BR112018014666B1 - Compostos de 2-oxindol, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos de 2-oxindol, seu uso e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se aos compostos de oxindol úteis para o tratamento de condições ou doenças mediadas por ccr (9).

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[0001] O presente Pedido de Patente é um pedido de Patente reivindicando benefício sob 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido de Patente Provisório U.S. n° 62 / 280.969 depositado em 20 de janeiro de 2016, cuja aplicação é incorporada ao presente por meio de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS A INVENÇÕES FEITOS EM INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS FEDERALMENTE
[0002] NÃO APLICÁVEL
REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS", UMA TABELA OU UMA APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMAS DE COMPUTADOR APRESENTADO EM UM DISCO COMPACTO
[0003] NÃO APLICÁVEL
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0004] A presente invenção refere-se aos compostos e composições farmacêuticas contendo um ou mais desses compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são eficazes na inibição da ligação ou função de quimiocinas ao receptor de quimiocina CCR9. Como antagonistas ou moduladores do receptor de quimioquina CCR9, os compostos e composições podem ter utilidade no tratamento de vários estados e doenças do distúrbio imunitário.
[0005] As quimiocinas, também conhecidas como citocinas quimiotáticas, são um grupo de proteínas de pequeno peso molecular que são liberadas por meio de uma ampla variedade de células e possuem uma variedade de atividades biológicas. As quimiocinas atraem vários tipos de células do sistema imune, como macrófagos, células T, eosinófilas, basófilas e neutrófilas, e fazem com que elas migrem do sangue para vários tecidos linfóides e não linfóides. Eles medeiam a infiltração de células inflamatórias em locais de inflamação e são responsáveis pela iniciação e perpetuação de muitas doenças inflamatórias (revisto em Schall, Citokina, 3: 165 a 183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Imunol. 6: 865 a 873 (1994)).
[0006] Além de estimular a quimiotaxia, as quimiocinas podem induzir outras alterações nas células responsivas, incluindo as alterações na forma celular, exocitose granular, supra-regulação de integrinas, formação de lipídios bioativos (por exemplo, leucotrienos), explosão respiratória associada à ativação de leucócitos, proliferação, resistência à indução de apoptose e angiogênese. Dessa maneira, as quimiocinas são precursores da resposta inflamatória, causando a liberação de mediadores inflamatórios, quimiotaxia e extravasamento para locais de infecção ou inflamação. Eles também são estimuladores de uma infinidade de processos celulares que carregam importantes funções fisiológicas, bem como consequências patológicas.
[0007] As quimiocinas exercem seus efeitos ativando os receptores de quimiocinas expressos por meio das células responsivas. Os receptores de quimiocinas são uma classe de receptores acoplados à proteína G, também conhecidos como receptores de sete transmembranas, encontrados na superfície de uma ampla variedade de tipos de células, como leucócitos, células endoteliais, células musculares lisas e células tumorais.
[0008] As quimiocinas e receptores de quimiocinas são expressos por meio das células renais intrínsecas e células infiltrantes durante a inflamação renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11: 152 a 76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17: 11 a 5 (2003), Lloyd et al., J. Exp. Med., 185: 1371 a 80 (1997), Gonzalez-Cuadrado et al,Clin. Exp. Immunol., 106: 518 a 22. (1996), Eddy e Giachelli, Kidney Int., 47: 1546 a 57 (1995), Diamond et al, Am. J. Phisiol., 266: F926 a 33 (1994).
[0009] A infiltração de linfócitos T (células T) no intestino delgado e cólon tem sido associada à patogênese das doenças celíacas, alergias alimentares, artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais (IBD), que incluem a doença de Crohn e a colite ulcerativa. Bloquear o tráfego de populações de células T relevantes para o intestino pode levar a uma abordagem eficaz para tratar a IBD humana. Mais recentemente, observou-se que o receptor de quimiocina-9 (CCR (9)) é expresso em células T intestinais no sangue periférico, elevado em pacientes com inflamação do intestino delgado, como doença de Crohn e doença celíaca. O único ligante CCR (9) identificado até hoje, o TECK (quimiocina expressa em timo) é expresso tanto no intestino delgado quanto no intestino grosso, e acredita-se agora que o par receptor de ligante desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da IBD. Em particular, este par medeia a migração de doenças que causam as células inflamatórias para o intestino. Vide, por exemplo, Zaballos et al., J. Immunol., 162 (10): 5671 a 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med. 192 (5): 761 a 768 (2000); Papadakis et al, J. Immunol., 165 (9): 5069 a 5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121 (2): 246 a 254 (2001); Campbell et al, J. Exp. Med. 195 (1): 135 a 141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98 (9): 2626 a 2632 (2001); e Uehara et al., J. Immunol, 168 (6): 2811 a 2819 (2002); Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov; 131 (5): 1518 a 29; e Kontoyiannis et al., J. Exp. Med. Vol. 196, número 12, 16 de dezembro de 2002. Além disso CCR (9) carregando linfócitos foram mostrados para mediar a patologia da filariose (doença filarial linfática) e inibição da CCR (9) foi correlacionada com a redução da patologia associada com tais condições. Vide, por exemplo, Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018 a 26, 2005.
[00010] A identificação de compostos que modulam a função da CCR (9) representa uma nova e atraente família de agentes terapêuticos para o tratamento de condições e doenças inflamatórias e outras associadas à ativação da CCR (9), como a doença inflamatória intestinal.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00011] A presente invenção refere-se aos compostos e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições e métodos úteis na modulação da função de CCR (9). Os compostos e os sais, composições e métodos dos mesmos descritos na presente invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção de condições ou doenças mediadas por quimiocinas, incluindo certos distúrbios e doenças inflamatórios e imunorreguladores.
[00012] Os compostos da presente invenção mostraram modular o CCR (9), como mostrado nos exemplos.
[00013] Em um aspecto, os compostos presentes podem ser representados por meio da fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00014] Ar é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros, substituído, de forma opcional, com a partir de um a três R3;
[00015] L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno,
[00016] L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno,
[00017] Y é CO2H ou um bioisoéster de ácido carboxílico;
[00018] cada R1 e cada R2a é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor, OH, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi;
[00019] R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em H,halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi;
[00020] ou, opcionalmente, um R2a e R2b quando nas vértices adjacentes de um anel fenila, podem ser colocados juntos com a finalidade de formar um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo um ou dois anéis de vétices selecionados, independentemente, a partir de O, N e S, em que o referido anel heterocicloalquila é substituído, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor e C1-3 alquila;
[00021] cada R3 é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila;
[00022] o subscrito m é um número inteiro a partir de 0 to 4; e
[00023] o subscrito n é um número inteiro a partir de 0 to 3.
[00024] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona as composições úteis na modulação da atividade de quimiocinas. Em uma modalidade, uma composição de acordo com a presente invenção compreende um composto de acordo com a presente invenção e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00025] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos métodos de modulação da função de quimiocina em uma célula, compreendendo o contato da célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[00026] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos métodos para modular a função de quimiocina, compreendendo o contato de um receptor de quimiocina com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.
[00027] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento de uma condição ou doença mediada por quimiocinas, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade segura e eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. A administração pode ser oral, parentérica, retal, transdérmica, sublingual, nasal ou tópica. Em alguns aspectos, o composto pode ser administrado em combinação com um agente anti- inflamatório ou analgésico.
[00028] Além dos compostos proporcionados na presente invenção, a presente invenção proporciona ainda as composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, bem como os métodos para o uso destes compostos em métodos terapêuticos, principalmente para tratar doenças associadas à atividade de sinalização de quimiocinas. A doença ou patologia mediada por meio de CCR (9) pode ser doenças inflamatórias do intestino, doença alérgica, psoriase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, rejeio de enxerto, GvHD, síndrome de Sjogren, alergias alimentares mediadas pelo sistema imunitário, doenças auto-imunes, doença celíaca, artrite reumatóide , timoma, carcinoma tímico, leucemia, tumor sólido ou leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangite esclerosante primária, hepatite e doença hepática inflamatória, pós-operatório, doença de Crohn ou colite ulcerosa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00029] NÃO APLICÁVEL
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Geral
[00030] A presente invenção refere-se aos compostos e aos sais, composições e métodos dos mesmos úteis na modulação da função do receptor de quimiocinas, particularmente da função CCR (9). A modulação da atividade do receptor da quimiocina, como usada na presente invenção nas suas várias formas, pretende abranger antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso e / ou agonismo parcial da atividade associada a um receptor de quimiocina particular, de uma maneira preferida o receptor CCR (9). Consequentemente, os compostos da presente invenção são os compostos que modulam pelo menos uma função ou característica de CCR de mamífero (9), por exemplo, uma proteína CCR (9) humana. A capacidade de um composto modular a função de CCR (9), pode ser demonstrada em um ensaio de ligação (por exemplo, ligação de ligante ou ligação agonista), uma quimiotaxia (ensaio de migração), um ensaio de sinalização (por exemplo, ativação de um mamífero G proteína, indução de aumento rápido e transitório na concentração de cálcio citosólico livre) e / ou ensaio de resposta celular (por exemplo, estimulação de quimiotaxia, exocitose ou liberação de mediadores inflamatórios por leucócitos).
Abreviaturas e Definições
[00031] O termo "alquila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que seja indicado de uma outra forma, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila e similares. O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquila não saturado com uma ou mais ligações duplas. Similarmente, o termo "alquinila" refere-se a um grupo alquila não saturado com uma ou mais ligações triplas. Exemplos de tais grupos alquila não saturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2- isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores. O termo "cicloalquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto com o número indicado de átomos no anel (por exemplo, C3-6 cicloalquila) e estando totalmente saturado ou não tendo mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. "Cicloalquila" também pretende referir-se aos anéis de hidrocarboneto bicíclico e policíclico tais como, por exemplo, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2] octano, etc. O termo "heterocicloalcano" ou "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o (s) átomo (s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. O heterocicloalcano pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalcano incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama,imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4- dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-óxido , piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetridrotiofeno, quinuclidina e similares. Um grupo heterocicloalcano pode ser ligado ao restante da molécula através de um anel de carbono ou um heteroátomo.
[00032] O termo "alquileno" por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, sendo preferidos os grupos com 10 ou menos átomos de carbono na presente invenção. Um "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente com quatro ou menos átomos de carbono. Similarmente, "alquenileno" e "alquinileno" referem-se às formas não saturadas de "alquileno" tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente. O termo "heteroalquileno" refere-se a um grupo alquileno em que um ou dois átomos de carbono estão substituídos por N, O ou S.
[00033] Como usado na presente invenção, uma linha ondulada, "~~",, que intersecta uma ligação simples, dupla ou tripla em qualquer estrutura química na presente invenção representada, representa a ligação pontual da ligação simples, dupla ou tripla ao restante da molécula.
[00034] Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são usados no seu sentido convencional, e referem-se aos grupos alquila ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. De uma maneira adicional, para os grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes e podem também sercombinadas com a finalidade de formar um anel de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado.Consequentemente, um grupo representado como dialquilamino ou NRaRb pretende incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e similares.
[00035] O termo "di-(C1-4 alquil)amino- C1-4 alquila" refere-se a um grupo amino contendo dois grupos C1-4 alquila que podem ser iguais ou diferentes (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila e terc-butila) e que está ligado ao restante da molécula através de um grupo C1-4 alquila (um grupo de ligação de alquileno de um a quatro carbonos). Exemplos de grupos di-(C1-4 alquil) amino-C1-4 alquila incluem dimetilaminometila, 2-(etil(metil)amino)etila, 3-(dimetilamino)butila e similares.
[00036] Os termos "halo" ou "halogênio", por si próprios ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que seja indicado de uma outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. De uma maneira adicional, termos tais como "haloalquila" e "halogênioalcóxi" pretendem incluir as versões de mono-halo e poli-halo de alquila e alcóxi, respectivamente. Por exemplo, o termo "C1-4 haloalquila" significa incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3- bromopropila e similares.
[00037] O termo "arila" ou "anel aromático" significa, a menos que seja indicado de uma outra forma, um grupo hidrocarboneto polinsaturado, tipicamente aromático, que pode ser um anel simples ou múltiplos anéis (até três anéis) que estão fundidos ou ligados de uma maneira covalente. Similarmente, os termos "heteroarila" e "anel heteroaromático" referem-se a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os omos de nitrogênio e enxofre estão opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio (s) são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila ou anel heteroaromático pode ser ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto exemplos não limitativos de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similares. Os substituintes para cada um dos sistemas de anéis arila e heteroarila acima indicados são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[00038] O termo "arilalquila" pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila e similares). Similarmente, o termo "heteroaril- alquila" pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo heteroarila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, piridilmetila, tiazolietila e similares).
[00039] Como usado na presente invenção, o termo "heteroátomo" pretende incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[00040] O termo "bioisoéster de ácido carboxílico" refere-se a um grupo que possui caráter polar e / ou ácido para atuar como um substituto de um ácido carboxílico. Uma variedade de bioisésteres são conhecidos por ácidos carboxílicos, incluindo ácidos hidroxâmicos, ésteres hidroxâmicos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, acil sulfonamidas, acilureias, sulfonilureias, ciclopentano-1,2-dionas, fenóis substituídos, bioisômeros baseados em heterociclo e conforme estabelecido abaixo: em que p 0, 1 ou 2 e em que cada grupo R é selecionado,independentemente, a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila.
[00041] Outros exemplos de bioisoésteres de um ácido carboxílico são um tetrazolila ou tetrazolonila, em que a tetrazolila ou tetrazolonila é substituída opcionalmente por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila. Ainda outros exemplos de bioisoésteres de óxido carboxílico são descritos no Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 3183 a 3203 que são incorporados na presente invenção por meio de referência.
[00042] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende incluir os sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos na presente invenção. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos por meio do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases não orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando os compostos da presente invenção contêm as funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por meio do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogênioocabônico, fosfórico, mono-hidrofosfórico, di-hidrogênioofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogênioodessulfúrico, iodídrico ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como o ácido acético, propílico, isobutílico, maleico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolil-sulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Também estão incluídos os sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glicurônico ou galactunórico e similares (vide, por exemplo, Berge, SM, et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e acídicas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácidos.
[00043] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pondo em contato o sal com uma base ou ácido e isolando o composto original da maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma parental do composto para os fins da presente invenção.
[00044] Além das formas de sal, a presente invenção proporciona os compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró- fármacos dos compostos descritos na presente invenção são aqueles compostos que sofrem prontamente as alterações químicas em condições fisiológicas com a finalidade de proporcionar os compostos da presente invenção. De uma maneira adicional, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por meio dos métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser convertidos lentamente nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de penso transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.
[00045] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não-solvatadas e destinam-se a ser abrangidas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados por meio da presente invenção e destinam-se a estar dentro do âmbito da presente invenção.
[00046] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; Os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regio isômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) pretendem estar abrangidos no âmbito da presente invenção. Quando uma representação estereoquímica é mostrada, pretende-se referir ao composto em que um dos isômeros está presente e substancialmente isento do outro isômero. "Substancialmente isento de" outro isômero indica pelo menos uma razão de 80/20 dos dois isômeros, mais preferencialmente 90/10, ou 95/5 ou mais. Em algumas modalidades, um dos isômeros estará presente em uma quantidade de pelo menos 99%.
[00047] Os compostos da presente invenção também podem conter as proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encontrada na natureza até uma quantidade que consiste em 100% do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C), ou isótopos não radioativos, tais como deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Essas variações isotópicas podem fornecer as utilidades adicionais àquelas descritas em outro lugar com esta aplicação. Por exemplo, as variantes isotópicas dos compostos da presente invenção podem encontrar utilidade adicional, incluindo mas não se limitando a, como reagentes de diagnóstico e / ou de imagem, ou como agentes terapêuticos citotóxicos / radiotóxicos. De uma maneira adicional, as variantes isotópicas dos compostos da presente invenção podem ter características farmacocinéticas e farmacodinâmicas alteradas que podem contribuir para aumentar a segurança, tolerabilidade ou eficácia durante o tratamento. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, pretendem estar abrangidas no âmbito da presente invenção. A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica. Por exemplo, a meia vida in vivo pode aumentar ou os requisitos de dosagem podem ser reduzidos.
[00048] Os compostos da presente invenção com a fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas. Como usado na presente invenção, os termos cis ou trans são usados no seu sentido convencional nas técnicas químicas, isto é, referindo-se à posição dos substituintes entre si relativamente a um plano de referência, por exemplo, uma ligação dupla, ou um sistema de anel, tal como um sistema de anéis do tipo decalina ou um sistema de anéis de hidroquinolona: no isômero cis, os substituintes estão no mesmo lado do plano de referência, no isômero trans os substituintes estão em lados opostos. De uma maneira adicional, diferentes confôrmeros são contemplados por meio da presente invenção, bem como distintos rotâmeros. Os confôrmeros são isômeros conformacionais que podem diferir por meio das rotações sobre uma ou mais ligações a. Os rotâmeros são conformes que diferem por meio da rotação sobre apenas uma única ligação a.
Compostos
[00049] A presente invenção fornece os compostos que modulam a atividade de CCR (9). Os receptores de quimiocinas são proteínas integrantes da membrana que interagem com um ligante extracelular, tal como uma quimiocina, e medeiam uma resposta celular ao ligante, por exemplo, quimiotaxia, aumento da concentração de íons de cálcio intracelular, etc. Portanto, a modulação de uma função receptora de quimiocinas, por exemplo, interferência com uma interação do ligante do receptor da quimiocina, modulará uma resposta mediada pelo receptor da quimiocina e tratará ou prevenirá uma condição ou doença mediada pelo receptor da quimiocina. A modulação de uma função receptora de quimiocina inclui a indução e a inibição da função. O tipo de modulação realizada dependerá das características do composto, isto é, antagonista ou agonista total, parcial ou inverso.
[00050] Por exemplo, os compostos da presente invenção atuam como potentes antagonistas de CCR (9), e esta atividade antagonista foi ainda confirmada em testes em animais para inflamação, um dos estados de doença característicos da CCR (9). Consequentemente, os compostos na presente invenção proporcionados são úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR (9) e como controles em ensaios para a identificação de antagonistas competitivos de CCR (9).
[00051] São fornecidos na presente invenção os compostos de fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00052] Ar é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros, substituído, de forma opcional, com a partir de um a três R3;
[00053] L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno ,
[00054] L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno ,
[00055] Y é CO2H ou um bioisoéster de ácido carboxílico;
[00056] cada R1 e cada R2a é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor, OH, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi;
[00057] R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi;
[00058] ou, opcionalmente, um R2a e R2b quando nas vértices adjacentes de um anel fenila, podem ser colocados juntos com a finalidade de formar um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo um ou dois anéis de vétices selecionados, independentemente, a partir de O, N e S, em que o referido anel heterocicloalquila é substituído, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor e C1-3 alquila;
[00059] cada R3 é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila;
[00060] o subscrito m é um número inteiro a partir de 0 to 4; e
[00061] o subscrito n é um número inteiro a partir de 0 to 3.
[00062] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir do grupo que consiste em:tetrazolila e tetrazolonila, em que a tetrazolila ou tetrazolonila é substituída, de forma opcional, com R,em que p é 0, 1 ou 2 e em que cada R group é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, ou C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila.
[00063] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir do grupo que consiste em: tetrazolila e tetrazolonila, em que a tetrazolila ou tetrazolonila é substituída, de forma opcional, com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, -C1-6 alcóxi ou C1-4alquil-O-C1-4alquila.
[00064] Em algumas modalidades, um composto é fornecido tendo a fórmula selecionada a partir do grupo que consiste em:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é, de forma substancial, livre de outros isômeros.
[00065] Em algumas modalidades, um composto é fornecido tendo a fórmula:
[00066] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é C1-3 alquileno e em que o referido composto é, de forma substancial, livre de outros isômeros.
[00067] Em algumas modalidades, um composto é fornecido tendo a fórmula (I’):
[00068] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00069] Ar é um anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros, substituído, de forma opcional, com a partir de um a três R3;
[00070] L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno ,
[00071] L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno ,
[00072] cada R1 e cada R2a é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi;
[00073] R2b é selecionado a partir do grupo que consiste em H,halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi;
[00074] ou, opcionalmente, um R2a e R2b quando nas vértices adjacentes de um anel fenila, podem ser colocados juntos com a finalidade de formar um anel cicloheteroalquila de 5 ou 6 membros tendo um ou dois anéis de vétices selecionados, independentemente, a partir de O, N e S, em que o referido anel cicloheteroalquila é substituído, de forma opcional, com a partir de um a três membros selecionados a partir de flúor e C1-3 alquila;
[00075] cada R3 é selecionado, independentemente, a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila;
[00076] o subscrito m é um número inteiro a partir de 0 to 4; e
[00077] o subscrito n é um número inteiro a partir de 0 to 3.
[00078] Em um grupo de modalidades para cada uma das fórmulas (I) e (I’), Ar é selecionado a partir de benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3.
[00079] Em algumas modalidades selecionadas a partir da fórmula (I) e (I’), L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-. Em outras modalidades selecionadas a partir da fórmula (I), L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2-, e -CH2CH2CH2-.
[00080] Em algumas modalidades selecionadas a partir da formula (I) e (I’), n é 1 ou 2. Em outras modalidades selecionadas a partir da fórmula (I) e (I’), m é 1, 2 ou 3.
[00081] Em outras modalidades, os compostos adequados são fornecidos tendo a fórmula (Ia):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00082] Em um grupo a partir das modalidades selecionadas, Ar é selecionado a partir de benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3.
[00083] Em um outro grupo a partir das modalidades selecionadas, L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-. Em ainda um outro grupo a partir das modalidades selecionadas L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2-, e -CH2CH2CH2-.
[00084] Em outras modalidades selecionadas, os compostos adequados são selecionados a partir de:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é, de forma substancial, livre de outros isômeros.
[00085] Dentro da fórmula (Ia1), (Ia2) e (Ia3), as modalidades selecionadas são aquelas em que Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3. Em ainda outras modalidades, Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,3-fenileno e 1,4-fenileno, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3. Em algumas modalidades, fazendo referência às fórmulas (Ia1), (Ia2) e (Ia3), L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-. Em outras modalidades das fórmulas (Ia1), (Ia2) e (Ia3), L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-,-CH2- e -CH2CH2CH2-. Em ainda outras modalidades das fórmulas (Ia1), (Ia2) e (Ia3), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C3-5 cicloalquila, e C2-3 alquenila. Em ainda outras modalidades das fórmulas (Ia1), (Ia2) e (Ia3), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, metila, ciano, etila, ciclopropila, trifluorometila e trifluorometóxi.
[00086] Em outras modalidades selecionadas, os compostos adequados são selecionados a partir de:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é, de forma substancial, livre de outros isômeros.
[00087] Em outras modalidades, os compostos adequados são fornecidos tendo a fórmula (Ib):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00088] Em algumas modalidades da fórmula (Ib), R2b é hidrogênio. Em outras modalidades da fórmula (Ib), Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3. Em ainda outras modalidades da fórmula (Ib), L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-. Em ainda outras modalidades da fórmula (Ib), L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2- e -CH2CH2CH2-.
[00089] Em outras modalidades selecionadas, os compostos adequados são selecionados a partir de:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é, de forma substancial, livre de outros isômeros.
[00090] Dentro da fórmula (Ib1), (Ib2) e (Ib3), as modalidades selecionadas são aquelas em que Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3. Em algumas modalidades, fazendo referência às fórmulas (Ib1), (Ib2) e (Ib3), Ar é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,3-fenileno e 1,4-fenileno, cada um do qual é substituído, de forma opcional, com a partir de um ou dois R3. Em outras modalidades das fórmulas (Ib1), (Ib2) e (Ib3), R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 e CH2OH. Em ainda outras modalidades das fórmulas (Ib1), (Ib2) e (Ib3), L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-. Em ainda outras modalidades das fórmulas (Ib1), (Ib2) e (Ib3), L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, - CH2CH2- , -CH2- e -CH2CH2CH2-. Em outras modalidades das fórmulas (Ib1), (Ib2) e (Ib3), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C3-5 cicloalquila, e C2-3 alquenila, ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, metila, ciano, etila, ciclopropila, trifluorometila e trifluorometóxi.
[00091] Em outras modalidades selecionadas, os compostos adequados são selecionados a partir de:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é, de forma substancial, livre de outros isômeros.
Preparação de Compostos
[00092] O composto fornecido na presente invenção pode ser preparado por meio do esquema geral abaixo. Começando com um éster de ácido fenilacético adequadamente substituído, a reação com um halonitrobenzeno substituído na presença de uma base, seguida por iodeto de metila, estabelece a estrutura para a construção do anel de 2-oxoindol tendo o centro quaternário alfa em relação ao ácido carboxílico. A resolução dos isômeros, seguida da redução do grupo nitro e da ciclização produz um 2-oxoindol substituído. A reação no átomo de nitrogênio do indol para ligar ou um grupo Ar substituído, ou um ligante (L1), tendo um grupo Ar substituído ligado irá conduzir aos compostos alvo mostrados. Uma pessoa que é versada na técnica apreciará que as modificações podem ser feitas seguindo a orientação geral do esquema abaixo com a finalidade de proporcionar uma variedade de compostos de fórmula (I).
Composições que modulam a atividade de quimiocinas
[00093] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se as composições que modulam a atividade quimiocina, especificamente a atividade CCR (9). Geralmente, as composições para modular a atividade do receptor da quimiocina em seres humanos e em animais compreenderão um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto tendo qualquer uma das fórmulas I, I', Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2', Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1', Ib2’e Ib3'.
[00094] O termo "composição", como usado na presente invenção, pretende englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitel" entende-se que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deleteriação para o seu receptor.
[00095] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo ao veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas associando de maneira uniforme e de maneira íntima o ingrediente ativo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo está incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição de doenças.
[00096] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões e autoemulsões como descrito na Patente US No. 6.451.339, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a proporcionar as preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com outros excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glucose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos entericamente ou de outro modo por meio das técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, dessa maneira, proporcionar uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser usado um material retardador do tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revestidos por meio das técnicas descritas na Pat. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 com a finalidade de formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.
[00097] As formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. De uma maneira adicional, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível com a água, tal como óleos, e estabilizadas com tensoativos, tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG e similares.
[00098] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adragante e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetileneoxicetanol ou condensação produtos de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00099] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo minaral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou cool cetico. Agentes adoçantes tais como os apresentados acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados com a finalidade de proporcionar uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas por meio da adição de um anti- oxidante tal como o ácido ascórbico.
[000100] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por meio da adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e os agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
[000101] As composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo minaral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas naturais, por exemplo goma arábica ou goma de tragacanto, fosfatídeos que ocorrem de forma natural, por exemplo soja, lecitina e éteres ou ésteres parciais derivados a partir de óxidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter os agentes edulcorantes e aromatizantes.
[000102] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
[000103] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e os agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos cortados estéreis são convencionalmente usados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[000104] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas normais mas líquido à temperatura retal e que, portanto, derreta no reto para libertar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis. De uma maneira adicional, os compostos podem ser administrados através da entrega ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda mais, a administração transdérmica dos compostos em questão pode ser realizada por meio de pensos iontoforéticos e similares.
[000105] Para uso tópico, são usados cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões contendo os compostos da presente invenção. Como usado na presente invenção, a aplicação tópica também pretende incluir o uso de lavagens na boca e gargarejos.
[000106] As composições farmacêuticas e métodos da presente invenção podem compreender de uma maneira adicional outros compostos terapeuticamente ativos, como notado na presente invenção, tais como aqueles aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.
[000107] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição que consiste em um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da presente invenção.
Métodos de tratamento
[000108] Dependendo da doença a tratar e da condição do indivíduo, os compostos e composições da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou vias de administração por inalação, vias nasais, vaginais, retais, sublinguais ou ticas e podem ser formuladas, de uma maneira isolada ou em conjunto, em formulações unitárias de dosagem adequadas contendo os veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais apropriados para cada via de administração . A presente invenção também contempla a administração dos compostos e composições da presente invenção em uma formulação de depósito.
[000109] No tratamento ou prevenção de condições que requerem a modulação do receptor de quimiocinas, um nível de dosagem apropriado será geralmente cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, o qual pode ser administrado em doses simples ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg / kg por dia; mais de uma maneira preferida cerca de 0,05 a cerca de 10 mg / kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg / kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg / kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg / kg por dia. Dentro deste intervalo, a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 a 5,0 ou 5,0 a 50 mg / kg por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente fornecidas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0,150,0, 200,0, 250,0, 300,0 , 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajustamento sintomico da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de preferência uma vez ou duas vezes por dia.
[000110] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico usado, a estabilidade metabólica e duração da ação desse composto, a idade, peso corporal, características hereditárias, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição particular e o hospedeiro em terapia.
[000111] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são administrados como parte de uma terapia de combinação. Por exemplo, uma quantidade de um agente quimioterapêutico ou radiação é administrada ao indivíduo antes, subsequentemente ou em combinação com os compostos da presente invenção. Em algumas modalidades, a quantidade é sub-terapêutica quando o agente quimioterapêutico ou radiação é administrado de uma maneira isolada. As pessoas que são versadas na técnica apreciarão que "combinações" podem envolver as combinações em tratamentos (isto é, dois ou mais fármacos podem ser administrados como uma mistura, ou pelo menos concorrentemente ou pelo menos introduzidos em um indivíduo em momentos diferentes mas de tal modo que ambos são na corrente sanguínea de um indivíduo ao mesmo tempo). De uma maneira adicional, as composições da presente invenção podem ser administradas antes ou subsequentemente a um segundo regime terapêutico, por exemplo, antes ou subsequentemente a uma dose de quimioterapia ou irradiação.
[000112] Em ainda outras modalidades, os presentes métodos são direcionados para o tratamento de doenças alérgicas, em que um composto ou composição da presente invenção é administrada de uma maneira isolada ou em combinação com um segundo agente terapêutico, em que o referido segundo agente terapêutico é um anti- histamínico ou um anti-inflamatório. Quando usado em combinação, o praticante pode administrar uma combinação do composto ou composição da presente invenção e um segundo agente terapêutico. Além disso, o composto ou composição e o segundo agente terapêutico podem ser administrados sequencialmente, em qualquer ordem.
[000113] Os compostos e composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições tendo utilidades relacionadas para prevenir e tratar a condição ou doença de interesse, tais como condições inflamatórias e doenças, incluindo doença inflamatória do intestino (incluindo doença de Crohn e colite de úlcera), doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma e as patologias acima referidas. A seleção dos agentes apropriados para o uso em terapias de combinação pode ser feita como uma pessoa que é versada na técnica. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergicamente para efetuar o tratamento ou a prevenção dos diversos distúrbios. Usando esta abordagem, pode-se ser capaz de alcançar eficácia terapêutica com dosagens menores de cada agente, reduzindo assim o potencial para efeitos colaterais adversos.
[000114] No tratamento, prevenção, melhoramento, controle ou redução do risco de inflamação, os compostos da presente invenção podem ser usados em conjunto com um agente anti-inflamatório ou analgésico, tal como um agonista de opiato, um inibidor da lipoxigenase, tal como um inibidor da 5-lipoxigenase, um inibidor da ciclo-oxigenase, tal como um inibidor da ciclooxigenase-2, um inibidor da interleucina, tal como um inibidor da interleucina-1, um antagonista do NMDA, um inibidor do óxido nítrico ou um inibidor da síntese do óxido nítrico, aminosalicilatos, corticosteróides e outrosimunossupressores de fármacos, um agente anti-inflamatório não esteróide ou um agente anti-inflamatório supressor de citoquinas, por exemplo com um composto tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, sequestrantes de TNF biológicos, agentes biológicos que visam α4β7, inibidores de ACE2, inibidores de proteína linase C, fentanil, ibuprofeno, indometacina, cetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroidal, sufentanil, sunlindac, tenidap, e assim por diante.
[000115] De forma semelhante, os compostos da presente invenção podem ser administrados com um analgésico; um potenciador tal como cafeína, um antagonista de H2, simeticone, hidróxido de alumínio ou magnésio; um descongestionante como pseudofedrina; um antitussivo como codeína; um diurético; um anti-histamínico sedativo ou não sedativo; um antagonista de antígeno muito tardio (VLA-4); um imunossupressor tal como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, agonistas do receptor EDG, ou outros imunossupressores do tipo FK-506; um esteróide; um agente anti-asmático não esteróide tal como um agonista β2, um antagonista de leucotrieno ou um inibidor da biossíntese de leucotrieno; um inibidor da fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); um agente redutor do colesterol tal como um inibidor da redutase da HMG-CoA, sequestrante ou inibidor da absoro do colesterol; e um agente antidiabico, tal como insulina, inibidores de a- glucosidase ou glitazonas.
[000116] A proporção em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Dessa maneira, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um NSAID, a proporção em peso do composto da presente invenção para o NSAID varia geralmente de cerca de 1000: 1 a cerca de 1: 1000, de prefercia cerca de 200: 1 a cerca de 1: 200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos estarão geralmente também dentro do intervalo acima mencionado, mas em cada caso, deverá ser usada uma dose eficaz de cada ingrediente ativo.
Métodos de tratamento ou prevenção de condições ou doenças mediadas por CCR (9)
[000117] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se aos métodos de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença mediada por meio de CCR (9) por meio da administração a um indivíduo possuindo uma tal condição ou doença uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto de fórmula I, I’, Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2’, Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1’, Ib2' ou Ib3’. Os compostos para o uso nos presentes métodos incluem aqueles compostos de acordo com a fórmula I, I’, Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2’, Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1’, Ib2' e Ib3’, os proporcionados acima como modalidades, os especificamente exemplificados nos Exemplos abaixo, e os proporcionados com as estruturas específicas da presente invenção. O "indivíduo" é definido na presente invenção para incluir os animais tais como mamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (por exemplo, os seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
[000118] Como usado na presente invenção, a frase "condição ou doença mediada por meio de CCR (9)" e frases e termos relacionados referem-se a uma condição ou doença caracterizada por meio da atividade funcional inadequada, ou seja, menor ou maior que o normal, CCR (9) . A atividade funcional inadequada do CCR (9) pode surgir como resultado da expressão de CCR (9) em células que normalmente não expressam CCR (9), aumento da expressão de CCR (9) (levando a, por exemplo, distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras) ou diminuição da expressão de CCR (9). A atividade funcional inadequada de CCR (9) também pode surgir como resultado da secreção de TECK por meio das células que normalmente não segregam TECK, a expressão aumentada de TECK (conduzindo a, por exemplo, distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras) ou expressão diminuída de TECK. Uma condição ou doença mediada por meio de CCR (9) pode ser mediada total ou parcialmente por meio da atividade funcional inapropriada de CCR (9). No entanto, uma condição ou doença mediada por meio de CCR (9) é aquela em que a modulação de CCR (9) resulta em algum efeito na condição subjacente ou doença (por exemplo, um antagonista de CCR (9) resulta em alguma melhora no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).
[000119] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em questão que irá induzir a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema ou animal, tal como um ser humano, que está a ser procurado pelo investigador,veterinário, médico ou outro provedor de tratamento.
[000120] Doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios imunológicos, infecção e câncer podem ser tratadas ou prevenidas com os presentes compostos, composições e métodos. em um grupo de modalidades, doenças ou condições, incluindo as doenças crônicas, de seres humanos ou outras espécies, podem ser tratadas com inibidores da função CCR (9). Estas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas tais como anafilaxia sistêmica ou respostas de hipersensibilidade, alergias a medicamentos, alergias a picadas de insetos e alergias alimentares, (2) doenças inflamatórias intestinais, como doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, íleo e enterite e íleo pós-operatório, (3) vaginite, (4) psoríase e dermatoses inflamatórias como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite alérgica de contato, urticária e prurido, (5) vasculite, (6) espondilaartropatias, (7) esclerodermia, ( 8) asma e doenças alérgicas respiratórias, como asma alérgica, rinite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade e similares, (9) doenças autoimunes, como fibromialgia, espondilite anquilasante, AR juvenil, doença de Still, AR juvenil poliarticular, AR juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefrite e similares, (10) rejeição de enxerto (incluindo rejeição de aloenxerto), (11) doença de enxerto contra o hospedeiro (incluindo aguda e crônica), (12) outras doenças nas quais a inflamação não desejada as respostas devem ser inibidas, tais como aterosclerose, miosite, doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer), encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépsis, sarcoidose, conjuntivite alérgica, otite, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, síndrome de Behçet e gota (13) alergias alimentares mediadas por meio do sistema imunitário, tais como doença Coelíaca (Celíaca) (14) fibrose pulmonar e outras doenças fibróticas, (15) síndrome do intestino irritável, (16) colangite esclerosante primária, (17) câncer (incluindo primário e metastático), (18) síndromes associadas a bactérias, como colite hemorrágica e síndrome hemolítico-urêmica (19), melanoma, (20) colangite esclerosante primária, (21) íleo pós-operatório (22), hepatite e doença hepática inflamatória (23) síndrome de Sjogren.
[000121] Em outro grupo de modalidades, as doenças ou condições podem ser tratadas com moduladores e agonistas da função CCR (9). Exemplos de doenças que podem ser tratadas por meio da modulação da função CCR (9) incluem cânceres, doenças cardiovasculares, doenças em que a angiogênese ou neovascularização desempenham um papel (doenças neoplásicas, retinopatia e degeneração macular), doenças infecciosas (infecções virais, por exemplo, infecção por HIV, e infecções bacterianas) e doenças imunossupressoras, tais como condições de transplante de órgãose condições de transplante da pele. O termo "condições de transplante de órgãos" significa meios para incluir condições de transplante de medula óssea e condições de transplante de órgãos sólidos (por exemplo, rins, fígado, pulmão, coração, pâncreas ou as combinação dos mesmos).
[000122] De uma maneira preferida, os presentes métodos são direcionados para o tratamento de doenças ou condições selecionadas a partir da doença inflamatória intestinal, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma, doenças autoimunes como artrite reumatóide e alergias a alimentos imune mediadas como a doença celíaca.
[000123] Em ainda outras modalidades, os presentes métodos são direcionados para o tratamento da psoríase onde um composto ou composição da presente invenção é usado de uma maneira isolada ou em combinação com um segundo agente terapêutico tal como um corticosteróide, um lubrificante, um agente queratolítico, um derivado da vitamina D3, PUVA e antralina.
[000124] Em outras modalidades, os presentes métodos são direcionados para o tratamento da dermatite atópica, usando um composto ou composição da presente invenção, de uma maneira isolada ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um lubrificante e um corticosteróide.
[000125] Em modalidades adicionais, os presentes métodos são direcionados para o tratamento de asma usando um composto ou composição da presente invenção, de uma maneira isolada ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um agonista de p2 e um corticosteróide.
Kits e Embalagens
[000126] Os termos "kit" e "kit farmacêutico" referem-se a um kit ou embalagem comercial compreendendo, em um ou mais recipientes adequados, uma ou mais composições farmacêuticas e instruções para o seu uso. Em uma modalidade, kits compreendendo um composto de Fórmula I, I’, Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2’, Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1’, Ib2' ou Ib3’, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e são fornecidas instruções para a sua administração. Em uma modalidade, os kits compreendendo um composto de Fórmula I, I’, Ia, Ib, Ia1, Ia2, Ia3, Ia1', Ia2’, Ia3', Ib1, Ib2, Ib3, Ib1’, Ib2' ou Ib3’, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais e instruções para a sua administração são proporcionados.
[000127] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são formulados em unidades de administração que são embalados em uma única embalagem. A embalagem individual engloba, mas não se limita a uma garrafa, uma garrafa resistente a crianças, uma ampola e um tubo. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção e, opcionalmente, os agentes terapêuticos adicionais, são formulados em unidades de administração e cada unidade de administração é individualmente embalada em uma única embalagem. Tais unidades embaladas individualmente podem conter a composição farmacêutica em qualquer forma incluindo mas não se limitando a forma líquida, forma sólida, forma de pó granulada, um pó efervescente ou comprimido, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões, xarope, supositórios, comprimidos, trociscos, pastilhas, solução, adesivo bucal, película fina, gel oral, comprimido mastigável, goma de mascar e seringas de uso único. Essas unidades embaladas individualmente podem ser combinadas em uma embalagem feita de um ou mais de papel, cartão, folha de metal e folha de plástico, por exemplo, uma embalagem de plástico bolha. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas uma ou várias vezes por dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas três vezes ao dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas duas vezes por dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas em um primeiro dia e uma ou mais unidades de administração podem ser administradas nos dias seguintes.
Terapias combinadas adicionais
[000128] Os compostos da presente invenção podem ser fornecidos sozinhos ou em conjunto com um ou mais outros fármacos. Exemplos de agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto ou composição da presente invenção, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitados a: moduladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1, ChemR23, C5aR, C5a e C5, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o modulador é um antagonista.
[000129] Exemplos de agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto ou composição da presente invenção, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não está limitados a: CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224,CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, brazikumab,budesonida, ustecem umab, everolimus, acetato de glatiramer, natalizumab, etanercept, micofenolato de mofetil, brodalumab, canabidiol , foralumab, tralocem umab, tamibaroteno, mesalazina, golimumab, teduglutida, infliximab, ropivacaa, filgotinib, etrolizumab, SHP-647, elafibranor, ABC-294640, ocrelizumab, tofacitinib, certolizumab pegol, adalimumab, sargramostim, abatacept, claritromicina, GSK-2982772, upadacitinib, edasalonexent, secukem umab, vancomicina, vedolizumab, talidomida, rituximab, catridecacog, RBX-2660, Ampion, nitazoxanida, fingolimod, tocilizumab, acetato de rosiptor, AST-120, risankizumab, telotristat etiprate, lenalidomida, alicaforsen, tosufloxacina, interferona beta-1a, E-6011, KAG-308,fosfato de dexametasona sódica, ozanimod, dociparstat cobitolimod, mesalazina, PUR-0110, apremilast, mesalazina, valganciclovir, tacrolimus, narcotraficantes, remestemcel-L , GS-5745, E-6011, E- 6007, carotegrast metila, piclidenosona, PF-06480605, balsalazida, pimecrolimus, mesalazina, interferona beta-1a recombinante,naltrexona, adalimumab, amelelimod, brilacidina, basiliximab, etrasimod, LP-02, rosiglitazona, plecanatida, laquinimod, rifabutina + claritromicina + clofazimina, infliximab, tildrakizumab, ácidos omega- 3-carboxílicos, TOP-1288, peficitinib, rifamicina, rifaximina, JNJ- 64304500, ASP-3291, DLX-105, zileutona, anexina marcada com 99mTc V-128, ALT-836, Biferonex, clotrimazole, givinostat, Trichuris suis ova, INV-103, K (D) PT, BI-655064, glepaglutide, LIC-30937 EC, TRX-318, LI-3074828, acetato de larazotide, IBP-9414, clazakizumab, mesalazina, dipropionato de eclometazona, NN-8828, olokizumab, bertilim umab, midismase, KRP-203, prednisolona, PF-06687234, STNM-01, KHK-4083, FE-999301, DLX-105, VB-201, DNVX-078, rifaximina, Clostridium butyricum MIYAIRI 588, OPS-2071, sotrastaurina , Abrilumab, QBECO, anakinra, FFP-104, GLPG-1205, dolcanatide, PDA-002, molgramostim, mesalazina, metronidazol, naltrexona reaproveitada, vatelizumab, zucapsaicina, ciclosporina, oprelvekin, prulifloxacin, lactoferrina humana recombinante, Alequel, SAN-300, STP-206, GLPG-0974, P-28-GST, N-6022, TNF alfa- cinóide, ETX-201, heparina de baixo peso molecular, ETX-201, GED- 0507-34-Levo, acetato de metenkefalina + acetato de tridecactídeo, HMPL -004, SB-012, TRK-170, beta-1,3 / 1,6-glucano, mesalamina + N-acetilcisteína, 99mTc-sulesomab, olsalazina, bacila de mesalazina licheniformis, balsalazida de sódio, propionil-L-carnitina, Clostridium butyricum , dipropionato de beclometasona, acemanano e SPD-480, ou qualquer combinação dos mesmos.
[000130] Exemplos de agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto ou composição da presente invenção, administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitados a: um antagonista de IL-23, um agonista de glucocorticóide, uma IL-6 agonista, um antagonista da IL-12, um inibidor do complexo 1 da mTOR, um inibidor da mTOR, um inibidor da molécula de adesão celular, um antagonista da integrina alfa-4 / beta-1, um antagonista do TNF, um agente de ligação do TNF, um modulador do receptor do TNF do tipo II , um inibidor da inosina monofosfato desidrogenase, um inibidor proteico purina da biossíntese de purina, um antagonista do receptor Interleucina 17A, um modulador do receptor Canabinóide CB1, um modulador do receptor Canabinóide CB2, um modulador do receptor Canabinóide, um antagonista CD3, um antagonista da IL-13, um Retinoico agonista alfa do receptor de ácido, um agonista beta do recetor do ácido retinoico, um agonista do recetor retinóide, um inibidor da ciclooxigenase, um inibidor do ligante alfa do TNF, um agonista do peptídeo 2 semelhante ao glucagon, um canal de sódio inibidor, um inibidor da tirosina quinase Jak1, um antagonista da integrina alfa-4 / beta-7, um antagonista da integrina alfa-E, um antagonista da integrina beta-7, um modulador da imunoglobulina G2, um inibidor da MAdCAM, um sensibilizador da insulina, um agonista do PPAR alfa , um agonista do PPAR delta, um modulador do colágeno, um inibidor da di- hidroceramida delta 4 dessaturase, um inibidor da esfingosina quinase 1, um inibidor da esfingosina quinase 2, um inibidor do antígeno CDB do linfócito B, um inibidor da tirosina quinase JAK, um inibidor da tirosina quinase Jak3, um agonista LCR-1, um agonista do receptor GM-CSF, um estimulador da proteína C-linfócito T citotóxica-4, um inibidor da glicoproteína CD28 da superfície T, um inibidor da RIP-1 quinase, um inibidor do fator nuclear kappa B, um antagonista da IL- 17, um Inibidor da proteína de reconhecimento peptidoglicano, um antagonista da integrina alfa-4 / beta-7, um inibidor do antígeno CD20 do linfócito B, um agonista do fator XIII, um inibidor do antígeno 1 da célula estaminal, um antagonista do receptor canabinóide; Modulador do receptor da esfingosina-1-fosfato-1, um antagonista da IL-6, um modulador do receptor da IL-6, um estimulador do domínio inositol fosfatase 1, um inibidor do triptofano 5-hidroxilase, um inibidor do gene ICAM1, um inibidor da DNA-girase, uma topoisomerase Inibidor IV, um ligante interferona beta, um inibidor do ligante Fractalquina, um agonista do receptor prostanóide EP4, um agonista do receptor Efingosina-1-fosfato-1, um modulador do receptor Efingosina-1-fosfato-1, um modulador do receptor 5 de Efingosina-1-fosfato, um inibidor da catepsina G, um inibidor da cascata do complemento, um inibidor da elastase, um agonista da heparina, um antagonista da L-selectina, um antagonista da P-selectina, um inibidor do fator nuclear kappa B, um agonista de TLR-9, um beta de interleucina-1 modulador de ligante, um inibidor de PDE 4, um inibidor de polimerase de DNA, um inibidor de SMAD-7, um inibidor de ligante de TGF beta 1, um inibidor de metaloprotease-9, um inibidor de ligantes de Fractalquina, um antagonista de integrina, um agonista do receptor de adenosina A3, uma necrose tumoral inibidor do ligante do fator 15, um antagonista de IL-10, um antagonista de IL-2, um antagonista de IL-4, um antagonista do receptor de Interferona gama, um ligante beta de interferona, um antagonista do receptor de opióide, um inibidor da subunidade alfa do receptor de IL-2, um estimulador de fosfatase 1 de fosfato de Efingosina 1 , um sensibilizador de insulina, um agonista do PPARgama, um agonista do receptor C peptídico natriurético, um inibidor da aciltransferase, um antagonista da apolipoproteína C3, um inibidor da molécula crk adaptadora, um antagonista da IL-8, um inibidor do ligante beta da Interleucina-1, um inibidor da tirosina quinase Src, um inibidor da tirosina quinase Syk, um inibidor da RNA polimerase do DNA, um inibidor da RNA polimerase, um agonista da Melanocortina, um inibidor da 5-lipoxigenase, um inibidor do fator tecidual, um ligante de interferona beta, um modulador do receptor da bradicinina, um inibidor da histona deacetilase, Agonista do purinoceptor P2X7, um estimulador proteico de choque térmico de 10 kDa mitocondrial, um antagonista do receptor de ligante CD40, um agonista do peptídeo 2 semelhante ao glucagon, um modulador da sintase de F1F0 ATP, um antagonista de CD3 , um inibidor da Zonulina, um inibidor da ciclooxigenase, um modulador da lipoxigenase, um antagonista da IL- 21, um antagonista da quimiocina CCR3, um inibidor do ligante da Eotaxina, um modulador da superóxido dismutase, um agonista do receptor 1 de Efingosina-1-fosfato, um modulador CD29 Ligante interleucina-10, um inibidor do gene CHST15, um inibidor do ligante OX40, um modulador do receptor da IL-6, um inibidor do fator nuclear kappa B, um modulador do receptor da oncostatina M, um inibidor da STAT, um inibidor da STAT-3, um antagonista de TLR-2 , um antagonista de TLR-4, um inibidor de RNA polimerase, um inibidor alfa de Proteína quinase C, um inibidor beta de Proteína quinase C, um inibidor delta de Proteína quinase C, um inibidor epsilan de Proteína quinase C, um inibidor de Proteína quinase C eta, uma Proteína quinase Inibidor da teta C, um antagonista do receptor da IL-1 tipo I, um inibidor do ligante CD40, um antagonista do receptor do ligante CD40, um antagonista do receptor 84 acoplado à proteína G, um agonista do receptor da guanilato ciclase, um antagonista de CD49b, um agonista vanilóide VR1, uma calcinina inibidor, um não agonista de IL-11, um agonista do receptor de PDGF, um inibidor da DNA-girase, um estimulador da lactoferrina, um antagonista da integrina alfa-1 / beta-1, um antagonista do receptor 2 do ácido graxo livre, um inibidor da álcool desidrogenase 5, um inibidor da glutationa redutase, um antagonista do receptor do interferona gama, heparina de baixo peso molecular, um agonista PPAR gama, um agonista do receptor ACTH, um ligante do hormônio adrenocorticotrófico, um agonista do recetor do fator de crescimento opióide, um antagonista da IL-6, um modulador do ligante beta da interleucina-1, um inibidor do fator nuclear kapa B; um inibidor do fator de transcrição GATA 3, um inibidor do fator nuclear kapa B, um inibidor de oxirredutase, um agonista de glucocorticóide, um agonista do receptor de interferona gama ou qualquer combinação dos mesmos.
EXEMPLOS
[000131] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar a presente invenção reivindicada.
[000132] Os reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). RMN de 1H foram registados em um espectretômero de RMN Varian Mercury 400 MHz. Os picos significativos são fornecidos em relação ao TMS e são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e número de prótons. Os resultados da espectrometria de massa são relatados como a razão da massa sobre carga, seguida pela abundância relativa de cada íon (entre parênteses). Nas tabelas, um único valor m / e é relatado para o íon M + H (ou, como observado, M-H) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Os padrões isotópicos correspondem à fórmula esperada em todos os casos. A análise de espectrometria de massa por meio da ionização por eletropulverização (ESI) foi conduzida em um espectretômero de massa por eletropulverização MSD da Hewlett-Packard usando HPLC HP1100 equipado com uma coluna Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5u para entrega da átomostra. Normalmente, o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg / mL e foi infundido 1 microlitro com o solvente de entrega no espectretômero de massa, que varrido de 100 a 1500 daltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo ESI positivo, usando acetonitrila / água com 1% de ácido fórmico como solvente de entrega. Os compostos fornecidos abaixo também poderiam ser analisados no modo ESI negativo, usando NH4OAc 2 mM em acetonitrila / água como sistema de entrega.
[000133] As seguintes abreviaturas são usadas nos Exemplos e ao longo da descrição da presente invenção:
[000134] HPLC, Cromatografia Líquida de Alta Pressão; DMF, dimetilformamida; TFA, ácidoTrifluoroacético; THF, tetra-hidrofurano; EtOAc, acetato de etila; BOC2O, dicarbonato de di-terc-butila ou anidrido de BOC; HPLC, Cromatografia Líquida de Alta Pressão; DIPEA, IBDsopropiletilamina; HBTU, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametilurio; dppf, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno; Pd2(dba)3, Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0); DIPEA, IBDsopropiletilamina; DMP, dimetilftalato; Eu, metila; Etetila; DCM, diclorometano.
[000135] Os compostos dentro do âmbito da presente invenção podem ser sintetizados como descrito abaixo, usando uma variedade de reações conhecidas por meio da pessoa que é versada na técnica. Uma pessoa que é versada na técnica também reconhecerá que os métodos alternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo da presente invenção, e que as abordagens descritas dentro do corpo deste documento não são exaustivas, mas fornecem rotas amplamente aplicáveis e práticas para compostos de interesse.
[000136] Algumas moléculas descritas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas essas variantes destes compostos são reivindicadas.
[000137] A descrição detalhada dos procedimentos experimentais usados para sintetizar os compostos-chave neste texto leva a moléculas que são descritas por meio dos dados físicos que as identificam, bem como por meio das representações estruturais associadas a elas.
[000138] As pessoas que são versadas na técnica também reconhecerão que, durante os procedimentos de processamento padrão em química orgânica, ácidos e bases são frequentemente usados. Os sais dos compostos parentais são por vezes produzidos, se possuírem a ácidoez ou basicidade intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente.Exemplo 1 :Síntese de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil- indolin-2-ona
[000139] A) Uma solução de triflato de prata (0,385 g, 1,50 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,0 L) foi aquecida a 90 o C durante 3 h sob um condensador de refluxo e atmosfera de nitrogênio. A mistura turva foi resfriada até a temperatura ambiente antes de ser adicionado 4- hidroxifenilacetato de metila (24,9 g, 150 mmols). Foi adicionado isopreno (15,3 g, 225 mmols) em 1,2-dicloroetano (100 mL), gota a gota, ao longo de 10 min e a mistura foi agitada, temperatura ambiente, durante 2 h. A solução foi concentrada, diluída em EtOAc (150 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 100 mL) e NaHSO4 a 1 M (2 x 100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do material em bruto por meio de cromatografia instantânea (1 a 10% de EtOAc em hexanos) eluiu com 2-(2,2-dimetilcroman-6-il) acetato de metila.
[000140] B) A uma solução resfriada (-30 ° C) de terc-butóxido de sódio (93,0 g, 963 mmols) em N-metilpirrolidona anidra (500 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada lentamente (2,2- dimetilcroman- 6-il)acetato de metila 2 (80,8 g, 344 mmols), seguido por 4-cloro-2- fluoronitrobenzeno (62,1 g, 354 mmols), e mais N-metilpirrolidona (150 mL). Depois de se agitar a -30 ° C durante 1 hora, foi adicionado iodeto de metila (42,8 mL, 688 mmols) através de uma seringa e a mistura foi agitada durante mais 20 minutos. A reação foi extinta por meio da adição de HCl a 3 M (600 mL) e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi extraída com éster terc- butílico de metila (1 x 500 mL), seca com Na2SO4, filtrada através de uma camada de gel de sílica e concentrada a vácuo, para se obter um sólido castanho. O material em bruto foi diluído em uma solução de álcool isopropílico (520 mL), água (260 mL) e etilenoglicol (340 g) e depois resfriado a 0 o C. Hidróxido de potássio (130 g, 2,32 mol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 100 ° C durante 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi novamente resfriada a 0 ° C, ácidoificada a pH 3 com HCl aquoso a 3 M e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas através de um tampão de sílca gel e concentradas a vácuo com a finalidade de se obter ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2- dimetilcroman- 6-il) propílico.
[000141] C) Foi adicionado de maneira sequencial cloreto de oxalila (2,10 mL, 24,0 mmols) e dimetilformamida (0,10 mL) a uma solução agitada de ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6-il) propiônico (7,21 g, 18,5 mmols) em diclorometano (100 mL) à temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura da reação foi concentrada e redissolvida em diclorometano (100 mL). Trietilamina (7,77 mL, 55,2 mmols) e (S) -(+) - fenilglicinol (2,54 g, 18,5 mmols) foram adicionados e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente atéa a reação estar completa (1 h). A mistura foi concentrada, diluída em EtOAc (300 mL) e lavada com HCl a 1 M aquoso (1 x 200 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do material em bruto por meio da cromatografia instantânea (1-8% de THF em DCM) separou os diastereômeros de 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetilcroman-6- il)-N-(2-hidróxi-1-fenil-etil)propanamida. O diastereoisômero de segunda emissão foi tomado através de transformações subsequentes.
[000142] D) A uma solução de 2-(5-cloro-2-nitro-fenil) -2-(2,2- dimetil-croman-6-il)-N-(2-hidróxi-1-fenil-etila)propanamida (3,95 g, 7,76 mmols) e ácido acético (4 mL) em metanol (80 mL) foi adicionado pó de ferro (4,0 g, 71,7 mmols) e a mistura da reação foi aquecida a 70 o C durante 2 h. Após o resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com HCl a 1 M (1 x 100 mL) e água (1 x 100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do material em bruto por meio da cromatografia instantânea (0 a 40 % de EtOAc em hexanos) deu (3R)-5-cloro-3-(2,2- dimetilcroman-6-il) - 3-metil-indolin-2-ona.Exemplo 2: Síntese alternativa de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6- il) -3-metil -indolin-2-ona
[000143] Uma solução de ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)-2-(2,2-dimetil- croman-6-il)propiônico (37,3 g, 95,6 mmols) e (S)-1-(4-clorofenil)etilamina em álcool de isopropila (150 mL) e água (50 mL) foi aquecida a 100°C até que os sólidos foram dissolvidos. A solução foi então permitida resfriar de maneira gradual até a temperatura ambiente e deixada em descanso sem interrupção durante toda a noite. O sal que saiu da solução foi filtrado e lavado com 2:1 IPA-H2O (180 mL) com a finalidade de proporcionar um material cristalino puro (17,0 g, 33%, er > 100:1 como uma forma livre). Uma solução de (S)-1- (4-clorofenil)etilamina cristalina de sal de ácido 2-(5-cloro-2-nitro-fenil)- 2-(2,2-dimetilcroman-6-il)propiônico (546 mg, 1,0 mmol), pó de ferro (224 mg, 4,0 mmols), e ácido acético (480 mg, 8,0 mmols) em metanol (5,0 mL) foi aquecida a 70°C por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com HCl a 1 M (1 x 50 mL) e água (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação por meio da cromatografia instantânea (0 a 40 % de EtOAc em hexanos) forneceu (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil- indolin-2-ona.Exemplo 3: Síntese de ácido 3-[(3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)- 3-metil-2-oxo-indolin-1-il]benzoico
[000144] A uma solução de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)- 3-metil-indolin-2-ona (45 mg, 0,13 mmol), terc-butil-3-iodobenzoato (80 mg, 0,27 mmol), trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol), e carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi adicionado iodeto de cobre (10 mg, 0,053 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O material em bruto foi diluído com diclorometano (1 mL) e ácido trifluoracético (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante um período de 5 h. A mistura foi concentrada e purificada por meio da fase reversa de HPLC (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % de TFA como o eluente) com a finalidade de render o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 - 8,09 (m, 2H), 7,69 (dddd, J = 8,0, 1,8, 1,3, 0,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 8,5, 2,5, 0,6 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,78 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 1,5 Hz, 6H); ); MS: (ES) m/z calculado para C27H25ClNO4 [M + H]+ 462,1, encontrado 462,5.Exemplo 4: Síntese de ácido 4-[[(3 R )-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-2-oxo-indolin-1-il]metil]benzoico
[000145] A uma solução resfriada (0°C) de (3R)-5-cloro-3-(2,2- dimetilcroman-6-il)-3-metil-indolin-2-ona (45 mg, 0,13 mmol) em dimetilformamida anidra (0,80 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (20 mg, 60 % de suspensão em óleo mineral, 0,50 mmol). Após a agitação a 0°C por 10 min, a solução foi permitida resfriar até a temperatura ambiente e 4-(clorometil)benzoato de metila (25 mg, 0,14 mmols) foi adicionada. A mistura foi deixada agitar durante um período de 30 min até a temperatura ambiente antes da reação ter sido cuidadosamenre extinta por meio da adição de HCl a 1 M (25 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido mais uma vez em uma mistura de etanol (2 mL) e água (1 mL). Mono- hidrato de hidróxido de lítio (100 mg, 2,4 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C durante um período de 30 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta por meio da adição de HCl a 1 M (25 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por meio da fase reversa de HPLC (Coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1 % de TFA como o eluente) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 5,09 - 4,89 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,78 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H); MS: (ES) m/z calculado para C28H27ClNO4 [M + H]+ 476,1, encontrado 476,2.Exemplo 5: Síntese de ácido 3-[(3R)-3-(4-terc-butilfenil)-5-cloro-3- metil-2-oxo-indolin-1-il]benzoico
[000146] a) A uma solução resfriada (0°C) de hidreto de sódio (1,30 g, 39,9 mmols) em dimetilformamida anidra (5 mL) sob a atmosfera de nitrogênio foi lentamente adicionado p-terc-butilfenilacetato de metila (1,70 g, 8,22 mmols) em dimetilformamida (5 mL) e a mistura foi permitida agitar a 0°C durante um período de 30 min. Em seguida, 4- cloro-2-fluoronitrobenzeno (1,60 g, 9,05 mmols) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionado gota a gota por 10 min. Após 1,5 h de uma agitação a 0°C, iodeto de metila (0,51 mL, 16,4 mmols) foi adicionado e a mistura foi permitida resfriar até a temperatura ambiente e agitada por um período adicional de 3 h. A reação foi extinta por meio da adição de NH4Cl aquosa saturada (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. A purificação por meio da cromatografia instantânea (0 a 20 % de EtOAc em hexanos) forneceu 2-(4-terc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)propionato de metila. O composto foi dissolvido em álcool de isopropila (40 mL) e água (20 mL) com hidróxido de potássio (2,3 g, 41,1 mmols) e a mistura foi aquecida a 100°C por 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, acidificada para um pH 3 com HCl a 1 M, e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. A purificação do material bruto por meio da cromatografia instantânea(0 a 30 % de EtOAc em hexanos) forneceu ácido 2-(4-terc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)propiônico.
[000147] b) Cloreto de Oxalila (0,57 mL, 6,6 mmols) e dimetilformamida (4 gotas) foram adicionadas, de uma maneira sequencial, a uma solução agitada de ácido 2-(4-terc-butilfenil)-2-(3- clorofenil)propiônico (2,11 g, 5,5 mmols) em diclorometano (35 mL) até a temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura da reação foi concentrada e dissolvida mais uma vez em diclorometano (30 mL). Trietilamina (2,3mL, 16,5 mmols) e (S)-(+)-fenilglicinol (750 mg, 5,5 mmols) foram adicionados e a mistura foi permitida agitar até a temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada, diluída em EtOAc (100 mL) e lavada com HCl a 1 M aquoso (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por meio da cromatografia instantânea (1 a 15 % de EtOAc in DCM) separou os diastereômeros de (2R)-2-(4-terc-butilfenil)-2-(3-clorofenil)-N-[(1R)-2-hidróxi-1-fenill-etil)]propanamida. O segundo diastereômero de eluição foi tomado através das transformações subsequentes.
[000148] c) A uma solução de (2R)-2-(4-terc-butilfenil)-2-(3- clorofenil)-N-[(1R)-2-hidróxi-1-fenill-etil)]propanamida (250 mg, 0,52 mmol) e ácido acético (0,22 mL) em metanol (2,6 mL) foi adicionado pó de ferro (87 mg, 1,56 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 70°C por 2 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com HCl a 1 M (1 x 10 mL) e água (1 x 10 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por meio da cromatografia instantânea (0 a 40 % de EtOAc em hexanos) forneceu (3R)-3-(4-terc-butilfenil)-5-cloro-3-metil-indolin-2-ona.
[000149] d) A uma solução de (3R)-3-(4-terc-butilfenil)-5-cloro-3- metil-indolin-2-ona (34 mg, 0,11 mmol), terc-butil-3-iodobenzoato (65 mg, 0,22 mmol), trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol), e carbonato de potássio (70 mg, 0,51 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi adicionado iodeto de cobre (10 mg, 0,053 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O material em bruto foi diluído com diclorometano (1 mL) e ácido trifluoracético (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante um período de 5 h. A mistura foi concentrada e purificada por meio da fase reversa de HPLC (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % de TFA como o eluente) com a finalidade de render o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,18 - 8,10 (m, 2H), 7,72 - 7,59 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); MS: (ES) m/z calculado para C26H25ClNO3 [M + H]+ 434,1, encontrado 434,2.Exemplo 6: Síntese de ácido 5-[(3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)- 3-metil-2-oxo-indolin-1-il]-2-metóxi-benzoico
[000150] A uma solução de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3- metilindolin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), 5-iodo-2-methoxibenzoato de metila (80 mg, 0,27 mmol), trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol), e carbonato de potássio (102 mg, 0,73 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi adicionado iodeto de cobre (20 mg, 0,10 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido mais uma vez em uma mistura de etanol (2 mL) e água (1 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (100 mg, 2,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50°C durante um período de 30 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta por meio da adição de HCl a 1 M (25 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por meio da fase reversa de HPLC (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % de TFA como o eluente) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3 H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,78 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H); MS: (ES) m/z calculado para C28H27ClNO5 [M + H]+ 492,2, encontrado 492,3.Exemplo 7: Síntese de ácido 5-[(3R)-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3,5- dimetil-2-oxo-indolin-1-il]-2-metil-benzoico
[000151] A uma solução de (3R)-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3,5- dimetilindolin-2-ona (32 mg, 0,10 mmol), 5-iodo-2-metilbenzoato de metila (36 mg, 0,13 mmol), trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol), e carbonato de potássio (28 mg, 0,20 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi adicionado iodeto de cobre (6,0 mg, 0,03 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido mais uma vez em uma mistura de etanol (2 mL) e água (1 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (100 mg, 2,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50°C durante um período de 30 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta por meio da adição de HCl a 1 M (25 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por meio da fase reversa de HPLC (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % de TFA como o eluente) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 3H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,86 - 6,77 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,78 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 1,8 Hz, 6H); MS: (ES) m/z calculado para C29H30NO4 [M + H]+ 456,6, encontrado 456,0.Exemplo 8: Síntese de ácido 2-[4-[(3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6- il)-3-metil-2-oxo-indolin-1-il]fenil] acético
[000152] A uma solução de (3R)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3- metil-indolin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), ácido4-iodofenil acético (92 mg, 0,35 mmol), trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmol), e carbonato de potássio (97 mg, 0,70 mmol) em dimetilformamida (3,0 mL) foi adicionado iodeto de cobre (20 mg, 0,10 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 110°C. Após 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por meio da fase reversa de HPLC (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1 % de TFA como o eluente) forneceu o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,20 (dq, J = 4,3, 2,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,6, 1,9, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,78 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 1,8 Hz, 6H); MS: (ES) m/z calculado para C28H27ClNO4 [M + H]+ 476,2, encontrado 476,2.Exemplo 9: Síntese de (S)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-1- (4-((5-oxo-4,5-di-hidro-1H-tetrazol-1-il)metil)fenil)indolin-2-ona
[000153] Etapa a: A uma solução de ácido (S)-2-(4-(5-cloro-3-(2,2-di- metilcroman-6-il)-3-metil-2-oxoindolin-1-il)fenil) acético (190,4 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (1,6 mL) a 0°C sob nitrogênio, uma solução de cloreto de oxalila (52 μL, 0,60 mmol) em diclorometano (0,3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação foi agitada a 0°C por 5 min e em seguida resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Todos os solventes foram removidos a vácuo e diclorometano (2 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi concentrada a vácuo e este processo foi repetido uma outra vez com a finalidade de proporcionar o produto de cloreto de ácido com o qual foi usado na segunda etapa de forma direta.
[000154] Etapa b: Ao cloreto de ácido preparado na etapa anterior foi adicionado azidotrimetilsilano (0,32 mL, 2,4 mmols) até a temperatura ambiente (evolução do gás!). A mistura foi aquecida a 100°C sob nitrogênio e agitada por 37 h. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A água e diclorometano foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, seca, e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia em sílica gel (50 % de acetato de etila / hexano) com a finalidade de proporcionar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 2,0 Hz, 6H). MS: (ES) m/z calculado para C28H26ClN5O3 [M + H]+ 516,2, encontrado 516,5.Exemplo 10: Síntese de (S)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil-1- (4-((4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-tetrazol-1-il)metil)fenil)indolin-2-ona
[000155] A uma mistura de (S)-5-cloro-3-(2,2-dimetilcroman-6-il)-3-metil -1-(4-((5-oxo-4,5-di-hidro-1H-tetrazol-1-il)metil)fenil)indolin-2-ona (204 mg, 0,395 mmol) e iodometano (49 μL, 0,791 mmol) in DMF (1,0 mL) a 0°C foi adicionado K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol). A mistura da reação foi agitada a 0°C por 20 min e em seguida à temperatura ambiente por 14 h. A mistura foi derramada em água (10 mL) e diclorometano (3 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O produto bruto foi purificado por meio da cromatografia em sílica gel (50 % de acetato de etila / hexano) com a finalidade de proporcionar o produto desejado. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 1,8 Hz, 6H). MS: (ES) m/z calculado para C29H28ClN5O3 [M + H]+ 530,2, encontrado 530,5.
[000156] Os compostos preparados por meio dos métodos análogos aos métodos descritos acima, e avaliados usando o ensaio de quimiotaxias de soro acima são fornecidos na tabela a seguir. A2 foi calculado como descrito e a atividade é apresentada na Tabela 1 como:+, 20000 nM > A2 > 500 nM; ++, 500 nM > A2 > 100 nM; +++, 100 nM > A2.
Exemplos biológicos Medindo a eficácia dos moduladores de quimiocinas Exemplos de ensaios in vitro - Reagentes
[000157] As células MOLT-4 foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (Manassas, VA) e cultivadas em meio de cultura de tecido RPMI suplementado com soro fetal de vitelo a 10% (FCS) em uma incubadora com CO2 a 5% umidificada a 37 ° C. As proteínas quimioquinas humanas recombinantes TECK foram obtidas a partir da R & D Systems (Minneapolis, MN). As microcâmaras de quimiotaxia ChemoTX ™ foram adquiridas a partir da Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Os kits de proliferação celular CiQUANT ™ foram adquiridos a partir da Molecular Probes (Eugene, Oregon). O corante indicador de cálcio Fluo-4 AM foi adquirido a partir da Molecular Devices (Mountain View, CA).
Ensaios In Vitro
[000158] Uma variedade de ensaios pode ser usada para avaliar os compostos proporcionados na presente invenção, incluindo ensaios de sinalização, quimiotaxia (ensaios de migração), ensaios de ligação a ligantes e outros ensaios de resposta celular. Os ensaios de sinalização do receptor de quimiocina podem ser usados para medir a capacidade de um composto, tal como um potencial antagonista de CCR (9), para bloquear a sinalização induzida por meio do ligante de CCR (9) (por exemplo, TECK). Bloquear tal sinalização pode ser útil no tratamento de várias doenças, tais como doenças inflamatórias intestinais, uma doença alérgica, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, rejeição de enxertos, alergias alimentares mediadas pelo sistema imune, doenças auto-imunes, doença celíaca, artrite reumatóide, timoma carcinoma, leucemia, tumor sólido, leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangite esclerosante primária, hepatite ou íleo pós-operatório.
[000159] Os ensaios de quimiotaxia podem também ser usados para avaliar a função do receptor e avaliar os compostos na presente invenção proporcionados. Estes ensaios baseiam-se na migração funcional de células in vitro ou in vivo induzida por meio de um agente e podem ser usados para avaliar a ligação e / ou o efeito na quimiotaxia de ligantes, inibidores ou agonistas. Uma variedade de ensaios de quimiotaxia é conhecida na técnica, e qualquer ensaio adequado pode ser usado para avaliar os compostos da presente invenção. Exemplos de ensaios adequados incluem os descritos em PCT / US97 / 15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17: 625, 677 (1988); e Kavanaugh et al., J. Immunol., 146: 4149 a 4156 (1991)).
Avaliação de um modulador de teste em um ensaio de quimiotaxia sérica
[000160] Um ensaio de quimiotaxia sérica foi usado para determinar a eficácia de potenciais antagonistas do receptor no bloqueio da migração mediada por receptores de quimiocinas, como o CCR (9). Este ensaio foi realizado usando o sistema de microcâmaras ChemoTX® com uma membrana de policarbonato do tamanho de poros de 5 μm. As células MOLT-4 foram recolhidas por meio da centrifugação a 400 x g à temperatura ambiente, depois suspensas a 50 milhões / ml em soro humano, contendo HEPES 50 mM (pH final de 7,2). O composto a ser testado ou um volume equivalente do seu solvente (DMSO) foi então adicionado à mistura de células / soro a uma concentração final de DMSO de 0,125% (v / v), e esta mistura foi então incubada em conjunto a 37 ° C durante um hora. Separadamente, a TECK humana recombinante foi diluída com tampão de quimiotaxia (HBSS + BSA a 0,1%), geralmente abrangendo um intervalo de 0,1 nM a 500 nM, após o que foram colocados 29 μl de quimiocina diluída nas cavidades inferiores da placa ChemoTX®. A membrana de policarbonato de 5-m (tamanho de poro) foi colocada na placa e 20 da mistura de células / composto foram transferidos para cada poço da membrana. As placas foram incubadas a 37 ° C durante 90 minutos, após o que as membranas de policarbonato foram removidas e 5 ul do agente de intercalação de DNA CiQUANT (Invitrogen, Carlsbad, CA) foram adicionados às cavidades inferiores. A quantidade de fluorescência, correspondente ao número de células migradas, foi medida usando um leitor de placas Spectrafluor Plus (TECAN, San Jose, CA).
[000161] Os valores de A2 foram calculados a partir da seguinte equação, comparando a eficácia do composto de teste com a do controle apenas com DMSO nos níveis de quimiocina equi-ativa:Log (A2) = log [fá (M)] - log [(A’/ A) -1]
[000162] onde A reflete a potência do agonista na ausência de antagonista e A’ reflete a potência do agonista na presença de antagonista em uma determinada concentração de fármaco ([fármaco (M)]).
Modelos de eficácia in vivo para IBD humana
[000163] A infiltração de células T no intestino delgado e no cólon tem sido ligada à patogênese de doenças inflamatórias do intestino humano, que incluem doença celíaca, doença de Crohn e colite ulcerativa. Acredita-se que o bloqueio do tráfego de populações de células T relevantes para o intestino seja uma abordagem eficaz para tratar a IBD humana. A CCR (9) é expressa em células T do intestino em sangue periférico, elevada em pacientes com inflamação do intestino delgado, como a doença de Crohn e doença celíaca. O ligante CCR (9) TECK é expresso no intestino delgado. Crê-se assim que este par ligante-receptor desempenha um papel no desenvolvimento de IBD mediando a migração de células T para o intestino. Vários modelos animais existem e podem ser usados para avaliar compostos de interesse, tais como potenciais antagonistas de CCR (9), para uma capacidade de afetar a migração e / ou condição ou doença de células T, o que pode permitir previsões de eficácia de antagonistas em seres humanos.
Modelos animais com patologia semelhante à colite ulcerativa humana
[000164] Um modelo murino descrito por Panwala e colaboradores (Panwala et al., J Immunol., 161 (10): 5733 a 44 (1998)) envolve a deleção genética do gene murino resistente a múltiplos fármacos (MDR). Os camundongos MDR (MDR - / -) nocauteados são suscetíveis a desenvolver uma inflamação intestinal severa e espontânea quando mantidos sob condições específicas de instalações livres de patógenos. A inflamação intestinal observada em camundongos MDR - / - tem uma patologia semelhante à da doença inflamatória intestinal humana (IBD) e é definida por meio da infiltração de células T tipo Th1 na lâmina própria do intestino grosso.
[000165] Outro modelo murino foi descrito por Davidson et al., J Exp Med., 184 (1): 241 a 51 (1986). Neste modelo, o gene de IL-10 murino foi deletado e os camundongos tornaram-se deficientes na produção de interleucina 10 (IL-10 - / -). Esses camundongos desenvolvem uma doença intestinal inflamatória crônica (IBD) que predomina no cólon e compartilha características histopatológicas com a IBD humana.
[000166] Um outro modelo murino para IBD foi descrito por Powrie et al., Int. Immunol., 5 (11): 1461 a 71 (1993), em que um subconjunto de células T CD4 + (denominado CD45RB (alto)) de camundongos imunocompetentes é purificado e transferido adoptivamente para camundongos imunodeficientes (tais como camundongos CB-17 scid) . O animal restaurado com a população de células CD45RBhighCD4 + desenvolveu uma doença letal com graves infiltraçõees de células mononucleares no cólon, patologicamente similares a IBD humana.O modelo TNF ARE (- / -).
[000167] O papel do TNF na doença de Crohn em seres humanos foi demonstrado mais recentemente pelo sucesso do tratamento usando anticorpo anti-TNF alfa por Targan et al., N. Engl. J Med. 337 (15): 1029 a 35 (1997). Os camundongos com produção aberrante de TNF- alfa devido a alterações genéticas no gene do TNF (ARE - / -) desenvolvem as doenças inflamatórias do intestino do tipo Crohn (vide Kontoyiannis et al., Immunity, 10 (3): 387 a -98 (1999)). .
Exemplos de Ensaios de Eficácia In Vivo Avaliação de um modulador de teste em um modelo de tráfego de células T dependentes de CCR (9)
[000168] Prepararam-se suspensões de células individuais a partir de baços e nódulos linfáticos de camundongos OT-I Tg CD45,1. Injetaram-se 15 x 106 células totais (cerca de 3 x 106 células T CD8) em camundongos C45BL / 6n congênicos com correspondência sexual (8-10 semanas de idade). 24 horas depois, os animais foram imunizados por sonda oral com 25 mg de proteína de ovalbumina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) + 10 μg de Toxina da Cólera(Calbiochem, San Diego, CA). O composto antagonista de CCR (9) 1,063 (Tabela 1) foi administrado antes da ovalbumina oral em um período de tempo ditado pela sua farmacocinética de camundongo e doseado por completo. Cinco dias após a imunização, os animais foram eutanasiados e os intestinos delgados foram colhidos. Remendos de Peyer foram removidos e, após o PBS, o intestino foi aberto em um quadrado úmido de tecido Optima (Allegiance Healthcare). A mucosa foi raspada com um bisturi e depois dissociada por meio da agitação em 50 ml de meio contendo 10% de soro de vitelo recém-nascido e DTT (1 mM) durante 15 min à temperatura ambiente. Após a centrifugação, os péletes foram ressuspensos em PBS contendo 10% de soro de bezerro recém-nascido, agitados em vórtice por 3 min e rapidamente passados através de uma coluna de lã de vidro (1,6 g em uma seringa de 20 ml; Fisher Scienti fi c). Os IEL foram ainda purificados em um gradiente de Ficoll-Paque e corados com mAbs para análise de citometria de fluxo. As células T transferidas OT-1 Tg CD45,1 foram detectadas e quantificadas por meio da citometria de fluxo. Neste modelo, o tratamento com um composto da presente invenção resultou em uma redução significativa na frequência de células T OT-1 Tg CD45,1 que traficam para o intestino delgado em resposta ao antígeno.
Avaliação de um modulador de teste em um modelo de inibição da disseminação do HIV
[000169] Na medula óssea / fígado / timo, ou camundongo "BLT", os camundongos diabéticos não-obesos (NOD) / SCID (que não possuem células T e B endógenas) são implantados cirurgicamente com organoides fetais do timo e do fígado, como na Sistema SCID-hu. Os camundongos são sub-letalmente irradiados e transplantados com células-tronco autólogas CD34 + obtidas a partir do do fígado fetal que passam a residir na medula óssea murina, recebendo eficazmente um transplante de medula óssea humana e resultando em uma variedade de células humanas no sangue periférico, incluindo Linfócitos T e B, monócitos, macrófagos e células dendríticas, todos com extensa infiltração de órgãos e tecidos incluindo fígado, pulmão e trato gastrointestinal. Após o transplante, um composto da presente invenção é administrado a camundongos transplantados para inibir o tráfego de células humanas para o tracto gastrointestinal, uma fonte importante de interação de células T / HIV. A eficácia do composto é medida como uma redução na carga viral do sangue por meio das técnicas padrão.
Avaliação de um modulador de teste em um modelo de artrite
[000170] Um estudo de 17 dias de artrite induzida por colágeno de tipo II é conduzido para avaliar os efeitos de um modulador no inchaço do tornozelo clinico induzido por artrite. A artrite induzida por colágeno de camundongo é um modelo experimental de poliartrite que tem sido amplamente usado para o teste pré-clínico de numerosos agentes antiartríticos (vide, Trentham et al., J. Exp. Med. 146 (3): 857 a 868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol 27: 134 a 142 (1999), Bendele et al., Arthritis, Rheum, 42: 498 a 506 (1999)). As marcas desse modelo são o início e a progressão confiáveis da inflamação poliarticular robusta e facilmente mensurável, a destruição marcada da cartilagem em associação com a formação de pannus e a reabsorção óssea leve a moderada e a proliferação óssea periosteal.
[000171] Ratos Lewis fêmeas (aproximadamente 0,2 kg) são anestesiados com isoflurano e injetados com Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg / mL de colágeno tipo II bovino na base da cauda e dois locais nas costas nos dias 0 e 6 deste 17o dia de estudo. O modulador de teste é administrado diariamente por injeção subcutânea do dia 9 ao dia 17 a uma dose de 100 mg / kg e um volume de 1 mL / kg no veículo seguinte (24,5% Cremaphore EL, 24,5% óleo comum, 1% Álcool benzílico e 50% de água destilada). As medidas de calibre do diâmetro da articulação do tornozelo são tomadas diariamente, e reduzir o inchaço das articulações é tomado como uma medida de eficácia.
Avaliação de um modulador de teste em um modelo murino de asma
[000172] Este exemplo descreve um procedimento para avaliar a eficácia de antagonistas para o tratamento da asma. Um modelo animal de asma pode ser induzido por meio da sensibilização de roedores a um antígeno experimental (por exemplo OVA) por meio da imunização padrão, e subsequentemente introduzindo o mesmo antígeno no pulmão de roedores por aerossolização. Três séries de grupos de roedores, compreendendo 10 roedores por grupo, são ativamente sensibilizadas no Dia 0 por uma única injecção i.p. com 100 ug de OVA em solução salina tamponada com fosfato (PBS), juntamente com um adjuvante, por exemplo, hidróxido de alumínio. Aos 11 dias após a sensibilização, os animais são colocados em uma câmara de Plexiglas e desafiados com OVA em aerossol (1%) durante 30 minutos usando o nebulizador ultra-sônico (De Vilbliss). Uma série de camundongos recebe de uma maneira adicional PBS e Tween 0,5% i.p. na sensibilização inicial e em diferentes horários de dosagem, até o desafio de OVA em aerossol. Uma segunda série consiste em grupos de camundongos recebendo diferentes doses do antagonista de CCR4 administrado por via intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intramuscular, oral ou por meio de qualquer outro modo de administração na sensibilização inicial e em diferentes esquemas de dosagem. depois disso, até o desafio de OVA em aerossol. Uma terceira série de camundongos, servindo como controle positivo, consiste em grupos tratados com IL-10 de camundongo i.p., anticorpos anti-IL4 i.p. ou anticorpos anti-IL5 i.p. na sensibilização inicial, e em diferentes horários de dosagem, até o desafio de OV A em aerossol. Os animais são subsequentemente analisados em diferentes pontos de tempo após o teste de OVA em aerossol para função pulmonar, infiltrados celulares em lavagem broncoalveolar (BAL), exame histológico de pulmões e medições de títulos de IgE específicos de OVA no soro.
[000173] Pretende-se, portanto, que a descrição detalhada anterior seja considerada como ilustrativa e não como limitativa, e entenda-se que são as seguintes reivindicações, incluindo todas as equivalentes, que se destinam a definir o espírito e o âmbito da presente invenção.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é um membro do anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros, substituído, opcionalmente, com um a três R3; L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno, L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno, Y é CO2H ou selecionado a partir de um grupo consistindo em tetrazolila e tetrazolonila, em que a tetrazolila ou tetrazolonila é substituída opcionalmente por R, em que cada grupo R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcóxi e C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila; cada R1 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C3-5 cicloalquila e C2-3 alquenila; cada R2a é selecionado, independentemente, a partir de um grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, opcionalmente, com um a três membros selecionados a partir de flúor, OH, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi; R2b é selecionado a partir de um grupo que consiste em H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, opcionalmente, com um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi; ou, opcionalmente, um R2a e R2b quando nas vértices adjacentes de um anel fenila, pode ser colocado junto com a finalidade de formar um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo um ou dois vértices do anel selecionados, de uma maneira independente, a partir de O, N e S, em que o referido anel heterocicloalquila é substituído, opcionalmente, com um a três membros selecionados a partir de flúor e C1-3 alquila; cada R3 é selecionado, independentemente, a partir de um grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila; o subscrito m é um número inteiro de a partir de 0 a 4; e o subscrito n é um número inteiro de a partir de 0 a 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I’): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ar é um membro do anel aromático ou heteroaromático de 5 a 10 membros, substituído, opcionalmente, com um a três R3; L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno, L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, e C1-6 heteroalquileno, cada R1 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 haloalquila, C1-3 haloalcóxi, C3-5 cicloalquila e C2-3 alquenila; cada R2a é selecionado, independentemente, a partir de um grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, opcionalmente, com um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi; R2b é selecionado a partir de um grupo que consiste em H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila, em que as porções alquila, cicloalquila e alquenila são substituídas, opcionalmente, com um a três membros selecionados a partir de flúor, CN, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, e C1-3 alcóxi; ou, opcionalmente, um R2a e R2b quando nas vértices adjacentes de um anel fenila, pode ser colocado junto com a finalidade e formar um anel heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo um ou dois vértices do anel selecionados, de uma maneira independente, a partir de O, N e S, em que o referido anel heterocicloalquila é substituído, opcionalmente, com um a três membros selecionados a partir de flúor e C1-3 alquila; cada R3 é selecionado, independentemente, a partir de um grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, e C2-6 alquenila; o subscrito m é um número inteiro de a partir de 0 a 4; e o subscrito n é um número inteiro de a partir de 0 a 3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de um grupo que consiste em: tetrazolila e tetrazolonila, cem que a tetrazolila ou tetrazolonila é substituída, opcionalmente, com C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hidroxialquila, - C1-6 alcóxi ou C1-4alquil-O-C1-4alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que: (i) apresenta a fórmula selecionada a partir de um grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é substancialmente livre de outros isômeros; ou (ii) apresenta a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é C1-3 alquileno, e em que o referido composto é substancialmente livre de outros isômeros.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ar é selecionado a partir de benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; e/ou L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2-, e -CH2CH2CH2-.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2; e/ou m é 1, 2 ou 3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (i) apresenta a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente, em que Ar é selecionado a partir de benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; e/ou opcionalmente L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-; e/ou opcionalmente L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- , -CH2-, e -CH2CH2CH2-; ou (ii) apresenta uma fórmula selecionada a partir de um grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é substancialmente livre de outros isômeros; opcionalmente, em que Ar é selecionado a partir de um grupo que consiste em benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; ou opcionalmente, em que Ar é selecionado a partir de um grupo que consiste em 1,3-fenileno e 1,4-fenileno, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; e/ou opcionalmente, em que L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação,-CH2- e -CH(CH3)-; e/ou opcionalmente, em que L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2- e -CH2CH2CH2-; e/ou opcionalmente, em que R1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em cloro, metila, ciano, etila, ciclopropila, trifluormetila e trifluormetóxi.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula selecionada a partir de um grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é substancialmente livre de outros isômeros.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; opcionalmente, em que R2b é hidrogênio; e/ou opcionalmente, em que Ar é selecionado a partir de um grupo que consiste em benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; e/ou opcionalmente, em que L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, -CH2- e -CH(CH3)-; e/ou opcionalmente, em que L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação, -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2- , -CH2- e - CH2CH2CH2-.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula selecionada a partir de um grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido composto é substancialmente livre de outros isômeros; opcionalmente, em que Ar é selecionado a partir de um grupo que consiste em benzeno, piridina e quinolina, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; ou opcionalmente, em que Ar é selecionado a partir de um grupo que consiste em 1,3-fenileno e 1,4-fenileno, cada um do qual é substituído, opcionalmente, a partir de um a dois de R3; e/ou opcionalmente, em que R3 é selecionado a partir de um grupo que consiste em CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2 e CH2OH; e/ou opcionalmente, em que L1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em uma ligação,-CH2- e -CH(CH3)-; e/ou opcionalmente, L2 é selecionado a partir de um grupo que consiste em -O-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2- e -CH2CH2CH2-; e/ou opcionalmente, em que R1 é selecionado a partir de um grupo que consiste em cloro, metila, ciano, etila, ciclopropila, trifluormetila e trifluormetóxi.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que apresenta uma fórmula selecionada a partir de um grupo que consiste em:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo, em que o referido composto é substancialmente livre de outros isômeros.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença ou condição mediada por CCR (9) em um indivíduo em necessidade do mesmo, opcionalmente em que a referida doença ou condição mediada por CCR(9) é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias intestinais, uma doença alérgica, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, rejeição de enxertos, alergias alimentares mediadas por meio do sistema imune, doenças autoimunes, doença celíaca, artrite reumatóide, timoma, carcinoma tímico, leucemia, síndrome de Sjogren, GvHD (doença enxerto versus hospedeiro), rejeição de enxerto, tumor sólido ou leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangite esclerosante primária, hepatite e doença hepática inflamatória e íleo pós-operatório, opcionalmente, em que a referida doença ou condição mediada por CCR(9) é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças inflamatórias intestinais, ou opcionalmente, em que a referida doença ou condição mediada por CCR(9) é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Crohn e colite ulcerativa.
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