JP2007530694A - ナトリウムチャネル遮断薬としてのビアリール置換ピラジノン - Google Patents

Abstract

式Ｉにより表されるビアリール置換ピラジノン化合物又は医薬的に許容可能なその塩。医薬組成物は単独又は１種以上の他の治療活性化合物と併用する有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する。ナトリウムチャネル活動に関連又は起因する症状（例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、尿失禁、掻痒、アレルギー性皮膚炎、癲癇、過敏性腸症候群、鬱病、不安症、多発性硬化症、及び双極性障害）の治療方法は有効量の本発明の化合物を単独又は１種以上の他の治療活性化合物と併用投与することを含む。局部麻酔法は単独又は１種以上の他の治療活性化合物と併用する有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを投与することを含む。

Description

本発明は一連のビアリール置換ピラジノン化合物に関する。特に、本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬であるビアリール置換ピラジノンに関する。本発明の化合物は膀胱機能障害、掻痒、アレルギー性皮膚炎及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば癲癇、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症及び糖尿病性神経障害）等の他の症状の治療にも有用である。

電位依存性イオンチャネルは電気興奮性細胞に活動電位を発生及び伝播させるので、神経及び筋機能に極めて重要である。ナトリウムチャネルは急速な脱分極を媒介し、活動電位の立ち上がり相を構成し、その結果、電位依存性カルシウム及びカリウムチャネルを活性化することにより特殊な役割を果たす。電位依存性ナトリウムチャネルは多重遺伝子ファミリーを形成する。９種のナトリウムチャネルサブタイプが今日までにクローニングされ、機能的に発現されている。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５，５０６−５２０（２０００）］。これらのサブタイプは筋組織と神経組織全体で差別的に発現され、顕著な生体物性を示す。全電位依存性ナトリウムチャネルは他のイオンに比較してナトリウムに対する高度の選択性と電位依存性開閉を特徴とする。［Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １，５−１３（１９９１）］。マイナスないし過分極の膜電位では、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開いた後、不活性化する。ナトリウムチャネルは開状態でのみ電流を流し、一旦不活性化すると、膜過分極により休止状態に戻らないと再び開くことができない。各種ナトリウムチャネルサブタイプが活性化及び不活性化する電圧範囲は多様であり、その活性化及び不活性化速度も多様である。

ナトリウムチャネルは神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局部麻酔薬等の各種薬剤のターゲットである。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆ Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５，５０６−５２０（２０００）］。ナトリウムチャネル二次構造における数個の領域はこれらの遮断薬との相互作用に関与しており、殆どが高度に保存されている。実際に、今日までに知られている殆どのナトリウムチャネル遮断薬は全チャネルサブタイプと同等の効力で相互作用する。しかしながら、癲癇（例えばラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピン）や所定の心臓不整脈（例えばリグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）の治療に対する治療選択性と十分な治療能をもつナトリウムチャネル遮断薬を製造することは可能であった。

神経における電位依存性Ｎａ^＋チャネルが神経因性疼痛に重要な役割を果たすことは周知である。末梢神経系の損傷の結果、多くの場合には当初の損傷の解消後に神経因性疼痛が長期間持続する。神経因性疼痛の例としては限定されないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連神経痛が挙げられる。一次求心性感覚ニューロンの損傷の結果、神経腫形成及び自発行動と、通常の無害な刺激に応答する誘発行動を生じ得ることが神経因性疼痛ヒト患者及び動物モデルで示されている。［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１．１２（２）：ｐ．４４７−４５９］。通常サイレントな感覚ニューロンの異所性活動は神経因性疼痛の発生と持続を誘発すると考えられる。神経因性疼痛は一般に損傷した神経におけるナトリウムチャネル活動の亢進に関係があると推測される。［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ．ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１］。

実際に、末梢神経損傷ラットモデルでは、損傷神経における異所性活動は疼痛行動徴候に対応する。これらのモデルにナトリウムチャネル遮断薬と局部麻酔薬リドカインを静脈内投与すると、一般行動及び運動機能に影響を与えない濃度で異所性活動を抑制し、触覚刺激性アロディニアの進行を逆行させることができる。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７］。これらの有効な濃度はヒトで臨床的に有効であることが示されている濃度と同等であった。［Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｗ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｌｉｅｖｅｄ ｂｙ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１］。プラセボ対照試験では、リドカインの持続注入により末梢神経損傷患者の疼痛スコアが低下し、別の試験では、リドカインの静脈内投与によりヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する疼痛強度が低下した。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７．Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７］。ＦＤＡにより現在認可されているＰＨＮ治療薬はリドカインを皮膚パッチ形態で投与するＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のみである。［Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｐａｔｃｈ ｒｅｌｉｅｖｅｓ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎ ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ，２０００．１６（３）：２０５−２０８］。

神経因性疼痛に加えて、ナトリウムチャネル遮断薬は癲癇や心臓不整脈の治療にも臨床用途がある。最近の動物モデル実験によると、ナトリウムチャネル遮断薬は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血症状下における神経保護や、多発性硬化症（ＭＳ）患者にも有用であるらしい［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら及びＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら］。

国際特許公開ＷＯ００／５７８７７はアリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、及びピロールとナトリウムチャネル遮断薬としてのその使用について記載している。国際特許公開ＷＯ０１／６８６１２はアリール置換ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンとナトリウムチャネル遮断薬としてのその使用について記載している。国際特許公開ＷＯ９９／３２４６２はＣＮＳ障害の治療用のトリアジン化合物について記載している。しかし、現在公知の化合物よりも副作用が少なく、高い効力で治療薬としてニューロンナトリウムチャネルを遮断する新規化合物及び組成物が依然として必要とされている。

本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬であるビアリール置換ピラジノンに関する。本発明の化合物は尿失禁、掻痒、アレルギー性皮膚炎、及びＣＮＳ障害（例えば不安症、鬱病、癲癇、躁鬱病及び双極性障害）等の他の症状の治療にも有用である。本発明は単独又は１種以上の他の治療活性化合物と併用する本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。

本発明は更に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することを含む急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、尿失禁、掻痒、アレルギー性皮膚炎、ＣＮＳ障害（限定されないが、例えば癲癇、躁鬱病、鬱病、不安症及び双極性障害の治療方法を含む。

本発明は式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）場合によりＦ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペラジニルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、
（ｄ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、
（ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、又は
（ｆ）場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたテトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルであり；
Ｒ^ａは
（ａ）Ｈ、
（ｂ）場合によりＣＦ_３及びＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
（ｃ）Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−パーフルオロアルキル、
（ｄ）ＮＨ_２、
（ｅ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ピリジル、又は
（ｆ）場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４−アルキルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルであり；
Ｒ^ｂは
（ａ）Ｈ、又は
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルであるか、
あるいはＲ^ａとＲ^ｂはそれらが結合しているＮと一緒になってＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル（前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４−アルキルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されている）を形成してもよく；
Ｒ^３は
（ａ）Ｈ、
（ｂ）場合によりＦ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｎ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペラジニルから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
（ｃ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、
（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、又は
（ｅ）−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（前記シクロアルキルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４−アルキルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）場合によりＦ、ＣＦ_３及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル、−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ピリジル（前記フェニル及びピリジルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｄ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、又は
（ｅ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
（ｃ）場合によりＦ及びＣＦ_３から構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
（ｄ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル、−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ピリジル（前記フェニル及びピリジルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
（ｆ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^ａ、フェニルもしくはピリジル（前記フェニル及びピリジルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）であり、
但し、Ｒ^６とＲ^７が隣接する炭素原子上に存在する場合には、Ｒ^６とＲ^７はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフチル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから構成される群から選択される二環式芳香環を形成してもよく、前記芳香環は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている］により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含む。

１側面において、本発明はＲ^６がＨ以外のものであり、オルト位に結合しており、他の全可変要素が上記に定義した通りである化学式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

この１側面の１態様において、本発明はＲ^１がＨ、ＣＯＯＲ^ａ又はＣＯＮＲ^ａＲ^ｂであり、他の全可変要素が上記に定義した通りである化学式（Ｉ）により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

第２の側面において、本発明は式Ｉａ：

（式中、Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり、他の全可変要素は上記に定義した通りである）の化合物を含む化学式（Ｉ）により表されるナトリウムチャネル遮断薬又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

第３の側面において、本発明は式Ｉｂ：

（式中、Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）の化合物を含む化学式（Ｉ）により表されるナトリウムチャネル遮断薬又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

第４の側面において、本発明は式Ｉｃ：

（式中、Ｒ^４及びＲ^５は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）の化合物を含む化学式（Ｉ）により表されるナトリウムチャネル遮断薬又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

第５の側面において、本発明は式Ｉｄ：

（式中、Ｒ^４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）の化合物を含む化学式（Ｉ）により表されるナトリウムチャネル遮断薬又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

第６の側面において、本発明はＩｅ：

（式中、Ｒ^１はＣＯＮＨ_２であり；
Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ^７はＨ又はＦであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）の化合物を含む化学式（Ｉ）により表されるナトリウムチャネル遮断薬又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。

本明細書で使用する「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、及びアルキニル）は直鎖でも分枝鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、並びにヘプチルが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を意味する。

「シクロアルキル」なる用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、一、二及び三環式飽和炭素環や縮合環系が挙げられる。このような縮合環系は縮合環系（例えばベンゾ縮合炭素環）を形成するために１個の部分的又は完全に不飽和の環（例えばベンゼン環）を含むことができる。シクロアルキルとしてはこのような縮合環系（例えばスピロ縮合環系）が挙げられる。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。同様に、「シクロアルケニル」はヘテロ原子を含まず且つ少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、一、二及び三環式部分飽和炭素環やベンゾ縮合シクロアルケン類が挙げられる。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、及びインデニルが挙げられる。「アリール」なる用語は少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。アリールの例としてはフェニル、ナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。

「シクロアルキルオキシ」なる用語は特に指定しない限り短いＣ_１−２アルキル部分によりオキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を意味する。

「Ｃ_０−４アルキル」なる用語は４、３、２、１個の炭素原子を含むか、又は炭素原子を含まないアルキルを意味する。炭素原子を含まないアルキルはアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。

「ヘテロ」なる用語は特に指定しない限り１個以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは環内に１個以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子（このような原子の混合物も含む）を含む環系を意味する。ヘテロ原子は環炭素原子に置換する。従って、例えばＣ_５−ヘテロシクロアルキルは４〜０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロアリールの例としてはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、及びチオモルホリニルが挙げられる。

「ヘテロＣ_０−４アルキル」なる用語は３、２、１個の炭素原子を含むか又は炭素原子を含まないヘテロアルキルを意味する。但し、少なくとも１個のヘテロ原子が存在していなければならない。従って、例えば炭素原子をもたないが、１個のＮ原子をもつヘテロＣ_０−４アルキルは架橋基の場合には−ＮＨ−であり、末端基の場合には−ＮＨ_２である。Ｏ又はＳヘテロ原子についても同様の架橋基又は末端基であることは明白である。

「アミン」なる用語は特に指定しない限り第１級、第２級及び第３級アミンを意味する。

「カルボニル」なる用語は特に指定しない限り、カルボニルが末端基である場合にはＣ_０−６アルキル置換基を意味する。

「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。

「哺乳動物」なる用語はヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を意味する。

「場合により置換」なる用語は置換されている場合とされていない場合の両方があることを意味する。従って、例えば場合により置換されたアリールとはペンタフルオロフェニル又はフェニル環を表すことができる。更に、場合により置換された多重部分、例えばアルキルアリールはアルキル基とアリール基が場合により置換されていることを意味する。多重部分の一部のみが場合により置換されている場合には特に「アリールが場合によりハロゲン又はヒドロキシルで置換されたアルキルアリール」のように言う。

「患者」なる用語はヒト及び動物等の哺乳動物対象を意味する。従って、ヒト以外に、患者は例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ又はウシとすることができる。

本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体とすることができる。本発明は特に指定しない限り、これらの可能な全異性体とこれらの異性体の混合物を含む。

本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオ異性体及び光学異性体とすることができる。本発明はこれらの可能な全ジアステレオ異性体とそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分解されたエナンチオマー、可能な全幾何異性体及び医薬的に許容可能なその塩を含む。上記化学式Ｉは所定位置に明確な立体配置を示していない。本発明は化学式Ｉの全立体異性体と医薬的に許容可能なその塩を含む。更に、立体異性体の混合物と単離された特定立体異性体も含む。このような化合物を製造するために使用される合成工程の過程や、当業者に公知のラセミ化又はエピマー化工程を使用する際には、このような工程の生成物が立体異性体の混合物となる可能性がある。

「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造された塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には無機塩基や有機塩基等の医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第１及び第２）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第１及び第２）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、並びに環式アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を簡便に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又は医薬的に許容可能なその塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により１種以上の付加治療剤又はアジュバントを含有する。このような付加治療剤としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロン酸、及びｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）が挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内等）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する症状の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位剤形が簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。

本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、癌、化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は膀胱炎、膀胱排尿筋過反射、頻尿及び尿失禁（急迫性尿失禁、切迫、及び頻尿症状をもつ過活動膀胱の予防又は治療を含む）等の膀胱機能障害の治療にも有用であると思われる。本発明の化合物は過敏性腸症候群及び関連障害とクローン病の治療にも有用である。

本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血症状下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療にも有用である。更に、本発明の化合物は気分障害（例えば鬱病又はより特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は再発性大鬱病性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）等の神経精神障害の治療にも有用である。

本発明の化合物はイヌやネコ等の動物における皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性皮膚炎の治療を含め、掻痒、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、痒み、及び皮膚の痒みの治療にも有用である。

当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン−Ｉ受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及び医薬的に許容可能なその塩等の他の抗鬱剤又は抗不安症剤と本発明の化合物を併用することができる。

更に、当然のことながら、本発明の化合物は上記症状及び障害を予防するためと、ナトリウムチャネル活動に関連する他の症状及び障害を予防するために予防薬として有効な用量レベルで投与することができる。

本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤、又は懸濁液剤は局所用に利用することができる。本発明の目的ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。

炎症性及び神経因性疼痛の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。

単一剤形を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は活性物質約０．５ｍｇ〜約５ｇを合計組成物の約５〜約９５％の範囲の適量のキャリヤー材料と配合すると適切である。単位剤形は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。

しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、及び食事が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。

実際に、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内等）等の投与に所望される製剤形態に応じて多種な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した分離単位形態とすることができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に簡便に成形することができる。

従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃもしくはＩｄの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有することができる。本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を１種以上の治療活性化合物と医薬組成物で併用してもよい。

使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体、又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油、及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。

経口剤形用組成物を製造するには、適切な任意医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する好適経口投与単位である。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。

本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠は散剤や顆粒剤等のさらさらした形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むことが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むことが好ましい。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇを配合し、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与すると適切である。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えてもよい。

注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物は前記滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護することが好ましい。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。

本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。

本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤はまず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に冷却し、型で成形することにより簡便に形成することができる。

上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤は希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の付加キャリヤー成分を適宜加えてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを加えてもよい。本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する組成物は粉末又は濃厚液形態で製造することもできる。

本発明の化合物及び医薬組成物はナトリウムチャネルを遮断することが判明した。従って、本発明の１側面は有効量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物においてニューロンナトリウムチャネルの遮断により改善することが可能な症状を治療及び予防することである。このような症状としては、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。本発明の化合物及び組成物はヒト及びイヌやネコ等の非ヒト哺乳動物における上記症状（例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、尿失禁、痒み、アレルギー性皮膚炎、掻痒及び神経因性疼痛）の治療及び予防に有用である。当然のことながら、ヒト以外の哺乳動物の治療とは本明細書に記載する症状に相関する非ヒト哺乳動物における臨床症状の治療を意味する。

更に、上述したように、本発明の化合物は１種以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロン酸、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘｉｉ）抗コリン剤、及びｘｘｉｉｉ）ムスカリン受容体アンタゴニストと有利に併用することができる。

本明細書で使用する略語は以下の意味をもつ（下記以外の略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味をもつ）：Ａｃ（アセチル），ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）），ＢＩＮＡＰ（１，１’−ビ−２−ナフトール），Ｂｎ（ベンジル），ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン），ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド），ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド），ｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸），ＭＭＰＰ（モノペルオキシフタル酸），ＭＰＰＭ（モノペルオキシフタル酸），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；ないしＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナートないしメシラート），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬），ｏ−Ｔｏｌ（オルト−トリル），ＯＸＯＮＥ（登録商標）（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４），ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）），（二クロム酸ピリジニウム），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），Ｐｈｅ（ベンゼンジイル），ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル），Ｐｙｅ（ピリジンジイル），ｒ．ｔ．ないしＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミドないしＳＯ２ＮＨ２），ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＳ−ＣＮ（シアン化トリメチルシリル），ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル），Ｔｚ（１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル），ＸＡＮＴＰＨＯＳ（４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン），Ｃ３Ｈ５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。

以下のインビトロ及びインビボアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的活性を評価した。

化合物評価（インビトロアッセイ）：
ナトリウムチャネル阻害剤の同定はナトリウムイオンがアゴニストにより変化したチャネルを透過するときにナトリウムチャネルが細胞脱分極を生じるか否かに基づく。阻害剤の不在下では、アゴニストにより変化したチャネルがナトリウムイオンに暴露されると細胞脱分極を生じる。ナトリウムチャネル阻害剤はアゴニストにより変化したナトリウムチャネル内のナトリウムイオン移動により生じる細胞脱分極を阻止する。膜電位の変化はドナークマリン（ＣＣ_２ＤＭＰＥ）とアクセプターオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ_２（３））の２成分を使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対により測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜に分配される。ナトリウムチャネルアゴニストの存在下でナトリウムの不在下では、細胞の内側は外側に対して陰性であり、オキサノールは膜の外層に蓄積され、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じる。ナトリウムを添加すると膜脱分極が生じ、細胞の内側にオキサノールが再分配され、その結果、ＦＲＥＴが減少する。従って、膜脱分極後に比変化（ドナー／アクセプター）が増加する。ナトリウムチャネル阻害剤の存在下では、細胞脱分極が生じないため、オキサノールの分配とＦＲＥＴは変化しない。

ポリリジンをコーティングした９６ウェルプレートにＰＮ１ナトリウムチャネルを安定的にトランスフェクトさせた細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）を約１４０，０００個／ウェルの密度で増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック酸中１０μｍ ＣＣ_２−ＤＭＰＥ１００μｌと共にインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベーション後、培地を捨て、細胞を緩衝液で２回洗浄した。２０μｍベラトリジン、２０ｎｍブレベトキシン−３、及び試験サンプルを加えたＴＭＡ緩衝液中でＤｉＳＢＡＣ_２（３）１００μｌと共に細胞をインキュベートした。２５℃で４５分間暗所にてインキュベーション後、プレートをＶＩＰＲ装置にセットし、ＣＣ_２−ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ_２（３）の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で食塩水緩衝液１００μｌをウェルに加え、ナトリウム依存性細胞脱分極の程度を測定し、前記２種の色素の蛍光発光を更に２０秒間記録した。食塩水緩衝液添加前のＣＣ_２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ_２（３）比は１である。阻害剤の不在下では、食塩水緩衝液添加後の比は＞１．５である。ナトリウムチャネルが公知標準又は試験化合物により完全に阻害されている場合には、この比は１に維持される。従って、蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによりナトリウムチャネル阻害剤の活性を測定することができる。

電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）：
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を社内で樹立した。０．５ｍｇ／Ｍｌ Ｇ４１８、５０単位／Ｍｌ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び１Ｍｌ熱不活化ウシ胎仔血清を加えたＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）で３７℃、１０％ＣＯ_２下に細胞を培養した。電気生理学的記録のために、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３５ｍｍ培養皿に細胞をプレーティングした。

全細胞記録：ＥＰＣ−９増幅器とＰｕｌｓｅソフトウェア（ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ，ドイツ）を使用して全細胞電圧クランプ（Ｈａｍｉｌｌら，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ３９１：８５−１００（１９８１））によりＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を試験した。実験は室温で実施した。電極を抵抗２〜４ＭΩまで火炎研磨した。直列抵抗補償により電圧誤差を最小にし、ＥＰＣ−９のビルトイン回路を使用して過渡容量を排除した。５０ｋＨｚでデータを獲得し、７〜１０ｋＨｚでフィルターした。浴溶液は４０ｍＭ ＮａＣｌ，１２０ｍＭ ＮＭＤＧ Ｃｌ，１ｍＭ ＫＣｌ，２．７ｍＭ ＣａＣｌ_２，０．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１０ｍＭ ＮＭＤＧ ＨＥＰＥＳ，Ｐｈ７．４から構成し、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭメタンスルホン酸Ｃｓ，５ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ ＣｓＣｌ，１０ｍＭ ＣｓＦ，１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ（四Ｃｓ塩），１０ｍＭ Ｃｓ ＨＥＰＥＳ，Ｐｈ ７．４から構成した。

以下のプロトコールを使用してチャネルの休止及び不活性化状態（夫々Ｋ_ｒ及びＫ_ｉ）に対する化合物の定常状態親和性を推定した：
１．−９０Ｍｖの保持電位から−６０Ｍｖ〜＋５０Ｍｖの脱分極電圧への８ｍｓ試験パルスを使用して電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を設定した。実験のその他の全部分では、ＩＶ曲線のピークの近傍の電圧（一般に−１０又は０Ｍｖ）を試験パルス電圧として使用した。
２．−１２０Ｍｖ〜−１０Ｍｖの電位への１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓ試験パルス中に活性化された電流を測定することにより定常状態不活性化（アベイラビリティ）曲線を設定した。
３．チャネルの２０〜５０％が不活性化された保持電位で化合物を添加し、２秒間隔で８ｍｓ試験パルス中にナトリウムチャネル遮断をモニターした。
４．化合物の平衡後、上記プロトコール２）に従って化合物の存在下における定常状態不活性化の電圧依存性を測定した。チャネルの休止状態を遮断する化合物は全保持電位から試験パルス中に誘起される電流を低下させ、主に不活性化状態を遮断する化合物は定常状態不活性化曲線の中間点をシフトさせる。対照と化合物の存在下におけるマイナス保持電位での最大電流（Ｉ_ｍａｘ）と定常状態不活性化曲線の中間点の差（ΔＶ）を使用し、下式：

を使用してＫ_ｒとＫ_ｉを計算した。

化合物が休止状態に影響を与えなかった場合には、下式：

を使用してＫ_ｉを計算した。

ラットホルマリン肢試験（インビボアッセイ）：
ホルマリン（５％）５０Ｍｌ注射により誘発した行動応答を抑制する能力について化合物を評価した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，２００〜２５０ｇ）の左後肢に金属バンドを装着し、各ラットをプラスチックシリンダー（直径１５ｃｍ）内で６０分間バンドに馴化させた。ホルマリンチャレンジ前（局所）又は後（全身）にビヒクル又は試験化合物をラットに投与した。局所投与では、エタノール、ＰＥＧ４００及び食塩水（ＥＰＥＧＳ）の１：４：５ビヒクル中で化合物を調製し、ホルマリンの５分前に左後肢の足背面に皮下注射した。全身投与では、ＥＰＥＧＳビヒクル又はＴｗｅｅｎ８０（１０％）／滅菌水（９０％）ビヒクル中で化合物を調製し、（ホルマリンの１５分後に尾側静脈に）ｉ．ｖ．注射又は（ホルマリンの６０分前に）ｐ．ｏ．投与した。自動侵害受容分析器（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してフリンチ数を６０分間連続的にカウントした。対応のないｔ検定を使用して初期（０〜１０分）及び後期（１１〜６０分）段階に検出された合計フリンチ数を比較することにより統計的有意性を検討した。

ラットＣＦＡモデルを使用したインビボアッセイ：
左後肢の足底面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，Ｓｉｇｍａ；油／食塩水（１：１）エマルションに懸濁；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ０．５ｍｇ／Ｍｌ）０．２ｍｌを注射することにより片側炎症を誘発した。この用量のＣＦＡは有意な後肢腫脹を生じたが、動物は実験期間にわたって正常なグルーミング行動と体重増加を示した。組織損傷から３日後にＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験を使用して機械刺激痛覚過敏を評価した。反復測定ＡＮＯＶＡ後にＤｕｎｎｅｔｔのＰｏｓｔ Ｈｏｃ検定を実施した。

ＳＮＬ：機械刺激性アロディニア（インビボアッセイ）：
神経損傷前と２週間後にアップダウンパラダイムを使用して校正ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントで触覚刺激性アロディニアを評価した。ワイヤーメッシュ底付きプラスチックケージに動物を収容し、各試験セッション前に１５分間馴化させた。５０％応答閾値を測定するために、（０．４〜２８．８ｇの強度範囲で）ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを足底中央面に８秒間又は屈曲応答が生じるまで接触させた。陽性応答後、刺激を徐々に弱めて試験した。刺激に対して応答がなかった場合には、刺激を徐々に強くした。初期閾値を通過後、試験セッション毎に１匹当たり刺激付与４回ずつこの手順を繰返した。試験化合物の経口投与から１時間後と２時間後に機械刺激感受性を評価した。

本発明に記載する化合物は上記インビトロアッセイで約＜０．１ｍＭ〜約＜５０ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示した。化合物が上記インビトロアッセイで＜５ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと有利である。化合物が上記インビトロアッセイで＜１ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に有利である。化合物が上記インビトロアッセイで＜０．５ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に一層有利である。化合物が上記インビトロアッセイで＜０．１ｍＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更により一層有利である。

本発明の化合物は下記一般スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。以下のスキームと実施例は限定するものではないが、更に本発明の範囲についても記載する。

特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。全操作は室温ないし周囲温度即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して実施した。反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、例証のみの目的で反応時間を示す。融点は未補正値であり、「ｄ」は分解を表す。表示する融点は記載するように調製した材料で得られた値である。調製物によっては多形の結果として融点の異なる材料が単離される場合もある。全終産物の構造と純度はＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データの少なくとも１種により確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

合成方法
本発明の化合物は下記スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。特に定義するか又は当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式と同一である。

本発明の新規化合物は例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００とその引用文献に記載されているような当業者に公知の技術を使用して容易に合成することができる。本発明の化合物の出発材料はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）等の市販業者から容易に入手可能な化学前駆物質の標準合成変換を使用して製造することができる。

本明細書に記載する化合物の合成手順は１段階以上の保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製段階を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素−１３核磁気共鳴（^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶分析、元素分析並びにＨＰＬＣ接続質量分析（ＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作方法、精製方法、構造同定方法及び定量方法は化学合成分野の当業者に周知である。

適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。

上述したように、経口剤形用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを利用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを添加することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する最も有利な経口投与単位である。必要に応じて、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、制御放出手段及び／又は送達装置を使用して本発明の化合物及び組成物を投与することもできる。

当然のことながら、下記スキームに記載する化合物中に存在する官能基は適宜当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して本発明に記載する所望化合物が得られるように更に操作することができる。

当業者に自明の他の変形も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は特許請求の範囲に記載する以外には限定されない。

本発明のピラジノン化合物は下記スキーム及び実施例に概説するように製造することができる。あるいは、本発明の化合物はＴａｙｌｏｒ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ ａｎｄ Ｋｏｂａｙｓｈｉ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９６，４３（２），４３７−４４２）、及びＢｅｃｃａｌｌｉｅ ａｎｄ Ｍａｒｃｈｅｓｉｎｉ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，８６１−８６２）に記載の方法を応用することにより製造することができる。

Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．ら［Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８：５７１−５７７（１９８０）］により記載されている条件を使用して適切なブロモ又はヨードアセトフェノン１をＳｅＯ_２で酸化すると、対応するカルボン酸が得られ、その後、単離せずに対応するα−ケトエステル２に変換することができる。２を適切なジアミン３と反応させた後、場合によりＮ−アルキル化によりＮＨ基をキャッピングすると、ピラジノン４及び５の位置異性体混合物が得られる。位置異性体４及び５をクロマトグラフィーにより分離した後、これらの各異性体を適切に置換されたアリールボロン酸６とＰｄ触媒交差カップリングＳｕｚｕｋｉ反応［Ｈｕｆｆ，Ｂ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５：５３−６０（１９９７）；Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｆ．Ｅ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５：６１−６８（１９９７）］させると、ビフェニルピラジノン７及び９が得られる。７におけるＲ^１がカルボン酸エステルである場合（Ｒ^１＝ＣＯＯＲ）には、加水分解すると、対応するカルボン酸（Ｒ^１＝ＣＯＯＨ）が得られ、その後、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の適切なカルボン酸活性化剤の存在下に適切なアミンＲ^ａ−ＮＨ−Ｒ^ｂで処理すると、アミド８が得られる。あるいは、エステル７をメタノール等の極性溶媒中で過剰のアンモニアで処理すると、対応する第１級アミド８が得られる（Ｒ^ａ＝Ｒ^ｂ＝Ｈ）。上記化学反応を利用してピラジノン位置異性体９を適切なアミド誘導体に変換することもできる。

スキーム１の代替アプローチでは、ボロン酸６を適切に置換された３−ヨードブロモベンゼン１０とカップリングするとビフェニル１１が得られ、その後、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、次いでシュウ酸ジエチルで処理すると、α−ケトエステル１２が得られる。１２を適切なジアミン３と反応させた後、スキーム１に示すように酸加水分解とアミド化を行うと、ピラジノンアミド１３及び１４の混合物が得られる。位置異性体１３及び１４の分離後にＴＭＳＣＨＮ_２で処理すると、Ｎ−メチルピラジノン１５及び１６が得られる。

ピラジノン１３及び１４を他の適切なアルキル化剤でアルキル化し、ピラジノン１７及び１８を得ることもできる。

別のアプローチでは、スキーム４に示すように、適切に置換されたケトエステル２をジアミノプロピオン酸メチル（１９）と縮合すると、ピラジノン酸２０が得られ、これを適切なアリールボロン酸６と縮合すると、対応するビフェニルピラジノンカルボン酸２１が得られる。スキーム４に記載するようにカルボン酸２１からピラジノンカルボキサミド２２及び２３を製造することができる。

ピラジノンカルボン酸２１はスキーム５に概説する代替アプローチを使用して合成することもできる。アリールハロゲン化物（又はトリフラート）２４を適切に置換されたアリールボロン酸２５とＳｕｚｕｋｉ条件下でカップリングすると、対応するビフェニルメチルケトン２６が得られ、酸化すると、所望ケトエステル１２が得られる。

適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒としては芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水が挙げられる。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基としてはアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）が挙げられる。

（実施例１）

ステップ１：

の製造
撹拌棒、冷却管、及びセプタムを取付けた１００ｍｌ丸底フラスコをＮ_２フラッシュし、３−ブロモアセトフェノン（２．５０ｇ）と無水ピリジン（２０ｍＬ）を装入した後、二酸化セレン（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を室温まで冷却し、ピリジンを減圧留去した。得られた粘稠油状物を１Ｎ ＨＣｌ５０ｍｌとＥｔＯＡｃ５０ｍｌに分配した。水相をもう一度ＥｔＯＡｃ５０ｍｌで抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗酸を無水トルエン１０ｍｌと共沸させた。

粗酸を入れた１００ｍｌ丸底フラスコに無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．１１ｇ）、及びヨウ化メチル（３．５８ｇ）を順次加えた。混合物を４０℃に１時間Ｎ_２下で加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液２００ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）２００ｍｌで２回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望生成物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ ２４３／２４５（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２：

の製造
撹拌棒とセプタムを取付けた５０ｍｌ丸底フラスコをＮ_２フラッシュし、ステップ１からのケトメチルエステル（０．５００ｇ）、無水メタノール（１０ｍＬ）、及び２，３−ジアミノプロピオン酸メチル（０．７７２ｇ）［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈの市販品である２，３−ジアミノプロピオン酸から製造］を装入した。得られた混合物（白色懸濁液）にナトリウムメトキシド溶液（３．４ｍｌ，２５％ｗ／ｗ）を５分間滴下した。こうして得られた黄色い反応混合物を空気下に室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた黄色固体を１Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌで（２回）抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。こうして得られた粗ピラジノンカルボン酸を減圧乾燥した後、次反応に移した。

粗ピラジノンカルボン酸の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（０．６５２ｇ）とヨウ化メチル（０．５６８ｇ）を順次加え、混合物を４０℃に１時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液５０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌで（２回）抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮すると、Ｎ−メチルピラジノンの位置異性体混合物が得られた。異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離すると、位置異性体１としてＮメチルピラジノンメチルエステルが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．５４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ ３２３／３２５（Ｍ＋１）^＋。

位置異性体２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．５７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ ３２３／３２５（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸：
１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（２８ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（５．９ｍｌ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、４５分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（２．５８ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、溶液を１６時間かけてゆっくりと室温まで上げた。反応混合物を水でクエンチし、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、１時間室温で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮すると、生成物（１．１０ｇ，６５％）が白色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ，ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６．９。

ステップ４：

の製造
撹拌棒を取付けた１０ｍｌ丸底フラスコにステップ２からの臭化アリール（０．０８ｇ）とステップ３からの２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．１５３ｇ）を装入した後、ＫＦ（０．０８６ｇ）と無水ジオキサン（１ｍｌ）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１１ｇ）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル）を順次加え、混合物を１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ １０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）１０ｍｌで２回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望純ビフェニルピラジノン化合物が得られた。

撹拌棒を取付けた厚壁２５ｍｌ試験管に上記のように得られたメチルエステルを装入した後、アンモニアの２Ｍメチルアルコール溶液１ｍｌを加えた。試験管をドライアイス浴で−７８℃まで冷却し、更に液体アンモニア（〜１ｍｌ）を加えた。試験管をＴｅｆｌｏｎ栓で密閉後に４０℃まで１２時間加熱した後、室温まで冷却した。溶媒と過剰の残渣を減圧下にゆっくりと蒸発させることにより除去した。得られたオフホワイト固体を逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製すると、所望ピラジノンアミドが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．４２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ ３９０（Ｍ＋１）^＋。

（実施例２）

ステップ１：

の製造
撹拌棒を取付けた２５ｍｌ丸底フラスコに１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．０１ｇ）と２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５８０ｇ）を装入した後、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．１３９ｇ）を加えた。混合物を１００℃に２時間加熱した後、室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ ３０ｍｌで希釈し、ヘキサン３０ｍｌで（２回）抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン使用）により精製すると、所望臭化ビフェニルが油状物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３０１／３０３（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２：

の製造
上記ステップ１からの臭化ビフェニル（０．６００ｇ）の−７８℃無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にｎＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（１．４２ｍｌ）を５分間滴下した。得られた薄黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌後、予め冷却（−７８℃）しておいたシュウ酸ジエチル（０．９０７ｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を入れた別のフラスコにカニューレで添加した。３０分間−７８℃で撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ ３０ｍｌを加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）２０ｍｌで２回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望ケトエステルが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３２３（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：

の製造
上記ステップ２からのケトエステル（０．４１０ｇ）の無水メタノール（６ｍｌ）溶液に周囲温度で２，３−ジアミノプロピオン酸メチル（０．５２５ｇ）を加えると、白色懸濁液が得られた。１５分間撹拌後、ＮａＯＭｅ溶液（２．３５ｍｌ，２５％ｗ／ｗ）を５分間かけてゆっくりと加えた。得られた黄色い反応混合物を室温で空気下に３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、減圧乾燥した。こうして得られた粗ピラジノンカルボン酸を下記次段階に移した。

撹拌棒とセプタムを取付けた５０ｍｌ丸底フラスコに（上記からの）粗酸と無水ＤＭＦ（４ｍｌ）をＮ_２下に装入した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４３７ｇ）を加え、混合物を４０℃に１５分間加熱した。次にＮＨ_４ＯＡｃ（０．４０６ｇ）を一度に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液５０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌで（２回）抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望ピラジノンアミドが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ ３６０（Ｍ＋１）^＋。

ステップ４：

の製造
ジエチルエーテル（２ｍｌ）とメチルアルコール（２ｍｌ）中の（上記ステップ３からの）アミド（０．２６８ｇ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ_２の０℃２Ｍヘキサン溶液０．７５ｍｌを加えた。得られた黄色い混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製すると、所望Ｎ−メチル化物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３７４（Ｍ＋１）^＋。

本発明の他の実施例は以下の通りである。

（実施例１１６）

アミド（実施例３２）（０．０６０ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にクロロアセトン（０．０２９ｇ）と炭酸カリウム（０．０４３ｇ）を加えた。得られた混合物を４０℃で４０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）２０ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、精製すると、所望メチルケトンが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

ＭＳ：ｍ／ｅ ４３４（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１１７）

ステップ１：

の製造
３−（トリフルオロメトキシル）フルオロベンゼン（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，３．７５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ_２（２．１ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させた後、Ｎａ_２ＣＯ_３／飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１：１０）（３０ｍＬ）でクエンチした。粗生成物をエーテルで抽出した。エーテル層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルショートカラムで濾過すると、所望ヨウ化物が油状物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２：

の製造
（上記ステップ１からの）ヨウ化アリール（１．４ｇ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に３−アセチルフェニルボロン酸（２．５ｇ）とＫＦ（０．８７ｇ）を加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（３７６ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％エーテルを使用）より精製すると、所望生成物が油状物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．０５（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ２９９（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：

の製造
（前のステップ２からの）ビフェニルアセトフェノン（２．８ｇ）の無水ピリジン（４０ｍＬ）溶液に二酸化セレン（２．１ｇ）を加え、混合物を１００℃に２時間加熱した。沈殿したセレン（黒色）を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を１０％ＮａＯＨで処理し、エーテルで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮すると、所望生成物が固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋１）^＋。

ステップ４：

の製造
（ステップ３からの）ケト酸（２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に硫酸ジメチル（１．５ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（３．３ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋１）^＋。

ステップ５：

の製造
（ステップ４からの）ケトエステル（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に２，３−ジアミノプロピオン酸メチル（１．２ｇ）を加えた後、４０％ＮａＯＭｅ（５．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、濃で酸性化した。室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を次に１０％ＫＯＨに溶かし、エーテルで洗浄し、ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出すると、粗生成物が得られ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、最終ピラジノンカルボン酸が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１１８）

（実施例１１７のステップ５からの）ピラジノンカルボン酸（１．２ｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ）を加えた。混合物を４０℃に１５分間加熱後、無水ＮＨ_４ＯＡｃ（１．５ｇ）を反応混合物に一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３９４（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１１９）

（実施例１１８からの）アミド（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（３６ｍｇ）と２−ヨードエタノール（９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱した後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２アセトン／酢酸エチル）により精製すると、所望生成物が白色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４３８（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１２０）

ステップ１：臭化３，４−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシル）ベンジルの製造

２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（５．３ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）冷（０℃）溶液にクロロジチオギ酸フェニル（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をエーテルに溶かし、水とブラインで洗浄した。次にエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、チオカルボン酸塩８．５ｇが白色固体として得られた（収率９９％）。このチオカルボン酸塩を次にプラスチック瓶でジクロロメタンに溶かした。−７８℃でＨＦ−ピリジンを加えた後、ジブロモヒダントインを少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで２時間かけて昇温させた。更に２時間室温で撹拌後、反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄した。次にエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、最終生成物６．０ｇが無色油状物として得られた（収率９２％）。この生成物を下記ステップ２で使用した。

ステップ２：３，４−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシル）ベンジルボロン酸の製造

臭化３，４−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシル）フェニル（２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（５．４ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２ｇ，１１ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。最後に、この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで処理し、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗生成物を２Ｎ ＮａＯＨに溶かし、エーテルで（１回）洗浄した。次に水層をｐＨ〜１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。濃縮後、生成物がオフホワイト固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ，ｐｐｍ）：７．７６（ｔ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２，１９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：

の製造
（上記ステップ２からの）３，４−ジフルオロ−６−（トリフルオロメトキシル）ベンジルボロン酸（２６３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、（実施例２５０，ステップ１からの）１−（３’−ブロモベンゼン）−３−カルボキシルピラジノン（２００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ，４ｍＬ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にＮ_２下にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色い懸濁液を９０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、生成物を高真空ポンプで乾燥し、ステップ４で使用した。

ステップ４：

の製造
上記ステップ３からの粗酸を無水ＤＭＦに溶かし、カルボニルジイミダゾール（１６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した後、酢酸アンモニウム（２５０ｍｇ，過剰）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。濃縮後、粗生成物を真空ポンプで乾燥した。粗ピラジノンアミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、１−ヨードエタノール（２９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物が黄色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ，ｐｐｍ）：８．３５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ，），７．３７（ｔ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１７７）

ステップ１：

の製造
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ）の０℃ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（５．２５ｇ）とクロロジチオギ酸フェニル（５．１８ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）（２×）と次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮すると、所望キサントゲン酸塩が黄色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋１）^＋。

ステップ２：

の製造
ＨＦ／ピリジン（４．４Ｍ，４ｍＬ）を２５０ｍｌプラスチック瓶に入れ、（上記ステップ１からの）キサントゲン酸塩（１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を加えた。瓶を−７８℃まで冷却し、撹拌下に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５．１ｇ）を一度に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、反応の進行をＮＭＲによりモニターした。ＮａＯＨ １５ｇ／氷１００ｇの混合物に注入することにより反応混合物を注意深く中和した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を分離し、有機層を１０％ＫＯＨと１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン使用）により精製すると、所望臭化アリールが無色油状物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ １９２（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：

の製造
（上記ステップ２からの）臭化アリール（５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（１５ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を室温で加えた。周囲温度で２時間撹拌後、Ｂ（ＯｉＰｒ）_３を反応混合物に加え、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の減圧除去後に得られた残渣を１０％ＫＯＨに溶かし、エーテルで抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮すると、アリールボロン酸が白色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ２２５（Ｍ＋１）^＋。

ステップ４：

の製造
撹拌棒を取付けた２５０ｍｌシュレンクフラスコに（上記ステップ３からの）ボロン酸１．０ｇと（実施例１のステップ２からの）３−ブロモ−フェニルピラジノンカルボン酸１．０ｇを装入した後、ＥｔＯＨ １５ｍｌと１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３ ２０ｍｌを加えた。反応混合物をＮ_２フラッシュした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６９ｍｇ）を加えた。反応混合物を９５℃に１時間、次いで８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、揮発分を減圧除去した。残渣に２％ＫＯＨ ８０ｍｌを加えた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、強く着色したパラジウム残渣を除去した。濾液を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ７５ｍｌで（２回）抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物１．２ｇが得られた。この生成物をＣＨ_３ＣＮとＨ_２Ｏの混合溶媒から再結晶により更に精製すると、最初の晶出物として薄茶色固体０．７１ｇが得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１７８）

の製造
（実施例１７７，ステップ４からの）カルボン酸（０．７０７ｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１０分間、５０℃で更に１５分間撹拌した。室温まで冷却後、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．０ｇ）を固体として加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿を濾過し、水洗（１００ｍＬ）し、風乾した。最終生成物が薄黄色固体として単離された（０．６７ｇ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３９４（Ｍ＋１）^＋。

（実施例１７９及び１８０）

ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピラジノン（実施例３２）（０．１ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３６ｍｇ）の混合物に反応混合物を９０℃に加熱しながら（Ｋｕｒｉｍｕｒａ，Ｍ．；Ａｃｈｉｗａ，Ｋ．；Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，Ｊａｐ．１９９３，４１，６２７−６２９に記載の手順に従って製造した）２−ｐ−トルエンスルホナト−１，３−プロパンジオール（１９６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をシリンジポンプで２時間かけて加えた。９０℃に更に２時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１．５ｍＬ）Ｈ_２ＯとＴＦＡ５滴を加えた。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣカラムに注入し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０−９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製すると、粘性物質５２ｍｇが得られた。３：２アセトン／酢酸エチルを溶離液としてこの物質を分取ＴＬＣプレートで更に精製すると、１７９（２２ｍｇ）と１８０（１０．５ｍｇ）が白色固体として得られた。

実施例１７９：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋１）^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８０：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋１）^＋。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。

（実施例２５０）

ステップ１：

の製造
撹拌棒とセプタムを取付けた５０ｍｌ丸底フラスコをＮ_２フラッシュし、（実施例１，ステップ１からの）ケトメチルエステル（０．５００ｇ）、無水メタノール（１０ｍＬ）、及び［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈの市販品２，３−ジアミノプロピオン酸から製造した］２，３−ジアミノプロピオン酸メチル（０．７７２ｇ）を装入した。得られた混合物（白色懸濁液）にナトリウムメトキシド溶液（３．４ｍＬ，２５％ｗ／ｗ）を５分間滴下した。こうして得られた黄色い反応混合物を室温で空気下に３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた黄色固体を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で（２回）抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗ピラジノンカルボン酸を減圧乾燥した後、アセトニトリルと水を使用して逆相クロマトグラフィーにより精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：８．４９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２：

の製造
撹拌棒を取付けた２５０ｍｌシュレンクフラスコに２−トリフルオロメトキシフェニル ボロン酸（１．０ｇ）と（上記ステップ１からの）ブロモフェニルピラジノンカルボン酸（１．０ｇ）を装入した後、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ_２フラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６９ｍｇ）を加えた。混合物を９５℃に１時間、次いで８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発分を減圧除去した。得られた残渣を２％ＫＯＨ（８０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、高度に着色したパラジウム残渣を除去した。濾液を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ；２×）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物（１．２ｇ）が得られた。この生成物をＣＨ_３ＣＮとＨ_２Ｏの混合溶媒から再結晶により更に精製すると、薄茶色固体０．７１ｇが得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：

の製造
ステップ２からのカルボン酸（０．７０７ｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣＤＩを加えた。得られた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、５０℃で更に１５分間撹拌した。室温まで冷却後、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．０ｇ）を固体として加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。形成された沈殿を濾過し、水洗し、風乾すると、最終アミド生成物が薄黄色固体として得られた（０．６７ｇ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋１）^＋。

Claims (52)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して
   （ａ）Ｈ、
   （ｂ）場合によりＦ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペラジニルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
   （ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、
   （ｄ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、
   （ｅ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、又は
   （ｆ）場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたテトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルであり；
   Ｒ^ａは
   （ａ）Ｈ、
   （ｂ）場合によりＣＦ_３及びＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
   （ｃ）Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−パーフルオロアルキル、
   （ｄ）ＮＨ_２、
   （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ピリジル、又は
   （ｆ）場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４−アルキルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルであり；
   Ｒ^ｂは
   （ａ）Ｈ、又は
   （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルであるか、
   あるいはＲ^ａとＲ^ｂはそれらが結合しているＮと一緒になってＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル（前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４−アルキルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されている）を形成してもよく；
   Ｒ^３は
   （ａ）Ｈ、
   （ｂ）場合によりＦ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｎ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペラジニルから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、
   （ｃ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、
   （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、又は
   （ｅ）−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（前記シクロアルキルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、及びＣ_１−Ｃ_４−アルキルから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して
   （ａ）Ｈ、
   （ｂ）場合によりＦ、ＣＦ_３及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル、−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ピリジル（前記フェニル及びピリジルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
   （ｄ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、又は
   （ｅ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
   Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は各々独立して
   （ａ）Ｈ、
   （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
   （ｃ）場合によりＦ及びＣＦ_３から構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
   （ｄ）−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル、
   （ｅ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル、−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ピリジル（前記フェニル及びピリジルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＮから構成される群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、又は
   （ｆ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^ａ、フェニルもしくはピリジル（前記フェニル及びピリジルは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから構成される群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）であり、
   但し、Ｒ^６とＲ^７が隣接する炭素原子上に存在する場合には、Ｒ^６とＲ^７はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフチル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから構成される群から選択される二環式芳香環を形成してもよく、前記芳香環は場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＮから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている］により表される化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
2. Ｒ^６がＨ以外のものであり、オルト位に結合しており、他の全可変要素が上記に定義した通りである化学式（Ｉ）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
3. Ｒ^１がＨ、ＣＯＯＲ^ａ又はＣＯＮＲ^ａＲ^ｂであり、他の全可変要素が上記に定義した通りである請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
4. 式Ｉａ：
   

   

   （式中、Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり、他の全可変要素は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
5. 式Ｉｂ：
   

   

   （式中、Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
   Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
6. 式Ｉｃ：
   

   

   （式中、Ｒ^４及びＲ^５は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
   Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
   Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
7. 式Ｉｄ：
   

   

   （式中、Ｒ^４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
   Ｒ^６はＯＲ^ａ又はＣ_０−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキルであり；
   Ｒ^７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；他の全可変要素は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
8. 下式：
   

   

   から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
9. 下式：
   

   

   

   により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
10. 下式：
    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
11. 下式：
    

    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
12. 下式：
    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
13. 下式：
    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
14. 下式：
    

    

    

    から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
15. 下式：
    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
16. 下式：
    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
17. 下式：
    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
18. 下式：
    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
19. 下式：
    

    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
20. 下式：
    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
21. 下式：
    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
22. 下式：
    

    

    

    

    

    により表される請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
23. 治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
24. ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロン酸、並びにｘｖｉｉｉ）ニューロンチンから構成される群から選択される第２の治療剤を更に含有する請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む疼痛の治療又は予防方法。
26. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む慢性、内臓、炎症性及び／又は神経因性疼痛症候群の治療方法。
27. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法に起因又は関連する疼痛の治療方法。
28. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む慢性腰痛の治療方法。
29. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む幻肢痛の治療方法。
30. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含むＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法。
31. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む局部麻酔法。
32. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む過敏性腸症候群及び／又はクローン病の治療方法。
33. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む癲癇及び／又は部分性及び全身性強直発作の治療方法。
34. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む脳卒中又は神経外傷に起因する虚血症状下における神経保護方法。
35. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む多発性硬化症の治療方法。
36. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む双極性障害の治療方法。
37. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む頻脈性不整脈の治療方法。
38. 治療有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
39. ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロン酸、並びにｘｖｉｉｉ）ニューロンチンから構成される群から選択される第２の治療剤を更に含有する請求項３８に記載の医薬組成物。
40. 治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む疼痛の治療又は予防方法。
41. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む慢性、内臓、炎症性及び／又は神経因性疼痛症候群の治療方法。
42. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法に起因する疼痛の治療方法。
43. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む慢性腰痛の治療方法。
44. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む幻肢痛の治療方法。
45. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含むＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び／又は関連神経痛の治療方法。
46. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む局部麻酔法。
47. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む過敏性腸症候群及び／又はクローン病の治療方法。
48. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む癲癇及び／又は部分性及び全身性強直発作の治療方法。
49. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む脳卒中又は神経外傷に起因する虚血症状下における神経保護方法。
50. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む多発性硬化症の治療方法。
51. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む双極性障害の治療方法。
52. 治療を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与する段階を含む頻脈性不整脈の治療方法。