ES2877570T3 - Métodos para inhibir fascina - Google Patents

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Cornell University
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Abstract

Un compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia **(Ver fórmula)** en el que en la fórmula I-a: Q1 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que Q1 y Q2 están fusionados entre sí; s es 0 o 1; t es 1 o 2; Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 sean N; R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6; uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, - OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8; L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)- (C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S- , -O- y -NR8-; j es 1, 2 o 3; q es 0 o 1; r es 0 o 1; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2- y -S(O)2N(R8)-; L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo; R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo; R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros; en el que en la fórmula I-b: Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; Q3 es un anillo insaturado de 6 miembros en la que (1) el enlace entre Y1 e Y2 es un doble enlace, y el enlace entre Y3 e Y2 es un enlace simple, o (2) el enlace entre Y1 e Y2 es un enlace simple, y el enlace entre Y3 e Y2 es un doble enlace, y en la que Q3 está fusionado con Q2 en la fórmula I-b; s es 1; t es 1 o 2; Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que al menos uno de Y1, Y2, Y3 es N y no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 son N; R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6; uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, - CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8; X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S; L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)- (C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r- , -S-, -O- y -NR8-; j es 1, 2 o 3; q es 0 o 1; r es 0 o 1; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2- y -S(O)2N(R8)-; L3 es =NC(O)- o =NS(O)2-; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo; R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, triazol, o heterocicloalquilo fusionado con el anillo de fenilo; R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para inhibir fascina
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 61/692177, presentada el 22 de agosto de 2012, y la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 61/778015, presentada el 12 de marzo de 2013.
Campo
La presente tecnología se refiere en general a métodos para tratar o prevenir el cáncer.
Antecedentes
En los últimos años, se han hecho avances en el tratamiento del cáncer, particularmente con el desarrollo de agentes terapéuticos dirigidos. Sin embargo, hay muy poco avance en el tratamiento de la metástasis tumoral, que sigue siendo la principal causa de mortalidad de pacientes con cáncer. Siendo la metástasis tumoral responsable del ~90 % de todas las muertes por cáncer (1, 2). La metástasis es un proceso de múltiples etapas en el que un tumor primario se propaga desde su sitio inicial a tejidos y órganos secundarios (3-5). Este proceso metastásico es selectivo para las células que tienen éxito en la migración celular, invasión, embolización, supervivencia en la circulación, detención en un lecho capilar distante, y extravasación y multiplicación dentro del parénquima del órgano. El fallo en cualquiera de estas etapas podría bloquear todo el proceso metastásico. Dado que la propagación tumoral es responsable de la mayoría de las muertes de pacientes con cáncer, existe una demanda para el desarrollo de agentes terapéuticos que inhiban la metástasis tumoral.
La mayoría de los tratamientos actuales para los cánceres metastásicos tienen como objetivo destruir o detener el crecimiento de células cancerosas primarias (6-8). Aunque la invasión y migración de células tumorales son etapas críticas en el proceso de metástasis tumoral (9-12), los inhibidores de la migración de células tumorales no están disponibles actualmente para tratar el cáncer metastásico. Por lo tanto, es deseable desarrollar inhibidores de molécula pequeña que se dirigen a la migración de células tumorales. El documento WO 2009/070244 da a conocer una invención que se refiere a composiciones y métodos útiles para inhibir la fascina. Estas composiciones y métodos pueden usarse para inhibir enfermedades relacionadas con la fascina. Por ejemplo, según la invención, la inhibición de la fascina inhibe la metástasis de células tumorales en mamíferos.
Sumario
En un aspecto, la presente tecnología describe un compuesto de fórmula I-a o I-b
Figure imgf000002_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia, en el que en la fórmula I-a:
Q1 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que Q1 y Q2 y están fusionados entre sí;
s es 0 o 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 sean N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; j es 1, 2 o 3; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-; q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S (O )2N(R8)-
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros;
en el que en la fórmula I-b:
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q3 es un anillo insaturado de 6 miembros en la que (1) el enlace entre Y1 e Y2 es un doble enlace, y el enlace entre Y3 e Y2 es un enlace simple, o (2) el enlace entre Y1 e Y2 es un enlace simple, y el enlace entre Y3 e Y2 es un doble enlace, y en la que Q3 está fusionado con Q2 en la fórmula I-b;
s es 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que a] menos uno de Y1, Y2. Y3 es N y no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 son N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-; j es 1, 2 o 3;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S (O )2N(R8)-
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, triazol o heterocicloalquilo fusionado con el anillo de fenilo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I-a
Q1 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que Q1 y Q2 están fusionados entre sí en la fórmula I-a;
s es 0 o 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 sean N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R8)2-, -S-, -O- y -NR8-;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S (O )2N(R8) L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I-b:
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q3 es un anillo insaturado de 6 miembros en la que (1) el enlace entre Y1 e Y2 es un doble enlace, y el enlace entre Y3 e Y2 es un enlace simple, o (2) el enlace entre Y1 e Y2 es un enlace simple, y el enlace entre Y3 e Y2 es un doble enlace, y en la que Q3 está fusionado con Q2 en la fórmula I-b;
s es 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que a] menos uno de Y1, Y2, Y3 es N y no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 son N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R8)2-, -S-, -O- y -NR8-;
j es 1, 2 o 3;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S (O )2N(R8)-
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
La presente tecnología describe un método para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto, de fórmula I-c o I-d
Figure imgf000006_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior y halo;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 es -S-, -O- o -NR8-;
L2 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2- y -S(O)2N(R8)-;
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
R7 es alquilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
La presente tecnología describe un método para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto, de fórmula II
Figure imgf000007_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 5 miembros;
W 1 y W4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CR8, N, NR8, O y S, W2 y W3 son independientemente C o N, siempre que al menos uno de W1, W2, W3, o W4 es C, y al menos uno de W 1, W2, W3, o W4 es N; en la que uno de N está opcionalmente cargado positivamente;
R21 y R22 son independientemente fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, alquilfenilo inferior, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, alquilfenilo inferior, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
--------- es un enlace simple o doble, c u a n d o --------- es un enlace simple, entonces R24 es hidrógeno o alquilo inferior; cu an do ---------es un doble enlace, entonces R24 está ausente.
La presente tecnología describe un método para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto, o una composición que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto, de fórmula III
Figure imgf000007_0002
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R30 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro y halo;
R31 se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo inferior, -OH, -OR9, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
p es 0, 1 o 2;
X30 es C(=O) o S(O)2 ;
R7 es alquilo inferior;
R9 es fenilo; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo.
En una realización, la presente tecnología describe un método para inhibir la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto a una célula que lo necesita para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el compuesto es de fórmula I-a, I-b, II, o III, o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente tecnología describe un compuesto o una composición que comprende un compuesto para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita o en la inhibición de la actividad de fascina, en el que el compuesto es de fórmula I-a, I-b, II, o III, o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente tecnología describe el uso de un compuesto o una composición que comprende un compuesto en la preparación de un medicamento para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita o para inhibir la actividad de fascina, en el que el compuesto es de fórmula I-a, I-b, II, o III, o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la célula está en un animal. En algunas realizaciones, la célula se ha retirado de un animal. En algunas realizaciones, el animal es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano padece una enfermedad o afección.
La afección o trastorno es una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia. En algunas realizaciones, la afección o trastorno es un cáncer metastásico.
En algunas realizaciones, el cáncer es un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, cáncer de mama, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata.
Breve descripción de los dibujos
La invención se entenderá de manera más completa mediante referencia a los siguientes dibujos, que son solo para fines ilustrativos:
la figura 1 ilustra la inhibición de la metástasis tumoral de mama por 2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-5-nitrobencenosulfonamida (compuesto 3, NP-3), y N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-metoxibencenosulfonamida (compuesto 10, NP-10) en modelos de ratón. La metástasis pulmonar se midió mediante el ensayo clonogénico de 6-tioguanina. Se usaron el compuesto 3 (8 mg/kg) y el compuesto 10 (30 mg/kg). Los resultados son la media de ± DE (n = 5). *, P < 0,01.
Descripción detallada
En la siguiente descripción detallada, se hace referencia a los dibujos adjuntos, que forman parte de la misma. En los dibujos, símbolos similares típicamente identifican componentes similares, a menos que el contexto lo indique de otro modo. Las realizaciones ilustrativas descritas en la descripción detallada, dibujos, y reivindicaciones no se pretende que sean limitantes. Pueden utilizarse otras realizaciones, y pueden hacerse otros cambios, sin apartarse del alcance de la materia objeto presentada en el presente documento. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.
La fascina es una proteína de formación de haces de actina. Para que la migración celular continúe, el citoesqueleto de actina debe reorganizarse formando polímeros y haces para afectar los cambios dinámicos de las formas celulares (13-15). Los filamentos de actina individuales son flexibles y el alargamiento de filamentos individuales per se es insuficiente para la protuberancia de la membrana, que es necesaria para la migración celular. La formación de haces de filamentos de actina proporciona rigidez a los filamentos de actina para protuberancias en forma de lamelipodios y filopodios contra la fuerza de compresión de la membrana plasmática (16) (17). Como se ha indicado, una de las proteínas de formación de haces de actina críticas es la fascina (18-22). La fascina es el reticulante de actina principal en filopodios y no muestra homología de secuencia con otras proteínas de unión a actina (23). Se requiere reticular al máximo los filamentos de actina en haces rectos, compactos y rígidos (24).
Se han encontrado niveles elevados de fascina en muchos tipos de tumores metastásicos (incluyendo de mama, próstata, ovario, pulmón, gástrico, esófago, y otros) y se correlacionan con fenotipos clínicamente agresivos, mal pronóstico, y supervivencia más corta (25-29) (30, 31) (32-34). Los inhibidores de fascina pueden dirigirse a la invasión y migración de células tumorales, y proporcionar tratamientos para el cáncer metastásico.
Definiciones
La tecnología se describe en el presente documento usando varias definiciones, como se establece a lo largo de la memoria descriptiva.
El uso de los términos “un” y “una” y “el/la” y referentes similares en el contexto de la descripción de los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.
Como se usa en el presente documento, “aproximadamente” se entenderá por expertos habituales en la técnica y variará en cierta medida dependiendo del contexto en el que se use. Si hay usos del término que no están claros para los expertos en la técnica, dado el contexto en el que se usa, “aproximadamente” significará hasta más o menos 10% del término particular.
Se usa un guion (“-”) que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
Por “opcional” u “opcionalmente” se entiende que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que se produce el evento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido” abarca tanto “alquilo” como “alquilo sustituido” como se define en el presente documento. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente poco práctico, sintéticamente no factible y/o inherentemente inestable.
“Alquilo” abarca cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C6 abarca tanto alquilo de cadena lineal como ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, y similares. El alquileno es otro subconjunto de alquilo, que se refiere a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno tendrán habitualmente de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno C0 indica un enlace covalente y el alquileno C1 es un grupo metileno. Cuando se nombra un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos se pretende que abarquen; por lo tanto, por ejemplo, “butilo” se pretende que incluya n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; “propilo” incluye n-propilo e isopropilo. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
“Alquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de vinilo (>C=C<). Tales grupos se ejemplifican, por ejemplo, por vinilo, alilo, y but-3-en-1-ilo. En este término se incluyen los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros. “Alquenilo inferior” se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 1 a 4 carbonos, que puede estar indicado por alquenilo C2-C4.
“Cicloalquilo” indica un anillo carbocíclico completamente saturado, o parcialmente saturado no aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo, así como grupos de anillos puenteados y enjaulados (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura principal a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo. A continuación se describen ejemplos de grupos cicloalquilo policíclicos que consisten en un grupo cicloalquilo fusionado con un anillo aromático.
“Arilo” indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado con un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura principal a través de un átomo en el anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De manera similar, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término “arilo” no abarca ni se superpone con “heteroarilo”, como se define en el presente documento, independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto quinolin-5-ilo como quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, arilo es fenilo. A continuación se describen ejemplos adicionales de grupos arilo que comprenden un anillo de carbono aromático fusionado con un anillo no aromático.
“Carboxi” o “carboxilo” se refiere a -COOH o una sal del mismo.
“Heteroarilo” indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, o heteroarilo de 5 a 10 o de 5 a 12 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo los átomos del anillo restantes carbono. El heteroarilo de 5 miembros es un heteroarilo que tiene 5 átomos de anillo. El heteroarilo de 6 miembros es un heteroarilo que tiene 6 átomos de anillo. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 1. A menos que se indique de otro modo, los grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura principal por un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, “piridilo” incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y “pirrolilo” incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heteroarilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existen en un estado oxidado (es decir, N'-O'). Adicionalmente, cuando el azufre está presente en un anillo heteroarilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existen en un estado oxidado (es decir, S+-O' o SO2). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico).
En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1.2.4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.
En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b] piridina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c] piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b] piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridina, tieno[2,3-c] piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por ejemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.
En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado con un anillo heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura principal a través de un átomo en el anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que consisten en un anillo heteroarilo fusionado con un anillo no aromático.
“Heterocidoalquilo” indica un anillo completamente saturado o parcialmente saturado no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10, o 3 a 7 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo los átomos del anillo restantes carbono. El heterocicloalquilo de 5 miembros es un heterocicloalquilo que tiene 5 átomos de anillo. El heterocicloalquilo de 6 miembros es un heterocicloalquilo que tiene 6 átomos de anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico). Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo de heterocicloalquilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existen en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Ejemplos incluyen N-óxido de piperidinilo y N-óxido de morfolinilo. Adicionalmente, cuando el azufre está presente en un anillo de heterocicloalquilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existen en un estado oxidado (es decir, S+-O- o -SO2-). Ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina. Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquilo policíclico esté unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura principal a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo. Se describen a continuación ejemplos de grupos heterocicloalquilo policíclicos que consisten en un grupo heterocicloalquilo fusionado con un anillo aromático.
Por “alcoxilo” se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, 2-pentiloxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo, 3-hexoxilo, 3-metilpentoxilo, y similares. Un grupo alcoxilo además pretende abarcar un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente, que también está unido a través de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi tendrán habitualmente de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. “Alcoxilo inferior” se refiere a un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
El término “halo” incluye fluoruro, cloruro, bromuro, y yoduro, y el término “halógeno” incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término “sustituido”, como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O) después se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto estable o estructura estable implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción, y formulación posterior como agente que tiene al menos utilidad práctica. A menos que se especifique de otro modo, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando (cicloalquil)alquilo se enumera como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura central está en la parte de alquilo.
“Haloalquilo” se refiere a grupos alquilo sustituidos con de 1 a 5, de 1 a 3, o de 1 a 2 grupos halo, en los que alquilo y halo son como se definen en el presente documento.
“Alquilfenilo inferior” se refiere a alquilfenilo C1-C4.
Los “isómeros” son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los “estereoisómeros” son isómeros que difieren solo en la forma en la que los átomos están dispuestos en el espacio. Los “enantiómeros” son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El símbolo “(±)” puede usarse para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. Un “mesocompuesto” o “mesoisómero” es un miembro no ópticamente activo de un conjunto de estereoisómeros. Los mesoisómeros contienen dos o más estereocentros pero no son quirales (es decir, existe un plano de simetría dentro de la molécula). La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo del sentido (dextrógiro o levógiro) en el que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D de sodio. Determinados de los compuestos divulgados y/o descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas. A menos que se indique de otro modo, los compuestos divulgados y/o descritos en el presente documento incluyen todos de tales enantiómeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Enantiómeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resolvió usando técnicas convencionales. A menos que se especifique de otro modo, cuando los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros E y Z.
Los “tautómeros” son isómeros estructuralmente distintos que se convierten entre sí por tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o de desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de química ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protones implica la migración de un protón acompañado de cambios en el orden de enlace, a menudo el intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en disolución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización de ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de tautómeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización de fenol-ceto es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen restos capaces de tautomerización, y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que los compuestos incluyan todos los tautómeros posibles.
Formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados en el presente documento incluyen sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
“Sales farmacéuticamente aceptables” incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tal como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, y amonio.
Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una disolución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, según procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Los compuestos divulgados y/o descritos en el presente documento pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. En una realización, el compuesto contiene al menos uno de átomo de deuterio. Tales formas deuterizadas pueden realizarse, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en las patentes estadounidenses n.° 5.846.514 y 6.334.997. Tales compuestos deuterizados pueden mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento. Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse usando diversos métodos, tales como los descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
Como se usa en el presente documento, los términos “grupo”, “radical” o “fragmento” son sinónimos y se pretende que indiquen grupos funcionales o fragmentos de moléculas que pueden unirse a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
El término “agente activo” se usa para indicar una sustancia que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un “agente activo” es una sustancia que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico antimetástasis.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas, ralentización de la progresión de la enfermedad, o prevención de la enfermedad por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de fascina.
“ Inhibición de actividad de fascina” se refiere a una disminución en la actividad de fascina como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento, en relación con la actividad de fascina en ausencia del al menos un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento. La disminución de la actividad puede deberse a la interacción directa del al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento con fascina o con uno o más factores que a su vez afectan a la actividad de fascina.
En algunas realizaciones, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento tiene un valor de CI50 (la concentración que inhibe el 50% de la actividad de fascina) de aproximadamente 500 micromolar, aproximadamente 100 micromolar, aproximadamente 10 micromolar, aproximadamente 1 micromolar, aproximadamente 500 nanomolar, aproximadamente 400 nanomolar, aproximadamente 300 nanomolar, aproximadamente 200 nanomolar, aproximadamente 100 nanomolar, aproximadamente 50 nanomolar, aproximadamente 10 nanomolar, de menos de aproximadamente 10 nanomolar, o un intervalo entre los mismos y que incluye cualquiera de estos dos valores.
Una “enfermedad sensible a la inhibición de actividad de fascina” es una enfermedad en la que la inhibición de fascina proporciona un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, disminución en la progresión de la enfermedad, prevención o retraso de la aparición, prevención o mejora de la enfermedad de una respuesta inflamatoria, o inhibición de la actividad aberrante y/o muerte de ciertos tipos de células (tales como células cancerosas).
“Tratamiento” o “tratar” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, incluyendo:
a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
b) inhibir la progresión de la enfermedad;
c) ralentizar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
“Sujeto” o “paciente” se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero; y en algunas realizaciones, el sujeto es humano.
Como se usa en el presente documento, el término “cáncer” incluye tumores sólidos de mamífero, así como neoplasias hematológicas. Los términos “célula(s) tumoral(es)” y “célula(s) cancerosa(s)” se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Los “tumores sólidos de mamíferos” incluyen cánceres de cabeza y cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colorrectal, recto, ano, riñón, uretra, vejiga, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel, sistema nervioso central; sarcomas del tejido blando y el hueso; y melanoma de origen cutáneo e intraocular.
El término “neoplasias hematológicas” incluye leucemia infantil y linfomas, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneo, leucemia aguda y crónica, neoplasia de célula de plasma y cánceres asociados con sida. Además, en estos ejemplos y en otros lugares, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
°C = grado Celsius
|il = microlitro
|iM = micromolar
DDT = ditiotreitol
DMSO = dimetilsulfóxido
g = gramo
kg = kilogramo
hr o h = hora
l = litro
M = molar
nM = nanomolar
mg = miligramo
MHz = megahercios
min = minuto
ml = mililitro
mM = milimolar
mmol = milimol
mol = mol
PMSF = fluoruro de fenilmetilsulfonilo
N = normal
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
|im = micrómetro
r.p.m = revoluciones por minuto
D.E. = desviación estándar
v/v = volumen/volumen
p = peso
Métodos de tratamiento
En un aspecto, la presente tecnología proporciona al menos un compuesto de fórmula I-a o I-b
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o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia, en el que en la fórmula I-a
Q1 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que Q1 y Q2 están fusionados entre sí;
s es 0 o 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 sean N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; j es 1, 2 o 3; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)qC(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-; q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S (O )2N(R8)-
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros
y en el que la fórmula II-b
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q3 es un anillo insaturado de 6 miembros en la que (1) el enlace entre Y1 e Y2 es un doble enlace, y el enlace entre Y3 e Y2 es un enlace simple, o (2) el enlace entre Y1 e Y2 es un enlace simple, y el enlace entre Y3 e Y2 es un doble enlace, y en la que Q3 está fusionado con Q2 en la fórmula I-b;
s es 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que a] menos uno de Y1, Y2, Y3 es N y no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 son N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r , -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8H CH 2)r, -S-, -O -y -NR8-; j es 1,2 o 3;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2- y -S(O)2N(R8)-
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
Se describe un método para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I-c o I-d.
Figure imgf000016_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior y halo;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 es -S-, -O- o -NR8-;
L2 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2- y -S(O)2N(R8)-;
L3 es =NC(O)- o =NS(O)2-;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
R7 es alquilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de fórmula I-b, Q es un anillo insaturado de 6 miembros y s es 1.
En algunas realizaciones, L1 es O. En algunas realizaciones, L1 es S. En algunas realizaciones, L1 es -NH-. En algunas realizaciones, L1 es -NCH3-.
En algunas realizaciones, L2 es -N(R8)S(O)2-. En algunas realizaciones, L2 es -NHS(O)2-. En algunas realizaciones, L3 es =NS(O)2-.
En el presente documento se da a conocer el compuesto que es de fórmula I-e o I-f.
Figure imgf000017_0001
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se da a conocer el compuesto que es de fórmula I-g o I-h
Figure imgf000018_0001
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-i o I-j
Figure imgf000018_0002
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que Y es N o CR, R es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y R1, L1, L2, y R5 son como se definen en la fórmula I-a o I-b.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-k
Figure imgf000018_0003
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, L1 y R5 son como se definen en la fórmula I-b.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-l o I-m
Figure imgf000019_0001
en la que L1, R2, y R6 son como se definen en la fórmula I-b, n es 0, 1,2, 3 o 4 y u es 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-n
Figure imgf000019_0002
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, L1, j y R11 son como se definen en la fórmula I-b. En algunas realizaciones, R11 es OH.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con de 1 a 3 R6 En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo. En algunas realizaciones, R1 es trifluorometilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es diclorofenilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con dos R6 adyacentes que forman un cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con dos R6 adyacentes que forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (tal como un heterocicloalquilo que comprende uno o dos átomos de oxígeno de anillo) fusionado con el anillo de fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
En algunas realizaciones, R1 es triazol no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es triazol sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
En algunas realizaciones, X1 es OH. En algunas realizaciones, X2 es O.
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, R3 es halo. En algunas realizaciones, R3 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, halo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y -OR7. En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en bromuro, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo. En algunas realizaciones, R2 es halo. En algunas realizaciones, R2 es -OR7. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es etilo. En alguna realización, n es 2 o 3, y cada R2 es metilo. En algunas realizaciones, L1 es -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, o -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-. En algunas realizaciones, R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones, j es 1. En algunas realizaciones, L1 es -(CH2)j-. En algunas realizaciones, L1 es metileno. En algunas realizaciones, L1 es -CH2C(O)-. En algunas realizaciones, L1 es -C(O)CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-C(O)NH-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-NHC(O)-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -NHC(O)-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-NHC(O)-. En algunas realizaciones, L1 es -C(O)NH-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-C(O)NH-. En algunas realizaciones, L1 se selecciona del grupo que consiste en -S-, -O- y -NR8-. En algunas realizaciones, L1 es -S-. En algunas realizaciones, L1 es -O-. En algunas realizaciones, L1 es -NR8-.
En algunas realizaciones, Y5 es N. En algunas realizaciones, Y1, Y2, Y3, Y4 e Y6 son independientemente N.
En algunas realizaciones, L2 es un enlace covalente y R5 es un heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros comprende un átomo de anillo de azufre que está oxidado a SO2. En algunas realizaciones, L2 es -NHC(O)- y R5 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones, L1 es metileno. En algunas realizaciones, R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,5-dimetilbencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-etoxibencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-metoxibencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-etilbencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,4,5-trimetilbencenosulfonamida;
(Z)-N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-oxonaftalen-1(4H)-ilideno)bencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-bromobencenosulfonamida; y
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,4-dimetilbencenosulfonamida;
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es
5-(3,4-diclorobencil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona o
N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida,
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
5-(3-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
N-(4-dorofenil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(2-(2,4-dimetilfenil)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-(3,4-didorobencil)-1-o-tolilo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(3,4-didorobencil)-1-(2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; y
5-(3,4-didorobencil)-1-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula II
Figure imgf000021_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 5 miembros;
W 1 y W4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CR8, N, NR8, O y S, W2 y W3 son independientemente C o N, siempre que al menos uno de W1, W2, W3, o W4 es C, y al menos uno de W 1, W2, W3, o W4 es N; en la que uno de N está opcionalmente cargado positivamente;
R21 y R22 son independientemente fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, alquilfenilo inferior, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, alquilfenilo inferior, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
------- es un enlace simple o doble, cuando --------- es un enlace simple, entonces R24 es hidrógeno o alquilo inferior; cuando ------- es un doble enlace, entonces R24 está ausente.
En algunas realizaciones, el anillo A es tiadiazol.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula II-a o II-b
Figure imgf000022_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, W4 es S. En algunas realizaciones, W4 es O. En algunas realizaciones, W4 es NH.
En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con halo o alquilo. En algunas realizaciones, R21 y R22 son fenilo. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R23 es metilo, fenilo, o bencilo. En algunas realizaciones, R23 es metilo. En algunas realizaciones, R23 es fenilo. En algunas realizaciones, R23 es bencilo. En algunas realizaciones, R23 es alquilfenilo inferior. En algunas realizaciones, R23 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones, R24 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de
(Z)-N-(2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5(2H)-iliden)metanamina;
N-metil-2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5-amina;
N-bencil-2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5-amina; y
N-fenil-2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5-amina;
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente tecnología describe un método para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula III
Figure imgf000022_0002
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R30 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro y halo;
R31 se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo inferior, -OH, -OR9, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; p es 0, 1 o 2;
X30 es C(=O) o S(O)2 ;
R7 es alquilo inferior;
R9 es fenilo; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo.
En algunas realizaciones, R30 es alquilo inferior.
En algunas realizaciones, R30 es alquenilo inferior. En algunas realizaciones, R30 es alquenilo inferior sustituido con fenilo.
En algunas realizaciones, R30 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro y halo, por ejemplo, cloruro, bromuro o fluoruro.
En algunas realizaciones, X30 es C(=O) y R30 es alquilo inferior. En algunas realizaciones, X30 es C(=O) y R30 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido con fenilo.
En algunas realizaciones, X30 es S(O)2 y R30 es fenilo. En algunas realizaciones, X30 es S(O)2 y R30 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente nitro o halo, por ejemplo, cloruro.
En algunas realizaciones, R31 se selecciona del grupo que consiste en halo y fenoxilo. En algunas realizaciones, R31 se selecciona del grupo que consiste en fluoruro, cloruro y fenoxilo.
En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2.
Aunque no se reivindican compuestos de fórmula general III, reivindicación 12, un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en
2- cloro-N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-5-nitrobencenosulfonamida,
3- cloro-N-(6-fenoxibenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonamida,
N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonamida,
N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)acetamida, y
N-(benzo[d]tiazol-2-il)cinamamida,
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente tecnología proporciona un compuesto de fórmula I-a o I-b para su uso en un método para inhibir la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de fascina a una célula para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el inhibidor de fascina es de fórmula I-a o I-b. En algunas realizaciones, el inhibidor de fascina tiene una inhibición de fascina CI50 de no más de 100 |iM. En algunas realizaciones, el inhibidor de fascina tiene una inhibición de fascina CI50 de no más de 50 |iM. En algunas realizaciones, el inhibidor de fascina tiene una inhibición de fascina CI50 de no más de 20 |iM. En algunas realizaciones, el inhibidor de fascina tiene una inhibición de fascina CI50 de no más de 8 |iM.
La afección o trastorno es una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia.
En algunas realizaciones, la afección o trastorno es un cáncer metastásico.
En algunas realizaciones, el cáncer es un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, cáncer de mama, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama o cáncer de próstata.
En otro aspecto, la presente tecnología proporciona un compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia
Figure imgf000024_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula I-a
Q1 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que Q1 y Q2 están fusionados entre sí;
s es 0 o 1; t es 1 o 2;
Y1 e Y3 son independientemente C
Figure imgf000024_0002
son independientemente CH, C más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 sean N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; j es 1, 2 o 3; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S(O)2N(R8)
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, triazol, o heterocicloalquilo fusionado con el anillo de fenilo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros
y en el que en la fórmula I-b
Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
Q3 es un anillo insaturado de 6 miembros en la que (1) el enlace entre Y1 e Y2 es un doble enlace, y el enlace entre Y3 e Y2 es un enlace simple, o (2) el enlace entre Y1 e Y2 es un enlace simple, y el enlace entre Y3 e Y2 es un doble enlace, y en la que Q3 está fusionado con Q2 en la fórmula I-b;
s es 1; t es 1 o 2;
Y1 e_Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que a] menos uno de Y1, Y2, Y3 es N y no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 son N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6; uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10y -NR10SO2R7;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-; j es 1, 2 o 3;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y-S (O )2N(R8)-
L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de fórmula I-b, Q es un anillo insaturado de 6 miembros y s es 1.
En algunas realizaciones, L1 es O. En algunas realizaciones, L1 es S. En algunas realizaciones, L1 es -NH-. En algunas realizaciones, L1 es -NCH3-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-.
En algunas realizaciones, L2 es -N(R8)S(O)2-. En algunas realizaciones, L2 es -NHC(O)-. En algunas realizaciones, L2 es -NHS(O)2-. En algunas realizaciones, L2 es un enlace covalente. En algunas realizaciones, L2 es -C(O)NH-. En algunas realizaciones, L3 es =NS(O)2-.
También se describe un método para inhibir la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de fascina a una célula para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el inhibidor de fascina es de fórmula I-c o I-d
Figure imgf000026_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2 H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior y halo;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
L1 es -S-, -O- o -NR8-;
L2 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2- y -S(O)2N(R8)-;
L3 es =NC(O)- o =NS(O)2-;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
R7 es alquilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, L1 es O. En algunas realizaciones, L1 es S. En algunas realizaciones, L1 es -NH-. En algunas realizaciones, L1 es -NCH3-.
En algunas realizaciones, L2es -N(R8)S(O)2-. En algunas realizaciones, L2es -NHS(O)2-. En algunas realizaciones, L3 es =NS(O)2-.
También se describe el compuesto de fórmula I-e o I-f
Figure imgf000027_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe el compuesto de fórmula I-g o I-h
Figure imgf000027_0002
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que representa que el enlace simple puede estar a cada lado del doble enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-i o I-j
Figure imgf000028_0001
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que Y es N o CR, R es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y R1, L1, L2, y R5 son como se definen en la fórmula I-a o I-b.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-k
Figure imgf000028_0002
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, L1 y R5 son como se definen en la fórmula I-b.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-l o I-m
Figure imgf000028_0003
en la que L1, R2, R6 y n son como se definen en la fórmula I-b y u es 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, el compuesto es de fórmula I-n
Figure imgf000029_0001
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que R1, L1, j y R11 son como se definen en la fórmula I-b. En algunas realizaciones, R11 es OH.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con de 1 a 3 R6. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con dos R6 adyacentes que forman un cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con dos R6 adyacentes que forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros (tal como un heterocicloalquilo que comprende uno o dos átomos de oxígeno del anillo) fusionado con el anillo de fenilo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo. En algunas realizaciones, R1 es fenilo sustituido con tres grupos elegidos entre halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo. En algunas realizaciones, R1 es trifluorometilfenilo. En algunas realizaciones, R1 es diclorofenilo.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
En algunas realizaciones, R1 es triazol no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es triazol sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
En algunas realizaciones, X1 es OH. En algunas realizaciones, X2 es O.
En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, R3 es halo. En algunas realizaciones, R3 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, halo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y -OR7. En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en bromuro, metilo, etilo, metoxilo, y etoxilo. En algunas realizaciones, R2es halo. En algunas realizaciones, R2es -OR7. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es etilo. En alguna realización, n es 2 o 3, y cada R2 es metilo.
En algunas realizaciones, L1 es -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, o -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-. En algunas realizaciones, R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones, j es 1. En algunas realizaciones, L1 es -(CH2)j-. En algunas realizaciones, L1 es metileno. En algunas realizaciones, L1 es -CH2C(O)-. En algunas realizaciones, L1 es -C(O)CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-C(O)NH-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-NHC(O)-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -NHC(O)-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-NHC(O)-. En algunas realizaciones, L1 es -C(O)NH-CH2-. En algunas realizaciones, L1 es -CH2-C(O)NH-. En algunas realizaciones, L1 se selecciona del grupo que consiste en -S-, -O- y -NR8-. En algunas realizaciones, L1 es -S-. En algunas realizaciones, L1 es -O-. En algunas realizaciones, L1 es -NR8-.
Y5 es N. En algunas realizaciones, Y1, Y2, Y3, Y4, e Y6 son independientemente N.
En algunas realizaciones, L2 es un enlace covalente y R5 es un heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros comprende un átomo de anillo de azufre que está oxidado a SO2. En algunas realizaciones, L2 es -NHC(O)- y R5 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, L1 es metileno. En algunas realizaciones, R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,5-dimetilbencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-etoxibencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-metoxibencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-etilbencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,4,5-trimetilbencenosulfonamida;
(Z)-N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-oxonaftalen-1(4H)-ilideno)bencenosulfonamida;
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-bromobencenosulfonamida; y
N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,4-dimetilbencenosulfonamida;
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es
5-(3,4-diclorobencil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona o
N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida,
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
5-(3-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida; N-(4-fluorobencil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
N-(4-clorofenil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(2-(2,4-dimetilfenil)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-(3,4-diclorobencil)-1-o-tolilo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
5-(3,4-diclorobencil)-1-(2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; y
5-(3,4-diclorobencil)-1-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para inhibir la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de fascina a una célula para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el inhibidor de fascina es un compuesto de fórmula II
Figure imgf000031_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 5 miembros;
W 1 y W4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CR8, N, NR8, O y S, W2 y W3 son independientemente C o N, siempre que al menos uno de W1, W2, W3, o W4 es C, y al menos uno de W 1, W2, W3, o W4 es N; en la que uno de N está opcionalmente cargado positivamente;
R21 y R22 son independientemente fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, alquilfenilo inferior, heteroarilo de 5 miembros y heteroarilo de 6 miembros; en la que el fenilo, alquilfenilo inferior, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
-------- es un enlace simple o doble, cuando---------- es un enlace simple, entonces R24 es hidrógeno o alquilo inferior; cuando-------- es un doble enlace, entonces R24 está ausente.
En algunas realizaciones, el anillo A es tiadiazol.
En algunas realizaciones, el método comprende un compuesto de fórmula II-a o II-b
Figure imgf000031_0002
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, W4 es S. En algunas realizaciones, W4 es O. En algunas realizaciones, W4 es NH.
En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo opcionalmente sustituido con halo o alquilo. En algunas realizaciones, R21 y R22 son fenilo. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con un grupo elegido de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con dos grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R21 y R22 son, independientemente, fenilo sustituido con tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, R23 es metilo, fenilo, o bencilo. En algunas realizaciones, R23 es metilo. En algunas realizaciones, R23 es fenilo. En algunas realizaciones, R23 es bencilo. En algunas realizaciones, R23 es alquilo sustituido con un fenilo. En algunas realizaciones, R23 es alquilo sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, R24 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de
(Z)-N-(2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5(2H)-iliden)metanamina;
N-metil-2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5-amina;
N-bencil-2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5-amina; y
N-fenil-2,3-difenil-1,2,4-tiadiazol-5-amina;
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe un método para inhibir la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de fascina a una célula para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el inhibidor de fascina es de fórmula III
Figure imgf000032_0001
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R30 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitro y halo;
R31 se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo inferior, -OH, -OR9, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7 , -OCONR10R10, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; p es 0, 1 o 2;
X30 es C(=O) o S(O)2 ;
R7 es alquilo inferior;
R9 es fenilo; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo.
En algunas realizaciones, R30 es alquilo inferior.
En algunas realizaciones, R30 es alquenilo inferior. En algunas realizaciones, R30 es alquenilo inferior sustituido con fenilo.
En algunas realizaciones, R30 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro y halo, por ejemplo, cloruro, bromuro o fluoruro.
En algunas realizaciones, X30 es C(=O) y R30 es alquilo inferior. En algunas realizaciones, X30 es C(=O) y R30 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido con fenilo.
En algunas realizaciones, X30 es S(O)2 y R30 es fenilo. En algunas realizaciones, X30 es S(O)2 y R30 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente nitro o halo, por ejemplo, cloruro.
En algunas realizaciones, R31 se selecciona del grupo que consiste en halo y fenoxilo. En algunas realizaciones, R31 se selecciona del grupo que consiste en fluoruro, cloruro y fenoxilo.
En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 2.
Aunque no se reivindican compuestos de fórmula general III, reivindicación 12, un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en
2- cloro-N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-5-nitrobencenosulfonamida,
3- cloro-N-(6-fenoxibenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonamida,
N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonamida,
N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)acetamida,
N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)acetamida y
N-(benzo[d]tiazol-2-il)cinamamida,
o un tautómero, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la célula está en un animal. En algunas realizaciones, la célula se ha retirado de un animal. En algunas realizaciones, el animal es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano padece una enfermedad o afección.
La afección o trastorno es una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia. En algunas realizaciones, la afección o trastorno es un cáncer metastásico.
En algunas realizaciones, el cáncer es un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, cáncer de mama, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, o cáncer de próstata.
Agentes que modulan la actividad de fascina pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades y afecciones. Por ejemplo, como se ilustra en el presente documento, la fascina promueve la formación de haces de actina y desempeña un papel clave en la migración celular y la metástasis de células cancerosas. Por lo tanto, los moduladores e inhibidores de la fascina pueden usarse para tratar e inhibir el cáncer metastásico.
Sin embargo, la fascina también desempeña un papel en otras enfermedades y afecciones. Por ejemplo, la forma y la trayectoria de las neuritas están moduladas por la fascina (Kraft et al., Phenotypes of Drosophila brain neurons in primary culture reveal a role for fascin in neurite shape and trajectory, J. Neurosci, 26(34):8734-47 (2006)). La fascina también está implicada en la degeneración neuronal (Fulga et al., Abnormal bundling and accumulation of F-actin mediates tau-induced neuronal degeneration in vivo Nat Cell Biol. 9(2):139-48 (2007)). Además, la fascina desempeña un papel en la enfermedad de Hodgkin (Pinkus et al., Fascin, a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease, Am J Pathol. 150(2):543-562 (1997)). La fascina también desempeña un papel en el procesamiento y la presentación de antígenos, por ejemplo, en células que presentan antígenos (Mosialos et al., Circulating human dendritic cells differentially express high levels of a 55-kd actin-bundling protein. Am. J. Pathol. 148(2):593-600 (1996); Said et al. The role of follicular and inter digitating dendritic cells in HlV-related lymphoid hyperplasia: localization of fascin. Mod Pathol. 10(5):421-27 (1997)). Además, la fascina también desempeña un papel en la lesión isquémica (Meller et al., Ubiquitin proteasome-mediated synaptic reorganization: a novel mechanism underlying rapid ischemic tolerance, J Neurosci. 28(1):50-9 (2008)).
En el presente documento se proporcionan agentes que modulan la actividad de fascina y que pueden usarse en métodos de tratamiento e inhibición del cáncer metastásico, trastornos neuronales, degeneración neuronal, afecciones inflamatorias, infecciones virales, infecciones bacterianas, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin, y daño tisular relacionado con isquemia.
La metástasis tumoral es la principal causa de muerte de pacientes con cáncer (Weiss 2000, Fidler 2003). Por lo tanto, la inhibición o prevención de la metástasis tumoral aumentará significativamente la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer, permitir una radiación o quimioterapia más moderada con menos efectos secundarios, y controlar la progresión de tumores sólidos.
La migración e invasión de células tumorales son etapas críticas en el proceso de metástasis tumoral (Partin et al.
1989, Aznavoorian et al. 1993, Condeelis et al. 2005). Para que la migración celular continúe, el citoesqueleto de actina debe reorganizarse formando polímeros y haces para afectar a los cambios dinámicos de las formas celulares (Jaffe et al. 2005, Matsudaira 1994, Otto 1994). Los filamentos de actina individuales son flexibles y el alargamiento de los filamentos individuales per se es insuficiente para la protuberancia de membrana, que es necesaria para la migración celular. La formación de haces de filamentos de actina proporciona rigidez a los filamentos de actina para la protuberancia contra la fuerza de compresión de la membrana plasmática (Mogilner et al. 2005).
Una de las proteínas de formación de haces de actina críticas es fascina. La fascina es el reticulante de actina principal en filopodios, que son protuberancias de membrana críticas para la migración y metástasis de células cancerosas. Se requiere fascina para reticular al máximo los filamentos de actina en haces rectas, compactas y rígidas. Las expresiones elevadas de ARNm y proteína de fascina en células cancerosas se han correlacionado con un curso clínico agresivo, mal pronóstico y supervivencia más corta. Por consiguiente, puede tratarse, prevenirse y/o inhibirse el cáncer metastásico mediante la administración de inhibidores de fascina como se describe en el presente documento.
Además, un cáncer en cualquier etapa de progresión puede tratarse mediante el método de la presente tecnología, tales como primario, metastásico y cánceres recurrentes. En algunas realizaciones, los cánceres se tratan antes de que se detecte la metástasis, por ejemplo, para inhibir el desarrollo de cáncer metastásico. En otras realizaciones, los cánceres se tratan cuando se detecta metástasis, por ejemplo, para inhibir metástasis y progresión adicionales del cáncer.
Compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también puede usarse para tratar el sarcoma de Kaposi asociado al síndrome de deficiencia autoinmune, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de cuello uterino, cáncer del endometrio, cáncer del esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer del timo, tumores carcinoides, leucemia linfocítica crónica, sarcoma de Ewing, tumores trofoblásticos gestacionales, hepatoblastoma, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, retinoblastoma, o tumores en los ovarios. Un cáncer en cualquier etapa de progresión puede tratarse o detectarse, tales como primario, metastásico y cánceres recurrentes. Puede encontrarse información con respecto a numerosos tipos de cáncer, por ejemplo, de la American Cancer Society (www.cancer.org), o de, por ejemplo, Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12a edición, McGraw-Hill, Inc.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o inhibir el cáncer metastásico en un animal, por ejemplo, para usos humanos y veterinarios, que incluyen administrar a un animal sujeto, (por ejemplo, un ser humano), una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la célula se ha retirado de un animal.
Tratamiento de, o tratar, una enfermedad o afección (por ejemplo, cáncer) se pretende que incluya el alivio o la disminución de al menos uno síntoma típicamente asociado con la enfermedad o afección. El tratamiento también incluye el alivio o la disminución de más de un síntoma de la enfermedad o afección. El tratamiento puede curar la enfermedad o afección, por ejemplo, eliminando los síntomas y/o la fuente de la enfermedad o afección. Por ejemplo, el tratamiento puede curar el cáncer inhibiendo sustancialmente la metástasis de las células cancerosas de modo que la retirada o destrucción del tumor primario o la(s) célula(s) cancerosa(s) elimina sustancialmente el cáncer. El tratamiento también puede detener o inhibir la metástasis del cáncer y/o las células tumorales sin destruir o promover directamente la apoptosis de las células cancerosas.
La fascina funciona en una variedad de funciones celulares que desempeñan papeles críticos en la modulación del crecimiento, movimiento e interacción de las células. Sin embargo, la función de formación de haces de actina de la fascina está directamente implicada en la metástasis tumoral y el crecimiento invasivo.
La actividad antimetastásica de la fascina (por ejemplo, en presencia de diversos agentes de prueba o agentes terapéuticos como los descritos en el presente documento) pueden evaluarse frente a variedades de cánceres usando métodos descritos en el presente documento y disponibles para un experto en la técnica. Actividad anticancerígena, por ejemplo, puede determinarse identificando la dosis que inhibe el 50 % de metástasis de células cancerosas (CI50) de un compuesto o composición como se describe en el presente documento.
También se describe un método para evaluar una dosis terapéuticamente eficaz para tratar un cáncer (por ejemplo, inhibición de metástasis) con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye determinar el CI50 del agente in vitro. Un método de este tipo permite el cálculo de la cantidad aproximada de agente necesario por volumen para inhibir la migración de células cancerosas. Pueden determinarse tales cantidades, por ejemplo, por métodos de microdilución estándar. En algunas realizaciones, el compuesto o composición como se describe en el presente documento puede administrarse en múltiples dosis durante un período prolongado de tiempo, o intermitentemente.
Composiciones
Los compuestos (por ejemplo, inhibidores de fascina) como se describe en el presente documento pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oral o parenteralmente, por vía intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmicamente, por vía intratecal, ocularmente, intranasalmente, intraperitonealmente o por vías subcutáneas.
Los compuestos (por ejemplo, inhibidores de fascina) descritos en el presente documento pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con la comida de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos que pueden ingerirse, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o puede añadirse saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un tinte y saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Un material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
Los compuestos activos descritos en el presente documento también pueden administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Disoluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. Dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones que se pueden inyectar o perfundir estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede provocarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las disoluciones previamente filtradas estériles.
Para administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, normalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendajes y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
Espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, también pueden emplearse celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas untables, geles, pomadas, jabones y similares, para su aplicación directamente en la piel del usuario.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para administrar los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a la se conocen en la técnica; por ejemplo, véase los documentos de Jacquet et al. (patente estadounidense n.° 4.608.392), Geria (patente estadounidense n.° 4.992.478), Smith et al. (patente estadounidense n.° 4.559.157) y Wortzman (patente estadounidense n.° 4.820.508).
Dosificaciones útiles de los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede determinarse comparando su actividad in vitro, y actividad in vivo en modelos animales. Métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a humanos se conocen en la técnica; por ejemplo, véase patente estadounidense n.° 4.938.949.
Generalmente, la concentración de los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una composición líquida, tal como una loción, será aproximadamente de un 0,01% en peso, aproximadamente un 0,1 % en peso, aproximadamente un 1,0 % en peso, aproximadamente un 2,0 % en peso, aproximadamente un 3,0 % en peso, aproximadamente un 4,0 % en peso, aproximadamente un 5,0 % en peso, aproximadamente un 10,0 % en peso, aproximadamente un 25,0 % en peso, o un intervalo entre e incluyendo cualquiera de estos dos valores. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo será de aproximadamente un 0,01% en peso, aproximadamente un 0,1 % en peso, aproximadamente un 1,0 % en peso, aproximadamente un 2,0 % en peso, aproximadamente un 3,0 % en peso, aproximadamente un 4,0 % en peso, aproximadamente un 5,0 % en peso, aproximadamente un 10,0 % en peso, aproximadamente un 25,0 % en peso, o un intervalo entre e incluyendo cualquiera de estos dos valores.
La cantidad del compuesto, o una derivado o sal activa del mismo, requerida para su uso en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada pero también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que está tratándose y la edad y afección del paciente y, en última instancia, estarán a discreción del médico o clínico asistente. En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 200 mg/kg, ,,por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, tal como de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, tal como aproximadamente de 3,0 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, o en el intervalo de aproximadamente 5 a 20 mg/kg/día. Alternativamente, las composiciones pueden administrarse cinco veces a la semana en cinco días consecutivos con un descanso de dos días, o cuatro veces a la semana en cuatro días consecutivos con un descanso de tres días, o cada dos días.
Métodos para extrapolar dosificaciones eficaces en ratones y otros animales, a seres humanos se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 4.938.949). Por ejemplo, en algunas realizaciones, compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, (por ejemplo, aquellos útiles para el tratamiento del cáncer de colon y/u ovario) pueden administrarse a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 90 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 90 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 90 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 90 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. En algunas realizaciones, pueden administrarse compuestos a una dosificación de aproximadamente 1 mg/kg o más, 5 mg/kg o más; 10 mg/kg o más, 15 mg/kg o más, 20 mg/kg o más, 25 mg/kg o más, 30 mg/kg o más, 35 mg/kg o más, 40 mg/kg o más, 45 mg/kg o más, 50 mg/kg o más, 60 mg/kg o más, 70 mg/kg 0 más, de peso corporal. También se apreciará que pueden administrarse dosificaciones menores que 0,01 mg/kg o mayores de 70 mg/kg (por ejemplo, 70-200 mg/kg) a un sujeto.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en quimioterapia (es decir, para inhibir la metástasis) y pueden administrarse a una dosificación más alta. Por ejemplo, compuestos que van a usarse en quimioterapia pueden administrarse de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, de aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 280 mg/kg, de aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 260 mg/kg, de aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 160 mg/kg a aproximadamente 240 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En otras realizaciones determinadas, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en terapia complementaria (por ejemplo, como adyuvante para cirugía o irradiación en una variedad de tipos comunes de tumor) y puede administrarse a una dosificación más baja. Por ejemplo, compuestos que se van a usar en terapia complementaría pueden administrarse de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En otras realizaciones determinadas, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar cáncer metastásico (por ejemplo, cáncer de ovario y/o colon) y pueden administrarse a una dosificación intermedia. Por ejemplo, compuestos que van a usarse en terapia complementaria pueden administrarse de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 45 a 3000 mg, convenientemente de 90 a 2250 mg, lo más convenientemente, 450 a 1500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, el compuesto se administra a dosificaciones de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg.
Idealmente, el ingrediente activo debe administrarse para lograr concentraciones plasmáticas máximas del compuesto activo de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 10 |iM, o de aproximadamente 1 nM a 1 |iM, o de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,5 |iM. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de un 0,05 a un 5% de disolución del principio activo, opcionalmente en solución salina, o administrarse por vía oral como un bolo que contiene aproximadamente 20-2000 mg del ingrediente activo. Pueden mantenerse niveles sanguíneos deseables mediante infusión continua para proporcionar de aproximadamente 0,2 a 1,0 mg/kg/h o mediante infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,4 a 20 mg/kg del/de los ingrediente(s) activo(s). La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más dosis inferiores por día. La dosis inferior en sí misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas poco espaciadas; tales como inhalaciones múltiples de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como agentes terapéuticos administrados para la inhibición de la migración celular y el tratamiento del cáncer metastásico. Tales cánceres incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, cánceres que implican cabeza, cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colorrectal, recto, ano, riñón, uréter, vejiga, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel, o sistema nervioso central del animal. Por lo tanto, por ejemplo, el cáncer puede ser un cáncer de mama, una leucemia, un cáncer de pulmón, un cáncer de colon, un cáncer del sistema nervioso central, un melanoma, un cáncer de ovario, un cáncer renal, o un cáncer de próstata.
Adicionalmente, compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como las sales a modo de ejemplo descritas en el presente documento, pueden ser útil como herramientas farmacológicas para la investigación adicional de la inhibición de la migración celular.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos que son eficaces para tratar o controlar la propagación de células cancerosas o células tumorales.
Además, los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden someterse a prueba en modelos animales apropiados. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden someterse a prueba en animales con tumores conocidos, o animales que han sido inyectados con células tumorales en un área localizada. El grado o número de tumores secundarios que se forman a lo largo del tiempo es una medida de metástasis y la capacidad de los compuestos para inhibir tal metástasis puede evaluarse en relación con los animales de control que tienen el tumor primario pero no reciben compuestos de prueba.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también será útil en el tratamiento de trastornos cerebrales (Kraft et al., J. Neurosci. 23 de agosto de 2006;26(34):8734-47); enfermedad de Hodgkin (Pinkus et al., Am J Pathol. febrero de 1997;150(2):543-62); infección por virus (Mosialos et al., Am J Pathol. febrero de 1996;148(2):593-600); degeneración neuronal (Fulga et al., Nat Cell Biol. febrero de 2007:9(2):139-48); hiperplasia linfoide (Said et al.., Mod Pathol. mayo de 1997;10(5):421-7); e isquemia (Meller et al.., J Neurosci. enero de 20082;28(1):50-9).
Métodos sintéticos generales
Los compuestos descritos en el presente documento están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones del proceso a menos que se indique de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en el documento de T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en el mismo.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos de tales estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otro modo. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, mezclas racémicas de tales compuestos pueden separarse usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones obvias de los mismos, descrito en textos de referencia convencionales tales como los documentos de Fieser y Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley e hijos, 1991), Rodd, Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley e hijos, 1991), March, Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e hijos, 4a edición), y Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los diversos materiales de partida, productos intermedios, y compuestos descritos en el presente documento pueden aislarse y purificarse cuando sea apropiado usando técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. La caracterización de estos compuestos puede realizarse usando métodos convencionales tales como por punto de fusión, espectro de masas, resonancia magnética nuclear, y otros diversos análisis espectroscópicos.
Los esquemas 1-7 muestran métodos a modo de ejemplo para preparar compuestos descritos en el presente documento.
En el esquema 1, el compuesto 1-1, en el que Lg es un grupo saliente, tales como OH, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, tosilato, triflato y similares, se hace reaccionar con R1-OH, R1-SH o R1-HNR8 para formar el compuesto 1-2 en el que L1 es -O-, -S- o -NR8-, respectivamente. Por ejemplo, el compuesto 1-1 en el que Lg es OH se hace reaccionar en condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina para formar el compuesto 1-2. Alternativamente, Lg es hidrógeno e Y3 es nitrógeno en el compuesto 1-1, que se hace reaccionar con R1-L1-Lg2, en el que Lg2 es un grupo saliente, tal como halo, para formar el compuesto 1-2, en el que L1 es como se define en la fórmula I-a, tal como -C(R8)2-.
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El compuesto 1-2 se reduce mediante un agente reductor, tal como H2 en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd) para dar el compuesto 1-3. En algunas realizaciones, el compuesto 1-3 se hace reaccionar con un compuesto de ácido carboxílico R5CO2H en condiciones de acoplamiento, tal como usando un reactivo de acoplamiento de amida, para formar un compuesto de fórmula I-a en la que R es L2-R5 y L2 es -NHC(O)-. En algunas realizaciones, el compuesto 1-3 puede hacerse reaccionar con un compuesto de cloruro de sulfonilo R5SO2Cl para formar un compuesto de fórmula I-a en la que R es L2-R5 y L2 es -NHS(O)2-. En algunas realizaciones, el compuesto 1-3 se hace reaccionar con nitrito de sodio y un nucleófilo Z‘M+, en el que Z' es un nucleófilo tal como yoduro, bromuro, cloruro, fluoruro, cianuro, carboxilo, y M+ es el contraión, tal como cobre, sodio, etc. para formar diversos productos intermedios representados por el compuesto 1-4. El compuesto 1-4 puede experimentar una variedad de transformaciones para proporcionar realizaciones del compuesto de fórmula I-a. Por ejemplo, cuando Z es yoduro, bromuro o cloruro, el compuesto 1-4 puede experimentar diversas reacciones de acoplamiento cruzado con otro compuesto de yoduro, bromuro o cloruro, o un compuesto que tiene una funcionalidad de ácido borónico para formar un compuesto de fórmula I-a en la que R es L2-R5 y L2 es un enlace covalente. Preferiblemente, tales reacciones se realizan en condiciones catalíticas usando un catalizador tal como CuI o un catalizador de paladio. Alternativamente, cuando Z es carboxilo, el compuesto 1-4 puede hacerse reaccionar con una amina R5-NHR8 para formar un compuesto de fórmula I-a en la que R es L2-R5y L2 es -C(O)N(R8)-. Todavía alternativamente, el compuesto 1-3 se hace reaccionar con nitrito de sodio y dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) para formar un compuesto de cloruro de sulfonilo (Z es SO2O) que puede hacerse reaccionar con una amina R5-NHR8 para formar un compuesto de fórmula I-a en la que R es L2-R5 y L2 es -S(O)2N(R8)-. En el esquema 1, Q1, Q2, R1, R4, R5, X1, Y1, Y2, Y3, Y5, Y6, s y t son tal como se definen en la fórmula I-a.
Los reactivos de acoplamiento de amida se conocen en la técnica y pueden incluir, pero no se limitan a, reactivos basados en aminio y fosfonio. Sales de aminio incluyen hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio (HATU), hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (HBTU), hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (HCTU), tetrafluoroborato de N-óxido de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (TBTU), y tetrafluoroborato de N-óxido de N-[(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (TCTU). Sales de fosfonio incluyen hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyAOP) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-N-oxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP). La etapa de formación de amida puede realizarse en un disolvente polar tal como dimetilformamida (DMF) y también puede incluir una base orgánica tal como diisopropiletilamina (DIEA) o dimetilaminopiridina (DMAP).
Reacciones de acoplamiento cruzado se conocen bien en la técnica y, por ejemplo, se informan en los documentos de Anna Roglans, et al. Diazonium Salts as Substrates in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Chem. Rev., 2006, 106(11):4622-4643; Brad M. Rosen, et al., Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Involving Carbon-Oxygen Bonds, Percec Chem. Rev., 2011, 111 (3):1346-1416; Jean-Pierre Corbet, et al., Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies, Chem. Rev., 2006, 106 (7):2651-2710; Gwilherm Evano et al., Copper-Mediated Coupling Reactions and Their Applications in Natural Products and Designed Biomolecules Synthesis, Chem. Rev., 2008, 108 (8):3054-3131; Benny Bogoslavsky, et al., Formation of a Carbon-Carbon Triple Bond by Coupling Reactions In Aqueous Solution, Science 308 (5719): 234-235 (2005); y M. Lafrance, et al., Catalytic Intermolecular Direct Arylation of Perfluorobenzenes, J. Res. Chem. Soc. 128 (27): 8754-8756 (2006); Norio Miyaura, et al., “A new stereospecific crosscoupling by the Palladium catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1 -alkenyl or 1-alkynyl halides”, Tetrahedron Letters, 1979, 20(36): 3437-3440; P. E. Fanta, “The Ullmann Synthesis of Biaryls”, Synthesis, 1974,1974: 9-21; M. Gomberg, y W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc., 1924, 42(10):2339-2343; R. J. P. Corriu y Masse, J. P. “Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls”, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1972, (3):144a.
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En el esquema 2, el compuesto 2-1, en el que Lg es un grupo saliente, tales como OH, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, tosilato, triflato y similares, y en el que Rp es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo tal como alquilo inferior o bencilo, se hace reaccionar con R1-OH, R1-SH o R1-HNR8 para formar el compuesto 2-2. Por ejemplo, el compuesto 2-1, en el que Lg es OH se hace reaccionar en condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina para formar el compuesto 2-2. Cuando Rp es un grupo protector de carboxilo, el compuesto 2-2 puede desprotegerse para dar el compuesto 2-3. El compuesto 2-2 o el compuesto 2-3 puede hacerse reaccionar con anilina opcionalmente sustituida en condiciones de acoplamiento, tal como usando un reactivo de acoplamiento de amida, para formar un compuesto de fórmula I-c en la que L2 es -C(O)NR8-. En el esquema 2, R1, R2, R3, L1, X1, m y n son como se definen en la fórmula I-c.
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En el esquema 3, el compuesto 3-1, en el que Lg es un grupo saliente, tales como OH, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, tosilato, triflato y similares, se hace reaccionar con R1-OH, R1-SH o R1-HNR8 para formar el compuesto 3-2, que se reduce por un agente reductor, tal como H2 en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd) para dar el compuesto 3-3. Por ejemplo, el compuesto 3-1, en el que Lg es OH se hace reaccionar en condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina para formar el compuesto 3-2. El compuesto 3-3 luego se hace reaccionar con un ácido benzoico opcionalmente sustituido en condiciones de acoplamiento, tal como usando un reactivo de acoplamiento de amida, para formar un compuesto de fórmula I-c en la que L2 es -NHC(O)-. Alternativamente, el compuesto 3-3 puede hacerse reaccionar con un cloruro de bencenosulfonilo opcionalmente sustituido para formar un compuesto de fórmula I-c en la que L2 es -NHS(O)2-. En el esquema 3, R1, R2, R3, L1, X1, m y n son como se definen en la fórmula I-c.
Un compuesto de fórmula I-c puede tener un tautómero que tiene una estructura de fórmula I-d, en la que L3 es =NC(O)- o =NSO2- y X2 es O, S o NR8.
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En el esquema 4, el compuesto 4-1, Pr es un grupo protector de amino, tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o carboxibencilo, Z1 y Z2 son grupos adecuados para una reacción de acoplamiento cruzado, tales como yoduro, bromuro, cloruro, tosilato, ácido borónico, etc. Las otras variables son como se definen en la fórmula II. Z1 y Z2 pueden ser iguales o diferentes. Cuando Z1 y Z2 son iguales, el compuesto 4-2 en el que R21 y R22 son los mismos puede prepararse a través de una reacción de acoplamiento cruzado de una etapa al hacerse reaccionar con al menos dos equivalentes de un compuesto de la fórmula R21Z3, en la que Z3 es un grupo que puede hacerse reaccionar con Z1 y Z2 en la reacción de acoplamiento cruzado. Alternativamente, Z1 y Z2 son diferentes y el compuesto 4-2 en el que R21 y R22 son diferentes puede prepararse a través de una primera reacción de acoplamiento cruzado usando condiciones que pueden acoplarse selectivamente el primero de R21 y R22 seguido de una segunda reacción de acoplamiento cruzado para acoplar el segundo de R21 y R22. El grupo protector de amino del compuesto 4-2 puede desprotegerse en condiciones conocidas en la técnica para proporcionar un compuesto de fórmula II en el q u e --------es un enlace simple y R24 es hidrógeno, que puede existir como su tautómero en el q u e -------- es un doble enlace y R24 está ausente, o puede alquilarse con un haloalquilo inferior para formar un compuesto de fórmula II en el que -------- es un enlace simple y R24 es un alquilo inferior.
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En el esquema 5, el compuesto 5-1 se hace reaccionar con R30-CO2H en condiciones de acoplamiento, tal como usando un reactivo de acoplamiento de amida, para formar un compuesto de fórmula III en el que X30 es C(=O). Alternativamente, el compuesto 5-1 se hace reaccionar en condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina para formar un compuesto de fórmula III. Alternativamente, el compuesto 5-1 se hace reaccionar con R30-COCl o R30-SO2Cl en condiciones básicas, tal como usando una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, para formar un compuesto de fórmula III en el que X30 es C(=O) o SO2. Las variables en el esquema 5 son como se definen en la fórmula III.
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En el esquema 6, el compuesto 6-1, en el que Lg es un grupo saliente, tal como tosilato, triflato y similares, se hace reaccionar con R1-OH, R1-SH o R1-HNR8 para formar el compuesto 6-2 en el que L1 es -O-, -S- o -NR8-, respectivamente. Alternativamente, el compuesto 6-1 se hace reaccionaren condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina para formar el compuesto 6-2. Alternativamente, Lg es hidrógeno y el compuesto 6-1 se hace reaccionar con R1-L1-Lg2, en el que Lg2 es un grupo saliente, tal como halo, para formar el compuesto 6-2, en el que L1 es como se define en la fórmula I-a, tales como -C(R8)2-.
El compuesto 6-2 se reduce mediante un agente reductor, tal como H2 en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd) para dar el compuesto 6-3. En algunas realizaciones, el compuesto 6-3 se hace reaccionar con un compuesto de ácido carboxílico R5CO2H en condiciones de acoplamiento, tal como usando un reactivo de acoplamiento de amida, para formar un compuesto de fórmula I-j en la que R es L2-R5 y L2 es -NHC(O)-. En algunas realizaciones, el compuesto 6-3 puede hacerse reaccionar con un compuesto de cloruro de sulfonilo R5SO2Cl para formar un compuesto de fórmula I-j en la que R es L2-R5 y L2 es -NHS(O)2-. En algunas realizaciones, el compuesto 6-3 se hace reaccionar con nitrito de sodio y un nucleófilo Z‘M+, en el que Z' es un nucleófilo tal como yoduro, bromuro, cloruro, fluoruro, cianuro, carboxilo, y M+ es el contraión, tal como cobre, sodio, etc., para formar diversos productos intermedios representados por el compuesto 6-4. El compuesto 6-4 puede experimentar una variedad de transformaciones para proporcionar realizaciones del compuesto de fórmula I-j. Por ejemplo, cuando Z es yoduro, bromuro o cloruro, el compuesto 6-4 puede experimentar diversas reacciones de acoplamiento cruzado con otro compuesto de yoduro, bromuro o cloruro, o un compuesto que tiene una funcionalidad de ácido borónico para formar un compuesto de fórmula I-j en la que R es L2-R5 y L2 es un enlace covalente. Preferiblemente, tales reacciones se realizan en condiciones catalíticas usando un catalizador tal como CuI o un catalizador de paladio. Alternativamente, cuando Z es carboxilo, el compuesto 6-4 puede hacerse reaccionar con una amina R5-NHR8 para formar un compuesto de fórmula I-j en la que R es L2-R5 y L2 es -C(O)N(R8)-. Todavía alternativamente, el compuesto 6-3 se hace reaccionar con nitrito de sodio y dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) para formar un compuesto de cloruro de sulfonilo (Z es SO2Cl) que puede hacerse reaccionar con una amina R5-NHR8 para formar un compuesto de fórmula I-j en la que R es L2-R5 y L2 es -S(O)2N(R8)-. En el esquema 6, R1, L1, R5 y L2 son como se definen en la fórmula I-a.
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En el esquema 7, el compuesto 7-1, Pr es un grupo protector de amino, tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o carboxibencilo, y Lg es un grupo saliente, tal como tosilato, triflato, y similares, se hace reaccionar con R1-OH, R1-SH o R1-HNR8 para formar el compuesto 7-2 en la que L1 es -O-, -S- o -NR8-, respectivamente. Alternativamente, el compuesto 7-1 se hace reaccionar en condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina para formar el compuesto 7-2. Alternativamente, Lg es hidrógeno y el compuesto 7-1 se hace reaccionar con R1-L1-Lg2, en la que Lg2 es un grupo saliente, tal como halo, para formar el compuesto 7-2, en la que L1 y R1 se definen como en la fórmula I-a, tal como -C(R8)2-.
El compuesto 7-2 se alquila con un haloalquilo inferior sustituido para formar un compuesto de fórmula I-i, tal como fórmula I-n, en la que L2 y R5 se definen como en la fórmula I-a.
La presente tecnología, por lo tanto, de ese modo descrita de manera general, se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sea limitante de la presente tecnología. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1: E n sa yo de in h ib ic ió n de fa sc in a de a lto re n d im ie n to
Se desarrolló un ensayo de alto rendimiento para cribar inhibidores específicos de fascina. Actina F polimerizada purificada con o sin fascina se mezcló y se incubó para permitir la formación de haces de actina. Entonces, se unieron polímeros de actina F a las placas recubiertas con poli-D-lisina. Después de lavados exhaustivos, se visualizaron polímeros de actina F marcándolos con faloidina Alexa Fluor 488. Se tomaron cuatro imágenes de cada pocillo y se analizó la longitud promedio de fibra para cada compuesto sometido a prueba. En presencia de fascina, las fibras de actina eran más largas y más gruesas como se muestra a continuación. 30 pM de 2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-5-nitrobencenosulfonamida (compuesto 3) inhibió el crecimiento de fibra.
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A partir de los cribados primarios de ~150.000 compuestos de molécula pequeña, se identificaron ~700 compuestos que dieron como resultado haces de actina más cortos y más delgados en comparación con aquellos sin los compuestos de molécula pequeña.
Las imágenes de los cribados con estos ~700 compuestos se examinaron individualmente para garantizar que parecían las de los controles de actina solos. Después de cribados 2° y 3° confirmativos, en los que se sometieron a prueba proteínas de actina tanto musculares como no musculares, se confirmó que 145 compuestos de molécula pequeña inhibían la función de formación de haces de actina de la fascina. Se establecieron curvas de dosis-respuesta de estos 145 compuestos.
Ejemplo 2: E xp re s ió n y p u rif ica c ió n de fasc ina -1 h u m a n a
Se expresó fascina humana recombinante 1 como una proteína de fusión GST en BL21 de E sch e rich ia co li. Se inoculó un litro de medio 2YT con ampicilina durante la noche con 3 ml de cultivo BL21/DE3 transformado con plásmido pGEX4T-fascina 1 y se cultivó a 37 °C hasta que la atenuancia a 600 nm (D600) alcanzó aproximadamente 0,8. El cultivo se transfirió luego a 18 °C y se indujo mediante la adición de isopropil p-d-tiogalactósido (IPTG) 0,1 mM durante 12 h. Se recogieron bacterias por centrifugación a 5.000 r.p.m. durante 10 min. Los sedimentos se suspendieron en 30 ml de PBS suplementado con PMSF 0,2 mM, DTT 1 mM, Triton X-100 al 1 % (v/v) y EDTA 1 mM. Después de la sonicación, la suspensión se centrifugó a 15.000 r.p.m. durante 30 minutos para retirar los restos celulares. Después, el sobrenadante se incubó durante 2 h con 4 ml de perlas de glutatión (Sigma) a 4 °C. Después de un lavado exhaustivo con PBS, las perlas se resuspendieron en 10 ml de tampón de escisión de trombina (Tris-HCl 20 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, CaCl22 mM, DTT 1 mM). La fascina se liberó de las perlas por incubación durante la noche con 40-100 U de trombina a 4 °C. Después de la centrifugación, se añadió PMSF 0,2 mM al sobrenadante para inactivar la actividad de trombina remanente. La proteína fascina se concentró adicionalmente con un filtro Centricon® (Boca Raton, FL) a aproximadamente 50 mg/ml.
Ejemplo 3: Cuantificación de niveles de expresión de fascina
Los niveles de proteína y ARNm de fascina pueden determinarse mediante PCR en tiempo real y transferencia de tipo Western, respectivamente. Para PCR cuantitativa en tiempo real, se usaron muestras de pacientes con cáncer para el aislamiento de ARN. Se usaron cebadores oligonucleotídicos específicos para ARNm de fascina para reacciones de PCR. Para transferencias de tipo Western, muestras de pacientes con cáncer se evaluaron con anticuerpo antifascina. La intensidad de las bandas que representan proteínas de fascina se cuantificó mediante el software de documentación y cuantificación de imágenes.
Ejemplo 4: Cribados y análisis de bibliotecas químicas
Se cribaron aproximadamente 150.000 compuestos. Estos compuestos químicos fueron de la colección de LOPAC 1280, la biblioteca química de Prestwick, la colección de Pharmakon, la colección de espectros de MicroSource, la biblioteca Life Chemicals, la biblioteca de compuestos naturales de Greenpharma, la biblioteca de Enaminas, la biblioteca ChemBridge, la biblioteca Chem-X-Infinity, y la biblioteca BioFocus DPI. Proteína de fascina purificada (15 |il de 0,5 |iM) en tampón (KCl 100 mM, Tris/HCl 20 mM, pH 7,5, MgCL22 mM) se añadió a cada pocillo de una placa de fondo plano transparente de 384 pocillos (Corning) usando Thermo Multidrop Combi (Fisher). Las disoluciones de compuesto (180 nl) (disolución madre 5 mM) de varias bibliotecas químicas se transfirieron por pasador desde las placas de 384 pocillos de disolución madre a las placas de ensayo de 384 pocillos y se incubaron durante 30 min. Luego 15 |il de actina polimerizada 0,5 |iM (en KCl 100 mM, Tris/HCl 20 mM, pH 7,5, MgCL22 mM, DTT 1 mM, ATP 1 mM) (Cytoskeleton Inc.) se añadió, dando como resultado una concentración final de 30 |iM para compuestos químicos. Después de otros 30 min, se añadieron 10 |il de faloidina Alexa Fluro 488 (25 veces de dilución de disoluciones madre en metanol al 100 %, Invitrogen) para teñir actina F y se incubó en la oscuridad durante una hora. La disolución mezclada (25 |il) se transfirió luego a un pocillo en una placa negra de 384 pocillos recubierta con poli-D-lisina, y los haces de actina teñidos o actina F se adherirían sobre las placas de poli-D-lisina. Después de que se lavaran a fondo las placas con 1 x PBS 3 veces, se tomaron imágenes de la placa usando un sistema de cribado de alto contenido ImageXpress Micro (Molecular devices). Las imágenes se procesaron y analizaron usando el software MetaMorph. Los datos de imagen sin procesar para cada pocillo se corrigieron con el fondo restando las intensidades medias en todos los pocillos en la placa. Los datos corregidos de fondo se usaron para calcular la longitud de haz para cada pocillo. Los pocillos de control negativo se emplearon para el control de calidad: estaban presentes múltiples pocillos de control de solo DMSO (16 pocillos/placa) en cada placa de ensayo. Los diez compuestos superiores con la longitud de haz más corta en cada placa se eligieron para cribados confirmativos posteriores. En los cribados confirmativos, se sometieron a prueba ~700 compuestos por duplicado. Se seleccionaron ciento cuarenta y cinco compuestos con respuestas confirmadas y precediendo a los estudios CI50.
En el cribado confirmativo de compuestos seleccionados, un control con otra proteína de formación de haces actina, fimbrina, se usó para eliminar compuestos que no son específicos de fascina. También en el cribado confirmativo, cada compuesto se sometió a prueba por duplicado en la misma placa.
La concentración de los compuestos de prueba varió en determinados ensayos.
Determinados compuestos de fórmula I-a, I-b, II o III y su CI50 se muestran a continuación en la tabla 1. Los compuestos 4, 5, 6, 7 y 17 se muestran solo como referencia. Los compuestos de fórmula II y III, excepto los descritos en la reivindicación 12, se muestran como referencia.
Tabla 1. Inhibición de actividad de fascina
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Basándose en sus actividades inhibidoras de fascina in vitro, se contempla que los compuestos anteriores se usen para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina.
Ejemplo 5: Ensayo de migración de células de cámara de Boyden
Dado que la fascina es crítica para la migración de células tumorales, los inhibidores de fascina deben bloquear la migración de células tumorales. Se seleccionaron compuestos representativos de los inhibidores de fascina identificados anteriormente para someter a prueba sus capacidades en la inhibición de la migración de células tumorales (véase la tabla 2). Se usaron ensayos de cámara de Boyden para la migración celular para mostrar que estos compuestos inhibían la migración de células de tumor de mama, células de tumor de próstata, y células de tumor de pulmón. Por lo tanto, las células tumorales con expresión de fascina son probablemente sensibles a estos inhibidores de fascina. Las estirpes celulares usadas se enumeran a continuación.
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Procedimiento a modo ejemplo: se añadieron células MDA-MB-231 (5 x 104) o células 4T1 (1 x 105) suspendidas en 100 pl de medio de inanición a la cámara superior de un inserto (6,5 mm de diámetro, tamaño de poro de 8 pm; Becton Dickson), y el inserto se colocó en una placa de 24 pocillos que contenía 700 pl de medio de inanición con o sin FBS al 10 %. Cuando se usa, se añadieron inhibidores a la cámara inferior. Se realizaron ensayos de migración durante 6 h y las células se fijaron con formaldehído al 3,7 %. Se tiñeron células con disolución de tinción de violeta genciana, y se retiraron células en el lado superior del inserto con un hisopo de algodón. Se fotografiaron tres campos seleccionados al azar (objetivos x10) en el lado inferior del inserto, y se contaron las células migradas. La migración se expresó como el número promedio de células migradas en un campo. Los resultados de prueba de los compuestos 4, 5, 7 y 17 se muestran solo como referencia
Tabla 2. Inhibición de actividad de fascina y migración de células tumorales
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A n á lis is e s ta d ís tic o : se expresan datos como media ± D.E. y se analizó mediante la prueba de t de Student con significación definida como p < 0,05.
Los compuestos mostrados anteriormente fueron representativos de aquellos que inhibieron la migración de células tumorales. Se sabe que los datos in v itro obtenidos en tales ensayos se correlacionan con los resultados obtenidos de modelos in v ivo . Véase, por ejemplo, el documento de Shan, D. e t a l., Synthetic analogues of migrastatin that inhibit mammary tumor metastasis in mice, Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 3772-3776 (2005). Basándose en sus actividades de inhibición de la migración celular in v itro y correlación conocida con actividades in v ivo , se considera que los compuestos son útiles para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina y/o metástasis tumoral.
Ejemplo 6: M etá s ta s is tu m o ra l en m o d e lo s de ra tón
La migración de células tumorales es esencial para la metástasis tumoral. Dos compuestos representativos, 2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-5-nitrobencenosulfonamida (compuestos 3), y N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-metoxibencenosulfonamida (compuesto 10), mostrados en la tabla 1, se seleccionaron para investigar sus efectos sobre la metástasis tumoral en modelos animales. Se inyectaron células de tumor (células de tumor de mama 4T1) en cuerpo adiposo mamario de los ratones. La metástasis de estas células de tumor de mama desde la glándula mamaria hasta el pulmón se monitorizó mediante el ensayo clonogénico. Como se muestra en la figura 1, ambos inhibidores de fascina representativos, compuestos 3 y 10, disminuyeron la metástasis tumoral en un modelo de ratón.
Se adquirieron ratones Balb/c de Charles River. Todos los procedimientos con animales fueron aprobados por los Comités de Cuidado y Uso de Animales del Weill Cornell Medical College y se realizaron según las políticas institucionales. Para estudios de metástasis tumoral de xenoinjerto, se suspendieron 5x105 células 4T1 en 100 |il de PBS y se inyectaron por vía subcutánea en las glándulas mamarias de ratones Balb/c hembra de 6-8 semanas de edad. La incidencia tumoral se controló durante 21 días después de la inyección. El tamaño del tumor se midió tres veces a la semana, y el volumen se calculó usando la longitud de la fórmula x anchura2 x 0,5. El tratamiento con compuesto se inició 7 días después de la implantación del tumor; a los animales se les administró diariamente la dosis indicada durante 2 semanas. El día 28, los ratones se sacrificaron. Los números de células 4T1 metastásicas en los pulmones se determinaron mediante el ensayo clonogénico. En resumen, se extrajeron los pulmones de cada ratón el día 28, se trocearon finamente y se digirieron durante 2 h a 37 °C en 5 ml de cóctel enzimático que contiene PBS y 1 mg/ml de colagenasa tipo IV en un balancín. Después de la incubación, las muestras se filtraron a través de tamices de células de nailon de 70 |im y se lavaron dos veces con PBS. Las células resultantes se suspendieron, se sembraron con una serie de diluciones en placas de cultivo tisular de 10 cm en medio RPMI-1640 que contenía tioguanina 60 |iM, las células tumorales metastatizadas formaron focos después de 14 días, momento en el cual se fijaron con metanol y se tiñeron con azul de metileno al 0,03% para el recuento. Los datos se expresan como media ± D.E. y se analizó mediante la prueba de t de Student con significación definida como p < 0,05.
Los dos compuestos mostrados anteriormente fueron representativos de los que inhibieron la metástasis tumoral y, por lo tanto, se considera que los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar una afección o trastorno mediado por la actividad de fascina y/o metástasis tumoral.
Ejemplo 7: M od e lo de ra tón in v ivo p a ra m e tá s ta s is tu m o ra l p ro s tá tic a
Ratones con inmunodeficiencia combinada severa machos de 5 a 6 semanas de edad (n = 20) adquiridos de Charles River (Wilmington, MA) se dividen aleatoriamente en dos grupos (n = 10 animales por grupo). En ambos grupos, células de tumor de próstata humano PC-3Luc (transfectadas de manera estable con el gen de luciferasa) (2 x 105 células en 100 |il de solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco [PBS] que carece de Ca2+ y Mg2+) se introducen en animales mediante inyección intracardiaca bajo anestesia de 1,75 % de isoflurano/aire. A lo largo de la duración del experimento, los animales en el grupo 1 reciben compuestos de prueba diariamente administrados por vía intraperitoneal (i.p.) en 0,2 ml de solución salina fisiológica estéril que comienza 1 semana antes de la inoculación de células tumorales. En el grupo 2 (control no tratado), los animales reciben una inyección i.p. de 0,2 ml diaria del vehículo, solución salina fisiológica estéril. Se obtienen imágenes de los ratones en serie semanalmente durante 5 semanas usando un sistema IVIS (Xenogen Corp, Alameda, CA), y los resultados se analizan usando el software Living Image (Xenogen). Para la obtención de imágenes, a los ratones se les inyecta i.p. luciferina (40 mg/ml), y se adquieren imágenes ventrales 15 minutos después de la inyección bajo anestesia de 1,75 % de isoflurano/aire. Al final de los experimentos, los animales son sacrificados, y se recoge tejido para la confirmación histopatológica de metástasis ósea. Se contempla que se encuentre menos metástasis ósea en animales del grupo 1 tratados con un compuesto inhibidor de fascina descrito en el presente documento en comparación con el encontrado en animales del grupo 2. Como tales, los compuestos de prueba son útiles para tratar el cáncer, en particular, metástasis de tumor de próstata.
Ejemplo 8: M od e lo de ra tón in v ivo p a ra m e tá s ta s is tu m o ra l p u lm o n a r
Se dividen 20 ratones en dos grupos, y 2x106 células tumorales pulmonares humanas A549 se inyectan en cada ratón a través de la vena de la cola. Un grupo se trata con un compuesto dado a conocer en el presente documento y se usa otro grupo como control. Después de 8 semanas, se extraen los pulmones, se fijan, e incrustan en parafina. El número de nódulos pulmonares metastásicos se cuenta en secciones histológicas en serie teñidas con H&E. Las áreas de los nódulos pulmonares metastásicos se miden en imágenes escaneadas de las secuencias tumorales teñidas con H&E usando el software Paint.NET. Se contempla que el número y el área de nódulos pulmonares metastásicos en los animales tratados son más pequeños que los de los animales de control no tratados. Como tales, los compuestos de prueba son útiles para tratar el cáncer, en particular, metástasis tumoral pulmonar.
Ejemplo 9: T ra tam ie n to de m e tá s ta s is tu m o ra l en h u m a n o s
Los pacientes humanos que tienen cáncer de mama metastásico se administran por vía intravenosa con un compuesto inhibidor de fascina dado a conocer en el presente documento o placebo en un ensayo aleatorizado abierto. Los pacientes se separan en 5 grupos. A los pacientes en cada grupo se les administra una dosificación diaria de 0 mg (placebo), 100 mg, 200 mg, 500 mg o 1000 mg del compuesto, respectivamente, en ciclos de 3 semanas. El tiempo hasta la progresión de enfermedad, tasa de respuesta global (ORR), duración de respuesta, y la tasa de supervivencia global (SG) se miden al final de cada ciclo con técnicas conocidas. Se contempla que los pacientes a los que se administra el compuesto inhibidor de fascina tengan un tiempo medio o promedio más largo hasta la progresión de la enfermedad y/o la duración de la respuesta, una tasa de respuesta global media o promedio más alta y/o tasa de supervivencia global, que los pacientes a los que se administró placebo. Se desarrollan menos tumores nuevos distantes del sitio del tumor original en pacientes a los que se les administró compuesto inhibidor de fascina que en pacientes a los que se les administró placebo. En una realización preferida, uno o más de los resultados son sensibles a la dosis. Se monitorizan y registran los efectos secundarios. Como tales, los compuestos de prueba son útiles para tratar la metástasis tumoral en humanos.
Referencias
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Equivalentes
Las realizaciones, descritas ilustrativamente en el presente documento, pueden ponerse en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitaciones o limitaciones, no dados a conocer específicamente en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, comprendiendo los términos “que comprende”, “que incluye”, “que contiene”, etc. se leerá ampliamente y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en el presente documento se han usado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la tecnología reivindicada. Adicionalmente, se entenderá que la frase “que consiste esencialmente en” incluye aquellos elementos específicamente mencionados y aquellos elementos adicionales que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas de la tecnología reivindicada. La frase “que consiste en” excluye cualquier elemento no especificado.
La presente divulgación no debe limitarse en términos de las realizaciones particulares descritas en esta solicitud, que se pretende que sean ilustraciones de diversos aspectos. Pueden realizarse muchas modificaciones y variaciones sin apartarse de su alcance, como será evidente para los expertos en la técnica. Composiciones, aparatos, y métodos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la divulgación, además de los enumerados en el presente documento, será evidente para los expertos en la técnica a partir de las descripciones anteriores. La presente divulgación debe estar limitada solo por los términos de las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que esta divulgación no se limita a métodos particulares, reactivos, composiciones de compuestos o sistemas biológicos, que puede, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no se pretende que sea limitante.
Además, donde las características o aspectos de la divulgación se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la divulgación también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush.
Como entenderá un experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos dados a conocer en el presente documento también abarcan todos y cada uno de los posibles subintervalos y combinaciones de subintervalos de los mismos. Cualquier intervalo enumerado puede reconocerse fácilmente como que describe suficientemente y que permite que el mismo intervalo se divida en al menos mitades iguales, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc. Como ejemplo no limitante, cada intervalo comentado en el presente documento puede dividirse fácilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Como también entenderá un experto en la técnica, todos los términos tales como “hasta”, “al menos”, “mayor que”, “menos que” y similares, incluyen el número mencionado y se refieren a intervalos que posteriormente pueden dividirse en subintervalos como se comentó anteriormente. Finalmente, como entenderá un experto en la técnica, un intervalo incluye cada miembro individual.
Aunque se han ilustrado y descrito determinadas realizaciones, debe entenderse que pueden realizarse cambios y modificaciones en las mismas según los expertos habituales en la técnica sin apartarse de la tecnología en sus aspectos más amplios como se define en las siguientes reivindicaciones. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de fascina y seleccionada de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia
    Figure imgf000059_0001
    en el que en la fórmula I-a:
    Q1 es un heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
    Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que Q1 y Q2 están fusionados entre sí; s es 0 o 1;
    t es 1 o 2;
    Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 sean N;
    R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
    uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(CH2)j-R11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
    L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2>-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-;
    j es 1,2 o 3;
    q es 0 o 1;
    r es 0 o 1;
    L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y -S(O)2N(R8)-;
    L3 es =NC(O)-, o =NS(O)2-;
    cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
    R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
    cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo de fenilo;
    R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
    R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
    cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros; en el que en la fórmula I-b: Q2 es heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros;
    Q3 es un anillo insaturado de 6 miembros en la que (1) el enlace entre Y1 e Y2 es un doble enlace, y el enlace entre Y3 e Y2 es un enlace simple, o (2) el enlace entre Y1 e Y2 es un enlace simple, y el enlace entre Y3 e Y2 es un doble enlace, y en la que Q3 está fusionado con Q2 en la fórmula I-b;
    s es 1;
    t es 1 o 2;
    Y1 e Y3 son independientemente C o N; Y5 es N; Y2, Y4 e Y6 son independientemente CH, CR3 o N; siempre que al menos uno de Y1, Y2, Y3 es N y no más de cuatro de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 son N;
    R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
    uno de R y R4 está ausente o es hidrógeno, halo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y el otro de R y R4 es L2-R5 o L3-R5; o R está ausente y R4 es -(C ^^ -R 11; R11 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7 , -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
    X1 se selecciona del grupo que consiste en OR8, NHR8 y SR8;
    X2 se selecciona del grupo que consiste en O, NR8 y S;
    L1 se selecciona del grupo que consiste en -(C(R8)2)j-, -(C(R8)2)q-C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-C(O)N(R8)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R8)2)q-N(R8)S(O)2-(C(R8)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R8)-(CH2)r-, -S-, -O- y -NR8-;
    j es 1, 2 o 3;
    q es 0 o 1;
    r es 0 o 1;
    L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -N(R8)S(O)2-y -S(O)2N(R8)-;
    L3 es =NC(O)- o =NS(O)2-;
    cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos y halo;
    R5 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en la que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R2, en la que cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, haloalquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
    cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos opcionalmente sustituidos con 1-3 halo; o dos R6 adyacentes en un anillo de fenilo forman un cicloalquilo de 5 o 6 miembros, triazol, o heterocicloalquilo fusionado con el anillo de fenilo;
    R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos;
    R8 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
    cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el(los) átomo(s) unido(s) al mismo forman un anillo de 4 a 6 miembros.
    El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000061_0001
    en la que Y es N o CR, R es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, n es 0, 1, 2, 3 o 4, u es 1, 2 o 3, y j, R1, R2, L1, L2, R5, R6, y R11 son como se definen en la reivindicación 1.
    El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos elegidos de halo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que L2 es -N(R8)S(O)2-.
    El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que L1 es -S-.
    6. El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en el que X1 es OH o X2 es O.
    7. El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, halo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, y -OR7.
    8. El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
    5-(3,4-diclorobencil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
    N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida;
    5-(3-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
    2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida;
    N-(4-fluorobencil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida; N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida;
    N-(4-clorofenil)-2-(4-oxo-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5(4H)-il)acetamida; 5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
    5-(2-(2,4-dimetilfenil)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; 5-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-oxoetil)-1-(S,S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
    5-(3,4-diclorobencil)-1-o-tolilo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
    5-(3,4-diclorobencil)-1-(2,3-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona;
    5-(3,4-diclorobencil)-1-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona; o
    un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    9. El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 1, en el que la afección o trastorno es un cáncer metastásico. 10. El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 9, en el que el cáncer es un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, cáncer de mama, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata.
    11. Un compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, una afección inflamatoria, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia, en el que el compuesto se selecciona de: N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,5-dimetilbencenosulfonamida;
    N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-etoxibencenosulfonamida;
    N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-metoxibencenosulfonamida;
    N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-etilbencenosulfonamida;
    N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,4,5-trimetilbencenosulfonamida;
    N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-4-bromobencenosulfonamida;
    N-(3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)-4-hidroxinaftalen-1-il)-2,4-dimetilbencenosulfonamida;
    2- doro-N-(6-dorobenzo[d]tiazol-2-il)-5-nitrobencenosulfonamida;
    3- doro-N-(6-fenoxibenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
    N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida;
    2,3-didoro-N-(6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
    N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)acetamida;
    N-(benzo[d]tiazol-2-il)cinamamida o
    un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 11, en el que la afección o trastorno es un cáncer metastásico.
    El compuesto y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer es un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, cáncer de mama, cáncer gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata.
    El compuesto de fórmula I-a, I-b, o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 2, en el que la afección o trastorno es un cáncer metastásico.
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