酮类似物。
在一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂的量，以组合物的重量计占联合化疗剂的组合量至少约0.01％。当希望口服给药时，该量可以在以重量计约0.1％至约80％间变动。一些口服组合物可以包括组合量(combined amount)以重量计为组合物的约4％至约50％的茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂。本发明的其它组合物以使肠胃外剂量单位按重量计占组合物的约0.01％至约2％的方式制备。
可以通过施予茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂来治疗或预防的癌症包括但不限于上文表1中所述癌症目录。
在一个实施方案中，癌症是脑癌。
在具体实施方案中，脑癌是毛细胞型星形细胞瘤，星形细胞瘤，间变性星形细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤或转移性脑瘤。
在一个实施方案中，癌症是黑色素瘤。
在具体实施方案中，黑色素瘤是转移性黑素瘤。
茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂可以累加或协同作用。茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂的协同组合可能允许这些药剂中的一种或两者的使用剂量减少和/或减少这些药剂向患有癌症的受试者给药的频率。使茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌剂中的一种或两者的使用剂量减少和/或减少这些药剂的给药频率的能力可以在不降低这些药剂治疗癌症的效力的条件下减少任何与这些药剂向受试者给药相关的毒性。另外，协同效应可能导致这些药剂治疗癌症的效力提高和/或与任一药剂单独使用相关的任何不良或有害副作用减少。
在一个实施方案中，有效量茚并异喹啉酮类似物和有效量的另一种抗癌剂的给药抑制了癌症对另一抗癌剂的耐药性。在一个实施方案中，癌症是肿瘤。
适用于本发明的方法和组合物的其它抗癌剂包括但不限于替莫唑胺，拓扑异构酶I抑制剂，丙卡巴肼，达卡巴嗪，吉西他滨，卡培他滨，甲氨蝶呤，紫杉醇，多西紫杉醇，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲，顺铂，卡铂，丝裂霉素，达卡巴嗪，丙卡巴肼，依托泊苷，替尼泊苷，campathecins，博来霉素，多柔比星，伊达比星，柔红霉素，放线菌素D，普卡霉素，米托蒽醌，L-门冬酰胺酶，多柔比星，表柔比星，5-氟尿嘧啶，紫杉烷，如多西紫杉醇和紫杉醇，亚叶酸，左旋咪唑，伊立替康，雌莫司汀，依托泊苷，氮芥，BCNU，亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀，长春花碱，如长春碱，长春新碱和长春瑞滨，铂络合物，如顺铂，卡铂和奥沙利铂，甲磺酸伊马替尼，六甲密胺，托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂，除莠霉素A，染料木碱，制表霉素和薰草菌素A。
在一个实施方案中，其它抗癌剂是但不限于表2中所列药物。
表2
烷化剂
氮芥：         环磷酰胺
              异环磷酰胺
                曲磷胺
              苯丁酸氮芥
亚硝基脲：卡莫司汀(BCNU)
          洛莫司汀(CCNU)
烷基磺酸盐：    白消安
              曲奥舒凡
三氮烯：      达卡巴嗪
              丙卡巴肼
              替莫唑胺
含铂络合物：    顺铂
                卡铂
              Aroplatin
              奥沙利铂
植物生物碱
长春花碱：           长春新碱
                      长春碱
                     长春地辛
                     长春瑞滨
紫杉烷：           太平洋紫杉醇
                     多西紫杉醇
DNA拓扑异构酶抑制
剂
Epipodophyllins：    依托泊苷
                     替尼泊苷
                     托泊替康
                   9-氨基喜树碱
                     喜树碱
                    克立那托
丝裂霉素：         丝裂霉素C
                    抗代谢物
抗叶酸剂：
DHFR抑制剂：         甲氨蝶呤
                     三甲曲沙
IMP脱氢酶抑制剂：    麦考酚酸
                     噻唑呋林
                     利巴韦林
                      EICAR
核苷酸还原酶抑制剂：  羟基脲
                      去铁胺
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物：       5-氟尿嘧啶
                 氟尿苷(Fluoxuridine)
                  去氧氟尿苷
                  Ralitrexed
胞嘧啶类似物： 阿糖胞苷(arC)
                  阿糖胞苷
                  氟达拉滨
                  吉西他滨
                  卡培他滨
嘌呤类似物：       巯嘌呤
                  硫鸟嘌呤
DNA抗代谢物：       3-HP
             2′-脱氧-5-氟尿苷
                    5-HP
                  α-TGDR
阿非迪霉素甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)
                ara-C
         5-氮杂-2′-脱氧胞苷
             β-TGDR
             环胞苷
              胍唑
          肌苷葡糖二醛
           macebecin II
  吡唑并咪唑(Pyrazoloimidazole)
激素治疗剂：
受体拮抗剂：
抗雌激素：        他莫昔芬
                  雷洛昔芬
                  甲地孕酮
LHRH激动剂：      戈舍瑞林
                醋酸亮丙瑞林
抗雄激素：        氟他胺
                            比卡鲁胺
类视黄醇/Deltoids
                            顺式维生素A酸
维生素A衍生物：     全反式维生素A酸(ATRA-IV)
维生素D3类似物：              EB 1089
                              CB 1093
                              KH 1060
光动力学治疗剂：苯并卟啉衍生物单酸(Vertoporfin)(BPD-MA)
                                酞菁
                             光敏剂Pc4
                         脱甲氧基竹红菌甲素
                          (2BA-2-DMHA)
细胞因子：                   干扰素
                             干扰素
                             干扰素
                           肿瘤坏死因子
                           白细胞介素2
血管发生抑制剂：     血管他丁(纤溶酶原片段)
                      抗血管生成抗凝血酶III
                        血管酶(Angiozyme)
                            ABT-627
                           Bay 12-9566
                        氟草胺(Benefin)
                            贝伐单抗
                           BMS-275291
                      软骨衍生抑制剂(CDI)
                               CAI
                           CD59补体片段
                             CEP-7055
                              Col 3
         考布他汀A-4
  内皮他丁(胶原XVIII片段)
         纤连蛋白片段
            Gro-β
            卤夫酮
            肝素酶
         肝素己糖片段
           HMV833
 人类绒毛膜促性腺激素(hCG)
            IM-862
         干扰素α/β/γ
   干扰素诱导蛋白质(IP-10)
         白细胞介素12
  Kringle 5(纤溶酶原片段)
          马立马司他
  金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)
        2-甲氧雌二醇
   MMI 270(CGS 27023A)
     MoAb IMC-1C11
       新伐司他
        NM-3
       Panzem
        PI-88
胎盘核糖核酸酶抑制剂
纤溶酶原激活物抑制剂
血小板因子4(PF4)
     普啉司他
    催乳素16kD片段
增殖蛋白-相关蛋白(PRP)
    PTK 787/ZK 222594
                            类视黄醇
                            索利司他
                             角鲨胺
                             SS3304
                             SU5416
                             SU6668
                             SU11248
                           四氢可的索-S
                            四硫钼酸盐
                             沙利度胺
                     凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)
                             TNP-470
                     转化生长因子- (TGF-)
                     血管抑制素(Vasculostatin)
                     Vasostatin(钙网织蛋白片段)
                                ZD6126
                                ZD6474
                        法尼基转移酶抑制剂(FTI)
                                二膦酸盐
Antimitotic agents：    异秋水仙碱(Allocolchicine)
                                软海绵素B
                                 秋水仙碱
                               秋水仙碱衍生物
                                多拉司他汀10
                                   美坦生
                                   根霉素
                                硫代秋水仙碱
                              三苯甲基半胱氨酸
其它：
异戊二烯化抑制剂：
多巴胺能神经毒素：    1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子
细胞周期抑制剂：              十字孢碱
放线菌素：                   放线菌素D
                              更生霉素
博来霉素：                   博来霉素A2
                             博来霉素B2
                              培洛霉素
蒽环：                        柔红霉素
                         多柔比星(阿霉素)
                              伊达比星
                              表柔比星
                              吡柔比星
                              佐柔比星
                              米托蒽醌
MDR抑制剂：                   维拉帕米
Ca2+ATP酶抑制剂：            毒胡萝卜素
其它可用于本发明的组合物和方法的额外抗癌剂包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法罗唑啉；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素-2(包括重组白细胞介素-2或rIL2)，干扰素α-2；干扰素α-2；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-I；干扰素γ-I；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦生；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；溴新斯的明；硫酸培来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
可用于本发明的方法和组合物的其它抗癌药包括但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素剂，前列腺癌；抗雌激素剂；抗瘤剂；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调控剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰基十字孢碱；β内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；羧酰胺-氨基-三唑；羧酰氨基三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚(chlorlns)；氯喹喔啉基磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊烷并蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-acytidine；二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin hydrochloride；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；gadolinium texaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特；免疫兴奋肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素-N三醋酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线型多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂络合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；甲硫氨基丁酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重抗药性基因抑制剂；基于多瘤抑制基因1的治疗剂；芥子抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N取代苯酰胺；那法瑞林；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调控剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂picibanil；盐酸匹罗卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂络合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调控剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂microalgal；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；pyridoxylated血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞替普汀；rhenium Re 186 etidronate；根霉素；核酶；RII retinamide；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；拟Sdi 1；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调控剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；spongistatin 1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；拟血小板生成素；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物(titanocene bichloride)；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红血球基因治疗剂；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维；和净司他丁斯酯。
在另一个实施方案中，其它抗癌剂是干扰素-。
在另一个实施方案中，其它抗癌剂是白细胞介素-2。
在一个实施方案中，其它抗癌剂是烷化剂，如氮芥，亚硝基脲，烷基磺酸盐，三氮烯或含铂剂。
在一个实施方案中，其它抗癌剂是三氮烯烷化剂。
在另一个实施方案中，其它抗癌剂是替莫唑胺，丙卡巴肼，达卡巴嗪，白细胞介素-2，伊立替康，多柔比星或其组合物。
在具体实施方案中，其它抗癌剂是替莫唑胺。
替莫唑胺可以向受试者以约60mg/m2(受试者体表面积)至约250mg/m2和约100mg/m2至约200mg/m2的剂量范围给药。在具体实施方案中，替莫唑胺的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2或约250mg/m2。
在具体实施方案中，替莫唑胺为口服给药。
在一个实施方案中，替莫唑胺以约150mg/m2至约200mg/m2的剂量范围向受试者口服给药。
在另一个实施方案中，替莫唑胺向受试者以约150mg/m2至约200mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天口服给药。
在具体实施方案中，替莫唑胺在第1-5天向受试者以约150mg/m2至约200mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天口服给药，然后在第28-32天再次以约150mg/m2至约200mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天口服给药，接着在第55-59天又一次以约150mg/m2至约200mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天口服给药。
在另一个实施方案中，替莫唑胺以前述日剂量向受试者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更长时间一次地口服给药。
在具体实施方案中，其它抗癌剂是丙卡巴肼。
丙卡巴肼可以向受试者以约50mg/m2(受试者体表面积)至约100mg/m2和约60mg/m2至约100mg/m2的剂量范围给药。在具体实施方案中，丙卡巴肼的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2或约500mg/m2。
在具体实施方案中，丙卡巴肼为静脉内给药。
在一个实施方案中，丙卡巴肼以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药。
在另一个实施方案中，丙卡巴肼向受试者以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在具体实施方案中，丙卡巴肼在第1-5天向受试者以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，然后在第28-32天再次以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，接着在第55-59天又一次以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在另一个实施方案中，丙卡巴肼以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药一次。
在另一个实施方案中，丙卡巴肼以前述日剂量向受试者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更长时间一次地静脉内给药。
在具体实施方案中，其它抗癌剂是达卡巴嗪。
达卡巴嗪可以向受试者以约60mg/m2(受试者体表面积)至约250mg/m2和约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围给药。在具体实施方案中，达卡巴嗪的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2或约500mg/m2。
在具体实施方案中，达卡巴嗪为静脉内给药。
在一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药。
在另一个实施方案中，达卡巴嗪向受试者以约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在具体实施方案中，达卡巴嗪在第1-5天向受试者以约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，然后在第28-32天再次以约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，接着在第55-59天又一次以约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2至约250mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药一次。
在另一个实施方案中，达卡巴嗪以前述日剂量向受试者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更长时间一次地静脉内给药。
在具体实施方案中，其它抗癌剂是多柔比星。
多柔比星可以向受试者以约50mg/m2(受试者体表面积)至约100mg/m2和约60mg/m2至约100mg/m2的剂量范围给药。在具体实施方案中，多柔比星的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2或约500mg/m2。
在具体实施方案中，多柔比星为静脉内给药。
在一个实施方案中，多柔比星以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药。
在另一个实施方案中，多柔比星向受试者以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在具体实施方案中，多柔比星在第1-5天向受试者以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，然后在第28-32天再次以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，接着在第55-59天又一次以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在另一个实施方案中，多柔比星以约50mg/m2至约100mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药一次。
在另一个实施方案中，多柔比星以前述日剂量向受试者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更长时间一次地静脉内给药。
在一个实施方案中，其它抗癌剂是拓扑异构酶I抑制剂，如依托泊苷，替尼泊苷，托泊替康，伊立替康，9-氨基喜树碱，喜树碱或克立那托。
在具体实施方案中，其它抗癌剂是伊立替康。
伊立替康可以向受试者以约50mg/m2(受试者体表面积)至约150mg/m2和约75mg/m2至约150mg/m2的剂量范围给药。在具体实施方案中，伊立替康的剂量为约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2或约500mg/m2。
在具体实施方案中，伊立替康为静脉内给药。
在一个实施方案中，伊立替康以约50mg/m2至约150mg/m2的剂量范围向受试者静脉内给药。
在另一个实施方案中，伊立替康向受试者以约50mg/m2至约150mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在具体实施方案中，伊立替康在第1-5天向受试者以约50mg/m2至约150mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，然后在第28-32天再次以约50mg/m2至约150mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药，接着在第55-59天又一次以约50mg/m2至约150mg/m2的剂量范围一天一次，连续5天静脉内给药。
在另一个实施方案中，伊立替康以前述日剂量向受试者每周一次，每2周一次，每3周一次，每月一次或更长时间一次地静脉内给药。
在一个实施方案中，其它抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤。
在另一个实施方案中，其它抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤和替莫唑胺。
在另一个实施方案中，其它抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤和丙卡巴肼。
在另一个实施方案中，其它抗癌剂是O-6-苄基鸟嘌呤和达卡巴嗪。
5.8.10.3癌症的联合治疗
茚并异喹啉酮类似物可以向曾经接受或目前正在接受一种或多种其它抗癌治疗，包括但不限于手术，放射治疗或免疫治疗，如癌症疫苗的受试者给药。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予能有效治疗或预防癌症的量的茚并异喹啉酮类似物和其它抗癌治疗，包括但不限于手术，放射治疗或免疫治疗，如癌症疫苗。
在一个实施方案中，其它抗癌治疗是放射治疗。
在另一个实施方案中，其它抗癌治疗是手术。
在另一个实施方案中，其它抗癌治疗是免疫治疗。
在具体实施方案中，本发明的治疗或预防癌症的方法包括施予有效量的茚并异喹啉酮类似物和放射治疗。放射治疗可以在茚并异喹啉酮类似物给药的同时，之前或之后进行，在一个实施方案中，放射治疗在茚并异喹啉酮类似物给药之前或之后至少1小时，5小时，12小时，1天，1周，1个月进行，在另一个实施方案中，放射治疗在茚并异喹啉酮类似物给药之前或之后数月(例如，多至3个月)进行。
当其它抗癌治疗是放射治疗时，可以根据要治疗的癌症的类型施予任何放射治疗方案。例如但不限于给予x射线辐射；具体地，对深部肿瘤可以施予高能兆伏级辐射(能量大于1 MeV的辐射)，对皮肤癌可以施予电子束和中电压x射线辐射。也可以施予放射γ射线的放射性同位素，如镭，钴和其它元素的放射性同位素。
另外，本发明提供了治疗癌症的方法，包括当化学治疗或放射治疗在被治疗受试者中产生不良副作用时施予茚并异喹啉酮类似物作为化学治疗或放射治疗的替代治疗。被治疗受试者可以任选地用另一种抗癌疗法，如手术，放射疗法或免疫疗法治疗。
茚并异喹啉酮类似物还可以体外或离体给药，如用于某些癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤的治疗，该治疗包括自体干细胞移植。这包括收集受试者的自体造血干细胞并清除所有癌细胞，然后通过施予茚并异喹啉酮类似物和/或辐射来消除受试者剩下的骨髓细胞群，接着将所得干细胞重新输回到受试者体内的过程。当骨髓功能恢复，受试者复原时，可以随后提供支持治疗。
5.8.11治疗或预防勃起功能障碍
茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防勃起功能障碍。勃起功能障碍包括不能达到或维持充分勃起，具体地，足以完成或继续性交的充分勃起。性无能可以是完全性无能，间歇性性无能(inconsistentability)或仅维持短暂勃起的倾向。勃起功能障碍包括原发性勃起功能障碍和由例如，创伤，包括机械创伤，具体地，由手术导致的神经创伤(如前列腺切除术期间)；糖尿病；心血管疾病，包括动脉粥样硬化；辐射；或某些药物导致的勃起功能障碍。勃起功能障碍也可以是与年龄相关的勃起功能障碍。
在一个实施方案中，勃起功能障碍由前列腺手术导致。
在其它实施方案中，勃起功能障碍由前列腺神经损伤导致。
5.8.12治疗或预防尿失禁
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防尿失禁。尿失禁可以由例如，创伤，包括机械创伤，具体地，在分娩期间的创伤或由手术导致的神经创伤(如前列腺切除术或妇产科手术)；糖尿病；心血管疾病，包括动脉粥样硬化；辐射；或某些药物导致。尿失禁也可以是与年龄相关的尿失禁。
在一个实施方案中，需要尿失禁治疗或预防的受试者是男性。
在一个实施方案中，需要尿失禁治疗或预防的受试者是女性。
5.8.13治疗或预防早产儿并发症
茚并异喹啉酮类似物也可用于治疗或预防早产儿并发症。早产儿并发症的例子包括但不限于视网膜病，透明膜病和坏死性小肠结肠炎。
5.8.14治疗或预防心肌病
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防心肌病。
5.8.15治疗或预防视网膜病
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防视网膜病。
5.8.16治疗或预防肾病
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防肾病。
5.8.17治疗或预防神经病
茚并异喹啉酮类似物还可用于治疗或预防神经病。
5.9本发明的治疗/预防性给药和组合物
由于其活性，茚并异喹啉酮类似物优选用于兽用和人用药。如上文所述，茚并异喹啉酮类似物可用于治疗或预防需要治疗的受试者的病症(Condition)。
茚并异喹啉酮类似物可以以能有效治疗或预防需要治疗的受试者的病症(Condition)的量给药。
茚并异喹啉酮类似物向受试者给药时可以作为包括生理学上可接受的载体或介质的组合物的组分给药。包括茚并异喹啉酮类似物的本发明的组合物可以口服给药。茚并异喹啉酮类似物也可以通过任何其它合适的途径，例如，通过输注或快速浓注，经上皮或粘膜皮肤内层(mucocutaneous linings)(例如，口腔粘膜，直肠粘膜或肠粘膜)吸收给药，并且可以与另一生物活性剂一起给药。给药可以是全身的或局部的。已知有多种给药系统，例如，脂质体包囊，微粒，微囊和胶囊。
给药的方法包括但不限于皮内，肌内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外，口服，舌下，脑内，阴道内，透皮，直肠，经吸入或局部，具体地，向耳，鼻，眼或皮肤给药。在一些情况下，给药将导致茚并异喹啉酮类似物向血流中的释放。
在一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物为口服给药。
在其它实施方案中，理想的是局部施予茚并异喹啉酮类似物。这可以通过例如但不限于，手术期间局部输注，局部应用，例如，术后与创伤敷料联合，注射，经导管，栓剂或灌肠剂，或经移植物完成，所述移植物为多孔，无孔或凝胶状材料，包括膜，如sialastic膜或纤维。
在某些实施方案中，理想的是通过任何适宜途径，包括脑室内，鞘内和硬膜外注射以及灌肠将茚并异喹啉酮类似物导入中枢神经系统或胃肠道。脑室内注射可以通过脑室内导管，例如，与贮器，如Ommaya贮器相连的导管而变得更容易。
也可以采用肺部给药，例如，用雾化器的吸入器和与雾化剂一起配制，或通过在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中的灌注而给药。在某些实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以用传统粘合剂和赋形剂，如甘油三酯制成栓剂。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在囊泡(vesicle)，具体地，脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat or prevent et al.，Liposomes in Therapy of Infectious Disease andCancer 317-327及353-365(1989))。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在控释系统或缓释系统中递送(参见，例如，Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，同上，vol.2，第115-138页(1984))。在Langer的综述Science249：1527-1533(1990)中所讨论的其它控释或缓释系统也可以使用。在一个实施方案中，可以用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88：507(1980)；和Saudek et al.，N.Engl.J Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见MedicalApplications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：61(1983)；Levy et al.，Science228：190(1935)；During et al.，Ann.Neural.25：351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。
在另一个实施方案中，可以将控释或缓释系统置于茚并异喹啉酮类似物的靶点附近，例如，脊柱，脑，皮肤，肺或胃肠道，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明的组合物可以任选地包括适量药学上可接受的赋形剂，以提供向受试者正确给药的形式。
这些药用赋形剂可以是液体，如水和油，包括石油，动物油，植物油或合成来源的油，如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。药用赋形剂可以是盐水，阿拉伯胶，明胶，淀粉糊，滑石粉，角蛋白，胶体二氧化硅，尿素等。此外，还可以使用助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂向受试者给药时是无菌的。当茚并异喹啉酮类似物为静脉内给药时，水是可用赋形剂。盐水溶液和右旋糖甘油水溶液也可以用作液体赋形剂，尤其是注射液的液体赋形剂。适宜的药用赋形剂还包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石粉，氯化钠，脱脂奶粉，甘油，丙烯，乙二醇，水，乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采取溶液剂，混悬剂，乳剂，片剂，丸剂，弹丸剂(pellets)，胶囊剂，含液体的胶囊剂，散剂，缓释剂型，栓剂，乳剂，气雾剂，喷雾剂，混悬剂的形式或任何其它适用的形式。在一个实施方案中，组合物为胶囊的形式(参见，例如，美国专利No.5,698,155)。适宜药用赋形剂的其它例子在Remington’s PharmaceuticalSciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，19th ed.1995)中有描述，其引入本文作为参考。
在一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物根据常规程序制成适用于向人类口服给药的组合物。用于口服递送的组合物可以是例如，片剂，锭剂，水性或油性混悬剂，颗粒剂，散剂，乳剂，胶囊剂，糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物可以含有一种或多种剂，例如，甜味剂，如果糖，阿司帕坦或糖精；芳香剂，如薄荷，冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供制药学上可口的制剂。此外，为片剂或丸剂形式时，组合物可以包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续作用。包绕驱动茚并异喹啉酮类似物的渗透活性剂的选择性渗透膜也适用于口服给药的组合物。在后者的这些平台中，胶囊剂周围环境中的流体被驱动(driving)化合物吸收，驱动化合物膨胀，将药剂或药剂的组合物通过孔转移出去。这些递送平台可以提供与即释制剂的尖峰曲线相比基本上为零级的递送特性。也可以适用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服用组合物可以包括标准赋形剂，如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂是药用级的。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以配制用于静脉内给药。通常，用于静脉内给药的组合物包括无菌等渗含水缓冲液。必要时，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂，如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。一般地，各成分单独或一起混合在单位剂量形式，例如，在密封容器，如标示活性剂的量的安瓿或小瓶(sachette)中的冻干粉末或无水浓缩物中提供。在茚并异喹啉酮类似物要输注给药的情况下，其可以分配在例如，含有无菌药用级水或盐水的输液瓶中。在茚并异喹啉酮类似物要注射给药的情况下，可以提供安瓿装的无菌注射用水或盐水，以使各成分在临给药前混合。
茚并异喹啉酮类似物可以通过控释或缓释的方式，或者通过本领域技术人员公知的递送装置给药。例子包括但不限于在美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中描述的那些，其各自以其全文引入本文作为参考。通过使用例如，羟丙甲基纤维素，其它聚合物基质，凝胶，渗透膜，渗透系统，多层包衣，微粒，脂质体，微球或其不同比例的提供预期释放特性的组合物，这些剂型可以用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释。本领域技术人员公知的适宜控释或缓释制剂，包括本文所述制剂都可以容易地进行选择，以用于本发明的活性成分。本发明因此包括适用于口服给药的单一单位剂量形式，例如，但不限于适用于控释或缓释的片剂，胶囊剂，软胶囊剂(gelcaps)和囊片(caplets)。
在一个实施方案中，控释或缓释组合物包括能在一段时间内治疗或预防病症(Condition)的最小量的茚并异喹啉酮类似物。控释或缓释组合物的优点包括延长药物活性，减少给药频率和提高受试者顺应性。另外，控释或缓释组合物可以有利地影响作用起始时间或其它特征，如茚并异喹啉酮类似物的血液水平，因此可以减少不良副作用的发生。
控释或缓释组合物可以先释放一定量的能迅速产生预期治疗或预防作用的茚并异喹啉酮类似物，然后再逐渐并连续地释放其余量的茚并异喹啉酮类似物，以在延长的时间段内维持该治疗或预防作用的水平。为了维持体内茚并异喹啉酮类似物的恒定水平，茚并异喹啉酮类似物可以从剂型中以能代替从机体内被代谢和排泄的茚并异喹啉酮类似物的量的速率释放。活性成分的控释或缓释可以通过各种条件刺激，包括但不限于pH的改变，温度、酶的浓度或利用度、水的浓度或利用度或其它生理条件或化合物的改变。
能有效治疗或预防病症(Condition)的茚并异喹啉酮类似物的量可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定法来帮助确定最佳剂量范围。要使用的精确剂量还取决于给药途径和被治疗病症的严重度，并且根据从业者的判断和各受试者的状况参考例如，已发表的临床研究来决定。尽管其通常为每4小时约500mg或更少，但适宜的有效剂量在约每4小时约10μg至约5g之间变动。在一个实施方案中，有效剂量为每4小时约0.01mg，0.5mg，约1mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约700mg，约800mg，约900mg，约1g，约1.2g，约1.4g，约1.6g，约1.8g，约2.0g，约2.2g，约2.4g，约2.6g，约2.8g，约3.0g，约3.2g，约3.4g，约3.6g，约3.8g，约4.0g，约4.2g，约4.4g，约4.6g，约4.8g和约5.0g。同等剂量可以以不同的时间间隔，包括但不限于约每2小时，约每6小时，约每8小时，约每12小时，约每24小时，约每36小时，约每48小时，约每72小时，约每周，约每两周，约每三周，约每个月和约每两个月给药。本文所述有效剂量是指总给药量；即，如果施予一种以上的茚并异喹啉酮类似物，则有效剂量相当于总给药量。
组合物可以分别根据常规混合，制粒或包衣法制备，本发明的组合物在一个实施方案中可以含有按重量或体积计约0.1％至约99％的茚并异喹啉酮类似物；在另一个实施方案中可以含有按重量或体积计约1％至约70％的茚并异喹啉酮类似物。
使用茚并异喹啉酮类似物的给药方案可以根据多种因素，包括受试者的类型，物种，年龄，重量，性别和健康状况(medical condition)；要治疗病症的严重度；给药途径；受试者的肾或肝功能；和所用具体茚并异喹啉酮类似物进行选择。本领域技术人员可以容易地确定用于治疗或预防病症(Condition)的药物的有效量。
茚并异喹啉酮类似物可以以单次日剂量给药，或者总日剂量可以分成每日2，3或4次的剂量给药。此外，茚并异喹啉酮类似物通过适宜鼻内用介质的局部使用以鼻内形式，或者通过透皮途径，用本领域技术人员公知的透皮贴剂的形式给药。为了以透皮递送系统的形式给药，整个给药方案中剂量的给药可以是连续的而不是间歇的。其它例证性局部用制剂包括乳膏剂，软膏剂，洗剂，喷雾剂和凝胶剂，其中茚并异喹啉酮类似物的浓度范围为约0.1％至约15％(w/w或w/v)。
茚并异喹啉酮类似物在用于人类之前可以先测定体外或体内预期治疗或预防活性。动物模型系统可以用来论证安全性和有效性。
本发明的治疗或预防需要治疗的受试者的病症(Condition)的方法可以进一步包括向被施予茚并异喹啉酮类似物的受试者施予另一种预防或治疗剂。在一个实施方案中，其它预防或治疗剂以有效量给药。其它预防或治疗剂包括但不限于抗炎剂，抗肾衰竭剂，抗糖尿病剂，抗心血管疾病剂，止吐剂，造血系统集落刺激因子，抗焦虑剂和镇痛剂。
在一个实施方案中，其它预防或治疗剂是可用于减少茚并异喹啉酮类似物的任何潜在副作用的药剂。这些潜在副作用包括但不限于恶心，呕吐，头痛，白细胞计数低，红细胞计数低，血小板计数低，头痛，发热，嗜睡，肌痛，周痹，骨痛，注射部位疼痛，腹泻，神经病，瘙痒，口疮，脱发，焦虑或抑郁。
在一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在抗炎剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在抗肾衰竭剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在抗糖尿病剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在抗心血管疾病剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
在其它实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在止吐剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在造血系统集落刺激因子给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时，72小时，1周，2周，3周或4周内给药。
在其它实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在阿片或非阿片类镇痛剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
在另一个实施方案中，茚并异喹啉酮类似物可以在抗焦虑剂给药之前，同时或之后，或在同一天，或在彼此相隔1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时内给药。
其它预防或治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的。然而，也在技术人员确定其它预防或治疗剂的最佳有效量范围的视界内。在本发明的一个实施方案中，在向受试者施予另一种预防或治疗剂的情况下，茚并异喹啉酮类似物的有效量小于其在不施予其它预防或治疗剂的情况下的有效量。在这种情况下，尽管不希望受到理论的限制，但发明者认为，茚并异喹啉酮类似物和其它预防或治疗剂是以协同的方式治疗或预防病症(Condition)。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是抗炎剂。可用于本发明的方法的抗炎剂包括但不限于肾上腺皮质激素，如氢化可的松，可的松，氟氢可的松，泼尼松，泼尼松龙，6-甲基泼尼松龙，曲安西龙，倍他米松和地塞米松；以及非甾体抗炎剂(NSAIDs)，如阿司匹林，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，双氯芬酸，酮咯酸，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，奥沙普秦，甲芬那酸，甲氯芬那酸，吡罗昔康，美洛昔康，萘丁美酮，罗非考昔，塞来考昔，依托度酸和尼美舒利。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是抗肾衰竭剂。可用于本发明的方法的抗肾衰竭剂包括但不限于ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，如卡托普利，依那普利拉，赖诺普利，贝那普利，福辛普利，群多普利，喹那普利和雷米普利；利尿剂，如甘露醇，甘油，呋塞米，toresemide，曲帕胺，氯噻嗪，甲氯噻嗪，吲达帕胺，阿米洛利和螺内酯；以及纤维酸剂，如氯贝丁酯，吉非贝齐，非诺贝特，环丙贝特和苯扎贝特。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是抗糖尿病剂。可用于本发明的方法的抗糖尿病剂包括但不限于胰高血糖素；生长抑素；二氮嗪；磺脲，如甲苯磺丁脲，醋酸己脲，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齐特和格列美脲；胰岛素促泌剂，如瑞格列奈和那格列奈；双胍，如二甲双胍和苯乙双胍；噻唑烷二酮，如吡格列酮，罗西格列酮和曲格列酮；以及  -糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是抗心血管疾病剂。可用于本发明的方法的抗心血管疾病剂包括但不限于卡尼汀；硫胺；和毒蕈碱受体拮抗剂，如阿托品，东莨菪碱，后马托品，托吡卡胺，哌仑西平，异丙托铵，噻托溴铵和托特罗定。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是止吐剂。可用于本发明的方法的止吐剂包括但不限于，甲氧氯普胺，多潘立酮，丙氯拉嗪，异丙嗪，氯丙嗪，曲美苄胺，昂丹司琼，格拉司琼，羟嗪，乙酰亮氨酸单乙醇胺，阿立必利，阿扎司琼，苯喹胺，氨醇醋茶碱，溴必利，布克力嗪，氯波必利，赛克力嗪，茶苯海明，地芬尼多，多拉司琼，美克洛嗪，美沙拉妥，美托哌丙嗪，大麻隆，oxyperndyl，匹哌马嗪，东莨菪碱，舒必利，四氢大麻酚，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，托烷司琼及其混合物。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是造血系统集落刺激因子。可用于本发明的方法的造血系统集落刺激因子包括但不限于非格司亭，沙格司亭，莫拉司亭和阿尔法依泊汀(epoietin alf)。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是阿片类镇痛剂。可用于本发明的方法的阿片类镇痛剂包括但不限于吗啡，海洛英，氢吗啡酮，氢可酮，羟吗啡酮，羟考酮，美托酮，阿扑吗啡，去甲吗啡，埃托啡，丁丙诺啡，哌替啶，洛哌丁胺，阿尼利定，依索庚嗪，匹米诺定，倍他罗定，地芬诺酯，芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼，瑞芬太尼，左啡诺，右美沙芬，非那佐辛，喷他佐辛，环佐辛，美沙酮，异美沙酮和丙氧芬。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是非阿片类镇痛剂。可用于本发明的方法的非阿片类镇痛剂包括但不限于阿司匹林，塞来考昔，罗非考昔，双氯芬酸，diflusinal，依托度酸，非诺洛芬，氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，甲氯胺苯酸盐，甲芬那酸，萘丁美酮，萘普生，吡罗昔康和舒林酸。
在一个实施方案中，其它治疗或预防剂是抗焦虑剂。可用于本发明的方法的抗焦虑剂包括但不限于丁螺环酮和苯并二氮卓，如地西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，二钾氯氮卓(chlorazepate)，氯硝西泮，氯氮卓和阿普唑仑。
5.10试剂盒
本发明包括可以简化茚并异喹啉酮类似物向受试者的给药的试剂盒。
本发明的代表性试剂盒包括单位剂量形式的茚并异喹啉酮类似物。在一个实施方案中，单位剂量形式是含有有效量的茚并异喹啉酮类似物和生理学上可接受的载体或介质的容器，其可以是无菌的。试剂盒可以进一步包括标签或印刷的用于指导茚并异喹啉酮类似物治疗或预防病症(Condition)的用法的说明书。试剂盒还可以进一步包括单位剂量形式的另一种预防或治疗剂，例如，含有有效量的其它预防或治疗剂的容器。在一个实施方案中，试剂盒包括含有有效量的茚并异喹啉酮类似物和有效量的另一种预防或治疗剂的容器。其它预防或治疗剂的例子包括但不限于上文所列举的那些。
本发明在以下实施例中进一步描述，这些实施例不限制权利要求书中所描述的本发明的范围。
6.实施例
实施例1
例证性茚并异喹啉酮类似物
通用方法：
1H-NMR谱用Varian 300MHz分光光度计获得，化学位移(δ)以百万分率(ppm)为单位报道。1H-NMR谱以DMSO-d6或CDCl3为溶剂获得。分析型薄层层析(TLC)用预铺有硅胶60 F-254的TLC板完成。化合物用短波长UV灯显色。所有最终化合物根据1H-NMR或质谱(MS)数据进行鉴定。高邻苯二酸酐，2-甲基-3-溴苯甲酸，苯甲腈和3-甲基-4-溴苯甲酸可市售获得(Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO)。
化合物(I)(25)
3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯：
向3-溴-2-甲基苯甲酸(20g，93mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入2mL浓硫酸。所得混合物回流6h。减压除去甲醇，将残留物溶解在氯仿(100mL)和饱和Na2CO3溶液(100mL)的混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，得到3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(21.1g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(d，J＝8.0Hz，1H)；7.69(d，J＝7.9Hz，1H)；7.23(t，1H)；3.82(s，3H)。
3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯：
向烧瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(21g，91.7mmol)，亚铁(II)氰化钾三水合物(9.7g，22.9mmol)，Na2CO3(9.7g，91.7mmol)和Pd(OAc)2(102mg)的N，N-二甲基乙酰胺(100mL)的溶液。将烧瓶内的空气抽真空，代替以氮气，然后反应混合物在120℃加热10h。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释。所得浆液过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)充分洗涤。合并的滤液用盐水和水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压蒸干。浓缩后所得残留物用快速层析(以乙酸乙酯-己烷(1∶9)为洗脱剂)纯化，得到3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(11.2g，收率70％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)；7.98(d，J＝7.9Hz，1H)；7.49(t，1H)；3.84(s，3H)；2.65(s，3H)。
2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯：
3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.6g，60.5mmol)，NBS(16.2g，90.7mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(100mg)的四氯甲烷(200mL)的悬浮液于氮气气氛下回流6h。或者，用NBS在苯中以过氧苯甲酰为催化剂完成溴化步骤。TLC分析显示3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯已消耗完全(TLC溶剂：10％乙酸乙酯的己烷溶液)。反应混合物过滤，用氯仿(3×20mL)洗涤。合并的滤液和洗涤液减压浓缩。残留物用10％乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂洗涤通过硅胶短柱。洗脱液浓缩，所得产物真空干燥过夜，得到15.1g 2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(收率98％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；8.12(d，J＝7.9Hz，1H)；7.67(t，1H)；5.04(s，2H)；3.89(s，3H)。
5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-10-甲酸甲酯：
在室温下搅拌2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯(14.1g，55.5mmol)和高邻苯二酸酐(22.5g，138.8mmol)在乙腈(150mL)的混合物。在1h内逐滴加入三乙胺(23.2mL)的乙腈(100mL)溶液。加料完成后，所得悬浮液回流4h。然后反应混合物冷却至室温，过滤。所得固体用乙腈(100mL)和乙醇(2×100mL)充分洗涤，在50℃的真空烘箱中干燥，得到收率为81％的5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-10-甲酸甲酯(13.1g)。1HNMR(DMSO-d6)：δ12.21(s，1H)；8.20(m，2H)；7.83(d，J＝7.5Hz，1H)；7.71(m，2H)；7.47(m，2H)；4.07(s，2H)；3.89(s，3H)。
化合物(I)(25)：
将5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-10-甲酸甲酯(11.3g，28.8mmol)细粉悬浮在THF(150mL)中，室温搅拌。向所得悬浮液中缓慢加入2M LAH的THF(39mL)溶液。加料完成后，混合物室温搅拌6小时，然后冷却至0℃。反应混合物逐滴加入乙酸乙酯(50mL)淬灭。淬灭期间，反应物温度保持在50℃以下。将反应混合物倒入1N HCl溶液(200mL)中，搅拌1h。所得固体过滤收集，用1N HCl溶液(20mL)和乙酸乙酯洗涤，在真空烘箱中干燥过夜，得到收率为93％的化合物(I)(25)(9.5 g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.28(s，1H)；8.23(d，J＝8.1Hz，1H)；7.89(m，1H)；7.73(m，2H)；7.45(m，1H)；7.36(m，2H)；5.22(d，J＝5.1Hz，1H)，4.68(d，2H)；3.85(s，2H)。
化合物(I)(1)
10-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉：
将化合物(I)(25)(10-羟甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉，7.3g，27.7mmol)的细粉悬浮在THF(150mL)中。在室温下逐滴加入PBr3(83mL，1M的二氯甲烷的溶液)。加料完成后，所得混合物搅拌过夜，然后加水(150mL)淬灭。悬浮液搅拌1h，过滤。所得固体用水(2×100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到收率为81％的10-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)；8.23 d，J＝7.5Hz，1H)；7.95(m，1H)；7.75(m，2H)；7.45(m，2H)；4.87(s，2H)；3.97(s，2H)。
化合物(I)(1)：
将10-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉(0.425g，1.3mmol)的33％二甲胺的乙醇溶液中的悬浮液回流过夜。反应混合物室温搅拌30分钟，过滤。所得固体用乙醇(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到收率为92％的化合物(I)(1)(0.350 g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)；8.23(d，J＝8.1Hz，1H)；7.91(d，J＝8.1Hz，1H)；7.73(m，2H)；7.44(m，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；7.27(d，J＝7.5Hz，1H)；3.88(s，2H)；3.53(s，2H)；2.19(s，6H)。
化合物(I)(13)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用吗啉代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(69)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用二乙胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(74)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用二正丙胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(79)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用二乙醇胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(109)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用3-羟基吡咯烷代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(146)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用2-N-吗啉基乙胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(180)根据上述用来制备化合物(I)(1)的方法制备，只是用4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(I)(1)的甲磺酸盐：
将化合物(I)(1)(0.490g，1.69mmol)悬浮在乙醇中。向搅拌过的悬浮液中加入甲磺酸(0.164mL，2.53mmol)。数分钟后，混合物变得澄清，并且甲磺酸盐开始从溶液中析出。混合物室温搅拌2小时，过滤，并用乙醇(2×20mL)洗涤。将滤得的固体溶解在水(10mL)中，过滤。滤液冷冻干燥，得到收率为90％的化合物(I)(1)的甲磺酸盐(0.587g)。1HNMR(DMSO-d6)：δ12.37(s，1H)；9.59(s，1H)；8.25(d，J＝8.1Hz，1H)；8.07(d，J＝7.4Hz，1H)；7.79(t，J＝7.4Hz，1H)；7.70(d，J＝7.5Hz，1H)；7.48(m，3H)；4.44(s，2H)；4.05(s，2H)；2.82(s，6H)；2.28(s，3H)。
用相似的方法制备化合物(I)(1)的盐酸盐。
化合物(IIc)(1)
4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯：
4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯根据用来制备3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯的程序以86％的收率获得，只是用4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯代替3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)；7.85(m，2H)；3.85(s，3H)；2.46(s，3H)。
3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯：
3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯根据用来制备2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯的程序以60％的收率获得，只是用4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯代替3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)；8.02(s，2H)；4.89(s，2H)；3.88(s，3H)。
5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-9-甲酸甲酯：
5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-9-甲酸甲酯根据用来制备5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-10-甲酸甲酯的程序以65％的收率获得，只是用3-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯代替2-溴甲基-3-氰基苯甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)；8.25(d，J＝8.1Hz，1H)；8.11(s，1H)；8.06(d，J＝7.8Hz，1H)；7.98(d，J＝8.1Hz，1H)；7.75(m，2H)；7.49(m，1H)；3.95(s，2H)；3.85(s，3H)。
化合物(IIc)(1)：
化合物(IIc)(1)根据用来制备化合物(I)(25)的程序以96％的收率获得，只是用5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-9-甲酸甲酯代替5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉-10-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.26(s，1H)；8.22(d，J＝8.1Hz，1H)；7.91(s，J＝8.1Hz，1H)；7.70(m，2H)；7.54(s，1H)；7.42(m，1H)；7.30(d，J＝8.1Hz，1H)；5.21(d，1H)；4.55(d，J＝5.4Hz，2H)；3.89(s，2H)。
化合物(IIa)(1)
9-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉：
9-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉根据用来制备10-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉的程序以65％的收率获得，只是用9-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉代替10-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.24(s，1H)；8.23(d，J＝7.5Hz，1H)；7.94(d，J＝7.8Hz，1H)；7.72(m，2H)；7.65(s，1H)；7.45(m，2H)；4.79(s，2H)；3.89(s，2H)。
化合物(IIa)(1)
化合物(IIa)(1)根据用于制备化合物(I)(1)的程序以95％的收率获得，只是用9-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉代替10-溴甲基-5，6-二氢-5-氧-11-H-茚并[1，2-c]异喹啉。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.22(s，1H)；8.23(d，J＝7.8Hz，1H)；7.91(d，J＝7.8Hz，1H)；7.71(m，2H)；7.51(s，1H)；7.43(m，1H)；7.27(d，J＝7.8Hz，1H)；3.86(s，2H)；3.43(s，2H)；2.15(s，6H)。
化合物(IIa)(63)根据上述用来制备化合物(IIa)(1)的方法制备，只是用二正丙胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(IIa)(68)根据上述用来制备化合物(IIa)(1)的方法制备，只是用二乙醇胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(IIa)(136)根据上述用来制备化合物(IIa)(1)的方法制备，只是用2-N-吗啉基乙胺代替二甲胺，并且反应溶剂是乙醇，DMF或DMSO。
化合物(IIa)(1)的甲磺酸盐：
化合物(IIa)(1)的甲磺酸盐根据用来制备化合物(I)(1)的甲磺酸盐的程序以95％的收率获得，只是用化合物(IIa)(1)代替化合物(I)(1)。
例证性茚并异喹啉酮类似物的1H NMR数据列于下表3。
表3
Figure A20068003861901941
Figure A20068003861901951
Figure A20068003861901961
Figure A20068003861901971
Figure A20068003861901981
实施例2
测定茚并异喹啉酮类似物对体外PARP活性的影响
例证性茚并异喹啉酮类似物抑制PARP和预防过氧亚硝酸盐诱导的细胞毒性的能力可以用Virag et al.，Br.J.Pharmacol.1999，126(3)：769-77；和Immunology 1998，94(3)：345-55中所描述的方法来证明。
随后测定所选茚并异喹啉酮类似物对纯化PARP酶的抑制效力，并将该效力与典型基准PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺的效力进行比较。该测定在96孔ELISA板中依照说明书用市场上可买到的PARP抑制检测试剂盒(例如，购自Trevigen，Gaithersburg，MD)完成。
实施例3
测定茚并异喹啉酮类似物在体外细胞死亡模型中的作用
用氧化剂刺激的体外胸腺细胞测定法(详细描述见Virag et al.，Immunology 94(3)：345-55，1998)测试例证性茚并异喹啉酮类似物预防氧化剂诱导的对细胞生存力的抑制作用的能力，照这样，该测定代表了局部缺血器官中再灌注相关细胞死亡体外模型。
实施例4
测定茚并异喹啉酮类似物对炎性疾病体内模型的影响
用细菌脂多糖(LPS)诱导的系统炎症模型测定例证性茚并异喹啉酮类似物的作用，据报道，在动物中，LPS对导致再灌注损伤和炎性疾病，如感染性休克和全身炎症反应综合征负责(参见Parrillo，N.Engl.J.Med.，328：1471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest.101：2065-2071(1998))。
实施例5
测定茚并异喹啉酮类似物对再灌注损伤体内模型的影响
例证性茚并异喹啉酮类似物在肠局部缺血和再灌注小鼠模型中的效力可以根据Liaudet et al.，Shock 2000，14(2)：134-41中所描述的方法测定。
在另一组实验中，例证性茚并异喹啉酮类似物在中脑动脉闭塞/再灌注大鼠模型中的作用照Abdelkarim et al.，Int.J.Mol.Med.2001，7(3)：255-60中所述方法测定。
实施例6
测定茚并异喹啉酮类似物在糖尿病体内模型中的作用
已知PARP抑制剂和PARP缺乏减少糖尿病的发展和糖尿病并发症的发病率。例证性茚并异喹啉酮类似物的抗糖尿病作用可以用单一高剂量链脲佐菌素糖尿病模型测定，该模型可以如Mabley et al.，Br.J.Pharmacol.2001，133(6)：909-9；和Soriano et al.，Nat.Med.2001，7(1)：108-13中所描述的那样使用。简而言之，将160mg/kg链脲佐菌素注射入经介质(对照)或例证性茚并异喹啉酮类似物(3mg/kg)腹膜内处理的小鼠，3天后用血糖计测定血糖水平。
实施例7
测定茚并异喹啉酮类似物在勃起功能障碍体内模型中的作用
实验根据先前发表的镊子诱导神经挤压伤和勃起功能测量的方法(Rehman，J.，et al.，Urology 51：640-644，1998；Sezen，S.F.，et al.，Int.J.Impot.Res.14：506-12，2002)在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行。受试者用苯巴比妥麻醉。暴露受试者的前列腺，用镊子夹住任一侧海绵体神经，以诱导机械性损伤(压伤)。该大鼠模型模拟人男性前列腺切除术期间发生的神经损伤，从而导致神经损伤和之后的勃起功能障碍。损伤后2周对受试者进行研究。采用两组受试者，一组用介质处理，一组用例证性茚并异喹啉酮类似物处理。临挤压伤前i.v.注射30mg/kg的例证性茚并异喹啉酮类似物，第二天采用同样剂量。之后12天，受试者用60mg/kg的例证性茚并异喹啉酮类似物腹膜内处理。在第2周，再次麻醉受试者，测量平均动脉血压(MAP)和海绵体内压(ICP)。用矩形脉冲刺激器以5和7.5V刺激海绵体神经30毫秒。测定曲线下面积(mmHg×秒)作为ICP。另外还测定IPC/MAP比。
实施例8
用基于全细胞的测定法测定茚并异喹啉酮类似物对培养的巨噬细胞中PARP活性的影响
用Virag et al.，Br.J.Pharmacol.1999，126(3)：769-77；和Immunology 1998，94(3)：345-55中所述方法显示茚并异喹啉酮类似物抑制PARP和预防过氧亚硝酸盐诱导的细胞毒性的能力。具有肺泡2型表型的腺癌细胞系人肺泡上皮细胞(A549)在添加有10％胎牛血清的RPMI 1650培养基中培养。细胞在12孔板中生长至80％铺满，用不同浓度(10nM-300nM)的茚并异喹啉酮类似物预处理15分钟。用诱导DNA单链断裂的典型氧化剂过氧化氢诱导PARP活化。将过氧化氢用培养基稀释，向细胞加入20μl。孵育20分钟后，吸出培养基，向细胞中加入0.5mL测定缓冲液(56mM pH7.5的HEPES，28mM KCl，28mM NaCl，2mM MgCl2，0.01％(w/v)毛地黄皂苷和0.5μCi/ml3H-NAD+)。在测定缓冲液中孵育(37℃，15分钟)后，测量PARP活性。将细胞从板上刮下，转移至1.5mL Eppendorf管中，然后加入200μl冰冷的50％(w/v)TCA。在4℃孵育4 h后，样品旋转(10,000g，10分钟)，所得沉淀用冰冷的5％(w/v)TCA洗涤2次，在250μl37℃的2％(w/v)SDS/0.1N NaOH中溶解过夜。将管的内容物加入到6.5mL ScintiSafe+闪烁液(Fisher Scientific)中，用液体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，Md.)测定放射性。表4中所示结果证明，在巨噬细胞测定中，例示性茚并异喹啉酮类似物显著且剂量依赖性地抑制了PARP的活化。EC50值由剂量效应曲线确定。IC50值用市场上可以买到的体外PARP-1抑制检测试剂盒(Trevigen，Gaithersburg，MD，USA)测定。
表4
化合物    EC 50 值    IC 50 值
(I)(1)    10nM      -
(I)(13)   85nM      -
(I)(25)   290nM     -
(I)(69)   -         10nM
(I)(74)   15nM      300nM
(I)(79)   275nM     -
(I)(109)  -         20nM
(I)(146)  90nM      -
(I)(180)  -         300nM
(IIa)(1)  75nM      -
(IIa)(63)    300nM    -
(IIa)(68)    285nM    -
(IIa)(136)   12nM     -
(IIc)(1)     100nM    -
-＝未测定
实施例9
用基于全细胞的测定法测定茚并异喹啉酮类似物对培养的巨噬细胞中PARP活性的影响
用Virag et al.，Br.J.Pharmacol.1999，126(3)：769-77；和Immunology 1998，94(3)：345-55中所述方法显示茚并异喹啉酮类似物抑制PARP和预防过氧亚硝酸盐诱导的细胞毒性的能力。鼠RAW巨噬细胞(ATCC，美国典型培养物保藏中心，Manassas，Virginia)在添加有10％热灭活FBS，2mM L-谷氨酰胺和100U/ml青霉素和链霉素的RPMI1650(Invitrogen Life Technologies；Carlsbad，CA)培养基中生长。将5-15代的细胞以250,000个细胞/孔的密度接种于12孔板，并在使用前生长48h。在使用当天改变生长培养基。细胞先用经添加有10％胎牛血清(FBS)的生长培养基稀释的茚并异喹啉酮类似物处理1h，然后加入过氧化氢(0.5mM)进一步处理25分钟。为测量PARP活性，除去培养基，替代以0.5ml的测定缓冲液(56mM HEPES-pH7.5，28mMKCl，28mM NaCl，2mM MgCl2，0.01％毛地黄皂苷和0.5μCi/ml of3H-NAD+)孵育20分钟。吸出测定缓冲液后，将细胞溶解并转移至含有250μl冰冷的50％三氯乙酸(TCA)的eppendorf管中，然后在4℃放置4h。样品在10,000g离心10分钟，除去上清液。沉淀用500μl冰冷的5％(w/v)TCA洗涤2次。然后将沉淀溶解在250μl含有2％SDS的NaOH(0.1M)中，于37℃过夜，然后通过用Wallac闪烁计数器测量所掺入的放射性来测定PARP活性。计数前，溶解的蛋白质(250μl)与5ml闪烁液(ScintiSafe Plus，Fisher Scientific)混合3分钟。EC50值由剂量效应曲线确定。
表5
化合物    EC 50 值[nM]
(I)(1)    10
(I)(69)   ＜10
(I)(74)   15
(I)(99)   15
(I)(104)  12
(I)(119)  ＜10
(I)(124)  35
(I)(136)  50
(I)(141)  3
(I)(246)  30
(I)(248)  15
(I)(253)  40
(I)(255)  28
(I)(256)  50
(I)(259)  20
(I)(260)  ＜10
(I)(261)  10
(I)(262)  ＜10
(I)(263)  ＜10
(I)(264)  ＜10
(I)(265)  ＜10
(I)(266)  ＜10
(I)(267)  14
(I)(268)  10
(I)(271)  15
(I)(272)  20
(I)(273)  ＜10
(I)(274)    30
(I)(275)    8
(I)(276)    5
(I)(277)    ＜5
(I)(278)    ＜5
(I)(279)    50
(I)(280)    20
(I)(281)    40
(I)(282)    45
(I)(283)    9
(I)(298)    8
(I)(299)    3
(I)(301)    5.5
(I)(302)    8
(IIa)(93)   20
(IIa)(108)  25
(IIa)(121)  30
(IIa)(131)  25
(IIa)(136)  12
(IIa)(141)  ＜10
(IIa)(156)  30
(IIa)(176)  ＜10
(IIa)(216)  30
(IIa)(218)  35
(IIa)(221)  30
(IIa)(222)  20
(IIa)(223)  20
(IIa)(224)  20
(IIa)(225)  40
(IIa)(229)  30
(IIa)(230)    50
(IIa)(231)    45
(IIa)(234)    30
(IIa)(238)    40
(IIa)(240)    25
(IIa)(241)    50
(IIa)(242)    15
(IIa)(243)    15
(IIa)(244)    50
(IIa)(278)    45
本发明的范围不受到在实施例中所公开的具体实施方案的限制，这些具体实施方案仅希望作为本发明的少数方面的例证，任何在功能上等同的实施方案都在本发明的范围内。的确，除本文所显示和描述的那些之外，本发明的各种修饰对本领域技术人员来说是显而易见的，其都希望落入所附权利要求的范围内。
本文引用了许多文献，其全部公开内容均以其全文引入本文作为参考。

Claims (108)

1.具有下式的化合物：
Figure A2006800386190002C1
或其药学上可接受的盐，
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
2.权利要求1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
3.权利要求1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中X是-CH2-。
4.权利要求1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中至少一个R2是-C1-C6烷基或-C3-C8单环环烷基。
5.权利要求1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中n是1。
6.权利要求1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中各R2独立地为-C1-C6烷基。
7.权利要求1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中一个R2是-H。
8.具有下式的化合物：
Figure A2006800386190005C1
或其药学上可接受的盐
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
9.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
10.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中X是-CH2-。
11.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中至少一个R2是-C1-C6烷基或-C3-C8单环环烷基。
12.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中n是1。
13.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中各R2独立地为-C1-C6烷基。
14.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中一个R2是-H。
15.具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐
其中
R1是-(CH2)n-OR3；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；并且
n是1-3的整数。
16.权利要求15的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中n是1。
17.权利要求15的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中R3是-H。
18.具有下式的化合物：
Figure A2006800386190009C2
或其药学上可接受的盐
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；并且
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
19.权利要求18的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
20.权利要求18的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中X是-CH2-。
21.权利要求18的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中至少一个R2是-C1-C6烷基或-C3-C8单环环烷基。
22.权利要求18的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中n是1。
23.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中各R2独立地为-C1-C6烷基。
24.权利要求8的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其中一个R2是-H。
25.包括生理学上可接受的载体或介质和有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐的组合物。
26.包括生理学上可接受的载体或介质和有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐的组合物。
27.包括生理学上可接受的载体或介质和有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐的组合物。
28.包括生理学上可接受的载体或介质和有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐的组合物。
29.治疗癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
30.治疗癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
31.治疗癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
32.治疗癌症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
33.权利要求29的方法，进一步包括施予有效量的另一种抗癌剂。
34.权利要求30的方法，进一步包括施予有效量的另一种抗癌剂。
35.权利要求31的方法，进一步包括施予有效量的另一种抗癌剂。
36.权利要求32的方法，进一步包括施予有效量的另一种抗癌剂。
37.治疗肾衰竭的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
38.治疗肾衰竭的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
39.治疗肾衰竭的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
40.治疗肾衰竭的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
41.治疗再灌注损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
42.治疗再灌注损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
43.治疗再灌注损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
44.治疗再灌注损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
45.治疗炎性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
46.治疗炎性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
47.治疗炎性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
48.治疗炎性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
49.治疗糖尿病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
50.治疗糖尿病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
51.治疗糖尿病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
52.治疗糖尿病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
53.治疗局部缺血病症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
54.治疗局部缺血病症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
55.治疗局部缺血病症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
56.治疗局部缺血病症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
57.治疗由器官移植导致的复氧损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
58.治疗由器官移植导致的复氧损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
59.治疗由器官移植导致的复氧损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
60.治疗由器官移植导致的复氧损伤的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
61.治疗神经退行性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
62.治疗神经退行性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
63.治疗神经退行性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
64.治疗神经退行性疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
65.治疗血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
66.治疗血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
67.治疗血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
68.治疗血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
69.治疗糖尿病并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
70.治疗糖尿病并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
71.治疗糖尿病并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
72.治疗糖尿病并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
73.治疗心血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
74.治疗心血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
75.治疗心血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
76.治疗心血管疾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
77.治疗勃起功能障碍的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
78.治疗勃起功能障碍的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
79.治疗勃起功能障碍的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
80.治疗勃起功能障碍的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
81.治疗勃起功能障碍的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的具有下式(IIc)的化合物：
Figure A2006800386190018C1
或其药学上可接受的盐
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代，或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
82.权利要求81的方法，其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
83.治疗尿失禁的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
84.治疗尿失禁的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
85.治疗尿失禁的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
86.治疗尿失禁的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
87.治疗尿失禁的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的具有下式(IIc)的化合物：
Figure A2006800386190022C1
或其药学上可接受的盐
其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，-C1-C6亚烷基苯基，苯基，N-末端α氨基酸残基，N-末端α氨基羟甲基残基，N-末端α氨基酸残基的C1-C6烷基酯或3-7元单环氮杂环，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，-C3-C8单环环烷基，3-7元单环杂环，-C1-C6烷基取代的3-7元单环杂环或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，苄基或-C3-C8单环环烷基，除-H外，其各自独立地未被取代，或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-NH2，3-7元单环氮杂环或-C1-C6烷基取代的3-7元单环氮杂环取代，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，苯基，-苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
或者，N和两个R2基团一起形成各自未被取代或被一个或多个以下基团：-C1-C5烷基，-C3-C8单环环烷基，苯基，3-7元单环氮杂环，苯基取代的C1-C5烷基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C3-C8单环环烷基，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环或7-10元二环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基，-C1-C10烷基；
或者，N和两个Ra基团一起形成3-7元单环氮杂环；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
88.权利要求87的方法，其中
X是-CH2-，-O-，-C(O)-，-NH-或-S-；
R1是-(CH2)n-N(R2)(R2)，-O-(CH2)m-N(R2)(R2)，-(CH2)n-OR3或-O-(CH2)m-OR3；
各R2独立地为-H，-C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，-C1-C6亚烷基苯基或-苯基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH或-N(Z3)(Z4)取代，其中Z3和Z4独立地为-H，-C1-C5烷基或-C1-C5亚烷基-O-C1-C5烷基，除-H外，其各自未被取代或被一个或多个以下基团：-卤素，-OH或-NH2取代；
或者，N，Z3和Z4一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
或者，N和两个R2基团一起形成未被取代或被1-3个以下基团：-C1-C5烷基，-苯基，-C1-C5亚烷基苯基，-羟基取代的C1-C5烷基，-卤素，-卤素取代的C1-C5烷基，-卤素取代的苯基，-亚苯基-O-C1-C5烷基，-氰基取代的苯基，-OH，-O-C1-C5烷基，-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5亚烷基-N(Ra)2，-COOH，-C1-C5亚烷基-COOH，-OP(O)(OH)2，-OS(O)2OH，-C1-C5亚烷基-OP(O)(OH)2，-C1-C5亚烷基-OS(O)2OH，-C(O)O-C1-C5烷基，-OC(O)-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)O-C1-C5烷基，-C1-C5亚烷基-C(O)NH-C1-C5烷基，-C(O)NH2或-NO2取代的3-7元单环氮杂环，其中各Ra独立地为-H，-苄基或-C1-C10烷基；
R3是-H，-PO3H2，-P2O6H3，-P3O9H4，-SO3H，-C(O)-C1-C9烷基，β-D-葡糖醛酸基或C-末端α氨基酸残基；
n是1-10的整数；并且
m是2-10的整数。
89.治疗早产儿并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
90.治疗早产儿并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
91.治疗早产儿并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
92.治疗早产儿并发症的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
93.治疗心肌病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
94.治疗心肌病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
95.治疗心肌病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
96.治疗心肌病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
97.治疗视网膜病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
98.治疗视网膜病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
99.治疗视网膜病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
100.治疗视网膜病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
101.治疗肾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
102.治疗肾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
103.治疗肾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
104.治疗肾病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
105.治疗神经病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求1的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
106.治疗神经病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求8的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
107.治疗神经病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求15的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
108.治疗神经病的方法，包括向需要治疗的受试者施予有效量的权利要求18的化合物或化合物的药学上可接受的盐。
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