HU229875B1 - Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases - Google Patents

Description

A TALÁLMÁNY SZAKTERÜLETE

Ez 3 bsjetexstes sgéttyb: az 1999. február 1 Létt feenyójfett, ö€í/l I5431 számú ideiglenes bejelentés elsőbbségét, amely bejelentést a találmány ismertetését kiegészítő reiérenöaanyagintk tekintjük.

SZANIRODALM 1 HÁTTÉR

A találmány olyan vegyesetekre vresatteik, amelyek gátolják a poli{?xöP-ribézYpohnierázc.k;ú₅ és ezáltal késleltetik a ÖNS-száíak károsodásának a kijavítását. A találmány tátj-\a Rnábba eljárás az ilyen vegyületek előállítására, valamint felhasználására g\ ügy ássál kompozíciók előállítására; ezek a gyógyászati kompozíciók a rákellenes terápiák hatékonyságának a ««'vetésére, vaksmmt a szélütés, fejsérüléséi setszxiegener&tiy betegségek. kövnikeztébeu fellepő neurotoxscitás gátlására használhatók tel.

A pohlADF-ríhőzj-pohtnerázok (FaRPs) nákteáris enzimek, amelyek minden eekaríots Sejtben shsgtnláthatok, LuaivXjak az \3P~nb«v eg>-,ogek átvitelét n kot uamnl aőemo dmukfevhlboi (N\D1 nukletats akceptor proteinekbe, és felelősek a ptötemhex kötött: lineáris és elágazó beum-ADF-rihőzpolimerek képződéséért A ÉARP aktiválását ék essék következtékért posuADPj-ribőz kéjrződését előidézhetik öNS-szál-torések kemoterápiának, ionizáló sugárzásnak, oxigénssemes gyököknek vagy aítrogésxoxidnak (NO) való tóétel után.

M iruhogy ez a sejtben végbemenő ADP-ríhőz-átvíteli folyonrat a ÖNS-szái-iőrés helyreállításával társéi mdioterápta vagy kemoterápia által okozott ÖNS-károsebás válaszaként, hozzájárulhat olyan ellenálláshoz;, amely gyakran kifejlődik különböző ttrusn raktér ipíafc. ellen. Ennek kövelkeztéhen a FARÉ gátlása késleltetheti, a «,ορ,χ oelu U)\S ‘tel, teái kt- ,'<-eox,g ae ankterap,, amo c'iencs tatasad \cy.óo n >un ><t t7'>o>»> ia<> adatik azt mutatják, hogy «airx's FARP mi obitor erősíti az: ionizáló sugárzás vagy citoioxikus gyógyszerek, jgv a DXS-stt, filéző hatóanyagok hatásait. Ennek következteben a FART enzim inhibitoná hasznosak a Alk leküzdésére hasznait ketnoterápíás anyagokként

Kimutatták továbbá, hogy a PARP gátlása szélütést követően növeli az agykárosodással szembeni ellenállást (Fndres és munkatársai: Ischemio Brain fejmy is Mediated by the Aoíívatios of RolylADR•RíbeseH-telsnierase” (Az iszkémíás agykárosodást befolyásolja a ;pdi(AÖÉ-riMs)poSt58a^2s aktiválása), 1 Cmbral Blood Fiw hfetab,, Í7, 1143-1151 <1947); Zhang, PARP fehíbítkm Resafts in Substantisl Neuroprotecfios ín Cerebtal Iscbetaia* (A FARF gátlásé oí agyban febeoo helyi vértelenaég lényeges neuron-védelmé; eredményezik Gnskfedge/fetíófe.iő honnm-, Gmí/éremz? <m .tieste Aéttrovtöí Agme Adm réni-íimuíít'o Öíynu'ítíítfefe# (A Cambridge-, 1 geszsegtechmkai intézet konferenciáin az. akut .«mrtatórosodás: területén: új gyógyászati lehetőségek), I99S. szeptember 13-24., Las Yegas. Nevadaj. Úgy gondolják, hogy a PARP aktiválása a DNS-károsodás által szerepet játszik a szélütést, fejsértlíésl és aetaodegeneralív betegségeket kővető sejthalálban. A DNS károsodik, s túlzott NO-naesnydségek által, amelyek olyankor keletkeznek, amikor az NÖ-színtáz enzim aktiválódik olyan eseménysorozat eredményeként, amelyet a nenrotraosKsm.tter ghthnríát depolarizúli idegvégződésekből való felszabadulása idéz ölő :ICosi és munkatársak Pely(ADP-RibosejPolyons-aso Revisíted: A New Role tor an öld Enzyme: PARP íuvolven-eat írt Neurodegenerasíou and PARP Ishibifors as Posxsbie Ncuroproteetsvo Agents íA poii(ADP-nbóz)-pohmseráz felülvizsgálata: egy régi

PéPŐALUtUFtATE mk áj <za epe: a PARP szerepe a neöroo-degeaetáejó&aa és a Ρ,ΤΡΡ-inhibitorok nti»t lehetséges neurenvédö anyagok), .-te; ΑΓΧ Ácsi &i, 3-51-379). Ügy vélik, hogy a sejthalál az esergis-klmerálés eredményeként következik be, amikor az NAD'~t elíbgyasz-ja az e-mimka-niizáh PA.RP reakció, Ezért a PARP enzim ijíbibitorai hasznos Inhibitorai a szélütés, fejsérülés és neurodegeuer:nív betegségek köveíkezfeben felfeöö neurötoxsenastiak;

Púén kívül a FARP gátlása a PARP szerepén kérészéül hasznos ategköaeiííásét jelentheti -a DNS-károsodás jelzésében » sgitőregeáessek Így a bér öregedésével együüjárő állapotok vagy betegségek kezelésének; Üsd például az 5 589 483 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amely atődszeri Isínertet a sejtek étebaríamáuak és szaporodást képességének növelésére olyan módon, bogy egy PARP-itrhibitor gyögyászatilag hatékony mennyiségét adagolják a sejteknek olyan körülmények között, amikor a. PAFP-skrivüás gátolva van. Így a PARP enzim-inhibitorok hasznos gyógyszerei a bőr öregedésnek. Egy másik bejelentés szerint a PARP-gátlást kluukai szinten vizsgálják annak érdekében, hogy nteggátolj:ák az inzulin-íüggö diabetes mellhús kifejlődését etre hajlamos egyénekben jjktldeen és munkatársai: biteotiuantide-laduced apoptesis in lusuim produefeg estis in assoeíafed wíth eleavage of poiyxADP-ribme^lymerw? (bitiíotiusmid-últal előidézett apoptózis tftzulintermelti sejtekben társulva a poiitADP-ribözj-poltsteráz föíhasadásávai), Arid?. Cerisfer rií?<feerfeo/., 134, 99-107 (1948)], igya PARP-iahíbítOKíknak bassnosáknak kell fenniük cukorban megelőző gyógyszerekként.

Λ P \R? gatias megoldást jelenthet gyulladásos állapotok, így az ízületi gyulladás kezelésébe® is (Szabó és munRatarsat PíVSective ©ilyet oí an isbibítor of :;aoiy(ABP-rihose)syníhelaae in coilagen-indnced arthritis (A. poiiíÁDP-ribőzpszinietáx inhibitorának gátló: hatása kollagén által előidézett ízufeii gyulladás esetén), PorriőSiiFms Fívm., 15, 2.SD-2PÍ (1998); Szabó, Role oíPofe{\feP-nbosesSynmatesc xo indámmá; un: < \ pobí.ADP-rtbozi-szxntetáz szerepe a gyulladásban), óh?· J, Síóem-ei 3$öfl\ 1-19 Szabó es tnunkatar sej: 'Píoteetion Agam*; Peroxynilrite-indueed Fibroblast l'njury und A-btrats. í)e\ efepmesxs by Inhtbtison >'f PolybWP-ríbowílSyalheUsé* (A perosi-nitrit által előidézett Pbiobk&ri-»cnües ©tiem seöefetn es u.', mufeí; gyulladáskifejlődése: a pcsliíADP-rihőzj-szinieíáz gátlása általk P-'o; Tori R<r,/ óo, íó'-h 95p7). ISőV-'MC' (1998)]. így a PARP inhibitorokItaszsosak mint gyulladásos állapotok gyógyszerei.

A PAKP gátlása feihasználbató míokardiális tsxkéstia és reperlüziós károsodás ellem védelejnr© |Z ihtut, νΊ mtrtk''torsoi Proteetioö agaim. myooardtal isebeutia and reperihsion ínjury by 3-sminobettzsmiide, aa inhibitor of polylADP-rihose) synthetase iMiokardiális tszkemia és reperiúziós károso-. js i x.dvfeer kan no- xeno-r m, ,<ο r-üi- kl)f n\>?)-szt xteta, A so ti all, ti? fcu «k<> Peu v, e 36, 205-215 (19971]. Így a PARP-inhibnorok hasznosak a kardiovaszkolárfe he-eg-egek n-rapiájában.

Az enzimek PARP-osaládja igen széles kőris,, thabhan a fenkiwok, esnek ek kötődnek a télosner TRF-3 proteinhez - amely negatív szabályozója a tefejáerek bosszúsága megtartásának - olyan katalitikus hatásterületet, mutatnak, amely megfepő módén homológ a PARP hatásával, és kimutatták, hogy 1« vfem PARP-aktivitást mutatnak. Peltétefezték, hogy a humán sejtekben a telomet-müködé»! polljADP-nhorilezés) szabályozza. A PARP-lnhibkorok. hasznos eszközök ennek a működésnek a tam;knányo;ásához. Továbbá annak kőveíkeztéb«o_f hogy a tankiráz szabályozza a telomeráz-Áivítást, a PASP-inhibstoroknak hasznosaknak kel) fenniük mint sejtófetíari&nvszabályezö anyagoknak, például a rákferápiában a halhatatlan ráksejtek élettartamának a ntogröviáhésében, vagy öregedésetfenes gyógyszerekként, minthogy agy hiszik, hogy a teíomer hosszúsága összetűz3 gésben van a smföreggdésset.

ismerteik a PÁR? kontpefitiv inhibitorai. Például Banaslk és menkatátmú (SpeeíDc MdfcMers· of Poly(ADP-Ribos«)Syníbetase and M<w<AÖP4MM^ÍMmsfeía^” (A p&li(ADF-nbóz)-szimetáz és a meno(ADP-ribozil>-fmnszféAiz specifikus bhsfeitorai), J„ fitol Ctat, 267, 1569-1575 (1992)} vizsgálták 132. vegyület PARP-gáíló batékonyságát, amelyek közöl a 4-afnino-LS-nafbÍimid, a é(SAO-feh&otridós, a 2~mtf0-ö(577>-iénantndon és az t_:,5-dlhkiroxi-lzokinolin. vek a leghatékonyabb, önISn és munkatársai egy sor benzamid-származék PÁRP-gátlo hatékonyságáról számoltak be (5 765 510 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; lásd még; bővel Poteítt Ínhíbitors of ihe DNA Repalr Bnzjatre pöly(ADP-rlbose}potyrnerase (PARFT (Á DNS-í helyreállító po!i(ADP-ribóz>poiimeráz (PARíj enzim áj hatékony Inhibitorai), A/ttí-C<?z?eer Dong riesign, 16, SO7 -514(1995)] és kinazohaon-szánnazékok hasonló hatékonyságáról is beszámollak (WO 9SZ33R02 sz. nemzetközi közreboesáiási irat), Smo és munkatársai egy sor dlbldrotzokinolin-szán»azék PARP-gátlásáról számolt be [DihydroisoqíJmormes: The Design and Synthesisofa New Series oi'Poíent inhibitora of BolyfADP-rtbosejPolymerase (Dihidroizoklnölinok: egy ser hatékony poltiADP-riböz)-polimeráz-inhsbhor tervezése és szintézise), ,4í?A~Loneeí· Dzng .Sasig??, 7,_: I10-117 (1991)], örifiin és munkatársai a kmazolm-oszíáiyha tartozó egyéb RARPdhblbítörokról számoltak be [Resisíance-Modifying Agents, 5, Syníhests and Bioiogieal Properties of Oainazoline ínhíbitors of the DNA Répák Enzytne PolytADP-ribosejPoiymerase (PAR.P) (Bllenállásf módosító teóanyágoL 5. A DNS-t helyreállító poh(ADP-ribóz> -polímeráz ÍPARP) enzim kinazoiin-inhibítorainak szintézise és biológiai tsiaiáonságai), J. Med Chew., ASAR Ariiéin IÖ, 162 i/|m9S0273í SöÖ22~2623(98)ÖS272~ií; a világhálón való megjelenés idÖpöntja: 19M december H

A fentiek ellenére még mindig szükség van olyan kis molekuiáiá yegyítieteki% amelyek hatékony PARB-ínhibitorok, különösen: olyanokra, amelyek gyógyászati alkalmazás szempontinból kívánatos fizikai és vegyi mlajdonságokkai rendelkeznek,

A TALÁLMÁN Y ÖSSZEFOGLALÁSA

A jelen találmány olyas vegyüleicbe vonatkozik, amelyek hatékony políCADP-riboziíBlranszferáz I.PARP) inhibitorokként működnek, és télhasználhaték gy ógyszerként, különösen rákok kezelésében és szélütés, tejsérölés és nenrodegenerativ betegségek hatásainak javítására,, A találmány szerinti vegyületek rákgyógyszerekként felhasználhatók DNS-iavitó citotoxite anyagokkal, példán! topöfefesnnak ífhötekátmsd vagy temozolomiddaí ésfvagy besugárzással kbínbioáíva.

A jeles isláirnimy különösen az 0) általános képletö vegyöleíekre irányul ··· a képletben

R' j elöntése; 11;

halogén;

cianoesoport;

adott esetben satibsziituált alkiiesopört. alkeníicsoport, alkmilesoporí, eíkloalkíiesepori, beterocíkloaikiicsoporl, árucsoport vagy heteroarllcseport (például szohsztítnálaihm vágj- az alábbi csoportból k R álaszsoít egy vágj' több helyemnél' szafesztituáié: halogén, hídroxíksopott, altrotsögorí és ammöcsopml; alkotócsoport, aöesoposí és árucsoport sztibsztitnálatlantd vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesitövei szobsztítnálva: halogén, hldrmtí lesepert, shroesoporí, ksrbosilésoport és adott eset4 sssöbwitaált-aaasao és ótercsopori (így O-aril-esöpoít)l; vagy

-£(0)-Κ^!<? általános képleté csoport, ahol fo''¹ jelentése: :H; adott esetheti szuhszti?átáit alkfiosopori:, tdketillcsöpBFi, alkinilcsopört, ciklealkilcsoport, iteieroctkloalkilosoporí, arilcsopor; vagy heteroaríicsogort (például szobsAitöálatlafiai vagy az alábbi osoporthöl kiválasztott: egy vagy több helyettesítővel sznbsxtiiaálva: halogén, hidroxücsoport, sitreesoport, amútocsopors és aíkil- és arilcsoport sztibsziitnálatlanni vagy «2 alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szubsztituálva: haiogénatom. hídroxílcsoport, rátrocsoporf és amhtoesopori); vagy OR^f<>'' vagy NR^tu0R^{1 :f!} általános: képletű csoport, altot R?'** és R^!ül egymástól iöggedenü:l H vagy egy adott esethess szífezíitnált alkilcsoport, ah ksniicsoporí, alkinilesoport, c8doaSdksopo«, IreRíocikioalktlcsoport, aölcsoport \ agy beterosnlcsoporf (például sznbsztttuáladtand vagy szshszirtoálva az alábbi csoportba! toválasztoít: egy vagy több helyettesítővel: aikiicsoport, alkenilcsopert, aikisilosoport, cikloalkilcsoport, hererocikloalkilcsopott, anicsoport és heteroadlcsoport szubsztiíuálatlaaul vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több irelyettesifövel szubsztimáiva: halogén, hídroxífcsopert, oiiroesepörí, stsinoosoport és alkil- és anksöpott sztibsztimálatlamd vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több heiycöeskővei szobsztiíaátva; balogért, hídroxílesöpori, tntrocsoporf és adott esetben szuhszíimáh: ttminocsoporsj;:

fo jelertíése li vagy alkilcsoport;

fo jelentése 8 vagy alkilcsópotf.

fo jelenteje H, tuicgen. vagy alkilcsoport;

X jelentése O vagy $, ¥ jelentése: iCfofo)<Cfofo% vagy N=<(Ry általános képleté csoport, ahol jelentése ü vagy 1;

fo és.fo fo.et.kn' ,'gvt-íiasíó! függetlenül H vagy asiot! esetben szabszílínáli alkil csoport, alkemieseport, eikitklosopoít, cikloslkílesoport, heterocikloalkilcsopoR, arilcsoport vagy heferoarílcsogort fpélöaal szuhszti: za'at'a \tl . rgs az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szabszotnaho ha.ogon. hídroxrlesoport, nitrocsoport, araiöocsopOFí és rövid szértlánea aikilc; cpo t nut v esláncú slkostíesoporí vagy anlcsopon szabszbiuábílstiol vagy az alábbi csoportsai kiválasztott egy vagy több helyeb tssítöve! szabsztrtaálva: balogén, hnlroxiksopori:. mtrocsooort és aminocsopofok és

R' és fojelentése egymástól függetlenül ti vsgr .idén esetben szabsztibiált: slkiicsoport, altaáesoport alktns lesöpört, elkloalblosopon, áetemcikioalkilesoport, árucsoport vagy heíeroanlesöpört (például szstbsziitnáktilansi vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel sztthszijiuáfoa: balogén, iPároxtlcsopotá, sötrocsoport, artiinocsopoit és rövid széttláneá aikiicsoport, rövid szénláttcö alk&viosopert és árucsoport. szabsztiíuáiatlaaul vagy az alábbi cstrportból kiválasztott egy vagy több helyettesitővel szahsztiíuálva: balogén, iódrovilesopont, rátrocsoport és atsínocsoport);

ahol R¹. fo. fo. Κ'' és R’ jelentébe H, snlg fo jelentése nem szuhsztköálatlan férnicsooort.

A .t&Wsaáay az ilyen vegyülsíek gyógyászafilag elfogadható sóira és szolvátjaim ís vonatkozik. Az 0} általános képletö vegyüfotsk közöl előttyösek azok, amslyekbea R³ és R’ jefosrése egymástól foggétleoSl H vagy mefiicsopört,

A találmány szerinti vegyöíéték előnyös kiviteli alakját képezik a (lí) általános képletö vegyöletek és azok gyógyászatslag elfogadható sóira, eiővegyöleteí. aktív mstaholítfoí és szolvátjai—ahol p jelentése 2;

8^5! jelentése H vagy sikileseport;

R¹² jelentése h&tegénatem vagy adott esetben szobsztiföáil árucsoport, aikilcsopert, alkenilesoport. alfeinifosoport vagy aeiLC(Ö}<^íö általános képletö csoport, ahol R^h! jelentése a fenti;

R” jelentése :H vagy alkílesoport; és

R’⁴ jelentése H vagy hategénatotn.

A (11) általános képleté vegyöletek előnyős kiviteli alakjaiban R^:! és R⁵’jelentése egymásnál függetlenül

H vagy mstilesopork Előnyös esetben s találmány olyan (11) általános képletö vegyietekre vonatkozik, ahol R¹'' és R ⁵·’ jelentése H, és R^!3 jelentése adott esetben sxubszhisálí arllcsopott; a találmány ezeknek a v egy öleteknek a gyögyászáíiiag elfogadható sóira, elövegyületeire, aktív metabolitsaira és szöiváíjaira is vonatkozik, A (8) általános képletö vegyöletek egy· másik előnyős kiviteli: alakjában R^b és R^f ’ jelentése íí, és R^u jelentése Italogéhatom vagy adott esetben szobszfifttáil árucsoport,

A találmány egy további ki viteli alakja a (111) álta lános képletö vegyöletekre, valanőnt azok győgyászaíi·lag elfogadható sóira es szoívátjaira vonatkozik - ahol

R^JS jelentése H vagy' alkilcssporh alkenilcsoport, aikinilcsopoít, eiklöálkiiesopott, hetcroeíkloalkiiesoport.

ariicsoport vagy hetesmarilcsopoP szöfesztitnálaílannl vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szabszíltuáíva: balogén, hklroxtiesotmrí, nítrocsoport, amtnoesöport és alkik és arilcsoport szsÍfesztítaálatiaonl vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szabsztitoálvaí balogén, hidrojóScsoport, siíroesoporl és aminocsoport;

R^u jelentése halogén, oianoesormrt: vagy alkilcsoport, aikemfesoport, alkinilcsoport, dkloalkí lesöpört, betérne ikioalkilesöpört, ári les öpört vagy beteroarií csopert sznbsztitnálatlanni vagy' az. alábbi: csoportból ki választott egy vagy' több helyettesítővel szubsztltnálvs;: balogén, hforoxiicsoport, niíroesopott, aminocsoport és aikil- és ariicsoport szöbsztitöálattenl vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szöbszótöáiva; halogén, hklroxiicsoport, nítrocsoport és aínlnocsoport;

R*' jelentése H vagy·' alkílesöpört; és »íS jelentése íi. balogén vagy aíkilesöpört;

ahol R^!3, R'\ R^í? és R“^s jelentése egyidejűleg nem lehet H.

A (111) általános képletö vegyöletek előnyös kiviteli alakjában R^!:< jelentése szuhs/íintálaíian íemksoport vagy (Cíbj^il-csoporkaltolq jelentése 1 vagy 2,

A (Ili) általános képletö vegyöletek további előnyös kiviteli alakjában R’⁴ jelentése ssobsztitaált vagy szahsztintálatlan ariicsoport.

A találmány lehetővé teszi a PARR enzim aktivitásának gátlását olyan módon, hogy az enzimet egy (I), (11) vagy (111) általános képletö vegyület: vagy egy ilyen vegyület gyógyászafilag. elfogadható sójának -vagy szolvátjánsk a hstásss mennyiségévé) érttttkezseijök. A találmány szerinti vegyöletek hatékony RARPö inbibitó;-ok, és előnyösen olyan RARP-gátló aktivitással rendelkeznek, amely a PAR2 enzimgátiási próbában lód p.M vágy kisebb K_; erfeek -felel meg,

A találmány továbbá az; is lehetővé teszi, hogy erősítsük eg> citetókifcas gyógyszer vagy fonszdlő sugárzás citotosieitását olyas, módon. hogy a sejteket egy ti), <Ö) vagy i til1 ahalános képlett! vegyület vagy egy ilyen .eeyib, m.V'.avái sst ehogadYsfe o.·»» ng\ s/oonvnak ,'. kstásos mennyiségévelérfolkeztessük egy elíöíoxifcas gyógyszerrel vagy ionizáló sogárzással kombinációban, A találmány szerinti vegyüietek előnyösen olya» citütijxídtámer&sítö batekouysággal rendelkeznek, amely a eitótóxfoiíss-eresitó próbában legalább I PF _Sií értéknek telel meg.

A találmány gyógyászai kompozíciókra is_: vonatkozik, amelyek egy (I), (B) vagy (111) áhnláaos képletü vegyület vagy egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjának hatékony PARP-gatló mennyiségét tartalmazza egy gyógyászatílag ^fogadható hordozóval együtt

A találmány azt is lehetővé teszi, hogy gyógyászatilag: faeawtkozmác: olyan betegségek vagy sórüléses állapotok esetén, amelyekben a PARP-atóvltáskáros_: egy páeienste nézve; Ilyen esetben.a gyógyászati módszer abban á:l. hogv a paotens érnie,! «,\>veteaett gstól uk a P Wfem-'m akin felüt azalrnk hoy\ a pácoonvk eg\ 11), 01} vagy (111 > általános képiéit! vegyületet vagy egy ilyen vegyület gyógyászatihíg elfogadható sóját vagy szoívátjat adagoljak. Az ilyen gyógyászati beavatkozó módszerben, amelyet a találmány t« # feliet-A <.·, a gyógyászati kezelés folyamán a eífotoxikns gyógyszer vagy radíoferspia hnokonvságal olyan módos jüanban uk, Imgy a páciensnek, például egy ilyen: kezelésre szoruló emlősnek egy' (1} 01) vagy 011) ahalam's kepleta vegyület vagy egy ilyen vegyület gyógyászatilagelfogadható: sójának vagy szol váljanak a hatásos PAPP-gátió mennyiségét adtak a mtotoxikus gyógyszer vagy radloimpia alkalmazásával egyidejűleg.

A találmány ooy olyan másik gyógyászati módszert is lehetővé tesz, amely késlelteti: a bőr öregedésével _;aro svjforegedes megmdulását emfoerskbeíu ez a. módszer abban áll, hogy az emberek Rbroblaszt sejtjeinek egy (I), {111 vagy (111) általános képiéin vegyület ángy egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szob at; ónak a hatásos PARP-gáliö mennyiségét adagoljtík:.

A találmány egy olyan másik gyógyászati módszer alkalmazását Is lehetővé teszi, amely csökkenti a szélütés, fejsérülés és nemodegenéraíiv betegségek következtében emberekben fellépő neurotoxtóitás mértékét; ez a módszer abban áll, hogy az emlősnek egy 0), (il) vagy (111) általános képiéül vegyület vagy egy ilyen, vegyidet gyógyászíitllag elfogadható sójának vagy szobájának a haiásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány szerinti vegyüietek gyulladásos állapotok gyógyszereiéit is lehetővé teszik olyan módon, hogy az ilyen kezelésre szoruló páciensnek egy (1), (Π) vagy (Ilii általános képletü vegyület vagy egy ilyen vegyölet gyógyászatilag elfogadható sójának vagy szolvátjsnsk a hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány kardiovaszkuláris gyógyászati módszert Is lehetővé fesz míökardiáíis iszkémia és reperfoziős károsodás gyógykezelésére emlősökben; a tnódazcr abban ált hogy az emlősnek egy (0, (il) vagy < 111} általános képlet» vegyület vagy egy Ilyen vegyület gvőgyászatilag elfogadható sójának vagy szobaijának a hatásos mennyiségét adagoljak.

A találmátty továbbá jl) általános képlett! trielfclusos vegyüietek szintézisére is vonatkozik olyan módón, hogy 0V) általános képleté 4-kaíbosfcsidndöl-\;\'iruze^okat '-szubmi-t^lH-teboaikosi-iaáíá közbenső származékokkáalakhtmh, ilyen módon beiktatva a kofoknan k van; gyűrű szénatomjait, formiirálisaü sztibszíimálvs egy nüoogéosíOtmsat, rendszerint egy aüroesoport alakjában. További fenkeiós csoportokat, Igy főmül· vagy acifestgtorlot is beiktathatnnk ebben a lépésben a gyűrd 5-as helyzetébe. A nitrocsoportoí: ttmlnná redokáíjwk és egy amídképző reakcióban a d-kaitoalkosi-csöportos eikiixálpA, aminek révén a Pfcikiusos heíeroelklúst kapjuk meg. A szintézis módszerek az N-l és á €-2 helyzetekben szabsztiftrensek fcevüeJéí is magukban foglalhatják. A 5-íormi!- vagy a 3-aeii közbenső iemjékeket nitrogénturtabnö közbenső termékekké vagy N,N-kőtéseket tartalmazó trieiklnsos indolokks, igy (111) általános képletü: vegyietekké is átaiákithaijíÁ. A f IV) általános képletü vegyiliétók (1) általános képiéül vegyietekké való átalakításának sémáját az 1. reakciéváziafon matatjuk be.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA ÉS ELŐNYÖS KIVITELI MÓDJAI t/' összhangban a szakmában használt konvenciövál a szimbólumot a szerkezeti képletekben annak a kötésnek a leírására használjuk, amely a vegyűfetesopori vagy szsíbsztitoens csatlakozást pontja a maghoz vagy a gerincszerkezeíhez. Egy másik konvenciónak megfelelően egyes szerkezeti képletekben a szénatomokat

Α'Ά és az ahhoz kötőtj: hidrogénatomokat: nem ábrázoljak konkrétan, igy példán! a *·*' jelölés

A ” egy maíllesoportof jelent, egy etileséportoí jelent, egy eiklopestiiesoportdt jelest: stb.

A leírásban: használt: alkílesopotA kifejezés elágazó vagy egyenes láncú (Itneáfes) paraflmszénhidrogéncsoportot (telített ailfes csoportot) jelest szésláncában 1-10 szénatötumak amelyet általában a CdWt képlettel ábrázolónk, ahol k érteke 1 -sói 10-ig terjedő egész szám. Az alkilesoportok példáiként megembtjSfc a. metil-, étik s-propik, isoprepli-, n-buril-, ízobatil-,. terc-bufll-, petúd-, η-peníil-, feepenflk scopentil- és hexllcsoportot és azok egyszerű alifás ízontsrjslt. A rövid széniének Aifosopert”· kifejezés olyan alklícsöportot jelent, amelynek széniánca 1-4 szénatomot tartalmaz.

Az alkeniícsopod kifejezés elágazó vagy egyenes: láncú plefjmszénhidrpgénespportot: (egy vagy két kettős kötést tartalmazó telítetlen alifás csoportot) jelem,_: amelynek a szénlánca 2-10 szénatomot tartalmaz. Az alkenilcsoporfök példáiként megemlítjük az elemi-, í-propeník 2-propenH-, I -batenil-, ,2-haíenil· és az izobatenilcsoportof, valamint a különböző izomer pentenik és hexenilcsoponokat (ideértve mind a cisz-, mind a trmtsz-izomereket).

Az alkintlcsoport kifejezés elágazó vagy egyenes lánca olyan szénlddrogéncsoportokat jelest, amelyek egy vagy több szén-szén hármas: kötést tartalmaznak, és amelyeknek a szénlánea 2-1Ö szénatomból áll. Az alkiuiícsopertök példáiként megemlítjük az etirnl-, propind-, 1-batifűi-, 2-butiníl- és í-mcfll-2-btitmÍÍ-esoportof.

A ‘Á&rboctklttsos csoport” kifejezés telíted, részben telített, telitetfen vagy aromás monociklasos vagy kondenzált vagy nem- kondenzált polseikiusos gyürüszerkezetekre vonatkozik, amelyek gyűrűje csak szénatomokból áll (a gyűrűben nincs betersafosn, vagyis széntől eltérő atom). A karbociklusos csoportok példáiként megemlítjük a cikloalkifesoportot, az arilcsoportot és a cikfoalkii-árli-csoportoí.

Á ‘teteme iklusos csoport kifejezés leiden, részben telített, telítetlen vagy aromás monoclklnsos vagy kondenzált vagy nemkondeszálf pollciklusos gyűniszerkezetekre vonatkozik, amelyek egy vagy- több heteroafomot tartalmaznak, ahol a hoteroatom N, 0 és S lehet. A heterociklusos: csoportok példásként fosgenrtítjűk a: heieroeikloalkil-csoportoí, a beteroarilcsopodot és a .heteröcikioaikil-heteroarii-esoportöt

A ’clkloalkilcsoporf kifejezés netnarotnás, egyértékü monöctkfusos vagy kondenzált pölicikh^osgyű8 rűszcrkezetefec vonatkozik, amelyek a györöj&kben összesen 3-18 szénatom: tadáhaazaak (hcteroatom nélkül}. A ciklosikilesöportak: példáiként megemlítjük a cikkvpropil-, ciklotefe, elkiepenlil-, oiklopenteml-, cíktóhexil·-, cikiohepnk adatnantíb. tfeantreniksoportot és hasonló csoportokat.

A líeíeroclkfeahíiissortort kifejezés olyas aesaafOíHás egyértékü monoelkfesos vagy kondenzált poltdklosos gyfeüszerkezetekre vonatkozik, amelyek Összeses 3-18 gyürtlatömoltsnafetáznafe beleértve az 1-5 feeieroatomot, amelyek méregén-, ofegém és kénaísoíok lehetnek. \ kemrocikbalküesopxJrtok péláalkéstt megemlítjük: a p&xölxdiasl\ fetrahidfe&nl-, píperídiaik piperazfeil -, ns-n fefenl-, tivsttorfeiinil- és azlrtdistlesöportst és hasonló csoportokat

Az .inksoport” kdexzes aromas m»>svukla»os. sugy kondenzált pohetkiusos gyúroszetkezeteket ,.eleot. amelyek összesen. 4-I 8, előnyösen é~l& gyóröbeíi szénatomot fertfeioaznak (hettnwkompk nélkül). Az srilesoportok példáiként megeomíjbk a feni-, Haitil- és antraccnilcsoportot és hasonlókat.

Á heteroarílcsoport” kifejezés olyan aromás egy érték ümo-mcifeasos vagy kondenzált policrklases: gyürttszerkezeteket jelöl, amelyek 4-18, előnyösen 5-1§ győrüatoinettartaltnsznak, Ideértve az 1-5 hetem&tóHot is, amelyek aiaogéö-, oxigén- és kénatomok lekentek. A beteroadlcKtportök példáiként megetóítjük a pirroíil-, denil-, oxazoHi-, pirazolsl-, tiazolíl-, fedi-, pirsdlsll-, pnazinsl-, íriazolll-, tetcazolil-, fedőid·, kinolfeil- és kbioxaimiicsoportöí és: hasonló csoportokat.

Az adott esetben, szöbsztltaálf’ kifejezés azt jelenti, hogy a megjelölt csoport szabszdfetálátlan vagy í-zufezfeudi· egy vagy több megfelelő helyettesitővel, hacsak kfeíondortantttcg oetn batározznk az adott esetben jelen lexo sznbsz-iiucnsekct, antely őseiben a kifejezést azt jelenti, hogy a csoport szabsatfeiáfetlan, vagypedig a meghatározott helyettes nőkkel szabsz, n d Ba nem adjak: meg' másként (például jelezve, hogy a vonatkozó csoport szobsztfeiálaffe?), a fentebb nervfemzofe kblbshSző csoportok általában szabsztitoáhtlasok, vagy pedig szabsztiftsáiva vannak (vagyis adott: cselben szuhsztifeálíak) egy vagy több megfelelő helyettesítővel.

* sr-,b- uttRítv*' tat rt&(.íh'sz„kt.Ri.íd ittasa <<i n bsrtxh r\ ov \otuko'K amelyek szskentber által fehstnerhetők vagy könnyest kiválaszthatók például FOíinprőbáva) sninl gyögyászablsg elfogadható szöbsziifeestsek. A: megfelelő szobsAitnensek. szemléltető példáiként említjük a hídtókilcsoporfot, a halogénatomoí (F, Cl, 1 vagy Bt), az oxoosoportoí, az alkttcsoportot, az aedesoporfek a szulíbnilesoportot, a. n-erkapfeesoportot, a nkroesoportot az aikil-lío-esojxirfet, az slfexfesopcrtot, a ctklealkilesítportot, a heteivfekloalkíl-csoportot, az artlesoportöí, a hetemardesoportot, a karbozilcsopörtsí, az nminocsoportct (pomer, szekunder vagy tender), a karb&ötoífesoportőt, az aril-oxi-esöporfet, a tetesml-oxi-es^Kjrtot, az artl-tlo-csoportot, a beteroaril-tio-csoportot és hssonlókat (példán! az: alább kas példákban szerepló vegyületek: csoportjait). Megfelelő sauhsxtnnenseket találhatnak az alábbi, példaként megadott vegyüfotekbetí.

A ínlálntány szerrníl vegyületek alki les,portjainak és árucsoportjainak előnyös funkciós szubsztítuensei a halogének és az ^Alcsoportok. A szsbsztifeált alkllcsoportok különösen előnyös példájaként megemlítjük a pertlaortszaosziitttálí alkilesofx;ttokat Kálörsöses előnyős opcionális sznbsztítncn.sck az aAlcsoportok esetén a balogén, a rövid szétiláncú alkilcsoport, az -OH, az: -Xfe & -CN. a -COjH, az O-(rövíd széttlánch alkil)··, az ard-, az Ö-artl-, sz artl-rnAd szenlánen sikál-, a -ÓfeCFh, a -CGNH-.. az ·Ο€Η.·£ΟΝΗ> az-NIC, az-SÍANK;, az -OCl'lfb, a -CF, és az -OOI'·, csoport és basotdö csoportok. Az aAlcsoportok adott esetben szubsztimálva lehetnek hidat képező két szubsztittíeííssek példán) -O-cCffejz-O-csoporttai, ahol z jelentése l, 2 vagy 3.

V \ ,t\egeidet (orodrig' Ltetczcs olvao vegvufetct λ¹, ''rto^gj,·, koni'mvry-k sa^v szolvolízís hatására vstgy metabollksssan átalakul egy gyógyászatilag 'hatétony meghatározott vegyüfeííé.

Áz aktív meisbolif fofejezés olyan gyógyászatílag: hatékony fertuékre vonatozik, amely a tejben anyagcsere ódán alakul át egy meghatározott vegyuleíté.

A szobrát kifefesés egy meghatározott vegyidét győgyászatitag elfegadksnó olyan szolvát-arakpra vottoikozik, atsely mngtajffo az iiyea vegyület biológiát hatékonyságát. A szobátok példáiként· megemlítjük ³ iáimásy szerinti vegyületek: vízzel,, izopropanollal, startollak meíanoliel, dsusetd-sznlfoxiddal, etibaeetáttal, eeeíísavvai vagy staítol-asnínsaí képezett konsbináeióis,

A. győgyaszatilag elfogadható só kifejezés olyas séta vonatkozik, amely/megtartja a meghatározott vegyidet szabad sav- vagy bázisalakjáuak a biológiai hatékonyságát, és gyögyászaíilag elfogadható- Á gyégyászahiag effogadhatő sók példáikéin megemlítjük a szulfátokat, pstoszuhütohai. avhogén-szoháiokaí, szaditokat, hidrogétysztdfookat, feszfatofetk ntortohidrogéu-fószfetokaí, dmtoroger-foö fkokat, ntotofószfátokat. t-otószfátokat, kloriőekaí, brorsiáokst, joáidskap aeetáíekaí, prepiöaátokní, áekarsoátokat. kaprifásokat, akrdátekai, lomhátokat, izobutírátokaf, ísstproáfókat, heptattoátoksl, pr>gsiláfökM, oxsláiokaí, nraioaatokaí, szukehtotokat, szakórátokat, szohacátokas, fematátokat, maisatokat, butin- 1,4-dioátokat, bexín-1 ,4-áfeátokaí, benzoátokaí, klőr-be-rzoálsíkat, átetil-benzostokat, áínstro-beuzoátokat, hidroxi-betmoátokaí, ruetoxfebenzoátokat, ftulátokat, szaifonáíokaf, xiloí-szulfeuáfekat, fesl-aeetátoksi, ibnil-pröpionátokat, festl-butitotokat, cifrátokat, iaktátokai, y-hidroxi-burirásoka? Ίtkol ι.<>·„ι tartatotokat. metánszuii'ontitokat. propánsziilibnátokaL naftaiin-l-szultonátokát. sá&íife-S-szaifonatokat es tusodul, Jókat,

Ha egy találmány szerinti vegyület bázis, egy kívánt sőt a szakmában ismert bármilyen megfelelő módszerrel eiőát irthatunk, ideértve a szabad bázis kezelését egy .szervetlen savval, igy sósavwl, fesdrogés-bromiddál, kénssvvat, salétromsavval, fbszfbrsavvál és básoniőkkak vagy egy szerves savval, így Bectsávvaí, malemssvvak beskövese fnandnlasavvai- lumársswsl, tnálonsavvai,. pirnvmsavvak oxáisavval, giiköisawal, szalícilssvvai, piranoziárlsavval:, így ginkurousavvai vagy galakítuonsavvak nká-kidroxi-savvai, igy eitremsavval vagy borostyánkösavval; ammosavval, igy aszparíámsavval vagy glutammsavvak aromás savval, igy benzosavval vagy lahejsavval; ssnifonsavvM, így p-tohtolszul&nsavyal vagy eíéusztdfousawal; vagy hasonlókkal.

Ha a találmány szerinti vegyület sav. egy kívánt sót a szakmában ismert básmilyen módszerrel elüáliifhafetnL. ideértve a szabiid savnak egy szervetlen vagy szenes bázissal való kezelését; ilyen bázisként használhatók a következő vegysflefek: mattok: (primer, szekunder vagy terctor), atkálifém-hidroxsdok vagy alkáliföldfem-hidroxldok es hasonlók. A megfelelő sók példáiként emhtjüifc az aminosavakbdl, így felemből és argódéból származó szerves sókat; az ammómunisőkat; a primer, szekunder <,·> tercier atomokkal képzett sókat; és u gyűrűs atuinokkal, így a piperéimnek morföiinosl és piperazissni képzett sokat, vaiammt a szervetlen sokat, így a nátriummal, kalciummal, magnéziummal, mangánnal, vassal, részek cinkkel, alómmínmmal és íhiummal képzett sókat.

A szilárd vegyületek, sók vagy szobátok esetében a szakember tudni fogja, hogy a találmány szerinti vegyűlések, sók és szobátok különböző kristályos vagy pöbmorf alakokban: létezhetnek, amelyek mindegyike a találmány oltalán körébe tartozik.

Egyes esv írében a találmány szenntl vegyületek: kírálís cestr-mtot tartahrtazssak, Antikor totális centrum van jelen, ο a ri s .Íny szerinti <eg> ideiek különálló aíereolzomerekként, raeeurátokként és/vagy csrantíomerek ésvagy diaszteseotstaek. etegyelként. létezhetnék. A® összes ilye» különálló sztereoizomer, meetnál és szűk elegye az általántss szerkezeti képletek kőrdlie ísrfozlk (ba másként nem emlfoük). A találmány szerinti vegysleteket azonban iÓ»ysgifcg optikailag: tiszta alakban használjuk (szakemberek általában tudják, hogy egy optikaibg tiszta vegyöiet az a vegyüiet, amely tiszta enarttiomerböi áll). A Witnány szerinti vegyületek a kívánt egyetlen wtrterbol legalább 90 %-ot (80 % atastiotm-fefesieg), előnyösebben legalább 45 %-ot (90 % esantfo-ner-felesteg), még előnyösebben legalább 97,5 %-«t (9S % .eoamtomer-féteídegl és tegelőfcyösebfe esetben legalább 99 %~cd (98 % enamfomer-feüteleg) íartalmaztisk.

Egyes esetekben a telálmásy szerinti vegyületek tautimer alakban fordulhatnak elő. ilyen esetekben a szerkezeti képletek miödkéí tautesseré felölelik,

A jelen találmány az él) ákalánös képletü PARP-gátlő vegyietekre ··- a képletben R\ S\ R^J, R⁴, X és Y jelentése a ffesti - és e vegyületek győgyászatilag elfogadható sóira és szolvátjaira vonatkozik. Előnyős esetben a RARE -gátló hatőanyugnk olyan (!) általános: képletü vegyületekre - amelyekben R* és R^J jelentése egymástól löggetieniii H v&gy meti (csoport - és azok győgyászatilag elfogadható sóira és szobásaira .vonatkozik.

Még előnyösebb esetben a hatóanyagok (ii) vagy (Ili) általános képletil vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sós és szolvátjaí, ahol a szubsztitaensek jelentése a fenti. A tll) és tlli; abalánas képletü v«s gyületek előnyös kivitel) alakjaiban R^:!, R^!í és R^! ’ jelentése egymástól luggeíleaül ti vagy metilcseperf

Egy előnyös kiviteli alak esetén a találmány szerinti hatóans agok oly an «01 ahalanos képletü vegyületek vagy azok győgyászatilag eífogaáható sói és s®olvátjsl. amelyekben H’ ’ es R¹ ’ jelentése <,gy aránt EL R^!:í(jelentess pedig adott esetben szubszihuáh arilcsoport. Egy további előnyös kiviteti alak esetén a találmány szerinti haíőanv azox oh m i 111) duiássos kco.etti vegyületek és azok gyógyászatilsg elfogadható sói és szolvátjaí, amelyekben R jelentese H s au) ínetifexoport, és &⁵ jelentése adott esetben sziibsztituálí aniesoport vagy alkiiesoport.

Egy további: előnyős; kivitelt alak esetén R^!* jelentése szobsztiteáit vagy szübsztitaáiaíis® srilesoport és R^!' jelentése hidrogénatom..

Egy még további előnyös kiviteli alak esetén R‘“ jelentése H és Rⁱ⁵ jelentése szubsztitu&li vagy szubsztiteálaílan arilcsoport vagy alkilcsoport.

A találmány szerinti előnyös vegyűletekkést az alábbiakat nevezzük meg; (11), (12), (13), (14), (15), (lőp (17), (18), (18a), (21), (22), (v), (>; i, (z), Oöj, (31), (32), (33), (34), (.)5), (36), (ajj, (ak), (ai), (am), (aa), pte), tans AVI, sl Lí. t^! 1), tat), tan;, (?\), mQ, (.szí, ^baj, (pb), (bel thd), (be), ihl) (bg) tb'n), tbts, (bő, (bk), (bi). (hm), (lm), (bo)- (bp), (bq), (br), (bs), (bt), (hu), (bv>, (bx). (by), Cbz), (ca), (eb), (ce), (cd), (ce), (ef), (cg), (eh), (el), (ej), íckt, (cl), (cm), (en), (co), lep), (eq), (cr), (es), (ct), (cu). (cv), (ex), (cy). (ez), (áa), (db) év td-.) képletü vegyületek.

gyógyászati módszerek és kostptozfemk

A· találmány lehetővé teszi a PARR-enzhn akti vitásának gátlását olyan módon, hogy az enzimet egy (!) általános képletü vegyüiet vagy egy ilyen vegyüiet gyógyászatiéig elfogadható sójának vagy szolvátjáask: a hatekonv mennyiségével érinÁeztetiúk. Például a PARP-aktivilást emlősök szövetében ágy gáíolhatjtek, hogy az emlősnek egy (1) általános képien) vegyületet vagy e vegyüiet győgyászatilag elfogadható sóját vagy szolvatját adagoljuk. A fentebb meghatározott vegyületeken kívül & (df) és a (dg) képleté ismert legyütetekei is hasznosnak találnák a (PARP1 enzim aktivitásának. gátlásában.

Η

Λ kezdés kifejezés am az esetre vonatkozik, amikor egy emlősben, így egy emberben enyhítünk vagy Uwyirünfc sérülési vagy betegségi állapotot, aasely összefüggésben áll a PARP-akfivhás gátlásával így például <nnikm fesliozzuk egy rákellenes terápia hatekoayságát vagy gátoljuk a szélütés, fejsérülés és nenrodoggneradv betegségek által okozott nesrotoxicltázt.

A kezelés dpusai a következük lehelitek: (a) megelőző alkalmazás egy emlősben, különösem amikor az emlős hajlamos a betegségre,: de még nem diagnosztizálták rajta a betegséget; (bj a betegségi állapot gátlása; és/vagy tej a betegségi állapot körmyítése részben vagy egészben,

A kezelési mód abban ált hogy egy emlősnek a gyógyászati kezelése során adotté fetexibís gyógyszer vagy egy mdloterápíás kezelés hatékonyságát növeljük, amit ügy valósítunk meg, hogy az emlősnek a cíto~ toxikus gyógyszer (példáéi topc-sekáa vagy kbotekíiai vagy a radíotórápia adagolásával együtt egy találmány szórias hatóanyag (vegyüíet, gvogyászaüiag elfogadható sót vagy szolvát) hatásos mennyiségét adagoljuk. A FARP-gátfó hatóanyagokat előnyösen telhasznáíhaíjuk egy emlősben a szélütést fejsérülést es neorodegeeerstiy betegségeket követé scurotoxtoitás csökkentésére to olyan rnódon, hogy az emlősnek a hdáteüny szerinti hatóanyag gyógyászatitag hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti RARF-gáílé hatóanyagokat ana to felhasználhatjuk, hogy késleltetjük az emberben: a bőr öregedésével együttjáró sejtöregedés megindulását olyan módon. hogy az emberben a bbreblsszt sejteknek egy hatóanyag PARP-gáfló hatékony tnenuyiségét adagoljak. A hatóanyagokat arra is télhaszuálhatjtik.högy segítsük megakadályozni az inzulinfüggő diabefss mellitus kifejlődését egy erre: fogékony egyénben olyan módon, hogy egy hatóanyag gyógy rézafelag hatásos mennyiségét: adagoljuk. Emellett a batőanyagsk felhasználhatók egy·' emlősben gyulladásos állapotok kezelésére is olyan módon, hogy ennek az emlősnek egy hatóanyag gyógytózafilag: hatásos nsennyíségéí adagoljuk, Emellett: a hatóanyagokat arra Is felhasználhatjuk, hogy egy emlősben, ksrdiovaszktdárto betegséget kezelünk olyan módom hogy ennek az emlősnek egy FA RF-gaílé hatóanyag gyógyászatílag hatékony mennyiségét adagoljuk. Azzal párhuzamosam hogy a AAEP-mhibitorok gyógyászati szerepével kapcsolatban a tudomány előrehalad, a találmány szerinti PAEP-gáttó hatóanyagok egyéb felhasználási területet is Ismertté fognak válni.

A találmány szerinti vegyülitek PARP-akti vitást emlő hatékonyságát az ismert vagy a szakmában elérhető bármelyik megfelelő mddazerrel mérhetjük, ideértve az re w és sz in vírée próbákat Az aktivitásmérések: megfelelő próbájának egy példája az itt leirt PARI? enzim-gstlási próba.

Az (!) áitohtóos képlstd vegyületeket és © vegyületek gyégyaszatiktg: elfogadható sóit és szölváéjait a szakmában szokásos bármelyik elfogadott módszerrel adagolhatjuk. A megfeleld adagolási módok példáiként említjük az orélls, nazális, parenterálto, helyi íranszdermálls és rektális adagolást. Előnyős az orális és az inortvénás adagolás.

Egy találmány szerinti: fi i általános képietű vegyületet vagy annak gvógyászaiiíag elfogadható sóját vagy sznlváíját a szakmaiján, elfogadott bármilyeu gyógyászati alakban elkészített gyógyászati koínpozicjókém ada.goihítíjuk. Megfelelő gyógyászat! alakok lehetnek szilárd, félszdatd, folyékony vagy nofihzáh készítmények, így tahlották, porok, kapszulák, végbélkúpok, stouszpeszlók, hposzemák és aeroszolok. A údáteány szerinti gyógyászati kompozíciók tartalmazhatnak megfelelő segédanyagokat, hfgltőanyagekat, horéözőanyagokst, valamint egyéb, gyógyásza!ilag hatékony anyagokat (ideértve egyéb F.ARP-gátló hatóanyagok»}).. a tervezett leihasználástól fugádon.

A gyógyászati komgozfeiók nregreletö gyógy ászát! alakjainak előállítására elfogadod módszerek ismer12 fok, vagy s szakemberek számára mis eljárásokkal könnyen nteghatár ózhatok. Példáid gyógyászati készítményeket a gyögyszérvegyész szokásos technikájává! állíthatónk elő az alábbi lépések segítségével; elegyítés, szemcsézés és sajtolás, amikor tablettákal állítunk elő, vagy keverés, tőkés és az alkotórészek feloldása az orális, parenisrális, helyi, inlravaginális, iníramizálls, mtrabronchiálls, mfoaokulárís, intraorálls és/vagy rektális adagoláshoz a kívánt termékek előállításához.

A gyógyászati készítmények előállításához szilárd vagy folyékony, gyögyászatilag elfogadható bordozókai, hígitőszerekst vagy segédanyagokat alkalmazhatunk. A szilárd hordozók ^Idáiként megemlítjük a keményítőt, 3 iaktózt, a kaiclum-szulfot-árhídr^ot, a terra alba-t, a szacharózt, a falkumet, a zselatint, & pektínt, az akáomézgát, a magnézmm-sziearáíGt és a szteartnsavaf. A folyékony hordozók példáiként megeml ítjük a sztrnpot, a mogyoróolajat, az. olívaolajat, a sóoldatot és a vizet. A hordozó- vagy a higitóanyag tartalmazhat késlelteteti felszabadulást előidéző anyagot, így giiserin-monosztearátöt vagy glícerm-disztearátoí önmagában vagy egy viasszal együtt. Amikor folyékony hordozót alkalmazónk, a készítmény lehet szirup, gyógyital, emulzió, lágy zselátínkápszula, steril injektálható folyadék (például oldat) vagy nemvizes vagy vizes folyékony szaszpeszió alakjában.

A gyógyászati kompozíció egy dózis® a PARP-gátfö hatóanyagból legalább gyógyászatlíag hatékony mennyiséget, előnyösen egy' vagy több gyógyászati egységdózíst tartalmaz (ahol a hatóanyag (í), (11) vagy (Ili) általános képlett! vegyüíet vagy annak gyógyászatlíag elfogadható sója vagy szolvátjs). A klválasztötf dózist egy emlősnek, például egy olyan humán páciensnek, aki a PARP-akővitás gátlása áltál befolyásolt állapot kezelésére szórni, bármilyen Ismeri vagy megfelelő módszerrel adagolhatjuk, ideértve: a helyi adagolást, például kenőcs vagy krém alakjában; az orális adagolást a rektális adagolást például szuppozítőrírnnként: a parenterálls adagolást injekcióval; vagy’ az mtravagínáíis, átkanazális, íntrabronchiálís, iotraaarálís vagy ínhaoknlárís inhtzíőval történő folytonos adagolást. A gyógyászatlíag hatékony mennyiség kifejezés a hatóanyagnak arra a. mennyiségére vonatkozik, amely egy rászoruló emlősnek adagolva elegendő a PAKP-aktivitás gátlása által befolyásolt betegségi állapot vagy sérülés kezelésére, így rákellenes terápiák, hatékonyságának növelésére és a szélütés, fejsérülés és nearodegenerafíy betegségek titán fellépő nearotoxicltás gátlására. A találmány szerinti vegySletnek a gyógyászatlíag hatékony mennyisége főbb tényezőtől függ, igy az adott vegyülettöl, a betegség állapotától és sölyosságátől, valóm int a kezelésre szoruló emlős fajtájótdh ért a mennyiséget a szakemberek könnyen meg tudják határozni.

Hangsúlyozni kívánjak, hogy· a találmány szerinti gyógyászati készítményekben felhasznált PARP-gatlő hatóanyagok tényleges dózisait a felhasznált adott komplexum, az elkészíteti adott kompozíció, az adagolás módja és annak helye, a kezeit beteg és annak állapol·® szerint választjuk ki. Egy adod feltételrendszer mellett az optimális dózisokat szakember a szokásos dózis-meghatározási próbákkal tudja megállapítani. Orális adagoláshoz például körülbelül 0,0ői mg/kg testsöiykörülbelül IŐÖÖ mg/feg testsúly dózis alkalmazható, ahol a kezelési szakaszokat megfelelő időközönként megismételjük.

Szintézis eljárások

A találmány a PAEP-gáílö hatóanyagok szántézislöódszereíré Is kiterjed olyan eljárásokkal, amelyeket a találmány szerinti vegyüietek alábbi példái kapcsán bemutatónk. A következő példákban a vegyüietek szerkezetét az alábbi módszerek egyikévei vagy azok közül többel erősítettük meg: protonmágneses rezonancia- spektroszkópia, infravörös spektroszkópia, elemi mikroanahsís, tötnegspékfrométrla, vékonyréteg-ferő®tafogm&, nagyteljesiPnényö folyodékkromatográha ésolvadáspost-íuérés.

A proténrtrágreses mzooataa- (^!H-NMR> spekirtmmtett 309 tnegttbertzes Tech-Msg. Bruker Avasé© 3O0OPX vagy Bmker Avance S00 DRX spektrométerrel határoztuk meg, amely 3Ő0 vagy SŐS megahertz: (MHz)· térerősségen működőit. A vegyi eltolódásokat millíomndrészkéjn (ppm, 8) adjuk meg -egy belső- tétramedl-szllás stasdardttál tefeB. Aítersöílv módon az ÍB-NMR spekbutoökat a mtasádk protate oldőszetjetékre vosaíkozlaltuk az alábbi módon: C13CL » 7.76 gpm; PMSÖ =· 2,49 ppm; QHÖ5 - 7,15 ppm. A. csúcsok sötétébségét akövetkezőképpen jelögük: s ~ színgulea;d~ dublstí; dd - duhletlek ttebtétíje:ΐ~ tripiett; g ~kvartett; br -- széles rezonancia; es m -· multiptét·. A kapcsolási állandókat hertzben (Hz) adjuk meg. Az infravörös abszorpciós (ÍR) spektnussokai Perkin-Elnter I óOO sorozatú vagy 'Midac Corporadon FTIR spektromőtérbaszaáiatóval kapnak. Az: elemi xmtemaílmseW az Attetfe Misrobb :t«c. (Noreross, G.Ai vagy a G-dbraitfe Laboratories (Nasbvilfe, Tté)^: végezte, ős az eredmények pontossága az egyes elemekkel kapcso.latbíís az ehssététi érték +.· '0,94 ^ftó-án bellii volt, A gyors oszlspkromstografálást Stliea gél Öö (Merck: Art 9385} bászHálatévai végeztük. .Az analitikai vékonyráteg-kroniatografnlást (T1..C) előre bevont Siltea 69 ló_M (Merek Art 57 Iá) lemezek használatával: végeztük. Az olvadáspontokat (op.) MclTemp készülékkel hal áraztuk meg és korrekció nélkül adjak meg. Az összes reakciót szepbmmial lezárt lombikokban íbiytanuk le csekély pozitív argonoyomás alatt, ha másképp nem említjük. Az összes kereskedelmi oldószer reagens minőségű vagy tarnál jobb volt, és az oldószereket a gyártó állal szállított töítnábím 'használtok tét

Az alábbiskbati a következő rövidítéseket használhatjuk:: ErtÖ (dledl-éter}; DMF ÍÉI,N-dimet:d-fortrtámid}: DMSÖ (dlmetii-szulíőstá): MeÖET{«am^ EtOH (etanol); EtOAc (edl-acetái); THF (ietrahidra•furáis); Ac (acélt!): Me (metil); Et (etil); és Ph tfénil).

A kálón rajzos megadott álmlúoos reakeiévázlatokat haszaálltaíjnk lel a találmány szériád vegyületek előállítására.

Az L általános roakclevázlaton az· Á képiéin d-karbometoxí-mdok fermilezzük vagy aellszzűk különböző Vllsmeter vagy Friedd-Crafts körülmények között, .Az így kapott & képlett) vegyüietbea·&?* jietetés© O® vany COR’, Az A képiéin d-karbometovi-mdel szuhsztrámmkém szolgál egy 1.4-addicíós reakcióhoz: a B kép'e;u r no-et, ko/'x txo végsőiét eteaí teamhez, ahol R’ ‘mentese Ο·ίΚ“\ 11 Mi \ S -képiem közbenső u gvüietet a € képletü megfelelő ovimmá <R^2/ jelentése CH-NÖkl) vagy nüro-alkégpé (Fa jelentése CH-CHNO,) alakítjuk, amelyet azután kafalbíknsan a. Ö képteiü amjnosalklGszársurzékká redukálunk, .A B képletü mmo-eUl közbenső vegyüktet egyes esetekben közvetlenül alakítjuk át redukcióval a D képtétü vegyülerte (amikor R.' jelentése CHRfe Γ \Cm, A B képletü vegyüiet önmagától <:iklüálődik az E képletü (n~2) és az Ό képlete triciklusos teRíámskka. A 1> kenteid közbenső vegyüiet bázikus körülményeknek kitéve szádén az: E és EE képletü ;riciklusos tatómokhoz vezet Az E képletü vegyületet adott esetben M-alkitézzük N-alkifezeit !· wgyüietié vagy tedogésezzük F képlete vegyületté. Az F képtétü közbenső vegyüiet fémmel katalizált reakcióban (jellegzetesen palládium katalizátorral) átalakítható G képletü számos különböző szabszífteált trieiklusos laktánrntá, ebei R'^w jelentése aril··, aikil-, alkeníl- vagy alkjai lesöpört. A. G képtétü vegyüiet adott esetben tovább tuodoaithaté az R.’^?, fo és R^w szubsztímeasektm.

\ d köptem íe\-vzuKzt,tcth tegyn.eteket [például a r42) Leplem vegyületet} C'té-sal es ,1 msgtétele a: líöhollal való resgáltatássaí tehet: előállítani esontszetics paliádimnkaíaliztüorral, .A J képletü észtereket tovább lehet sl&kiúmi egyéb ncilszánoazékokká a szabad sav hidrohzisévek amit szokásos: módszerekkel végzett aktiválás- kövei -C(Ö>t.y-vs, ahol tv jefestáse ktlépöcsopon «például .March: Advanced örgardc Chesnstry: Reacílons, Meohanlsttts attd SiramnA (Et«eil szintű szerves kémia: reakciók, tnechatázmwsk-esszerkók 4, kiadás, 1992, augusztus, íofea Wilsy & Sons, ISBN 0471601S02), ás követhet például araiakká vagy egyéb aeil-szann^zekokka '< aló .iiulakttós a v.íkmab.Tr. ultulano-un ««meri ieakeíAkai fgv alt, ion meé-w- »zvnnt a 3 észtereket -közvetletrül át tóét ahfcü&tá amidokká szokásos atuinolízis-reakoiókkal. példáid primer vagy ttómb- ammokfcal, igy dimetll-ainmaal vagy piridlnnel végrehajtott reskeioval.

AJ,. általános; reakolós^ázlaicm a szahsztstnmsssk: jelentése a kővetkező;

R^-COjCHs,

R^2! ésR ^?:: - R,

R·’ »· COR*⁴ i'R^s -- H, arilcsoport. (CHk&ril-esoport. q --= 1 vagy 21.

.RÜ « adott esetben szobsztitnált arilesopori, elkilcsepoü, aíkenllcsívpori, ídkimlesssport citíoáddkstvport, heierocíkloalklIesöpoA vagy tóemsrilcsopört vágy 14,

R^w - H, ariksoport, (CtRg sril-csoport.

A 2. általános veaköóvázbmu a BB képtetü vegyületet -- amelyben R'^í? jelentése CSŐ, (CQlani-esepön vagy COí Ciki prd-csoport, ahol q jelentése I vagy 2 - hldrazinnsl végzett reakcióval: átaiakíguk H képiéin triciklusos acd -hulm/onná.

A általános reakeiávázlston - amelyen 1^χ ?e.er.íe\e pUoaui I, Bé vágj- ttíAátesoport - az M képlete vegyaiíeteí egy 1 képletü: szuhsztíarált siklattál kapáltuk pa/oátum- es rézkatallzáter naszsráhiáygi (lásd például Sonogasbira, K„ Tehda, ¥., és Hagihara, N., Tetétaci ot L· 'í, 50,4467-4470 (1975); ezt a hivatkozást s taláhnány ismertetését kíégészdö mlerenclaanyagtsak tekintjük). Az N képletü közbenső vegyületet palládhímkatalizátöS'al eíkbzálsi lehet (lásd példán; Areadi k Cucceu, S, es MariaeUIto, F., Te-rahedros. Leli,, 30, 2581-2584 (1989); ezt a hivatkozást a találmány ísnv' tctcvet kv geszítö referenciaanyagnak tekintjük]:, és as Így kapott P képletü vegyülemttovább alskííjnk az 1, általános svak,.a.·váz,taton leírt módon a BB. képiéin közbenső vegydietté.

PEO>Á&

A találmányt tovább ismertetjük a következő sajátos példákra utalva. Ha másképp nem en ' < uk a; öszszes százalékos és; részértékek tömegre vonaiközsak, és az összes hőmérséklet '‘C-ban van megadva,

A) példa; 3,4-dihldropü^-rolo(4,3,2-de]izokh5nlhr-S(líl>ön [(1) képletü vegyület] (Rerefesseia példa)

V i’Átpdt se„vukk e 2 reasvsov^ nor lest -noAv iütöttük de hf'zersosés munkatársai eljárásával [J. Med. Chem.. 17. 1140 11974)}, au'til~mdoi~4-km bös.ilaíból kn.ndolva.

(a) M«tíRhídol~4karboxtlát

9,85 g (5ö,5 rsmed) melJíJ-ntcril-S-níírts-benzoát ás 20,1 ml (151 rssmoi} dimshi-ferínannd-dhsettl-aeetál 53 ml dHuellI-förmaíntddal készíted oldatát 8 órán, át hevítettük 136 '0 hőmérsékleten. Az oldatot nagy vákuumban roíovsp-készülákbőn heíöményítóhük. Így 12,2 g (07 % hozam)beözoát-enammt kaptunk viszkózus sötét vörös olajkéíit, 'Rmpmi: Ó 2,83 (s, 6H); 3,85 (s. 3H); 5.42 (d. IH, í « 13# Hz): ŐA1 «IH, 3 - 13,6 fejt 7,25 (·. IH. .1 -·- ~,9 Hzk ⁷ ~ő iá, IH, J - 7,9 Hz), 7,88 (d, Ili. i = ⁷ 9 Hz).

12.2 g (48,4 mmoB henzöát-enarnln 200 «ni toluollal készített oldatát 2,7 g iik%-ov e:soniszeues pailá«Butimul kezdtük majd elegye! 345 kPa nyomás alatt szobahörnérsékteters 1,5 órást ái hldrögéneztük. Az >

elegyet cehtágyors át leszűrtek, és az ágyat etihasetáPal öblítettek. A nyersterméket gyors krcsmatograí'áíássai tisztítottuk, duteósxgrkéte hexánok és etü-aceSát 3:1 térfögatarányű elegyet használva. így 6.89 g (31 %) metil-indoi-4~karboxliátot kaptunk; bk~?9 '€ oivodásponhal.

'HWRjMSCkücUij,, iH'hu.s IP. dp l! ! ' Mif ~ te> ο Ib) 5 «d Hí

-7,6 Hz). 7,89 (á. 1H, J-WM H.54 íbs. Iffi.

<b) ,} képletü közbenső vegyület: raská^J^fermllündoM-karberiláí

256 mg (1,43 sarní) tnetíl-indoi-é-kateosllát 2..ml diklór-stánnsl; készíted oldatát szobahőmérsékleten

1.5 ekvivalens X’OCl? <Sts«ö-&tsmnáto^: oldatával kezeltük A öWóesszina oldatot 1 órás át nselegltettük 50 °C hőmérsékleten, m^d 1 g Mtrima-aeetát 2 tní vízzel készített jéghideg: -oldatába óntettek. A -vizes dáat pH-já·. 1 M vizes náírtesnAkroxíd-oidattal 8-ra állítottuk be, majd 3x10 nd eíil-aeeíáítal exhabültuk. A. szerves oldatot ttz/el ''/es keavhasáekkétel .mostak, nátriutn-szalfár fólW-száritottök, leszűrtek és; beiőtaényítePük. Így 2 ’1 mg *m metil-'Hoíztdl-índolA-fepAxíkhotkaptusk.

H-NMR ΓΌΟ MHz. Λ-DMSt n d 3,tte Mi}; 7.}o g, :u. 1 - ,8 HA ~ 4-· (dd, Hl, í \8 <A Hzt, 7.56 td, Hl. 1 ~.5, 0,8 Ha $. 16 (d, :H, 1 - 3.2 Hzí. 10.00 (s, IHk 12,30 {szeles s, IH).

tvt K képlett'? közbenső vegyület: metd^3-formílmd»5-4-karb»sdaí:-<»xtm

2,5 g (12.5 rtHöv!) 4 képleté vegyiket, 4,27 g (61,4 mmol) N-hidroxll-amm-hidroklorid. 5,04 g (61,4 nsísot) nalnurn-acetái., 25 ml vtz es 25 mi teeteasí ©legyét 1 órán át kévéitek 50 ‘ C körűit hőmérsékleten. Ezután az elegyet lehűtöttek szobahőmérsékletre és vákuumban betöm&ryneöük a metanol eltávolítása céljából. 59 tel vb hozzáadása után a szilárd anyagot leszűrtük és további vízzel mostak. A tiszta, fehér szilárd anyagot 40 C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk. így 2,57 g (95 %) tersüket kapunk.

‘«•AMR (WSO-dÁ .S 3J8 (s, 3H); 7,23 (t }H, J -= 7.7 Hz), 7.59 idd. 1H, <1- 7,4, 1,1 MA 7 7t) pjd, 1H.J-8,1. 1,1 Hz>, 8.91 <s. = Hk 8.52 (d, IHJ = 3.0 Hz). ILt?., Hí); ll,<A φς. iH>.

(d) L képletü közbenső vegyület: metikd-asnino-meöi-índoM-karboxslát-bidröklóríd

2,4 g (il romol) R képlete közbenső oxtmveswlet 130 tn; metanollal készített oldatába száraz sósavgázt vezettünk, Argíinahnoszíerában. 0,2. § 10 %~os esöfííszenes palládiumot adhink hozxá, .Háms-utes szelepet használva a rendszert vákuum alá helyeztek, Ballonon keresztül bidrogésgázt vezettünk be, és a reakoióelegyet -4- órán át éiepken kevertük, majd a ballont eltávtei'tpítek, és ismét argosti vezetetek be az edénybe. Az elegyet leszűrtök és betöménystettek. így szilárd anyagot kaptunk, amely iholyaszktere változol;. A szilárd anyagokat dietil-éteirsi mostuk, levegőről és fénytől védtek, és szobahőmérsékleten vákuum alá helyeztek. Az Így kapott

2.5 g (9ő %) ibolyaszínö szilárd anyagot további tisztítás nélkül használták fel,

Ή-N.MR tDMSO-dte d ?.$ő o. ΗΠ. 4,M pr„ 2H>, ,23 p. 1H. 1 . HA ~.oS (d, 1H, 1 2,:> HA

7.74 idd, 111, J -- 8,1,1.1 Hz). 7,8 t dd, I11. .1 - 7,2, Hite). 8,05 t bs. 3 Η i, 11Ő2 bs, 111).

<e) (5) képlett? vegyület: 3,4~díüsdee>pter«k?(4,3,2-de]izokt!wite-5~t 1 ilHon

2,4 g (16,0 tntnol) E képletü közbenső vegyület 24 ste abszolút staso&i készíteti oldatát 9,45· g nátótfc mot tartelmazó NaÖMe 24 mi vítmetttes Kssarfai készíteti oldatához adták. Szobalteméteékfetest 1,5 órán át végzett keverés teátt az elegyet vsksitteban bet&snénykettek. A ntsradéidtez keverés közbe». ?S ?te jéghideg vizet adtunk, majd a szilárd; stnyagoleat leszűrtek és 59 tel hideg vízzel snostuk. YákuumfeteerícéhíteHO ’C ;homérsékleten végzett szárítás teás 1,51 g (87 %); asaíitl^iiag tiszta (1) képletü vegyületet kaptesík sárgásbarna szilárd ítevagkéíS.

Ή-NMR (DkbO JA G 4,78 (s, 2H); ?,!4 it. Hl, 3 - 7,7 Hz), 7. i 8 (s, I Hk 7,30 (á, 1H, 3 - 7.0 Hz); 7,44 (d, Í.H., I - fel Hz), 7,59 (s, Hí); 0,13 (bs._: IH); M (M-HH 173,0718. kfemzés A tC «HAu t'0,2HA3) ósszsigképletre: a várt: értékeket kaptuk C-re, H-ta és M-re (a továbbiakban; €, H, bí).

B) példa: 2-br0m-3A-dütjáro>pirroíe[4A.2-de]izökÍsolÍB-5-(Oíhö» [(2) képlett) vegyüiet] (Rerefeneja példa)

Az előállítási reakcióim 3. reakcióvázíatou mutatjuk be.

O.OSó §_: (0,5 mmol) (1) képlet» vegyüiet 4Ö^: sül dtklór-trtetáatíal készített szuszpenzióját 0 ”C hőmérsskleien 2.,67 g (0,75 mmol) 90 %-os pttidimsÍn-tHbromlddál kezeltük. A reakeíóelegyet 30 perces; át kevertük: 0 C hőmérsékleten, aupd az oldószert vákuumban eítávolííotínk, és a tnarsdékhoz: jeges vizet adtunk, Az így képződött szuszpenziőt 30 percen át 0 ⁴C hőmérsékleten élénkért -kevertük, majd leszűrtük, így 0,068 g (54 %) barna szilárd anyagét kaptunk, amelyet a következő lépéslsen tv\ óbb; tisztítás nélkül használtunk tél,

IH (%Hr) 31 2 Io55, ltA6. t44í. 5 ΗΛ ί2«2, =Λ ur, ‘U-SMR (HMbC-dA ó 4.1 K 2H). ~,i p. HL J 6,0 ΠΛ %32 id, iti, j ’.·? Hz); 73- (d. IH, .1 - 6.0 Hz). VI (s. Hl), 117% (_s, Uií. 1 RMS (Μ-Hi 251/253.

€ j példa: réHy-3,4-dshídrepirrofe(4,3,2~d:e]-izokfeoSm-5i) H)-oa :j(3) képletű vegyütei]: (Hterefeaeia

Az előállítási reakciót a 4, reakoiővázlaíasr mutatjuk be.

0,1065 g (0,424 mmo!) (2) képlett) vegyidet 20 ml tokíoHal: és 1:0 nd etanoUal készített szuszptmzíójához 0,08 g_; (0,636 3SM30 fesií-bőrsavat, akskmáiis mennyiségű vízben oldott 0,113 g (1,06 mrnol) nátí'íuíő-karbonátot, 0,054 g (1,27 minői) lítiutsr-kioddoí és 24,5 mg (25,ö pmol) ietrakisz(teifeí5Íl--foszdn)-pailádiünttO)-! adtunk, A reakcíóeiegyet 16 órán át ferraltuk visszafolyató hűtő akti, inaid az oldószert. vákuumban eltávolítótok. A. maradékot sdl-acetáíban felvettük, telirét? vizes nátrium-hidrogén· karbottat-oldatíal, vízzel és \íw keTvh'sódJattal m^stas a -/.'e- tstsreí natrum vztí'a. főlotí szc.ntcífik es betörneovu ít ;k V tgv kapott sárga .szilárd anyagot gyors oszlopkromatograíáísssai: tisztítottuk, gradiens oíaslöszarként 20 M ottl-aeetátöt tartalmazó hexánokat itasználva. Így 0,098 g (3) képied! vegyűletek ©legyét kaptuk: sárga szilárd anyttgkéní, 215-218 °C olvadásponttal (bomlás).

Ή-NMR (DMSO-Á; o 5.04 ts, 3Hk 70 ? <p. Hl, j 75 Hz). .34 td, Hi. .1 - o.o })„), 735 (d. IH, 1 · ’4 Hz), 750 pu, *Hl. 7oő íd. Hí. í 7 Hz) <W ív HH, 1 \o4 <_s. Hl) hRVH >,\L II; ?-ré.lo23

ö) példa {(4) és (5) képletu vegyűletek] (Rarefeseis példa)

A szintézist az 5, reakeiov szia tón mutatjuk be.

A (2) képlett) vegyidet 30 ad toíaoifel és 15 ml etanoUal készített szuszpemdő-ához 0,457 g (3,05 nm-ol) 4-íőrínií-benzobböronsttvat, minimális mennyiségű vízben oldva 0,538 g (5,08 ntmol) nátríum-karbönátot, 0,258 g (6.09 nanoD litiu.m-k!ortdot és 0,117 g (0,(02 mmolt íePiíkisz(trifeínÍ-fosztm)-panád?tin5p'^sí-t adtunk. A reált dóé legyet 48 órán át forraltuk t isszalölyató htitő alatt, majd az oldószert vákuumban eltsv ohnvtuk. A maradékot felvettük etii-acetát bán, es telített vizes nátriunvhídtogétt-kaíbonát-okkíttal, vízzel ős vizes koayhasóöídatía! mostuk. A szerves réteget magttézitim-szudát felett szárítottuk és feetőtnéuyiíettuk. így egy sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet gyors oszlőpkrttntamgrítréiássa! tisztítottunk, gradiens ekiálőszerkén; 60—>80 % etii-aeetátot tartalmazó kiorotörmot használva. így a (4) és az (5) képieiű vegyidet 0,37(} g keverékét kaptuk. Az:

A (5) adetált a (4) aldehiddé 5 shl rnswoit és 3 m! vizet, valmisi katalitikus incnnyiségdkérísavat bsszsálvá ábk.ií<?í5uk át.

(4): ÍR (KBf> 1694,1653, 1601, IMI, 821, 746 cní : ÖÍ-NMR.(DMSO-^:: § 5,09 is, 2% 7,26 (t, 1B, 1 - 6,0 Hz). 7,36 (d, )H. J - h v B/}. 750 <d, ΠΊ, 5 - 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H,5 -9,0 ífe),.7,94 (s, IHj; 6,2 (d, 2H, J -9,0 Hz), Min kük Hőn ín IH); l.RMS (M-.H) 277, tS>; dl-NMR {0.7180-5J S Lő (0 611,)- 6,0 Hz), 3,70{q, 4Η,7-6,0 M,5,03(s,2H); 5,51 & ÍR): 720 p. IH, J - foO Hz). 33 fo. ÍH. 1 6 0 Hz) 746 fo, 1H. J -~ 6,0 Hz), 7.5 í fo, 2H ,i - v,o Hz), nó fo,

211 .1 -· 9 0 Hz), 7,82 (s, 111), 11.65 fo. IH).

£) példa: (6) képletű ve«cük4 (Herefeaeia példa)

A vegyüld szintézisét a 6. reakaövázlaton aratasjak be,

0,81 rd t1.6! mmelt dmení-arun 2 M metanolom oldatához fo 1 ml ifo536 mm,>0 etar-ol χ\ oldalát, majd 0,074 g (0,268 mmol) (4) képfötö sk.e,n<; 3 ,fo metanollal készített szuszpenzióját és 0,017 g (0,268 mmol) NaBHjCN-t adtunk, /1 kíspeö szr& we/s-; 2 ns m jt kevertük szobahőmérsékleten, majd tőmérty sósavat adtunk hozzá, andg: a pR-érlék 2 sla r.«.m cy>k.'H A srcamoh vákuumban eltávolítottak. A marsdéfcöl vízben fölvettük és etibaseíatíal exirabáltuk. A vizes oldal pH-jöt szilárd kálium-lüdioxlddal körülbelül 9-re alinotmk be, majd edbaeetáttal extraháltak. A szentes réteget msgsézíunr-szaiföt fölött szárítottuk .és· belőménvítettük, így sárga szilárd anyagot kaptunk, aniclyés szdíkagélen végzett gyors kromansrafalifösíd üsztifottunk, gradiens efoáiószer&ént 3 % metanolt tartalmazó Uoroformor -» 10 %-®estoelt ammóniába® taritdísazo kloroionnot használva. így 0,025 g terméket kaptunk nsraacssátgít szilárd anyagként.

’H-NMR (DMSÖ-dfo 6 2,1 is. 6R): 3.44 ts, 31H. 5,04 {s, 2H); .H fo Hl. J - 6,0 Hz). 7,33 (d„ Ifi, J - 6.0 11Λ ?,’? fo, 1Π, .5 - 6.0 Hfo, ~4* (fo. 2H. 1 0 0 Π/), ,o3 id, 211.1 - foO Hz), ”,8} (χ ΠΓ>: I fofo fo,

Hl); LRM5 306 Hesmfös «7„R,„\,0 0,5 R-U) <7 Π, N7

F) példa: fo! és í 7:0 képletű vegyület (Rerel'eada példa)

Á cím szerinti vcpynlet szintézisét a , reakció vázlaton mutatjuk be.

0(267 g (6,67 mmel) o0 % ex nátrium-bfortdet adtunk 0.50 g (23 mmol) (1 '> képletű vegyület ml 0 fo hőmérsékletű dírnetíl-formamídos oldatához. A reakeiöeiegye· 30 percen át kevertük 9 fo bőstéisékleten, majO 0.18 ml 12.9 mmol) metil-jodtdot attak hozzá ugyssezes a hőmérséklete, A reakcíóeiegyet hagytak fölmeiegcdní szobahőmérsékletre és 1.5 órás át:. kevertük V oldószert vákuumban eitav o’üo-tuk. és a nraraáékrü fölvettük etd~acetálb&ö, majd vízzel és vizes kopyranm'dsttd roe*tuÁ \ χ/er, es ®rt„geí magstéziam-szulíál fölött, szárítottuk és betbmésystettdk. így barna szilárd agyagot kaptunk. ame'yet s/dföagéles gyors bOiruttografálással tisztítottunk, gradiens ebálószerkéítí 0 -» 1 % metanolt tartalmazó kforoförmot. használva. így 0,270 g: (50 %) (?) képletű és 0,104 g (18 ·%) (7a) képleté vegyületet :ks^tusik mlödteföt hsdvásysárga szilárd anyagkést.

(?}ÍRíkBH 12-35. Jojóié. 1Γ5, P<\7 1280, Sf^em . Ή-ΑλίΚ (DklvQ-dő 0 3.80(^.1111 4,'' (s,2H); 7,15 ts. ÍR): 7,18 fo Ifi, 3 - 6,0 Hz). 7,31 (d, IR, J «6,0 Hz), 7,51 (d, IH, J «= 6,0 Hz). 7,62 (s, ÍR); IRMS fol-H) IS7.

(?a) IR |KBr): 1666. 1618,1425, 1300, 1271, 1189, 742 eső; ^:H AMR (OMSO-dfo § 2,05, (s, 3.H); 3,01 (s, 3R); 4,89 (s, 2H); 7,17-7.22(M, 2R); 7,35 (Η, (H, )-6,0 HZ), öl id, HU - 6,0Hz), IRMS (ŐK Η; 201,

G) példa; (9) képletű vegyidet IHefes-eseht példa)

A vegyidet szintézisét a 8. reakcsóvázíatí® mutatjuk be.

A (9) képletű vegyűletet a (S) képletű bmmidból állitottak elő a «): képleté vegyüiet előállításánál leírthoz hasoslő eljárással.

ÍR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292. 1226 em' j ‘SrW. <DMS€Ms)i ·δ .3,82(s,3H); 4,88 (s, 2Hj; 150 <t. 1H. I o.O Hz) ' Jv J, All - o,o Hz). 7,o5 <á, Hí, j - h,o Hz). ~,~8 (s, 1H), ~A2 lő, 211. J * Ö Hz), 8,05 Id. 2H. J - 9,0 Hz), 10,08 (s, 311); HSMS (M-HT) 291.11)0.

H) példa; 3A6,6-tatral3ldro-I H-azepíítop,43-ed]j;sdol-6-<fi5 |(id) képleté vegyüiet) (Referensit példa)

A vegyidet szintézisét a 9, ^reakeiővázlute® mutálják be,

A (W) képletű vegySldtet a Clark és ntankaiársaí által általánosan leírt eljárással [I Med. Chem,, 33, 633-641 (I99Ö)) és a Sötneí és -sttatkalfcsí által (ötetn, Fltarm. Buli., 36. 1 i 62-1168 {1988)] általánosan leírt eljárással áliíloöttk elő.

Az (M) képletű vegyűletet a (0. reakelővázíakm bemutatott eljárással a következő orörlöe álliítátuk elő; 3,28 g (18,7 .awol) tnetd-indesl-á-karboxilái és 2,99 g (22,5 tnniol} lírtro-etii-íícetát 23 ml xilénekkel készített o’datat 22 tng -l-tere batti kateví-oltal se/Htuk es 3,5 sván sí vt><zah· Kató hűlő .tkaí torr ittuk 4z o datót hagytuk tóifitei szebahőntérsekletre, és az: oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottak. A maradékot gyors krooiatögratálássa! Űsxíítoímk, etttálószerkétá hexánok és edl-seetát 3:1 térfogatatáayd elegye; használva, így 4,13 g (89 %} lutlványsárga szilárd anyagot kapnak KB-102 ’G olvadásponttal.

’H-NMR (m4SO-tk): ő.3-54 <(, 2H, J - 7,0 Hz); 3,93 (s, 3H); 4,79 (t, 2H2 3 -7,0 Hz), ,21 (;;·., 2K), 7,43 tv, Hl), zű _Ur„ 2H), I 1.4<> da, 1HÍ. 1IRMS (\i ÍB .: G H, N4V H képiéire. szamaiét; Π. 244,,>g5, talált: 249,0270,

1,12 g (4,53 trms>l) M képletö közbenső terméket enyhe melegítés közbes feloldottunk 70 ttd tpetanelfem, majd 70 mi 2 M vizes aásavoldatot adtunk hozzá. Élénk ke\ érés közben resztetekben 7,0 g. e.isíkport adtnak az oldathoz, és az így kapott «legyet 30 percen át visszatblyato ható almt ka tabuk A (őrré reakeiéelegyet leszűrtök. és a szürletet 85 nd 2 M vizes stá-ntun-hídroxid-oldadai Uzehuk Az így kapott eiegyet paplrhéléső Büdmer-tő Cséren át leszűrtök.. A szőmpogáesát metanollal öblítettük, maid a metanolt csökkenteti nyomáson, eííávoktoiííik, és a vizes eiegyet 2s 100 mi etil-aeetáftai extraháltak. A szerves oldatot vízzel és vizes konyhasdoldtata) mostak, nátrium-szulfát főlóit szárítottak, leszűrtök és betőtaényiíettpk. A nyersterméket diklór-meíán. és metatsol elegyőból kristály osítoüsk. Így 61 1 mg (73 %>' trtéiklusos vegyűletet kaptunk sárga szilárd anyagként, .234-236 *€ olvadásponttal.

Ki-Ν',MR (DMSO-Á.): Ő 2.55 (m, 21Π, 3,98 tm. 2H); 7.22 it, 1H, J 7.7 Hz). 7,31 (s, 1.H); 7,58 (d, 1H, .1 - A~Kz), VOid, 1H, .1 - A~ Hz). G04 tbepároltuk KB, 11,17 ;bv Hit l'hmtzes IC-KI, NjO) C, Π. N.

í) példa: 3-l»-őt3s-3,4,5,fe-fetral3}dn>-11B azepino(6,43-ed}lndol-6~ea KI8) képlett) vegyilfetj

A ciot szerinti vegyüiet szmtezisét a 11, reakcíórázkiton mutatjuk be.

264 tag (1,42 mmol) (19) képlett) vegyüiet 30 ntl diklór-metámtaí és 30 oá tetrühidrolaránítal készíteti oldatát Θ *C hőmérsékletet; 0,53a g (1,67 minői) pirídimom-trlbromiddál kezeltük, A oaranessziiiű oldatot 10 percen át kevertük, ringd hagytak íéhrtelegedtti a .kontyezst Immérsekleíére, és egy tevábbi órán át kevertük.

tol víz. hozzáadása után a szerves oldószereket tóktmmbae eíí»votó?ttttk. A vizes oldat ρΗ-ját I N vizes nátrtotsi-hídroxtóoláaísal 8 és 9 közötti értékre Oltottak' be, m&já az tsktotó 3x30 ml dtklör-metá»n&l extrtsháltuk, A szemes oldató vízzel és vizes koayhasóoldadai: mospak, uásrtoirusjadf'át fölöd szántóitok, ies/urtük és áetonervurtok 4 'Ά^κ ϊ ο.Χ3 d<«,< r 3 vs r el 3? n ekgv.’-'ö ator>stal>esrettus. tó 7 >> r g (8o tó vtvlu sós brőtnidoí kapttmk 204-206 ⁼C olvadásponttal (bomlás).

áí-NMR (DHSO-dA: δ· 2,85 frn, 2H); 3.4$ <®. 2H); 7.25 <t, 111,1« 7,8 Kz), 7,52 « 1¾ J - 7,8 ílz), 7.72 id. 1H, 1 - 7,8 Hz), 04 (bt, Ili), 1.2,05 (bs, ÍH); HKMS (MvH) a C_Sifeépfeire: számított: 264,9976; talált: '264«»4.

1) példa: 2· tosiiil:-3,4,5,6-5einslsidrt)-l H-szeptoö{5,4J-ed]toddl-ö-örs [(12) képktó vegyidet]

A cím szesisd vegystó szintézisé t a } 2. tótkoíövézíalon mutatjuk be.

0,2 g (0,75 mól) (15) képletü triciklüsos brotulá' 20 ml tohtolbl és lö ml etaaollal készíted, cddátát <199 g (1,88 midül) szilárd rtótotdAarboítádíd, -<Ö95 g (2,25 temol) iídam-ktorid<toí_s 0,1,38 .g (1,13 nmtó) :feníl-boK>twwal és 0,50 :tó vízzel kezeltük. Az oldatot gázi>:eRtesiteitök,:maid 43 mg (5 moi%) tettakíszitriíenil-toszfitti-pilhdmmiO) t adtunk hozza Az o.áatot 5 oran at tönaltok \ íwafoh ,do ható alatt, majd tohntótuk a környezet hőmérsékletére és 20 ml vózzel hígítóitok. A vizes réteg pB-íát telíted vizes káiidtd-karbonáí-oldattal ? és 8 közötti értékre állítottuk. be,rm§d 3x20 tol eríl-acetádal oxtrabáidsk. A szerves oldatot vízzel és vizes femyhassoídsttal mosóik, aátrídm-szülfát (Ölöd szárítótok, leszűrtük és hetőményíletfük A nyersterméket diktor-melátt, metanol és hexánok .«légyéből átkristólyosdotPik. így 183 mg «93 %) 2-(estií-tneíkíast kaptsak halvásysárga szilárd .anyagként. 24^-2 *>5 ’C olvadásponttal (bomlás).

Ή-NMR tCÍX'k CD,ODk 8 ',14 (tn.211), 5.53 (in, 211). 7.23 tt, 111 J A HA A55 un. IK}, 44 ím, 28); 7,55 (m, 5H); tó < d. IH. J Hz).

1-1RMS tM 1Γ» a C 41 AHtAl·! képletre: szántóid: 263,1184; talált: 263,1)89. Elemzés: (CívH ^Ntó-OÁ X>O) C. H. \.

O példaí 2“(4-«5t4oxs-fe»i5)-3,4.5,6-tett-a?ttdro-ni-azepíaol5,4,3-ed]í»dol-6-on ((13) képletö vegyíttó] mg (0.18 rámol) (11) képleté irieikiüsos feromlttó 5 ml tótodban és 2,5 ml etatrolbsn 48 mg (0,45 mmoi) szilárd i^átrium-karhonátsal, 23 mg (0.54 mmoi) lítídm-kloridötó 41 mp (0,27 ttmtó) p-metoxE -totol-bomosavval és 0,35 rnkvízzel kezelőink. .Az oldatot gáztm-ntesuetníh. majd 10 mg (5 mol%) setrtíkisz(írifaikfí>szíttópailádíürö(O)-t adtunk hozz;), Az oldatot 13 órán at u\,\/afeh<t:ó toito alatt forraltak, majd lekötötték szobahőmérsékletre és lő ml Vízzel hígítottuk. A vizes rt'Ug pll-jai teltíeit vt-’es kálitói-karbonáí.-oktonat 7 és 8 közötti értékre állítottuk, be,.majd 3x10 ml «til-aeetáltal; .extraháltak. A szerves oldatot vízzel és vizes któyhasoöldattaí mostuk, aátríum-yzaliáí: fölött szárítottuk, leszűrtök és betöményíteitük. A jjyersterméket metanol és (elrabídrohtón elegy ebei átkostul· osstótök k-\ 4A4 mg (.44 «.«j 2-(p-metoJu-teud'>-rnvíkíu.-t k&ptnnk lekér szilárd s»ysgkém, 143 - H8 *C olvadáspestóü (bomlás).

‘HtóMR CAMSO-d,) ó 5 08 (m, 2Hk V) (-tt, 2U\ 3 8 ’ 14« ABq d-je. 3?k 1 vb 11Λ ',?>

(t, tiki ’.58a A5<d. 111. ? Ahzj. 't^vABqd-fe. )H J 8,6 Ha Ad (ű. 1H. 1 A I í p, 8 1 * (bt, Hl), H.52(bs, iH.s.

HRMS (M*H) tt Cítőihzfefevíl .képletre: számított: 293,1290; talált; 293,1:304. Elemzés (fesHuNA) CB.N δ

L) példa; 2~(A-®ítr&-f«mi)~2,4,5,6-ieiritbsürö-lB-azepm«>[5,4,3-.eá]:mádl-b-ö!5 (04) képleté vegyült] mg (ό,ΙΟ mmoi) (H) képletű trmklux^ fercmiáot 1,0 ad 1,4-dloxánhan kezeltünk 41 mg: (ö,3Ö mmöl) szilárd kálium-karbonáttal, 34 mg (Ö,2Ö smrtol): -ta-ahro-fenU-boroBsevvaí és 0,25 ml vízzel. Az oldatot gázstontesítetíük, maj'd 1.2: mg (10 mniA) ietrskisz(trifettil-fbsstrÍ;)-p;dládtmn(C>)-t adíask hozzá. Áz oldatot 1 őrárt át heMteiíük 1(10 “C bőmersekkte.n, majd lekötöttük a környező hőmérséklete és .2 ml vízzel higítotmk. A vizes réteg plí-ját telített vhe- ka sum-feazbösát oldatta) 7 és £ közötti értékre állltöttsk be, majd az oldatot 5x5 mi etii-aceíáital extraháltak. A szerves oldatot vízzel ésvizes kosyhasőoldattal ntosíök, nátrítmj-szulfát fölött szárítottuk, leszüríSk és betöménytteííük. A nyersterméket gyors kromatögfamíással bsztíioimk, eluálószerkéth. 3-5 % metasok: tartalmazó kloreibrmot használva. így 26.3 mg (87 %) (14) képletű vegyületet kapósak sárga szilárd anyagként, 268-270 ’C olvadásgöatíal (bomlás).

*H4W (DMSÖ-d0: δ 3,t6 (m, 2H); 3,45 (m, 20); 233 (m, I H\ 7<o5 < m, !H); 7,75 (m, 1H); 7,78 (m, 1H); 0,30 (m, IH); 8,53 (bs. IH): 806 (fit, 2B>; U <í3 (bs, U0; HRMS tM-Na) a C_í?I1_í3NÁ)áNs képlete; számított; 330,0855; talált: 33:0,0847. Elemzés (Cs₇H_!SN₅ÖylLO) C, 11.

M) példát 2-(3-b}d:rQxs-metS-feslí)-3,4,5,ö-tet8-abtdr«-Hl-azrp5no[54.3-od]íadnl~6-O35 [06) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyület szintézisét a 13. reakeíévázlaton mutatjuk be.

A (12) képletö vegvölettel kapcsolatban fentebb leírthoz hasonló módon kascsoítenk 381 mg (1,44 mnu-l) tü<. ϊχΕ,.-ολ bronuáot és 345 mg (2,16 mntol) 3-foíind-l>e'rz0-boronsavat. Igy 346 mg (85 %) 05) képletö 2-i3-lbrtmi-5énii,!-3,4,5,6-íe;ralüdTO-1 H-a2«pino(5s43-2d]&táoí-4Oat kaptunk sárgásbarna szilárd anyagként,

II \MR <5>'d MHz. ¢0433180) 6 2,te' tm, 211 í 3, ft tm Ilii: **,01 ít, Ili, j - 7,8 Hz), 7,34 ;d, Hí, J 311 At'on 'Ht \0(ir 210 Λ? 0-ete t, Ul), 7,94 ts, IH) 9,λ8 ρ- IH; 11.50 {<- ;<te <- U0

A (16) képiéin vegyüleföt stellékómmékkém különítettük el a 115í képk-tű vegyük-ί átmetd-ummnaí és náteum-teano-bór-hídríddel végzett: jedmeto ammáiáss «iám Az így kapott nyersterméket diMór-metán és hexánok elegyéböl áíkrlstályösltottak. így halványsárga szilárd anyagot kaptunk 258-259 °C oívadásporntal (bomlás).

tDMSO A,)· ö 3.0 ítm 2Ht, U? ;m„ 711). 4,p4 <d, 2Π,,! 50 H/í, 5,'m tt, IH J - 5,5 0/t.

(t, UL ? kft Hz). ·' H (m, HU, 7,5·? pn, 310, Lob tm, Hl), ' td, IH. J Aó Hz), 0,ο4(Α, 10) riemzé»· Í0 01 A'-O- 0.25100) C, Η, N

5) példa; 2-(feaü-'edt3sJ)-.3,4,S,t'S“tetrab.ídro~HÍ-a?.epino|5_í4J-ed]índöl~6-on (07) képletű vegyület] 'S.ó g t0,22 mmob <01) képlett; üt-okaivá btvn.mni gazmentesítetmnk, majd $5 2 mg (<) ?4 mmot) SBbv.5d{ízr0-etm',i)-eon0 e\ I? mg >,2 mól”a) íetrak.szttnteníl-f.'szfiní-pslíadiumídbsal ko20tak, Hozzáadó;»tx egy 2,6-di~terc-botiW-t«etiMe«o!“krístalyt. és az oldatot 10 órán át meieghettük 6Ö hőmérsékleten. Még «tatáig volt jelen kiindnláss anyag, ezért az oldatot további 2 órán át 100 ’C hőmérsékleten hevítettük. A reskcíóslegyeí íebütőttük a környező hőmérsékletre, majd 2 ml vízzel itígitotek és: 3x5 mlteií-aeeiátts) extraháltak. A szerves oldatot vízzel és vizes konyhasón! daital mostak, sálríam-szálfát iWtt szárítottak, leszűrtük és betöméayíteiíük. A nyersterméket radiális kromatografálásstd tisztítottuk (2 « StÖj; 3 % metanol dikiór-meíánban). így 34,8 mg (55 %) (17) képiéin. vegyületet kapm:n< Sebor szilárd anyagként, 235-256 °G olvadáspont21 tál (bomlás)..

ÍÍ-\MR UhMSO-dfe d ’.’An fe, HR, < P (m. ”í), V5 íd, 1Γ ί Ή; Π/\ ’/>< (tn 311), \51 Rn, 3Hκ 7,23 (ϊ. 1H, j - 7.6 Hz). 1.5·,» un Ilii; 3,09 (m, 2H); HRMS (FÁS, MUii a C_nB„N_?OH képletre: számított 287,1284; talaív 2r,i IA, Kcmzés.(€Λ^Ο·0.δΗ₂Ο) C, H, N.

O) példa; í-tnerífe2-fealfe3>4,S,S-fetrtthsdro-í®«»zepíno(5,43~eá)mdol-6-ott {(í 8) képletö vegyület]

A cim szerinti vogynieteí szintézisét a. 14. nsakeíövázlsfon mutatpsk be,

51,3 mg (0,20 mmol) (121 képletö vegyidet 1 ml tetrahidrofinánnaí és 0,1 ml í J-dtm8fli-3,4,5,b-teíra.htao-lfíHj-pmaudinonnaí (DMPU-val) készítek oldatát jeges vízRlrdőn iehüidtíük, majd eseppenkést kezeltük 0,45 mmol nálríum-hidnd 0.5 atl •etrahitlrölktóímal készített sansz-penziójával. A sárga reakeréelegyet 20 percen át kevertük (1 ^:;C hőmérsékleten, majd cseppenként kezeltük 0,22 ml (0,22 ísh-söí) metil-jodíd 1. M létra·· htdtoíurános oldatával. Az elegyet hagytak a környezet hőmérsékletére felmelegedni. majd 30 percen át kevertük. A reakciót leállítottak telkest vizes aíntttónism-klorld-oldat hozzáadásával 0 “C hőmérsékleten. majd 5\5 mi enkacetástal extrsfeaifek, A szerves oldatét vízzel és vizes konyhasööldaltal mostuk, rtatrinm-szttlfeí (bion szárítottuk. fe-v/úrtük ts bemmenyitettük A nyersterméket radiáhs kromatagraíálássai ilsztitoftuk (2 sntn 4-0 , : -5 % metánul díklór-metánbast). Igy 44,9 mg (81 %) (18) képletű vegyüíetet kaptak fehér szilárd ,;n> ágként, 254-256 Al tdvadáspontfei (homkis).

Ή-WíR tDMSO-dfe: <5 2,88 (nt 2111; 3.40 (m, 2H); 3.4 fe. 3)fi. ,?4 (t, Uk .5 - ~ 7 ife;. ”,56 (rr. 51U, A33 (d. Hí. J 7,7 Π/g AO íd, Ülj - A ^.15 }Ht Flemzes tf_nU,>_O o, '5 P fe) 0, Η, N

A (Ubú vep'ett, i,5-dmKttl-2-le A-3.1 5,ő-letnthídro ki ufepnofo A3~_vd ndo'-ő-etr inait me.kktu tnéket különítettük el 175-177 ^cC oivadáspotiíiíü.

H NMR (BV.SO-Óa) Ö2.A _kn, 2íf>. 3 9 fe. ’dA, 3 <,s (_n,, ?((), t 7? ts. Hl; ” 34 ít. 2íi, J Aliz). 7,58 (ss, 5H)_S 7,72 íd, Hl,) - 7,8 Hz), 7,79 (d, Hl,) - 7,0 Hz), Efotszés <€ MvO) C, Η, N.

R) példa; l-N-mefil-3,4,5 ,6-tetríihidro-í H-azepmo[S,4,3-edjmdal~6-»íí ((19) képletö vegyüld] {Referencia példa)

402 tag (2,30 asssol) mdol-4-karboz:ilá( 5 ml thmetil-fbmtamíddaí készített oldatát jeges vizRfedőn. lehütörlők, majd 190 mg (2.5 mmol) 00 %-os áss ányehkís nátrhtm-hjdríd diszperzióval kezeltük, „A kapott: sárga oldatot 30 percen át kevertük <t t hontmekiefon, majd eseppesként bozzáadmk 442 stg (212 pl, 3,4 rámol) juedl-jodid 3,5 mi duncrf-tomamíddjl kósztfett oldatát Az oldatot hagytuk felmelegedni tt kősgyezet hőmérsékletére. A reakciót leálljt-ottuk 0 ’C hőmérsékleteit telített vizes arentóniuru-kíond-oldat hozzáadásával, majd az elegyet 3s 10 tnl ettí-scetárta) extraháltat. A szerves oldatot, vízzel és vizes kottyhasóoldattai mostuk, nátrittnt-sznlíaf lelőtt szárítottuk. leszűrtük ós betötsényítehük. így 430 mg (99 99) :ntetll-(N-metÍl)-Í3.dol'4-karböxlIstöt kaptánk sárga olajként. Az N-metd~karhost-lsdolt a (Hl) képletű vegyidet kapcsán fetrthoz hasonló mödsö átalakítottuk N-tt5eril-[S,6,?j-trimkfosos Indollá. Dihlór-metátt, metanol és hexánok etegyebol végzett atkrisíátyosítás után 256 mg (54 %) l-N-snet.sl~3_!4.5.6-tetrahídrö-ifí”a2epino(5,4,3-cdjindol-ó-V'nt kaptunk fénylő, fehér sziláid anyagként, 194-195 “C olvadáspontul.

^{B-WÍR (304 MHz, d«-HM§O) δ 2,96 (tn. 2H); 3,43 (m, 2H); 3,82 (s. 3H); 7,20 (m, 2H); 7,64 (d, Hl ) - 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J - 7,7 Hz), 8,09 (széles t. 1H); HRMS (FAB, MH-) a

C_j2rí_i?N;O képletre; számítod: 201.1028; talált: 201,1020. Elemzés: (C_f4ííjNjÖO,2tH^O)C, Η,N,

Q) példa: (ηζ<')-3-ίίΈ»1-3,4,5,6-;ίί8·&ΐ3ΐ0ί·ο-1Η-;!.ζνρΐ5ί«[5,4,3-ί{)]1«4ο1-ό~«η [(2()) képiéin vegywkí]

A (Π) képiets ^íH^möv-eblHn'eföM-lsasteifát előáíliiáxmíil kapcsolatban fetrfebh leírthoz hasonló módon fe) mg (0,49 mmol) tiieííí-índol-d-kmfeoxtlátot és 8ö mg (0,54 rtnael) míro-sztírölt hevítenünk egy lezárt csőben 16(1 *C hőmérsékleten: 12 órás át. A terméke) saíkkagéles végzett kmmatografélással tisztíPsttok. Így 132 mg (83 %) barna ehgaf kapfttrtk. A közbenső Wmékkám kapott nhro-alkáat & leírt rnoám reáakáltnk. és; cikíizáltuk. így kromatograöklés és á&rísfelyöttifes után 51,4 tag (48 %) (mc)-3-fenil-3,4,5,6-fetraltidrö-HI-azepino[5.4,3-íü)mdel-6 ont kaptunk leké: «.-dard .mvagketn, 30.-203 ^t'C o'xadásponna,.

’HW W MHz,fo-DM$Q) .§ 3,73 (m, 2H); 4,42 {m, 1H); 7,28 (széles m, 80), 7,64 (d, á 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H,.3«= 7,0 Hz), 1 1.32 (széles s, IH); HRMS (FAB, MH+) a C:-_?H_Í$N_;;O képletre· számított: 263.1184; talált: 265,1180. Elemzés: (C:₇H_UN»O·0.25 H₂O) C. Η, N.

R) példa: 2-{4-a?H)T-íet3Íl)-3,4,5,0-Setrahídrö-in-azeptHo{5,4,3-ed}íHáol-6-on [(25) képleté vegyüfet]

A (12) képletű vegyüleíiel kapcsolatban leírthoz hasonló módon kapcsoltunk 100 mg (0,54 mmöl) trleíklnsos brötmdöi és 79 mg (0.57 mmól) é-Üaóf-beözok'hofossavat, így 107 mg (99 %) 2-(4-önsirfenii3-3,4,5,6-feíráfeídro-lH-azeplnofSAJ-edjindol-ti-otn kaptánk halványsárga szilárd anyagként.

‘H-NMR (30(1 Mfe, d_ft-.DMSÖ) δ 3,04 ím, 2H): 3,38 (m, 2H); 7,2.2 (app t. 1 H, J - 7,7 Hz), 7,39 (m, UO, ” öoiod, Ή, J 8(í,o<Miz> ’f'i.m.Uo \<‘5 c-He-1 Ή), ί ΙΑ-(x eL. s, BB

HRMS· (FÁS, Mi-fel a CnH^FNsO képletre: számított: 2,31.1070; talált: 281,1093. Elemzés (C, -II, AÁUfoq Ol c, η. K

S) példa: ,8-br<>m-2-fesíí-3,4,5,6-5er rakh)ro-1 H-azepmó[S,43-cd)lndöl-é~O8i [(26) képleté vegy ii lei] mg í'ö,(?8 nauoi} 2-íéntl-3,4,5.6-!emd:ddro-í H-;izepmo[fe4,3-ed[sridol-6-o:8 [(í:2) képleté vegyidet) mi dikior-meímm.ti é\ I ml íetrahidroferaandl készítőit oidafet 2° mg ,0.09 mmoi) píndiníuin-tr,bro^:md>.kil kezeltük. Az oldatot 3 ősön át keverttlk szobahőmérsékleten, majd 2 mi vízzel 'hígítottuk, és a vizes réteg pH-ját 1 M nátnum-hidrcxid-oldattai 9 és 10 közötti értékre áliitotmh he. Az elegyet 3x5 ml diklór-metátntal extrákéiiák, A szerves oldatot vízzel: és vizes kooyhaséo-dalial mosmk, pátrinm-szalfáí fölött szárítottak, leszűrtük és :hőíóí5sényheii:ök. A nyerstertrtéke; radiális kromatografaiással tisztítottak (1 mm sziiikagél; 1 % metanol klorefeímban). Így 12,8 mg (47 %) §-bn>m-vegyöl8tet kaptunk halványsárga szilárd snyttgkéttl.

’H AMR (300 MHz. d,,-DMSÖ) δ 3.06 lm, 211); 3.39 ;m. 2111; 7,43 tapp t, Hl, 1 - 7,4 Hz), 7.55 (app í, 2H. .1 --- 7,6 Hz). 7,66 (app ö, 2H. .1 - 7.6 Hz), 7.70 (ap;> d, Hl, I - 1.5 Hz), 7,75 (app d, 111. J - 1 5 Hz). 8,24 (széles: !, 1Ή), 11,77 (széles s, 1H); HRMS (FÁS, ΜΠΊ a C^H^BtAFO képletre: számított: 341.0230; talált; 341,0294, ({21} képletű vegyhlmj

A (Í2) képletű vegySletteí kapesefethan fentebb leírthoz hasonló módon kapesolínők lök mg: (Ö,ó3 mtrtöí) tríeíklnsös bromidöt és 142 mg (0.95 tmtrol) 4-&rtall-benzol-boroösava(. így 141 mg (77 W 2-(4-tórniíl-feítil)-3,4,5,ő~fetrahÍdro-lH-azepinőí5,4,3-ed|hrdoi-6-csm kaptánk sárga szilárd, mtyagkéítí, 238-240 °C olvadásponttal (ímmlas).

B-W1R (3ΟΠ MHz, d_;,-DMSO> d 3.Ü (m, 21U, 3 42 <m, 211), ~,2S tt, IH. .1 ’ ο ΗΛ 7,59 (d :H. 37,6 Ife), 7,62 id, Hí, J - 7,6 Hz), 7.88 íABq d-jo, 211,1 - Hzt. 8,05 (AHq d-se. 217,1- 7,7 Ife), 8,1 í (szé23 le» t, 1H\ H\>t7 Hl), 11/5 Hl). HltMv (t \H MH »( ;Jt S <b-u vsarnttml 2⁰) J l?i, salait.

291,1132,

310 mg ( 1,07 mmol) aláehkíe): 40 ml metanolban 6.41 mmol riimeíil-mm» 2 M melanelos oldatával -kezeltünk. A? oldatot jeges vtzlbrdön lehötöttük és cseppenkéní kezeltük 74 mg (1,18 mmol) aáíríum-csaas^bor* -hidrid és $0 mg (0.59 tntnolí emk-klorid 10 ml metanollal készített oldatával. Az. igy kapott oldat pB-ját 2 M metannlos sosavoldattai ó és .7 közötti értékre áillföhök be. 3Ö percen át végzet! keverés után a reakciót ö,2 mi tSotény sósav feoazdstdásávaí iséllltetmk. A meta;solt íehajtotlnk. és a nmradékot 30 ml vízzel hígteönk. Az oldat pH-ját szilárd kdiimn-hidroxiddai 10 es H közötti értékre átütöttük be, majd 3x30 mi dildór-metánnal exlrabaltuk. A szertoldat rt rsx e. es u e\ -,ο ivhít-ocJatta’ mo-mk ruttnun-vuíms fi 4 t i/artíottrk, 'esz;r tok és betÖmériyítem'ik. A styerstermékeí dtklór-metán. tnet&ool és hexánok jegyéből kristslyositnltttk,. így 245 mg (72 %> 2-[44N,N-dimetii-;onÍíK0-n5<ud-feniij-a,4,5,6-teírakidrO' Π'ϊ-αίίορΗϊοβΰύ-οόΙίτίίΜ-ό-α'πί kaptunk. piszkosíebér szilárd anyagként. 220-229 C olvadásponttal (bomlás;.

⁵H-NMR <300 MHz, d„-DMSO) 5 2J «(s, 6.11); 3,05 (m, 2({); 3,40 (m, 2H); 3.44 (s, 2H): 7,21 (h fH, ,1 * 7.7 Hz), 7.4? i.AHq d-je 211, J - ~Ű Hz, ,5ο _vd. -b ' ⁷ Hz), ⁷,<H (ABqd-je. 2Π. J - ~.9 Hz). 7,60 (J,

Ili J -J Hz). $.95 ís.ok-s 5, 1b U (»rek» s. Hit. HRhíS Π xfí, \UH ) ₃ ν\,Η_Λ\₅( > képletté szanmet; 320J763; talált: 320,1753. klemzés{Cai_2!N;0-0.55 IW) C.H, N.

ü) példa; 2-[3-(N,N-dlKtetíHítsmKt>)-metii~lén3lj-3,4,S,6-tetrah3drts-?B~azepmo[S,4,3-etíjs«dol-á~osr ((22) képleté vegyüíet]

346 mg (1,19 mmol) (15) képtetü aldehid-vegyűletet 7 Jó armol drmetil-mttia 2 M metanolos oldatával kezeltünk. Az oldatol jeges vízfürdőn lehütdííük, majd eseppeskérü, kezeltük 82 mg (1,31 marni) tmlrmm-ciano•bér-hidrtd és S^l! mg (0.66 mmol) tmk-klorid lö ml metanollal készben oldatával. Az Igy kapott oldat pH-ttit 2 M. metanölos sósavoidattal 6 és 7 közötti értékre állítottuk be. 30 percig tartó keverés után a reakciót 0,2 ml tömény sósav hozzáadásával leállitc-ttuk. A metanolt bepáriássaí eltávoíltotluL A tnaradékoí 3*3 ml vízzel higitotttik. Az oldat pH-ját szilárd káhw*hidrcíxtdtlal i 0 és I; közötti értékre állítottuk be, mid az oldatot 3x30 ml diklór-nietájmal extraháltak. A. szerves oidtttot vízzel és vizes kostyhasóöldariai mostuk, nátrium-szulfát fölött sAotfoíínk, leszűrtük és betöménysteínik. A nyersterméketdiklor-metítn. metanol és hexánok «legyéből- krístályossKtnuk. így 332 tngí87%) 2-p'íN,N-d!me;;í-am_:no)- rtetd-ícnin-3.4.5.6-tettahtdrti-lH-azepirto(5.4.3-ed}ínöi'Pi-on-kaptunk fénylő, sarca knstahol Jakjában 322 :25’Colvadásponttal.

^:H-\MR t 500 MHz. d_o-t>MSO) 5 2.20 .», ÓH), 3.06 (m. 2H); 3.49 (m. ?.H;: 3,5í) (s, 2H); 7.21 (1. Hl, .1 - 7,7 Hz), 7,4) (széles d, ÍH, .1 - 7,4 Hz), 7JO (m, 4H); 7.69 (d, ÍH, J - 7,1 Hz), 8,05 (széles í, 1H), 11,56 (széles s, 1H); HRMS (FÁS, Ml-H) a képiéire: számított'. 320,1763; talált·. 320,1753. Elemzés (0.^2^7.0-0,251-1,0) C. H.N.

V) példa: ((25) képleld vegyüíetl (Referencia példa)

0,6 ml s 1,13 mmol! dmtedl-amm 2 M sReimwk'S oldatához 0,08 ml (0.380 mmol) ÖN metanolos sósav(.lomot, nja.d 9,93^s r tOJ\5 n.*n?í) aldehid ' ml mvtmolb O-<“ tton sa ,/peti/jojjt es 4,012 p (f.lS¹! mmol) NaBH'.CN-t ,-uhsuik. Az igy kapott szuszpenziót 24 órán át kevertük szobahőmérsékletén, maid tömény sósavat adtunk hozzá, amíg a pH-érték 2 alá nem csökkent. Λ taetanolt vákuumban eltáxoitíoftsk. A Klárádéitól felvettük vízben és eí il-aeetáttal exírahálínk. A vizes oldat pH-jár szilárd töliíHií-hidrextddsl körülbelül 9-re álhiottük be. rnajd az oldatot stil-aeetátsal extrahálttík. A szerves réteget magnézíem-sguhát lelőtt szárítottuk és betőnté24 ηjueü tik. így egy sárga szilárd anyagot kaptunk, amelyet szüikagélea végződ gyors krornatograíálássaí ősztitotitsnk, gradiens eiziáleszerként feiorofc-rtaeí, majd lö % metánok és ammóniát tartalmazd kloroformot használva, így 0,024 g sárga szilárd anyagot kaptunk, ^JH-W .(ÖMSO-d^t d 2,18 {s, 6H); 5,45 (s, 2H): 5,03 (s,2H): 7,28-7.38 lm, 28); 7,35 (d, Hí, í - ö W; 7,49-7,53 (m, 3K); 7,őö($, Hl); 7,70 (sbr. Bí), Íi,ő8(sbr, IHpHRMS 306,1 Aó

W) példa: I,S-áBidn>-[L2jdsneep5»o[4.5,f>~ei9mdot-d~«n ((27): kepleíő végytiíet] (Referencia példa)

24b mg (VI tmucl) 3-formsí-tóx>xi-indo{ [(J) képlett közbenső termék] lő ml metanollal és: 0,1 mi eceisavv il kévédéit oldatét Pb rag -,.V tranol'· mdrm m-fodrattai kezeltük, majd az oldatot V percen at tona'fuk visszsrőiyniö hűlő alap, és «tana jeges vizfijrdön lekötöttük. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük igy Idd mg <75 %) l,5-diltídro-[l,2)diazepino[4,5,ő-»d]mdol-ő-öHr kaptunk fénylő, sárga szilárd anyagként, 335-3-M ^SG olvadásponttal (bomlás).

’H-NMR (300 MHz, á_é-DMSÖ> § 7,11. (η, ΪΗ, .1 “ 73 Hz), 7,44 (m, 28$: 7AŐ (d. Hí, J - 2,7 Hz); 10.0⁰ (á, Hl); 11.74 (szeles s, Hí)- klmnzés ί€_;!4ΉΝ.',Ο}<2 H,N.

X) példa; 1 ,S-dib}dr«~3-fimiI-[l,2]diazepino[4,5,,6-cd]indöi-6-<m [¢28) képletü vegyület] (Referereela példa) mg <0,23 atmol) metÍi-mdöi-4-karbo\ 1 ml díklőt-etárstal készített oldatát Ö,69 mmol benzöil-klorlddai kezeltük szobahőmérsékleten. A rumvsszinü oldatot jeges vízfürdőn lebű-öttük, majd 8,69 mmol aluminlum-kloríddal kezeltük, A sötét narancsszínű oldatot 1 óra alatt felmeiegítettük szobahőmérsékletre, majd jéghideg 2 M vizes sóssvoldsíba őntötiSk. Á vizes oldat pH-ját szilárd kálíuut-hidroxiddaí 9 és 10 közé állítottuk be, majd 3x1 ö mi dilkiör-metánnai extraháltük. A szerves oldatot vízzel és vizes konyhasóoldatíal mostuk, nátrium-szulfát mlöt; szántottuk. ks-zur-uk és betötnényitepük. A nyersterméket radiális krematografálással tisztítottuk } f ram sziiikagei; 3 % metanol ktedorutea). így ő3 mg (99 %$ mstíi-3-feHáeil-ísdoM-karfeoxÍlátot. kaptunk, 68 rag (0.25 «ntuol) J-tenacü-karboxí-isáoí 5 ml metsnölkd és 0,1 ml tömény sósavval készített oldatát 36 mg tö,?3 jtaaoh hidrazro-htátattói'tezeitafe, tnajd az oldatot 3 órán át visszafoiyató hűtő alaP forraltuk. A reakciót jeges v ú hozzaadasseíi: IcaHifottuk, és a vszes réteg pH-tát szilárd, káimin-mdöjxiddal 18 és 11 kőzötő értékre állítottuk be. 3 vő.· ml Atkler métámul végzett extrahaíás mán a szerves oldatot vízzel és vizes kcnyhasóoldattal mostok, .rutnura-szuhlat felet; pántot tűk, leszűrtük és botdnsényPePuk, A nyersterméket db kiör-meíán és hexánok elegyeböl krislályosífotíuk., így 33 mg (51 %) í,5-dj&idro-3-fcml-[i,2]dÍaz>2píne[4,5_:,ö.-cd]indoi-Ő-oní kaptunk fényes, sárga szilárd anyagként, 177-179 oivsdáspom-ai.

H-NMR ,ttfo \ÍHz d.-LAífo^d .\-n.2tit Τ(π.Ψ' ~ <S in Hit Hl' ifokfosc les ¢,, ilí). Llemzos (C ,1144,0 0A H-Oi C. (1, N

Y) példát: l,5-dihldro-3nenetil-[l,2]día?,ep»w[4,5,6-ed]md«l~6-on [(29) képletü vegyidet] (Referencia példát

258 mg <1,43 ntmol) metS-índoí-ő-kschoxiiát 3 tnl diktör-síánnai készített oldatát szobahőmérsékleten 3ol mg (2,14 mmoí) 3-fend-pröpfoml-klorideal kezeltük, A rsáranessszíntí oldatot léhíitöttük 0 “C-m, wjá 572 mg (4,29 tranol) aluminmm-hlotiádal kezeltük. A. reakcióelegyet 2 érán át kevertük szohahőmérsékieten, majd jéghideg I M vizes sósa; oldatba öntöttük. A vizes oldat pii-túi 1 M vizes nátrium-ludroxid-oidattai 8-tra Hbtotmk be. matd az oldatot 5\ 1 ö mi dtkier-ntctámuí extíabniíuk. Λ szenes oldatét w/d es s?zes kom l\tst>oldmtai raostnk, «átrium-szuffaí főiött szárítottak., leszűrtük és betöményiíetítik, így 395 eig(9Ö %) metöO-iJ25

-fcsy-pröpjoníű-isdöl-ő-ksrböxilóot kaptunk hshtánysáfga_: szilárd anyagként. 65.5 mg {0,3í nsmol) 3-(3-íeniÍ-propioniiAó-kaíbósí-indnl 3 ml tnetahollat és 9,1 ml sósavval készített oldatát 47 mg (0.03 mmol) hldnrzin-hidráttal kezoltsk, majd az oldatot 8 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután az oldatot jeges vízíbi'áön lehütöttük, és a klésopodot· szilárd anyagot szűréssel eskhlötihetiük, Így 60,2 mg (71 %} ÍJ-dimánom-fouedl•[t,2]ds<ízepfoo[4,5:,o-ed}-)ttdrtM-osí kaptunk. A uyerstnnnékni radis& temstografálással iisziifoötjk <2 tmn SiÖy hexánok és ed;-acesás 5:1 iérfogatarányú elegye}. Így egy sárga szilárd anyagot kaptunk 182-183.5 'C olvadásponttal.

’H-NMR <300 MHz. d_ó-nMSOi δ 2.80 {ra, 2H); 2,84 (au 2H); 7.22 (m. 2H); 7,31 (tn. 4B); 7,54 (m, 2B};7,81 (s, 111); Í6,s6(s. 1H); 11A? <»zeks s. 1H|. Elemzés (C._öH₇hhö-0,l H>0)C.H,M.

X)példa; 2~{3~írifoi«r-5Hmshfeni)-K3AS-tedral5Ídí'öazepí»o[5,4J-£d]!8díil-ó-»s {{30} képlet» vegyulei]

A (12> képiéit) $ egy nkttel kapesolntban leírthoz hasösdő módon kr^esohnnk 390 mg (1,13 trtrnol) íríeikkuox hremtóm es 322 rag ί i .”0 mtm<l} 3 •iniluor-ntsah-lénsl-horonsavat. így 3Ö8 mg (86 %) 2-/3-trdlum-metd-tcrall-i,3,4,5-:etmhidroazepmo[5.4,3-ed];t5dol 6-urí kapuink heh.mvsarga sjdard anyagként, 212,5-2115 °C olvadásponttal.

H-NMR (9)6 MHz d,-HMS'33ó 3.98 (m, 211), 3.40 (m. 211), A2' tapp t, Hí, J - 7,5 Hz), 750 (d, 1H. 1 ~7,8 Hz). Al (d. Hl, 1 A? Hzy A' tm. 210, 7,96 (ra, 2R); 8,13 (széles t, ΙΗ), 11,78 (széles s, iR>, MS tf \B. ΜΠ } 331 b'h-mzes tC, ,11( 1 -ü A5 H_;O) C. Π. N

ΛΑ) példtt: 2~(4-t5'íí55íi>r-metiI-tén5l)-E3,4,S-fetral55drn:izepmn(5,4,3-ed}ütdol-ű-O55 [{31} képletű vegyalet}

A (12) képletü vegyűlettel kapcsolatba;): fentebb leírt: módszerhez hasonló módon kapcsoltak 360 org (1,13 mmol) íriciklusos brormdot és 322 mg (1,76 arasöí) 4-írdl«or-msítl-teral-horonss5V3t, így 261 mg {76 %) 2-(4~tnI}nor-mot!l-teaÍ!)-L3,4,5-;eirabídrn;mepmnp,4,3-cd3:mdól-ós-nni kaptunk pk/kosfehér szilárd anyagként, 208-296 “C ölvadfepnmhd.

H-NMR (366 MHz, <_;A)MSO) ó 3,0« ttm 210, 3 A> na 2H): 7,27 lapp t, 1H, 1 - 7,8 HZ, - í ki, 1H, 1 -80,0,9 (fe), 7(71 (dd, 1HJ .5 «\oHzk A*8 (m, 410, 8,13 (széles t. Hí), Η kO MS (FAB, MHfo> 351. Elemzés íCMAdANO 1,0 Η··Ο') C, H. hi.

BB) példa; 2-benzufos-a55-2-iM,3,4,S-(etrshtdroszeph555[S,4,3~edlú5d55l-ü-t5ií [(32) képletű vegyület}

A (12) képletü vegyűlettel kapcsosaiba;) fentebb leírt eíiáráshez hasonló módon kan,sokunk 390 sng (1,13 mmol) iricíklusos bromidot és 202 mg t:,24 mmol) beözö[h|&rá»fe-borpíísa:cut. Így 2b2 rag (77 29) 2-benznIurart-2-ll-l,3,4,5~iotmhúhoazepÍ5io{5,4,3-ed]indol-b-ení kaptunk sárga szilárd asryagként, 297 ’C elvsdáspothtal (bomlás).

’H-NMR (360 MHz, d^-DMSO} δ A23 (ra, 2H): 3,50 (m. 2H); 7,31 irn. 4H); 7,61 (dd, 1H, J - 8,1, 0.0 Hz); 7,70 (m. 3H); 8,14 (széles t,_: Hl). 11,07 (széles s, IK); MS (h'AB, MH-l 303:. Elemzés ÍCiJi^NAHA H)O)C,H.N.

€€) példa; 2-{3,5~b5SZ-ínflt?»s'-met5l-fensl}-13,4_f5~teir£thtdr«azvgs5pöp_?4,3-«á]5UÜttI-b-n>rt {{33) képleik vegy»fo0

A (12) képlett; vegyidet előállításával kapcsolatban fentebb leírt ellátáshoz hasonló módon kapcsoltunk. 366 aag: (l,13 mmel) tdclkiusös hrmmáot és 202 mg (1 ,24 romot) oA-bisZ-inncór-nsetd-íenii-bcjronsavut. így mg ί lő %) 2-(3,5-bisz-;xínai>:-n:eiii-fer?il)-i.3,4,5-fepaÍiídrí>szepino[5,4,3-cd]rndoi-6-i>nt kaptunk halváttvsárga szilárd agyagként, 23Ö X olvadásponttal (bomlás).

^:H-NMR(3í)0 MHz, ds-ÖMSO) δ 3,11 (ον 211); .3,42 (m, 21-1); 7..31 (app ·, 1H, .5 == 7_sS Hz),7,64 (d, II-I, 3 -'~ 8,1Hz), 7,73 (d, öl, J~ ?,S Hz). 8,13 (széles s, 1H), 8.16 (széles I, 1H), 8,28 (széles s,2H), 11,95 (széles $. i 11); MS (FAB. MH-tj 399, Elemzés (Cf,H_!?(\N_?Ü-0.2 hexánok) C, 11, Fi.

UH) példa: 2-í4-brón5-6nteR-),3,4,Aümratesdre»xepme[5,4,3~edjind«.d~6-0K [(34) képfetd vegyötet]

A. (12) képletet vegyafettH kapcsolatban fentebb kárt eh,páshoz hasonló módon kapcsolunk 85 rag (1720hastól) 2-)ό<ΐ-ί.3,4_ϊ54Ηζ&Ιΐΐθ!Χ>ίίΖφΙηο[5Α,3-βΰ]5η4ο1-6-οη( (lásd sz alább) NN) példái) és 62 otg (0,31 tantól) d-hróm-ítenli-boroitsavaí. így 13 mg <2.0 %) 2-(4-bróm-tend)-l .SA.S-tetrahKteoazepxnotSA^-cdlindöi-h'On.í kaptunk fehér szilárd anyagként, léi) X olvadásponttal (bomlás), ^!B-FiMR (300 MHz, d_ö-DMSÖ) d 3334 (m, 2H), 3,39 (xn, 2H>; 7,23 (app t. )H, J « 7,5 Hz), 7,56 (dd, 111, f 8 1. 0.0 H/ι, ,>0 (á. 2Π. J - 8. Hz;, 7,69 (dd. öl, 3 77 0 o 11.'), ’ 7< -,d, 311, 1 8,4 H/l <09 (széles t. 1M), 11,64 (szétess, Hl); MS(FA£,blHű) 341(343, Etetés (C_fd<_uBrN₂O-0^ H,O) C. Η, N,

EF) példa: 2-<3~teldr-4~nsor-fend)-l,3,4yS-fetra:bxdronzephio[S,4,3-edJi5Kfoi-6~on [(35) képtető vegv ölet]

A (12) képiem vegyteletfel kapcsolatban fentebb tetet eljáráshoz basööló naőáoo kapcsoltaik 3ÖÖ mg (1,13 xnxnoi? aiciídusosbrosnídot és217 xng (1,24 xmnols 3 klór -» luor ieed-boropsavat. így217 tagiéi %) 2-(3-klőr-4-f-nor-fe:xsi)-1,l.űA-teö-abxdx-oazepmölSAAt-cdjmdol-P-Oxa aap.jxtk halványsárga szilárd anyagkéné 234-235 X olvadáspoattsl.

Ή-NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 3,04 (xn 211)- < 39 (nt 2H>: 7,24 (app t. 1H,.? - 7,8 Hz), 7,57 (dd, 111. ) - 8,1,0,9 Hz), 7.6! (m, 2H\ *>4 (dd, U(.3 7,\ 0 9 )V), 7.85 (dd, 1H, J - 7,2, 2,1 Hz), 8.10 (széles t,

Η), 11,6-8 (széles s, ί Η ρ 11 RM$ J AB. MII · í a C j 1 te'iFVO képleire: számított: 31 5,0700; talált: 315,0704. Elemzés (CY.Hc:CIf'Nd> t.O ΗΌ 0.5 MeOll) V, 1), H

FF) példa; 2-(4-tcre-botiFfe5«i)-13>4;5-fet:rabídr<«£zep5«d[5,4,3-edlroddF6-dn [(36) képfeíő vegy (1iet]

A (12) képletű vegyüiettó kapcsolatban fentebb tetet chámshss hasonló módon kapcsoltunk 300 mg (1.13 mmoi) tricikiusos bromteloi és302 wg(l.7Gm.fnoi)4-terc-buiil-feml-boroB!5avat. Így M0 mg i 13 ^^)2-(4-terc-bníí.M'enil)-1.3.4.5-tetfahidroazepinö[5,4,3-cá]sndnl-'6-önt kaptunk fehér szilárd anyagként, 245-244 X olvadásponimk

Ή-NMR (300 MHz, d_s~PM3Q) 8 R33 (s, 9H); 3,05 (m, 2H): 3,38 (m. 2H>; 7.20 (app t, 1H, j « 7,8 Hz), 7.57 (m, 5H): 7,67 (dá, 1.14, .1 “ 72, Ao Hz), 8,07 (széles t. UH, 11,51 (széles s, 111): HRMS (FAR, MHH a C.M’HjNA) képten-e; számított: 319.1810, talált; 319,1313. Elemzés (CmH-AteO-OA HA)) C. Η, N.

GG) példa; 2-feniMA,4,5-tetr;ih!dröazepxn«[5,4,3-ed)índoi-6-tson [(24) képlete vegyidét]

48.6 mg (0,18 nnael) (12> képletei vegyületet 2 ml töhtehban szcbaliomérsekletett közélteitek 75 mg (0,18 stöíöl) l.awcsson-x'eágenssel. Az oldatot 2 órán át forraltuk vfeszafelyaro búm alatt, «tájid hagytak fehdlnx szobuhőinérsékieire és tűzzel higteettnk. A rcskcíöeiegyei 3x5 nd eíílmcetáöal mrnhálhik, A szerves oldatni tűzzel és vizes konybasóoldateai mostak, aáteíam-szaltát fölött szátteetfák, iészdrtate és feetőméoyítettak. A nyerstemtékeí drklór-mmás és hexánok elegyéböl síkrisfályosteotiak. így 34,4 mg (68 %) ifoamidot kaptunk sárga szilárd anyagként, 223-226 Xxdvadáspoitemt (boxalás)..

'Η-,ΝΜΕ v<)d MHz, d,-ü\lSfo> § 3,16 (nt, 2H); 3,50 (a 28), 7,23 (app t, IH, J - 7,8 Hz), 7,50 Ha, AH UŰ Μ)_Π1Ι' c q 1 ~olA i'M s/,k> Hl) 1 6-<s\css HU HRMS (FA8. ΜΠ-> α t 8 Λ \ kas zso vumttött; 279,0956: talált: 279,9952. Elemzé* (C_;7H_UN_;{$<0,25 F8Ö) C, 8,N,S.

Η H) példa: l-feneíiM^,4,5-teí«Ü8Mí'»az«pisö[5_?44-ed}máöi-6“Oa [< 37 > képletü vegyütet} mg (9,13 nurx4) 2-:lerül-etiorl-33,5,6-tetra)áároazeplBo[5,4,3-cdEndöl-6-önt ((37) képletü vegyület) és 1,8 tr< (0-,05 ítnnel) platma-oxsdoí argonaírtteszíérábas szuszpendátotk 2 ml metatsolbmt, A fornbdspt átöblilettuk hldrogéngázzai, és az: «legyet 24 °C hőmérsékletet! 20 érán át kevertük 9,8x1 Ö⁴ Pa hidrogénnyöínás álad. A katalizátort kiszűrtük, és a kapott oldatét betöményltettűk. A visszamaradt halványsárga, kristályos szilárd anyagot: radiális krontatografálással tisztítnűnk, eluálószerként .5 % metanolt tartalmazó klorolőrtnot használva. Metanol kloroform és hexánok elegyéböl r-egzeö kristályosítás után 14 mg {37 %) 3lénedl-l,3.4,5-ietraüidr<i:ízepir:o[5,4,3-cd}ííidoi-6-ont kaptunk halványsárga szilárd anyagként. 207-208 °C olvadásponttal, ’li-NMR 1300 MHz. tV'ÖMSU) ö 2.60 2H); 7.9? «m. 4ÍÍ), 3.26 lm. 2I1\ 7.Γ tm. 611V, 7.46 idd.

iH. J A 0.6 tlzí, '.ól (dd, IH, 1 ,5. o,6 llzí, 7.-fo «széles í. IH), I í 16 (szelei, s, ÍH); MS (1 AB. MIM 291. Elemzés (C_{9H.,.^;O) <7, FI, N.

Π) példa; 2~(2-feió;r-fönü)-l,3,4,5-tetrídűdröa3:epteö[S«43-«i}ístdüEü~on [(38) képletü vegyület}:

A (12) képiéin vegyüfettel kapcsolatban fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk 210 ing tv,79 rámol) tríoikfosos bromldot és 1:36 mg (0,87 rmnol) 2-kl6r-tesíí-bonansavaí. Igy 78 mg ('33 %.! 2-(2-klórlenit)- 1,3,4,5-:eiral;iílroazepino^,4,3-cá]:isfoöid)-o8t kaptunk fényes, fehér szilárd anyagként, 275 °C olvadásponttal (bomlás);

'H-NMR (39Ö MEz, <-ÖMSí>)- Ó 276 íny 20); 3,38 (m, 2H): 7,23 (app t, iH, 3 - 7,8 fiz), 7,56 (m, Mit, 7.71 (dd, IH. .1 -7,5. 0,9 Hz), 8,0? (szeles t, 18), 11,53 (széles s, IH); MS (FAR, MFFM 297. Elemzés -<C_rUpN.;OCi 0 *5 H_;O) C. H, Ni

J,l) példa; 2-(2,4-dÍ0tíor-femI}-l 3,4,5-tetrahídr«azeptteö[5,4.3-cd|iaáeM-on [(39) képleté vegyüli

A 112) képleté vegyalertcl kap-sdmban (emebb leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsohunk 200 mg <0,5 menői) foerkhises feremídot és «31 mg (0,83 nnpol) 2,4-diE-íor--fa!Íl-bore5ísavaí. így 150 mg (09 %) 2-{2,4-d01uor^íeml)-lJ,4,5-tei2nhidroazep:tioí5,4,3-cd}lnífoi-6-onl kaptánk halványsárga szilárd anyagként, 196-197 “C olvadáspontísi.

‘H-NMR (300 MHz, d_;,-DM$O) 3 2,84 (m, 2H); 3,37 (m, 2,4); 7,25 (app t, 1.8,7- 7,7 Mz), 7,27 (m, IH); 7.47 (tn, IH}; 7.57 idd. Η, 1 - 8,1,0.9 Hz), 7.64 tm. 18}: 7,70 (dd, IH, J - 7,5 0,9 Hz) $,o8 (széles t, IH), 11,58 (széles s, Ili); MS (FAR. MHfo 299. Elemzés(CANjOFaA? W 0 oHC’do, Η, N.

KK) példa: 2-<3-3dór-feníl)~M,4,5-íetrahjdreazepian[5,4^-€d}mdnM n« [(40) képletü vegyület}:

A (1,2) képletü vegyülette) kapcsolatban (fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon kígx-sofoaok 260 mg (0,75 mmoí) trícikktsos bontódat és 130 mg (0,83 ontjol) 3-klór-femhböronsavat így 151 mg (67 %} :2-(3-kler-fenll)-l,3,4,5-íetrahld:roazepíno{54,3-ed}loílol-6-Oíü kaptunk íeoyle, halványsárga szilárd anyagként, 147-149 ’C olvadásponttal ^SH-NMR <300 MHz, ά,,-DMSO) δ 3,06 tan 211); 3.39 tm, 211): 7.24 lapp t, IH. J - 7.8 Hz), 7,46 (ni.

IKR 7,58 (m, 4H)t 7,70 (m, 2K); 7,64 (m, IH); 8,11 (széteső íH), 51,68 (széles ». IH); MS (FAR, Mit*) 207., Elemzés .Ν4Χ.'Ι·0.9 ΗΌ)C. H, \.

A (12) képtéré vegyűlettei kapcsolatban fentebb leírt eljáráshoz: hasonló módos kapcsoltok '399 mg (1,13 tmuol} trknkiusös hmmidot és 214· mg 11,24 mmol) l-naftnlm-borowvaf. így 70 mg (20 %)2-naWea-l-il-1,3,4,5-teírah5droazepmol5Ad~cdjind<;l-6-<in£ kapunk pisskosfehér szilárd anyag, formájában, .375 “C olvadáspontéi (bomlás),

U\MR (30» MHz. éjDMSOi ? 2Λ' (ni, 2H>, 3,38 (m, 2Hő ,25 (app . Hl, 1 7,5 g_zy - 61 (n, 5H), .s pld, 111, J 7,5, <)?í Hz), Α«2 (ts, HE; 8.96 lm HE, 11,6? (veies UH; \{S J'AB. ΜΗ ! 813 Elemzem (C; Jl^N_Ort),2H_;;O) C, Η, N,

ΜM) példa: thnxo-3,4,5,6-(rtrabsdroH íi-azeps®o(S,43-cd)indöl-2-ksrbosis»v~matil-ész£er ((42) képlet» vegynfetj mg (0,28 mmol) 2rtód-:i,3,4,5-tetr;iÍddroazeprno[5,4,3-eájmdohS-on£ (előállítva az alább tetet módon), (9 mg (9,92 nmtoll palÍáóÍunvteönkrsz(iriteni:bfosKbn)-t és 52 mg (9,51 totói) íriedl-amint elegyítenünk 2 ml $:2 térfogatarúnyü toto^Ktetooí elegyhes. Az elegyes 10 percen á; szés-axwtoxidot buborékoUattuak át, mjá lezárt csőben lő őrás át 85 T hőmérsékleten hevítettük. Az oldószer; {©pároltuk, és a narancssárga szilárd anyagot radiális kromaíograía Sással tisztítottuk. eiuálőszerként kloroformot, majd 5^: % metanolt tartalmazó kloroformot használva. A fehér szilárd anyagot kloroform, metanol és hexánok etsgyéfeől átkristályosltotrok.. így 39 ttrg 000 %)' 6-óxn-3,4,5.6rtetrah;drü-lH-azepsno[5_<4,3-cd}mdoi-2-karbss5ísáv-moíiMsztert kaptunk psszkoa•febér szilárd anyag 'toaájahjJjR, .266-267 ^í:C olvadásponttal.

‘H-NMR (300 MHz. áj-DMSO) 5 3.25 (m, 2H); 5,43 (m, 211); 3,89 (s. 5Ht; 7.38 (ap_r t, 1H, J 7.8 Hz), 7,61 idd. 1H, J -8,1.2.9 Hz). ?,74 (dd. IH, 1 - 7,5,9,9 Hz). 8,17 (szélest. IH), 11 91 Mle. IH), MS (FAR, MH·:·) 245. Elemzés (C.₅H_nN:Q0 C Η, N.

NH) példa: 2-jód~1,3,4,3-tetrahsíír<«rzepino[5,4,3-cá)indoMbon [(43) képiéin vegyüíet] •629 mg (3.35 tmnol) i,3,4.5-;e-r;ddclro;tz.ep πο,ρ 4 - cd]mttel-6-ont sztiszpendátemsk 89 ml í;· térfogakaráhyú teteahidrnfurán diklőr-metán elegvben. majd a szuszpenziót jégditdőtí íeimtötíük. :,**3 g (4.02 mmnl) b ^zttr-tb;or-acetoxi)-:ódj-benznh és 859 mg (5,35 romol} jódoi adtunk az elegybe/. majd 25 percen .4 -3 ’C-os ke vertük, A jégfúrdot eltávoiilottuk, és a reakcióeiegyet további 30 percen at kés ért ük, miközben az tebrelegedoti szobebőmérséktetro. A reakciót vizes nátnutn-hídrogén-szolfil-o’dat hoz/aadásávaí ieáilitottuk. Á rétegeket elkülönítettük. es a szerves rétegei magnézium-szulfát fölött szárítottak, leszűrtük és vákuumban beréntesyítsítük. így sárga szilárd anyag maradt vissza, amelyet gyors krooratograbdással tisrthoírénk, eluálószerkéut 5 % metanolt tartalmaző · klóra totói használva, (gy 398 mg (39 %) 2-jóá-l,3.4,5-icteahidi-oa/epiKoi5.4,3-cd|mboE -ó-on.í kaptunk halványsárga szilárd anyagként.

'H-NMR (309 MHz, d.-fAlSO) ó .2,79 (m, 20); 3,40 (ra, 2H); 7,14 (app ő ÍH, .1 - 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J - AS, 0,6 ite). .64 Ud. Hl. 1 9,4 }{/), 3 Oo (s;des t. IHj. 46 sdd, IH. t 8 n 6 H/j, ,o4 Jó,

Hl j \5, Α<Μ1Λ 8,9o · ve.es ί. ΠΗ. ’ ESC (.ve tes v, Hí) MA(1 sB, MII )?M k fentebbi példákban imrréoz hasonló módszereket köveivé (VV), (UH) és (TT) képletei vegyüteteket is, eiőáibtorémk.

OO) példa: 2~f_;4-(N-meiü-at^S8)-«se^-fe»R>-3A5x6-t«lrMWrtí-íB-s»ept?íö[5_y4^ed]iááöi“i6r«s (far) képiéit) vegyüSet]

A (21) képiéig vegyülettel kapcsolatban felébb leírt rfefe előállított: 158 mg (ö,52 wel) p-tedehiáet 2b mi metanolbaít & leírt módon kezeltünk 3,10 mmol niedl-ands S,03 M etsaolos oldatával, majd 0,57 mmol tí3t-rtgmOasí>bór'h5dj'íd és 0,28 mmol ck-k-kiorid 2 tte metanollal készített oldalával., Izoproptl-alkohol és hexánok degyeöűl végzett áíkrlstábfetis után 108 mg (68 %t 2-(4-(N-metd-antin.o)-metiÍ-feteÍ)-3,4,5,6-teöuhidroazepitto[5,4,3-cd]ind<!l-6-oat kaptunk 288-210 ’C olvadásponttal.

^JH-NMR (300 MHz. íí_ó-DMSOs ó 2.34 (s, 3Hg .3.05 (m, 211); 3,59 _(m> 2H); 3,77 (s, 2®; 7,20 íí, 3 ~7 Hz. 1H), 7,54 tm., 3K)t 7,61 (ÁBqdóe, J - 8,4 Hz. 2H), 7.67 (d,) -· 7,6 Hz, 1H),AŐ? (szélest, ΙΉ), 11,55 (szeles s, 1H); HRMS IFAB. MIO) a CfexbHO kepletre. számtton; ife.ltíöő; talált; 306,1601 Elemzés:

C.-.H.iNőO-O.-iHjOJC, Η. N.

[(art) képletü vegyülő]

A (22) képletü vegyüRdíei. kapcsolatban fentebb leírt eljáráshoz hasonlóan 200 mg (0,69 minői) (IS) képleté aldehidet 20 ml metanolban kezeltünk 4,28: msiol meól-amte 2,0 M tetrahidroforáuos oldatával, valanthtt 0,76 tttíttol náfeiaíti-oiasö-bőr-hidrtd és 0,38 wl oisk-klond 1,4 ml tífetnoHai készített oldalával. Igy diklór-metán, naeíaitolés hexánok «legyéből végzett átkrísiályosilás után 103 ing (49 ·%) 2:-{3~(N-nfel-33K:isö3~ -Bi^2-fetá)-3A5,6~t«ljrahjdn>azepH!o(5.4.3-od]indol-6-oat kaptunk halványsárga porként, 100-192 *C olvadásiponttal.

‘Π MIK »300 Mik, d-DMSO) o 2,3 tx. Hfk 3 0 pn. 2H>. 3A0 un 2H>. 3,x2 h, 2Hí, ”,22 (tt 1 - Ife. IH't 7,34 («zeles 3 Hl·. fed pn. (H) 7,5;» on. 2Η». 7.68 pn ?Hr afe széles t. Hí). ; fel (χ/Jex x. Hl) HRM> (ΙΆ.3. MH-t cYH'feo képletre- számított: 306,1606; talált 306,1601:, Besmfes K , Ilfe.OfelHOlC.H, N.

QQ) példa: Í,>íl5l?idsO~3-metíb(l,2]dfeépmo[4,5,8-ed]!iidöl-6-<fn (fevj képleté vegyüiet] (Referencia példa)

A. (28) képletü vegyülettel kapcsolatban fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon kezeltük 427 mg (2,44 mnjol) nfel-indol-á-karboxilát: 7 ml dlklór-etással készíteti öltiasát ö,5 nü acettl-kloriddal és 130 mg altnrthűnm-kloriddat A 198 mg (0,92 mmte) közbenső ketont 5 ml mdíanelban és 0,05 ml temény sósavban: a leírt módon kezeltek 0,1 ml ht&aziR-hidr&tál. A kicsapódott terméket szűréssel ősszsgyqüőtíök és jéghideg: m Maciiét oó,tettük fev »8 » -> pb? %) ‘ d huteo-l- nctil-(l 2]dta2v u io[4 ^f'-ud] ndo ó-nvt ka*rtun«x knyes, sárga szilárd anyagként 335-3.56 °C olvadásponttal.

’H-NMR (300 MHz, d^-DMSO) .8 2,1? (te 3H); 7,19 (t, J - 7,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H); 7,67 (d, J« l'i</ 11' 0 12 χ 1H) te 9' pzsfex χ 113 ΗΙΙΜ'χ <' \Β \Γ' » <_ C. Η X te xe-e xu.it to

2XU\te tetet ,-ΜΟΟΧΜ '\x.ex^ ΗΛ te»t ^r? N

RR) példa: 2-(3-aís«nti-feííU;-3,4,5,6-fetrt5ktdro-lH-azepm«[5,4,3-edji»dnl-6-o$? ((as) képleid vegyidet]

A (12) képlett·! vegyefettél kapcsolatban fetstebb leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk 438 tag (fel rnmol) incikfosrts bromidot és 300 mg (1,94 mmol) S-atnino-bejfööIrfeönwav-ísoa^ldiá'Rít így HO iag (25 %) 2-(3-attera>-fepü)-3,4,5,6-tetrah;ilroazepmö(5,4,3~e<l]l5xlol-6-ont kaptánk plszkosfehér szilárd anyag30 ként.

UWR (300 Mfisk<4>ÍS0) § 3,83 (m, 2fi); 339 (na, 2H): 5,24 («t 2H); 6,59 (széles d, Hí); 6,78 (d, J - 7,7 fiz, ifi), 04 (fe, 2H): 7, 3 (at, 2% 7,52 « I A Hz, ifi), 7,66 (d, J - 7,4 Hz, 1 Η), 6,84 (széles t, ·ίί), 11,4 ( (széles s, ifi),. HRM8 (FAB, Miit) a t\ H képletté: számított: 278J293; talált: 278.12*~ EkOU^(CnH_íyN}0· U H_?O)C,H,N.

SS) példa: M343’pi^|álar-l-a-wtWeail>MAMetralíidre-Ifi-azeptso(5,4B-ed]lndol-b-oa K&y) képletű vegyWj

A (22) képlett! vegyldetteí kapcsokéban fentebb leírt eljáráshoz hasonlóan kezeltünk 109 mg (0,38 naaol) (25) képiéit! aldehidet 18 ml metanolban 0,19 tál (1,9 mmol) piperídímtsí, wfaáat 0,57 műtől uatnuut ΟΛ> ao'-tiídnd es p 2a ml ·, nk-klond 1,1 ml mrttmo, d kesztutt oldatát aí Dtfeor-feeun es bevonok eiegyéből végzett át kristályosítás ntáa 94, í mg (&9 fel 2-t3-t3-piperiáín-Í-!l-Í3ieíil-feKÍÍl-3_;4_t5.ó-íeöahltiroaz«pfeo(5.4,3-cd3mdcl~6-ont kaptunk halványsárgaporként (235-23 C oivsdáspontial).

^,VÍ-\MR ;3 '0 MHz s nv\t 1 o 4 h, fit) ) -fe _tr 4H)„ 2 3~ ,_n afi) * >o (η fib UHn, 2H). \S2 ,;s, 2H), '721 tt, .1 7“ H.;. ifik 731 (m. Hí). 754 <m,41Í); 7,₀0 tm. Ifik 8,0b (széles t, ifi), 11 58 (széles s. Ufi. Elemzés (C_2?H,>_SN,0-0.65 ÍÍOjC, fi, 19.

ÍT) példa: N-(3-t6-oxí)-5,4,5,6-seÍr;feklro-lH~azep5So(5.4„3-edjindoI-2-íl)-fesí0|-aceíamid ((dk) képleté vegyüiet)

A (12) képiéin vegySleíiel kapcsölatban fentebb íeöt eljáráshoz, hasonló tnődoh kapcsoltunk 3oO tag (1,1.3 nrnné) triciklusos bromidttt és 304 tag (1,70 mtaol) 'J-acetamsdt'-fem.-bwnsavsí, így 10 mg (3 %) fi-(3-(ő-oo > g s ,s_x,tal <dto~lH v, 't'cfs 4 ' .d'n dói 2 t fend]. ..ctarridfe napiunk úszta s/tl ml *r>vagxen\ 300,5-382,0 “C olvadásponttal,

4Í-NMR (300 MHz^OMSG) 0 2,89 (s. 3fi); 3,85 (m, 2fi); 3,36 (fe, 2H); 7(23 (app t, J - 7,8 Hz, 1 fi), 7,33 <á, J - 7,5 Hz, ifi), 7,44 (t, .4 - 7,8 Hs, ifi), 757 un. 21B. 7öK (d, 1 7,5 Hz, Ifi), 7,92 (széles s,

HB 8tK ^s/ocs t, HP luP ís/dcs s 'fe (-.feles s ΗΠ MA fe (fi \p ) fe\> ( (C_P>H_!7N;;O;.) C, H, fi.

VU) példst: 2-[3-(4-t7noí’-feno.xl)-feasl]~í,3,4,5'tesrahidroszep5nn[5,4,3-ed]htdol-6-on [(di) képiéin

A (12) képletű vegyúletiet kapcsolatban lentebb leírt eljáráshoz hasottlő taöáón kapcsoltaik 28(1 mg. iO,75 mmol) triclklusos hrora.ido! és 213 mg (0,83 suttól) 3-(4-íluor-fesoxt)-_:fenÍl-horcfnsavai. így í?ö mg (60 %) 2-j3-(4-Suor-íenoxí>íeaiíLL3,4,5-tetrífeidroszepiaoj5,4,3-c<ijia0ol-6-pnt_: kaptunk sárga, kristályos szilárd anyag alakjában, '240-241 *€ olvadásponttal.

’H-fiMR (380 Mfiz, tkj-ÖMSÖ) 0 3,Öl (m, 2H); 34,38 (at, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,2 í (m, 6H)< 7,42 (at, Ifi);: 7,5-i (_m, 2fik 7,68 (st, Ifi); 8,09 (széles t, ÍH), FI ,60 (széles s, ÍH), MS (FAH, Mlfe), 373. Elemzés (CAsHj-fi-O.F-iló H,0) C FF M

VV 5 péld ít: J-btfeatiMAí-I^^.S-íeiraltídroazepIsöfS^^’^lssdoI-ö-oa [(dj) képletű vegyidet]

A (1.2) képlett! vegytfeiel kapcsolatban fentebb leírt eljátáshoa hasonló módon kapcsoltunk .150 ntg (0.57 tstnol) iricikíusos bronsidot és 123 mg (0,62 irattól) 2-biféniI-4-bormtsavat. így 87 mg (45 3<>) 2-bsfemí-4, í * 4 S t na h d’-oa.vp 4 t-edka, 1-n o< i L-ptunk t toatns, tgt -⁷ aal. n t.^e tt ’ ’8 v otaca^posttal (bomlás).

‘H-NMR (300 MHz. 4-DMSO) δ 3 J i (ro, 2H>, 3,4 1 (m, 2H); 7,23 (app L J - 7,8: Hz, 1.H), 7,40 (m, Π0; E51 (spp t J A2 Hz. 2H). 7,5$ tfe .1 - 8.1 Hz. Hl). 7J? im, 7H): 8J9 (széles t, 1H). 11,64 (széke », Ili) MS(FAB MH-Hfo PfettizeMt ,Η-,Ν υ iJíüOK.IU,

VVW) példa; 2-{44dór-3-tr«8«er-m«íi^feaö>M»4^4«tesátÍáre8Eg^»®(Sj43^,<4jW^ⁱ&-W.l!(aa;l' képfedü vegyület]

A t1.2} kepletü vegyületíel feapeselaíban fentebb leírt efsrgshoz. hasonló módos kapcsoltak ÍÍ1Ö mg (0,38 mmól) irieifciuse»; hremíbot és 150 atg (0,45 msrot) 4-kíőr-3-iriflűor-nsetil-fend-borossavat így 12! mg (88 ^ν·θ 2-v?~klŐ!--? Onsor-rt5esl-iemt}-l,3,4,5-tetrím!dreazeprno{5,4,3<d]!r_:dol-6-ot.í kaptunk babáns»4rga szilárd anyagként, 118,5-119 °€ olvadásponttal.

Ή-NMR (300 MHz, dírOMSÖ) δ ?,O6 (m. 2Π): 3,41 tm, 2H)t 7.2^ (app t. J - \X Hz, HO. “,60 (dd, .1 » 7,3, 03 Hz, 1H), 7,73 fod, i « 7,2,.9,9 Hz, tilt, ^.89 (rn 311); 8,0$ (d, J - 1.5 Hz. Hit. 8.14 t, 1H) 11,82 (széles s, 1H). MS (FÁS, MK-) 365. ffemzés {<?,„«: ClF,N.n-0.45 lHO-0,2 CHCtfeC 11. \

XX) példát 2-Sit(ísks-2~ri-Í,3,4,5-ií4r;dísdr»azapino[5,4,3-cd]isdol-6-on [(bal képietű vegyület] \ ( 121 képleté vegyníette; kapcsolatban fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk 300 mg 5 nvnoH fvtkksos >«.kik v <s 2‘4 *3g (1 24 inn h 2 iwhete-hoiCT-j'ϊ* fe\ lt'iror<l’ ->'2 tolta u ? il-l;3A5-íeótaréöazepíso[5,4J-cdjinílol-6-csót/kaptak halványsárga szilárd anyagként, 261-262 °C olvadáspösilal..

’H-NMR (300: MHz, <MWSQ) ö 3,18 :fe, 2K); 3,42 (rs, 2HL 7.24 lapp, I, 3 - 7.5 Hz, t H>. 7,58 fen. 3H); 7,72 <M I - 7,5,0,9 Hz, JH}, 7,84 (dd, í-SA 1,5 Hz, IH), 8,07 <m, 5Hk 11.74 <szétes s, IH). MS (FA. MIS - 4 313. Elemzés (CzdljAyOOd H,Ol C, ti, N.

\ V s példa: 2-[4-(2-dfel:tl-andHO~etii}-fenál]-3,4í,5₁,ő-tetrabídröazepino[5,4,3-eá]:tnásl-6-OB |(bb} képleid vegyülni]

A Tét Lett. 1997 évi évtólúrtnának: 3341. oldalának leírt tnódös 256 tng (1..0Ö híhíoI) [2-(4-bróm-festl}-esij-dfeííl-atstnt, 279 mg t1,10 mmoi) ásbór-prnsfcol-'ész’teft, 24 mg (0,Ö3 tmoíj í,P-bHz{difetdl-&sxhs®}-íéiTocén-dtklór-palládíumot e» 2«-t tng (3.0 rranol) kállum-aeetátot elegyttetark: egy Schienk-csöben, amelyet k-gmentestfettunk. m&ul hananvor mgönnal újra töltöttünk. 6 ml gázmestesítetf dtmetil-fixm&mtdot adtunk az: Hegyhez, amelyet «zsta argonamroszferabatt 2 órás át kevertak :80’’C hőmérsékleten. 239 mg (0,90 mmol) 2-br^Ea-3i4,5,6-íe»aht^wzep&so[3,43-ed]Hsdoi-6-öp{, 24 mg (0,03 mmol) mennyiségű második adag 1,1 -blsz(díferííl-foszfitte}-ferröoén-diklór-pHláditanot és 5,09 rsrnd nátennt-karbosát 2,5 ml. 2,9 M vizss oldatát adóik a reákeióeiegyhez, amelyet e/utan árgoaatstoszíérában 80 hötnérsékleíert további 17 órán át kevertünk, majd. 25 ml vízbe óstÖttSsk. .3x20 ml 25 % isöpropd-aoihit tartalmazó klorsfornanal végzetí extrahált}» után az egyesítsd szerves extrakínmofesf magnezmm-sznltát teleti .vámoltuk és vákuumban bet^ményltctmL λ visszamaradó hassa ols( syemterméket 25 % metanol! tartalmazó klorofermmsl átengedtük egy rövid szilié inm-dioxid oszlopon, majd radiális kromatografálással (j&axtostuk,. az: ekíálást 29 % metanolt hatalmazó klon> formmal végezve. Metánul kfefoforsnés Itexáttök elegyeből végzett álkrístáiyosdás:«iás 6« mg < ^e«J 2-(i s2-d:fe:tiÍ-amino-eíÍÍ)-len2d-3,4,S,6-t<4ra:hjdí'o;jzcpts5o[5.4.3-ed]md:ol-6-ent kaptak fehér szöaro. ars ágként, 224-224.5 X «IvndásponíUl (bomlás). dí-NMR (W MHz, ^-DMSÖ): δ 9,98 (t, 3 - 6,9 Hz, t<H\ 2.53 (q. J - Ί2 Hz, 4H), 2,69 (rn, 41H 3,v4 (tn, 2H); 3,3? (m,2H); 7J 9 fe, J - 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J - 8 1 Hz. 2H). ~.5« (m, 5ΙΠ ~,88(dd, J 7/. 3.9 11/, UH, 8 -k (szelest. Hl), 1L5I yveles *, Hl). MSfe'Mt \U1 t <92 t fem/es

ZZ) pcíőa; 2-|H2-hídr»st-eöl>feaiO-í(beí képletü vegyület]

Az YY) példa kancAtt lein ejáráshoz hasorsló -módon reag-áltattunk 201 mg (1,0 sskjP; 3-hroBi-fenedl-álkdMt, 279 mg (1,10 mmol) dsbnr-pínafeöl-óMeH,.24 mg (0.03 mmol) Fi’-biszldiíemi-tbszfim'tj-fciToeén-dtkiér-palládimsxot és 294 mg (3,00 romol) kálimn-acetátöt, 239 mg (0.90 mmol) 2-bróm-3,4,5,6'tetrahsdroazept~ no[5,4,3-cdjÍ3tdol-6-ímt, 24 mg (0,93 n-rool) mennyiségű második adag i.i’-bisz(dífenü-fos8fíno)-ferrocé»-di.klór-palládiumot és 5,00 mtnoi nátrium-karbonát 2,5 ml 2,0 M vizes oldatói. igy 135 rag (44 %) 2-[3-(2-hid!-í>;<!-ebs}-m:dl]-l,3A.5-tetráhidroazepinö[5,«.3-cd}indoS-6-<í!5t kaptunk piszkos (ebé? szilárd anyag: lonnájábas, 187,5-188,5 °C olvadásponttal.

‘H-MMR (300; MHz, d^WSO) §· 2,82: (t J - <9 Hz, 211), 3,12 (m 2111: 7,39 (m, 2H); 3,69 (ABq, J “ 7,2, 5,1 Hz, 2(1), 4,71 (ί, 1 - S,l (fe, Hí), 7,21 (U - 7,9 Hz, 1H),7,25<4,1 - 7,2¾. ÍH>; WÍA «}; 7,68 (dd, 3 7,5, 0,9 Hz, ÍR), 8,98 (szé&s 1, 1.H), 11.55 (széles s, 111). MS (FÁB, MH+): 397. F&mzés (CMl^ÁH'O, l Ií-_;O) C, 11. N.

ΛΛΛ) példa; 3-[2-i6-ovn~3,4,5.h-seiraííidro-ni~azepinn(S,43-cd]indol-2-d)-feE!.9]-pr<!píonsav-mesil-észte' [(bd) képletü vegyület]

Az YY) példával kapcsolatban lein élj áfáshoz hasemlő «tódon reagákattsnk 243 mg (1,89 mmoi) 342 -brőm-íémi)-propmnsav-ínetü-észtert, 279 mg (1,19 ütme!) Jsbor-pmak>lÁ>/ie! t. ?4 mg í0,v3 mami) 12-bisz(dífeml-foszfin.o)-ft:nOcén-áiklór-paHádius}ok 239 mg (OFQ mmolt 2-brónT-8,4,5.6-tetrahídr©:mep5nt>[5.4.3-cd]indol-5-onr, 24 mg (9.03 mmol) mennyiségű második adag l,.r-b«(dlfgml4eszftndHéttoc&t-iOióf-palládmmot és 5,00 mmol sátrlnnvkarboná· 2,S ml 2,0 .M vtzes oldatát. így 92 mg (29 34) 3-P-(6-oxív3,4,5,6-jetrahídro-1 H-a2eptno(3.43-cd]indol-2-d)-fenjl]-propioí^av-«5!eul-és^m kaptánk byersgyapjú szinS szilárd anyagként, 291-291,5 “C olvadásponttal ll-NMR (MO MHz, d₍,-HMSt*'- 5 2.43 fi, J 7,5 H,\ 211). 2,n8 <m. 2ίΓ>. 2¾ «?. 3 8,1 ÍR 2H\ 3.38 (;n, 2H); 3.47 t^. Hl). ’.20 -t,1 ‘73 Hz, HH, .37 _im, 4Ht; 7.52 (dd. J 7 8, 0.6 Hz, 1 Hs. 7,79 (dá, .1 - 15.

9,6 Hz, !H), 8,94 (széles t, Hí], 11,41 (széles s, Hí). MS (Μ, MH+): 349. Elemzés (C,dfcöHvOy93 CHCFj Η,Η,Η.

BBS) példa: 2-[2-{3-hidroxí-propíi)-Fe»sl]-S3A5-tetrafetdroszepÍBo[5,4,3-ed]índöS~6-on [(be) képletS vegyidet]

Az YY) példa kapcsán leírt eljáráshoz hasonló módon reagáliaípmk 215 mg (R90 rmnel) 3-(2-btém-femí>-prepáo-1 -oh, 279 mg (120 nanol) dibór-pinakol-ésatert, 24 mg (9,03 mmól) tel-bíszCdífeöil-lbszfrno)-ferroeén-díklór-pailádluínot és 204 ij-;g <3.00 mmol) káiiam-karfeaínájnj, 239 mg (0,0 mmol) 2-bróm-.3,4,5,6~ietnmaroazeoinojYAKdjnmn-6 ont. 71 ng s9,83 -nmoit menmtséga másod)* a<tee lus lőtten,' vszlsrv)-terrocén-íkkiór-palládmmot és 5,89 mmol kálímn-katbonát 2,5 ml 2,9 M vizes oldatát, ilyen módon 127 mg (44 %) 2-[2-ií-bidroxi-propü í-fcsüj-l J,4,5-tc6absfeíazepi8öt5,4,1-βύ]ή)£ΐο1·'6-Ββ1 kaptunk nyersgyapjú szmb szilárd anyagkém. 233,5-2.34,5 “C olvaááspónda), ^!R-NMR 1300 MHz, Α,-DMSO) § 1,53 (nt, 2R>; 2,61 (t 1 - 7,8 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H);: 3,23 (ABq, J 6,6. 5,1 Hz. 2H1, ’J ^m, 211). 4.3^;í 9, 1 5,1 Hz. IH). 1A (:, 3 ÁS 1?.'. IHk 135 tm. 411). 11 <dd. ? == n»({_z ?)P -o,n i '·,ύ4η ¹ Π) > e.„n Π9 11 *0 tsz. 'n s μη \}% ₍{ VI. 5 M ' 321

Elemzés (C URXjO A0 1 CH>€E) C, H, R

C€C) példa: 2-C4-bíároxiU'eati)-í,3,4,5-tehrslííd:röazep5sn(5,43-nd|ibdol-6“íra ((hl) képiéin vegyiiM

Az YY) példa kapcsán telít eljáráshöz hasonló ttfodon reagsltattuák 22® rag (1,0ö mmol) 4-jöá-feolt, 274 reg (1,10 mmol) díbőr-praaksH-észtett, 24 mg (ö$3 tsmoi) 1, I '-hisz(difonil-íbszlraö)-forroeés-dtkSör-palládmmöi és 294 mg (3,00 mnrol) kálinra-aeeHmt, 239 tag (0,90 raraol) 2-brötá-3,4,5,Ó-ieímhÍdmsz^iso(5U,3~ ~c:ájteöoi-6-osí, 24 rag (0,03 tímtol) mennyiségű második adag 1 ,l’-bíxz(dlfteral-foszfinn)-féíroeén-dlklöí'-pííliáórámét és 5,ö0 mmol káiium-karbojiáí 2,8 xni 2,0 M vizes oldatát. így 39 mg (15 %) 2~(4~hfe;OX!-íeml)-l.3.4.5-teS';dhdroaaepfeö(5A3-íd]fedöl-6-öní kaptunk ©ysrssy&gju színű szilárd anyagként, 300 A2 olvadásponttal (bomlás).

Ή-NMR (300 MHz, d<,-DMSO) δ 5,00 (tn, 2H>; 3,37 (ra, 2H);. 6,92 (ti, 3 - 8,7 Hz, 2H)_f 7,16 (d, J 7,8 Hz, ÍH.í. 7.49 (m. 3H); 7,65 (dd,.3 - 7,5, 0.9 Hz, EH), 8,04 (széles 0 Ilii, 9.73 í széles s, W, 31,40 (szeles s, IH), MS (eiekuosptay, MÍH); 279, Slerazés (C_nlí_s,N/.);) C. Η, N,

3>3>Q) példa; 2-(2-hidmxi-fenii)-1,3,4,5-tntrahldroazepln«[5,4_s3~edpbdaH6-nh ((hg) képietü vegyül·

Az YY) példa kapcsán lein eljáráshoz hasoslo módon magáhattunk 220 rag (1,00 mmol) 2-jód-&ooh, 2^ og < 1 In mmod o-ber- híuIa l-cs/;en ,^! 1 ng (0 C3 irraH) I Γ-ηί»Ζ\«ί4©Ί0-ίί'\ζΓιηον\-πκ .en i klór p.Aadimnot és 294 mg (3,00 nanol) kálium-aeetátöt, 239 mg (0,9 mmol) 2-bróm-3,4,5,Ó-teírritídroazepmv. [W~cd}mé©l~ő-önt, 24 mg (0,03 mmol) mennyiségű második adag HI'-btsrfdíiéml-foszEn^l-fotríteén-diklór-'paiiádiumor és 5,00 manói náhhmt-kaíboaáí 2,5 ml 2,0 M vizes oldatát, ilyen módon 40 mg (15 %} 2~(2-hidröxí-£δβΐΙ)-1,3,4,5-ί«ίτ&|}«Ιιο<}2«ρ«)ο[5,4,3ε«ί]1η&)ϊ-6-οηΙ kaptunk fehér szilied anyag alakjában, 305 °C olvadásponttal (bomlás).

Oí-blMR (30Ö MHss, ds-DMSQ) ó 2.8^6 (m, 21H; 3,46 (m, 2U); 602 (t, .1 - 7,5 Hz, IH), 7,0Q (d, 3 '' 8 Hz, IH). Aló (í, ) Ah Hz. IH). 7.24 tm. Hl). A34 idd 1 ' AA 1,2 Hz, UH, 7.55 0..1 - 't 8 Hz, SÍI), Aon pi.) A 5 Hz, UH, A0o fs/etes, t, Ili), '084 (széles s. IH). 11.20 (szelte s. ' Hi \35 HAB. MH-fo 29 ? Amze-rC Π Λ H, i',44 CHCl·,. (. Η X

EEE) példa: é-«xu-3_<4,5,6-teírabidrO’HI-3Z.epjxto(5,4*3«0iHdol-2-fearboniti-5l ((hks képietü vegyiiA ,IOC 1998, évi évfolyamának 8224, oldalán leírt eljárást követve 100 mg {0,32 mmol) 2-jód-1,3,4,5-te5rabjdroazepin.o(5,4,3-edjifödoi-6-oot, 31 mg (0,04 mmol) sáínum-eismkfoi, 19 mg (0,05 raraol) paUádium-tetraklsz(tsiíéml- lószfín)-) és rézíH-jodidot eisgyiíettirafe egy Schleísk-esÖbetr. Az edényt fégmeuteshedük és srgengázzal háromszor ísltöitöűük. 2 nd gázsríeutesltett preplomtriít adtunk hozzá, és az elegyet IS órán. át kevertük argonairaoszférában 80 “C hőmérsékleten, majd megosztottuk víz es 25 % izopropH-alkoholt tartalmazó kloroioon között A rétegeket elkülonitefíük, és a vizes réteget 2.5 % (zopropíl-alkoholt tartalmazó kloroformmal hárossszőr extraháltak. .Az egyesített szenes rétegeket magséztom-xzulláí fölött szárítottuk és váktmmban befÖménydeítdk, A sárga szilárd anyagos díkter-meíáe, metanol és hexánók etegyéh&l átkrlstáíynsitísnnk. Így 38 rag. (56 '%) ó-oxo-3 H,5,ő-tetrahsdr0~lH-azepisn[3,4,3-od|mdol-2~karbsnlííi3t kaptunk halványsárga szilárd anyagként, 315 '^eC olvadásporútai (bomlás), 'H-VUR (,\>0 MUz, d,-DM$<í} Ö 5,(U <m. 2Hh 5,47 (ra. 21H, ’.4o 0 s '5 Hz, UH, AM (dd, 3

3,1, »? Hz. Ili), VH _kdd, j ?, .'Q Hz, UH. 82M tételes t, Hik 12.44 ívek* s, UB Ms tél,-kírv$p«s. [M+NaO: 234. Elemzés: (C_f2H₅N5O)G_tH_t A.

FFF) példa: 6-«xo-3,4,5,6-refrshhtéi>lH~azeptéo(5,43'-ríl]:teíloF2-karfeonsav~sktll~észS:ei' [(bí) képleté vegyüiet]

As MM) példátém a (42) képleté vegyütéítél kapésoMm .tót eljárást követve 330 mg (í,0é mmol) 2-jöd-l,3,4,5-tetrahidroazepiru^5.4.3«l]indol-6-oní, 342 mg (3,38 mmol) ttietil-amint és 61 mg <0,05 mmol) palládtém-tötr:ítész(trlfetél-tós2;lmi-i rcugálteiténfe egy lézárt csőben szén-mosmxid-almoszierábas 20 ml 1:1 tórtőgatarányú n-oktaaoVdimetd-fcrtwmd elegeken. így 250 mg (58 %} 6-;>xo-3,4,5,6-tetríihidrű-lH-azepiöö[S,4,3-eá]mdoÍ-2-karóoösav-ekdl-észteh kaptétrk fehér szilárd .anyagként 170-17 1 C olvadásponltg), ^i:H-NM8.<30© MHz, 4-öMSÖ) § 0,85 (U = 7.2 Hz. 3K). 1,27 (m, 8Hp 1,42 ím„ 21-1); 1,73 (m, 2Hk 3.2? im. 2H g 3.42 _vm, 2Π). 4,v> V- öe Hz SH), 30 pipP i- ·5 Hz. iΠ), tété idd 3 tel. (1,9 Hz. Ili), 71 ki J - 7,5, 0,9 Hz, 11-13, S,17 íhr t, IH), 11.36 (széles s, IH), MS (FAB, MHté 343 Elemzés _XC\_OH M)íiC.fi,N,

GGG) péteb: 2-(4~kímMemi)~ 1,3,4,5- tetríthklroazepinö(5,4,3-ed]mdtété-ots [<bj > képleté vegyüiet]:

A (12) képletü vegyűtetrel krpesoiaiban leírt eljáráshoz hasonló módos kapcsoltunk 300 mg (L13mmol)íricíkbsosbmmsdőt-és 195 mg(1,24 mmol) 4-klér-íetél-beto-rs,i\,is fo 325 mg (66 %) 2-(4~kÍőr~ -ÍWí)-l,3,4,5-£eteirulroazepinof5,43-oá)índol-6sösn kaptunk piszkosieher szilárd anyag, formájában 254-252: °C: olvadásponttal,

Hí-NMR (300 MHz, 4-öMSO) Ó 3,04 (m, 2H); 3,59 (m,. 3H); 7,23 (app $, J - 7,5 Hz, Hd), 7,58 (m, Ή), 9'ír '‘OÁ 0 tejelt st ul i rté (s^ete% ·· lrt> MS íl· \B \U? l'¹⁰’ l k-rozes (tj-íí i. 1\ O 0 3 H_aO) C, K N.

A (12) képleté vegyülettel kapcsolatban leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltértk 300 mg (k,ií> sanöi) tótékkisos bromido? és 15? mg t1.2.4 mmol) 5-piridil-bomasavat. Így 75 mg (25 %) 2-piridjn-3-d-i,3,4,5-l:etrah;<lroaz.í:ph5o[5,4,5-ed]!sdol-h~os:l· kupinak világosbarna szilárd anyagként, 260,5-262.0 C óivávbsponttal..

’H-NMR (300 MHz, cU-DMSO) δ 3,07 ím, 2H); 3,40 (m, 2H>; 7.25 (tipp t í «7,8'Hz, IH, 7,57 (m, 2IB; ,~1 (dd. ,i ~ té5, !),« Hz. 1H-, Rtes η-₅, ni); $J2 _(szeL;s >. IH). 8.59 ρ_π, HB. Spte un. 1115; 1l.5 (széles s. 1 Hl,. MS (FAΒ, ΜH -) ?64. Elemzés (<'_!ΛΠ,,Ν,Ο-Oté H_;O) C. Η, N

Hí) példa; 2-(2-metssí-feml>I,3,4,5-télrahidcnazep!H»(5,4,3-eá]-mdoÉ6-as [(hl) képletü vegyüiet]

A (12) képleté vegytéettel kapcsolatban leírt eljáráshoz: hasonló, módos kapcsoltunk 300 mg (1,13 rarnoH tnctkluso» bmssdot és 189 mg (1,24 mmol) 2'metoxi-íétéí-feoroi®avat így 1:77 mg (53 56) 2-(2-metox!-íé«íl)'l.?té5'ieimhidí-ógj:epinör5_;4,3-cá]-irtdol-ő-ostl kaptunk barna szilárd anyagként, 254-25? ^QC öivadáspoattal.

’H-NMR (300 M&, dtéDUSO): Ó 2,81 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,83 (·(); 7,08' lapp 1, 3 - 7.5 Hz,

IH), 7,17 (m, 2B>; 7,43 (m, 2H); 7,54 (dd, 3 «7,8, 0,6 Hz, IH). 7,67 (dd. 3 3,6 Hz, lH.k W (széles 1,

1Π). 11,2 (szeless, IH) '4$ H AB.Vdl·) ?*3 Ftenues: <C ₄H„\_;u-C3 H₂O)C,H.\

J,k?) példa: 2-piridia-4-ii~l,3,4,S~teíraldté'oazep!ím[5,4,3-cd]tédol-6-ön [(hitt) képleté vegyüiet]

A (Π) képletü t^yüferteí kspcsolsl&ss telei eljáráshoz, hasvmlő módod kapcsoltunk 300 mg <1,13 mmoi) trtcdílasos broródot és: 153 mg (1 ,24 mmoi) 4-pinájí-Eoroasavat így 45 mg (15 %) ,2·-ρΗ&-4··>· -i,3,4.5-tettnindreazéplnö(5,4,3-cdjittdol-ó-ont kaptunk nyersgyapjü színű szilárd sttyagltém, 250 *C olvadásponttal ? bomlás}.

‘B-N® <»MHz, do-DMSO) § 3,13 (m,. 2H>; 3,41 2H}í 7,29 (app t, 3 - ?,b Hz, ÍH), W <m, 3H), 772 idd. 3' «= 7,2, 0,9 Hz, ÍH), 8,14 (széles t, IH), 8,69 (d, J - 6,8 Hz, 2H): Ϊ 1,82 (széles, s, Ifi). MS (FÁS, MB+) 364, Elemzés (C_s<Jtí_{,N}O) C, fi, N.

KKK) példa: S-oso-íjd^^-tetrahldrö-ííí-azepmulSAS-edlfeárti-S-ksí-brtnsav-sxátrtemSö [(lm) képletű vegyület}

Piperazin-amld előállítása céljából lÖÖjsg: (Ö,41 ímnol): 6-í!xo-3,4,5,6-teírahsdnMll-azcp!t5M(5N,M'dp iadol-2-karboí5sav-jHeí:il-észtert feloldotok 1 sd piperazlttbítn. A sárga oldatéi 18 onn at kevertük 110 C hörnérsékleten. argonateeszlérában, maid a reakcióé legyet megosw&tk telkeit uzc\ vátDun-indtogenAarbotíát-oidst és 25 % Izopropib&ikobolt tartalmazó klorolbmí között. A rétegeket elkűlömteíttik, és a vizes réteget 25 M feopropil-alkdsoli tartalmazó kfoíöfetmmal egyszer exteáháltak. Az egyesített szerves. rétegeket magöézittítt-sziiltth solött szántottuk és vákamabatt hetöinényiícttüfe, Így köAílbelöi 2, rag sárga szilárd anyag maradt vissza. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után a vizes rétegből Sö mg (78 31) halványsárga szilárd anyag kristályosodott: ki. Est a vegyületet a á-oxo-3,4A0-ietí8fetáfo-ÍH-azepino[5,4,3-cd]indt>{-2-karboíisav ttátríu’KSój&kém a«,>no>t\ 'tűk, ’ 14 V ,A,soosponttai (bomlás),

H-NMR t3o0 MHz. d„ UMSPi ó 370_vm, 2fi), ?.-fi (m, 2H\ dl (app, t, J > Hz. Ilik 750 idd, 3 ~ 8,1, 8,9 Hz, IH), ?,ób idd, 3 - 7,5, ON Hz, tH), 'No (széles t, Ifi), 11,88 (széles s, ÍR), MS (etekiropsray, [M-N'aj) 229. Elemzés (C.. Η,ίϊΜΜ,Νο 8,5 H,O) C,_: fi, Ν'.

U,t) példa: 2-(2 •ínetlkzttlfasdbíeslí)~),3,4,S~telrahsdreazepinö(5N,3-rd|ind03-é-ön [(bo) képletű vegyület}

A (í2) : képlett! vegyulettel kapcsohtthas. leírt: eljáráshoz baseplő módon kapcsoltarsk 530 mg (2,88 mmoi) tneikhrsos: bmatűdot és 378 mg (2.20 srraol) ü-boatezol-boroossvat, igy 264 tag (43 %) 2-(2-metsjszulfamí-fenilj-l ,3A5-mtrahtífeoazepino(5,4,3-cdjittdol-ó-oöt kaptak piszks.sfebér szilárd anyag formájában, 271-272 77 olvadásponttal.

H-MMK MHz d -DMStrt 3 2 N (s Irt;, ’ >m, 2fik \V _Vn, 2fi'> M⁵ <m ?H'> ’ 7 (m, 2H|, N4 tm 2Π), ’70 (d. j 2 Hz, 1H>. Mfi (sfecs t 1 ifi 1,41 (szétess, »> MS (FAR, MH+) 389, Elemzés ít'_s Ji.2M0M C. ih N

MMM) példa: ~-[7--7--pö'r«stem77i-rtd7fcM87,74,57:e:r;rtrtdrmte:qóíre[ré47-«s]!udoi-ó'OK (<bp) képletű vegyület}

Az YY) példa szénád 2~Hd2tefeí5Í~asrtm:-eíil}-íemlj7N,5,e--teímhidroazepwj7,4,3-cd}tetlol-6-öttöai Rap^tudatban Umthoz hasonló módón karoülamk 7^;8 nm <075 mmoi) ’rietkhüos brotmdot es l-[2-(4-brom•feadjtedQ-pirreildfet. (gy (Ö0 mg (5974) 2-(4-(2-pbroiidiu-í-;i-ebIi-tenilj-!,3,4.5-teirabídfouzsplnp[5,4,3tedjisdol-ő-oítt kaptunk nyersgyapjü szíttil szilárd anyagként 228-229 γ olvadásponttal (bomlás),

Ή-NMR 788 MHz. d_;-DMMó 3 I,tN _xm, Mii: 2,51 (m 2H). 2.51 ;m. 21fi. 3 <m. 2Π), 3,3’^} .'N'Np' jp - s ,vn <>8 J ’ ' ' Hz R) 8 A ^etes t Rí i H rezek-s s Hfi

MS tFAB. MHM 360. Elemzés iCMINMOi C Η. N.

3ö •SNN) példa:

[(feq) képfetü vegyüld]

Az YYi példában a 2-[9-(2-di«tii-nuuíto-eíii)-léRdj-3A.3,6-tslrah!<lroa2fipha>[5,4,3<djimlöl-6-o!msl kapcsolatban leírt eljáráshoz hasonló módos kapcsoltunk 30ö mg (híd mmol) inctklnsos breraídöt és 276 mg (1,19 mmol) N-(2«brótn-4-flaor-fenjl)-^3eiteBáítet Így O mg (22 %) !9-:[4-fhior-2-(6-exo-3,4.5,6-te?mh!dro~IH-gzepmo[5,4,3-edKudoh2-!:l)-feailhucmamjdöt kaptsmk nyersgyapiú színit szilárd anyagként, 260-261 χ olvadásponttal (botaláss.

4-l-NMR <300 MHz, á«-DMSO) δ 1,97 is, 3H); 2,66 (ra, 2H); 3,33 im, 211), 7,23 (m. 3H}: 7,56 (dd, J 7,5, 0,6 Kz, 1K). 7,70 (dd, 3 - 7,2, 0,6 Kz, Hl), 7,76 (m, I.H): 8,04 (széles t, 1H), 11,50 (széles s, KI). MS ÍFAB, Mli+): 338. Elemzés {C.JMMOj/O.té H>0) C, H. N.

OOÖ) példa: 6-oso-3,4,5,6-teiralndro-í H~5Ízepbm[S,43-ed]58id«h2-karl>«asav-medl-&nüd [(br) képletű vegyidet) mg (0,20 túl) 6“Oxo-3,4,5,6-tetra)áárt>-lK-azeplno[5.4 a-cdlindol-z-karbonsav-mefrl-ésAert szász·· peadétesk 1 ml 33 %-os metaaoios metíi-amhí-rddstbao, A szuszpenziót 21 órán át kevertük szebabomérséldeen. majd tovább- 2 ntl 33 %-os metanolé·, mén’.-amin oldatos ásítunk hozza, es a kapóst oldatot 8 ótáti ás s,/oba bőnsérséklöten, majd 15 órán; át 30 *C hőmérsékleten kevert^, hzntaxt az eiegyet vákuumban feetömésyiföitük, és a visszamaradó sárga szilárd anyagot áímstii-fbrtKamíd, metanol és kloröförtn eiegyébe) krístályssítötíuk. Így 36 mg (72 %) ö-o>:o-3.4Á.ö--ieírahidro-lH~azepmo[5,4,3-ed]írtáoí~2-ka.rhonsav-metÜ-amidot kapunk sárga x/iíaid anyagként, 321-322 fo olvadásponttal (bomlás}.

di-NMR (300 MHz, d^-DMSO) S 2,61 (s, 311); 3,15 (ts, 2H); .3,40 <m, 2H); 7 % , apy t, j - 7,6 Hz, ÍK), 7,61 id, |· Hz. IBi 7.74 (d, 3 - 7,5 Hz, í((), 7,05 (széles q, Ili), 8,09 (széles t, IH). 15 45 (széles s, 111). MS (elektrospray, [M-Naf 5 260. Elemzés (Cs JIpNití» 0,4 H4.)} C, Π. S

FPF) példa: 2-t4-dlm.etói-amm«>-tnet£Í-3~lluní'-(én5l)-i_;,3_í4,5-telrafeldroszepmo[5«4.3-ed]isüel-6fo3t [tbs) képletű vegyület] mg: (0,23 íuísöI) 2-Sucr-4-i6-e\o-3.4.5.6-tetrahid--o-1 H-azeptno{5,4,3-ed)lsdol-2-ilhbenzaldehidet íeióúlihva a szokásos kétlépése·,, egy u'akomedéuy e? Suzuki-tele kapcsolást cuáíá»s<4 az YYí példa kapcsán leírt .módon a tricikhtses feremsdbo! és 4-hrótn-2-nucr-iK'«2aldehklbőO foleldoííunk 2 ml 2,0 M mefcnoios dtmetii-srmsd öidarhut A naráncxxztnu oldatot Hí perc tg kevertük szobahdmérsékleföíi, majd leh&óítuk »> C bóínersékfelre, és 17 mg (<\ 13 mmol) cínk-klorid és 16 mg (0,26 mmol) rtStóúm-cíano-bér-hídríd 1 ml metanollal készített oldatát adtuk csempédként hozzá. A ρΙΊ-t tömény sósavval kb, 3-ra állítottuk be,. A reakcíOelegye; 1 órás át kevertük, mlközbes? a höswséklct fokozatosan emelkedett sZöfeahófokra. A reakeíóelegyet megosztottuk klotpfpnm és víz között, A vizes réteg pH-ját szilárd káhum-hidroxiádal kb, 13-rs állltötíok be, A rétegeket: elkülönltetrtik, és a vizes réteget 25 % iwpröpil-mhöhölt tartalmazó klorolbrnmwd extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket magnéziutu-szttháí fölök szárítottuk, majd vákuumban betöiaénylfötáik. A maradékét radiális krotnatQgrtítí'dássaÍ íisztímtruk, az eluálást 5 % meíaoolt vutahnazö klorcdormmal végezve. 13tklör-meíás és hevanos /egxeöol tegzes; knxtaivor ta» utón «<? mg(n ^eA ? (•r-dcncfl-mnn'.o-metí.-S-Huo! un:'! 1 W tét rahidroazepfo<M.3-cd]ifidoi-ó-ont kaptunk sárga xülard umágként, 221,5-222,5 “C ídvadhspenítzl,

94-.NMR (300 MHz,4-DM5O) § 2,i9 (s, öli), 2,o8 rtu, 2H); 3,39 (st, 28); 3,50(s, 2H); 7.2? (app t,) - 7$ Kz, Ilit, Árt _iw 4U'>. '>> (d, 1 ,5 Kr, KI). 4.U fozeíes t. m\ n.og ^/Kes ,-, IHí MS ü Atk

MB-Β 338. Elemzés C, Η. N.

QQQ) Hidat 2-(3-51sor-4-ph'rnisání-Mi-meíil-ienii>n,3,4,5-t«írah3droaz«ptmj[5,4^-ed)lnd<si-6-tm ((bt) képleté vegyüiet)

Az ¥¥) példában leüt eljáráshoz bascmlb módon. kapesolmnk 1.00 g (3,77 mtnol) tneikiasos brontideí ós 1,07 g (4,19 mtnoi) l-(4-:>róm-2-Etiorbeírtii)-pi;tolidint. így 150 mg (11 %) 2-(3dluor-4-pirrohdin-í-tl-taetil-feniI)-L3,4,5-teímhidrt3nzeptaö(5,4,3-s:d]ötá<!ik6mní: kaptunk nyersgyapjú színű szilárd anyagként, 139-140 olvadáspontjai (kondás).

^}8-NMR (300 MHz, <W>MSÖ) Ö 1,71 (t»,_: 4H); 2,3b (m, 48» elfedve), 3,07 (es, 2H); 3,40 tm. 284 bök (s 784 ,23 <L .1 4S Hz, 184 A14 (m. 784 7H5 (tm 211). 40 (dd, 1 7,4 4 6 Hz, IBi, S.0 (széles 1, IH), I 1.59 (széles s, : II; M$ (elcktrcspray. Mii·;·) 364. Elemzés (C>₂8_??FN,0-0,55 8₂O) C, tí, N.

RRR) példa: 2bitesü-3-!l-13,4,5-teíritbldrna?.episo(5,4,3-ed|iaáol-6-OR ((ha) képletö vegyüiet]

A (12) képletű vegyülettel kapcsolatban lesr: eljáráshoz hasonló módon kapeseittrsk: 300 mg (1,13 tataölj írtsikhesos brotnidoí és 213 mg (0,83 oiasol) btlcntl-Ó-borortsavíd. így 116 mg (30 36) 2~fetfeni 3 »(•l,3,4,5-teírahldroazeplso(5A3-ed]iödö(--6-in;í kaptunk piszkosfehér, kristályos szilárd anyagként, 160-ln3 'G olvadáspontul:.

^i-NMR (300 MBz, <-DMSO) e 3,13 (m, 2ff4 3.42 (m, 28); 7,24 (app t, 3 - 7,6 Hz, IH), 7,42 {«, 184 7,61 (Εη_?: 7Η); 7,79 (m, 2H); 7,94 íbs, IH) $ IO(-/é:es·, Hls, 11,67 (széles s. Hl). MS (FAR, MBA) 339, Elemzés. (C B-G-bO; C, Η, N.

SSb) példa: 2-(5-kÍór-2-metoxt-fenll)-3.4.5.&-tetra3iidroszepino[5,4,3-í:d]i»doí-6-on [(bv) kópktű vegyüiet] .A <121 képleté vegyülettel kapcsolásban fentebb leírt eljáráshoz hasonló önödén kapcsoltunk 129 mg ¢0,49 ntnto; t tnetkluso» hmmideí es ÍOO mg (0,54 tamol) ó-kiőr-S-ntetöxFfeml-böroiísavat. így 100 mg (63 %) 2· 15-:klórt2-taet:ox5-femi)-3,4,5,b-íeteabldÍ'ö;3zöpmo(ő,4,3-cdltado:l-6-oeí kaptaok plszkosiehér szilárd anyagkést, 160-162 ^:'C olvadásponttal, •H-NMR Í300 MHz, ό,.-DMSO) S 2,81 (m, 2.1-1); '434 Cm, 28). 3.S4 <s, 38). 7.70 tm. 2H); 7,4b (m, 2H4 .55 íd, j'~ 7.8 Hz, Ili), 7.68 (d. 3 « 7,5 Hz, Hl), 6 V4 , szeles ΐ, 1H\ 11.3 ts/ek> s, ÍH). MS (FAB, MH-·}: 327. Elemzés (Ε^Η^,,ΟΝ,Ηό C, 8, N, €4

FTF) példa: 1.3,4,58 'ΒΜ*,5'-η1»ί»1;ίί1π)-[2,2']Μ[ηζφή5θ(5Λ3 -ed]mddHl]-á,6Mtw (t bx) képletű

Az Y¥) példában leírt feltételek között 642 mg 12,42 mmól) trieíklnsos feromid kapeselásáttak jnellékSesnókekéní külösrtleiíünk el 27 nsg (6 %} ebn szerinti vegyűletet sárga szilárd anyagként, 400 ''C alatti olvadásponttal (bomlás).

’H-XMR (300 MHz, dz-feMSO) 6 2,97 (m, 4H); 3,39 (tn, 48); 7,26 (t, ) - 7,8 Hz, 28), 7J9 (dd, 1 <· HU- 210 \'1I O'í H/ irt) ΒΒνώ·»' 28, 2 1? Vy(eA!,xp>\

48-8): 372. Elemzés ίύ\_?Η_{$ΝΆ·0.25 8;) C. 11. N.

Hűti) példa: 2-(3-a:í3Űno-iet5d~etHsd}-I3H,5-fel:rahidroazepmo(5_s4,3-ed]ss£löÍ-§-en f(hy) képiéin vegyüiet]

Az N t példában ismertetett 117) képletö vegyüiet eióalhtása kapcsán lein eljáráshoz, hasonló módón kapescímnk l'^!9 mg (1 ío runeí) l-usml-amimi 02 mg íl,t)i' mmol) 2-jód-l,3_>4,5-teö'ahjdroa2epííK'í5,4.3-<d]isdol-b-onnal. Így 250 mg (83 %i· 2<3-mino-íml-ettml?· I,0k5-íeirabídsoazepinoj5.4.3-<dhndc'i~6-oni kapóink halványsárga szilárd anyagként, 261-262 °C olvadásponttal (bomlás).

<300 MHz, dAWSO) d 3,60 (at, 2H); 3,45 (¾ 2H); 5,31 (szeles s, 2 H), 6,63 (m, IH); 60) (m, Ul); 6,76 (m, tH); 7,08 (appt, í - 70 Hz, IH), 7,26 (app t, 3 - 70 Hz, Hl), 7,48« J<*80, 0,9 fiz, Hí), 7,78 (dd, 3 7,5, 0,6 Hz, IHs, 8,89 (br t, IH), 11,75 (széles s, Hí)..MS (elekírosprctyc, 0HHv) 302. Elemzés (¢001,,500 005 ί-ί,Ο) ¢. Η, N,

W V) példa; ^-(líWteöbS-iHH^^S-leHabidmasapbtoíSH^^Mol-b-ots ((bz) képiéin vegytb kt]

A (12) képletű vegyüíettel kájresofetbaít fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk 550 mg t2,W mmol) íricikfesos broaddot és 354 mg (2,20 mmol) ínáol-S-borossavat. így 396 mg ión °, s 2-(ÍH tndol-5-;:'-',,3H.?-t,'!-tunub<.azep;ní5Í5.40 ed]rísdeí-t'-ont kamunk r->c»-g)apja >/mű sztkud cm}ágként -'Η-?:^-' ciivadásp-mtia; ^bomlási,

01-bMR t30ö ]Wz, d,_rDMSG)fe 3 }u (m, 2Hk Jfel ;m, 2H1; o.54 ím. IHí, 707 (í. ) .·.·= 7.8 Hz, Hí), 7,42 (m. .111), '.55 (m, 2H);_:7,68 (d, J~ 05 Hz, IH\ 0,G tvd«, % HIb 11.26 (szeles s, IH), 11.48 (széles s, IH), MS ídektrospray, Mik) 392, Hemzes 00 0S,,-N .0-0.25 HáX C. Η, X

WWW) példa; 4~(6~8X0-3,4dM-Htr;Hbdro~ 1 n-<izepmoí5,4,3-cd)snd<d-2-íl)-benz«esíí v [{ca) képletö vegyidet]

A (12) képletö vegyötetel kapcsolatban fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk 530 mg (2,00 mmol) tmiklssos brojnídot és 365 -ng (2,20 mmol) 4-karbex01eníl-baronsavaí. így 340 mg (56 X) 4-(6-oxí>-3_s4,5,6-ietrá.hjdre-il-bazepiae(5,4.3-edj!«dol-2-Íl)-bet?.zoesavaí kaptunk halványsárga szilárd anyagként, 345,5-346,5 ~C olvadásponttal íbocniás;·.

'Ή-ΝΜΚ (398 MHz, d,.-DMSO) S 300 (m, 2H}; 3,40 (tm 211); 7.25 (t, 3 ----- 7,8 Hz, Hí). ”,™ (dd, * 80, 8,9 Hz, ÍH), 7,76 (dd, ,1 - 7,5, 0.6 Hz, Hí). 7,78 ím. 2H); 800 ím, 3H); i 1.73 (széles s, IH), 1 * 08 ;s/des s, IH), MS tetektrospmv, Mik) 507. Elemzés t(001,.,500,-6.9 H_?O) C. Η, N.

XXX) példa: 6-ísxe-3_!4,5.6-tetFalJídrö-ÍH-a2epS5So(30,3-ed]mí5öl-2-karbonsav ((eb) képletö vegy«~

358 mg (1,02 mmol t 6-öxo-3,4,5XteSíahidro-ÍH-azepino[5,4,3-ed]mdo02-karbomav-okt;bésztert (FFF) példa szerinti vegyület] es 122 mg (501 manói) lítrum-bhlrosidöt feloldottunk 18 ml 2:1 tértbgatarányú metattoi/víz eiegyben, és -az eldatoE24 érán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítottak és utána diklör-•ofeátmál kétszer mostok, A vizes oldatot tömény sósavval megsavaítyitottnk körülbelül 2-es pH-értekze. A fehér csapadékot szűréssel elkülönítettük, vízzel .mostuk és vákuumban száriíoítök, így 235 mg (99 %) 6-oxö-3_!4.5,6-teríabidro-ni-azepin<.45,4,5-cdhrídol-2-karbonsavat kaptunk teher szilárd anyagként, 298-299 X alvadaspo; rml (bomlás), 'H-XMkiíOöMHz.X-DMSOíó 507(m. 01 í; 3,-U ím. 2Hk 055 t). .1 -Ο.8Π/, 1H0, 05“ (d,) - 0! Hz, Hl), 7,73 (d, J - 7,5 Hz, Hl), 804 (széles t, Hl), 11,77 (széles s, Hí), 1504 (széles s, Hl). MS (i .kro'prco VH t 2'¹ }l«t7,s(C t' N>U ií 1 O,í Ií \

V'V'Y) példát é-oxo-ő^^^dktetrjxladrö-lH-azepinolS^J-cdjmdoltókaritefnsasf-Cd-SaöS'-feuilHmdd ((dk): képleté vegyület]

100 mg (0,43 mmoi) 6-oxo-3.4.5.6~tós^íám--Í.H-azepbc<5,4₅3-t-'dIí«do{-2-teböW«<' 48 mg «43 rámol) ^ftaor-aailínt és 168 tng «30 atraol) :dii:zopröpíl-edi-;mttitt feioldettonk 5 ml száraz dimetií-förmáttsdbaít 173 mg (0.36 túrnál) HATU-t adtok az oldathoz, és az így kapottelegyet 3 napott át kpveítűk: argottatmoszíéráharí szobalxömérsékletets, majd megasztottak: víz és 25 % íxopropiha&oüoií tsrtaltozo kloroibntr közöd. A «egeket eikölöttüetiük, és a vizes rétegei háromszor extraháltul: 25 % izopropil-alköttöít tartalmazd yoFOlütotto, Az egyesített szerves rétegeket sssgnéztoi-szuifát fölött szárították és vákuumban, hetö.mésrylteítttk. A vlssxwumdő piszkosféhér szilárd anyagot: kloreíbrm és metanoi «legyéből átkrisíáiyosltottak. így 70 mg (59 %) ^pxo-l^iAŐ^ettahídrtv-.lH-aa^xmoiSAS-eálfn&d-S-iaríxmm’H^-fltmr-íétt'ál-iatiatáot.. kaptok. halványsárga szilárd anyagként, 330-332 “C olvadásponttal (bomlás).

U-XMR t-W Mlíz, 4-PMSO1 6 ',28 tea. 2ΓΗ. 3 42 im. 2Π), .22 tm. 2IP. 55 tapo kJ 7 8 11.·:. 1H>. 7.65 töd, J .··· 7,8,0,6 Hz, Ili). tó? (ttk 3Ht; 8.16 <br k 1 H>, 1Ö.Ö8 (széles s, 1H). 11.81 (szétess, IH). MS (elekttospray. MH-t·) 3.24. EieíozésfC-.sllid-N'ó'A-OA HttOjC, H,M.

ZZZt példa: (4-klór-fe5!ii)-l,?-áthídro-(l,2]dtazepípo(4,5,6~ed)snd«4-6-ott

A cöa szerinti vegyidet,., élen l ásót a 15. .cpakcióvszlston s/nttiéhetiük,

2- döá-3-mt8O-henzoevav metil estor g <2,08 fiunol) 2-ló<t-3-niiro-beRzeesas^;at (előállítva, az Org.. Sva.. Coli. Völ. 1, 50-58. és 125-127, oldalam leírtak szerint), 40,8 g (416 nunol) keussvst: és 83,4 g <833 mmoi) tntneitl-orto-tbnniatot feloldottunk 5öö nxl száraz metaaefcs. A reatóősiegyeí argosatsttöszíerábm- forraltuk 20 órán át visszafblyaró hűtő alatt, majd: 100 sál térfogatra betöméaysteíSök és etáas raegostoítok telített vizes sáttiom-hldrogén-karboríat és Oiklorttítetáo között. A rétegeket elkalősiteíiük, és a vizes réteget dsktór-metámsa! háromszor mctraháltttk. Az egyesített -szerves rétegeket tttagsézktm-szuISt fölött szántottak és vákuumban betöményitetlüfc. A sárga szilárd anyagot <ii.klór-motán és bexátt «legyéből krístályositetötk. így 5?,S g W O-jöd-á-mtm-feettzöesttv-meííl-észtert kaputok sárga szilárd anyagként, 64,9-64,5 °C olvadásponttal.

l.i-NMR <300 MHz. CDC1.) 3 3,94 is. 3Ht; 7.54 íapp t. .1 - «8 Hz. üli. 7.70 idd. J - 8.1. 1,8 Hz. H-lk ~,~7ρ&1, J -- 7,8. 1,8 Πζ, Hii.

3- Asünö-2-]ód-be8zoesav-me(ü-észí«r

1,0 g í.3,26 mmoi) 24öd~3-ton~bestzoesa\-meíil--észíerf feloidoitttuk 15 mi metanolban, majd 2,78 g (14.66 mmoi) ón(ll)-kloridot es 0,35 g <NA4 mmoit v;/et adtaak az elegyhez. A sárga oldatot 20 órán át kese-tök szobahőmérsékleten, majd cetot es utót 10 mi ? N vizes ttáíriaítt-iüdfoxtd-oklatoi adtunk az oldathoz. A képződött szüszpenz.íöt metanollal hígítottak és a csapadékot leszűrtök. Á szördpogáesát bárom adag forrásban levő dikJór-metarma) mostuk, A réteseket . tt, dnmtetlük. és a vizes rétegeket dxklór-metánnál egyszer extraháltak. Az egyesített szerzés rétegeket nxagre/turx szulfát toiötí .szárítottuk és vákuumban hetotosyitetttik. Igs lx« (öqo,; t _K - t mtokon \\<t-srvhKvtóttkapntsttvoiels ><ttt 'H-NMR tlOO MHz., d_;,-DMSOt d 5,81 (s, 3H), 5 « ttótós, 2 H), 6.72 (dd,- ,5,1,2 Hz. 113, 6,87 tttd.J Λ1.2Π/ HH. o,87 {dd, ) 7,\ 1,2 Hz. iík ”,i2 tapp t, 1 ' .5 11/, UH íetektt,.-»pmy, MH · í

27840

3-Ámính-3-(4-klóí-fe!dl-ednR0benzomv-meírl-észter

0,79 g. (2,84 mmol) 2-j:ö£03-aiho4:íeazöésav-mehl-észsert. 8,41 g (2,99 mmol) l-ter-4~etmíi-benzol0 8,10 g (0,14 mmol) pahádfem-tetmkisz(áilent0fb8zfln)-t, 9,03 g (0.14 mmöl) réz(l)-jodidot ás 0,44 -g (14,19 mmol) {plehl-amlm fokddötnmk 15 W toluofeaa, A kapott oldaton 15 perces át srgoógázt baboréköiíaPttmk át, majd a reakeióelegyel: 2 óra .20 percen át tetettük 88 “C hőmérsékleten: argonaítnoszS'órábnnx A rettkeióefegyot ezután vízzel mostak, magnézium-szulfát fölött szárítottak és- vákuumban betőményltettük. A mranesszinű olajat gyors kromatografálássaí tisztítottuk, ehíálószeiként 50 ·> 10ö % kloroformot tartalmazó hexánokat használva. így 0,7b g (94 %> 3-msiuo-2-(4-klór4bnlí-eiáiÍi)-henxoesav-metil-észfer;: kaptunk sá?ga olajként.

⁴H-NMR í38bMífa, ófrÖMSO)0 3,84 (s, 3H>; 5,84(szétess, 2 ff), 6,97(ádj -8,1, 1,3 Hz, 1H), 0t)5 idd. J 75. 02 Hz. 11Π, 717 .'_{app t}, j -.5 U{), 74v id, 1 3,7 H.\ 211). 763 (d, J SA Hz, 210 \1S (el@ktr0sp.ray, 31H - > 2 X g.

2-(4-Kiór-t'en!.n-ní-!ndol-4-karfe>ttssv-meti0észfer '^ξ S (’ ''4 mnw ) 3 .umr.o-2 t4-x\ -L'h ,-e nml-hctA*\n metd es ícr v- 2' mg (C P mmol) pallsdknn(íf .-kloridet egyesítettünk 10 tn) aeesomtrilben. Á sárga oldatot 17 órán át kevertük 75 ^,!C hőmérsékleten argofiatraoszíerábao. Az oldószert váfettanfeait eltávöllfoítuk, és a visszamaradó narancssárga szilárd anyagot gyors kroraatografáiással tisztítottuk, eiaálószetkéra 50 -> 100 % kloroíbrmot tartalmazó: hexánokat használva, így 0.53 g (72 %í 2-i4-klór-feníi)-lH-lndol-4-knrhönsnv--metihészten különítettünk el piszkosfehér szilárd anyag formájában. 150,0-151,5 A clvadáspoalíal,

71-NMP, (Idő MHz d,-l)MSO; ó 3,93 ís. 3H); 7.23 (spp t, J - 7,8 Hz, 1Hs. 7.41 (d. .1 - 1,8 Hz, Hí), 7,57 (d, J « 8.7 Hz, 2H>. 7.tA M, .1 === 7,8 Hz, Hí), 7,75 (dd, J ----- 7,5, 8,9 Hz, 1Π0 7.95 íd, ,1 - 8A Hz, 21H. 11,98 (széles s, 1110 HRMS (ΜΛΙ.1Η,. MH+) a.Cj₆íij_:jC)NÖj képletre: számított: 2h6.0ö35: talált: 28Ó.Ö830

2-i4-Hl«r-fenh)-.3-fori5iil-lH-ín<löl-4~harbonsav-metü-észtar

8,42 g (2,71 mmoR fo\íR-c\i4,i'nfot ad-unk 0 V teiuisAdeter. C öo g ^>5 ntnol) ditnctil'tcrmsniidhoz, .Az igy képződött színtelen oldatot essppenkémt hozzáadtuk 8,52 g (1.81 mtaeD 2-i4-klór-feml> -1H -indoí-4-karbonsav-metil-észter 18 ml 0 °C hőmérsékletű száraz diklőr-meíásnai. készített: oldatához. A re«kcKx*íeg\c< 19 percen et teertúk 0 30 hőmérsékleten, maid a reakciót leállítottak 5 mi2 M vizes nátritsm -acélát oldat hozzáadásával, A .rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget dlklór-meíáttsai egyszer estrahálmk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát föió-í szárítottuk es vákamofenn betomónsdíettük, A visszamaradó narancsszínű olaj állás közben kikristályosodott. A kristályokat --díklAr-ratóatial öblítetsSk, majd váteámban szárítottak 0\ 23 ng (41 %) 2-í4-klm-&nil)-3-fo£mil-H0indol-4-líarbonsav--aeíiÍ-észtert kaptunk píszkosfbhér szilárd anyag -.formájában, 221-222 A? olvadásponttal.

’H-NMR (380 MHz, d₆-DM$O;- δ 3..93 <s, 311); 7.459 (app t, J ·- 75 Hz, IH), 7JI (m, 4H); 7,94 (d, J Aliz 27) v~_i(„ ,{0 1Π) MS 7kst ο^ρ-.ν [M-Hp 2 (4-Klór-fessíl)-1,5~0ΐ1ή4Γ«ί~[ί,2]{1ί3ζφ1ή»[4Λ^”ό4|ΐΗ0ο1-0-08 löö mg (9,32 mmol) 2-(9-k)őr-feníl)-3-fensii- iH-indoi-4-liarbonsav-metd-ésAeA feloldottunk 5 ml metanolban. 38 mg (0,92 mmol) hidrazla hozzáadása azonnali esapadéksépzödést okozott. 13 hsa (9,22 mshoí) eeetsavat adtunk az Hegyhez, és a sárga sznsxpssszlöt 05 órán át forraltuk vísszafotyaté hűtő alatt. A sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönltettsk, metanollal egyszer obi; tettük, majd vákuumban szárítottak, igy 55 mg

159 %'s {4-kíór-fenil}·1,5-difaídro-(l ,2'jd;azepíno{4,5,h-ed]iadoi-d-oát kaptasd: lenyes, sárga szilárd anyatgkHd, 324.0-324,5 'C oívadsíspontlal (bomlás).

^!H-NMR (390 MHz, d«-DMSO) δ 7.23 (app t, J - 7,8 Hz, 1 H>. 7,39 (s, ;H); 7,55 (m, 2H); 7,65 (á. I 8.7 Hz. 211), 7,71 id, 3 - Hz. 2H). 10,36 is. Híg 12,32 (széles s, 1H). HRMS ÍMAEDs, MH+) a C_;6H_!0ClN_}O képletre: számítón: 296,0591, találó 396,0586. Elemzés (Ο,ΑφΝ,0-0,5 ÍW) C, Η. N,

ΑΛΑΑ) példa: 2-(4-dsior~íéníl)-í,5-dihsdro-[L2jdíazepíKo(4,5,6-cd]ss8<kík6~os ((de) képíetd vegyölet]

A Z22) példában kínhoz hasonló módca kondenzáltunk 145 reg (0,49 mmol) 2-<4-Hüor-lenil)-3-Íbrmd-ÍH-mdoM-karbonsav-medi-észtert 45 mg í 1,41 mmol) IddnjzlHnal. így 129 tng (88 %) 2-(4-íluor-féaiD-1,5-djhídro(í,2]dtaz«^rao(4,5,6-cd|-radol-6-ont kaptunk íenyes, sárga szilárd anyagként 340-341 *C olvaásspogltsl (bomlás).

^fB-\VR 1309 MHz. dcDVSOl ó .23 (apu t.) Hz, Hl), 43 (m. 3E). .54 <m. 211}, ,?? (m, 211) Síí,)8 H nn, 1??3 (J> \S (ck-kt osjjav MII ’$9 1 rvjréviC ,Η _CE\ O) C. H.\

BBBB) példa: 2-defé»-2>ürl3,445-tetrahidroazepiso[5,43-<d]ladoi-6-on [{cfl képlett vegyüíet]

A (12) képiéin vegySíettd kapcsolatban leírt eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk '309 mg (1,13 mnaoi) trieifclusos bromídot és 15$ mg (1,24 mami): tloféa^-boroasavat. így 171 -mg (5o⁴ »1 2-t!Otén-2-ii-1,3,4,5-teöratóá:oazepino(5,43~cdlí8dol-6-ORt kaptok nyersgyapíS -szW. szilárd anyagként 229 5-222,5 °Ü olvadásponttal.

d-l-NMR (300 MHz, :k-DMSO) δ 3,08 (m, 2H>; 3,-» 8 (ra, 21(): 7.23 im, 211); 7,52 (m. 2.H); 7,69 (nt 211); 8.05 (szélest, 1H), 11,60 (széles s, 1H). MS (elcktrospray, Mí-kj 269. Elemzés(C_!SH_;;N,)5-ö,8 }),j {.', H. N.

CGCC) példa; 2-tlofés-3~ll-L.3,4,?-trtr3kldrosizeplKö{5,439Ó]5ndö(-é-08 [(cg) képlet» vegyüíet]

A (12) képietű vegysletíel kapcsolaton. leírt eljáráshoz hasonló módos kapcsoltok W rag (1,13 ssnol) ftíctklusos Ikoisndot és 159 π s (1.4 mme-í) ímtéa-3-boronsavat. így 249 mg (52 0 2-:mféa-3-ik -L3,4,5-teSrabidroazepÍ8o[5,43-cd]mdol-n-ont kaptánk nyersgyapjü sziki) szilárd ásy ágként 256-256 X olvadásponttal ^!H-NMR (309 MHz d_t,-í>M$lH ό V>8 un. 2IL. 3.4'' ita. ?H): ,19 (t. í ·'' .8 II?, IHg 54 un. ?«). 7,67 (dd. J 7.4. 0,9 Ha Hl), ,4 un. 1H), 7.S un. 110; S,ó3 tüzetes t, 10), 11,49 (széles s, 1H). MS (elektrospray, MHM)269. Elem.-é' u'. ,-H_i?\ OS-9,35 H>O) C. Η. N. S.

HDOO) példa: 2-(lH-pirrol-2-ll)-l,3,4,5-5<Orabidro:jzepine[5,4,3-cd]Í8dok6-on [(eh)képietű vegyidet]

A (1.2) képietű vegyülettel .kapcsolatban leír· eljáráshoz hasonló módon kapcsoltunk 300 rag (1,13 m η>Ή dk klm-ox hj.xnidot és 263 mg (1.24 mmol) l-iterc-bátosí-kaiho3?ál)-áirrol-2-)xsrimsavat, a BOG csoport cg\íd,.ia etoohtasata! így $' n:g :2? %) 2 í n)-p!r-ol-2-d)-I.5,4,5“tctrakfdro&?ep5n-->]'^5:,4? cdímdo¹-6-ont kaptunk zokktsszítrke szilárd anyagként, ·<$ *C-nál nagyobb olvadásponttal ibonrlás).

’il-NMR -390 MHz. ds-DMSO) 6 3.02 (m, 2H) 3,< >m, 2Ht: 6,22 ím. 5)1). 6,44 un. Hí); b.9'? (ot. 1H), 7,14 ii, J - 7,5 Hz, 1H), 7,49(dd,J - 8.1.0.9 11.:, Hl), ,o4 idd. 3 - .5, O.o Hz. Hl). \48 <5?eie< L Hl}. 4 LÖl (széles s, Hí), 1 í.,13 (széles s, 1H). MS idektrospray, ΜΗ*) 252. Ssmzés (CfjlL^O-Oyl H,O) G, II, vegyötei]

A (12) képietá vegyütettel kapcsolatban leírt eljáráshoz ha-seolö módos kapcsoltunk 1 ,(X) g (2,77 marói) tridklnsos hromídot és d,70_: g (4,15 tataid} 4-boanj2ol-beronstrviit. így 416 rag (36 %} 2-{4~t»eíil-szölfemIkn'5 4-+^s >'^fn «άα ptnoJH 4 * »41 ,o -> <>t s k ot ~k r »etsg> p « vöt -zs Ad 5 \ y.k».’· í í 'v olvadásponttal, ‘H-NMR (300 MHz, d_t,-DMSO} o 2, 54 _v«, 51Π; 3.o3 (tn. 2H3; 3,39 (tn. 2Π3, 7.20 ts, J - \Χ Hz, Hb 7,41 « í - 7,5, 0,9 Bz, 1B), 8,04 (széles t. 3H>, 1 1,52 (széles s, ÍH). MS (elekírospmy. MHf) 209, Elemzés (CiJ-b^OOS-feá Η/)} C. Η, N

FFFF) példa: 2-(4-ni«ránsz«105Úbfenil}-tA.4,5~te;rafeldroazeptno(ő,4,3-ed]indol-6-os |(φ képiért) vegyölet]

160 srsg (0,32 tomolt 2-(4-me;íl-szulfeníl-feml)-l,3,4,S-retr;ifödroazepmö(5,4,3-ed]máeI-6-ont föloldotítmk 10 ml 1:1 térfögmarártyó snéíanoVdiklór-metán elegy ben, Ax oldatot lebüíödnk Ö ^eC höínérsékleíre, és cs>2ppenként hozzáadtuk 259 mg íö,42 másol)- oson 1,5 ml vízzel készített oldatát, A fényes sárga reakeíeelegyet 15: percen át kevertük (í ⁵M líomérsélileten, majd 4 ml telített vizes Na_;SjO>-okbtot adtunk hozzá. A rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget 25 % iPrPH-; tartalmazó kloroformmal kétszer extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket raagnéziura-szuitát fölött szárítottuk és vákuumban betöínényheftűk. ,-N két terméket, vágyás a 2-(4-metánszvíl(mil-teníb-l ,3.4,5rteti-alrtdíoaze|á;io[S,4,3-od]lndol-é-önt és a 2-f4»msfcfesza A«ul fenti! · -lJ,4,5-fertahi<lro3zepíra>15.4„3-cd]lndoí-6-ont radiális kromatogmlálással különítettük el, elöálószerkési 5 %» mekmolt íartatmazö kloroformot használva, Hzstán mindkét vegyületet kristályosítottak diklér-raelén ás metanol elegyéböl. így 39 mg (37 %) 2-(4-s5eíánszKlSnildéníl)-1,3,4,5-teím;3tdroozepino(5,4,3-edjindöl-ö-ont különítettünk el teher szilárd anyagként, ? 16-317 ‘’C olvadásponttal (bomlás).

^SH-NMR (300 MHz, d^-DMSO) S 2.S1 ís, 3H): 3,09 (m, 2H); 3.40 (m. 3H); 7.25 (;, j - 8 Hz, ÍH), 7,59 (dd, 3« 8,1. 0.9 Hz, 1H), 7,71 (dd, í - 7,5, 0,9 Hz, IH), 7,84 (m, 4H); 8.08 (széles t, Hí), 11,68 (széles s, 1B), MS íélekírospray. MH-) 325. Elemzés (CisHj{-H;O;S) C, Η, N.

GGGG) példa: 2-(4-ss?eiánsznlf»8Íbfoml)~ b3,4,5-(e(r3hklroa2.epÍK»(5_s4,3”Cdlisdöl-á-ö® |(ek) képSérti vegyölet]

A fentebb leírt krora&togralalás alkalmává; 20 mg i.l8 %) 2-(4-n5eti«:SzuífoíMÍ-fentb-í.3.4,5-teirahidroszepísoi.ó.-t.ó-cdlitidol-ö-ont különítettünk el fehér sziláid anyagként, 308-309 °C olvadásponttal (bomlási)..

lí-NMR <300 MHz. d«-DMSO) δ 3,10 (m, 2.H); 3.28 (s, 3H); 3,41 (ng 2H); 7,28 (t. .1 --- 7,8 Hz, IH), ~.6l tdd, 1 8.1. Om Hz. tHí, A’2 (dd. 4 - 7.5, O.o Hz. 1U). 7 eb (d, j - 8.4 Hz. 2H), 8.(m <d. J - 8 4 Hz. 21Π.

1 ’s/ce-r H3 H ^Msz.less »H) \fe<ek%tnsxe, \1«->M1 I cm,vs(C H<s\ OMí B\9

HB.HR) példa: 2-l>rösn-8-nvu>r-I3.4,5-tetr;thldroazeplno(5,4,3-ed]in<b>l-ó-<ín [(dl) képleté vegyííA cfe szerinti vegynfetst a 2-bróm-l_f3A,3-tetmbtároazep!so[5₅4_!3-4ti}iadol-6-öö: előállítására feasznákhoz hasonló eljárással állítottak elő, 5-Smsr-2-ínetibfeenzoesavböl kiindulva. A 2«bróm-8^Rw-13A5^^MiOszephiöÍ5,4,3-ed]hídoÍ-d“OHt narancssárga szilárd anyagkén; különítettük el. 203-204 C olvadásponttal (bomlás).

3 •H-NMR (360 MIK d»-DMSO) δ 2,79 (m, 2H); 5,41 (m, 2M); 7,29 (dd, 5 - 8,7, 02 Hz, 1.H), 7,74 (dd,

T 1 v -v ríU?»bz«.t'll· 2 1 ' s Hm χ Hl Vstotm-trv^'rt* [\fo\ '1 3 »c 3Ó”

8-Η»θΓ-2Η3-π^ϊΗ8β«ηο-π3θίΜνπ»ίΗΚ3.4,5~{£{Γ3ηί0Γθ»ζ6ρ5Ηβ[543<'ό35Ηύο5-6~υη [(cl) képlet» vegySktj

297 mg (íkStt ram©!)· 3-(8-Saör-6-OKö-3,4,5,6~tertz)iidro- iHmgepmo[5,4,3-<;il)!j;do02-®-benzaldebláet [előállítva a <121 képiéül vegyidet kapcsán fokihoz hasonló módon 2-Ma3-8-fluor-03,4₅54^&iáíx>aa^>üio[5,4,3-cdjmdol-t'-omból és S-femíWeGÜ-borcwy&óOi a FFF) példában leírthoz/hasonlómódon reagáltaütntk 4,71 skboI tmül awsnst így 195 rag (74 %) S-rtnor-2-(3-m£til-amiító-metí:l-letá0-02,4,S-sstrákidíoazepmo~ [5,4,3-eá]indol-6~om kapniuk piszkosfehér szilárd anyag tót-májában, 270-272 C olvadásponttal (bomlás),

H-NMR HMbOló 2.14A MH 5 os _rn Mb, 3.3« tc\ 2I!t 08 ,s, 2H\ ? -2 <m, 511),

7,61 (szeles ?, Hí). 8.26 (széles t. Hl), 1070 (széles s, ÍB), HKMS í MAIIM, MH+) a C^^ÖF képletre: számított: 324.1512. (diáit: 3424,1404, Elemzés (CAN> 1,5 100-0,35 €HC0) €, Η, N.

1111) példa:

8'-E3«or-2-{4~metl0ammn-m®tt0kAil)-lJx4<5-tetrabsdrnazepÍHn{5,4,3~ed]raáíd-6-ím [(«®) képfetö vegyület]

100 mg <0,32 marni) 4-[g-n«or-d-oxo-3,dfo/í-teírahfo’?- [H-azepíno{5.4.3-cd]indoi-2-il0fe«52aldehidet [előállítva a (12) képletü vegyület kapcsát! leírt módon d-fcróm-S-tmor-l,3,4,5~tetrahidtoazeptn<^![S,4,3-cd]mdol-b-mthól és 4dm’tníMénít-bonms<:vbcű] 1,62 tígsol meisbammnal t'eágáltaítsnk a PPP) példa szerinti módon, így 32 mg s51 %} 8-íluort2-(^-níetű-aí5tim>mesil>fesll)<'1,3,4,5rtetrah5droazepmö[5,4,3-<-dlít:dpl--6--oát kaptunk sárga szilárd anyagként. ; 54,3-155 °O olvadásponttal.

H-NMR (300 MHz. d,-I)M5ö) S 2,28 (s, 3H); 3,04 tm, 211 p 3,40 (m, 2H); 3.fe> ís.2H); 7,32 (dd,JA0. 2.4 Hz. Π0. 744 «κι, 5H): 7.5? <0, J - 8,1 Hz. 214). 8.25 tszclcs t, ?H), 1 1,p7 (szeles s, 1H). HRMS (MAIAM Mlfeí a C...H,?mOF kepletm: számított: 324,1512; talált: 325,1524. Elemzés(Ε,ΑζΗιΟΕ·0,3 HAM C, Η. N.

dddd) példa: 8^nor-2-(4-plrn>lIdÍ5t-Hü-meííl-feraI}-l,3J,SrtetraEtdrmt2eplMS,43-edliná»0tonn [(en) képletű vegyö let]

A FFF) példa kapcsán leírt eljáráshoz hasonló modort reagáitmmnk loO mg o.i.72 raraoh 4-<S-nm<t-ó-öso-3,4,5:,6-tetíalndro-Hl-azepmo[5,4,3-ed]!ndol'2álpb«i5zaldebí<;et [eiöáilítva a (12) képlet;! vegyidet kapcsán leírthoz hasonló módon 2-btósu $ Ram- l,5,45-teö'ahídronzepino[4,.5-e]h5dol-6-onbó; és Artoamll-teml-bommsavbói) 115 rög (062 manói) ρητοί idoméi fcy lo mg (14 %) 8-έ3.«οτ-2-(4-ρητοΙ1ά1η-1-:ί1-!ηδίί1-:ίβί5η)-Ι₄3,4,5-íeiftthkí!-oazepinoÍ5.4.3-cdj:ndoÍ-6-<. at kaptunk sarga χ/tlárd smasÁém, 264-265 “C olvadásponttal (boutláa).

^;H-NMRt300 MHz, <0-DMSO: ó 1,2 (m. 4H1, 2,49 (m, 2111, 3,04 (sg 2HR. 339 (m, 2B); 3,64 (széles s. 2 Hl, A?i idd. 1 03 ?,4 ik', 111),7 43 ·ρη, 3H), ~38 td. .5 8 1 Hz, 2U1, 8,25 fe^es u -Ht, Hton (szeles s. Hí) I Μ \ΠΜ ΜΗ 1 a v \ (M kepk-a szánt»? 'ó'’ Η 1 ts4 MO 1 «tv·

IC H \vA ,5 HAOj C, H. N.

KkKkkpélda: 6-axa-í,3,4,5-tetnahídrn-FH-azs:pmö[3,4,3-eó}55iánl~2-karb8nsav-fen5l-smiíl [(co) képletü vegyület]

Az YYY)' példában leírthoz hasonló mádon 60 mg (0,26 m:noi) 6-oso-3,4,3,6-tetralxíártí-IH~3zep:nop,4,3-cd]mdoi-2~karbossasnt kapcstílütnk 27 mg (0,29 nmmí) aolbnsei, (gy S-om-A,3,4,5-tetsmldro-iH-azepltx<S,43'Cdis5d©H2-ka^eam'-f^.t-«OTd<>t kaptok fehér stokd anyagként, 320-322 *€' ölvadáspptshsl (bomlás).

Íl-XMR (5O0 MHz, d,, iEdMY o 3,2$ («5. 2Π1. 3 42 to 21Π, fel 1 mnp t. .1 .5 Hz, üt), ,'.37 to.

HH, ym <d, j - 8J Hz, mt, *> ”4 (isu 3Hí, fe'ó ivzeíes t, IHs, 95« (szeles s, ÍR). tl.~Y (széles #, (Hl MS tdekdí^piöY VdO t ?0í\ Elemző íf _!ΧΗ-Λ,«1 0.25 Ha 0 C, H. \.

UdX} példa: b-8so-ly3₅4.5-rerrahldro-lH-nzepino[5_x4.3-ed]lndbi-2-karb8nsí!v~(4~ldár-feall>aRnd í(ep) képlett! vegydiét]

Az YYY) példa kapcsán leírthoz hasonló tnócto kapcsoltunk 00 tág (0,20 asnsol) 6-esr>-3,4,5,6-teá?shidn)-lH-azepinöí5,4,3-od]indt).i-2-kafbi>nssvat 37 og (0,29 óntól) 4-klór-anilínsel. így ó-otro-1,3,4,5-tcírshidro-IH-ítzepmoÍp A3-cd]indol-2-kartxjn.^v-(4-kl6r-f«ml>-8Hádot kaptunk-.fehér szilárd anyagként ‘H-NMR < 300 MHz. φ,-DMSO) δ 3,25 (m. 2H); 3,42 (m, 2H); 7,36 (app t, .1 - 7,8 Hz, Hl), 7,44 (d, J «

8,7 Hz, 2H), 7,65<d, 3 - 8,1 Hz. 1H), 7,76 (tn, 3H); 8,16 (szélest, H2), 18,12 (széles s, 1H), 11,79 (széles s, HH, MS (clcfemöspray. 340. Fleozes«XH-^CINIOÁ C,H,N.

MMMM) példa: t>«.x^MA5-tetr«^idn>UÍ-5uepiK8|S33^páddl-2-karhöhsav~8afWs-24h -amid [(eq) képiéin vegyidet]

Az: YYY) példa kapcsán leírthoz hasonló módon kapcsoltok 60 mg (13,26 ntmol) 6-öso-3_:,4,5,6-tetrahídfo-lH-a?.epúfö[5.4,3-<.dj!ndol~2-ksrbonsavat 41 mg (0,29 tsraol). 2-satdí-andöföal. így 6-oxo-l 3,4,5-tedahidre- í H-azepino[5,4,3-eájö;di>l-2-karbonsav—naftsba-2-ü-asadot kaptok fehér szilárd anyagként.

taMR i300 MHz, di-DMSO) 6 3,33 tm, 2H): 3 _{m 21U738 lapp 1, J « 7,8 Hz, IHI, 7,47 (m,

2113. 7,ö* id. í 8 ' Hz Ib ''Sir '») 7 Ε;η. 311) Sl^-el* Hl), 8 4t c/Jes ÍR) 1«' 21 s,<. es s, RÍ). MS ielektrospray. MH-H 356. Elemzés iC>_;;H; _?Ν,Ο>·8.7 H>O) C, Η, N.

SYNN) példa: 6-»x8-t3,4,5-tetrahídrö-ÍO-ageplpe(5,4,3~ed]ffidtd-2-karhönsav-naflaSeH-l~li!-apsid per) képleté vegyidet]

Az YYY) példa kapcsán leirthöz hasonló módon Rapesöldto 60 mg (0,26 omol) 6-oxn-3,4,5,6-feöal5klro-ÍH-azepin<>[5,4,3-edkrídol-2-karbossstvat 41 mg (0,29 mmcd) l-nsídkiunnnm. így 6~®e-l,3,4,5-;«irahídre11 íz p z - > ,7 ndoí 2 xibm o í diaién d untot ^ep nrk t<h<t \z ⁵ nd am gken 3td yty < olvadásponttal (bomlása}.

11A MR <5od Mik. 4-DMSO) ó (m. 210. \48 in. 210. ,)$ <app i, ί - Y 1 Íz. ,.5 (m, Ml\ ói, .1 S 11/, Ilii ~,7 _<;n, 211), 7,$7 _ÍG } ? g Hz, .Hí. VM >,m. 1H1, 3,13 <_w ?π\ ;r,<>. beles s,

1MK11,0? (széles s, 1H). MS. (elektospray, MH-t} 356. Elemzés (Cídírfel A'<5 ERŐ) C, H, M.

OOÖO) példa: d~nxn-Í,.3,4,5-tetraiddr»-:tH-azept®8(5,4_r3-ed]indol-2-ksrhnasnv-prnp-2-inií-amsd [(es) képleté? vegyület] .Az YYY) példa kapcsán leírthoz hasonló módon kapcsoltnák 60^: mg (0,26 omol) ö-oxo-3,4,5,6-íetmhldfo-lIö-a«epbm[5,4,3-ed!sndt4-2-katfeoí'Siivaf 16 mg (0.29 anno!) propargd-andnnal, így 6'-öw-l»S,4,M«ö^tóá.rn-iH-azepissj[S,4_:,3-cdkndí>l-2-kaib<íStsav-)ápp-2-hhl-amíd<?t kapásak fehér szilárd anyagként, 1.91-192 Ύ7 olvadásponttal.

Ol-NMR (380 MHz, 4~Í>MSO) 6 3,19 (iá, 3H); 3,39 (nt, 2H};_: 4,10 <ög 28); 7,32 (top g J - 7,8 Hz, 1H). 7.59 (d, .1 - 8.1 Hz, 1H1. .2 (d J ~,7 Hz, tH\ 8,’2 ís/Jes t. 1H‘. 11,Ύ (szeles ·, Hl)

5

MS (elcktrospras ΜΗ -) 268. Elemzés; (CjAsN/^-SfiaG) €, Η, N;

IW) példa: ó-oxo~í ,3,4,3-fefeahldrö-HÍ-szeptto]:S,4,3-ed]Í5tdol~2-kaFb<5Ssav~ízs>p:ropfe-giniíl [let) képictö vegyüiet]

Az YYY): példa kapcsán: leírthoz hasonló-mádon kapcsoltunk 60 tsg (8,26 mmoí) 6-oxo-3,4,:5,6-tgtrahídro-lH-azephío[5di,3-ed]tndoi-2-kiirbonssvat 1 mg (0,29 mmol) izomopü-toinnai. így 6-oxo-1,3,4,5-tetmhiám-fH-a2epjno[5,4,3-ed]Hiáoí-2-ka®oiissv-izopropu-aniiáot kaptok fehér saífeá nnyagkéo.t. 26: -262 X olvadásponttal (beadás).

(30Ö MHz, fe-DMbO) 6 i .22 _v<. J - 6,6 fiz, I®, 3,22(m, 2®; 3,38 (m, 2®, 4M (m, H® 7,23 (app t, 3 « ?,:g Hz, 1®, 744 (d, J - S.l Hz, H® 7,71 (á, J - 72 Hz, 1®: 7,81 (d. J - 7,5 Hz, ÍH), 3.10 (szeles 1, IH), í 1,53 (széles », 1®. Mb (elekövspray. Mhi?) 272. Elemzés (€ísWH<Ö28,2B>Ö) C, Η, N,

QQQQ) példa: 6-ösn>-í3?4,5-feírakferií-íH-5t2:eplno[5,4_í3-eá]8nde^:Í-2~ka8-feiíiiSíiv-elkhipropl5-asnld [(cu) képleté vegyüiet] .Az YYY) példa kapcsai, fetthoz iiasonle módos ^kapcsoltunk 60 tag: (8,26 mmol) 6-oxo-3,4,5®tetrahió~ fo-i2bazepmoí5,4,3-cd)á'_!dol~2-karÍOos.ivat 17 mg (0,29 totói) cíkíopropd-asitoal, Így 6-oxo-1,3,4,S-tetrahidro- ÍbÍ-azeploo{5,4.3-(;dlmdoi-2-karfecsnsas'-£!kfepropii-asniáot kaptunk fehér szilárd anyagként, 249-251 ”€ oivadásponttai, teMR t7i8 ΜΠ d HMM p 6 pjs _{m. 2H); 0,75 (ífe 2H);: .2,95· (un 2H);. 3,3? (m, 2Π):; 3,61 fia, Ili! 73® app í, 75 Hz IH M (d i · tíz HP 77\d J 72 h i®. ’i - $ o/M's - 1114 Mb feíektrospray, ΜΠ ) 2 '0. Elemzés 1®$®$®®' ΗΕ®€, Η, H

RRRR.1 példa: (rae)-3-(4-.«mtuxi-tcnii}-3,4,5,6-tetrakidro-lH-azeplm>[ö,4,3-cd]!ndol“6~<JS [(ev) képletű vegyidet]

A 0) példába; lent előállítási eljáráshoz; hasonló módon kotsdestzálumk ntetll-ísdol-4-kaíboxilátöí és p-metoxí-nítro-stíiOlt és a kapóit nin-o-aikánt redukáltuk és eikl-záltuk. Így diklór-metán,. toetanol és hexánok eiegyéből végzett átkrlstáhosítás után 16,9 mg <5Ö %) (raci-3-(4~ínetoxi-ienii)-3.4,5,6-:etrahtíir<;-lH:-azep:moö AS-cdlmdol-u-ont kaptunk fehér szilárd anyagként. 221-22? C olvadásponttal,

ΊΙ-NMR feo? MHz, o_rMeOil! 2.5? (széles m, 5H.i. 5,15 (szeles s. IH). 6,62 ím, 2H): 6,86 (tn, 2®; 7,0t (app t, J - 7,6 Hz, lí® 7,11 (s, ;®; 7,37 « J - 7,9 Hz, I®, 7,73 « I - 7,5 fix, ÍR). Bem® (C^Hj®O) C, H, N.

SSSS) példa: 2-(3~n«tvfeiits~4-iHsuetil-lea8Í)-3,4,S,6~tetrah5dro-tH-azepmot5j4,3-ed]h8dol-8~ön [(ex) képletű vegyüiet]

A (22) képletű vegyüiet: kapcsán leírthoz hasonló módon kezeltünk 29 mg t'ö, 1 inna® <15> képlett! aldehidet 1 :nl metanolban <\;M tnl ;O,5 rtn.oll mortblmmd. továbbá 8,15 rtool nátrium <. íauo-bo· tudod λ 0,8$ ml cmfc-klorlá i ml metanollal készítet: oldatával. A terméket radiális kromstorafelással hsztítoífek, eluáiőszerként 5 %· metanolt tartalmazó kloro.fetm.ot használva,. így 33 mg (99 '%] 2-(3-moribhn-4-iÍ-metiÍ'feníl)-3,9,5,6-feÍ:t3hkiK(-lH-azephió]3,4,3-eá;:i®áol-6Ont kaptsuk ragadós, teher sziláid .anyaként.

Hí-NMR (308 MHz, d^-DMSO) δ 2,37 (m, 4H); 3,82 (m, 2H); 3.35 (m, 2®; 3,51 (m, 6H); 7,17 (app t, .1 7~ fiz, 1®, 7,38 (széles d, IH); 7.52 óm 4H); 7,64 (d, í - 7,5 Hz. 1 Hl, 8,03 (széles L IH), 11,53 (széles s, i® HSMS(FAB,,MB+)a CMH^tO? képletre; számított: 362.1869; talált: 362,1866.

TÖT) példa: .2-(.3~plr8'<>?ídhí-5-li-mctil-fe8si)~3,4,5.6-tetrahidr»-lH-azepl.n(8[5,4,3-etl]h5dtd~6-oP [(cy) képletű vegyület]

Á (22 s képletű vegyidet. kapcsán leirihoz hasóslö xnédon kezeltünk 200 mg (0,69 mmoi) <1:S) képlein aldehidet. 10 ml metanolban 0,34 ml (4,14 nrníoi) pírrólidinne.i, valamint 0,76 mmoi ná-Hum-ciano-bör-hidod és 8,38 mmoi cink-klodd 1,4 mt metanollal késztet oldatával, Díklor-tnoias, metanol és hexánok Hegyéből végzet· kristályosítás utas 139 mg (53 %) 2-(3-piíri>bkliíl·· {•te-ntetete&öll>3A.8_s6-letrah!<irp-iH-asepmo[5,4,3-cd]ledobó-oíxtkaptuxtk halványsárga szilárd anyagként, 219-223 ’C olvadásponttal (bomlás).

HNMR (300 MHz, A-DMSO; 8 1,73 (m_S: 4H>; 2,49 (m, 4H); 3.06 (m, 2H); 3/10 (tte, 2H); 3,68 (s, 2H); 7,22 (t, J - 7,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 4HR 7,68 «. í === 7,7, 0,4 Hz, Ui\ 8 08 (széles ί, 1H), 11,59 (széles s, IH> HOVA íj \B MII s .· v di ,\,t> kepAne s-'ímrcn <46 po; t,Adt ?4o bHP Jienves A di ,Nd>0 6HjíH.H.N l^:VE i i példa; 2-(4-ρίηΓ00ΰ5η-1-Ι1-η!©61-(δηϋ3-3/ί,3,6-ίδ4Γηΰ1<ίΐΓο-1ίί~ηζρρ1βο[5^4,3-ο8]5η0οΙ-6~0η [(ez) képletű vegyület]

A (22) képletei vegyidéi kapcsán leírt mádon kezeltünk 130 mg (0,52 xrtmol) para-alsteblxfct 10 nte métaíróiban 0,26 mi 13,10 írnnol) pirrotedlnnel, valanOnt 0,57 xnxnoi xíátrimn-eiano-bésr-hidrid és 0,28 nshol exnk-kioríd 1.1 mi metanollal készben:oldatával, Ditelor-metán, metanol és hexánok okgyéból végzett kristályosítás mán 141 xng (79 %) 2-(4-ptrrolidín-l~it-ínetil-feííÍl)-3_>4,5.p-lvírshtdÍ'o-liFazepino[5,4_?3-í;dlt:td.ol-6-Oíít kaptok halványsárga szilárd anyngkéíxí, 2 '1 -22? ’C olvadásponttal«bomlás).

H-\MR. óén MHz o_t PMSth 5 1.Ί (jr. 4Ht. 2 4o on +11' + 06 un 211), ⁵M 2B). Ao? (s,

2H); 7,21 (t, j -- 7.8 Kz, 2H), 7,4.5 (ABq d-je, I - 8,2 Hz, 2H). 7,55 (dd, J - 7,9, 0,9 Hz. 1 II), 7,59 (AHq á-)e, í 8 7 ' z AH ’ 68 (s.oL-d b) át' ívve·, Hls. Α+,νΛ+- Η í HR8A il YB MH > a í Ml \ O képletre: számított: 3+6,1919; ndáh: 346,1911, Elemzés (<VB MAO 0.5 IBO'> C. Η, N

YVVV) példa: 2-14-taorfoHn-4-li-fnet3-feHÍi)-3,4^6-letrahtár«-lH-&zepÍRo[5.4.3-cd]5ad«5-e-oa [(8a) képletéi vegyület]

A (22) képletei vegyület kapcsán létrám hasonló módon kezeltünk 204 mg (9,91 tanról) pam-aldehldeí 10 írd metanolban 0,40 ml (4,55 máséi) morfeímnáL valamint 1,36 xntnol náteíum-okino-bér-hxdrtá és ’·'; · <)·.<¥. o«d 2 r 1 nem < htt kv·· ‘ u md í ,o rl A * +· x λ iu iw v vtanvk Hess·. >1ί. >d kristályosítás és radiális kromstögnteálá? alán 44,6 mg (14 %) 2'(4-t-K?rfolin-4-il-jneti:-toil)-3.4,S,ó-tettoidKi1 H-azepinofS A.3-cdliedol-0-oxte kaptunk szilárd anyagként,

Ή-ΗΜΗ (300 MHz, á_&-HMSO) Ü 23⁽’ to, 4H); 3,06 (m, 2H); 3.41 (m. 2H>; 3,53 is. 21-1); 3,59 (m, 4H); 7,21 (széles t, 1H), 7,46 (ABp d-jo, í - S,o Hz, 2HY 7,55 (széles d,_: iH); 7.62 (ABq d-je. .1 - 8,0 Hz, 2H), '7,68 (széles d, 1K): 8,07 (széles t, IH), 11,55 (széles s, IH). HRMS (HAB, MHA) a CxxHjxNxÖj képletre: számítolt: 362,1869; talált: 362,1.861, \W\) példa: 2-(445ΜΓονχ·ηχ0ίΐ1-16ί3χ1)-3,4,5,6-(οΐΓίΐ0ί0?-ο~ΙΕΙ-ηζορίηο[6,4,3-«Ι]χη0(4-Χ?-ηη [(dls) képletű vegyület!

A eto szerinte vegyületei xedukeiós xnHIékiemtékltot külensteüítik ei a para-aldehldnek inotáellmml és náttenín-oHíío-bór-bldrlddel végzete reduktív antmálása után. Dlklor-ínetán, metanol és hexánok Hegyében: végzett áiknstedyo.sliás ntán 64 atg (24 %) 2-(4-hídröxí-tnstll-lénd)-3.4,5,6-tsteahídro-1 H-tp:epteto{5,4,3-eá]lndol~6-ont kaptunk lekér szilárd anyagként.

^f8-WR (300 MHz, ^-OMSO) S 3,85 <m, 2H); 3,39 .(m, 2H); 4,57 (d, í - 5,6 Fiz, 2H). 5,27 (t, 1 4?

5,6¾ -OH), 7,21 (széles t, !H>, 7,47 (ΑΒρ á-je, I- 7,9 Hz, 2H), 7,55 (széles 4, IH); 7.62 (AStj <í-)e, J 7,9 Hz, 2H>, 7,68 (széles d, 114); 8,07 (széles t, Ifi),. 11,55 (s, 11-1). Elemzés 0,9 Η_:ίΟ) C, fi, N,

XXXXi példa: 2-(4-(N.X~dj5netll-amlno}-metíl~fetHt)-3,4,5,6-te«ralji«5ro-í li-a2epmo[S,43Cd]lndol-ó-on-X~oxíd [(de) képletü vegyidet] mv <21} >..nl'ta «egxuíet re: acélossal készíteti oldatát szobahőtttérsékleten 0,6 ro 130 %-os vizes hldregón-peroxiddal kezeljük, és a sárga oldatot 3 napon át kevertük. .Az aeeíont váknunrbart eltávoirtorink,. és-a twadéfcot izopropil-aiköhoiban felvettük. Azosos térlhgatö hideg hexártok: hozzáadására szilárd csapadék vált ki, amelyet gyors szűréssel elkülönítettünk, rotkozbett ilgyelthttk arra, hogy uiegakadályozzuk a szilárd anystg áltat nedvesség felvételét az atmoszférából. A szilárd anyagot: izopropanolbol, ivotonbol, dAkk-ov-t,robot es hexánokból átkristályositotödc így 3? tng (60 %) 2-t4-(N,N-álmetíl-ajroao) a.ctd'feta{>5,4,5,t'-tetrahiUto-lfi-szeproöi5,4,3-edtroáo!-6-ö8~-H-oxídöt kaptunk halványsárga szilárd anyagként.

^:H-NMR (300 MHz, d₆-Í>l$Ö) e 3,22 (s. 6Ht; 3,56 (széles m, 4fi}. 4,63 (s, 2H-, 7,4«) szeles <.. 1U>, 7,76 (széles d, IH); 7,87 im, 5H); 8.29 (széles t. IH), 12,00 (széles s, IHí. HRMS (FAR, ΜΗ'-Π_:ί% a C-db-aképletté s 'aommt .'.3 10%, salak, M8,l60»\ Elemzés (C> íl;.\rtt t ? ΗΌ) C. 11, N

Y Y W) példa: L54álí«dr9-3^{4-irs0uor-metíl-fenü)-{l,2Jd}3Z«ptH»[4^-ed]-tndoí-ó-on {(dd) képlet ü vegyület] (Reíeretteht példa)

A- (28) képletü vegyidet: kapcsán leírthoz hasonló módon kezeltük 250 ntg (1,43 tw&l) roetil-indól-4~ -karboxdát 3 ml diklőr-etáorod készített oldatát 445 mg (2,14 öíusoI) pst^Oíaxp'reetO-benzQ^HdmMaf és 572 .mg alómrororo-kloríddah A közbenső termékként kapón 95 mg (0,27 turnol) ketont 3 ml nietaaolbaa és 0,05 mt tömény sósavban. a leírt n-ódon kezeltük 0,1 ml Indrozín-rodrátta). A reakciót 0 °ü hófnérsékleten leálltsottuk 0 ^aC hőmérsékletei 1 M vizes nátrinm-acetái-oldat hozzáadásával, és a vizes réteg pH-ját i M vtzes oátrimn-hidrcízld-oldsisal 8-ra álíhottök be. A terméket dádórnKeiáimul végzést extrehálással elkülönítettük, majd dikiőr-metáu és hexánok elegyéhé) átkrístályoshcstök, így 3Ö mg (34 %) bS-dtfeldto-J-^-tdSaor-wUMml)~f í ,2{ílíazsproe{4,5,ő-ed]:indöl-6-ont kaptunk sárga szilárd anyagként,

MWK (300 MHz, <-DMSO>§ 7,24 (app széles t, IH), 7,29 id, ) « 2,8 Hz, 2H), 7,560 (m, 2H); 7,32 íny 4H); 10,57 (s, !H); 12,01 (s. IH). fiRMS (FAB, MW) a C_fíH_söNÁ)Ha képletre: számított; 352,0674; talált; 352,0668,

ZZZZ) példa: IxS-dürklm-S-pesfetRstdr-eHl-fi^ldlazepmoH^.ö-edldndal-ó-on [{de} képletü vegyület] iReferencia példát zX (28) képletü vegyület kapcsán: leírt médon kesehök 351 mg (2,91 msaol) m^ísádöf4:teahmtBt 7 ml. díklór-etámntl készíted oldatát 2,51 ttrotol petsta&or-propioníl-klörídáal: és 575 mg alamhíinm-kloríddai. A közbenső termékként kapott 5Ö mg (0,16 romai) ketont 2 rol metanolba» és 0,02 rol tömény sósavban a leírt módon kezeltük 0,1 rol ladrozin-kidrátíaí, A reakciót leállítottuk 0 “C hőmérsékletű 1 M- vizes oálrloro-aeeíáí: oldat hozzáadásával, és a vizes réteg pH-jáí 1 M vjzes nátrinro-lddroxid-oídattal 8-ra állítottuk he, A terméket dtklór-metánnaí végzett cxtrahaiássaí elkülönítettük. -napi dihior-metán, metanol és hexánok elegyéböl átkristályosttodnk. így 15 mg: (28 %) 1,5-á!hídro-3^pgnta:fluoí'-etö{l,2jíhazeprooí4,5,6-ed]mdol-6-ont kaptunk sárga szilárd anyagként.

’H-NMR (300 MHz. d.-DMSO) b 7,16 (app széles t, IH), 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, IH); 10,8? (s, 1H); 12,15 (s, IH). HRMS (RAB,.MNa*)a0πΗ_ϊ0Ν_:,0Νη képletre: számított: 352,0674; talált: 352,0668,

PÁRP enztegáííási próba

A találmány szenna vegyületek PARP eítsimgátlási. aktivitását a Simonm és mnnkatárssi által (/. .Ete C&m^2S8. 8529-8535 ( W3>· a felarsischky és munkatársai által |Z AW. Cárnn,, 279, 3247-3254 (.1995)] leírt módon vizsgállak, az etnhser módszerekben kisebbmódosításokat végezve. 29 ntel tfeztífett PAítP proteint, 10 agurd ííNAz 1-gyel aktíváit borjih-cssesemótnírigy DNS-t (Sigma), 599 gmel NAS-b 9,5 μϋϊ p'PlNAD'-ΐ és 2 'A dunet-teoűbsidot m-talma/o. 50 al íéríógstü mintákat, valamint a vízsgátaadö vegyületek különböző koncentocwtt tnkubahak 2' 4' bömrse\feteo 5 percen át mmtapufforbso (59 toké írisz pl) RA 10 tnM MgCl;, 1. .tnM imalksteKÍ?«ti^:l)-fez&i'HCl). Ilyen körülmények között a reokesosehesseg: 10 percen át az idővel lineáris volt, A reakciót leáll ítottük azonos térfogató jéghideg 40 ?«-os tnklór-ecetsavnak a mintákhoz való adásával Ezatátt a mintákat 15 percen ál jégen inkubákuk. majd áthelyeztük egy öfo-öot mikroszűrő készülékbe (BioRAd), Whaímsm öF/C üvegszálas szűrőpapíron keresztül leszűrtük, háromszor mostak 159 pl masópuSérrel (3 % irddör-eeetsav, I % szervetlen pirofoszfö?) és megszáritotmle A [^jADítebézaak a savotdbíio anyagba beágyazódna maranaséget fhosphorbnager (Moleeular Dynamics) és feageQnast szoftver használatával haíározmk meg, A K,. sátiásí konstansokat nemlineáris regressziós analízissel számítottuk ki, a kompetuív gátlásra vonatkozó sebességi egyenletet használva (Segeh ”£nzyme Kine-ics- Rehástovr and Ánalysis of Rapid Epöilibrmm and Steaáy-State Erntyme Sysfcoxs (Brtenteeúka: gyorsan egyensúlyba ;mő és állandó állapota eixzlmrendszerek viselkedése es analízise), John Wiley & Sons, Inc,, Név York 114~5), pp. 199-1.251. Szorosan kapcsolódó inhibitorok esetében 5 raM enzimet használtunk, és a reskoioelegyst 25 € hótnsrsékietsn 25 percest át ínkobákuk. A szorosan kóló inhibitorok értékest a Scnliey és mtmkaíársat állal leírt egyenlet használatával számítottuk ki (Bíochim. Blophys. Aeta, 874,44-53 (1986)).

öíotnsfefeást pafenslrozó prób®

A549 seítöket (AICC, Rockvílíe, MD) leígpítehtek 96 méróheiyes sejttenyésztő lemezekre (Falcon Brand, Bísher Seientióe, Pittsburgh, PA) lű-24 órával a kísérletek megkezdése előtt. Ezótán a sejteket egy vizsgálandó vegyűlettei (vagy — almi ez; külön jelezzük - vizsgálandó vegyületek konibinácíojával) 3 napon ár vagy 5 napon át kezeltük 9,4 pm koneendáeróhast. A kezelések végén a relatív sejtszárnot vagy MTT próbával., vagy pedig. SR'S próbával határoztuk meg. Az MTT próba esetén 9,2 pgípí Mí'T~t (3A4,5-áíntetii-liaz<sl-2-il)-2,5-dihmil-tetra2Őhntí5-bromK Sigma Ghenriesl Co., St. Louís, MÖj adtok a lemez ntoden egyes mélyedésébe, és a lemezt 4 órán. át írtktíbákak egy seítteöyészet-jntebásorhmt. A etetabolizáb M'TT-t minden egyes mélyedésben rázással szólóin i/Cmk 159 pl dintol-steíoxiában (Sigma Chemical Co.), és mennyiségét Wallac 1429 Yietöt lemezáeolvíisóval (FG&dS Walíac, öaílkershurg, SÍD) 540 nm-ert mértük. Az SRB próba esetést a sejteket 19 %-os ífiklör-ecessswsl (Sigma Chemical Co.) 4 ”C hótnérsékleíeu I órán: át rögzítettük. Alapos mosás után a rögzített sejteket 59 oemet- át színeztük 9,4 % szudbrodamm B-vel (SSB, Sigma Chemical Co.) 1 ·% eeetsavban (Sigma Chemical Co.k Λ rögzítettet; színezéket 1 %-os eeeísawal mostuk ki, .Ezután a tenyészeteket íevegón szárítottuk, és a megkötött szín ezéket 10 mM pufeérölaíiaft Trísz bázissal (Sigma Ebem mai Co.) rázással szöiabüizaltak, A megkötőit színezéket fetotneírtássn mertük Waltec Víetsr temezleelvasoval 545 tun-es. Egy vegyüietiei kezel; tenyészet optikai sűrűségének értékét egv álkezelí tenyészet optikai sűrűségének ertekcöez viszonyítottuk, és az arányt százalékosan fejeztük ki. Ezt az: értéket használtuk a vegyüíet eiíoioxioitásának számszerű megadására. Az a ktweatóáő, amelyen egy vegyülni 50 % eiíotexicitást okoz, sz IC® érték. Annak érdekében, hogy számszerűleg meghotározzuk, hogy egy vizsgált vegyidet milyen mértékben ί·ο;ι.!> > ί ι ♦ , χ Η, ο) \ 5 jcn\> dk uid usks χΡ ixst .1 ixn/onnL h -w r e< u'un/ik.x ezt olyan itányadoskést határozzak meg, amelyet akkor kapunk, ha a topotokén vagy a iemozolomid önmagában mért ICsö értőkét etosztiuk a topo-ekán vagy a temozolomid vizsgalati vegyülettel kombiikáva mért R3_W értékével. .A találmány szerinti vegyületek:??₅₍, értékeit topolekátmal vizsgálva határoztak meg,

Pékkíként vett ísisteány szerinti vegyületek kapcsán meghatározott gátlást korsstiiasokat (K_i; értékek) es eítotisxicitás-poienctrozó parstnéierekei (PIY értékek) az alábbi L táblázatban sdnrsk meg. Ha egyetlen vogyüfethez két K, értéket msdehínk, ez azt jelesti, hegy a vegyülstX, értékét kétszer vizsgátok.

L táblázat

FAR? enztmgádás és oíioto.stcstás~poteneírozás

1 Á vegyüiet, dl. a példa száma, ti1. : jele	©állást konstans K (bM)	Cí t o tnx lei t ás - po te»es r o zás Pfe 1
	69
3 :	2,8	N.D. ί
ti.	0.7. 1	2,2 j
) 10. ; : . _ __ _____...........	38	N.D.
Λ: '7	1..8 i
13.	0.2. 4to	N.D.
u.	1,4	N.D.
tti.	..............................5,0	1,9
17.	6.5	N.D.
18.	»i Oi>0	N.D.
19..	62	N.D.
........:lk	45	N.D,
2L	5,0	2,4
22.	7 )	2,3
23.	4.8. 3,1	2,3
24,	57	N.D.
.......................................................2	4.0	N.D.
24,	22» 18	N.D.
27.	3.4	1.3
28	4,3,8	1
29.	8	...............1................................<
30.	6,3	2.4
31,	5	N.D.
32.	51.3	N.D.
33.	230	N.D.

no

A vegyület, íO, s példa száma, sít jde	Gátlást RousOsss K i«M)	GltotöxkRás-pmemarazás FF®
34.	3,9	RD.
35.	3,8, 5,8	RD,
36,	29	RD.
37.	24	RD.
38,	8,4	RD.
39,	4..8	RD.
40.	5*2	RD.
41.	5, É	RD.
42.	SJ	AD.
> Ϊ >. } .		AD.
4?	2.6	AD.
00	4,1	2,4
		2<.}
00 i 5,5,4,5	AD.
RR	6,9	AD
SS	14	AD
11'	12,2,4,2	AD.
OU	iO	1,8
VV	10	2.0
WW	4,4	AD.
XX	4,6	N.l).
YY	15.1	RD,
ZZ	9,7	AD.
ΛΑΆ	11,4	RD.
BBS	20	AD.
ccc	7,3	RD.
DDD	23	RD.
BEE	10.6	AD.
in-	125	RD
GGG	4.1	1,9
Hl-tH	6.6	RD.
Hl	40	RD,
.03	5,3	AD
KKX	222	RD.
Bit	32	RD.

ΐ

A vegyidet, HL a példa szama, HL jde	CsOáss konstans KXnM}	Citötoxíekás-peteKdrözás EF5if
MMM	9,4	2,3
XXX	172	X.D.
ÖOO	14	X.D,
?P?	9.4	2,1
QQQ	10.2	2,3
RRR	23	X.D.
sss	66	X.D.
ΪΠ	26	X'.D.
υυυ	11,4	N.D.
yyy	9,1	x.n, (
WWW	263	N.í). i
XXX	370	X.D.
yyy	6,3	: ,5 j
XZX	0,7	X.D.
ΆΛΆ A		N.D. |
BBBB	4,8	X.D.
eccc	.......4,5...................	X.D.
DODI)	7,7	X.D..
ELHE	> ö	N.D,
F'FFF	4,7	X.D.
Uü(X-!	6.2	X.D.
ΪΙ8ΗΗ	..............................2λ2 ;	1,9
ΙΙΓΤ	1,4	2.6
JW	4,4	2,4
RRKX		X.D,
u.n.	5,6	N.ö,
XXX	16	X.D.
NNNN	W	X.D.
GOÖÖ	...............................B...........................	X.D.
PPPP	32	X.D.
QQOO	21	X.D.
RRRR	61	X.D.
SSSS	19	X.D.
ΠΤΓ	7,4	1..6
UUüU	\a	..............................> o....................

A vegyüiet, ük s példa száma, Ili, t	Gátlás! konstans	Citototehás-potetes-özás :
jelé |	K; (HM)	PFsö
VVVV i	13,2.	2,1
wwww j	5,7	N.D,
xxxx |	13	1,7 |
YYYY | 9	N.D.
ZZ7.Z 1	40	N.D.
, L	.. .. : . . . ....	.......... 1

Ν.Γλ ^::: nem határoztuk meg

A taláfetányt előnyös kiviteli «latokra és specifikus példákra nfalva tttnk fe, azonban a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy különböző változtatásokat és módosításokat lete végezni a találmány oltalmi kőiétől való eltérés nélkül. Ezért a találmányt ágy kell ériem, hogy azt nem korlátozzák az előző részletes: példák; így az oltalmi kórt az igénypontok és azok ekvivalensei határozzák meg.

Claims (12)

1, Vegyüiet az alábbiak közül kiválasztva: (11); (12); (13); (14); (16); (17); (18); (18a); (21); (22): (23); (26); (ajt; (ak); (am): íanf: iao», íJÖ); (31); (32); (33); 134); (35); (24); (al); (36); (VV); <UU>; (TT) és i'43'ϊ vagy ezek gyógyászati tag elfogadható sói vagy szolváljsi.

2. Gyógyászati kompozíció, amely tartalmaz;

00 «gy PARP-galté hatóanyag hatékony tnennyiségét, amely (1) egy az alábbi csoportból kiválasztott vegyüiet; (1 í); (12); (13); (14); 116); (17); (183; (iSá); (22); (23); (21a): (26); (aj); (ak); tatn); (an); (ac); (30); (31); (32), t33); (34); (35); (24); (al); (36); (VV): ((RI): (TT) és (43); vagy (ii) ennek gyógyászaítlag elfogadható sója vagy- szolvátja; és (h) gyógyászati lag elfogadható hordozót

3, (tj képletü vegyüiet, a képletben

R* jelentése; halogén;

etanöcsöpört;:

adott esettet sznbsrttttÉh: aikfeoport, afenilexoport, tdkmifesöpöR etkloalkiiesöpoté hetereeikloaikilesoport, arilesoport vagy heteroari lesöpört; vagy

-€(0)-:Κ^ί0 általános képlett) csoport, áltól Rjelentése: ti; adott esethet) szobsztituáltalkilcsoport, alteAsopsrt, a lldm lesöpört, eíkloaikilcsoport, heieróetkloalkilcsoposá, árucsoportvagy te teroarilesopori; vagy GR^lW> vagy NR^iööR'^}<> általános képletü csoport, ahol R^}ö8 és R^iSj jelentése egyórástól függetlenül H vagy adott esetben szabszíhuált alkiiesopert, alkenl lesöpört, afklnilcsoporL dkloalkítespport, heterocíklodkUesoport, arílesöport vagy teeroatsicsoport;

R^s jelentése H vagy alkileseport;

R^s jelentése H vagy: alkilcsspoti;

R* jelentése H, balogén vagy alkileseport;

X j elöntése O vagy S;

Y jelentése (CR-^R^XCRf⁸}, vagy N-•C(R ') általános képietü csoport, ahol a jelentése 1;

R? és -R⁶ jelentése egymástól függetlenül H -vagy adott esetben sztíbsAitaálí átólcsoport, síkení lesöpört, slkinílcsoport eikfoslkilcsopert, heteröeikiosdkiiesöpőft, arilesopert: vagy heteroariieseport; és

R' és R* jelentése egymástól foggetíeuüi H vagy adott esetben szdhsztbaált aiköesoporí, zlkefolcsopof, áikinllesopörí, eiklealklesoporí, hetérocíkíoalkilcsopom nriiesöport vagy heterosrilesöpört;

és amikor R^!, R', R° és R' jelentése egyaránt R, R* jelentése csak szohsztítnálatíao tenilesoporítöl eltérő leket, vagy e vegyület gyógyászatlíag elfogadható sója vagy szolvásja..

4. A 3, igénypont szériníi vegyüld, őrhely á (H) általános Répleíteljeilénizetr, a képletben ρ jelentése 2;

R^{{ {} jelentése H vágy sikilcsoport:

R¹² jelentése hnlogénatö® vagy adott esetben sznbsztifnált artícsopofo alkslssoport ofenliesopött, aikinilcsopott vagy aeílesopofo -C(Q>R^>Ö általános képietü csoport, ainsi R ^ÍM jelentése H; adott esetbet! szobsztltnált alkilesopoh:, a Ikeni lesöpöri. aikinilesoport, elkloaíkílesopprt, helerocikloalkiksoport, árucsoport vagy hetéroariíesoport; vagy QR’** vagy NR^!<®R^{! 18} általános képietü csoport, ahol R^í:;ö és R^iw jelentése egymástól függetleníti H vagy adott esetben szuhsztltaálí alkilesoport, idkenilesoport, alkinilcsoport, eíkloaikilesoport, heteroelkloaíkiksoport, árucsoport vagy hoteroarsíesopart;

R^{3 3} jelentése H vagy alkllesoport; es Rⁱ⁴ jelentése H vagy hídogésaiom vagy e vegyület gyógyászat slag elfogadható sója vagy szolvága,

5. A 3. Igénypont szerinti vegyület, amely (Ili) általános képlettel jellemzett, a képletben

R.^,& jeleptése: íí vagy·· alkilcsoport, afeafaoport, atkimíesoport, eíkloaikilesoport, heísrociklóttlkllcsoport, árucsoport vagy heieroaríícsöport sznfeszllfoáíailatmi vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szuhsztihtólva: halogén, íhóroxilcsoport, ntlroeseport, ami«©csoport és alkll- és arilcsoport szobsztítéálatlannl vagy az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel szübszfitaátva: halogén, hidroxíicseport, mtFocsoport és atnihoesogori;

R^í8 jelentése balogén, csáhoesopott: vagy aíkíicsoport, alkeullosoporh nlkinilcsoport, elkloaöcsoport, hoferooikloalkdcsoport, nrllcsoport vagy heíero&rilesoport szubsztltuálatlannl vagy az tslábbl csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel sznbsxtlmálva; halogén, hidroxllesopori, oítroesoporl, amirtocsopof és alkii- és «rifesoposá szöbsztihtálaíltmal vagy az. alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több helyettesítővel sznbsztiisálva: halogén, ítídroxllesoport, mtrocsoport és ammoesoport;

R^f' jelentése H vagy alkí lesöpört: és

R^iS Jeteése H, halogén vagy aikiiesopöR;

almi R^!\ R'⁶, Rⁿ és R® közül sem lehet mindegy ik H, ő, Vegyület az alábbiak közül kiválasztva; (ai); (auj: taxi tavi; <dh), (ai); (dj): (azt; (bal: tbb); (be); (bd); (be); (bí); (bg); (bit); (bí); (hj); (bk); (bll; tbm); (ha); (bo); <bpl; (bq): tbrl; (bs); (bt); (ha): (hv£ (hx): (hy); (bz); (ca); (eb); (dk); (bj); (ee); (cfl; (cg); (eb); (ci); (ej); tckr, (el); (dh: (em); (en); (co); (cp); (cq); (cr): (cs); (ct); (ea): (ex); ícyk iez); (da); (db); (dc.s; (dd); (de) és (42) vagy ennek gyógyászatilag alfogadhátó sójavagy szol vátja.

7. (cm) kepletü vegyület vagy gyó^'ászatilag elfogadható sója,

8. Gyógyászati kompozíció, amely tartalmaz:

(a) egy- a 3-7. igénypootok bármelyike szerinti vegyidet, atneJy sgy RARP-gáfló hatóanyag, vagy e vegyület győgyászatilag elfogadható sója vagy szokatja hatásos mennyiségét; és (b) az aslheö FARF-gátló hatóanyag gyógyászaíifeg elfogadható hoirtozópíi.

9. Az 1. és 3-7, Igénypontok bármelyike szerinti vegy ület vagy gyógyászati lag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása egy emlősnél rák kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

1Ö. Az I. és 3-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy' győgyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása egy emlősnél síroké, le) tranma és/vagy neurodegeoeraílv betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

11. Az 1. és 3-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyidétvagy győgyászatilag elfogadható sója vagy szolválja alkalmazásai egy emberaél börőregeáéssel kapcsolatos sejtöregedés jelentkezésének késleltetésére alkalmas gyógyszer előállítására.

12, Az I. és 3-7. igénypontok bártnelylka szezmti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása egy érzékeny sgyeíinél htzailofüggő diabetes mellltas kialakulásának .megelőzésére alkalmas gyógyszer eloállitására.

13 . Az 1. és 3-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy győgyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása egy emlősnél gyulladásos állapot kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására,

14. Az i, és 3-7. igénypontok bárrsrelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatba» elfogadható sója vagy szolválja alkalmazása egy emlősnél szív-érrendszeri betegség kezelésére alkalmas gyógyszer előál lítására.