ES2360783B1 - 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents
1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Download PDFInfo
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Abstract
1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.#La presente invención se refiere al uso de una familia amplia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos como potenciales nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es relevante, en especial enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos de la familia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener estos 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.#Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Description
1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos de 1,2,4-tiadiazoles-5 imino sustituidosyasu potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, así como enfermedades con un componente inflamatorio sistémico y/o central. Por tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico.
Estado de la técnica
La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas (PDEs) consiste en la degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) por rotura hidrolítica del enlace 3’-fosfodiéster, dando lugar a la correspondiente forma inactiva 5’-monofosfato. AMPc y GMPc son generados por la acción de la adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de aumentar los niveles intracelulares de AMPc o GMPc, es mediante la inhibición de PDEs, puesto que son su única vía de degradación. El interés por desarrollar inhibidores específicos de PDEs se basa en las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras mostradas por agentes capaces de aumentar los niveles de AMPc intracelular. Por tanto, inhibidores selectivos de PDEs específicas de AMPc podrían tener interés como terapia para el tratamiento de diferentes enfermedades [Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents. Pharmacol. Ther. 2006, 109, 366-398], fundamentalmente alteraciones del sistema inmune, como la esclerosis múltiple, alteraciones inflamatorias y también desórdenes del sistema nervioso central (SNC) [Menniti F. S., Faraci W. S., Schmidt C. J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 660670]. Dado que prácticamente todas las PDEs se expresan en el SNC, existiendo en muchas patologías un aumento de función, los inhibidores de PDEs podrían considerarse también como fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas [Brandon, N. J.; Rotella, D. P. Potencial CNS applications for PDEs inhibitors. Ann. Rep. Med. Chem. 2007, 42, 3-12].
Así por ejemplo, el cilostazol, un inhibidor selectivo de PDE3, se ha visto que reduce la muerte celular tras un infarto cerebral y que además promueve la supervivencia de las células ganglionares de la retina axotomizadas. El sildenafilo, inhibidor de PDE5, podría mejorar el aprendizaje mediante la modulación de la transducción de señales NO-GMPc, una vía implicada en el declive cognitivo debido a la edad y en enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, los inhibidores selectivos de PDE10A son potentes agentes antipsicóticos capaces de mejorar los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y los inhibidores de PDE4 representan una buena aproximación para el tratamiento de trastornos en la memoria. Por ejemplo, Memory Pharmaceuticals está desarrollando un inhibidor de PDE4 llamado MEM 1414, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (http://www.memorypharma.com/p_MEM1414.html, Exp. Neurol. 2003, 182, 322-334).
Entre las 11 isoenzimas identificadas de PDEs, PDE7 es una enzima específica para AMPc, insensible a Rolipram (inhibidor de PDE4), que se expresa en distintas zonas del cerebro, además de en linfocitos [Li, L.; Yee, C.; Beavo, J.
A. CD3-and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 1999, 283, 848-851; Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.; Wada, K.; Kotera, J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects of two phosphodiesterase inhibitors. Clin. Exp. Immunol. 2002, 128, 460-466] y sus inhibidores han permitido el inicio del estudio de su fisiología y patología [Martínez, A. Phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitors as new drugs for neurological and anti-inflammatory disorders. Exp. Opin. Ther. Patents 2008, 18, 1127-1139]. Así, se ha podido observar que el inhibidor selectivo de PDE7, BRL50481, no disminuye la proliferación de células T per se, sin embargo, sí que aumenta de manera sinérgica el efecto del inhibidor de PDE4 Rolipram sobre la elevación de los niveles de AMPc. Sin embargo, hace falta el desarrollo de nuevas moléculas que validen tanto in vitro como in vivo sus efectos farmacológicos.
Referente a PDE7 se han descrito el uso de los inhibidores de esta fosfodiesterasa para el tratamiento de trastornos del movimiento como por ejemplo la enfermedad de Parkinson. Estos usos están descritos en la solicitud de patente WO 2008119057 (Omeros Corporation).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona, por una parte, el uso de una familia amplia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos como potenciales nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es relevante, en especial enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos de la familia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener estos 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde:
R1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, o un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo; estando X1 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, F, Cl, Br, I, -OH, =O, -CN, -NR4R5, -NO2, -CO2R4, -C(=O)NR4, -OR4, -SR4, -SO2NR4R5 y -NR4R5;
R1’esH,C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alcoxi, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo o C3-C10 heterocicloalquilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales
o diferentes;
X1’ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X1’ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C6 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R4, -OR4, -SR4, -SO2NR6R7, =NR4 y -NR6R7, siendo R6 yR7 independientemente seleccionados entre R4 yR5;
R8 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R6a, -C(=O)R6a, C(=S)R6a,SO2R6a, SOR6a,SO3R6a, SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a, C(=S)NR6aR7a, C(=N-CN)NR6aR7a, C(=N-SO2NH2)NR6aR7a, C(=CH-NO2)NR6aR7a,SO2 NR6aR7a, C(=NR6a)NHR7a, C(=NR6a)R7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5;
R2 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, CN o amino; estando R2 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R6b, -C(=O)R6b, SO2R6b, SOR6b,SO3R6b,SR6b,OR6b, C(=O)NR6bR7b,SO2NR6bR7b,yNR6bR7b, siendo R6b yR7b independientemente seleccionados entre R4 yR5;
R3 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo; estando R3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos X3-R9 los cuales pueden ser iguales o diferentes;
X3 es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquil, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R6c, -OR6c, -SR6c, -SO2NR6cR7c, =NR6c y -NR6cR7c, siendo R6c yR7c independientemente seleccionados entre R4 yR5;
R9 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R4, -C(=O)R6d,SO2R6d,SOR6d,SO3R6d,SR6d,OR6d, C(=O)NR6dR7d,SO2NR6dR7d, C(=NR6d)NHR7d, C(=NR6d)R7d oNR6dR7d, siendo R6d yR7d independientemente seleccionados entre R4 yR5;
R4 yR5 son independientemente seleccionados entre: H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 X4-cicloalquilo, X4-ciclobutilo, X4-ciclopentilo, X4-ciclohexilo, X4-cicloheptilo, X4-bencilo, X4-piridinilo, X4-pirimidinilo, X4-piperidinilo, X4-pirrolidinilo, X4-pirrodilo, X4-imidazolil y X4-piranil saturado o insaturado; estando opcionalmente sustituido los grupos R4 yR5 con uno o varios grupos seleccionados entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10, C(=S)R10,SO2R10, SOR10,SO3R10,SR10,OR10, C(=O)NR10R11, C(=N-SO2NH2) NR10R11, C(=CH-NO2)NR10R11,SO2NR10R11, C(=NR10)NHR11, C(=NR10)R11 yNR10R11;
X4 es un enlace sencillo o un grupo C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo; cada uno de los grupos opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10,OR10, C(=O)NR10R11, -SO2NR10R11 yNR10R11;y
R10 yR11 son independientemente seleccionados entreHyC1-C6 alquilo.
Una realización preferida de la presente invención, comprende el compuesto de fórmula general (I), donde: R3 es H, C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo o piranilo; estando R3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos X3-R9 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X3 es un grupo seleccionado entre C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo, piranil, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C7 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R6c, -OR6c, -SR6c, -SO2NR6cR7c, =NR6c y -NR6cR7c, siendo R6c yR7c independientemente seleccionados entre R4 yR5;yR9 es H, -OH, =O, -NO2, -CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -C(=O)R6d,SR6d,OR6d, C(=O)NR6dR7d oNR6dR7d, siendo R6d yR7d independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización más preferida de la presente invención, R3 es C1-C6 alquilo, estando R3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos X3-R9 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X3 es un grupo seleccionado entre C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo o imidazolilo; estando X3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C7 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R6c, -OR6c, -SR6c, -SO2NR6cR7c, =NR6c y -NR6cR7c, siendo R6c yR7c independientemente seleccionados entre R4 yR5;yR9 es H, -OH, =O, -NO2, -CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -C(=O)R6d,SR6d,OR6d, C(=O)NR6dR7d oNR6dR7d, siendo R6d yR7d independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización aún más preferida, R3 es -CH2-X3-R9. Más preferiblemente X3 es piridinilo; estando X3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C7 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R6c, -OR6c, -SR6c, -SO2NR6cR7c, y -NR6cR7c, siendo R6c yR7c independientemente seleccionados entre R4 yR5;yR9 es H, -OH, =O, -NO2, -CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -C(=O)R6d,SR6d,OR6d, C(=O)NR6dR7d,oNR6dR7d, siendo R6d yR7d independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, R4 yR5 son independientemente seleccionados entre: H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 X4-cicloalquilo, X4-ciclobutilo, X4-ciclopentilo, X4ciclohexilo, X4-cicloheptilo, X4-bencilo, X4-piridinilo, X4-pirimidinilo, X4-piperidinilo, X4-pirrolidinilo, X4-pirrodilo yX4-imidazolilo; estando opcionalmente independiente sustituidos los grupos R4 yR5 con uno o varios grupos seleccionados entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10, C(=S)R10,SO2R10, SOR10,SO3R10, SR10,OR10, C(=O)NR10R11,SO2NR10R11,yNR10R11;yX4 es un enlace sencillo.
En otra realización preferida de la presente invención, R1 es H, o un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo; R1’esH,C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo o imidazolilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X1’ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X1’ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C6 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R4, -OR4, -SR4, -SO2NR6R7, =NR4 y -NR6R7, siendo R6 yR7 independientemente seleccionados entre R4 yR5;yR8 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -CO2R6a, -C(=O)R6a,SO2R6a, SOR6a,SO3R6a,SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a,SO2NR6aR7a, C(=NR6a)NHR7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En otra realización preferida de la presente invención, R1 es un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo; R1’ es arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo o imidazolilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X1’ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X1’ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C6 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R4, -OR4, -SR4, -SO2NR6R7 y -NR6R7, siendo R6 yR7 independientemente seleccionados entre R4 yR5;yR8 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -CO2R6a, -C(=O)R6a,SO2R6a, SOR6a,SO3R6a, SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a,SO2NR6aR7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización más preferida de la presente invención, R1 es un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo; R1’ es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo o imidazolilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X1’ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X1’ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C6 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R4, -OR4, -SR4, -SO2NR6R7 y -NR6R7, siendo R6 yR7 independientemente seleccionados entre R4 yR5;yR8 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -CO2R6a, -C(=O)R6a,SO2R6a, SOR6a,SO3R6a,SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a,SO2 NR6aR7a, C(=NR6a)NHR7a, C(=NR6a)R7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, R1 es un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo; R1’ es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodil o imidazolilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X1’ es un enlace sencillo; R8 es H, -OH, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -CO2R6a, -C(=O)R6a,SO2R6a, SOR6a,SO3R6a,SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a,SO2NR6aR7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización más preferida de la presente invención, R1 es un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo; R1’ es fenilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; X1’ es un enlace sencillo; y R8 es H, -OH, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C3 alquilo, -CO2R6a, -C(=O)R6a, SO2R6a, SOR6a,SO3R6a,SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a,SO2NR6aR7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, R4 yR5 son independientemente seleccionados entre: H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 X4-cicloalquilo, X4-ciclobutilo, X4-ciclopentilo, X4ciclohexilo, X4-cicloheptilo, X4-bencilo, X4-piridinilo, X4-pirimidinilo, X4-piperidinilo, X4-pirrolidinilo, X4-pirrodilo yX4-imidazolilo; estando opcionalmente independiente sustituidos los grupos R4 yR5 con uno o varios grupos seleccionados entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10, C(=S)R10,SO2R10, SOR10,SO3R10, SR10,OR10, C(=O)NR10R11,SO2NR10R11 yNR10R11;yX4 es un enlace sencillo.
En otra realización preferida de la presente invención, R2 es C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo o imidazolilo; estando R2 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -NO2, CN, -CO2R6b, -C(=O)R6b,SO2R6b, SOR6b,SO3R6b,SR6b,OR6b, C(=O)NR6bR7b,SO2NR6bR7b,yNR6bR7b, siendo R6b yR7b independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización más preferida de la presente invención, R2 es C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo o imidazolil; estando R2 opcionalmente sustituido con al menos uno
o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo, F, Cl, Br, I, =O, -NO2, CN, -CO2R6b, -C(=O)R6b,SO2R6b, SOR6b,SO3R6b,SR6b,OR6b, C(=O)NR6bR7b,SO2NR6bR7b,y NR6bR7b, siendo R6b yR7b independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, R2 es fenilo; estando R2 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrodilo, imidazolilo, F, Cl, Br, I, =O, -NO2, CN, -CO2R6b, -C(=O)R6b,SO2R6b, SOR6b,SO3R6b,SR6b,OR6b, C(=O) NR6bR7b,SO2NR6bR7b,yNR6bR7b, siendo R6b yR7b independientemente seleccionados entre R4 yR5.
En una realización aún más preferida de la presente invención, R4 yR5 son independientemente seleccionados entre: H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 X4-cicloalquilo, X4-ciclobutilo, X4-ciclopentilo, X4ciclohexilo, X4-cicloheptilo, X4-bencilo, X4-piridinilo, X4-pirimidinilo, X4-piperidinilo, X4-pirrolidinilo, X4-pirrodilo yX4-imidazolilo: estando opcionalmente independiente sustituidos los grupos R4 yR5 con uno o varios grupos seleccionados entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10, C(=S)R10,SO2R10, SOR10,SO3R10, SR10,OR10, C(=O)NR10R11,SO2NR10R11 yNR10R11;yX4 es un enlace sencillo.
En otra realización preferida el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma de sal farmacéuticamente aceptable, más preferiblemente en forma de bromhidrato o de clorhidrato.
Otra realización de la presente invención comprende un compuesto de fórmula general (II):
donde:
R1 yR2 son como se han descrito anteriormente;
R3’ se selecciona entre C4-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10
heterocicloalquilo, (CH2)n-CN, (CH2)n-OR12, (CH2)n-C(O)OR12, y (CH2)n-NR6fR7f siendo R6f yR7f independiente
mente seleccionados entre R4 yR5 y n es un entero de 0 a 20; estando R3’ opcionalmente sustituido con al menos uno
o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R6e, -C(=O)R6e,SO2R6e, SOR6e,SO3R6e,SR6e,OR6e, C(=O)NR6eR7e,SO2NR6eR7e,yNR6eR7e, siendo R6e yR7e independientemente seleccionados entre R4 yR5.
R12 se selecciona independientemente entre los de los grupos definidos para R10;y
R4 yR5 se han definido anteriormente;
En una realización preferida del compuesto de fórmula general (II), R3’ es heteroarilo, -C(O)OR12 o -(CH2)n-OR12.
Otros grupos preferidos son donde R3’ es un grupo -(CH2)n-OR6e siendo n entre 1 y 20, con la condición que R3’ no puede ser (CH2)2-OH.
El compuesto de fórmula general (II) se puede seleccionar del grupo que comprende:
2,3-difenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol
2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol
2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol
2,3-difenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol
2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol,
2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol,
2,3-difenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol
2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol y
2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de fórmula general (I), más preferiblemente los de fórmula general (II), y aún más preferiblemente en forma de clorhidrato o de bromhidrato.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general (I), más preferiblemente al compuesto de fórmula general (II), para su uso como medicamento.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) o al compuesto de fórmula general (II), para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento, estas u otras enfermedades/patologías donde la inhibición de PDE7 es relevante.
En una realización preferida, las patología inflamatoria y/o autoinmune se pueden seleccionar del siguiente del siguiente grupo que comprende enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
En otra realización preferida, las patologías neurodegenerativas o neurológica, se pueden seleccionar del siguiente del siguiente grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette’s, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos de fórmula general (I), o a cualquiera de los compuestos de fórmula general (II), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Definiciones
El término “alquilo” comprende preferiblemente alquilos ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo y sus correspondientes isómeros.
El término “alcoxi” comprende preferiblemente alcóxidos ramificados y no ramificados por ejemplo metoxido, etoxido, propiloxido, iso-propiloxido, butiloxido, iso-butiloxido, tert-butiloxido, sec-butiloxido, pentiloxido, Iso-pentiloxido, hexiloxido, heptiloxido, octiloxido, noniloxido, deciloxido, undeciloxido y dodeciloxido y sus correspondientes isómeros.
El término “cicloalquilo” comprende preferiblemente un grupo C3-C10, cicloalquilo, más particularmente un grupo cicloalquilo saturado con la medida indicada del anillo, por ejemplo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloroctilo, ciclononilo, o ciclodecilo y también comprenden cicloalquilos insaturados que contengan uno o más dobles enlaces en la cadena carbonada por ejemplo grupos cicloalquenilo C3-C10 como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloctenilo, ciclononenilo, o ciclodecenilo.
En lo que respecta a los enlaces, para el resto de la molécula, el grupo ciclo alquilo puede contener enlaces simples
o dobles es decir puede estar saturado o insaturado y puede ser opcionalmente sustituido una o varias veces, independientemente de los otros grupos por un grupo alquilo C1-C6 y/o un halógeno y/o un grupo ORf y/o un grupo NRg1Rg2 como por ejemplo los grupos 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 2,2-dimetilciclobutilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclohexilo, 3-dimetilaminociclobutilo, 3-dimetilaminociclopentilo y 4-dimetilaminociclohexilo.
El término “heterocicloalquilo” comprende preferiblemente un grupo cicloalquilo C3-C10, definido anteriormente, donde alguno de los átomos del anillo es un heteroatomo como NH, NRd3, O, S o grupos como C(O), S(O), S(O)2,o bien un grupo Cn-ciclo alquilo (donde n es un número entero seleccionado entre 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10) donde uno o más átomos de carbono están sustituidos por los heteroátomos o grupos anteriormente citados para dar un grupo Cnciclo heteroalquilo; también comprenden los grupos cicloheteroalquilo insaturados que contengan uno o más dobles enlaces en la cadena carbonada, por tanto en lo que respecta a los enlaces, para el resto de la molécula, el grupo cicloheteroalquilo puede contener enlaces simples o dobles es decir puede estar saturado o insaturado y puede ser opcionalmente sustituido una o varias veces, independientemente de los otros grupos por un grupo alquilo C1-C6 y/o un halógeno y/o un grupo ORf y/o un grupo.
De éste modo el grupo Cn-cicloheteroalquilo se refiere por ejemplo a heterociclos de tres miembros expresados como C3-heterocicloalquilo llamados Oxiranilos.
Otros ejemplos de heterocicloalquilos son los oxetanilos (C4), aziridinilos (C3), azetidinilos (C4), tetrahidrofuranilos (C5), pirrolidinilos (C5), mofolinilos (C6), ditianilos (C6), tiomofolinilos (C6), piperidinilos (C6), tetrahidropiranilos (C6), piperazinilos (C6), tritianilos (C6), homomofolinilos (C7), homopiperazinilos (C7) y chinuclidinilos (C8). Ejemplos a los grupos cicloheteroalquilo anteriormente citados son los compuestos, 4-metilpiperazinilo, 3-metil-4-metilpiperazine, 3-fluoro-4-metilpiperazine, 4-dimetilaminopiperidinilo, 4-metilaminopiperidinilo, 4-aminopiperidinilo, 3dimetilaminopiperidinilo, 3-metilaminopiperidinilo, 3-aminopiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 2-hidroxipiperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 3-metilpiperidinilo, 3-dimetilaminopirrolidinilo, 3-metilaminopirrolidinilo, 3-aminopirrolidinilo o metilomofolinilo.
El término “alquenilo” comprende preferiblemente alquenilos ramificados y no ramificados por ejemplo vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, but-1-en-3-ilo, 2-metilo-prop2-en-1-ilo, o 2-metilo-prop-1-en-1-ilo y sus correspondientes isómeros.
El término “alquinilo” comprende preferiblemente alquenilos ramificados y no ramificados por ejemplo etinilo, prop-1-in-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, but-3-in-1-ilo, y sus correspondientes isómeros.
Se define el uso del término “arilo” en cada caso como aquellos que contienen desde 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 6-12 átomos de carbono como por ejemplo ciclopropenilo, fenilo, tropilo, indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo etc, preferiblemente fenilo.
Se define el uso del término “heteroarilo” como un sistema de anillos aromáticos que comprende 3-16 anillos preferiblemente anillos con 5 ó 6 ó 9 ó 10 átomos que contienen como mínimo un heteroátomo que es idéntico o diferente a los heteroátomos anteriormente citados siendo por ejemplo Nitrógeno (N), NH, NRd3, O, S y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico.
Además en éste caso puede estar benzocondensado. Preferiblemente el heteroarilo está seleccionado entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., y benzoderivados como por ejemplo benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc. o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., otros benzoderivados como por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, etc., o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y además de otros benzoderivados como cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc.
El término “C1-C6” se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición “C1-C6 alquilo”, o “C1-C6 alcóxido” como el grupo de alquilos que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 6, es decir 1, 2, 3, 4,5o6 átomos de carbono. El término “C1-C6” se interpreta como cualquier subintervalo comprendido entre C1-C6, C2-C5,C3-C4,C1-C2,C1-C3,C1-C4,C1-C5 preferentemente C1-C2,C1-C3,C1-C4,C1-C5,C1-C6; más preferiblemente C1-C3.
De la misma manera el termino usado como “C2-C6”se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones “C2-C6 alquenilo”,o“C2-C6 alquinilo” se entienden como grupos alquenilo o alquinilo con un numero finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se entiende que el término “C2-C6” implica cualquier subintervalo comprendido entre. C2-C6,C3-C5,C3-C4,C2-C3,C2-C4,C2-C5; preferiblemente C2-C3.
De la misma manera el termino usado como “C2-C6”se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones “C3-C10 cicloalquilo”, se entienden como grupos alquenilo o alquinilo con un numero finito de átomos de carbono de 3 a 10, es decir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, preferiblemente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se entiende que el término “C3-C10” implica cualquier subintervalo comprendido entre. C3-C10,C4-C9,C5-C8,C6-C7; preferiblemente C3-C6. De la misma manera el término usado como “C3-C7” se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones “C3-C7-cicloalquilo”, “C3-C7-heterocicloalquilo”, se entiende como grupos ciclo alquilo con un numero finito de átomos de carbono de3a6,es decir 3, 4,5o6 átomos de carbono. Se entiende que el término “C3-C6” implica cualquier subintervalo comprendido entre. C3-C4,C4-C6,C5-C6.
De la misma manera el termino usado como “C6-Cn” se usa en lo referente al texto por ejemplo “C6-Cn-arilo”, se entienden como grupos arilo con un numero finito de átomos de carbono de 5 a 11, es decir 5, 6, 7, 8, 9,10 o 11 átomos de carbono, preferiblemente 5, 6 o 10 átomos de carbono. Se entiende que el término “C6-Cn” implica cualquier subintervalo comprendido entre C5-C10,C6-C9,C7-C8; preferiblemente C5-C6.
De la misma manera el termino usado como “C5-C10 ”se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones “C5-C10-heteroarilo”, se entiende como grupos heteroarilo con un numero finito de átomos de carbono de 5 a 10 además de uno o más heteroátomos presentes en el anillo, es decir 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Preferiblemente 5,6o10 átomos de carbono. Se entiende que el término “C5-C10” implica cualquier subintervalo comprendido entre. C6-C9,C7-C8,C7-C8; preferiblemente C5-C6.
De la misma manera el termino usado como “C1-C3”se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones “C1-C3 alquileno”, se entiende como grupos alquileno definidos anteriormente con un numero finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir 1, 2 ó 3 átomos de carbono. Se entiende que el término “C1-C3” implica cualquier subintervalo comprendido entre C1-C2 oC2-C3.
De la misma manera el termino usado como “con al menos uno o más grupos” por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, se entiende que significan “un, dos, tres, cuatro o cinco grupos, particularmente un, dos, tres o cuatro grupos, más particularmente un, dos o tres grupos, aún más particularmente una o dos veces, y todavía aun más preferente un grupo”.
La presente invención también comprende los isómeros, isómeros constitucionales y estereoisómeros de los compuestos de formula (I) y fórmula (II).
El término isómeros se entiende como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos como otra especie química. Existen dos grandes clases de isómeros, isómeros constitucionales y esteroisómeros.
El término isómeros constitucionales se entiende con un significado químico donde los compuestos químicos tienen el mismo número y tipo de átomos pero están conectados por diferentes secuencias. Éstos son isómeros funcionales, isómeros estructurales, tautómeros o isómeros de valencia.
Los estereoisómeros, son aquellos que tienen sus átomos conectados secuencialmente de la misma manera, por tanto las dos fórmulas condensadas de los isómeros son idénticas. Los isómeros difieren en la manera en que los átomos están orientados en el espacio. Existen dos grandes subclases de esteroisómeros; conformacionales, los cuales se pueden interconvertir por rotación de enlaces sencillos y configuracionales, los cuales no pueden interconvertirse.
En los isómeros configuracionales están comprendidos los enantiómeros y diastereómeros. Los enantiómeros que están relacionados con los demás ya que son como las imágenes de un espejo a partir de ahora imagen especular. Los Enantiómeros deben contener algún número de centros esterogénicos, y cada estereocentro es la imagen especular que corresponde al centro de la otra molécula. Si uno o más de estos centros difiere en la configuración, las dos moléculas no son imágenes especulares. Los estereoisómeros que no son enantiómeros, son llamados diastereómeros
o diasteroisómeros.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra “comprende” y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa la producción de nitritos en microglia estimulada con LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 30 μM.
La figura 2 representa la producción de nitritos en microglia estimulada con LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 10 μM.
La figura 3 representa la producción de nitritos en microglia estimulada con LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 10 μMo5 μM.
Ejemplos de la invención
Síntesis de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos [Göblyös, A., Vries, H., Brussee, J., IJzerman, A. “Synthesis and Biological evaluation of a new series of 2,3,5-substituted [1,2,4]-thiadiazoles as modulators of adenosine A1 receptors and their molecular mechanism of action”. J Med Chem. 2005 48, 1145-1151]
Procedimiento general de síntesis de cloruros de imidoílo vía cloruro de tionilo: Una mezcla de la benzamida correspondiente (1 equivalente) con 1,2 equivalentes de Cloruro de tionilo se calienta a 135ºC durante 4 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añade diclorometano y se evapora el disolvente a presión reducida. El cloruro de imidoílo obtenido se utiliza sin purificación previa en el siguiente paso de reacción.
Procedimiento general de síntesis de imidoiltioureas: El cloruro de imidoílo correspondiente (1 equivalente) se disuelve en acetona anhidra a -15ºC, y bajo atmósfera inerte se añade gota a gota a una disolución de 1,1 equivalentes de tiocianato potásico. Terminada la adición, la mezcla de reacción se agita hasta alcanzar temperatura ambiente. Se filtra la disolución sobre celita para eliminar las sales de cloruro potásico generadas en la reacción. Se añaden sobre las aguas de filtrado 1,1 equivalentes de la amina correspondiente a 0ºC. La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 12-24 h tras las cuales se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el bruto de reacción por sucesivos lavados con metanol.
1-(3-piridilmetil)-3-(fenil-feniliminometil)tiourea (VP1.11): Rendimiento: 64%. 1H NMR (CDCl3): δ 12.48 (s, 1H, NH), 8.68 (s, 1H, piridina), 8.55 (d, 1H, J=4.2 Hz, piridina), 8.15 (s, NH) 7.84 (dd, 1H, J=1.7 Hz, 7.68 Hz, piridina), 7.68-6.94 (m, 9H, ar), 6.64 (d, 2H, J=6.8 Hz, ar), 5.0 (d, 2H, J= 5.0 Hz, CH2). 13C NMR (CDCl3): δ 181.2 (C-2), 155.7 (C-4), 149.0, 148.7, 146.1, 135.7, 132.8, 131.9, 130.6, 128.8, 128.0, 123.9, 123.6, 122.3 (C-aromáticos), 46.7 (CH2). P.f.=146-147ºC. HPLC/MS: Pureza >99% t.r.=3.65 min (m/z 347, 345, 214, 198, 197, 180).
1-etoxicarbonilmetil-3-(fenil-feniliminometil)tiourea (VP1.13): La amina utilizada para este compuesto estaba en forma de hidrocloruro, el cual ha de liberarse antes de ser añadida a la mezcla de reacción en acetona anhidra y 3 equivalentes de bicarbonato sódico durante 15 minutos a temperatura ambiente. Rendimiento: 40%. 1H NMR (CDCl3): δ 12.46 (s, 1H, NH), 8.08 (s, NH), 7.34-6.93 (m, 8H, ar), 6.70 (d, 2H, J=7.5 Hz, ar), 4.50 (d, 2H, J=4.3 Hz, CH2-(N=)),
4.23 (c, 2H, J=7.2 Hz, CH2-(CH3)), 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 180.7 (C-2), 168.6 (CO), 155.2 (C-4), 132.0, 130.6, 130.4, 129.0, 128.8, 128.7, 128.0, 123.9, 122.4 (C-aromáticos), 76.7, 61.6 (CH2-CH3), 47.5 (CH2-N), 14.1 (CH3). P.f.=151-152ºC. HPLC/MS: Pureza >99% t.r.=4.97 min (m/z 342, 239, 180).
1-(2-hidroxietil)-3-(fenil-feniliminometil)tiourea (VP1.12): Rendimiento: 54%. 1H NMR (CDCl3): δ 12.24 (s, 1H, NH), 8.09 (s, NH), 7.37-6.91 (m, 8H, ar), 6.68 (d, 2H, J=7.5 Hz, ar), 3.93 (s, 4H, CH2-CH2), 2.24 (sa, 1H, OH). 13C NMR (CDCl3): δ 181.1 (C-2), 155.5 (C-4), 146.4, 132.0, 130.6, 130.4, 129.3, 129.0, 128.8, 128.8, 128.2, 128.1, 123.9,
122.4 (C-aromáticos), 61.6 (CH2-OH), 47.7 (CH2). P.f.=144-145ºC. HPLC/MS: Pureza: 97% t.r.=3.92 min (m/z 300, 298, 214, 197, 180).
1-pentil-3-(fenil-feniliminometil)tiourea (VP1.19): Rendimiento: 31%. 1H NMR (CDCl3): δ 11.99 (s, 1H, NH),
8.00 (s, 1H, NH), 7.41-6.92 (m, 8H, ar), 6.68 (d, 2H, J=7.5 Hz, ar), 3.71 (td, J=7.1 Hz, 5.5 Hz, 2H, (=N)-CH2-(CH2)),
1.71 (q, J=7.5 Hz, 2H, CH2-(CH3)), 1.47-1.28 (m, 4H, CH2-CH2), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCl3): δ
179.8 (C-2), 155.57 (C-4), 146.5, 132.1, 130.5, 128.7, 128.7, 128.0, 123.7, 122.3 (C-aromáticos), 45.8 (CH2-(N=)),
29.2 (CH2), 28.0 (CH2), 22.3 (CH2), 13.9 (CH3). P.f.=157-158ºC. HPLC/MS: Pureza > 99% t.r.=5.91 min (m/z 326, 197, 180).
1-(3-piridilmetil)-3-(4-metoxi-fenil-feniliminometil)tiourea (VP1.35): Rendimiento: 46%. 1H NMR (CDCl3): δ
12.45 (s, 1H, NH), 8.59 (s, 1H, piridina), 8.51 (s, 1H, piridina), 8.04 (s, 1H, NH), 7.77-7.61 (m, 1H, piridina), 7.25
6.43 (m, 10H), 4.92 (d, J=5.4 Hz, 2H, CH2), 3.71 (s, 3H, OMe).C NMR (CDCl3): δ 181.3 (C-2), 161.1 (Car-O), 155.3 (C-4), 148.9, 148.7, 135.7, 129.8, 128.8, 123.6, 122.3, 114.1 (C-aromáticos), 55.3 (OMe), 46.7 (CH2). P.f.=175-176ºC. HPLC/MS: Pureza 96% t.r.=2.89 min (m/z 377, 226, 229, 150, 133).
1-(2-hidroxietil)-3-(-4-metoxifenil-feniliminometil)tiourea (VP1.36): Rendimiento: 53%. 1H NMR (CDCl3): δ
12.28 (s, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, NH), 7.35-6.57 (m, 9H, ar), 3.93 (m, 4H, CH2-CH2), 3.77 (s, 3H, OMe). 13C NMR (CDCl3): δ 181.7 (C-2), 161.4 (Car-O), 155.6 (C-4), 147.1, 130.2, 129.2, 124.4, 124.1, 122.8, 114.5 (C-aromáticos),
62.1 (OMe), 55.7 (CH2-OH), 48.0 (CH2). P.f.=117-119ºC. HPLC/MS: Pureza: 97% t.r. =3.83 (m/z 330, 269, 244, 227, 210, 134).
1-etoxicarbonilmetil-3-(-4-metoxifenil-feniliminometil)tiourea(VP1.37): Rendimiento: 28%. 1H NMR (CDCl3): δ
12.52 (s, 1H, NH), 8.09 (s, 1H, NH), 7.38-6.59 (m, 9H), 4.51 (d, J=4.8 Hz, 2H, CH2-N), 4.24 (c, J=7.1 Hz, 2H, CH2(CH3)), 3.77 (s, 3H, OMe), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 181.1 (C-2), 168.8 (C=O), 161.3 (Car-O), 155.1 (C-4), 146.7, 130.0, 129.0, 124.2, 123.9, 122.6, 114.3 (C-aromáticos), 61.8 (OMe), 55.5 (CH2-(CH3)), 47.7 (CH2-N), 14.3 (CH3). P.f.=120-121ºC. HPLC/MS: Pureza 96% t.r.=5.00 min (m/z 372, 269, 210).
1-pentil-3-(-4-metoxifenil-feniliminometil)tiourea (VP1.38): Rendimiento: 47%. 1H NMR (CDCl3) δ 11.98 (s, 1H, NH), 7.99 (s, 1H, NH), 7.27-6.55 (m, 9H), 3.69 (s, 3H, O-CH3), 3.62 (m, 2H, CH2), 1.71-1.57 (m, 2H, CH2), 1.29 (d, J=3.3 Hz, 4H, CH2 -CH2), 0.81 (t, J=6.9 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 180.4 (C-2), 161.4 (Car-O), 155.7 (C4), 147.2, 130.2, 129.2, 124.5, 124.0, 122.8, 114.7, 114.4 (C-aromáticos), 55.7 (OMe), 46.1 (CH2), 31.3 (CH2), 29.6 (CH2), 28.4 (CH2), 22.7 (CH2), 14.4 (CH3). HPLC/MS: Pureza 96% t.r.=5.88 min (m/z 356, 244, 209, 134).
1-(3-piridilmetil)-3-(fenil-4-metoxifeniliminometil)tiourea (VP1.57): Rendimiento: 37%. 1H NMR (CDCl3): δ
12.53 (s, 1H, NH), 8.59 (s, 1H, piridina), 8.48 (dd, J=4.8 Hz, 1.4 Hz, 1H, piridina), 8.05 (s, 1H, NH), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H, piridina), 7.37-7.09 (m, 6H, ar), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H, ar-OMe), 6.47 (d, J=8.2, 2H, ar-OMe), 4.92 (d, J=4.6 Hz, 2H, CH2), 3.64 (s, 3H, OMe). 13C NMR (CDCl3): δ 181.6 (C-2), 156.7 (C-4), 155.9, 149.5, 149.3, 139.6, 136.1, 133.3, 132.63, 131.0, 129.33, 128.5, 124.0, 123.8, 114.5 (C-aromáticos), 55.7 (O-CH3), 47.2 (CH2). P.f.=142-143ºC. HPLC/MS: Pureza 98.6% t.r.=2.75 min (m/z 377, 244, 209).
1-(2-hidroxietil)-3-(fenil-4-metoxifeniliminometil)tiourea (VP1.58): Rendimiento: 33%. 1H NMR (CDCl3): δ 12.39 (s, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, NH), 7.35 (m, 5H), 6.70 (m, 4H), 3.98 (s, 4H, CH2-CH2), 3.76 (s, 3H, OMe), 2.20 (s, 1H, OH). 13C NMR (CDCl3): δ 181.6 (C-2), 155.6 (C-4), 139.8, 130.9, 129.3, 128.4, 123.8, 114.4, 62.1 (OMe), 55.7 (CH2),
48.0 (CH2). P.f.=141-142ºC. HPLC/MS: Pureza >99% t.r.=3.85 min (m/z 330, 210).
1-etoxicarbonilmetil-3-(fenil-4-metoxifeniliminometil)tiourea (VP1.59): Rendimiento: 30%. 1H NMR (CDCl3): δ
12.54 (s, 1H, NH), 7.97 (s, 1H, NH), 7.57-7.02 (m, 5H, ar), 6.59 (s, 4H, ar), 4.45 (s, 1H, CH2-(N=)), 4.19 (c, J=7.1 Hz, 2H, CH2-(CH3)), 3.65 (s, 3H, OMe), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCl3): δ 181.1 (C-2), 169.0 (CO),
156.7 (C-4), 155.3, 139.7, 132.7, 130.9, 129.3, 128.4, 123.9, 114.4 (C-aromáticos), 62.0 (OCH3), 55.7 (CH2-CH3),
47.9 (CH2-N), 14.5 (CH3). P.f.=146-147ºC. HPLC/MS: Pureza 97% t.r.=4.84 min (m/z 372, 269, 210).
Procedimiento general para la síntesis de tiadiazoles en forma de Hidrobromuros: Una mezcla de 600 mg de la tiourea correspondiente (1 equivalente) en 5.4 mL de CH2Cl2 y 10.8 mL de AcOEt se enfría a 0ºC. Se añade una disolución de Br2/AcOEt 0.5M, que contenga 2 equivalentes de Br2 gota a gota. La reacción se deja agitando a 4ºC hasta desaparición del reactivo (1-12 h). A continuación se filtra el precipitado y se lava el sólido con una mezcla (3:1) de pentano:acetato de etilo. El sólido se purifica por recristalización en MeOH/H2O.
Hidrobromuro de 2,3-difenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.14): Tiourea de partida: VP1.11. Tiempo de reacción: 1h. Rendimiento: 64%. 1H NMR (DMSO): δ 10.39 (t, J=6.0 Hz, 1H, NH), 8.99 (s, 1H, piridina), 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H, piridina), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H, piridina), 7.98 (dd, J=7.9, 5.6 Hz, 1H, piridina), 7.62
7.26 (m, 10H, ar), 5.13 (d, J=5.9 Hz, 2H, CH2). 13C NMR (DMSO): δ 176.7 (C5), 165.3 (C3), 144.1, 143.7, 136.6, 135.0, 133.4, 131.6, 130.9, 129.4, 128.2, 127.2, 127.1 (C-aromáticos), 45.6 (CH2).N NMR (DMSO): δ 250, 197, 145,
131. P.f.=255-256ºC. Análisis Elemental (C20H18Br2N4S) Calculado: C 47.45%, H 3.58%, N 11.07%, S 6.33%, Br 31.57%; Hallado: C 47.67%, H 3.63%, N 11.15%, S 6.73%, Br 31.86%.
Hidrobromuro de 2,3-difenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.16): Tiourea de partida: VP1.12. Tiempo de reacción: 1h. Rendimiento: 64%. 1H NMR (DMSO): δ 10.05 (s, 1H, NH), 7.68-7.29 (m, 10H, ar),
4.60 (s, 2H, CH2-(N=)), 4.19 (c, J=7.1 Hz, 2H, CH2-(CH3)), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (DMSO): δ 176.8 (C5), 169.3 (CO2Et), 165.3 (C3), 135.0, 134.4, 133.4, 131.8, 131.5, 131.2, 130.9, 130.9, 129.8, 129.4, 128.3, 127.1 (Caromáticos), 61.9 (CH2-(CH3)), 46.6 (CH2), 14.8 (CH3). 15N NMR (DMSO): δ 260, 200, 130 P.f.=232-233ºC. Análisis Elemental (C18H18BrN3O2S) Calculado: C 51.43%, H 4.32%, N 10.00%, S 7.63%, Br 19.01%; Hallado: C 51.37%, H 4.40%, N 10.17%, S 7.68%, Br 18.83%.
Hidrobromuro de 2,3-difenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.15): Tiourea de partida: VP1.13. Tiempo de reacción: 4h. Rendimiento: 30%. 1H NMR (DMSO): δ 10.00 (sa, 1H, NH), 7.72-7.29 (m, 10H, ar),
4.31 (sa, 1H, OH), 3.80 (c, J =6.1 Hz, 2H, CH2-(N=)), 3.69 (t, J =5.22 Hz, 2H, CH2-(OH)). 13C NMR (DMSO): δ 175.7 (C5), 165.3 (C3), 134.4, 132.6, 130.8, 130.2, 128.6, 127.6, 126.6 (C-aromáticos), 58.8 (CH2), 47.4 (CH2). P.f.=235236ºC. Análisis Elemental (C16H16BrN3OS) Calculado: C 50.80%, H 4.26%, N 11.11%, S 8.48%, Br 21.12%; Hallado: C 50.72%, H 4.15%, N 11.25%, S 8.65%, Br 21.33%.
Hidrobromuro de 2,3-difenil-5-pentilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.22): Tiourea de partida: VP1.19. Tiempo de reacción: 12 h. En este caso no se formó ningún precipitado. El disolvente se evaporó a presión reducida y se lavó el sólido con una mezcla (3:1) de pentano:acetato de etilo. El sólido se recristalizó en MeOH/H2O Rendimiento: 42%. 1H NMR (DMSO): δ 10.05 (s, 1H, NH), 7.75-7.19 (m, 10H, ar), 3.73 (m, 2H, (=N)-CH2-(CH2)), 1.78
1.61 (m, 2H, CH2), 1.51-1.22 (m, 4H, CH2-CH2), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH3).13C NMR (DMSO): δ 175.6 (C5), 165.6 (C3), 134.8, 132.9, 131.1, 130.6, 130.6, 129.0, 128.0, 127.0 (C-aromáticos), 45.2 (CH), 28.7 (CH2), 28.4 (CH2), 22.0 (CH2), 14.2 (CH3). P.f.=241-242ºC. Análisis Elemental (C19H22BrN3S) Calculado: C 56.43%, H 5.48%, N 10.39%, S 7.93%, Br 19.76%; Hallado: C 56.18%, H 5.59%, N 10.38%, S 7.76%, Br 19.98%.
Hidrobromuro de 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.40): Tiourea de partida: VP1.36. Tiempo de reacción: 4 h. Rendimiento: 46%. 1H NMR (DMSO): δ 9.94 (t, J=4.9 Hz, 1H, NH), 7.82-7.18 (m, 7H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.92-3.53 (m, 7H), 3.34 (sa, 1H, OH). 13C NMR (DMSO): δ 175.0 (C-5),
164.6 (Car-O), 162.6 (C-3), 134.8, 132.5, 130.7, 130.3, 127.5, 118.4, 114.1 (C-aromáticos), 58.8 (OMe), 55.6 (CH2-OH), 47.3 (CH2). P.f.=193-194ºC. Análisis Elemental (C17H18BrN3O2S) Calculado: C 50.01%, H 4.44%, N 10.29%, S 7.85%, Br 19.57%; Hallado: C 49.87%, H 4.70%, N 10.20%, S 7.59%, Br 19.29%.
Hidrobromuro de 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.43): Tiourea de partida: VP1.35. Tiempo de reacción: 3 h. Rendimiento: 56%. 1H NMR (DMSO): δ 10.39 (s, 1H, NH), 9.06 (d, J=1.7 Hz, 1H, piridina), 8.98-8.82 (m, 1H, piridina), 8.62 (dt, J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H, piridina), 8.07 (dd, J=7.9 Hz,
5.8 Hz, 1H, piridina), 7.68-7.37 (m, 7H), 7.09-6.80 (m, 2H), 5.17 (d, J=5.8 Hz, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, OMe). 13C NMR (DMSO): δ 175.3 (C-5), 163.8 (C3), 162.7 (Car-OMe), 143.8, 142.7, 136.3, 134.7, 132.6, 130.8, 130.3, 127.5, 126.5, 118.3, 114.2 (C-aromáticos), 55.6 (OMe), 44.7 (CH2). P.f.=204-205ºC. Análisis Elemental (C21H20Br2N4OS) Calculado: C 47.03%, H 3.76%, N 10.45%, S 5.98%, Br 29.80%; Hallado: C 46.87%, H 3.90%, N 10.60%, S 5.87%, Br 29.49%.
Hidrobromuro de 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-pentilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.44): Tiourea de partida: VP1.38. Tiempo de reacción: 12 h. En este caso no se formó ningún precipitado. El disolvente se evaporó a presión reducida y se lavó el sólido con una mezcla (3:1) de pentano:acetato de etilo. El sólido se recristalizó en MeOH/H2O Rendimiento: 42%. 1H NMR (DMSO): δ 10.01 (s, 1H, NH), 7.72-7.45 (m, 7H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H, HAr), 3.76 (s, 3H, O-CH3), 3.71 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 1.49-1.27 (m, 4H CH2-CH2), 0.89 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (DMSO): δ 174.51(C-5), 164.48 (C-3), 162.57 (Car-O), 134.88, 132.49, 130.70, 130.30, 127.59, 118.46, 114.16 (C-aromáticos), 55.60 (OMe), 44.65 (CH2), 28.31 (CH2), 27.97 (CH2), 21.64 (CH2), 13.82 (CH3).N NMR (DMSO): δ 245, 206, 133. P.f.=176-177ºC. Análisis Elemental (C20H25BrN3OS) Calculado: C 55.30%, H 5.57%, N 9.67%, S 7.38%, Br 18.39%; Hallado: C 55.08%, H 5.68%, N 9.72%, S 7.22%, Br 18.08%.
Hidrobromuro de 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.65): Tiourea de partida: VP1.37. Tiempo de reacción: 2 h. Rendimiento: 31%. 1H NMR (DMSO): δ 9.89 (t, J=5.6 Hz, 1H, NH), 7.71-7.56 (m, 5H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 2H, ar-metoxi), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H, ar-metoxi), 4.58 (s, 2H, CH2-(N=) ), 4.20 (c, J=7.1 Hz, 2H, CH2-(CH3)), 3.77 (s, 3H, O-CH3), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (DMSO): δ (C-5), 168.8 (C=O), 164.9 (C-3), 163.4 (Car-O), 135.3, 133.2, 131.6, 131.1, 128.3, 118.9, 114.9 (C-aromáticos), 61.9 (OMe), 56.3 (CH2-CH3), 46.5 (CH2-N), 14.8 (CH3). P.f.=171-172ºC. Análisis Elemental (C19H20BrN3O3S) Calculado: C 50.67%, H 4.48%, N 9.33%, S 7.12%, Br 17.74%; Hallado: C 50.55%, H 4.61%, N 9.32%, S 7.10%; Br 17.67%.
Hidrobromuro de 2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.60): Tiourea de partida: VP1.57. Tiempo de reacción: 3h. Rendimiento: 13%. 1H NMR (DMSO): δ 10.42 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH),
9.08 (s, 1H, piridina), 8.92 (d, J=5.3 Hz, 1H, piridina), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H, piridina), 8.13 (dd, J=7.9 Hz, 5.8 Hz, 1H, piridina), 7.76-7.24 (m, 7H, ar), 7.06 (d, J=8.9 Hz, 2H, ar-metoxi), 5.17 (d, J=5.8 Hz, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OMe). 13C NMR (DMSO): δ 176.6 (C5), 165.4 (C3), 161.2 (Car-OMe), 144.5, 143.1, 136.3, 133.3, 130.9, 129.7, 129.3, 127.3, 127.2, 126.8, 115.9 (C-aromáticos), 56.3 (OMe), 45.5 (CH2). P.f.=192-193ºC. Análisis Elemental (C21H20Br2N4OS) Calculado: C 47.03%, H 3.76%, N 10.45%, S 5.98%, Br 29.80%; Hallado: C 46.75%, H 4.08%, N 10.2%, S 5.45%, Br 29.45%
Hidrobromuro de 2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.61): Tiourea de partida: VP1.58. Tiempo de reacción: 2 h. Rendimiento: 10%. 1H NMR (DMSO): δ 9.89 (t, J=5.3 Hz, 1H, NH), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.43 (d, J=9.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H, OMe), 3.76 (m, 2H, CH2), 3.68 (m, 2H, CH2), 3.33 (sa, OH). 13C NMR (DMSO): δ 175.9 (C5), 165.7 (C3), 160.9 (Car-OMe), 132.8, 130.5, 129.5, 129.0, 127.0, 127.0, 115.6 (C-aromáticos), 59.2 (OMe), 56.0 (CH2), 47.7 (CH2). P.f.=195-196ºC. Análisis Elemental (C19H20BrN3O3S) Calculado: C 50.67%, H 4.48%, N 9.33%, S 7.12%, Br 17.74%; Hallado: C 50.40%, H 4.61%, N 9.45%, S 6.98%, Br 17.65%.
Hidrobromuro de 2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol (VP1.62): Tiourea de partida: VP1.59. Tiempo de reacción: 2 h. Rendimiento: 10%.1H NMR (DMSO): δ 9.90 (t, J=5.5 Hz, 1H, NH), 7.79-7.24 (m, 7H, ar), 7.06 (d, J=8.9 Hz, 2H, ar-metoxi), 4.58 (d, J=5.7 Hz, 2H, CH2-(N=)), 4.20 (c, J=7.1 Hz, 2H, CH2-(CH3)), 3.79 (s, 3H, OMe), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (DMSO): δ 176.0 (C5), 168.0 (CO2Et),
165.0 (C3), 160.6 (Car-OMe), 132.6, 130.2, 129.1, 128.6, 126.4, 115.2 (C-aromáticos), 61.2 (OMe), 55.6 (CH2-CH3),
45.7 (CH2-(N=), 14.0 (CH3). P.f.=189-190ºC. Análisis Elemental (C19H20BrN3O3S) Calculado: C 50.67%, H 4.48%, N 9.33%, S 7.12%, Br 17.74%; Hallado: C 50.40%, H 4.61%, N 9.45%, S 6.98%, Br 17.65%.
Medida de la inhibición de PDE7
La inhibición de la PDE-7 se llevó a cabo utilizando un kit comercial de medida de actividad fosfodiesterasa (GE Healthcare Life Sciences, cat# TRKQ7090).
Los compuestos a evaluar se incubaron (en un rango de concentraciones de 0.1 nM a 100 μM) en presencia de 0.02 U/pocillo de PDE7A1 (Calbiochem cat# 524751) y 0.05 μCi de [3H] cAMP, durante 20 min a 30ºC en el buffer de ensayo suministrado con el kit (volumen total = 100 μl).
Transcurrido este tiempo se añadieron 50 μl de una suspensión de 20 mg/ml de microesferas de SPA de silicato de Ytrio y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se dejó reposar la placa durante 20 min y se detectó la radiactividad en un detector de centelleo (Microbeta Trilux).
En todos los ensayos se incluyeron dos puntos en ausencia de PDE7A1 (blanco) y dos puntos con PDE7A1 en ausencia de inhibidores (control).
Análisis de los datos: Todos los compuestos se evaluaron inicialmente a la concentración de 10 μM y se calculó el porcentaje de inhibición de la PDE7A1 de acuerdo con la siguiente fórmula:
% inhibición = ((cpm control -cpm muestra) x 100)/(cpm control -cpm blanco)
Para aquellos compuestos con valores de % de inhibición superiores al 45% se calculó su potencia inhibitoria (CI50) construyendo una curva concentración-respuesta.
Los datos se ajustaron con el software Prism v 2.1 (GraphPad Software) utilizando un ajuste no lineal.
TABLA 1
CI50 de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos
Medida del efecto neuroprotector de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino por producción de nitritos en cultivos primarios de microglia
Se utilizan cultivos primarios de microglia [Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso, M.; Santos, A.; Martinez, A.; Perez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462]. Los cultivos primarios de microglia se obtienen a partir de corteza e hipocampo de ratas de 2 días de edad post-natal. Tras diseccionar la corteza e hipocampo y limpiarlos de meninges se disgregan las células por trituración mecánica e incubación con 0.25% de tripsina/EDTA a 37ºC durante 45 minutos. Se añade DMEM con 10% suero fetal para parar la digestión con tripsina y se termina de triturar el tejido mecánicamente. Se centrifuga a 800 xg/5 min y el precipitado se lava 3 veces en EBSS; finalmente se resuspenden las células en DMEM más 10% suero fetal y se siembran a una densidad de 0.5x105 células/cm2. Se incuban durante 10-12 días al cabo de los cuales se observa una monocapa de astrocitos sobre la que se adhieren ligeramente las células de microglia. Para aislar las células de microglia los frascos de cultivo se incuban en un agitador rotatorio a 37ºC durante 4 horas a 250 rpm y el medio conteniendo la microglia se centrifuga a 1500 xg/5 min. Las células de microglia se resuspenden en DMEM/10% FBS y se siembran a una densidad de 2-4x105 células /cm2. Después de 1 hora de incubación, para permitir que se adhieran a la placa, se lavan con TD y se incuban en DMEM/10% FBS durante 24 horas a partir de las cuales se utilizan para los diversos experimentos. El grado de pureza de estos cultivos se determina por estudios de inmunocitoquímica con anticuerpos específicos para neuronas (β-tubulina y MAP2), astrocitos (GFAP), oligodendrocitos (CNPasa) y microglia (OX42).
Cultivos celulares de microglia se tratan con LPS (10 μg/ ml) en ausencia y presencia de los diferentes compuestos. Los compuestos se añaden 1h antes que el estimulo inflamatorio. Posteriormente, se realizan las correspondientes medidas del efecto de los compuestos en la producción de NO (óxido nítrico) por la iNOS (sintasa del oxido nítrico inducible) como indicador de un daño neural debido a procesos inflamatorios [Kroncke K. D.; Fehsel K.; Kolb-Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997, 1, 107120]. Para ello, después de 24 h de incubación se determina la cantidad de nitritos, uno de los productos de oxidación del NO. Para ello, se utiliza el método basado en la reacción de Griess [Griess, P. Bemerkungen zu der abhandlung der
H.H. Weselsky und Benedikt Ueber einige azoverbindungen. Chem. Ber. 1879, 12, 426-428]: 100 μl de sobrenadante de los cultivos se mezclan con 100 μl de reactivo de Griess en una placa de 96 pocillos incubándose durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se mide la absorbancia a 540 nm en un lector de microplacas. La cantidad de nitritos producido se determina utilizando una curva patrón de nitrito sódico (Figuras 1 a 3).
Claims (20)
- REIVINDICACIONES1. El uso de un compuesto de fórmula (I):donde:R1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, o un grupo X1-R1’ donde X1 es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; estando X1 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterocicloalquilo, F, Cl, Br, I, -OH, =O, -CN, -NO2, -CO2R4, -OR4, -SR4, -SO2NR4R5, -C(=O)NR4 o -NR4R6;R1’esH,C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo o C3-C10 heterocicloalquilo; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes; estando R1’ opcionalmente substituido con uno o más grupos X1’-R8 los cuales pueden ser iguales o diferentes;X1’ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C65 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X1’ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C3 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C4-C7 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R4, -OR4, -SR4, -SO2NR6R7, =NR4 y -NR6R7, siendo R6 yR7 independientemente seleccionados entre R4 yR5;R8 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R6a, -C(=O)R6a, C(=S)R6a,SO2R6a, SOR6a,SO3R6a, SR6a,OR6a, C(=O)NR6aR7a, C(=S)NR6aR7a, C(=N-CN)NR6aR7a, C(=N-SO2NH2)NR6aR7a, C(=CH-NO2)NR6aR7a,SO2 NR6aR7a, C(=NR6a)NHR7a, C(=NR6a)R7a oNR6aR7a, siendo R6a yR7a independientemente seleccionados entre R4 yR5;R2 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, CN o amino; estando R2 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R6b, -C(=O)R6b, SO2R6b, SOR6b,SO3R6b,SR6b,OR6b, C(=O)NR6bR7b,SO2NR6bR7b,yNR6bR7b, siendo R6b yR7b independientemente seleccionados entre R4 yR5;R3 es H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo; estando R3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos X3-R9 los cuales pueden ser iguales o diferentes;X3 es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, arilo, heteroarilo y C3-C10 heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S-y -SO2-; estando X3 opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C10 cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO2, -CO2R6c, -OR6c, -SR6c, -SO2NR6cR7c, =NR6c y -NR6cR7c, siendo R6c yR7c independientemente seleccionados entre R4 yR5;R9 es H, -OH, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R6d, -C(=O)R6d, C(=S)R6d,SO2R6d, SOR6d,SO3R6d, SR6d,OR6d, C(=O)NR6dR7d, C(=S)NR6dR7d, C(=N-CN)NR6dR7d, C(=N-SO2NH2)NR6dR7d, C(=CH-NO2)NR6dR7d,SO2 NR6dR7d, C(=NR6d)NHR7d, C(=NR6d)R7d oNR6dR7d, siendo R6d yR7d independientemente seleccionados entre R4 y R5;R4 yR5 son independientemente seleccionados entre: H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C7 X4-cicloalquilo, X4-ciclobutilo, X4-ciclopentilo, X4-ciclohexilo, X4-cicloheptilo, X4-bencilo, X4-piridinilo, X4-pirimidinilo, X4-piperidinilo, X4-pirrolidinilo, X4-pirrodilo, X4-imidazolilo y X4-piranilo saturado o insaturado; estando opcionalmente sustituido los grupos R4 yR5 con uno o varios grupos seleccionados entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10, C(=S)R10,SO2R10, SOR10,SO3R10,SR10,OR10, C(=O)NR10R11, C(=N-SO2NH2) NR10R11, C(=CH-NO2)NR10R11,SO2NR10R11, C(=NR10)NHR11, C(=NR10)R11 yNR10R11;X4 es un enlace sencillo o un grupo C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo; cada uno de los grupos opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquilo, -CO2R10, -C(=O)R10,OR10, C(=O)NR10R11, -SO2NR10R11 yNR10R11;R10 yR11 son independientemente seleccionados entreHyC1-C6 alquilo;para el tratamiento o la prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas y/o alteraciones del movimiento.
-
- 2.
- El uso de un compuesto según la reivindicación anterior para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología inflamatoria y/o autoinmune.
-
- 3.
- El uso de un compuesto según la reivindicación anterior para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología inflamatoria y/o autoinmune, caracterizado porque la patología inflamatoria
o autoinmune es una patología seleccionada del siguiente del siguiente grupo que comprende enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis. -
- 4.
- El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías neurodegenerativas.
-
- 5.
- El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías neurológicas.
-
- 6.
- El uso de un compuesto según la reivindicaciones 4 ó 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patología neurodegenerativa o neurológica, caracterizado porque la patología neurodegenerativa
o neurológica es una patología seleccionada del siguiente del siguiente grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette’s, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad. -
- 7.
- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de alteraciones del movimiento.
-
- 8.
- El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma de sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en forma de bromhidrato o de clorhidrato.
- 9. Un compuesto de formula (II):donde:R1 yR2 son como se han descrito anteriormente;R3’ se selecciona entre C4-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, (CH2)n-CN, (CH2)n-OR12, (CH2)n-C(O)OR12, y (CH2)n-NR6fR7f siendo R6f yR7f independientemente seleccionados entre R4 yR5 y n es un entero de 0 a 20; estando R3’ opcionalmente sustituido con al menos unoo más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-C10 cicloalquilo y C3-C10 heterocicloalquilo, =O, -NO2, CN, F, Cl, Br, I, C1-C4 alquil, -CO2R6e, -C(=O)R6e,SO2R6e, SOR6e,SO3R6e,SR6e,OR6e, C(=O)NR6eR7e,SO2NR6eR7e,yNR6eR7e, siendo R6e yR7e independientemente seleccionados entre R4 yR5.R12 se selecciona independientemente entre los de los grupos definidos para R10;y R4 yR5 se han definido anteriormente;
-
- 10.
- El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque R3’ es heteroarilo.
-
- 11.
- El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende: 2,3-difenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol 2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.
-
- 12.
- El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado porque R3’ es -C(O)OR12.
-
- 13.
- El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende: 2,3-difenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol 2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.
-
- 14.
- El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado R3’ es un grupo -(CH2)n-OR6e siendo n entre1y20, con la condición que R3’ no puede ser (CH2)2-OH.
- 15. El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende: 2,3-difenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol 2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol 2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.
-
- 16.
- Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones 9 a 15, preferiblemente en forma de clorhidrato o de bromhidrato.
- 17. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones9a16 para su uso como medicamento.
-
- 18.
- El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.
-
- 19.
- Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se definen en la reivindicación 1 o cualquiera de los que se definen en las reivindicaciones 9 a 14 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud:200930787ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 02.10.2009Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : C07D285/08 (01.01.2006) A61K31/433 (01.01.2006)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- WO 2003040117 A1 (ORTHO-MCNEIL PHARMACEUTICAL CORPORATION) 15.05.2003, página 5, línea 11 - página 6, línea 15; fórmula II; página 12, líneas 19-24; página 10, líneas 28-33; página 24, líneas 31-33; página 13, líneas 24-26; página 14, línea 32 - página 15, línea 13. 1-10,16-19
- X
- GÖBLYÖS, A. & IJZERMAN, A.P. “Allosteric Modulation of Adenosine Receptors”. Purinergic Signalling 2009, Volumen 5, páginas 51-61. [Disponible en línea el 10.07.2008]. Ver página 51, resumen; página 55, columna 1, párrafo 4. 1,4-6,8
- X
- AMBITER (Chemical Library). RN: 1091776-25-8. N-[2-(4-metilfenil)-3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5(2H)iliden-2-propen-1-amina. Disponible el 30.12.2008. Base de datos: REGISTRY [en línea] [recuperado el 21.10.2010]. Recuperado de STN Internacional, Columbus, Ohio (EE.UU.). 9,17
- X
- VAN DER NIEUWENDIJK, A.M.C.H. et al. “Synthesis and Biological Evaluation of 2,3,5-Substituted [1,2,4]Thiadiazoles as Allosteric Modulators of Adenosine Receptors”. Journal of Medicinal Chemistry 2004, Volumen 47, páginas 664-672. [Disponible en línea el 06.01.2004]. Ver página 663, resumen; página 664, tabla 1. 1-8
- A
- GOERDELER, J. et al. “Über die Zerfallsprodukte von Imino-i3-1,2,4-thiadiazolinen”. Chemische Berichte 1979, Volumen 112, páginas 1288-1296. Ver página 1289, esquema 1, compuestos 2a, 2b, 2e y 2f. 9
- A
- BARNIKOW, G. y EBELING, H. “Über die oxidative Cyclisierung von Imidoyl-thio-harnstoffen”. Zeitschrift für Chemie 1972, Volumen 12, Número 4, página 130. Ver página 130, compuesto 2; tabla 1, entrada 4. 9
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 10.12.2010
- Examinador G. Esteban García Página 1/5
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud:200930787Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES,EPODOC,WPI,REGISTRY,CAPLUS,BIOSIS,MEDLINE,EMBASE,NPL,XPESP,GOOGLEInforme del Estado de la Técnica Página 2/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud:200930787Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 10.12.2010Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones 11-15 Reivindicaciones 1-10,16-19 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 11-15 1-10,16-19 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud:2009307871. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- WO 2003/040117 A1 15.05.2003
- D02
- GÖBLYÖS, A. et al. Purinergic Signalling 2009, Vol. 5, pp. 51-61 10.07.2008
- D03
- AMBITER (Chemical Library). RN: 1091776-25-8. REGISTRY (STN Internacional) 30.12.2008
- D04
- VAN DER NIEUWENDIJK, A.M.C.H. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2004, Vol. 47, pp. 664-672 06.01.2004
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónEl objeto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) con estructura de 1,2,4-tiadiazol-5-imino sustituido para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas y/o alteraciones del movimiento; un compuesto de fórmula general (II) seleccionado dentro de la fórmula general (I); una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (II); el uso de (II) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas y/o alteraciones del movimiento; y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) ó (II).Novedad (Artículo 6.1 de la Ley de Patentes):El documento D01 divulga una serie de derivados de 1,2,4-tiadiazol de fórmula general (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles como agonistas o antagonistas del receptor melanocortina que, cuando R4 (equivalente a CH2R1 en las fórmulas (I) y(II) de la invención) es aralquilo o cicloalquilalquilo solapa con la fórmula general (I) de la invención), siendo R1 y R2 (equivalentes a R1 y R2 en las fórmulas (I) y (II) de la invención) arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo (ver página 5, línea 11-página 6, línea 15; fórmula II). En una realización preferente R4 es un resto bencilo (ver página 12, líneas 19-24), R1 y R2 son un grupo fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo metoxilo (ver página 10, líneas 28-33). El documento divulga también las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (II) (ver página 24, líneas 31-33) y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluidas las motoras (ver página 13, líneas 24-26) y diversas neuropatías inflamatorias e inmunes (página 14, línea 32-página 15, línea 13).Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-10, 16-19 no es nuevo con respecto a lo divulgado en el documento D01.El documento D02 divulga una revisión sobre el potencial terapéutico de los reguladores alostéricos de los receptores de adenosina, como es la actividad antiarrítmica y antilipolítica de los potenciadores del receptor A1 de adenosina y su posible aplicación como analgésicos y neuroprotectores, o la utilidad de los potenciadores alostéricos de A3 como agentes antitumorales y contra las condiciones isquémicas (ver página 51, resumen). Entre los compuestos recogidos como moduladores del receptor A1 se encuentra el SCH-202676 (N-2,3-difenil-[1,2,4]tiadiazol-5(2H)-iliden)metanamina), que modula la actividad de muchos receptores acoplados a proteína G (GPCRs), como los receptores opioides, muscarínicos, adernérgicos y dopaminérgicos; y la sal de su análogo metoxilado 20, que demostró ser un potenciador alostérico de 8ciclopentil-1,3-dipropilxantina, antagonista de A1 (ver página 55, columna 1, párrafo 4).Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1, 4-6, 8 no es nuevo con respecto a lo divulgado en el documento D02.El documento D03 divulga el compuesto N-[2-(4-metilfenil)-3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5(2H)-iliden-2-propen-1-amina, que se incluye en las fórmulas generales (I) y(II) de la invención, siendo R1=fenilo, R2=p-metilfenilo y R3=CH2CH=CH2, que pertenece a una librería de compuestos químicos.Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 9 y 17 no es nuevo con respecto a lo divulgado en el documento D03.Informe del Estado de la Técnica Página 4/5OPINIÓN ESCRITANº de solicitud:200930787Hoja adicionalEl documento D04 divulga dos series de [1,2,4]tiadiazoles 2,3,5-sustituidos análogos de SCH-202676 (N-2,3-difenil[1,2,4]tiadiazol-5(2H)-iliden)metanamina, con actividad como moduladores alostéricos de receptores de adenosina (ver página 663, resumen). Los compuestos divulgados se incluyen en la fórmula general (I) de la invención, cuando en esta última R1 y R2 son dos grupos fenilo opcionalmente sustituidos, y el resto R3 de la fórmula general recogida en D02 (equivalente a CH2R1 en la fórmula (I) de la invención) metilo, para los compuestos 7a-7n, y etilo, para los compuestos 8a-8l (ver página 664, tabla 1).Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-8 carece de novedad según lo divulgado en el documento D04.Sin embargo, no se ha encontrado en el estado de la técnica divulgación ni sugerencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia la invención recogida en las reivindicaciones 11-15, que se refieren a una serie de 1,2,4-tiazoles 5-imino sustituidos concretos, que se incluyen en la fórmula general (I) de la invención.En consecuencia, se considera que el objeto de las reivindicaciones 11-15 reúne los requisitos de novedad y actividad inventiva exigidos en los Artículos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.Informe del Estado de la Técnica Página 5/5
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|---|---|---|---|
| ES200930787A ES2360783B1 (es) | 2009-10-02 | 2009-10-02 | 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
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