CN101809017A - 酞嗪酮衍生物 - Google Patents

酞嗪酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101809017A
CN101809017A CN200880106493A CN200880106493A CN101809017A CN 101809017 A CN101809017 A CN 101809017A CN 200880106493 A CN200880106493 A CN 200880106493A CN 200880106493 A CN200880106493 A CN 200880106493A CN 101809017 A CN101809017 A CN 101809017A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
purposes
cancer
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880106493A
Other languages
English (en)
Inventor
穆罕默德·哈什姆·贾瓦齐
基思·艾伦·米尼尔
尼尔·莫里森·巴尔·马丁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101809017A publication Critical patent/CN101809017A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

一种式(I)的化合物：
Figure 200880106493.X_AB_0
其中RH表示在稠合环己烯环上的一个或多个任选的取代基；R1选自H和卤素；RN选自H和任选取代的C1-10烷基；以及RC1和RC2独立地选自H、R、C(＝O)OR，其中R是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-20芳基或任选取代的C3-20杂环基；RC1和RC2与它们所连接的碳原子一起可以形成任选取代的螺稠合C5-7碳环或杂环。

Description

酞嗪酮衍生物
本发明涉及酞嗪酮衍生物和它们作为药物的用途。具体而言，本发明涉及这些化合物抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1活性的用途，该酶也被称为聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常被称为PARP-1。
哺乳动物酶PARP-1(一种113-kDa的多结构域蛋白质)通过其识别和快速结合DNA单链或双链断裂的能力而与DNA损伤的信号传导有关(D′Amours，等，Biochem.J.，342，249-268(1999))。
聚(ADP-核糖)聚合酶家族现在包括大约18种蛋白质，它们在其催化结构域方面都显示一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame，等，Bioessays.，26(8)，882-893(2004))。在该家族中，PARP-1(创始成员)和PARP-2是迄今为止仅有的通过发生DNA链断裂激活催化活性的酶，这使得它们在家族中非常独特。
目前已知PARP-1参与各种DNA相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复以及对端粒长度和染色体稳定性的作用(d′Adda diFagagna，等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
对PARP-1调节DNA修复和其他过程的机制的研究已经证实在细胞核内其在聚(ADP-核糖)链的形成中的重要性(Althaus，F.R.和Richter，C.，ADP-Ribosylationof Proteins：Enzymology and Biological Significance，Springer-Verlag，Berlin(1987))。与DNA结合的、活化的PARP-1利用NAD+在各种核靶蛋白质(包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP自身)上合成聚(ADP-核糖)(Rhun，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998))。
聚(ADP-核糖基)化还与恶性转化有关。例如，PARP-1活性在分离的SV40-转化的成纤维细胞的细胞核内更高，而白血病和结肠癌细胞都显示比等量的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa，等，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio，等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，149，933-938(1975)；以及Hirai，等，Cancer Res.，43，3441-3446(1983))。最近已经证实与良性前列腺细胞相比，在恶性前列腺肿瘤中活性PARP(主要是PARP-1)水平的显著升高与更高水平的遗传不稳定性有关(McNealy，等，Anticancer Res.，23，1473-1478(2003))。
许多低分子量的PARP-1抑制剂已经用于阐释聚(ADP-核糖基)化在DNA修复中的功能性作用。在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz，等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。
后来，这种抑制剂被证实通过抑制潜在致死性损伤的修复而增强放射回应的作用(Ben-Hur，等，British Journal of Cancer，49(Suppl.VI)，34-42(1984)；Schlicker，等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。据报道，PARP抑制剂在放射致敏的乏氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US 5,215,738和US 5,041,653)。在某些肿瘤细胞系中，PARP-1(和PARP-2)活性的化学抑制还与对非常低剂量放射的显著敏感化有关(Chalmers，Clin.Oncol.，16(1)，29-39(2004))。
此外，PARP-1敲除(PARP-/-)的动物对烷化剂和γ-放射响应而表现出基因组不稳定性(Wang，等，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。最近的数据表明PARP-1和PARP-2在保持基因组稳定性上都具有重叠和非冗余功能，这使得它们都成为令人感兴趣的靶点(Menissier de Murcia，等，EMBO.J.，22(9)，2255-2263(2003))。
近来还报道PARP抑制作用具有抗血管生成作用。已经报道了VEGF的剂量依赖性减少和HUVECS中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的增殖、迁移和管形成(Rajesh，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，350，1056-1062(2006))。
在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血性损伤和神经毒性中也证实了PARP-1的作用(Cantoni，等，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo，等，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997))。导致随后被PARP-1识别的DNA链断裂的氧自由基DNA损伤是这种疾病状态的主要成因，如PARP-1抑制剂研究所示(Cosi，等，J.Neurosci.Res.，39，38-46(1994)；Said，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996))。最近，已证实PARP在失血性休克(Liaudet，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000))、诸如在黄斑变性(AMD)和色素性视网膜炎中眼睛(视觉)相关的氧化性损伤(Paquet-Durand，等，J.Neuroscience，27(38)，10311-10319(2007)以及在如肺、心脏和肾脏器官移植排斥(O’Valle，等，Transplant.Proc.，39(7)，2099-2101(2007)的发病中起作用。此外，已经证实使用PARP抑制剂治疗可以减轻PARP发挥作用的机理导致的急性疾病，例如胰腺炎及其相关的肝和肺损伤(Mota，等，Br.J.Pharmacol.，151(7)，998-1005(2007)。
还证实可以通过抑制PARP-1活性来阻止哺乳动物细胞有效的逆转录病毒感染。已表明重组逆转录病毒载体感染的这种抑制作用在各种不同的细胞类型中发生(Gaken，等，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996))。因此，PARP-1的抑制剂已被研发用于抗病毒治疗和癌症治疗(WO 91/18591)。
此外，推测PARP-1抑制作用可以延缓人类成纤维细胞中老化特征的开始(Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)，665-672(1994))和例如动脉粥样硬化的年龄相关疾病(Hans，等，Cardiovasc.Res.，(Jan 31，2008))的发生。这可能与PARP在控制端粒功能中所起的作用相关(d′Adda di Fagagna，等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
还认为PARP抑制剂与炎性肠病(Szabo C.，Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation，In PARP asa Therapeutic Target；Ed J.Zhang，2002，CRC Press；169-204)、溃疡性结肠炎(Zingarelli，B，等，Immunology，113(4)，509-517(2004))和克罗恩氏病(Jijon，H.B.，等，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000))的治疗相关。
本发明的一些发明人之前已经描述了(WO 2007/045877)一类用作PARP抑制剂的1(2H)-酞嗪酮化合物。这类化合物中的一些可以由下式表示：
Figure GPA00001046905500031
其中：
A和B一起表示任选取代的稠合芳环；
R1选自H和卤素；
RN选自H和任选取代的C1-10烷基；
RC1和RC2独立地选自H、R、C(＝O)OR，其中R是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-20芳基或任选取代的C3-20杂环基；RC1和RC2与它们所连接的碳原子一起可以形成任选取代的螺-稠合C5-7碳环或杂环。
本发明人现已发现当化合物中-A-B-表示的稠合芳环被稠合环己烯环替代时，该化合物显示PARP活性抑制作用的水平和/或肿瘤细胞对放射治疗和各种化学治疗的增效作用的水平令人惊讶的增加，和/或化合物溶解度(在水性介质和/或磷酸盐缓冲液中)的令人惊讶的增加-提高的溶解度在配制化合物用于通过IV途径给药或供儿科使用的口服制剂(例如，液体和小片形式)中是有用的。可以提高本发明化合物的口服生物利用度。
因此，本发明的第一方面提供式(I)化合物：
Figure GPA00001046905500041
(或其盐、溶剂化物、被保护形式或前药)
其中：
RH表示在稠合环己烯环上的一个或多个任选的取代基；
R1选自H和卤素；
RN选自H和任选取代的C1-10烷基；和
RC1和RC2独立地选自H、R、C(＝O)OR，其中R是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-20芳基或任选取代的C3-20杂环基；RC1和RC2与它们所连接的碳原子一起可以形成任选取代的螺稠合C5-7碳环或杂环。
本发明的第二方面提供一种包含第一方面的化合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的第三方面提供第一方面的化合物在人体或动物体的治疗方法中的用途。
本发明第四方面提供如本发明第一方面所定义的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于：
(a)通过抑制细胞PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性而预防聚(ADP-核糖)链形成；
(b)治疗：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管缺血性损伤；脑血管和心血管再灌注损伤；神经毒性，包括对中风和帕金森氏病的急性和慢性治疗；失血性休克；眼睛相关的氧化性损伤；移植排斥；炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗；胰腺炎；动脉粥样硬化；或者通过抑制PARP活性而改善的疾病；
(c)在癌症治疗中用作辅助剂或用于增强电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗作用。
具体而言，本发明第一方面定义的化合物可以与烷化剂、以及与拓扑异构酶-1抑制剂一起用于抗癌组合疗法(或者作为辅助剂)，所述烷化剂例如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和达卡巴嗪(DTIC)，所述拓扑异构酶-1抑制剂例如托泊替康、依立替康、卢比替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱类)；以及7-取代的非斯兰替康(non-silatecan)类；7-甲硅烷基喜树碱类BNP 1350；和非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂，例如吲哚并咔唑类，以及拓扑异构酶-I和II双重抑制剂，例如苯并吩嗪类、XR 11576/MLN 576和苯并吡啶并吲哚类。这种组合可以根据特定药物的优选施用方法例如作为静脉内制剂或通过口服施用来提供。
本发明的其他方面提供通过抑制PARP而缓解的疾病的治疗，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的第一方面中定义的化合物，优选以药物组合物的形式施用，以及提供癌症的治疗，包括向需要治疗的受试者组合施用治疗有效量的第一方面中定义的化合物与放射治疗(电离辐射)或化学治疗剂，所述第一方面中定义的化合物优选以药物组合物的形式，与放射治疗或化学治疗剂同时或先后施用。
在本发明的其他方面，所述化合物可以用于制备治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺失的癌症的药物或者用于治疗患有HR依赖性DNA DSB修复活性缺失的癌症患者，包括向所述患者施用治疗有效量的所述化合物。
HR依赖性DNA DSB修复途径通过同源性机制修复DNA中的双链断裂(DSB)以重新形成连续的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001))。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。与HR依赖性DNA DSB修复途径有关的其他蛋白质包括调节因子，例如EMSY(Hughes-Davies，等，Cell，115，pp523-535)。在“Wood，等，Science，291，1284-1289(2001)”中也对HR组分进行了描述。
HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症可能包括或由一种或多种癌细胞组成，相对于正常细胞，它们通过该途径修复DNA DSB的能力降低或丧失，即在一种或多种癌细胞中HR依赖性DNA DSB修复途径的活性可能降低或丧失。
在患有HR依赖性DNA DSB修复缺失的癌症的个体的一个或多个癌细胞中，HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性可能丧失。HR依赖性DNADSB修复途径的组分在本领域中已经进行了充分表征(参见例如Wood，等，Science，291，1284-1289(2001))，并且包括上文列出的组分。
在一些优选的实施方案中，所述癌细胞可能具有BRCA1和/或BRCA2缺失表型，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2活性降低或丧失。具有该表型的癌细胞可能是BRCA1和/或BRCA2缺失的，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可能降低或丧失，例如通过编码核酸的突变或多态性，或通过编码调节因子的基因例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因的扩增、突变或多态性(Hughes-Davies，等，Cell，115，523-535)，或者通过表观遗传机制，例如基因启动子甲基化。
BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤抑制基因，它们的野生型等位基因在杂合子携带者的肿瘤中常常缺失(Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt，等，Trends Mol Med.，8(12)，571-6，(2002))。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的联系在本领域中进行了充分表征(Radice，P.J.，Exp.Clin.Cancer Res.，21(3Suppl)，9-12(2002))。还已知编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增也与乳腺癌和卵巢癌有关。
BRCA1和/或BRCA2突变的携带者也处于患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的高风险中。
在一些优选的实施方案中，所述个体就BRCA1和/或BRCA2或其调节因子的一种或多种变异如突变和多态性而言是杂合的。BRCA1和BRCA2变异的检测是本领域熟知的，在例如EP 699 754、EP 705 903、“Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)”、“Janatova M.，等，Neoplasma，50(4)，246-50(2003)”中进行了描述。在“Hughes-Davies，等，Cell，115，523-535”中对BRCA2结合因子EMSY扩增的测定进行了描述。
与癌症有关的突变和多态性可以通过检测变异核酸序列的存在而以核酸水平或者通过检测变异(即突变或等位基因变型)多肽的存在而以蛋白质水平进行检测。
定义
本文所用的术语“芳环”在常规意义上是指环状芳香族结构，即，具有离域π电子轨道的环状结构。
烷基：本文所用的术语“烷基”涉及从具有1-20个碳原子的烃类化合物的碳原子上除去氢原子得到的一价基团(除非另有说明)，其可以是脂肪族或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因此，术语“烷基”包括下文所述的子类烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等。
在烷基情况下，前缀(例如，C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”涉及具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(“低级烷基”)、C1-7烷基和C1-20烷基。注意第一前缀可以根据其他限定而变化；例如，对于不饱和烷基，第一前缀必须至少是2；对于环状烷基，第一前缀必须至少是3；等等。
(未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一烷基(C11)、十二烷基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。
(未取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
(未取代的)饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
烯基：本文所用的术语“烯基”涉及具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括C2-4烯基、C2-7烯基、C2-20烯基。
(未取代的)不饱和烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基：本文所用的术语“炔基”涉及具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烷基：本文所用的术语“环烷基”涉及也是环状基团的烷基；也就是说，从碳环化合物碳环的脂环族环原子上除去氢原子得到的一价基团，碳环可以是饱和或不饱和的(例如，部分不饱和的、完全不饱和的)，该基团具有3-20个碳原子(除非另有说明)，包括3-20个环原子。因此，术语“环烷基”包括子类环烯基和环炔基。优选地，每个环具有3-7个环原子。环烷基的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。
环烷基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团：
饱和单环烃类化合物：环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、薄荷烷(C10)；
不饱和单环烃类化合物：环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；
饱和多环烃类化合物：苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降莰烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢萘)(C10)；
不饱和多环烃类化合物：莰烯(C10)、柠檬烯(C10)、蒎烯(C10)；
具有芳环的多环烃类化合物：茚(C9)、二氢化茚(例如，2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。
杂环基：本文所用的术语“杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子得到的一价基团，该基团具有3-20个环原子(除非另有说明)，其中1-10个是环杂原子。优选地，每个环具有3-7个环原子，其中1-4个是环杂原子。
在这种情况中，前缀(例如，C3-20、C3-7、C5-6等)是指环原子数，或环原子数的范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团：
N1：氮丙啶(C3)、吖丁啶(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、吖庚因(C7)；
O1：环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂环庚三烯(C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
O2：二氧杂环戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三氧杂环己烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(diazolidine)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括从环状形式的糖类衍生的基团，例如衍生自呋喃糖(C5)(例如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖)和吡喃糖(C6)(例如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖、艾杜吡喃糖、半乳哌喃糖和塔罗吡喃糖。
螺-C3-7环烷基或杂环基：本文所用的术语“螺C3-7环烷基或杂环基”是指与另一个环通过两个环共用的单个原子连接的C3-7环烷基或C3-7杂环烷基。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”涉及从C5-20芳香化合物的芳环原子上除去氢原子得到的一价基团，所述化合物具有一个环，或者两个或多个环(例如，稠合的)，并且具有5-20个环原子，其中至少一个所述环是芳香环。优选地，每个环具有5-7个环原子。
环原子可以都是碳原子，如在“碳芳基”的情况中，该基团可以方便地称为“C5-20碳芳基”。
不具有环杂原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的实例包括但不限于从苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)衍生的基团。
作为替代方案，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，例如在“杂芳基”中。在这种情况下，该基团可以方便地称为“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”是指环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选地，每个环具有5-7个环原子，其中0-4个是环杂原子。
C5-20杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的C5杂芳基：呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(唑)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑；和从下列化合物衍生的C6杂芳基：异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。
杂芳基可以通过碳或杂环原子键合。
含有稠环的C5-20杂芳基的实例包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚的C9杂芳基；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的C10杂芳基；衍生自吖啶和氧杂蒽的C14杂芳基。
上述烷基、杂环基和芳基无论是单独还是作为另一取代基的一部分，其自身可以任选被一个或多个选自它们自身和以下所列的其他取代基所取代。
卤素：-F、-Cl、-Br、和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也称为C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基氧基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基氧基)，优选C1-7烷基。
硝基：-NO2。
氰基(腈)：-CN。
酰基(酮)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如H、C1-7烷基(也称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯甲酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酸根、羧酸酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
氨酰基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、羧酰胺(carboxamide))：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的。氨酰基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及R1和R2与它们连接的氮原子一起形成杂环结构的氨酰基，例如哌啶基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基和哌嗪基羰基中的酰氨基。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或在“环状”氨基的情况中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、全氢二氮杂
Figure GPA00001046905500121
基、吗啉代基和硫代吗啉代基。环状氨基可以在其环上被本文定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸根和氨酰基。
酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，最优选H，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰基酰氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起形成环状结构，例如在琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二酰亚氨基中：
Figure GPA00001046905500131
琥珀酰亚氨基    马来酰亚氨基    邻苯二酰亚氨基
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的，R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHC(＝O)NHPh。
酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CHXPh。
巯基：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如，C1-7烷基(也称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
亚砜(亚硫酰基)：-S(＝O)R，其中R是亚砜取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚砜基的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰基(砜)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲基磺酰基、甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
硫代氨酰基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义的。氨酰基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如对氨基所定义的，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
如上所述，形成上述所列取代基的基团，例如C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基，本身可以被取代。因此，上述定义涵盖被取代的取代基。
具体实施方式
只要适用，下列具体取代基可以应用于本发明的每个方面。
稠合环己烯环可以在任何可得的环位置具有一个或多个取代基(RH)。这些取代基选自卤素、硝基、羟基、醚、巯基、硫醚、氨基、C1-7烷基，C3-20杂环基和C5-20芳基。稠合环己烯环也可以具有共同形成环的一个或多个取代基。具体而言，这些可以具有式-(CH2)m-或-O-(CH2)p-O-，其中m是2、3、4或5，p是1、2或3。有利的具体取代基包括但不限于卤素、羟基和氨基(例如NH2)。
如果稠合环己烯环具有唯一的取代基，那么该化合物可以是下式化合物：
Figure GPA00001046905500141
在一些实施方案中，所述环己烯环是未取代的。
在一些实施方案中，R1选自H、Cl和F，或者H和F。在一些实施方案中，R1是F。在另一些实施方案中，R1是H。
在一些实施方案中，RC2是H，RC1是C1-4烷基。C1-4烷基可以是未取代的，例如甲基、乙基、丙基。在一些实施方案中，RC1是甲基。
如果C1-4烷基(例如甲基)被取代，那么其可以在其末端处被羧基或氨酰基取代。氨酰基的氨基取代基与它们所连接的N原子一起可以是环状的。氨酰基的环状部分优选为含氮的C5-7杂环基，例如吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吗啉代基，所有这些基团都可以被进一步取代，如上所述。具体而言，取代基可以包括但不限于羟基、取代的和未取代的C1-4烷基(例如甲基、羟甲基、甲氧基-乙基、二甲基氨基-乙基)和C5-7杂环基(例如N-哌啶基、吗啉代基)。
在一些实施方案中，RC1和RC2都是C1-4烷基。C1-4烷基可以是未取代的，例如甲基、乙基、丙基。在一些实施方案中，RC1和RC2都是甲基。
在一些实施方案中，RN是H。在另一些实施方案中，RN是C1-4烷基(例如甲基、乙基)，其可以是未取代的或者在其末端被羧基、氨基或氨酰基以及还有酯基取代。氨酰基的氨基或氨基取代基，与它们所连接的N原子一起，可以是环状的。所述氨基或氨酰基的环状部分优选为含氮的C5-7杂环基，例如吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吗啉代基，所有这些基团都可以被进一步取代，如上所述。具体而言，取代基可以包括但不限于羟基、取代的和未取代的C1-4烷基(例如甲基、羟甲基、羟乙基、甲氧基-乙基、二甲基氨基-乙基)和C5-7杂环基(例如N-哌啶基、吗啉代基)。
在一些实施方案中，RC2是H，RC1是C1-4烷基(如上所述)，并且RN是H。在这些实施方案中，所述化合物在RC2和RC1键合处具有手性中心。所述化合物可以是两种立体异构体的外消旋混合物、立体异构体中的任一种较多的混合物或者可以是与另一种立体异构体基本分离的立体异构体之一。
只要合适，上述具体取代基可以相互组合应用。
本发明的其他方面是下列实施例中的化合物(化合物6、13、13a、13b和15)。
包括其他形式
上文包括这些取代基的熟知的离子、盐、溶剂化物和被保护形式。例如，在提及羧酸(-COOH)时也包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂化物以及常规被保护形式。类似地，提及氨基也包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物(例如盐酸盐)以及氨基的常规被保护形式。类似地，提及羟基也包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂化物以及羟基的常规被保护形式。
异构体、盐、溶剂化物、被保护形式和前药
某些化合物可以以一种或多种特定的几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或端基异构体形式存在，包括但不限于顺式(cis)-与反式(trans)-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮-、烯醇-与烯醇化物-型；顺(syn)-与反(anti)-型；顺错(synclinal)-与反错(anticlinal)-型；α-与β-型；直立(axial)与平伏型；船式-、椅式-、扭曲式-、信封式-与半椅式-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
如果化合物是结晶形式，则它可以以多种不同的多晶型存在。
注意，除了下文讨论的互变异构形式外，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除的是结构(或组成)异构体(即原子之间的连接不同而不仅仅是原子的空间位置不同的异构体)。例如，提及甲氧基-OCH3不能解释为提及其结构异构体羟甲基-CH2OH。类似地，提及邻氯苯基不能解释为提及其结构异构体间氯苯基。但是，提及一类结构则可以包括在该类型范围内的结构异构体形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基)。
上述的排除不涉及互变异构体形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，例如下面的互变异构体对：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯巯基、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/酸式硝基。
与本发明特别相关的是下文所示的互变异构体对：
注意，特别包括在术语“异构体”内的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何的同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何的同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何的同位素形式，包括16O和18O等。
除非另有说明，提及具体化合物包括所有这样的异构体形式，包括(全部或部分地)其外消旋混合物和其他混合物。所述异构体形式的制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和层析法)方法是本领域已知的，或者很容易按照已知方式通过对本文所教导的方法或已知方法进行适应性修改而获得。
除非另有说明，提及具体化合物还包括其离子和盐形式，例如如下所讨论的。
除非另有说明，提及具体化合物还包括其溶剂化物形式，例如如下所讨论的。
除非另有说明，提及具体化合物还包括其前药，例如如下所讨论的。
除非另有说明，提及具体化合物还包括其被保护形式，例如如下所讨论的。
除非另有说明，提及具体化合物还包括其不同的多晶型，例如如下所讨论的。
制备、纯化和/或处理活性化合物的相应盐，例如药学可接受的盐，可能是方便的或者所希望的。药学可接受的盐的实例在“Berge等，“PharmaceuticallyAcceptable Salts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中进行了讨论。
例如，如果化合物是阴离子性的，或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属阳离子例如Ca2+和Mg2+，和其他阳离子例如Al3+。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些适合的取代的铵离子的实例是从下列衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子性的，或者具有可以是阳离子的官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，则可以与适合的阴离子生成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡糖酸。适合的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合物酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
制备、纯化和/或处理活性化合物的相应溶剂化物可能是方便的或者所希望的。本文中所用的术语“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的术语“化学保护形式”涉及其中的一个或多个反应性官能团被保护而免于不希望的化学反应的化合物，即化合物为被保护或保护基团(也称作被掩蔽或掩蔽基团或被封闭或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；保护基团通常在随后的步骤中除去，而基本不影响分子的剩余部分。参见，例如，“Protective Groups inOrganic Synthesis”(T.Green和P.Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别作为缩醛或缩酮进行保护，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下醛基或酮基很容易通过使用大量过量的水水解而再生。
例如，胺基团可以作为例如酰胺或尿烷进行保护，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下，作为N-氧化物(＞NO·)进行保护。
例如，羧酸基团可以作为酯或酰胺进行保护，所述酯例如：C1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；所述酰胺例如甲基酰胺。
例如，巯基可以作为硫醚(-SR)进行保护，例如：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物可能是方便的或者所希望的。本文所用的术语“前药”是指当进行代谢(例如在体内)时生成所希望的活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或者其活性低于活性化合物，但可以提供有利的操作、给药或代谢特性。
例如，某些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢过程中，酯基(-C(＝O)OR)裂解生成活性药物。所述的酯可以通过例如将母体化合物中的任何一个羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化而形成，在适当的情况下，可先对母体化合物中存在的任何其他反应性基团进行保护，然后再根据需要脱保护。这种代谢不稳定的酯的实例包括以下这些：其中R是C1-20烷基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉基)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己基氧基-羰基氧基甲基、1-环己基氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)的酯。
其他适合的前药形式包括膦酸酯和羟乙酸盐。具体而言，羟基(-OH)可以通过与氯代二苄基亚磷酸酯反应，然后氢化形成膦酸酯基团-O-P(＝O)(OH)2而制备成膦酸酯前药。这种基团在代谢过程中可以通过磷酸酯酶清除而生成具有羟基的活性药物。
另外，某些前药被酶催化活化生成活性化合物，或是经进一步的化学反应而生成活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其他的糖苷结合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
首字母缩略词
为方便起见，许多化学基团用熟知的缩写表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，许多化合物用熟知的缩写表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙基醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
合成
本发明的式I化合物
Figure GPA00001046905500201
可以由式2的前体合成：
Figure GPA00001046905500202
式2
其中R、R1、RN1、RC1和RC2如前文所定义，OProt表示被保护的羟基。所示出的各种取代基可以与式I化合物中的定义相同，或者可以是这些定义的基团的被保护形式或前体，这样就需要进一步的转化来获得所希望的化合物。本发明的化合物的合成可以通过利用标准技术例如碱催化、HBTU偶联而除去羟基保护基然后形成酰胺键来进行。
式2化合物可以通过使式3或式4化合物：
Figure GPA00001046905500211
式3
Figure GPA00001046905500212
式4
分别与式5或式6化合物偶联来合成：
Figure GPA00001046905500213
式5
Figure GPA00001046905500214
式6
其中R、R1、RN1、RC1、RC2和OProt如前文所定义。
脲键形成反应在标准条件下进行。式5和6的化合物可以根据已知方法合成(参见例如2007/045877的实施例)。
其中RN1是H的式4化合物可以由式7化合物：
Figure GPA00001046905500215
式7
通过还原硝基而合成，其中R和R1如前文所定义。这可以例如利用铁粉和氯化铵进行。
式7化合物可以由式8化合物：
式8
通过与肼的源化合物，例如水合肼，在0℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下进行反应而合成，其中R和R1如前文所定义。
式8化合物可以由式9化合物：
Figure GPA00001046905500222
式9
通过与式10化合物：
Figure GPA00001046905500223
式10
在醋酸钠的存在下、在高温下(例如约240℃)反应来合成，其中R和R1如前文所定义。
式2的化合物：
Figure GPA00001046905500224
式2
其中R、R1、RC1、RC2和OProt如前文所定义，RN1是H，
也可以由式11化合物：
Figure GPA00001046905500231
式11
其中R和R1如前文所定义，
通过用叔胺(例如三乙胺)处理、随后在同时存在叠氮化物(例如叠氮化二苯基膦)的情况下与
Figure GPA00001046905500232
式12
反应来合成，其中RC1、RC2和OProt如前文所定义。
式11化合物可以通过使式13化合物或式14化合物或式13化合物和式14化合物的混合物：
式13
其中R和R1如前文所定义，
Figure GPA00001046905500234
式14
其中R和R1如前文所定义，
与肼的源化合物，例如水合肼，任选地在碱(例如三乙胺)的存在下，任选地在溶剂(例如工业用甲基化酒精)的存在下，在0℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下反应来合成。
式13或式14化合物或其混合物可以通过使式15化合物：
Figure GPA00001046905500241
式15
其中R和R1如前文所定义，
与能够水解腈部分的试剂(例如氢氧化钠)在溶剂(例如水)的存在下，在0℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下反应来合成。
式15化合物可以通过使式16化合物：
Figure GPA00001046905500242
式16
其中R1如前文所定义，
与式17化合物：
Figure GPA00001046905500243
式17
其中R如前文所定义，
在碱(例如甲醇钠)的存在下，在溶剂(例如甲醇)中，任选地在去水剂(例如丙酸乙酯)的存在下，在0℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下反应来合成。
式1化合物还可以通过使式18化合物：
Figure GPA00001046905500244
式18
其中R和R1如前文所定义，
与能够水解腈部分的试剂(例如氢氧化钠)在溶剂(例如水)的存在下，在0℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下反应，随后使所得中间体与肼的源化合物(例如水合肼)在0℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下反应来合成。
式18化合物可以通过使式19化合物：
Figure GPA00001046905500251
式19
其中R如前文所定义，Ra是C1-4烷基，
与式6化合物，在碱(例如三乙胺或六甲基二硅基胺基锂)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，在-80℃到所用溶剂沸点的范围内的温度下反应来合成。
式19化合物可以通过与WO02/26576中描述的方法类似的方法来合成。
式11化合物还可以通过与上述方法类似的方法来合成，其中所有通式中的腈部分被能够生成羧酸(例如酯或甲酰胺部分)或腈的前体(例如溴基)的其他部分替代。
用途
本发明提供活性化合物，具体是抑制PARP活性的活性化合物。
本文使用的术语“活性”涉及能够抑制PARP活性的化合物，具体包括具有内在活性的化合物(药物)以及这样的化合物的前药，所述前药本身可以显示很少或不显示内在活性。
为了评价具体化合物提供的PARP抑制作用，下文实施例描述了一种可以方便使用的测定法。
本发明还提供抑制细胞中PARP活性的方法，包括使所述细胞与有效量的活性化合物接触，所述活性化合物优选是药学可接受组合物的形式。这种方法可以在体外或体内实施。
例如，可以使细胞样品在体外生长并将活性化合物与所述细胞接触，观察化合物对这些细胞的作用。作为“作用”的实例，可以测定某一时间内实现DNA修复的量。当发现活性化合物对细胞产生影响时，可将其在治疗携带相同细胞类型的细胞的患者的方法中用作化合物功效的预后标记物或诊断标记物。
就治疗病症而言，本文所用的术语“治疗”通常涉及对于人类或动物(例如在兽医应用中)获得某些期望的治疗效果的治疗或疗法，所述期望的治疗效果例如抑制病症进展，包括进展速率的下降、进展速率的停止、病症的改善和病症的治愈。还包括作为预防措施的治疗(即预防)。
本文使用的术语“辅助的”是指活性化合物与已知治疗手段联合应用。这些手段包括用于治疗不同癌症类型时的细胞毒性药物疗法和/或电离辐射。具体而言，已知活性化合物可以增强多种癌症化疗治疗剂的作用，所述治疗剂包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类的毒性药物(例如托泊替康、依立替康和卢比替康)、大多数已知的烷化剂(例如DTIC、替莫唑胺)和基于铂的药物(例如卡铂、顺铂)。
活性化合物也可以用作细胞培养添加剂以抑制PARP，例如为了使细胞在体外对已知的化学治疗剂或电离辐射治疗剂更加敏感。
活性化合物也可以用作体外测定法的一部分，例如为了确定候选宿主是否可能从所讨论的化合物治疗中受益。
给药
活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何适宜的给药途径施用给受试者，无论全身性/外周性还是在期望的作用部位，包括但不限于：口服(例如通过摄入)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)；肺(例如，使用例如气雾剂通过例如口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠；阴道；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入药库，例如皮下或肌内。
受试者可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如家鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类、类人猿(例如猴或猿)、猴类(例如绒猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
制剂
尽管可以单独施用活性化合物，但优选其作为含有如上所述的至少一种活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其他本领域技术人员熟知的物质以及任选的其他治疗剂或预防剂的药物组合物(如制剂)。
因此，本发明还提供如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或本文描述的其他物质混合。
本文所用的术语“药学可接受的”涉及在合理医学判断的范围内适合用于与受试者(例如人类)组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、物质、组合物和/或剂型，其同时具有合理的受益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上必须也是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学教科书中找到。参见，例如“Handbook of Pharmaceutical Additives”，第2版(M.Ash和I.Ash编)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)，“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Lippincott，Williams & Wilkins出版，2000；和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，1994。
制剂可以方便地采用单元剂型的形式，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。这些方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。一般而言，所述制剂通过将活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或与两者一起均匀、充分地混合，然后根据需要使产品成型来制备。
制剂可以是液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、针剂、栓剂、阴道栓剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂、喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气溶胶。
适合于口服给药(例如通过摄入)的制剂可以是离散单元，例如：胶囊剂、扁胶囊或片剂，每个均含有预定量的活性化合物；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；大丸剂；药糖剂；或糊剂。
片剂可以通过常规方法，例如任选地与一种或多种辅助成分一起压片或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性化合物，任选与一种或多种粘合剂(如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄耆胶、羟丙基甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或湿润剂(如月桂基硫酸钠)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合压制来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地进行包衣或压痕，并且可以通过使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放性质来配制片剂，以提供活性化合物的缓释或控释。片剂可以任选具有肠溶包衣以提供在肠道部分而不是在胃部的释放。
适合于局部给药的制剂(例如透皮、鼻内、眼内、口腔和舌下)可以制备为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。作为替代方案，制剂可以含有贴片或敷料例如浸有活性化合物和任选一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘性硬膏剂。
适合于口内局部给药的制剂包括：锭剂，其在矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性化合物；软锭剂，其在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性化合物；和漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性化合物。
适合用于眼部局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性化合物溶于或混悬于合适的载体中，特别是用于活性化合物的水性溶剂中。
载体是固体的适用于经鼻给药的制剂包括颗粒尺寸为例如约20-约500微米的粗粉末，其以采用嗅剂的方式给药，即将装有粉末的容器靠近鼻子通过鼻道快速吸入。载体是液体的用于例如鼻腔喷雾、滴鼻剂给药或通过喷雾器以气雾剂给药的合适的制剂包括活性化合物的水性或油性溶液剂。
适合于通过吸入给药的制剂包括从加压包装中产生喷雾剂的制剂，使用合适的气雾喷射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。
适合于经皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、乳膏剂和乳剂。当配制为软膏剂时，活性化合物任选与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。作为替代方案，活性化合物可以用水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。如果需要的话，乳膏基质的水相可以包含例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以期望地包含增强活性化合物通过皮肤或其他病患区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透强化剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
当制备为局部乳剂时，油相可以任选仅包含乳化剂(另外称作利泄剂)，或者其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选地，包含亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包含油和脂肪。总体而言，含有稳定剂或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基质，从而构成乳膏剂的油分散相。
合适的利泄剂和乳剂稳定剂包括吐温(Tween)60、司盘(Span)80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择基于实现所需的美容性质，因为活性化合物在大多数可能用在药物乳剂的油中的溶解度可能非常低。因此乳膏剂应该优选是非油腻、不染色和可以洗掉的产品，其具有适当的粘稠度以避免从管或其他容器中渗漏。可以使用直链或支链一元或二元烷基酯例如二异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙醋、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称作Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些可以单独使用或根据所需性质组合使用。或者，可以使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适用于直肠给药的制剂可以是具有合适基质的栓剂的形式，合适的基质含有例如可可脂或水杨酸酯。
适用于阴道给药的制剂可以是含有除活性化合物外还含有本领域已知的合适载体的阴道栓剂、棉球、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
适用于胃肠外给药的制剂(例如通过注射，包括皮内、皮下、肌内、静脉内和真皮内)包括：水性和非水性的等渗、无热原的无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与受试者的血液等渗的溶质；水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂，以及脂质体或设计用于使化合物靶向血液组分或一种或多种器官的其他微粒系统。用于这种制剂的合适的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液、林格乳酸盐注射液。通常，活性化合物在溶液中的浓度为约1ng/ml-约10μg/ml，例如约10ng/ml-约1μg/ml。制剂可以是单位剂量或多剂量密封容器的形式，例如安瓿瓶和管形瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水即可。可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备临时的注射溶液和混悬液。制剂可以是脂质体或设计来使活性化合物靶向于血液组分或一种或多种器官的其他微粒系统的形式。
剂量
应当理解，活性化合物和含有活性化合物的组合物的合适剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常涉及在治疗利益水平与本发明治疗的任何风险或者有害副作用之间进行权衡。所选的剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于具体化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或物质以及患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和病史。化合物的量和给药途径最终由医生决定，但是通常所述剂量应能获得作用位点处的局部浓度以实现期望的效果，而不引起实质的有害或有毒副作用。
体内施用在整个疗程中可以以单剂量、连续或间歇(例如在适当的间隔以分开的剂量)进行。确定最有效的给药方式和剂量的方法对于本领域技术人员是熟知的，并且会随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞、所治疗的受试者而变化。可以进行单次或多次给药，剂量水平和模式由治疗医生选择。
一般而言，活性化合物的合适剂量为每kg受试者体重每日约100μg-约250mg。如果活性化合物是盐、酯、前药等，施用的量以母体化合物为基础计算，因此所用的实际重量会成比例地增加。
实施例
一般实验方法
制备型HPLC
仪器：Waters ZMD LC-MS系统，编号LD352，电喷射离子化模式下运行。
流动相A：0.1％甲酸水溶液
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液
柱：Genesis C18 4μm 50×4.6mm
梯度：
  时间(分钟)   ％B
  0   5
  7   95
  9   95
  9.5   5
  时间(分钟)   ％B
  13   5
流量：1.0ml/min。
PDA扫描范围：210-400nm。
实施例1
Figure GPA00001046905500321
(a)3-(3-硝基-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢-3H-异苯并呋喃-1-酮(2)
使用‘Wood’s Alloy’浴将4，5，6，7-四氢-异苯并呋喃-1，3-二酮(1)(2.50g，16.4mmol)和3-硝基苯乙酸(2.72g，15.0mmol)在醋酸钠(60.0mg，0.750mmol)存在下加热至240℃。一旦反应达到240℃，加入额外量的醋酸钠(60.1mg，0.750mmol)。然后将反应混合物再加热45分钟，之后冷却至80℃。向浓稠胶状物中加入乙醇(20ml)，将混合物打浆30分钟。将得到的悬浮液冷却至室温并过滤。固体用额外的冷乙醇(2×5ml)进一步洗涤，干燥以得到所希望的产物，为几何异构体混合物。LC-MS主峰，(2.48g)并且采用粗产物；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.48分钟(未观察到电离作用)。
(b)3-(3-甲基-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢-3H-异苯并呋喃-1-酮(3)
使用水合肼(1.7ml，34.0mmol)滴加处理3-(3-硝基-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢-3H-异苯并呋喃-1-酮(2)(2.48g，13.9mmol)的水(25ml)悬浮液，然后加热至100℃16小时。将混合物冷却至约5℃，过滤得到的悬浮液并使用水(5ml)和乙醚(2×5ml)洗涤。然后在真空烘箱中过夜干燥该固体。LC-MS主峰，(2.48g，纯度84％)并且无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.55分钟(M+H 285)。
(c)4-(3-氨基-苯甲基)-5，6，7，8-四氢-2H-酞嗪-1-酮(4)
向3-(3-甲基-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢-3H-异苯并呋喃-1-酮(3)(2.48g，8.720mmol)的乙醇(50ml)和水(50ml)悬浮液中一次性加入铁粉(0.96g，17.2mmol)、氯化铵(450mg，8.720mmol)。将该反应加热至80℃3小时，然后冷却至室温。过滤深棕色悬浮液并用乙醇(2×25ml)通过硅藻土塞洗。将滤液真空浓缩，得到浅棕色泡沫。LC-MS主峰，(1.69g，纯度97％)并且无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝2.75分钟(M+H 256)。
(d)2-{3-[3-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸乙基酯(5)
向4-(3-氨基-苯甲基)-5，6，7，8-四氢-2H-酞基-1-酮(4)(0.472mg，1.850mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入2-异氰基丙酸乙酯(266mg，1.850mmol)的2mlTHF溶液。然后将所得溶液搅拌4小时，随后真空浓缩，得到棕色油。对该粗制油进行快速层析，洗脱剂为4∶1的己烷∶乙酸乙酯(Rf＝0.14纯乙酸乙酯)。LC-MS主峰，(7.20g，纯度98％)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.20分钟(M+H 389.4)。
(e)5-甲基-3-[3-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-咪唑啉-2，4-二酮(6)
向2-{3-[3-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸乙基酯(5)(0.715g，1.80mmol)的无水DMA(2ml)溶液中加入细粉状氢氧化钠(71mg，1.80mmol)。然后将反应混合物浸没到50℃的预热油浴中，加热10分钟，随后通过加入HCl(1N，0.5ml)来结束反应。然后将反应混合物真空浓缩至干燥。对该粗制油进行快速层析，洗脱剂为4∶1的己烷∶乙酸乙酯(Rf＝0.18，纯乙酸乙酯)。LC-MS主峰，(0.25g，纯度95％)；1H NMR(300MHz，D6 DMS
Figure GPA00001046905500331
 δppm 12.61(s，1H)，8.41(s，1H)，7.40(dd，J＝11.46，4.58Hz，1H)，7.29-7.12(m，2H)，4.32-4.15(m，1H)，3.94(s，2H)，2.46(m，4H)，1.61(s，4H)，1.34(d，J＝6.94Hz，3H)。M/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.04分钟(M+H 353.2)。
实施例2
Figure GPA00001046905500341
(a)3-(3-溴-4-氟-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢-3H-异苯并呋喃-1-酮(8)
使用‘Wood’s Alloy’浴将4，5，6，7-四氢-异苯并呋喃-1，3-二酮(7)(16.7g，109.7mmol)和3-溴-4-氟苯乙酸(15.0g，64.37mmol)在醋酸钠(0.259g，3.160mmol)存在下加热至210℃4.5小时。然后将反应混合物倒入坩埚中，冷却得到结晶固体。使用研钵和研棒研磨固体，并用乙醇(20ml)磨细。然后过滤所得悬浮液并用额外的乙醇(10ml)洗涤。然后干燥固体得到所希望的产物，为几何异构体混合物。LC-MS主峰，(20.78g，纯度94％)并且无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.74分钟(未观察到电离作用)。
(b)4-(3-溴-4-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-酞嗪-1-酮(9)
向悬浮于水(150ml)中的3-(3-溴-4-氟-苯亚甲基)-4，5，6，7-四氢-3H-异苯并呋喃-1-酮(8)(顺式/反式混合物)(20.78g，64.3mmol)中加入水合肼(12.5ml，257.2mmol)。将反应加热至85℃18小时，然后冷却至室温。过滤分离浅褐色悬浮液，使用水(1×50ml)、己烷(1×50ml)和乙醚(1×25ml)洗涤，然后在真空烘箱中干燥过夜。LC-MS主峰，(19.1g，纯度91％)并且无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.92分钟(M+H337&339)。
(c)2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苄腈(10)
向4-(3-溴-4-氟-苯甲基)-5，6，7，8-四氢-2H-酞嗪-1-酮(9)(9.53g，28.2mmol)的元水DMF(95ml)溶液中一次性加入氰化铜(I)(3.5g，42.3mmol)。将混合物加热至160℃18小时。然后将反应冷却，并通过硅藻土过滤，使用甲醇(30ml)洗涤。真空浓缩滤液得到棕色油。LC-MS主峰，(8.01g，纯度66％)并采用粗产物进行下一步转化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.50分钟(M+H 284.3)。
(d)2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(11)
将粗制的2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)苄腈(10)(9.9g，34.9mmol)悬浮于水(245ml)中，并使用氢氧化钠(6.98g，174mmol)处理。将混合物加热至60℃18小时。然后将反应冷却至5℃，逐滴加入浓硫酸直至形成沉淀(约10ml，pH2)。混悬液在5℃搅拌10分钟，并过滤。使用水(2×8ml)洗涤分离的固体，使用DCM(20ml)研磨，然后进行干燥。LC-MS单峰，(4.48g，纯度98％)无需进一步纯化即可用于下一步；m/z(LC-MS，ESN)，RT＝1.96分钟(M-H 301.3)。
(e)2-{3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸甲基酯(12)
向2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酸(11)(0.50g，1.650mmol)的乙腈(2.5ml)悬浮液中加入三乙胺(0.46ml，3.31mmol)，悬浮液溶解得到棕色溶液，随后将该棕色溶液加热至85℃。同时将溶解在乙腈(5ml)和N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的D/L丙氨酸甲酯盐酸盐(2.30g，1.650mmol)和叠氮化二苯基膦(0.357ml，1.650mmol)加入到反应混合物中。加热40分钟后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。然后对该粗制油进行快速层析，洗脱剂为7∶13的己烷∶乙酸乙酯(Rf＝0.14)。LC-MS单峰，(0.67g，纯度98％)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.37分钟(M+H 403.2)。
(f)3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基咪唑啉-2，4-二酮(13)
向2-{3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-脲基}-丙酸甲基酯(12)(0.425g，1.053mmol)的无水DMA(5ml)溶液中一次性加入氢氧化钠粉末(0.433mg，1.053mmol)。然后将反应混合物置于50℃的预热油浴中10分钟，通过加入HCl(2N，约1ml)进行中和。然后将混合物浓缩至干燥，并进行快速层析，洗脱剂为纯乙酸乙酯(Rf＝0.15)。LC-MS单峰，(0.457g，纯度99％)；1H NMR(300MHz，D6 DMS
Figure GPA00001046905500361
δppm 12.61(s，1H)，8.51(s，1H)，7.40-7.15(m，3H)，4.32(m，1H)，3.93(s，2H)，2.46(m，4H)，1.63(s，4H)，1.35(d，J＝6.94Hz，3H).M/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.28分钟(M+H 371.1)。
实施例3
Figure GPA00001046905500362
(a)2-甲基-2-[[3-[(4-氧-5，6，7，8-四氢-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯基]氨基甲酰基氨基]丙酸甲酯(14)
向4-(3-氨基-苯甲基)-5，6，7，8-四氢-2H-酞嗪-1-酮(4)(50mg，0.195mmol)的无水DCM(10ml)溶液中加入2-异氰酸基-2-甲基-丙酸甲酯(60mg，0.428mmol)。将所得溶液搅拌2天，用水(3×10ml)清洗，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到半结晶固体(44mg)。
(b)5，5-二甲基-3-[3-[(4-氧-5，6，7，8-四氢-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯基]咪唑啉-2，4-二酮(15)
向2-甲基-2-[[3-[(4-氧-5，6，7，8-四氢-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯基]氨基甲酰基氨基]丙酸甲酯(14)(44mg，0.11mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入细粉状氢氧化钠(4mg，0.072mmol)。然后将反应混合物浸没到50℃的预热油浴中5小时，然后通过加入1M HCl进行中和。通过制备型色谱将所希望的产物从所得溶液中分离，得到固体(3.6mg，纯度98％)。M/z(LC-MS，ESP)，RT＝7.69分钟(M+H 367.1)。
实施例4
使3-[2-氟-5-(4-氧-3，4，5，6，7，8-六氢-酞嗪-1-基甲基)-苯基]-5R/S-甲基咪唑啉-2，4-二酮(13)(250mg，0.67mmol)的异丙醇(12mL)和己烷(6mL)溶液通过与GilsonPrep(200ml头)系统相连的Merck 50mm 20μm Chiralcel OD柱，流量(40mL/min)，采用等梯度洗脱液己烷∶异丙醇50/50。监测270nM&230nM处的级分。收集两种组分并真空浓缩，得到：
RT＝15.32-19.56分钟 级分A(125mg)
RT＝33.46-41.90分钟 级分B(125mg)
分析条件
仪器              Gilson Prep(200ml头)
柱                Merck 50mm 20μm Chiralcel OD-No HE001 Packed
                  21-01-03
洗脱剂            异己烷/IPA 50/50
流量              40ml/min
波长              270,230nm
样品浓度          18mg/ml(250mg在8ml IPA然后6ml流动相中)
注射体积          14ml(250mg)
运行时间          50min
所分离的化合物是：
实施例5
抑制作用
为了评价化合物的抑制作用，使用以下测定法确定IC50值。
将从Hela细胞核提取物中分离的哺乳动物PARP用Z缓冲液(25mMHepes(Sigma)；12.5mM MgCl2(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10％甘油(Sigma)0.001％NP-40(Sigma)；pH7.4)在96孔FlashPlates(商标)(NEN，UK)中培养，并加入不同浓度的所述抑制剂。将所有化合物在DMSO中稀释，使最终分析浓度在10至0.01μM之间，DMSO的最终浓度为每孔1％。每个孔的总测定体积为40μl。
在30℃下培养10分钟后，加入10μl含有NAD(5μM)、3H-NAD和30mer双链DNA-低聚体的反应混合物引发反应。指定的阳性和阴性反应孔与化合物孔(未知)组合进行处理以计算酶活性％。然后将平板振摇2分钟，在30℃下培养45分钟。
培养后，向每个孔中加入50μl 30％的乙酸终止反应。然后将平板在室温下振摇1小时。
将平板转移至TopCount NXT(商标)(Packard，UK)上进行闪烁计数。记录值为对每个孔计数30秒后的每分钟的计数(cpm)。
然后使用下列方程计算每种化合物的酶活性％：
Figure GPA00001046905500391
计算IC50值(抑制50％酶活性时的浓度)，其是在不同浓度范围内测定的，通常从10μM至0.001μM。将这种IC50值作为比较值以鉴别增加的化合物功效。
化合物6具有5nM的平均IC50，化合物13具有4nM的平均IC50。
化合物13a具有3nM的平均IC50，化合物13b具有5nM的平均IC50。
化合物15具有28nM的平均IC50。
增效因子
化合物的增效因子(PF50)计算为对照细胞生长的IC50除以加入PARP抑制剂后细胞生长的IC50的比值。对照组细胞和化合物处理的细胞的生长抑制曲线都是有烷化剂甲磺酸甲酯(MMS)存在下的。使用固定浓度为0.2微摩尔的受试化合物。MMS的浓度范围为0-10μg/ml。
使用磺酰罗丹明B(SRB)测定法(Skehan，P.，等，(1990)New colorimetriccytotoxicity assay for anticancer-drug screening.J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112.)评价细胞生长。将2,000个HeLa细胞以100μl的体积接种于平底96孔微量滴定板的每个孔中，在37℃下培养6小时。使用单独的培养液或含有最终浓度为0.5、1或5μM的PARP抑制剂的培养液更换细胞。使细胞再生长1小时，然后向未处理的细胞或用PARP抑制剂处理的细胞中加入一系列浓度的MMS(通常为0、1、2、3、5、7和10μg/ml)。单独使用PARP抑制剂处理的细胞用于评价PARP抑制剂的生长抑制作用。
将细胞再放置16小时，然后更换培养液，并使细胞在37℃再生长72小时。然后移走培养液，用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固定细胞。将平板在4℃下培养20分钟，然后用水洗涤四次。然后用100μl 0.4％(w/v)SRB的1％乙酸溶液将每个孔中的细胞染色20分钟，然后用1％乙酸洗涤四次。然后使平板在室温下干燥2小时。向每个孔中加入100μl的10mM Tris碱溶解被染色细胞中的染料。轻轻振摇平板，在室温下放置30分钟，然后在564nM下在Microquant微量滴定板读数器上测量光密度。
化合物6在200nM下具有20的平均PF50，化合物13在200nM下具有57的平均PF50。
化合物13a在30nM下具有25的平均PF50，化合物13b在30nM下具有9的平均PF50。
化合物15在200nM下具有2的平均PF50。
溶解度测定
可以用于评价本发明化合物溶解度的典型测定法如下所示。在水和pH7.4的磷酸缓冲盐水(pbs)中评价化合物的溶解度。在室温下使样品在溶剂中(振摇)平衡20小时。在该阶段后，目测样品以确定未溶解的固体存在/不存在。必要时，离心或过滤样品以除去不溶物，分析溶液以测定DS的溶解度，使用DMSO将水和DMSO样品稀释至相似的浓度。将通过HPLC(使用二极管阵列检测器)得到的样品峰面积与由DMSO溶液(稀释到与样品相同的浓度)得到的峰面积进行比较，根据用于初始溶解的样品的重量进行定量。假定样品在用于测试的水平下完全溶解于DMSO中。
通过比较峰面积的比例，并且已知初始样品的浓度，可以计算溶解度。
样品的制备
在4-ml玻璃小瓶中精确称取约1mg的样品，通过移液管向其中加入刚好1.0ml的水、缓冲剂水溶液或DMSO。每个小瓶超声约2分钟以帮助固体溶解。在室温下保持样品20小时，使用定轨振荡器振摇。在该阶段后检查小瓶以确定未溶解的固体存在/不存在。必要时，离心或通过0.45μm过滤器过滤样品，以除去不溶物，使用DMSO合适地稀释所有样品后，分析滤液以确定溶液中化合物的浓度。使用下文所示方法将20μl注入到HPLC中，以一式两份的方式注射所有样品。使用该方法可以测定的最大溶解度是标称1.0mg/ml，溶解度为重量除以所用溶剂的体积。
分析技术
使用Waters Micromass ZQ仪(或等同物)将样品进行LC/MS，试验参数通常如下所示。
Waters Micromass ZQ为阳离子模式
从m/z 100至800进行扫描
流动相A-0.1％甲酸的水溶液
流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液
柱-Jones Chromatography Genesis 4μC18柱，4.6x50mm
流量  2.0ml/min
注射体积  30μl注入到20μl环中
梯度-从95％A/5％B起始，4分钟后升至95％B，保持4分钟，然后回到起始条件(如果必要，可以进行调整，以获得更好的峰分离)
PDA检测从210至400nm进行扫描
样品的定量
含有水性稀释剂的样品瓶的初始检查显示化合物在该浓度下在该缓冲剂中是否能够溶解。如果其不能溶解，将表现在通过HPLC/MS得到的溶液的浓度上。如果溶液是澄清的，则在水性溶剂中的浓度与在DMSO中的浓度是相似的，除非发生化合物的降解。这在色谱图上应该是可见的。
假定样品在DMSO中将完全溶解，因此由该样品得到的峰尺寸会表现100％的溶解度。假定所有样品的稀释是相同的，则溶解度(mg/ml)＝(pbs溶液的面积/DMSO溶液的面积)×(DMSO溶液/稀释液中的初始重量)。
化合物6具有0.5mg/ml的水中溶解度，化合物13具有0.9mg/ml的水中溶解度。化合物15具有0.105mg/ml的水中溶解度。
VC8测定
为了评价化合物对BRCA2缺失的(VC8-仓鼠细胞株)和BRCA2补足的(VC8+BAC)细胞的生长抑制作用，使用下列测定法确定GI50值。
将500个VC8细胞或200个VC8+BAC细胞以90μl的体积接种于平底96孔微量滴定板的每个孔中，在37℃下培养4-6小时。所有化合物都在培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s培养基(DMEM)，10％胎牛血清，青霉素/链霉素/谷氨酰胺)中进行稀释并以0-300nM的最终浓度加入到细胞中。
将细胞再放置48小时，然后将培养基更换成新鲜的培养基(没有化合物)并使细胞在37℃下生长总共120小时。然后移走培养基，用50μl冰冷的10％(w/w)三氯乙酸固定细胞。将平板在4℃下培养30分钟，然后用水洗涤三次。然后用50μl0.4％(w/v)磺酰罗丹明B(SRB)的1％乙酸溶液将每个孔中的细胞染色15分钟，然后用1％乙酸洗涤三次。然后使平板在室温下干燥2小时。向每个孔中加入100μl的10mM Tris碱溶解被染色细胞中的染料。然后振摇平板，在564nM下在Microquant微量滴定板读数器上测量光密度。
GI50计算为抑制50％细胞生长所需要的化合物浓度，以μM计。
化合物13具有0.0105μM的VC8平均GI50和28.97μM的VC8+BAC GI50。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FPA00001046905400011
其中：
RH表示在稠合环己烯环上的一个或多个任选的取代基；
R1选自H和卤素；
RN选自H和任选取代的C1-10烷基；以及
RC1和RC2独立地选自H、R、C(＝O)OR，其中R是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-20芳基或任选取代的C3-20杂环基；RC1和RC2与它们所连接的碳原子一起可以形成任选取代的螺稠合C5-7碳环或杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001046905400012
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中RH选自H、卤素、硝基、羟基、醚、巯基、硫醚、氨基、C1-7烷基，C3-20杂环基和C5-20芳基。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中R1选自H、Cl和F。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自H和F。
6.根据权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中RC2是H，RC1是C1-4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中RC1是甲基。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的化合物，其中RN选自H和C1-4烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中RN是H。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9任意一项的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
11.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物在治疗人体或动物体的方法中的用途。
12.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备抑制PARP活性的药物中的用途。
13.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：血管疾病；脓毒性休克；缺血性损伤；神经毒性；失血性休克；病毒感染；或者通过抑制PARP活性而改善的疾病。
14.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物在癌症治疗中用作辅助剂或用于增强电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗作用。
15.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备用于治疗个体癌症的药物中的用途，所述癌症是HR依赖性DNA DSB修复途径缺失。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述癌症包括一种或多种通过HR修复DNA DSB的能力相对于正常细胞降低或丧失的癌细胞。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌细胞是BRCA1或BRCA2缺失的。
19.根据权利要求15至18任意一项所述的用途，其中所述个体就编码HR依赖性DNA DSB修复途径组分的基因的突变而言是杂合的。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述个体就BRCA1和/或BRCA2的突变而言是杂合的。
21.根据权利要求15至20任意一项所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
22.根据权利要求15至21任意一项所述的用途，其中所述治疗进一步包括施用电离放射或化学治疗剂。
CN200880106493A 2007-09-14 2008-09-12 酞嗪酮衍生物 Pending CN101809017A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97238407P 2007-09-14 2007-09-14
US60/972,384 2007-09-14
US3264208P 2008-02-29 2008-02-29
US61/032,642 2008-02-29
PCT/GB2008/003080 WO2009034326A1 (en) 2007-09-14 2008-09-12 Phthalazinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101809017A true CN101809017A (zh) 2010-08-18

Family

ID=40091299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880106493A Pending CN101809017A (zh) 2007-09-14 2008-09-12 酞嗪酮衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7981890B2 (zh)
EP (1) EP2188278A1 (zh)
JP (1) JP2010539149A (zh)
KR (1) KR20100059950A (zh)
CN (1) CN101809017A (zh)
AU (1) AU2008299721A1 (zh)
BR (1) BRPI0816679A2 (zh)
CA (1) CA2699038A1 (zh)
MX (1) MX2010002749A (zh)
RU (1) RU2010108008A (zh)
WO (1) WO2009034326A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
WO2008083027A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
UY31603A1 (es) * 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
TWI577693B (zh) 2011-05-31 2017-04-11 江蘇康緣藥業股份有限公司 聚（ａｄｐ-核糖）聚合酶之三環抑制劑
US11542282B2 (en) 2018-02-28 2023-01-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Low affinity poly(AD-ribose) polymerase 1 dependent cytotoxic agents

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB721286A (en) 1951-02-16 1955-01-05 Smith Kline & French Internat Improvements in or relating to the preparation of tetrahydroisoquinolone derivatives
DE2143745A1 (de) 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung
US3813384A (en) 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
FR2262513A1 (en) 1974-03-01 1975-09-26 Delalande Sa 3,4,5-Triphenyl-delta-1,2,4-oxadiazolines - with bronchodilator, anti-cholinergic, hypertensive, analgesic and sedative activity
JPS54156526A (en) 1978-05-31 1979-12-10 Asahi Chemical Ind Dry picture forming material
US4283539A (en) 1979-12-18 1981-08-11 Pfizer Inc. Isoquinoline acetic acids
JPS58164577A (ja) 1982-03-24 1983-09-29 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体
US4665181A (en) 1984-05-17 1987-05-12 Pennwalt Corporation Anti-inflammatory phthalazinones
US5041653A (en) 1985-05-03 1991-08-20 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
US5215738A (en) 1985-05-03 1993-06-01 Sri International Benzamide and nicotinamide radiosensitizers
US5032617A (en) 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
EP0222191B1 (de) 1985-11-11 1991-01-30 ASTA Pharma AG 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate
GB8610018D0 (en) 1986-04-24 1986-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Phthalazine derivatives
DE3640641A1 (de) 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3813531A1 (de) 1987-05-02 1988-11-10 Asta Pharma Ag Neue 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
JP2786896B2 (ja) 1988-08-19 1998-08-13 ワーナー―ランバート・コンパニー 置換されたジヒドロイソキノリノンおよび関連化合物
DE69019774T2 (de) 1989-03-28 1995-11-09 Nisshin Flour Milling Co Isochinolin-Derivate zur Behandlung des Glaukoms oder der okulären Hypertonie.
DD287032A5 (de) 1989-07-28 1991-02-14 Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen
GB9011833D0 (en) 1990-05-25 1990-07-18 Collins Mary K L Inhibition of viral infection
EP0502575A1 (en) 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
AU3440693A (en) 1992-01-17 1993-08-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 1-isoquinolone derivatives as angiotensin II antagonists
CZ199593A3 (en) 1992-10-02 1994-04-13 Asta Medica Ag Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)
JPH08502973A (ja) 1992-11-02 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロテンシンアンタゴニストとしての置換フタラジノン
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
US5587384A (en) 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity
US5648355A (en) 1994-02-09 1997-07-15 Kos Pharmaceutical, Inc. Method of treatment of endogenous, painful gastrointestinal conditions of non-inflammatory, non-ulcerative origin
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
CN1172502A (zh) 1994-08-12 1998-02-04 亿万遗传股份有限公司 17q连锁的乳房癌和卵巢癌易患性基因的体内突变和多态性
ES2164136T5 (es) 1994-08-12 2009-02-16 The University Of Utah Research Foundation Sondas de acidos nucleicos que copmrenden un fragmento del gen de susceptibilidad al cancer de mama y ovarios asociado a 17q.
US5589483A (en) 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
US6127367A (en) 1996-02-29 2000-10-03 Pfizer, Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia
CA2205757C (en) 1996-05-30 2006-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives and their use as inhibitors of prostaglandin g/h synthase i and ii(cox i and ii)
US5888529A (en) 1997-03-28 1999-03-30 The Regents Of The University Of California Ileus treatment method
CN1198614C (zh) 1997-05-13 2005-04-27 奥科特默股份有限公司 pADPRT抑制剂在用于制备治疗炎症和炎性疾病的药物中的方法
WO1999008680A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 The Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
CA2310250A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 August Masaru Watanabe Treatment for alzheimer's disease
EP1066039A4 (en) 1998-03-02 2003-02-26 Cocensys Inc SUBSTITUTED QUINAZOLINE AND THEIR ANALOGS AND USES
FR2776291B1 (fr) 1998-03-18 2000-06-16 Pf Medicament Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
AU781711B2 (en) 1999-01-11 2005-06-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerases
KR20010101675A (ko) 1999-01-26 2001-11-14 우에노 도시오 2ｈ-프탈라진-1-온 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로하는 약제
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
US6465448B1 (en) 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
AU7314200A (en) 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2001023390A2 (de) 1999-09-28 2001-04-05 Basf Aktiengesellschaft Azepinoindol-derivate, deren herstellung und anwendung
US6476048B1 (en) 1999-12-07 2002-11-05 Inotek Pharamaceuticals Corporation Substituted phenanthridinones and methods of use thereof
AU2001240542A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
AU2001248748A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted piperazine compounds
US7122679B2 (en) 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
WO2001087845A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
US6723733B2 (en) 2000-05-19 2004-04-20 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5H)phenanthridinones and their uses
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
CN100400518C (zh) 2000-10-30 2008-07-09 库多斯药物有限公司 2,3-二氮杂萘酮衍生物
AU2002220241A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
WO2002068407A1 (fr) 2001-02-28 2002-09-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose benzimidazole
DE60218458T2 (de) 2001-05-08 2007-11-15 Kudos Pharmaceuticals Ltd. Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
US20040176361A1 (en) 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2003007959A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
WO2003051879A1 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Altana Pharma Ag Known and novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones useful as poly(adp-ribose)polymerase inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2003057145A2 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED 4,9-DIHYDROCYCLOPENTA[imn]PHENANTHRIDINE-5-ONES DERIVATIVES THEREOF AND THEIR USES
AUPS019702A0 (en) 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
JP4561698B2 (ja) * 2002-02-19 2010-10-13 小野薬品工業株式会社 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
CN100348587C (zh) 2002-02-19 2007-11-14 小野药品工业株式会社 稠合哒嗪衍生物化合物和含这些化合物作为活性成份的药物
DE60330442D1 (de) 2002-02-25 2010-01-21 Kudos Pharm Ltd Als atm-inhibitoren geeignete pyranone
WO2003093261A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
JP5545690B2 (ja) 2003-12-01 2014-07-09 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド 癌治療のためのｄｎａ損傷修復阻害剤
KR101211950B1 (ko) * 2004-06-30 2012-12-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐａｒｐ 저해제로서의 프탈아진 유도체
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
MX2007002318A (es) * 2004-08-26 2007-04-17 Kudos Pharm Ltd Derivados de ftalazinona substituidos con 4-heteroarilmetilo.
WO2006137510A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 脳血管障害時における出血低減剤
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
WO2008083027A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0816679A2 (pt) 2015-03-17
WO2009034326A1 (en) 2009-03-19
EP2188278A1 (en) 2010-05-26
KR20100059950A (ko) 2010-06-04
US20090186897A1 (en) 2009-07-23
CA2699038A1 (en) 2009-03-19
AU2008299721A1 (en) 2009-03-19
RU2010108008A (ru) 2011-10-20
US7981890B2 (en) 2011-07-19
JP2010539149A (ja) 2010-12-16
MX2010002749A (es) 2010-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1788000B (zh) 酞嗪酮衍生物
CN101048399B (zh) 4-杂芳基甲基取代的酞嗪酮衍生物
CN101848898A (zh) 作为parp-1的抑制剂的酞嗪酮衍生物
JP4268651B2 (ja) フタラジノン誘導体
CN101124201A (zh) Parp抑制剂
CN101925595A (zh) 酞嗪酮衍生物
CN102171214B (zh) 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
CN101326167B (zh) 用于治疗肿瘤的哒嗪酮衍生物
CN101687855A (zh) 酞嗪酮衍生物及其作为治疗癌症的药物的用途
CN101809017A (zh) 酞嗪酮衍生物
CN101484421A (zh) 作为parp抑制剂的2-氧基苯甲酰胺衍生物
CN101678214B (zh) 芳基醚哒嗪酮衍生物
BRPI0617437A2 (pt) derivados de ftalazinona substituÍda por 4-heteroarimetila
US6306889B1 (en) Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
CN102066378B (zh) 作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物
CN103443085A (zh) 喹唑啉二酮及其应用
CN101500997A (zh) Parp抑制剂
CN101484436A (zh) 作为parp抑制剂的2-氧基杂芳基酰胺衍生物
JP2008510783A (ja) ４−ヘテロアリールメチル置換フタラジノン誘導体
CN101291928A (zh) 4-杂芳甲基取代的酞嗪酮衍生物
CN117916240A (zh) 用于疗法的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100818