KR20080039508A - 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인데노이소퀴놀리논 유사체, 유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 포함하는 조성물, 및 유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질병, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 장기 이식후 생기는 재산소화 손상, 허혈증, 신경변성 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신병증, 신경병증, 발기 부전, 요실금의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 사용 방법{INDENOISOQUINOLINONE ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF}
1. 관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2005년 8월 24일에 출원된 미국 가명세서 출원 60/710,769호를 우선권으로 주장하며, 그 전문을 본원에 참고 인용한다.
2. 발명의 분야
본 발명은 인데노이소퀴놀리논 유사체, 유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 포함하는 조성물, 및 유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환, 재관류 손상, 당뇨병(diabetes mellitus), 당뇨병 합병증, 장기 이식후 생기는 재산소화 손상, 허혈증, 신경변성 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신병증, 신경병증, 발기 부전 또는 요실금의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
3. 발명의 배경 기술
발기 부전("ED")은 중요한 남성 건강의 문제이다. 그 유병률을 추정하는 것은 어렵지만, 전세계적으로 약 1500만명 내지 3000만명이 발기 부전으로 고생하고 있는 것으로 개산하고 있다.
발기 부전의 병인은 복합적이며, 신경에 대한 기계적 외상(예, 전립선 절제술 도중)을 포함할 수 있거나, 또는 당뇨병, 심혈관 질환에 기인하거나, 방사선, 특정 약물 또는 고령에 의해 유도될 수도 있다.
요실금은 건강 관리 환경 및 일반 공동체에서 모든 연령 및 신체 건강 수준의 사람들에게 영향을 준다. 요실금을 앓고 있는 사람들은 요로 감염, 욕창, 회음부 발진 및 요로성 패혈증에도 걸리기 쉬울 수 있다. 심리사회적으로, 요실금은 기능 장애, 사회적 비난, 우울증 및 제도화 위험과 관련되어 있을 수 있다(Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989)).
염증성 질환, 예컨대 관절염, 대장염 및 자가면역 당뇨병은, 통상적으로 재관류 손상, 예컨대 뇌졸중 및 심장 마비와 관련된 것과 다른 장애로서 나타나고, 임상적으로는 다른 실체로서 나타날 수 있다. 그러나, 이들 2 종류의 장애 사이에는 공통적인 기초 메카니즘이 있을 수 있다. 구체적으로, 염증성 질환 및 재관류 손상은 염증전(proinflammatory) 사이토카인 및 케모카인 합성을 유도할 수 있으며, 이는 다시 산화질소 및 과산화물과 같은 세포독성 자유 라디칼의 생성을 초래할 수 있다. NO 및 과산화물이 반응하여 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 형성할 수 있다(Szabo et al., Shock 6:79-88, 1996).
염증성 질환 및 재관류 손상에서 관찰되는 ONOO--유도된 세포 괴사는 핵 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 활성화를 포함한다. PARP의 활성화는 염증 및 재관류 손상에서 관찰되는 세포 매개의 사멸에 있어서 중요한 단계인 것으로 생 각된다(Szabo et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998).
복수의 PARP 억제제가 당분야에서 개시된 바 있다. 예컨대, 문헌[Banasik et al., J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, and Banasik et al ., Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98,2000; White et al., J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin et al., J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin et al., Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; 및 Soriano et at., Nature Medicine, 7:108-113, 2001] 참조. PARP 억제제의 투여와 관련된 부작용은 문헌[Milan et al., Science, 223:589-591, 1984]에 논의된 바 있다.
당해 분야에서 인데노이소퀴놀리논 화합물이 이전에 논의된 바 있다. 예를 들어, 세포독성 비-캄프토테신 토포이소머라제 I 억제제가 문헌[Cushman et al., J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2300 및 Cushman et al., J. Med. Chem. 42:446-57, 1999]에 보고된 바 있으며; 인데노[1,2-c]이소퀴놀린도 문헌[Cushman et al., WO 00/21537]에서 항종양제로서; 그리고 문헌[Hrbata et al., WO 93/05023]에서 종양 억제제로서 보고되었다.
인데노이소퀴놀리논 화합물 합성이 보고되었다. 예를 들어, 문헌[Wawzonek et al., Org. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982; Wawzonek et al., Can. J. Chem., 59:2833, 1981; Andoi et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 47:1014-17, 1974; Dusemund et al., Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984; 및 Lal et al., Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999] 참조.
그러나, 염증성 질환, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 장기 이식으로 생긴 재산소화 손상, 허혈증, 신경변성 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신병증, 신경병증, 발기 부전 또는 요실금을 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물이 여전히 당업계에 필요한 실정이다.
본 출원의 섹션 3에서의 임의의 참고 문헌의 인용은 그 참고 문헌이 종래 기술이라는 자인은 아니다.
4. 발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112008020963215-PCT00001
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
R3는 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112008020963215-PCT00002
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이며;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으 로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는, N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로 닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112008020963215-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n-OR3이고;
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
n은 1 내지 3의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
Figure 112008020963215-PCT00004
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으 로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
R3는 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로 닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
본 발명은 상기 화학식 (I), (IIa), (IIb), (III) 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량과 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I), (IIa), (IIb), (III)의 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질병, 재관류 손상, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 장기 이식후 생기는 재산소화 손상, 허혈증, 신경변성 질환, 신부전, 혈관 질환, 심혈관 질환, 암, 미숙아 합병증, 심근병증, 망막병증, 신병증, 신경병증, 발기 부전 또는 요실금(각각은 "병태"임)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 IIc의 화합물 및 이의 약학적 허용 염의 유효량을 발기 부전 또는 요실금의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 발기 부전 또는 요실금의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
Figure 112008020963215-PCT00005
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독 립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환 된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
화학식 I, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염("인데이소퀴놀리논 유사체")은 상기 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
유효량의 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물은 상기 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이하, 본 발명의 상세한 설명을 개시한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개문헌은 그 전문이 참고 인용된다.
5. 발명의 상세한 설명
5.1 정의 및 약어
인데노이소퀴놀리논 유사체와 관련하여 하기의 정의가 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "-C1-C5 알킬"은 탄소 원자 수가 1∼5개인 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소로서, 탄화수소의 수소 원자들 중 하나가 단일 결합으로 치환된 것을 의미한다. 대표적인 직쇄 -C1-C5 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸 및 -n-펜틸을 포함한다. 대표적인 분지쇄 -C1-C5 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필 및 l,2-디메틸프로필을 포함한다. 일 구체예에서, -C1-C5 알킬은 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환된다. 달리 언급하지 않는 한, -C1-C5 알킬 은 비치환되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "-페닐 치환된 C1-C5 알킬"은 탄화수소의 수소 원자들 중 하나가 페닐기로 치환된 "-C1-C5 알킬"을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "-C1-C6 알킬"은 탄소 원자 수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소로서, 탄화수소의 수소 원자들 중 하나가 단일 결합으로 치환된 것을 의미한다. 대표적인 직쇄 -C1-C6 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함한다. 대표적인 분지쇄 -C1-C6 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, -1-메틸부틸, -이소헥실, -네오헥실, -2-메틸부틸, -3-메틸부틸, -1,1-디메틸프로필 및 -l,2-디메틸프로필을 포함한다. 일 구체예에서, -C1-C6 알킬은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환된다. 달리 언급하지 않는 한, -C1-C6 알킬은 비치환되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "-C1-C9 알킬"은 탄소 원자 수가 1∼9개인 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소로서, 탄화수소의 수소 원자들 중 하나가 단일 결합으로 치환된 것을 의미한다. 대표적인 -C1-C9 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -노닐, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸 및 이소노닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "-C1-C10 알킬"은 탄소 원자 수가 1∼10개인 직쇄 또는 분지쇄 비환형 탄화수소로서, 탄화수소의 수소 원자들 중 하나가 단일 결합으로 치환된 것을 의미한다. 대표적인 -C1-C10 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, -노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐 및 이소데실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "-C3-C8 단환식 시클로알킬"은 탄소 원자 수가 3∼8개인 포화 환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 -C3-C8 단환식 시클로알킬은 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸 및 -시클로옥틸을 포함한다. 일 구체예에서, -C3-C8 단환식 시클로알킬은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환된다. 또 다른 구체예에서, -C3-C8 단환식 시클로알킬은 -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환된다. 달리 언급되지 않는 한, -C3-C8 단환식 시클로알킬은 비치환되어 있다.
"질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환"은 단환식 3원 내지 7원 방향 족 또는 비방향족 단환식 시클로알킬기로서, 시클로알킬기의 고리 탄소 원자들 중 하나가 질소 원자로 치환되고 시클로알킬기의 남은 고리 탄소 원자들 중 0∼4개가 독립적으로 N, O 또는 S 원자로 치환된 것을 의미한다. 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환은 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환의 대표적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피페리도닐, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 모르폴리닐, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환은 완전 포화 또는 부분 포화되어 있다.
또 다른 구체예에서, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환은 비치환되어 있다.
"질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환"은 하나 이상의 고리 질소 원자를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 고리계를 의미한다. 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환은 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 대표적인 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환은 -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -크로모닐, -인돌릴, -이소인돌릴, -인돌리닐, -인돌리지닐, -인다졸릴, -푸리닐, -4H-퀴놀리지닐, -이소퀴놀릴, -퀴놀릴, -프탈라지닐, -나프티리디닐, -벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 디히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴 및 프테리딜을 포함한다.
일 구체예에서, 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환은 포화 또는 부분 포화되어 있다.
"3원 내지 7원 단환식 복소환"은, 고리 탄소 원자 중 1∼4개가 독립적으로 N, O 또는 S 원자로 치환된 단환식 3원 내지 7원 방향족 또는 비-방향족 단환식 시클로알킬이다. 3원 내지 7원 단환식 복소환은 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 3원 내지 7원 단환식 복소환기의 대표적인 예는 상기 언급한 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 디옥솔라닐, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 3원 내지 7원 단환식 복소환은 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이다. 또 다른 구체예에서, 3원 내지 7원 단환식 복소환은 포화 또는 부분 포화되어 있다.
"C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환"은 상기한 바와 같이, 복소환의 수소 원자들 중 하나 이상이 C1-C6 알킬로 치환된 상기 언급한 "3원 내지 7원 단환식 복소환"을 의미한다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"할로 치환된 C1-C5 알킬"은 C1-C5 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상이 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C5 알킬기를 의미한다. 할로 치환된 C1-C5 알킬의 대표적인 예는 -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로 치환된 페닐"은 페닐기의 수소 원자들 중 하나 이상이 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된 페닐기를 의미한다.
"시아노 치환된 페닐"은 페닐기의 수소 원자들 중 하나 이상의 -CN으로 치환된 페닐기를 의미한다.
"C1-C6 알킬렌 페닐"은 C1-C6 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상의 페닐로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C6 알킬기를 의미한다.
"히드록시 치환된 C1-C5 알킬"은, C1-C5 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상 이 -OH로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C5 알킬기를 의미한다. 대표적인 히드록시 치환된 C1-C5 알킬의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2OH)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C-말단 알파 아미노산 잔기"는 알파 아미노산 카르복실기의 히드록실기를 제외한 L-, D- 또는 라세미 천연 또는 비천연 알파 아미노산을 의미한다. C-말단 알파 아미노산 잔기의 대표적인 예는 CH3-CH(NH2)-C(O)-, HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(O)-, H2N-C(O)-CH2-CH(NH2)-C(O)-, HOOC-CH2-CH(NH2)-C(O)-, HS-CH2-CH(NH2)-C(O)-, H2N-C(O)-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-, HOOC-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-, H2N-CH2-C(O)-, CH3-CH2-CH(CH3)-CH(NH2)-C(O)-, (CH3)2-CH-CH2-CH(NH2)-C(O)-, H2N-(CH2)4-CH(NH2)-C(O)-, CH3-S-(CH2)2-CH(NH2)-C(O)-, HO-CH2-CH(NH2)-C(O)-, CH3-CH(OH)-CH(NH2)-C(O)-, (CH3)2-CH-CH(NH2)-C(O)-,
Figure 112008020963215-PCT00006
를 포함하나, 이에 한정되 는 것은 아니다.
일 구체예에서, C-말단 알파 아미노산은 천연 아미노산이다.
또 다른 구체예에서, C-말단 알파 아미노산은 비천연 아미노산이다.
일 구체예에서, C-말단 알파 아미노산은 L 아미노산이다.
"N-말단 알파 아미노산 잔기"는 알파 아미노산 N-말단 아미노기를 제외한, L-, D- 또는 라세미 천연 또는 비천연 알파 아미노산을 의미한다. N-말단 알파 아미노산 잔기의 대표적인 예는 -CH2-COOH, -CH(CH3)COOH, -CH(CH(CH3)2)COOH, -CH(CH2CH(CH3)2)COOH, -CH(CH(CH3)(CH2CH3))COOH, -CH((CH2)4-NH2)COOH, -CH((CH2)3NH(C=NH2)-NH2)COOH, -CH(CH2-OH)COOH, -CH(CH((CH3)(OH)))COOH, -CH(CH2-COOH)COOH, -CH((CH2)2COOH)COOH, -CH((CH2)(CONH2))COOH, -CH((CH2)2(CONH2))COOH, -CH(CH2-SH)COOH, -CH((CH2)2-S-CH3)COOH,
Figure 112008020963215-PCT00007
를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, N-말단 알파 아미노산 잔기는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환된다. 달리 언급되지 않는 한, N-말단 알파 아미노산 잔기는 비치환된다.
"N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기"는, C 말단 카르복실기, 측쇄의 카르복실기 또는 둘다가 히드록시메틸기로 치환된 "N-말단 알파 아미노산 잔기"를 의미한다. 일 구체예에서, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환된다. 또 다른 구체예에서, 히드록시메틸 잔기의 히드로록실기는 -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기로 치환된다. 달리 언급되지 않는 한, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기는 비치환되어 있다.
"N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르"는 C 말단 카르복실기, 측쇄의 카르복실기 또는 둘다가 -C1-C6 알킬기로 치환된 "N-말단 알파 아미노산 잔기"를 의미한다. 일 구체예에서, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르는 N-말단 알파 아미노산 잔기의 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필 에스테르 이다. 또 다른 구체예에서, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르는 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환된다. 달리 언급되지 않는 한, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르는 비치환된다.
일 구체예에서, N-말단 알파 아미노산은 천연 아미노산이다.
또 다른 구체예에서, N-말단 알파 아미노산은 비천연 아미노산이다.
일 구체예에서, N-말단 알파 아미노산은 L 아미노산이다.
"β-D-글루쿠로닐"은 화학식
Figure 112008020963215-PCT00008
의 기를 의미한다.
"피험체"는 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 인간 이외의 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다. 일 구체예에서, 피험체는 인간이다.
본원에 사용된 "약학적 허용 염"이란 인데노이소퀴놀리논 유사체의 염기성 질소 원자 또는 산의 염이다. 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르타레이트, 올레이트, 탄네이트, 펜토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르 베이트, 숙시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "약학적 허용 염"은 또한 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 작용기를 가지는 인데노이소퀴놀리논 유사체와 염기의 염을 의미한다. 적절한 염기는 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 기타 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아 및 유기 아민, 예컨대 비치환 또는 히드록시 치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예컨대 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록실-저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "약학적 허용 염"은 또한 본 발명의 화합물의 수화물도 포함한다.
일 구체예에서, 약학적 허용 염은 메실레이트염이다.
또 다른 구체예에서, 약학적 허용 염은 캄포설포네이트염이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체와 관련하여 사용되는 경우 "유효량"은 상기 병태 의 치료 또는 예방에 효과적인 양이다.
또 다른 항암제와 관련하여 사용되는 경우 "유효량"은 단독으로 또는 인데노이소퀴놀리논 유사체와 병용하여 암을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다. "병용하여"는 동일한 조성물로 그리고 별로의 조성물로 투여하는 것을 포함한다. 별도 조성물로 투여하는 경우, 인데노이소퀴놀리논 유사체가 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 동안 다른 항암제를 투여하거나, 또는 그 반대로 실시할 수 있다.
5.2 화학식 I의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명은 하기 화학식 I의 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008020963215-PCT00009
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -O-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -C(O)-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -NH-이다. 또 다른 구체예 에서, X는 -S-이다.
일 구체예에서, R3은 -H이다.
일 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, 하나의 R2는 -H,이고 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 각 R2는 -메틸이다.
일 구체예에서, R3은 -H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3H2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6H3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9H4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3Na2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6Na3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9Na4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3Na이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C1-C9 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 β-D-글루쿠로닐이다.
또 다른 구체예에서, R3은 C-말단 알파 아미노산 잔기이다.
일 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이다.
또 다른 구체예에서, n은 3이다.
추가의 구체예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가의 구체예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가의 구체예에서, n은 10이다.
일 구체예에서, m은 2이다.
또 다른 구체예에서, m은 3이다.
또 다른 구체예에서, m은 4, 5, 또는 6이다.
추가의 구체예에서, m은 7, 8, 또는 9이다.
다른 추가의 구체예에서, m은 10이다.
다양한 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00010
Figure 112008020963215-PCT00011
이다.
다른 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00012
Figure 112008020963215-PCT00013
이다.
또 다른 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00014
이다.
일부 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00015
이다.
다양한 구체예에서, -N(Z3)(Z4)는
Figure 112008020963215-PCT00016
Figure 112008020963215-PCT00017
Figure 112008020963215-PCT00018
이다.
다른 구체예들에서, -N(Z3)(Z4)는
Figure 112008020963215-PCT00019
Figure 112008020963215-PCT00020
이다.
또 다른 구체예들에서, -N(Z3)(Z4)는
Figure 112008020963215-PCT00021
이다.
일부 구체예들에서, -N(Z3)(Z4)는
Figure 112008020963215-PCT00022
이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐로서, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는
N, Z3 및 Z4 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환 된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나,
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬 렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하고(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 하나 이상의 R2는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 하나 이상의 R2는 에틸이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 하나 이상의 R2는 프로필이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 하나 이상의 R2는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 하나 이상의 R2는 시클로헥실이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 여기서 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성한다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고 R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 여기서 N 및 R2 기 둘다는 함께 히드록실기로 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성한다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고 R1은 -CH2-N(R2)(R2)이며, 여기서 N 및 R2 기 둘다는 함께, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환으로 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성한다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 예는 하기 설명된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112008020963215-PCT00023
Figure 112008020963215-PCT00024
Figure 112008020963215-PCT00025
Figure 112008020963215-PCT00026
Figure 112008020963215-PCT00027
Figure 112008020963215-PCT00028
Figure 112008020963215-PCT00029
Figure 112008020963215-PCT00030
Figure 112008020963215-PCT00031
Figure 112008020963215-PCT00032
Figure 112008020963215-PCT00033
Figure 112008020963215-PCT00034
Figure 112008020963215-PCT00035
Figure 112008020963215-PCT00036
Figure 112008020963215-PCT00037
Figure 112008020963215-PCT00038
Figure 112008020963215-PCT00039
5.3 화학식 IIa의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명은 하기 화학식 IIa의 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
화학식 IIa
Figure 112008020963215-PCT00040
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 IIa에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -O-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -C(O)-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -NH-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -S-이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -H이다.
일 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, 하나의 R2는 -H,이고 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 각 R2는 -메틸이다.
일 구체예에서, R3은 -H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3H2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6H3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9H4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3Na2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6Na3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9Na4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3Na이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C1-C9 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 β-D-글루쿠로닐이다.
또 다른 구체예에서, R3은 C-말단 알파 아미노산 잔기이다.
일 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이다.
또 다른 구체예에서, n은 3이다.
추가의 구체예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가의 구체예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가의 구체예에서, n은 10이다.
일 구체예에서, m은 2이다.
또 다른 구체예에서, m은 3이다.
또 다른 구체예에서, m은 4, 5, 또는 6이다.
추가의 구체예에서, m은 7, 8, 또는 9이다.
다른 추가의 구체예에서, m은 10이다.
다양한 구체예들에서, -N(R2)(R2)은
Figure 112008020963215-PCT00041
Figure 112008020963215-PCT00042
Figure 112008020963215-PCT00043
이다.
다른 구체예들에서, -N(R2)(R2)은
Figure 112008020963215-PCT00044
Figure 112008020963215-PCT00045
이다.
또 다른 구체예들에서, -N(R2)(R2)은
Figure 112008020963215-PCT00046
이다.
일부 구체예들에서, -N(R2)(R2)은
Figure 112008020963215-PCT00047
이다.
각종 구체예들에서, -N(R3)(R4)은
Figure 112008020963215-PCT00048
Figure 112008020963215-PCT00049
이다.
다른 구체예들에서, -N(R3)(R4)은
Figure 112008020963215-PCT00050
Figure 112008020963215-PCT00051
이다.
또 다른 구체예들에서, -N(R3)(R4)은
Figure 112008020963215-PCT00052
이다.
일부 구체예들에서, -N(R3)(R4)은
Figure 112008020963215-PCT00053
이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이며, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환 된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2(이 때 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, - 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임) 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며;
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 에틸이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 프로필이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 시클로헥실이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)(이 때 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)(이 때 N 및 R2 기 둘다는 함께 히드록실기로 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)(이 때 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환으로 치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환임)이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 예는 하기 제시된 바와 같은 화학식 IIa의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 포함한다:
화학식 IIa
Figure 112008020963215-PCT00054
Figure 112008020963215-PCT00055
Figure 112008020963215-PCT00056
Figure 112008020963215-PCT00057
Figure 112008020963215-PCT00058
Figure 112008020963215-PCT00059
Figure 112008020963215-PCT00060
Figure 112008020963215-PCT00061
Figure 112008020963215-PCT00062
Figure 112008020963215-PCT00063
Figure 112008020963215-PCT00064
Figure 112008020963215-PCT00065
Figure 112008020963215-PCT00066
Figure 112008020963215-PCT00067
Figure 112008020963215-PCT00068
Figure 112008020963215-PCT00069
Figure 112008020963215-PCT00070
5.4 화학식 IIb의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명은 하기 화학식 IIb의 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 약학적 허 용 염을 제공한다:
화학식 IIb
Figure 112008020963215-PCT00071
상기 식에서,
R1은 화학식 IIb의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, R3은 -H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3H2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6H3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9H4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3Na2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6Na3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9Na4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3Na이다.
또 다른 구체예에서, R3-C(O)-C1-C9 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 β-D-글루쿠로닐이다.
또 다른 구체예에서, R3은 C-말단 알파 아미노산 잔기이다.
일 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이다.
또 다른 구체예에서, n은 3이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 예는 하기 제시된 바와 같은 화학식 IIb의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 포함한다.
Figure 112008020963215-PCT00072
Figure 112008020963215-PCT00073
5.5 화학식 IIc의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명은 하기 화학식 IIc의 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 약학적 허 용 염을 제공한다:
화학식 IIc
Figure 112008020963215-PCT00074
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 IIc의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -O-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -C(O)-이다. 또 다른 구체예에서, X는 -NH-이다. 또 다른 구체예 에서, X는 -S-이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -H이다.
일 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R3은 -H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3H2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6H3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9H4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3Na2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6Na3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9Na4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3Na이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C1-C9 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 β-D-글루쿠로닐이다.
또 다른 구체예에서, R3은 C-말단 알파 아미노산 잔기이다.
일 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이다.
또 다른 구체예에서, n은 3이다.
추가의 구체예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가의 구체예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가의 구체예에서, n은 10이다.
일 구체예에서, n은 1이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, n은 1이고 X는 -S-, -NH- 또는 -C(O)-이다.
일 구체예에서, n은 2이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이고 X는 -S-, -NH- 또는 -C(O)-이다.
일 구체예에서, n은 3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, n은 3이고 X는 -S-, -NH- 또는 -C(O)-이다.
일 구체예에서, n은 4이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, n은 5이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, n은 6이고 X는 -O-이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O- C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립 적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
일 구체예에서, 화학식 IIc의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 IIc의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 예는 하기 제시된 바와 같은 화학식 IIc의 화합물, 상기 개시한 화학식 IIa 및 화학식 IIb의 예시적인 화합물과 이의 약학적 허용 염을 포함한다:
화학식 IIc
Figure 112008020963215-PCT00075
Figure 112008020963215-PCT00076
Figure 112008020963215-PCT00077
5.6 화학식 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체
본 발명은 하기 화학식 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 이의 약학적 허용 염을 제공한다:
화학식 III
Figure 112008020963215-PCT00078
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 III에 대해 상기 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -H이다.
일 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2)이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -(CH2)n-OR3이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -O-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -C(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -O-(CH2)m-OR3이고 X는 -S-이다.
일 구체예에서, 하나의 R2는 -H이고 다른 R2는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 각 R2는 -C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 각 R2는 -메틸이다.
일 구체예에서, R3은 -H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3H2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6H3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9H4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3H이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -PO3Na2이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P2O6Na3이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -P3O9Na4이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -SO3Na이다.
또 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C1-C9 알킬이다.
또 다른 구체예에서, R3은 β-D-글루쿠로닐이다.
또 다른 구체예에서, R3은 C-말단 알파 아미노산 잔기이다.
일 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, n은 2이다.
또 다른 구체예에서, n은 3이다.
추가의 구체예에서, n은 4, 5, 또는 6이다.
다른 추가의 구체예에서, n은 7, 8, 또는 9이다.
또 다른 추가의 구체예에서, n은 10이다.
일 구체예에서, m은 2이다.
또 다른 구체예에서, m은 3이다.
또 다른 구체예에서, m은 4, 5, 또는 6이다.
추가의 구체예에서, m은 7, 8, 또는 9이다.
다른 추가의 구체예에서, m은 10이다.
다양한 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00079
Figure 112008020963215-PCT00080
이다.
다른 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00081
Figure 112008020963215-PCT00082
이다.
또 다른 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00083
이다.
일부 구체예들에서, -N(R2)(R2)는
Figure 112008020963215-PCT00084
이다.
다양한 구체예들에서, -N(R3)(R4)는
Figure 112008020963215-PCT00085
Figure 112008020963215-PCT00086
Figure 112008020963215-PCT00087
이다.
다른 구체예들에서, -N(R3)(R4)는
Figure 112008020963215-PCT00088
Figure 112008020963215-PCT00089
이다.
또 다른 구체예들에서, -N(R3)(R4)는
Figure 112008020963215-PCT00090
이다.
일부 구체예들에서, -N(R3)(R4)는
Figure 112008020963215-PCT00091
이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소 환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환되는, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
m은 2 내지 10의 정수이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 에틸이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 프로필이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)이고, 하나 이상의 R2는 시클로헥실이다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고, R1은 -CH2-N(R2)(R2)(여기서, N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환임)이다.
일 구체예에서, X는 -CH2-이고 R1은 -CH2-N(R2)(R2)(여기서, N 및 R2 기 둘다는 함께 히드록실기로 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환임)이 다.
또 다른 구체예에서, X는 -CH2-이고 R1은 -CH2-N(R2)(R2)(여기서, N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환으로 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환임)이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 예는 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약학적 허용 염을 포함한다:
화학식 III
Figure 112008020963215-PCT00092
Figure 112008020963215-PCT00093
Figure 112008020963215-PCT00094
Figure 112008020963215-PCT00095
Figure 112008020963215-PCT00096
Figure 112008020963215-PCT00097
Figure 112008020963215-PCT00098
Figure 112008020963215-PCT00099
Figure 112008020963215-PCT00100
Figure 112008020963215-PCT00101
Figure 112008020963215-PCT00102
Figure 112008020963215-PCT00103
Figure 112008020963215-PCT00104
Figure 112008020963215-PCT00105
Figure 112008020963215-PCT00106
Figure 112008020963215-PCT00107
Figure 112008020963215-PCT00108
5.7 인데노이소퀴놀리논 유사체의 제조 방법
인데노이소퀴놀리논 유사체의 제조에 유용한 방법은 하기 실시예에 개시되어 있고, 반응식 1 내지 8에 일반화되어 있다.
Figure 112008020963215-PCT00109
상기 식에서, n 및 각 R2는 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1a에 제시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 산, 예컨대 황산의 존재 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 2의 화합물을 시아니드와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 3의 화합물은, 예를 들어 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화하여 화학식 4의 화 합물을 제공할 수 있다. 그 다음, 화학식 4의 화합물을 호모프탈산 무수물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 5의 화합물을, 예컨대 수소화리튬알루미늄(LAH)으로 환원시켜, 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(R1 = -(CH2)n-OH이고 n은 상기한 바와 같음)인 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00110
반응식 1b에 제시된 바와 같이, 화학식 6a의 인데노이소퀴놀리논 화합물을 포름알데히드의 존재 하에 염산 또는 브롬화수소산과 반응시켜 화학식 7a의 할로메틸 화합물을 제공할 수 있다. 그 다음, 화학식 7a의 화합물을 화학식 NH(R2)(R2)의 아민과 반응시켜 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -(CH2)-N(R2)(R2)이고, 이 때 각 R2는 독립적으로 상기 정의된 바와 같음)를 제공할 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00111
상기 식에서, n 및 R3는 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같다.
반응식 2a에 제시된 바와 같이, 화학식 2a의 화합물을 시아니드와 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 3a의 화합물은, 예를 들어 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브롬화하여 화학식 4a의 화합물을 제공할 수 있다. 그 다음, 화학식 4a의 화합물을 호모프탈산 무수물과 반응시켜 R1 = -(CH2)n-OR3이고 n 및 R3은 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같거나, 또는 R3은 벤질, 테트라히드로피라닐(THP), 또는 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴(TMS) 또는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)인 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체인 화학식 5a의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 6 또는 5a의 화합물을 브롬화하여 화학식 7의 화합물을 제공할 수 있다(예컨대, 반응식 1a 참조). 이어서, 화학식 7의 화합물을 화학식 NH(R2)(R2)의 아민과 반응시켜 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -(CH2)n-N(R2)(R2)이고, n 및 각 R2는 상기한 바와 같음)를 제공할 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00112
상기 식에서, n은 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같다.
화학식 2b에 제시된 바와 같이, 화학식 6의 화합물을 SO3-피리딘과 반응시킨 후, 산으로 처리하여 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기 서, R1은 -(CH2)n-OS(O)2H임)를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 6의 화합물을 염기, 예컨대 NEt3의 존재 하에 ClPO(OEt)2와 반응시킨 후, 산으로 처리하여 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1은 -(CH2)n-OP(O)(OH)2임)를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화학식 6의 화합물을 디시클로디헥실카르보디이미드(DCC) 및 염기의 존재 하에 카르복실산과 반응시켜 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -(CH2)n-OR3이고, R3은 -C(O)-C1-C9 알킬임)를 제공할 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00113
상기 식에서, n 및 각 R2는 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같다.
화학식 3에 제시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후, 화학식 NH(R2)(R2)의 아민과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 8의 화합물을 사용하여 상기 반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -(CH2)n-N(R2)(R2)임)를 얻을 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00114
상기 식에서, n은 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, 반응식 4에 제시된 바와 같이, 화학식 9의 화합물을 시아니드와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제공하고, 이를 Wittig 반응으로 화학식 11의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 11의 화합물을 반응식 1a의 절차를 이용하여 호모프탈산 무수물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있으며, 이어서 화학식 6의 화합물로 환원시킬 수 있다. 화학식 6의 화합물을 추가로 전환시켜, 상기 반응식 1a에 제시된 바와 같이, 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 6의 화합물을 추가로 전환시켜 반응식 2b에 제시된 바와 같이, 화학식 I, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공할 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00115
상기 식에서, m, 각 R2 및 R3는 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같고, A는 할로겐이다.
반응식 5에 제시된 바와 같이, 화학식 13a의 화합물은, 예를 들어 반응식 1a에 요약된 절차에 따라서 화학식 14의 화합물로 전환시킨다. 그 다음, 예컨대 삼브롬화붕소를 사용하여 화학식 14의 화합물을 탈메틸화하여 화학식 15의 화합물을 제 공한다. 이어서, 화학식 15의 화합물을 염기의 존재 하에 A(CH2)mNR2R2 또는 A(CH2)mOR3와 반응시켜 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이거나, R1 = -O-(CH2)m-OR3이고, m, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)를 제공한다. 또한, 반응식 5에 제시된 바와 같이, 화학식 13b의 화합물은, 예를 들어 반응식 1a에 요약된 절차에 따라서 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -O-(CH2)m-OR3이고 m 및 R3는 상기한 바와 같음)로 전환시킨다. 추가로 반응식 5에 제시된 바와 같이, 예를 들어 반응식 1a에 요약된 절차에 따라서 화학식 13c의 화합물을 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이고 m 및 각 R2는 상기한 바와 같음)로 전환시킨다.
Figure 112008020963215-PCT00116
상기 식에서, n은 화학식 I, IIa, IIb, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같고, X'는 -OH, -SH, 또는 NHC(O)OMe이다.
화학식 6에 제시된 바와 같이, 화학식 16의 화합물을 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 17의 화합물과 반응시켜 화학식 18의 화합물(여기서, X는 0, S 또는 NC(O)OMe임)을 제공한다. 화학식 1a 및 2b에 요약된 절차를 이용하여 화학식 18의 화합물을 전환시켜 I, IIa, IIb, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 제공하며, X는 NC(O)OMe인 화학식 18의 화합물은, 예컨대 히드라진을 사용하여 탈보호시켜 X는 NH인 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008020963215-PCT00117
상기 식에서, n은 화학식 I, IIa, IIb, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같고, X'는 -OH, -SH, 또는 NHC(O)OMe이다.
반응식 7에 제시된 바와 같이, 화학식 19의 화합물을 화학식 17의 화합물과 반응시켜 X는 O, S, 또는 NC(O)OMe인 화학식 20의 화합물을 제공한다. 이어서, 예를 들어 반응식 5 또는 6에 제시된 바와 같이, 화학식 20의 화합물을 전환시켜 화학식 I, IIa, IIb, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, R1 = -O-(CH2)m-N(R2)(R2)이거나, R1 = -O-(CH2)m-OR3임)를 제공한다.
Figure 112008020963215-PCT00118
상기 식에서, R1은 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 상기 정의한 바와 같다.
화학식 8에 제시된 바와 같이, 반응식 1 내지 5에 따라 제조할 수 있는 화학식 21의 화합물을 산화시켜 화학식 I, IIa, IIc 또는 III의 인데노이소퀴놀리논 유사체(여기서, X는 C(O)임)를 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 산화는 O2 및 디메틸설폭시드를 사용하여 실현한다. 일 측면에서, O2는 공기 중에 존재하는 것이다. 또 다른 구체예에서, 산화는 트리플산세륨(IV)(Ce(OTf)4)을 이용하여 실현한다. 임의 보호기를 사용할 수 있다(Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed. 1999)). 예를 들어, R1이 -(CH2)n-OH인 경우, -SiEt3 등의 보호기를 사용하여 산화 과정에서 R1 히드록실기를 보호한 후, 예를 들어 산을 이용하여 제거할 수 있다.
5.8 병태의 치료 또는 예방
본 발명에 따르면, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 하기에 열거한 바와 같은 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.
5.8.1 염증성 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 염증성 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 염증성 질환은 신체 조직에 염증이 있는 경우에 발생할 수 있다. 염증성 질환에는 국소 염증성 반응 및 전신 염증이 포함된다. 염증성 질환의 예로는 루프스; 췌장염; 황반 변성증; 만성 폐쇄성 폐질환; 장기 이식 거부; 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 골 재흡수 증가와 관련된 골 질환을 포함한, 관절의 염증성 질환; 염증성 장질환 예컨대 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군 및 크론 병; 염증성 폐 질환, 예컨대 천식, 성인 호흡 장애 증후군 및 만성 폐쇄성 기도 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 포함한 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독성 합병증, 사구체 신염 및 신장증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성 피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경변성증 및 알츠하이머병, 감염성 뇌막염, 뇌척수염, 헌팅톤병, 근위축성 측상 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 포함하는 중추 신경계의 염증성 질환; 및 자간전증, 만성 간 기능상실, 및 뇌 및 척수 외상을 비롯한, 유의한 감염성 성분을 가질 수 있는 다른 임의 질환이 포함된다. 염증성 질환은 신체의 전신 염증일 수 있는데, 예를 들어, 그람 양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 프로감염성 사이토카인에 대한 암의 화학요법으로 유발된 쇼크, 예를 들어, 프로염증성 사이토카인과 관련되 쇼크 등이 있 다. 이러한 쇼크는 예를 들어, 암치료를 위해 투여된 화학요법 제제에 의해 유발될 수 있다.
일 구체예에서, 염증성 질환은 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장질환, 염증성 폐 질환, 중추 신경계의 염증성 질환, 눈의 염증성 질환, 그람 양성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 리케치아 쇼크, 진균류 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법 쇼크이다.
5.8.2 재관류 손상의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 재관류 손상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 재관류는 혈액 내 혈류가 허혈 이후에 재시작하는 과정, 예컨대 혈관의 폐색 또는 협색 이후에 발생하는 과정을 의미한다. 재관류 손상은 자연적으로 발생하는 에피소드, 예컨대 심근 경색, 발작 이후에, 또는 혈관의 혈류가 의도적으로 또는 비의도적으로 차단되는 수술 과정 동안 일어날 수 있다. 재관류 손상의 예로는, 장 재관류 손상, 심근 재관류 손상, 및 심폐 우회술, 대동맥류 복구술, 경동맥 내막 절제술, 및 출혈성 쇼크로 유발된 재관류 손상 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 재관류 손상은 심폐 우회술, 대동맥류 복구술, 경동맥 내막 절제술 또는 출혈성 쇼크로 유발된다.
다른 구체예에서, 재관류 손상은 발작 또는 심근 경색이다.
5.8.3 장기 이식으로 발생한 재산소화 손상의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 장기 이식으로 발생한 재산소화 손상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 재산소화 손상의 예로는, 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 장 및 각막 중 하나 이상의 이식이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 장기 이식으로 발생하는 재산소화 손상은 장기 이식 중에 일어날 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한, 동종 이식편 거부를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 동종 이식편 거부를 치료 또는 예방하는 것이 필요한 피험체에게 인데노이소퀴놀리논의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 동종 이식편 거부의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 동종 이식편 거부를 치료 또는 예방하는데 유용한 또다른 제제의 유효량을 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 제제는 SK-506 및 시클로스포린을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
5.8.4 허혈성 병태의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 허혈성 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 허혈성 병태의 예에는 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥 허혈, 허혈성 심장 질환, 장 허혈, 중증 하지 허혈, 만성 중증 하지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심장 허혈, 및 중추 신경계의 허혈성 질환, 예컨대 발작 또는 뇌 허혈이 포함된다.
일 구체예에서, 허혈성 병태는 심근 허혈, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 발작, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈이다.
5.8.5 신부전증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 신부전증을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
일 구체예에서, 신부전은 만성 신부전증이다.
다른 구체예에서, 신부전증은 급성 신부전증이다.
5.8.6 혈관 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리돈 유사체는 심혈관 질환 이외의 혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 혈관 질환의 예에는, 출혈성 발작, 말초 동맥 폐색, 혈전성 혈관염(thromboangitis obliterans), 레이노드병 및 현상, 말초 청색증, 피부 홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종 및 지방 부종이 포함된다.
구체예에서, 혈관 질환은 말초 동맥 폐색, 혈전성 혈관염, 레이노드 병 및 현상, 말초 청색증, 피부 홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류, 동정맥루, 림프부종 및 지방부종이다.
5.8.7 심혈관 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 심혈관 질환의 예에는 울혈성 심부전(예컨대 만성 또는 급성 심부전), 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤 혈증, 순환성 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근경색 및 심장 부정맥, 예컨대 심방 세동, 상심실성 빈맥, 심방 조동 및 발작성 심방성 빈맥 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 심혈관 질환은 만성 심부전이다.
다른 구체예에서, 심혈관 질환은 급성 심부전이다.
또 다른 구체예에서, 심혈관 질환은 심장 부정맥이다.
또 다른 구체예에서, 심장 부정맥은 심방 세동, 상심실성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방성 빈맥이다.
일 구체예에서, 심혈관 질환은 만성 심부전, 심방 세동, 상심실성 빈맥, 심방 조동 또는 발작성 심방성 빈맥이다.
5.8.8 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 당뇨병 또는 하나 이상의 이의 합병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 당뇨병의 예에는, I형 당뇨병(인슐린 의존적 당뇨병), II형 당뇨병(비인슐린 의존적 당뇨병), 임신성 당뇨병, 자가 면역 당뇨병, 인슐린 병증, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 기타 내분비 질환과 관련된 당뇨병(예컨대 쿠싱 증후군, 말단비대증, 갈색세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 소마토스타틴종 등), A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 지방 위축성 당뇨병, 및 β-세포 독소에 의해 유발된 당뇨병 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 당뇨병의 합병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 당뇨병의 합병증의 예에는, 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막병증, 신장병증(예컨대 미세단백뇨증 또는 진행형 당뇨성 신경병증), 다발성 신경병증, 족괴저, 면역 복합체 혈관염, 전신 홍반성 낭창(SLE), 아테롬 동맥 경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당증성-고삼투압성 혼수, 단발성 신경병증, 자율 신경병증, 족궤양, 관절 이상, 및 피부 또는 점막 합병증(예컨대, 감염, 정강 반점, 캔디다 감염 또는 괴사생성 유지방 당뇨성 비만), 고지혈증, 고혈압, 내인슐린 증 후군, 관상 동맥 질환, 망막병증, 신경병증(예컨대, 당뇨병성 신경병증, 다발성 신경병증 또는 단발성 신경병증), 자율 신경병증, 족궤양, 관절 이상, 진균 감염, 심근병증, 및 박테리아 감염 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 당뇨병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다.
5.8.9 신경 변성 질환의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 신경변성 질환의 예에는, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
5.8.10 암의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 또또다른 항암제의 유효량을 투여하는 단계를 더 포함한다.
암의 예에는 하기 표 1에 열거한 암 및 이의 전이형이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
[표 1]
고형 종양(이에 제한되지 않음):
섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종
척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관 내피육종
활막종, 중피종, 유잉 종양
평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 직결장암
신장암, 췌장암, 골암
유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암,
구강암, 비암, 인후암
편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종,
한선 암종, 피지선 암종
유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선 암종
수질성 암종, 기관지원성 암종
신장 세포 암종, 간암, 담관 암종,
융모상피 암종, 정상피종, 배아 암종
빌름 종양, 자궁 경부암, 자궁암, 고환암,
소세포 폐 암종, 방광 암종, 폐암
상피 암종, 피부암, 흑색종, 전이성 흑색종
신경모세포종, 망막모세포종
혈액 유래 암(이에 제한되지 않음):
급성 림프모세포성 백혈병("ALL")
급성 림프모세포성 B-세포 백혈병
급성 림프모세포성 T-세포 백혈병
급성 골수모세포 백혈병("AML")
급성 전골수구성 백혈병("APL")
급성 단아세포 백혈병
급성 적백혈병성 백혈병
급성 거핵아구성 백혈병
급성 골수단핵구성 백혈병
급성 비림프구성 백혈병
급성 미분화 백혈병
만성 골수구성 백혈병("CML")
만성 림프구성 백혈병("CLL")
모발 세포 백혈병
다발성 골수종
급성 및 반성 백혈병:
림프모세포 백혈병
골수원성 백혈병
림프구성 백혈병
골수구성 백혈병
림프종:
호지킨병, 비호지킨 림프종
다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증
중쇄 질환, 진성 적혈구 증가증
중추 신경계 림프종
CNS 및 뇌암:
신경교증, 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종
다형성 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종
혈관모세포종, 이신경종, 핍지교종, 수막종, 전정신경증, 선종
전이성 뇌종양, 수막종, 척수종양, 수모세포종
일 구체예에서, 암은 폐암, 유방암, 직결장암, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 피부암, 뇌암, 중추 신경계의 암, 난소암, 자궁암, 위암, 췌장암, 식도암, 신장암, 간암 또는 두경부암이다.
다른 구체예에서, 암은 전이성 암이다.
또 다른 구체예에서, 암은 뇌암 또는 흑색종이다.
일 구체예에서, 뇌암은 전이성 뇌암 또는 신경교종이다.
일 구체예에서, 신경교종은 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 다형성 교모세포종이다.
일 구체예예서, 암은 상동 재조합 결핍, 예컨대 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍, 또는 하나 이상의 팬코니(Fanconi) 패밀리 단백질의 결핍이다. 일 구체예에서, 이러한 결핍은 유전적 돌연변이에 의해 일어난다. 다른 구체예에서, 결핍으로 인해 발생하는 표현형은 BRCA-1 또는 BRCA-2 단백질의 비정상적인 저발현에 의한다. 다른 구체예에서, 결핍으로 인해 발생하는 표현형은 하나 이상의 팬코니 패밀리 단백질의 비정상적인 저발현에 의한다.
또 다른 구체예에서, 치료가 필요한 피험체는 이전에 암을 앓았거나 현재 암 치료를 받고있는 피험체이다. 상기 치료는, 화학요법, 방사선 요법, 수술 또는 면역요법, 예컨대 암 백신 투여 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 바이러스에 의해 유발된 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이러한 바이러스는 자궁 경부암을 유발할 수 있는 인간 파필로마 바이러스(예를 들어, 문헌 [Hernandez-Avila 등, Archives of Medical Research (1997) 28:265-271] 참조); 림프종을 유발할 수 있는 엡스테인-바 바이러스(EBV)(예를 들어, 문헌 [Herrmann 등, J Pathol (2003) 199(2):140-5] 참조); 간 암종을 유발할 수 있는 B형 또는 C형 간염 바이러스(예를 들어, [El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8] 참조); T-세포 백혈병을 유발할 수 있는 인간 T 세포 백혈병 바이러스(HTLV)-I(예를 들어, 문헌 [Mortreux 등, Leukemia (2003) 17(l):26-38] 참조); 카포시 육종을 유발할 수 있는 인간 헤르페스 바이러스-8 감염(예를 들어, 문헌 [Kadow 등, Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(11): 1574-9] 참조); 및 면역 결핍 결과로서 암을 유발할 수 있는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염(예를 들어, 문헌 [Dal Maso 등, Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9] 참조) 등을 포함한다.
5.8.10.1 암의 예방 방법
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한, 상기 표 1에 열거한 암에 제한되지 않지만, 이를 포함하는 암을 예방 또는 암의 진행을 예방하는데 유용하다. 이러한 예방적 용도는 비신생성 세포 성장 예컨대 과형성, 변질 형성, 가장 구체적으로는 형성 이상이 발생한 것을 포함한다.
과형성, 변질 형성 또는 형성 이상으로 특징되는 비정상적인 세포 증식의 존재 이외에도, 또는 대안적으로, 피험체 유래의 세포 시료가 시험관 내에서 또는 생체 내에서 나타내는, 변형된 표현형, 또는 악성 표현형의 특징이 하나 이상 존재하는 것은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 예방적 또는 치료적 투여가 바람직하다는 것을 의미할 수 있다. 이러한 변형된 표현형의 특징에는 형태 변화, 느슨한 기저 부착성, 접촉 억제성의 손실, 앵커리지 의존성 손실, 프로테아제 방출, 당 수송 증가, 혈청 요구성 감소, 태아 항원 발현, 250,000 달톤 세포 표면 단백질의 소실 등이 포함된다(예컨대 [id., at pp. 84-90 for characteristics associated with a transformed or malignant phenotype] 참조).
특정 구체예에서, 백반증, 상피의 양성-출현 과형성 또는 형성 이상 병변, 또는 보웬병, 발생 위치 내 암종이 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방가능하다.
다른 구체예에서, 섬유낭병(낭성 과형성, 유방 이형성, 특히 선종(양성 상피 과형성))을 본 발명의 방법에 따라서 치료 또는 예방 가능하다.
다른 구체예에서, 이하의 악종 종양에 걸리기 쉬운 요인을 하나 이상 갖는 피험체는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량을 투여하여 치료할 수 있다: 악성 종양과 관련된 염색체 전좌(예를 들어, 만성 골수성 백혈병에 대한 필라델피아 염색체; 여포 림프종에 대한 t(14;18)); 가족성 폴립증 또는 가드너 증후군; 양성 단클론성 감마병증; 멘델(유전학적) 유전 패턴을 보이는 암 또는 전암성 질환(예를 들어, 직장의 가족성 폴립증, 가드너 증후군, 유전성 외골종증, 다내분비성 선종 증, 아밀로이드 생산이 수반되는 갑상선 수질 암종 및 갈색 세포종, 포이츠-예거 증후군, 폰 레클링하우젠의 신경 섬유종증, 망막 모세포종, 경동맥체 종양, 피부 흑색암종, 안내 흑색 종양, 색소성 건피증, 혈관 확장성 운동실조증, 체디악-히가시 증후군, 백피증, 팬코니 재생불량성 빈혈 및 블룸 증후군 등); 및 발암 물질 노출(예컨대, 흡연, 간접 흡연 노출, 및 일정 화학물과의 접촉 또는 흡입 등).
5.8.10.2 암 치료를 위한 병용 화학요법
일 측면에 있어서, 본 발명의 방법은 또또다른 항암제의 투여 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또또다른 항암제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또또다른 항암제는 동시에 투여할 수 있다. 이 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또또다른 항암제는 동일하거나 또는 다른 투여 경로를 통해서, 상이한 조성물로 투여되거나, 동일 조성물 내에서 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 또또다른 항암제가 이의 예방적 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되며, 그 반대도 가능하다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 또또다른 항암제는 이러한 제제가 암 치료를 위한 단일요법에서 사용되는 경우에 일반적으로 적용되는 용량으로 투여된다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 또또다른 항암제는 이러한 제제가 암의 치료를 위한 단일요법에 사용되는 경우에 일반적으로 적용되는 용량에 비하여 낮은 용량으로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또또다른 항암제는 상승적으로 작용하고 이러한 제제가 암 치료를 위한 단일 요법에서 사용되는 경우에 일반적으로 적용되는 용량에 비하여 낮은 용량으로 투여된다.
투여되는 인데노이소퀴놀리논 유사체 또는 또다른 항암제의 용량과 투여 스케쥴은 치료할 암, 피험체의 일반적인 건강 상태, 및 투여하는 의사의 판단 등을 포함하는 다양한 매개 변수 등에 따라 좌우될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 이를 필요로하는 피험체에게 또다른 항암제의 투여 전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 동시에, 또는 이후(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 이후)에 투여될 수 있다. 다양한 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1 시간 이내 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내 지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간간격 , 24시간 이하 간격 또는 48시간 이하 간격으로 투여된다. 일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제는 3시간 이내에 투여된다. 다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제는 1분 내지 24시간 간격으로 투여된다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량 및 또다른 항암제의 유효량은 동일 조성물에 존재한다. 일 구체예에서, 이 조성물은 경구 투여에 유용하다. 다른 구체예에서, 이 조성물은 정맥 내 투여에 유용하다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 함께 암을 치료 또는 예방하기 위하여 유용한 또다른 항암제 및 인데노이소퀴놀리논 유사체의 일정 양을 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 조성물은 테모졸로미드, 프로카르바진, 다카르바진, 인터루킨-2, 아리노테칸 또는 독소루비신의 유효량, 생리적 허용 담체 또는 부형제 및 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량을 포함한다.
일 구체예에서, 또다른 항암제 및 인데노이소퀴놀리논 유사체의 일정량은 조성물의 배합된 병용 화학요법 제제의 약 0.01 중량% 이상이다. 경구 투여용인 경우, 이 양은 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량%로 다양할 수 있다. 일부 경구 조성물은 조성물에 약 4 중량% 내지 약 50 중량%의 배합된 양으로 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 조성물은 비경구 용량 단위가 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%를 함유하도록 제조한다.
인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제를 투여하여 예방 또는 치료할 수 있는 암은 상기 표 1에 기술한 암들이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 암은 뇌암이다.
특정 구체예에서, 뇌암은 모양세포성 성상세포종, 성상 세포종, 역형성 성상 세포종, 다형성 교모세포종 또는 전이성 뇌 종양이다.
일 구체예에서, 암은 흑색종이다.
특정 구체예에서, 측색종은 전이성 흑색종이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제의 상승적 병용은 이들 제제 중 하나 또는 둘다의 용량을 줄일 수 있고/있거나 암을 앓고있는 피험체에게 제제의 투여 빈도를 줄일 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 또다른 항암제 중 하나 또는 둘 모두의 용량을 줄여서 사용하고/하거나 제제의 투여 빈도를 줄일 수 있는 능력으로 암 치료에서 제제의 효능을 저하시키지 않고 피험체에 투여되는 제제와 관련된 임의 독성을 줄일 수 있다. 또한, 상승 효과로 인하여 암의 치료에서 제제들의 효능을 개선시키고/시키거나 이들 제제를 단독으로 사용하는 것과 관련된 원치않는 부작용 또는 역작용을 줄일 수 있다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량 및 또다른 항암제의 유효량의 투여는 또다른 항암제에 대한 암의 저항력을 억제한다. 일 구체예에서, 암은 종양이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 적절한 또다른 항암 제제는, 토포이소머라제 I 억제제, 프로카르바진, 다카르바진, 젬시타빈, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 탁솔, 탁소테르, 메캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 사이타라빈, 시클 로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아. 시스플라틴, 카르보플라틴, 피토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 테니포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미토잔트론, L-아스파라기나제, 독소루비신, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 탁산 예컨대 도세탁셀 및 파클리탁셀, 류코보린, 레바미솔, 이리노테칸, 에스트라무스틴, 에토포시드, 질소 머스타드, BCNU, 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴, 빈카 알칼로이드 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈, 백금 착체 예컨대 시스플라틴, 카르보플라팀 및 옥살리플라틴, 이마티닙 메실레이트, 헥사메틸멜라민, 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 타일포스틴 헤르비마이신 A, 제니스테인, 얼브스타틴 및 라벤더스틴 A 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 또다른 항암제는 하기 표 2에 열거한 약물이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
[표 2]
알킬화제
질소 머스타드 : 시클로포스파미드
이포스파미드
트로포스파미드
클로로암부실
니트로소우레아 : 카르무스틴(BCNU)
로무스틴(CCNU)
알킬설포네이트 : 부설판
트레오설판
트리아젠 : 다카르바진
프로카르바진
테모졸로미드
백금 함유 착체 : 시스플라틴
카르보플라틴
아로플라틴
옥살리플라틴
식물 알칼로이드
빈카 알칼로이드 : 빈크리스틴
빈블라스틴
빈데신
비노렐빈
탁소이드 : 파클리탁셀
도세탁셀
DNA 토포이소머라제 억제제
에피포도필린 : 에토포시드
테니포시드
토포테칸
9-아미노캄프토테신
캄프토테신
크리스나톨
미토마이신 : 미토마이신 C
항 대사산물
항-폴레이트
DHFR 억제제 : 메토트렉세이트
트리메트렉세이트
IMP 디히드로게나제 억제제 : 마이코페놀산
티아조퓨린
리바비린
EICAR
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 : 히드록시우레아
데페록사민
피리미딘 유사체
우라실 유사체 : 5-플루오로우라실
플루옥수리딘
독시플루리딘
랄리트렉세드
시토신 유사체 : 시타라빈 (아라 C)
시토신 아라비노시드
플루다라빈
젬시타빈
카페시타빈
퓨린 유사체 : 머캅토퓨린
티오구아닌
DNA 항대사산물 : 3-HP
2'-데옥시-5-플루오로우리딘
5-HP
알파-TGDR
알피디콜린 글리시네이트
아라-C
5-아자-2'-데옥시시티딘
베타-TGDR
시클로시티딘
구아나졸
이노신 글리코디알데히드
마세베신 II
피라졸로이미다졸
호르몬 치료제
수용체 길항제 :
항에스트로겐 : 타목시펜
랄록시펜
메게스트롤
LHRH 작용제 : 고스크르크린
류프로리드 아세테이트
항안드로겐 : 플루타미드
비칼루타미드
레티노이드/델토이드
시스-레티노산
비타민 A 유도체 : 올-트랜스 레티노산(ATRA-IV)
비타민 D3 유사체 : EB 1089
CB 1093
KH 1060
광역학 치료제 : 베르토포르핀(BPD-MA)
플탈로시아닌
감광제 Pc4
디메톡시-히포크렐린 A
(2BA-2-DMHA)
사이토카인 : 인터페론-α
인터페론-β
인터페론-γ
종양 괴사 인자
인터루킨-2
혈관생성 억제제 : 안지오스타틴(플라스미노겐 단편)
항혈관생성 항트롬빈 III
안지오자임
ABT-627
Bay 12-9566
베네핀
베바시주맙
BMS-275291
연골-유도 억제제(CDI)
CAI
CD59 보체 단편
CEP-7055
Col 3
콤브레타스타틴 A-4
엔도스타틴(콜라겐 XVIII 단편)
피브로넥틴 단편
Gro-β
할로푸기논
헤파리나제
헤파린 육당류 단편
HMV833
인간 융모성 고나도트로핀(hCG)
IM-862
인터페론 알파/베타/감마
인터페론 유도성 단백질(IP-10)
인터루킨-12
크링글 5(플라스미노겐 단편)
마리마스타트
메탈로프로테아제 억제제(TIMP)
2-메톡시에스트라디올
MMI 270(CGS 27023A)
MoAb IMC-IC11
네오바스타트
NM-3
판젬
PI-88
태반 리보뉴클레아제 억제제
플라스미노겐 활성 인자 억제제
혈소판 인자-4(PF4)
프리노마스타트
프로락틴 16kD 단편
프롤리페린-관련 단백질(PRP)
PTK 787/ZK 222594
레티노이드
솔리마스타트
스쿠알라민
SS 3304
SU 5416
SU6668
SUl1248
테트라히드로코르티솔-S
테트라티오몰리브데이트
탈리도미드
트롬보스폰딘-1(TSP-1)
TNP-470
변형 성장 인자-베타(TGF-β)
바스큘로스타틴
바소스타틴(칼레티큘린 단편)
ZD6126
ZD 6474 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(FTI)
비스포스포네이트
유사분열 억제제 : 알로콜키신
할리콘드린 B
콜키신
콜키신 유도체
돌스타틴 10
마이탄신
리조신
티오콜키신
트리틸 시스테인
기타 :
이소프레닐화 억제제 :
도파민성 신경 독소 : 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온
세포 주기 억제제 : 스타우로스포린
악티노마이신 : 악티노마이신 D
닥티노마이신
블레오마이신 : 블레오마이신 A2
블레오마이신 B2
페프로마이신
안트라시클린 : 다우노루비신
독소루비신(아드리아마이신)
이다루비신
에피루비신
피라루비신
조루비신
미토잔트론
MDR 억제제 : 베라파밀
Ca2+ ATPase 억제제 : 탑시가르긴
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 다른 추가의 항암제는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플 라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 도데탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르부로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨-2(재조합 인터루킨-2 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2α; 인터페론 알파-2β; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Iα; 인터페론 감마-Iβ; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프로리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길 린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가스; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페프로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프리드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 히드로클로라이드; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페너르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가퍼르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투블로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 추가 항암제는 20-epi-l,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아 도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관생성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스;항-배화 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센트 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절 인자; 아폽토시스 조절인자; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타아클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크림베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜타트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해성 인자; 시토스타틴; 다클리시맙; 데시타빈; 디히드로디뎀민 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 데시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온;디뎀민 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아시티딘; 디히드로탁솔; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤르굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극성 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 아이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀-4; 이로플락트; 일소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프로리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩티드; 친지성 백금 착체; 리소크리나미드 7; 로바플라틴; 롬프리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 억제제; 메트릭스 메탈로프로테아제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모 고나도트로핀; 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기초 요법; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스티프; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 덴도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 니트르산 옥시드 조절 인자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리조신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세 틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성 인자 억제제; 백금 착체; 백금 착체들; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프리드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A를 주성분으로 하는 면역 조절 인자; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화제; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리조신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 Bl; 라복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도된 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절 인자; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스프레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 중간활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피리륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이어틴; 트롬보포이어틴 모방체; 티말파 신; 티모포이어틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로리드; 토프센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 요생식동 유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리오린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 일 구체예예서, 또다른 항암제는 인터페론-α이다.
또 다른 구체예예서, 또다른 항암제는 인터루킨-2이다.
일 구체예에서, 또다른 항암제는 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 니트로소우레아, 알킬설포네이트, 트리아젠 또는 백금 함유 제제이다.
일 구체예에서, 또다른 항암제는 트리아젠 알킬화제이다.
다른 구체예에서, 또다른 항암제는 테모졸로미드, 프로카르바진, 다카르바진, 인터루킨-2, 이리노테칸, 독소루비신 또는 이의 조합이다.
특정 구체예에서, 또다른 항암제는 네모졸로미드이다.
테모졸로미드는 피험체에게 (피험체의 신체 표면적의) 약 60 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 및 약 100 mg/㎡∼약 200 mg/㎡ 범위의 용량으로 투여할 수 있다. 특정 구체예예서, 테모졸로미드의 용량은 약 10 mg/㎡, 약 1 mg/㎡, 약 5 mg/㎡, 약 10 mg/ ㎡, 약 20 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 210 mg/㎡, 약 220 mg/㎡, 약 230 mg/㎡, 약 240 mg/㎡ 또는 약 250 mg/㎡ 이다.
특정 구체예에서, 테모졸로미드는 경구 투여된다.
일 구체예에서, 테모졸로미드는 약 150 mg/㎡∼약 200 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 경구 투여된다.
다른 특정 구체예에서, 테모졸로미드는 약 150 mg/㎡∼약 200 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 경구 투여된다.
특정 구체예에서, 테모졸로미드는 1 내지 5일에 약 150 mg/㎡∼약 200 mg/㎡ 범위 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 피험체에게 경구 투여되고, 다시 약 150 mg/㎡∼약 200 mg/㎡ 범위의 용량으로 28 내지 32일에 연속 5일간 하루 1회 경구 투여되며, 다시 이어서, 약 150 mg/㎡∼약 200 mg/㎡ 범위의 용량으로 55 내지 59일에 연속 5일간 하루 1회 경구 투여된다.
다른 구체예에서, 테모졸로미드는 1주일 동안, 2주 동안, 3주 동안, 1달 동안 또는 이보다 긴 동안 상기의 하루 용량으로 피험체에게 하루 1회 경구 투여된다.
특정 구체예에서, 또다른 항암제는 프로카르바진이다.
프로카르바진은 (피험체의 신체 표면적의) 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 및 약 60 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 프로카르바진의 용량은 약 10 mg/㎡, 약 1 mg/㎡, 약 5 mg/㎡, 약 10 mg/㎡, 약 20 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 210 mg/㎡, 약 220 mg/㎡ , 약 230 mg/㎡, 약 240 mg/㎡ , 약 250 mg/㎡, 약 260 mg/㎡, 약 270 mg/㎡, 약 280 mg/㎡, 약 290 mg/㎡, 약 300 mg/㎡, 약 310 mg/㎡, 약 320 mg/㎡, 약 330 mg/㎡, 약 340 mg/㎡, 약 350 mg/㎡, 약 360 mg/㎡, 약 370 mg/㎡, 약 380 mg/㎡, 약 390 mg/㎡, 약 400 mg/㎡, 약 410 mg/㎡, 약 420 mg/㎡, 약 430 mg/㎡, 약 440 mg/㎡, 약 450 mg/㎡, 약 460 mg/㎡, 약 470 mg/㎡, 약 480 mg/㎡, 약 490 mg/㎡ 또는 약 500 mg/㎡이다.
특정 구체예에서, 프로카르바진은 정맥 내 투여된다.
일 구체예에서, 프로카르바진은 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 프로카르바진은 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여된다.
특정 구체예에서, 프로카르바진은 1 내지 5일에 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여되고, 이어서 다시 28 내지 32일에 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여되고, 이어서 다시 55 내지 59일에 약 50 mg/㎡∼ 약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 프로카르바진은 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 1회 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 프로카르바진은 1주일 간, 2주일간, 3주간, 1달간 또는 이보다 긴 동안 상기 1일 용량으로 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여된다.
특정 구체예에서, 또다른 항암제는 다카르바진이다.
다카르바진은 (피험체의 신체 표면적의)약 60 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 및 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 투여된다. 특정 구체예에서, 다카르바진의 용량은 약 10 mg/㎡ , 약 1 mg/㎡ , 약 5 mg/㎡ , 약 10 mg/㎡ , 약 20 mg/㎡ , 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡ , 약 90 mg/㎡ , 약 100 mg/㎡ , 약 110 mg/㎡ , 약 120 mg/㎡ , 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 210 mg/㎡, 약 220 mg/㎡, 약 230 mg/㎡, 약 240 mg/㎡, 약 250 mg/㎡, 약 260 mg/㎡, 약 270 mg/㎡, 약 280 mg/㎡, 약 290 mg/㎡, 약 300 mg/㎡, 약 310 mg/㎡, 약 320 mg/㎡, 약 330 mg/㎡, 약 340 mg/㎡, 약 350 mg/㎡, 약 360 mg/㎡, 약 370 mg/㎡, 약 380 mg/㎡, 약 390 mg/㎡, 약 400 mg/㎡, 약 410 mg/㎡, 약 420 mg/㎡, 약 430 mg/㎡, 약 440 mg/㎡, 약 450 mg/㎡, 약 460 mg/㎡, 약 470 mg/㎡, 약 480 mg/㎡, 약 490 mg/㎡ 또는 약 500 mg/m이다.
특정 구체예에서, 다카르바진은 정맥 내 투여된다.
일 구체예에서, 다카르바진은 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 다카르바진은 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일간 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여된다.
특정 구체예에서, 다카르바진은 1 내지 5일에 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량을 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여하고, 이어서 다시 28 내지 32일에 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일간 하루 1회 정맥 내 투여하며, 이어서 다시 55 내지 59일에 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 정맥 내 투여한다.
다른 구체예에서, 다카르바진은 또한 약 150 mg/㎡∼약 250 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 1회 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 다카르바진은 1주일 간, 2주일간, 3주일간, 1달간 또는 그보다 긴 동안 상기 1일 용량으로 피험체에게 하루 1회 정맥 내 투여된다.
특정 구체예에서, 또다른 항암제는 독소루비신이다.
독소루비신은 (피험체의 신체 표면적의) 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 및 약 60 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 투여된다. 특정 구체예에서, 독소루비신의 용량은 약 10 mg/㎡, 약 1 mg/㎡, 약 5 mg/㎡, 약 10 mg/㎡, 약 20 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 약 100mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 210 mg/㎡, 약 220 mg/㎡, 약 230 mg/㎡, 약 240 mg/㎡, 약 250 mg/㎡, 약 260 mg/㎡, 약 270 mg/㎡, 약 280 mg/㎡, 약 290 mg/㎡, 약 300 mg/㎡, 약 310 mg/㎡, 약 320 mg/㎡, 약 330 mg/㎡, 약 340 mg/㎡, 약 350 mg/㎡, 약 360 mg/㎡, 약 370 mg/㎡, 약 380 mg/㎡, 약 390 mg/㎡, 약 400 mg/㎡, 약 410 mg/㎡, 약 420 mg/㎡, 약 430 mg/㎡, 약 440 mg/㎡, 약 450 mg/㎡, 약 460 mg/㎡, 약 470 mg/㎡, 약 480 mg/㎡, 약 490 mg/㎡ 또는 약 500 mg/㎡ 이다.
특정 구체예에서, 독소루비신은 정맥 내 투여된다.
일 구체예에서, 독소루비신은 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 정맥 내 투여된다.
다른 구체에에서, 독소루비신은 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여된다.
특정 구체예에서, 독소루비신은 1 내지 5일에 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여되고, 이어서 다시 28 내지 32일에 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 정맥 내 투여되며, 이어서 다시 55 내지 59일에 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 독소루비신은 약 50 mg/㎡∼약 100 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 1회 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 독소루비신은 1주일 간, 2주일간, 3주일간, 1달간 또는 그보다 긴 동안 상기 1일 용량으로 피험체에게 하루 1회 정맥 내 투여된다.
일 구체예에서, 또다른 항암제는 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 에토포시 드, 테니포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신 또는 크리스나톨이다.
특정 구체예예서, 또다른 항암제는 이리노테칸이다.
이리노테칸은 (피험체의 신체 표면적의) 약 50 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 및 약 75 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 투여된다. 특정 구체예에서, 이리노테칸의 용량은 약 10 mg/㎡, 약 1 mg/㎡, 약 5 mg/㎡, 약 10 mg/㎡, 약 20 mg/㎡, 약 30 mg/㎡, 약 40 mg/㎡, 약 50 mg/㎡, 약 60 mg/㎡, 약 70 mg/㎡, 약 80 mg/㎡, 약 90 mg/㎡, 약 100 mg/㎡, 약 110 mg/㎡, 약 120 mg/㎡, 약 130 mg/㎡, 약 140 mg/㎡, 약 150 mg/㎡, 약 160 mg/㎡, 약 170 mg/㎡, 약 180 mg/㎡, 약 190 mg/㎡, 약 200 mg/㎡, 약 210 mg/㎡, 약 220 mg/㎡, 약 230 mg/㎡, 약 240 mg/㎡, 약 250 mg/㎡, 약 260 mg/㎡, 약 270 mg/㎡, 약 280 mg/㎡, 약 290 mg/㎡, 약 300 mg/㎡, 약 310 mg/㎡, 약 320 mg/㎡, 약 330 mg/㎡, 약 340 mg/㎡, 약 350 mg/㎡, 약 360 mg/㎡, 약 370 mg/㎡, 약 380 mg/㎡, 약 390 mg/㎡, 약 400 mg/㎡, 약 410 mg/㎡, 약 420 mg/㎡, 약 430 mg/㎡, 약 440 mg/㎡, 약 450 mg/㎡, 약 460 mg/㎡, 약 470 mg/㎡, 약 480 mg/㎡, 약 490 mg/㎡ 또는 약 500 mg/㎡ 이다.
특정 구체예에서, 이리노테칸은 정맥 내 투여된다.
일 구체예에서, 이리노테칸은 약 50 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 범위의 용량으로 피험체에게 정맥 내 투여된다.
다른 구체에에서, 이리노테칸은 약 50 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여된다.
특정 구체예에서, 이리노테칸은 1 내지 5일에 약 50 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 피험체에게 정맥 내 투여되고, 이어서 다시 28 내지 32일에 약 50 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 정맥 내 투여되며, 이어서 다시 55 내지 59일에 약 50 mg/㎡∼약 150 mg/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 하루 1회 정맥 내 투여된다.
다른 구체예에서, 이리노테칸은 1주일 간, 2주일간, 3주일간, 1달간 또는 그보다 긴 동안 상기 1일 용량으로 피험체에게 하루 1회 정맥 내 투여된다.
일 구체예에서, 또다른 항암제는 O-6-벤질구아닌이다.
다른 구체예에서, 또다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 테모졸로미드이다.
또 다른 구체예에서, 또다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 프로카르바진이다.
또 다른 구체예에서, 또다른 항암제는 O-6-벤질구아닌 및 다카르바진이다.
5.8.10.3 암에 대한 다중 요법
인데노이소퀴놀리논 유사체는 이에 제한되지 않지만, 예컨대 수술, 방사선 요법 또는 면역 요법, 예컨대 암 백신 등을 포함하는 하나 이상의 추가적인 항암 요법을 받았었거나 현재 받고 있는 피험체에게 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에게 암을 치료하거나 예방하기 위해서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량 및 이에 제한되지 않지만 예컨대 수술, 방사선 요법 또는 면역 요법 예컨대 암 백신을 포함하는 다른 항암 요법을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한디.
일 구체예에서, 다른 항암 요법은 방사선 요법이다.
다른 구체예에서, 다른 항암 요법은 수술이다.
또 다른 구체예에서, 다른 항암 요법은 면역 요법이다.
특정 구체예에서, 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 방법은 인데노퀴놀리논 유사체 및 방사선 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 방사선 요법은 인데노이소퀴놀리논 유사체와 동시에, 전에 또는 이후에 투여되는데, 인데노이소퀴놀리논 유사체는, 일 구체예에서는 1시간 이상, 5시간 이상, 12시간 이상, 하루 이상, 일주일 이상, 한달 이상 전 또는 이후에, 다른 구체예에서, 수개월(예를 들어, 최대 3개월) 전 또는 후에 투여할 수 있다.
다른 항암 요법이 방사선 요범인 경우, 임의 방사선 요법 프로토콜은 치료할 암의 유형에 따라서 투여할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, x선 방사선을 투여할 수 있는데, 특히, 깊은 종양에 고에너지 메가전압(1 MeV 에너지 보다 높은 방사선)을 투여할 수 있고, 전자 빔 및 오르쏘전압 X선 방사선을 피부 암에 투여할 수 있다. 감마선 방출 방사선 동위 원소, 예컨대 라듐, 코발트 및 기타 원소의 방사능 동위원소를 또한 투여할 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 화학 요법 또는 방사선 요법이 치료할 피험체에게 음성적인 부작용을 야기하는 경우 화학 요법 또는 방사선 요법의 대안으로서 인데노이소퀴놀리논 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 치료할 피험체는 선택적으로, 다른 항암 요법 예컨대 수술, 방사선 요법 또는 면역 요법으로 치료할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는, 예컨대 일정 암, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 백혈병 및 림프종을 포함하는 암의 치료를 위해서, 시험관 내 또는 생체 외에서 투여할 수 있고, 이러한 치료에는 자기 유래 줄기 세포 이식을 포함한다. 이는 피험체의 자기 유래 조혈 줄기 세포를 수집하고 모든 암 세포를 퍼지하고, 이어서 피험체의 남은 골수 세포군을 인데노이소퀴놀리논 유사체 및/또는 방사선 투여를 통해서 제거하고, 최종 줄기 세포를 피험체에게 다시 주입하는 과정을 포함할 수 있다. 골수 기능이 복구되고 피험체가 회복되는 동안 보조적인 후속 관리를 제공할 수 있다.
5.8.11 발기 부전의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 발기 부전을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 발기 부전은, 구체적으로 성교를 이루거나 유지하는데 충분하고 완전한 발기를 이루고 유지하기 위한 능력이 무능력한 것을 포함한다. 이러한 무능력은 전체적인 무능력, 가변적 능력 또는 단시간 발기만이 유지되는 경향일 수 있다. 발기 부전은 예를 들어, 구체적으로 수술(예를 들어, 전립선 절제술)로 인해 신경에 야기될 수 있는 기계적 외상을 포함하는 외상; 당뇨병; 심혈관 질환, 예를 들어, 아테롬성 동맥경화증 포함; 방사선; 또는 일정 약물로 발생할 수 있는 것을 비롯하여, 특발성 발기 부전을 포함한다. 발기 부전은 또한 나이와 관련될 수 있다.
일 구체예에서, 발기 부전은 전립선 수술에 의한 것이다.
다른 구체예에서, 발기 부전은 전립선 신경 손상에 의한 것이다.
5.8.12 요실금의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 요실금을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 요실금은 예를 들어, 기계적 외상, 특히 분만 동안 또는 수술(예컨대, 전립선 절제술 또는 부인과적 수술 동안)에 의해서 야기될 수 있는 기계적 외상을 포함하는 외상; 당뇨병; 아테롬성 경화증을 포함하는 심혈관 질환; 방사선; 또는 일정 약물로 유발될 수 있다. 요실금은 나이와 관련될 수 있다.
일 구체예에서, 요실금 치료 또는 예방이 필요한 피험체는 남성일 수 있다.
일 구체예에서, 요실금 치료 또는 예방이 필요한 피험체는 여성일 수 있다.
5.8.13 미숙아 합병증 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 미숙아 합병증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 미숙아 합병증의 예로는 망막병증, 히알린막 질환 및 괴사성 장염 등이 포함된다.
5.8.14 심근병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 심근병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
5.8.15 망막병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 망막병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
5.8.16 신장병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 신장병증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
5.8.17 신경병증의 치료 또는 예방
인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 신경 병증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
5.9 본 발명의 조성물 및 치료/예방적 투여
이들의 활성으로 인하여, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 수의학 및 인간 약물에 이롭게 사용된다. 상기 기술한 바와 같이, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체의 병태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체의 병태를 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여할 수 있다.
피험체에게 투여하는 경우, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여할 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 포함하는 본 발명의 조성물은 경구 투여할 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체는 또한 임의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사, 상피 또는 점성 피부 내막(예를 들어, 구강, 직장 또는 장 점막 등)을 통한 흡수를 통해서 투여할 수 있고 다른 생물학적 활성 제제를 함께 투여할 수도 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 다양한 전달 시스템이 공지인데, 예를 들어, 리포솜 내 캡슐화, 미립자, 미세캡슐 및 캡슐 등이 있다.
투여 방법은 이에 제한되는 것은 아니나, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소, 구체적으로 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소 투여를 포함한다. 일례에서, 투여 결과는 혈류 로 인데노이소퀴놀리논 유사체의 방출이 일어나는 것이다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 경구 투여한다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체를 국소 투여하는 것이 바람직하다. 이는 예를 들어, 수술 동안 국소 주입, 국소 도포, 예를 들어, 수술 후 창상 드레싱과 함께, 주사, 카테터, 좌제 또는 관장, 또는 이식을 통해서 이룰 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 이식물은 섬유, 시알라스틱막 등과 같은 막을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 재료이다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 뇌실내, 경막내 및 경막외 주사, 및 관장을 포함하는, 적절한 임의 경로를 통해서 중추 신경계 또는 위장관으로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 옴마야(Ommaya) 저장소와 같은 저장소에 부착된, 예를 들어, 뇌실내 카테터를 통해 촉진할 수 있다.
합성 폐 표면 활성화제, 플루오로탄소 오르(oar) 내 관류를 통해서, 또는 연무제를 포함하는 제형 및 흡입기의 흡입자를 이용하여 폐 투여를 또한 이용할 수 있다. 일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 통상의 바인더 및 부형제 예컨대 트리글리세리드 등을 포함하는 좌제로 제형화될 수 있다.
다른 구체에예서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 소포, 구체적으로 리포솜으로 전달할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990) and Treat or prevent et al., Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)] 참조).
또 다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 제어 방출형 시스템 또는 서방형 시스템으로 전달할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌 [Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)]에서 언급된 다른 제어 방출형 또는 서방형 시스템을 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 펌프를 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Langer, Science 249: 1527- 1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald 등, Surgery 88:507 (1980); and Saudek 등, N. Engl. J Med. 321:574 (1989)] 참조). 다른 구체예에서, 중합성 물질을 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974)]; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sd. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1935); During et al,Ann. Neural. 25:351 (1989); and Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조).
또 다른 구체예에서, 제어 방출형 또는 서방형 시스템은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 표적에 인접하여 위치시킬 수 있는데, 예를 들어, 척수 컬럼, 뇌, 피부, 페, 또는 위장관 등에 위치시킬 수 있으며, 따라서, 전신 용량 중 일부 분할량만을 필요로 한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로, 피험체에게 적절하게 투여하기 위한 형태를 제공하도록 적절한 양의 약학적 허용 부형제를 포함한다.
이러한 약학적 부형제는 액체, 예컨대 물 및 오일, 예를 들어, 석유, 동물 성, 식물성 또는 합성 유래의 것, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함한다. 약학적 허용 부형제는 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등을 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 약학적 허용 부형제는 피험체에게 투여시 멸균된 것이다. 물은 인데노이소퀴놀리논 유사체를 정맥 내 투여하는 경우 유용한 부형제이다. 염수액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액을 또한 액체 부형제, 특히 주사 용액용으로서 사용할 수 있다. 적절한 약학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은, 필요하다면, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방형 제형, 좌제, 에멀션.에어로솔, 스프레이, 현탁액 또는 사용에 적절한 임의 기타 형태일 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 캡슐 형태이다(예를 들어, US 특허 5,698,155 참조). 적절한 약학적 부형제의 다른 예는 문헌[Remington 's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]에 기술되어 있으며, 이를 참조하여 포함시킨다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 인간에게 경구 투여하기에 적합한 조성물로서 통상의 과정에 따라서 제형화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들어, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀션, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르 등의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물은 하나 이상의 제제, 예를 들어, 감미제 예컨대 프룩토스, 아스파탐 또는 사카린; 향미제 예컨대 페퍼민트, 살리실산 메틸(oil of wintergreen), 또는 체리 등; 착색제; 및 보존제 등을 약학적 식용 조제물을 제공하기 위해서 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물은 위장관에서 흡수 및 붕해를 지연시켜서 장기간 동안 지속되는 작용성을 제공하도록 피복시킬 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 삼투압 활성으로 전달하도록 둘러싼 선택적 투과막이 또한 경구 투여용 조성물에 적합하다. 후자의 플랫폼의 경우, 캡슐을 둘러싼 환경 유래 유체가 구동되는 화합물에 의해 흡수되고, 구멍을 통해서 제제 또는 제제 조성물을 교체하기 위해 팽창된다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 급격한 프로파일과 대조적으로 본질적으로 제로 순서의 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질 예컨대 모노스테아르산글리세롤 또는 스테아르산글리세롤이 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 부형제는 약학 등급이다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 정맥 내 투여용으로 제형화할 수 있다. 통상, 정맥 내 투여용 조성물은 멸균된 등장성 수성 완충액을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한, 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥 내 투여용 조성물은 선택적으로, 주사 부위의 동통을 경감시키기 위한 국소 마취제 예컨대 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 단위 제형에 함께 혼합되거나 또는 개별 공급되는데, 예를 들어, 일정량의 활성제를 표시하는 앰풀 또는 샤세 등과 같은 기밀 용기 내 무수 농축물 또는 동결 건조 분말로서 제공된다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 주입으로 투여하고자 하는 경우, 이들을 예를 들어, 멸균된 약학 등급수 또는 염수를 함유하는 주입병에 분배할 수 있다. 인데노이소퀴놀리논 유사체를 주사로 투여하는 경우, 투여전에 성분들을 혼합할 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수 앰플을 제공한다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 당분야에서 당업자에게 공지인 전달 장치 또는 제어방출형 또는 서방형 수단을 통해서 투여할 수 있다. 예로는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,556 등에 기술된 것들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 문헌들 각각은 전체로서 참조하여 포함시킨다. 이러한 투여 형태들은, 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하도록 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 메트릭스, 겔, 투과성막, 삼투압 시스템, 다층 피복물, 미립자, 리포솜, 미세구 또는 이의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 제어 방출형 또는 지연 방출형을 제공하는데 유용할 수 있다. 여기서 기술된 것들을 포함하여, 당분야의 당업자에게 공지인 적절한 제어방출형 또는 서방형 제형은 본 발명의 활성 성분에 사용하기 위해 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단독의 단위 제형, 예를 들어, 제어방출형 또는 서방형에 적절한 캐플릿, 젤캅, 캡슐 및 정제 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예예서, 제어방출형 또는 서방형 조성물은 일정 시간 기간 동안 병태 를 치료 또는 예방하기 위한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 최소량을 포함한다. 제어방출형 또는 서방형 조성물의 장점에는 약의 활성을 연장시키고, 투약 빈도를 줄이며, 피험체 순응도를 증가시키는 것 등이 포함된다. 또한, 제어방출형 또는 서방형 조성물은 작용 개시 시간 또는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 혈액 내 농도 등과 같은, 기타 특징에 호의적인 영향을 주고, 따라서, 해로운 부작용의 발생을 줄일 수 있다.
제어방출형 또는 서방형 조성물은 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 신속하게 생성하는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 양을 초기에 방출시킬 수 있고, 점차적으로 그리고 계속적으로 일정 연장 시간 동안 치료적 또는 예방적 효과의 이러한 수준을 유지하도록 인데노이소퀴놀리논 유사체의 다른 양을 방출시킨다. 신체 내 인데노이소퀴놀리논 유사체의 일정한 농도를 유지시키기 위해서, 신체에서 대사되고 배출되는 인데노이소퀴놀리논 유사체가 교체되는 속도로 투약 형태에서 인데노이소퀴놀리논 유사체를 방출시킬 수 있다. 활성 성분의 제어방출형 또는 서방형은 이에 제한되지는 않지만, pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 이용도, 수분 농도 또는 이용도, 또는 기타 생리적 상태 또는 화합물 등을 포함하는 다양한 조건에 의해서 자극시킬 수 있다.
병태를 치료 또는 예방하는데 유효한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 양은 표준 임상 방법으로 측정할 수 있다. 또한, 선택적으로 시험관 내 또는 생체내 분석을 사용하여 최적 용량 범위를 확인하는데 도움이 될 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 또한, 투여 경로, 치료할 병태의 중증도에 따라서도 좌우될 수 있으며 예컨대 공개된 임상 연구의 관점에서 각 피험체의 상황 및 담당의의 판단에 따라 결정할 수 있다. 그러나, 적절한 유효 용량 범위는, 비록 통상 4시간 마다 약 500 mg 이하이지만, 대략 4시간 마다 약 10 마이크로그람∼약 5 그람 범위이다. 일 구체예에서, 유효 용량은 4시간 마다 약 0.01 mg, 0.5 mg, 약 1 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1 g, 약 1.2 g, 약 1.4 g, 약 1.6 g, 약 1.8 g, 약 2.0 g, 약 2.2 g, 약 2.4 g, 약 2.6 g, 약 2.8 g, 약 3.0 g, 약 3.2 g, 약 3.4 g, 약 3.6 g, 약 3.8 g, 약 4.0 g, 약 4.2 g, 약 4.4 g, 약 4.6 g, 약 4.8 g 및 약 5.0 g이다. 동등한 용량을 다양한 시간 기간 동안 투여할 수 있는데, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 약 2 시간 마다, 약 2시간 마다, 약 6시간 마다, 약 8시간 마다, 약 12시간 마다, 약 24시간 마다, 약 36시간 마다, 약 48시간 마다, 약 72시간 마다, 약 1주일 마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 한달 마다, 그리고 약 2달마다 투여할 수 있다. 여기서 기술한 유효 용량은 투여되는 총량을 의미하는데, 즉, 1회 이상 인데노이소퀴놀리논 유사체를 투여하면, 유효 용량은 투여된 총량에 해당된다.
조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 피복법 등에 따라서 제조할 수 있고, 본 발명의 조성물은, 중량 또는 부피비로 인데노이소퀴놀린을, 일 구체예에서, 약 0.1% 내지 약 99%; 다른 구체예에서는 약 1% 내지 약 70%로 함유할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체를 이용하는 투약 계획은 피험체의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료할 병태의 중증도; 투여 경로; 피험체의 신장 또는 간기능; 및 사용되는 특정 인데노이소퀴놀리논 유사체 등을 포함하는 다양한 인자에 따라서 선택할 수 있다. 당분야의 당업자는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 유용한 약물의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 단독 1일 용량으로 투여하거나 전체 1일 용량을 하루 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 또한, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 적절한 비내 부형제의 국소 사용을 통하여 비강내 형태로, 또는 당분야의 당업자에게 공지인 경피 피부 팻치의 형태인 것을 사용하는, 경피 경로로 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해서, 용량 투여는 전체 용량 계획 동안 간헐적인 것보다는 연속적일 수 있다. 다른 예시적인 국소 조제물은 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 겔 등을 포함하고, 여기서, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 농도는 w/w 또는 w/v로 약 0.1% 내지 약 15% 범위이다.
인데노이소퀴놀리논 유사체는 인간에게 사용전에 목적하는 치료적 또는 예방적 활성에 대해 생체내 또는 시험관 내 분석할 수 있다. 동물 모델 시스템을 이용하여 안정성 및 효능을 검증할 수 있다.
본 발명 따른 병태의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에서 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법은 인데노이소퀴놀리논 유사체를 투여하는 피험체에게 다른 예방적 또는 치료적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 다른 예방적 또는 치료적 제제는 유효량으로 투여된다. 다른 예방적 또는 치료적 제제는, 이에 제한되지는 않으나, 항염제, 항신부전제, 항당뇨병제 및 항심혈관 질환제 및 구토방지제, 조혈성 콜로니 자극 인자, 불안 완화제 및 마취제 등을 포함한다.
일 구체예에서, 다른 예방적 또는 치료적 제제는 인데노이소퀴놀리논 유사체 의 어떠한 가능한 부작용을 경감시키는데 유용하다. 이러한 가능한 부작용은, 이에 제한되지 않으나, 매스꺼움, 구토, 두통, 낮은 백혈구 수치, 낮은 적혈구 수치, 낮은 혈소판 수치, 두통, 발열, 혼수, 근육통, 전체적인 동통, 뼈 동통, 주사부위 동통, 설사, 신경병증, 가려움, 구내염, 탈모, 불안 또는 우울증 등을 포함한다.
일 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항염제 전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항신부전제 전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항당뇨병제 전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 항심혈관질환제 전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 구토 방지제 전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 조혈성 콜로니 자극 인자 전 에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주 이내에 투여할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 오피오이드 또는 비오피오이드 마취제 전에, 동시에, 또는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 인데노이소퀴놀리논 유사체는 불안 완화제 전에, 동시에, 도는 이후에, 또는 동일한 날, 또는 서로에 대해 1시간, 2시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간 이내에 투여할 수 있다.
다른 예방적 또는 치료적 제제의 유효량은 당분야에서 공지이다. 그러나, 다른 예방적 또는 치료적 제제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당분야의 당업자의 권한 내에서 충족된다. 본 발명의 일 구체예에서, 다른 예방적 또는 치료적 제제를 피험체에게 투여하는 경우, 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량은 다른 예방적 또는 치료적 제제를 투여하지 않는 경우의 유효량보다 적다. 이 경우, 이론에 제한되지 않고, 인데노이소퀴놀리논 유사체 및 다른 예방적 또는 치료적 제제가 병태를 치료 또는 예방하는데 상승적으로 작용한다고 여겨진다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 항염제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 항염제는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손; 및 비스테로이드성 항염제(NSAIDS), 예컨대 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 디크로페낙, 케토롤락, 이부프 로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피로시캄, 멜로시캄, 나부메톤, 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토돌락 및 니메설리드 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 항신부전제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 항신부전제는 ACE(안지오텐신-전환 효소) 억제제, 예컨대 카프토프릴, 에날라프릴라트, 리시노프릴, 벤나제프릴, 포시노프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴; 이뇨제, 예컨대 만니톨, 글리세린, 푸로세미드, 토레세미드, 트리파미드, 클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 인다파미드, 아밀로리드 및 스피로놀락톤; 및 피브르산제, 예컨대 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 베자피브레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 항당뇨병제이다. 본 발명의 방법에 유용한 항당뇨병제는 글루카곤; 소마토스타틴; 디아족시드; 설포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로로프로파미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 및 글리메피리드; 인슐린 분비자극제, 예컨대 레파글리니드 및 나테글리니드; 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민; 티아졸리디네디온류, 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존; 및 α-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스 및 미글리톨 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 항심혈관질환제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 항심혈관질환제는 카르니틴; 티아민; 및 무스카린산 수용체 길항제, 예컨대 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 트로피카미드, 피렌지핀, 이프라트로피움, 티오트로피움 및 톨테로딘 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 구토 방지제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 구토 방지제는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤자미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸루신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타타우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 설피리드, 테트라히드로칸나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 조혈성 콜로니 자극 인자이다. 본 발명의 방법에서 유용한 조혈성 콜로니 자극 인자는 필그라스팀, 사르그라모스팀, 몰그라모스팀 및 에포이에틴 알파 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 오피오이드 마취제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 오피오이드 마취제는 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 메토폰, 아포모르핀, 노르모르핀, 에토르핀, 부프레노르핀, 메페리딘, 로페르미드, 아닐레리딘, 에토헵타진, 피미니딘, 베타프로딘, 디페녹실레이트, 펜다닐, 서펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 레보르파놀, 덱스트로 메토르판, 페나조신, 펜타조신, 시클라조신, 메타돈, 이소메타돈 및 프로폭시펜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 비오피오이드성 마취제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 비오피오이드성 마취제는 아스피린, 셀레콕시브, 로페콕시브, 디클로피낙, 디플루시날, 에토도락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페나메이트, 메파남산, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄 및 설린닥을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 다른 치료적 또는 예방적 제제는 불안 완화제이다. 본 발명의 방법에서 유용한 불안 완화제는 부스피론 및 벤조디아제핀 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 옥사자팜, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르디아제폭시드 및 알프라졸람 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
5.10 키트
본 발명은 피험체에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 투여를 간략화시킬 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 대표적인 키트는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 단위 제형을 포함한다. 일 구체예에서, 단위 제형은 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량 및 생리적 허용 담체 또는 부형제를 함유하는 멸균할 수 있는 용기이다. 상기 키트는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 용도를 설명한 인쇄된 설명서 또는 라벨을 추가로 포함한다. 상기 키트는 또한 다른 예방적 또는 치료적 제제의 단위 제형, 에컨대 다른 예방적 또는 치료적 제제의 유효량을 포함하는 용기를 추가로 포함한다. 일 구체예에서, 키트는 인데노이소퀴놀리논 유사체의 유효량 및 다른 예방적 또는 치료적 제제의 유효량을 함유하는 용기를 포함한다. 다른 예방적 또는 치료적 제제는 상기에서 열거한 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명을 하기 실시예에 추가로 개시하지만, 이는 특허청구범위 내에 개시된 발명의 범위를 제한하지 않는다.
6. 실시예
실시예 1
예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체
일반적인 방법 :
화학 이동(δ) 및 Varian 300 MHz 분광광도계를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 ppm(parts per million)으로 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 용매로서 DMSO-d6 또는CDCl3을 사용하여 얻었다. 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F-254로 예비코팅된 TLC 플레이트를 사용하여 수행하였다. 화합물은 단파장 UV 광으로 가시화하였다. 얻어진 모든 화합물은 1H-NMR 또는 질량 분석법(MS) 데이타를 기초로 특징을 규명하였다. 호모프탈산 무수물, 2-메틸-3-브로모벤조산, 벤조니트릴 및 3-메틸-4-브로모벤조산은 상업적으로 구매하였다(Sigma-Aldrich Corp., 세이트 루이스, 미주리).
화합물(I)(25)
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트:
2 mL 진한 황산을 메탄올(150 mL) 중 3-브로모-2- 메틸벤조산(2Og, 93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 6시간 동안 환류하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하였고, 잔류물을 클로로포름(100 mL)과 Na2CO3(100 mL)의 포화 용액의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세정하였으며, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(21.Ig)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 중): δ 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 1H); 7.23 (t, 1H); 3.82 (s, 3H).
메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트:
플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드(100 mL) 중 Pd(OAc)2(102 mg), Na2CO3(9.7g, 91.7 mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 3수화물(9.7g, 22.9 mmol) 및 메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트(21 g, 91.7 mmol)를 부가하였다. 이 플라스크의 분위기를 진공화시키고 질소로 교체하였으며, 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다(2 x 50 mL). 배합된 여과물을 염수 및 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며 감압하에서 증발시켰다. 농축 후 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액으로 서 에틸아세테이트-헥산(1:9))를 이용하여 정제해서 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트(11.2g, 70% 수율)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼 (DMSOd6 중): δ 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H); 7.49 (t, 1H); 3.84 (s, 3H); 2.65 (s, 3H).
메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트:
테트라클로로메탄(200 mL) 중 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트(10.6g, 60.5 mmol), NBS(16.2g, 90.7 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(100 mg)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 6시간 동안 환류하였다. 다르게는, 촉매로서 벤조일 퍼옥시드를 사용하고, 벤젠 중 NBS를 사용하여 브롬화 단계를 수행하였다. TLC 분석으로 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트가 완전히 소모되었음을 확인하였다(TLC 용매: 헥산 중 10% 에틸아세테이트). 반응 혼합물을 여과하고 클로로포름으로 세정하였다(3 x 20 mL). 배합된 여과물을 세정하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 헥산 중 10% 에틸아세테이트를 이용하고 실리카겔 단컬럼을 통해 세정하였다. 용리물을 농축하고 얻어진 생성물을 진공 건조시켜서 15.1 g의 메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트(98% 수율)를 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H); 7.67 (t, 1H); 5.04 (s, 2H); 3.89 (s, 3H).
메틸5,6-디히드로-S-옥소-ll-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-lO-카르복실레이트:
아세토니트릴(150 mL) 중의 메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트(14.1 g, 55.5 mmol) 및 호모프탈산 무수물(22.5g, 138.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴(100 mL) 중 트리에틸아민(23.2 mL) 용액을 1시간 동안 점적하였다. 완전히 첨가한 후, 얻어진 현탁액을 4시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 얻어진 고체를 완전히 아세토니트릴(100 mL) 및 에탄올(2 x 100 mL)로 세정하고 50℃의 진공 오븐에서 진공 건조시켜 메틸 5,6-디히드로-5-옥소-ll-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트를 81% 수율로 얻었다(13.1 g). 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.21 (s, 1H); 8.20 (m, 2H); 7.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.89 (s, 3H).
화합물 (I)(25):
메틸 5,6-디히드로-5-옥소-ll-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트(11.3g, 28.8 mmol)의 미분을 THF (150 mL)에 현탁시키고 실온에서 교반하였다. THF(39 mL) 중 LAH 2 M 용액을 서서히 상기 교반된 현탁액에 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트(50 mL)를 점적하여 켄칭하였다. 켄칭 동안 반응 온도는 5O℃ 보다 낮게 유지하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액(200 mL)에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 1 N HCl 용액 (20 mL) 및 에틸아세테이트로 세정하였으며, 밤새 오븐에서 진공 건조하여 화합물 (I)(25)을 93% 수율로 얻었다(9.5 g). 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.28 (s, 1H); 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.89 (m, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 5.22 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, 2H); 3.85 (s, 2H).
화합물 (I)(1)
10-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-11-H-인데노[1 ,2-c] 이소퀴놀린:
화합물 (I)(25)(10-히드록시메틸-5,6-디히드로-5-옥소-ll-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린, 7.3g, 27.7 mmol)의 미분을 THF(150 mL)에 현탁하였다. PBr3(83 mL, 디클로로메탄 중 1 M)을 실온에서 점적하였다. 완전히 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였고 물(150 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이 현탁물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 얻어진 고체를 물(2 x 100 mL) 및 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 세정하고 진공 오븐에서 건조하여 10-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-11-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린을 81% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.31 (s, 1H); 8.23 d, J= 7.5 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.45 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 3.97 (s, 2H).
화합물 (I)(1):
디메틸아민의 33% 에탄올성 용액 중 10-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-11-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(0.425 g, 1.3 mmol)의 현탁액을 밤새 환류하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다. 얻어진 고체를 에탄올(2 x 20 mL)로 세정하고 진공 오븐에서 건조하여 화합물 (I)(1)을 92% 수율로 얻었다(0.350 g). 1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 중): δ 12.25 (s, 1H); 8.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H); 7.27 (d, J= 7.5 Hz, 1H); 3.88 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.19 (s, 6H).
화합물 (I)(13)은 디메틸아민 대신 모르폴린을 사용하고, 반응 용매는 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(69)는 디메틸아민 대신 디에틸아민을 사용하고, 반응 용매가 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(74)는 디메틸아민 대신 디-n-프로필아민을 사용하고, 반응 용매가 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(79)는 디메틸아민 대신 디에탄올아민을 사용하고, 반응 용매가 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(109)는 디메틸아민 대신 3-히드록시피롤리딘을 사용하고, 반응 용매가 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(146)는 디메틸아민 대신 2-N-모르폴리노에틸아민을 사용하고, 반응 용매가 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(180)은 디메틸아민 대신 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하고, 반응 용매가 에탄올, DMF 또는 DMSO인 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 제조 방법에 따라 제조하였다.
화합물 (I)(1)의 메탄설포네이트 염:
화합물 (I)(1)(0.490 g, 1.69 mmol)을 에탄올에 현탁하였다. 교반된 이 현탁액에 메탄설폰산(0.164 mL, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 수분 후 투명하게 되고 메탄설포네이트 염이 용매로부터 침전하기 시작했다. 2시간 동안 실온에서 혼합물을 교반시키고, 여과하였고 에탄올(2 x 20 mL)로 세정하였다. 여과된 고체를 물(10 mL)에 용해하고 여과하였다. 여과물을 동결건조하여 화합물 (I)(1)의 메탄설포네이트 염을 90% 수율로 얻었다(0.587 g). 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.37 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 8.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 8.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H); 7.79 (t, J= 7.4 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (m, 3H); 4.44 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 2.82 (s, 6H); 2.28 (s, 3H).
유사한 방법을 이용하여 화합물 (I)(1)의 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
화합물 (IIc)(1)
메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트:
메틸 3-브로모-2-메틸벤조에이트 대신 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트를 제조하는데 이용한 방법에 따라서 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트를 86% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6 중): δ 7.96 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.46 (s, 3H).
메틸 3-브로모메틸-4-시아노벤조에이트:
메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트 대신 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트를 제조하는데 이용한 방법에 따라서 메틸 3-브로모메틸-4-시아노벤조에이트를 60% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 8.26 (s, 1H); 8.02 (s, 2H); 4.89 (s, 2H); 3.88 (s, 3H).
메틸 5,6-디히드로-S-옥소-ll-H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린-9-카르복실레이트:
메틸 2-브로모메틸-3-시아노벤조에이트 대신 메틸 3-브로모메틸-4-시아노벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 메틸 5,6-디히드로-5-옥소-1l-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트를 제조하는데 이용한 방법에 따라서 메틸 5,6-디히드로-5-옥소-ll-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린-9-카르복실레이트를 65% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.35 (s, 1H); 8.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.06 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.49 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.85 (s, 3H).
화합물 (IIc)(1):
메틸 5,6-디히드로-5-옥소-l1-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린-10-카르복실레이트 대신 메틸 5,6-디히드로-5-옥소-ll-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린-9-카르복실레이트를 이용한 것을 제외하고는 화합물(I)(25)를 제조하는데 이용한 방법에 따라서 화합물 (IIc)(1)을 96% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.26 (s, 1H); 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.91 (s, J= 8.1 Hz, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.54 (s, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 5.21 (d, 1H); 4.55 (d, J= 5.4 Hz, 2H); 3.89 (s, 2H).
화합물 (IIa)(1)
9-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-ll-H-인데노[l,2-cl이소퀴놀린:
10-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-l1-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린 대신 9-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-l1-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린를 사용한 것을 제외하고는 10-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-1l-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린을 제조하는데 이용한 방법에 따라서 9-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-11-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린을 65% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.24 (s, 1H); 8.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H); 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.45 (m, 2H); 4.79 (s, 2H); 3.89 (s, 2H).
화합물 (IIa)(1)
9-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-l1-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린을 10-브로모메틸-5,6-디히드로-5-옥소-l1-H-인데노[l,2-c]이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 화합물 (I)(1)을 제조하는 방법에 따라서 화합물 (IIa)(I)을 95% 수율로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼(DMSO-d6 중): δ 12.22 (s, 1H); 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 3.86 (s, 2H); 3.43 (s, 2H); 2.15 (s, 6H).
화합물 (IIa)(63)은 디메틸아민 대신 디-n-프로필아민을 사용하고, 반응 용매로 에탄올, DMF 또는 DMSO를 사용한 것을 제외하고는 화합물 (IIa)(1)을 제조하는 방법에 따라서 제조하였다.
화합물 (IIa)(68)는 디메틸아민 대신 디에탄올아민을 사용하고, 반응 용매로 에탄올, DMF 또는 DMSO를 사용한 것을 제외하고는 화합물 (IIa)(1)을 제조하는 방법에 따라서 제조하였다.
화합물 (IIa)(136)은 디메틸아민 대신 2-N-모르폴리노에틸아민을 사용하고, 반응 용매로 에탄올, DMF 또는 DMSO를 사용한 것을 제외하고는 화합물 (IIa)(1)을 제조하는 방법에 따라서 제조하였다.
화합물 (IIa)(I)의 메탄설포네이트 염:
화합물 (IIa)(1)을 화합물 (I)(1) 대신 사용한 것을 제외하고는 화합물 (I)(1)의 메탄설포네이트 염을 제조하는데 사용한 방법에 따라서 화합물 (IIa)(1) 의 메탄설포네이트 염을 95% 수율로 얻었다.
인데노이소퀴놀리논 유사체의 예들에 대한 1H NMR 데이타를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112008020963215-PCT00119
Figure 112008020963215-PCT00120
Figure 112008020963215-PCT00121
Figure 112008020963215-PCT00122
실시예 2
시험관 내 PARP 활성에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능 측정
예시한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 PARP 억제 능력 및 퍼옥시니트라이트 유도된 세포 독성 억제 능력은 문헌 [Virag 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; 및 Immunology 1998, 94(3):345-55]에 기술된 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
정제한 PARP 효소의 억제능은 선별한 인데노이소퀴놀리논 유사체에 대해 측정할 수 있고, 이 억제능을 원형적 벤치마크 PARP 억제제인 3-아미노벤즈아미드의 억제능과 비교하였다. 이 분석법은 상업적으로 시판되는 PARP 억제 분석 키트(예를 들어, Trevigen,Gaithersburg, MD)에서 제공하는 설명서에 따라서 96웰 ELISA 평판에서 수행하였다.
실시예 3
세포 사멸의 시험관 내 모델에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능 측정
시험관 내, 산화제 촉진된 흉선 세포 분석법(문헌 [Virag 등, Immunology 94(3):345-55, 1998]에 구체적으로 기술됨)을 이용하여, 예시한 인데노이소퀴놀리논 유사체들에 대하여 세포의 생존능에 대한 산화제 유도된 억제성을 방지하는 능력을 시험할 수 있는데, 이 분석법은 허혈성 장기에서 재관류 관련 세포 사멸의 시험관 내 모델로는 대표적인 분석법이다.
실시예 4
염증성 질환에 대한 생체 내 모델에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능 측정
예시한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능은, 동물에서 전신 염증성 반응 증후군 및 패혈성 쇼크 등과 같은 염증성 질환 및 관류 손상을 야기하는 것으로 보고된 박테리아의 지질다당류(LPS)로 유도시킨 전신 염증성 모델에서 측정할 수 있다(문헌 [Parrillo, TV. Engl. J. Med., 328:1471-1478 (1993) 및 Lamping, J. Clin. Invest. 101 :2065-2071(1998)] 참조).
실시예 5
재관류 손상의 생체내 모델에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능 측정
문헌 [Liaudet 등, Shock 2000, 14(2): 134-41]에 기술된 방법에 따라서 허 혈성 및 재관류된 장의 마우스 모델에서 예시한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능을 측정할 수 있다.
다른 실험 세트로서, 중대뇌 동맥 폐색/재관류의 래트 모델에서, 예시한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능을 문헌 [Abdelkarim 등, Int. J. MoI Med. 2001, 7(3):255-60]에 기술된 바에 따라 측정할 수 있다.
실시예 6
당뇨병의 생체 내 모델에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능 측정
PARP 억제제 및 PARP 결핍은 당뇨병의 진행 및 당뇨병 합병증의 발생을 줄이는 것으로 알려져 있다. 예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체의 항당뇨병성 효과는 문헌 [Mabley 등, Br. J. Pharmacol. 2001, 133(6):909-9; 및 Soriano 등, Nat. Med. 2001, 7(l):108-13]에 기술된 바와 같이 수행하는데 사용할 수 있는, 당뇨병의 단독 고용량 스트렙토조토신 모델을 이용해 측정할 수 있다. 간략하게, 160 mg/kg 스트렙토조토신을 부형제(대조군) 또는 예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체를 복막내(3 mg/kg) 투여한 마우스에게 주사하고 3일 후 혈당 농도를 혈액 글루코스 측정기를 이용해 측정할 수 있다.
실시예 7
발기 부전의 생체 내 모델에서 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능 측정
핀셋 유도된 신경 압좌 손상 및 발기 기능 측정에 대해 이전에 공개된 방법에 따라서 숫컷 스프라그-다우리 랫트에서 발기 부전 실험을 수행하였다(Rehman, J., 등, Urology 51 :640-644, 1998; Sezen, S.F., 등, Int. J. Impot. Res. 14:506-12, 2002). 피험체들을 페노바르비탈로 마취시켰다. 피험체의 전립선을 노출시키고 음경 해면 신경을 핀셋의 양측 상에 고정시켜서 물리적 손상(압좌)을 일으켰다. 이 래트 모델은, 신경 손상을 일으키고 이어서 발기 부전이 야기되는 인간 남성의 전립선 절제술 동안 진행하는 신경 손상과 닮았다. 손상 이후 2주후에 피험체를 실험하였다. 피험체 2군을 사용하였는데, 하나의 군은 부형제를 처리하였고, 다른 한 군은 예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체를 처리하였다. 예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체는 압좌 손상 직전에 30 mg/kg i.v. 주사하였고, 다음 날 동일 용량을 주사하였다. 이후, 12일 동안, 피험체에게 예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체를 복막내로 60 mg/kg 처리하였다. 2주경, 피험체들을 재마취시키고 평균 동맥 혈압(MAP) 및 해면내 압력(ICP)을 측정하였다. 음경 해면 신경 자극은 30 msec 동안 제곱근 펄스 자극기를 이용하여 5 및 7.5 V에서 수행하였다. ICP는 곡선 하의 면적으로서 결정하였다(mmHg x sec). 또한, IPC/MAP 비율을 측정하였다.
실시예 8
전체 세포 기반 분석을 이용한 배양된 마크로파지에서의 PARP 활성에 대한 인데노이소퀴놀리논의 효능
문헌 [Virag 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; 및 Immunology 1998, 94(3):345-55]에 기술된 방법을 사용하여 인데노이소퀴놀리논 유사체의 PARP 억제 및 퍼옥시니트라이트 유도된 세포 독성 방지 능력을 측정하였다. 인간 폐포 상피 세포(A549)인, 폐포 2형 표현형을 갖는 선암종 세포주를 10% 소태아 혈청이 보충된 RPMI 1650 배지에서 배양하였다. 세포를 12웰 평판에 80% 세포 성장 정도까 지 성장시키고 다양한 농도(10 nM∼300 nM)의 인데노이소퀴놀리논 유사체를 15분간 사전 처리하였다. DNA 단일 가닥 절단을 유도하는 원형적 산화제인 과산화수소를 사용하여 PARP 활성화를 유도하였다. 과산화수소를 배양 배지에 희석하고 20 uL 볼러스에서 세포에 부가하였다. 항온 반응 20분후, 배지를 흡인하고 0.5 mL의 분석 완충액(56 mM HEPES pH 7.5, 28 mM KCl, 28 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.01 % w/v 디지토닌 및 0.5 μCi/mL 3H-NAD+)을 세포에 부가하였다. 분석 완충액에서 항온반응 후(15분, 37℃), PARP 활성을 측정하였다. 세포를 평판에서 모아서, 1.5 mL 에펜도르프 튜브에 옮기고 이후 200 uL의 빙냉 50% w/v TCA를 첨가하였다. 4℃에서 4시간 항온 반응 후, 시료를 이후 원심분리(10,000 g에서 10분)하고 펠렛을 빙냉 5% w/v TCA로 세정한 후 250 uL 2 % w/v SDS/0.1 N NaOH 중에서 37℃에서 밤새 가용화하였다. 튜브의 내용물을 6.5 mL ScintiSafe Plus 섬광 액체(Fisher Scientific)에 넣고 섬광 계측기(Wallac, Gaithersburg, Md.)를 이용하여 방사성을 측정하였다. 표 4에 도시한 결과는 예시적인 인데노이소퀴놀리논 유사체가 유의하게 용량 의존적으로 마크로파지 분석에서 PARP 활성화를 억제하는 것을 보여준다. EC50 값은 용량 반응 곡선으로 결정하였다. IC50 값은 시판되는 시험관 내 PARP-1 억제 분석 키트(Trevigen, Gaithersburg, MD, USA)를 이용하여 결정하였다.
[표 4]
화합물 EC50 값 IC50 값
(I)(1) (I)(13) (I)(25) (I)(69) (I)(74) (I)(79) (D(109) (I)(146) (I)(180) (IIa)(1) (IIa)(63) (IIa)(68) (IIa)(136) (IIc)(1) 1O nM 85 nM 29O nM - 15 nM 275 nM - 9O nM - 75 nM 30O nM 285 nM 12 nM 10O nM - - - 1O nM 30O nM - 2O nM - 30O nM - - - - -
- = 측정하지 않음
실시예 9
전체 세포 기반 분석법을 이용한 배양된 마크로파지에서 PARP 활성에 대한 인데노이소퀴놀리논 유사체의 효능
문헌 [Virag 등, Br. J. Pharmacol. 1999, 12.6(3):769-77; 및 Immunology 1998, 94(3):345-55]에 기술된 방법을 이용하여 인데노이소퀴놀리논 유사체의 PARP 억제 및 퍼옥시니트라이트 유도된 세포 독성 방지 능력을 측정하였다. 쥣과 동물 RAW 마크로파지(ATCC, American Type Culture Collection, Manassas, Virginia)를 10% 가열 불활성시킨 FBS, 2 mM L-글루타민 및 100 U/mL 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1650(Invitrogen Life Technologies; Carlsbad, CA) 배지에서 성장시켰다. 5 내지 15 계대 사이의 세포를 12웰 평판에 250,000 세포/웰 밀도로 접종하고 사용전 48시간 동안 성장시켰다. 10% 소태아 혈청(FBS)이 보충된 성장 배지에 희석시킨 인데노이소퀴놀리논 유사체로 세포를 1시간 동안 처리하고 추가 25분간 과산화수소(0.5 mM)를 첨가하였다. PARP 활성을 측정하기 위해서, 배지를 제거 하고 0.5 mL의 분석 완충액(56 mM HEPES-pH 7.5, 28 mM KCl, 28 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.01% 디지토닌 및 0.5 uCi/ml 3H-NAD+)으로 20분간 교체했다. 분석 완충액을 흡인한 후, 세포를 용해시키고 250 uL의 50% 빙냉 트리클로로아세트산(TCA)이 함유된 에펜도르프 튜브로 옮긴 후, 4℃에서 4시간 동안 정치시켰다. 시료를 10분간 10,000 g에서 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 펠렛을 2회 500 uL 빙냉 5% w/v TCA로 세정하였다. 이어서 펠렛을 2% SDS가 함유된 250 uL NaOH(0.1 M)에 37℃에서 가용화시키고 이후 PARP 활성은 Wallac scintillation counter를 사용하여 혼입된 방사능을 측정하였다. 가용화된 단백질(250 uL)을 5 mL 섬광 유체(ScintiSafe Plus, Fisher Scientific)와 혼합하고 3분간 계측하였다. EC50 값은 용량 반응 곡선으로 결정하였다.
[표 5]
Figure 112008020963215-PCT00123
Figure 112008020963215-PCT00124
Figure 112008020963215-PCT00125
본 발명을 실시예에서 개시한 특정 구체예의 범주로 한정하려는 것이 아니 고, 본 발명의 일부 측면의 예로서 기재한 것이며 기능적으로 동등한 임의 구체예들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 여기서 도시하고 개시한 내용이외에도 본 발명의 변형은 당분야의 당업자에게 자명하며 이를 이하 첨부된 청구항의 범주 내에 포함시키고자 한다.
본 발명에서 인용한 다수의 참조 문헌은 전체 개시 내용을 전체로서 본 발명에 포함시킨다.

Claims (108)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 I
    Figure 112008020963215-PCT00126
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3 원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거 나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
    R3는 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하고(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  3. 제1항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 R2는 -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  5. 제1항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  6. 제1항에 있어서, 각 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  7. 제1항에 있어서, 하나의 R2는 -H인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  8. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
    화학식 IIa
    Figure 112008020963215-PCT00127
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이며;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는, N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이며, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  10. 제8항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  11. 제8항에 있어서, 하나 이상의 R2는 -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  12. 제8항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  13. 제8항에 있어서, 각 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  14. 제8항에 있어서, 하나의 R2는 -H인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  15. 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 IIb
    Figure 112008020963215-PCT00128
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)n-OR3이고;
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  16. 제15항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  17. 제15항에 있어서, R3은 -H인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  18. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    화학식 III
    Figure 112008020963215-PCT00129
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거 나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
    R3는 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수이다.
  19. 제18항에 있어서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이고;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함 께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환되는, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  20. 제18항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  21. 제18항에 있어서, 하나 이상의 R2는 -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  22. 제18항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  23. 제18항에 있어서, 각 R2는 독립적으로 -C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  24. 제18항에 있어서, 하나의 R2는 -H인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  25. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량과 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  26. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량과 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  27. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량과 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  28. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량과 생리적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  29. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 암 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  30. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 암 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  31. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 암 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  32. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 암 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  33. 제29항에 있어서, 또 다른 항암제 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  34. 제30항에 있어서, 또 다른 항암제 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 또 다른 항암제 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 또 다른 항암제 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하는 방 법.
  37. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신부전의 치료 방법.
  38. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신부전의 치료 방법.
  39. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신부전의 치료 방법.
  40. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신부전의 치료 방법.
  41. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 재관류 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 재관류 손상의 치료 방법.
  42. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 재관류 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 재관류 손상의 치료 방법.
  43. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 재관류 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 재관류 손상의 치료 방법.
  44. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 재관류 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 재관류 손상의 치료 방법.
  45. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 염증 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 질환의 치료 방법.
  46. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 염증 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 질환의 치료 방법.
  47. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 염증 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 질환의 치료 방법.
  48. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 염증 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 질환의 치료 방법.
  49. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법.
  50. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법.
  51. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법.
  52. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법.
  53. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 허혈증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 허혈증의 치료 방법.
  54. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 허혈증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 허혈증의 치료 방법.
  55. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 허혈증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 허혈증의 치료 방법.
  56. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 허혈증의 치료가 필 요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 허혈증의 치료 방법.
  57. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료 방법.
  58. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료 방법.
  59. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료 방법.
  60. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상의 치료 방법.
  61. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경변성 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 치료 방법.
  62. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경변성 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 치료 방법.
  63. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경변성 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 치료 방법.
  64. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경변성 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 치료 방법.
  65. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관 질환의 치료 방법.
  66. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관 질환의 치료 방법.
  67. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관 질환의 치료 방법.
  68. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관 질환의 치료 방법.
  69. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 합병증의 치료 방법.
  70. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 합병증의 치료 방법.
  71. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 합병증의 치료 방법.
  72. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 당뇨병 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 합병증의 치료 방법.
  73. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  74. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  75. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  76. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심혈관 질환의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  77. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 발기 부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 발기 부전의 치료 방법.
  78. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 발기 부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 발기 부전의 치료 방법.
  79. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 발기 부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 발기 부전의 치료 방법.
  80. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 발기 부전의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 발기 부전의 치료 방법.
  81. 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 발기 부전 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 발기 부전의 치료 방법:
    화학식 IIc
    Figure 112008020963215-PCT00130
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으 로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로 닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수이다.
  82. 제81항에 있어서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O- C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립 적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수인 방법.
  83. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 요실금의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 요실금의 치료 방법.
  84. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 요실금의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 요실금의 치료 방법.
  85. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 요실금의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 요실금의 치료 방법.
  86. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 요실금의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 요실금의 치료 방법.
  87. 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 요실금 치 료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 요실금 치료 방법:
    화학식 IIc
    Figure 112008020963215-PCT00131
    상기 식에서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C6 알킬렌 페닐, 페닐, N-말단 알파 아미노산 잔기, N-말단 알파 아미노 히드록시메틸 잔기, N-말단 알파 아미노산 잔기의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 3원 내지 7원 단환식 복소환, -C1-C6 알킬 치환된 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알 킬, 벤질, 또는 -C3-C8 단환식 시클로알킬이며, 수소 이외의 이들 각각은 독립적으로 -할로, -OH, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -NH2, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 또는 -C1-C6 알킬 치환된 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬임); 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, 페닐, -페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, 벤질, 또는 -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성 함)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환 또는 질소를 포함하는 7원 내지 10원 이환식 복소환을 형성하며, 이들 각각은 -C1-C5 알킬, -C3-C8 단환식 시클로알킬, 페닐, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환, 페닐 치환된 C1-C5 알킬, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C3-C8 단환식 시클로알킬, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되며(여기서 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, -C1-C10 알킬이거나; 또는 N 및 Ra 기 둘다는 함께 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이며;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수이다.
  88. 제87항에 있어서,
    X는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -NH- 또는 -S-이고;
    R1은 -(CH2)n-N(R2)(R2), -O-(CH2)m-N(R2)(R2), -(CH2)n-OR3 또는 -O-(CH2)m-OR3이며;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -C1-C6 알킬렌 페닐 또는 -페닐이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH 또는 -N(Z3)(Z4)[이 때, Z3 및 Z4는 독립적으로 -H, -C1-C5 알킬, 또는 -C1-C5 알킬렌-O-C1-C5 알킬이고, 수소 이외의 이들 각각은 -할로, -OH 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나; 또는 N, Z3 및 Z4는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환 된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성함(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임)] 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환되거나;
    또는 N 및 R2 기 둘다는 함께, -C1-C5 알킬, -페닐, -C1-C5 알킬렌 페닐, -히드록시 치환된 C1-C5 알킬, -할로, -할로 치환된 C1-C5 알킬, -할로 치환된 페닐, -페닐렌-O-C1-C5 알킬, -시아노 치환된 페닐, -OH, -O-C1-C5 알킬, -N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬렌-N(Ra)2, -COOH, -C1-C5 알킬렌-COOH, -OP(O)(OH)2, -OS(O)2OH, -C1-C5 알킬렌-OP(O)(OH)2, -C1-C5 알킬렌-OS(O)2OH, -C(O)O-C1-C5 알킬, -OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)NH-C1-C5 알킬, -C(O)NH2, 또는 -NO2 중 1∼3개로 치환 또는 비치환된, 질소 를 포함하는 3원 내지 7원 단환식 복소환을 형성하며(여기서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 -H, -벤질, 또는 -C1-C10 알킬임);
    R3은 -H, -PO3H2, -P2O6H3, -P3O9H4, -SO3H, -C(O)-C1-C9 알킬, β-D-글루쿠로닐, 또는 C-말단 알파 아미노산 잔기이고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    m은 2 내지 10의 정수인 방법.
  89. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 미숙아 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아 합병증의 치료 방법.
  90. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 미숙아 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아 합병증의 치료 방법.
  91. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 미숙아 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아 합병증의 치료 방법.
  92. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 미숙아 합병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아 합병증의 치료 방법.
  93. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심근병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심근병증의 치료 방법.
  94. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심근병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심근병증의 치료 방법.
  95. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심근병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심근병증의 치료 방법.
  96. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 심근병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 심근병증의 치료 방법.
  97. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 망막병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 망막병증의 치료 방법.
  98. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 망막병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 망막병증의 치료 방법.
  99. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 망막병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 망막병증의 치료 방법.
  100. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 망막병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 망막병증의 치료 방법.
  101. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신병증의 치료 방법.
  102. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신병증의 치료 방법.
  103. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신병증의 치료 방법.
  104. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신병증의 치료 방법.
  105. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경병증의 치료 방법.
  106. 제8항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경병증의 치료 방법.
  107. 제15항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경병증의 치료 방법.
  108. 제18항의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 신경병증의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경병증의 치료 방법.
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