KR20090116732A - Ｃｃｒ９ 활성의 억제제로서의 1-벤젠술포닐-1ｈ-인돌 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1-벤젠술포닐-1H-인돌, 그의 제조 방법, 및 예를 들어 CCR9에 의해 매개되는 장애, 예컨대 염증성 장 질환의 치료에 있어서의 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

1-벤젠술포닐-1H-인돌, CCR9에 의해 매개되는 장애, 염증성 장 질환

Description

ＣＣＲ９ 활성의 억제제로서의 1-벤젠술포닐-1Ｈ-인돌 유도체 {1-BENZENESULFONYL-1H-INDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CCR9 ACTIVITY}

본 발명은 1-벤젠술포닐-1H-인돌에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 CCR9 활성의 억제제로서의 1-벤젠술포닐-1H-인돌에 관한 것이다.

본래 흉선-발현 케모카인 (TECK)으로 기술된 CC 케모카인 리간드 25 (CCL25)는 CC 케모카인 수용체 9 (CCR9)를 통한 신호전달을 통해 소장으로의 T 세포 회귀(homing)에서 중대한 역할을 한다. CCL25는 소장 내, 특히 상피움(epithelial crypts) 내에서 구성적으로 발현되지만, 결장 내 및 다른 점막 표면에서는 약하게 발현되거나 전혀 발현되지 않는다. CCR9는 TECK/CCL25에 대해 유일하게 공지된 수용체이다. CCR9의 발현은 말초 T 림프구가 소장으로 회귀하는 능력과 강하게 상호관련되어 있다. 대부분의 장 상피내 림프구 (IEL) 및 고유층(lamina propria) T 림프구 (LPL)는 CCR9⁺인 반면, 혈액 내에서 순환하는 T 세포는 CCR9⁺의 비율이 훨씬 더 낮다. 말초 혈액에서 발견되는 CCR9⁺ T 세포는 거의 독점적으로 장 회귀 수용체 α₄β₇을 나타낸다. TECK/CCL25에 대한 항체를 이용한 CCR9의 차단은 소장으로의 T 림프구의 회귀를 유의하게 억제한다. 또한, 대장보다는 소장에 TECK/CCL25 및 CCR9⁺ LPL이 엄격히 국소화되며, 이는 위장관의 여러 분절에서의 림프구 동원의 독특한 기작을 시사한다.

또한, 지금까지의 연구는 염증성 장 점막에서 T 림프구-내피 상호작용에서의 TECK/CCL25의 역할을 시사하였다. TNFα 자극 후에 소장 점막에 대한 LPL 부착이 강화되고, TECK/CCL25 발현이 증가되었다. CCR9 또는 항-TECK/CCL25의 탈감작화는 소장의 미세혈관에 대한 림프구의 동원을 약화시킬 수 있었다. 따라서, CCL25-CCR9 상호작용의 표적화된 차단은 면역-매개 질환, 예를 들어 장 장애, 예컨대 자가면역 및 염증성 질환 또는 질병에서 효과적인 치유법을 제공할 수 있다. 소장 및 결장으로의 T 림프구 (T 세포) 침윤은 복강(Coeliac) 질환, 음식 알레르기, 류마티스 관절염, 인간 염증성 장 질환 (IBD) (크론병(Crohn's desease), 및 궤양성 직장염을 비롯한 궤양성 대장염 포함)의 발병기전과 특히 연관되어 있다. CCR9에 의해 매개되는 것으로도 기술되는 질환으로는, 예를 들어 알레르기성 질환, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 섬유성 질환, 이식에 의해서 생기거나 매개되는 장애 및 질환, 예를 들어 이식편 거부, 및 암, 예컨대 백혈병 (급성 림프구성 백혈병), 고형 종양, 흉선종, 흉선 암종이 포함된다.

본 발명에 이르러, CCR9 억제제로서 놀랄만한 활성을 나타내는 화합물이 발견되었다.

한 측면에서, 본 발명은 CCR9 활성에 의해 매개되는 장애, 바람직하게는 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

식 중,

R₁은 (C_1-12)알킬, (C_1-12)알콕시, (C_3-12)시클로알킬 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_5-12)시클로알케닐 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_6-18)아릴 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), 헤테로시클릴, 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 바람직하게는 CF₃, (C_1-4)알콕시, 할로(C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오이고,

여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (N, O, S로부터 선택됨)를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릴이고, 또다른 고리계와 임의로 어닐레이트(anellate)되며,

여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 - 4})알콕시 또는 (C_{1 -4})알킬티오로 치환되고,

R₂ 및 R₃은 서로 상이하고, 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알콕시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민임), 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 CF₃, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이다.

R₁이 (C_{1 -12})알킬, 예를 들어 tert-부틸, (C_{1 -12})알콕시, (C_{3 -12})시클로알킬 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{5 -12})시클로알케닐 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{6 -18})아릴 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), 헤테로시클릴, 할로겐, 예를 들어 클로로, 할로(C_1-4)알킬, 바람직하게는 CF₃, (C_{1 -4})알콕시, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이고,

여기서, 헤테로시클릴이 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (N, O, S로부터 선택됨)를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릴이고, 또다른 고리계, 예를 들어 4-모르폴린-4-일 또는 4-옥사졸-5-일과 임의로 어닐레이트되며,

여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴이 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로(C_{1 -4})알킬, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시 또는 (C_{1 -4})알킬티오로 치환되고,

R₂ 및 R₃이 서로 상이하고, 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민, 예를 들어 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일임), 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 CF₃, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

화학식 I의 화합물에서, 각 단일 정의된 치환체는, 예를 들어 각 여타 정의된 치환체와는 독립적으로 바람직한 치환체일 수 있다.

R₁이 tert-부틸, CF₃, 클로로, N, O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 지방족 6원 고리계, 예컨대 모르폴린-4-일이고, R₂ 및 R₃이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R₂가 수소, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민이며, 예를 들어 아미노는 NH₂, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 히드록시카르보닐-이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일임)이고, R₁ 및 R₃이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R₃이 수소, 시아노, 클로로, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노카르 보닐, 술포닐아미노카르보닐, 예를 들어 CO-NH-SO₂-(4-tert-부틸-페닐)이고, R₁ 및 R₂가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식

의 화합물 및 화학식

의 화합물을 제외한, 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.

식 중,

R₁은 분지쇄인 (C_{4 -12})알킬, 바람직하게는 tert-부틸, (C_{1 -12})알콕시, (C_{3 -12})시클로알킬 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{5 -12})시클로알케닐 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{6 -18})아릴 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), 헤테로시클릴, 클로로 또는 플루오로, 할로(C_1-4)알킬, 바람직하게는 CF₃, (C_{1 -4})알콕시, 할로(C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오이고,

여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (N, O, S로부터 선택됨)를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릴이고, 또다른 고리계와 임의로 어닐레이트되며,

여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로(C_{1 -4})알킬, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시 또는 (C_{1 -4})알킬티오로 치환되고,

R₂ 및 R₃은 서로 상이하고, 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알콕시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민임 (단, R₂가 4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐인 경우, R₂는 고리계의 위치 3에 존재함)), 클로로, 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 CF₃, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

- 5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일)-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산,

- 5-클로로-1-(4-옥사졸-5-일)-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

- 5-클로로-1-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

- 5-클로로-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

- 5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산,

- 1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르,

- 1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 아미드,

- [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-모르폴린-4-일-메타논,

- 2-{[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르보닐]아미노}-2-메틸-프로피온산,

- [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸아미드,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 디메틸아미드,

- [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 아미드,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 이소프로필아미드,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴,

- 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 아미드, 및

- 4-tert-부틸-N-[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드,

예를 들어 실시예에서의 표 1에 나타낸 화합물 1 내지 27로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 이후에 "본 발명의(본 발명에 따른) 화합물(들)"이라고 칭한다. 본 발명의 화합물에는 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염 및 용매화물 형태의 화합물이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 염, 예컨대 히드로클로라이드 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.

이러한 염에는 바람직하게는 제약상 허용되는 염이 포함되지만, 예를 들어 제조/단리/정제 목적을 위해 제약상 허용불가능한 염도 포함된다.

본 발명에는 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물로서의 본 발명의 화합물이 포함된다. 또한, 본 발명에는, 호변이성질체가 존재할 수 있는 경 우에는, 본 발명에 의해 제공되는 화합물의 호변이성질체가 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은

a. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계

(상기 식들 중 R₁, R₂ 및 R₃은 상기 정의된 바와 같음)

및, 반응 혼합물로부터 생성된 화학식 I 또는 II의 화합물을 단리시키는 단계, 그리고 생성된 화학식 I 또는 II의 화합물을 임의로 더 반응시켜 또다른 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I 또는 II의 제조 방법을 제공한다.

그러한 반응은, 예를 들어 아민을 술포닐클로라이드와 반응시키는 아민 술포닐화 반응이다. 상기 반응은 공지되어 있고, 예를 들어 화학식 III의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 극성 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 알콜, 예컨대 tert-부틸알콜의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 적절하게 수행할 수 있다.

또다른 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득하기 위해, 생성된 화학식 I 또는 II의 화합물을, 예를 들어 생성된 화학식 I 또는 II의 화합물을 더 반응시킴으로써, 예를 들어 생성된 화학식 I 또는 II의 화합물을 예컨대 적절하게, 예를 들어 통상적으로 추가 반응시킴으로써 또다른 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시킬 수 있는데; 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물의 R₁이 할로겐, 예를 들어 브로모인 경우, 그 할로겐 기는 유기 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산 중에서, 예를 들어 rac-BINAP 및 K₃PO₄의 존재하에, 예를 들어 헤테로시클릴, 예컨대 헤테로시클릭 고리에 질소 원자를 포함하는 지방족 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴린으로 친핵성 치환시키고, 이에 따라 생성된 혼합물을 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 하에 Pd(dba)₂로 처리할 수 있다.

화학식 III 또는 화학식 IV의 중간체 (출발 물질)에서, 관능기 (존재하는 경우)는 임의로 보호된 형태 또는 염 형태 (염-형성기가 존재하는 경우)일 수 있다. 임의로 존재하는 보호기는 적절한 단계에서, 예를 들어 통상의 방법에 따라, 예컨대 그와 유사하게 제거될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물에서 R이 카르복시인 경우, 카르복시는 보호된 형태일 수 있고, 보호기는 적절한 반응 단계에서, 예를 들어 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응 이후에 제거될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물에서 R₁ 또는 R₂가 알콕시카르보닐, 예를 들어 (C_1-4)알콕시카르보닐인 경우, 그 알콕시기는, 예를 들어 적절하게, 예를 들어 통상적으로, 예를 들어 R₁ 또는 R₂가 알콕시카르보닐인 화학식 I 또는 II의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산 중에서 LiOH로 처리함으로써 제거되어, R₁ 또는 R₂가 히드록시카르보닐인 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득할 수 있다.

대안적으로, 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득하기 위해, R₁ 또는 R₂가 수소, 또는 히드록시카르보닐 또는 알콕시카르보닐 이외의 치환체인 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 R₁ 또는 R₂가 수소, 또는 히드록시카르보닐 또는 알콕시카르보닐 이외의 치환체인 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득할 수 있고, 생성된 상기 화합물을 추가로 반응시켜 R₁ 또는 R₂가 히드록시카르보닐인 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득할 수 있는데; 예를 들어 생성된 상기 화합물을 n-BuLi 및 과량의 CO₂와 반응시킴으로써 R₁ 또는 R₂가 히드록시카르보닐인 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 상기 히드록시카르보닐기는, 예컨대 적절하게, 예를 들어 통상적으로 에스테르화 반응시킴으로써 추가로 반응시켜 R₁ 또는 R₂가 알콕시카르보닐인 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 III 및 화학식 IV의 중간체 (출발 물질)는 공지되어 있거나, 또는 통상의 방법 또는 본원에 기재한 방법에 따라, 예를 들어 그와 유사하게 제조할 수 있다. 본원에 기재한 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 화학식 III 및 IV의 중간체는 적절하게, 예를 들어 통상의 방법에 따라, 예컨대 그와 유사하 게, 또는 본원에 명시한 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 II의 화합물은 약리학적 활성을 나타내며, 따라서 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 통상의 조건 하에, 예컨대 본원에 기재한 조건 하에, 예를 들어 나노몰농도 내지 낮은 마이크로몰농도 범위의 IC₅₀에서,

- 섬광 근접 분석법 (Scintillation proximity assay; SPA ASSAY)

- Eu-GTP-결합 분석법

- 칼슘 이동 분석법 (FLIPR ASSAY)

에서 용량-의존성 억제를 나타낸다.

예를 들어, 염증성 장 질환 치료에서의 활성은 염증성 장 질환의 SCID 마우스 모델에서 측정한다.

섬광 근접 분석법 ( SPA )

SPA 의 원리

케모카인은 7개의 막횡단 스패닝(spanning) G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR)를 통해 그들의 작용을 표적 세포에 전달한다. GPCR에 대한 리간드 결합은 α, β 및 γ 하위단위로 구성된 헤테로삼량체 G 단백질에서의 GTP/GDP 교환을 자극한다. 효능제-결합된 GPCR은 α-하위단위로부터 GDP의 해리를 촉진시켜 구아닌 뉴클레오티드 사이클을 개시하여, 내생성 GTP의 결합 및 βγ 복합체의 해리를 허용한다. Gα-GTP 및 Gβγ 하위단위는 각각 아데닐릴 사이클라제, 포스포리파제 C 및 이온 통로와 같은 효과기(effector)를 활성화시킬 수 있다 (예를 들어 문헌 [Neer EJ, Cell; 80:249-57 (1995)] 참조). Gα-GTP는 GTP를 GDP로 가수분해하는 내재성 GTPase 활성에 의해 불활성화되며; 그 결과 GDP-함유 G 단백질은 다음 활성화 사이클을 위해 준비된 상태가 된다. 상기 과정은 관심 있는 수용체를 함유하는 세포막에 대한 가수분해-내성 GTP 유사체, 예컨대 5'-O-(3-[³⁵S]티오포스페이트 ([³⁵S]-GTPγS)의 결합을 측정함으로써 시험관 내에서 모니터링될 수 있다. GTPγS 섬광 근접 분석법 (SPA)은 TECK에 의한 CCR9의 활성화를 모니터링하기에 유용한 기능성 분석법인 것으로 나타났다.

SPA는 광범위한 생물학적 과정의 신속한 고감도 분석을 위한 균질한 다목적 분석 기술이다. 상기 분석 포맷은 분리 단계를 필요로 하지 않으며, 자동화가 가능하다. 수용체를 보유하는 막은 당단백질 부분을 통해 형광 밀배아 응집소 코팅된 비드(bead) (아머샴 바이오사이언스(Amersham Bioscience), #RNPQ 0001)에 커플링된다. 일단 고정되면, 수용체는 비드에 충분히 가까워서, 효능제-결합된 GPCR이 구아닌 뉴클레오티드 사이클을 개시하면, [³⁵S]GTPγS (아머샴 바이오사이언스, # SJ1308)가 막에 결합한다. 방사성 분자는 충분히 아주 근접하게 유지될 것이고, 그 결과 붕괴 입자가 비드 내의 섬광물질을 자극하여 발광시킬 것이며, 이것은 이후에 PMT-계 섬광 계수기에 의해 검출된다. 비결합된 방사성리간드는 에너지를 전달하기에는 비드로부터 너무 멀고, 따라서 검출되지 않는다.

세포 및 세포 배양

인간 CCR9 수용체로 형질감염된 마우스 pre-B-세포 300-19를 페니실린 (100 IU/ml), 스트렙토마이신 (0.1 mg/ml), L-글루타민 (최종 농도 4.5 mM 이하), 10％ FBS, 1 mM 나트륨 피루베이트, 0.05 μM 2-메르캅토에탄올, 1.5 ㎍/ml 퓨로마이신 및 20 mM HEPES로 보충한 RPMI 1640 배지 내에서 5％ CO₂를 함유하는 가습 분위기 내 37℃에서 세포 배양 플라스크 내 현탁액 (162 ㎠ 세포 배양 플라스크 중 100 ml 세포 현탁액) 중에서 성장시켰다. 막 제조를 위해서는 약 12회 계대배양한 세포가 이용가능하다 (즉, CCR9 수용체 밀도가 허용될만큼 충분히 높음). CCR9의 발현은 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647-콘쥬게이트된 마우스 항-인간 CCR9 항체를 사용하는 FACS 분석에 의해 모니터링된다. CCR9 발현은 알렉사 플루오르 동형 대조군에 비하여 FACS를 통해 양성 세포가 50％ 이상이어야 한다. 근사하게, 1 ml 당 10×10⁵개 세포의 배양액을 1:30 내지 1:50 희석액을 사용하여 나누고, 2 내지 3일 (교반(spinner) 플라스크 배양에서는 약 4 내지 5일) 후에 출발 세포 밀도에 도달할 수 있다. 세포를 10분 동안 300 내지 1000 g에서 원심분리에 의해 1 ml 당 8×10⁵개 내지 10×10⁵개의 세포 밀도로 수확한다. 일반적으로, 세포는 대략 1×10¹⁰개의 세포가 되도록 배양 및 확장시킨다. 합친 세포 펠릿을 (칼슘 및 마그네슘 없이) 저온의 PBS에서 1회 세척하고, 피펫팅(pipetting)을 통해 저온의 막 완충액에 1 ml 당 대략 2×10⁸개의 세포로 재현탁시키고, 드라이 아이스 상에서 동결시키고, -80℃에서 저장한다.

막 완충액

막 완충액 (pH=7.5) (1000 ml): 7.5 mM Tris, 12.5 mM MgCl₂, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스, 멸균-여과 및 +4℃에서 저장

균질화 완충액 (50 ml ):

막 완충액 45 ml + 10％ 글리세롤

막의 제조

경질(sturdy) 튜브 내에 세포 현탁 용액을 피펫팅하고, 각 용액을 균질화시킨다. 상기 균질액을 원심분리 튜브로 옮기고, 1000 g에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 모은다. 20 ml의 새로운 막 완충액을 각 펠릿에 첨가하고, 원래의 경질 튜브로 옮기고, 1회 더 균질화 및 원심분리한다. 상청액을 모은다. 합친 상청액을 40000 g에서 30분 동안 원심분리한다. 각 펠릿을 3 ml의 저온의 균질화 완충액에 다운스(Dounce) 균질화기로 재현탁시킨다. 균질 현탁액 중 단백질 농도를 측정한다 (BIO RAD 분석법, 표준 BSA). 브래드포드법(Bradford method) (미세분석법). 근사하게, 1×10¹⁰개 세포의 막 수율은 10 내지 20 mg 단백질이다. 분액(aliquot)을 -80℃에서 저장한다.

화합물 시험을 위해 최적화된 완충액 및 용액

HEPES/BSA 완충액: 50 mM HEPES (pH 7.4), 50 ㎍/ml BSA

2.5 × 분석 완충액: 50 mM HEPES (pH 7.4), 50 ㎍/ml BSA, 25 mM MgCl₂, 25 μM GDP, 250 mM NaCl, 375 ㎍/ml 사포닌

TECK: TECK 희석액을 PBS 중 0.1％ BSA로 제조하여, GTP 결합 분석을 위한 20배의 TECK 용액을 수득한다. 화합물 시험을 위해, 7.4 μM TECK의 농축물을 사용하여 반응물 중 0.37 μM의 최종 농도를 얻는다.

화합물 희석: 시험 화합물을 분석물 중 최대 100배의 최종 농도로 DMSO에 용해시킨다. 상기 농축된 화합물 용액의 일련의 희석액을 DMSO 내에서 만들고, 이것을 HEPES/BSA 완충액에 5배 희석시켜, 20％ (v/v)의 DMSO 농축물을 함유하는 20배-농축된 화합물 용액을 생성한다. 분석물 중 DMSO의 최종 농도는 1％ (v/v)이다.

막 희석: 사용하기 전에, 막 (원액 1 ml당 2.4 mg; 배치(batch) CCR9-1)을 HEPES/BSA 완충액에 희석시켜 60 ㎍/ml를 얻는다. 50 ㎕의 상기 막을 각 웰에 첨가한다 (막 배치 CCR9-1에 대해 3 ㎍/웰의 최종 분석물 농도).

화합물 시험용 최종 분석 조건: 50 mM HEPES (pH 7.4), 50 ㎍/ml BSA, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 μM GDP, 150 ㎍/ml 사포닌, 0.37 μM TECK 및 3 ㎍/웰 막.

분석 프로토콜

분석은 임의의 사전인큐베이션 없이 별도의 첨가물로서의 시험 샘플, 막, 방사성-리간드 및 비드의 순차적 첨가를 포함하는 타임 제로(time zero) 포맷으로 수행한다.

간략하게, 막을 [³⁵S]GTPγS를 갖는 화합물 및 효능제, 및 섬광 비드의 존재 하에 1시간 동안 실온에서 진동 믹서 상에서 인큐베이션한다. 액체 취급용 로봇을 사용하여, 하기의 시약을 하기의 순서대로 96 웰 화이트앤클리어 이소플레이트(White＆Clear Isoplate) (월랙(Wallac), #1450-515)로 신속하게 옮긴다.

40 ㎕ 분석 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 1 μMGDP, 10 ㎍/ml 사포닌, 50 ㎍/ml BSA).

10 ㎕ 효능제 인간 TECK/CCL25, 25 ㎍/ml (알앤디 시스템즈(R＆D Systems), #334-TK-025)

10 ㎕ 샘플 (50％ DMSO 중)

50 ㎕ 막, 분석 완충액 중 60 ㎍/ml

50 ㎕ [³⁵S]GTPγS, 분석 완충액 중 1 nM

40 ㎕ 비드 현탁액 (분석 완충액 1 ml당 18.75 mg).

인큐베이션 후에, 플레이트를 5분 동안 1000×g에서 원심분리하고, 마이크로베타(MicroBeta) 계수기 (이지앤지 월랙(EG＆G Wallac))에서 파라룩스(ParaLux) SPA 계수 모드로 계수한다.

데이터 분석

데이터 분석은 엑셀(Excel) fit 4.0 소프트웨어 팩키지 (마이크로소프트(Microsoft) 제품)로 수행한다. 분석의 실험 창(window)의 품질을 결정하기 위해, 대조군 데이터 (기준 값 및 자극 값)만을 사용하여 Z'-인자를 계산한다. 상기 분석에서, Z'는 0.73으로 추정되며, 이것은 큰 분리 밴드(separation band) 및 전반적으로 우수한 분석 품질을 나타낸다.

Eu - GTP 결합 분석법

Eu - GTP 결합 분석법의 원리

비-방사성, 비-가수분해성 유로퓸-표지된 GTP 유사체인 Eu-GTP를 사용하는, G-단백질 활성화를 측정하기 위한 시간-분해(time-resolved) 형광측정법.

재료

페니실린/스트렙토마이신 용액, 액체 (깁코(Gibco) #15140-122)

FBS (보증품, 깁코로부터 수득함 [#16000], 이후 열 불활성화됨)

나트륨 피루베이트 (깁코 #11360-039)

퓨로마이신 (선별 마커로서 사용함; 시그마(Sigma) #P-8833)

완전 프로테아제 억제제 (로슈(Roche) #1697498)

알렉사 플루오르 647-콘쥬게이트된 마우스 항-인간 CCR9 항체 (파밍겐(Pharmingen) #557975)

알렉사 플루오르 647-콘쥬게이트된 IgG2_a 동형 대조군 (BD 파밍겐 #557715)

TECK (aa24-150-his6, 비엠피 툴(BMP Tool) 단백질 데이터베이스 #BTP04-005213, TECK 원액의 분액 (5 mg/ml; 약 350 μM), -80℃에서 저장

BSA (로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics) GmbH #775827)

를 갖는 RPMI 1640 배지 (분말로부터 제조됨, 깁코 #074-01800)

Eu-GTP (핀란드 투르쿠 월랙 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈(Perkin-Elmer Life Sciences) 제품; 제품 코드: AD0260) 키트는 하기의 성분을 함유한다.

Eu-GTP (1.65 nmol) [동결건조된 Eu-GTP를 증류수로 재구성하여 10 μM의 Eu-GTP 농도를 수득한다. 재구성된 Eu-GTP의 분액을 -20℃에서 저장한다.]

GDP (2.3 μmol) [동결건조된 GDP를 증류수로 재구성하여 2 mM의 GDP 농도를 수득한다. 재구성된 GDP의 분액을 -20℃에서 저장한다.]

빅토르(VICTOR)²(상표명) V 다중표지 계수기 (핀란드 투르크 월랙 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언시즈 제품)

멀티스크린 진공 다기관(MultiScreen Vacuum Manifold) (밀리포어(Millipore) #MAVM 096OR)

세포 및 세포 배양

"섬광 근접 분석법 (SPA)"에서 "세포 및 세포 배양" 하에 본원에 기재한 바와 같이 수행함

막 완충액 및 균질화 완충액

"섬광 근접 분석법 (SPA)"에서 "막 완충액 및 균질화 완충액" 하에 본원에 기재한 바와 같이 수행함

막의 제조

"섬광 근접 분석법 (SPA)"에서 "막의 제조" 하에 본원에 기재한 바와 같이 수행함

화합물 시험을 위해 최적화된 완충액 및 용액

"섬광 근접 분석법 (SPA)"에서 "화합물 시험을 위해 최적화된 완충액 및 용 액" 하에 본원에 기재한 바와 같이 수행함

Eu-GTP에 대해, 사용하기 전에 Eu-GTP 원액을 HEPES/BSA 완충액 중 100 nM로 희석시킨다. GTP 세척 용액: 10× GTP 세척 용액을 증류수로 1:10 희석시키고, 얼음 상에서 냉각시킨다.

화합물 시험용 Eu - GTP 결합 분석 프로토콜

Eu-GTP 결합 분석은 아크로-웰(Acro-Well) 필터 플레이트에서 100 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 분석 성분을 다음의 순서대로 웰에 첨가한다.

40 ㎕ 분석 완충액 (2.5×)을 각 웰 (웰 B2 내지 G12)에 첨가한다. 5 ㎕ TECK (7.4 μM)을 컬럼 2 내지 11의 웰에 첨가하며, 분석물 중 TECK의 최종 농도는 0.37 μM이다. 5 ㎕의 0.1％ BSA를 기준 대조군의 역할을 하는 컬럼 12의 웰에 첨가한다. 5 ㎕의 각 화합물 농축물 (20％ DMSO 중 최종 농도의 20배)을 컬럼 3 내지 11에 삼중 (즉, 농축물 당 3개의 웰)으로 첨가한다. 5 ㎕의 20％ DMSO를, 각각 자극 및 기준 대조군인 컬럼 2 및 12의 웰에 첨가한다. 모든 웰에서 최종 DMSO 농도는 1 ％ (v/v)이다. 50 ㎕ 막 (3 ㎍/샘플)을 모든 웰에 첨가하고, 마이크로타이터(microtiter) 플레이트 진탕기 (MS1 미니진탕기) 상에서 800 rpm에서 단시간 혼합한다. 플레이트를 회전 플레이트 진탕기 (MTS 2/4 디지털 마이크로타이터 진탕기) 상에서 300 rpm에서 서서히 진탕하면서 30분 동안 인큐베이션한다. 1개의 웰 당 10 ㎕의 100 nM Eu-GTP를 첨가하여 10 nM의 최종 농도를 수득한다. 플레이트를 회전 플레이트 진탕기 상에서 300 rpm에서 서서히 진탕하면서 추가로 30분 동안 인큐베이션한다. 진공 여과에 의해 반응을 종결시키고, 필터 플레이트를 진공 여과 를 통해 1개의 웰 당 300 ㎕의 빙냉 GTP 세척 완충액으로 2회 세척한다. 필터에 잔류한 Eu-GTP를 세척 단계 후 30분 이내에 빅토르²(상표명) 다중표지 계수기 (340 nm 여기/615 nm 방출, 0.4 ms 지연, 0.4 ms 창)로 측정한다.

데이터 분석

효능제 자극에 의해 야기되는 실제 Eu-GTP 결합 신호 (= a)를 기준 결합 (= b)과 비교하고, 최종 결과는 기준 결합을 초과하는 백분율로서 계산한다 [기준을 초과하는 백분율 = (a/b×100) - 100].

각 시험 화합물에 대해 기준 결합을 초과하는 계산된 백분율 자극에 대한 용량-반응 곡선은 엑셀 애드-온(add-on) 프로그램 XLfit(상표명) (영국 써리 길포드 소재의 아이디 비지니스 솔루션즈(ID Business Solutions) 제품)을 사용하여 하기의 4개-변수 논리방정식(logistic equation) (모델 205)에 피팅(fitting)한다.

y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))

상기 식에서, x는 농도 값이고, y는 x 값에 상응하는 기준 결합을 초과하는 백분율 자극이다.

피팅된 변수는 다음과 같다.

A: 곡선의 하부 평탄역(plateau), B: 곡선의 상부 평탄역, C: 곡선 중간 (즉, 상부와 하부 평탄역 사이)의 x 값, D: 기울기(slope factor) (힐(Hill) 계수로도 알려짐).

분석에서 IC₅₀은 TECK를 함유하는 용매 대조군과 자극 없는 용매 대조군 사이의 중간점으로서 정의한다.

Z' 값은 각 실험에 대해 단지 대조군 데이터 (6개의 기준 값 및 6개의 자극 값)만을 사용하여 계산한다. Z'는 모든 분석에서 0.56 내지 0.79이다.

칼슘 이동 분석법

a) 칼슘 이동 분석법의 원리

케모카인 수용체는 백일해 독소 (PTX)-민감성 Gαi 단백질-커플링된 7개-막횡단 수용체이다. 수많은 연구에 의해, 대부분의 케모카인에 대해서 그리고 다수의 세포 유형에서, 세포질 세포내 칼슘 농도 ([Ca^{2 +}]_i)의 상승을 비롯한 다양한 신호전달 경로의 활성화가 입증되었다. 상기 과정은 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR)를 사용하여 칼슘-민감성 형광 염료를 통해 시험관 내에서 [Ca^{2 +}]_i 수준을 측정함으로써 모니터링할 수 있다. FLIPR 기술을 사용하여 측정된 바와 같이 MOLT-4 세포에서의 세포내 칼슘 이동은 TECK에 의한 CCR9의 활성화를 모니터링하기에 유용한 기능성 분석법인 것으로 나타났다.

b) 세포 및 세포 배양

인간 T 세포 백혈병 세포주 MOLT-4는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC, 버지니아주 매너서스 소재)로부터 입수한다. MOLT-4 세포는 10％ FCS, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충한 RPMI-1640인 배지 중에서 5％ CO₂와 함께 37℃에서 배양한다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 20％ 용액으로서 ZLB 베링(Behring) (오스트리아 비엔나 소재)으로부터 입수한다.

c) 칼슘 이동 분석 프로토콜

하기의 용액을 제조한다.

ㆍ HPSS: 7.01 g NaCl, 0.4 g KCl, 0.2 g MgSO₄ㆍ7H₂O, 4.76 g HEPES, 2 g 글루코스ㆍH₂O (1 L 중)

ㆍ 작업 완충액 (Work buffer; WB): 600 ml HPSS + 0.9 ml 1 M CaCl₂ + 12 ml 1 M HEPES

ㆍ ％ BSA/WB: 60 ml WB + 0.06 g 소 혈청 알부민 (BSA; 시그마 A7906)

ㆍ 프로베니시드 원액: 356 mg 프로베니시드 + 2.5 ml 1 N NaOH + 2.5 ml WB

ㆍ 프로베니시드 완충액: 350 ml WB + 3.5 ml 프로베니시드 원액

ㆍ 플루오(Fluo)-4 용액: 50 ㎍ 플루오-4, AM + 0.025 ml DMSO + 0.025 ml 플루로닉(Pluronic) F-127 (인비트로젠/몰리큘러 프로브스(Invitrogen/Molecular Probes) # P3000MP; DMSO 중 20％로서 공급됨)

ㆍ 염료 용액: 105 ml 배지 + 1.05 ml 프로베니시드 원액 + 2.1 ml의 1 M HEPES + 0.21 ml 플루오-4 용액

ㆍ TECK: 0.1％ BSA/WB 중 제조됨

MOLT-4 세포를 수확하고, 플루오-4/아세톡시메틸 에스테르 (플루오-4/AM)를 제조사 (오리곤주 유진 소재의 인비트로젠/몰리큘러 프로브스)의 지침서에 따라 로딩(loading)한다. 간략하게, 세포를 37℃ 및 5％ CO₂에서 60분 동안 염료 용액 중에 인큐베이션 (3 ml 당 1×10⁷개의 세포)한다. 이어서, 세포를 프로베니시드 완충액으로 2회 세척하고, 96-웰 분석 플레이트 (바닥이 투명한, 블랙 폴리스티렌 플레이트; 코닝 코스타(Corning Costar) #3603)에 2×10⁵개의 세포 및 0.075 ml 프로 웰(pro well)로 피펫팅한 후, 3 내지 4분 동안 1분 당 1200회의 회전으로 원심분리하여 세포를 플레이트 바닥에 고르게 분포시킨다. 플레이트를 실온 (RT)에서 60분 동안 암실 내에서 인큐베이션하여 세포내 AM 에스테르를 탈에스테르화시킨다. 우선, 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 0.006 ml의 상기 DMSO 원액을 세포 플레이트 (0.025 ml/웰)에 주입하기 전에 0.194 ml WB (±HSA)에 희석시킨다. RT에서 암실 내에서 30분 인큐베이션한 후, 세포내 Ca^{2 +} 이동을 FLIPR 장치 (독일 이스마닝/뮌헨 소재의 몰리큘라 디바이시즈(Molecular Devices) 제품)를 사용하여 TECK의 주입 후에 (최소 EC₈₀의 거의 최대의 유효 농도를 얻기 위해) 모니터링한다. 기준 판독치를 TECK (0.025 ml/웰)의 주입 이전에는 25초 동안 (3.5초 간격으로)에, 이어 TECK 주입 이후에는 80초 동안 1초 간격으로 모은다. 형광 판독은 표준 설정(setting)을 사용하여 수행하고, 모든 데이터는 하기의 식을 사용하여 표준화한다.

d) 계산

칼슘 반응 = [Fmax - Fmin]/Fmin

상기 식에서, Fmax는 최대 형광 반응을, Fmin은 최소 기준 형광을 나타낸다. 각 시험 화합물에 대한 칼슘 반응 데이터에 대한 용량-반응 곡선을 엑셀 애드-온 프로그램 XLfit(상표명) (영국 써리 길포드 소재의 아이디 비지니스 솔루션즈 제품)을 사용하여 4개-변수 논리방정식 (모델 205)에 피팅하여 IC₅₀ 값을 측정한다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재한 분석에서 활성을 나타내며, 본 발명의 화합물은 CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에서 치료 활성을 나타낸다고 입증되었다.

CCR9 활성에 의해 매개되고, CCR9 억제제로 성공적으로 치료되는 경향이 있는 장애로는, 예를 들어 CCR9의 활성이 원인이 되거나 기여하는 장애, 예컨대 CCR9의 CCL25에 대한 결합과 연관된 장애, 예를 들어 대상체에서 백혈구의 CCR9-매개 회귀에 의해 매개되는 장애가 포함된다.

본원에 사용되는 장애는 질환을 포함한다.

CCR9 활성에 의해 매개되는 경향이 있는 장애로는, 예를 들어

- 염증 관련 장애

예를 들어 (만성) 염증성 장애, 기관지 염증 (예, 기관지염), 경부 염증 (예, 자궁경부염), 결막 염증 (예, 결막염), 식도 염증 (예, 식도염), 심근 염증 (예, 심근염), 직장 염증 (예, 직장염), 공막 염증 (예, 공막염), 잇몸 염증, 골 염증, 폐 염증 (폐포염), 기도 염증 (예, 기관지 천식과 같은 천식)과 관련된 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 염증성 피부 장애, 예컨대 접촉성 과민반응, 아토피성 피부염; 섬유성 질환 (예를 들어, 폐 섬유증), 뇌염, 염증성 골변성;

- 면역계 이상 관련 장애

면역, 예컨대 자가면역 장애, 예를 들어 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토병(Hashimoto's disease) (만성 갑상선염), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 관절염, 통풍, 골관절염, 피부경화증, 루푸스 증후군, 전신성 루푸스 홍반증, 쇼그렌 증후군(Sjgren's syndrome), 건선, 염증성 장 질환 (예, 크론병), 대장염 (예, 궤양성 대장염); 패혈증, 패혈성 쇼크, 자가면역 용혈성 빈혈 (AHA), 자가항체 유발된 두드러기, 천포창, 신염, 사구체신염, 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 강직성 척추염, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 다발성근염, 피부근염, 사이토킨(cytokine)-매개 독성, 인터류킨-2 독성, 원형 탈모증, 포도막염, 편평태선, 수포성 유천포창, 중증근무력증, I형 당뇨병, 면역-매개 불임증, 예컨대 조기 난소 부전증, 다분비선 부전증, 갑상선기능저하증, 보통 천포창, 낙엽 천포창, 부신생물성 천포창, 자가면역 간염 (예, B형 간염 바이러스 (HBV) 및 C형 간염 바이러스 (HCV)와 연관된 자가면역 간염), 에디슨병(Addison's disease), 자가면역 피부 질환, 예컨대 건선, 포진 피부염, 수포성 표피박리증, 선상 IgA 수포성 피부병, 후천성 수포성 표피박리증, 소아의 만성 수포성 질환, 악성 빈혈, 용혈성 빈혈, 백반증, I형, II형 및 III형 자가면역 다분비선 증후군, 자가면역 부갑상샘기능저하증, 자가면역 뇌하수체염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 임신성 유사천포창, 반흔성 유천포창, 혼합형 원발성 한랭글로불린혈증, 면역 혈소판감소 자색반, 굿파스처 증후군, 자가면역 호중구감소증, 이튼-램버트 근무력 증후군(Eaton-Lambert myasthenic syndrome), 근육강직 증후군(stiff-man syndrome), 뇌척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 소뇌변성, 망막병증, 원발성 담즙성 경화증, 경화성 담도염 자가면역 간염, 글루텐-민감성 장병증, 반응성 관절염, 다발성근염/피부근염, 혼합형 결합 조직 질환, 베체트 증후군(Bechet's syndrome), 결절성 다발동맥염 알레르기성 맥관염 및 육아종증 (척-스트라우스병(Churg-Strauss disease)), 다발혈관염 중복 증후군 (과민반응) 혈관염, 베게너(Wegener) 육아종증, 측두 동맥염 카와사키병(Kawasaki's disease), 사코이드증(sarcoidosis), 한랭병증, 셀리아크병(Celiac disease);

- 사이토킨 -매개 독성 관련 장애

예를 들어 인터류킨-2 독성;

- 골 관련 장애

예를 들어 골다공증, 골관절염;

- 뇌 및 신경 관련 장애

- 신경변성 장애, 예를 들어 중추신경계의 장애 및 말초신경계의 장애, 예를 들어 중추 신경 감염을 비롯한 CNS 장애, 뇌 손상, 뇌혈관 장애 및 그에 따른 결과, 파킨슨병(Parkinson's disease), 피질 기저핵 변성, 운동 뉴런 질환, ALS를 비롯한 치매, 다발성 경화증, 외상 및 외상에 따른 염증성 결과를 비롯한 외상성 장애, 외상성 뇌 손상, 졸중, 졸중후, 외상후 뇌 손상,

소혈관 뇌혈관 질환, 섭식 장애; 또다른 치매, 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매, 루이(Lewy)-소체 치매, 염색체 17과 연관된 전측두엽성 치매 및 파킨슨병 증상, 픽병(Pick's disease)을 비롯한 전측두엽성 치매, 진행성 핵 마비, 피질 기저핵 변성, 헌팅턴병(Huntington's disease), 시상 변성, 크라이츠펠트 야콥 치매(Creutzfeld Jakob dementia), HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증, 코르사코프 정신병(Korsakoff's psychosis),

인지-관련 장애, 예컨대 경미한 인지 장애, 연령 관련 기억 장애, 연령-관련 인지 저하, 혈관성 인지 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 및 학습 장애 아동의 기억 장애; 시상하부-뇌하수체-부신축 관련 이상,

- 뉴런 장애, 예를 들어 뉴런 이주 장애, 저혈압 (근긴장도 감소), 근무력, 발작, 발달 지체 (신체 또는 정신 발달 장애), 정신 지체, 성장 부진, 수유 장애, 림프부종, 소두증, 두부 및 뇌에 영향을 미치는 증후, 운동기능 부전;

- 눈 관련 장애

예를 들어 포도망막염, 유리체망막증, 각막 질환, 홍채염, 홍채모양체염, 백내장, 포도막염, 당뇨병성 망막증, 망막 색소변성증, 결막염, 각막염;

- 위장관 관련 장애

예를 들어 대장염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 위염, 식도염;

- 심장 및 혈관 이상 관련 장애

- 예를 들어, 심혈관 장애, 예를 들어 심부전증, 심경색증, 심장 비대증, 심장 기능장애 (예, 잠재 요인과 무관한 고박출성 및 저박출성, 급성 및 만성, 우측 또는 좌측, 수축성 또는 확장성 기능장애와 같은 모든 형태의 심장 박동 장애); 심근경색증 (MI), MI 예방 (1차 및 2차 예방), MI의 급성기 치료, 합병증의 예방; 심장 장애, 증식성 혈관 장애, 혈관염, 결절성 다발동맥염, 허혈에 따른 염증성 결과, 허혈성 심장 질환, 심근경색증, 졸중, 말초 혈관 질환, 폐동맥 고혈압,

허혈성 장애, 예를 들어 심근 허혈, 예를 들어 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 협심증, 기관지염; 무증후성 부정맥, 예컨대 모든 형태의 심방성 및 심실성 빈맥, 심방빈맥, 심방조동, 심방세동, 방실회귀성 빈맥, 조기흥분 증후군, 심실빈맥, 심실조동, 심실세동, 서맥 형태의 부정맥; 부정맥, 만성 폐쇄성 폐동맥 질환,

고혈압, 예컨대 수축기 또는 확장기 고혈압, 예를 들어 본태성 및 2차성 고혈압, 예를 들어 고혈압성 혈관 장애, 예컨대 1차 및 모든 유형의 2차 동맥, 신장부, 내분비, 신경원성 고혈압 등,

동맥 및/또는 정맥 혈류가 감소하여 혈액 공급과 조직 산소 요구량 사이의 불균형을 초래하는 말초 혈관 장애, 예를 들어 죽상경화증, 만성 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD), 급성 동맥 혈전증 및 색전증, 염증성 혈관 장애, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon) 및 정맥 장애; 죽상경화증, 혈관벽이 재형성되는 질환, 예를 들어 혈관벽의 내막에 세포 (평활근 세포 및 단핵세포/대식세포 염증성 세포 둘 다)의 축적,

저혈압;

- 간 및 신장 관련 장애

예를 들어 신장부 장애, 신장 장애, 예를 들어 급성 신장 부전증, 급성 신장부 질환, 간 장애, 예를 들어 경변증, 간염, 간 부전증, 담즙 분비 정지, 급성/만성 간염, 경화성 담관염, 원발성 담즙성 경변증, 급성/만성 간질성/사구체신염, 육아종성 질환;

- 위 또는 췌장 이상 관련 장애

예를 들어 위 장애, 예를 들어 위궤양, 위장 궤양, 췌장 장애, 췌장 피로;

- 기도 및 폐 관련 장애

예를 들어 폐동맥 장애, 만성 폐동맥 질환, 급성 (성인) 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 천식, 천식 기관지염, 기관지확장증, 미만성 간질성 폐 장애, 진폐증, 섬유화 폐포염, 폐 섬유증;

- 피부 및 결합 조직 이상 관련 장애

예를 들어 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 여드름, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 척-스트라우스 증후군, 일광화상, 피부암, 상처 치유, 두드러기, 중독성 표피 괴사융해증;

- 알레르기성 이상 관련 장애

예를 들어 지연성 과민반응, 알레르기성 결막염, 약물 알레르기, 비염, 알레르기성 비염, 혈관염, 접촉성 피부염;

- 맥관형성( angiogenesis ) 관련 장애

예를 들어 불충분한 혈액 공급 보충 능력, 변형된 맥관형성을 특징으로 하는 장애, 종양 관련 맥관형성;

- 암 및 세포 과증식 관련 장애

예를 들어 전암 상태, 과증식성 장애, 원발성 또는 전이성 암, 자궁경부암 및 전이성 암, 억제되지 않는 세포 증식으로부터 기인한 암, 고형 종양, 예컨대 WO 02066019에 기재된 것들, 예를 들어 비소세포 폐암, 자궁경부암; 종양 성장, 림프종, B-세포 또는 T-세포 림프종, 양성 종양, 양성 비증식성 장애, 신장부 암종, 식도암, 위암, 신장부 암종, 방광암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 비강인두암, 골암종, 난소암, 자궁암; 전립선암, 피부암, 백혈병, 종양 신혈관형성, 혈관종, 골수이형성 장애, 정상적인 사멸 유도 신호에 대한 무반응 (불멸화), 증가된 세포 운동성 및 침습성, 유전자 불안정성, 조절되지 않는 유전자 발현, (신경)내분비암 (유암), 혈액암, 림프구성 백혈병, 신경아세포종; 연조직 암, 전이의 예방;

- 당뇨병 관련 장애

예를 들어 당뇨병 (I형 당뇨병, II형 당뇨병), 당뇨병성 망막증, 인슐린-의존형 당뇨병, 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 인슐린 저분비, 비만증;

- 자궁내막증, 고환 기능이상 관련 장애

- 감염성 장애, 예를 들어 만성 감염증 관련 장애

예를 들어 세균성 장애, 중이염, 라임병(Lyme disease), 갑상선염, 바이러스성 장애, 기생충성 장애, 진균성 장애, 말라리아, 예를 들어 말라리아 빈혈, 패혈증, 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 예를 들어 내독소-유발된 패혈성 쇼크, 외독소-유발된 독성 쇼크, 감염성 (진성 패혈성) 쇼크, 그람-음성 세균에 의해 야기된 패혈성 쇼크, 골반 염증성 질환, AIDS, 장염, 폐렴; 수막염, 뇌염, 림프사상충 감염;

- 중증근무력증 관련 장애

- 신염 관련 장애

예를 들어 사구체신염, 간질성 신염, 베게너 육아종증, 섬유증;

- 통증 관련 장애

예를 들어 CNS 관련 장애, 예컨대 다발성 경화증, 척수 손상, 좌골신경통, 허리 수술 실패 증후군, 외상성 뇌 손상, 간질, 파킨슨병, 졸중후, 및 뇌 및 척수의 혈관 병변 (예를 들어, 경색, 출혈, 혈관 기형),

비-중추 신경병증성 통증, 예를 들어 유방절제술후 통증과 관련된 신경병증성 통증, 환영(phantom feeling), 반사성 교감신경 위축증 (RSD), 삼차신경통, 신경근병증, 수술후 통증, HIV/AIDS 관련 통증, 암 통증, 대사성 신경병증 (예를 들어, 결합 조직 질환에 대해 2차적인 혈관염성 신경병증, 당뇨병성 신경병증), 예를 들어 폐의 암종, 또는 백혈병, 또는 림프종, 또는 전립선, 결장 또는 위의 암종과 관련된 신생물성 다발신경병증, 삼차신경통, 뇌 신경통, 및 포진후 신경통,

말초 신경 손상과 관련된 통증, 중추성 통증 (즉, 뇌 허혈로 인한 것) 및 각종 만성 통증, 즉 요통, 허리 통증 (아래 허리 통증), 염증성 및/또는 류마티스성 통증,

두통 (예를 들어, 전조가 있는 편두통, 전조가 없는 편두통, 및 다른 편두통 장애), 발작성 및 만성 긴장형 두통, 긴장형 유사 두통, 군집성 두통, 및 만성 발작성 편측두통,

내장 통증, 예컨대 췌장염, 장관 방광염, 월경곤란증, 과민성 장 증후군, 크론병, 담관 산통, 요관 산통, 심근경색증 및 골반강의 통증 증후군, 예를 들어 외음부 통증, 고환통, 요도 증후군 15 및 전립선통,

급성 통증, 예를 들어 수술후 통증 및 외상후 통증;

- 류마티스성 장애 관련 장애

예를 들어 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 결정성 관절병증, 통풍, 유사통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 루푸스 증후군, 전신성 루푸스 홍반증, 경화증, 피부경화증, 다발성 경화증, 죽상경화증, 동맥경화증, 척추관절증, 전신성 경화증, 반응성 관절염, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 다발성근염;

- 사코이드증 관련 장애

- 이식 관련 장애

예를 들어 (예를 들어, 심장, 폐, 연합 심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부, 각막 이식편의 수혜자 치료를 위한) 이식 후의 이식편 거부 발증 및 기타 장애, 예컨대 기관 또는 조직 (이종)이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 예컨대 골수 이식 후의 이식편 대 숙주 질환, 허혈성 재관류 손상;

- (배란의 억제를 통한) 산아 제한

이 포함된다.

배란의 억제가 장애는 아니지만, (배란의 억제를 통한) 산아 제한은 또한 본 발명에 따른 "CCR9 활성에 의해 매개되는 경향이 있는 장애"의 정의에 포함되는 의미이다.

CCR9에 의해 매개되는 경향이 있는 장애로는, 예를 들어 바람직하게는

- 자가면역 장애,

- 염증성 장애,

- 알레르기성 장애,

- 이식 후의 장애,

- 암;

보다 바람직하게는 자가면역 장애, 염증성 장애, 이식 후의 장애;

예컨대

복강 질환, 음식 알레르기, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 섬유성 질환, 이식 후의 질환, GVH 거부, 암, 백혈병 (급성 림프구성 백혈병), 고형 종양, 카르시노이드, 흉선종, 흉선 암종,

바람직하게는 IBD, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 (예를 들어 궤양성 직장염)

이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물,

- 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도,

- 예를 들어 CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물,

예를 들어, CCR9 활성에 의해 매개되는 장애, 예컨대 CCR9의 CCL25에 대한 결합의 방해와 연관된 장애, 예컨대 대상체에서 백혈구의 CCR9-매개 회귀에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

화학식 I 및 II의 화합물은 1-벤젠술포닐-1H-인돌이다.

또다른 측면에서, 본 발명은, 예컨대 상기 나타낸 CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한

- 약제로서의 1-벤젠술포닐-1H-인돌의 용도,

- 의약의 제조를 위한 1-벤젠술포닐-1H-인돌의 용도

를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

제약 용도를 위해, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 둘 이상의 본 발명의 화합물의 조합물, 바람직하게는 하나의 본 발명의 화합물을 사용한다.

본 발명의 화합물은 제약 조성물 형태의 약제로서 사용할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 적절한 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 또는 감미제, 향료, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물,

- CCR9 활성에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물의 용도,

- 염증성 장 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도,

-CCR9 활성에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도

를 제공한다.

본원에 사용되는 바와 같은 장애 (질환)의 치료는 예방 (방지)을 포함한다.

이러한 치료를 위해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용하는 본 발명의 화합물의 화학적 성질 및 약물동력학적 데이터, 개개의 숙주, 투여 방식, 및 치료할 증상의 성질 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 만족스러운 결과를 위해서, 지시되는 1일 투여량은

- 약 0.0001 g 내지 약 1.5 g, 예컨대 0.001 g 내지 1.5 g;

- 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 20 mg, 예컨대 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 20 mg

의 본 발명의 화합물의 범위를 포함하고, 예를 들어 하루에 4회 이하로 나누어 투여된다.

본 발명의 화합물은 CCR9 활성의 다른 매개체, 예를 들어 저분자량 억제제의 경우에 통상 사용되는 것과 유사한 투여 방식으로 대형 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있다.

추가 측면에서, 본 발명은 예를 들어 앞서 명시한 장애를 비롯한 CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한

- 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물,

- 의약, 예를 들어 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도

를 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상의 경로로, 예를 들어 장으로, 예를 들어 비강, 구강, 직장, 경구 투여에 의해; 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입, 경피 (무손상 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 흡입 투여에 의해; 국소적으로, 예를 들어 피내, 비내, 기관내 투여에 의해; 복막내 (복강 내로의 주입 또는 주사); 경막외 (경막 주위) (경막외 공간으로의 주사 또는 주입); 경막내 (뇌척수액 내로의 주사 또는 주입); 유리체내 (눈을 통한 투여); 또는 예를 들어 국소 전달을 위한 의료 기구, 예를 들어 스텐트(stent)를 통해서, 예를 들어 코팅 또는 비코팅 정제, 캡슐제, (주사가능한) 용액제, 주입 용액제, 고체 용액제, 현탁액제, 분산액제, 고체 분산액제의 형태로; 예를 들어 앰플, 바이알의 형태로, 크림, 젤, 페이스트, 흡입용 분말, 포말, 팅크제, 립스틱, 점안제, 스프레이의 형태로, 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다.

국소적으로 사용하는 경우, 예를 들어 눈에 투여하는 경우, 만족스러운 결과는 0.5 내지 10％, 예컨대 1 내지 3％ 농도의 활성 물질을 하루에 수회, 예를 들어 하루에 2 내지 5회 국소 투여하여 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산 부가염 또는 금속염의 형태로, 또는 유리 형태로; 임의로는 용매화물의 형태로 투여할 수 있다. 염 형태의 본 발명의 화합물은, 유리 형태, 임의로는 용매화물 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 제2 약물 물질과 조합하여 본원에 기재된 임의의 방법 또는 용도를 위해 사용할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제2 약물 물질의 조합물;

- 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제2 약물 물질과 함께 포함하는 제약 조합물;

- 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제2 약물 물질 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물;

- 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 제약 조합물 또는 조성물 형태의, 1종 이상의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물;

- 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 조합물, 제약 조합물 또는 제약 조성물;

- 예를 들어, 제약 조합물 또는 조성물 형태의, 1종 이상의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 약제로서의 용도;

- 예를 들어 본원에 나타낸 임의의 치유법을 위해 제2 약물 물질과 함께 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도;

- 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질을, 예를 들어 제약 조합물 또는 조성물 형태로 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법;

- CCR9 활성에 의해 매개되는 장애에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 예를 들어 제약 조합물 또는 조성물 형태의, 1종 이상의 제2 약물 물질과 조합된 본 발명의 화합물

을 제공한다.

조합물은, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 동일한 제형 내에 있는 고정식 조합물; 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 별개의 제형으로 동일한 팩키지에, 예를 들어 공동-투여를 위한 지침서와 함께 제공되는 키트; 및 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제2 약물 물질이 개별적으로 포장되어 있지만, 동시 또는 순차적 투여를 위한 지침서가 제공되는 자유 조합물을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- 조합된 투여를 위한 지침서 외에, 본 발명의 화합물인 제1 약물 물질 및 1종 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 팩키지;

- 1종 이상의 제2 약물 물질과의 조합된 투여를 위한 지침서 외에, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 팩키지;

- 본 발명의 화합물과의 조합된 투여를 위한 지침서 외에, 1종 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 팩키지

를 제공한다.

본 발명에 따른 조합물을 이용한 치료는 단일 치료법에 비하여 개선점들을 제공할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은

- 상승적 치료 효과를 내기에 적절한 양의 본 발명의 화합물 및 상기 양의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물;

- 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 치료적 유용성의 개선 방법;

- 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 제2 약물 물질의 치료적 유용성의 개선 방법

을 제공한다.

본 발명의 조합물 및 조합 파트너로서의 제2 약물 물질은 임의의 통상의 경로에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물에 대해 앞서 나타낸 바와 같이 투여할 수 있다. 제2 약물은 적절한 투여량으로, 예를 들어 단일 치료법에 사용되는 것과 유사하거나, 또는 예를 들어 상승작용의 경우에는 통상의 투여량 범위보다 훨씬 적은 투여량 범위로 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 그와 유사하게, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 예컨대 1 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다.

본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 약물을 포함하는 제약 조성물은 적절하게, 예를 들어 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 그와 유사하게, 또는 본 발명의 제약 조성물에 대해 본원에 기재된 바와 같이 제공될 수 있다.

"제2 약물 물질"이라는 용어는 화학요법 약물, 특히 본 발명의 화합물 이외의 임의의 화학요법제를 의미한다.

예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 제2 약물 물질로는

- 본 발명의 화합물 이외의, 예를 들어 항체 및 저분자량 화합물을 비롯한 기타 CCR9 억제제,

- 항염증성 및/또는 면역조절성 약물,

- 항알레르기성 약물,

- 항암 약물,

- 마취 약물,

- 지사 약물

이 포함된다.

IBD-치료에서, "제2 약물 물질"이라는 용어는, 예를 들어 IBD 예방 또는 치료에 활성이 있고/거나 IBD 소견, 예를 들어 IBD 증상을 치료하는데 활성이 있는 약물을 비롯한 항-염증성 및/또는 면역조절성 약물, 예컨대 마취 약물 또는 지사 약물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물과 조합되어 유용한 경향이 있는 항염증성 및/또는 면역조절성 약물은, 예를 들어

- mTOR 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 하기 화학식

의 라파마이신 및 라파마이신 유도체, 예를 들어

40-O-알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-히드록시알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에베로리무스),

32-데옥소-라파마이신 유도체 및 32-히드록시-라파마이신 유도체, 예컨대 32-데옥소라파마이신,

16-O-치환 라파마이신 유도체, 예컨대 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

위치 40의 산소기에서 아실화되는 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (CCI779라고도 알려짐),

40 위치에서 헤테로시클릴에 의해 치환되는 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (ABT578이라고도 알려짐),

소위 라파로그(rapalog), 예를 들어 WO9802441, WO0114387 및 WO0364383에 개시된 것들, 예컨대 AP23573, 및

TAFA-93 AP23464, AP23675, AP23841 및 바이오리무스(biolimus) (예를 들어 바이오리무스 A9)라는 명칭으로 개시된 화합물;

- 칼시뉴린의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A, FK 506;

- 면역억제성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981;

- 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 레플루노미드; 미조리빈;

- 미코페놀산 또는 염; 예를 들어 나트륨, 미코페놀레이트 모페틸;

- 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체;

- bcr-abl 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- c-kit 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- PDGF 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 글리벡(Gleevec) (이마티니브);

- p38 MAP 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- PKC 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 WO0238561 또는 WO0382859에 개시된 것들, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물;

- JAK3 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (CP-690,550이라고도 칭함)), 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에 개시된 바와 같은 화합물;

- S1P 수용체 활성의 매개체, 예를 들어 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 포스포릴화되는 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 포스포릴화되는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

- 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 Blys/BAFF 수용체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 수용체, IL-17 수용체, IL-23 수용체 또는 그의 리간드에 대한 모노클로날 항체;

- 기타 면역조절성 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y;

- 부착 분자 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제;

- MIF 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 작용제, 예컨대 술파살라진, 아줄피딘(Azulfidine; 등록상표), 아사콜(Asacol; 등록상표), 디펜툼(Dipentum; 등록상표), 펜타사(Pentasa; 등록상표), 로와사(Rowasa; 등록상표), 카나사(Canasa; 등록상표), 콜라잘(Colazal; 등록상표), 예를 들어 메살라민을 함유하는 약물; 예를 들어 헤파린과 조합된 메살라진;

- TNF-알파 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 TNF-알파에 결합하는 항체, 예를 들어 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade); 등록상표), 탈리도미드, 레날리도미드;

- 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 방출하는 산화질소, 예를 들어 COX-억제성 NO-공여 약물 (CINOD);

- 포스포디에스테라제, 예를 들어 PDE4B 활성의 매개체, 예컨대 억제제;

- 카스파제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- G 단백질 커플링된 수용체 GPBAR1의 매개체, 예를 들어 효능제;

- 세라마이드 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- '다기능 항염증성' 약물 (MFAID), 예를 들어 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 억제제, 예컨대 글리코스아미노글리칸에 연결된 막-고정된 포스포리파제 A2 억제제;

- 항생제, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 테트라시클린, 술폰아미드, 예컨대 술파디아진, 술프이속사졸; 술폰, 예컨대 답손; 플레우로무틸린, 플루오로퀴놀론, 예를 들어 메트로니다졸, 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신; 레보플록사신; 프로바이오틱 및 공생 세균, 예를 들어 락토바실루스(Lactobacillus), 락토바실루스 루테리(Lactobacillus reuteri);

- 항바이러스성 약물, 예컨대 리비비린, 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 자나미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 팜시클로비르, 아타자나비르, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카르네트, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 지도부딘

을 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합되어 유용한 경향이 있는 항염증성 약물은, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브; 포스포디에스테라제 IV형 (PDE-IV)의 억제제; 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제; 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜; 항콜린제, 예컨대 무스카린성 길항제 (이프라트로퓸 브로마이드); 기타 화합물, 예컨대 테오필린, 술파살라진 및 아미노살리실레이트, 예를 들어 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 항류마티스제를 포함한다.

본 발명의 화합물과 조합되어 유용한 경향이 있는 항알레르기성 약물은, 예를 들어 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예를 들어 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠레나민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘, 및 비-스테로이드성 항천식제, 예컨대 β2-효능제 (테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY-1005); 기관지확장제, 항천식제 (비만 세포 안정화제)를 포함한다.

본 발명의 화합물과의 조합 파트너로서 유용한 경향이 있는 항암 약물로는, 예를 들어 하기 i 내지 lxxvi가 포함된다.

i. 스테로이드; 예를 들어 프레드니손.

ii. 아데노신-키나제-억제제; 핵염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 헥산 대사를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실로도 알려진 5-요오도투베르시딘(iodotubercidin).

iii. 보조제; 5-FU-TS 결합을 강화시킬 뿐만 아니라 알칼리성 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 류코보린, 레바미솔.

iv. 부신 피질 길항제; 부신 피질의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하고, 코르티코스테로이드의 말초 대사를 변화시켜서 17-히드록시코르티코스테로이드를 감소시키는 것, 예컨대 미토탄.

v. AKT 경로 억제제; 예컨대 단백질 키나제 B (PKB)로도 알려진 Akt를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디히드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸-, (7aS,13aS)로도 알려진 데구엘린; 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디히드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실로도 알려진 트리시리빈(triciribine).

vi. 알킬화제; DNA의 알킬화를 야기하고, DNA 분자 내의 중단뿐만 아니라 한 쌍의 가닥의 교차-결합을 일으켜서, DNA 복제 및 RNA의 전사를 방해하는 것, 예컨대 질소 머스터드(mustard), 예를 들어 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 에스트라무스틴 (엠시트(Emcyt; 등록상표)); 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴, 스트렙토조신 (스트렙토조토신, STZ, 자노사르(Zanosar; 등록상표)), BCNU; 글리아델; 다카르바진, 메클로레타민 (예를 들어 히드로클로라이드의 형태), 프로카르바진 (예를 들어 히드로클로라이드의 형태), 티오테파, 테모졸로마이드 (테모다르(TEMODAR; 등록상표)), 미토마이신, 알트레타민, 부술판, 에스트라무스틴, 우라무스틴(uramustine). 시클로포스파미드는 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN; 등록상표)으로, 그리고 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN; 등록상표)으로 투여될 수 있다.

vii. 맥관형성 억제제; 신생 혈관의 생성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 예를 들어 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포 염증성 단백질-1 (MIP-1알파), CCL5, TGF-베타, 리포옥시게나제, 시클로옥시게나제 및 토포이소머라제를 표적으로 하는, 또는 간접적으로 p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 표적으로 하는 것, 예를 들어 2,4,6,8-데카테트라엔디오산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일] 에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl)로 알려진 푸마질린; 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-4-메틸-3-펜테닐]-(9Cl)로도 알려진 시코닌; 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]로도 알려진 트라닐라스트; 우르솔산; 수라민; 벤자미드(bengamide) 또는 그의 유도체, 탈리도미드, TNP-470.

viii. 항-안드로겐; 정상 및 악성 전립선 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐의 작용을 차단하는 것, 예컨대 닐루타미드; 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX; 등록상표)), 예를 들어 US4636505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 것.

ix. 항-에스트로겐; 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 길항작용하는 것, 예를 들어 에스트로겐 생성, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론 각각을 에스트로겐 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 아로마타제 억제제,

예를 들어 아타메스탄(atamestane), 엑스메스탄, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 로글레티미드(roglethimide), 피리도글루테티미드, 트릴로스탄(trilostane), 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸(fadrozole), 아나스트로졸, 레트로졸, 토레미펜; 비칼루타미드; 플루타미드; 타목시펜, 타목시펜 시트레이트; 타목시펜; 풀베스트란트; 라록시펜, 라록시펜 히드로클로라이드. 타목시펜은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX; 등록상표)로 투여될 수 있고, 라록시펜 히드로클로라이드는 에비스타(EVISTA; 등록상표)로 시판된다. 풀베스트란트는 US4659516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있고, 파스로덱스(FASLODEX; 등록상표)로 시판된다.

x. 항-고칼슘혈증제; 고칼슘혈증을 치료하는데 사용되는 것, 예컨대 질산갈륨(III) 수화물; 및 파미드론산 이나트륨.

xi. 항대사물질; DNA의 합성을 억제 또는 중단시켜 세포사를 일으키는 것, 예컨대 엽산, 예를 들어 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드; 퓨린, 예를 들어 6-메르캅토퓨린, 클라드리빈, 클로파라빈; 플루다라빈, 티오구아닌 (tioguanine), 6-티오구아닌, 펜토스타틴 (데옥시코포마이신(deoxycoformycin)); 시타라빈; 플렉스우리딘; 플루오로우라실; 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘 (5-FUdR), 카페시타빈; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아 (예를 들어 하이드리아(Hydrea; 등록상표); DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 에다트렉세이트(edatrexate). 카페시타빈 및 겜시타빈은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 젤로다(XELODA; 등록상표) 및 젬자(GEMZAR; 등록상표)로 투여될 수 있다.

xii. 아폽토시스(apoptosis) 유발물질; 세포에서 세포사를 초래하는 정상적인 일련의 사건을 유발시키는, 예를 들어 아폽토시스 단백질 XIAP의 X-연결된 포유동물 억제제를 선택적으로 유발시키는, 또는 예를 들어 BCL-xL을 하향조절하는 것, 예컨대 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]; 감보그산(gambogic acid); 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디히드록시-3-운데실-(9Cl)로도 알려진 엠벨린; 삼산화비소.

xiii. 오로라(aurora) 키나제 억제제; G2/M 체크포인트로부터 유사분열성 체크포인트 및 말기 유사분열까지 내내 세포 주기의 후기 단계를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 메탄이미드아미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸-(9Cl)로도 알려진 비누클레인(binucleine) 2.

xiv. 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 억제제; 인간 및 뮤린(murine) B 세포 발생을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 테레산(terreic acid).

xv. 칼시뉴린 억제제; T 세포 활성화 경로를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르로도 알려진 사이퍼메트린; 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르, (1R,3R)로도 알려진 델타메트린; 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-,시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르로도 알려진 펜발레레이트; 및 티르포스틴 8; 단, 시클로스포린 또는 FK506은 제외.

xvi. CaM 키나제 II 억제제; 인산화효소 키나제, 미오신 경사슬 키나제 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는 구조적으로 관련된 효소 족을 구성하는 CaM 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르 (9Cl); 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시.

xvii. CD45 티로신 포스파타제 억제제; 각종 염증성 및 면역 장애의 치료에 도움이 되는, Src-족 단백질-티로신 키나제 상의 탈인산화 조절 pTyr 잔기를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]히드록시메틸].

xviii. CDC25 포스파타제 억제제; 종양에서 과다발현된 탈인산화 시클린-의존성 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오].

xix. CHK 키나제 억제제; 항아폽토시스성 단백질 Bcl-2의 과다발현을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 탈브로모히메니알디신(debromohymenialdisine). CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다.

xx. 제니스테인, 올로뮤신(olomucine) 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제; 예컨대 4H-1-벤조피란-4-온, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)로도 알려진 다이드제인; 이소-올로뮤신 및 티르포스틴 1.

xxi. 시클로옥시게나제 억제제; 예를 들어 효소 Cox-2 (시클로옥시게나제-2)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 Cox-2 억제제, 예컨대 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸); 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX; 등록상표)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX; 등록상표)), 에토리콕시브, 발데콕시브; 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브; 및 셀레콕시브.

xxii. cRAF 키나제 억제제; TNF에 의해 유발된 E-셀렉틴 및 혈관 부착 분자-1의 상향조절을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]. Raf 키나제는 세포 분화, 증식 및 아폽토시스에서 세포외 신호-조절 키나제로서 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적으로는 RAF1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxiii. 시클린 의존성 키나제 억제제; 포유동물 세포 주기의 조절 역할을 하는 시클린 의존성 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 N9-이소프로필-올로뮤신(olomoucine); 올로뮤신; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]-(9Cl)로도 알려진 퓨르발라놀(purvalanol) B; 로스코비틴(roscovitine); 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디히드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디히드로-(9Cl)로도 알려진 인디루빈; 인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디히드로-(9Cl)로도 알려진 켄폴론(kenpaullone); 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-(9Cl)로도 알려진 퓨르발라놀 A; 인디루빈-3'-모노옥심. 세포 주기 진행은 시클린 의존성 키나제 (Cdk) 및 시클린의 활성화 및 이후의 불활성화를 포함하는 일련의 순차적 사건에 의해 조절된다. Cdk는 그들의 조절성 하위단위인 시클린에 결합함으로써 활성 헤테로이량체성 복합체를 형성하는 세린/트레오닌 키나제 족이다. 시클린 의존성 키나제 억제제의 표적의 예로는 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타 및 ERK가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxiv. 시스테인 프로테아제 억제제; 포유동물 세포 전환 및 아폽토시스에서 중대한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 4-모르폴린카르복스아미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸].

xxv. DNA 삽입물질(intercalator); DNA에 결합하고, DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 것, 예컨대 플리카마이신, 닥티노마이신.

xxvi. DNA 가닥 브레이커(breaker); DNA 가닥 절단을 야기하며, DNA 합성을 억제하고, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 것, 예컨대 블레오마이신.

xxvii. E3 연결효소 억제제; 프로테아좀에서의 분해를 위해 표지되는 유비퀴틴 사슬의 단백질로의 전이를 억제하는 E3 연결효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드.

xxviii. 내분비성 호르몬; 남성에서는 주로 뇌하수체에 작용하여 호르몬을 억제시키며, 그 최종적인 효과는 테스토스테론을 거세 수준까지 감소시키는 것이고; 여성에서는 난소 에스트로겐 및 안드로겐 합성 둘 다를 억제하는 것, 예컨대 류프롤리드; 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트.

xxix. 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 WO 9702266 (예를 들어 실시예 39의 화합물), EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 및, 특히 WO9630347 (예를 들어 CP 358774로 알려진 화합물), WO9633980 (예를 들어 ZD 1839로 알려진 화합물); 및 WO 9503283 (예를 들어 ZM105180으로 알려진 화합물)에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 이중 작용성 티로신 키나제 억제제 (ErbB1 및 ErbB2) 라파티닙 (GSK572016), 예를 들어 라파티닙 디토실레이트; 파니투주맙(panituzumab), 트라스투주맙 (헤르셉틴 (HERCEPTIN; 등록상표), 세툭시맙, 이레사(IRESSA), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (예를 들어 WO03013541에 개시된 것), 에를로티닙, 게피티닙. 에를로티닙은 시판되는 형태, 예를 들어 타르세바 (TARCEVA; 등록상표)로, 그리고 게피티닙은 ABX-EGFR을 비롯한 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체인 이레사(등록상표)로 투여될 수 있다.

xxx. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제; 예컨대 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG 825를 비롯한 EGFR 키나제 억제제; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-페닐-(2E); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤두스틴(lavendustin) A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ); 예를 들어, EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 46이 포함된다. 티르포스틴 46을 비롯한 PDGFR 티로신 키나제 억제제. EGFR 키나제 억제제의 표적으로는 구아닐릴 시클라제 (GC-C) HER2, EGFR, PTK 및 튜불린이 포함된다.

xxxi. 파르네실전이효소 억제제; Ras 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 a-히드록시파르네실포스폰산; 부탄산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-메르캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S); 마뉴마이신(manumycin) A; L-744,832 또는 DK8G557, 티피파닙 (R115777), SCH66336 (로나파닙(lonafarnib)), BMS-214662.

xxxii. Flk-1 키나제 억제제; Flk-1 티로신 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-(2E). Flk-1 키나제 억제제의 표적으로는 KDR이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxxiii. 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제; 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3)을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 인디루빈-3'-모노옥심. 고도로 보존되고, 편재적으로 발현된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK-3; tau 단백질 키나제 I)은 다양한 세포 과정의 신호전달 캐스케이드에 관련되어 있으며, 이것은 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미세소관 집합/분리(assembly/disassembly) 및 아폽토시스를 비롯한 다양한 배열의 세포 기능의 조절에 관련된 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다.

xxxiv. 히스톤 탈아세틸라제 (HDAC) 억제제; 히스톤 탈아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유한 것, 예컨대 WO0222577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염; 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드(pyroxamide), 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴(oxamflatin), 아피시딘, 뎁시펩티드; 데퓨데신(depudecin); 트라폭신, HC 독소 (시클로[L-알라닐-D-알라닐-(αS,2S)-α-아미노-η-옥소옥시란옥타노일-D-프롤릴] (9Cl)로도 알려짐); 나트륨 페닐부티레이트, 수베로일 비스-히드록삼산; 트리코스타틴 A, BMS-27275, 피록사미드, FR-901228, 발프로산.

xxxv. HSP90 억제제; HSP90의 내재성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것. HSP90의 내재성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. HSP90 억제제의 다른 예로는 겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)가 포함된다. HSP90 억제제의 잠재적인 간접적 표적으로는 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5^*3 및/또는 NQ01^*2가 포함된다. 닐로티닙이 BCR-ABL 티로신 키나제 억제제의 예시이다.

xxxvi. I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK); NF-카파B를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-(2E).

xxxvii. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세소관-연관 단백질 및 S6 키나제의 활성을 조절하는 것, 예컨대 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산, LY294002.

xxxviii. c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제; Jun N-말단 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트. 세린-관련 단백질 키나제인 Jun N-말단 키나제 (JNK)는 c-Jun 및 ATF2의 인산화 및 활성화와 관련되어 있고, 대사, 성장, 세포 분화 및 아폽토시스에서 상당한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제에 대한 표적으로는 DNMT가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxxix. 미세소관 결합제; 유사분열성 및 간기 세포 기능에 필수적인 미세소관 네트워크를 분열시킴으로써 작용하는 것, 예컨대 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 비노렐빈; 탁산, 예컨대 탁산, 예를 들어 도세탁셀; 파클리탁셀; 디스코더몰리드(discodermolide); 콜히친(colchicine), 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체. 파클리탁셀은 탁솔(TAXOL; 등록상표)로; 도세탁셀은 탁소테레(TAXOTERE; 등록상표)로; 빈블라스틴 술페이트는 빈블라스틴 알.피(VINBLASTIN R.P; 등록상표)로; 그리고 빈크리스틴 술페이트는 파미스틴(FARMISTIN; 등록상표)으로 시판된다. 또한, 일반적 형태의 파클리탁셀뿐만 아니라 다양한 투여 형태의 파클리탁셀이 포함된다. 일반적 형태의 파클리탁셀로는 베탁솔올 히드로클로라이드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태로는 아브락산(ABRAXANE; 등록상표), 온크솔(ONXOL; 등록상표), 사이토탁스(CYTOTAX; 등록상표)로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, US5010099에 개시된 디스코더몰리드를 얻을 수 있다. 또한, US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 및 WO0031247에 개시된 에포톨린(Epotholine) 유도체가 포함된다. 특히 에포톨린 A 및/또는 B가 바람직하다.

xl. 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제-억제제; 미토겐-활성화 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시. 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 반응하여 활성화되고, 세포 표면으로부터 핵으로의 신호전달을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제 족이다. 이들은 염증, 아폽토시스성 세포사, 발암성 전환, 종양 세포 침윤 및 전이를 비롯한 여러 가지 생리 및 병리학적 세포 현상을 조절한다.

xli. MDM2 억제제; MDM2 및 p53 종양 저해제의 상호작용을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘.

xlii. MEK 억제제; MAP 키나제 MEK의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 소라페닙, 예를 들어 넥사바(Nexavar; 등록상표) (소라페닙 토실레이트), 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-아미노페닐)티오]메틸렌]. MEK 억제제의 표적으로는 ERK가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. MEK 억제제의 간접적 표적으로는 시클린 D1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xliii. 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 (MMP) 억제제; 종양 주위의 조직 구조의 감소를 조장하고, 종양 성장, 맥관형성 및 전이를 조장하는데 관련된 효소 MMP-2 및 MMP-9를 비롯한, 폴리펩티드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉진시키는 프로테아제 효소 부류를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 부탄디아미드, N-4-히드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)-(9Cl)로도 알려진 악티노닌; 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩티드모방 및 비-펩티드모방 억제제; 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방 억제제인 바티마스타트(batimastat); 및 그의 경구-생체이용가능한 유사체인 마리마스타트(marimastat), 프리노마스타트(prinomastat), 메타스타트(metastat), 네오바스타트(neovastat), 타노마스타트(tanomastat), TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B 또는 AAJ996. MMP 억제제의 표적으로는 폴리펩티드 디포르밀라제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xliv. NGFR 티로신-키나제-억제제; 신경 성장 인자 의존성 p140^{c - trk} 티로신 인산화를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 티르포스틴 AG 879. NGFR 티로신-키나제-억제제의 표적으로는 HER2, FLK1, FAK, TrkA 및/또는 TrkC가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 간접적 표적은 RAF1의 발현을 억제한다.

xlv. SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한 p38 MAP 키나제 억제제; p38-MAPK (MAPK 족 구성원임)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]. SAPK2/p38 키나제 억제제의 예로는 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. MAPK 족 구성원은 티로신 및 트레오닌 잔기의 인산화에 의해 활성화된 세린/트레오닌 키나제이다. 상기 키나제는 중요한 세포 반응, 예컨대 아폽토시스 및 염증 반응의 조절에 관련되는 것으로 여겨지는 다수의 세포 스트레스 및 염증성 자극에 의해 인산화 및 활성화된다.

xlvi. p56 티로신 키나제 억제제; p56 티로신 키나제 (T-세포 발생 및 활성화에서 중요한 림프-특이적 src 족 티로신 키나제인 효소임)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-안트라센카르복스알데히드, 9,10-디히드로-3-히드록시-1-메톡시-9,10-디옥소로도 알려진 담나칸탈, 티르포스틴 46. p56 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 Lck가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. Lck는 CD4, CD8의 세포질 도메인 및 IL-2 수용체의 베타-사슬과 관련이 있고, TCR-매개 T-세포 활성화의 가장 초기 단계들에 연관된 것으로 여겨진다.

xlvii. PDGFR 티로신 키나제 억제제; C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 족 중 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 것. PDGFR 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는 PDGFR, FLT3 및/또는 c-KIT; 예컨대 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일); N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, 이레사(등록상표)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. PDGF는 세포 증식, 화학주성, 및 정상 세포에서 뿐만 아니라 다양한 질환 상태, 예컨대 암, 아테롬성 동맥경화증 및 섬유성 질환에서의 생존을 조절하는데 중요한 역할을 한다. PDGF 족은 2개의 수용체 티로신 키나제에 달리 결합하여 그의 세포 효과를 발휘하는 이량체성 동종형(isoform) (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD)으로 구성된다. PDGFR-α 및 PDGFR-β의 분자량은 각각 170 및 180 kDa 정도이다.

xlviii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; PI 3-키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3H-푸로[4,3,2-de]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타히드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl)로도 알려진 워트마닌(wortmannin); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온; 케르세틴, 케르세틴 2수화물. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 상피 성장 인자, 콜로니-자극 인자 및 간세포 성장 인자를 비롯한 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극에 반응하여 증가하는 것으로 나타났고, 세포 성장 및 전환에 관련된 과정에 관여해 왔다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 예로는 Pi3K가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xlix. 포스파타제 억제제; 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 칸타리드산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-(E). 포스파타제는 포스포릴기를 제거하고, 단백질을 그 본래의 탈인산화된 상태로 복구시킨다. 따라서, 인산화-탈인산화 주기를 분자 "온-오프(on-off)" 스위치라고 볼 수 있다.

l. 백금제(platinum agent); 백금을 함유하고, DNA 분자의 가닥내 및 가닥간 교차결합을 형성하여 DNA 합성을 억제하는 것, 예컨대 카르보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스플라티넘; 사트라플라틴, 및 ZD0473, BBR3464와 같은 백금제. 카르보플라틴은 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 카르보플랏(CARBOPLAT; 등록상표)으로, 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN; 등록상표)으로 투여될 수 있다.

li. PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한 단백질 포스파타제 억제제; 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것. PP1 및 PP2A 억제제의 예로는 칸타리드산 및/또는 칸타리딘이 포함된다. 티로신 포스파타제 억제제의 예로는 L-P-브로모테트라미솔 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R); 및 벤질포스폰산이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "PP1 또는 PP2 억제제"라는 용어는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PP1을 비롯한 I형 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)로 알려진 2종의 열-안정성 단백질에 의해 억제될 수 있다. 이들은 바람직하게는 인산화효소 키나제의 하위단위를 탈인산화시킨다. II형 포스파타제는 자발적 활성형 (PP2A), CA^{2 +}-의존성 (PP2B), 및 Mg^{2 +}-의존성 (PP2C) 부류의 포스파타제로 세분된다.

본원에 사용되는 바와 같은 "티로신 포스파타제 억제제"라는 용어는 티로신 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 포스파타제 (PTP)는 포스파타제 족에 비교적 최근에 추가되었다. 이들은 단백질의 인산화된 티로신 잔기로부터 포스페이트 기를 제거한다. PTP는 다양한 구조적 특성을 나타내며, 세포 증식, 분화, 세포 부착 및 운동성, 및 세포골격 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다. 티로신 포스파타제 억제제의 표적의 예로는 알칼리성 포스파타제 (ALP), 헤파라나제, PTPase, 및/또는 전립선 산 포스파타제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제: 본원에 사용되는 바와 같은 "PKC 억제제"라는 용어는 단백질 키나제 C뿐만 아니라 그의 동종효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 편재성 인지질-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화 및 아폽토시스와 연관된 신호전달에 관여한다. PKC 억제제의 표적의 예로는 MAPK 및/또는 NF-카파B가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. PKC 억제제의 예로는 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일); 비스인돌릴말레이미드 IX; 4-옥타데센-1,3-디올, 2-아미노-, (2S,3R,4E)-(9Cl)로 알려진 스핀고신; 9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온으로 알려진 스타우로스포린, 스타우로스포린 유도체, 예컨대 EP0296110에 개시된 것, 예를 들어 미도스타우린; 2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-, (9S,10R,11R,13R)-(9Cl); 티르포스틴 51; 및 페난트로[1,10,9,8-opqra]페릴렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8,13-헥사히드록시-10,11-디메틸-, 입체이성질체 (6Cl,7Cl,8Cl,9Cl)로도 알려진 히페리신, UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브라이오스타틴 1, 페리포신; 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 사용되는 바와 같은 "PKC 델타 키나제 억제제"라는 용어는 PKC의 델타 동종효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 델타 동종효소는 통상적인 PKC 동종효소이며, Ca^{2 +}-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제의 예로는 2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리히드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-일]-3-페닐-, (2E)-(9Cl)로도 알려진 로틀레린(Rottlerin)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

liii. 폴리아민 합성 억제제; 폴리아민 스페르미딘을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 (-)-2-디플루오로메틸오르니틴으로도 알려진 DMFO; N1,N12-디에틸스페르민 4HCl. 폴리아민 스페르미딘 및 스페르민은, 그들의 정확한 작용 기작은 불분명하지만, 세포 증식에서 극히 중요한 것이다. 종양 세포는 생합성 효소의 증가된 활성 및 향상된 폴리아민 풀(pool)에 의해 반영되는 변경된 폴리아민 항상성을 갖는다.

liv. 프로테오좀 억제제; 프로테아좀을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN 341; 보르테조밉; 벨케이드. 프로테오좀 억제제의 표적의 예로는 O(2)(-)-생성 NADPH 산화효소, NF-카파B, 및/또는 파르네실전이효소, 게라닐전이효소 I이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lv. PTP1B 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제인, PTP1B를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E).

lvi. SRC 족 티로신 키나제 억제제; Syk 티로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한 단백질 티로신 키나제 억제제.

본원에 사용되는 바와 같은 "단백질 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 단백질 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 키나제 (PTK)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동 및 생존의 조절에서 중요한 역할을 한다. 이들은 수용체 PTK 및 비-수용체 PTK로 분류된다. 수용체 PTK는 막횡단 분절을 갖는 단일 폴리펩티드 사슬을 함유한다. 상기 분절의 세포외 말단은 고친화성 리간드-결합 도메인을 함유하는 반면, 세포질 말단은 촉매적 코어 및 조절 서열을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는 ERK1, ERK2, 브루톤 티로신 키나제 (Btk), JAK2, ERK½, PDGFR 및/또는 FLT3이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 간접적 표적의 예로는 TNF알파, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 및/또는 E-셀렉틴이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 겔다나마이신; 및 제니스테인이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

비-수용체 티로신 키나제로는 Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk 및 Syk 족의 구성원이 포함된다. 이들은 세포질 내 뿐만 아니라 핵 내에 위치한다. 이들은 독특한 키나제 조절, 기질 인산화, 및 기능을 나타낸다. 또한, 상기 키나제의 탈조절화는 여러 인간 질환과 연관되어 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "SRC 족 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 SRC를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. SRC 족 티로신 키나제 억제제의 예로는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-(9Cl)로도 알려진 PP1; 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl)로도 알려진 PP2가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "Syk 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 Syk를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Syk 티로신 키나제 억제제에 대한 표적의 예로는 Syk, STAT3 및/또는 STAT5가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. Syk 티로신 키나제 억제제의 예로는 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]-(9Cl)로도 알려진 피세아타놀이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "야누스(Janus) (JAK-2 및/또는 JAK-3) 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 야누스 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 야누스 티로신 키나제 억제제는 항-혈전, 항-알레르기 및 면역억제 특성을 갖는 항백혈병제로 제시된다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 JAK2, JAK3, STAT3이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 간접적 표적으로는 CDK2가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

c-Abl 족 구성원 및 그들의 유전자 융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물로는, 예를 들어 PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이 포함된다.

lvii. 레티노이드; 레티노이드 의존성 수용체를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 이소트레티노인, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐.

lviii. RNA 중합효소 II 연장 억제제; CHO 세포 내에서 인슐린-자극 핵 및 세포질 p70S6 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 카세인 키나제 II에 대해 의존성일 수 있는 RNA 중합효소 II 전사를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 및 소 난모세포에서 배아 소포 붕괴를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 예컨대 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸.

lvix. 세린/트레오닌 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 것, 예컨대 2-아미노퓨린. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 예로는 dsRNA-의존성 단백질 키나제 (PKR)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적 표적의 예로는 MCP-1, NF-카파B, elF2알파, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴 및/또는 CYP1A1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lx. 스테롤 생합성 억제제; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 것, 예컨대 테르비나딘(terbinadine). 스테롤 생합성 억제제에 대한 표적의 예로는 스쿠알렌 에폭시다제 및 CYP2D6이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lxi. 토포이소머라제 억제제; 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 II 억제제를 비롯한 것. 토포이소머라제 I 억제제의 예로는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄토테칸 및 그의 유사체, 9-니트로캄토테신 및 마크로분자 캄토테신 콘쥬게이트인 PNU-166148 (WO9917804에서 화합물 A1); 10-히드록시캄토테신, 예를 들어 그 아세테이트 염; 이다루비신, 예를 들어 그 히드로클로라이드; 이리노테칸, 예를 들어 그 히드로클로라이드; 에토포시드; 테니포시드; 토포테칸, 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드; 미톡산트론, 미톡산트론, 예를 들어 그 히드로클로라이드; 다우노루비신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 발루비신, 다사티닙 (BMS-354825)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄토사르(CAMPTOSAR; 등록상표)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN; 등록상표)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "토포이소머라제 II 억제제"라는 용어로는 안트라시클린, 예컨대 리포좀성 제형, 예를 들어 캘릭스(CAELYX; 등록상표)를 비롯한 독소루비신, 리포좀성 제형, 예를 들어 다우노좀(DAUNOSOME; 등록상표)을 비롯한 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신(nemorubicin); 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로속산트론(losoxantrone); 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS; 등록상표)로, 테니포시드는 VM 26-브리스톨(BRISTOL; 등록상표)로, 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN; 등록상표) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN; 등록상표)으로, 에피루비신은 파모루비신(FARMORUBICIN; 등록상표)으로, 이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS; 등록상표)로, 그리고 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON; 등록상표)으로 시판된다.

lxii. VEGFR 티로신 키나제 억제제; 정상적 및 병적 맥관형성의 조절에 관여하는 공지의 맥관형성 성장 인자 및 사이토킨을 표적화하고/거나, 감소시키고/거나 억제하는 것. VEGF 족 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그들의 상응하는 수용체 티로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 맥관형성 및 림프관형성 과정의 복합적인 면을 조절하는데 주요한 필수적 역할을 한다. VEGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논이 포함된다. VEGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나 VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO9835958 (예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸) 프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트)에, 또는 WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO9811223, WO0027819 및 EP0769947에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 엠. 프레웨트(M. Prewett) 등에 의해 문헌 [Cancer Research 59 (1999) 5209-5218]에, 에프. 원(F. Yuan) 등에 의해 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996]에, 지. 주(Z. Zhu) 등에 의해 문헌 [Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214]에, 그리고 제이. 모덴티(J. Mordenti) 등에 의해 문헌 [Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에; WO0037502 및 WO9410202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴(Angiostatin); 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴(Endostatin); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474 (반데타닙); SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab (베바시주맙)이다. 항체는, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 절편을 의미한다. 예를 들어 VEGF-R2 억제제의 예로는 악시티닙이 포함된다.

lxiii. 고나도렐린 효능제, 예컨대 아바렐릭스, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트,

lxiv. 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 예컨대 레티노산, 알파-, 감마- 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 8-토코트리에놀,

lxv. 비스포스포네이트, 예를 들어 에티드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산,

lxvi. 황산헤파란 분해를 저해하는 헤파라나제 억제제, 예를 들어 PI-88,

lxvii. 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파,

lxviii. 텔로메라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴,

lxix. 카테콜-O-메틸 전이효소의 억제제와 같은 매개체, 예를 들어 엔타카폰,

lxx. 이스피네십, 페메트렉시드 (알림타(Alimta; 등록상표)), 수니티닙 (SU11248), 디에틸스틸베스트롤 (DES), BMS224818 (LEA29Y),

lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예컨대 옥트레오티드 (산도스타틴(Sandostatin; 등록상표) 또는 산도스타틴 LAR(등록상표)).

lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제, 예컨대 페그비소만트, 필그라스팀 또는 페그필그라스팀, 또는 인터페론 알파,

lxxiii. 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈병 (AML) 치료에 유용한 것, 예컨대 알렘투주맙 (캄파스(Campath; 등록상표)), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan; 등록상표)), 겜투주맙, (오조가마이신, 마일로타그(Mylotarg; 등록상표)), 에프라투주맙,

lxxiv. 알트레타민, 암사크린, 아스파라기나제 (엘스파(Elspar; 등록상표), 데니류킨(denileukin) 디프티톡스, 마소프로콜, 페가스파가제,

lxxv. 포스포디에스테라제 억제제, 예를 들어 아나그렐리드 (아그릴린(Agrylin; 등록상표), 자그리드(Xagrid; 등록상표)),

lxxvi. 암 백신, 예컨대 MDX-1379.

임의로 항암 약물, 예컨대 본원에 나타낸 항암 약물과 조합된 본 발명의 화합물을 이용한 암 치료는 방사능요법과 결합될 수 있다. 임의로 항암 약물과 조합된 본 발명의 화합물을 이용한 암 치료는 2차 치료, 예를 들어 또다른 항암 약물 또는 다른 암 요법을 이용한 후속 치료일 수 있다.

본 발명의 화합물과의 조합 파트너로서 유용한 경향이 있는 마취제로는, 예를 들어 에탄올, 부피바카인, 클로로프로카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프로카인, 로피바카인, 테트라카인, 데스플루란, 이소플루란, 케타민, 프로포폴, 세보플루란, 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 마카인, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 레미펜타닐, 수펜타닐, 부토파놀, 날부핀, 트라마돌, 벤조카인, 디부카인, 에틸 클로라이드, 자일로카인 및 페나조피리딘이 포함된다.

본 발명의 화합물 또는 IBD-작용제와의 조합 파트너로서 유용한 경향이 있는 지사성 약물 물질로는, 예를 들어 디페녹실레이트, 로페라미드, 코데인이 포함된다.

본 발명의 화합물이 다른 약물 물질과 함께 투여되는 경우에는, 공동-투여되는 제2 약물 물질의 투여량은 물론 본 발명의 화합물의 경우에서와 같이, 이용하는 공동-약물의 유형, 이용하는 특정 약물, 치료할 질병에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 제2 약물 공급자에 의해 제공되는 투여량과 유사한 투여량이 적당할 수 있다.

본원에 나타내는 본 발명의 화합물의 화학명은 ISIS, 버전 2.5 (AutoNom 2000 Name)에 따른 것이다. 제2 약물 물질 및 기타 물질의 화학명은 인터넷으로부터, 예를 들어 사이 파인더(SCI FINDER)와 같은 검색 프로그램을 통해 유도할 수 있다.

하기 실시예에서, 표시된 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다.

하기 약어들을 사용하였다:

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

EtOAc 에틸 아세테이트

rac-BINAP rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

Pd(dba)₂ 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐

PPA 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물

RT 실온

THF 테트라히드로푸란

t-Bu tert-부틸

실시예 1

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (표 1의 화합물 1)

A) 1-(4- tert -부틸- 벤젠술포닐 )-5- 클로로 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테 르

18-크라운-6 244 mg을 칼륨-tert-부톡시드 용액 (THF 중 1 M) 12 ml에 첨가하고, 생성된 혼합물에 THF 24 ml 중 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 2 g의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (15분), THF 12 ml 중 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드 2.08 g의 용액으로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 유기상을 0.1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 증발 잔류물을 크로마토그래피시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

B) 1-(4- tert -부틸- 벤젠술포닐 )-5- 클로로 -1H-인돌-2- 카르복실산

THF 40 ml 중 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 1.05 g의 용액에, H₂O 40 ml 중 LiOHxH₂O 318 mg의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 유기상을 증발시켰다. 생성된 수성상을 CHCl₃으로 세척하고, 생성된 혼합물의 pH를 6 N HCl을 첨가하여 4로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 생성된 합한 유기층을 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 생성된 증발 잔류물을 RP-HPLC시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 수득하였다. 융점 198-202.

실시예 1에 기재된 것과 유사하게, 적절한 출발 물질을 사용하여 표 1에 나타내고 특성 분석된 실시예 2 내지 10의 화합물을 수득하였다.

실시예 11

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (표 1에서 실시예 11의 화합물)

A) 1-(4- tert -부틸- 벤젠술포닐 )-1H-인돌

DMF 10 ml 중 인돌 300 mg의 용액에, NaH 151 mg (미네랄 오일 중 60％) 및 4-tert-부틸 벤젠 술포닐클로라이드 596 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, H₂O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 생성된 합한 유기층을 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 EtOH로부터 침전시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌을 수득하였다.

B) 1-(4- tert -부틸- 벤젠술포닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산

n-BuLi 460 ㎕ (헥산 중 1.6 N 용액)를 무수 THF 2 ml 중 디이소프로필아민 105 ㎕의 용액에 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 가온하고 (30분), 무수 THF 1 ml 중 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 200 mg의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 과량의 무수 CO₂로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하 고, CH₂Cl₂로 희석시키고, 6 N HCl 2 ml로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 생성된 유기상을 1 N HCl로 세척하고, 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 RP-HPLC시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산을 수득하였다.

실시예 12

1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (표 1에서 실시예 12의 화합물)

A) 1-(4- 브로모 - 벤젠술포닐 )-1H-인돌-6- 카르복실산 메틸 에스테르

DMF 15 ml 중 1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 500 mg의 용액에, NaH 171 mg (미네랄 오일 중 60％)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드 789 mg으로 처리하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석시켰다. 생성된 유기상을 H₂O로 세척하고, 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 증발 잔류물을 크로마토그래피시켰다.

1-(4-브로모-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

B) 1-(4-모르폴린-4-일- 벤젠술포닐 )-1H-인돌-6- 카르복실산 메틸 에스테르

무수 디옥산 2 ml 중 1-(4-브로모-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 30 mg의 용액에 rac-BINAP 8 mg, K₃PO₄ 81.8 mg (0.374 mmol) 및 모르폴린 27 ㎕를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 (30분), Pd(dba)₂ 3.58 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석시켰다. 생성된 유기상을 H₂O로 세척하고, 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 증발 잔류물을 RP-HPLC시켰다.

1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 13

1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (표 1에서 실시예 13의 화합물)

THF 40 ml 중 1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 120 mg의 용액에, H₂O 4 ml 중 LiOHxH₂O 62.8 mg의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 유기상을 H₂O로 세척하고, 건조시키고, 생성된 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 RP-HPLC시켰다.

1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산을 수득하였다.

실시예 14

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 아미드 (표 1에서 실시예 14의 화합물)

DMF 1 ml 중 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 120 mg 및 NH₄Cl 165 mg의 용액에, 디이소프로필-에틸아민 1 ml 및 PPA 1 ml (DMF 중 50％) 및 DMAP 2 mg을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 유기상을 여과시키고, 여액을 RP-HPLC시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 아미드를 수득하였다.

실시예 14에 기재된 것과 유사하게, 적절한 출발 물질을 사용하여 표 1에 나타내고 특성 분석된 실시예 15 내지 22의 화합물을 수득하였다.

실시예 23

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴 (표 1에서 실시예 23의 화합물)

피리딘 6 ml 중 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 아미드 440 mg의 용액에, POCl₃ 208 ㎕를 0℃에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 유기상을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴을 수득하였다.

실시예 23에 기재된 것과 유사하게, 적절한 출발 물질을 사용하여 표 1에 나 타내고 특성 분석된 실시예 24 및 25의 화합물을 수득하였다.

실시예 26 및 27

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 아미드 및 4-tert-부틸-N-[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드 (표 1에서 실시예 26 및 27의 화합물)

무수 THF 2 ml 중 1H-인돌-6-카르복실산 아미드 140 mg 및 18-크라운-6 23.8 mg의 용액을 아르곤 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물에, 칼륨-tert-부톡시드 용액 1.1 ml (THF 중 1 M), 이어서 무수 THF 4 ml 중 4-tert-부틸벤젠-술포닐클로라이드 224 mg의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 유기상을 농축시키고, 생성된 잔류물을 RP18 상에서 크로마토그래피시켰다.

1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 아미드 및 4-tert-부틸-N-[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드를 수득하였다.

상기 실시예 1 내지 27에 기재된 화합물은 R_1EX 및 R_2EX가 하기 표 1에 정의된 바와 같은 화학식

의 화합물(화학식 I_EX의 화합물)이고, 상기 기재된 방법과 유사하게 수득하였다. 생성된 상응하는 화합물의 융점 또한 표 1에 나타내 었다.

Claims (9)

1. CCR9 활성에 의해 매개되는 장애, 바람직하게는 염증성 장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 용도.

   <화학식 I>

   

   식 중,

   R₁은 (C_{1 -12})알킬, (C_{1 -12})알콕시, (C_{3 -12})시클로알킬 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{5 -12})시클로알케닐 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{6 -18})아릴 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), 헤테로시클릴, 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 바람직하게는 CF₃, (C_1-4)알콕시, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이고,

   여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (N, O, S로부터 선택됨)를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릴이고, 또다른 고리계와 임의로 어닐레이트(anellate)되며,

   여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않 거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시 또는 (C_{1 -4})알킬티오로 치환되고,

   R₂ 및 R₃은 서로 상이하고, 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알콕시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민임), 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 CF₃, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이다.
2. 제1항에 있어서,

   R₁이 (C_{1 -12})알킬, 예를 들어 tert-부틸, (C_{1 -12})알콕시, (C_{3 -12})시클로알킬 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{5 -12})시클로알케닐 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{6 -18})아릴 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), 헤테로시클릴, 할로겐, 예를 들어 클로로, 할로(C_1-4)알킬, 바람직하게는 CF₃, (C_{1 -4})알콕시, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이고,

   여기서, 헤테로시클릴이 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (N, O, S로부터 선택됨)를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릴이고, 또다른 고리계, 예를 들어 4-모르폴린-4-일 또는 4-옥사졸-5-일과 임의로 어닐레이트되며,

   여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴이 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시 또는 (C_{1 -4})알킬티오로 치환되고,

   R₂ 및 R₃이 서로 상이하고, 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민, 예를 들어 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일임), 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 CF₃, (C_1-4)알킬, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오인

   화학식 I의 화합물의 용도.
3. 화학식

   

   의 화합물 및 화학식

   

   의 화합물을 제외한, 하기 화학식 II의 화합물.

   <화학식 II>

   

   식 중,

   R₁은 분지쇄인 (C_{4 -12})알킬, 바람직하게는 tert-부틸, (C_{1 -12})알콕시, (C_{3 -12})시클로알킬 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{5 -12})시클로알케닐 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), (C_{6 -18})아릴 (헤테로시클릴과 임의로 융합됨), 헤테로시클릴, 클로로 또는 플루오로, 할로(C_1-4)알킬, 바람직하게는 CF₃, (C_{1 -4})알콕시, 할로(C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오이고,

   여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (N, O, S로부터 선택됨)를 포함하는 지방족 또는 방향족 헤테로시클릴이고, 또다른 고리계와 임의로 어닐레이트되며,

   여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로(C_1-4)알킬, 할로(C_1-4)알콕시, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시 또는 (C_{1 -4})알킬티오로 치환되고,

   R₂ 및 R₃은 서로 상이하고, 독립적으로 수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르 보닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알콕시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 (여기서, 아미노는 NH₂, 1 또는 2중 치환된 아미노 또는 시클릭 아민임 (단, R₂가 4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐인 경우, R₂는 고리계의 위치 3에 존재함)), 클로로, 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 CF₃, (C_{1 -4})알킬, (C_{1 -4})알콕시, (C_{1 -4})알킬티오이다.
4. 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

   5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일)-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산,

   5-클로로-1-(4-옥사졸-5-일)-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

   5-클로로-1-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

   5-클로로-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산,

   5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-2-카르복실산,

   1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르,

   1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 아미드,

   [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-모르폴린-4-일-메타논,

   2-{[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르보닐]아미노}-2-메틸-프로피온산,

   [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 메틸아미드,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 디메틸아미드,

   [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 아미드,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산 이소프로필아미드,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴,

   1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르복실산 아미드, 및

   4-tert-부틸-N-[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 염 형태인 화합물.
6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
7. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
8. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 제약 조성물을 포함하고, 제2 약물 물질을 추가로 포함하는 제약 조합물.
9. CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 제약 조성물을 임의로 제2 약물 물질과 함께 투여하는 것을 포함하는, CCR9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 방법.