WO2001023390A2 - Azepinoindol-derivate, deren herstellung und anwendung - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to novel azepinoindole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of the enzyme poly (ADP-ribose) poly erase or PARP (EC 2.4.2.30) for the production of medicaments.
  • ADP-ribose enzyme poly
  • PARP EC 2.4.2.30
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • PARS poly (ADP-ribose) synthase
  • PARP is believed to play a role in repairing DNA breaks (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). Damage or breakage of the DNA strands activate the enzyme PARP, which, when activated, catalyzes the transfer of ADP-ribose from NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69).
  • Nicotinamide is converted back into NAD by other enzymes using the energy source ATP. Overactivation of PARP would accordingly result in an unphysiologically high consumption of ATP and in extreme cases this leads to cell damage and cell death.
  • radicals such as superoxide anion, NO and hydrogen peroxide can lead to DNA damage in cells and thus activate PARP.
  • the formation of large amounts of radicals is observed in a number of pathophysiological conditions and it is assumed that this accumulation of radicals leads to or contribute to the observed damage to the cells or organs.
  • ischemic conditions of organs such as in stroke, heart attack (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 679-683) or ischemia of the kidneys, but also reperfusion damage such as this for example, after lysis of a heart attack (see above: C. Thiemermann et al.).
  • Inhibition of the PARP enzyme could therefore be a means to at least partially prevent or mitigate this damage.
  • PARP inhibitors could thus represent a new therapeutic principle for the treatment of a number of diseases.
  • the enzyme PARP influences the repair of DNA damage and could therefore also play a role in the therapy of cancer diseases, since in combination with cytostatically active substances a higher activity potential against tumor tissue was observed (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol 1988, 22, 303).
  • tumors are leukemia, glioblassomas, lymphomas, melanomas, mom and cervical cancers.
  • PARP is involved in immunological diseases or diseases in which the immune system plays an important role, such as rheumatoid arthritis and septic shock, and that PARP inhibitors can have a favorable effect on the course of the disease (H Kroger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Reumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
  • PARP in the sense of this invention is also understood to mean isoenzymes of the PARP enzyme described above.
  • WO 00/42040 lists azepinoindoles which inhibit the PARP enzyme.
  • there derivatives are described as effective which carry a phenyl ring in the 2-position which can still be substituted with simple substituents.
  • new azepinoindole derivatives of the general formula I are described, which are potent PARP inhibitors.
  • the present invention relates to substituted azepinoindole derivatives of the general formula I.
  • X 1 can be S, 0 and NH and
  • X 2 is a carbon atom that can still carry a chain C 1 -C 4 , and N and
  • X 3 can be N and CR 2 , where
  • R 2 is hydrogen, branched and unbranched Ci-C ⁇ -alkyl, -C-C 4 alkylphenyl, phenyl and
  • R 1 is hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched and unbranched C 1 -C 6 -alkyl, OH, nitro, CF 3 , CN, NR 1: 1 R 12 ,
  • NH-CO-R 13 0-C ⁇ -C 4 alkyl, where R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl and R 13 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - Alkyl-phenyl or phenyl mean, and
  • X 4 can mean S, 0 or NH
  • F 1 can be a straight-chain or branched saturated or unsaturated carbon chain of 1 to 8 carbon atoms and
  • F 2 has the same meaning as F 1 independently of F 1 ,
  • G 3 is an unsaturated, saturated or partially unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring with a maximum of 15 carbon atoms, an unsaturated, saturated or partially-unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring with a maximum of 14 carbon atoms and 0 to 5 nitrogen atoms ,
  • p can mean 0 and 1 and
  • q can be 0 and 1 and
  • r can be 0 and 1 and
  • R 41 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl, where each carbon atom can still carry up to two radicals R 6 , phenyl, which can still carry a maximum of two radicals R 6 , and (CH 2 ) t -K and
  • R 43 is hydrogen and -C 4 alkyl
  • R 5 hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, OH, nitro, CF 3 , CN, NR ll R l2 , NH-CO-R 13 , C ⁇ -C-alkyl-CO-NH-R 13 , COR 8 , Co -C -alkyl-0-CO-R 13 , -C-C -alkyl-phenyl, phenyl,
  • Ci-C ⁇ -alkyl C0 2 -C 4 -alkyl, and branched and unbranched Ci-C ⁇ -alkyl, 0-C ⁇ -C 4 alkyl, S-C ⁇ -C alkyl, each carbon atom of the alkyl chains having up to two radicals R 6 can wear and the alkyl chains can also be unsaturated, and R 6 hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, branched and unbranched Ci-C ⁇ -alkyl, OH, nitro, CF 3 , CN, NR 1: L R 1 , NH-CO-R 13 , 0-C ⁇ -C - alkyl
  • R 7 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl, phenyl, where the ring can still be substituted with up to two radicals R 71 , and an amine NR ⁇ R 12 or a cyclic saturated amine with 3 to 7 members, still with an alkyl -Ri Ci-Cg-alkyl may be substituted, and homopiperazine, which may also be substituted with an alkyl radical Ci-C ß- alkyl, and
  • R 11 , R 12 and R 13 in K, R 5 , R 6 and R 7 can independently assume the same meaning as R 1 , and
  • R 7 ⁇ OH, C ! -C 6 alkyl, 0-C ⁇ -C 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NH 2 , and
  • R 8 Ci-C ⁇ - alkyl, CF 3 , phenyl, -CC 4 -alkyl-phenyl, where the ring can be substituted with up to two radicals R 81 , and
  • R 81 OH, Cx-Cg-alkyl, 0-C ⁇ -C 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NH 2 , and
  • R 9 are hydrogen, C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, C0 2 -C ⁇ -C alkyl, phenyl, C0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, S0 2 -phenyl, COR 8 and Phenyl, where the phenyl rings can also be substituted with up to two radicals R 91 , and
  • R 91 can be OH, -C 6 alkyl, 0 -C 4 alkyl, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CF 3 , nitro, NH 2 ,
  • A is a C ⁇ -C 2 chain, which may be substituted
  • X 1 represents 0
  • R 1 is hydrogen.
  • R 4 DF 1 o, ⁇ -G 2 -G 3 with G 3 is hydrogen and
  • the compounds of the formula I can be used as racemates, as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantiomerically pure compounds are desired, these can be obtained, for example, by carrying out a classic resolution with the compounds of the formula I or their intermediates using a suitable optically active base or acid.
  • Alkyl chains can each be branched or unbranched. Unbranched alkyl chains are preferred.
  • the invention also relates to compounds of the formula I which are mesomeric or tautomeric.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds I, which can be obtained by reacting compounds I with a suitable acid or base.
  • suitable acids and bases are listed, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285. These include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid etc. or sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide and tris.
  • Prodrugs are understood to mean those compounds which are metrabolized in vivo into compounds of the general formula I. Typical prodrugs are phosphates, carbamates of amino acids, esters and others.
  • azepinoindole derivatives I according to the invention can be prepared in various ways, e.g. described in WO 00/42040.
  • the substituted azepinoindole derivatives I contained in the present invention are inhibitors of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30).
  • the inhibitory effect of the substituted azepinoindole derivatives I can be determined using an enzyme test already known in the literature, a Ki value being determined as the yardstick.
  • the azepinoindole derivatives I were measured in this way for the inhibitory effect of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase or PARP (EC 2.4.2.30).
  • substituted azepinoindole derivatives of the general formulas I are inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) or, as it is also called, poly (ADP-ribose) synthase (PARS), and can therefore be used for the treatment and prophylaxis of diseases, which are associated with an increased enzyme activity of these enzymes serve.
  • PARP poly (ADP-ribose) polymerase
  • PARS poly (ADP-ribose) synthase
  • the compounds of the formulas I can be used for the production of medicaments for the treatment of damage after ischemia and for prophylaxis in the case of expected ischemia of various organs.
  • the present azepinoindole derivatives of the general formula I can then be used for the treatment and prophylaxis of neurodegenerative diseases following ischemia, trauma (craniocerebral trauma), mass bleeding, subarachnoid bleeding and stroke occur, and of neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease, Huntington's disease and epilepsy, in particular of generalized epileptic seizures such as petit mal and tonic-clonic seizures and partially epileptic seizures such as temporal lope and complex-partial Seizures, and further for the treatment and prophylaxis of damage to the heart after cardiac ischemia and damage to the kidneys after renal ischemia, for example acute renal insufficiency, caused by drug therapies such as cyclosporin treatment, the acute
  • Kidney failure or damage that occurs during and after a kidney transplant can be used for the treatment of acute myocardial infarction and damage which occurs during and after its drug lysis (for example with TPA, reteplase, streptokinase or mechanically with a laser or rotablator) and of micro-infarcts during and after heart valve replacement, aneurysm resections and serve heart transplants.
  • the present azepinoindole derivatives I can also be used to treat a revascularization of critically narrowed coronary arteries, for example in PCTA and bypass operations, and critically narrowed peripheral arteries, for example leg arteries.
  • azepinoindole derivatives I can be useful for the treatment of tumors and their metastasis and for the treatment of inflammation and rheumatic diseases such as e.g. rheumatoid arthritis and also for the treatment of diabetes mellitus, for the treatment of multi-organ failure e.g. in septic shock and for the treatment of ARDS (acute respiratory distress syndrome shock lung).
  • rheumatic diseases such as e.g. rheumatoid arthritis and also for the treatment of diabetes mellitus
  • multi-organ failure e.g. in septic shock and for the treatment of ARDS (acute respiratory distress syndrome shock lung).
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active compounds can be present in the usual concentrations.
  • the active substances are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparation can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain the usual carriers and diluents in addition to the active ingredient.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, oxyethylated castor oil, oxyethylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable for internal use.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective active substance.
  • the pharmaceutical preparations are produced in a customary manner, for example by mixing the active ingredient with other customary excipients and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be in different
  • Application modes are administered, for example, orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
  • a 96-well microtiter plate (flacon) is coated with histones (Type II-AS; SIGMA H7755).
  • histones are dissolved in carbonate buffer (0.05 M NaHC0 3 ; pH 9.4) to a concentration of 50 ⁇ g / ml.
  • the individual wells of the microtiter plates are incubated overnight with 100 ⁇ l of this histone solution.
  • the histone solution is then removed and the individual wells are incubated with 200 ⁇ l of a 1% BSA (Bovine Serum Albumine) solution in carbonate buffer for 2 hours at room temperature. It is then washed three times with washing buffer (0.05% Tween10 in PBS).
  • BSA Bovine Serum Albumine
  • the enzyme reaction is started by adding 40 ⁇ l of a substrate solution (4 ⁇ l reaction buffer (see above), 8 ⁇ l NAD solution (100 ⁇ M in H 2 0), 28 ⁇ l H 2 0). Response time is 20 minutes at room temperature.
  • the reaction is stopped by washing three times with washing buffer (see above). This is followed by a one-hour incubation at room temperature with a specific anti-poly-ADP-Ribose antibody.
  • a monoclonal anti-poly (ADP-ribose) antibody "10H" (Kawamaitsu H et al. (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777) was used as the antibody. Polyclonal antibodies can also be used.
  • the antibodies were used in a 1: 5000 dilution in antibody buffer (1% BSA in PBS; 0.05% Tween20). After washing three times with washing buffer, there is a one-hour incubation at room temperature with the secondary antibody.
  • an anti-mouse IgG coupled with peroxidase Boehringer Mannheim
  • an anti-rabbit IgG coupled with peroxidase SIGMA A-6154
  • the color reaction is carried out using 100 ⁇ l / well color reagent (SIGMA, TMB ready mix, T8540) for approx. 15 min. at room temperature.
  • the color reaction is stopped by adding 100 ul 2 M HS0 4 . Then the measurement is carried out immediately (450 nm against 620 nm; ELISA plate reader "Easy Reader” EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria).
  • the IC50 value of an inhibitor to be measured lies at the inhibitor concentration, where a half-maximum change in color concentration occurs.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, deren Herstellung und Verwendung, wobei die Werte die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen.

Description

Azepinoindol-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Azepinoindol- Derivate, ihre Herstellung und die Verwendung als Inhibitoren des Enzyms Poly(ADP-ribose)poly erase oder PARP (EC 2.4.2.30) zur Herstellung von Arzneimitteln.
Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly(ADP-ribose) synthase (PARS) stellt ein regulatorisches Enzym dar, das in Zellkernen gefunden wird (K. Ikai et al . , J. Histo- chem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Man nimmt an, daß PARP eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Brüchen spielt (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358). Schädigungen oder Brüche der DNA-Stränge aktivieren das Enzym PARP, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose aus NAD katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol . , 1984, 11, 1-69). Dabei wird Nikotinamid aus NAD freigesetzt. Nikotinamid wird unter Verbrauch des Energieträgers ATP von anderen Enzymen wieder in NAD umgewandelt . Eine Überaktivierung von PARP hätte dementsprechend einen unphysiologisch hohen Verbrauch von ATP zur Folge und dies führt im Extremfall zu Zellschädigungen und Zelltod.
Es ist bekannt, daß Radikale wie Superoxid-Anion, NO und Wasserstoffperoxid in Zellen zu DNA-Schädigungen führen können und damit PARP aktivieren. Die Bildung von großen Mengen an Radikalen wird bei einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobach- tet und man geht davon aus, daß diese Anhäufung von Radikalen zu den beobachteten Zeil- bzw Organschäden führen oder beitragen. Dazu zählt von zum Beispiel ischämische Zustände von Organen wie im Schlaganfall, Herzinfarkt (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 679-683) oder Ischämie der Nieren, aber auch Reperfusionsschäden wie sie zum Beispiel nach der Lyse von Herzinfarkt auftreten (s. oben: C. Thiemermann et al.). Die Hemmung von dem Enzym PARP könnte demzufolge ein Mittel sein, um diese Schäden zum mindestens zum Teil zu verhindern oder abzumildern. PARP-Inhibitoren könnten somit ein neues Therapie- prinzip zur Behandlung von eine Reihe von Krankheiten darstellen.
Das Enzym PARP beeinflußt die Reparatur von DNA-Schäden und könnte somit auch in der Therapie von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen, da in Kombination mit cytostatisch wirksamen Stoffen ein höheres Wirkpotential gegenüber Tumorgewebe beobachtet wurde (G. Chen et al . Cancer Chemo. Pharmacol . 1988, 22, 303) . Nicht limitierende Beispiele für Tumoren sind Leukämie, Glio- blassome, Lymphome, Melanome, Mama- und Zervikalkarzinome.
Zudem wurde gefunden, daß PARP-Inhibitoren immunosuppressive Wirkung zeigen können (D. Weltin et al. Int . J. Immunopharmacol . 1995, 17, 265-271) .
Es wurde ebenfalls entdeckt, daß PARP bei immunologischen Erkrankungen bzw. Krankheiten, in denen das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt , wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis und septischer Schock, involviert ist, und daß PARP-Inhibitoren einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen können (H. Kroger et al . Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Reumatol. Int . 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al . , Proc. Natl . Acad. Sei . USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al . Eur. J. Pharmacol . 1998, 342, 67-76).
Unter PARP im Sinne dieser Erfindung werden auch Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms verstanden.
Weiterhin zeigte der PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid protektive
Effekte in einem Model für den Kreislaufschock (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol . 1997, 121, 1065-1074).
Ebenfalls gibt es experimentelle Hinweise, das Inhibitoren des Enzymes PARP als Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus nützlich sein könnten (V. Burkart et al. Nature Med. 1999, 5,
314-319) .
In WO 00/42040 sind Azepinoindole aufgeführt, die das PARP-Enzym hemmen. Insbesondere sind dort Derivate als wirksam beschrieben die einen Phenylring in 2-Stellung tragen, der noch mit einfachen Substituenten substituiert sein kann.
Die hier erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Ver- bindung I sind bisher nicht beschrieben worden und sind demnach neu.
In der vorliegenden Erfindung werden neue Azepinoindol-Derivate der allgemeinen Formeln I beschrieben, die potente PARP- Inhibitoren darstellen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Azepinoindol-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
A eine Kette Cι-C3, wobei jedes Kohlenstoff-Atom noch einen oder zwei der folgenden Substituenten tragen kann: Cι-C4-Alkyl, OH, 0-Cι-C4-Alkyl, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl und Phenyl oder ein C-Atom auch eine =0-Gruppe tragen kann und
X1 S, 0 und NH sein kann und
X2 ein Kohlenstoff-Atom, das noch eine Kette C1-C4 tragen kann, und N und
X3 N und C-R2 sein kann, wobei
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Ci-Cβ-Alkyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl, Phenyl und
X2 und X3 nicht gleichzeitig N sein können, und
R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Iod, verzweigtes und unverzweigtes Cι-C6-Alkyl, OH, Nitro, CF3 , CN, NR1:1R12,
NH-CO-R13, 0-Cχ-C4-Alkyl,wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl bedeuten und R13 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl oder Phenyl bedeuten, und
B einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlen- stoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial- ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit einem R4 und maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch eine oder zwei =0-Gruppen tragen können wie z.B. Ketogruppen, Sulfone oder Sulfoxide, -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3 bedeutet, wobei G1, G2 und G3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bzw. eine Bindung sein können ind wenn p = s = 0 und q oder r = 1 oder p, q und r = 0, dann können zwei Reste G1, G2 und G3 nicht gleichzeitig eine Bindung oder Wasserstoff sein, und
D S, NR43 und 0
E Phenyl ,
^C 0, -S02-. -S02NH-, -NHCO-, -CONH-, NHS02-,
-NHC0CH2X , und
X4 S, 0 oder NH bedeuten kann, und
F1 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette von 1 bis 8 C-Atome sein kann und
F2 unabhängig von F1 die gleiche Bedeutung wie F1 besitzt,
G1 eine Bindung bedeutet oder einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tri- cyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch ein oder zwei =0-Gruppen tragen können, und
G2 NR41R42 und
Figure imgf000005_0001
oder eine Bindung bedeutet und G3 einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stick- stoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch ein oder zwei =0-Gruppen tragen können, oder Wasserstoff bedeutet, und
p 0 und 1 bedeuten kann und
s 0 und 1 und
q 0 und 1 sein kann und
r 0 und 1 sein kann und
R41 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, wobei jedes Kohlenstoffatom noch bis zu zwei Reste R6 tragen kann, Phenyl, der noch maximal zwei Reste R6 tragen kann, und (CH2)t-K und
R42 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, -CO-R8, C02-R8, S02NH2, S02-R8, -(C=N)-R8 und -(C=N)-NHR8 und
R43 Wasserstoff und Cι-C4-Alkyl und
t 1, 2, 3, 4 und
K NR^R12, NR1:l-Cι-C4-Alkyl-Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5, 6-Tetrahydropyridin, Morpholin, Homopiperidin, Piperazin, das noch mit einem Alkyl-Rest Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das noch mit einem Alkyl-Rest Cχ-C6-Alkyl substituiert sein kann, und
R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Iod, OH, Nitro, CF3 , CN, NRllRl2, NH-CO-R13, Cι-C -Alkyl-CO-NH-R13 , COR8, Co-C -Alkyl-0-CO-R13, Cι-C -Alkyl-Phenyl, Phenyl,
C02-Cι-C4-Alkyl, und verzweigtes und unverzweigtes Ci-Cε-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, S-Cι-C -Alkyl, wobei jeder C-Atom der Alkylketten bis zu zwei Reste R6 tragen kann und die Alkylketten auch ungesättigt sein können, und R6 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, lod, verzweigtes und unverzweigtes Ci-Cβ-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NR1:LR1 , NH-CO-R13, 0-Cι-C -Alkyl
R7 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei Resten R71 substituiert sein kann, und ein Amin NR^R12 oder ein zyklisches gesättigtes Amin mit 3 bis 7 Gliedern, das noch mit einem Alkyl-Rest Ci-Cg-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das noch mit einem Alkyl-Rest Ci-Cß-Alkyl substituiert sein kann, und
wobei die Reste R11, R12 und R13 in K, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung annehmen können wie R1 , und
R7^ OH, C!-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, lod, Fluor, CF3, Nitro , NH2 , und
R8 Ci-Cδ-Alkyl, CF3 , Phenyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl , wobei der Ring noch mit bis zu zwei Resten R81 substituiert sein kann, und
R81 OH, Cx-Cg-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, lod, Fluor, CF3, Nitro , NH2 , und
R9 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl , C02-Cι-C -Alkyl- Phenyl, C02-Cι-C4-Alkyl, S02-Phenyl, COR8 und Phenyl, wobei die Phenyl-Ringe noch mit bis zu zwei Resten R91 substituiert sein können, und
R91 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, lod, Fluor, CF3 , Nitro, NH2, sein kann,
sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, wobei
A eine Cχ-C2-Kette ist, die substituiert sein kann, und
X1 0 darstellt und
R1 Wasserstoff ist. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I wie oben angegeben, worin
B einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial- ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit einem R4 und maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch eine oder zwei =0-Gruppen tragen können,
bedeutet .
Besonders bevorzugt sind für B die Reste:
B Phenyl, Cyclohexyl, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Oxazol, Naphthalin, Piperazin,
Chinolin, Pyrazin, die noch mit einen R4 oder maximal 2 R5 substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei
R4 D-F1o,ι-G2-G3 mit G3 gleich Wasserstoff bedeutet und
D O und NR43, wobei R43 Wasserstoff und C!-C3-Alkyl und
F1 C2-C -Alkyl.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio- merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racematspaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt .
Alkylketten können jeweils verzweigt oder unverzweigt sein. Unverzweigte Alkylketten sind bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris .
Unter Prodrugs werden solche Verbindungen verstanden, die in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I metrabolisiert werden. Typische Prodrugs sind Phosphate, Carbamate von Aminosäuren, Ester und andere.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Azepinoindol-Derivate I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen wie z.B. in WO 00/42040 beschrieben.
Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen substituierten Azepinoindol-Derivate I stellen Inhibitoren des Enzyms Poly(ADP- ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) dar.
Die inhibitorische Wirkung der substituierten Azepinoindol- Derivate I kann mit einem in der Literatur bereits bekannten Enzymtest ermittelt werden, wobei als Wirkmaßstab ein Ki-Wert ermittelt wird. Die Azepinoindol-Derivate I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) gemessen.
Die substituierten Azepinoindol-Derivate der allgemeinen Formeln I stellen Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly(ADP-ribose) synthase (PARS) dar und können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind, dienen.
Die Verbindungen der Formeln I können zur Herstellung von Arznei- mitteln zur Behandlung von Schädigungen nach Ischämien und zur Prophylaxe bei erwarteten Ischämien verschiedener Organe eingesetzt werden.
Die vorliegenden Azepinoindol-Derivate der allgemeinen Formel I können danach zur Behandlung und Prophylaxe von neurodegenera- tiven Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma (Schädel-Hirntrauma) , Massenblutungen, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen, und weiterhin zur Behandlung und Prophylaxe von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, zum Beispiel der akuten Niereninsuffizienz, verursacht durch medikamentöse Therapien wie z.B. bei der Cyclosporin-Behandlung, des akuten
Nierenversagens oder von Schädigungen, die während und nach einer Nierentransplantation auftreten, dienen. Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I zur Behandlung des akuten Myocardinfarkts und Schädigungen, die während und nach dessen medikamentöser Lyse auftreten (zum Beispiel mit TPA, Reteplase, Streptokinase oder mechanisch mit einem Laser oder Rotablator) und von Mikroinfarkten während und nach Herzklappenersatz , Aneurysmenresektionen und Herztransplantationen dienen. Ebenfalls können die vorliegenden Azepinoindol-Derivate I zur Behandlung einer Revascularisation kritisch verengter Koronaraterien, zum Beispiel bei der PCTA und Bypass-Operationen, und kritisch verengter peripherer Arterien, zum Beispiel Beinarterien, dienen. Zudem können die Azepinoindol-Derivate I zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behand- lung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, wie z.B. rheumatischer Arthritis und auch zur Behandlung von Diabetes mellitus dienen, zur Behandlung des Multiorganversagens z.B. beim septischen Schock und zur Behandlung des ARDS ("acute respiratory distress-syndrom Schocklunge) .
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden. Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol , Poly- ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol , geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen
Applikationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intra- peritoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Phar akologisches Beispiel :
Hemmung des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30)
Eine 96well Mikrotiterplatte (Flacon) wird mit Histonen (Type II-AS; SIGMA H7755) beschichtet. Histone werden dazu in Carbonat- Puffer (0,05 M NaHC03 ; pH 9,4) zu einer Konzentration von 50 μg/ml gelöst. Die einzelnen Wells der Mikrotiterplatten werden über Nacht mit je 100 μl dieser Histon Lösung inkubiert. Anschließend wird die Histon Lösung entfernt und die einzelnen Wells mit 200 μl einer l%igen BSA (Bovine Serum Albumine) Lösung in Carbonat- Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert . Anschließend wird dreimal mit Waschpuffer (0,05 % TweenlO in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden je Well 50 μl der Enzymreaktions- lösung (5 μl Reaktions-Puffer (1 M Tris-HCl pH 8,0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT) , 0,5 μl PARP (c = 0,22 μg/μl) , 4 μl aktivierte DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml in Wasser), 40,5 μl H20) mit 10 μl einer Inhibitorlösung für 10 Minuten vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 μl einer Substratlösung (4 μl Reaktions- Puffer (s.o.), 8 μl NAD-Lösung (100 μM in H20) , 28 μl H20) gestartet. Reaktionszeit ist 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch dreimaliges Waschen mit Waschpuffer (s.o.) gestoppt. Anschließend folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly-ADP-Ribose Antikörper inkubiert . Als Antikörper wurden ein monoklonaler anti- Poly-(ADP-ribose) Antikörpern "10H" (Kawamaitsu H et al . (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ribose) recognize different structures . Biochemistry 23, 3771-3777) verwendet. Polyklonale Antikörper können ebenso verwendet werden.
Die Antikörper wurden in einer 1:5000 Verdünnung in Antikörper- Puffer (1 % BSA in PBS; 0,05 % Tween20) eingesetzt. Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit dem sekundären Antikörper. Hier wurden für den monoklonalen Antikörper ein anti-Maus-IgG gekoppelt mit Per- oxidase (Boehringer Mannheim) und für den Kaninchen Antikörper ein anti-Rabbit-IgG gekoppelt mit Peroxidase (SIGMA A-6154) jeweils in einer 1:10.000 Verdünnung in Antikörperpuffer verwendet. Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer erfolgt die Farbreaktion unter Verwendung von 100 μl/Well Farbreagenz (SIGMA, TMB-Fertig- mix, T8540) für ca. 15 min. bei Raumtemperatur. Die Farbreaktion wird durch Zugabe von 100 μl 2 M HS04 gestoppt. Danach wird sofort gemessen (450 nm gegen 620nm; ELISA Platten Lesegerät "Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments , Österreich). Der IC50-Wert eines zu messenden Inhibitors liegt bei der Inhibitor- konzentration, wo eine halbmaximale Farbkonzentrationsänderung auftritt.
Folgende erfindungsgemäße Verbindungen können analog den oben beschriebenen Methoden hergestellt werden:
1. 2-(4-(4-n-Propyl-piperazin-l-yl) -phenyl) -1,3,4, 5-tetrahydro- 6H-azepino[5 , 4, 3-c,d]-indol-6-on
2. 2- (4-Piperazin-l-yl-phenyl) -1,3,4, 5-tetrahydro-6iϊ-azepino- [5,4,3-c,d]-indol-6-on
3. 2- (4- (4-Isopropyl-piperazin-l-yl) -phenyl)-l, 3,4, 5-tetrahydro-
6H-azepino [5,4, 3-c,d]-indol-6-on
4. 2- (4- (4-Benzyl-piperazin-l-yl) -phenyl) -1,3,4, 5-tetrahydro-6H- azepino [5,4, 3-c, d] -indol-6-on 5. 2-(4-(4-n-Butyl-piperazin-l-yl) -phenyl) -1,3,4, 5-tetrahydro- 6Jf-azepino[5, 4, 3-c, d] -indol-6-on
6. 2- (4- (4-Ethyl-piperazin-l-yl) -phenyl) -1, 3 , 4, 5-tetrahydro-6tf- 5 azepino[5, 4, 3-c,d] -indol-6-on
7. 2- ( 4- ( 2-N, iV-Dimethylamino-eth-1-yloxy ) -phenyl) -1,3,4, 5-tetra- hydro-6if-azepino [5,4, 3-c, d] -indol-6-on
10 8. 2- (4- (2-Pyrrolidinl-yl-eth-l-yloxy) -phenyl) -1,3,4, 5-tetra- hydro-6ff-azepino[5, 4, 3-c,d]-indol-6-on
9. 2- ( 4- ( 2-Piperidin-l-yl-eth-l-yloxy ) -phenyl ) -1 , 3 , 4 , 5-tetra- hydro-6H-azepino [5,4, 3-c,d]-indol-6-on 15
10. 2- ( 4- ( 2-Piperazin-l-yl-eth-l-yloxy ) -phenyl ) -1, 3 , 4 , 5-tetra- hydro-6H-azepino[5, 4, 3-c, d] -indol-6-on
11. 2- (4- (2- (4-Methyl-piperazin-l-yl) -eth-1-yloxy) -phenyl) - 20 1,3,4, 5-tetrahydro-6H-azepino [5 , 4, 3-c, d] -indol-6-on
12. 2- (4- (2- (4-Propyl-piperazin-l-yl) -eth-1-yloxy) -phenyl) - 1,3,4, 5-tetrahydro-6H-azepino [5 , 4, 3-c, d] -indol-6-on
25 13. 2-(4-(2-(4-Ethyl-piperazin-l-yl)-eth-l-yloxy)-phenyl)- 1,3,4, 5-tetrahydro-6if-azepino [5 , 4, 3-c, d] -indol-6-on
14. 2-(4-(2-(4-Benzyl-piperazin-l-yl)-eth-l-yloxy) -phenyl) - 1,3,4, 5-tetrahydro-6H-azepino [5 , 4 , 3-c , d] -indol-6-on 30
15. 2- (4- (2- (4-Acetamido-piperazin-l-yl) -eth-1-yloxy) -phenyl) -
1,3,4, 5-tetrahydro-6H-azepino [5 , 4 , 3-c ,d] -indol-6-on
16. 2- ( 4- (2- (4-Benzamido-piperazin-l-yl) -eth-1-yloxy) -phenyl) - 35 1,3 ,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]-indol-6-on
17. 2- ( 4-Homopiperazin-l-yl -phenyl ) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-6iϊ- azepino[5, 4, 3-c,d] -indol-6-on
40 18. 2- (4- (4-Methylhomopiperazin-l-yl) -phenyl) -1,3,4, 5-tetra- hydro-6fl-azepino[5, 4, 3-c,d]-indol-6-on
19. 2-(4-(4-Benzylhomopiperazin-l-yl)-phenyl)-l, 3,4, 5-tetra- hydro-6H-azepino[5, 4, 3-c,d] -indol-6-on 45 20. 2- (4- (4-n-Butyl-homopiperazin-l-yl ) -phenyl ) -1 , 3 , 4, 5-tetra- hydro-6H-azepino [5,4, 3-c,d] -indol-6-on
21. 2- (4- (4-Ethylhomo-piperazin-l-yl) -phenyl) -1, 3 , 4, 5-tetra- 5 hydro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] -indol-6-on
22. 2-Piperidin-4-yl-l, 3,4, S-tetrahydro-δH-azepino [5, 4, 3-c,d]- indol-6-on
10 23. 2-(l-Methyl-piperidin-4-yl)-l,3,4, 5-tetrahydro-6iϊ-azepino- [ 5 , 4 , 3-c , d] -indol-6-on
24. 2- ( l-n-Propyl-piperidin-4-yl ) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-6ff-azepino-
[5,4, 3-c,d]-indol-6-on 15
25. 2- ( l-Benzyl-piperidin-4-yl ) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-6.ϊ-azepino-
[5,4, 3-c,d]-indol-6-on
26. 2-(l-n-Butyl-piperidin-4-yl) -1,3,4, 5-tetrahydro-6if-azepino- 20 [5, 4, 3-c,d]-indol-6-on
27. 2- ( l-Isopropyl-piperidin-4-yl ) -1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-6H-azepino- [5,4, 3-c,d]-indol-6-on
25 28. 2-(2-(iV,iV-Dimethylamino)-eth-l-ylamino)-phenyl)-l,3,4,5- tetrahydro-6iϊ-azepino [5 , 4 , 3-c , d] -indol-6-on
29. 2- (2- ( ,-V-Diethylamino) -eth-1-ylamino) -phenyl) -1, 3 , 4, 5-tetra- hydro-6H-azepino[5, 4, 3-c,d] -indol-6-on
30
30. 2- (2-Piperidin-l-yl-eth-l-ylamino) -phenyl ) -1 , 3 , 4 , 5-tetra- hydro-6iϊ-azepino[5, 4, 3-c,d]-indol-6-on
31. 2- (2-Pyrrolidin-l-yl-eth-l-ylamino) -phenyl) -1,3,4, 5-tetra- 35 hydro-6tf-azepino[5, 4, 3-c,d] -indol-6-on
32. 2- (3- (-V,iV-Dimethylamino) -prop-1-ylamino) -phenyl) -1,3,4,5- tetrahydro-6H-azepino[5, 4, 3-c,d]-indol-6-on
40 33. 2-(3-(iV,iV-Diethylamino)-prop-l-ylamino)-phenyl)-l, 3 , 4, 5- tetrahydro-6H-azepino[5, 4, 3-c,d]-indol-6-on
34. 2- (3-Piperidin-l-yl-prop-l-ylamino) -phenyl) -1,3,4, 5-tetra- hydro-6H-azepino[5, 4, 3-c,d] -indol-6-on
45
35. 2- (3-Pyrrolidin-l-yl-prop-l-ylamino) -phenyl) -1,3,4, 5-tetra- hydro-6H-azepino[5, 4, 3-c,d]-indol-6-on

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000015_0001
worin
A eine Kette Cι-C3, wobei jedes Kohlenstoff-Atom noch einen oder zwei der folgenden Substituenten tragen kann: Cι-C4-Alkyl, OH, 0-Cι-C4-Alkyl, COOH, C00-Cι-C4-Alkyl und Phenyl oder ein C-Atom auch eine =0-Gruppe tragen kann und
X1 S, 0 und NH sein kann und
X2 ein Kohlenstoff-Atom, das noch eine Kette C1-C4 tragen kann, und N und
X3 N und C-R2 sein kann, wobei
R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cχ-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl , Phenyl und
X2 und X3 nicht gleichzeitig N sein können, und
R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, lod, verzweigtes und unverzweigtes Cι-C6-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NR^R12, NH-CO-R13, 0-Cι-C -Alkyl,wobei R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι~C4-Alkyl bedeuten und R13 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, Cι-C4~Alkyl-Phenyl oder Phenyl bedeuten, und B einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und
0 bis 5 Stic Stoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit einem R4 und maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch eine oder zwei =0-Gruppen tragen können,
R4 -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3 bedeutet, wobei G1, G2 und G3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bzw. eine Bindung sein können und wenn p = s = 0 und q oder r = 1 oder p, q und r = 0, dann können zwei Reste G1, G2 und G3 nicht gleichzeitig eine Bindung oder Wasserstoff sein, und
D S, NR43 und O
E Phenyl,
^-c__0/ -S02-- -S02NH-, -NHCO-, -CONH-, NHS02-,
I -NHCOCH2X4, und
X4 S, 0 oder NH bedeuten kann, und
F1 eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette von 1 bis 8 C-Atome sein kann und
F2 unabhängig von F1 die gleiche Bedeutung wie F1 besitzt,
G1 eine Bindung bedeutet oder einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial-unge- sättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoffbzw. Schwefel-Atome auch ein oder zwei =0-Gruppen tragen können, und G2 NR41R42 und
Figure imgf000017_0001
oder eine Bindung bedeutet und
G3 einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono- , bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch ein oder zwei =0-Gruppen tragen können, oder Wasserstoff bedeutet, und
0 und 1 bedeuten kann und
0 und 1 und
0 und 1 sein kann und
0 und 1 sein kann und
R41 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, wobei jedes Kohlenstoffatom noch bis zu zwei Reste R6 tragen kann, Phenyl, der noch maximal zwei Reste R6 tragen kann, und (CH )t-K und
R42 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, -CO-R8, C02-R8, S02NH2, S02-R8, -(C=N)-R8 und -(C=N)-NHR8 und R43 Wasserstoff und Cι~C4-Alkyl und
t 1 , 2 , 3 , 4 und
K NR1:LR12, NR1:L-Cι-C4-Alkyl-Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5, 6-Tetrahydropyridin, Morpholin, Homopiperidin, Piperazin, das noch mit einem Alkyl-Rest Cχ-Cg-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das noch mit einem Alkyl-Rest Ci-Cg-Alkyl substituiert sein kann, und
R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, lod, OH, Nitro, CF3 , CN, NRUR12, NH-CO-R13, Cι-C4-Alkyl-CO-NH-R13, COR8, C0-C4-Alkyl-O-CO-R13, Cι-C4-Alkyl-Phenyl, Phenyl, C02-Cι-C4-Alkyl, und verzweigtes und unverzweigtes Ci-Cg-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl, S-Cι-C4-Alkyl, wobei jeder
C-Atom der Alkylketten bis zu zwei Reste R6 tragen kann und die Alkylketten auch ungesättigt sein können, und
R6 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, lod, verzweigtes und unverzweigtes Ci-Cg-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NR^R12, NH-CO-R13, 0-Cι-C4-Alkyl
R7 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei Resten R71 substituiert sein kann, und ein Amin NR13-R12 oder ein zyklisches gesättigtes Amin mit 3 bis 7 Gliedern, das noch mit einem Alkyl-Rest Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das noch mit einem Alkyl-Rest Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein kann, und
wobei die Reste R11, R12 und R13 in K, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung annehmen können wie R1, und
R71 OH, Ci-Cg-Alkyl, 0-Cι-C4-Alkyl, Chlor, Brom, lod, Fluor,
CF3, Nitro, NH2, und
R8 Ci-Cg-Alkyl, CF3, Phenyl, Cι-C4-Alkyl-Phenyl, wobei der
Ring noch mit bis zu zwei Resten R81 substituiert sein kann, und
R81 OH, Cι-C6-Alkyl, 0-Cι-C-Alkyl, Chlor, Brom, lod, Fluor, CF3, Nitro, NH2, und
R9 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl, Ci-C -AIkyl-Phenyl,
C02-Cι-C4-Alkyl-Phenyl, C02-Cι-C4-Alkyl , S02-Phenyl, COR8 und Phenyl, wobei die Phenyl-Ringe noch mit bis zu zwei Resten R91 substituiert sein können, und R91 OH, Ci-Cg-Alkyl, 0-Cι-C -Alkyl , Chlor, Brom, lod, Fluor, CF3, Nitro, NH2, sein kann,
sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei
A eine C ~C2-Kette ist, die substituiert sein kann, und
X1 0 darstellt und
R1 Wasserstoff ist.
3. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 , worin
B einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, gesättigten oder partial-ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen bzw. 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die jeweils noch mit einem R4 und maximal 3 unterschiedlichen oder gleichen Resten R5 substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- bzw. Schwefel-Atome auch eine oder zwei =0-Gruppen tragen können,
bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 3 , wobei
B Phenyl, Cyclohexyl, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Oxazol, Naphthalin, Piperazin, Chinolin, Pyrazin, die noch mit einen R4 oder maximal 2 R5 substituiert sein können.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, wobei
R4 D-F1 0(ι-G2-G3 mit G3 gleich Wasserstoff bedeutet und
D 0 und NR43 , wobei R43 Wasserstoff und Cι-C3-Alkyl und
F1 C2-C4-Alkyl.
F1 C -C4-Alkyl bedeutet.
6. Arzneimittel enthaltend neben üblichen Träger und Hilfsstoffen Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
5 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln mit PARP-inhibierender Wirkung.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7
10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neuro- degenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
9. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von solchen neuro- degenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen, die
15 durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
10. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung des Schlaganfalls und des Schädel-Hirntraumas.
20 11. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung der Alzheimersehen Krankheit der Parkinsonsche Krankheit und der Huntington- Krankheit .
12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur 25 Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von Schädigungen durch Ischämien.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsien,
30 insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen.
35 14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Schädigungen, die durch medikamentöse Therapie verursacht werden, wie zum Beispiel während der Cyclosporie-Therapie, und zur Behandlung während
40 und nach Nierentransplantationen.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien. 45
16. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Mikro- infarkten wie zum Beispiel während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmenresektionenen und Herztransplantationen.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung bei einer Revasculariation kritischer verengter Koronararterien wie zum Beispiel bei PTCA und Bypass-Operationen oder kritisch verengter peripherer Arterien, insbesondere Beinarterien.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des akuten Myocardinfarktes und von Schädigungen während und nach dessen medikamentöser oder mechanischer Lyse.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasierung.
20. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Sepsis des Multiorganversagens wie zum Beispiel während des septischen Schocks und des "acute respiratory distress-synchroms" .
21. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen Krankheiten wie Entzündungen und rheumatische Erkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus.
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