JP4196678B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
本発明は新規複素環化合物に関する。より詳細には、各種炎症疾患に有用な複素環化合物に関する。
背景技術
TNF−αは、マクロファージ、マクロファージ系細胞(クッパー細胞及びマイクログリア)、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、NK細胞、LAK細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイト、ケラチノサイト等から産生される炎症性サイトカインであり、多くの疾患の発症病理に深く関与していることが近年明らかとなり、過剰なTNF−αを制御する新しい治療方法の確立の可能性が報告されている(Black et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,Vol.32,pp241−250(1997))。
TNF−αと病理との関連については、例えば敗血症、敗血症性ショック及び多臓器障害(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)を含む全身性炎症反応症候群(systemic inflammatory response syndrome)は、TNF−α、インターロイキン1β、インターロイキン6等の炎症性サイトカインの異常な産生が原因と考えられており、TNF−αの中和により血中のインターロイキン1βとインターロイキン6の上昇が抑えられる(Tracey et al.,Nature,vol.330,pp662−664(1987))。
また、TNF−α欠損動物において、肥満により誘発されるインスリン抵抗性が改善されるという報告があり、TNF−αとインスリン非依存性糖尿病(non−insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)との関係が示唆されている(Uysal et al.,Nature,vol.389,pp610−614(1997))。
一方、自己免疫疾患の領域においても、TNF−αが神経細胞やオリゴデンドロサイトを障害し、神経変性や脱髄のエフェクターとしての役割を果たしていることが明らかとなっている(錫村、医学のあゆみ、vol.185,pp931−935(1998))。
さらに、慢性関節リウマチ患者の関節液中に大量のTNF−αが検出されることも報告されている(Saxne et al.,Arthritis Rheumatism,vol.31,pp1041−1045(1998))。
この他にもクローン病、劇症肝炎、悪液質、骨吸収病、心筋梗塞、アレルギー性疾患、成人呼吸窮迫症候群の原因としてもTNF−αの関与が指摘されている。
TNF−αは、種々の疾患の発症及び増悪に密接に関係しており、TNF−αの作用を抑制することができれば、それらの疾患を治療することが可能になると考えられる。
現在ステロイド性ホルモン剤や非ステロイド性抗炎症剤が一部の炎症性疾患に適用されているが、いずれもその作用点が多岐にわたり、特異的なTNF−α抑制作用でないため、有害な副作用が誘発されるおそれがある。特にステロイド剤の副作用は医療上の問題となっている。また、ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬剤がTNF−α産生を抑制するということを示す、インビトロ実験による報告がある。しかしながらその生体内での効力は非常に弱く臨床応用は困難であると考えられている(錫村、上述、(1998))。さらにペプチド性高分子化合物であるTNF−α抗体や可溶性TNF−α受容体を用いた治療は慢性関節リウマチ及びクローン病等で良好な臨床結果を得ているが、一部の患者を除き、その治療効果に長期持続性は見られない。
かかる現状から、TNF−αの異常な産生に起因すると考えられる各種疾患の予防・治療用であって、特異的にTNF−α産生を抑制し、且つ生体内で優れた治療効果を示す薬剤の開発が望まれていた。
一方、これまでに後記一般式(I)で表されるようなような複素環化合物として、例えばJ.Am.Chem.Soc.,81,pp2456−2464(1959)及びJ.Org.Chem.24,pp963−964(1959)には、下記式
で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。また、Tetrahedron 30(16),pp2791−2796(1974)には、下記式
で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。さらに、Indian J.Chem,5(10),pp464−466(1967)には、下記式
及び下記式
で示される化合物が記載されているが生物活性に関する記載はない。
また、Bull.Chem.Soc.Jpn.,46,pp1801−1803(1973)には、下記式
で示される化合物が記載されているが同様に生物活性に関する記載はない。即ち一般式(I)で表されるような複素環化合物の医薬としての用途は報告されていない。
発明の開示
本発明の目的は、TNF−α産生を阻害する活性を有する新規な化合物、及び新規なTNF−α産生阻害剤ならびに該新規化合物を含むある特定の構造を有する化合物の医薬用途を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、TNF−α産生阻害作用を有する化合物を得ることに成功し、また公知の化合物の中にもかかる作用を有するものがあることを見出した。そして、これらの化合物が生体内でも優れたTNF−α産生抑制能、あるいは炎症性疾患モデルでの治療効果を有することを見出して本発明を完成するに至った。即ち本発明は下記の通りである。
(1)一般式(I)
[式中、R1は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、
R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
(式中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい)、
(式中、R7は、置換基を有していてもよいアリール基を表す)、=N−R8(式中、R8は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す)、=N−NH−R9(式中、R9は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す)又は=Oを表し、
R4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す]
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(2)一般式(I)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記(1)記載の医薬組成物。
(3)一般式(I)中、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Yが酸素原子である、上記(1)又は(2)記載の医薬組成物。
(4)一般式(I)中、
R1が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3が一緒になって
(式中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい)を表し、
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、上記(3)記載の医薬組成物。
(5)R1が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Xがアミノ基である、上記(4)記載の医薬組成物。
(6)一般式(I)中、
R2及びR3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Yが酸素原子である、上記(1)記載の医薬組成物。
(7)Xがアミノ基である、上記(6)記載の医薬組成物。
(8)一般式(I)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
(式中、R5a及びR6aは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい)、
(式中、R7は、置換基を有していてもよいアリール基を表す)、=N−R8a(式中、R8aは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す)、=N−NH−R9a(式中、R9aは、置換基を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す)又は=Oであり、
R4が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基である、上記(1)記載の医薬組成物。
(9)一般式(I)で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩が、下記式
で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩である、上記(1)記載の医薬組成物。
(10)TNF−α産生阻害剤である上記(1)〜(9)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(11)TNF−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療用である上記(1)〜(9)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(12)クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる少なくとも1種の予防・治療用である、上記(1)〜(11)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(13)一般式(I’)
[式中、R1は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を表し、
R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
(式中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい)、
(式中、R7は、置換基を有していてもよいアリール基を表す)、=N−R8(式中、R8は、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す)、=N−NH−R9(式中、R9は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す)又は=Oを表し、
R4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
但し、Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基若しくは2−カルボキシエチル基若しくはメチル基を表し、Xがアミノ基を表す場合、R2、R3及びR4が同時に水素原子を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがアミノ基を表し、R4が水素原子を表す場合、R2及びR3が同時にメチル基を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがアミノ基を表し、R4が水素原子を表し、R5及びR6の一方が水素原子を表す場合、R5及びR6のもう一方はフェニル基又は3−ピリジル基を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがフェニル基を表し、R4が水素原子を表す場合、R2及びR3は同時に水素原子あるいは一緒になって=N−NH−R9’(式中R9’はフェニル基である)を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがフェニル基を表し、R4が水素原子を表し、R5及びR6の一方が水素原子を表す場合、R5及びR6のもう一方はフェニル基又は4−クロロフェニル基を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1が2−カルボキシエチル基を表し、Xがアミノ基を表し、R4が水素原子を表し、R5及びR6の一方が水素原子を表す場合、R5及びR6のもう一方はフェニル基を表すことはない]
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(14)一般式(I’)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記(13)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(15)一般式(I’)中、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Yが酸素原子である、上記(13)又は(14)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(16)一般式(I’)中、
R1が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3が一緒になって
(式中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい)を表し、
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、上記(15)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(17)R1が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Xがアミノ基である、上記(16)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(18)一般式(I’)中、
R2及びR3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Yが酸素原子である、上記(13)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(19)Xがアミノ基である、上記(18)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(20)一般式(I’)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
(式中、R5a及びR6aは、同一又は異なって、水素原子、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表すか、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を形成してもよい)、
(式中、R7は、置換基を有していてもよいアリール基を表す)、=N−R8a(式中、R8aは、水酸基、アルコキシ基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す)、=N−NH−R9a(式中、R9aは、置換基を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基を表す)又は=Oであり、
R4が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基である、上記(13)記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩。
(21)下記式
で表される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容される塩。
(22)上記(13)〜(21)のいずれか1項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
さらに本発明は、一般式(I)又は一般式(I’)で表される化合物の有効量を患者に投与すること含む、TNF−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療方法、ならびにTNF−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療用の医薬を製造する為の一般式(I)又は一般式(I’)で表される化合物の使用に関する。さらに本発明は、一般式(I)又は一般式(I’)で表される化合物、及び該化合物を、TNF−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防、治療に使用し得るか使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージをも提供する。
発明の詳細な説明
本発明において、「TNF−αの産生を阻害することが有効な疾患」とは、TNF−α活性が不都合な疾患であり、TNF−α活性を阻害することにより該疾患の徴候及び/又は進行を緩和し得ると期待される疾患である。具体的には、該疾患に罹患した患者におけるTNF−αの存在が、該疾患の病態生理の原因であること若しくは該疾患の悪化に寄与する要因であることが示されているか、あるいはその疑いがある疾病である。そのような疾患としては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、髄膜炎(meningitis)、乾癬(psoriasis)、うっ血性心不全(congestive cardiomyopathy)、線維症(fibrosis)、肝炎(hepatitis)、インスリン非依存性糖尿病(non−insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)、移植片の拒絶反応(graft rejection)、対宿主性移植片病(graft versus host disease)、癌、悪液質(cachexia)、自己免疫疾患(全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、I型糖尿病(IDDM)等)、関節炎(慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎)、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群(Behcet’s syndrome)、感染性疾患(AIDSにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等)、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による障害(radiation damage)、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明において「TNF−αの産生を阻害する」とは、マクロファージ、マクロファージ系細胞(クッパー細胞及びマイクログリア)、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、NK細胞、LAK細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイト、ケラチノサイト等のTNF−α産生細胞からのTNF−αの分泌が抑制されれば、その作用機序は特に限定されず、遺伝子レベルで発現を抑制するものであっても、また、蛋白質レベルで発現を抑制するものであってもよい。TNF−αの産生阻害は、細胞培養上清又は血清のサンドイッチELISA法(免疫実験操作法I・II 右田俊介、紺田進、本庶佑、濱岡利之編 南江堂、1995)による測定等公知の手法を用いて確認することができる。
本発明は、一般式(I)で示される複素環化合物の新規な用途、特に医薬としての用途を提供するものである。より具体的にはTNF−α産生阻害剤並びにTNF−αの異常な産生、活性に起因していると思われる各種疾患の予防・治療用医薬組成物としての用途を提供するものである。
本発明において一般式(I)で表される化合物は公知化合物を含むものである。一般式(I)で表される化合物の内、一般式(I’)で表される化合物は新規化合物である。従って、本明細書において、単に一般式(I)で示される化合物という場合は、一般式(I’)で示される化合物をも包含する。
以下、本発明化合物における各官能基について具体的に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等である。
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等である。
「アルキル基」とは、炭素数1〜10の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、n−ヘキシル基、2−ヘキシル基、n−ヘプチル基、2−ヘプチル基、n−オクチル基、2−オクチル基、n−ノナニル基、2−ノナニル基、n−デカニル基、2−デカニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「シクロアルキル基」とは、炭素数3〜7の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「シクロアルキルアルキル基」とは、アルキル基にシクロアルキル基が置換したものであって、具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としてはハロゲン原子、アルコキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、少なくとも1個のヘテロ原子を含有する炭素数3〜7の環状のアルキル基を示し、具体的には、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としてはアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基(アミノ基、置換アミノ基)、カルボキシル基等が挙げられる。該環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基においては、2以上の置換基が結合して隣接するヘテロ原子又は炭素原子と一緒になって環を形成してもよく、例えばインドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等、炭素環や複素環が縮環した場合も含まれる。
「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基」とは、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基(前述と同義)で置換されたアルキル基(前述と同義)を意味し、具体的にはピペリジノメチル基、ピペラジノメチル基、モルホリノメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数6〜14の単環〜三環性のアリール基を意味し、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリール基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアリール基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、アラルキルアミノカルボニル基、ハロゲン化アラルキルアミノカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アラルキル基」とは、アルキル基(前述と同義)にアリール基(前述と同義)が置換したものであって、具体的には、ベンジル基、トリチル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、ビフェニルメチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」とは1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアラルキル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、スルホ基、シアノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる1又は2以上のヘテロ原子を有し、且つ縮合環を形成してもよい炭素数1〜13の芳香族複素環基を意味し、具体的にはピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基等の芳香族複素環基である。
「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し、「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、アラルキルアミノカルボニル基、ハロゲン化アラルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール基(前述と同義)で置換されたアルキル基を意味し、具体的には2−ピコリル基、3−ピコリル基、4−ピコリル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基(アミノ基、置換アミノ基)、カルボキシル基、ニトロ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アルコキシ基」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、2−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基(前述と同義)を意味し、「置換基」としてはアルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ハロゲン化アルコキシ基」とは、上記アルコキシ基に1又は2以上のハロゲン原子(前述と同義)が置換したものであって、具体的には、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、クロロエトキシ基、ブロモエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、ジブロモエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数2〜5の直鎖又は分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、アリール基で置換されたアルコキシカルボニル基であり、当該アリール基及びアルコキシカルボニル基はそれぞれ上述のものが挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、トリチルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、3−フェニルプロピルオキシカルボニル基、2−フェニルプロピルオキシカルボニル基、4−フェニルブチルオキシカルボニル基、ビフェニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「アシル基」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基又はシクロアルキル基、若しくはアリール基を有するアシル基である。炭素数1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基としては、前記「アルキル基」で述べたもののうち炭素数6以下のものが挙げられる。当該シクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基中のアルキル部、シクロアルキル部、アリール部はそれぞれ置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはそれぞれ前述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、「置換基」としては、アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。なお、これらの置換基はそれが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。環を形成する場合としては、1−ピペリジル基、1−ピペラジル基、モルホリン−4−イル基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたチオ基を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、tert−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、2−ペンチルチオ基、3−ペンチルチオ基、n−ヘキシルチオ基、2−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアルキルチオ基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アリールチオ基」とは、アリール基(前述と同義)で置換されたチオ基を意味し、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基、フェナントリルチオ基、ビフェニルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールチオ基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアリールチオ基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリールチオ基」とは、ヘテロアリール基(前述と同義)で置換されたチオ基を意味し、具体的にはピリジルチオ基、ピロリルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピラゾリルチオ基、イミダゾリルチオ基、インドリルチオ基、キノリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、チアジアゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、オキサゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、トリアジニルチオ基、ピラジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールチオ基(前述と同義)を意味し、「置換基」としてはカルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アラルキルチオ基」とは、アラルキル基(前述と同義)で置換されたチオ基を意味し、具体的にはベンジルチオ基、トリチルチオ基、フェネチルチオ基、3−フェニルプロピルチオ基、2−フェニルプロピルチオ基、4−フェニルブチルチオ基、ビフェニルメチルチオ基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキルチオ基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアラルキルチオ基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アルキルスルホニル基」とは、炭素数1〜6の直鎖又は分岐状のアルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、n−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、tert−ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、2−ペンチルスルホニル基、3−ペンチルスルホニル基、n−ヘキシルスルホニル基、2−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アラルキルスルホニル基」とは、アラルキル基(前述と同義)で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはベンジルスルホニル基、トリチルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、3−フェニルプロピルスルホニル基、2−フェニルプロピルスルホニル基、4−フェニルブチルスルホニル基、ビフェニルメチルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアラルキルスルホニル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アリールスルホニル基」とは、アリール基(前述と同義)で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはフェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アントリルスルホニル基、フェナントリルスルホニル基、ビフェニルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリールスルホニル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「ヘテロアリールスルホニル基」とは、ヘテロアリール基(前述と同義)で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはピリジルスルホニル基、ピロリルスルホニル基、フリルスルホニル基、チエニルスルホニル基、ピラゾリルスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基、インドリルスルホニル基、キノリルスルホニル基、オキサジアゾリルスルホニル基、チアジアゾリルスルホニル基、トリアゾリルスルホニル基、オキサゾリルスルホニル基、チアゾリルスルホニル基、トリアジニルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基」とは、1又は2以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基(前述と同義)を意味し、「置換基」としては、カルボキシル基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる。各置換基の詳細は本明細書中別に定義される通りである。
「アルコキシカルボニルチオ基」とは、アルコキシカルボニル基(前述と同義)が置換したチオ基を意味し、具体的には、メトキシカルボニルチオ基、エトキシカルボニルチオ基、プロポキシカルボニルチオ基、イソプロポキシカルボニルチオ基、ブトキシカルボニルチオ基、イソブトキシカルボニルチオ基、sec−ブトキシカルボニルチオ基、tert−ブトキシカルボニルチオ基等が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル基(前述と同義)で置換されたアミノカルボニル基を意味し、具体的には、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基、ヘプチルアミノカルボニル基、オクチルアミノカルボニル基、ノニルアミノカルボニル基、デシルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキルアミノカルボニル基」とは、アラルキル基(前述と同義)で置換されたアミノカルボニル基を意味し、具体的には、ベンジルアミノカルボニル基、トリチルアミノカルボニル基、フェネチルアミノカルボニル基、3−フェニルプロピルアミノカルボニル基、2−フェニルプロピルアミノカルボニル基、4−フェニルブチルアミノカルボニル基、ビフェニルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
「ハロゲン化アラルキルアミノカルボニル基」とは、ハロゲン原子(前述と同義)で置換されたアラルキルアミノカルボニル基を意味し、具体的には、クロロベンジルアミノカルボニル基、フルオロベンジルアミノカルボニル基、ブロモベンジルアミノカルボニル基等が挙げられる。
R1の好ましい例としては、置換基(特にカルボキシル基、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基)を有していてもよいアルキル基、置換基(特にアルキル基)を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基(特にハロゲン原子、カルボキシル基、アルキル基、水酸基、ニトロ基、アルコキシ基)を有していてもよいアラルキル基、置換基(特にハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基(アラルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ)を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、置換基(特にアルキル基)を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基が挙げられる。
R2及びR3の好ましい例としては、水素原子、水酸基、置換基(特にアルコキシカルボニル基)を有していてもよいアルキル基又は置換基(特に水酸基、スルホ基)を有していてもよいアラルキル基か、
あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
〔式中R5及びR6は前述と同義であるが、好ましくは同一又は異なって水素原子(より好ましくはR5及びR6のどちらか一方は水素原子でない)、アルコキシカルボニル基、置換基(特にアルキルチオ基)を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換基(特にハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいアミノ基(アミノ、アルキル置換アミノ、アルコキシ置換アミノ))を有していてもよいアリール基又は置換基(特にアルキル基、水酸基)を有していてもよいヘテロアリール基か、あるいは結合してシクロアルキル基又は環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基である〕、
〔式中R7は前述と同義であるが、好ましくは置換基(特に置換基を有していてもよいアミノ(アルキルアミノ))を有していてもよいアリール基である〕、
=N−R8
〔式中R8は前述と同義であるが、好ましくは水酸基、アルコキシ基又は置換基(特にアルキル基)を有していてもよいアリール基である〕、
=N−NH−R9
〔式中R9は前述と同義であるが、好ましくは置換基(特にアルキル基)を有していてもよいアリール基、アシル基又はカルバモイル基である〕、及び
=O
が挙げられる。
R4の好ましい例としては、水素原子、アルキル基及びアラルキル基が挙げられる。
Xの好ましい例としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基(特にアルコキシ基)を有していてもよいアリール基、置換基(特に水酸基)を有していてもよいヘテロアリール基、置換基(特に置換基を有していてもよいアルキル基(特にヒドロキシル化アルキル)、シクロアルキルアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいアラルキル基(ハロゲン化アラルキル、シアノ化アラルキル、アルキルオキシカルボニル化アラルキル、ヒドロキシル化アラルキル、カルボキシル化アラルキル)、水酸基、シクロアルキル基)を有していてもよいアミノ基、置換基(特にカルボキシル基)を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基(特にアルキル基)を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基(特にアルキル基)を有していてもよいアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)及びアルコキシカルボニルチオ基が挙げられる。
「製薬上許容され得る塩」とは、前述の一般式(I)で示される化合物とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩;ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、2−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸の付加塩;ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基の付加塩;リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸の付加塩等を挙げることができる。また、結晶形以外に、場合によっては水やアルコール等との溶媒和物(水和物も含む)であってもよい。
一般式(I)で表される化合物は、各種異性体としても存在する。即ち、一般式(I)で表される化合物には、一あるいは複数の不斉中心を有する場合があり、純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、及び純粋なジアステレオマー、部分的に精製されているジアステレオマー、これらの混合物等のすべてが包含される。また、一般式(I)で表される化合物には、互変異性体等の構造異性体が存在し、かかる構造異性体も本発明の範囲内である。
一般式(I)で示される本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたTNF−α産生阻害作用を有し、従って、各種TNF−αの産生を阻害することが有効な疾患、例えば、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、髄膜炎(meningitis)、乾癬(psoriasis)、うっ血性心不全(congestive cardiomyopathy)、線維症(fibrosis)、肝炎(hepatitis)、インスリン非依存性糖尿病(non−insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)、移植片の拒絶反応(graft rejection)、対宿主性移植片病(graft versus host disease)、癌、悪液質(cachexia)、自己免疫疾患(全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、I型糖尿病(IDDM)等)、関節炎(慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎)、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群(Behcet’s syndrome)、感染性疾患(AIDSにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等)、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による障害(radiation damage)、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等の治療剤として期待される。尚、本発明において、単に治療剤という場合でも、当該治療には、予防、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれるものとする。
一般式(I)で示される本発明化合物、その異性体、溶媒和物若しくは製薬上許容し得る塩を、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、D−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂(オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等)、鉱物性油脂(ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等)、ロウ類(ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等)、部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸エステル(ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等)等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤又は水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、pH調整剤、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
また、本発明化合物はヒト用医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。
投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者(投与対象)の年齢、性別、体重等により適宜設定する。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、例えば以下の合成法又はそれらの組み合わせに従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。
又、各反応に使用する溶媒は、当該反応に不利な影響を与えないものであれば特に限定されず、通常当分野で用いられるものが使用できる。さらに、各反応における反応時間や反応温度も当該反応に応じて適宜設定される。
合成法1:一般式(I)において、Xが無置換のアミノ基で、Yが酸素原子で、R2、R3、R4が全て水素原子である場合
J.Am.Chem.Soc.,81,pp2456−2464(1959)に記載される方法に準じて合成することができる。例えば一般式(II)で表される化合物は以下のようにして合成することができる。
(式中、R1は前述と同義である)
対応するヒドラジン化合物(1)と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペン(2)を反応させ、次いで濃塩酸中で環化させることにより、目的化合物(II)を得る。
尚、R1がフェニル基の場合、当該化合物は、式
で表され、公知化合物である。当該化合物は、J.Am.Chem.Soc.,81,pp2456−2464(1959)に記載される方法に従って合成することができる。
合成法2:一般式(I)において、Xが置換アミノ基で、Yが酸素原子で、R2、R3、R4が全て水素原子である場合
(式中、R1は前述と同義であり、Rは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基等を表す)
化合物(3)を対応するアルデヒド(4)と脱水縮合してイミン体(5)とした後、還元してアミン体(6)とし、更に濃塩酸中で環化させることにより目的化合物(7)を得る。
合成法3:一般式(I)において、Xが水素原子又はハロゲン原子で、Yが酸素原子で、R2、R3、R4が全て水素原子である場合
(式中、R1は前述と同義であり、X’は水素原子又はハロゲン原子である)
特に一般式(I)においてXがハロゲン原子である場合、化合物(3)をジアゾニウム塩に変換した後、ハロゲン化して化合物(8:X’=ハロゲン原子)とし、濃塩酸中で環化させることにより目的化合物(9:X’=ハロゲン原子)を得、Xが水素原子である場合、化合物(3)をジアゾニウム塩に変換した後、還元して化合物(8:X’=水素原子)とし、濃塩酸中で環化させることにより目的化合物(9:X’=水素原子)を得る。
合成法4:一般式(I)において、Xが置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はヘテロアリールスルホニル基であり、Yが酸素原子であり、R2、R3、R4が全て水素原子である場合
(式中、R1は前述と同義であり、R’は置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す)
化合物(3)を対応するジスルフィドと反応させて化合物(10)とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物(11)が得られる。一方、この化合物(10)を酸化して化合物(12)とした後、更に同様にして濃塩酸中で環化することにより、目的化合物(13)が得られる。
合成法5:一般式(I)において、Xが無置換のアミノ基、Yが酸素原子、R4が水素原子で、R2及びR3が一緒になって、=CR5R6である場合
(式中、R1、R5、R6はそれぞれ前述と同義である)
合成法1に準じて合成される化合物(II)に対して、カルボニル化合物(14)と酸若しくは塩基存在下で脱水縮合させることにより目的化合物(15)を得る。
合成法6:一般式(I)において、Xが無置換のアミノ基、Yが酸素原子で、R4が水素原子で、R2及びR3が一緒になってシクロアルキル基を示す場合
特にR2及びR3が一緒になって示すシクロアルキル基がシクロプロピル基である場合を例にとって説明する。
(式中、R1は前述と同義である)
化合物(3)を塩基性条件下、1,2−ジブロモエタンと反応させることによりシクロプロパン体(16)を得る。これを濃塩酸中で環化することにより目的化合物(17)が得られる。
合成法7:一般式(I)において、Xが無置換のアミノ基、Yが酸素原子、R4が水素原子で、R2及びR3が一緒になって=N(O)R7である場合
(式中、R1、R7はそれぞれ前述と同義である)
合成法1に準じて合成される化合物(II)に対して、ニトロソ化合物(18)を反応させて目的化合物(19)を得る。
合成法8:一般式(I)において、Xが無置換のアミノ基、Yが酸素原子、R4が水素原子で、R2及びR3の一方が水素原子でもう一方が水酸基である場合、又はR2及びR3が一緒になって、=O、=N−R8あるいは=N−NHR9である場合
(式中、R1、R8及びR9は前述と同義であり、Phはフェニル基を表す)
合成法7に準じて合成される化合物(20)から、化合物(21)を得、ついで当該化合物を還元することにより目的化合物(22)を得る。また化合物(21)に対してアミン化合物若しくはヒドラジン化合物を反応させて目的化合物(23)若しくは(24)を得る。
合成法9:一般式(I)において、Xが水酸基、R2及びR3が水素原子で、R4が置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基である場合
(式中、R1及びYは前述と同義であり、R4’は置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基を表す)
化合物(25)に対してイソシアネート体(26、Y=酸素原子)もしくはイソチオシアネート体(26、Y=硫黄原子)を反応させて目的化合物(27)を得る。
合成法10:一般式(I)においてXが置換アミノ基、R2、R3及びR4が水素原子である場合
(式中、Ra及びRbは同一又は異なってアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等を示し、X”はハロゲン原子を示し、R1は前述と同義である)
化合物(8’:前述の化合物(8)においてX’がハロゲン原子の化合物に相当)に対して塩基存在下、各種アミンを反応させて化合物(28)とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物(29)が得られる。
合成法11:一般式(I)においてXが置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、R2、R3及びR4が水素原子である場合
(式中、Arは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、X”はハロゲン原子を示し、R1は前述と同義である)
化合物(8’:前述の化合物(8)においてX’がハロゲン原子の化合物に相当)に対して鈴木カップリング反応によりアリールボロン酸、又はヘテロアリールボロン酸を反応させ化合物(30)とし、更に濃塩酸中で環化することにより、目的化合物(31)が得られる。
以下、本発明を実施例にて具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。また、各実施例で製造される化合物の構造は表1〜表18に後述する。
実施例1
工程1
2,4,6−トリクロロフェニルヒドラジン(4.67g,22.1mmol)と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペン(2.65g,20.1mmol)をエタノール(60ml)中4日間加熱還流した。反応液を酢酸エチルと1M塩酸溶液で希釈し、酢酸エチル層を分液し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、目的とするニトリル中間体(合成法1の中間体3でR1が2,4,6−トリクロロフェニル基)(1.11g,17%)を得た。
工程2
工程1で得られたニトリル中間体(1.11g,3.41mmol)を濃塩酸(20ml)中70℃で2時間反応させ、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール混液)で精製して、実施例1化合物(0.917g,78%)を得た。
MS(ESI)m/z 343(M−H)−
実施例2
実施例1と同様の方法に従い、メチルヒドラジンと2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例2化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 179(M−H)−
実施例3
工程1
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(166mg,1.10mmol)、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペン(136mg,1.03mmol)及びトリエチルアミン(0.3ml)のエタノール溶液(2.5ml)を70℃で8時間加熱撹拌し、溶媒を留去した。留去後酢酸エチルと飽和食塩水で分液し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、ニトリル中間体(合成法1の中間体3でR1がシクロヘキシル基)(172mg,68%)を得た。
工程2
工程1で得られたニトリル中間体を用いて実施例1の工程2と同様の方法に従い、実施例3化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 247(M−H)−
実施例4
実施例3と同様の方法に従い、ベンジルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例4化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 255(M−H)−
実施例5
実施例3と同様の方法に従い、p−トリルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例5化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 255(M−H)−
実施例6
実施例3と同様の方法に従い、4−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例6化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 285(M+H)+
実施例7
実施例3と同様の方法に従い、4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例7化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.75(2H,s),3.81(3H,s),6.31(2H,s),7.07(2H,d,J=9Hz),7.42(2H,d,J=9Hz),10.58(1H,s).
実施例8
実施例3と同様の方法に従い、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例8化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 325(M−H)−
実施例9
実施例3と同様の方法に従い、3−フルオロベンゼンヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例9化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 259(M−H)−
実施例10
実施例3と同様の方法に従い、4−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例10化合物を合成した。
MS(FAB,glycerol)m/z 288(M+H)+
実施例11
実施例3と同様の方法に従い、3−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例11化合物を合成した。
MS(FAB,NBA)m/z 277(M+H)+
実施例12
実施例3と同様の方法に従い、4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例12化合物を合成した。
MS(FAB)m/z 277(M+H)+
実施例13
実施例1と同様の方法に従い、2−ヒドラジノピリジンと2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例13化合物を合成した。
MS(FAB,NBA)m/z 244(M+H)+
実施例14
実施例3と同様の方法に従い、m−トリルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例14化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.38(3H,s),3.76(2H,s),6.44(2H,s),7.22(1H,d,J=7Hz),7.33(2H,m),7.39(1H,t,J=8Hz),10.59(1H,s).
実施例15
実施例3と同様の方法に従い、o−トリルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例15化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 255(M−H)−
実施例16
実施例3と同様の方法に従い、3−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例16化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.76(2H,s),3.81(3H,s),6.48(2H,s),6.97(1H,dd,J=8,3Hz),7.07(1H,t,J=3Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,t,J=8Hz),10.60(1H,s).
実施例17
実施例3と同様の方法に従い、2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例17化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 273(M+H)+
実施例18
実施例3と同様の方法に従い、2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例18化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.75(2H,s),6.47(2H,s),7.53(3H,m),7.68(1H,d,J=7Hz),10.54(1H,s).
実施例19
実施例3と同様の方法に従い、2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例19化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.76(2H,s),6.70(2H,s),7.57(1H,dd,J=9,7Hz),7.67(d,1H,J=7Hz),7.67(d,1H,J=9Hz),10.54(1H,s).
実施例20
実施例3と同様の方法に従い、3,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例20化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.76(2H,s),6.72(2H,s),7.55(1H,dd,J=8,2Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),7.88(1H,d,J=2Hz),10.54(1H,s).
実施例21
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(4.0g,17.9mmol)を濃塩酸(50ml)に溶解し、70℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温に放冷した後、水を加え、析出した結晶を濾取し、乾燥して、実施例21化合物(3.85g,15.9mmol,89%)を黄白色結晶として得た。
実施例22及び実施例23
実施例21で得られた化合物(133mg,0.55mmol)と水素化ナトリウム(49.5mg,1.24mmol,60%oil susp.)をTHF(2ml)に0℃で懸濁させ、ヨウ化メチル(1ml,1.61mmol)を加えた。4時間後、1N塩酸水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例22化合物(13.0mg,8%)及び実施例23化合物(37.1mg,25%)を得た。
実施例22化合物:MS(ESI)m/z 285(M+H)+,m/z 283(M−H)−
実施例23化合物:MS(ESI)m/z 269(M−H)−
実施例24
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(114mg,0.51mmol)を濃塩酸(0.4ml)に0℃で溶かし、その後亜硝酸ナトリウム(46.5mg,0.67mmol)の水溶液(2ml)をゆっくり滴下した。さらに尿素(9.0mg,0.15mmol)、及び塩化銅(I)(48.3mg,0.49mmol)の四塩化炭素溶液(0.8ml)を加え、室温で撹拌した。4時間後、水を加えてジクロロメタンで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、塩素置換体(合成法3の中間体8でX’が塩素原子、R1がフェニル基)(41.1mg,33%)を得た。
工程2
工程1で得られた塩素置換体(41.1mg,1.69mmol)を濃塩酸(0.4ml)及び1,4−ジオキサン(0.4ml)に溶かし、70℃に加熱した。2時間後、溶媒を留去したのちにシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例24化合物(41.4mg,93%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.98(2H,s),7.62(5H,m),11.13(1H,s).
実施例25
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(114mg,0.51mmol)と50%次亜リン酸水溶液(0.1ml)を水(1ml)及び1,4−ジオキサン(0.2ml)の混合溶液に溶解し、0℃に冷却した。反応液に、亜硝酸ナトリウム(78.4mg,1.14mmol)の水溶液(1ml)をゆっくり滴下し、室温で撹拌した。17時間後、反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、水素置換体(合成法3の中間体8でX’が水素原子、R1がフェニル基)(37.7mg,35%)を得た。
工程2
工程1で得られた水素置換体を用いて実施例24の工程2と同様の方法に従い、実施例25化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.97(2H,s),7.38(1H,t,J=7Hz),7.52(1H,t,J=7Hz),7.91(1H,d,J=7Hz),9.20(1H,s),11.02(1H,s).
実施例26
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(113mg,0.51mmol)を1,4−ジオキサン(0.2ml)に溶かして0℃に冷却し、40%臭化水素酸水溶液(0.3ml,2.21mmol)を加えた。その混合溶液に、亜硝酸ナトリウム(39.6mg,0.57mmol)の水溶液(1ml)をゆっくり滴下した。さらに銅(3.3mg)を加えて室温で17時間撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥・濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、臭素置換体(合成法3の中間体8でX’が臭素原子、R1がフェニル基)(27.6mg,19%)を得た。
工程2
工程1で得られた臭素置換体を用いて実施例24の工程2と同様の方法に従い、実施例26化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 304(M−H)−
実施例27
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(115mg,0.51mmol)を酢酸(1.35ml)に溶かし0℃に冷却した。別途氷水で冷やした濃硫酸(0.3ml)に亜硝酸ナトリウム(47.9mg,0.69mmol)を徐々に加え、一度70℃に加熱して溶解させたのちに冷却した。この亜硝酸ナトリウム溶液を酢酸溶液にゆっくり加えたのち、尿素(60mg,1.00mmol)及びヨウ化カリウム(129mg,0.78mmol)の水溶液(0.8ml)を加え、3時間半撹拌した。その後反応溶液に次亜硫酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄・乾燥・濃縮後薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヨウ素置換体(合成法3の中間体8でX’がヨウ素原子、R1がフェニル基)を水素置換体(中間体8でX’が水素原子、R1がフェニル基)との混合物として25.6mg得た。(ヨウ素体:水素体=4:1)
工程2
実施例24の工程2と同様の方法に従い、実施例27化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 354(M+H)+,m/z 352(M−H)−
実施例28
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(225mg,1.01mmol)及びジメチルスルフィド(199mg,2.12mmol)をクロロホルム(5ml)に溶かし、氷水で冷却した。その後、亜硝酸t−ブチル(170mg,1.65mmol)をゆっくり滴下し、室温に戻して2時間撹拌した。クロロホルム溶液を常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、メチルスルフィド体(合成法4の中間体10でR1がフェニル基、R’がメチル基)(72.5mg,28%)を得た。
工程2
工程1で得られたメチルスルフィド体を用いて実施例24の工程2と同様の方法に従い、実施例28化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.53(3H,s),3.95(2H,s),7.56(5H,m),11.12(1H,s).
実施例29
工程1
実施例28の工程1で得られたメチルスルフィド体(72.5mg,0.29mmol)を30%過酸化水素水(0.2ml)及び酢酸(0.4ml)に溶かし70℃に加熱し撹拌した。4時間後、冷水を加えて固体を析出させ、吸引濾過し乾燥した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)にて精製し、メチルスルホニル体(合成法4の中間体12でR1がフェニル基、R’がメチル基)(36.6mg,45%)を得た。
工程2
工程1で得られたメチルスルホニル体を用いて実施例24の工程2と同様の方法に従い、実施例29化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 304(M−H)−
実施例30
実施例3と同様の方法に従い、エチルヒドラジンシュウ酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例30化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 193(M−H)−
実施例31
実施例1と同様の方法に従い、2−シアノエチルヒドラジンと2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例31化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 237(M−H)−
実施例32
実施例28と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとジエチルジスルフィドを原料として、実施例32化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 1.02(3H,t,J=8Hz),3.08(2H,q,J=8Hz),3.95(2H,s),7.55(5H,m),11.01(1H,s).
実施例33
実施例28と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとジフェニルジスルフィドを原料として、実施例33化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 334(M−H)−
実施例34
実施例28と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとジベンジルジスルフィドを原料として、実施例34化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.95(2H,s),4.33(2H,s),7.05(3H,m),7.22(5H,m),7.45(2H,m),11.10(1H,s).
実施例35
実施例28と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとp−トリルジスルフィドを原料として、実施例35化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 348(M−H)−
実施例36
実施例31化合物(50.0mg,0.21mmol)のメタノール溶液(4ml)に、チオニルクロリド(0.05ml,0.69mmol)を0℃で加えた。1時間後、溶媒留去したのちに水を加え、析出した沈殿物を吸引濾過にて除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄・乾燥・濃縮後分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、実施例36化合物(1.3mg,2%)を得た。
MS(ESI)m/z 251(M−H)−
実施例37
実施例28と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールと3,3’−ジチオジプロピオン酸ジメチルを原料として、実施例37化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.40(2H,t,J=7Hz),3.24(2H,t,J=7Hz),3.95(2H,s),7.52(5H,m),11.03(1H,s).
実施例38
実施例28と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとメトキシカルボニルスルフェニルクロリドを原料として、実施例38化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.74(3H,s),4.05(2H,s),7.55(5H,m),11.13(1H,s).
実施例39
実施例31化合物(46.7mg,0.20mmol)を1,4−ジオキサン(2ml)に溶かしたのち、ピリジン(0.02ml)、Boc2O(61.3mg,0.28mmol)、及び炭酸水素アンモニウム(22.8mg,0.29mmol)を加えた。17時間後、析出した沈殿物を吸引濾過し、実施例39化合物(29.1mg,63%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.54(2H,t,J=7Hz),3.65(2H,s),4.04(2H,t,J=7Hz),6.33(2H,s),6.98(1H,s),7.45(1H,s),10.43(1H,s).
実施例40及び実施例41
実施例31化合物(46.5mg,0.20mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1.5ml)に、ベンジルアミン(0.1ml,0.92mmol)、WSC・HCl(58.9mg,0.31ml)、HOBt(0.6ml,0.30mmol;0.5M DMF溶液)及びトリエチルアミンを1滴加えて13時間撹拌した。反応終了後、メチレンクロリドと1N塩酸水溶液を加え、析出した沈殿物を吸引濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー(メチレンクロリド−メタノール混液)で精製し、実施例40化合物(19.1mg,30%)、実施例41化合物(6.8mg,8%)を得た。
実施例40化合物:MS(ESI)m/z 327(M+H)+,m/z 325(M−H)−
実施例41化合物:MS(ESI)m/z 416(M+H)+,m/z 414(M−H)−
実施例42
実施例35化合物の合成中間体であるp−トリルスルフィド体(合成法4の中間体10でR1がフェニル基、R’がp−トリル)(1.95g,5.89mmol)から、実施例29と同様の方法に従い、実施例42化合物(10%)を合成した。
MS(ESI)m/z 380(M−H)−
実施例43
実施例21化合物(121mg,0.5mmol)と4−メトキシベンズアルデヒド(68.0mg,0.5mmol)をエタノール(5ml)中、触媒量の酢酸存在下、終夜還流で加熱撹拌した。室温で放冷した後、析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、乾燥して実施例43化合物(119.3mg,0.32mmol,64%)を黄色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 359.0(M−H)−
実施例44
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例44化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 6.63(2H,s),7.49−7.65(7H,m),7.99(1H,s),8.43(2H,d,J=8.7Hz),11.0(1H,s).
実施例45
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−ジメチルアミノベンズアルデヒドを原料として、実施例45化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 372.1(M−H)−
実施例46
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例46化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 345.0(M−H)−
実施例47
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例47化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 342.9(M−H)−
実施例48
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例48化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 413.1(M−H)−
実施例49
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例49化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 342.9(M−H)−
実施例50
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3−メチルベンズアルデヒドを原料として、実施例50化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 343.1(M−H)−
実施例51
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3,4−ジクロロベンズアルデヒドを原料として、実施例51化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 6.70(2H,s),7.43−7.48(1H,m),7.56−7.61(2H,m),7.66−7.98(3H,m),7.96(1H,s),8.08(1H,d,J=8.7Hz),9.15(1H,s),11.0(1H,s).
実施例52
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−イソプロピルベンズアルデヒドを原料として、実施例52化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 370.9(M−H)−
実施例53
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−アセトアミドベンズアルデヒドを原料として、実施例53化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 385.9(M−H)−
実施例54
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−フェニルベンズアルデヒドを原料として、実施例54化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 405.1(M−H)−
実施例55
実施例53化合物(35.0mg,0.09mmol)を濃塩酸(5ml)中、70℃で2時間加熱撹拌した。反応液に水(2ml)を注ぎ、析出した結晶を濾取して乾燥し、実施例55化合物の塩酸塩(3.4mg,0.01mmol,11%)を赤色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 346.2(M+H)+,m/z 344.4(M−H)−
実施例56
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例56化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 360.9(M−H)−
実施例57
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例57化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 345.2(M−H)−
実施例58
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例58化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 387.2(M−H)−
実施例59
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例59化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 361.1(M−H)−
実施例60
実施例58化合物(21.4mg,0.055mmol)を1,4−ジオキサン(0.5ml)に溶かしたのちに、濃塩酸(0.5ml)を加え70℃で撹拌した。3時間後、水を加えて析出した結晶を濾取して乾燥し、実施例60化合物(16.4mg,80%)を得た。
MS(ESI)m/z 373.0(M−H)−
実施例61
実施例131化合物(68.4mg,0.21mmol)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、それぞれ0.5mlのジメチルホルムアミドで希釈したナトリウムメトキシド(37.4mg,0.21mmol;30%)及び硫酸ジメチル(33.4mg,0.26mmol)を加えて1時間撹拌した。その後、酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチル層を常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例61化合物(32.4mg,45%)を得た。
MS(ESI)m/z 343.1(M−H)−
実施例62
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物とインドール−3−カルボキシアルデヒドを原料として、実施例62化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 368.2(M−H)−
実施例63
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−ベンゾフランカルボキシアルデヒドを原料として、実施例63化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 6.71(2H,s),7.29(1H,t,J=7.2Hz),7.45−7.56(2H,m),7.64−7.69(3H,m),7.75−7.94(3H,m),7.94(1H,s),9.03(1H,s),11.1(1H,s).
実施例64
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と1−メチル−2−イミダゾールカルボキシアルデヒドを原料として、実施例64化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 333.1(M−H)−
実施例65
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−ホルミルイミダゾールを原料として、実施例65化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 321.3(M+H)+
実施例66
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と6−ヒドロキシクロメン−3−カルボキシアルデヒドを原料として、実施例66化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 401.4(M+H)+
実施例67
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例67化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 409.2(M−H)−
実施例68
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−フルオロベンズアルデヒドを原料として、実施例68化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 346.9(M−H)−
実施例69
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例69化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 409.2(M−H)−
実施例70
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3−ブロモベンズアルデヒドを原料として、実施例70化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 408.9(M−H)−
実施例71
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例71化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 361.4(M+H)+
実施例72
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と3−メトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例72化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 361.3(M+H)+
実施例73
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と2,6−ジメトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例73化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 391.4(M+H)+
実施例74
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物と2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒドを原料として、実施例74化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 421.3(M+H)+
実施例75
実施例21化合物(121.0mg,0.5mmol)をDMF(4ml)に懸濁させ、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60%oil susp.)を加えて室温で3分撹拌し、シクロヘキシルアルデヒド(56.4mg,0.5mmol)のDMF溶液(1ml)をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル:ヘキサン=1:3の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例75化合物(42.9mg,0.13mmol,26%)を黄白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 337.2(M+H)+,m/z 335.9(M−H)−
実施例76
実施例21化合物(60mg,0.25mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(10mg,0.25mmol,60%oil susp.)を加えて室温で5分撹拌し、イソブチルアルデヒド(18mg,0.25mmol)のDMF溶液(1ml)をゆっくり滴下し、室温で10分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル:ヘキサン=1:3の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例76化合物(7.6mg,0.026mmol,10%)を白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 295.0(M−H)−
実施例77
実施例21化合物(121mg,0.5mmol)をTHF(5ml)に懸濁させ、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60%oil susp.)を加えて室温で5分撹拌し、n−ブチルアルデヒド(36mg,0.5mmol)のTHF溶液(1ml)をゆっくり滴下し、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例77化合物(32.7mg,0.11mmol,22%)を黄白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 294.9(M−H)−
実施例78
実施例77と同様の方法に従い、実施例21化合物と3−(メチルチオ)−プロピオンアルデヒドを原料として、実施例78化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.05(3H,s),2.73(2H,t,J=7.2Hz),3.11−3.19(2H,m),6.54(2H,s),7.26(1H,t,J=7.2Hz),7.45−7.47(1H,m),7.54−7.59(4H,m),10.7(1H,s).
実施例79
実施例21化合物(121mg,0.5mmol)をDMF(6ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60%oil susp.)を加えて室温で2分撹拌し、4−ピリジルアルデヒド(53.5mg,0.5mmol)のDMF溶液(1ml)をゆっくり滴下し、室温で10分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル:ヘキサン=1:1の混合溶媒で抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、粗晶を酢酸エチルで洗浄・乾燥して、実施例79化合物(2.9mg,0.009mmol,2%)を橙色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 332.3(M+H)+
実施例80
実施例79と同様の方法に従い、実施例21化合物と3−ピリジルアルデヒドを原料として、実施例80化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 332.3(M+H)+,m/z 329.9(M−H)−
実施例81
実施例79と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−ピリジルアルデヒドを原料として、実施例81化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 332.3(M+H)+,m/z 330.1(M−H)−
実施例82
実施例21化合物(121mg,0.5mmol)をTHF(6ml)に懸濁させ、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60%oil susp.)を加えて室温で5分撹拌し、2−チオフェンカルボキシアルデヒド(56.1mg,0.5mmol)のTHF懸濁液(1ml)をゆっくり滴下し、アルゴン雰囲気下、50℃で終夜加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後、粗晶をヘキサンで洗浄・乾燥して、実施例82化合物(88.2mg,0.26mmol,53%)を褐色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 334.8(M−H)−
実施例83
実施例82と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−フリルアルデヒドを原料として、実施例83化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 319.0(M+H)+
実施例84
実施例82と同様の方法に従い、実施例21化合物と2−ピロリルアルデヒドを原料として、実施例84化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 318.1(M+H)+
実施例85
実施例21化合物(121mg,0.5mmol)をTHF(6ml)に懸濁させ、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60%oil susp.)を加えて室温で3分撹拌し、n−ヘプチルアルデヒド(57.1mg,0.5mmol)のTHF懸濁液(2ml)をゆっくり滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例85化合物(80.3mg,0.24mmol,48%)を黄白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 337.0(M−H)−
実施例86
実施例21化合物(60mg,0.25mmol)をジメトキシメチルアセタール(4ml)に溶解し、0℃に冷却して四塩化チタン1.0Mジクロロメタン溶液(0.25ml,0.25mmol)を滴下し、室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄・乾燥して、実施例86化合物(32.9mg,0.12mmol,49%)を橙白結晶として得た。
MS(ESI)m/z 267(M+H)+
実施例87
実施例21化合物(60mg,0.25mmol)をシクロヘキサノン(4ml)に溶解し、0℃に冷却して四塩化チタン1.0Mジクロロメタン溶液(0.25ml,0.25mmol)を滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で分離精製し、実施例87化合物(17.9mg,0.06mmol,11%)を油状生成物として得た。
MS(ESI)m/z 321.3(M−H)−
実施例88
実施例87と同様の方法に従い、実施例21化合物とエチルメチルケトンを原料として、実施例88化合物をジアステレオマー混合物として合成した。
MS(ESI)m/z 295.0(M−H)−
実施例89
実施例87と同様の方法に従い、実施例21化合物とシクロペンタノンを原料として、実施例89化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 307.2(M−H)−
実施例90
実施例87と同様の方法に従い、実施例21化合物とシクロヘプタノンを原料として、実施例90化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 335.1(M−H)−
実施例91
実施例87と同様の方法に従い、実施例21化合物とシクロブタノンを原料として、実施例91化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 293.2(M−H)−
実施例92
実施例87と同様の方法に従い、実施例21化合物とテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを原料として、実施例92化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 323.3(M−H)−
実施例93
実施例3と同様の方法に従い、1−ヒドラジノフタラジン塩酸塩と2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例93化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 293(M−H)−
実施例94
実施例131化合物(130mg,0.39mmol)をエタノール(25ml)に懸濁させ、パラジウム炭素(5%Pd,50%wet,11mg)を加えて水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト濾取したのち、溶媒を留去し、粗晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、実施例94化合物(17.0mg,0.053mmol,13%)を黄白色結晶として得た。
実施例95
実施例1と同様の方法に従い、p−ブロモフェニルヒドラジンと2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例95化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 321,323(M+H)+
実施例96
実施例1と同様の方法に従い、2,4,6−トリメチルフェニルヒドラジン塩酸塩と、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例96化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 285(M+H)+,m/z 283(M−H)−
実施例97
実施例3と同様の方法に従い、2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンと、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として、実施例97化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 247(M−H)−
実施例98
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(100mg,0.45mmol)のTHF溶液(2ml)に、水素化ナトリウム(54mg,1.35mmol,60%oil susp.)、1,2−ジブロモエタン(126mg,0.67mmol)を順次加えて、60℃で7時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、シクロプロパン体(合成法6の中間体16でR1がフェニル基)(17mg,14.5%)を白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 248(M−H)−
工程2
工程1で得られたシクロプロパン体(16mg)を濃塩酸(1ml)に加えて、70℃で2時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾取し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製して、実施例98化合物(2mg,11.6%)を黄白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 267(M−H)−
実施例99
工程1
5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾール(200mg,0.90mmol)及びベンズアルデヒド(380mg,3.58mmol)のトルエン溶液(3ml)に、濃硫酸を一滴加えて、110℃で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し、イミン体(合成法2の中間体5でR1がフェニル基、Rがフェニル基)(279mg,100%)を黄色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 310(M−H)−
工程2
工程1で得られたイミン体(243mg,0.78mmol)のエタノール溶液(50ml)に、水素化ホウ素ナトリウム(60mg,1.58mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去した後に、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮し、イミン還元体(合成法2の中間体6でR1がフェニル基、Rがフェニル基)(232mg,94.7%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 312(M−H)−
工程3
工程2で得られたイミン還元体(151mg,0.48mmol)を濃塩酸(2ml)に加えて、70℃で3時間撹拌した。水を加え、生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して、実施例99化合物(101mg,63.1%)を白色結晶として得た。
MS(ESI)m/z 331(M−H)−
実施例100
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとp−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例100化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 367(M+H)+,m/z 365(M−H)−
実施例101
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとo−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例101化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 367(M+H)+
実施例102
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとp−フルオロベンズアルデヒドを原料として、実施例102化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 351(M+H)+,m/z 349(M−H)−
実施例103
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとp−シアノベンズアルデヒドを原料として、実施例103化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 358(M+H)+,m/z 356(M−H)−
実施例104
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとm−クロロベンズアルデヒドを原料として、実施例104化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 367(M+H)+,m/z 365(M−H)−
実施例105
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとm−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例105化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 349(M+H)+,m/z 347(M−H)−
実施例106
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとプロピオンアルデヒドを原料として、実施例106化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 285(M+H)+,m/z 283(M−H)−
実施例107
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを原料として、実施例107化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 337(M−H)−
実施例108
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールとn−ヘプタアルデヒドを原料として、実施例108化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 341(M+H)+,m/z 339(M−H)−
実施例109及び実施例110
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−フェニルピラゾールと4−メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例109化合物を合成した。また工程3において、実施例110化合物も副生成物として得た。
実施例109化合物:MS(ESI)m/z 389(M−H)−
実施例110化合物:MS(ESI)m/z 375(M−H)−
実施例111
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−メチルピラゾールとベンズアルデヒドを原料として、実施例111化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.57(3H,s),3.62(2H,s),4.95(2H,d,J=6.6Hz),6.88(1H,t,J=6.6Hz),7.18−7.32(5H,m),10.40(1H,s).
実施例112
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−メチルピラゾールと3−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料として、実施例112化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.14−3.22(1H,m),3.26−3.33(1H,m),4.07(1H,t,J=4.5Hz),6.34(2H,t),6.53(2H,d,J=9.0Hz),6.80(2H,d,J=9.0Hz),7.40−7.58(5H,m),9.14(1H,s),10.44(1H,s).
実施例113
実施例99の工程1−3と同様の方法に従い、5−アミノ−4−シアノ−3−シアノメチル−1−メチルピラゾールと4−メトキシカルボニルベンズアルデヒドを原料として、実施例113化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 327(M−H)−
実施例114
実施例46化合物(108mg,0.312mmol)のエタノール溶液(10ml)に、パラジウム炭素(10mg)を加えて水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。濾過、酢酸エチル洗浄後、減圧濃縮して実施例114化合物(95mg,87.2%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 3.14−3.34(2H,m),4.07(1H,t,J=4.5Hz),6.34(2H,s),6.53(2H,d,J=9.0Hz),6.80(2H,d,J=9.0Hz),7.40−7.58(5H,m),9.14(1H,s),10.46(1H,s).
実施例115
実施例21化合物(100mg,0.413mmol)のDMF溶液(2ml)に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸(1ml)、次いで亜硝酸ナトリウム(100mg,1.45mmol)を加えて、室温で10分撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、常法に従い洗浄・乾燥・濃縮して黄色結晶を得た。これに酢酸エチル−ヘキサン(1:1,3ml)を加えて撹拌後、濾取することで、実施例115化合物(20mg,30.8%)を茶色結晶として得た。
MS(FAB)m/z 257(M+H)+
実施例116
実施例131(68mg,0.206mmol)のDMF溶液(2ml)に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸(1ml)、次いで亜硝酸ナトリウム(50mg,0.725mmol)を加えて、室温で10分撹拌した。この反応液に水及び酢酸エチルを加えて、生じた沈殿物を濾取することで、実施例116化合物(20mg,30.8%)を褐色結晶として得た。
MS(FAB)m/z 316(M+H)+
実施例117
実施例1と同様の方法に従い、4−ヒドラジノ安息香酸と、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例117化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 287(M+H)+
実施例118
実施例1と同様の方法に従い、3−ヒドラジノ安息香酸と、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例118化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 287(M+H)+
実施例119
実施例1と同様の方法に従い、2−ヒドラジノ安息香酸と、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例119化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 287(M+H)+
実施例120
実施例1と同様の方法に従い、1−ナフチルヒドラジンと、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例120化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 293(M+H)+
実施例121
実施例1と同様の方法に従い、2−ヒドラジノキノリンと、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例121化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 294(M+H)+
実施例122
実施例1と同様の方法に従い、フェネチルヒドラジンと、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例122化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 271(M+H)+
実施例123
実施例3と同様の方法に従い、3−プロピルフェニルヒドラジン塩酸塩と、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例123化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 285(M+H)+
実施例124
実施例1と同様の方法に従い、p−フルオロフェニルヒドラジンと、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例124化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 261(M+H)+
実施例125
実施例1と同様の方法に従い、ペンタフルオロフェニルヒドラジンと、2−アミノ−1,1,3−トリシアノ−1−プロペンを原料として実施例125化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 333(M+H)+
実施例126
実施例117化合物(140mg)、WSC(150mg)、HOBt(100mg)、n−ペンチルアミン(80μg)のDMF溶液を室温で一晩撹拌し、塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残査にアセトニトリルを加え生じた結晶をろ別し、さらにアセトニトリルで洗浄して実施例126化合物(90mg)を黄色結晶で得た。
MS(ESI)m/z 356(M+H)+
実施例127
実施例126と同様の方法に従い、実施例118化合物を原料として、実施例127化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 356(M+H)+
実施例128
実施例117化合物(140mg)のアセトン溶液(5ml)にトリエチルアミン(80μl)を加え、氷浴下、クロロ炭酸エチル(60μl)を加え、0℃で30分撹拌した。この溶液にアジ化ナトリウム(40mg)を水(0.5ml)に溶解した溶液を加え0℃で1.5時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し得られた残査にトルエン(10ml)、ベンジルアルコール(0.5ml)を加え80℃で一晩撹拌した。濃縮後エタノールを加え生じた結晶をろ別し、実施例128化合物(30mg)を得た。
MS(ESI)m/z 392(M+H)+
実施例129
実施例128と同様の方法に従い、実施例118化合物を原料として、またベンジルアルコールの代わりにエタノールを用いて、実施例129化合物を得た。
MS(ESI)m/z 330(M+H)+
実施例130
実施例128と同様の方法に従い、実施例118化合物を原料として、実施例130化合物を得た。
MS(ESI)m/z 392(M+H)+
実施例131
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物(55mg)とベンズアルデヒド(80μl)を原料として、実施例131化合物(61mg)を得た。
MS(ESI)m/z 331(M+H)+
実施例132
実施例43と同様の方法に従い、実施例2化合物とベンズアルデヒドを原料として、実施例132化合物を得た。
MS(ESI)m/z 268(M+H)+
実施例133
実施例43と同様の方法に従い、実施例21化合物とペンタフルオロベンズアルデヒドを原料として、実施例133化合物を得た。
MS(ESI)m/z 421(M+H)+
実施例134
実施例43と同様の方法に従い、実施例95化合物とベンズアルデヒドを原料として、実施例134化合物を得た。
MS(ESI)m/z 409,411(M+H)+
実施例135
実施例21化合物(30mg)及びメタンスルホン酸(触媒量)をアセトン中で70℃で一晩撹拌し固体をろ取して実施例135化合物(23mg)を合成した。
MS(ESI)m/z 283(M+H)+
実施例136
実施例21化合物(60mg)及びピルビン酸エチル(100mg)をエタノール(3ml)中触媒量のメタンスルホン酸と共に70℃で一晩撹拌し生じた固体をろ取して実施例136化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 341(M+H)+
実施例137
実施例21化合物(60mg)及びニトロソベンゼン(100mg)をエタノール/酢酸(1:1)(5ml)中で室温で一晩撹拌し、生じた固体をろ取して実施例137化合物(66mg)を合成した。
MS(ESI)m/z 348(M+H)+
実施例138
実施例137と同様の方法に従い、実施例21化合物と4−ジメチルアミノニトロソベンゼンを原料として、実施例138化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 391(M+H)+
実施例139
実施例137化合物(500mg)をエタノール(20ml)に加え、さらに濃塩酸(3ml)を加え50℃で一晩撹拌し、0℃に冷却し生じた固体をろ取しエタノール洗浄して実施例139化合物(240mg)を得た。
MS(ESI)m/z 257(M+H)+
実施例140
実施例139化合物(50mg)及びp−トルイジン(100mg)及び触媒量の酢酸をエタノール(3ml)中で80℃、一晩撹拌し、生じた固体をろ取し実施例140化合物(46mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.28(3H,s),6.64−7.65(11H,m),11.23(1H,s).
実施例141
実施例140と同様の方法に従い、実施例139化合物とフェニルヒドラジンを原料として、実施例141化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 347(M+H)+
実施例142
実施例140と同様の方法に従い、実施例139化合物と硫酸ヒドロキシルアミンを原料として、実施例142化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 6.60(2H,br s),7.44−7.64(5H,m),10.99(1H,s),13.57(1H,s).
実施例143
実施例140と同様の方法に従い、実施例139化合物とo−メチルヒドロキシルアミンを原料として、実施例143化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 4.18(3H,s),6.62(2H,s),7.49−7.63(5H,m),11.08(1H,s).
実施例144
実施例140と同様の方法に従い、実施例139化合物とセミカルバジド塩酸塩を原料として、実施例144化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 6.82(2H,s),7.03(2H,br s),7.50−7.64(5H,m),11.03(1H,s),11.13(1H,s).
実施例145
実施例140と同様の方法に従い、実施例139化合物とアセチルヒドラジンを原料として、実施例145化合物を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 2.32(3H,s),6.88(2H,s),7.52−7.69(5H,m),11.11(1H,br s),11.90(1H,br s).
実施例146
実施例21化合物(30mg)及び塩化アセチル(100μl)を酢酸(3ml)中で70℃、一晩撹拌し、固体をろ取して実施例146化合物(26mg)を得た。
MS(ESI)m/z 284(M+H)+
実施例147
実施例21化合物をオルト酢酸トリメチル(3ml)中、触媒量の酢酸と共に70℃で一晩撹拌し、固体をろ取して実施例147化合物(15mg)を得た。
MS(ESI)m/z 284(M+H)+
実施例148
実施例131化合物(70mg)、NaHSO3(100mg)及びNa2S2O5(100mg)を水/メタノール(1:1)(3ml)中70℃で1時間撹拌し、水を加え固体をろ取して実施例148化合物を得た。
MS(ESI)m/z 413(M+H)+
実施例149
実施例136化合物(200mg)及びパラジウム炭素(10%Pd,50%wet,50mg)をエタノール(50ml)中水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。固体をろ別し酢酸エチルで洗浄、洗液を濃縮して実施例149化合物(ジアステレオマー混合物)を得た。
MS(ESI)m/z 343(M+H)+
実施例150
実施例139化合物(50mg)及びパラジウム炭素(20mg)をエタノール(10ml)中水素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、固体をろ別、酢酸エチル、エタノールで洗浄した。溶液を濃縮し実施例150化合物を黄色固体(14mg)として得た。
MS(ESI)m/z 259(M+H)+
実施例151
実施例7化合物(50mg)をジクロロメタン(10ml)に加え、BBr3ジクロロメタン1.0M溶液(1.2ml)を加え室温で一晩撹拌した。水を加えジクロロメタンを留去し生じた固体を濾取し水、エタノールで洗浄して実施例151化合物を得た。
MS(ESI)m/z 259(M+H)+
実施例152
実施例151と同様の方法に従い、実施例16化合物を原料として、実施例152化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 259(M+H)+
実施例153
実施例151と同様の方法に従い、実施例17化合物を原料として、実施例153化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 259(M+H)+
実施例154
エチル (5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテート(30mg)のTHF溶液(5ml)に、炭酸カリウム(50mg)及びベンジルイソシアナート(100μl)を加え、室温で一晩撹拌した。固体を濾取しTHFで洗浄し、洗液を濃縮、残査を濃塩酸(2ml)中、70℃で一晩撹拌した。水で希釈し生じた固体を濾取し水で洗浄して実施例154化合物(11mg)を得た。
MS(ESI)m/z 334(M+H)+
実施例155
実施例154と同様の方法に従い、エチル (5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテートとエチルイソシアナートを原料として用いて、実施例155化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 272(M+H)+
実施例156
実施例154と同様の方法に従い、エチル (5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテートとメチルイソチオシアナートを原料として用いて、実施例156化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 274(M+H)+
実施例157
実施例154と同様の方法に従い、エチル (5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテートとベンジルイソチオシアナートを原料として用いて、実施例157化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 350(M+H)+
実施例158
カルバジン酸−tブチル1.32g、3−ペンタノン1.06ml、酢酸0.3mlをエタノール30ml中、80℃で一夜攪拌する。溶液を濃縮し、酢酸20mlに溶解し10%パラジウム炭素触媒0.5gの存在下、水素雰囲気下で50時間攪拌する。触媒をろ別し、酢酸エチルで洗い、溶液を濃縮、4モル塩酸−酢酸エチル10mlに溶解し室温で5時間攪拌した後、溶液を濃縮乾固し3−ペンチルヒドラジン塩酸塩を得る。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例3と同様の方法により実施例158化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 237(M+H)+
実施例159
実施例158と同様の方法に従い、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを原料として用いて、実施例159化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 251(M+H)+
実施例160
実施例158と同様の方法に従い、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを原料として用いて、実施例160化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 263(M+H)+
実施例161
実施例158と同様の方法に従い、シクロペンタノンを原料として用いて、実施例161化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 235(M+H)+
実施例162
実施例158と同様の方法に従い、4−ヘプタノンを原料として用いて、実施例162化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 265(M+H)+
実施例163
実施例158と同様の方法に従い、4,4−ジメチル−2−シクロヘキセン−1−オンを原料として用いて、実施例163化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 277(M+H)+
実施例164
実施例158と同様の方法に従い、ヘキサナールを原料として用いて、実施例164化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 251(M+H)+
実施例165
実施例158と同様の方法に従い、1−メチル−4−ピペリドンを原料として用いて、実施例165化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 264(M+H)+
実施例166
実施例158と同様の方法に従い、1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドンを原料として用いて、実施例166化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 250(M+H)+
実施例167
実施例158と同様の方法に従い、2−エチルブチルアルデヒドを原料として用いて、実施例167化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 251(M+H)+
実施例168
工程1
カルバジン酸−tブチル2.6g、2,2−ジメトキシプロパン3ml及び触媒量の酢酸をエタノール20ml中で一夜攪拌、溶液を濃縮し固体のイソプロピリデン保護体3.4gを得る。
工程2
工程1で得られた中間体0.86g、2−ブロモエチルエチルエーテル0.77g及び水素化ナトリウム250mgをアセトニトリル30ml中、80℃で一夜攪拌する。水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を4モル塩酸−酢酸エチル溶液10ml中、室温で一夜攪拌し溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール20mlに溶解し濃塩酸5mlを加え室温で一夜攪拌、濃縮乾固し、酢酸エチルで洗い2−エトキシエチルヒドラジン塩酸塩0.4gを得た。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例3と同様の方法により実施例168化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 239(M+H)+
実施例169
実施例168の工程1で得られた中間体1.76g、4−メチルベンジルブロミド1.85g及び水素化ナトリウム300mgをアセトニトリル30ml中、80℃で一夜攪拌する。水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を4モル塩酸−酢酸エチル溶液10ml中、室温で一夜攪拌し溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール20mlに溶解し濃塩酸5mlを加え室温で一夜攪拌、濃縮乾固し、酢酸エチルで洗い4−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩1.9gを得た。得られたヒドラジン塩酸塩より実施例3と同様の方法により実施例169化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 272(M+H)+
実施例170
実施例158と同様の方法に従い、サリチルアルデヒドを原料として用いて、実施例170化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 273(M+H)+
実施例171
実施例169と同様の方法に従い、2,6−ジクロロベンジルブロミドを原料として用いて、実施例171化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 325、327、329(M+H)+
実施例172
実施例169と同様の方法に従い、1−クロロメチルナフタレンを原料として用いて、実施例172化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 307(M+H)+
実施例173
実施例169と同様の方法に従い、2−クロロメチルナフタレンを原料として用いて、実施例173化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 307(M+H)+
実施例174
実施例169と同様の方法に従い、4−ブロモメチル安息香酸メチルを原料として用いて、実施例174化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 301(M+H)+
実施例175
実施例169と同様の方法に従い、4−ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例175化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 258(M+H)+
実施例176
実施例169と同様の方法に従い、3−ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例176化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 258(M+H)+
実施例177
実施例169と同様の方法に従い、2−ピコリルクロリド塩酸塩を原料として用いて、実施例177化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 258(M+H)+
実施例178
実施例169と同様の方法に従い、3−ニトロベンジルクロリドを原料として用いて、実施例178化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 302(M+H)+
実施例179
実施例169と同様の方法に従い、2−フルオロベンジルクロリドを原料として用いて、実施例179化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 275(M+H)+
実施例180
実施例169と同様の方法に従い、2−ヨードベンジルクロリドを原料として用いて、実施例180化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 383(M+H)+
実施例181
実施例169と同様の方法に従い、2−フェニルベンジルブロミドを原料として用いて、実施例181化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 333(M+H)+
実施例182
実施例169と同様の方法に従い、3−メトキシベンジルクロリドを原料として用いて、実施例182化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 287(M+H)+
実施例183
実施例26の工程1で得られたブロモ体80mg、2−アミノエタノール200mg及びジイソプロピルエチルアミン180mgのDMSO溶液2mlを100℃で20時間加熱する。1モル塩酸10mlを加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し目的とするジニトリル中間体21mgを得た。得られた中間体を濃塩酸2ml中、80℃で2時間加熱し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し実施例183化合物18mgを得た。
MS(ESI)m/z 287(M+H)+
実施例184
実施例183と同様の方法に従い、ジメチルアミンを原料として用いて、実施例184化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 271(M+H)+
実施例185
実施例183と同様の方法に従い、モルホリンを原料として用いて、実施例185化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 312(M+H)+
実施例186
実施例183と同様の方法に従い、ピロリジンを原料として用いて、実施例186化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 297(M+H)+
実施例187
実施例183と同様の方法に従い、シクロヘキシルアミンを原料として用いて、実施例187化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 325(M+H)+
実施例188
実施例183と同様の方法に従い、4−ヒドロキシピペリジンを原料として用いて、実施例188化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 327(M+H)+
実施例189
実施例26の工程1で得られたブロモ体50mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム20mg及びフェニルボロン酸26mgをトルエンとエタノールとの混合溶液(3:1)2mlに溶解し炭酸ナトリウム2モル溶液0.4mlを加え80℃で24時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し目的とするジニトリル中間体40mgを得た。得られた中間体を濃塩酸2ml中、80℃で2時間加熱し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混液)で精製し実施例189化合物5mgを得た。
MS(ESI)m/z 304(M+H)+
実施例190
実施例189と同様の方法に従い、4−ピリジルボロン酸を原料として用いて、実施例190化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 305(M+H)+
実施例191
実施例189と同様の方法に従い、2−チオフェンボロン酸を原料として用いて、実施例191化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 310(M+H)+
実施例192
実施例189と同様の方法に従い、3−チオフェンボロン酸を原料として用いて、実施例192化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 310(M+H)+
実施例193
実施例189と同様の方法に従い、3−メトキシフェニルボロン酸を原料として用いて、実施例193化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 334(M+H)+
実施例194
5−クロロ−o−アニシジンよりOrganic Synthesis I、p442記載の方法により対応するヒドラジンを得た。得られたヒドラジンより実施例3の方法に従いメトキシ誘導体を合成し、実施例151の方法に従いヒドロキシ体である実施例194化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 293、295(M+H)+
実施例195
実施例194と同様の方法に従い、2,3−ジメトキシアニリンを原料として用いて、実施例195化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 275(M+H)+
実施例196
実施例194と同様の方法に従い、3−フルオロ−o−アニシジンを原料として用いて、実施例196化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 277(M+H)+
実施例197
実施例194と同様の方法に従い、3−アミノ−4−メトキシ安息香酸を原料として用いて、実施例197化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 303(M+H)+
実施例198
実施例194と同様の方法に従い、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸を原料として用いて、実施例198化合物を合成した。
MS(ESI)m/z 303(M+H)+
(実験例)
実験例1:マウス腹腔マクロファージからのTNF−α産生若しくは産生阻害試験
ICRマウス(雄、5〜7週齢、チャールスリバー)の腹腔内より腹腔細胞を回収し、96−well half plate(Costar3696)に1well当り1X105cellsの密度でまきこんだ。培地は、10%牛胎仔血清含有RPMI−1640を用い、当該培地を用いて各試薬を調製した。マウスGM−CSF(Peprotech)及びマウスIFN−γ(Peprotech)はそれぞれ終濃度10ng/mlで、リポポリサッカライド(E.coli 0111:B4 LPS、DIFCO、lot 99078)は終濃度5ng/mlで、本発明化合物は終濃度300μMより3倍希釈で8段の希釈系列で添加し、16時間培養した。培養上清中に分泌されたTNF−αの濃度をマウスTNF−α ELISA定量キット(Pharmingen社製、#2673KI)を用い450nmでの吸光度をV−max kinetic microplate reader(Molecular Devices)で測定した。リポポリサッカライド刺激によって産生されるTNF−α量に対して、これを50%抑制するのに必要な化合物の濃度をIC50値(μM)とした。
結果を表19に示す。
実験例2:インビボ、マウスリポポリサッカライド誘導血中TNF−α産生抑制試験
試験化合物(実施例化合物21、46及び77)の各々を10%DMSO、5%Tween80を含むPBS(−)に懸濁し、各試験化合物当り3匹のC57BL/6マウス(雌、8〜12週齢、チャールスリバー)に腹腔内投与(30mg/kg)した。15分後、生理食塩水に溶解したリポポリサッカライド(E.coli 0111:B4 LPS、DIFCO、lot 99078)を、マウス1匹あたりの投与量が50μgとなるよう静脈内投与した。90分後、ジエチルエーテル麻酔下において心臓より採血し、遠心操作により血清を分離した。血清中のTNF−α量はマウスTNF−α ELISA定量キット(Pharmingen社製、#2673KI)を用い450nmでの吸光度をV−max kinetic microplate reader(Molecular Devices)で測定した。サイトカイン濃度は定量ソフトウエアSoftmaxPRO(Molecular Devices)でキット中の組換えマウスTNF−αを標準品として使った検量線と比較して決定した。更に各試験化合物につき3匹の血中TNF−αの平均値を求めた。結果を図1に示す。
実験例3:ラットアジュバンド関節炎を用いた薬効試験
常法に従い、3mg/mlのM.tuberculosis死菌(DIFCO、lot 165308)を含むlight mineral oil(SIGMA)を50μl、LEWISラット(雌、7週齢、日本チャールスリバー)の左後肢の足裏皮下に注入し、関節炎を発症誘導した。試験化合物は0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液に懸濁して各群4匹のラットに強制経口投与を行った。試験化合物(実施例化合物3、153)の各々について120mg/kg体重の薬物ドーズで、発症誘導24時間後(急性炎症期評価)から3日間、あるいは13日後(2次炎症期評価)から3日間、1日2回の投与を行った。関節炎の腫脹変化について経時的に後肢容積を測定した。結果を図2に示す。
産業上の利用可能性
一般式(I)で表される本発明の化合物群は、優れたTNF−α産生抑制作用、更にインビボでも優れたTNF−α産生抑制作用、及び慢性炎症病態に対する優れた薬効を有する。従ってTNF−αの異常な産生によってもたらされる種々の疾患の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願2001−130438を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図1は、マウスにおけるリポポリサッカライド誘導血中TNF−α産生の抑制試験の結果を表すグラフである。
リポポリサッカライド(LPS)刺激によって産生誘導されるTNF−αの量を血清中の濃度で示す。本発明化合物の投与により血清中のTNF−αの濃度が顕著に減少した。
図2は、ラットアジュバンド関節炎モデルにおける薬効(関節腫脹抑制)試験の結果を表すグラフである。
アジュバンド注入された左後肢の容積変化を急性関節炎症指標として測定した(図2−a)。2次炎症指標として、反対足である右後肢の容積変化を測定した(図2−b)。本発明化合物の投与により急性期及び2次炎症期の関節腫脹が顕著に抑制された。
Claims (21)
- 一般式(I)
R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
R4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す]
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック、後乏血性再潅流障害、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症、肝炎、インスリン非依存性糖尿病、移植片の拒絶反応、対宿主性移植片病、癌、悪液質、自己免疫疾患、関節炎、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群、感染性疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい、放射線による障害、又は高酸素による肺胞の損傷の予防・治療用医薬組成物。 - 一般式(I)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基である、請求の範囲1記載の医薬組成物。 - 一般式(I)中、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Yが酸素原子である、請求の範囲1又は2記載の医薬組成物。 - 一般式(I)中、
R1が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基であり、
R2及びR3が一緒になって
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、請求の範囲3記載の医薬組成物。 - R1が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Xがアミノ基である、請求の範囲4記載の医薬組成物。
- 一般式(I)中、
R2及びR3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Yが酸素原子である、請求の範囲1記載の医薬組成物。 - Xがアミノ基である、請求の範囲6記載の医薬組成物。
- 一般式(I)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、へテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
R4が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基である、請求の範囲1記載の医薬組成物。 - TNF−α産生阻害剤である請求の範囲1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる少なくとも1種の予防・治療用である、請求の範囲1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 一般式(I’)
R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、
R4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Xは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアラルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基を表し、
Yは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
但し、Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基若しくは2−カルボキシエチル基若しくはメチル基を表し、Xがアミノ基を表す場合、R2、R3及びR4が同時に水素原子を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがアミノ基を表し、R4が水素原子を表す場合、R2及びR3が同時にメチル基を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがアミノ基を表し、R4が水素原子を表し、R5及びR6の一方が水素原子を表す場合、R5及びR6のもう一方はフェニル基又は3−ピリジル基を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがフェニル基を表し、R4が水素原子を表す場合、R2及びR3は同時に水素原子あるいは一緒になって=N−NH−R9’(式中R9’はフェニル基である)を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1がフェニル基を表し、Xがフェニル基を表し、R4が水素原子を表し、R5及びR6の一方が水素原子を表す場合、R5及びR6のもう一方はフェニル基又は4−クロロフェニル基を表すことはなく;
Yが酸素原子を表し、R1が2−カルボキシエチル基を表し、Xがアミノ基を表し、R4が水素原子を表し、R5及びR6の一方が水素原子を表す場合、R5及びR6のもう一方はフェニル基を表すことはない]
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。 - 一般式(I’)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基である、請求の範囲12記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。 - 一般式(I’)中、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールチオ基であり、
Yが酸素原子である、請求の範囲12又は13記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。 - 一般式(I’)中、
R1が置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基であり、
R2及びR3が一緒になって
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基である、請求の範囲14記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。 - R1が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Xがアミノ基である、請求の範囲15記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
- 一般式(I’)中、
R2及びR3が水素原子であり、
R4が水素原子であり、
Xがハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Yが酸素原子である、請求の範囲12記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。 - Xがアミノ基である、請求の範囲17記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
- 一般式(I’)中、
R1が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、へテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基であり、
R2及びR3が、同一又は異なって、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、あるいは一緒になって、シクロアルキル基、
R4が、水素原子、アルキル基又はアラルキル基であり、
Xが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、アラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、−N=CH−O−Alk(式中、Alkはアルキル基を表す)又はアルコキシカルボニルチオ基である、請求の範囲12記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。 - 請求の範囲12〜20のいずれか1項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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