PL210415B1

PL210415B1 - Pochodne indolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych indolu

Info

Publication number: PL210415B1
Application number: PL357049A
Authority: PL
Inventors: Stephen Evan Webber; Stacie S. Canan-Koch; Jayashree Tikhe; Lars Henrik Thoresen
Original assignee: Agouron Pharma; Cancer Res Campaign Tech
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2012-01-31
Also published as: CN1342161A; US20050085460A1; US20060009517A1; HU229875B1; BG105811A; IL144112A0; EA200100764A1; US6495541B1; SI20691B; ATE261963T1; NZ512731A; OA12185A; AU781711B2; PL357049A1; EA004989B1; US6977298B2; HK1040992A1; US20030078254A1; DK1140936T3; AP2001002211A0

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne indolu hamujące polimerazy poli(ADP-rybozy), środek farmaceutyczny zawierający te związki i zastosowanie pochodnych do wytwarzania leku.

Wynalazek dotyczy zatem związków hamujących polimerazy poli(ADP-rybozy) które opóźniają naprawę uszkodzeń nici DNA.

Polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), jądrowe enzymy występujące w prawie wszystkich komórkach eukariotycznych, katalizują przenoszenie jednostek ADP-rybozy z dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD⁺) na białka akceptorowe i odpowiadają za tworzenie związanych z biał kiem liniowych i rozgałęzionych homopolimerów ADP-rybozy. Aktywacja PARP, w wyniku której następuje tworzenie poli(ADP-rybozy), może być wywołana przez pęknięcia nici DNA po ekspozycji na chemioterapię, promieniowanie jonizujące, wolne rodniki tlenowe lub tlenek azotu (NO).

Ze względu na to, że ten komórkowy proces przenoszenia ADP-rybozy jest związany z naprawą pęknięć nici DNA w odpowiedzi na uszkodzenia DNA wywołane radioterapią lub chemioterapią może on być związany z często rozwijającą się odpornością na różne typy terapii raka. Zatem hamowanie PARP może opóźniać wewnątrzkomórkową naprawę DNA i wzmagać przeciwnowotworowe działanie terapii raka. Faktycznie badania in vitro i in vivo wykazały, że wiele inhibitorów PARP wzmaga działanie promieniowania jonizującego lub leków cytotoksycznych, takich jak środki metylujące DNA. Zatem inhibitory enzymu PARP są użyteczne jako chemioterapeutyki przeciwrakowe.

Ponadto wykazano, że hamowanie PARP wywołuje odporność na uszkodzenia mózgu po udarze (Endres i inni, „Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADPRibose)-Polymerase J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151 (1997); Zhang, „PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia, Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities. Wrzesień 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada). Uważa się, że aktywacja PARP przez uszkodzenia DNA odgrywa rolę w ś mierci komórek wynikają cej z udaru, urazów gł owy i chorób neurodegeneracyjnych. DNA jest uszkadzany przez nadmiar NO wytwarzanego, gdy enzym syntaza NO jest aktywowany w wyniku szeregu wydarzeń zapoczątkowanych przez uwolnienie neuroprzekaźnika glutaminianu ze zdepolaryzowanych zakończeń neuronów (Cosi i inni, „Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited; A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents, Ann. N.Y. Acad. Sci., 366-379). Uważa się, że śmierć komórek zachodzi w wyniku wyczerpania zapasów energii, ponieważ NAD⁺ jest zużywany przez katalizowaną enzymatycznie reakcję PARP. Zatem inhibitory enzymu PARP są użyteczne jako inhibitory neurotoksyczności wynikającej z udaru, urazu głowy i chorób neurodegeneracyjnych.

Ponadto hamowanie PARP powinno być użytecznym podejściem w leczeniu stanów lub chorób związanych ze starzeniem się komórek, takich jak starzenie się skóry, ze względu na rolę PARP w sygnalizowaniu uszkodzenia DNA. Patrz np. opis patentowy US 5589483, w którym opisano sposób zwiększania długości życia oraz wydajności proliferacyjnej komórek, polegający na podawaniu komórkom terapeutycznie skutecznej dawki inhibitora PARP w warunkach takich, że hamowana jest aktywność PARP. Zatem inhibitory enzymu PARP są użyteczne jako leki w starzeniu skóry.

W jeszcze innym zastosowaniu hamowanie PARP badano w fazie klinicznej w celu zapobiegania rozwojowi cukrzycy insulinozależnej u podatnych pacjentów (Saldeen i inni, „Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase. Mol. Cellular Endocrinol (1998), 139:99-107). Zatem inhibitory PARP powinny być użyteczne jako leki zapobiegające cukrzycy.

Hamowanie PARP jest także jednym z podejść w leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawów (Szabo i inni, „Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis, Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, „Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation, Eur. J. Biochem. (1998), 350(1):1-19; Szabo i inni, „Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-72). Zatem inhibitory PARP są także użyteczne jako leki w stanach zapalnych.

PL 210 415 B1

Hamowanie PARP jest również wskazane do ochrony przed niedokrwieniem mięśnia sercowego i uszkodzeniem wskutek reperfuzji (Zingarelli i inni, „Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase. Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Zatem inhibitory PARP są użyteczne w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Rodzina enzymów PARP jest duża. Ostatnio wykazano, że tankirazy, które wiążą telomeryczne białko TRF-1, ujemny regulator utrzymywania długości telomerów, posiadają domenę katalityczną, która jest w znacznym stopniu homologiczna z PARP i in vitro wykazuje aktywność PARP. Wnioskowano, że działanie telomerów w komórkach ludzkich jest regulowane przez poll(ADP-rybozy)lację. Inhibitory PARP znajdują zastosowanie jako narzędzia do badania tego działania. Ponadto, wskutek regulacji aktywności telomerazowej przez tankirazę, inhibitory PARP powinny znaleźć zastosowanie jako środki do regulacji długości życia komórek, np. do zastosowania w terapii raka dla skrócenia długości życia nieśmiertelnych komórek nowotworowych lub jako leki przeciw starzeniu, gdyż uważa się, że długość telomerów jest związana ze starzeniem sie komórek.

Znane są konkurencyjne inhibitory PARP. Tak np. Banasik i inni („Specific Inhibitors of Poly-(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosylo) transferase, J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569-1575) zbadali hamujące PARP działanie 132 związków, spośród których najsilniejszymi okazały się 4-amino-1,8-naftalimid, 6(5H)fenantrydon, 2-nitro-6(5H)fenantrydon i 1,5-dihydroksyizochinolina. Griffin i inni donieśli o hamującym PARP działaniu szeregu związków benzamidowych (opis patentowy US 5756510; patrz również „Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly (ADP-ribose)-polymerase (PARP), Anti-Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) i zwią zków chinazolinonowych (publikacja mię dzynarodowa nr WO 98/33802). Suto i inni donieś li o hamowaniu PARP przez szereg zwią zków dihydroizochinolinowych („Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase, Anti-Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin i inni donieśli o innych inhibitorach PARP z grupy chinazolin („Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP), J. Med. Chem., ASAP Article 10,1021/jm980273t S0022-2623 (98) 00273-8; Web Release Date: 1 grudnia, 1998).

Jednakże w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na związki o małych cząsteczkach, będące silnymi inhibitorami PARP, zwłaszcza o właściwościach fizycznych i chemicznych pożądanych w zastosowaniach farmaceutycznych.

Wynalazek dotyczy związków, które działają jako silne inhibitory poli(ADP-rybozylo)transferazy (PARP) i są użyteczne jako leki, zwłaszcza w leczeniu raków i łagodzeniu skutków udaru, urazu głowy i choroby neurodegeneracyjnej, Jako leki przeciwrakowe związki według wynalazku mogą być stosowane w połączeniu ze środkami cytostatycznymi uszkadzającymi DNA, takimi jak np. topotekan, irinotekan lub temozolomid, i/lub z napromienianiem.

Wynalazek dotyczy pochodnych indolu o ogólnym wzorze:

w którym ₁

R¹ oznacza atom chlorowca; grupę cyjanową;

PL 210 415 B1 ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; albo

-C(O)-R¹⁰, gdzie R¹⁰ oznacza H; ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C₃-C₁₈-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; lub OR¹⁰⁰ lub NR¹⁰⁰R¹¹⁰, gdzie R¹⁰⁰i R¹¹⁰ niezależ nie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alikl, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl;

R² oznacza lub C1-C10-alkil;

R³ oznacza H lub C1-C10-alkil;

R⁴ oznacza H, atom chlorowca lub C1-C10-alkil;

X oznacza O lub S;

Y oznacza (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)n lub N=C(R⁵), gdzie: n oznacza 1;

każdy z R⁵ i R⁶ niezależnie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; a każdy z R⁷ i R⁸ niezależnie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl;

przy czym gdy każdy z R¹, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ oznacza H, to wówczas R⁸ nie oznacza niepodstawionego fenylu;

heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 3 - 18 atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spoś ród atomów azotu, tlenu i siarki;

aryl oznacza aromatyczną, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 4 - 18, korzystnie 6 - 18 atomów węgla w pierścieniu;

heteroaryl oznacza aromatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą 4 - 18, korzystnie 5 - 18, atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spoś ród atomów azotu, tlenu i siarki;

ewentualnie podstawiony alkil jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca i aryl, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową;

ewentualnie podstawiony aryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, O-C1-C4-alkil, aryl, -O-aryl, arylo-C1-C4-alkil, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, grupę C1-C10-akilotio, sulfonyl albo grupy arylowe mogą być również ewentualnie podstawione dwoma podstawnikami tworzącymi mostek, korzystnie -O-(CH2)z-O-, gdzie z oznacza liczbę całkowitą 1, 2 lub 3;

w pozostał ych przypadkach ewentualnie podstawiony oznacza grupę niepodstawioną lub podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca, grupę okso, C1-C10-alkil, acyl, sulfonyl, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę C1-C10-alkilotio, alkoksyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl, karboksyl, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, karbamoil, aryloksyl, heteroaryloksyl, grupę arylotio, grupę heteroarylotio;

PL 210 415 B1 oraz pochodnych indolu o wzorach

PL 210 415 B1

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów.

Korzystne są pochodne indolu wybrane z grupy obejmującej:

PL 210 415 B1

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty. Korzystne są pochodne, o ogólnym wzorze:

PL 210 415 B1 w którym p oznacza 2;

R¹¹ oznacza H lub C1-C10-alkil;

R¹² oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiony aryl, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl lub acyl -C(O)-R¹⁰, gdzie R¹⁰ oznacza H; ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; albo OR¹⁰⁰lub NR¹⁰⁰R¹¹⁰, gdzie każdy z R¹⁰⁰ i R¹¹⁰ niezależnie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl;

R¹³ oznacza H lub C2-C10-alkil; a

R¹⁴ oznacza H lub atom chlorowca;

przy czym heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 3 - 18 atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

aryl oznacza aromatyczną, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 4 - 18, korzystnie 6 - 8 atomów węgla w pierścieniu;

ewentualnie podstawiony aryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, O-C1-C4-alkil, aryl, -O-aryl, arylo-C1-C4-alkil, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, grupę C1-C10-alkilotio, sulfonyl albo grupy arylowe mogą być również ewentualnie podstawione dwoma podstawnikami tworzącymi mostek, korzystnie -O-(CH2)z-O-, gdzie z oznacza liczbę cał kowitą 1, 2 lub 3;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

Korzystne są pochodne, o ogólnym wzorze

w którym

R¹⁵ oznacza H lub C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę aminową oraz C1-C10-alkil i aryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmują cej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową i grupę aminową ;

R¹⁶ oznacza atom chlorowca; grupę cyjanową; lub C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę aminową oraz C1-C10-alkil i aryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą

PL 210 415 B1 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową i grupę aminową;

R¹⁷ oznacza H lub C1-C10-alkil; a

R¹⁸ oznacza H, atom chlorowca lub C1-C10-alkil, przy czym nie wszystkie spośród R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ i R¹⁸ oznaczają H;

przy czym heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 3 - 8 atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

ewentualnie podstawiony aryl jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-C4-alkil, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, O-C1-C4-alkil, aryl, -O-aryl, arylo-C1-C4-alkil, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, grupę C1-C10-alkilotio, sulfonyl albo grupy arylowe mogą być również ewentualnie podstawione dwoma podstawnikami tworzącymi mostek, korzystnie -O-(CH2)z-O-, gdzie z oznacza liczbę całkowitą 1, 2 lub 3;

w pozostał ych przypadkach ewentualnie podstawiony oznacza grupę niepodstawioną lub podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca, grupę okso, C1-C10-alkil, acyl, sulfonyl, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę C1-C10-alkilotio, alkoksyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl, karboksyl, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, karbamoil, aryloksyl, heteroaryloksyl, grupę arylotio, grupę heteroarylotio.

Korzystne są pochodne wybrane z grupy obejmującej

PL 210 415 B1

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

PL 210 415 B1

Korzystna jest pochodna o strukturze:

oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego (a) składnik czynny oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który to środek jako składnik czynny (a) zawiera środek hamujący PARP w skutecznej ilości, który stanowi pochodna zdefiniowana powyżej; lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.

Korzystny jest środek farmaceutyczny według wynalazku, który jako składnik czynny (a) zawiera środek hamujący PARP w skutecznej ilości, który stanowi:

(i) pochodna wybrana z grupy obejmującej:

PL 210 415 B1

określona powyżej; albo (ii) jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.

Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ssaków, do leczenia udaru, urazów głowy i/lub chorób degeneracyjnych układu nerwowego u ssaków, a także leku opóźniającego starzenie się skóry u ludzi związane z rozpoczęciem starzenia się komórek oraz do zapobiegania rozwojowi cukrzycy insulinozależnej u podatnego osobnika, a także do leczenia stanów zapalnych u ssaków i chorób układu krążenia u ssaków.

Wynalazek umożliwia hamowanie aktywności enzymu PARP, przez kontaktowanie enzymu ze skuteczną ilością związku o wzorze (I), (II) lub (III) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu. Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami PARP i korzystnie wykazują aktywność hamowania PARP odpowiadającą wartości Ki 100 μΜ lub mniejszej, w teście hamowania enzymu PARP.

Wynalazek umożliwia wzmaganie cytotoksyczności leku cytotoksycznego lub promieniowania jonizującego, przez kontaktowanie komórek ze skuteczną ilością związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu, w połączeniu z lekiem cytotoksycznym lub promieniowaniem jonizującym. Związki według wynalazku korzystnie wykazują działanie wzmagające cytotoksyczność, odpowiadające wartości PF50 co najmniej 1 w teście wzmagania cytotoksyczności.

Wynalazek umożliwia także interwencje terapeutyczne, odpowiednie w przypadku stanów chorobowych lub uszkodzeń, gdy aktywność PARP jest szkodliwa dla pacjenta, sposoby terapeutyczne obejmujące hamowanie aktywności enzymu PARP w odpowiedniej tkance pacjenta, przez podawanie związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu. W jednym z takich sposobów interwencji terapeutycznej, skuteczność leku cytotoksycznego lub radioterapii, stosowanych w odniesieniu do ssaka podczas terapii, zwiększa się w wyniku podawania pacjentowi, np. ssakowi potrzebującemu leczenia, skutecznie hamującej PARP ilości związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu, w połączeniu ze stosowaniem leku cytotoksycznego lub radioterapii.

Inny sposób terapeutycznej interwencji możliwy dzięki wynalazkowi dotyczy opóźniania wystąpienia starzenia się komórek, związanego ze starzeniem się skóry u ludzi, polegającego na podawaniu do komórek fibroblastów człowieka skutecznie hamującej PARP ilości związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu.

Jeszcze inny sposób terapeutycznej interwencji możliwy dzięki wynalazkowi dotyczy zmniejszania neurotoksyczności w następstwie udaru, urazu głowy i chorób neurodegeneracyjnych u ssaka, przez podawanie ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu.

Związki według wynalazku dostarczają terapeutyczne podejście w leczeniu chorób zapalnych, polegające na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej ilości związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu.

Jeszcze inny sposób terapeutycznej interwencji możliwy dzięki wynalazkowi dotyczy sposobu terapeutycznego, odnoszącego się do układu sercowo-naczyniowego, dla ochrony przed niedokrwieniem mięśnia sercowego i uszkodzeniem reperfuzyjnym u ssaka, polegający na podawaniu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I), (II) lub (III) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu.

Wynalazek umożliwia sposoby syntezy tricyklicznych związków o wzorze (I), w których 4-karboalkoksyindol (IV) przeprowadza się w związek pośredni, 3-podstawiony-4-karboalkoksyindol, w wyniku czego wprowadza się zamierzone atomy węgla pierścienia, podstawione na końcu jednym atomem

PL 210 415 B1 azotu, zwykle w postaci grupy nitrowej. Dodatkowe grupy funkcyjne, takie jak formyl lub acyl, można wprowadzać w tym etapie w pozycji 3. Grupę nitrową redukuje się do grupy aminowej i cyklizuje się grupę 4-karboalkoksylową w reakcji tworzenia amidu, z wytworzeniem tricyklicznego związku heterocyklicznego. Sposoby syntezy mogą ponadto obejmować wytwarzanie pochodnych przy N-1 i C-2. 3-Formylowe lub 3-acylowe związki pośrednie można przeprowadzać w związki pośrednie zawierające azot lub w tricykliczne indole z wiązaniami N-N, takie jak związki o wzorze (III).

I

Środki hamujące PARP

Zgodnie z powszechnie przyjętą konwencją symbol X jest stosowany we wzorach strukturalnych w opisie do zaznaczenia wiązania stanowiącego punkt przyłączenia grupy lub podstawnika do rdzenia lub szkieletu struktury. Zgodnie z inną konwencją w pewnych wzorach strukturalnych w opisie atomy węgla i związane z nimi atomy wodoru nie są formalnie zaznaczone; np. 7 oznacza metyl, oznacza etyl,

oznacza cyklopentyl, itp.

Stosowane tu określenie „alkil oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową (liniową) parafinową grupę węglowodorową (nasyconą grupę alifatyczną) zawierającą od 1 do 10 atomów węgla w łańcuchu, którą można ogólnie przedstawić wzorem CkH2k+1, w którym k oznacza liczbę całkowitą od 1 do 10. Do przykładowych grup alkilowych należą metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl i heksyl oraz ich proste alifatyczne izomery. „Niższy alkil oznacza alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla w łańcuchu.

Określenie „alkenyl oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową olefinową grupę węglowodorową (nienasyconą grupę alifatyczną, zawierającą jedno lub większą liczbę wiązań podwójnych) zawierającą od 2 do 10 atomów węgla w łańcuchu. Do przykładowych alkenyli należą etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, izobutenyl oraz różne izomeryczne pentenyle i heksenyle (obejmujące zarówno izomery cis, jak i trans).

Określenie „alkinyl oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową grupę węglowodorową zawierającą jedno lub większą liczbę wiązań potrójnych węgiel-węgiel, oraz zawierającą od 2 do 10 atomów węgla w łańcuchu. Do przykładowych alkinyli należą etynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl i 1-metylo-2-butynyl.

Określenie „karbocyklil odnosi się do nasyconej, częściowo nasyconej, nienasyconej lub aromatycznej, monocyklicznej lub skondensowanej albo nie skondensowanej policyklicznej struktury pierścieniowej, zawierającej w pierścieniu tylko atomy węgla (bez heteroatomów, czyli bez atomów innych niż atomy węgla w pierścieniu). Do przykładowych karbocyklili należą grupy cykloalkilowe, arylowe i cykloalkiloarylowe.

Określenie „heterocyklil odnosi się do nasyconej, częściowo nasyconej, nienasyconej lub aromatycznej, monocyklicznej lub skondensowanej albo nie skondensowanej policyklicznej struktury pierścieniowej, zawierającej jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród N, O i S. Do przykładowych heterocyklili należą grupy heterocykloalkilowe, heteroarylowe i heterocykloalkilo-heteroarylowe.

„Cykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie od 3 do 18 atomów węgla w pierścieniu (ale bez heteroatomów). Do przykładowych cykloalkili należą cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, fenantrenyl i inne podobne grupy.

PL 210 415 B1 „Heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie od 3 do 18 atomów w pierścieniu, w tym od 1 do 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki.

Do przykładowych grup heterocykloalkilowych należą pirolidynyl, tetrahydrofuryl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, azyrydynyl i inne podobne grupy.

Określenie „aryl oznacza aromatyczną, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie od 4 do 18, korzystnie od 6 do 18, atomów węgla w pierścieniu (ale bez heteroatomów). Do przykładowych grup arylowych należy fenyl, naftyl, antracenyl itp.

„Heteroaryl oznacza aromatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą od 4 do 18, korzystnie od 5 do 18, atomów w pierścieniu, w tym od 1 do 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki. Do przykładowych grup heteroarylowych należą pirolil, tienyl, oksazolil, pirazolil, tiazolil, furyl, pirydynyl, pirazynyl, triazolil, tetrazolil, indolil, chinolinyl, chinoksalinyl itp.

Określenie „ewentualnie podstawiony oznacza, że określona grupa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników, o ile ewentualne podstawniki nie zostały wyraźnie określone, w którym to przypadku określenie oznacza, że grupa jest niepodstawiona lub podstawiona określonymi podstawnikami. O ile nie zaznaczono tego inaczej (np. przez zaznaczenie, że określona grupa jest niepodstawiona), różne grupy zdefiniowane powyżej mogą być zasadniczo niepodstawione lub podstawione (czyli mogą być ewentualnie podstawione) jednym lub większą liczbą odpowiednich podstawników.

Określenie „podstawnik lub „odpowiedni podstawnik oznacza dowolny podstawnik grupy, który może być rozpoznany lub łatwo wybrany przez fachowca, np. na podstawie rutynowych badań, jako odpowiedni pod względem farmaceutycznym. Jako przykłady odpowiednich podstawników można wymienić hydroksyl, atom chlorowca (F, Cl, I lub Br), grupę okso, alkil, acyl, sulfonyl, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę alkilotio, alkoksyl, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl, karboksyl, grupę aminową (pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową), karbamoil, aryloksyl, heteroaryloksyl, grupę arylotio, grupę heteroarylotio itp. (np. zilustrowaną w przykładowych związkach podanych w opisie). Odpowiednie podstawniki można znaleźć w przykładowych związkach opisanych poniżej.

Do korzystnych ewentualnych podstawników alkilu i arylu w związkach według wynalazku należą atomy chlorowca i grupy arylowe. Szczególnie korzystnymi podstawionymi alkilami są perfluoro-podstawione alkile. Do szczególnie korzystnych ewentualnych podstawników grup arylowych należy atom chlorowca, niższy alkil, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, O-niższy alkil, aryl, -O-aryl, arylo-niższy alkil, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3 -OCF3 itp. Grupy arylowe mogą być również ewentualnie podstawione dwoma podstawnikami tworzącymi mostek, np. -O-(CH2)z-O, gdzie z oznacza liczbę cał kowitą 1, 2 lub 3.

Związki według wynalazku mogą występować w postaci proleku lub aktywnego metabolitu.

„Prolek oznacza związek, który ulega przemianie w warunkach fizjologicznych, na drodze solwolizy lub metabolicznie, w określony związek farmaceutycznie czynny.

„Aktywny metabolit oznacza farmakologicznie czynny produkt otrzymany w wyniku metabolizmu określonego związku w organizmie.

„Solwat oznacza farmaceutycznie dopuszczalną postać solwatu określonego związku, która zachowuje biologiczną skuteczność takiego związku. Do przykładowych solwatów należą związki według wynalazku w połączeniu z wodą, izopropanolem, etanolem, metanolem, DMSO, octanem etylu, kwasem octowym lub etanoloaminą.

„Farmaceutycznie dopuszczalna sól oznacza sól, która zachowuje biologiczną skuteczność określonego związku w postaci wolnego kwasu lub zasady i która jest odpowiednia pod względem farmaceutycznym. Do przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą siarczany, pirosiarczany, wodorosiarczany, siarczyny, wodorosiarczyny, fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, dekaniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaślany, kaproniany, heptaniany, propiolany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberyniany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, butyno-1,4-diany, heksyno-1,6-diany, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, sulfoniany, ksylenosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, fenylomaślany, cytryniany, mleczany, γ-hydroksymaślany, glikolany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1-sulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany i migdalany.

PL 210 415 B1

Gdy związek według wynalazku jest zasadą, żądaną sól można wytworzyć dowolnym, odpowiednim, znanym sposobem, obejmującym podziałanie na wolną zasadę: kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp.; albo kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas malonowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas glikolowy, kwas salicylowy, kwas piranozydylowy, taki jak kwas glukuronowy lub kwas galakturonowy;

α-hydroksykwas, taki jak kwas cytrynowy lub kwas winowy; aminokwas, taki jak kwas asparaginowy lub kwas glutaminowy; kwas aromatyczny, taki jak kwas benzoesowy lub kwas cynamonowy; kwas sulfonowy, taki jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas etanesulfonowy; itp.

Gdy związek według wynalazku jest kwasem, żądaną sól można wytworzyć dowolnym, odpowiednim, znanym sposobem, obejmującym podziałanie na wolny kwas zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak amina (pierwszorzędowa, drugorzędowa lub trzeciorzędowa), wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych itp. Do przykładowych odpowiednich zasad należą: sole organiczne pochodzące od aminokwasów, takich jak glicyna i arginina; amoniak; pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy; oraz aminy cykliczne, takie jak piperydyna, morfolina i piperazyna; a także sole nieorganiczne pochodzące od sodu, wapnia, potasu, magnezu, manganu, żelaza, miedzi, cynku, glinu i litu.

W przypadku związków, soli lub solwatów, które są substancjami stałymi, dla fachowców jest zrozumiałe, że związki według wynalazku, sole i solwaty mogą występować w różnych postaciach krystalicznych lub polimorficznych, przy czym wszystkie te postacie są objęte zakresem wynalazku i określonymi wzorami.

W pewnych przypadkach związki według wynalazku będą zawierały centra chiralności. Gdy centra chiralności są obecne, związki według wynalazku mogą istnieć jako pojedyncze stereoizomery, racematy i/lub mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów. Wszystkie takie pojedyncze stereoizomery, racematy i ich mieszaniny są objęte szerokim zakresem generycznych wzorów strukturalnych (o ile nie zaznaczono tego inaczej). Jednakże korzystnie związki według wynalazku są stosowane w zasadniczo optycznie czystej postaci (jak to jest ogólnie zrozumiałe dla fachowców, optycznie czystym związkiem jest ten, który jest enancjomerycznie czysty). Korzystnie związki według wynalazku stanowi co najmniej w 90% żądany pojedynczy izomer (nadmiar enancjomeryczny, e.e. 80%), korzystniej co najmniej 95% (90% e.e.), korzystniej co najmniej 97,5% (95% e.e.), a najkorzystniej co najmniej 99% (98% e.e.)

W pewnych przypadkach związki mogą występować w postaciach tautomerycznych. W takich przypadkach obydwa tautomery są objęte wzorami strukturalnymi.

Wynalazek dotyczy następujących środków hamujących PARP: związków o wzorze

w którym R¹, R², R³, R⁴, X i Y mają znaczenie podane wyżej; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów. W korzystnych postaciach środki hamujące PARP stanowią związki o wzorze (I), w którym R² i R³ niezależnie oznaczają H lub metyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

Korzystniej te środki stanowią związki o wzorze (II) lub (III):

PL 210 415 B1 w których zmienne mają wyż ej podane znaczenie, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. W korzystnych postaciach związków o wzorach (II) i (III) R¹¹, R¹³ i R¹⁷ niezależnie oznaczają H lub metyl.

W korzystnej postaci ś rodki wedł ug wynalazku stanowią zwią zki o wzorze (II) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, gdzie każdy z R¹¹ i R¹³ oznacza H, a R¹² oznacza ewentualnie podstawiony aryl. W innej korzystnej postaci środki według wynalazku stanowią związki o wzorze (III) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, gdzie R¹⁷ oznacza H lub metyl, a R¹⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub alkil.

W innych korzystnych postaciach R¹⁶ oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl, a R¹⁵oznacza atom wodoru.

W innych korzystnych postaciach R¹⁶ oznacza H, a R¹⁵ oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl lub alkil.

Do korzystnych związków według wynalazku należą:

Sposoby i środki farmaceutyczne

Związki według wynalazku można stosować w sposobie hamowania aktywności enzymu PARP, polegającym na kontaktowaniu enzymu ze skuteczną ilością związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu. Tak np. aktywność PARP można hamować w tkance ssaka przez podawanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu. Stwierdzono, że oprócz związków wymienionych powyż ej, następujące związki są użyteczne w hamowaniu aktywności enzymu PARP:

„Czynność leczenia lub „leczenie oznacza łagodzenie lub przynoszenie ulgi w przypadku urazu lub stanu chorobowego u ssaka, takiego jak człowiek, pośredniczone przez hamowanie aktywności PARP, np. przez wzmaganie terapii przeciwrakowych lub hamowanie neurotoksyczności w następstwie udaru, urazu głowy i chorób neurodegeneracyjnych. Typy leczenia obejmują: (a) zastosowanie profilaktyczne u ssaka, zwłaszcza po stwierdzeniu, że ssak jest podatny na stan chorobowy, który jednak nie został jeszcze wykryty; (b) hamowanie stanu chorobowego; i/lub (c) łagodzenie, całkowite lub częściowe, stanu chorobowego.

Jeden ze sposobów leczenia obejmuje zwiększanie skuteczności leku cytotoksycznego lub radioterapii stosowanych w odniesieniu do ssaka podczas leczenia terapeutycznego, przez podawanie ssakowi skutecznej ilości środka (związku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu lub solwatu) w połączeniu z podawaniem leku cytotoksycznego (np. topotekanu lub irinotekanu) lub z radioterapią. Środki hamujące PARP można również dogodnie stosować w sposobie zmniejszania neurotoksyczności w następstwie udaru, urazu głowy i chorób neurodegeneracyjnych u ssaka przez podawanie ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości środka według wynalazku. Hamujące PARP środki według wynalazku można także stosować w sposobie

PL 210 415 B1 opóźniania wystąpienie starzenia się komórek, związanego ze starzeniem się skóry u ludzi, polegającym na podawaniu do fibroblastów człowieka skutecznie hamującej PARP ilości środka. Ponadto środki mogą być również użyteczne w sposobie ułatwiania zapobiegania rozwojowi insulinozależnej cukrzycy u podatnego osobnika, polegającym na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości środka. Na dodatek środki można również stosować w sposobie leczenia stanu zapalnego u ssaka, polegającym na podawaniu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości środka. Środki można również stosować w sposobie leczenia choroby sercowo-naczyniowej u ssaka, obejmującym podawanie ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości środka hamującego PARP. W miarę jak rozwija się wiedza o terapeutycznym znaczeniu inhibitorów PARP, oczywiste staną się inne zastosowania hamujących PARP środków według wynalazku.

Działanie związków według wynalazku jako inhibitorów aktywności PARP można określić dowolną z odpowiednich, znanych lub dostępnych metod, obejmujących testy in vivo i in vitro. Przykład odpowiedniego testu w pomiarach aktywności stanowi test hamowania enzymu PARP opisany poniżej.

Podawanie związków o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych proleków, soli, aktywnych metabolitów i solwatów można zrealizować dowolnym z zaakceptowanych, dostępnych dróg podawania. Jako ilustrujące przykłady odpowiednich dróg podawania można wymienić podawanie doustne, donosowe, pozajelitowe, miejscowe, przezskórne i doodbytnicze. Korzystne jest podawanie doustne i dożylne.

Związek według wynalazku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, prolek, aktywny metabolit lub solwat można podawać w postaci środka farmaceutycznego w dowolnej farmaceutycznej postaci uznanej przez fachowca za odpowiednią. Do odpowiednich postaci farmaceutycznych należą stałe, półstałe, ciekłe lub liofilizowane preparaty, takie jak tabletki, proszki, kapsułki, czopki, zawiesiny, liposomy i aerozole. Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą również zawierać odpowiednie zaróbki, rozcieńczalniki, rozczynniki i nośniki, a także inne środki farmaceutycznie czynne (w tym inne środki hamujące PARP), w zależności od przewidywanego zastosowania.

Dopuszczalne sposoby wytwarzania postaci farmaceutycznych środków farmaceutycznych są znane lub mogą być rutynowo ustalone przez fachowca. Tak np. preparaty farmaceutyczne można wytwarzać zgodnie ze zwykłymi metodami w chemii farmaceutycznej, obejmującymi takie etapy jak mieszanie, granulowanie i sprasowywanie, gdy jest to niezbędne w przypadku tabletek, albo mieszanie, napełnianie i rozpuszczanie składników, zależnie od potrzeb, w celu otrzymania żądanych wyrobów do podawania doustnie, pozajelitowo, miejscowo, dopochwowo, wewnątrznosowo, wewnątrzoskrzelowo, do oczu, wewnątrzusznie i/lub doodbytniczo.

Do wytwarzania środków farmaceutycznych można stosować stałe lub ciekłe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, rozczynniki lub zaróbki. Do przykładowych stałych nośników należą skrobia, laktoza, dihydrat siarczanu wapnia, kaolin, sacharoza, talk, żelatyna, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Do przykładowych ciekłych nośników należy syrop, olej arachidowy, oliwa, roztwór soli i woda. Nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać odpowiednią substancję zapewniającą przedłużone uwalnianie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, sam lub z woskiem. Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, eliksiru, emulsji, mię kkiej kapsułki żelatynowej, sterylnej cieczy do iniekcji (np. roztworu) lub niewodnej albo wodnej ciekłej zawiesiny.

Dawka środka farmaceutycznego zawiera co najmniej terapeutycznie skuteczną ilość substancji hamującej PARP (czyli związku o wzorze (I), (II) lub (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, aktywnego metabolitu luh solwatu), a korzystnie stanowi jedną lub większą liczbę farmaceutycznych jednostek dawkowanych. Wybraną dawkę można podawać ssakowi, np. człowiekowi jako pacjentowi, potrzebującemu leczenia stanu pośredniczonego przez hamowanie aktywności PARP, dowolnym znanym lub odpowiednim sposobem podawania dawki, obejmującym podawanie miejscowo, np. w postaci maści lub kremu; doustnie; doodbytniczo, np. w postaci czopka; pozajelitowo drogą iniekcji; lub w sposób cią g ł y drogą infuzji wewną trzpochwowej, wewnątrznosowej, wewnątrzoskrzelowej, wewnątrzusznej lub wewnątrzocznej. Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość środka, która po podaniu potrzebującemu tego ssakowi wystarcza do osiągnięcia leczenia uszkodzenia lub stanu chorobowego, pośredniczonego przez hamowanie aktywności PARP, takiego jak wzmaganie terapii przeciwrakowych i hamowanie neurotoksyczności w następstwie udaru, urazu głowy i chorób neurodegeneracyjnych.

PL 210 415 B1

Terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku będzie zmieniać się w zależności od czynników, takich jak konkretny związek, stan chorobowy i jego ostrość, rodzaj ssaka potrzebującego leczenia, przy czym ilość ta może być rutynowo ustalona przez fachowca.

Należy zdawać sobie sprawę, że konkretna dawka środków hamujących PARP stosowanych w środkach farmaceutycznych według wynalazku będzie dobrana do konkretnego stosowanego kompleksu, konkretnej postaci środka, trybu podawania i określonego miejsca, a także do pacjenta i leczonego stanu. Optymalne dawki dla danego zestawu warunków mogą być ustalone przez fachowców w znanych testach ustalania dawki. Tak np. przy podawaniu doustnym dawka, którą można stosować, wynosi od około 0,001 do około 1000 mg/kg wagi ciała, przy okresach leczenia powtarzanych z odpowiednimi przerwami.

W opisie przedstawiono również sposoby syntezy ś rodków hamujących PARP drogą realizacji procesów, takich jak podane poniżej dla określonych związków według wynalazku. W poniższych przykładach budowę związków potwierdzano jedną lub większą liczbą następujących metod: spektroskopia protonowego rezonansu magnetycznego, spektroskopia w podczerwieni, mikroanaliza elementarna, spektrometria masowa, chromatografia cienkowarstwowa, wysokosprawna chromatografia cieczowa i oznaczanie temperatury topnienia.

Widma protonowego rezonansu magnetycznego (¹H NMR) rejestrowano z użyciem spektrometru 300 MHz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX lub Bruker Avance 500 DRX pracującego przy częstotliwości pola 300 lub 500 megaherców (MHz). Przesunięcia chemiczne rejestrowano w częściach na milion (ppm, δ) w dół pola od tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Alternatywnie widma ¹H NMR odnoszono do sygnałów protonów resztek rozpuszczalnika: CHCl3=7,26 ppm; DMSO=2,49 ppm; C6HD5=7,15 ppm. Krotność pików zaznaczano w następujący sposób: s=singlet; d=dublet; dd=dublet dubletów; t=triplet; q=kwartet; br=szeroki rezonans: oraz m=multiplet. Stałe sprzęgania podawano w hercach (Hz). Widma absorpcyjne w podczerwieni (IR) rejestrowano z użyciem spektrometru Perkin-Elmer z serii 1600 lub Midac Corporation FTIR. Mikroanalizę elementarną wykonywano w Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) lub Galbraith Laboratories (Nashville, TN), a podane wyniki dla wymienionych pierwiastków mieszczą się w granicach ± 0,4% wartości teoretycznej. Rzutową chromatografię kolumnową przeprowadzano z użyciem żelu krzemionkowego 60 (Merck Art 9385). Analityczną chromatografię cienkowarstwową (TLC) wykonywano z użyciem wstępnie powleczonych płytek z krzemionki 60 F254 (Merck Art 5719). Temperaturę topnienia (t.t.) oznaczano w aparacie MelTemp i nie korygowano jej. Wszystkie reakcje prowadzono w kolbach zamkniętych przegrodą przy niewielkim nadciśnieniu argonu, o ile nie zaznaczono inaczej. Wszystkie handlowe rozpuszczalniki był y jakoś ci odczynnikowej lub lepszej i stosowano je w otrzymanej postaci.

W opisie stosowano nastę pują ce skróty: Et2O (eter dietylowy); DMF (dimetyloformamid); DMSO (dimetylosulfotlenek); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (octan etylu); THF (tetrahydrofuran); Ac (acetyl); Me (metyl); Et (etyl); i Ph (fenyl).

Do wytwarzania związków według wynalazku można stosować opisane poniżej ogólne procedury reakcji.

PL 210 415 B1

Ogólny schemat syntezy 1

Zgodnie ze schematem 1, 4-karbometoksyindol A formyluje się lub acyluje w różnych warunkach reakcji Vilsmeiera lub Friedela-Craftsa i otrzymuje się związek B, w którym R²³ oznacza CHO lub COR²⁴. 4-Karbometoksyindol A służy jako substrat w reakcji addycji 1,4, z wytworzeniem nitroetylowego związku pośredniego B, w którym R²³ oznacza CHR²⁵CH2NO2. Związek pośredni B, w którym

R²³ oznacza CHO, przeprowadza się w odpowiedni oksym (R²⁷ oznacza CH=NOH) lub nitroalken 27 (R²⁷ oznacza CH=CHNO2) C, który następnie katalitycznie redukuje się do pochodnej aminoalkilowej D. W pewnych przypadkach nitroetylowy zwią zek pośredni B przeprowadza się drogą redukcji bezpośrednio w D (gdy R²³ oznacza CHR²⁵CH2NO2). Związek D ulega samorzutnie cyklizacji do tricyklicznych laktamów E (n=2) i EE. Poddanie związku pośredniego D działaniu warunków zasadowych rów24

PL 210 415 B1 nież prowadzi do tricyklicznych laktamów E i EE. Związek E ewentualnie N-alkiluje się z wytworzeniem N-alkilowanego związku E lub chlorowcuje się z wytworzeniem związku F. Związek pośredni F można przeprowadzić w katalizowanej metalem reakcji (zazwyczaj z użyciem palladu jako katalizatora) w szereg różnych podstawionych tricyklicznych laktamów G, w których R²⁹ oznacza aryl, alkil, alkenyl lub alkinyl. Laktamy G ewentualnie dalej modyfikuje się w pozycjach R²², R²⁹ i R³⁰.

Acylo-podstawione związki o wzorze J (np. związek 42) można wytwarzać w reakcji z CO i odpowiednim alkoholem, w obecności katalizatora Pd/C. Estry J można następnie przeprowadzać w inne pochodne acylowe drogą hydrolizy do wolnego kwasu, a następnie aktywacji do -C(O)-Lv, gdzie Lv oznacza grupę odszczepiającą się, znanymi sposobami (np. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4 wydanie, sierpień 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802), oraz np. przemiany w amidy lub inne pochodne acylowe, drogą ogólnie znanych reakcji. Alternatywnie estry J można bezpośrednio przeprowadzać w amidy, w zwykłych reakcjach aminolizy, np. w reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami, takimi jak dimetyloamina lub pirolidyna.

Ogólny schemat reakcji 2

R²⁰ = CO2CH3 _R ²¹, R²² _{= H}

R²³=COR²⁴, (R²⁴=H, aryl, (CH)qarylo, q=1 lub 2 R³²=H, aryl, (CH2)qarylo,

R²⁹=ewentualnie podstawiony aryl, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, heterocykloalkil lub heteroaryl lub H.

Zgodnie ze schematem 2, związek pośredni BB, w którym R²³ oznacza CHO, (CO)aryl- lub CO(CH2)qaryl, gdzie q oznacza 1 lub 2, przeprowadza się w tricyliczny acylohydrazon H w reakcji z hydrazyną.

Ogólny schemat syntezy 3

Zgodnie ze schematem 3, związek M, w którym Lv oznacza np. I, Br lub ugrupowanie triflatu, sprzęga się z podstawionym alkinem T z użyciem katalizatorów palladowych i miedziowych (patrz np. Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470, pozycja, którą wprowadza się jako źródło literaturowe). Związek pośredni N można poddać cyklizacji w obecności

PL 210 415 B1 katalizatora palladowego (patrz np. Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581-2584, pozycja, którą wprowadza się jako źródło literaturowe) w celu otrzymania związku P, który następnie modyfikuje się w sposób przedstawiony na schemacie 1, do związku pośredniego BB.

Wynalazek jest dokładniej opisany w poniższych konkretnych przykładach. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie udziały procentowe i części podano wagowo, a wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza.

P r z y k ł a d A. 3,4-Dihydropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-on (1)

Związek 1 otrzymano w sposób opisany poniżej zgodnie z procedurą Demersona i innych, J. Med Chem. (1974), 17:1140, z użyciem indolo-4-karboksylanu metylu jako związku wyjściowego.

(a) Indolo-4-karboksylan metylu

Roztwór 2-metylo-3-nitrobenzoesanu metylu (9,85 g, 50,5 mmola) i dimetyloacetalu dimetyloformamidu (20,1 ml, 151 mmoli) w DMF (53 ml) ogrzewano w 130°C przez 8 godzin (h). Roztwór zatężono pod wysoką próżnią w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano benzoesanoenaminę w postaci lepkiego, ciemnoczerwonego oleju, 12,2 g (97% wydajności). ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J=13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J=7,9 Hz).

Do roztworu benzoesanoenaminy (12,2 g, 48,4 mmola) w toluenie (200 ml) dodano 10% palladu na węglu (2,7 g) i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 50 funtów/cal² w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu i wkład przemyto EtOAc. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (3:1 heksany: EtOAc), w wyniku czego otrzymano indolo-4-karboksylan metylu w postaci żółtej substancji stałej, 6,89 g (81%). t.t. 68-70°C; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,6 Hz), 11,54 (bs, 1H).

(b) Związek pośredni J - 3-formyloindolo-4-karboksylan metylu

Do roztworu indolo-4-karboksylanu metylu (250 mg, 1,43 mmola) w dichloroetanie (2 ml) dodano roztworu POCI3-DMF (1,5 równoważnika (równ.)) w temperaturze pokojowej (t.p.). Pomarańczowy roztwór ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny wlano do lodowatego wodnego roztworu NaOAc (1 g w 2 ml), roztwór wodny doprowadzono do pH=8 z użyciem 1M NaOH i wyekstrahowano EtOAc (10 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-formyloindolo-4-karboksylan metylu w postaci oleju, 271 mg (93%). ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J=3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H).

(c) Związek pośredni K - oksym 3-formyloindolo-4-karboksylanu metylu

Mieszaninę związku J (2,5 g, 12,3 mmola), chlorowodorku N-hydroksyloaminy (4,27 g, 61,4 mmola), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmola), H2O (25 ml) i MeOH (25 ml) mieszano przez 1 godzinę w około 50°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią dla usunięcia MeOH. Dodano 50 ml H2O i substancję stałą odsączono i przemyto dodatkową ilością H2O. Czystą białą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 40°C (2,57 g, 95%). ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,88

PL 210 415 B1 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J=8,1, 1,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=3,0 Hz), 11,13 (s, 1H), 11,97 (bs, 1H).

(d) Związek pośredni L - chlorowodorek 3-aminometyloindolo-4-karboksylanu metylu

Suchy gazowy HCl dodano do roztworu oksymowego związku pośredniego K (2,4 g, 11 mmoli) w 130 ml MeOH. W atmosferze argonu dodano 0,2 g 10% Pd/C. Układ odgazowano pod próżnią, stosując trójdrożny zawór. Gazowy wodór wprowadzono z balona i mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano przez 4 godziny. Balon następnie usunięto i ponownie wprowadzono argon. Mieszaninę przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą, która przybrała barwę fioletową. Substancję stałą przemyto Et2O, chroniąc ją przed dostępem powietrza i światła, i umieszczono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Fioletową substancję stałą (2,5 g, 96%) zastosowano bez dalszego oczyszczania. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J=2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=7,2, 1,1 Hz), 8,05 (bs, 3H), 11,92 (bs, 1H).

(e) Związek 1 - 3,4-dihydropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)on

Roztwór związku pośredniego L (2,4 g, 10,0 mmoli) w 24 ml absolutnego EtOH dodano do metanolowego roztworu NaOMe (0,45 g Na, 24 ml bezwodnego MeOH). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, mieszaninę zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano pozostałość. W trakcie mieszania do pozostałości dodano lodowatej H2O (75 ml) i substancję stałą odsączono i przemyto zimną H2O (50 ml). Po wysuszeniu w suszarce próżniowej w 40°C otrzymano 1,51 g (87%) analitycznie czystego związku 1 w postaci brązowej substancji stałej. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 4,78 (s, 2H), 7,14 (1, 1H, J=7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 11,13 (bs, 1H); HRMS (M+H), 173,0718. Anal. (C1_OH₈N2O^0,2 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d B. 2-Bromo-3,4-dihydropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-on (2)

Do zawiesiny związku 1 (0,086 g, 0,5 mmola) w 40 ml CH2CI2 dodano 90% tribromku pirydyniowego (0,267 g, 0,75 mmola) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut (min). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i do pozostałości dodano lodowatej wody. Otrzymaną zawiesinę intensywnie mieszano w 0°C przez 30 min, po czym przesączono, w wyniku czego otrzymano 0,068 g (54%) brunatnej substancji stałej, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); LRMS (M+H) 251/253.

P r z y k ł a d C. Fenylo-3,4-dihydropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-on (3)

PL 210 415 B1

Do zawiesiny związku 2 (0,1065 g, 0,424 mmola) w 20 ml toluenu/10 ml EtOH dodano kwasu fenyloboronowego (0,08 g, 0,636 mmola), Na2CO3 (0,113 g, 1,06 mmola) rozpuszczonego w minimalnej ilości wody, LiCl (0,054 g, 1,27 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0) (24,5 mg, 21,0 μmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość roztworzono w EtOAc i całość przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, a otrzymaną żółtą substancję stałą oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej z elucją gradientową z użyciem 20% EtOAc w heksanach, w wyniku czego otrzymano 0,098 g mieszaniny związku 3 w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 215-218°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J=6,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); HRMS (M+H) 249,1023.

P r z y k ł a d D. Związki 4 i 5

Do zawiesiny związku 2 w 30 ml toluenu/15 ml EtOH dodano kwasu 4-formylobenzenoboronowego (0,457 g, 3,05 mmola), Na2CO3 (0,538 g, 5,08 mmola) rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. LiCl (0,258 g, 6,09 mmola) i tetrakis (trifenylofosfina)palladu(0) (0,117 g, 0,102 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w EtOAc i całość przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono, a otrzymaną żółtą substancję stałą oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej z elucją gradientową z użyciem 60-80% EtOAc w CHCI3, w wyniku czego otrzymano 0,370 g mieszaniny związków 4 i 5. Acetal 5 przeprowadzono w aldehyd 4 stosując 5 ml MeOH/3 ml H2O i katalityczną ilość stężonego H2SO4.

4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); LRMS (M+H) 277.

5: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 6H, J=6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J=6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

P r z y k ł a d E. Związek 6

PL 210 415 B1

Do roztworu 2M (CH3)2NH w MeOH (0,81 ml, 1,61 mmola) dodano 5N HCl-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmola), a następnie zawiesiny aldehydu 4 (0,074 g, 0,268 mmola) w 3 ml MeOH i NaBH3CN (0,017 g, 0,268 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano stężonego HCl do obniżenia pH do wartości poniżej 2 i MeOH usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w H2O i całość wyekstrahowano EtOAc. Wodny roztwór doprowadzono do pH około 9 z użyciem stałego KOH i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono, a otrzymaną żółtą substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową z użyciem 3% MeOH w CHCI3 do 10% MeOH/NH3 w CHCI3, w wyniku czego otrzymano 0,023 g pomarańczowej substancji stałej. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 306. Anal.

(C₁₉H₁₉N₃O^0,75 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d F. Związki 7 i 7a

Wodorek sodu (60%, 0,267 g, 6,67 mmola) dodano do roztworu związku 1 (0,50 g, 2,9 mmola) w 7 ml DMF w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym dodano jodometanu (0,18 ml, 2,9 mmola) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w EtOAc i całość przemyto H2O i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono, a otrzymaną brunatną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową z użyciem 0-1% MeOH w CHCI3, w wyniku czego otrzymano 0,270 g (50%) związku 7 i 0,104 g (18%) związku 7a, oba w postaci bladożółtych substancji stałych.

7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,15 (s, 1), 7,18 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 187.

7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=6,0 Hz); LRMS (M+H) 201.

P r z y k ł a d G. Związek 9

Związek 9 otrzymano z bromku 8 sposobem podobnym do opisanego powyżej w przypadku wytwarzania związku 4. IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J=9,0 Hz), 10,08 (s, 1); HRMS (M+H) 291,1130.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d H. 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (10)

Związek 10 otrzymano sposobem ogólnie opisanym przez Clarka i innych (J. Med. Chem. (1990), 33:633-641) oraz Somei'a i innych (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36:1162-1168).

Najpierw otrzymano związek M w następujący sposób. Do roztworu indolo-4-karboksylanu metylu (3,28 g, 18,7 mmola) i octanu nitroetylu (2,99 g, 22,5 mmola) w ksylenach (23 ml) dodano 4-t-butylokatecholu (22 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (3:1 heksany:EtOAc) i otrzymano bladożółtą substancję stałą, 4,13 g (89%). t.t. 101-102°C; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,54 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (bs, 1H); HRMS (M+H): Obliczono dla C12H12N2O4+H: 249,0875. Stwierdzono: 249,0870.

Związek pośredni M (1,12 g, 4,53 mmola) rozpuszczono w MeOH (70 ml) przez łagodne ogrzewanie. Dodano 2M wodnego roztworu HCl (70 ml). W trakcie intensywnego mieszania dodano porcjami 7,0 g pyłu cynkowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono; do przesączu dodano 2M wodnego roztworu NaOH (85 ml) i otrzymaną mieszaninę przesączono przez lejek Buchnera z filtrem bibułowym. Placek filtracyjny przemyto MeOH. MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i wodną mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano krystalizacji z CH2Cl2/MeOH i otrzymano związek tricykliczny w postaci żółtej substancji stałej, 611 mg (73%). t.t. 234-236°C; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,04 (bt, 1H), 11,17 (bs, 1H). Anal. (C11H10N2O) C, H, N.

P r z y k ł a d I. 2-Bromo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (11)

Do związku 10 (264 mg, 1,42 mmola) w CH2CI2 (30 ml) i THF (30 ml) dodano tribromku pirydyniowego (0,534 g, 1,67 mmola) w 0°C. Pomarańczowy roztwór mieszano przez 10 minut, po czym

PL 210 415 B1 pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano dodatkowo przez godzinę. Dodano wody (30 ml) i rozpuszczalniki organiczne usunięto pod próżnią. Wodny roztwór doprowadzono do pH=8-9 z użyciem 1M NaOH i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 30 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH) i otrzymano tricykliczny bromek w postaci żółtej substancji stałej, 305 mg (81%). t.t. 204-206°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,14 (bt, 1H), 12,05 (bs, 1H); HRMS (M+H): Obliczono dla C11H9BrN2O+H: 264,9976. Stwierdzono: 264,9984.

P r z y k ł a d J. 2-Fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (12)

Do tricyklicznego bromku 11 (0,2 g, 0,75 mmola) w toluenie (20 ml) i EtOH (10 ml) dodano stałego Na2CO3 (0,199 g, 1,88 mmola), LiCl (0,095 g, 2,25 mmola), kwasu fenyloboronowego (0,138 g, 1,13 mmola) i wody (0,50 ml). Roztwór odgazowano i dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (43 mg, 5% molowych). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono wodą (20 ml). Warstwę wodną doprowadzono do pH=7-8 z użyciem nasyconego wodnego roztworu K2CO3 i wyekstrahowano EtOAc (20 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką i wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany) i otrzymano zwią zek 2-fenylotricykliczny w postaci bladożółtej substancji stałej, 183 mg (93%). t.t. 249-255°C (rozkład); ¹H NMR (CDCI3/CD4OD) δ 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m,

2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, H, J=7,7 Hz); HRMS (M+H): Obliczono dla C17H14N2O+H: 263,1184.

Stwierdzono: 263,1189. Anal. (ΟπΗ^Ο^,β H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d K. 2-(4-Metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino [5,4,3-cd] indol-6-on (13)

Do tricyklicznego bromku 11 (48 mg, 0,18 mmola) w toluenie (5 ml) i EtOH (2,5 ml) dodano stałego Na₂CO₃ (48 mg, 0,45 mmola), LiCl (23 mg, 0,54 mmola), kwasu p-metoksyfenyloboronowego (41 mg, 0,27 mmola) i wody (0,25 ml). Roztwór odgazowano i dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (10 mg, 5% mol). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 13 godzin, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono wodą (10 ml). Warstwę wodną doprowadzono do pH=7-8 z użyciem nasyconego wodnego roztworu K2CO3 i wyekstrahowano EtOAc (10 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano rekrystalizacji (MeOH/THF) i otrzymano związek 2-(p-metoksyfenylo)tricykliczny w postaci białej substancji stałej, 47,4 mg (89%). t.t. 143-148°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d ABq, 2H, J=8,6 Hz),

PL 210 415 B1

7,22 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,64 (d ABq, 2H, J=8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,5 Hz,), 8,11 (bt, 1H), 11,52 (bs, 1H); HRMS (M+H): Obliczono dla C18H16N2O2+H: 293,1290. Stwierdzono: 293,1301. Anal. (C18H16N2O2) C, H, N.

P r z y k ł a d L. 2-(3-Nitrofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd] indol-6-on (14)

Do tricyklicznego bromku 11 (27 mg, 0,10 mmola) w 1,4-dioksanie (1,0 ml) dodano stałego K2CO3 (41 mg, 0,30 mmola), kwasu m-nitrofenyloboronowego (34 mg, 0,20 mmola) i wody (0,25 ml). Roztwór odgazowano i dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (12 mg, 10% mol). Roztwór ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono wodą (2 ml). Warstwę wodną doprowadzono do pH=7-8 z użyciem nasyconego wodnego roztworu K2CO3 i wyekstrahowano EtOAc (5 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (3-5% MeOH w CHCI3) i otrzymano związek 14 w postaci żółtej substancji stałej, 26,3 mg (87%). t.t. 268-270°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (bs, 1H); HRMS (M+Na): Obliczono dla C₁₇H₁₃N₃O₃+Na; 330,0855. Stwierdzono: 330,0847. Anal. (C₁₇H₁₃N₃O₃^H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d M. 2-(3-Hydroksymetylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (16)

W sposób podobny do opisanego powyżej w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (381 mg,

I, 44 mmola) i kwas 3-formylobenzenoboronowy (345 mg, 2,16 mmola) poddano sprzęganiu i otrzymano 2-(3-formylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on 15, 346 mg (83%), w postaci brązowej substancji stałej. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (br t, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H),

II, 50 (br s, 1H).

Związek 16 wyodrębniono jako produkt uboczny w procesie redukcyjnego aminowania związku 15 z użyciem dimetyloaminy i cyjanoborowodorku sodu i poddano rekrystalizacji (CH2Cl2/heksany), w wyniku czego otrzymano bladożółtą substancję stałą, t.t. 258-259°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J=5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,6 Hz),

PL 210 415 B1

7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (bs, 1H). Anal.

(Οΐ8Ηΐ8Ν2θ2·0,25 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d N. 2-(Fenyloetynylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (17)

Do odgazowanego tricyklicznego bromku ΐΐ (58,6 mg, 0,22 mmola) w DMF (ΐ ml) dodano tributylo(fenyloetynylo)cyny (95,2 mg, 0,24 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (ΐ3 mg, 2% mol). Dodano ΐ kryształ 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolu i roztwór ogrzewano w 60°C przez ΐ0 godzin. Z uwagi na to, że związek wyjściowy był w dalszym ciągu obecny, roztwór ogrzewano w 100°C przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono wodą (2 ml) i wyekstrahowano EtOAc (5 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (2 mm SiO2; 3% MeOH w CH2CI2) i otrzymano związek ΐ7 w postaci białej substancji stałej (34,8 mg, 55%). t.t. 255-256°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H); HRMS (FAB, M+H): Obliczono dla C19H14N2O+H: 287,1184. Stwierdzono: 287,1192. Anal. (C₁₉H₁₄N₂O^0,6 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d O. 1-Metylo-2-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (18)

Roztwór związku 12 (51,3 mg, 0,20 mmola) w THF (1 ml) i 0,1 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (DMPU) ochłodzono w łaźni z lodem i wodą, po czym wkroplono zawiesinę NaH (0,45 mmola) w THF (0,5 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w 0°C przez 10 minut, po czym wkroplono 1M roztwór jodometanu w THF (0,22 ml, 0,22 mmola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Reakcję przerwano w 0°C dodawszy nasyconego wodnego roztworu NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (5 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (2 mm SiO2; 1-5% MeOH w CH2CI2) i otrzymano związek 18 w postaci białej substancji stałej, 44,9 mg (81%). t.t. 254-256°C (rozkład); ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,15 (bt, 1H). Anal. (C^H^O^^ H2O) C, H, N.

Związek 18a, 1,5-dimetylo-2-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, wyodrębniono jako produkt uboczny, t.t. 175-177°C; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J=7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J=7,8 Hz). Anal. (C₁₉H₁₈N₂O^0,5 H₂O) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d P. 1-N-Metylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (19)

Roztwór indolo-4-karboksylanu metylu (402 mg, 2,30 mmola) w DMF (5 ml) ochłodzono w łaźni z lodem i wodą , po czym dodano NaH (100 mg, 2,5 mmola, 60% w oleju mineralnym). Otrzymany żółty roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym wkroplono roztwór Mel (482 mg, 212 μ!,

3,4 mmola) w DMF (3,5 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Reakcję przerwano w 0°C dodawszy nasyconego wodnego roztworu NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (10 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano (N-metylo)-indolo-4-karboksylan metylu w postaci żółtego oleju, 430 mg (99%). N-metylokarboksyindol przeprowadzono w N-metylo-[5,6,7]-tricykliczny indol w sposób podobny do opisanego w przypadku związku (10) i otrzymano 1-N-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on w postaci błyszczącej białej substancji stałej, 256 mg (54%, po rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany)). t.t. 194-195°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,09 (br t, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C₁₂H₁₂N₂O 201,1028. Stwierdzono: 201,1020. Anal. (C₁₂H₁₃N₂O«0,2 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d Q. (rac)-3-Fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (20)

W sposób podobny do opisanego w przypadku wytwarzania 3-(nitroetylo)-indolo-4-karboksylanu metylu D powyżej, indolo-4-karboksylan metylu (85 mg, 0,49 mmola) i nitrostyren (80 mg, 0,54 mmola) ogrzewano w 160°C w zatopionej probówce przez 12 godzin. Produkt wyodrębniono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym jako brunatny olej, 132 mg (83%). Nitroalkanowy związek pośredni poddano redukcji/cyklizacji w opisany sposób i otrzymano (rac)-3-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on w postaci białej substancji stałej, 51,4 mg (48%, po chromatografii i rekrystalizacji), t.t. 201-203°C; NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (br m, 8H), 7,64 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,9 Hz), 11,32 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C₁₇H₁₅N₂O: 263,1184. Stwierdzono: 263,1180. Anal. (C₁₇H₁₄N₂O»0,25 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d R. 2-(4-Fluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (23)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (100 mg, 0,54 mmola) i kwas 4-fluorobenzenoboronowy (79 mg, 0,57 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego

PL 210 415 B1 otrzymano 2-(4-fluorofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 107 mg (99%), w postaci bladożółtej substancji stałej. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (pozorny t, 1H, J=7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J=8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (br t, 1H), 11,57 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C17H14FN2O: 281,1090. Stwierdzono: 281,1093. Anal.

(C₁₇H₁₃FN₂O^0,6 H₂O) c, h, n.

P r z y k ł a d S. 8-Bromo-2-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (26)

Roztwór związku 12 (2-fenylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu) (22 mg, 0,08 mmola) w CH2CI2 (1 ml) i THF (1 ml) poddano działaniu tribromku pirydyniowego (29 mg, 0,09 mmola). Roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono wodą (2 ml) i warstwę wodną doprowadzono do pH=9-10 z użyciem 1M NaOH. Mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 5 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (1 mm żelu krzemionkowego; 1% MeOH w CHCI3) i otrzymano 8-bromo-związek, 12,8 mg (47%), w postaci bladożółtej substancji stałej. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (pozorny t, 1H, J=7,4 Hz), 7,55 (pozorny t, 2H, J=7,6 Hz), 7,66 (pozorny d, 2H, J=7,6 Hz), 7,70 (pozorny d, 1H, J=1,5 Hz), 7,75 (pozorny d, 1H, J=1,5 Hz), 8,24 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C17H14BrN2O: 341,0289. Stwierdzono: 341,0294.

P r z y k ł a d T. 2-(4-(N,N-Dimetyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (21)

W sposób podobny do opisanego powyżej w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (168 mg, 0,63 mmola) i kwas 4-formylobenzenoboronowy (142 mg, 0,95 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-formylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (77%), w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 238-240°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,12 (m,

2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,88 (d ABq, 2H, J=7,7 Hz), 8,05 (d ABq, 2H, J=7,7 Hz), 8,11 (br t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C18H15N2O2: 291,1134. Stwierdzono: 291,1132.

Aldehyd (310 mg, 1,07 mmola) w MeOH (40 ml) poddano działaniu dimetyloaminy (2M roztwór w MeOH, 6,41 mmola). Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i wodą i wkroplono roztwór cyjanoborowodorku sodu (74 mg, 1,18 mmola) i chlorku cynku (80 mg, 0,59 mmola) w MeOH (10 ml). Otrzymany roztwór doprowadzono do pH=6-7 z użyciem 2M metanolowego roztworu HCl. Po mieszaniu przez 30 minut reakcję przerwano dodawszy stężonego HCl (0,2 ml) i metanol usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozcieńczono wodą (30 ml). Roztwór doprowadzono do pH=10-11 z użyciem KOH (stałePL 210 415 B1 go) i wyekstrahowano CH2CI2 (30 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano krystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany) i otrzymano 2-(4-(N,N-dimetyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 245 mg (72%), w postaci białawej substancji stałej, t.t. 226-229°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,43 (d ABq, 2H, J=7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,61 (d ABq, 2H, J=7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C20H22N3O: 320,1763. Stwierdzono: 320,1753. Anal. (C2_OH21NaO^0,55 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d U. 2-(3-(N,N-Dimetyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (22)

Związek aldehydowy 15 (346 mg, 1,19 mmola) w MeOH (40 ml) poddano działaniu dimetyloaminy (2M roztwór w MeOH, 7,16 mmola). Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i wodą i wkroplono roztwór cyjanoborowodorku sodu (82 mg, 1,31 mmola) i chlorku cynku (89 mg, 0,66 mmola) w MeOH (10 ml). Otrzymany roztwór doprowadzono do pH=6-7 z użyciem 2M metanolowego roztworu HCl. Po mieszaniu przez 30 minut reakcję przerwano stężonym HCl (0,2 ml) i metanol usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozcieńczono wodą (30 ml). Roztwór doprowadzono do pH=10-11 z użyciem KOH (stałego) i wyekstrahowano CH2CI2 (30 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano krystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany) i otrzymano 2-(3-(N,N-dimetyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 332 mg (87%), w postaci błyszczących żółtych kryształów, t.t. 222-225°C, ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,41 (br d, 1H, J=7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J=7,1 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,56 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C20H22N3O: 320,1763. Stwierdzono: 320,1753. Anal. (C₂₀H₂₁N₃O^0,25 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d V. Związek 25

Do roztworu 2M (CH3)2NH w MeOH (0,6 ml, 1,13 mmola) dodano 5N HCl-MeOH (0,08 ml, 0,380 mmola), a następnie zawiesiny aldehydu (0,055 g, 0,188 mmola) w 3 ml MeOH i NaBH3CN (0,012 g, 0,188 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano stężonego HCl dla obniżenia wartości pH do poniżej 2 i MeOH usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w H2O i całość wyekstrahowano EtOAc. Wodny roztwór doprowadzono do pH około 9 z użyciem stałego (s) KOH i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono, a otrzymaną żółtą substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową z użyciem CHCI3 do 10% MeOH/NH3 w CHCI3, w wyniku czego otrzymano 0,024 g żółtej substancji stałej. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J=6 Hz), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s br, 1H), 11,68 (s br, 1H); HRMS 306,1626.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d W. 1,5-Dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on (27)

Roztwór związku pośredniego J (3-formylokarboksyindolu (246 mg, 1,21 mmola)) w MeOH (10 ml) i AcOH (0,1 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (176 mg, 3,5 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i wodą , a wytrą coną substancję stałą odsą czono, w wyniku czego otrzymano 1,5-dihydro[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 168 mg (75%), w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t. 335-336°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,11 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J=2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (br s, 1H). Anal. (C10H7N3O) C, H, N.

P r z y k ł a d X. 1,5-Dihydro-3-fenylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on (28)

Roztwór indolo-4-karboksylanu metylu (40 mg, 0,23 mmola) w dichloroetanie (2 ml) poddano działaniu chlorku benzoilu (0,69 mmola) w temperaturze pokojowej. Pomarańczowy roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i wodą i poddano działaniu chlorku glinu (0,69 mmola). Ciemnopomarańczowy roztwór ogrzano do temperatury pokojowej na 1 godzinę, po czym wlano do lodowatego 2M wodnego roztworu HCl. Wodny roztwór doprowadzono do pH=9-10 z użyciem KOH (s) i wyekstrahowano CH2CI2 (10 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (1 mm żelu krzemionkowego; 3% MeOH w CHCI3 i otrzymano 3-fenacyloindolo-4-karboksylan metylu w postaci oleju, 63 mg (99%). Roztwór 3-fenacylokarboksyindolu (60 mg, 0,25 mmola) w MeOH (5 ml) i stężonym HCl (0,1 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (36 mg, 0,73 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Reakcję przerwano dodawszy wody z lodem i warstwę wodną doprowadzono do pH=10-11 z użyciem KOH (s) i wyekstrahowano CH2CI2 (30 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano krystalizacji (CH2CI2/heksany) i otrzymano 1,5-dihydro-3-fenylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 33 mg (51%), w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t. 177-179°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H). Anal.

(CioH7N3O^0,75 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d Y. 1,5-Dihydro-3-fenetylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on (29)

PL 210 415 B1

Roztwór indolo-4-karboksylanu metylu (250 mg, 1,43 mmola) w dichloroetanie (3 ml) poddano działaniu 3-chlorku fenylopropionylu (361 mg, 2,14 mmola) w temperaturze pokojowej. Pomarańczowy roztwór ochłodzono do 0°C i poddano działaniu chlorku glinu (572 mg, 4,29 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wlano do lodowatego 1M wodnego roztworu HCl. Wodny roztwór doprowadzono do pH=8 za pomocą 1M NaOH i wyekstrahowano CH2CI2 (10 ml x 3). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3-(3-fenylopropionylo)indolo-4-karboksylan metylu jako bladożółtą substancję stałą, 395 mg (90%). Roztwór 3-(3-fenylopropionylo)-4-karboksyindolu (95,5 mg, 0,31 mmola) w MeOH (3 ml) i HCl (0,1 ml) poddano działaniu hydratu hydrazyny (47 mg, 0,93 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i wodą, a wytrąconą substancję stałą odsączono, w wyniku czego otrzymano 1,5-dihydro-3-fenetylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 60,2 mg (71%). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (2 mm SiO2, 5:1 heksany:EtOAc) i otrzymano żółtą substancję stałą, t.t. 182-183,5°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H). Anal. (Cw^^O^I^O) c, h, n.

P r z y k ł a d Z. 2-(3-Trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (30)

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 3-trifluorometylofenyloboronowy (322 mg, 1,70 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(3-trifluorometylofenylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 300 mg (80%), w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. 212,5-213,5°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (br t, 1H), 11,78 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 331. Anal. (Ci₈Hi3F3N₂O^0,5 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d AA. 2-(4-Trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (31)

W sposób analogiczny do opisanego powyż ej w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 4-trifluorometylofenyloboronowy (322 mg, 1,70 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 261 mg (70%), w postaci białawej substancji stałej, t.t. 208-209°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=7,5, 0,6 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 331. Anal. (Ci8Hi3F3N2O<0 H2O) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d BB. 2-Benzofuran-2-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (32)

W sposób podobny jak w przykładzie opisanym powyżej w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas benzo[b]furano-2-boronowy (202 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-benzofuran-2-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 262 mg (77%), w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 207°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (br t, 1H), 11,97 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 303. Anal. (C_WH14N2O3<8 H2O) Ο, H, N.

P r z y k ł a d CC. 2-(3,5-bis-Trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (33)

W sposób podobny do opisanego w przypadku wytwarzania związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 3,5-bis-trifluorometylofenyloboronowy (202 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 70 mg (16%), w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. 230°Ο (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,13 (br s, 1H), 8,16 (br t, 1H), 8,28 (br s, 2H), 11,95 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 399. Anal. (C^H^^O^ heksany) Ο, H, N.

P r z y k ł a d DD. 2-(4-Bromofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (34)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, 2-jodo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0,28 mmola; patrz przykład NN poniżej) i kwas 4-bromofenyloboronowy (62 mg, 0,31 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-bromofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 19 mg (20%), w postaci białej substancji stałej, t.t. 160°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (pozorny t, 1H, J=7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,09 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 341/343. Anal. (C17H13BrN2O>0,6 H2O) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d EE. 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (35)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 3-chloro-4-fluorofenyloboronowy (217 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 217 mg (61%), w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. 234-235°C: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=7,2, 2,1 Hz), 8,10 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C17H13CIFN2O: 315,0700. Stwierdzono: 315,0704. Anal. (CnH^ClF^O·^ ^O^0,5 MeOH) C, H, N.

P r z y k ł a d FF. 2-(4-t-Butylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (36)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 4-t-butylofenyloboronowy (302 mg, 1,70 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-t-butylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (42%), w postaci białej substancji stałej, t.t. 243-244°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J=7,2, 0,6 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C21H23N2O: 319,1810. Stwierdzono: 319,1813. Anal. (C21H22N2O^0,3 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d GG. 2-Fenylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indolo-6-tion (24)

Związek 12 (48,6 mg, 0,18 mmola) w toluenie (2 ml) poddano działaniu odczynnika Lawessona (75 mg, 0,18 mmola) w temperaturze pokojowej. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (3 x 5 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Surowy produkt poddano krystalizacji (CH2Cl2/heksany) i otrzymano tioamid 34,4 mg (68%) w postaci żółtej substancji stałej, t.t. 223-226°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J=7,6 Hz), 10,56 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C17H15N2S: 279,0956. Stwierdzono: 279,0952. Anal. (C17H_mN2S^0,25 H2O) C, H, N, S.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d HH. 2-Fenetylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (37)

2-Fenyloetynylo-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (Związek 17) (37 mg, 0,13 mmola) i tlenek platyny (1,5 mg, 0,05 mmola) zdyspergowano w 2 ml MeOH w atmosferze argonu. Kolbę przedmuchano gazowym wodorem i otrzymaną mieszaninę mieszano w 24°C pod ciśnieniem wodoru 1 atm przez 20 godzin. Katalizator odsączono, a uzyskany roztwór zatężono i otrzymano bladożółtą krystaliczną substancję stałą. Po oczyszczeniu metodą chromatografii krążkowej (5% MeOH w CHCI3), a następnie rekrystalizacji (MeOH/CHCl3/heksany) otrzymano 2-fenetylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 14 mg (37%), w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. 207-208°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J=7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=7,5, 0,6 Hz), 7,90 (br t, 1H), 11,16 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 291. Anal. (C19H18N2O) C, H, N.

P r z y k ł a d II. 2-(2-Chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (38)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (210 mg, 0,79 mmola) i kwas 2-chlorofenyloboronowy (136 mg, 0,87 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(2-chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 78 mg (33%), w postaci błyszczącej białej substancji stałej, t.t. 275°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 297. Anal. (C^Hn^OCWó H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d JJ. 2-(2,4-Difluorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (39)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (200 mg, 0,75 mmola) i kwas 2,4-difluorofenyloboronowy (131 mg, 0,83 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 156 mg (69%), w postaci bladożółtej substancji stałej, t.t. 196-197°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (pozorny t, 1H, J=7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 299. Anal. (C1?H12N2OF2^0,3 H2O^0,37 CHCI3) C, H, N.

P r z y k ł a d KK. 2-(3-Chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (40)

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 12, tricykliczny bromek (200 mg, 0,75 mmola) i kwas 3-chlorofenyloboronowy (130 mg, 0,83 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(3-chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 151 mg (67%), w postaci błyszczącej bladożółtej substancji stałej, t.t. 147-149°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H),

8,11 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 297. Anal. (C₁7H13N2OCl*0,9 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d LL. 2-Naftalen-1-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd] indol-6-on (41)

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 1-naftalenoboronowy (214 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-naftalen-1-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 70 mg (20%), w postaci białawej substancji stałej, t.t. 305°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (pozorny t, 1H, J=7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 313. Anal. (C₂₁H₁₆N₂O^0,2 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d MM. Ester metylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego (42)

2-Jodo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0,28 mmola; otrzymany w sposób opisany poniżej), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (19 mg, 0,02 mmola) i trietyloaminę (52 mg, 0,51 mmola) połączono w mieszaninie toluen:metanol (8:2 (obj./obj.), 2 ml). Przez mieszaninę przepuszczano pęcherzykami gazowy tlenek w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w 85°C w zatopionej probówce przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pomarańczową substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (chloroform do 5% metanolu w chloroformie). Białą substancję stałą poddano rekrystalizacji (chloroform/metanol/heksany) i otrzymano ester metylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego, 39 mg (100%), w postaci białawej substancji stałej, t.t. 266-267°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (pozorny t, 1H, J=7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,17 (br t, 1H), 11,93 (br s, 1H): MS (FAB, MH+) 245. Anal. (C13H12N2O3) C, H, N.

P r z y k ł a d NN. Wytwarzanie 2-jodo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu (43)

1,3,4,5-Tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (620 mg, 3,35 mmola) zdyspergowano w 80 ml THF/CH2CI2 (1:1), po czym zawiesinę ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano bis(trifluoroacetoksy)42

PL 210 415 B1 jodo]benzenu (1,73 g, 4,02 mmola) i jodu (850 mg, 3,35 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 25 minut. Łaźnię z lodem usunię to i mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejne 30 minut, przy czym mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Warstwy rozdzielono, a warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą. Surową substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% MeOH/CHCl3) i otrzymano 1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 308 mg (30%), w postaci bladożółtej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (pozorny t, m, J=7,8 Hz), 7,46 (dd, m, J=7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,06 (br t, 1H), 11,80 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 313.

Sposobami analogicznymi do opisanych w powyższych przykładach otrzymano również następujące związki:

P r z y k ł a d OO. 2-(4-(N-Metyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

p-Aldehyd (150 mg, 0,52 mmola) otrzymany w sposób opisany w przypadku związku 21 w MeOH (20 ml) poddano działaniu, w opisany sposób, metyloaminy (8,03 M roztwór w EtOH, 3,10 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (0,57 mmola) i chlorku cynku (0,28 mmola) w MeOH (2 ml), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji (alkohol izopropylowy/heksany), 2-(4-(N-metyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 108 mg (68%), w postaci żółtej substancji stałej: t.t. 208-210°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C19H20N3O: 306,1606. Stwierdzono: 306,1601. Anal. (C^H^O^ H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d PP. 2-(3-(N-Metyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 22, aldehyd 15 (200 mg, 0,69 mmola) w MeOH (20 ml) poddano działaniu metyloaminy (2,0 M roztwór w THF, 4,20 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (0,76 mmola) i chlorku cynku (0,38 mmola) w MeOH (1,4 ml), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany), 2-(3-(N-metyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 103 mg (49%), w postaci bladożółtego proszku; t.t. 190-192°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (br d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (br t, 1H), 11,61 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C19H20N3O: 306,1606. Stwierdzono: 306,1601. Anal. (C₁₉H₁₉N₃O^0,6 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d QQ. 1,5-Dihydro-3-metylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 28, roztwór indolo-4-karboksylanu metylu (427 mg, 2,44 mmola) w dichloroetanie (7 ml) poddano działaniu chlorku acetylu (0,5 ml) i chlorku glinu (130 mg). Ketonowy związek pośredni (198 mg, 0,92 mmola) w MeOH (5 ml) i stężony HCl (0,05 ml) poddano działaniu, w opisany sposób, hydratu hydrazyny (0,1 ml). Wytrącony produkt odsączono i przemyto lodowatym MeOH, w wyniku czego otrzymano 1,5-dihydro-3-metylo[1,2]diazepino-[4,5,6-cd]indol-6-on, 168 mg (92%), w postaci jasnożółtej substancji stałej: t.t. 335-336°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 11,90 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C11H10N3O: 200,0824. Stwierdzono: 200,0827. Anal. (C11H9N3O) C, H, N.

P r z y k ł a d RR. 2-(3-Aminofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (428 mg, 1,61 mmola) i monohydrat kwasu 3-aminobenzenoboronowego (300 mg, 1,94 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(3-aminofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 110 mg (25%), w postaci białawej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (br d, 1H), 6,78 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C₁₇H₁₆N₃O: 278,1293. Stwierdzono: 278,1297. Anal. (C₁₇H₁₅N₃O*1,1H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d SS. 2-(3-(3-Piperydyn-1-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on.

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 22, aldehyd 15 (109 mg, 0,38 mmola) w MeOH (10 ml) poddano działaniu piperydyny (0,19 ml, 1,9 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (0,57 mmola) i chlorku cynku (0,28 mmola) w MeOH (1,1 ml), w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji (CH2Cl2/heksany), 2-(3-(3-piperydyn-1-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 94,1 mg (69%), w postaci bladożółtego proszku: t.t. 235-237°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H). Anal.

(C23H25NaO^0,65 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d TT. N-[3-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)fenylo)acetamid

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 3-acetamidofenyloboronowy (304 mg, 1,70 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano N-[3-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)fenylo]acetamid, 10 mg (3%), w postaci przejrzystej substancji stałej: t.t. 300,5-302,0°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,08 (br t, 1H), 10,10 (br s, 1H), 11,56 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 320, Anal. (C19H17N3O2) C, H, N.

P r z y k ł a d UU. 2-[3-(4-Fluorofenoksy)fenylo]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (200 mg, 0,75 mmola) i kwas 3-(4-fluorofenoksy)fenyloboronowy (213 mg, 0,83 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-[3-(4-fluorofenoksy)fenylo]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 170 mg (60%), w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej: t.t. 240-241°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 373. Anal. (C₂₃H₁₇N₂O₂F^0,5 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d VV. 2-Bifenyl-4-ilo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (150 mg, 0,57 mmola) i kwas 2-bifenylo-4-boronowy (123 mg, 0,62 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-bifenyl-4-ilo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 87 mg (45%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 277-279°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (pozorny t, J=7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 339. Anal. (C₂₃H₁₈N₂O^1,15 H₂O) c, h, n.

P r z y k ł a d WW. 2-(4-Chloro-3-trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (100 mg, 0,38 mmola) i kwas 4-chloro-3-trifluorometylofenyloboronowy (150 mg, 0,45 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 121 mg (88%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 118,5-119°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,82 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 365. Anal. (C18H12ClF3N2O^0,45 H2O^0,2 CHCI3) C, H, N.

P r z y k ł a d XX. 2-Naftalen-2-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 2-naftalenoboronowy (214 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-naftalen-2-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 130 mg (37%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 261-262°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,4,

1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 313. Anal. ^H^O^ H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d YY. 2-[4-(2-Dietyloaminoetylo)fenylo]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

(Jak to opisano w Tet. Lett. 1997, 3841) [2-(4-bromofenylo)etylo]dietyloaminę (256 mg, 1,00 mmol), ester diboronowy pinakolu (279 mg, 1,10 mmola), 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropallad (24 mg, 0,03 mmola) i octan potasu (294 mg, 3,00 mmole) połączono w kolbie Schlenka. Naczynie odgazowano, po czym trzykrotnie napełniono argonem. Dodano odgazowanego DMF (6 ml) i mieszaninę mieszano w 80°C w atmosferze argonu przez 2 godziny. Następnie dodano 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu (239 mg, 0,90 mmola), drugą porcję 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropalladu (24 mg, 0,03 mmola) i węglanu sodu (2,5 ml 2,0 M wodny roztwór, 5,00 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w 80°C przez kolejne

PL 210 415 B1 i7 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do 25 ml wody, po czym wyekstrahowano 25% IPA/CHCI3 (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brunatny olej. Surowy produkt przepuszczono przez krótki wkład z krzemionki, z użyciem 25% MeOH/ CHCI3, po czym oczyszczono metodą chromatografii krążkowej z elucją z użyciem 20% MeOH/CHCl3. Po krystalizacji z MeOH/CHCl3/heksanów otrzymano 2-[4-(2-dietyloaminoetylo)fenylo]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 69 mg (i9%), w postaci białej substancji stałej: t.t. 224-224,5°C (rozkład); ⁱH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,98 (t, J=6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J=7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,i9 (t, J=7,8 Hz, iH), 7,36 (d, J=8,i Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, iH), 8,06 (br t, iH), ii,5i (br s, iH). MS (FAB, MH+): 362. Anal. (C23H27N3O) C, H, N.

P r z y k ł a d ZZ. 2-[3-(2-Hydroksyetylo)fenylo]-i,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przykładzie YY, poddano reakcji alkohol 3-bromofenetylowy (20i mg, i,00 mmol), ester diboronowy pinakolu (279 mg, i,i0 mmola), i,i'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropallad (24 mg, 0,03 mmola) i octan potasu (294 mg, 3,00 mmole), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmola), drugą porcję i,i'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropalladu (24 mg, 0,03 mmola) i węglan sodu (2,5 ml 2,0 M wodnego roztworu, 5,00 mmola), w wyniku czego otrzymano 2-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-i,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, i35 mg (44%), w postaci białawej substancji stałej: t.t. i87,5-i88,5°C; ⁱH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,i2 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (ABq, J=7,2, 5,i Hz, 2H), 4,7i (t, J=5,i Hz, iH), 7,2i (t, J=7,8 Hz, iH), 7,25 (d, J=7,2 Hz, iH), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 307. Anal. (CigHi8N2O2^0,1 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d AAA. Ester metylowy kwasu 3-[2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)fenylo]propionowego

W sposób podobny do opisanego w przykładzie YY, poddano reakcji ester metylowy kwasu 3-(2-bromofenylo)propionowego (243 mg, 1,00 mmol), ester diboronowy pinakolu (279 mg, 1,10 mmola), 1,1'-bis (difenylofosfina)ferrocenodichloropallad (24 mg, 0,03 mmola) i octan potasu (294 mg, 3,00 mmole), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmola), drugą porcję 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropalladu (24 mg, 0,03 mmola) i węglan sodu (2,5 ml 2,0 M wodnego roztworu, 5,00 mmoli), w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu 3-[2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)fenylo]propionowego, 92 mg (29%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 201-201,5°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,43 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J=8,1 Hz, 2H) 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 349. Anal. (C2iH20^O3^0,3 CHCI3) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d BBB. 2-[2-(3-Hydroksypropylo)fenylo]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przykładzie YY, poddano reakcji 3-(2-bromofenylo)propan-1-ol (215 mg, 1,00 mmola), ester diboronowy pinakolu (279 mg, 1,10 mmola), 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropallad (24 mg, 0,03 mmola) i octan potasu (294 mg, 3,00 mmola), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmola), drugą porcję 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropalladu (24 mg, 0,03 mmola) i węglan sodu (2,5 ml 2,0 M wodnego roztworu, 5,00 mmola), w wyniku czego otrzymano 2-[2-(3-hydroksypropylo)fenylo]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 127 mg (44%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 233,5-234,5°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,23 (ABq, J=6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,39 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 321. Anal. (C20H20N2O2>0,1 CH2CI2) C, H, N.

P r z y k ł a d CCC. 2-(4-Hydroksyfenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku YY, poddano reakcji 4-jodofenol (220 mg, 1,00 mmol), ester diboronowy pinakolu (279 mg, 1,10 mmola), 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropallad (24 mg, 0,03 mmola) i octan potasu (294 mg, 3,00 mmole), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydroazepino [5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmola), drugą porcję 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropalladu (24 mg, 0,03 mmola) i węglan sodu (2,5 ml 2,0 M wodnego roztworu, 5,00 mmola), w wyniku czego otrzymano 2-(4-hydroksyfenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (15%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 300°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 9,73 (br s, 1H), 11,40 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+): 279. Anal. (C17H14N2O2) C, H, N.

P r z y k ł a d DDD. 2-(2-Hydroksyfenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przykładzie YY, poddano reakcji 2-jodofenol (220 mg, 1,00 mmol), ester diboronowy pinakolu (279 mg, 1,10 mmola), 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropallad

PL 210 415 B1 (24 mg, 0,03 mmola) i octan potasu (294 mg, 3,00 mmole), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydroazepino-[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmola), drugą porcję 1,1'-bis(difenylofosfina)ferrocenodichloropalladu (24 mg, 0,03 mmola) i węglan sodu (2,5 ml 2,0 M wodnego roztworu, 5,00 mmola), w wyniku czego otrzymano 2-(2-hydroksyfenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 40 mg (15%), w postaci białej substancji stałej: t.t. 305°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,00 (br t, 1H), 9,84 (br s, 1H), 11,20 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 279. Anal. (C^H^C^^ CHCI3) C, H, N.

P r z y k ł a d EEE. 6-Okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karbonitryl

Zgodnie z procedurą z JOC 1998, 8224, 2-jodo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmola), cyjanek sodu (31 mg, 0,64 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (19 mg, 0,05 mmola) i jodek miedzi(I) połączono w kolbie Schlenka. Naczynie odgazowano, po czym trzykrotnie napełniono argonem. Dodano odgazowanego propionitrylu (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C w atmosferze argonu przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i 25% i-PrOH/CHCl3. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 25% i-PrOH/CHCl3. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Żółtą substancję stałą poddano rekrystalizacji z CH2Cl2/MeOH/heksanów i otrzymano 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino [5,4,3-cd]indolo-2-karbonitryl, 38 mg (56%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 315°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (br t, 1H), 12,44 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, [M+Na]+): 234. Anal. (C12H9N3O) C, H, N.

P r z y k ł a d FFF. Ester oktylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

Postąpiwszy zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie MM (związek 42), 2-jodo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (330 mg, 1,06 mmola), trietyloaminę (342 mg, 3,38 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad (61 mg, 0,05 mmola) poddano reakcji w 20 ml mieszaniny 1:1 n-oktanol/DMF w zatopionej probówce, w atmosferze tlenku węgla, w wyniku czego otrzymano ester oktylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego, 250 mg (58%), w postaci białej substancji stałej: t.t. 170-171°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,85 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J=6,6 Hz, 3H), 7,38 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (br t, 1H), 11,86 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 343. Anal. (C20H26N2O3) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d GGG. 2-(4-Chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 4-chlorofenyloboronowy (195 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 223 mg (66%), w postaci białawej substancji stałej: t.t. 250-252°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 297. Anal. (C^H^Cl^O^S H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d HHH. 2-Pirydyn-3-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 3-pirydyloboronowy (153 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-pirydyn-3-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 75 mg (25%), w postaci jasnobrunatnej substancji stałej: t.t. 260,5-262,0°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (br s 1H). MS (FAB, MH+) 264. Anal. (C^H^O^ H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d III. 2-(2-Metoksyfenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 2-metoksyfenyloboronowy (189 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(2-metoksyfenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 177 mg (53%), w postaci brunatnej substancji stałej: t.t. 254-255°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,27 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 293. Anal. (C1sH1₆N2O2>0,3 H2O) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d JJJ. 2-Pirydyn-4-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 4-pirydyloboronowy (153 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-pirydyn-4-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 45 mg (15%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 250°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 8,69 (d, J=6,0 Hz, 2H), 11,82 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 364. Anal. (C16H13N3O) C, H, N.

P r z y k ł a d KKK. Sól sodowa kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

W próbie otrzymania piperazynoamidu, ester metylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego (100 mg, 0,41 mmola) rozpuszczono w 1 ml piperazyny. Żółty roztwór mieszano w atmosferze argonu w 110°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy nasycony NaHCO3 i 25% i-PrOH/CHCl3. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeden raz 25% i-PrOH/CHCl3. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próż nią , w wyniku czego otrzymano oko ł o 3 mg ż ó ł tej substancji stał ej. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej wykrystalizowała z warstwy wodnej bladożółta substancja stała, 80 mg (78%). Związek zidentyfikowano jako sól sodową kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego: t.t. 310°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (br t, 1H), 11,00 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, [M-Na]^-) 229. Anal.

(C₁₂H₉N₂O₃Na^0,5 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d LLL. 2-(2-Metylosulfanylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (530 mg, 2,00 mmole) i kwas 2-tioanizoloboronowy (370 mg, 2,20 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(2-metylosulfanylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 264 mg (43%), w postaci białawej substancji stałej: t.t. 271-272°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 309. Anal. C18H16N2OS) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d MMM. 2-[4-(2-Pirolidyn-1-yloetylo)fenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

hydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu (przykład YY), tricykliczny bromek (198 mg, 0,75 mmola) i 1-[2-(4-bromofenylo)etylo]pirolidynę poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-[4-(2-pirolidyn-1-yloetylo)fenylo]-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 160 mg (59%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 228-229°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J=7,5 Hz i H), 8,08 (br t, 1H), 11,31 (br s, 1H). MS (FAB, MH+); 360. Anal. (C23H25N3O) C, H, N.

P r z y k ł a d NNN: N-[4-Fluoro-2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-ilo)fenylo]acetamid

W sposób podobny do opisanego w przypadku 2-[4-(2-dietyloaminoetylo)fenylo]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu (przykład YY), tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i N-(2-bromo-4-fluorofenylo)acetamid (276 mg, 1,19 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano N-[4-fluoro-2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)fenylo]acetamid, 83 mg (22%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 260-261°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,50 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 338. Anal. (C16H_wFN3O2>0,16 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d OOO. Metyloamid kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

Ester metylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego (50 mg, 0,20 mmola) zdyspergowano w 1 ml 33% roztworu metyloaminy w metanolu. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Dodano kolejne 2 ml 33% metyloaminy w metanolu i otrzymany roztwór mieszano przez kolejne 8 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przez 15 godzin w 30°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymaną żółtą substancję stałą poddano krystalizacji z DMF/MeOH/CHCl3 i otrzymano metyloamid kwasu 6-okso52

PL 210 415 B1

-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego, 36 mg (72%), w postaci żółtej substancji stałej: t.t. 321-322°C (rozkład), ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,95 (brq, 1H),

8,09 (br t, 1H), 11,46 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, [M+Na]+ ) 266. Anal. (C...-H...-N-O, ·0,4 H2O)

C, H, N.

P r z y k ł a d PPP. 2-(4-Dimetyloaminometylo-3-fluorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd)indol-6-on

2-Fluoro-4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)benzaldehyd (73 mg, 0,23 mmola, otrzymany drogą zwykłego, prowadzonego w jednym naczyniu dwuetapowego sprzęgania Suzuki, tricyklicznego bromku i 4-bromo-2-fluorobenzaldehydu, w sposób opisany w przykładzie YY) rozpuszczono w 2 ml 2,0 M dimetyloaminy w metanolu. Pomarańczowy roztwór mieszano w temperatorze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór zawierający chlorek cynku (17 mg, 0,13 mmola) i cyjanoborowodorek sodu (16 mg, 0,26 mmola) w 1 ml metanolu. Wartość pH doprowadzono do około 3 z użyciem stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, ze stopniowym podwyższeniem temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy CHCl3 i wodę. Wartość pH warstwy wodnej doprowadzono do około 13 stałym KOH. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano 25% i-PrOH/CHCl3. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), po czym zatężono pod próżnią. Po chromatografii krążkowej (z elucją z użyciem 5% MeOH/CHCl3) a następnie krystalizacji z CH2Cl2/heksanów otrzymano 2-(4-dimetyloaminometylo-3-fluoro-fenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 60 mg (76%), w postaci żółtej substancji stałej: t.t. 221,5-222,5°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,62 (br s. 1H). MS (FAB, MH+) 338. Anal. (C20H20FN3O) C, H, N.

P r z y k ł a d QQQ. 2-(3-Fluoro-4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przykładzie YY, tricykliczny bromek (1,00 g, 3,77 mmola) i 1-(4-bromo-2-fluorobenzylo)pirolidynę (1,07 g, 4,19 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(3-fluoro-4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (11%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 139-140°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, przesłonięte przez rozpuszczalnik), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie. MH+) 364. Anal. (C . H . FN-O-0,55 H2O) C, H, N.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d RRR. 2-Bifenyl-3-ilo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas bifenylo-3-boronowy (213 mg, 0,83 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-bifenyl-3-ilo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 116 mg (30%), w postaci białawej krystalicznej substancji stałej: t.t. 160-163°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (br s, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 339. Anal. (C23H18N2O) C, H, N.

P r z y k ł a d SSS. 2-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 12, tricykliczny bromek (129 mg, 0,49 mmola) i kwas 5-chloro-2-metoksyfenyloboronowy (100 mg, 0,54 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 100 mg (63%), w postaci białawej substancji stałej: t.t. 160-162°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,37 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 327. Anal, (C18H15CIN2O2) C, H, N, Cl.

P r z y k ł a d TTT. 1,3,4,5,1',3',4',5'-Oktahydro-[2,2']bi[azepino[5,4,3-cd]indolilo]-6,6'-dion

Związek tytułowy wyodrębniono jako produkt uboczny sprzęgania tricyklicznego bromku (642 mg, 2,42 mmola) w warunkach opisanych w przykładzie YY, 27 mg (6%), w postaci żółtej substancji stałej: t.t < 400°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, H=8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (br t, 2H), 11,50 (br s, 2H). MS (elektrorozpylanie, MH+): 372. Anal. (C₂₂H₁₈N₄O₂*0,25 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d UUU. 2-(3-Aminofenyloetynylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przykładzie N, związek 17, 3-etynyloanalinę) 129 mg, 1,10 mmola) poddano sprzęganiu z 2-jodo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onem, 312 mmoli, 1,00 mmol), w wyniku czego otrzymano 2-(3-aminofenyloetynylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 250 mg (83%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 261-262°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (br s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,26 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,75 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 302. Anal. (C₁₉H₁₅N₃O^0,15 H₂O) c, h, n.

P r z y k ł a d VVV. 2-(1H-Indol-5-ilo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (530 mg, 2,00 mmole) i kwas indolo-5-boronowy (354 mg, 2,20 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(1H-indol-5-ilo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 396 mg (66%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 315-317°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,26 (br s, 1H), 11,48 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 302. Anal. (C₁₉H₁₅N₃O^0,25 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d WWW. Kwas 4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)benzoesowy

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (530 mg, 2,00 mmole) i kwas 4-karboksyfenyloboronowy (365 mg, 2,20 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano kwas 4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)benzoesowy, 340 mg (56%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 345,5-346,5°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 307. Anal. (C^Hu^O^^ H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d XXX. Kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy

Ester oktylowy kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego (przykład FFF) (350 mg, 1,02 mmola) i wodorotlenek litu (122 mg, 5,11 mmola) rozpuszczono w 10 ml mieszaniny 2:1 metanol:woda i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, po czym przemyto dwukrotnie dichlorometanem. Wodny roztwór zakwaszono do pH około 2 z użyciem stężonego HCl. Wytrącony biały osad odsączono, przemyPL 210 415 B1 to wodą i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy, 235 mg (99%), w postaci białej substancji stałej: t.t. 298-299°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H), 13,14 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+): 231. Anal. (C₁₂H₁₀N₂O₃^1,0 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d YYY. (4-Fluorofenylo)amid kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

Kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (100 mg, 0,43 mmola), 4-fluoroanilinę (48 mg, 0,43 mmola) i diizopropyloetyloaminę (168 mg, 1,30 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego DMF. Dodano HATU (173 mg, 0,46 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 3 doby. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i 25% i-PrOH/CHCl3. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano 25% i-PrOH/CHCl3. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, a otrzymaną białawą substancję stałą poddano rekrystalizacji z mieszaniny chloroform/metanol i otrzymano (4-nitrofenylo)amid kwasu 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego, 70 mg (50%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 330-332°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,08 (br s, 1H), 11,81 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 324. Anal. (C18H14FN3O2^0,4 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d ZZZ. (4-Chlorofenylo)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

Ester metylowy kwasu 2-jodo-3-nitrobenzoesowego. Kwas 2-jodo-3-nitrobenzoesowy (61 g, 208 mmoli, otrzymany w sposób opisany w Org. Syn. Coll. tom I, 56-58 i 125-121), kwas siarkowy (40,8 g, 416 mmoli) i ortomrówczan trimetylu (88,4 g, 833 mmole) rozpuszczono w 500 ml bezwodnego MeOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin

PL 210 415 B1 w atmosferze argonu przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do 100 ml, po czym rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór NaHCO3 i CH2CI2. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną trzykrotnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Żółtą substancję stałą poddano krystalizacji z mieszaniny CH2CI2/heksany i otrzymano ester metylowy kwasu 2-jodo-3-nitrobenzoesowego, 57,8 g (90%), w postaci żółtej substancji stałej: t.t. 64,0-64,5°C; ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) 3,99 (s, 3H), 7,54 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H).

Ester metylowy kwasu 3-amino-2-jodobenzoesowego. Ester metylowy kwasu 2-jodo-3-nitrobenzoesowego (1,00 g, 3,26 mmola) rozpuszczono w 15 ml MeOH. Dodano chlorku cyny(II) (2,78 g, 14,66 mmola) i wody (0,35 g, 19,54 mmola) i żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Do roztworu dodano celitu, a następnie 10 ml 3 M NaOH. Zawiesinę rozcieńczono MeOH i wytrącony osad odsączono. Placek filtracyjny przemyto trzema porcjami wrzącego CH2CI2. Warstwy rozdzielono i warstwy wodne wyekstrahowano jeden raz CH2CI2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu 2-jodo-3-nitrobenzoesowego, 0,89 g (99%), w postaci przejrzystego oleju. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,81 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,72 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 278.

Ester metylowy kwasu 3-amino-2-(4-chlorofenyloetynylo)benzoesowego. Ester metylowy kwasu

2- jodo-3-nitrobenzoesowego (0,79 g, 2,84 mmola), 1-chloro-4-etynylobenzen (0,41 g, 2,99 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,16 g, 0,14 mmola), jodek miedzi(I) (0,03 g, 0,14 mmola) i trietyloaminę (1,44 g, 14,19 mmola) rozpuszczono w 15 ml toluenu. Przez otrzymany roztwór przepuszczano pęcherzykami argon w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu w 80°C przez 2 godziny 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie jednorazowo wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pomarańczowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją z użyciem od 50 do 100% CHCl3/heksany, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu

3- amino-2-(4-chlorofenyloetynylo)benzoesowego, 0,76 g (94%), w postaci żółtego oleju. ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,84 (s, 3H), 5,84 (br s, 2H), 6,97 (dd, J=8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,7Hz, 2H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 286.

Ester metylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-1H-indolo-4-karboksylowego. Ester metylowy kwasu

3-amino-2-(4-chlorofenyloetynylo) benzoesowego (0,73 g, 2,54 mmola) i chlorek palladu(II) (23 mg, 0,13 mmola) połączono w 10 ml acetonitrylu. Żółty roztwór mieszano w atmosferze argonu w 75°C przez 17 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a otrzymaną pomarańczową substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z elucją z użyciem od 50 do 100% CHCI3/heksany. Ester metylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-1H-indolo-4-karboksylowego, 0,53 g (72%) wyodrębniono w postaci białawej substancji stałej: t,t. 150,0-151,5°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,23 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 11,99 (br s, 1H), HRMS (MALDI, MH+) : Obliczono dla C16H12CINO2: 286,0635. Stwierdzono: 286,0631.

Ester metylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-3-formylo-1H-indolo-4-karboksylowego. Tlenochlorek fosforu (0,42 g, 2,71 mmola) dodano do DMF (0,99 g, 13,5 mmola) w 0°C. Otrzymany bezbarwny roztwór wkroplono do roztworu estru metylowego kwasu 2-(4-chlorofenylo)-1H-indolo-4-karboksylowego (0,52 g, 1,81 mmola) w 10 ml bezwodnego CH2CI2 w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut, po czym reakcję przerwano przez dodanie 5 ml 2 M NaOAc w wodzie. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano jeden raz CH2CI2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano pomarańczowy olej, który wykrystalizował po odstawieniu. Kryształy przemyto CH2CI2, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano ester metylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-3-formylo-1H-indolo-4-karboksylowego, 231 mg (41%), w postaci białawej substancji stałej: t.t. 221-222°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,49 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, [M-H]) 312.

(4-Chlorofenylo)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on. Ester metylowy kwasu 2-(4-chlorofenylo)-3-formylo-1H-indolo-4-karboksylowego (100 mg, 0,32 mmola) rozpuszczono w 5 ml MeOH. Ostrożnie dodano hydrazyny (30 mg, 0,92 mmola), co spowodowało natychmiastowe wytrącenie się osadu. Dodano kwasu octowego (13 mg, 0,22 mmola) i żółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Żółty osad odsączono, przemyto jePL 210 415 B1 den raz MeOH, po czym wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano (4-chlorofenylo)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 55 mg (59%), w postaci jasnożółtej substancji stałej: t.t.

324,0-324,5°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7,23 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J=Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (br s, 1H). HRMS (MALDI, MH+): Obliczono dla C₁₆H₁₀CIN₃C: 296,0591. Stwierdzono: 296,0586. Anal. (C₁₆H₁₀ClN₃C*0,5H₂C) C, H, N.

P r z y k ł a d AAAA. 2-(4-Fluorofenylo)-1,5-dihydro[1,2]diazepino [4,5,6-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przykładzie ZZZ, ester metylowy kwasu 2-(4-fluorofenylo)-3-formylo-1H-indolo-4-karboksylowego (145 mg, 0,49 mmola) skondensowano z hydrazyną (45 mg, 1,41 mmola), w wyniku czego otrzymano 2-(4-fluorofenylo)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 120 mg (88%), w postaci jasnożółtej substancji stałej: t.t. 340-341°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7,22 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H),

12,23 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 280. Anal. (C16H10FN3O) C, H, N.

P r z y k ł a d BBBB. 2-Tiofen-2-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas tiofeno-2-boronowy (159 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-tiofen-2-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 171 mg (56%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 220,5-222,5°C: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),

7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 269. Anal. (C1₅H1₂N₂)S«0,8 H₂C) C, H, N.

P r z y k ł a d CCCC. 2-Tiofen-3-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas tiofeno-3-boronowy (159 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-tiofen-3-ylo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 249 mg (82%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 255-256°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,49 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 269. Anal. (C1₅H1₂N₂CS.0,35 H₂C) C, H, N, S.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d DDDD. 2-(1H-Pirol-2-ilo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (300 mg, 1,13 mmola) i kwas 1-(t-butoksykarbonylo)pirolo-2-boronowy (263 mg, 1,24 mmola) poddano sprzęganiu z równoczesnym usuwaniem grupy BOC, w wyniku czego otrzymano 2-(1H-pirol-2-ilo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 81 mg (28%), w postaci zielonkawoszarej substancji stałej: t.t. >400°C (rozkład), ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (br t, 1H), 11,01 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 252. Anal. (C^H^O^ H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d EEEE. 2-(4-Metylosulfanylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, tricykliczny bromek (1,00 g, 3,77 mmola) i kwas 4-tioanizoloboronowy (0,70 g, 4,15 mmola) poddano sprzęganiu, w wyniku czego otrzymano 2-(4-metylosulfanylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 416 mg (36%), w postaci beżowej substancji stałej: t.t. 250-251°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,52 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 309. Anal. (C^H^OS^^ H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d FFFF. 2 -(4-Metanosulfinylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

2-(4-Metylosulfanylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmola) rozpuszczono w 10 ml mieszaniny 1:1 MeOH:CH2Cl2. Roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono okson (259 mg, 0,42 mmola), w postaci roztworu w 1,5 ml H2O). Jasnożółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut. Dodano nasyconego roztworu Na2S2O5 (4 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną dwukrotnie wyekstrahowano 25% i-PrOH/CHCl3. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), zatężono pod próżnią i dwa produkty, (2-(4-metanosulfinylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on i 2-(4-metanosulfonylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on) rozdzielono metodą chromatografii krążkowej z elucją z użyciem 5% MeOH/CHCl3. Każdy z nich poddano krystalizacji z CH2Cl2/MeOH. 2-(4-Metanosulfinylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (37%), wyodrębniono w postaci białej substancji stałej: t.t. 316-317°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 325. Anal. (C18H16N2O2S) C, H, N, S.

PL 210 415 B1

P r z y k ł a d GGGG. 2-(4-Metanosulfonylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

2-(4-Metanosulfonylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 20 mg (18%) wyodrębniono w chromatografii opisanej powyżej, w postaci białej substancji stałej: t.t. 308-309°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,11 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 341. Anal. (C18H16N2O3S) C, H, N, S.

P r z y k ł a d HHHH. 2-Bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Związek tytułowy otrzymano w sposób podobny do zastosowanego w przypadku 2-bromo-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, z użyciem kwasu 5-fluoro-2-metylobenzoesowego jako związku wyjściowego. 2-Bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on wyodrębniono w postaci pomarańczowej substancji stałej: t.t. 203-204°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J=8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=10,8, 1,5 Hz, 1H),

8,23 (br t, 1H), 12,12 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, [M+Na]+) 305/307.

8-Fluoro-2-(3-metyloaminometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

3-(8-Fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)benzaldehyd (247 mg, 0,80 mmola; otrzymany w sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12 z 2-bromo-8-fluoro1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu i kwasu 3-formylofenyloboronowego) poddano reakcji z metyloamin ą (4,91 mmola) w sposób opisany w przypadku zwi ą zku PPP, w wyniku czego otrzymano

8-fluoro-2-(3-metyloaminometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 193 mg (74%), w postaci białawej substancji stałej: t.t. 270-272°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (br s, 1H), 8,26 (br t, 1H), 11,70 (br s, 1H). HRMS (MALDI, MH+): Obliczono dla C19H18N3OF: 324,1512. Stwierdzono: 324,1498. Anal. (C₁₉H₁₈N₃OF»1,5 H₂O^0,35 CHCI₃) C, H, N.

P r z y k ł a d IIII. 8-Fluoro-2-(4-metyloaminometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

PL 210 415 B1

4-(8-Fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo)benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmola; otrzymany w sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12, z 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu i kwasu 4-formylofenyloboronowego) poddano reakcji z metyloaminą (1,62 mmola) w sposób opisany w przypadku związku PPP, w wyniku czego otrzymano 8-fluoro-2-(4-metyloaminometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 32 mg (31%), w postaci żółtej substancji stałej: t.t. 154,3-155°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,32 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H). HRMS (MALDI MH+): Obliczono dla C19H18N3OF: 324,1512. Stwierdzono: 325,1524. Anal. (C₁₉H₁₈N₃OF^0,3 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d JJJJ. 8-Fluoro-2-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku PPP, 4-(8-fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-ilo) benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmola; otrzymany w sposób podobny do opisanego w przypadku związku 12 z 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu i kwasu 4-formylofenyloboronowego) poddano reakcji z pirolidyną (115 mg, 1,62 mmola), w wyniku czego otrzymano 8-fluoro-2-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 16 mg (14%) w postaci żółtej substancji stałej: t.t. 264-265°C (rozkład), ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 7,31 (dd, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H). HRMS (MALDI MH+). Obliczono dla C22H22N3OF: 362,1825. Stwierdzono: 364,1810. Anal. (C₂₂H₂₂N₃OF^0,5 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d KKKK. Fenyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z aniliną (27 mg, 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano fenyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: t.t. 320-322°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (br t, 1H), 9,98 (br s, 1H), 11,78 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 306. Anal. (C₁₈H₁₅N₃O₂^0,25 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d LLLL. (4-Chlorofenylo)amid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z 4-chloroaniliną (37 mg, 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano (4-chlorofenylo)amid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,12 (br s, 1H), 11,79 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 340. Anal. (C18H14CIN3O2) C, H, N.

P r z y k ł a d MMMM. Naftalen-2-yloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z 2-naftyloaminą (41 mg, 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano naftalen-2-yloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (br t, 1H), 8,43 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 11,84 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+ 356. Anal. (C₂₂H₁₇N₃C₂*0,7 H₂C) C, H, N.

P r z y k ł a d NNNN. Naftalen-1-yloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z 1-naftyloaminą (41 mg, 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano naftalen-1-yloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: t.t. 330-332°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (br s, 1H), 11,87 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 356. Anal. (C₂₂H₁₇N₃C₂*0,5 H₂C) C, H, N.

P r z y k ł a d OOOO. Prop-2-ynyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z propargiloaminą (16 mg; 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano prop-2-ynyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: t.t. 191-192°C; ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,43 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 268. Anal. (CiH^NO-^H-O) C, H, N.

P r z y k ł a d PPPP. Izopropyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z izopropyloaminą (17 mg, 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano izopropyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: t.t. 261-262°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,20 (d, J=6,6 Hz, 1H) 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,32 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+) 272. Anal. (Ci5Hi7N3O₂^0,2H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d QQQQ. Cyklopropyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku YYY, kwas 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowy (60 mg, 0,26 mmola) poddano sprzęganiu z cyklopropyloaminą (17 mg, 0,29 mmola), w wyniku czego otrzymano cyklopropyloamid kwasu 6-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolo-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej: t.t. 249-251°C: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (pozorny t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (br s, 1H). MS (elektrorozpylanie, MH+ 270. Anal. (C^H^O^I H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d RRRR. (rac)-3 -(4-Metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku wytwarzania związku z przykładu Q, indolo-4-karboksylan metylu i p-metoksynitrostyren poddano kondensacji i otrzymany nitroalkan poddano

PL 210 415 B1 redukcji/cyklizacji, w wyniku czego otrzymano, po rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany), (rac)-3-(4-metoksyfenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 16,9 mg (50%), w postaci białej substancji stałej: t.t. 221-223°C; ¹H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 3,57 (br m, 5H), 5,15 (br s, 1H) 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (pozorny t, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,5 Hz, 1H). Anal. (C19H16N₂O₂^0,25 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d SSSS. 2-(3-Morfolin-4-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 22, aldehyd 15 (29 mg, 0,1 mmola) w MeOH (1 ml) poddano działaniu morfoliny (0,04 ml, 0,5 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (0,15 mmola) i chlorku cynku (0,08 mmola) w MeOH (1 ml), w wyniku czego otrzymano, po chromatografii krążkowej (5% MeOH w CHCI3), 2-(3-morfolin-4-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 35 mg (99%), w postaci lepkiej białej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (pozorny t, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 (br d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C22H24N3O2: 362,1869. Stwierdzono: 362,1866.

P r z y k ł a d TTTT. 2-(3-Pirolidyn-1-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 22, aldehyd 15 (200 mg, 0,69 mmola) w MeOH (10 ml) poddano działaniu pirolidyny (0,34 ml, 4,14 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (0,76 mmola) i chlorku cynku (0,38 mmola) w MeOH (1,4 ml), w wyniku czego otrzymano, po krystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany), 2-(3-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 139 mg (58%), w postaci bladożółtej substancji stałej; t.t. 219-223°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,34 (br d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J=7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C22H24N3O: 346,1919. Stwierdzono: 346,1910. Anal. (C₂3H₂5N3O^0,6 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d UUUU. 2-(4-Pirolidyn-1-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

PL 210 415 B1

W sposób podobny do opisanego w przypadku zwią zku 22, p-aldehyd (150 mg, 0,52 mmola) w MeOH (10 ml) poddano dział aniu pirolidyny (0,26 ml, 3,10 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (0,57 mmola) i chlorku cynku (0,28 mmola) w MeOH (1,1 ml), w wyniku czego otrzymano, po krystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany), 2-(4-pirolidyn-1-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (79%), w postaci bladożółtej substancji stałej: t.t. 221-225°C (rozkład); ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,45 (d ABq, J=8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d, ABq, J=8,2 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,54 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C₂₂H₂₄N₃O: 346,1919. Stwierdzono: 346,1911. Anal. (C₂₃H₂₅N₃O^O,5 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d VVVV. 2-(4-Morfolin-4-ylometylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 22, p-aldehyd (264 mg, 0,91 mmola) w MeOH (10 ml) poddano działaniu morfoliny (0,40 ml, 4,55 mmola) i roztworu cyjanoborowodorku sodu (1,36 mmola) i chlorku cynku (0,68 mmola) w MeOH (2,0 ml), w wyniku czego otrzymano, po krystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany) i chromatografii krążkowej 2-(4-morfolin-4-ylometylo-fenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 44,8 mg (14%), w postaci substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (br t, 1H), 7,46 (d ABq, J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d ABq, J=8,0 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+): Obliczono dla C22H24N3O2: 362,1869. Stwierdzono: 362,1861.

P r z y k ł a d WWWW. 2-(4-Hydroksymetylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Związek tytułowy wyodrębniono jako uboczny produkt redukcji z redukcyjnego aminowania p-aldehydu z użyciem morfoliny i cyjanoborowodorku sodu, po czym poddano rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany) i otrzymano 2-(4-hydroksymetylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 64 mg (24%), w postaci białej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J=5,6 Hz, -OH), 7,21 (br t, 1H), 7,47 (d ABq, J=7,9 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d ABq, J=7/9 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (s, 1H).

Anal. (C1sH1eN2O2^O,9 H2O) C, H, N.

P r z y k ł a d XXXX. N-tlenek 2-(4-(N,N-dimetyloamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-

PL 210 415 B1

Roztwór związku 21 (58 mg) w acetonie (7,0 ml) poddano działaniu 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (0,6 ml) w temperaturze pokojowej i żółty roztwór mieszano przez 3 doby. Aceton usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w alkoholu izopropylowym. Substancję stałą wytrącono przez dodanie równej objętości zimnych heksanów i zebrano przez szybkie przesączenie. Przedsięwzięto środki ostrożności, aby zapobiec pochłonięciu wilgoci z atmosfery przez substancję stałą. Substancję stałą poddano rekrystalizacji (izopropanol/aceton/CH2Cl2/heksany), w wyniku czego otrzymano N-tlenek 2-(4-(N,N-dimetylamino)metylofenylo)-3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 37 mg (60%), w postaci bladożółtej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,22 (s, 6H), 3,56 (br m, 4H), 4,63 (s, 2H), 7,40 (br t, 1H), 7,76 (br d, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (br t, 1H), 12,00 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH⁺-H2O): Obliczono dla C20H20N3O: 318,1606. Stwierdzono: 318,1606. Anal. (C₂₀H₂₁N₃O₂^3,5 H₂O) C, H, N.

P r z y k ł a d YYYY. 1,5-Dihydro-3-(4-trifluorometylofenylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 28, roztwór indolo-4-karboksylanu metylu (250 mg, 1,43 mmola) w dichloroetanie (3 ml) poddano działaniu chlorku p-trifluorometylobenzoilu (445 mg, 2,14 mmola) i chlorku glinu (572 mg). Ketonowy związek pośredni (95 mg, 0,27 mmola) w MeOH (3 ml) i stężony HCl (0,05 ml) poddano działaniu, w opisany sposób, hydratu hydrazyny (0,1 ml). Reakcję przerwano w 0°C M NaOAc i warstwę wodną doprowadzono do pH=8 za pomocą 1 M NaOH. Produkt wyodrębniono drogą ekstrakcji CH2CI2 i rekrystalizacji (CH2CI2/heksany), w wyniku czego otrzymano 1,5-dihydro-3-(4-trifluorometylofenylo-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 30 mg (34%), w postaci żółtej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,24 (pozorny br t, 1H), 7,29 (d, J=2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). HRMS (FAB, MNa⁺): Obliczono dla C11H10N3ONa: 352,0674. Stwierdzono: 352,0668.

P r z y k ł a d ZZZZ. 1,5-Dihydro-3-pentafluoroetylo[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on

W sposób podobny do opisanego w przypadku związku 28, roztwór indolo-4-karboksylanu metylu (351 mg, 2,01 mmola) w dichloroetanie (7 ml) poddano działaniu chlorku pentafluoropropionylu (2,51 mmola) i chlorku glinu (575 mg). Ketonowy związek pośredni (50 mg, 0,16 mmola) w MeOH (2 ml) i stężonym HCl (0,02 ml) poddano działaniu, w opisany sposób, hydratu hydrazyny (0,1 ml). Reakcję przerwano w 0°C dodawszy 1 M NaOAc i warstwę wodną doprowadzono do pH=8 z użyciem 1 M NaOH. Produkt wyodrębniono drogą ekstrakcji CH2CI2 i rekrystalizacji (CH2Cl2/MeOH/heksany), w wyniku czego otrzymano 1,5-dihydro-3-pentafluoroetylo-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 15 mg (28%), w postaci żółtej substancji stałej: ¹H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,16 (pozorny br t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). HRMS (FAB, MNa+): Obliczono dla C11H10N3ONa: 352,0674. Stwierdzono: 352,0668.

Test hamowania enzymu PARP

Aktywność hamującą enzym PARP związków według wynalazku badano w następujący sposób jak opisano w Simonin i inni. [J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) i Marsischky i inni, (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) z niewielkimi modyfikacjami. Próbki (50 μθ zawierające 20 nM oczyszczone białko PARP, 10 μg/ml DNA z grasicy cielęcej (Sigma) aktywowanego DNAzą I, 500 μM NAD+, 0,5 μ Ci

PL 210 415 B1

[³²P]NAD⁺, 2% DMSO i badane związki w różnych stężeniach inkubowano w buforze do reakcji (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM tris(karboksyetylo)fosfina^HCl) w 25°C przez 5 minut. W tych warunkach postęp reakcji był liniowy dla czasu do 10 minut. Reakcję zatrzymywano przez dodanie do próbek równej objętości lodowatego 40% kwasu trichlorooctowego, a następnie próbki inkubowano w lodzie przez 15 minut. Próbki przeniesiono do aparatu do mikrofiltracji Bio-Dot (BioRad), przefiltrowano przez papier filtracyjny z włókna szklanego Whatman GF/C, przemyto trzykrotnie 150 μl buforu do przemywania (5% kwas trichlorooctowy, 1% nieorganiczny pirofosforan) i wysuszono.

Włączenie [³²P]ADP-rybozy do nierozpuszczalnego w kwasie materiału określono z użyciem aparatu FosforImager (Molecular Dynamics) i oprogramowania ImageQuant. Obliczono stałe hamowania (Ki) przy pomocy analizy metodą regresji nieliniowej stosując równanie prędkości dla hamowania współzawodniczego (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). Dla ściśle wiążących się inhibitorów zastosowano 5 nM enzym i reakcję prowadzono w 25°C przez 25 minut. Wartości Ki dla ściśle wiążących się inhibitorów obliczono przy pomocy równania podanego w Sculley i inni, (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53).

Test wzmagania cytotoksyczności

Komórki A549 (ATCC, Rockville, MD) wysiano do 96-studzienkowych płytek do hodowli komórek (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) w 16 do 24 godzin przed rozpoczęciem doświadczenia. Następnie komórki poddawano działaniu badanego związku (lub kombinacji badanych związków gdy to zaznaczono) w stężeniu 0,4 μM przez 3 lub 5 dni. Pod koniec doświadczenia względną liczbę komórek określono przy pomocy testu MTT lub testu SRB. W teście MTT, 0,2 μ9/μ! MTT (bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego. Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) dodano do każdej studzienki na płytce i płytkę inkubowano w inkubatorze do hodowli komórkowych przez 4 godziny. Zmetabolizowany MTT w każdej studzience rozpuszczono w 150 μl DMSO (Sigma Chemical Co.) przez wytrząsanie i oznaczono przy pomocy czytnika do płytek Wallac 1420 Victor (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) przy 540 nm. W teście SRB, komórki utrwalano 10% kwasem trichlorooctowym (Sigma Chemical Co) przez godzinę w 4°C. Po intensywnym przemyciu utrwalone komórki wybarwiano przez 30 minut 0,4% sulforodaminą B (SRB, Sigma Chemical Co.) w 1% kwasie octowym (Sigma Chemical Co). Niezwiązany SRB wymyto 1% kwasem octowym. Następnie hodowle wysuszono na powietrzu i związany barwnik rozpuszczono w 10 mM niebuforowanej zasadzie Tris (Sigma Chemical Co) z wytrząsaniem. Związany barwnik zmierzono fotometrycznie przy pomocy czytnika do płytek Wallac Victor przy 515 nm. Stosunek wartości OD (gęstości optycznej) hodowli poddanej działaniu związku do wartości OD hodowli kontrolnych, wyrażony w procentach, zastosowano do wyznaczenia cytotoksyczności związku. Stężenie przy którym związek powodował 50% cytotoksyczności oznaczono jako IC50. Aby wyznaczyć wzmocnienie cytotoksyczności topotekanu lub temozolomidu przez badane związki zastosowano bezwymiarowy parametr PF50, który zdefiniowano jako stosunek IC50 samego topotekanu lub temozolomidu do IC50 do topotekanu lub temozolomidu w połączeniu z badanym związkiem. Dla związków według wynalazku wartości PF50 określono badając razem z topotekanem.

Stałe hamowania (wartości Ki) oraz parametry wzmagania cytotoksyczności (wartości PF50) określone dla przykładowych związków według wynalazku przedstawiono w tabeli 1 poniżej. Jeżeli zamieszczono dwie wartości Ki dla jednego związku, oznacza to, że wartości Ki związku badano dwukrotnie.

T a b e l a 1. Hamowanie enzymu PARP i wzmaganie cytotoksycznoś ci

Związek nr	Stała hamowania Ki (nM)	Wzmaganie cytotoksyczności PF50
1	2	3
	69	1,1
3	2,8	N.D.
6	0,7; 1	2,2
10	38	N.D.
12	4,2	1,8
13	6,2; 4,5	N.D.

PL 210 415 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
14	1,4	N.D.
16	5,0	1,9
17	6,5	N.D.
18	>> 1000	N.D.
19	62	N.D.
20	45	N.D.
21	5,0	2,4
22	7,2	2,3
23	4,8, 3,1	2,3
24	57	N.D.
25	4,0	N.D.
26	22; 18	N.D.
27	3,4	1,3
28	4; 3,8	1
29	8	1
30	6,3	2,4
31	5	N.D.
32	11,3	N.D.
33	230	N.D.
34	3,9	N.D.
35	3,8; 5,8	N.D.
36	29	N.D.
37	24	N.D.
38	8,4	N.D.
39	4,8	N.D.
40	5,2	N.D.
41	5,1	N.D.
42	5,1	N.D.
11	7,3	N.D.
43	2,6	N.D.
OO	4,1	2,4
PP	5,3	2,3
QQ	5,5; 4,5	N.D.
RR	6,9	N.D.
SS	14	N.D.
TT	12,2; 4,2	N.D.
UU	10	1,8
VV	10	2,0

PL 210 415 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
WW	4,4	N.D.
XX	4,6	N.D.
YY	15,1	N.D.
ZZ	9,7	N.D.
AAA	11,4	N.D.
BBB	20	N.D.
CCC	7,3	N.D.
DDD	23	N.D.
EEE	10,6	N.D.
FFF	125	N.D.
GGG	4,1	1,9
HHH	6,6	N.D.
III	40	N.D.
JJJ	5,3	N.D.
KKK	222	N.D.
LLL	32	N.D.
MMM	9,4	2,3
NNN	172	N.D.
CCC	14	N.D.
PPP	9,4	2,1
QQQ	10,2	2,3
RRR	23	N.D.
SSS	66	N.D.
TTT	26	N.D.
UUU	11,4	N.D.
VVV	9,1	N.D.
WWW	263	N.D.
XXX	370	N.D.
YYY	6,3	1,5
ZZZ	0,7	N.D.
AAAA	1,1	N.D.
BBBB	4,8	N.D.
CCCC	4,8	N.D.
DDDD	7,7	N.D.
EEEE	2,9	N.D.
FFFF	4,7	N.D.
GGGG	6,2	N.D.
HHHH	2,2	1,9

PL 210 415 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
IIII	1,4	2,6
JJJJ	4,4	2,4
KKKK	9,6	N.D.
LLLL	8,6	N.D.
MMMM	16	N.D.
NNNN	10	N.D.
OOOO	13	N.D.
PPPP	32	N.D.
QQQQ	21	N.D.
RRRR	61	N.D.
SSSS	19	N.D.
TTTT	7,4	1,6
UUUU	5,6	2,0
VVVV	13,2	2,1
WWWW	5,7	N.D.
XXXX	18	1,7
YYYY	9	N.D.
ZZZZ	40	N.D.

N.D. = nie oznaczano.

Jakkolwiek wynalazek został opisany w odniesieniu do korzystnych postaci i konkretnych przykładów, dla fachowców jest zrozumiałe, że można dokonać różnych zmian i modyfikacji bez odchodzenia od istoty i zakresu wynalazku. Zatem należy zdawać sobie sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do powyższego szczegółowego opisu, ale jest określony poniższymi zastrzeżeniami patentowymi i równoważnymi im rozwiązaniami.

Claims

1. Pochodne indolu o ogólnym wzorze:

w którym R¹ oznacza atom chlorowca; grupę cyjanową;

ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; albo

PL 210 415 B1

10 10

-C(O)-R¹⁰, gdzie R¹⁰ oznacza H; ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C₃-C₁₈-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; lub OR¹⁰⁰ lub NR¹⁰⁰R¹¹⁰, gdzie każdy z R¹⁰⁰ i R¹¹⁰ niezależ nie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl;

R² oznacza H lub C1-C10-alkil;

R³ oznacza H lub C1-C10-alkil;

R⁴ oznacza H, atom chlorowca lub C1-C10-alkil;

X oznacza O lub S;

Y oznacza (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)n lub N=C(R⁵), gdzie: n oznacza 1;

każdy z R⁵ i R⁶ niezależnie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkilnyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; a każdy z R⁷ i R⁸ niezależnie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl;

1 4 5 6 7 8 przy czym gdy każdy z R¹, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ oznacza H, to wówczas R⁸ nie oznacza niepodstawionego fenylu;

heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie od 3 do 18 atomów w pierścieniu, w tym od 1 do 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

aryl oznacza aromatyczną, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie od 4 do 18, korzystnie od 6 do 18 atomów węgla w pierścieniu;

heteroaryl oznacza aromatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą od 4 do 18, korzystnie od 5 do 18, atomów w pierścieniu, w tym od 1 do 5 heteroatomów, wybranych spoś ród atomów azotu, tlenu i siarki;

w pozostał ych przypadkach ewentualnie podstawiony oznacza grup ę niepodstawioną lub podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca, grupę okso, C1-C10-alkil, acyl, sulfonyl, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę C1-C10-alkilotio, alkoksyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl, karboksyl, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, karbamoil, aryloksyl, heteroaryloksyl, grupę arylotio, grupę heteroarylotio;

oraz pochodne indolu o wzorach

PL 210 415 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

PL 210 415 B1

2. Pochodne indolu według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej:

PL 210 415 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

3. Pochodne według zastrz. 1, o ogólnym wzorze:

w którym p oznacza 2;

PL 210 415 B1

R¹¹ oznacza H lub C1-C10-alkil;

R oznacza atom chlorowca lub ewentualnie podstawiony aryl, C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, 10 10

C2-C10-alkinyl lub acyl -C(O)-R gdzie R oznacza H; ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl; albo OR¹⁰⁰ lub

100 110 100 110

NR R , gdzie każdy z R i R niezależnie oznacza H lub ewentualnie podstawiony C1-C10-alkil,

C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl;

R¹³ oznacza H lub C1-C10-alkil; a

R oznacza H lub atom chlorowca;

przy czym heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 3 - 18 atomów w pierścieniu, w tym od 1 - 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

heteroaryl oznacza aromatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą 4 - 18, korzystnie 5 - 18, atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

4. Pochodne według zastrz. 1, o ogólnym wzorze w którym

R¹⁵ oznacza H lub C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę aminową oraz C1-C10-alkil i aryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową i grupę aminową;

R¹⁶ oznacza atom chlorowca; grupę cyjanową; lub C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10alkinyl, C3-C18-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową, grupę aminową oraz C1-C10-alkil i aryl, niepodstawione lub podstawione

PL 210 415 B1 jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę nitrową i grupę aminową;

R¹⁷ oznacza H lub C1-C10-alkil; a

R^1s oznacza H, atom chlorowca lub C1-C10-alkil, przy czym nie wszystkie spośród R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ i R^1s oznaczają H;

przy czym heterocykloalkil oznacza niearomatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 3 - 1s atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

aryl oznacza aromatyczną, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą łącznie 4 - 1s, korzystnie 6 - 1s atomów węgla w pierścieniu;

heteroaryl oznacza aromatyczną jednowartościową, monocykliczną lub skondensowaną policykliczną strukturę pierścieniową, zawierającą 4 - 1s, korzystnie 5 - 1s, atomów w pierścieniu, w tym 1 - 5 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki;

w pozostałych przypadkach ewentualnie podstawiony oznacza grupę niepodstawioną lub podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca, grupę okso, C1-C10-alkil, acyl, sulfonyl, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę C1-C10-alkilotio, alkoksyl, C3-C1s-cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl, karboksyl, grupę aminową pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową, karbamoil, aryloksyl, heteroaryloksyl, grupę arylotio, grupę heteroarylotio.

5. Pochodne indolu według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej

PL 210 415 B1

Η

PL 210 415 B1

Η

PL 210 415 B1

PL 210 415 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.

6. Pochodna według zastrz. 5 o strukturze:

oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.

PL 210 415 B1

7. Środek farmaceutyczny zawierający (a) składnik czynny oraz (b) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako składnik czynny (a) zawiera środek hamujący PARP w skutecznej ilości, który stanowi pochodna zdefiniowana w zastrz. 1 - 6; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.

8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, jako składnik czynny (a) zawiera środek hamujący PARP w skutecznej ilości, który stanowi:

(i) pochodna wybrana z grupy obejmującej:

PL 210 415 B1 określona w zastrz. 2; albo (ii) jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.

9. Zastosowanie pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ssaków.

PL 210 415 B1

10. Zastosowanie pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia udaru, urazów głowy i/lub chorób degeneracyjnych układu nerwowego u ssaków.

11. Zastosowanie pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku opóźniającego starzenie się skóry u ludzi związane z rozpoczęciem starzenia się komórek.

12. Zastosowanie pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do zapobiegania rozwojowi cukrzycy insulinozależnej u podatnego osobnika.

13. Zastosowanie pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia stanów zapalnych u ssaków.

14. Zastosowanie pochodnych indolu, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i solwatów zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu krążenia u ssaków.