JP7141129B2 - C5a阻害剤としての5-5融合環 - Google Patents
C5a阻害剤としての5-5融合環 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7141129B2 JP7141129B2 JP2019565826A JP2019565826A JP7141129B2 JP 7141129 B2 JP7141129 B2 JP 7141129B2 JP 2019565826 A JP2019565826 A JP 2019565826A JP 2019565826 A JP2019565826 A JP 2019565826A JP 7141129 B2 JP7141129 B2 JP 7141129B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許法第119条(e)の定めにより2017年5月31日に提出された米国仮出願第62/513,025号の利益を主張する。
該当なし
該当なし
非ペプチドをベースとするC5a受容体アンタゴニストは、ラットのエンドトキシンショックの治療(Stracham,A.J.,et al.,J.of Immunol.(2000),164(12):6560-6565)及びラットモデルでのIBDの治療(Woodruff,T.M.,et al.,J of Immunol.,2003,171:5514-5520))に有効であると報告されている。さらに、非ペプチドをベースとするC5a受容体モジュレーターは、Neurogen Corporation(例えば国際公開第2004/043925号パンフレット、国際公開第2004/018460号パンフレット、国際公開第2005/007087号パンフレット、国際公開第03/082826号パンフレット、国際公開第03/08828号パンフレット、国際公開第02/49993号パンフレット、国際公開第03/084524号パンフレット);Dompe S.P.A.(国際公開第02/029187号パンフレット);クイーンズランド大学(The University of Queenland)(国際公開第2004/100975号パンフレット);及びChemoCentryx(国際公開第2010/075257号パンフレット)による特許文献にも記載されている。
式(I)
環の頂点A1は、N、CH、C(O)及びC(R4)からなる群より選択され;
環の頂点A2は、N、CH、及びC(R4)からなる群より選択され;
環の頂点A3、A4、A5及びA6の各々は、独立に、CH及びC(R4)からなる群より選択され;
破線付きの結合の各々は、独立して単結合又は二重結合を示し;
R1は、-C1-8アルキレン ヘテロアリール、-C1-8アルキレン-C6-10アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C6-10アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-C3-6シクロアルキル、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-C(O)NR1aR1b、-SO2-C6-10アリール、-SO2-ヘテロアリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-ヘテロアリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-C6-10アリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-8アルキレン-O-C3-6シクロアルキル、-C(O) C1-8アルキレン ヘテロアリール、-C(O) C1-8アルキレン C6-10アリール、-C(O) C1-8アルキレン ヘテロシクロアルキル、-C(O) C1-8アルキレン C3-6シクロアルキル及びCO2R1a(式中、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する4~8員環であり、ヘテロアリール基は、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する5~10員環である)からなる群より選択され;
R1a及びR1bは、各々独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択され;
R1は、場合により1~5個のR5置換基で置換され;
R2a及びR2eは、各々独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、CN、及びハロゲンからなる群より選択され;
R2b、R2c、及びR2dは、各々独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群より選択され;
各R3は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択され、そして場合により同じ炭素原子に結合する2個のR3基が結合してオキソ(=O)を形成するか又は3-5員シクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、-NR4aR4b、-CONR4aR4b、-CO2R4a、-COR4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4aC(O)R4b、-NR4aC(O)2R4b、及びNR4a-C(O)NR4aR4bからなる群より選択され;
各R4a及びR4bは、独立に、水素、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
各R5は、独立に、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、-C1-8アルキレン-ヘテロシクロアルキル、-C1-8アルキレン-C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、OH、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、CN、C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b、-C1-8アルキレン-NR5aR5b、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-S-C1-6アルキル、-OC(O)NR5aR5b、-NR5aC(O)2R5b、-NR5a-C(O)NR5bR5b、及びCO2R5a(式中、ヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する4~8員環である)からなる群より選択され;
各R5a及びR5bは、独立に水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択される、又は、R5a及びR5bが同じ窒素原子に結合する場合、 それらは該窒素原子に結合しN、O又はSより選択される0~1個の追加のヘテロ原子を環の頂点として有する5又は6員環を形成し;かつ
下付き文字nは、0、1、2又は3である)
の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
「アルキル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する(すなわち、C1-8は1~8個の炭素を意味する)。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、1又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、1又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、イソブテニル、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、並びにより高級な同族体及び異性体が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の環原子(例えばC3-6シクロアルキル)を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点間に1つ以下(no more than one)の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことも意味する。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O、及びSから選択される1~5個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系でありうる。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の他の部分に結合することができる。
A.化合物
1の態様では、本発明は、
式(I)
環の頂点A1は、N、CH、C(O)及びC(R4)からなる群より選択され;
環の頂点A2は、N、CH、及びC(R4)からなる群より選択され;
環の頂点A3、A4、A5及びA6の各々は、独立に、CH及びC(R4)からなる群より選択され;
破線付きの結合の各々は、独立して単結合又は二重結合を示し;
R1は、-C1-8アルキレン ヘテロアリール、-C1-8アルキレン-C6-10アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C6-10アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-C3-6シクロアルキル、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-C(O)NR1aR1b、-SO2-C6-10アリール、-SO2-ヘテロアリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-ヘテロアリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-C6-10アリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-8アルキレン-O-C3-6シクロアルキル、-C(O) C1-8アルキレン ヘテロアリール、-C(O) C1-8アルキレン C6-10アリール、-C(O) C1-8アルキレン ヘテロシクロアルキル、-C(O) C1-8アルキレン C3-6シクロアルキル及びCO2R1a(式中、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する4~8員環であり、ヘテロアリール基は、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する5~10員環である)からなる群より選択され;
R1a及びR1bは、各々独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択され;
R1は、場合により1~5個のR5置換基で置換され;
R2a及びR2eは、各々独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、CN、及びハロゲンからなる群より選択され;
R2b、R2c、及びR2dは、各々独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群より選択され;
各R3は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択され、そして場合により同じ炭素原子に結合する2個のR3基が結合してオキソ(=O)を形成するか又は3-5員シクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、-NR4aR4b、-CONR4aR4b、-CO2R4a、-COR4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4aC(O)R4b、-NR4aC(O)2R4b、及びNR4a-C(O)NR4aR4bからなる群より選択され;
各R4a及びR4bは、独立に、水素、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
各R5は、独立に、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、-C1-8アルキレン-ヘテロシクロアルキル、-C1-8アルキレン-C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、OH、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、CN、C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b、-C1-8アルキレン-NR5aR5b、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-S-C1-6アルキル、-OC(O)NR5aR5b、-NR5aC(O)2R5b、-NR5a-C(O)NR5bR5b、及びCO2R5a(式中、ヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する4~8員環である)からなる群より選択され;
各R5a及びR5bは、独立に水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択される、又は、R5a及びR5bが同じ窒素原子に結合する場合、 それらは該窒素原子に結合しN、O又はSより選択される0~1個の追加のヘテロ原子を環の頂点として有する5又は6員環を形成し;かつ
下付き文字nは、0、1、2又は3である)
の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
(式中、mは0、1、2又は3であり;そして、存在する場合、R4置換基は、二環式ヘテロアリールの任意の適切な炭素環の頂点に結合する)
である。
である。
本発明のある種の化合物は、本文書の実施例の項に記載の方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の調製に有用なある種の中間化合物の合成も記載されている。
上記の化合物にくわえて、ヒト及び動物のC5a活性を調節するための組成物は、典型的には、医薬担体又は希釈剤を含有する。
本発明の化合物は、インビトロ及び生体内の両方のさまざまな状況において、C5a受容体のアゴニスト、(好ましくは)アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストとして使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、インビトロ又は生体内でC5a受容体へのC5a受容体リガンド(例えばC5a)の結合を阻害するのに使用できるC5aRアンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液中のC5a受容体リガンドの存在下で、又はそうでなければリガンドのC5a受容体への結合に適した条件下で、C5a受容体を充分な量の1又は複数のC5a受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。C5a受容体は、懸濁液(例えば単離された膜又は細胞調製物)、培養又は単離された細胞、又は組織若しくは器官に存在しうる。
自己免疫疾患--例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、II型膜性増殖性糸球体腎炎(緻密沈着症)、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群(及び関連する糸球体腎炎及び肺出血)、C3-糸球体症、C3-糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、IGs腎症、免疫血管炎、組織移植片拒絶、移植片対宿主疾患、移植臓器の超急性拒絶など。
現在開示されている化合物は、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は病気の治療、予防、抑制、又は寛解に使用される1又は複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。そのような1又は複数の追加の治療剤は、そのために一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物又は組成物と、同時に又は連続して投与されうる。本発明の化合物又は組成物が1又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物にくわえて、そのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物又は組成物にくわえて、1又は複数の他の有効成分又は治療剤も含有するものが含まれる。
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、さまざまな非医薬のインビトロ及び生体内の用途で使用することができる。例えば、本発明の化合物を標識し、C5a受容体(細胞調製物又は組織切片試料)の検出及び局在確認のためのプローブとして使用することができる。本発明の化合物はまた、C5a受容体活性のアッセイにおける陽性対照として、すなわち、候補薬剤のC5a受容体への結合能力を決定するための標準として、又は陽電子放射断層撮影(PET)イメージング用若しくは単一光子放射コンピューター断層撮影(SPECT)用の放射性トレーサーとして使用することができる。そのような方法は、生きている被験者のC5a受容体の特徴付けに使用することができる。たとえば、C5a受容体モジュレーターは、さまざまな既知の技術のいずれか(例えばトリチウムなどの放射性核種での放射性標識)を使用して標識し、適切なインキュベーション時間(例えば最初に結合の経時変化をアッセイすることよって決定)、試料とともにインキュベーションすることができる。インキュベーションの後、未結合の化合物が(例えば洗浄などによって)除去され、使用される標識に適したいずれかの方法を用いて結合化合物が検出される(例えば、放射性標識化合物にはオートラジオグラフィー又はシンチレーション測定。発光基と蛍光基を検出するのには分光法を使用することができる)。対照として、標識化合物及びより多くの(例えば10倍多い)量の非標識化合物を含むマッチングした(matched)試料を同じ方法で処理することができる。対照よりも試験試料に多く量の検出可能な標識が残っていることは、試料中にC5a受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料のC5a受容体の受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)を含む検出アッセイは、Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons,New Yorkによって記載されるように行うことができる。
以下の例は説明のために提供され、特許請求される発明を限定するものではない。
EtOH:エタノール
EtONa:ナトリウムエトキシド
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
MeOH:メタノール
中間体6-フルオロ-7-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドールの合成
4-(5-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-6-フルオロ-7-メトキシ-1H-インドールの合成
3-クロロ-4-(2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-5-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-7-フルオロ-1H-インドールの合成
4-(5-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-7-フルオロ-1H-インドールの合成
4-(5-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-7-フルオロ-1H-インドールの合成
中間体メチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-7-カルボキシレートの合成
(4-(5-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-1H-インドール-7-イル)メタノールの合成
中間体3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパノイルクロライドの合成
4-(2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-5-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-7-フルオロ-1H-インドールの合成
4-(5-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-3-フルオロ-1H-インドールの合成
4-(5-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2,6-ジエチルフェニル)-6,6-ジメチル-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル)-3-メチル-1H-インドールの合成
tert-ブチル2-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(1H-インドール-5-イル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキシレートの合成
この実施例は、本発明の特定の化合物に関連する生体活性の評価を示す。
A.細胞
1.C5a受容体発現細胞
a)U937細胞
U937細胞は、C5aRを発現する単球細胞株で、ATCC(バージニア州)から入手可能である。これらの細胞は、2mM L-グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース、10mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、及び10%FBSを補ったRPMI-1640培地の懸濁液として培養した。細胞を5%CO2/95%空気、湿度100%、37℃で増殖させ、1:6で週2回継代培養し(細胞を1×105~2×106細胞/mLの密度範囲で培養)、1×106細胞/mLで採取した。アッセイの前に、細胞を0.5mMのサイクリックAMP(シグマ、オハイオ州)で一晩処理し、使用前に1回洗浄する。cAMPで処理したU937細胞を、C5aRリガンド結合及び機能アッセイに使用することができる。
場合により、化合物の活性をアッセイするのにヒト又はマウスの好中球を使用することができる。好中球は、密度分離と遠心分離を用いて新鮮なヒト血液から単離することができる。簡潔に言えば、全血を等量の3%デキストランとインキュベートし、45分間分離させる。分離後、1番上の層を15mlのフィコール(血液懸濁液30ml毎にフィコール15ml)の上に重ね、ブレーキを使わずに400×gで30分間遠心分離する。次いで、チューブの底のペレットを分離し、PharmLyse RBC Lysis Buffer(BDバイオサイエンス、サンノゼ、カリフォルニア州)に再懸濁した後、試料をブレーキ付きで、400×gで10分間再度遠心分離する。残りの細胞ペレットを必要に応じて再懸濁し、単離好中球から成る。
1.C5aRリガンド結合の阻害
C5aRを発現するcAMP処理U937細胞を遠心分離し、アッセイバッファー(20mM HEPES pH7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1%ウシ血清アルブミン)に3×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。結合アッセイを次のようにセットアップした。0.1mLの細胞を、5mLの化合物が入ったアッセイプレートに加えて、スクリーニング(又は化合物IC50決定の投与量反応の一部)用に各化合物の最終濃度を~2~10μMにした。次に、アッセイバッファーで~50pMの最終濃度に希釈し、1ウェルあたり~30,000cpmを生じる0.1mLの125I標識C5a(パーキンエルマーライフサイエンス、マサチューセッツ州ボストンから入手)を加え、プレートを密封し、振盪台上で4℃にて約3時間インキュベートした。反応物を、真空セルハーベスター(パッカード・インスツルメンツ;コネチカット州メリデン)で、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)溶液にあらかじめ浸したGF/Bガラスフィルター上に吸引した。シンチレーション液(40μl;Microscint 20、パッカード・インスツルメンツ)を各ウェルに加え、プレートを密封し、放射能をTopcountシンチレーションカウンター(パッカード・インスツルメンツ)で測定した。希釈液のみ(総カウント用)又は過剰なC5a(1μg/ mL、非特異的結合用)のいずれかが入った対照ウェルを用いて、化合物の総阻害率を計算した。GraphPad,Inc.(カリフォルニア州サンディエゴ)のコンピュータープログラムPrismを使用して、IC50値を計算した。IC50値は、放射性標識C5aの受容体への結合を50%減少させるのに必要な濃度である(リガンド結合及び他の機能アッセイのさらなる説明については、Dairaghi,et al.,J.Biol.Chem.274:21569-21574(1999)、Penfold,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96:9839-9844(1999)、及びDairaghi,et al,.J.Biol.Chem.272:28206-28209(1997)を参照されたい)。
場合により、細胞内のカルシウムの流れを阻害する能力について化合物をさらにアッセイすることができる。カルシウムの細胞内貯蔵の放出を検出するために、細胞(例えばcAMPで刺激したU937又は好中球)を細胞培地中の3μMのINDO-1AM色素(Molecular Probes;オレゴン州ユージーン)と室温で45分間インキュベートし、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄する。INDO-1AMを入れた後、細胞をフラックスバッファー(flux buffer)(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)と1%FBS)に再懸濁する。カルシウム動員は、Photon Technology International分光光度計(Photon Technology International;ニュージャージー州)を使用して、350nmで励起し、400nmと490nmでの蛍光発光を2つ同時に記録して測定する。相対的な細胞内カルシウムレベルは、400nm/490nmの発光比として表される。実験は、それぞれ2mLのフラックスバッファー(flux buffer)中に106個の細胞が入ったキュベットで、37℃で絶えず混合しながら行う。ケモカインリガンドは、1~100nMの範囲で使用することができる。放出比を経時的にプロットする(典型的には2~3分)。候補リガンドブロッキング化合物(最大10μM)を10秒で加え、続いてケモカイン(すなわちC5a;R&Dシステムズ;ミネソタ州ミネアポリス)を60秒で、対照ケモカイン(すなわちSDF-1α;R&Dシステムズ;ミネソタ州ミネアポリス)を150秒で加える。
場合により、細胞の走化性を阻害する能力について化合物をさらにアッセイすることができる。走化性アッセイは、96ウェルの走化性チャンバー(Neuroprobe、メリーランド州ゲーサーズバーグ)で、5μmの細孔のポリカーボネート、ポリビニルピロリドン被覆フィルターを使用し、走化性バッファー(ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)と1%FBS)を使用して行う。C5aRリガンド(すなわちC5a、R&Dシステムズ;ミネソタ州ミネアポリス)を使用して、C5aRによって媒介される遊走の、化合物によって媒介される阻害を評価する。他のケモカイン(すなわちSDF-1α;R&Dシステムズ;ミネソタ州ミネアポリス)を特異性対照として使用する。下部チャンバーに、29μlのケモカイン(すなわち0.03nMのC5a)とさまざまな量の化合物を入れ、上部チャンバーには、20μl中に100,000個のU937又は好中球細胞が入っている。チャンバーを37℃で1.5時間インキュベートし、下部チャンバー内の細胞数を、1ウェルあたり5つの高倍率視野における直接細胞カウントによって、又は核酸含量を測定する蛍光色素法であるCyQuantアッセイ(Molecular Probes)と顕微鏡観察によってのいずれかで定量する。
1.アッセイ
C5a受容体がリガンドに結合するのを阻止する小さい有機分子を評価するには、細胞表面にC5aRを発現する細胞(例えばcAMP刺激U937細胞又は単離ヒト好中球)に結合する放射性リガンド(すなわちC5a)を検出するアッセイを採用した。競合的であろうとなかろうと、結合を阻害した化合物については、阻害されていない対照と比較して、より少ない放射能カウントが観察される。
%阻害=(1-[(試料cpm)-(非特異cpm)]/[(総cpm)-(非特異cpm)])×100
C5aRに対する候補化合物の親和性を確認し、リガンド結合を阻害するその化合物の能力を確認するために、1×10-10~1×10-4Mの化合物濃度範囲で阻害活性を滴定した。アッセイでは、化合物の量を変化させ、一方で細胞数とリガンド濃度を一定に保った。
対象の化合物は、動物モデルでの化合物の有効性を決定することによって、C5aによって媒介される病気の治療における潜在的な有効性について評価することができる。下記のモデルにくわえて、対象の化合物を研究するための他の適切な動物モデルは、Mizuno,M.et al.,Expert Opin.Investig.Drugs(2005),14(7),807-821にあり、その文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
a)ヒトC5aRノックインマウスモデルにおけるC5a誘発白血球減少症
動物モデルでの本発明の化合物の有効性を調べるために、標準的な技術を使用して組換えマウスを作製でき、マウスC5aRをコードする遺伝子配列を、ヒトC5aRをコードする配列に置き換えてhC5aR-KIマウスを作り出す。このマウスにおいて、hC5aの投与は、血液白血球と結合する血管壁上の接着分子の増加(upregulation)をもたらし、白血球が血流から隔離される。動物に20μg/kgのhC5aを投与し、1分後に、標準的な手法で白血球を末梢血で定量する。本発明の化合物のさまざまな投与量でのマウスの前処理は、hC5a誘発性白血球減少症をほぼ完全に阻止することができる。
非ヒト霊長類モデルでの本発明の化合物の有効性を調べるために、C5a誘発白血球減少症をカニクイザルモデルで分析する。このモデルにおいて、hC5aの投与は、血液白血球と結合する血管壁上の接着分子の増加(upregulation)をもたらし、白血球が血流から隔離される。動物に10μg/kgのhC5aを投与し、1分後に、白血球を末梢血で定量する。
0日目に、hC5aR-KIマウスにミエロペルオキシダーゼに対する精製抗体を50mg/kgで静脈内注射する(Xiao et al,J.Clin.Invest.110:955-963(2002))。マウスに本発明の化合物又は溶媒の毎日の経口一日投与量を7日間さらに投与し、次いでマウスを犠牲にし、組織学的検査のために腎臓を採る。腎臓切片の分析は、溶媒投与動物と比較して、糸球体の半月体病変及び壊死病変の数及び重症度が有意に低下することを示しうる。
加齢黄斑変性(AMD)の治療での本発明の化合物の有効性を調べるには、hC5aR-KIマウスの眼のブルッフ膜をレーザー光凝固で破裂する(Nozika et al,PNAS 103:2328-2333(2006))。マウスを、溶媒又は本発明の化合物の毎日の経口又は適切な硝子体内投与量で1~2週間治療する。レーザーによって誘発された損傷と血管新生の修復は、組織学的検査と血管造影によって評価する。
a)破壊性の関節炎症のウサギモデル
細菌膜成分リポ多糖(LPS)の関節内注射に対するウサギの炎症反応の抑制に対する候補化合物の効果を調べるには、破壊性関節炎症のウサギモデルを使用する。この研究デザインは、関節炎で見られる破壊性の関節炎を模倣している。LPSの関節内注射は、サイトカインとケモカインの放出を特徴とする急性炎症反応を引き起こし、その多くは関節リウマチの関節で確認されている。これらの走化性メディエーターの上昇に応えて滑液及び滑膜で白血球の著しい増加が起こる。ケモカイン受容体の選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示している(Podolin,et al.,J. Immunol.169(11):6435-6444(2002)を参照されたい)。
関節炎に誘発された臨床的な足首の腫れに対する候補化合物の効果を評価するには、17日間のII型コラーゲン関節炎発症試験を行う。ラットコラーゲン関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験に広く使用されている多発性関節炎の実験モデルである(Trentham,et al.,J. Exp. Med.146(3):857-868(1977),Bendele,et al.,Toxicologic Pathol. 27:134-142(1999),Bendele,et al.,Arthritis Rheum.42:498-506(1999)を参照されたい)。このモデルの特徴は、強力で容易に測定可能な多関節炎症、パンヌス形成に関連した顕著な軟骨破壊、並びに軽度から中等度の骨吸収及び骨膜骨増殖の信頼できる発症及び進行である。
敗血症様疾患に関連する全身性炎症反応の抑制に対する対象化合物の効果を調べるには、敗血症の盲腸結紮穿刺(CLP)ラットモデルを使用する。ラットCLP研究は、本質的にFujimura N,et al.(American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000;161:440-446)に記載のように行う。ここで簡潔に説明すると、体重200~250gの雌雄両方のウィスターアルビノラットを実験前に12時間絶食させる。動物を通常の12時間の明暗サイクルに保ち、実験の12時間前まで標準的なラットの餌を与える。次いで動物を4つの群、(i)2つの偽手術群と(ii)2つのCLP群に分ける。これらの2つの群(つまり(i)と(ii))をそれぞれ、溶媒対照群と試験化合物群に分ける。敗血症はCLP法によって誘発する。短時間の麻酔下で、最小限の切開を用いて正中線開腹術を行い、盲腸を回盲弁のすぐ下に3-0シルクで結紮し、腸の連続性を維持する。盲腸の対腸間膜(antimesinteric)表面に、1cm離れた2箇所で18ゲージの針で穴を開け、糞便が押し出されるまで盲腸を軽く絞る。その後、腸を腹部に戻し、切開部を閉じる。手術の終わりに、生理食塩水を3ml/100g体重で皮下投与して、すべてのラットを蘇生させる。術後、ラットに食物を与えないが、犠牲にするまで次の16時間、水は自由に摂取させる。偽手術群には開腹術を施し、盲腸は処置する(manipulated)が、結紮も穿孔もしない。治療の有益な効果は、組織及び臓器の組織病理学的採点法、並びに肝機能、腎機能、及び脂質過酸化のいくつかの重要な指標の測定によって測定する。肝機能を検査するには、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)及びアラニンアミノ基転移酵素(ALT)を測定する。腎機能を評価するのに、血中尿素窒素及びクレアチニン濃度を調べる。TNF-αやIL-1ベータなどの炎症誘発性サイトカインも、血清レベルについてELISAで分析する。
対象の化合物が全身性エリテマトーデス(SLE)に及ぼす影響を調べるには、MRL/lprマウスSLEモデルを使用する。MRL/Mp-Tmfrsf6lpr/lpr系統(MRL/lpr)は、一般的に使用されるヒトSLEのマウスモデルである。このモデルで化合物の有効性を試験するために、雄のMRL/lprマウスを13週齢で、対照群とC5aRアンタゴニスト群に均等に分ける。次いで化合物又は溶媒を、次の6週間にわたって浸透圧ポンプを介して動物に投与し、被覆(coverage)を維持し、動物へのストレスの影響を最小限に抑える。血清と尿の試料を、疾患の発症と進行の6週間の間に隔週で採取する。これらのマウスの少数では、糸球体硬化症が発症し、腎不全で動物が死に至る。腎不全の指標として死亡を追跡することは、測定基準の1つであり、治療の成功は通常、試験群のなかでの突然死の発症を遅延させる結果をもたらすことになる。くわえて、腎疾患の存在と重大さを、血中尿素窒素(BUN)とアルブミン尿の測定によって継続的に監視することもできる。さらに、組織及び臓器を19週目に採取し、組織病理学及び免疫組織化学検査に供し、組織損傷及び細胞浸潤に基づいて点数付けした。
げっ歯類モデルでの煙誘発気道炎症は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)での化合物の有効性を評価するのに使用することができる。ケモカインの選択的アンタゴニストは、このモデルにおいて有効性を示している(Stevenson,et al.,Am.J.Physiol Lung Cell Mol Physiol.288 L514-L522,(2005)を参照されたい)。COPDの急性ラットモデルは、Stevensonらに記載のように行う。対象の化合物は、経口若しくはIV投与によって全身投与するか、又は噴霧化合物で局所的に投与する。雄のスプラーグ・ドーリーラット(350~400g)をPerspexチャンバーに入れ、ポンプを介して吸い込んだタバコの煙に曝す(30秒ごとに50mL、合間に新鮮な空気を入れる)。ラットを合計32分間曝露する。ラットは、最初の曝露の最大で7日後に犠牲にする。治療の有益な効果を、炎症細胞浸潤の減少、ケモカイン及びサイトカインレベルの減少によって評価する。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)はヒト多発性硬化症のモデルである。モデルの変形が文献報告されており、この分野でよく知られている。典型的なプロトコルでは、C57BL/6(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ)マウスをEAEモデルに使用する。マウスを、4mg/mlの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(シグマアルドリッチ)を含有する完全フロイントアジュバント(CFA)に乳化させた200μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)35-55(Peptide International)で皮下注射によって0日目に免疫する。さらに、0日目と2日目に、動物に200ngの百日咳毒素(カルビオケム)を静脈内投与する。臨床スコアは0~5の尺度に基づき、0、疾患の徴候なし;1、尾の弛緩;2、後肢の脱力;3、後肢麻痺;4、前肢の脱力又は麻痺;5、瀕死の状態(moribund)。評価対象化合物の投与は、0日目(予防)又は7日目(治療、疾患の組織学的証拠はあるが臨床症状を示す動物はほとんどいない)に開始し、それらの活性及び薬物動態特性に適切な濃度、例えば100mg/kgで1日1回又はそれより多く、皮下投与することができる。化合物の有効性は、重症度の比較(溶媒と比較した、化合物の存在下での最大平均臨床スコア)によって、又は脊髄から単離されるマクロファージ(F4/80陽性)の数の減少を測定することによって評価することができる。脊髄単核細胞は、不連続パーコール勾配によって単離することができる。細胞は、ラット抗マウスF4/80-PE又はラットIgG2b-PE(Caltag Laboratories)を使用して染色し、試料1つあたり10μlのポリビーズ(Polybeads)(Polysciences)を使用してFACS分析で定量することができる。
移植モデルはマウスで行うことができ、例えば、C57BL/6マウスからBALB/cマウスへの同種腎移植のモデルは、Faikah Gueler et al,JASN Express,Aug 27th,2008に記載されている。簡潔に言えば、マウスに麻酔をかけ、左ドナーの腎臓を大動脈のカフ及び腎静脈に小さな大静脈カフで付着させ、尿管を一塊切で除去する。レシピエントの左腎摘出術の後、血管カフを、自己腎血管より下の位置で、レシピエントの腹部大動脈及び大静脈にそれぞれ吻合する。尿管は膀胱に直接吻合する。冷虚血時間は60分、温虚血時間は30分である。右の生来の腎臓は、同種移植の時点か、又は長期生存研究用に移植後4日目に摘出することができる。拒絶反応の兆候について、マウスの全身の健康状態を監視する。動物の化合物治療は、手術前又は移植直後に、例えば1日1回の皮下注射によって開始することができる。マウスの腎機能と生存を調べる。血清クレアチニンレベルは、自動化された方法(Beckman Analyzer、クレーフェルト、ドイツ)で測定する。
虚血/再灌流障害のマウスモデルは、Xiufen Zheng et al,Am.J.Pathol,Vol 173:4,Oct,2008に記載のように行うことができる。簡潔に言えば、6~8週齢のCD1マウスに麻酔をかけ、手術中の温かさを維持するために加熱パッドの上に置く。腹部切開後、腎茎を鈍的剥離し、微小血管クランプを左腎茎に25~30分間置く。虚血後、クランプを右腎臓とともに外し、切開部を縫合し、動物を回復させる。腎臓の健康状態の指標としての血清クレアチニン及びBUNの分析用に採血する。代替的に、動物の生存を経時的に監視する。化合物は手術前及び/又は手術後に動物に投与でき、血清クレアチニン、BUN、又は動物の生存に対する効果を化合物の有効性の指標として用いる。
6~16週齢のC57BL/6マウスの右又は左後側腹部に1×105個のTC-1細胞(ATCC、バージニア州)を皮下注射する。細胞注入の約2週間後から、マウスを死亡させるのに必要な腫瘍サイズになるまで、2~4日ごとにノギスで腫瘍を測定する。犠牲時に、動物を完全な剖検に供し、脾臓と腫瘍を取り出す。切除した腫瘍を測定し、重量を量る。化合物は、腫瘍注射の前及び/又は後に投与され、腫瘍増殖の遅延又は抑制を用いて化合物の有効性を評価することができる。
Claims (30)
- 式(I)
環の頂点A1は、N、CH、C(O)及びC(R4)からなる群より選択され;
環の頂点A2は、N、CH、及びC(R4)からなる群より選択され;
環の頂点A3、A4、A5及びA6の各々は、独立に、CH及びC(R4)からなる群より選択され;
破線付きの結合の各々は、独立して単結合又は二重結合を示し;
R1は、-C1-8アルキレン ヘテロアリール、-C1-8アルキレン-C6-10アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-C(O)-C1-8アルキル、-C(O)-C6-10アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-C3-6シクロアルキル、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-C(O)NR1aR1b、-SO2-C6-10アリール、-SO2-ヘテロアリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-ヘテロアリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-C6-10アリール、-C(O)-C1-8アルキレン-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-8アルキレン-O-C3-6シクロアルキル、-C(O) C1-8アルキレン ヘテロアリール、-C(O) C1-8アルキレン C6-10アリール、-C(O) C1-8アルキレン ヘテロシクロアルキル、-C(O) C1-8アルキレン C3-6シクロアルキル及びCO2R1a(式中、ヘテロシクロアルキルは、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する4~8員環であり、ヘテロアリール基は、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する5~10員環である)からなる群より選択され;
R1a及びR1bは、各々独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択され;
R1は、場合により1~5個のR5置換基で置換され;
R2a及びR2eは、各々独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、CN、及びハロゲンからなる群より選択され;
R2b、R2c、及びR2dは、各々独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群より選択され;
各R3は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択され、そして場合により同じ炭素原子に結合する2個のR3基が結合してオキソ(=O)を形成するか又は3-5員シクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、-O-C1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6アルキル、-NR4aR4b、-CONR4aR4b、-CO2R4a、-COR4a、-OC(O)NR4aR4b、-NR4aC(O)R4b、-NR4aC(O)2R4b、及びNR4a-C(O)NR4aR4bからなる群より選択され;
各R4a及びR4bは、独立に、水素、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルからなる群より選択され;
各R5は、独立に、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、-C1-8アルキレン-ヘテロシクロアルキル、-C1-8アルキレン-C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、OH、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、CN、C(O)R5a、-NR5bC(O)R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b、-C1-8アルキレン-NR5aR5b、-S-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-S-C1-6アルキル、-OC(O)NR5aR5b、-NR5aC(O)2R5b、-NR5a-C(O)NR5bR5b、及びCO2R5a(式中、ヘテロシクロアルキル基は、N、O及びSより選択される1~3個のヘテロ原子を環の頂点として有する4~8員環である)からなる群より選択され;
各R5a及びR5bは、独立に水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択される、又は、R5a及びR5bが同じ窒素原子に結合する場合、それらは該窒素原子に結合しN、O又はSより選択される0~1個の追加のヘテロ原子を環の頂点として有する5又は6員環を形成し;かつ
下付き文字nは、0、1、2又は3である)
の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 各R4は、独立に、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、及び-CO2R4aからなる群より選択され;そしてR4置換基は、二環式ヘテロアリールの任意の適切な炭素環の頂点に結合してもよい、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 各R5は、独立にC1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、C1-8ハロアルコキシ、C1-8ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、OH、-NR5aR5b、及びCO2R5a(式中、各R5a及びR5bは、独立に水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルからなる群より選択される)からなる群より選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R1は、1又は2個のR5で置換される-CH2-フェニル(式中、各R5は、独立にC1-4ハロアルキルである)である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R1は、1又は2個のCF3で置換される-CH2-フェニルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R2b、R2c、及びR2dは各々Hである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R2a及びR2eは、各々独立にC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R2a及びR2eは、各々独立にメチル及びエチルからなる群より選択される、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- nは、0、1又は2である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 各R3は、独立にC1-4アルキルである、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- C5aに起因する病的活性化に関連する疾患又は障害に罹患しているか又は感受性が強い哺乳動物を治療するための、請求項25に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の白血球にC5a調節量の請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が接触させられる、C5aによる細胞走化性を阻害するための、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
- 前記疾患又は障害は、炎症性疾患又は障害、心血管又は脳血管障害、自己免疫疾患、あるいは腫瘍性疾患又は障害である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害は、好中球減少、好中球増加、C3-糸球体症、C3-糸球体腎炎、II型膜性増殖性糸球体腎炎(dense deposit disease)、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ANCA関連血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、免疫血管炎、移植片対宿主疾患、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、及びIGA腎症からなる群より選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害は、黒色腫、肺がん、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群より選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762513025P | 2017-05-31 | 2017-05-31 | |
US62/513,025 | 2017-05-31 | ||
PCT/US2018/034908 WO2018222601A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-05-29 | 5-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020522483A JP2020522483A (ja) | 2020-07-30 |
JP2020522483A5 JP2020522483A5 (ja) | 2021-07-26 |
JP7141129B2 true JP7141129B2 (ja) | 2022-09-22 |
Family
ID=64455572
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019565826A Active JP7141129B2 (ja) | 2017-05-31 | 2018-05-29 | C5a阻害剤としての5-5融合環 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10683294B2 (ja) |
EP (1) | EP3630774B1 (ja) |
JP (1) | JP7141129B2 (ja) |
KR (1) | KR102586710B1 (ja) |
CN (1) | CN111032658B (ja) |
AR (1) | AR111841A1 (ja) |
AU (1) | AU2018277523B2 (ja) |
BR (1) | BR112019025230A2 (ja) |
CA (1) | CA3064025A1 (ja) |
ES (1) | ES2934507T3 (ja) |
IL (1) | IL270842B2 (ja) |
MA (1) | MA48800A (ja) |
MX (1) | MX2019014292A (ja) |
TW (1) | TWI813570B (ja) |
WO (1) | WO2018222601A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201907755B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10683294B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-06-16 | Chemocentryx, Inc. | 5-5 fused rings as C5a inhibitors |
JP7141130B2 (ja) | 2017-05-31 | 2022-09-22 | ケモセントリックス,インコーポレイティド | C5a阻害剤としての6-5融合環 |
US10828285B2 (en) * | 2017-12-22 | 2020-11-10 | Chemocentryx, Inc. | Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors |
SG11202005799XA (en) * | 2017-12-22 | 2020-07-29 | Chemocentryx Inc | DIARYL SUBSTITUTED 5,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS |
CA3095184A1 (en) * | 2018-04-02 | 2019-10-10 | Chemocentryx, Inc. | Prodrugs of fused-bicyclic c5ar antagonists |
WO2021007386A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Chemocentryx, Inc. | Indanes as pd-l1 inhibitors |
CN112300169B (zh) * | 2019-07-26 | 2022-03-04 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CA3192880A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Chemocentryx, Inc. | Methods of treating hidradenitis suppurativa |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006524228A (ja) | 2003-04-23 | 2006-10-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
WO2006042102A3 (en) | 2004-10-05 | 2007-02-22 | Neurogen Corp | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
US20070112015A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted dihydropyridines and methods of use |
JP2014521607A (ja) | 2011-07-22 | 2014-08-28 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用 |
JP2015524853A (ja) | 2012-08-16 | 2015-08-27 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | N型カルシウムチャネル遮断剤としてのピロロピラゾール |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0113176A (pt) | 2000-08-10 | 2003-06-17 | Pharmacia Italia Spa | Compostos biciclo-pirazol, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, uso dos compostos na fabricação de medicamentos, processos para a preparação dos compostos, coleção quìmica combinatória e métodos para o tratamento de mamìferos incluindo humanos utilizando os compostos |
BR0017338A (pt) | 2000-09-29 | 2004-04-27 | Neurogen Corp | Composto, processo para preparar um composto, composição farmacêutica, e métodos para tratar um paciente, para inibir quimiotaxia celular promovida com c5a, para localizar receptores de c5a em um tecido, e para reduzir a gravidade ou frequência de uma ou mais sequelas inflamatórias de transplante de órgão |
SE524438C2 (sv) | 2000-10-05 | 2004-08-10 | Magnus Georg Goertz | Fjärrstyrt dörrelaterat låsarrangemang, första och andra datorpogramprodukt, bärande medium och ett datorlösbart medium |
JP4196678B2 (ja) | 2001-04-26 | 2008-12-17 | 味の素株式会社 | 複素環化合物 |
ITMI20012025A1 (it) | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
EP1487798A4 (en) | 2002-03-28 | 2005-07-13 | Neurogen Corp | Substituted tetrahydroisoquinolines as C5A receptor modulators |
WO2003082826A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators |
JP2005530719A (ja) | 2002-03-29 | 2005-10-13 | ニューロジェン コーポレーション | 病原性炎症要素を有する状態の治療のための組み合わせ療法 |
US7166619B2 (en) | 2002-08-14 | 2007-01-23 | Ppd Discovery , Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
US7169775B2 (en) | 2002-08-21 | 2007-01-30 | Neurogen Corporation | Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators |
ATE552253T1 (de) | 2002-11-08 | 2012-04-15 | Novartis Int Pharm Ltd | 3-substituierte-6-aryl- pyridin derivate als liganden für c5a-rezeptoren |
US20040214856A1 (en) | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
AU2003902354A0 (en) | 2003-05-15 | 2003-05-29 | Harkin, Denis W. | Treatment of haemorrhagic shock |
WO2005007087A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-27 | Neurogen Corporation | Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators |
US7598255B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
PE20110063A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-16 | Genentech Inc | DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK |
US20110275639A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-11-10 | Chemocentryx, Inc. | C5aR ANTAGONISTS |
EP3078658B1 (en) | 2008-12-22 | 2019-04-10 | ChemoCentryx, Inc. | C5ar antagonists |
DK2585064T3 (en) | 2010-06-24 | 2017-07-24 | Chemocentryx Inc | C5aR antagonists |
CN103421006B (zh) | 2013-08-18 | 2016-06-22 | 上海师范大学 | 2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用 |
GB201321746D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
MA44629A (fr) | 2016-04-04 | 2021-03-24 | Chemocentryx Inc | Antagonistes de c5ar solubles |
JP7141130B2 (ja) | 2017-05-31 | 2022-09-22 | ケモセントリックス,インコーポレイティド | C5a阻害剤としての6-5融合環 |
US10683294B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-06-16 | Chemocentryx, Inc. | 5-5 fused rings as C5a inhibitors |
SG11202005799XA (en) | 2017-12-22 | 2020-07-29 | Chemocentryx Inc | DIARYL SUBSTITUTED 5,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS |
US10828285B2 (en) | 2017-12-22 | 2020-11-10 | Chemocentryx, Inc. | Diaryl substituted 6,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors |
CA3095184A1 (en) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | Chemocentryx, Inc. | Prodrugs of fused-bicyclic c5ar antagonists |
-
2018
- 2018-05-29 US US15/991,747 patent/US10683294B2/en active Active
- 2018-05-29 CN CN201880036650.8A patent/CN111032658B/zh active Active
- 2018-05-29 KR KR1020197038670A patent/KR102586710B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-29 BR BR112019025230-4A patent/BR112019025230A2/pt unknown
- 2018-05-29 AU AU2018277523A patent/AU2018277523B2/en active Active
- 2018-05-29 WO PCT/US2018/034908 patent/WO2018222601A1/en active Application Filing
- 2018-05-29 ES ES18809125T patent/ES2934507T3/es active Active
- 2018-05-29 CA CA3064025A patent/CA3064025A1/en active Pending
- 2018-05-29 MX MX2019014292A patent/MX2019014292A/es unknown
- 2018-05-29 JP JP2019565826A patent/JP7141129B2/ja active Active
- 2018-05-29 MA MA048800A patent/MA48800A/fr unknown
- 2018-05-29 EP EP18809125.0A patent/EP3630774B1/en active Active
- 2018-05-31 AR ARP180101445A patent/AR111841A1/es unknown
- 2018-05-31 TW TW107118603A patent/TWI813570B/zh active
-
2019
- 2019-11-21 IL IL270842A patent/IL270842B2/en unknown
- 2019-11-22 ZA ZA2019/07755A patent/ZA201907755B/en unknown
-
2020
- 2020-05-04 US US16/865,648 patent/US11479553B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006524228A (ja) | 2003-04-23 | 2006-10-26 | ファイザー・プロダクツ・インク | カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用 |
WO2006042102A3 (en) | 2004-10-05 | 2007-02-22 | Neurogen Corp | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
US20070112015A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted dihydropyridines and methods of use |
JP2014521607A (ja) | 2011-07-22 | 2014-08-28 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロピリド−ピリジンおよびテトラヒドロピリド−ピリミジン化合物およびC5a受容体モジュレーターとしてのその使用 |
JP2015524853A (ja) | 2012-08-16 | 2015-08-27 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | N型カルシウムチャネル遮断剤としてのピロロピラゾール |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Bioorg. Med. Chem. Lett.,2014年,24,2053-2056 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3630774A4 (en) | 2020-10-07 |
RU2019142985A3 (ja) | 2021-09-03 |
ZA201907755B (en) | 2023-05-31 |
EP3630774B1 (en) | 2022-11-23 |
AU2018277523B2 (en) | 2022-06-23 |
TW201902897A (zh) | 2019-01-16 |
RU2019142985A (ru) | 2021-06-30 |
CN111032658A (zh) | 2020-04-17 |
IL270842A (en) | 2020-01-30 |
US11479553B2 (en) | 2022-10-25 |
KR102586710B1 (ko) | 2023-10-10 |
EP3630774A1 (en) | 2020-04-08 |
AR111841A1 (es) | 2019-08-21 |
US20180346471A1 (en) | 2018-12-06 |
CN111032658B (zh) | 2022-12-20 |
BR112019025230A2 (pt) | 2020-06-16 |
US10683294B2 (en) | 2020-06-16 |
TWI813570B (zh) | 2023-09-01 |
MA48800A (fr) | 2020-04-08 |
IL270842B1 (en) | 2023-01-01 |
KR20200013720A (ko) | 2020-02-07 |
AU2018277523A1 (en) | 2019-12-05 |
ES2934507T3 (es) | 2023-02-22 |
WO2018222601A1 (en) | 2018-12-06 |
US20210009594A1 (en) | 2021-01-14 |
IL270842B2 (en) | 2023-05-01 |
MX2019014292A (es) | 2022-04-07 |
CA3064025A1 (en) | 2018-12-06 |
JP2020522483A (ja) | 2020-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7141129B2 (ja) | C5a阻害剤としての5-5融合環 | |
JP7253557B2 (ja) | C5aR阻害剤としてのジアリール置換5,5-縮合環化合物 | |
JP7141130B2 (ja) | C5a阻害剤としての6-5融合環 | |
TWI789470B (zh) | 作為C5aR抑制劑之經二芳基取代之6,5-稠合環化合物 | |
RU2780322C2 (ru) | 5-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а | |
RU2780338C2 (ru) | 6-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а | |
RU2785549C2 (ru) | ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 5,5 СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR | |
RU2796983C2 (ru) | ДИАРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 6,5-СОПРЯЖЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ C5aR |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210528 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210528 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220414 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220719 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220809 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220902 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7141129 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |