CN1374961A - 氮杂䓬吲哚衍生物,它们的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物,以及它们的互变异构形式,可能的对映体和非对映体形式,以及它们的前体药物,它们的制备和应用,这些值具有说明书中所示的含义。

Description

氮杂䓬吲哚衍生物,它们的制备和应用
本发明涉及新型氮杂吲哚(azepinoindole)衍生物，它们的制备和作为多腺苷二磷酸核糖聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)这样的酶的抑制剂在生产药物方面的应用。
多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)[或者，它也被称为“多腺苷二磷酸核糖合酶”(PARS)]是一种见于细胞核中的调节酶[K.Ikai等，组织化学与细胞化学杂志(J.Histochem.Cytochem.)，1983，31，1261～1264]。认为PARP在DNA断裂的修复中起作用[M.S.Satoh等，自然(Nature)，1992，356，356～358]。DNA链的损伤或断裂激活酶PARP，当PARP被激活时，它催化ADP核糖从NAD转移[S.Shaw，放射生物学进展(Adv.Radiat.Biol.)，1984，11，1～69]。在该过程中，从NAD释放烟酰胺。应用能量载体ATP通过其它酶又将烟酰胺转变为NAD。所以，PARP的过度活化将导致非生理上高度消耗ATP，而在极端情况下，这就导致细胞损伤和细胞死亡。
已知，自由基(例如超氧化物阴离子)、NO和过氧化氢能导致细胞内的DNA损伤，所以激活PARP。在一些病理生理状况中观察到大量自由基的形成，认为这种自由基的积累导致或促进观察到的细胞损伤或器官损伤。这包括例如器官的局部缺血状况，例如在中风、心肌梗死中[C.Thiemermann等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，1997，94，679～683]或者肾脏的缺血，还出现再灌注损伤，例如心肌梗死溶解后出现的损伤(见上文：C.Thiemermann等)。因此，酶PARP的抑制应当是一种预防或至少部分地减轻这种损伤的方法。所以，PARP抑制剂会成为治疗一些疾病的新型治疗原理。
酶PARP影响DNA损伤的修复，所以，还能在癌病的治疗中起作用，因为在与抑制细胞生长的活性物质结合中观察到了抗肿瘤组织的更大作用潜能[G.Chen等，癌的化学疗法与药物学(CancerChemo.Pharmacol.)，1988，22，303]。肿瘤的非限制性实例有：白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和颈癌。
此外，还发现PARP抑制剂能表现免疫抑制作用[D.Weltin等，国际免疫药理学杂志(Int.J.Immunopharmacol.)，1995，17，265～271]。
同样发现了，PARP涉及其中免疫系统起重要作用的免疫障碍或疾病，例如类风湿关节炎和败血症性休克，而且，PARP抑制剂能对疾病的病程表现有益的效果[H.Krger等，炎症(Inflammation)，1996，20，203～215；W.Ehrlich等，国际风湿病学(Rheumatol.Int.)，1995，15，171～172；C.Szabo等，美国国家科学院院报，1998，95，3867～3872；S.Cuzzocrea等，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1998，342，67～76]。
本发明含义中的PARP还应理解为表示上述PARP酶的同工酶。
此外，PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺在循环性休克模型中显示保护作用[S.Cuzzocrea等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，1997，121，1065～1074]。
类似的试验指示，酶PARP的抑制剂可适用作治疗糖尿病的药剂[V.Burkart等，自然医学(Nature Med.)，1999，5，314～319]。
WO 00/42040提及氮杂吲哚，它们抑制PARP酶。此文献描述了在2位携带苯基环(它另外还可被简单的取代基取代)的衍生物具有活性。
迄今未描述过本发明的通式I化合物，所以，它们是新型化合物。
本发明描述了通式I的新型氮杂吲哚衍生物，它们是有效的PARP抑制剂。
本发明涉及通式I的取代的氮杂吲哚衍生物，其中，A可以是C1～C3链，其中每个碳原子另外还可携带一个或两个如下取代基：C1～C4烷基、OH、O-C1～C4烷基、COOH、COO-C1～C4烷基和苯基，或者一个C原子还可携带一个＝O基，以及X1可以是S、O或NH，以及X2可以是碳原子(它另外还可携带一个C1～C4链)和N，以及X3  可以是N或C-R2，其中，
R2可以是氢、支化的或非支化的C1～C6烷基、C1～C4烷基苯基、
苯基，以及
X2和X3不能同时是N，以及R1可以是氢、氯、氟、溴、碘、支化的或非支化的C1～C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1～C4烷基，其中R11和R12彼此独立是氢或C1～C4烷基，R13是氢、C1～C4烷基、C1～C4烷基苯基或苯基，以及B可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～5个氮原子、0～2个氧原子和0～2个硫原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被一个R4和至多3个不同或相同的基R5取代，而且可携带一个或两个碳或硫原子与一个或两个＝O基(例如酮基、砜或亚砜)，R4是-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3，其中，G1、G2和G3不能同时是氢或一个键，而且，如果p＝s＝0且q或r＝1或者p、q和r＝0，那么，G1、G2和G3中的两个基不能同时是一个键或氢，以及D可以是S、NR43或OE可以是苯基，
Figure A0080240800101
、-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-CONH-、NHSO2-、-NHCOCH2X4，以及
X4可以是S、O或NH，以及
F1可以是1～8个C原子的直链或支化的饱和或不饱和的碳链，以及
F2不取决于F1而具有F1的相同含义，
G1是一个键或者可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的
或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～
5个氮原子、0～2个氧原子和0～2个硫原子的不饱和的、饱
和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被
至多3个不同或相同的基R5取代，而且可携带一个或两个碳或硫
原子与一个或两个＝O基，以及G2是NR41R42或或者一个键，以及G3可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～5个氮原子、0～2个氧原子或0～2个硫原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被至多3个不同或相同的基R5取代，而且一个或两个碳或硫原子还可携带一个或两个＝O基，或者氢，以及p可以是0或1，以及s可以是0或1，以及q可以是0或1，以及  r可以是0或1，以及R41可以是氢，C1～C6烷基(其中，每个碳原子另外还可携带至多两个
基R6)，苯基(它另外还可携带至多两个基R6)，和(CH2)t-K，以及R42可以是氢、C1～C6烷基、-CO-R8、CO2-R8、SO2NH2、SO2-R8、-(C＝N)-R8和-(C＝N)-NHR8，以及R43可以是氢或C1～C4烷基，以及t可以是1、2、3或4，以及K可以是NR11R12、NR11-C1～C4烷基苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-
四氢吡啶、吗啉、高哌啶(homopiperidine)、哌嗪，它们可另外
被烷基C1～C6烷基取代，和高哌嗪(homopiperazine)，它另外可
被烷基C1～C6烷基取代，以及R5可以是氢、氯、氟、溴、碘、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、C1～C4烷基-CO-NH-R13、COR8、C0～C4烷基-O-CO-R13、C1～C4烷基苯基、苯基、CO2-C1～C4烷基，以及支化的或非支化的C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、S-C1～C4烷基，其中烷基链的每个C原子可携带至多两个基R6，而且所述烷基链还可以是不饱和的，以及R6可以是氢、氯、氟、溴、碘、支化的或非支化的C1～C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1～C4烷基R7可以是氢，C1～C6烷基，苯基(其中该环另外可被至多两个基R71取代)，和一个胺NR11R12或具有3～7个节的环状饱和胺(它另外可被烷基C1～C6烷基取代)，以及高哌嗪(它另外可被烷基C1～C6烷基取代)，以及其中，K、R5、R6和R7中的基R11、R12和R13彼此独立地可采取与R1相同的含义，以及R71可以是OH、C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，以及R8可以是C1～C6烷基、CF3、苯基、C1～C4烷基苯基，其中该环另外可被至多两个基R81取代，以及R81可以是OH、C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、  硝基、NH2，以及R9可以是氢、C1～C6烷基、C1～C4烷基苯基、CO2-C1～C4烷基苯基、CO2-C1～C4烷基、SO2-苯基、COR8和苯基，其中该苯基环另外可被至多两个基R91取代，以及R91可以是OH、C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，以及它们的互变异构形式，可能的对映体和非对映体形式，以及它们的前体药物。
优选的式I化合物是那些：其中，A是可被取代的C2链，以及X1是O，以及R1是氢。
优选的式I化合物是如上所示那些：其中，B可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～5个氮原子、0～2个氧原子或0～2个硫原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被一个R4和至多3个不同或相同的基R5取代，而且可携带一个或两个碳或硫原子与一个或两个＝O基。
B的特别优选的基如下：B是苯基、环己基、哌啶、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、噻吩、呋喃、噁唑、萘、哌嗪、喹啉、吡嗪，它们另外可被一个R4或至多2个R5取代。
特别优选的式I化合物是那些：其中，R4是D-F1 0.1-G2-G3，其中，G3是氢，以及D是O或NR43，其中，R43是氢或C1～C3烷基，以及F1是C2～C4烷基。
式I的化合物可作为外消旋物、作为对映纯的化合物或作为非对映体应用。如果需要对映纯的化合物，它们可这样获得：例如，应用适当的旋光碱或酸对式I的化合物或它们的中间体进行常规拆分。
烷基链在各情况中可以是支化的或非支化的。非支化的烷基链是优选的。
本发明还涉及这样的化合物：它们是式I化合物的内消旋物或互变异构体。
本发明进一步涉及化合物I的生理上耐受的盐，它们可通过应用合适的酸或碱转化化合物I而获得。合适的酸和碱例如列于Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，Vol.10，pp.224～285中。这些酸和碱例如包括：盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸等，或者氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和tris。
“前体药物”应被理解为那些化合物，即，它们在体内被代谢成通式I的化合物。典型的前体药物有磷酸盐，氨基酸的氨基甲酸盐，酯和其它。
本发明的氮杂吲哚衍生物I可按各种方法制备，例如WO00/42040中描述的那些。
在本发明中获得的取代的氮杂吲哚衍生物I是多腺苷二磷酸核糖聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)这样的酶的抑制剂。
取代的氮杂吲哚衍生物I的抑制作用可应用文献中已知的酶试验法测定，测定的活性量度是Ki值。按这种方法测定了氮杂吲哚衍生物I对酶多腺苷二磷酸核糖聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制作用。
通式I的取代氮杂吲哚衍生物是多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)[或者，它也被称为“多腺苷二磷酸核糖合酶”(PARS)]的抑制剂，所以可用于治疗和预防与这些酶的酶活性增大相关的疾病。
式I的化合物可被用于生产这样的药物，即，用来治疗局部缺血后的损伤和预防预期的各种器官局部缺血的病况。
所以，本发明的通式I的取代氮杂吲哚衍生物可被用来治疗和预防局部缺血、创伤(颅脑创伤)、大出血、蛛网膜下出血和中风后发作的神经变性病，以及这样的神经变性病：例如多梗死性痴呆、早老性痴呆、亨廷顿病和癫痫，尤其是全身型癫痫发作(例如癫痫小发作和强直阵挛性发作)和局部癫痫发作(例如颞叶)，以及复合的/局部的发作，此外，还可被用来治疗和预防心脏缺血后对心脏的损伤和肾缺血后对肾的损伤，例如，由医疗(例如环孢菌素治疗的情况)引起的急性肾功能不全，急性肾衰竭或者肾移植过程中和移植后产生的损伤。此外，通式I的化合物可被用来治疗：急性心肌梗死和急性心肌梗死的溶解(例如应用TPA、瑞替普酶、链激酶或者应用激光或rotablator的机械溶解)过程中和溶解后产生的损伤，以及心脏瓣膜置换过程中和置换后产生的微梗死，动脉瘤切除和心脏移植。同样，本发明的氮杂吲哚衍生物I可被用于下列换血管术的治疗中：严重收缩的冠状动脉(例如在PCTA和分流术中)，以及严重收缩的外周动脉(例如腿动脉)。此外，氮杂吲哚衍生物I还适用于治疗肿瘤及其转移，以及用于治疗炎症和风湿病(例如类风湿性关节炎)，还用于治疗糖尿病，用于治疗多器官衰竭(例如败血症性休克)和治疗ARDS(急性呼吸窘迫综合征、休克肺)。
除了常规药物赋形剂之外，本发明的药剂还包含治疗活性量的化合物I。
就局部外用(例如呈粉末、软膏或喷雾剂)来说，活性化合物可呈常规浓度存在。通常，活性化合物存在的量为0.001～1wt％，优选0.001～0.1wt％。
至于体内施药，以单一的剂量施用药剂。在单一的剂量中，给出0.1～100mg/kg体重。可以每天一次或多次剂量施用药剂，这取决于疾病的性质和严重程度。
相应于所需的施药方式，本发明的药剂除了含活性化合物外还包含常规载体和稀释剂。就局部外用来说，可应用药物赋形剂，例如乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、液体石蜡、矿脂和羊毛脂。就体内施药来说，例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮是合适的。
还可存在抗氧化剂(例如生育酚和丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯)，风味改良添加剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
除了活性化合物之外含于制剂中的物质和用于生产药剂的物质都是毒理上良性的而且与各活性化合物是相容的。按常规方法生产药剂，例如，通过将活性化合物与其它常规载体和稀释剂混合。
可用各种施药方式施用药剂，例如，经口，肠胃外，例如静脉内，通过输注，皮下，腹膜内和局部施药。所以，可能的制剂形式例如是：片剂、乳剂、输注液和注射液、糊剂、软膏、凝胶、乳膏、洗剂、粉末和喷雾剂。
药理实施例：
酶多腺苷二磷酸核糖聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)的抑制
用组蛋白(II-AS型；SIGMA H7755)涂布96孔微滴板(Flacon)。为此，将组蛋白溶于碳酸盐缓冲液(0.05M NaHCO3；pH 9.4)而给出50μg/ml的浓度。将微滴板的各个孔保温一夜(每个孔含100μl该组蛋白溶液)。然后除去组蛋白溶液，在室温下将各个孔与200μl 1％浓度BSA(牛血清白蛋白)于碳酸盐缓冲液中的溶液保温2小时。接着，用洗涤缓冲液(0.05％吐温10，于PBS中)将这些孔洗涤三次。就酶反应来说，在每孔中，将50μl酶反应液[5μl反应缓冲液(1M trisHCl pH 8.0，100mm MgCl2，10mM DTT)，0.5μl PARP(c＝0.22μg/μl)，4μl活化DNA(SIGMA D-4522，1mg/ml于水中)，40.5μl H2O]与10μl抑制剂溶液预保温10分钟。通过添加40μl底物溶液[4μl反应缓冲液(见上文)，8μl NAD溶液(100μM，于H2O中)，28μl H2O]引发反应。反应时间是室温下20分钟。通过用洗涤缓冲液(见上文)洗涤三次而使反应停止。然后在室温下与特异性抗多腺苷二磷酸核糖抗体保温一小时。所使用的抗体是单克隆抗多腺苷二磷酸核糖抗体“10H”[Kawamaitsu H等，(1984)，“多腺苷二磷酸核糖的单克隆抗体识别不同结构”。生物化学(Biochemistry)23，3771～3777]。还可应用多克隆抗体。
应用的抗体是用抗体缓冲液(1％BSA，于PBS中；0.05％吐温20)稀释的1∶5000稀释液。用洗涤缓冲液洗涤三次后，接着在室温下与二次抗体保温一小时。这里，就单克隆抗体来说，使用与过氧化物酶(Boehringer Mannheim)偶联，而就兔抗体来说，使用与过氧化物酶(SIGMA A-6154)偶联的抗兔IgG，在各情况下，应用的抗体是用抗体缓冲液以1∶10000稀释的。用洗涤缓冲液洗涤三次后，进行显色反应，即，应用100μl/孔显色试剂(SIGMA，TMB现用混合物，T8540)在室温下进行大约15min。通过添加100μl 2M H2SO4使显色反应停止。然后立即测定颜色(450nm比620nm；ELISA“Easy Reader”EAR340AT平板读数器，SLT-Labinstruments，Austria)。需测定的抑制剂的IC50值是发生一半最大色浓度变化时的抑制剂浓度。
可通过与前述类似的方法制备本发明的下列化合物：1. 2-[4-(4-正丙基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮2. 2-(4-哌嗪-1-基苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮3. 2-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮4. 2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮5. 2-[4-(4-正丁基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮6. 2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮7. 2-[4-(2-N，N-二甲氨基乙-1-基氧基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮8. 2-[4-(2-吡咯烷基乙-1-基氧基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮9. 2-[4-(2-哌啶-1-基乙-1-基氧基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮10. 2-[4-(2-哌嗪-1-基乙-1-基氧基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮11. 2-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基]苯基}-1，3，4，5-四氢
-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮12. 2-{4-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基]苯基}-1，3，4，5-四氢
-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮13. 2-{4-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基]苯基}-1，3，4，5-四氢
-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮14. 2-{4-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基]苯基}-1，3，4，5-四氢
-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮15. 2-{4-[2-(4-乙酰氨基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基]苯基}-1，3，4，5-
四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮16. 2-{4-[2-(4-苯甲酰氨基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基]苯
基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮17. 2-(4-高哌嗪-1-基苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]
吲哚-6-酮18. 2-[4-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮19. 2-[4-(4-苄基高哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮20. 2-[4-(4-正丁基高哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮21. 2-[4-(4-乙基高哌嗪-1-基)苯基]-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮22. 2-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮23. 2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲
哚-6-酮24. 2-(1-正丙基哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]
吲哚-6-酮25. 2-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]吲
哚-6-酮26. 2-(1-正丁基哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]
吲哚-6-酮27. 2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂[5，4，3-c，d]
吲哚-6-酮28. 2-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮
杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮29. 2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮
杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮30. 2-(2-哌啶-1-基乙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮31. 2-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮32. 2-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮
杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮33. 2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮
杂[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮34. 2-(3-哌啶-1-基-丙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮35. 2-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-基氨基)苯基)-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂
[5，4，3-c，d]吲哚-6-酮

Claims (22)

1.式I的化合物，
Figure A0080240800021
其中，A可以是C1～C3链，其中每个碳原子另外还可携带一个或两个如下取代基：C1～C4烷基、OH、O-C1～C4烷基、COOH、COO-C1～C4烷基和苯基，或者一个C原子还可携带一个＝O基，以及X1可以是S、O或NH，以及X2可以是碳原子，它另外还可携带一个C1～C4链，和N，以及X3可以是N或C-R2，其中，
R2可以是氢、支化的或非支化的C1～C6烷基、C1～C4烷基苯基、
  苯基，以及
X2和X3不能同时是N，以及R1可以是氢、氯、氟、溴、碘、支化的或非支化的C1～C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1～C4烷基，其中，R11和R12彼此独立是氢或C1～C4烷基，而且R13是氢、C1～C4烷基、C1～C4烷基苯基或苯基，以及B可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～5个氮原子、0～2个氧原子和0～2个硫原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被一个R4和至多3个不同或相同的基R5取代，而且可携带一个或两个碳或硫原子与一个或两个＝O基，R4是-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3，其中，G1、G2和G3不能同时是氢或一个键，而且，如果p＝s＝0且q或r＝1或者p、q和r＝0，那么，G1、G2和G3中的两个基不能同时是一个键或氢，以及D可以是S、NR43或OE可以是苯基，
Figure A0080240800031
-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-CONH-、NHSO2-、-NHCOCH2X4，以及X4可以是S、O或NH，以及F1可以是1～8个C原子的直链或支化的饱和或不饱和的碳链，以及F2不取决于F1而具有F1的相同含义，G1是一个键或者可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的
或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～
5个氮原子、0～2个氧原子和0～2个硫原子的不饱和的、饱
和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被
至多3个不同或相同的基R5取代，而且可携带一个或两个碳或硫
原子与一个或两个＝O基，以及G2是NR41R12或或者一个键，以及  G3可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和
的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～5个氮原子、
0～2个氧原子或0～2个硫原子的不饱和的、饱和的或部分不
饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被至多3个不同
或相同的基R5取代，而且一个或两个碳或硫原子还可携带一个或
两个＝O基，或者氢，以及p可以是0或1，以及s可以是0或1，以及q可以是0或1，以及r可以是0或1，以及R41可以是氢，C1～C6烷基，其中每个碳原子另外还可携带至多两个
基R6，另外还可携带至多两个基R6的苯基，和(CH2)t-K，以及R42可以是氢、C1～C6烷基、-CO-R8、CO2-R8、SO2NH2、SO2-R8、-(C＝N)-R8和-(C＝N)-NHR8，以及R43可以是氢或C1～C4烷基，以及t  可以是1、2、3或4，以及K  可以是NR11R12、NR11-C1～C4烷基苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-
四氢吡啶、吗啉、高哌啶、哌嗪，它们可另外被烷基C1～C6烷基
取代，和高哌嗪，它另外可被烷基C1～C6烷基取代，以及R5可以是氢、氯、氟、溴、碘、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、C1～C4烷基-CO-NH-R13、COR8、C0～C4烷基-O-CO-R13、C1～C4烷基苯基、苯基、CO2-C1～C4烷基，以及支化的或非支化的C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、S-C1～C4烷基，其中烷基链的每个C原子可携带至多两个基R6而且所述烷基链还可以是不饱和的，以及R6可以是氢、氯、氟、溴、碘、支化的或非支化的C1～C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1～C4烷基R7可以是氢，C1～C6烷基，苯基，其中该环另外可被至多两个基R71取代，和一个胺NR11R12或具有3～7个节的环状饱和胺，它们另外可被烷基C1～C6烷基取代，和高哌嗪，它另外可被烷基C1～C6烷  基取代，以及其中，K、R5、R6和R7中的基R11、R12和R13彼此独立地可采取与R1相同的含义，以及R71可以是OH、C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，以及R8可以是C1～C6烷基、CF3、苯基、C1～C4烷基苯基，其中该环另外可被至多两个基R81取代，以及R81可以是OH、C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，以及R9可以是氢、C1～C6烷基、C1～C4烷基苯基、CO2-C1～C4烷基苯基、CO2-C1～C4烷基、SO2-苯基、COR8和苯基，其中该苯基环另外可被至多两个基R91取代，以及R91可以是OH、C1～C6烷基、O-C1～C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，或者它的互变异构形式，可能的对映体和非对映体形式，以及它的前体药物。
2.权利要求1的式I化合物，其中，A是可被取代的C2链，以及X1是O，以及R1是氢。
3.权利要求1和2之一的式I化合物，其中，B可以是具有至多15个碳原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，具有至多14个碳原子和0～5个氮原子、0～2个氧原子或0～2个硫原子的不饱和的、饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环，它们在各情况下另外被一个R4和至多3个不同或相同的基R5取代，而且可携带一个或两个碳或硫原子与一个或两个＝O基。
4.权利要求3的式I化合物，其中，B是苯基、环己基、哌啶、吡啶、嘧啶、吡咯、吡唑、噻吩、呋喃、  噁唑、萘、哌嗪、喹啉、吡嗪，它们另外可被一个R4或至多2个R5取代。
5.权利要求4的式I化合物，其中，R4是D-F1 0.1-G2-G3，其中，G3是氢，以及D是O或NR43，其中，R43是氢或C1～C3烷基，以及F1是C2～C4烷基。
6.一种药物，除常规载体和赋形剂之外它包含权利要求1～5之一的式I化合物。
7.权利要求1～5之一的通式I的化合物在生产具有PARP抑制作用的药物中的应用。
8.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗神经变性病和神经元损伤的药物。
9.权利要求7的应用，用于治疗神经变性病和由局部缺血、创伤或大出血引起的神经元损伤。
10.权利要求7的应用，用于治疗中风和颅脑创伤。
11.权利要求7的应用，用于治疗早老性痴呆、帕金森病和亨廷顿病。
12.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗或预防局部缺血引起的损伤的药物。
13.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗下列疾病的药物：癫痫，尤其是全身型癫痫发作，例如癫痫小发作和强直/阵挛性发作和局部癫痫发作，例如颞叶，以及复合的/局部的发作。
14.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗下列疾病的药物：肾缺血后对肾的损伤，由医疗引起的损伤，例如环孢菌素治疗的情况，以及用于肾移植过程中或移植后的治疗。
15.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗心脏缺血后对心脏的损伤的药物。
16.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗下列疾病的药物：微梗死，例如心脏瓣膜置换过程中和置换后产生的微梗死，动脉瘤切除和心脏移植。
17.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产下列过程中的治疗的药物：严重收缩的冠状动脉的换血管术，例如PTCA和分流术中的换血管术，或者严重收缩的外周动脉，尤其是腿动脉的换血管术。
18.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗下列疾病的药物：急性心肌梗死以及它的医疗溶解或机械溶解过程中或溶解后的损伤。
19.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗肿瘤及其转移瘤的药物。
20.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗下列疾病的药物：多器官衰竭脓毒病，例如败血症性休克过程中，和急性呼吸窘迫综合征。
21.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗下列疾病的药物：免疫病，例如炎症，和风湿病，例如类风湿性关节炎。
22.权利要求7的式I化合物的应用，用于生产用来治疗糖尿病的药物。
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