BR0008614B1

BR0008614B1 - Composto inibidor tricíclico de poli(adp-ribose) polimerase, e composição farmacêuticas contendo tal composto.

Info

Publication number: BR0008614B1
Application number: BRPI0008614-2A
Authority: BR
Inventors: Stacie S Canan-Koch; Jayashree Girish Tikhe; Lars Henrik Thoresen; Stephen Evan Webber
Original assignee: Agouron Pharma; Cancer Rec Tech Ltd
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2014-11-25
Also published as: AP1538A; EE200100364A; MXPA01007001A; DE60009033T2; PL357049A1; US7429578B2; BG105811A; AP2001002211A0; OA11749A; PT1140936E; AU781711B2; EP1140936B1; US6495541B1; EA004989B1; US20060009517A1; SI20691B; HRP20010573B1; SK287338B6; HUP0105414A3; HK1040992A1

Description

"COMPOSTO INIBIDOR TRICÍCLICO DE POLI(ADP-RIBOSE) POLIMERASE E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAS CONTENDO TAL COMPOSTO” O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US 60/115.431, depositado em 11 de janeiro de 1999, o qual está aqui incorporado, em sua totalidade, a título de referência.

Campo da Invenção A presente invenção refere- se aos compostos que inibem as poli (ADP -ribose) polimerases, retardando desse modo a restauração de danos aos filamentos do DNA, bem como aos métodos de preparação de tais compostos. A presente invenção também se refere ao uso de tais compostos em composições farmacêuticas e em tratamentos terapêuticos úteis para o aumento da eficácia de terapias anticâncer e da inibição de neurotoxicidade decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas.

Fundamentos da Invenção As poli(ADP-ribose)polimerases (PARPs), enzimas nucleares encontradas em quase todas as células eucarióticas, catalisam a transferência das unidades de ADP-ribose da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) para as proteínas de aceptores nucleares, e são responsáveis pela formação de bomopolímeros ADP-ribose ramificados e lineares ligados à proteína. A ativação da PARP e a formação resultante de poli(ADP-ribose) podem ser induzidas por rupturas nos filamentos do DNA depois da exposição à quimioterapia, radiação ionizante, aos radicais livres de oxigênio ou ao óxido nítrico (NO).

Devido ao fato que este processo celular de transferência de ADP‘ribose está associado com a restauração da ruptura dos filamentos do DNA em resposta aos danos ao DNA causados por radioterapia ou quimioterapia, ele também pode contribuir para a resistência que freqüentemente se desenvolve como vários tipos de terapias para o câncer. Consequentemente, a inibição da PARP pode retardar a restauração intracelular do DNA e intensificar os efeitos antitumor da terapia para o câncer. De fato, os dados ia vitro e in vivo demonstram que muitos inibidores de PARP potencializam os efeitos da radiação ionizante ou de drogas citotóxicas, tais como os agentes de metilação de DNA. Consequentemente, os inibidores da enzima PARP são úteis como agentes quimioterapêuticos para o câncer.

Adicionalmente, foi demonstrado que a inibição de PARP promove resistência a lesões cerebrais após acidentes vasculares (Endres et al., “Ischemic Brain Injury is Mediated by Activation of PolyíADP-Ribose)Polymerase”, J. Cerebral Blood Flow Metab. 17^1143-1151 (1997); Zhang "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia”, Cambridge Healthtech Institute’s Conference on Acute Neuronal injury·' New Therapeutic Opportunities, Set. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada). Acredita-se que a ativação de PARP por danos ao DNA desempenhe um importante papel na morte celular decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas. O DNA é danificado pelas quantidades excessivas de NO produzidas quando a enzima NO sintase é ativada em conseqüência de uma série de eventos iniciados pela liberação do glutamato neurotransmissor a partir das terminações nervosas despolarizadas (Cosí et al., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for na Old Enzime: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents”, Ann. N.Y. Acad. Sei., 366-379). Acredita-se que a morte celular ocorra em conseqüência da depleção de energia, uma vez que o NAD+ é consumido pela reação da PARP catalisada por enzima. Consequentemente, os inibidores da enzima PARP são inibidores úteis de neurotoxicidade decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas.

Adicionalmente, a inibição da PARP deve ser uma abordagem útil para o tratamento de condições ou doenças associadas à senescência celular, tal como o envelhecimento da pele, por intermédio do papel desempenhado pela PARP ao sinalizar os danos ao DNA. Vide, por exemplo, a Patente US 5.589.483, que descreve um método para estender o tempo de vida e a capacidade proliferativa das células, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PARP às células sob condições tais que a atividade da PARP seja inibida. Por conseguinte, os inibidores da enzima PARP são agentes terapêuticos úteis para o envelhecimento de pele.

Ainda em um outro pedido de patente, a inibição da PARP está sendo explorada no aspecto clinico para impedir o desenvolvimento de diabetes mellitus dependente de insulina em indivíduos suscetíveis (Saldeen et al., “Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase", Mol. Cellular Endocrinol., 1998, 139:99-107). Consequentemente, os inibidores da PARP devem ser úteis como agentes terapêuticos para a prevenção de diabetes. A inibição da PARP também é uma abordagem para o tratamento de condições inflamatórias, tal como a artrite (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP’ribose)synthetase in collagen-induced arthritis", Portland Press Proc., 1998, 15:280-281: Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation", Eur. J. Biochem., 1998, 350(l):i'19; Szabo et al., "Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by PolyíADP-ribose) Synthetase" Proc, Natl. Acad. Sei. USA, 1998, 95(7)^3867*72). Consequentemente, os inibidores da PARP são úteis como agentes terapêuticos para condições inflamatórias. A inibição da PARP tem utilidade para a proteção contra a isquemia do miocárdio e a lesão por reperfusão (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase”, CardiovascularResearch, 1997, 36:205-215). Consequentemente, os inibidores de PARP são úteis na terapia de doenças cardiovasculares. A família de enzimas PARP é extensa. Recentemente, foi demonstrado que as tanquirases, que se ligam à proteína telomérica TRF-1, um regulador negativo da manutenção do comprimento do telômero, possuem um domínio catalítico que, de forma notável, é homólogo à PARP e demonstram ter uma atividade de PARP in vitro. Foi proposto que a função do telômero em células humanas é regulada por poli(ADP*ribosil)ação. Os inibidores de PARP têm a utilidade como ferramentas para o estudo desta função. Adicionalmente, em conseqüência da regulação da atividade de telomerase pela tanquirase, os inibidores de PARP devem ser úteis como agentes para a regulação do tempo de vida da célula, por exemplo, para o uso na terapia para o câncer para encurtar o tempo de vida das células imortais do tumor, ou como agentes terapêuticos anti-envelhecimento, uma vez que acredita*se que o comprimento do telômero está associado com a senescência da célula.

Os inibidores competitivos da PARP são conhecidos. Por exemplo, Banasik et al. (“Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase", J. Biol. Chem., 1992, 267: 1569· 1575) examinaram a atividade de inibição de PARP de 132 compostos, sendo que os mais potentes entre estes foram a 4-amino-l,8-naftalimida, a 6(5H)· fenantridona, a 2-nitro-6(5H)-fenantridona, e a 1,5-diidróxi isoquinolina. Griffin et al., relataram a atividade de inibição de PARP para uma série de compostos de benzamida (Patente US 5.756.510; vide também "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair enzyme poly (ADP-ribose)polimerase (PARP)", ÁntrCancer Drug Design, 1995, 10:507-514) e compostos de quinazolinona (Publicação WO 98/33802). Suto et al., relataram a inibição de PARP por uma série de compostos de diidroxi isoquinolina ("Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of PolyCADP-ribose)Polymerase", Anti-Cancer Drug Design, 1991, 7:107-117). Griffin et al., relataram outros inibidores de PARP da classe da quinazolina (“Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzime Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP)", J. Med Chem., ASAP, Artigo 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Data de Divulgação na Web: 01 de dezembro de 1998). Não obstante, ainda há uma necessidade quanto a compostos de moléculas pequenas que funcionem como potentes inibidores de PARP, especialmente aqueles que possuam propriedades físicas e químicas desejáveis para aplicações farmacêuticas.

Descrição Resumida da Invenção A presente invenção se refere aos compostos que funcionam como potentes inibidores de poli(ADP-ribosil)transferase (PARP) e que são úteis como agentes terapêuticos, especialmente para o tratamento do câncer e para a melhora dos efeitos de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas. Como agentes terapêuticos para o câncer, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com agentes citotóxicos que danificam o DNA, por exemplo, topotecano, irinotecano, ou temozolomida e/ou radiação.

Particularmente, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula geral (I): na qual· R1 é: H; halogênio! ciano! um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino, alcóxi, alquila e arila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, carbóxi, e amino opcionalmente substituídos e éter (tal como Oarila); ou -C(0)-R10, onde R10 é: H; um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino, e alquila e arila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre halo, hidroxi, nitro e amino); ou OR100 ou NR100Rn0, sendo que R100 e R110 são, independentemente, H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos alquila, alquenila, alquimia, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino, e alquila e arila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro e, amino opcionalmente substituídos); R2 é H ou alquila! R3 é H ou alquila! R4 é H, halogênio ou alquila; XéOou s; Y é (CR5Rfi)(CR7R8)n ou N=C(R5), sendo que: n é 0 ou 1; R5 e R6 são, independentemente, H ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino, e alquila inferior, alcoxi inferior, ou arila não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, hidroxi, nitro e amino); e R7 e R8 são, independentemente, H, ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituído (por exemplo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino, e alquila inferior, alcoxi inferior, ou arila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, hidroxi, nitro e amino); sendo que, quando cada um dentre R1, R4, R5, R6 e R7 for H, R8 não é fenila não substituída. A presente invenção também se refere aos sais, pró* medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Os compostos preferidos da fórmula (I) incluem aqueles nos quais R2 e R3 são independentemente selecionados entre H e metiía.

Em uma realização preferida, os compostos da invenção incluem aqueles da fórmula genérica (II): na qual: p é 1 ou 2;

Ru é H ou alquila; R12 é halogênio ou um grupo arila, alquila, alquenila, alquinila ou acila opcionalmente substituído -C(0)-R10, conforme a definição acima; R13 é H ou alquila; e R14 é H ou halogênio; assim como também os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

Nos compostos preferidos da fórmula (II), cada um dentre R11 e R13 é selecionado independentemente de H e metila. Preferencialmente, a presente invenção se refere aos compostos da fórmula (II), na qual R1J e R13 são, independentemente, H; e R12 é arila opcionalmente substituída, e aos sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Em uma outra realização preferida dos compostos da fórmula (II), R11 e R13 são, independentemente, H; e R12 é halogênio ou arila opcionalmente substituída.

Em uma outra realização preferida, os compostos da invenção incluem aqueles da fórmula genérica (III) abaixo, assim como também os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos! na quab R15 é H, halogênio, ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino e alquila, e arila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, hidroxi, nitro e amino! R1G é H; halogênio! ciano! ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados dos grupos halogênio, hidroxi, nitro, amino e alquila, e arila não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, hidroxi, nitro e amino; R17 é H ou alquila; e R18 é H, halogênio ou alquila! sendo que R15, R16, R17, R18não são todos H.

Nos compostos preferidos da fórmula (III), R15é fenila ou (Cttóq arila substituída, onde q é 1 ou 2.

Em outros compostos preferidos da fórmula (III), R16 é arila substituída ou não substituída. A presente invenção também se refere a um método para inibir a atividade da enzima PARP, o qual compreende a colocação da enzima em contato com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Os compostos da presente invenção são potentes inibidores da PARP, e preferencialmente apresentam uma atividade de inibição da PARP que corresponda a um valor Ki de ΙΟΟμΜ ou menos, no ensaio da inibição da enzima PARP.

Adicionalmente, a presente invenção também se refere a um método para potencializar a capacidade citotóxica de uma droga citotóxica ou de uma radioterapia ionizante, o qual compreende a colocação das células em contato com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Os compostos da presente invenção possuem preferencialmente uma atividade de potencialização de capacidade citotóxica que corresponde a um valor PFso de pelo menos 1 no ensaio de potencialização de capacidade citotóxica. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz para a inibição da PARP de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também apresenta intervenções terapêuticas apropriadas para estados de doença ou lesões em que a atividade da PARP seja nociva para um paciente, sendo que os métodos terapêuticos compreendem a atividade de inibição da enzima PARP no tecido pertinente do paciente por meio da administração de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em cada um desses métodos de intervenção terapêutica apresentados na presente invenção, a eficácia de uma droga citotóxica ou da radioterapia administrada a um mamífero no decorrer do tratamento terapêutico é incrementada pela administração, ao paciente, por exemplo, um mamífero que necessita do tratamento, de uma quantidade eficaz para a inibição da PARP de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conjuntamente com a administração da droga citotóxica ou de radioterapia.

Um outro método de intervenção terapêutica apresentado pela presente invenção consiste no retardamento do início da senescência da célula associada com o envelhecimento da pele em um ser humano, o qual compreende a administração, às células fibroblásticas do ser humano, de uma quantidade eficaz para a inibição da PARP de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ainda um outro método de intervenção terapêutica apresentado pela presente invenção é um método para a redução da neurotoxicidade decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas em um mamífero, por meio da administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero.

Os compostos da presente invenção apresentam uma abordagem terapêutica para o tratamento de condições inflamatórias, a qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para um paciente com necessidade do tratamento.

Ainda um outro método de intervenção terapêutica apresentado pela presente invenção é um método terapêutico cardiovascular para a proteção contra isquemia do miocárdio e lesão de reperfusão, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um mamífero. A presente invenção também se refere a métodos para sintetizar os compostos tricíclicos da fórmula (I), onde um 4-carboalcóxi indol (IV) é convertido em um intermediário de 3-substituído-4-carboalcóxi indol, incorporando desse modo os átomos de carbono de anel pretendidos, terminalmente substituídos por um átomo de nitrogênio, geralmente na forma de um grupo nitro. Grupos funcionais adicionais, tais como formila ou acila, podem ser incorporados na posição 3 nesta etapa. O grupo nitro é reduzido em uma amina e ciclizado no grupo 4-carboalcóxi em uma reação para a formação de amida, para se obter o heterociclo tricíclico. Os métodos sintéticos também podem compreender a derivatização em N-l e 02. Os intermediários 3-formila e 3-acila podem ser convertidos em intermediários que contêm nitrogênio ou em indóis tricíclicos com ligações N-N, tais como os compostos da fórmula (III).

Descrição Detalhada da Invenção e Realizações Preferidas Agentes para a inibição da PARP

De acordo com a convenção utilizada no estado da técnica, o símbolo é aqui utilizado nas fórmulas estruturais para descrever a ligação que é o ponto de conexão da porção ou substituinte ao núcleo ou à estrutura da cadeia principal. De acordo com uma outra convenção, em algumas fórmulas estruturais, os átomos de carbono e seus átomos de hidrogênio de ligação não estão explicitamente descritos, por exemplo, representa um grupo metila, representa um grupo etila, representa um grupo ciclopentila, etc.

Conforme aqui utilizado, o termo “alquila” significa um grupo hidrocarboneto parafínico (linear) de cadeia ramificada ou linear (grupo alifático saturado), que tem de um a dez átomos de carbono em sua cadeia, e geralmente pode ser representado pela fórmula CkHa+i, na qual k é um numero inteiro positivo de 1 a 10. Os exemplos dos grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, n-pentila, isopentila, neopentila e hexila, e os isômeros alifáticos simples dos mesmos. A expressão "alquila inferior" significa um grupo alquila que tem de um a quatro átomos de carbono em sua cadeia. O termo "alquenila" significa um grupo hidrocarboneto olefínico de cadeia ramificada ou linear (grupo alifático não saturado que tem uma ou mais ligações duplas) que contém de dois a dez carbonos em sua cadeia. Os exemplos de alquenilas incluem a etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, isobutenila, e as várias pentenilas e hexenilas isoméricas (incluindo os isÔmeros cis e trans). O termo "alquinila" significa um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que tem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, e tem de dois a dez átomos de carbono em sua cadeia. Os exemplos de alquinilas incluem a etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila e l-metil-2*butmila O termo "carbocíclico" refere-se a uma estrutura de anel policíclica fundida ou não fundida, ou raonocíclica, ou aromática, saturada, parcialmente saturada, não saturada, que tem apenas átomos de anel de carbono (nenhum heteroátomo, isto é, átomos de anel que de não carbono). Os exemplos de carbocíclicos incluem os grupos cicloalquila, arila e cicloalquil-arila. O termo "heterociclo" refere-se a uma estrutura de anel policíclica fundida ou não fundida, ou monocíclica, ou aromática, saturada, parcialmente saturada, não saturada, que tem um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S. Os exemplos de heterociclos incluem os grupos heterocicloalquila, heteroarila e heterocicloalquil-heteroarila. A expressão "grupo cicloalquila" significa uma estrutura de anel policíclica fundida ou monocíclica, monovalente não aromática, que tem um total de três a dezoito átomos de anel de carbono (mas nenhum heteroátomo). Os exemplos de cicloalquilas incluem a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, cicloheptila, adamantila, fenantrenila e grupos semelhantes. A expressão “grupo heterocicloalquila" significa uma estrutura de anel policíclica fundida ou monocíclica, monovalente não aromática, que tem um total de três a dezoito átomos de anel, que incluem de um a cinco heteroátomos selecionados entre o nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila incluem a pirrolidinila, tetraidrofurila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, aziridinila e grupos semelhantes. O termo “arila" significa uma estrutura de anel policíclica fundida ou monocíclica aromática, que tem um total de quatro a dezoito, preferencialmente de seis a dezoito átomos de anel de carbono (nenhum heteroátomo). Os exemplos de grupos arila incluem a fenila, naftila, antracenila, e algo do gênero. A expressão "grupo heteroarila" significa uma estrutura de anel policíclica fundida ou monocíclica, monovalente aromática, que tem de quatro a dezoito, preferencialmente de cinco a dezoito átomos de anel de carbono, que inclui de um a cinco heteroátomos selecionados entre o nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarilas incluem a pirrolila, tienila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, furila, piridinila, pirazinila, triazolila, tetrazolila, indolila, quinolinila, quinoxalinila, e outras ainda. A expressão "opcionalmente substituído" indica que o grupo especificado não é substituído ou então é substituído por um ou mais substituintes apropriados, a menos que os substituintes opcionais estejam especificados expressamente, e neste caso a expressão indica que o grupo não é substituído ou então é substituído pelos substituintes especificados, A menos que esteja indicados de outra maneira (por exemplo, pela indicação de que um grupo especificado não é substituído), os vários grupos definidos acima geralmente podem ser não substituídos ou então substituídos (isto é, eles são opcionalmente substituídos) por um ou mais substituintes apropriados. O termo "substituinte” ou a expressão "substituinte apropriado" significa qualquer substituinte para um grupo que possa ser reconhecido ou prontamente selecionado por um técnico no assunto, tal como através de exames rotineiros, como sendo farmaceuticamente apropriado. Os exemplos ilustrativos de substituintes apropriados incluem hidroxi, halogênio (F, Cl, I ou Br), oxo, alquila, acila, sulfonila, mercapto, nitro, alquiltio, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, carbóxi, amino (primário, secundário ou terciário), carbamoila, arilóxi, heteroarilóxi, ariltio, heteroariltio, e algo do gênero (por exemplo, tal como ilustrado pelos exemplos de compostos aqui descritos). Os substituintes apropriados são observados pelos exemplos dos compostos a seguir.

Os substituintes opcionais preferidos para os grupos alquila e arila nos compostos da presente invenção incluem halogênios e os grupos arila. Especialmente preferidos para os grupos alquila substituídos são as alquilas substituídas por perfluoro. Os substituintes opcionais especialmente preferidos para as porções arila incluem halogênio, alquila inferior, ΌΗ, -NÜ2, ‘CN, ·002Η, alquila Oinferior, arila, -0'arila, alquil· arila inferior, -CO2CH3, -CONH2, OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, OCHF2, ■ CF3, -OCF3, e outros ainda. As porções arila também podem ser substituídas opcionalmente por dois substituintes que formam uma ponte, por exemplo, -0-(CH2)z'0 -, onde 2 é um número inteiro positivo igual a 1, 2, ou 3.

Um "pró-medicamento" significa um composto que é convertido sob condições fisiológicas ou por meio de solvólise, ou metabolicamente, em um composto especificado que seja farmaceuticamente ativo.

Um "metabólito ativo” significa um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado.

Um "solvato” significa uma forma farmaceuticamente aceitável do solvato de um composto especificado que retenha a eficácia biológica de tal composto. Os exemplos de solvatos incluem os compostos da presente invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, o acetato de etila, ácido acético ou etanol amina.

Um “sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal que retém a eficácia biológica da forma de base ou ácido livre do composto especificado e é farmaceuticamente apropriado, Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, fosfatos monoidrogenados, fosfatos diidrogenados, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-l,4'dioatos, hexino-l,6*dioatos, benzoatos, cloro benzoatos, metil benzoatos, dinitro benzoatos, hidroxi benzoatos, metoxi benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xileno sulfonatos, fenil acetatos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxi butiratos, glicolatos, tartratos, metano sulfonatos, propano sulfonatos, naftalenorí/sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

Se um composto da invenção for uma base, um sal desejado pode ser preparado por meio de qualquer método apropriado conhecido no estado da técnica, incluindo o tratamento da base livre com: um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e um outro ainda; ou com um ácido orgânico, tal como o ácido acético, ácido málico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido de piranosidila, tal como o ácido glucurônico ou o ácido galacturônico; ácido alfa-hidroxi, tal como o ácido cítrico ou o ácido tartárico! aminoácido, tal como o ácido aspártico ou o ácido glutâmico! ácido aromático, tal como o ácido benzóico ou o ácido cinâmico! ácido sulfônico, tal como o ácido p-tolueno sulfônico ou o ácido etano sulfônico! ou outro qualquer.

Se um composto da invenção for um ácido, um sal desejado pode ser preparado por meio de qualquer método apropriado conhecido no estado da técnica, incluindo o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, ou algo do gênero. Os exemplos ilustrativos de sais apropriados inclueim sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina! amônia! aminas primárias, secundárias e terciárias! e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina! assim como os sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

No caso de compostos, sais ou solvatos que são sólidos, os técnicos no assunto devem compreender que os compostos, sais e solvatos da invenção podem estar nas formas polimorfas ou cristalinas diferentes, sendo que todos eles estão dentro do âmbito da presente invenção e das fórmulas especificadas.

Em alguns casos, os compostos da invenção terão centros quirais. Quando os centros quirais estão presentes, os compostos da invenção podem ser como estereoisômeros, racematos simples e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos esses estereoisômeros, racematos simples e as misturas destes são devem estar dentro do amplo âmbito das fórmulas estruturais genéricas (a menos que esteja indicado de outra maneira). Preferencialmente, entretanto, os compostos da invenção são utilizados na forma essencialmente e opticamente pura (como geralmente deve ser compreendido pelos técnicos no assunto, os compostos opticamente puros são aqueles enantiomericamente puros). Preferencialmente, os compostos da presente invenção são pelo menos 90% do isômero simples desejado (excesso enantioméríco de 80%). Mais preferencialmente, pelo menos 95% (90%, por exemplo), mais preferencialmente ainda pelo menos de 97,5% (95%, por exemplo), e da forma mais preferencial de todas, pelo menos de 99% (98%, por exemplo).

Em alguns casos, os compostos podem ocorrer em formas tautoméricas. Nesses casos, pretende-se que ambos os tautômeros sejam englobados pelas fórmulas estruturais. A presente invenção se refere aos seguintes agentes para a inibição da PARP: compostos da fórmula na qual R1, R2, R3, R4, X e Y são de acordo com a definição acima! e os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em realizações preferidas, os agentes para a inibição da PARP são os compostos da fórmula (I) na qual R2 e R3 são, independentemente, H ou metila, e os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

De forma mais preferencial, os agentes são os compostos da fórmula (II) ou (III): onde as variáveis são de acordo com a definição acima, ou os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em realizações preferidas para a fórmula (II) e (III), R11, R13 e R17 são, independentemente, H ou metila.

Em uma realização preferida, os agentes da invenção são os compostos da fórmula (II) e os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sendo que R11 e R13 são, independentemente, H; e R13 é um grupo arila opcionalmente substituído. Em uma outra realização preferida, os agentes da invenção são os compostos da fórmula (III) e os sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sendo que R17 é H ou metil e R15 é alquila ou arila opcionalmente substituída.

Em outras realizações preferidas, R16 é arila substituída não substituída e R15 é hidrogênio.

Em outras realizações preferidas, R16 é H, e R15 é alquila ou arila opcionalmente substituída ou não substituída.

Os compostos preferidos da invenção incluem: Métodos e composições farmacêuticas: A invenção também se refere a um método de inibição da atividade da enzima PARP, o qual compreende a colocação da enzima em contato com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Por exemplo, a atividade da PARP pode ser inibida no tecido do mamífero, por meio da administração de um composto da fórmula (I) ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Além dos compostos especificados acima, foi descoberto que os seguintes compostos conhecidos são úteis para a inibição da atividade da enzima PARP: "Tratar" ou "tratamento" significa mitigar ou aliviar uma lesão ou uma condição da doença em um mamífero, tal como um ser humano, que é mediada pela inibição da atividade da PARP, tal como pela potenciação de terapias anticâncer ou pela inibição de neurotoxicidade decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas. Os tipos de tratamento incluem^ (a) como um uso profilático em um mamífero, particularmente quando o mamífero apresenta predisposição para ter a condição da doença mas que ainda não tenha sido diagnosticada para o mesmo! (b) inibição da condição da doença! e/ou (c) alívio parcial ou integral da condição da doença.

Um método de tratamento envolve o aumento da eficácia de uma droga citotóxica ou de uma radioterapia administrada em um mamífero no decorrer do tratamento terapêutico, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de um agente (composto, sal, pró-medicamento, metabólito ativo ou solvato farmaceuticaraente aceitável) conjuntamente com a administração da droga citotóxica (por exemplo, topotecano ou irinotecano) ou radioterapia. Os agentes para a inibição da PARP também podem ser vantajosamente utilizados em um método para a redução da neurotoxicidade decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas em um mamífero por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção no mamífero. Os agentes para a inibição da PARP da presente invenjção também podem ser utilizados em um método para o retardamento do início da senescência da célula associada com o envelhecimento da pele em um ser humano, o qual compreende a administração, nas células fibroblásticas do ser humano, de uma quantidade eficaz de um agente para a inibição da PARP. Adicionalmente, os agentes também podem ser utilizados em um método para ajudar a prevenir o desenvolvimento do diabetes mellitus dependente de insulina em um indivíduo suscetível, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente. Adicionalmente, os agentes também podem ser empregados em um método para tratar uma condição inflamatória em um mamífero, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ao mamífero. Além disso, os agentes também podem ser utilizados em um método para o tratamento de doenças cardiovasculares em um mamífero, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente inibidor da PARP ao mamífero. De acordo com o progresso do conhecimento no estado da técnica relacionado com os papéis terapêuticos desempenhados pelos inibidores da PARP, outras utilidades dos agentes para a inibição da PARP da presente invenção irão ficar aparentes. A atividade dos compostos da invenção como inibidores da atividade da PARP pode ser medida por qualquer um dos métodos apropriados conhecidos ou disponíveis no estado da técnica, incluindo os testes in vivo e in vitro. Um exemplo de um teste apropriado para medir a atividade é o teste da inibição da enzima PARP aqui descrito. A administração dos compostos da fórmula (I) e os seus sais, pró-medicamentos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis pode ser executada de acordo com qualquer um dos modos de administração aceitos e disponíveis no estado da técnica. Os exemplos ilustrativos de modos de administração apropriados incluem a administração oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica e retal. A administração oral e a intravenosa são as preferidas.

Um composto da invenção da fórmula (I) ou um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado como uma composição farmacêutica em qualquer forma farmacêutica reconhecida por um técnico no assunto como sendo apropriado. As formas farmacêuticas apropriadas incluem as formulações sólidas, semisólidas, líquidas ou liofilizadas, tais como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomas e aerossóis. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem incluir excipientes, diluentes, veículos e carreadores apropriados, assim como também outros agentes farmaceuticamente ativos (incluindo outros agentes para a inibição da PARP), dependendo do uso pretendido.

Os métodos aceitáveis para a preparação das formas farmacêuticas apropriadas das composições farmacêuticas são conhecidos ou podem ser rotineiramente determinados pelos técnicos no assunto. Por exemplo, os preparados farmacêuticos podem ser preparados de acordo com as técnicas convencionais do químico farmacêutico, que envolvem etapas tais como misturação, granulação e compressão quando necessário para as formas em comprimidos, ou misturação, enchimento e dissolução dos ingredientes conforme apropriado para se obter os produtos desejados para a administração oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural e/ou retal.

Carreadores, diluentes, veículos ou excipientes sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados nas composições farmacêuticas. Os veículos sólidos ilustrativos incluem o amido, a lactose, o sulfato de cálcio diidratado, a terra alba, a sacarose, o talco, a gelatina, a pectina, a goma arábica, o estearato de magnésio e o ácido esteárico. Os veículos líquidos ilustrativos incluem o xarope, o óleo de amendoim, o óleo de oliva, a solução salina e a água. O veículo ou o diluente pode incluir um material apropriado para liberação prolongada, tal como o monoestearato de glicerila ou o diestearato de glicerila, sozinho ou com uma cera. Quando um veículo líquido é utilizado, o preparado pode estar na forma de um xarope, um elixir, uma emulsão, uma cápsúla de gelatina mole, um líquido injetável estéril (por exemplo, uma solução), ou uma suspensão líquida não aquosa ou aquosa.

Uma dose da composição farmacêutica contém pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente para a inibição da PARP (isto é, um composto da fórmula (I), (II), ou (III), ou de um sal, pró-medicamento, metabólito ativo, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo), e contém preferencialmente uma ou mais unidades farmacêuticas de dosagem. A dose selecionada pode ser administrada a um mamífero, por exemplo, a um paciente humano que tenha necessidade do tratamento de uma condição mediada pela inibição da atividade da PARP, por qualquer método conhecido ou apropriado de administração da dose, incluindo topicamente, por exemplo, como uma pomada ou um creme! oralmente! retalmente, por exemplo, como um supositório! parenteralmente, por meio de injeção! ou continuamente por infusão intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraaural ou intraocular. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um agente que, quando administrado a um mamífero que tenha necessidade do mesmo, seja suficiente para efetuar o tratamento para a condição de lesão ou doença mediada pela inibição da atividade da PARP, como para o potenciação de terapias anticâncer e a inibição da neurotoxicidade decorrente de acidente vascular cerebral, traumatismo craniano e doenças neurodegenerativas. A quantidade de um determinado composto da presente invenção que será terapeuticamente eficaz vai depender de fatores tais como o composto em particular, a condição da doença e a gravidade dia mesma, a identidade do mamífero com necessidade do mesmo, sendo que uma quantidade pode ser rotineiramente determinada pelos técnicos no assunto.

Deve ser apreciado o fato que as dosagens reais dos agentes para a inibição da PARP utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção devem ser selecionadas de acordo com o complexo particular que está sendo utilizado, a composição em particular formulada, o modo de administração e o local em particular, e o hospedeiro e a condição sendo tratada. As dosagens excelentes para determinado conjunto de condições podem ser determinadas por técnico no assunto, por meio do uso de testes convencionais para a determinação de dosagem. Para a administração oral, por exemplo, uma dose que pode ser empregada é de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 mg/kg do peso corpóreo, com os períodos de tratamento repetidos em intervalos apropriados.

Processos Sintéticos: A presente invenção se refere aos métodos para a síntese dos agentes para a inibição da PARP por meio de processos, tais como aqueles determinados abaixo para os compostos exemplificados da presente invenção. Nos exemplos a seguir, as estruturas dos compostos foram confirmadas por um ou por mais dos seguintes testes: espectroscopia de ressonância magnética de prótons, espectroscopia infravermelha, microanálise elementar, espectrometria de massa, cromatografia de camada fina, cromatografia líquida de alto desempenho, e ponto de fusão.

Os espectros da ressonância magnética de prótons (NMR Ή) foram determinados por meio do uso de um instrumento TeclrMag Bruker Avance 300DPX de 300 megahertz, ou um espectrômetro Bruker Avance 500 DRX, operando a uma intensidade de campo de 300 ou 500 megahertz (MHz). As alterações químicas são relatadas em partes por milhão (ppm, δ) no campo a partir de um padrão de tetrametilsilano interno. Alternativamente, os espectros NMR Ή foram obtidos nos sinais de solventes próticos residuais tal como segue: CHCI3 = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; CeHDs - 7,15 ppm. As multiplicidades de pico são designadas como segue^ g = simples! d = dupla! dd = dobro da dupla! t = tripla! q = quádrupla! Br = ressonância ampla! e m = múltipla. As constantes do acoplamento são fornecidas em Hertz (Hz). Os espectros da absorção infravermelha (IR) foram obtidos ao se utilizar um espectrômetro Perkin-Elmer Série 1600 ou FTIR da Midac Corporation FTIR. As microanálises elementares foram realizadas pelo Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) ou pelo Galbraith Laboratories (Nashville, TN), e deram os resultados para os elementos indicados dentro de ± 0,4% dos valores teóricos. A cromatografia de vaporização em coluna foi executada ao se utilizar o gel de sílica 60 (Merck Art 9385). A cromatografia analítica em camada fina (TLC) foi executada ao se utilizar folhas pré-revestidas de sílica 60 F254 (Merck Art 5719). Os pontos de fusão (PM) foram determinados por um instrumento MelTemp e não estão sem correção. Todas as reações foram executadas em frascos lacrados com septos, sob uma ligeira pressão positiva de argônio, a menos onde esteja observado de outra maneira. Todos os solventes comerciais eram de classe reagente ou ainda melhores, e utilizados conforme fornecidos.

As seguintes abreviaturas podem ser aqui utilizadas: Et2Ü (éter dietílico); DMF (Ν,Ν-dimetil formamida); DMSO (sulfóxido de dimetila); MeOH (metanol)! EtOH (etanol)! EtOAc (acetato de etila); THF (tetraidrofurano); Ac (acetila); Me (metila); Et (etila); e Ph (fenila).

Os protocolos gerais da reação descritos abaixo podem ser utilizados na preparação dos compostos da presente invenção.

Esquema Sintético Octat. i : No esquema 1, o 4-carbometóxi indol A é formilado ou acilado sob várias condições de Vilsmeíer ou Friedel-Crafts para se obter B, onde R23 é CHO ou COR24. O 4'carbometóxiindol A serve como substrato para que uma reação de adição 1,4 resulte no intermediário de nitroetila B, onde R23 é CHR25CH2N02. 0 intermediário B, onde R23 é CHO, é transformado na oxima correspondente (R27 é CH=NOH) ou em nitroalceno (R27 é CH=CHN02) C, o qual é então reduzido cataliticamente no derivado de aminoalquila D. O intermediário de nitroetila B é transformado diretamente em D (quando R23 é CHR25CH2N02) por redução, em alguns casos. 0 composto D ciclizado espontaneamente em lactamas tricíclicas E (n = 2) e EE. A exposição do intermediário D às condições básicas também conduz às lactamas tricíclicas E e EE. O composto E é opcionalmente N-alquilado para formar E N-alquilado, ou halogenado para se obter F. O intermediário F pode ser transformado através de uma reação catalisada por metal (tipicamente com paládio como o catalisador) em uma série de lactamas tricíclicas substituídas diferentes G, onde R29 é arila, alquila, alquenila ou alquinila. O composto G também é opcionalmente modificado em R22, R29 e R30.

Os compostos de acila substituída da fórmula J (por exemplo, o composto 42) podem ser obtidos pela reação com CO e o álcool correspondente com catalisador de Pd/C. Os ésteres J também podem ser convertidos em outros derivados de acila por hidrólíse para o ácido livre, seguida pela ativação para -C(0)-Lv, onde Lv é um grupo de saída, por métodos padrão (por exemplo, March, Advanced Organic Chemistry·' Reations, Mechanisms, and Structure, 4a. edição, Agosto de 1992, John Wíley & Sons, New York, ISBN 0471601802) e, por exemplo, pela conversão em amidas ou outros derivados de acila pelas reações geralmente conhecidas no estado da técnica. Alternativamente, os ésteres J podem ser diretamente convertidos em amidas por reações padrão de aminólise, por exemplo, pela reação com aminas primárias ou secundárias, tais como a dimetil amina ou pirrolidina.

Esquema Sintético Geral % R2o = C02CH3 R21,R22=H R23 = COR24, (R24 = H, arila, (CH), arila), q = 1 ou 2 R32 = H, arila, (CH2)q arila) R29 = arila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila opcionalmente substituída, ou H.

No esquema 2, o intermediário BB, onde R23 é CHO, (CO)arila ou CO(CH2)qarila onde q é 1 ou 2, é transformado na acil hidrazona tricíclica H por meio de reação com hidrazina.

Esquema Sintético Geral 3: No esquema 3, o M, onde Lv inclui, por exemplo, I, Br ou triflato, é acoplado com um alcino substituído T ao se utilizar catalisadores de paládio e de cobre (vide, por exemplo, Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467*4470, aqui incorporado a título de referência). 0 intermediário N pode ser ciclizado com catalisador de paládio (vide, por exemplo, Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2581-2584, aqui incorporado a título de referência) para se obter P, que também é modificado tal como descrito no Esquema 1 para o intermediário BB.

Exemplos: A invenção é descrita ainda através de referência aos seguintes exemplos específicos. A menos que esteja indicado de outra maneira, todas as porcentagens e partes são em peso, e todas as temperaturas são em graus Celsius. EXEMPLO A: 3.4-DlIDKOPIRROLOf4.3.2-DEllSOQUINOLIN-5-(lH)-ONA (1) O composto 1 foi preparado tal como descrito a seguir de acordo com o procedimento de Demerson et al., J, Med. Chem., 1974, 17:1140, a partir de indoM-carboxilato de metila. (a) Indol-4-carboxilato de metila: Uma solução de 2-metiI-3-nitrobenzoato de metila (9,85 g, 50,5 mmol) e dimetil formamida dimetil acetato (20,1 ml, 151 mmoD em DMF (53 ml) foi aquecida a 130°C durante oito horas (h). A solução foi concentrada em um aparelho rotovap de vácuo elevado, para se obter a benzoato enamina, como um óleo vermelho escuro viscoso, 12.2 g (97% de rendimento). NMR Ή (DMSOdu) δ 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 7,9 Hz).

Uma solução de benzoato de enamina (12,2 g, 48,4 mmol) em tolueno (200 ml) foi tratada com 10% de paládio em carbono (2,7 g), e a mistura foi hidrogenada sob 50 psi de hidrogênio à temperatura ambiente durante uma hora e meia. A mistura foi filtrada através de um chumaço de Celite, e o chumaço foi enxaguado com EtOAc. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de vaporização (3Π hexanos : EtOAc), para se obter a mdol-4*carboxilato de metila, como um sólido amarelo, 6,89 g (81%). Ponto de fusão de 68°C a 70°C; NMR Ή (DMSO-de) δ 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 11,54 (bs, 1H). (b) Intermediário J : -3‘formilindol'4-carboxilato de metila: Uma solução de indol-4-carboxilato de metila (250 mg, 1,43 mmol) em dicloroetano (2 ml) foi tratada com uma solução de POCVDMF (1,5 equivalente (eq)) à temperatura ambiente (rt). A solução alaranjada foi aquecida a 50°C durante uma hora. A solução da reação foi despejada em NaOAc gelado aquoso (aq.) (1 g em 2 ml), a solução aquosa foi ajustada a um pH = 8 com NaOH 1M, e extraída com EtOAc (10 ml, x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada, para se obter a 3· formiHndol'4-carboxilato de metila, como um óleo, 271 mg (93%). NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8,0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 10.00 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H). (c) Intermediário K: •3'formilindol-4-carboxilato-bxima de metik: Uma mistura de J (2,5 g, 12,3 mmol), cloridreto de N-hidroxilamina (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmol), H2O (25 ml), e MeOH (25 ml) foi agitada durante uma hora a ~50°C. Nesse momento, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para remover 0 MeOH. Foram adicionados 50 ml de água, e 0 sólido foi filtrado e lavado com mais água. O sólido branco puro foi secado sob vácuo a 40°C (2,57 g, 95%). NMR Ή (DMSO-de) δ 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,4,1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1,1,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d; 1H, J = 3,0 Hz), 11,13 (s, 1H), 11,97 (bs, 1H). (d) Intermediário L: hidrocloreto de 3*aminometilindol-4· carboxilato de metila: Foi adicionado ácido clorídrico gasoso seco à uma solução de intermediário K de oxima (2,4 g, 11 mmol) em 130 ml de MeOH. Sob uma atmosfera de argônio, 0,2 g de 10% Pd/C foi adicionado. Ao se utilizar uma válvula de três passagens, 0 sistema foi evacuado sob vácuo. Hidrogênio gasoso foi introduzido por meio de um balão, e a mistura de reação foi agitada vigorosamente durante quatro horas. Nesse momento, 0 balão foi removido, e 0 argônio foi reintroduzido. A mistura foi filtrada e concentrada, para se obter a um sólido, 0 qual passou a ter uma coloração violácea. Os sólidos foram lavados com Et20, protegidos contra 0 ar e a luz, e colocados sob vácuo à temperatura ambiente. O sólido violáceo (2,5 g, 96%) foi utilizado sem purificação adicional. NMR JH (DMSO-de) δ 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,1,1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,2,1,1 Hz), 8,05 (bs, 3H), 11,92 (bs, 1H). (e) Composto 1: - 3,4-diidr op ir rolo [4,3,2 · delisoquinolin - 5 - (1H) - ona: Uma solução do intermediário L (2,4 g, 10,0 mmol) em 24 ml de EtOH absoluto foi adicionada a uma solução metanólica de NaOMe (0,45 g de Na, 24 ml de MeOH anidro). Depois de uma agitação à temperatura ambiente durante uma hora e meia, a mistura foi concentrada sob vácuo para se obter a um resíduo. Com agitação, água gelada (75 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólidos foram filtrados e lavados com água gelada (50 ml). A secagem em um forno a vácuo a 40°C resultou em 1,51 g (87%) de 1 analiticamente puro, como um sólido pardacento. NMR Ή (DMSOde) δ 4,78 (s, 2H), 7,14 (t, 111, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 11,13 (bs, 1H); HRMS (M+H), 173,0718; Anal. (CioH8N20.0,2 H20) C, Η, N.

Exemplo B: 2-Brqmo-3.4-diidropirroloI4.3.2-de1isoquinolin-5-(iH)-qna (2) Uma suspensão do Composto 1 (0,086 g, 0,5 mmol) em 40 ml de CH2C12 foi tratada com tribrometo de piridínio a 90% (0,267 g, 0,75 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante trinta minutos (minutos). O solvente foi removido sob vácuo, e água gelada foi adicionada ao resíduo. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente a 0°C durante trinta minutos e em seguida filtrada, para se obter a 0,068 g (54%) de um sólido marrom, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm·1; NMR Ή (DMSO-da) δ 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); LRMS (M+H) 251/253. EXEMPLO Ç: FENIL-3.4-DIIDROPIRRQLOf4.R.2-nRlTSOQUINOLIN-5-(lll)-ONA (3) A uma suspensão do composto 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) em 20 ml de tolueno/10 ml de EtOH, foi adicionado ácido fenil borônico (0,08 g, 0,636 mmol), Na2C03 (0,113 g, 1,06 mmol) dissolvido em uma quantidade mínima de água, LiCl (0,054 g, 1,27 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (24,5 mg, 21,0 μπιοί). A mistura de reação foi refluxada durante dezesseis horas. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi extraído em EtOAc e lavado com NaHCOa aquoso saturado, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SOí e concentrada, para se obter a um sólido amarelo, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de vaporização com uma eluição com um gradiente de 20% de EtOAc em hexanos, para se obter a 0,098 g da mistura 3, como um sólido amarelo. Ponto de fusão de 215°C a 218°C (decomposição)! NMR Ή (DMSO-de) δ 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); HRMS (M+H) 249,1023.

Exemplo D: Compostos 4 e 5 A uma suspensão do Composto 2 em 30 ml de tolueno/15 ml de EtOH, foi adicionado ácido 4-formil benzeno borônico (0,457 g, 3,05 mmol), Na2C03 (0,538 g, 5,08 mmol) dissolvido em uma quantidade mínima de água, LiCl (0,258 g, 6,09 mmoO, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,117 g, 0,102 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante 48 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi extraído em EtOAc e lavado com NaHCOâ aquoso saturado, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSÜ4 e concentrada, para se obter a um sólido amarelo, o qual foi purificado através de cromatografia em coluna de vaporização com eluição com um gradiente de 60%-80% de EtOAc em CHCI3, para se obter a 0,370 g da mistura de 4 e 5. O acetato 5 foi convertido em aldeído 4 ao se utilizar 5 ml de MeOH/3 ml de água e uma quantidade catalítica H2SO4 concentrado. 4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm-i; NMR Ή (DMSO-de) 6 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); LRMS (M+H) 277. 5: NMR m (DMSO-ds) δ 1,15 (t, 6H, J = 6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J = 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Ηζ), 7,46 (d, 1Η, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

Exemplo E: Composto 6 A uma solução de (CHe^NH 2M em MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol), foi adicionado 5N HCl-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmol), seguido por uma suspensão do aldeído 4 (0,074 g, 0,268 mmol) em 3 ml de MeOH e NaBHsCN (0,017 g, 0,268 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante setenta e duas horas à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido clorídrico concentrado até o pH ficar menor do que 2, e o MeOH foi removido em vácuo. O resíduo foi extraído em água, e extraído com EtOAc. A solução aquosa foi colocada em um pH de aproximadamente 9 com KOH sólido, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSOí e concentrada, para se obter a um sólido amarelo, o qual foi purificado através de cromatografia de vaporização com gel de sílica com eluição com um gradiente de 3% de MeOH em CHCI3 to 10% de MeOH/NH3 em CHCI3, para se obter a 0,023 g de um sólido alaranjado. NMR Ή (DMSO-de) δ 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 306; Anal. (CioHwNsO.OJõ H2O) C, Η, N.

Exemplo F: Compostos 7 e 7a Foi adicionado sessenta por cento de hidreto de sódio (0,267 g, 6,67 mmol) a uma solução de 1 (0,50 g, 2,9 mmol) em 7 ml de DMF a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante trinta minutos, e então iodometano (0,18 ml, 2,9 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante uma hora e meia. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi extraído em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04 e concentrada, para se obter a um sólido marrom, o qual foi purificado através de cromatografia de vaporização com gel de sílica com eluição com um gradiente de 0-1% de MeOH em CHCI3, para se obter a 0,270 g (50%) de 7 e 0,104 g (18%) de 7a, ambos como sólidos amarelo pálido. 7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm·1; NMR Ή (DMSO-dfi) δ 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 187. 7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425. 1300, 1272, 1189, 742 cm·1; NMR Ή (DMSO-de) δ 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz); LRMS (M+H) 201.

Exemplo G: Composto 9 0 composto 9 foi preparado a partir do brometo 8 ao se utilizar um procedimento semelhante àquele descrito acima durante a preparação do Composto 4. IR (KBr) 1699,1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm-1; NMR Ή (DMSOde) δ 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 {d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,08 (s, 1H); HRMS (M+H) 291,1130.

Exemplo H: 3.4.5.6-tetraidro-1H-azepino[5.4.3-cd1indol-6-ona (10) O Composto 10 foi preparado de acordo com um processo descrito de maneira geral por Clark et al. (J. Med. Chem., 1990, 33:633-641) e Somei et al. (Chem. Farm. Bull., 1988, 36:1162-1168). 0 Composto Μ foi primeiramente preparado tal como segue. Uma solução de indol‘4carboxilato de metila (3,28 g, 18,7 mmol) e acetato de nitroetila (2,99 g, 22,5 mmol) em xilenos (23 ml) foi tratada com 4-t' butilcatecol (22 mg) e aquecida ao refluxo durante três horas e meia. A solução foi colocada para resfriar até a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de vaporização (31 hexanos : EtOAc), para se obter a um sólido amarelo pálido, 4,13 g (89%). Ponto de fusão de 101°C a 102°C; NMR m (DMSO-de) δ 3,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (bs, 1H); HRMS (M+H). Calculado para C12H12N2O4+H: 249,0875, Encontrado: 249,0870. O intermediário M (1,12 g, 4,53 mmol) foi dissolvido em MeOH (70 ml) através de um aquecimento moderado. Foi adicionado ácido clorídrico 2M aquoso (70 ml). Com uma agitação vigorosa, 7,0 g de pó de zinco foram adicionados em porções, e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante trinta minutos. A mistura de reação quente foi filtrada; 0 material filtrado foi tratado com NaOH 2 M aquoso (85 ml), e a mistura resultante foi filtrada através de um funil Buchner forrado com papel. A torta do filtro foi enxaguada com MeOH. O MeOH foi removido sob pressão reduzida, e a mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi cristalizado com C^Ck/MeOH, para se obter o triciclo, como um sólido amarelo, 611 mg (73%). Ponto de fusão de 234°C a 236°C; NMR W (DMSOde) δ 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,04 (bt, 1H), 11,17 (bs, 1H); Anal. (CNnHioN20) C, Η, N.

Exemplo I: 2-Bromo-3.4.5.6-tetraidro-ih-azkptnq[5.4.3-cd1indol-6· ona (11) O Composto io (264 mg, 1,42 mmol) em CH2CI2 (30 ml) e THF (30 ml) foi tratado com tribrometo de piridínio (0,534 g, 1,67 mmol) a 0°C. A solução alaranjada foi agitada durante dez minutos, e então colocada para aquecer até a temperatura ambiente, e agitada durante mais uma hora. Foi adicionada água (30 ml), e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa foi ajustada a um pH = 8*9 com NaOH 1M, e extraída com CH2C12 (3 x 30 ml). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi recristalizado (CH2Cl2/MeOH), para se obter 0 brometo tricíclico, como um sólido amarelo, 305 mg (81%). Ponto de fusão de 204°C a 206°C (decomposição); NMR Ή (DMSO*de) δ 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,14 (bt, 1H), 12,05 (bs, 1H); HRMS (M+H). Calculado para CnH9BrN20+H: 264,9976, Encontrado; 264,9984.

Exemplo J: 2-FeML-34.5.fiTEmAiDRo4H-A2^iNo[54-3-nn]iNnoi/fiONA (12) O brometo tricíclico 11 (0,2 g, 0,75 mmol) em tolueno (20 ml) e EtOH (10 ml) foi tratado com Na2CÜ3 sólido (0,199 g, 1,88 mmol), LiCl (0,095 g, 2,25 mmol), ácido fenil borônico (0,138 g, 1,13 mmol), e água (0,50 ml). A solução foi desgaseificada, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (43 mg, 5% molar) foi adicionado. A solução foi aquecida ao refluxo durante cinco horas, e então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi ajustada a um pH = 7-8 com K2CO3 aquoso saturado ,e extraída com EtOAc (20 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada (Na2SC>4), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi recristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos), para se obter 0 2· fenil triciclo, como um sólido amarelo pálido, 183 mg (93%). Ponto de fusão de 249°C a 255°C (decomposição); NMR Ή (CDCI3/CD4OD) S 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz); HRMS (M+H). Calculado para C17H14N2O+H: 263,1184, Encontrado: 263,1189; Anal. (ϋπΗ^Ο.Ο,δ H2O) C, Η, N.

Exemplo K: 2-(4-Metoxifenil)-3.4.5.6tetraidro-1H-azepino[5.4.3· cd1indol-6-ona (13) 0 brometo tricíclico 11 (48 mg, 0,18 mmol) em tolueno (5 ml) e EtOH (2,5 ml) foi tratado com NaíCOe sólido (48 mg, 0,45 mmol), LiCl (23 mg, 0,54 mmol), ácido p-metoxifenil borônico (41 mg, 0,27 mmol), e água (0,25 ml). A solução foi desgaseificada, e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 5 % molar) foi adicionado. A solução foi aquecida ao refluxo durante treze horas, e então resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (10 ml), A camada aquosa foi ajustada a um pH = 7-8 com K2CO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (10 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (NaaSOO, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi recristalizado (MeOH/TF), para se obter 0 2-(p-metoxifenil)triciclo, como um sólido branco, 47,4 mg (89%). Ponto de fusão de 143°C a 148°C (decomposição); NMR Ή (DMSO-ds) 6 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d de ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (d de ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (bt, 1H), 11,52 (bs, 1H); HRMS (M+H). Calculado para 0ι8Ηι6Ν202+Η: 293,1290, Encontrado: 293,1301; Anal. (C18H16N2O2) C, Η, N.

Exemplo L: 2-(3-NlTROFENIL)-3.4.5.6-TETRAinROOH-AZRPINOÍ5.4.3- cd1indol-6-ona (14) 0 brometo tricíclico 11 (27 mg, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi tratado com K2CO3 sólido (41 mg, 0,30 mmol), ácido m-nitrofenil borônico (34 mg, 0,20 mmol), e água (0.25 ml). A solução foi desgaseificada e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (12 mg, 10 % molar) foi adicionado. A solução foi aquecida a 100°C durante uma hora, e então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (2 ml). A camada aquosa foi ajustada a um pH = 7-8 com K2CO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (5 ml, x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de vaporização (3%-5% de MeOH em CHCI3), para se obter a 14, como um sólido amarelo, 26,3 mg (87%). Ponto de fusão de 268°C a 270°C (decomposição); NMR Ή (DMSO-de) δ 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1 H ), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (bs, 1H); HRMS (M+Na). Calculado para Ci7Hi3N3C>3+Na: 330,0855, Encontrado: 330,0847; Anal. (C17H13N3O3.H2O) C, Η, N.

Exemplo M: 2-(3-Hidroximetilfenil)-3.4.5.6-tetraidro-iH· azepinoí5.4.3-cd1indol-6-ona (16) De uma maneira semelhante àquela descrito acima para o Composto 12, o brometo tricíclico (381 mg, 1,44 mmol) e o ácido 3-formil benzeno borônico (345 mg, 2,16 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3-formilfenil)'3,4,5,6ietraidro-lH-azepino[5,4,3‘cd]mdol-6'Ona 15, 346 mg (83%), como um sólido pardacento. NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,86 (ml 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (br t, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,50 (br s, 1H). O Composto 16 foi isolado como um produto secundário da aminação redutora de 15 com dimetilamina e cianoboroidreto de sódio, e recristalizado (CH2Cl2/hexanos), para se obter a um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão de 258°C a 259°C (decomposição); NMR Ή (DMSO-dc) δ 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3 H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (bs, 1H); Anal. (Ci8HisN2O2.0,25 H2O) C, Η, N.

Exemplo N: 2-(Feniletinil)-3,4.5.6-tetraidro-1H-azepino[5.4.3· cd1indol-6-ona(17) 0 brometo tricíclico 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) em DMF (1 ml) foi desgaseificado e tratado com tributil(feniletinil)estanho (95,2 mg, 0,24 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (13 mg, 2% molar). Um cristal de 2,6-di-t-butiH-metil fenol foi adicionado, e a solução foi aquecida a 60°C durante dez horas. O material de partida ainda estava presente, de modo que a solução foi aquecida a 100°C durante mais duas horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (2 ml), e extraída com EtOAc (5 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia radial (2 mm de S1O2; 3% de MeOH em CH2CI2), para se obter a 17, como um sólido branco (34,8 mg, 55%). Ponto de fusão de 255 a 256°C (decomposição); NMR Ή (DMSOde) δ 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H); HRMS (FAB, M+H). Calculado para C19H14N2O+H: 287,1184, Encontrado: 287,1192; Anal. (Ci<)Hi4N2O.0,6 H2O) C, Η, N. ΕΧΕΜΗΌθ:1~ΜΕΏί·2·?ΕΝ^·3Α5£·ΤΐΓΠΜ3Η£τΐΗ~ΑΖΕΗΝθ[5Α3·ΟΡΐΐΜ)Οί'6ΌΜ(ΐ8) Uma solução do Composto 12 (51,3 mg, 0,20 mmol) em THF (1 ml) e 0,1 ml de l)3·dimetil·3,4,5,6■tetraidro■2(lH)-pirimidinona (DMPU) foi resfriada com um banho de gelo/água e tratada em gotas com uma suspensão de NaH (0,45 mmol) em THF (0,5 ml). A mistura amarela foi colocada sob agitação a 0°C durante dez minutos, e foi tratada em gotas com uma solução de iodometano 1M em THF (0,22 ml, 0,22 mmol). A mistura foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante trinta minutos. A reação foi resfriada bruscamente até 0°C com NH4CI aquoso saturado, e extraída com EtOAc (5 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia radial (2 mm de S1O2Í 1‘5% de MeOH em CH2CI2), para se obter 0 18, como um sólido branco, 44,9 mg (81%), Ponto de fusão de 254°C a 256°C (decomposição); NMR !H (DMSOde) δ 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,15 (bt, 1H); Anal. (Ci8Hi6N2O.0,75 H2O) C, Η, N. O Composto 18a, l,5-dimetil-2*fenil-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, foi isolado como um produto secundário. Ponto de fusão de 175°C a 177°C; NMR Ή (DMSOde) δ 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); Anal. (Ci9Hi8N2O.0,5 H20) C, Η, N.

Exemplo P: l-N-METiL-3.4.5.6-TETRATnRo-lH-AZEPiNOÍ5.4.3-cp1iNDOL-6- ONA (19) Uma solução de indol-4-carboxilato de metila (402 mg, 2,30 mmol) em DMF (5 ml) foi resfriada com um banho de gelo/água e tratada com NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60% em óleo mineral). A solução amarela resultante foi colocada sob agitação 0°C durante trinta minutos, e então uma solução de Mel (482 mg, 212 μΐ, 3,4 mmol) em DMF (3,5 ml) foi adicionada em gotas. A solução foi colocada para aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente até 0°C com NH4CI aquoso saturado, e extraída com EtOAc (10 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SC>4), filtrada, e concentrada, para se obter a (N-metilMndoM-carboxilato de metila, como um óleo amarelo, 430 mg (99%). O N-metil carbóxi indol foi convertido no indol N-metil-[5,6,7]-tricíclico de uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto (10), para se obter a 1·Ν-ιη6ΐΐ1·3,4,5,6·ΐβί^ίάΓθ-ΐΗ^ζθρίηο[5,4,3·ϋ4]πκ1οΗ-οη3, como um sólido branco brilhante, 256 mg (54%, depois da recristalização {CHíCh/MeOH/hexanos)). Ponto de fusão de 194°C a 195°Ci NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,09 (br t, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para C12H13N2O; 201,1028, Encontrado^ 201,1020; Anal. (Ci2Hi2N20.0,2H20)C, Η, N. EXEMPLO Q: (RAC)-3-FEML-3A5.6-T^m^I^lH-AZE™Qf5A3-CDllNDOL· 6ona(20) De uma maneira semelhante àquela descrita para a preparação do 3-(nitroetilHndol*4-carboxilato de metila D acima, indol-4-carboxilato de metila (85 mg, 0,49 mmoD e nitroestireno (80 mg, 0,54 mmol) foram aquecidos a 160°C em um tubo lacrado durante doze horas. O produto foi isolado através de cromatografia com gel de sílica, como um óleo marrom, 132 mg (83%). O nitroalcano intermediário foi reduzido/cidizado tal como descrito, para se obter a (Ήώ·3-ίβηί1*3,4,5,6-ίβίΓ3ΐάΓθ-1Η-ηζβριηο[5,4,3-ϋά] indol-6-ona, como um sólido branco, 51,4 mg (48%, depois da cromatografia e recristalização). Ponto de fusão de 201°C a 203°C; NMR Ή (300 MHz, ds' DMSO) δ 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (br m, 8H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,32 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para C17H15N2O: 263,1184, Encontrado· 263,1180; Anal. (Ci7Hi4N2O.0,25 H20) C, H, N.

Exemplo R: 2-(4-Fluorofenil)-3.4.5.6-tetraidro-1H-azepinq[5,4,3· cd1indol-6-ona (23) De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (100 mg, 0,54 mmol) e o ácido 4-fluoro benzeno borônico (79 mg, 0,57 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(4-ΑΜΓθίβηΐ1)-3,4,5,64βίΓηίάΗ>·ΐΗ^ζ6ρίηο[5,4,3-ϋ<1]ίηάο1-6-οη8, 107 mg (99%), como um sólido amarelo pálido. NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (app t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,0,0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (br t, 1H), 11,57 (br s, 1H); HRMS (FA B, M H+). Calculado para C17H14FN2O: 281,1090, Encontrado: 281.1093! Anal. (Ci7Hi3FN2O.0,6 H20) C, H,N.

Fxempi.0 S: 8-Bromo-2-FENIL-3.4.5.6-TETRAIDRO-1H-AZEPINQ[5.4.3· cd1indql-6-qna (26) Uma solução do Composto 12 (2-fenil-3,4,5,6'tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol·6-ona) (22 mg, 0,08 mmol) em CH2C12 (1 ml) e TF (l ml) foi tratada com tribrometo de piridínio (29 mg, 0,09 mmol). A solução foi agitada durante três horas à temperatura ambiente, e então diluída com água (2 ml), e a camada aquosa foi ajustada a um pH = 9Ί0 com NaOH 1 Μ. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x 5 ml). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia radial (1 mm de gel de sílica! 1% de MeOH em CHCI3), para se obter 0 composto de 8*bromo, 12,8 mg (47%), como um sólido amarelo pálido. NMR Ή (300 MHz, de*DMSO) δ 3.06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (app t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,55 (app t, 2H, J = 7.6 Hz), 7,66 (app d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (app d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75 (app d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,24 (br t, 1H), 11,77 (br s, lH)í HRMS (FAB, MH+) Calculado para CnHuBrNgO: 341,0289, Encontrado: 341,0294. T^r^nT:2^4<NJ^-DlM™JMNO)MmLi^>.S4.5.6Ji™\lDRO-lH-AZEPlNd54.3^OTlNIX)L-6ONA(2l) De uma maneira semelhante àquela descrito acima para o Composto 12, o brometo tricíclico (168 mg, 0,63 mmol) e o ácido 4*formil benzeno borônico (142 mg, 0,95 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(4* formilfeniÜ^^jõje-tetraidro-lH-azepinotõ.d.S-cdlindol-ô-ona, 141 mg (77%), como um sólido amarelo. Ponto de fusão de 238°C a 240°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (d de ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,05 (d de ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,11 (br t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para CisHisl^CV 291,1134, Encontrado'· 291,1132. O aldeido (310 mg, 1,07 mmol) em MeOH (40 ml) foi tratado com dimetil amina (solução 2M em MeOH, 6,41 mmol). A solução foi resfriada com um banho de gelo/água e tratada em gotas com uma solução de cianoboroidreto de sódio (74 mg, 1,18 mmol) e cloreto de zinco (80 mg, 0,59 mmol) em MeOH (10 ml). A solução resultante foi ajustada a um pH = 6*7 com HC1 metanólico 2M. Depois de ser agitada durante trinta minutos, a reação foi resfriada bruscamente com ácido clorídrico concentrado (0,2 ml), e o metanol foi removido através de evaporação. O resíduo foi diluído com água (30 ml). A solução foi ajustada a um pH = 1011 com KOH (s), e extraída com CH2CI2 (30 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. 0 produto bruto foi cristalizado (CHaCla/MeOH/hexanos), para se obter a 2-(4-(N,N-dimetil amino)metilfeniÜ-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 245 mg (72%), como um sólido desbotado. Ponto de fusão de 226°C a 229°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6*DMSO) δ 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (d de ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (d de ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para C20H22N3O: 320,1763; Encontrado: 320,1753; Anal. (C20H21N3OA55 H20) C, Η, N.

Exemplo u: 2-(3-(N.N-Dimetilamino)metilfenil)-3.4.5.6-tetraidro-1H· azepinoí5.4.3-cd1indol-6-ona (22) O composto de aldeído 15 (346 mg, 1,19 mmol) em MeOH (40 ml) foi tratado com dimetil amina (solução 2M em MeOH, 7,16 mmol). A solução foi resfriada com um banho de gelo/água e tratada em gotas com uma solução de cianoboroidreto de sódio (82 mg, 1,31 mmol) e cloreto de zinco (89 mg, 0,66 mmol) em MeOH (10 ml), A solução resultante foi ajustada a um pH = 6-7 com HC1 metanólico 2M. Depois de ser agitada durante trinta minutos, a reação foi resfriada bruscamente com HC1 concentrado (0,2 ml) e 0 metanol foi removido através de evaporação. O resíduo foi diluído com água (30 ml). A solução foi ajustada a um pH = 10-11 com KOH (s) e extraída com CH2CI2 (30 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi cristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos), para se obter a 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6‘tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 332 mg (87%), como cristais amarelos brilhantes. Ponto de fusão de 222°C a 225°C; NMR Ή (300 MHz, d6*DMSO) 8 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (br d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,56 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para C2oH22NsO: 320,1763. Encontrado1 320,1753; Anal. (C2oH2iN30.0,25 H20) C, Η, N.

Exemplo V: Composto 25 A uma solução de (CH^NH 2M em MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol), foi adicionado 5N HCl-MeOH (0,08 ml, 0,380 mmol), seguido por uma suspensão do aldeído (0,055 g, 0,188 mmol) em 3 ml de MeOH e NaBHsCN (0,012 g, 0,188 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Ácido clorídrico concentrado foi adicionado, até 0 pH ficar menor do que 2, e 0 MeOH foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído em água, e extraído com EtOAc. A solução aquosa foi colocada em um pH de aproximadamente 9 com KOH sólido(s), e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSOí e concentrada, para se obter a um sólido amarelo, 0 qual foi purificado através de cromatografia de vaporização com gel de sílica com eluição com um gradiente de CHCI3 para 10% de MeOH/NH3 em CHCI3, para se obter a 0,024 g de um sólido amarelo. NMR Ή (DMSOde) 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s br, 1H), 11,68 (s br, 1H); HRMS 306,1626.

Exemplo W- 1,5-Ριιρεο-1ι.21ριαζερινο14·5·6-ορ1-ινροι/6-ονα (27) Uma solução do intermediário J (3-formil carbóxi indol (246 mg, 1,21 mmol)) em MeOH (10 ml) e AcOH (0,1 ml) foi tratada com hidrato de hídrazina (176 mg, 3,5 mmol) e a solução foi aquecida ao refluxo durante trinta minutos. A solução foi resfriada em um banho de gelo/água, e 0 sólido precipitado foi coletado através de filtração, para se obter a 1,5-diidro-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 168 mg (75%), como um sólido amarelo brilhante. Ponto de fusão de 335°C a 336°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 7,11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (br s, 1H); Anal. (C10H7N3O) C, Η, N.

Exemplo X: 1.5-Diidro-3-fenil-[1.21diazepinoí4.5.6-cd1-indol-6-ona (28) Uma solução de indol-4-carboxilato de metila (40 mg, 0,23 mmol) em dicloroetano (2 ml) foi tratada com cloreto de benzoila (0,69 mmol) à temperatura ambiente. A solução alaranjada foi resfriada com um banho de gelo/água e tratada com cloreto de alumínio (0,69 mmol). A solução alaranjada escura foi aquecida até a temperatura ambiente durante uma hora, e então despejada em HC1 2M aquoso gelado. A solução aquosa foi ajustada a um pH = 9· 10 com KOH (s), e extraída com CH2CI2 (10 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (NazSCU), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia radial (1 mm de gel de sílica; 3% de MeOH em CHCI3), para se obter a 3-fenaciHndol-4-carboxilato de metila, como um óleo, 63 mg (99%). Uma solução de 3-fenacil carbóxi indol (60 mg, 0,25 mmol) em MeOH (5 ml) e HC1 concentrado (0,1 ml) foi tratada com hidrato de hidrazina (36 mg, 0,73 mmol) e 0 solução foi aquecida ao refluxo durante três horas. A reação foi resfriada bruscamente com gelo/água, e a camada aquosa foi ajustada a um pH = 1011 com KOH (s) e extraída com CH2CI2 (30 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SOí), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi cristalizado (CH2Cl2/hexanos), para se obter a l,5·diidro■3■fenil■[l,2]diazepino[4,5,6·cd]·indol■6·ona, 33 mg (51%), como um sólido amarelo brilhante. Ponto de fusão de 177°C a 179°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H); Anal. (CioHtNsO.OJS H2O) C, Η, N.

EXEMPLO Y: 1.5-DlIDRO-3-FENETIL-[l.2lDIAZEPINOf4.5.6-CDl-INDOL-6-ONA

M

Uma solução de indol-4-carboxilato de metila (250 mg, 1,43 mmol) em dicloroetano (3 ml) foi tratada com cloreto de 3‘fenil propionila (361 mg, 2,14 mmol) à temperatura ambiente. A solução alaranjada foi resfriada até 0°C e tratada com cloreto de alumínio (572 mg, 4,29 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, e então despejada em HC11M aquoso gelado. A solução aquosa foi ajustada a um pH = 8 com NaOH 1M, e extraída com CH2CI2 (10 ml x 3). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada, para se obter a 3-(3-fenilpropionilHndol-4-carboxilato de metila, como um sólido amarelo pálido, 395 mg (90%). Uma solução de 3-(3' fenilpropionil)-4-carbóxi indol (95,5 mg, 0,31 mmol) em MeOH (3 ml) e HC1 (0,1 ml) foi tratada com hidrato de hidrazina (47 mg, 0,93 mmol), e a solução foi aquecida ao refluxo durante oito horas. A solução foi resfriada em um banho de gelo/água, e 0 sólido precipitado foi coletado através de filtração, para se obter a l,5-diidiO-3-fenetil-[l,2]díazepino [4,5,6-cd]-indol-6-ona, 60,2 mg (71%). O produto bruto foi purificado através de cromatografia radial (2 mm de Si02, 5:1 hexanos : EtOAc), para se obter a um sólido amarelo. Ponto de fusão de 182°C a 183,5°C; NMR Ή (300 MHz, d6'DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H); Anal. (CioHtNsO.O.I H20) C, Η, N.

Exemplo Z: 2-(3-Trifluorometil-fbnil)-i.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona(30) De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e 0 ácido 3-trifluorometilfenil borônico (322 mg, 1,70 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3-trifluoro metil-feml)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6‘ona, 300 mg (80%), como um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão de 212,5°C a 213,5°C; NMR m (300 MHz, ds-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (br t, 1H), 11,78 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; Anal. (Ci8Hi3F3N2O.0,5H2O) C,H,N.

Exemplo AA- 2-(4-Trifluorometil-fenil)-1.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona(31) De uma maneira análoga ao método descrito acima para o Composto 12, o brometo triciclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 4-trifluoro metilfenil borônico (322 mg, 1,70 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(4-ΐΓΐ£ΙυθΓθΐη6ίϊ1*£θηϊ1)-1,3,4,5·ΐβΪΓηΪ£ΐΓθ^ζβρίηο[5,4,3·οά]ίηάο1-6·οηη, 261 mg (70%), como um sólido desbotado. Ponto de fusão de 208°C a 209°C: NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.27 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; Anal. (C, CHi8HisF3N2O.1,0 HaO) C, Η, N.

Exemplo BB: 2-Benzofuran-2-il-1.3.4.5-tetratdro-azepinqí5.4.3- cd1indol-6ona (32) De uma maneira análoga ao exemplo descrito acima para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido benzo[b]furan-2'borônico (202 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-benzofuran-2-il-l,3,4,5-tetraidro‘azepino[5,4,3-cd]indol*6-ona, 262 mg (77%), como um sólido amarelo. Ponto de fusão de 207°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (br t, 1H), 11,97 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 303; Anal. (Ci9Hi4N202.1,8 H20) C, Η, N.

Exemplo CC: 2-(3.5-bis-Trifluorometil-fenil)-1.3.4.5-tetraidrq-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona(33) De uma maneira semelhante àquela descrita para a preparação do Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 3,5'bis· trifluoro metil fenil borônico (202 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3,5-bis-trifluorometil-feml)-l,3,4í5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol ■6‘ona, 70 mg (16%), como um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão de 230°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, άβ-DMSO) δ 3,11 (m; 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 8,13 (br s, 1H), 8,16 (br t, 1H), 8,28 (br s, 2H), 11,95 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 399; Anal. (Ci9Hi2F6N2O.0,2 hexanos) C, Η, N.

Exemplo DD: 2-(4-Bromopenil)-1.3.4.5-tetmidro-azepinq[5.4.3-CP]lNDOL-6-ONA (34) De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, 2■iodo■l,3,4,5■tetraidro■azepino[5,4,3·cd]indol■6■ona (85 mg, 0,28 mmol; vide o Exemplo NN a seguir) e o ácido 4-bromofenil borônico (62 mg, 0,31 mmol) foram acoplados, para se obter a 2'(4'bromofenil)· 1,3,4,5‘tetraidrcr azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 19 mg (20%), como um sólido branco. Ponto de fusão de 160°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dc^DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 341/343; Anal. (Ci7Hi3BrN2O.0,6 H20) C, Η, N.

Exemplo EE: 2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona(35) De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 3-cloro-4-fluorofenil borônico (217 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3-cloro,4-fluoro-fenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepmo[5,4,3-cd]mdol-6-ona, 217 mg (61%), como um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão de 234°C a 235°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1Η)ί HRMS (FAB, MH+). Calculado para C17H13CIFN2O: 315,0700, Encontrado: 315,0704; Anal. (Ci7Hi2ClFN2O.l,0 H2O.0,5 MeOH) C, Η, N. EXEMIt)FF:2<4-TEE^-Bim-M^d.3.4.5TEtEAroRO-AZE™o[5.43-CT)llM)OL-6ONA(36) De uma maneira análoga tal como descrito para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e 0 ácido 4-terc‘butilfenil borônico (302 mg, 1,70 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(4-terc butiHenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 150 mg (42%), como um sólido branco. Ponto de fusão de 243°C a 244°C; NMR Ή (300 MHz, dc-DMSO) δ 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,2, 0,6 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para C2iH23N20: 319,1810, Encontrado^ 319,1813; Anal. (C2iH22N2O.0,3 H20) C, Η, N.

Exemplo GG: 2-Fenil-i,3.4,5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-tiona ÍMl 0 Composto 12 (48,6 mg, 0,18 mmol) em tolueno (2 ml) foi tratado com reagente de Lawesson (75 mg, 0,18 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi aquecida ao refluxo durante duas horas, e então colocada para resfriar até a temperatura ambiente, e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi cristalizado (Cl^CVhexanos), para se obter a tioamida, 34,4 mg (68%) como um sólido amarelo. Ponto de fusão de 223°C a 226°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dG-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,56 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+). Calculado para CnHis^S: 279,0956, Encontrado: 279,0952; Anal. (Ci7Hi4N2S.0,25 H20) C, Η, N, S.

Exemplo HH: 2-FenetilH.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6· ona (37) 0 2-FeniXetinil-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3'cd]indol-6-ona (Composto 17) (37 mg, 0,13 mmol) e óxido de platina (1,5 mg, 0,05 mmol) foram suspensos em 2 ml de MeOH sob uma atmosfera de argônio. O frasco foi purgado com hidrogênio gasoso, e a mistura resultante foi agitada a 24°C sob 1 atmosfera de hidrogênio durante vinte horas. O catalisador foi filtrado, e a solução resultante foi concentrada, restando um sólido cristalino amarelo pálido. A purificação através de cromatografia radial (5% de MeOH em CHCI3) seguida pela recristalização MeOH/CHCh/hexanos) resultou em 2-fenetil-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 14 mg (37%), como um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão de 207°C a 208°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,90 (br t, 1H), 11,16 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 291; Anal. (Ci9Hi8N20) C, Η, N.

Exemplo IP 2-(2-Clorofenil)-1.3.4.5-tetraidrq-azepino[5,4,3-cd1indol-6-ona (38) De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (210 mg, 0,79 mmol) e 0 ácido 2-clorofenil borônico (136 mg, 0,87 mmol) foram acoplados, para se obter a 2 - (2-clorofenil) -1,3,4,5-tetraidro-azepinofôM^-cdíindol-e-ona, 78 mg (33%), como um sólido branco brilhante. Ponto de fusão de 275°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (Ci7Hi3N2OC1.0,15 H20) C, Η, N.

Exemplo JJ: 2-(2.4-Difluoro-fenil)-1.3.4,5-tetraidro-azepino[5.4.3· cd1indol-6-ona (39) De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (200 mg, 0,75 mmol) e o ácido 2,4-difluorofenil borônico (131 mg, 0,83 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(2,4-4ίί1υοΓθ·ίβηϊ0·1,3,4,5·ίβΐΓηί4Γθ^ζβρίηο[5,4,3·ο4]ϊη4ο1·6Όηη, 156 mg (69%), como um sólido amarelo pálido. Ponto de fusão de 196°C a 197°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 299; Anal. (Ci7Hi2N2OF2.0,3 H2O.0,37 CHCI3) C, Η, N.

Exemplo KE 2-(3-QjoaoFENiDl.3.45-TETE!Aroi^AZEPiNol5.4.3-mlM)QL-6-QNA (40) De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (200 mg, 0,75 mmol) e 0 ácido 3-clorofenil borônico (130 mg, 0,83 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3-clorofenil)-l,3,4,5-tetraidro‘azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 151 mg (67%), como um sólido amarelo pálido brilhante. Ponto de fusão de 147°C a 149°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (CitHisNssOCLO^ H20) C, Η, N.

Exemplo LL: 2-Naftalbn-i-il-i,3,4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona (41) De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 1-naftaleno borônico (214 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-naftalen-lriH,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 70 mg (20%), como um sólido desbotado. Ponto de fusão de 305°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de‘ DMSO) Ô 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 313; Anal. (C2iHi6N2O.0,2 H20) C, Η, N. EXP^TnMM:ÉgnnRMtXfamPEÁCTX)6OXO-3.45.6WRAIDEO-lH-AZEPINOl5.43· cdIindol-2-carboxíiico (42) O 2-Iodo-l,3,4,5-tetraidro'azepino[5,4,3-cd]indol'6-ona (85 mg, 0,28 mmol; preparado tal como descrito a seguir), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (19 mg, 0,02 mmol), e trietilamina (52 mg, 0,51 mmol) foram combinados em toluenotoetanol (8;2 (volume/volume), 2 ml). Monóxido de carbono gasoso foi borbulhado através da mistura durante dez minutos. A reação foi então aquecida a 85°C em um tubo lacrado durante dezesseis horas. O solvente foi evaporado, e o sólido alaranjado foi purificado através de cromatografia radial (clorofórmio para 5% de metanol em clorofórmio). O sólido branco foi recristalizado (clorofórmio/ metanol/hexanos), para se obter o éster metílico de ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2· carboxílico, 39 mg (100%), como um sólido desbotado. Ponto de fusão de 266°C a 267°C; NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (br t, 1H), 11,93 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 245; Anal. (C13H12N2O3) C, Η, N.

Exemplo NN: Preparação de 2-iodo-1.3.4.5-tetraidro-a2bpinq[5A3- cd1indol-6-ona(43) O l,3,4,5-Tetraidro'azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona(620 mg, 3,35 mmol) foi suspenso em 80 ml de THF/CH2CI2 (1*1), e então resfriada em um banho gelado. Bis(trifluoroacetóxiHodo]benzeno (1,73 g, 4,02 mmol) e iodo (850 mg, 3,35 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada a 0°C durante vinte e cinco minutos. O banho gelado foi removido, e 0 reação foi colocada sob agitação durante outros trinta minutos à medida que ia sendo aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente mediante a adição de bissulfeto de sódio aquoso. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre MgSO-i, filtrada, e concentrada em vácuo, restando um sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado através de cromatografia de vaporização (5% de MeOH/CHCH), para se obter a 1,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 308 mg (30%), como um sólido amarelo pálido- NMR Ή (300 MHz, ógOMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (br t, 1H), 11,80 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 313.

Ao se seguir métodos análogos àqueles descritos nos exemplos acima, os seguintes compostos também foram preparados: Exemplo OQ: 2-(4-(N-Metilamino)metilfenil)-3.4.5.6-tbtraidro-1H-azepinq[5,4,3-cd1indol-6-qna O p-aldeído (150 mg, 0,52 mmol) preparado tal como descrito para o Composto 21 em MeOH (20 ml) foi tratado, tal como descrito, com metil amina (solução 8,03 M em EtOH, 3,10 mmol) e uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,57 mmol) e cloreto de zinco (0,28 mmol) em MeOH (2 ml) para se obter, depois da recristalização (álcool isopropílico/hexanos), o 2-(4-(N-metilammo)metilfenil)-3,4,5,6-tetraidro' 1H-3Ζ6ρίηο[5,4,3-0(1]ίηάο1·6ΌΜ, 108 mg (68%) como um sólido amarelo: Ponto de fusão de 208°C a 210°C; NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d de ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+). Calculado para C19H20N3O: 306,1606. Encontrado: 306,1601. Anal. (Ci9HigN3O.0,4 H2O) C, Η, N.

Exemplo PP: 2-(3-(N-Metilamino)metilfenil)-3.4.5.6-tetraidro-1H· AZEPINOf5.4. 3-Cd1iNPOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 22, 0 aldeído 15 (200 mg, 0,69 mmol) em MeOH (20 ml) foi tratado com metil amina (solução 2,0 M era THF, 4,20 mmol) e uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,76 mmol) e cloreto de zinco (0,38 mmol) em MeOH (1,4 ml), para se obter, depois da recristalização (CH2Cl2/MeOH/hexanos), a 2-(3-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetraidro· lH-azepino[5,4,3-cd]mdol-6'ona, 103 mg (49%), como um pó amarelo pálido: Ponto de fusão de 190°C a 192°C: NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (br d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (br t, 1H), 11,61 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+), Calculado para C19H20N3O: 306.Γ606. Encontrado^ 306,1601. Anal. (ΟιθΗιθΝβΟ.Ο,Θ H2O) C, Η, N.

Exemplo QQ: i.5-Diidro-3-metil-[1.21diazepinq[4.5.6-cd1-indql-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 28, uma solução de indol-4-carboxilato de metila (427 mg, 2,44 mmol) em dicloroetano (7 ml) foi tratada com cloreto de acetila (0,5 ml) e cloreto de alumínio (130 mg). O intermediário de cetona (198 mg, 0,92 mmol) em MeOH (5 ml) e HC1 concentrado (0,05 ml) foi tratado, tal como descrito, com hidrato de hidrazina (0,1 ml). O produto precipitado foi coletado através de filtração e enxaguado com MeOH gelado, para se obter a l,5-diidro-3-metil· [l,2]diazepmo[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 168 mg (92%) como um sólido amarelo brilhante: ponto de fusão de 335°C a 336°C; NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 11,90 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+). Calculado para C11H10N3O: 200,0824. Encontrado: 200,0827. Anal, (C11H9N3O) C, Η, N. Exemplo RR: 2-(3-Aminofenil)-3.4,5.6-tetraidro-1H-azepinoí5.4.3-cd1 indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico {428 mg, 1,61 mmol) e o ácido 3-amino benzeno borônico monoidratado (300 mg, 1,94 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 110 mg (25%) como um sólido desbotado: NMR Ή (300 MHz, ds'DMSO) δ 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (br d, 1H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+). Calculado para C17H16N3O: 278,1293. Encontrado: 278.1297. Anal. (C17H15N3O.U H20) C, Η, N.

Exemplo RS: 2-(3-(3-Piperidin-i-ilmetilfenil)-3.4,5.6-tetraidro-1H· azepinq[5.4.3-cd1indol-6-qna De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 22, 0 aldeído 15 (109 mg, 0,38 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratado com piperidina (0,19 ml, 1,9 mmol), e uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,57 mmol) e cloreto de zinco (0,28 mmol) em MeOH (1.1 ml) para se obter, depois da recristalização (C^Ck/hexanos), a 2-(3*(3-piperidin-l*ilmetilfenil) '3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd] mdol'6-ona, 94,1 mg (69%), como um pó amarelo pálido: Ponto de fusão de 235°C a 237°C; NMR Ή (300 MHz, dô' DMSO) δ 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H). Anal. ^25^0.0,65 H2O) C, H, N.

Exemplo ΊΤ N-[3-(6-Oxq-3,4,5,6-tetraidro-1H-azepinqÍ5.4.3-cd1 indol- 2-il)-fenil1-acetamida De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 3-acetamido fenil borônico (304 mg, 1,70 mmol) foram acoplados, para se obter a N-[3-(6Oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH*azepmo[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]*acetamida, 10 mg (3%) como um sólido transparente: Ponto de fusão de 300,5°C a 302,0°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,08 (br t, 1H), 10,10 (br s, 1H), 11,56 (br s, 1H). M S (FAB, MH+) 320. Anal. (C19H17N3O2) C, Η, N.

Exemplo UU: 2-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-fenil1-1.3.4,5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (200 mg, 0,75 mmol) e 0 ácido 3"(4-fluoro-fenóxi)‘fenil borônico (213 mg, 0,83 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-[3'(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 170 mg (60%) como um sólido amarelo cristalino: Ponto de fusão de 240°C a 241°Ci NMR Ή (300 ΜΗζ, de-DMSO) δ 3,01 (m, 2Η), 3,38 (m, 2Η), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 373. Anal. (C23Hi7N2O2F.0,5 H20) C, Η, N. Exy.MPT.oW: 2-Bifenil-4-il-1.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-Cd]indol- 6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (150 mg, 0,57 mmol) e o ácido 2-bifenil-4-borônico (123 mg, 0,62 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-bifeml-4-il-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 87 mg (45%), como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 277°C a 279°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, ds-DMSO) 5 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 339 Anal. (C23Hi8N20.1,15 H20) C, Η, N, Exemplo WW:2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-1.3.4.5-tetraidro-a2Epinq[5.4.3-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (100 mg, 0,38 mmol) e o ácido 4-cloro-3'trifluoro metilfenil borônico (150 mg, 0,45 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(4-cloro‘3-trifluorometil-fenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 121 mg (88%) como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 118,5°C a 119°C; NMR m (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,82 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 365. Anal. (Ci8Hi2ClF3N2O.0,45 H2O.0,2 CHCI3) C, Η, N. EXEMPLO XX: 2-NAFTALEN-2-IL-1.3.4.5-TETRAIDRO-AZEPINOf5.4.3· cdIindol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e 0 ácido 2-naftaleno borônico (214 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-naftalen-2'il-1,3,4,5-ίθί^ίάΓθ-ηζθρίηο[5,4,3χά]π^ο1·6-οηη, 130 mg (37%) como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 261°C a 262°C; NMR Ή (300 MHz, d6' DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 313. Anal. (C2iHigN2O.0,9 H20) C, Η, N.

Exemplo YY: 2-[4A2-Dietilamino-etil)-fenil1-3.4.5.6-tetraidro-azepinq[5.4,3-cd1indol-6-ona Tal como descrito em Tet. Lett, 1997, página 3841, o [2-(4· Bromo-feniD-etilHietilamina (256 mg, 1,00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol) foram combinados em um tubo Sclenk. O vaso foi evacuado e então preenchido com argônio três vezes. DMF desgaseificada (6 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de argônio durante duas horas. O 2-Bromo-3,4,5,6' tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6'ona (239 mg, 0,90 mmol), uma segunda porção de l,l’'bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e carbonato de sódio (2,5 ml de uma solução aquosa 2,0 M, 5,00 mmol) foram então adicionados, e a reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C durante outras dezessete horas. A mistura de reação foi então despejada em 25 ml de água e a seguir extraída com 25% de IPA/CHCI3 (3 x 20 ml), Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgS04) e concentrados em vácuo, restando um óleo marrom. O produto bruto foi passado através de um bujão curto de sílica com 25% de MeOH/CHCl3, a seguir purificado através de cromatografia radial com eluição com 20% de MeOH/CHCl3. A cristalização a partir de MeOH/CHCl3/hexanos resultou na 2·[4·(2-άΐ6ίΐ^]ηίηο-6ΐίΐΗ6ηί1]·3,4,5,6-ίθ^ιϊάΓθ^ζ6ρπιο[5,4,3τά]ΐηάο1-6-θΜ, 69 mg (19%) como um sólido branco: Ponto de fusão de 224°C a 224,5°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d<rDMSO) δ 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 362. Anal. (C23H27N3O) C, Η, N.

Exemplo 1ΐ 2-[3-(2-Hidrqxi-etil)-fenil1-1.3.4.5-tetraidro-AZEPINOf5.4.3-CDllNDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Exemplo YY, álcool 3-bromo fenetílico (201 mg, 1,00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetraidro-azepmoCS^^-cdlindol-e-ona (239 mg, 0,90 mmol), uma segunda porção de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e carbonato de sódio (2.5 ml de uma solução aquosa 2,0M, 5,00 mmol) foram reagidos, para se obter a 2■ [3'hidroxi-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetraidro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-ona, 135 mg (44%) como um sólido desbotado: Ponto de fusão de 187,5°C a 188,5°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3,69 (ABq, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,5,0,9 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 307. Anal. (Ci9Hi8N2O2.0,l H20) C, Η, N.

Exemplo AAA: Éster metílico de ácido 3-[2-(6-oxo-3,4,5.6-tetraidro-1H-azepinoí5.4.3-cd1indol-2-il)-fenilpropiônico De uma maneira semelhante àquela descrita para o Exemplo YY, éster metílico de ácido 3"(2"bromo-fenil)-propiônico (243 mg, 1,00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetraidro-azepino[5,4,3'cd]indol-6Ona (239 mg, 0,90 mmol), uma segunda porção de l,l,-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e carbonato de sódio (2,5 ml de uma solução aquosa 2,0 M, 5,00 mmol) foram reagidos, para se obter o éster metílico de ácido 3-[2-(6-oxo-3,4,5,6‘tetraidro-lH-azepino [5,4,3*cd] indol'2-il) -fenil]-propiônico, 92 mg (29%), como um sólido bege: Ponto de fusão de 201°C a 201,5°C; NMR m (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H) 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H). M S (FAB, MH+): 349. Anal. (C2iH2oN203.0,3 CHC13) C, Η, N.

Exemplo BBB: 2-[2-(3-Hidroxi-propil)-fenil1-1.3.4.5-tetraidro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Exemplo YY, 3-(2-bromo-fenil)-propan-l-ol (215 mg, 1,00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo· 3,4,5,6ietraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6“ona (239 mg, 0,90 mmol), uma segunda porção de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0. 03 mmol), e carbonato de sódio (2,5 ml de uma solução aquosa 2 M, 5,00 mmol) foram reagidos, para se obter a 2-[2-(3-hídroxrpropil)-fenilM,3,4,5’ tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 127 mg (44%), como um sólido bege: Ponto de fusão de 233,5°C a 234,5°C; NMR Ή (300 MHz, ds-DMSO) δ 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,23 (ABq, J = 6.6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7.5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,3 9 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 321. Anal. (C2oH2oN202.0,l CH2C12) C, Η, N.

Exemplo CCC: 2-(4-Hidroxi-fenil)-1.3.4.5-tetraidro-azepino15.4.3· CDflNDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto YY, 4-iodo fenol (220 mg, 1,00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), uma segunda porção de 1, r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e carbonato de sódio (2,5 ml de uma solução aquosa 2M, 5,00 mmol) foram reagidos, para se obter a 2-(4-hidroxi-fenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol'6-ona, 39 mg (15%), como um sólido bege: Ponto de fusão de 300°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de‘DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 9,73 (br s, 1H), 11.40 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+): 279. Anal. (C17H14N2O2) C, Η, N.

Exemplo DDD: 2-(2-HroROXi-FEMi)n.3.4.5-mRAiDRO-AZEPiNO í5.4.3-cd1indol-6ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Exemplo YY, 2-iodo fenol (220 mg, 1,00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e acetato de potássio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetraidro'azepino [5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), uma segunda porção de 1,1’· bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (24 mg, 0,03 mmol), e carbonato de sódio (2,5 ml de uma solução aquosa 2M, 5,00 mmol) foram reagidos, para se obter a 2-(2-hidroxi-fenil)‘l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cdJindol-6-ona, 40 mg (15%), como um sólido branco: Ponto de fusão de 305°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, drrDMSO) 5 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5,1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (br t, 1H), 9,84 (br s, 1H), 11,20 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 279. Anal. (Ci7Hi4N2O2.0,44 CHCI3) C, Η, N.

Exemplo EEE: 6Oxo-3.4.5.6-tetraidrq-1H-azepinoí5.4.3-cd1indol-2- CARBONITRILO

Ao se seguir um procedimento de JOC, 1998, página 8224, 2-iodo-l,3,4,5-tetraidro‘azepino[5,4,3‘cd]indol-6-ona (100 mg, 0,32 mmol), cianeto de sódio (31 mg, 0,64 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (I9mg, 0,05 mmol), e iodeto de cobre(I) foram combinados em um tubo Sclenk. O vaso foi evacuado e preenchido com argônio gasoso três vezes. Foi adicionado propionitrilo desgaseificado (2 ml), e a reação foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de argônio durante quinze horas. A mistura de reação foi particionada entre água e 25% de iPrOH/CHCl3. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída três vezes com 25% de iPrOH/CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSOí), e concentradas sob vácuo. O sólido amarelo foi recristalizado a partir de CHsCWMeOH/hexanos, para se obter o 6-oxo'3,4,5,6'tetraidro-lH· azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonitrilo, 38 mg (56%) como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 315°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dg-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (br t, 1H), 12,44 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, [M+Na]+): 234. Anal. (C12N9N3O) C, Η, N.

Exemplo FFF: Éster octílico de ácido 6-oxo-3.4.5.6-tetraidro-1H- AZEPINQ[5.4.3-CDlTNn0L-2-0ARR0XfT,Tf;0 Ao se seguir um procedimento semelhante àquele descrito para o Exemplo MM (Composto 42), 2-iodo-l,3,4,5'tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (330 mg, 1,06 mmol), trietilamina (342 mg, 3,38 mmol), e tetraquis(trifenilfosfma) paládio (61 mg, 0,05 mmol) foram reagidos em 20 ml de Π n-octanoil ;DMF em um tubo lacrado sob uma atmosfera de monóxido de carbono, para se obter o éster octílico de ácido 6-oxo'3,4,5,6' tetraidro'lH-azepino[5,4,3'cd]indol'2'carboxílico, 250 mg (58%), como um sólido branco: Ponto de fusão de 170°C a 171°C; NMR Ή (300 MHz, de· DMSO) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,38 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (br t, 1H), 11,86 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 343. Anal. (C20H26N2O3) C, Η, N.

Exemplo GGG: 2-(4'Cloro-fenilH.3.4.5-tetraidro'Azepinoí5.4.3- cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 4-cloro fenil borônico (195 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(4-clonrfenil)-1,3,4,5-ίθί^ιάΓ0^ζβρϊηο[5,4,3-α1]ΐηάο1·6·0Μ, 223 mg (66%) como um sólido desbotado: Ponto de fusão de 250°C a 252°C; NMR Ή (300 MHz, dcDMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 297. Anal. (Ci7Hi3C1N2O.0,8H2O)C, Η, N.

Exemplo HHH: 2-Piridin-3-il-1,3,4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3- cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 3-piridil borônico (153 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-piridin-3'il-l,3,4,5· tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 75 mg (25%) como um sólido marrom claro: Ponto de fusão de 260,5°C a 262,0°C; NMR Ή (300 MHz, d6'DMSO) δ 3.07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,75 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,59 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 11.75 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 264. Anal. (Ci6Hi3N3O.0,2 H20) C, H, N.

Exemplo III: 2-(2-Metoxi-fenil)-1.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3- cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo triciclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 2-metoxifenil borônico (189 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(2-metoxifenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 177 mg (53%) como um sólido marrom: Ponto de fusão de 254°C a 255°Ci NMR Ή (300 MHz, de^DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,27 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 293. Anal. (Ci8Hi6N2O2.0,3 H20) C, Η, N.

Exemplo JJJ: 2-Piridin-4íl-i.3.4.5-tetraidrq-azepino [5.4.3-cd1indol· 6~ ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo triciclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido 4-piridil borônico (153 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-piridin-4-il-l,3,4,5- tetraidro azepino[5,4,3-cd]indol-6 ona, 45 mg (15%), como um sólido bege-Ponto de fusão de 250°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de^DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz. 1H), 8,14 (br t, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,82 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 364. Anal. (CieHisNsO) C, Η, N.

Exemplo KKK: Sal de sódio de ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-ih-azepinoí5.4.3-cd1indol-2-carboxílico Em uma tentativa de formar a piperazina amida, éster metílico de ácido 6-oxo-3,4,5,6'tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (lOOmg, 0,41 mmol) foi dissolvido em 1 ml de piperazina. A solução amarela foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 110°C durante dezoito horas. A mistura de reação foi particionada entre NaHCOa saturado e 25% de iPrOH/CHCl3. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com 25% de iPrOH/CHCls, As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSOi) e concentrada sob vácuo, restando aproximadamente 3 mg de um sólido amarelo. Depois de ficar em repouso durante toda a noite à temperatura ambiente, um sólido amarelo pálido se cristalizou a partir da camada aquosa, 80 mg (78%). O composto foi identificado como o sal de sódio de ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol'2-carboxílico: Ponto de fusão de 310°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dr/DMSO) δ 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (br t, 1H), 11,00 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, [Μ-Na]') 229. Anal. (Ci2H9N2O3Na.0,5 H2O) C, Η, N.

Exemplo LLL: 2-(2-Metilsulfanil-fenil)-1.3.4.5-teteaidrq-AZEPINQ[5.4.3-Cd1inDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (530 mg, 2,00 mmol) e 0 ácido 2-tioanisol borônico (370 mg, 2,20 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(2-metilsulfanil· feml)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]mdol-6'ona, 264 mg (43%) como um sólido desbotado1 Ponto de fusão de 271°C a 272°C; NMR Ή (300 MHz, d6_ DMSO) δ 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 309. Anal. (Ci8Hi6N2OS) C, Η, N.

EXEMPLO MMM: 2-[4-(2-PlMOLIDIN-l-IL-ETIL)-rENIL]-1.3,4,5-TETMIDRO-AZEPINO [5.4,3-CD1iNDOL-6ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para a 2-[4*(2-dietilamino'etil)-fenil]-3,4,5,6'tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Exemplo YY), 0 brometo tricíclico (198 mg, 0,75 mmol) e a l-[2-(4-bromo· fenil)■ etil]-pirrolidina foram acoplados, para se obter a 2*[4*(2-pirrolídin-1 -il- etil)-fenil]-l,3,4}5-tetraidro-azepino[5,453-cd]mdol-6-ona, 160 mg (59%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 228°C a 229°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11.31 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 360. Anal. (C23H25N3O) C, Η, N, Exemplo NNN: N-[4-Fluoro-2-(6-oxo-3.4.5.6-tetmidro-1H-azrptno [5,4,3-cd1indol-2-il)-fenil1-acetamida De uma maneira semelhante àquela descrita para a 2-[4-(2-dietilamino-etiI)-fenil]-3,4,5,6-tetraidro-azepino[5,4,3‘cd]indol-6-ona (Exemplo YY), 0 brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e N-(2-bromo'4-fluoro-fenil)-acetamida (276 mg, 1,19 mmol) foram acoplados, para se obter a N-[4-fluoro-2-(6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3'cd]indol-2-il)-fenil]" acetamida, 83 mg (22%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 260°C a 261°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J - 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, IH), 8,04 (br t, 1H), 11,50 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 338. Anal. (Ci6Hi9FN302.0,16 H2O) C, Η, N.

Exemplo OOQ: Metil amida de ácido 6-Oxo-3.4.5.6-tbtraidro- 1H-azepino[5,4.3-cd1indol-2-carboxílico O éster metílico de ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino [5,4,3-ed]indol·2-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) foi suspenso em 1 ml de uma solução a 33% de metilamina em metanol. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante vinte e uma horas. Outros 2 ml de metilamina em metanol a 33% foram adicionados, e a solução resultante foi agitada por outras oito horas à temperatura ambiente, e então por quinze horas a 30°C. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, restando um sólido amarelo, o qual foi cristalizado a partir de DMF/MeOH/CHCl3, para se obter a metil amida de ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 36 mg (72%) como um sólido amarelo: Ponto de fusão de 321°C a 322°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dc^DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (br q, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,46 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, [M+Na]+) 266, Anal. (Ci3Hi3N3O2.0,4 H2O) C, H, N.

Exemplo PPP: 2-(4-Dimetilaminqmetil-3-fluoro-fenil)-1.3.4.5-TETRAIDRO-AZEPINOf5.4.3-CDllNDOL-6-ONA O 2-Fluoro-4-(6-oxo‘3(4,5,6‘tetraidro‘lH-azepmo[5,4,3-cd]indol' 2'il)'benzaldeído (72 mg, 0,23 mmol. Preparado através do acoplamento Suzuki de duas etapas padrão em um vaso de reação do brometo tricíclico e do 4-bromo-2-fluoro-benzaldeído tal como descrito para o Exemplo YY) foi dissolvido em 2 ml de dimetil amina 2,0M em metanol. A solução alaranjada foi agitada à temperatura ambiente durante dez minutos. A reação foi então resfriada até 0°C, e uma solução contendo cloreto de zinco (17 mg, 0,13 mmol) e cianoboroidreto de sódio (16 mg, 0,26 mmol) em 1 ml de metanol foi adicionada em gotas. O pH foi ajustado em aproximadamente 3 com HC1 concentrado. A reação foi agitada durante uma hora à medida que a temperatura ia se elevando gradualmente até a temperatura ambiente. A reação foi particionada entre CHCI3 e água. O pH da camada aquosa foi ajustado a aproximadamente 13 com KOH sólido. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com 25% de iPrOH/CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSCU), e em seguida concentradas em vácuo. A cromatografia radial (eluição com 5% de MeOH/ CHCI3) e então a cristalização a partir de C^Ck/hexanos resultou em 2-(4-dimetilaminometil■3■fluoro-fenil)Ί,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 60 mg (76%), como um sólido amarelo. Ponto de fusão de 221,50O 222,5°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2Η), 3,50 (s, 2H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) 8,10 (br t, 1H), 11,62 (br s, 1H). M S (FAB, MH+) 338. Anal. (C2oH2oFNsO) C, Η, N.

Exemplo QQQ· 2~(3“FLUOEQ~4-PIRROLIDIN'l'ILMETIL-FENIL)-1.3.4.5· tetraidrq-azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Exemplo YY, 0 brometo triciclico (1,00 g, 3,77 mmol) e a l-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-pirrolidina (1,07 g, 4,19 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(3'fluoro-4·ρίπ·οΜίη-Η1ιηθίι1·£6ηϋ)-1,3,4,5-ίβ^ϊάΓθ^ζθριηο[5,4,3-ο4]ίηάο1-6-θΜ, 150 mg (11%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 139°C a 140°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dcDMSO) δ 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, obscurecido por solvente), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 364. Anal. (C22H22FN3O.0,55 H20) C, Η, N.

Exemplo RRR: 2-Bifenil-3-il- i.3.4.5-tetraidro-azepinq[5.4.3-cd1indol- 6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido bifenil-3-borônico (213 mg, 0,83 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-bifenil-3-iH,3,4,5-tetraidro‘azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 116 mg (30%) como um sólido cristalino desbotado'· Ponto de fusão de 160°C a 163°C; NMR Ή (300 MHz, ds-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (b s, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,67 (br s, 11H). NIS (FAB, MH+) 339. Anal. (C23H18N2O) C, Η, N. Εχεμρτ,ο SSS: 2-(5-Clorq-2-metoxi-fenil)-3.4.5.6-tetraidro-azepino [5.4.3-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (129 mg, 0,49 mmol) e 0 ácido 5-cloro-2-metóxi fenil borônico (100 mg, 0,54 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)·3,4,5,6-tetraidro·azepino[5,4,3-cd]indol·6·ona, 100 mg (63%) como um sólido desbotado: Ponto de fusão de 160°C a 162°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,37 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 327. Anal. (C18H15CIN2O2) C, Η, N, Cl. EXEMPLO ΤΤΤ: 1.3.4.5.173U^’OCTAÍDKQ-[2.2’1bIÍAZEPINO Í5.4.3-CdIiNPOUlI -β.θ’-ΡΙΟΝΑ Ο composto do título foi isolado como um produto secundário do acoplamento do brometo tricíclico (642 mg, 2,42 mmol) sob as condições descritas para o Exemplo YY, 27 mg (6%) isolado como um sólido amarelo: Ponto de fusão < 400 °C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, drDMSO) δ 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (br t, 2H), 11,50 (br s, 2H). MS (eletroaspersão, MH+): 372. Anal. (C22HisN4O2.0,25 H2O) C, Η, N.

Exemplo UUU: 2-(3-Amino-feniletinil)-1.3.4.5-tetraidrq-azepino [5.4.3-CDLINDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Exemplo N, 0 Composto 17, 3-etinil analina (129 mg, 1,10 mmol) foi acoplado à 2-iodo*l,3,4,5*tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (312 mmol, 1,00 mmol), para se obter a 2-(3-aminofeniletinil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol -6-ona, 250 mg (83%) como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 261°C a 262°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6_DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (br s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,75 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 302. Anal. (Ο^ΗΐδΝβΟ.Ο,Ιδ H2O) C, Η, N.

Exemplo VW: 2-(1H-Indol-5-il)-1.3.4.5-teteaidro-azepino (5.4,3-cd1 INDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (530 mg, 2,00 mmol) e 0 ácido indol-5-borônico (354 mg, 2,20 mmol) foram acoplados, para se obter a 2·(ΐΗ·ϊηάο1·5·ϋ)·1,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 396 mg (66%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 315°C a 317°C (decomposição); NMR !H (300 MHz, de-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,26 (br s, 1H), 11,48 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 302. Anal. (Ci9Hi5N3O.0,25 H20) C, Η, N.

Exemplo WWW: Ácido 4-(6-qxq-3.4.5.6-tetraidro-1H-azepinq[5.4.3-cd1indol-2-il)-benzóico De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (530 mg, 2,00 mmol) e o ácido 4-carbóxi fenil borônico (365 mg, 2,20 mmol) foram acoplados, para se obter o ácido 4-(6-οχο-3,4,5,64βΐΓηίάΓθ·1Η·ηζθρίηο[5,4,3χά]ΰκ1ο1·2·ϋΗβηζόκΌ, 340 mg (56%) como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 345,5°C a 346,5°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6'DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 307. Anal. (Ci8HhN2O3.0,9 H20) C, Η, N.

Exemplo XXX: Ácido 6-oxo-3.4.5.6-tetmidro-1H-azepinq[5.4.3-cd1indol-2-carboxílico O éster octílico de ácido 6-oxo-3,4,5,6*tetraidnrlH-azepino[5,4,3‘cd]indol‘2-carboxílico (Exemplo FFF) (350 mg, 1,02 mmol) e hidróxido de lítio (122 mg, 5,11 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de 21 metanobágua, e agitados à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e em seguida lavada duas vezes com dicloro metano. A solução aquosa foi acidificada até aproximadamente um pH de 2 com HC1 concentrado. O precipitado branco foi coletado através de filtração, lavado com água, e secado em vácuo, para se obter o ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 235 mg (99%) como um sólido branco: Ponto de fusão de 298°C a 299°C (decomposição); 1H NM R (300 MHz. d. DMSO) δ 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H), 13,14 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+): 231. Anal. (Ο^Ηιο^Οβ.Ι,Ο H20) c, h, n.

Exemplo YYY: (4-fluorofenil)amida de ácido 6-oxo-3,4.5,6-tetraidrq-1H-azepinq[5.4.3-cd1indol-2-cakboxílico O ácido 6mo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (100 mg, 0,43 mmol), 4-fluoro anilina (48 mg, 0,43 mmol), e diisopropil etil amina (168 mg, 1.30 mmol) foram dissolvidos em 5 ml de DMF seca. HATU (173 mg, 0,46 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante três dias. A mistura de reação foi particionada entre água e 25% de iPrOH/CHCls. As camadas foram separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com 25% de iPrOH/CHCk As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSC>4) e concentrada sob vácuo, restando um sólido desbotado, o qual foi recristalizado a partir de clorofórmio/metanol, para se obter a (4-fluorofeniDamida de ácido 6-oxo-3,4,5,6‘tetraidro-lH-azepino [5,4,3*cd]indol-2■ carboxüico, 70 mg (50%) como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 330°C a 332°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6’ DMSO) Ô 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,08 (br s, 1H), 11,81 (br s, 1H), MS (eletroaspersão, MH+) 324. Anal. (Ci8Hi4FN3O2.0,4H2O) C, Η, N.

Exemplo TUL·· (4-Cloko-fbnilH.5-diidro-í1.21 diazepino [4.5.6-cd1 1NDOL-6-ONA Éster metílico de ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico: ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico (61 g, 208 mmol, preparado tal como descrito em Org. Syn. Coll. Volume 1, 56-58, e 125-127), ácido sulfúrico (40,8 g, 416 mmol), e ortoformato de trimetila (88,4 g, 833 mmol) foram dissolvidos em 500 ml de MeOH seco. A reação foi refluxada sob argônio durante vinte horas. A mistura de reação foi concentrada até 100 ml e em seguida particionada entre NaHCO.s(aq) saturado e CH2CI2. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04), e concentradas em vácuo. O sólido amarelo foi cristalizado a partir de CH^CWhexanos, para se obter 0 éster metílico de ácido 2-iodo-3mitro-benzóico, 57,8 g (90%) como um sólido amarelo: Ponto de fusão de 64,0°C a 64,5°Cl NMR Ή (300 MHz, CDCI3) 3,99 (s, 3H), 7,54 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H). Éster metílico de ácido 3 - amino - 2 - iodo “b enzóico: éster metílico de ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico (1,00 g, 3,26 mmol) foi dissolvido em 15 ml de MeOH. Cloreto de estanho (II) (2,78 g, 14,66 mmol) e água (0,35 g, 19,54 mmol) foram adicionados, e a solução amarela foi agitada à temperatura ambiente durante vinte horas. Celite foi adicionado à solução, seguido por 10 ml de NaOH 3M. A suspensão foi diluída com MeOH, e 0 precipitado foi filtrado. A torta do filtro foi lavada com três porções de CH2CI2 em ebulição. As camadas foram separadas, e as camadas aquosas foram extraídas uma vez com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgS04) e concentradas em vácuo, para se obter 0 éster metílico de ácido 2-iodo-3'nitro-benzóico, 0,89 g (99%), como um óleo transparente. NMR Ή (300 MHz, d«-DMSO) 3,81 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,72 (dd, J = 7,5,1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5,1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (app t, J = 7,5 Hz, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 278. Éster metílico de ácido 3-amino-2-(4-cloro-feniletinil)-benzóico; éster metílico de ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico (0,79 g, 2,84 mmol), l'cloro-4-etinil benzeno (0,41 g, 2,99 mmol), tetraquis(trifenilfosfma) paládio (0,16 g, 0,14 mmol), iodeto de cobre (I) (0,03 g, 0,14 mmol), e trietilamina (1,44 g, 14,19 mmol) foram dissolvidos em 15 ml de tolueno. Argônio foi borbulhado através da solução resultante durante quinze minutos. A reação foi agitada sob argônio a 80°C durante duas horas e vinte minutos. A mistura de reação foi então lavada uma vez com água, secada (MgSO/i), e concentrada em vácuo. O óleo alaranjado foi purificado através de cromatografia de vaporização com eluição com 50% a 100% de CHCl.i/bexanos, para se obter o éster metílico de ácido 3-amino'2-(4-cloro· feniletinilHenzóico, 0,76 g (94%) como um óleo amarelo. NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 3,84 (s,3H), 5,84 (br s, 2H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (eletroaspersão, MH+) 286. Éster metílico de ácido 2'(4-cloro-fenil)-lH-indol-4-carboxílico: éster metílico de ácido 3-amino-2-(4-cloro-feniletinil)-benzóico (0,73 g, 2,54 mmol) e cloreto de paládio (II) (23 mg, 0,13 mmol) foram combinados em 10 ml de acetonitrilo. A solução amarela foi agitada sob argônio a 75°C durante dezessete horas. O solvente foi removido em vácuo, restando um sólido alaranjado, o qual foi purificado através de cromatografia de vaporização com eluição com 50% a 100% de CHCn/hecanos. O éster metílico de ácido 2-(4-cloro'fenil)-lH-indoH-carboxílico, 0,53 g (72%) foi isolado como um sólido desbotado: Ponto de fusão de 150,0°C a 151,5°C; NMR Ή (300 MHz, d6 DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,99 (br s, 1H). HRMS (MALDI, MH+). Calculado para CigHi2C1N02: 286,0635. Encontrado: 286,0631. Éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-formil-lH-indol-4-carboxílico: oxicloreto de fósforo (0,42 g, 2,71 mmol) foi adicionado a DMF (0,99 g, 13,5 mmol) a 0°C. A solução incolor resultante foi adicionada em gotas a uma solução de éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenil) lH-indol-4-carboxílico (0,52 g, 1,81 mmol) em 10 ml de CH2CI2 seco a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante dez minutos e então resfriada bruscamente mediante a adição de 5 ml de NaOAc(aq) 2M. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO-t), e então concentradas em vácuo, restando um óleo alaranjado, 0 qual cristalizou em repouso. Os cristais foram enxaguados com CH2CI2 e então secados em vácuo, para se obter 0 éster metílico de ácido 2-(4-cloro'fenil)-3-formiMH-indoi-4-carboxílico, 231 mg (41%), como um sólido desbotado^ p0nto de fusão de 221°C a 222°C; NMR Ή (300 MHz, dcDMSO) 3,93 (s, 3H), 7,49 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, [ΜΉ]) 312. (4'Cloro-fenil)-l,5-diidro-[l,2]diazepmo[4,5,6-cd]indol-6-ona: éster metílico de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-formiHH-indol-4-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 5 ml de MeOH. Hidrazina (30 mg, 0,92 mmol) foi adicionada, causando 0 precipitado imediato. Ácido acético (13 mg, 0,22 mmol) foi adicionado, e a suspensão amarela foi refluxada durante uma hora e meia. O sólido amarelo foi coletado através de filtração, enxaguado uma vez com MeOH, e então secado em vácuo, para se obter a (4-cloro-fenil)■ l,5-diidro-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 55 mg (59%) como um sólido amarelo brilhante: Ponto de fusão de 324,0°C a 324,5°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, dG‘DMS0) 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (br s, 1H). HRMS (MALDI, MH+) Calculado para CigHi0C1N3O: 296,0591. Encontrado: 296,0586. Anal. (Ci6HioClN30.0,5 H20)C, Η, N.

Exemplo AAAA: 2-(4-Fluoro-fenil)-1.5-diidro-T -21πταζερινο14.5.6 cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Exemplo ZZZ, éster metílico de ácido 2-(4-fluoro*femD'3-formil-lH-indol-4-carboxílico (145 mg, 0,49 mmol) foi condensado com hidrazina (45 mg, 1,41 mmol), para se obter a 2-(4-fluoro*feni]M,5-diidro-[l,2]diazepino[4,5,6.-cd]indol-6-ona, 120 mg (88%) como um sólido amarelo brilhante: Ponto de fusão de 340°C a 341°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, deOMSO) 7,22 (app t, J = 7,8 Hz 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 12,23 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 280. Anal. (C16H10FN3O) C, Η, N.

Exemplo BBBB: 2-Tiofen-2-il-1.3.4.5-tetraidro-azepino Í5.4.3- cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e 0 ácido tiofeno-2-borônico (159 mg, 1,24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-tiofen-2-il· 1,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-ed]indol-6-ona, 171 mg (56%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 220,5°C a 222,5°C; NMR Ή (300 MHz,de-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 269. Anal. (Ci5Hi2N2OS.0,8 H2O) C, Η, N.

Exemplo CCCÇ: 2-Tiofen-3-il-i.3.4.5-tetraidrq-azepinq[5.4.3· cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12, 0 brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e 0 ácido tiofeno-3-borônico (159 mg, 1.24 mmol) foram acoplados, para se obter a 2-tiofen-3'iH,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6'ona, 249 mg (82%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 255°C a 256°C; NMR Ή (300 MHz, dp/DMSO) 3,08 (m, 2H), 343 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,49 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 269. Anal. (Ci5Hi2N2OS.0,35 H2O) C, Η, N, S.

Exemplo DDDP: 2-(1H-Pirrol-2-il)-1.3A5-tetraidro-azepino 15.4.3- cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) e o ácido l-(t-butoxicarboniDpirrol-2-borônico (263 mg, 1,24 mmoÜ foram acoplados com a remoção concomitante do grupo BOC, para se obter a 2-(lH-pirrol-2-il)· l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3 cd]indol-6-ona, 81 mg (28% como um sólido verde-acinzentado^ Ponto de fusão > 400°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J - 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (br t, 1H), 11,01 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 252, Anal. (Ci5Hi3N3O.0,4 H20) C, Η, N.

Exemplo EEEE: 2-(4-Metilsulfanil-fenil)-i.3.4.5-tetraidro-AZEPINQ[5.4.3-Cd1 INDOL'6'ΟΝΑ De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12, o brometo tricíclico (1,00 g, 3,77 mmol) e o ácido 4-tioanisol borônico (0,70 g, 4,15 mmol) foram acoplados, para se obter a 2 ■ (4-metilsulfanil-fenil) -1,3,4,5-tetraidro- azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 416 mg (36%) como um sólido bege: Ponto de fusão de 250°C a 251°C; NMR !H (300 MHz, dG' DMSO) 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,52 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 309. Anal. (CisHieNaOS.O^ H20) C, H, N.

Exemplo FFFF: 2-(4-Metanosulfinil-fenil)-1.3.4.5-tetraidro· azepinq[5,4.3-cd1indol-6-ona Foi dissolvido 2-(4-metilsulfanil-fenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino [5,4,3“cd]indol-6-ona (100 mg, 0,32 mmol) em 10 ml de V-l MeOKPCF^Ck A solução foi resfriada até 0°C e oxone (259 mg, 0,42 mmol) foi adicionado em gotas como um solução em 1,5 ml de água). A mistura de reação amarelo brilhante foi agitada a 0°C durante quinze minutos. Na2S2Ü5(aq) saturado (4 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 25% de iPrF/CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSOj, concentradas em vácuo, e os dois produtos, (2-(4-metanosulfinil-fenil)'l,3,4,5'tetraidro‘azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona e 2-(4-raetanosulfoniHenil)-1,3,4,5"tetraidro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-ona, foram separados através de cromatografia radial cora eluição com 5% de MeOH/CHCl3. Cada um foi então cristalizado a partir de CEbCh/MeOH. O 2'(4*Metanosulfinil-fenil)-l,3,4,5*tetraidro· azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 39 mg (37%), foi isolada como um sólido branco: Ponto de fusão de 316°C a 317°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, ds-DMSO) 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 325. Anal. (C18H16N2O2S) C, Η, N, S.

Exemplo GGGG: 2-(4-Metanosulfonil-fenil)-1.3.4.5-tetraidrq-azepino[5.4.3-cd]indol-6-ona 0 2-(4-Metanosulfonil-fenil)-l,3(4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd] indol-6-ona, 20 mg (18%) foi isolada na cromatografia descrita acima, como um sólido branco: Ponto de fusão de 308°C a 309°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 341. Anal. (C18H1GN2O3S) C, Η, N, S.

Exemplo HHHH: 2-Bromo-8-fluoro-1.3.4.5-tetraidrq-azepino[5,4.3- cd1indol-6-ona O composto do título foi preparado de uma maneira semelhante àquela utilizada para a 2-bromo-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, a partir de ácido 5-fluoro-2-metil benzóico. O 2-bromo-8-fluoro-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3‘cd]indol‘6‘ona foi isolado como um alaranjado sólido: Ponto de fusão de 203°C a 204°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (br t, IH), 12,12 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, [M+Na]) 305/307. 8-FLUORO-2-(3-METILAMINOMETIL-FENrL)-1.3.4.5-TETRAIDRO- azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona 0 3-(8-Fluoro-6OXO-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol· 2 il) benzaldeído (247 mg, 0,80 mmol; preparado de uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12 a partir de 2-bromo-8-ί1υοΓθ-1,3)4,5-ΐ6ίΓ3ίάΓθ*3ζβρΐηο[5,4,3·οά]ίηάο1·6-ο^ e ácido 3-formilfenil borônico) foi reagido com metilamina (4,91 mmol) tal como descrito para o Composto PPP, para se obter a 8-fluoro-2-(3-metilaminometil-fenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 193 mg (74%) como um sólido branco ligeiramente tingido· Ponto de fusão de 270°C a 272°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (br s, 1H), 8,26 (br t, 1H), 11,70 (br s, 1H). HRMS (MALDI, MH+). Calculado para C19H18N3OF: 324,1512. Encontrado: 324,1498. Anal. (Ci9Hi8N3OF.1,5 H2O.0,35 CHCI3) C, Η, N.

Exemplo IITI: 8-Fluoro-2-(4-metilaminometil-fenil)-1.3.4.5-TETRAIDRO-A2EPINOÍ5.4.3-Cd1iNDOL-6-ONA Ο 4-(S-fluoro-6-οχο-3,4,5,6-tetraidro-1H- azepino [5,4,3-cd] indol■ 2-il)-benzaldeído (100 mg, 0,32 mmol; preparado de uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 12 para 2-bromo-8-fluoro· l^d.õ-tetraidro-azepinoíõ^S-cdKndol-G-ona e ácido 4-formil fenil borônico) foi reagido com metilamina (1,62 mmol) tal como descrito para o Composto PPP, para se obter a 8-fluoro-2-(4-metilaminometil-fenil)-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 32 mg (31%) como um sólido amarelo: Ponto de fusão de 154°C a 155°C; NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H). HRMS (MALDI MH+). Calculado para C19H18N3OF: 324,1512. Encontrado: 325,1524. Anal. (C19Hi8N3OF.0,3H2O)C, H,N.

Exemplo JJJJ: 8-Fluoro-2-(4-pierolidin-1-ilmetil-fenil)-i.3.4.5-tetraidro-azepinq[5,4,-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto PPP, 4-(8-ΑΜΓθ-6·οχο-3,4,5,6·ΜΓΒΐάΓθ·1Η^ζθρπιο[5,4,3·οά]ιηάο1·2·ί1) benzaldeído (100 mg, 0.32 mmol; preparado de uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 12 a partir de 2-bromo'8-fluoro-l,3,4,5-tetraidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona e ácido 4-formilfenil borônico) foi reagido com pirrolidina (115 mg, 1,62 mmol), para se obter a 8-fluoro*2-(4-ρΐΓΓθ1ΐάΐη·Η^ΐ6ίϊ1·ί6ηί1)·1,3,4,5·ίθίΓ3ΪάΓο·ηζ6ρίηο[5,4,3-ϋ4]ίηάο1·6-θΜ, 16 mg (14%) como um sólido amarelo: Ponto de fusão de 264°C a 265°C (decomposição), NMR Ή (300 MHz, d6'DMSO) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 7,31 (dd, J = 9.3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H). HRMS (MALDI MH+). Calculado para C22H22N3OF: 362,1825. Encontrado1 364,1810. Anal. (C22H22N3OF.0,5 H20) C, Η, N.

Exemplo KKKK: Fenil amida de ácido 6-oxo-1.3.4.5-tetraidro-1H· azepinq[5.4.3-cd1indol-2-carboxílico De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto YYY, 0 ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]mdol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com anilina (27 mg, 0,29 mmol), para se obter a fenil amida de ácido 6-oxo-l,3,4,5-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd] indol-2-carboxílico, como um sólido branco: Ponto de fusão de 320°C a 322°C (decomposição); NMR ]H (300 MHz, d6'DMSO) 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (br t, 1H), 9,98 (br s, 1H), 11,78 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 306. Anal. (Ci8Hi5N3O2.0,25 H20) C, Η, N.

Exemplo LLLL: (4-Clqro-fenil)amida de ácido 6-oxo-1.3.4.5-TETRAIDRO-lH-AZEPINOf5.4.3-CDllNDOL-2-CARBOXÍLICO

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto YYY, o ácido BOXo-S.^õ.ô-tetraidro-lH-azepinofo^S-cdHndol^-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com 4-cloro anilina (37 mg, 0,29 mmol), para se obter a (4-cloro-feml)amida de ácido 6-oxo-l,3,4,5-tetraidro-lH· azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como um sólido branco: NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H}, 7,65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,76 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,12 (br s, 1H), 11.79 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 340. Anal. (C18H14CIN3O2) C, Η, N.

Exemplo MMMM: Naftalen-2-ilamttm m ácido 6-oxo-1.3.4.5-TETRAIDRQ· ΙΗ'ΑΖΕΡΙΝΟ f 5.4.3~ CPl INDOL- 2~ CARBOXÍLICO

De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto YYY, 0 ácido 6‘Oxo-3,4,5,6-tetraidro'lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com 2-naftilamina (41 mg, 0,29 mmol), para se obter a naftalen-2-ilamida de ácido 6*oxo-l,3,4,5-tetraidro-lH-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como um sólido branco; NMR *H (300 MHz, de-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (br t, 1H), 8,43 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 11,84 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 356. Anal. (C22Hi7N3O2.0,7 H20) C, H, N.

Exemplo NNNN: Naftalen-Hlamida de ácido 6-oxo-1.3A5-tetraidro-1H-azepinq[5.4.3-cd1indol-2-carboxílico De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto YYY, o ácido 6mxo'3,4,5,6ietraidroDHmzepmo[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com 1-naftilamina (41 mg, 0,29 mmol), para se obter a naftalen-Hlamida de ácido 6-oxo-l,3,4,5*tetraidnrlH-azepmotõ^^-cdlindol^-carboxílico, como um sólido branco: Ponto de fusão de 3309C a 332°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, de DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (app t, J = 7,8 Hz, IH), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (br s, 1H), 11.87 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 356. Anal. (C22Hi7N302.0,5 H20) C, Η, N.

Exemplo OOOQ: Prop-2-inilamida de ácido 6-oxo-1.3.4.5-tbtraidro-1Η - A2BPINO [5.4.3-0)1 1 K'í)OL~ 2 - CARBOXÍLICO

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto YYY, o ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com propargilamina (16 mg, 0,29 mmol), para se obter a prop-2-inilamida de ácido 6-oxo-l,3,4,5-tetraidro-lH-azepino [5,4,3'cd]indol-2-carboxílico, como um sólido branco^ Ponto de fusão de 191°C a 192°C; NMR Ή (300 MHz, ds-DMSO) 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,43 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 268. Anal. (Ci5Hi3N302.2H20) C, Η, N.

Exemplo PPPP: Isopropilamida de ácido 6-oxo-1,3,4,5-tbtraidro-ih-azepinq[5.4.3-cd1indol-2-carboxílico De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto YYY, o ácido 6mxo-3,4,5,6'tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com isopropilamina (17 mg, 0,29 mmol), para se obter a isopropil amida de ácido 6-oxo-l,3,4,5-tetraidro-lH-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como um sólido branco^ Ponto de fusão de 261°C a 262°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6'DMSO) 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+) 272. Anal. (Ci5Hi7N3O2.0,2H2O) C,H,N.

Exemplo QQQQ: Ciclopropilamida de ácido 6-oxo-i.3.4.5-tetraidro-lH-AZEPINOf5.4.3-CDllNDOL-2-CARBOXÍLICO

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto YYY, o ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3'cd]Índol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) foi acoplado com ciclopropilamina (17 mg, 0,29 mmol), para se obter a ciclopropilamida de ácido 6-oxo-l,3,4,5'tetraidro-lH-azepino [5,4,3*cd]indol-2-carboxílico, como um sólido branco: Ponto de fusão de 249°C a 251°C; NMR Ή (300 MHz, dfi-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (br s, 1H). MS (eletroaspersão, MH+ 270. Anal. (C15H15N3O2.IH2O) C, Η, N.

Exemplo RRRR: (mc)-3-(4-Metoxifenil)-3.4.5,6-tetraidro-1H-azepino [5.4.3-CP)lNDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para a preparação do Exemplo Q, 0 indol-4-carboxilato de metila e p-metóxi nitroestireno foram condensados, e 0 nitroalcano resultante foi reduzido/ciclizado, para se obter, depois da recristalização (CH2Cl2/MeOH/hexanos), o (rac)*3-(4-metoxi £βηϋ)·3,4,5,6·Ιθ^ϊάΓθ·1Η^ζθρϊηο[5,4,3·οά]ίηάο1*6*οη3, 16,9 mg (50%) como um sólido branco: Ponto de fusão de 221°C a 223°C; NMR Ή (300 MHz, d4-MeOH) 3,57 (br m, 5H), 5,15 (br s, 1H) 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Anal. (Ci9Hi6N2O2.0,25 H20) C, Η, N.

Exemplo SSSS: 2-(3-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3.4.5.6-tetraidro-1H· azepinq[5.4.3-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 22, o aldeído 15 (29 mg, 0,1 mmol) em MeOH (l ml) foi tratado com morfolina (0,04 ml, 0,5 mmol) e uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,15 mmol) e cloreto de zinco (0,08 mmol) em MeOH (1 ml), para se obter, depois da cromatografia radial (5% de MeOH em CHCI3), 0 2-(3-morfolin-4· ilmetilfenÍD-S^S^-tetraidro-lH-azepinopSjdjS-cdlindol-e-ona, 35 mg (99%), como um sólido branco pegajoso: NMR Ή (300 MHz, d6'DMSO) 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (app t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (br d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+). Calculado para C22H24N3O2: 362,1869. Encontrado: 362,1866.

COMPOSTO ΤΤΊΤ 2-(3-PmRQLIDIN-l-ILMETILFENIL)-3.4.5.6-TETRAIDRO-lH-AZEPINOf5.4.3-CDllNDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para o Composto 22, o aldeído 15 (200 mg, 0,69 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratado com pirrolidina (0,34 ml, 4,14 mmol) e uma solução de cianoboroidreto de sódio (0.76 mmol) e cloreto de zinco (0,38 mmol) em MeOH (1,4 ml) para se obter, depois da cristalização (CH2Cl2/MeOH/hexanos), a 2'(3-pirrolidin-l-ilmetil fenil)-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 139 mg (58%), como um sólido amarelo pálido; Ponto de fusão de 219°C a 223°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (br d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+), Calculado para C22H24N3O; 346,1919. Encontrado; 346,1910. Anal. (C23H25N3O.0,6 H20) C, Η, N.

Exemplo UUUU: 2-(4-ΡΐΕΚ0ίΐΡΐΝ-ΐ·ΐίΜΕΤΐΕΡΕΝΐΕ)·3.4.5.6·ΤΕΤΕΑΐΡΕ0-1Η-A2BPINQ[5.4.3-Cd1iNDOL-6-ONA

De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 22, o para-aldeído (150 mg, 0,52 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratado com pirrolidina (0,26 ml, 3,10 mmol) e uma solução de cianoboroidreto de sódio (0,57 mmol) e cloreto de zinco (0,28 mmol) em MeOH (1,1 ml), para se obter, depois da cristalização (C^Ck/MeOH/hexanos), a 2-(4·ρίπΌΜη-1·ί1ιηβΗ1 fenil)-3,4,5,6-tetraidro-lH-azepino[5,4,3-cd]mdol-6-ona, 141 mg (79%), como um sólido amarelo pálido: Ponto de fusão de 22ΓΟ a 225°C (decomposição); NMR Ή (300 MHz, d6-DMSO) 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 (d de ABq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9,0,9 Hz, 1H), 7,59 (d de ABq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,54 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+). Calculado para C22H24N3O: 346,1919. Encontrado: 346,1911. Anal. (C23H25N30.0,5 H2O) C, Η, N.

Exemplo VWV: 2-(4-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3.4.5.6-tetraidro-1H-azepinoí5.4.3-cd1indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 22, 0 para-aldeído (264 mg, 0,91 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratado com morfolina (0,40 ml, 4,55 mmol) e uma solução de cianoboroidreto de sódio (1,36 mmol) e cloreto de zinco (0,68 mmol) em MeOH (2,0 ml), para se obter, depois da recristalização (C^Ck/MeOH/hexanos) e da cromatografia radial, a 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil),3,4,5,6-tetraidro-lH-azepmo[5,4,3-cd]indol-6-ona, 44,8 mg (14%) como um sólido: NMR Ή (300 MHz, dcDMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (br t, 1H), 7,46 (d de ABq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d de ABq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H, 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+). Calculado para C22H24Ns02:362,1869. Encontrado: 362,1861.

Exemplo WWWW: 2-(4-Hidroxmetilfenil)-3.4.5.6-tetraidro-ih· azepinq[5,4,3-cd1indol-6-ona O composto do titulo foi isolado como um produto secundário da redução da aminação redutora do para-aldeído com morfolina e cianoboroidreto de sódio, e recristalizado (CtbCU/MeOH/hexanos), para se obter a 2-(4-Ηί0Γθχώθίί1£βηί1)·3,4,5,6·ΐθίΓΕίάΓθ-ΐΗ-8ζβρίηο[5,4,3τ(1Ιπκ1ο1-6-ona, 64 mg (24%) como um sólido branco: NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 7,21 (br t, 1H), 7,47 (d de ABq, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d de ABq, J = 7/9 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (s, 1H). Anal. (Ci8Hi6N2O2.0,9 H20) C, Η, N.

Exemplo XXXX: 2-(4-(N.N-Dmetilamino)metilfenil)-3,4.5.6-TETRAIDRO-lH-AZEPINOf5.4.3-CD)lNDOL-6-ONA, N-ÓXIDO A solução do Composto 21 (58 mg) em acetona (7,0 ml) foi tratada com peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (0,6 ml) a temperatura ambiente e a solução amarela foi colocada sob agitação durante três dias. A acetona foi removida em vácuo, e o resíduo foi extraído em álcool isopropílico. Um sólido foi precipitado com a adição de um mesmo volume de hexanos frios, e coletado através de uma filtração rápida. Foram tomadas precauções para impedir a absorção de umidade da atmosfera. O sólido foi recristalizado (isopropanol/acetona/CH2Cl2/hexanes), para se obter a 2-(4· (N^-dimetilaminoWtilfeniO-SjdjS^^etraÍdro-lH-azepmoIiijdjS-cdKndol-ô· ona, N-óxido, 37 mg (60%) como um sólido amarelo pálido: NMR Ή (300 MHz, d6 DMSO) 3,22 (s, 6H), 3,56 (br m, 4H), 4,63 (s, 2H), 7,40 (br t, 1H), 7,76 (br d, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (br t, 1H), 12,00 (br s, 1H). HRMS (FAB, ΜΗ+-ΙΪ2θ). Calculado para C20H20N3O: 318,1606. Encontrado: 318,1606. Anal. (C2oH2iN302.3,5 H20) C, Η, N.

Exemplo YYYY: 1.5-DimRO-3-(4-TRIFLUQROMETILFENIL-1.2lDIA2EPINO [4.5.6-cd1-indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 28, uma solução de indol-4-carboxilato de metila (250 mg, 1,43 mmol) em dicloroetano (3 ml) foi tratada com cloreto de p-trifluorometil benzoila (445 mg, 2,14 mmol) e cloreto de alumínio (572 mg). O intermediário de cetona (95 mg, 0,27 mmol) em MeOH (3 ml) e HC1 concentrado (0,05 ml) foi tratado, tal como descrito, com hidrato de hidrazina (0,1 ml). A reação foi resfriada bruscamente até 0°C com NaOAc 1M, e a camada aquosa foi ajustada a um ρΗ = 8 com NaOH 1M. O produto foi isolado através da extração com CH2CI2, e recristalizado (CEbCVhexanos), para se obter 0 1,5-diidro-3·(4* triíluorometilfenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 30 mg (34%), como um sólido amarelo: NMR Ή (300 MHz, de-DMSO) 7,24 (app.br t, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). HRMS (FAB, MNa+). Calculado para CnHioNeONa: 352,0674. Encontrado: 352,0668.

Exemplo ZZZZ: i.5-Diidro-3-pentafluqroetil-[1.21diazepinq[4.5.6-cd1- indol-6-ona De uma maneira semelhante àquela descrita para 0 Composto 28, uma solução de indol-4-carboxilato de metila (351 mg, 2,01 mmol) em dicloroetano (7 ml) foi tratada com cloreto de pentafluoro propionila (2,51 mmol) e cloreto de alumínio (575 mg). O intermediário de cetona (50 mg, 0,16 mmol) em MeOH (2 ml) e HC1 concentrado (0,02 ml) foi tratado, tal como descrito, com hidrato de hidrazina (0.1 ml). A reação foi resfriada bruscamente até 0°C com NaOAc 1M, e a camada aquosa foi ajustada a um pH = 8 com NaOH 1M. O produto foi isolado através de extração com CH2CI2, e recristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos), para se obter a 1,5-diidro-3-pentafluoroetiHl,2]diazepino[4,5,6-cdHndol*6-ona, 15 mg (28%) como um sólido amarelo: NMR Ή (300 MHz, de'DMSO) 7,16 (app br t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). HRMS (FAB, MNa+). Calculado para CnHioNsONa: 352,0674. Encontrado: 352,0668.

Testes de Inibição da Enzima PARP As atividades de inibição de enzima PARP dos compostos da invenção foram examinadas tal como descrito por Simonin et al. (J. Biol. Chem,, 1993, 268:8529-8535) e Marsischky et al. (J. Biol. Chem., 1995, 270'·3247·3254) com pequenas modificações tal como segue. Amostras (50μ1) contendo 20 nM de proteína PARP purificada, 10 pg/ml de DNA do timo de bezerro ativado por DNAse (Sigma), 500 μΜ de NAD+, 0,5 μΟί de [32P]NAD+, 2% de DMSO, e várias concentrações de compostos de teste, foram incubados no tampão de amostra (50 mM de Tris, pH 8,0, 10 mM de MgCb, 1 mM de tris(carboxietil)fosfina-HCl) a 25°C durante cinco minutos. Sob essas condições, a velocidade da reação era linear por períodos de até dez minutos. A reação foi interrompida pela adição de um volume igual de ácido tricloro acétíco gelado a 40% às amostras, as quais foram então incubadas em gelo durante quinze minutos. As amostras foram então transferidas para um aparelho de microfíltração Bio-Dot (BioRad), filtradas através de papel filtro com fibras de vidro Whatman GF/C, lavadas três vezes com 150 μΐ de amortecedor de lavagem (5% de ácido tricloro acético, 1% de pirofosfato inorgânico), e secadas. A incorporação de [32P]ADP-Ribose ao material insolúvel em ácido foi quantificada ao se utilizar um aparelho Phosphorlmager (Molecular Dynamics) e o software ImageQuant. As constantes de inibição (Ki) foram calculadas através de análises de regressão não linear ao se utilizar a equação da velocidade para a inibição competitiva (Segei, Enzyme Kinetics·' Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and SteadyState Enzyme, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1975, 100-125). No caso de inibidores de ligação sem folga, 5 nM de enzima foram utilizados, e a reação foi incubada a 25°C durante vinte e cinco minutos. Os valores de Ki para os inibidores de ligação sem folga foram calculados ao se utilizar a equação descrita por Sculley et al. (Biochim. Biophys. Acta, 1986, 87444- 53).

Teste de Potencializacão da Capacidade citotóxica Células A549 (ATCC, Rockville, MD) foram semeadas em placas de cultura de células de 96 cavidades (marca Falcon, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 a 24 horas antes da manipulação experimental. As células foram tratadas então com um composto de teste (ou uma combinação de compostos de teste onde indicado) durante três ou então cinco dias, a uma concentração de 0,4 μιη. No final dos tratamentos, o número relativo de células foi determinado pelo ensaio de MTT ou pelo ensaio de SRB. Para o ensaio de MTT, 0,2 μΐ/μΐ de MTT brometo de (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) foi adicionado a cada cavidade de uma placa, e a placa foi incubada em uma incubadora de cultura de células durante quatro horas. O MTT metabolizado em cada cavidade foi solubilizado em 150 μΐ de DMSO (Sigma Chemical Co.) com agitação e quantificado com uma leitora de placas Wallac 1420 Victor (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) a 540 nm. Para o ensaio de SRB, as células foram fixadas com ácido tricloro acético a 10% (Sigma Chemical Co.) durante uma hora a 4°C. Depois de uma lavagem extensiva, as células fixadas foram tingidas durante trinta minutos com 0,4% de sulfurodamina B (SRB, Sigma Chemical Co.) em ácido acético a 1% (Sigma Chemical Co.). O SRB não ligado foi lavado com ácido acético a 1%. A seguir, as culturas foram secadas no ar, e o corante ligado foi solubilizado com 10 mM de base Tris não tamponada (Sigma Chemical Co.) com agitação. O corante ligado foi medido fotometricamente com a leitora de placa Wallac Victor a 515 nm. A razão entre o valor da OD (densidade ótica) de uma cultura com composto e o valor da OD de uma cultura tratada simulada, expressa em porcentagem, foi utilizada para quantificar a capacidade citotóxica de um composto. A concentração na qual um composto causa 50% de capacidade citotóxica é indicada como IC50. Para quantificar a potencialização da capacidade citotóxica de topotecano ou temozolomida pelos compostos de teste, um parâmetro não dimensionado PF50 é utilizado e definido como a razão entre 0IC50 de topotecano ou de temozolomida sozinho e 0IC50 de topotecano ou de temozolomida em combinação com um composto de teste. Para os compostos da invenção, os valores de PF50 foram determinados através de testes com topotecano.

As constantes de inibição (valores Ki) e os parâmetros da potencialização de capacidade citotóxica (valores PF50) tal como determinado para os compostos exemplificados da invenção são apresentados na Tabela 1 abaixo. Se houver dois valores de Ki para um único composto, isto significa que 0 Ki do composto foi testado duas vezes.

Nota: N.D. = não determinado.

Embora a invenção tenha sido descrita por meio de referência a realizações preferidas e exemplos específicos, os técnicos no assunto irão reconhecer que várias alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção, Desse modo, a invenção deve ser compreendida como não estando limitada pela descrição detalhada acima, porém como estando definida pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de possuir a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender: (a) uma quantidade eficaz de um agente inibidor de PARP que é um composto conforme definido na reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável para o dito agente inibidor de PARP.