RU2372339C2

RU2372339C2 - Замещенные триазолы в качестве блокаторов натриевых каналов

Info

Publication number: RU2372339C2
Application number: RU2006120426/04A
Authority: RU
Inventors: Мин К. ПАРК (US); Мин К. Парк; Прасун К. ЧАКРАВАРТИ (US); Прасун К. Чакраварти; Бишань ЧЖОУ (US); Бишань Чжоу; Эдвард ГОНЗАЛЕС (US); Эдвард ГОНЗАЛЕС; Хиун ОК (US); Хиун ОК; Бренда ПАЛУКИ (US); Бренда Палуки; Уилльям Х. ПАРСОНС (US); Уилльям Х. Парсонс; Розмари СИСКО (US); Розмари СИСКО; Майкл Х. ФИШЕР (US); Майкл Х. Фишер
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2004-11-05
Publication date: 2009-11-10
Also published as: ATE500234T1; NO20062676L; US20090074890A1; IS8438A; EP1694654B1; EP1694654A2; DE602004031667D1; NZ547044A; CN1922156A; CA2545254A1; WO2005047270A3; AU2004289694A1; JP2007510741A; US7459475B2; WO2005047270A2; IL175522A0; AU2004289694B2; KR20060123739A; US20060020006A1; BRPI0416319A

Abstract

Описываются новые производные 1,2,4-триазола общей формулы I или III

их фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ - H, С_1-6алкил, CONH₂ или СООН; R² - H; R³ - Н, галоген или О-С_1-4перфторалкил; R⁴ - Н или галоген; один из радикалов R⁵, R⁶, R⁷ - Н; другой - Н или галоген, и третий - O-C_1-6алкил, галоген, O-С_0-4алкил С_1-4перфторалкил, O-С_2-6алкенил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, СF₃, пиразола, -OR^a, где R^a означает СF₃, NR^aR^b, где R^a и R^b означают С_1-4алкил, группы формулы C(O)-OR^a, где R^a означает С_1-4алкил, или группу формулы - O-C_1-4алкилфенил, где фенил может быть замещен 1-3 галогенами, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение новых соединений для лечения и профилактики хронической и невропатической боли. 7 н. и 32 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение направлено на ряд замещенных соединений триазола. В частности, настоящее изобретение направлено на замещенные триазолы, которые являются блокаторами натриевых каналов, полезными для лечения и профилактики хронической и невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению также являются полезными для лечения других состояний, включающих острую боль, боль при воспалении, висцеральную боль, мигрень, головную боль, головную боль при мигрени и расстройства центральной нервной системы (CNS), такие как эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, биполярные расстройства и диабетическую невропатию.

Потенциалзависимые ионные каналы дают возможность электрически возбудимым клеткам для генерации и распространения потенциалов действия и, по этой причине, являются критичными для функционирования нервов и мышц. Натриевые каналы играют особую роль посредством медиирования быстрой деполяризации, которая составляет фазу роста потенциала действия и, в свою очередь, активирует потенциалзависимые кальциевые и калиевые каналы. Потенциалзависимые натриевые каналы представляют собой мультигенное семейство. В настоящее время выделены и функционально экспрессированы девять субтипов натриевых каналов [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. Они по-разному экспрессированы в мышечных и нервных тканях и демонстрируют различные биофизические свойства. Все потенциалзависимые натриевые каналы отличаются высоким уровнем селективности по отношению к натрию, по сравнению с другими ионами, и их зависимым от напряжения открыванием-закрыванием [Catterall, W.A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1, 5-13 (1991)]. При отрицательных или гиперполяризованных потенциалах мембран, натриевые каналы закрыты. После деполяризации мембраны, натриевые каналы быстро открываются и затем быстро активируются. Натриевые каналы проводят токи только в открытом состоянии и после инактивации должны возвращаться в состояние покоя, чему способствует гиперполяризация мембраны, до того как они смогут опять открыться. Различные субтипы натриевых каналов различаются по диапазону напряжений, в котором они могут активироваться и инактивироваться, а также по кинетике их активирования и инактивирования.

Натриевые каналы являются мишенью большого набора фармакологических агентов, включая нейротоксины, средства против аритмии, антикольвунсанты и местные анестетики [Clare, J.J., Tate, S.N., Nobbs, M. & Romanos, M.A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)]. Несколько областей во вторичной структуре натриевых каналов являются вовлеченными во взаимодействия с этими блокаторами и большинство из них сохраняют большую степень сходства между собой. На самом деле, большинство блокаторов натриевых каналов, известных к настоящему времени, взаимодействуют, со сходной степенью воздействия, со всеми субтипами каналов. Тем не менее, возможно получение блокаторов натриевых каналов с терапевтической селективностью и достаточным терапевтическим окном для лечения эпилепсии (например, ламотригин, фенитоин и карбамазепин) и определенных сердечных аритмий (например, лигнокаин, токаинид и мексилетин).

Хорошо известно, что потенциалзависимые Na+ каналы в нервах играют критическую роль при невропатической боли. Повреждения периферической нервной системы часто приводят к невропатической боли, которая существует в течение долгого времени после разрешения начального повреждения. Примеры невропатической боли включают в себя, но, не ограничиваясь этим, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, диабетическую невропатию, хроническую боль в пояснице, фантомную боль в ампутированных конечностях, боль, связанную с раком и химиотерапией, хроническую тазовую боль, комплексный регионарный болевой синдром и родственные невралгии. Показано на пациентах людях, а также на животных моделях невропатической боли, что повреждение первичных афферентных сенсорных нейронов может приводить к образованию нейромы и спонтанной активности, а также вызванной активности в ответ на обычные нетоксичные стимулы [Carter, G.T. и B.S. Galer, Advances in management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001. 12(2): p. 447-459]. Эктопическая активность обычно молчащих сенсорных нейронов, как считается, вносит вклад в генерацию и поддержание невропатической боли. Невропатическая боль, как правило, считается связанной с увеличением активности натриевых каналов в поврежденном нерве [Baker, M.D. и J.N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. Trends in Pharmacological Sciences, 2001.22(1): p. 27-31].

В самом деле, на моделях крыс при повреждении периферического нерва эктопическая активность поврежденного нерва соответствует поведенческим признакам боли. На этих моделях внутривенное введение блокатора натриевых каналов и местного анестетика лидокаина может подавлять эктопическую активность и обращать тактильную аллодинию при концентрациях, которые не влияют на общее поведение и моторную функцию [Mao, J. and L.L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: p.7-17]. Эти эффективные концентрации являются сходными с концентрациями, которые, как показано, являются клинически эффективными для людей [Tanelian, D.L. and W.G. Brose, neuropathic pain may be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocain, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991. 74(5): p. 949-951]. В исследованиях с контролем плацебо, непрерывное вливание лидокаина вызывает понижение оценок боли у пациентов с повреждением периферических нервов, и в отдельном исследовании, внутривенное введение лидокаина уменьшает интенсивность боли, связанной с постгерпетической невралгией (PHN) [Mao, J. and L.L. Chen, Sistemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: p. 7-17, Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001. 44(2): p.115-137]. Lidoderm®, лидокаин, наносимый в форме дермального пластыря, в настоящее время представляет собой единственное средство лечения для только PHN, одобренное FDA (администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам США) [Devers, A. and B.S. Galer, Topical lidocain patch relieves variety of neuropathic pain conditions: open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000. 16(3): p. 205-208].

Кроме невропатической боли, блокаторы натриевых каналов находят клинические применения при лечении эпилепсии и сердечных аритмий. Последние данные на животных моделях говорят о том, что блокаторы натриевых каналов могут также быть полезными в качестве нейропротекторов при условиях ишемии, вызванной инсультом или травмой нервных окончаний и у пациентов с множественным склерозом (MS) [Clare, J.J. et. al. and Anger, T. et. al.].

В публикации международного патента WO 00/57877 описаны арил-замещенные пиразолы, имидазолы, оксазолы, тиазолы и пирролы и их применение в качестве блокаторов натриевых каналов. В публикации международного патента WO 01/68612 описаны арил-замещенные пиридины, пиримидины, пиразины и триазины и их применение в качестве блокаторов натриевых каналов. В публикации международного патента WO 99/32462 описаны соединения триазина для лечения расстройств CNS. Однако остается потребность в новых соединениях и композициях, которые терапевтически блокируют натриевые каналы нейронов с меньшими побочными эффектами и более сильным воздействием, чем соединения, известные в настоящее время.

Настоящее изобретение направлено на замещенные соединения триазолов, которые являются блокаторами натриевых каналов, полезными для лечения и профилактики хронической и невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению являются также полезными для лечения и профилактики других состояний, включая расстройства CNS, такие как эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз и биполярные расстройства. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, либо само по себе, либо в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными соединениями, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение, кроме того, включает способы лечения и профилактики острой боли, висцеральной боли, мигрени, головной боли, головной боли при мигрени, боли при воспалении и расстройств CNS включая, но, не ограничиваясь этим, эпилепсию, маниакально-депрессивный психоз и биполярные расстройства, включающие введение соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает соединения, представленные формулой (I) или (II):

или их фармацевтически приемлемые соли, где

R¹ представляет собой

(a) H,

(b) C₁-C₆алкил, C₂-C₄алкенил, C₂-C₄алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: NR^aR^b, COOH, CONR^aR^b, или

(c) -C(=O)R^a, COOR^a, CONR^aR^b;

R^aпредставляет собой

(a) H,

(b) C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или CF₃, или

(c) CF₃;

R^bпредставляет собой

(a) H или

(c) CF₃;

R²представляет собой H или C_1-4алкил;

R³ и R⁴, каждый независимо представляют собой

(a) H,

(b) -C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил или -O-C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил,

(c) галоген или

(d) -C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами или CF₃; и

R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо представляют собой

(a) H,

(b) -O-C₁-C₆алкил, -O-C₁-C₆алкенил, -O-C₁-C₆алкинил, любой из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами или CF₃,

(c) -C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил или -O-C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил,

(d) -O-фенил или -O-C₁-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из i) галогена, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) CF₃, v) -OR^a, vi) -NR^aR^b, vii) -C_0-4алкил-CO-OR^a, viii) -(C_0-4алкил)-CO-N(R^a)(R^b), ix) и x) -C_1-10алкил, где один или несколько из атомов углерода алкила могут быть заменены -NR^a, C(O)-O- или -N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, или

(e) галоген, -OR^a или фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из i) галогена, ii) -CN, iii) -NO₂, iv) CF₃, v) пиразолила, vi) -OR^a, vii) -NR^aR^b, viii) -C_0-4алкил-CO-OR^a, ix) -(C_0-4алкил)-CO-N(R^a)(R^b) и x) -C_1-10алкила, где один или несколько атомов углерода алкила могут быть заменены -NR^a, C(O)-O- или -N(R^a)-C(O)-N(R^a)-.

Настоящее изобретение, кроме того, включает соединения, описанные формулой III:

или их фармацевтически соли, где

R¹-R⁷, каждый, является таким, как определено выше.

В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, описываемое химической формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ является иным, чем H, и присоединен в ортоположении.

В одном из вариантов осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Во втором варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкил.

В третьем варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой -O-C₁-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

В другом варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение, его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³, R⁴ и

R⁶ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой -O-C₀-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил.

Еще в одном варианте осуществления этого первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкенил.

Во втором аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, описываемое химической формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ является иным, чем H, и присоединен в ортоположении.

В одном из вариантов осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Во втором варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой -O-C_1-С₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

В третьем варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C_1-C₆алкенил.

В четвертом варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкил.

В другом варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³, R⁴ и R⁶ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого второго аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой -O-C_0-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил.

В третьем аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, описываемое химической формулой (III), или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ является иным, чем H, и присоединен в ортоположении.

В одном из вариантов осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

Во втором варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкил.

В третьем варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой -O-C_1-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

В четвертом варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный -O-C₁-C₆алкенил.

В другом варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой галоген.

В дополнительном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³, R⁴ и R⁶ представляют собой галоген.

Еще в одном варианте осуществления этого третьего аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где R³ представляет собой -О-C_0-C₄алкил-C₁-C₄перфторалкил.

Как использовано в данном описании, "алкил", а также другие группы, имеющие приставку "алк", такие, например, как алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их сочетания. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. "Алкенил," "алкинил" и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь C-C.

Термины "C_0-4алкил" и "C₀-C₄алкил" включают алкилы, содержащие 4, 3, 2, 1 атомов углерода или не содержащие их. Алкил без атомов углерода представляет собой атом водорода в качестве заместителя, когда алкил представляет собой конечную группу, и представляет собой прямую связь, когда алкил представляет собой мостиковую группу.

Термин "амин", если только конкретно не указано иное, включает первичные, вторичные и третичные амины, замещенные C_0-6алкилом.

Термин "карбонил", если конкретно не указано иное, включает группу заместителя C_0-6алкила, когда карбонил представляет собой конечный остаток.

Термин "галоген" включает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин "необязательно замещенный" предназначен для включения как замещенных, так и незамещенных соединений. Так, например, необязательно замещенный фенил может представлять собой пентафторфенил или фенильное кольцо. Кроме того, необязательно замещенные множественные остатки, такие, например, как алкилфенил, предназначены для обозначения того, что алкильная и фенильная группы являются необязательно замещенными. Если только один из множественных остатков необязательно замещен, тогда он будет конкретно приведен как "-O-C₁-C₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен галогеном".

Соединения, описанные в данном описании, могут содержать одну или несколько двойных связей и могут, таким образом, давать начало цис/транс изомерам, а также другим конформационным изомерам. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если только конкретно не указано иное. Когда указанный участок имеет только одинарную связь, понимается присутствие требуемых атомов водорода. Когда участок представляет собой двойную связь, тогда формируются цис/транс изомеры, и они охватываются настоящим изобретением.

Соединения, описанные в данном описании, могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут, таким образом, давать начало диастереоизомерам и оптическим изомерам. Настоящее изобретение включает все такие возможные диастереоизомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные выше химические формулы показаны без определенной стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры химических формул и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, смеси стереоизомеров, а также изолированные конкретные стереоизомеры также являются включенными. В ходе синтеза при использовании методик получения таких соединений или при использовании методов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области, продукты которых могут представлять собой смесь стереоизомеров.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующую соль удобно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (разной валентности), двухвалентного железа, трехвалентного железа, лития, магния, марганца (разной валентности), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как встречающиеся в природе и синтетические замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают ионообменные смолы, такие, например, как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2- диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гибрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.

Когда соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующую соль удобно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфористую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфористая, серная и винная кислоты.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений по настоящему изобретению. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений по настоящему изобретению, которые легко преобразуются in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" должен охватывать лечение различных описанных состояний, с помощью конкретно описанного соединения или с помощью соединения, которое может не быть конкретно описанным, но которое преобразуется в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Обычные методы выбора и получения подходящих для применения производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Метаболиты этих соединений включают активные частицы, производимые при введении соединений по настоящему изобретению в биологические среды.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение, представленное формулами I, II или III (или его фармацевтически приемлемые соли), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или несколько дополнительных терапевтических агентов или адъювантов. Такие дополнительные терапевтические агенты могут включать в себя, например, i) агонисты или антагонисты опиатов, ii) антагонисты кальциевых каналов, iii) агонисты или антагонисты рецепторов 5HT, iv) антагонисты натриевых каналов, v) агонисты или антагонисты рецепторов NMDA, vi) селективные ингибиторы COX-2, vii) антагонисты NK1, viii) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("NSAID"), ix) селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина ("SSRI") и/или селективные ингибиторы поглощения серотонина и норэпинефрина ("SSNRI"), x) трициклические антидепрессантные лекарственные средства, xi) модуляторы норэпинефрина, xii) литий, xiii) вальпроат и xiv) нейронтин (габапентин). Настоящие композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее пригодный способ в каждом данном случае будет зависеть от конкретного пациента и природы и тяжести состояний, для лечения которых вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции удобно представлять в форме единичной дозированной формы и получать посредством любого из способов, хорошо известных в области фармации.

Настоящие соединения и композиции являются полезными для лечения и профилактики синдрома хронической, висцеральной боли, боли при воспалении и невропатической боли. Настоящие соединения и композиции также являются полезными для лечения и профилактики других состояний, включая острую боль, мигрень, головную боль и головную боль при мигрени. Они являются полезными для лечения и профилактики боли, возникающей в результате травматического повреждения нерва, сжатия или защемления нерва, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии и диабетической невропатии. Настоящие соединения и композиции являются также полезными для лечения и профилактики хронической боли в пояснице, фантомной боли в ампутированных конечностях, хронической тазовой боли, боли при нейроме, комплексного регионарного болевого синдрома, хронической артритной боли и родственных невралгий, и боли, связанной с раком, химиотерапией, ВИЧ и невропатией, вызванной лечением ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве местных анестетиков. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения и профилактики синдрома раздраженного кишечника и родственных расстройств, а также болезни Крона.

Настоящие соединения имеют клиническое применение при лечении и профилактики эпилепсии и местных и генерализованных тонических припадков. Они также являются полезными в качестве нейропротекторов при ишемических состояниях, вызванных инсультом или невральной травмой, и при лечении множественного склероза. Настоящие соединения являются полезными для лечения и профилактики биполярных расстройств и тахиаритмий.

Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут вводиться при профилактически эффективных уровнях дозировки, для предотвращения перечисленных выше состояний, а также для предотвращения других состояний, связанных с активностью натриевых каналов.

Кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие настоящие соединения, могут использоваться для местного применения. Моющие составы и полоскания для ротовой полости включены в объем настоящего изобретения для целей местного применения.

Уровни дозировки примерно от 0,01 мг/кг до примерно 140 мг/кг массы тела в день или альтернативно, примерно от 0,5 мг до примерно 7 г для пациента в день, являются полезными для лечения боли при воспалении и невропатической боли. Например, боль при воспалении может эффективно лечиться посредством введения примерно от 0,01 мг до примерно 75 мг соединения на килограмм массы тела в день, или альтернативно, примерно от 0,5 мг до примерно 3,5 г для пациента в день. Невропатическая боль может эффективно лечиться посредством введения примерно от 0,01 мг до примерно 125 мг соединения на килограмм массы тела в день, или альтернативно, примерно 0,5 мг до примерно 5,5 г для пациента в день.

Количество активного ингредиента, которое может объединяться с материалами носителя для получения разовой дозированной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, подвергающегося лечению, и конкретного режима введения. Например, удобно, чтобы препарат, предназначенный для перорального введения людям, содержал примерно от 0,5 мг до примерно 5 г активного агента, объединенного с соответствующим и удобным количеством материала носителя, которое может изменяться примерно от 5 до примерно 95 процентов от общей композиции. Единичные дозированные формы будут, как правило, содержать в пределах примерно от 1 мг до примерно 1000 мг активного ингредиента, как правило, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.

Понятно, однако, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов. Такие связанные с пациентом факторы включают возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента. Другие факторы включают время и способ введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося терапии.

На практике соединения, представленные формулами I, II и III, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими технологиями смешивания. Носитель может принимать большое множество форм в зависимости от формы препарата, желаемой для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенное). Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсула, саше или таблетки, содержащие, каждая, заданное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии вода-в-масле. В дополнение к обычным дозированным формам, приведенным выше, соединения, представленные формулами I, II и III, или их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться с помощью средств с контролируемым высвобождением и/или устройств доставки. Композиции могут быть получены посредством любых способов фармации. В целом, такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который содержит один или несколько необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают посредством однородного и плотного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями, или с ними обоими. Затем продукт удобно сформировать в желаемом представлении.

Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемый носитель и соединения или фармацевтически приемлемые соли формул I, II и/или III. Соединения формул I, II и III или их фармацевтически приемлемые соли могут также включаться в фармацевтические композиции в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными соединениями.

Используемый фармацевтический носитель может представлять собой, например, твердый продукт, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, гипс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, смолу акации, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примеры жидких носителей представляют собой сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и воду. Примеры газообразных носителей включают двуокись углерода и азот. При получении композиций для пероральных дозированных форм могут использоваться любые удобные фармацевтические среды. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, подкрашивающие агенты и тому подобное, могут использоваться для формирования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; в то же время, такие носители как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества и разрыхляющие агенты, могут использоваться для формирования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки.

Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными единичными дозированными формами, поэтому используются твердые фармацевтические носители. Необязательно, на таблетки может наноситься покрытие с помощью стандартных водных или неводных технологий.

Таблетка, содержащая композицию по настоящему изобретению, может быть получена посредством прессования или формования, необязательно, вместе с одним или несколькими дополнительными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в соответствующей машине активного ингредиента в свободно сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут изготавливаться посредством формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения с инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента, и каждое саше или каждая капсула предпочтительно содержит примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг активного ингредиента. Таким образом, удобно, чтобы таблетка, саше или капсула содержала 0,1 мг, 1 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг или 500 мг активного ингредиента, при этом, принимая одну или две таблетки, саше или капсулы, один раз, дважды или три раза в день.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для парентерального введения, могут быть получены в виде растворов или суспензий активного соединения в воде. Может включаться соответствующее поверхностно-активное вещество, такое, например, как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, может включаться консервант для предотвращения вредного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для применения в инъекциях, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для последующего приготовления таких стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, конечная форма для инъекции должна быть стерильной и должна быть эффективно текучей для простого набирания в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно, они должны консервироваться против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и соответствующие их смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, пригодной для местного применения, такой, например, как аэрозоль, крем, мазь, лосьон и пудра. Кроме того, композиции могут находиться в форме, пригодной для применения в трансдермальных устройствах. Эти препараты могут быть получены с использованием соединения, представленного формулами I, II или III, или его фармацевтически приемлемой соли, посредством обычных способов обработки. В качестве одного из примеров, крем или мазь приготавливают посредством смешивания гидрофильного материала и воды вместе примерно с 5% мас. до примерно 10% мас. соединения, с получением крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, пригодной для ректального введения, в которой носитель представляет собой твердый продукт. Является предпочтительным, чтобы смесь формировала суппозитории с единичной дозой. Пригодные для использования носители включают масло какао и другие материалы, повсеместно используемые в данной области. Суппозитории удобно формировать посредством, сначала, смешивания композиции с размягченным или расплавленным носителем (носителями), с последующим охлаждением и формированием в формы.

В дополнение к указанным выше ингредиентам носителей, фармацевтические препараты, описанные выше, могут содержать, при необходимости, один или несколько дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферы, ароматизирующие агенты, связующие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие вещества и консерванты (включая антиоксиданты). Кроме того, могут включаться другие вспомогательные вещества, чтобы сделать препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулами I, II или III, или его фармацевтически приемлемую соль, также могут быть получены в форме порошка или жидкого концентрата.

Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как обнаружено, блокируют натриевые каналы. Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения представляет собой лечение млекопитающих от заболеваний, которые могут облегчаться посредством блокады натриевых каналов нейронов, включая, например, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, боль при воспалении и невропатическую боль, посредством введения эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Термин "млекопитающие" включает людей, а также других животных, таких, например, как, собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот. Соответственно, понятно, что лечение млекопитающих иных, чем люди, относится к лечению клинических состояний у млекопитающих, отличных от людей, которые коррелируют с цитируемыми выше условиями.

Кроме того, как описано выше, настоящие соединения могут применяться в сочетании с одним или несколькими терапевтически активными соединениями. В частности, соединения по настоящему изобретению могут преимущественно применяться в сочетании с i) агонистами или антагонистами опиатов, ii) антагонистами кальциевых каналов, iii) агонистами или антагонистами рецепторов 5HT, iv) антагонистами натриевых каналов, v) агонистами или антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), vi) селективными ингибиторами COX-2, vii) антагонистами рецептора 1 нейрокинина (NK1), viii) нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ix) селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина (SSRI) и/или селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина и норэпинефрина (SSNRI), x) трициклическими антидепрессантными лекарственными средствами, xi) модуляторами норэпинефрина, xii) литием, xiii) вальпроатом и xiv) нейронтином (габапентином).

Сокращения, используемые в данном описании, имеют следующие табулированные значения. Сокращения, не табулированные ниже, имеют свои значения, как обычно используется, если только конкретно не указано иное.

Ac	ацетил
AIBN	2,2'-азобис(изобутиронитрил)
BINAP	1,1'-би-2-нафтол
Bn	бензил
CAMP	циклический аденозин-3',5'-монофосфат
DAST	трифторид (диэтиламино)серы
DEAD	диэтилазодикарбоксилат
DBU	1,8-дизабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIBAL	диизобутилалюминийгидрид
DMAP	4-(диметиламино)пиридин
ДМФА	N,N-диметилформамид
Dppf	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDCI	гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
Et₃N	триэтиламин
GST	глютатионтрансфераза
HMDS	гексаметилдисилазид
LDA	диизопропиламид лития
m-CPBA	метахлорпербензойная кислота
MMPP	монопероксифталевая кислота
MPPM	магниевая соль монопероксифталевой кислоты·6H₂O
Ms	метансульфонил=мезил=SO₂Me
MsO	метансульфонат=мезилат
NBS	N-бромсукцинимид
NSAID	нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
o-Tol	ортотолил
OXONE®	2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄
PCC	хлорхромат пиридиния
Pd₂(dba)₃	бис(дибензилиденацетон)палладий(0)
PDC	пиридиний дихромат
PDE	фосфодиэстереза
Ph	фенил
Phe	бензолдиил
PMB	параметоксибензил
Pye	пиридиндиил
КТ	комнатная температура
Rac.	рацемический
SAM	аминосульфонил или сульфонамид, или SO₂NH₂
SEM	2-(триметилсилил)этоксиметокси
SPA	сцинцилляционный анализ сближения
TBAF	тетра-н-бутиламмонийфторид
Th	2- или 3-тиенил
TFA	трифторуксусная кислота
TFAA	ангидрид трифторуксусной кислоты
ТГФ	татрагидрофуран
Thi	тиофендиил
ТСХ	тонкослойная хроматография
TMS-CN	триметилсилилцианид
TMSI	триметилсилилйодид
Tz	1H (или 2H)-тетразол-5-ил
XANTPHOS	4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантен
C₃H₅	аллил

Сокращенные наименования алкильных групп

Me =	метил
Et =	этил
n-Pr =	нормальный пропил
i-Pr =	изопропил
n-Bu =	нормальный бутил
i-Bu =	изобутил
s-Bu =	вторичный бутил
t-Bu =	третичный бутил
c-Pr =	циклопропил
c-Bu =	циклобутил
c-Pen =	циклопентил
c-Hex =	циклогексил

При оценке биологической активности настоящих соединений использовали следующие анализы in vitro и in vivo.

Оценка соединения (анализ in vitro):

Идентификация ингибиторов натриевого канала основывается на способности натриевых каналов вызывать деполяризацию клетки, когда ионы натрия проникают через каналы, модифицированные агонистами. В отсутствие ингибиторов, экспонирование канала, модифицированного агонистом, для ионов натрия будет вызывать деполяризацию клетки. Ингибиторы натриевых каналов будут предотвращать деполяризацию клетки, вызываемую прохождением ионов натрия через натриевые каналы, модифицированные агонистом. Изменения мембранного потенциала может определяться с помощью потенциалзависимого флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) у пар красителей, которые используют два компонента, донор кумарин (CC₂DMPE) и акцептор оксанол (DiSBAC₂(3)). Оксанол представляет собой лиофильный анион и распределяется сквозь мембрану в соответствии с мембранным потенциалом. В присутствии агониста натриевого канала, но в отсутствие натрия, внутреннее пространство клетки является отрицательным по отношению к внешнему пространству, оксанол аккумулируется на внешней оболочке мембраны, и возбуждение кумарина будет вызывать осуществление FRET. Добавление натрия будет вызывать деполяризацию мембраны, приводящую к перераспределению оксанола во внутреннем пространстве клетки и, как следствие, к уменьшению в FRET. Таким образом, изменение отношения (донор/акцептор) увеличивается после деполяризации мембраны. В присутствии ингибитора натриевых каналов, деполяризации клетки не произойдет, и по этой причине, распределение оксанола и FRET останется неизменным.

Клетки, стабильно трансфицированные натриевым каналом PN1 (HEK-PN1), выращивают в 96-луночных планшетах, покрытых полилизином, при плотности примерно 140000 клеток/лунка. Среды отсасывают и клетки промывают буфером PBS и инкубируют вместе с 100 мкл 10 мкМ CC₂-DMPE в 0,02% плюроновой кислоте. После инкубирования при 25°C в течение 45 мин среду удаляют и клетки промывают 2× буфером. Клетки инкубируют вместе с 100 мкл DiSBAC₂(3) в буфере TMA, содержащем 20 мкМ вератридина, 20 нМ бреветоксина-3 и исследуемый образец. После инкубирования при 25°C в течение 45 мин в темноте планшеты помещают в инструмент VIPR и регистрируют в течение 10 сек испускание флуоресценции как CC₂-DMPE, так и DiSBAC₂(3). В этот момент 100 мкл солевого буфера добавляют в лунки для определения степени натрийзависимой деполяризации клеток и регистрируют в течение еще 20 сек испускание флуоресценции у обоих красителей. Отношение CC₂-DMPE/DiSBAC₂(3) до добавления солевого буфера приравнивают 1. В отсутствие ингибиторов, отношение после добавления солевого буфера >1,5. Когда натриевый канал полностью ингибируется посредством либо известного стандарта, либо исследуемого соединения, это отношение остается равным 1. По этой причине возможно титрование активности ингибитора натриевого канала посредством отслеживания концентрационно зависимого изменения отношения флуоресценции.

Электрофизиологические анализы (анализы in vitro):

Приготовление клеток: линию клеток HEK-293, стабильно экспрессирующих субтип натриевых каналов PN1, устанавливают в лаборатории. Клетки культивируют в средах роста MEM (Gibco) вместе с 0,5 мг/мл G418, 50 единиц/мл Pen/Strep и 1 мл термически инактивированной фетальной телячьей сыворотки при 37°C и 10% CO₂. Для регистрации электрофизиологических данных, клетки помещают на 35 мм чашки, покрытые поли-D-лизином.

Данные для цельных клеток: клетки HEK-293, стабильно экспрессирующие субтип натриевых каналов PN1, исследуют при вольтклампе для целой клетки (Hamill et. al. Pfluegers Archives 391:85-100 (1981)), с использованием усилителя EPC-9 и программного обеспечения Pulse (HEKA Electronics, Lamprecht, Germany). Эксперименты осуществляют при комнатной температуре. Электроды подвергают огневой полировке до сопротивления 2-4 МОм. Ошибки в напряжении сводят к минимуму посредством компенсации с помощью последовательного сопротивления, и артефакт емкости компенсируют с использованием встроенной схемы EPC-9. Данные получают при 50 кГц и фильтруют при 7-10 кГц. Раствор для бани состоит из 40 мМ NaCl, 120 мМ NMDG Cl, 1 мМ KCl, 2,7 мМ CaCl₂, 0,5 мМ MgCl₂, 10 мМ NMDG HEPES, pH 7,4, и внутренний раствор (в пипетке) содержит 110 мМ Cs-метансульфоната, 5 мМ NaCl, 20 мМ CsCl, 10 мМ CsF, 10 мМ BAPTA (тетра-соли Cs), 10 мМ Cs HEPES, pH 7,4.

Для оценки стационарного сродства соединений для состояния покоя и инактивированного состояния каналов (K_r и K_i, соответственно) используются следующие протоколы:

1) 8 мсек пробные импульсы до деполяризующих напряжений от -60 мВ до +50 мВ, от исходного потенциала -90 мВ, используют для построения соотношений ток-напряжение (вольтамперных характеристик). Напряжение вблизи пика вольтамперной характеристики (как правило, около -10 или 0 мВ) используют в качестве напряжения пробного импульса в оставшейся части эксперимента;

2) кривые стационарного инактивирования (доступности) строят посредством измерения тока, активируемого во время 8 мсек пробного импульса, после 10 сек кондиционирующих импульсов до потенциалов в пределах от -120 мВ до -10 мВ;

3) соединения наносят при исходном потенциале, при котором 20-50% каналов являются инактивированными, и блокаду натриевых каналов отслеживают, во время 8 мсек пробных импульсов, на 2 сек интервалах;

4) после уравновешивания соединений зависимость от напряжения стационарного инактивирования в присутствии соединения определяют в соответствии с протоколом 2), выше. Соединения, которые блокируют состояние покоя канала, уменьшают ток, получаемый во время пробных импульсов от всех исходных потенциалов, при этом соединения, которые, прежде всего, блокируют инактивированное состояние, сдвигают среднюю точку кривой стационарного инактивирования. Максимальный ток при отрицательных исходных потенциалах (I_max) и разница средних точек кривых стационарного инактивирования (ΔV), при контроле и в присутствии соединения, используют для вычисления K_r и K_i, с использованием следующих уравнений:

В случаях, когда соединение не влияет на состояние покоя, K_i вычисляют с использованием следующего уравнения:

Исследование лапы крысы с помощью формалина (анализ in vivo):

Соединения оценивают на их способность к ингибированию поведенческой реакции, вызываемой инъекцией 50 мкл формалина (5%). Металлическую полосу фиксируют на левой задней лапе самцов крыс Sprague-Dawley (Charles River, 200-250 г), и каждую крысу кондиционируют к полосе в течение 60 мин внутри пластикового цилиндра (диаметр 15 см). Крысам дозируют либо носитель, либо исследуемое соединение, либо до (локального), либо после (системного) провоцирования формалином. Для местного введения, соединения получают в носителе 1:4:5 из этанола, PEG400 и солевого раствора (EPEGS) и делают подкожную инъекцию в тыльную поверхность левой задней лапы за 5 мин до формалина. Для системного введения, соединения приготавливают либо в носителе EPEGS, либо в носителе Tween 80 (10%)/стерильная вода (90%) и делают внутривенную инъекцию (через латеральную хвостовую вену, через 15 мин после формалина) или вводят перорально (за 60 мин до формалина). Количество судорог считают непрерывно в течение 60 мин с использованием автоматического анализатора ноцинцепций (UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA). Статистическую значимость определяют посредством сравнения общего количества судорог, детектируемых в ранней (0-10 мин) и поздней (11-60 мин) фазе с помощью непарного t-теста.

Анализ in vivo с использованием модели крыс с помощью CFA:

Одностороннее воспаление вызывают с помощью инъекции 0,2 мл полного адъюванта Фройнда (CFA: Mycobacterium tuberculosis, Sigma; суспендированного в эмульсии (1:1)масло/солевой раствор; 0,5 мг Mycobacterium/мл), в плантарную поверхность левой задней лапы. Эта доза CFA вызывает значительный отек задней лапы, но животные демонстрируют нормальный груминг и набирают вес в ходе эксперимента. Механическую гиперальгезию оценивают через 3 дня после повреждения тканей с использованием теста Randall-Selitto, Repeated Measures ANOVA, с последующим апостериорным тестом Дюннета.

SNL: Механическая аллодиния (анализ in vivo):

Тактильную аллодинию оценивают с помощью калиброванных нитей фон Фрея, с использованием парадигмы вверх-вниз, до повреждения нервов и через две недели после него. Животных помещают в пластиковые клетки с сетчатым полом из проволоки и дают акклиматизироваться в течение 15 мин перед каждой сессией исследований. Для определения порога 50% реакции, нити фон Фрея (в пределах интенсивностей от 0,4 до 28,8 г) наносят на среднюю плантарную поверхность в течение 8 сек, или до тех пор, пока не произойдет реакция удаления. После положительной реакции исследуют пошагово более слабый стимул. Если нет реакции на стимул, тогда исследуют пошагово более сильный стимул. После перехода через начальный порог эту процедуру повторяют в течение четырех презентаций стимула на одно животное, на сессию исследований. Механическую чувствительность оценивают через 1 и 2 час после перорального введения исследуемого соединения.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, демонстрируют активность блокирования натриевых каналов примерно от <0,1 мкM до примерно <50 мкM в анализах in vitro, описанных выше. Является преимущественным то, что соединения демонстрируют активность блокирования натриевых каналов <5 мкM при анализах in vitro. Более преимущественным является то, что соединения демонстрируют активность блокирования натриевых каналов <1 мкM при анализах in vitro. Еще более преимущественным является то, что соединения демонстрируют активность блокирования натриевых каналов <0,5 мкмM при анализах in vitro. Еще более преимущественным является то, что соединения демонстрируют активность блокирования натриевых каналов <0,1 мкМ при анализах in vitro.

Настоящие соединения могут быть получены в соответствии с общими схемами, представленными ниже, а также методиками, приведенными в примерах. Следующие схемы и примеры дополнительно описывают, но не ограничивают объем настоящего изобретения.

Если конкретно не указано иное, экспериментальные методики осуществляют в следующих условиях: все операции осуществляют при комнатной температуре или температуре окружающей среды; то есть, при температуре в пределах 18-25°C. Выпаривание растворителя осуществляют с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении (600-4000 паскалей: 4,5-30 мм рт.ст.), при температуре бани до 60°C. Ход реакций отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) и время реакции приводят только для иллюстрации. Температуры плавления не корректируются и 'разл.' означает разложение. Приведенные температуры плавления представляют собой температуры, полученные для материалов, полученных, как описано. Полиморфизм может возникать в некоторых препаратах в результате выделения материалов с различными температурами плавления. Структура и чистота всех конечных продуктов подтверждается посредством, по меньшей мере, одного из следующих методов: ТСХ, масс спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или данные микроанализа. Когда они приводятся, значения выхода предназначены только для иллюстрации. Когда они приводятся, данные ЯМР имеют форму значений дельта (δ) для главных диагностических протонов, и приводят в миллионных долях (м.д.) по отношению к тетраметилсилану (TMS), в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 МГц, 400 МГц или 500 МГц, с использованием указанного растворителя. Обычные сокращения, используемые для формы сигнала, представляют собой: с. синглет; д. дублет; т. триплет; м. мультиплет; уш. уширенный и тому подобное. В дополнение к этому, "Ar" обозначает ароматический сигнал. Химические символы имеют их обычные значения; используются следующие сокращения: объем (объем), масс (масс), т.к. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литр (литры)), мл (миллилитры), г (грамм (граммы)), мг (миллиграмм (миллиграммы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквивалент (эквиваленты)).

Способы синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами, приведенными ниже, а также методиками, приведенными в сравнительных примерах и примерах. Заместители являются такими же, как и в приведенных выше формулах, если не определено иначе или если иное не является ясным для специалиста в данной области.

Новые соединения по настоящему изобретению могут быть легко синтезированы с использованием методик, известных специалистам в данной области, таких как описано, например, в Advanced Organic Chemistry, March, 4^th Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vol. A and B, 3^rd Ed., Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 2^nd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry. Katritzky and Pozharskii, 2^ndEd., Pergamon, New York, NY, 2000, и в ссылках, цитируемых в них. Исходные соединения для настоящих соединений могут быть получены с использованием стандартных синтетических преобразований химических предшественников, которые являются легко доступными из коммерческих источников, включая Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N.H.); Ryan Scientific (Columbia, S.C); Maybridge (Cornwall, UK); Matrix Scientific (Columbia, S.C); Arcos, (Pittsburgh, PA) и Trans World Chemicals (Rockville, MD).

Методики, описанные в данном описании для синтеза соединений, могут включать одну или несколько стадий манипуляций с защитными группами и очистки, таких как перекристаллизация, перегонка, колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (ТСХ), радиальная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Продукты могут характеризоваться с использованием различных методов, хорошо известных в области химии, включая ядерный магнитный резонанс протонов и углерода-13 (¹H и ¹³C ЯМР), инфракрасную и ультрафиолетовую спектроскопию (ИК и УФ), рентгеноструктурный анализ, элементный анализ и ВЭЖХ, и масс спектрометрию (ЖХ-МС). Способы манипуляций с защитными группами, очистки, идентификации структуры и количественного определения хорошо известны специалистам в области химического синтеза.

Соответствующие растворители представляют собой растворители, которые будут, по меньшей мере, частично растворять одни или все реагенты, и не будут отрицательно взаимодействовать либо с реагентами, либо с продуктом. Подходящие для использования растворители представляют собой ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол), галогенированные растворители (например, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензолы), простые эфиры (например, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, диглим, тетрагидрофуран, диоксан, анизол), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), кетоны (например, 2-бутанон, диэтилкетон, трет-бутилметилкетон), спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол), диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО) и воду. Смеси двух или более растворителей также могут использоваться. Пригодные для использования основания представляют собой, как правило, гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид кальция; гидриды щелочных металлов и гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия и бикарбонат цезия; алкоксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочноземельных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и этоксид магния; алкилы щелочных металлов, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий, алкилгалогениды магния, органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, триизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, пиридин, коллидины, лютидины и 4-диметиламинопиридин; и бициклические амины, такие как DBU и DABCO.

Как описано выше, при приготовлении композиции для пероральной дозированной формы может использоваться любая из известных фармацевтических сред. Например, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут использоваться вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, подкрашивающие агенты и тому подобное; или в случае пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, могут включаться такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную пероральную единичную дозированную форму, в которой могут использоваться твердые фармацевтические носители. Если это желательно, на таблетки может наноситься покрытие с помощью стандартных водных или неводных технологий. В дополнение к обычным дозированным формам, перечисленным выше, при введении настоящих соединений и композиций могут также использоваться средства с контролируемым высвобождением и/или устройства для доставки.

Понятно, что функциональные группы, присутствующие в соединениях, приведенных на схемах ниже, могут подвергаться дополнительным манипуляциям, если это необходимо, с использованием стандартных методов преобразования функциональных групп, доступных для специалистов в данной области, для создания желаемых соединений, описанных в настоящем изобретении.

Другие вариации или модификации, которые будут очевидны специалистам в данной области, входят в объем и существо настоящего изобретения. Настоящее изобретение не должно ограничиваться, за исключением приведенной далее формуле изобретения.

Схема 1

В соответствии со схемой 1, 3-бромбензойную кислоту 1 связывают с трет-бутилкарбазатом посредством активирования с помощью HOBt (гидроксибензотриазола) в присутствии соответствующего карбодиимида, такого как EDC [1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид)], и диизопропилэтиламина (DIEA) в дихлорметане или ТГФ, с получением защищенного гидразида 2. Существуют многочисленные другие способы, подходящие для активирования карбоновых кислот для образования сочетанием (см. March J., Advanced Organic Chemistry. 5th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 506-512 (2001)). Соединение 2 может быть преобразовано во множество несимметричных промежуточных соединений бифенила 3 посредством разнообразных реакций сочетания. Один из типов представляет собой реакцию Судзуки, где бром, йод или трифлатное соединение 2 подвергают взаимодействию с арилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, с трифенилфосфином и водным раствором карбоната натрия в растворителе, таком как толуол, и сорастворителе, таком как н-пропанол (см. Suzuki et. al., Chem. Rev., 95, 2457, 1995). Различные арилбороновые кислоты являются коммерчески доступными или их удобно получать из соответствующего арилбромида или йодида, посредством преобразования его в производное органолития [Baldwin, J.E. et al., Tetrahedron Lett. 39, 707-710 (1998)], или реагента Гриньяра, с последующей обработкой триалкилборатом [Li, J.J. et al, J. Med. Chem, 38: 4570-4578(1995) и Piettre, S. R. et al. J. Med Chem. 40, 4208-4221 (1997)]. Арилборонаты также могут использоваться, в качестве альтернативы, арилбороновых кислот, в этих реакциях сочетания, катализируемых Pd [Giroux, A. et. al., Tetrahedron Lett., 38, 3841(1997)]. Боронаты легко могут быть получены из арилбромидов, йодидов и трифторметансульфонатов с использованием способа, описанного [Murata, M. et. al., J. Org. Chem. 65: 164-168 (2000)]. Защитная группа Boc соединения 3 удаляют с помощью стандартных условий - трифторуксусная кислота в дихлорметане - с получением соли TFA гидразида 4, который может быть обессолен с помощью водного раствора NaOH.

Схема 2

На схеме 2 описан способ получения производных 5-бифенил-3-замещенного 1,2,4-триазола (Francis et. al., Tetrahedron Lett., 28(43), 5133-5136, 1987). Взаимодействие гидразида 4 с замещенным амидином, с основанием, таким как метоксид натрия, в метаноле дает промежуточное соединение 5, которое при нагревании чистым (без сорастворителя) дает триазол 6.

Схема 3

На схеме 3 описан способ получения производных 5-бифенил-3-замещенного-1,2,4-триазола, где заместители могут представлять собой сложные эфиры, кислоты, амиды и тому подобное (Catarzi et. al., J. Med. Chem., 38, 2196-2201, (1995)). Взаимодействие гидразида 4 с тетрафторборатом карбэтокси-S-метилтиоформимидия и триэтиламином в дихлорметане дает оксамидразонат 7, который циклизуют до сложного триазолового эфира 8. Реагент тетрафторборат карбэтокси-S-метилтиоформимидия получают взаимодействием этил-2-тиооксамата с тетрафторборатом триметилоксония (см. Catarzi et. al., выше) в дихлорметане. Сложный эфир 8 может быть преобразован в различные амиды просто посредством нагревания его вместе с соответствующим амином, в данном случае, аммонием, в растворителе, таком как метанол.

Схема 4

На схеме 4 описан способ получения кольцевой системы незамещенного 3-триазола (Lin et.al, J.Org. Chem., 44(23), 4160-4165, 1979). Этил-3-бромбензоат 10 подвергают взаимодействию с арилбороновой кислотой, как описано на схеме 1, с получением сложного бифенилового эфира 11. Сложный эфир 11 обеспечивает получение промежуточного соединения бифенила, которое может быть дополнительно переработано в соединение 4 и родственные производные, как описано на предыдущих схемах 1-3. На схеме 4 сложный эфир 11 преобразуют в амид 12 в стандартных условиях. Конкретно, сложный эфир 11 гидролизуют до соответствующей кислоты, которую затем активируют с помощью карбонилдиимидазола (CDI) в ДМФА, с последующим добавлением аммония в форме ацетата аммония, с получением амида 12. Амид 12 в диметилформамиддиметилацетале нагревают с получением промежуточного соединения 13, которое, когда нагревается вместе с гидразином в уксусной кислоте, дает триазол 14.

Схема 5

На схеме 5 алкилирование триазола 6 посредством использования основания, такого как метоксид натрия, в растворителе, таком как метанол, вместе с алкилгалогенидом или трифлатом, дает смесь таутомерных продуктов 15 и 15'.

Схема 6

На схеме 6 сложный триазоловый эфир 8 может быть гидролизован до кислоты 16 в стандартных условиях (гидроксид натрия, метанол). Кислота 16 может быть преобразована в амид 17 в различных условиях, описанных на схеме 1. В этом разнообразии активирование карбонилдиимидазолом (CDI) кислоты 16 в диметилформамиде (ДМФА) с последующим добавлением амина дает амид 17.

Схема 7

На схеме 7 сложный триазоловый эфир 8 может быть преобразован во вторичный спирт 18, как главный продукт, взаимодействием со смесью боргидрида лития и реагента Гриньяра в апротонном растворителе, таком как ТГФ. Альтернативно, сложный эфир 8 может быть восстановлен до первичного спирта 20 любым из нескольких восстановительных агентов, которые включают литийалюминийгидрид (LAH), диизобутилалюминийгидрид (DEBA1-H) и боргидрид натрия (NaBH₄). Спирт либо 18, либо 20, может быть дополнительно дериватизирован с помощью ряда способов. В одном из примеров спирт 18 может быть окислен до кетона 19 различными окислительными реагентами, которые включают реагенты на основе хрома и реагенты типа Сверна (ДМСО и оксалилхлорид).

Схема 8

Спирт 18 также может быть преобразован во фторидное производное 21 посредством взаимодействия с диэтиламинотрифторидом серы (DAST) в дихлорметане при пониженных температурах, как описано на схеме 8.

Схема 9

В соответствии со схемой 9 броманилин 22, где аминогруппа защищена с помощью группы Boc, и арилбороновую кислоту преобразуют в различные несимметричные бифенильные промежуточные соединения 23, как описано на схеме 1. Защитную группу Boc соединения 23 удаляют, как описано выше, и преобразуют в ее диазониевую соль 24 стандартным взаимодействием с нитритом натрия и HCl в воде. Добавление соединения 24 к смеси метилизоцианоацетата и ацетата натрия в метаноле и воде дает сложный триазоловый эфир 25. Ключевое промежуточное соединение 25 затем может быть преобразовано в различные пригодные для использования производные, с использованием способов, описанных на схемах 1-7.

Схема 10

На схеме 10, которая представляет собой вариацию методик, описанных на схемах 1, 4 и 9 выше, Boc-защищенный анилин 26, содержащий группу бороновой кислоты, или сложный боронатный эфир и арилбромид, йодид или трифлат, преобразуют в различные несимметричные бифенильные промежуточные соединения 23, как описано на схеме 1.

Следующие сравнительные примеры приводят способы получения определенных соединений по настоящему изобретению:

Сравнительный пример 1

3-[3-(2-Трифторметоксифенил)фенил]-1,2,4-триазол

Стадия A: 2-Трифторметоксифенилбороновая кислота

К перемешиваемому раствору 2 г (9,5 ммоль) 1-бром-2-трифторметоксибензола в 28 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при -78°C осторожно добавляют 5,9 мл 1,7M раствора трет-бутиллития в гексане (9,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 45 мин. К реакционной смеси при -78°C добавляют 2,58 мл (11,1 ммоль) триизопропилбората, с последующим медленным нагреванием смеси до комнатной температуры (КТ) в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют водой и делают основной с помощью 2н. раствора NaOH. Затем смесь промывают EtOAc. Водную фракцию подкисляют 2н. раствором HCl и перемешивают в течение 1 часа при КТ. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc и органические фракции промывают водой и насыщенным раствором NaCl (насыщенный раствор соли), сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

¹H ЯМР(CDCl₃) (δ, м.д.): 7,96 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (ддд, J=9,1, 7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,38 (тд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,25 (уш.с, 2H). MС (M+H): 206,9.

Стадия B: Этил-3-(2-Трифторметоксифенил)бензоат

К раствору 0,94 г (4,58 ммоль) этил-3-бромбензоата в 14,5 мл толуола при КТ добавляют 0,25 г (0,218 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 0,94 г (4,58 ммоль) 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты, 2,22 мл (4,45 ммоль) 2M водного раствора карбоната натрия и 7 мл этанола. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фракцию отделяют и промывают насыщенным раствором NaCl (насыщенный раствор соли), сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют до масла, которое очищают хроматографией (диоксид кремния, этилацетат:гексан, 1%, 5%, 30%, последовательно), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР(CD₃OD) (δ, м.д.): 8,02 (с, 1H), 7,97 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,50-7,33 (м, 5H), 4,31 (кв, 2H), 1,31 (т, 3H). Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 311,2.

Стадия C: 3-(2-Трифторметоксифенил)бензойная кислота

Раствор 0,3 г (4,19 ммоль) этил-3-(2-трифторметоксифенил)бензоата и 8,3 мл (8,3 ммоль) 1н. раствора NaOH в 12,5 мл метанола перемешивают 18 час при КТ. Реакционную смесь концентрируют и pH доводят до pH 2 с помощью 1н. раствора HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом (EtOAc), органическую фракцию сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта, который используют без дополнительной очистки.

Стадия D: 3-(2-Трифторметоксифенил)бензамид

К раствору 0,94 г (3,36 ммоль) 3-(2-трифторметоксифенил)бензойной кислоты в 17 мл ДМФА добавляют 0,55 г (3,36 ммоль) карбонилдиимидазола (CDI) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют 2,6 г (33,6 ммоль) ацетата аммония и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и органическую фракцию промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, EtOAc:гексан, 30%, 50%, последовательно), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 282,2.

Стадия E: 3-[3-(2-Трифторметоксифенил)фенил]-1,2,4-триазол

Раствор 0,137 г (0,48 ммоль) 3-(2-трифторметоксифенил)бензамида в 1 мл N,N-диметилформамиддиметилацеталя нагревают при 120°C в течение 2 час, в это время реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку в 2,3 мл уксусной кислоты добавляют 0,028 г (0,55 ммоль) гидразингидрата и реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 2 час. Затем реакционную смесь концентрируют и распределяют между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фракцию промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, последовательно, CH₂Cl₂:ацетон, 30:1, 9:1, 3:1,), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР(CD₃OD) (δ, м.д.): 8,32 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,98 (м, 3H), 7,50 (м, 3H), 7,39 (м, 3H). Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 306,1.

Сравнительный пример 2

5-Метил-3-[3-((2-трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол

Стадия A: 3-Бромфенилкарбонил-(N-трет-бутоксикарбонил)гидразид

Раствор 1 г (4,97 ммоль) 3-бромбензойной кислоты, 0,59 г (4,52 ммоль) трет-бутилкарбазата, 0,95 г (4,97 ммоль) EDC [1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида], 0,67 г (4,97 ммоль) гидроксибензотриазола (HOBt) и 3,15 мл (18,1 ммоль) диизопропилэтиламина в 23 мл CH₂Cl₂ перемешивают при КТ в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂и промывают 1н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, CH₂Cl₂:ацетон, последовательно, 30:1, 9:1, 3:1), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e (M): 314,0, (M+2): 316,0.

Стадия B: 3-((2-Трифторметокси)фенил)фенилгидразид

Раствор 0,22 г (1,07 ммоль) 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты и 0,32 г (1,02 ммоль) 3-бромфенилкарбонил-N-трет-бутоксикарбонилгидразида в 5 мл толуола и 2,5 мл н-пропанола перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 0,0007 г (0,003 ммоль) ацетата палладия, 0,0024 г (0,009 ммоль) трифенилфосфина и 0,61 мл (1,2 ммоль) 2M водного раствора карбоната натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют EtOAc и водой. Органическую фракцию сушат над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, CH₂Cl₂:ацетон, последовательно, 30:1, 9:1), с получением защищенного гидразида, который затем растворяют в смеси 2,1 мл TFA и 2,1 мл CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, в это время ее концентрируют, растворяют в CH₂Cl₂ и промывают 1н. раствором NaOH. Органическую фракцию сушат над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 297,1.

Стадия C: 5-Метил-3-[3-((2-трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол

К раствору 0,093 г (0,98 ммоль) гидрохлорида ацетамидина в 1,1 мл этанола добавляют 0,22 мл (0,98 ммоль) 25% раствора метоксида натрия в метаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем ее фильтруют. К фильтрату добавляют 0,19 г (0,66 ммоль) 3-((2-трифторметокси)фенил)-бромфенилгидразида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией (диоксид кремния, последовательно, метанол:CH₂Cl₂, 3%, 10%, 30%), с получением белого твердого продукта. Белый твердый продукт нагревают (чистый) до его температуры плавления в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, растворяют в CH₂Cl₂ и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, метанол:CH₂Cl₂, последовательно, 3%, 10%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

¹H ЯМР(CD₃OD) (δ, м.д.): 8,00 (с, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,49-7,34 (м, 6H), 2,41 (с, 3H). Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 320,5.

Сравнительный пример 3

3-[3-((2-Трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-5-карбоксамид

Стадия A. Этил-N¹-3-(2-трифторметокси)бензоил-N²-оксамидразонат

К раствору 0,45 г (1,54 ммоль) 3-(2-трифторметоксифенил)бромфенилгидразида (пример 9, стадия B) в 20 мл CH₂Cl₂ добавляют 0,54 г (2,3 ммоль) тетрафторбората карбэтокси-S-метилтиоформимидия и 0,43 мл (3,08 ммоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до КТ, промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют до твердого продукта. Добавляют два мл CH₂Cl₂, и полученный твердый продукт извлекают фильтрованием.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 396,1.

Стадия B. 5-Этил-3-[3-((2-трифторметокси)фенил)фенил-1,2,4-триазол-5-карбоксилат

Твердый этил-N¹-3-(2-трифторметокси)бензоил-N²-оксамидразонат (0,25 г, 0,616 ммоль) нагревают на масляной бане выше его температуры плавления в течение 20 мин. После охлаждения до КТ остаток растворяют в CH₂Cl₂ и концентрируют, с получением желтого твердого продукта. Его очищают хроматографией (диоксид кремния, EtOAc:гексан, последовательно, 10%, 30%, 50%), с получением белого твердого продукта.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 378,1.

Стадия C. 3-[3-((2-Трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-5-карбоксамид

Раствор 0,13 г (0,34 ммоль) 5-этил-3-[3-((2-трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-5-карбоксилата в 2 мл метанола в пробирке насыщают аммиаком. Пробирку герметизируют и реакционную смесь нагревают при 60°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, 3%, 10%, 20%, последовательно, метанол:CH₂Cl₂), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР(CD₃OD) (δ, м.д.): 8,10 (с, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,54-7,36 (м, 6H). Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 349,2.

Сравнительный пример 4

1-[3-((2-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия A. 3-((2-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил)анилин

К раствору 1,0 г (3,93 ммоль) 2-трифторэтоксифенилбромида (пример 2, стадия A) в 39 мл толуола добавляют 0,136 г (0,118 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 0,56 г (4,31 моль) 3-аминофенилбороновой кислоты, 47 мл (94,1 ммоль) 2M раствора карбоната натрия и 8 мл этанола и реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждают до КТ и распределяют между водой и EtOAc. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (не высушенная), объединенные органические фракции промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, гексан: EtOAc, 4:1), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e M+1 268,1.

Стадия B. Метил-1-r3-((2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

К раствору 0,923 г (3,45 ммоль) 3-((2-трифторэтокси)фенил)аналина в 6 мл 1н. раствора HCl при 0°C добавляют 0,238 г (3,45 ммоль) нитрита натрия и 1 мл воды и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, с получением раствора диазониевой соли.

К раствору 0,27 г (2,76 ммоль) метилизоцианоацетата в 15 мл метанола и 2 мл воды при 0°C добавляют 1,8 г (22,08 ммоль) ацетата натрия. К этой реакционной смеси добавляют по каплям раствор диазониевой соли и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час. Затем реакционную смесь разбавляют метанолом и концентрируют. Остаток разбавляют EtOAc и 0,5н. раствором HCl. Водный слой экстрагируют EtOAc и объединенные органические фракции промывают 5% раствором NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, 1:1 EtOAc:гексан), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e M+1 378,1.

Стадия C. 1-[3-((2-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота

Раствор 0,29 г (0,769 ммоль) метил-1-[3-((2-трифторэтокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата и 2,2 мл (2,2 ммоль) 1M раствора NaOH в воде перемешивают в течение 18 часов при КТ. Реакционную смесь концентрируют. Остаток разбавляют водой и pH доводят до 2-4 с помощью 1н. раствора HCl. Смесь экстрагируют EtOAc и объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e M+1 363,9.

Стадия D. 1-[3-((2-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 0,225 г (0,619 ммоль) 1-[3-((2-трифторэтокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты в 3,1 мл ДМФА добавляют 0,1 г (0,19 ммоль) CDI и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 0,477 г (6,19 ммоль) ацетата аммония и реакционную смесь перемешивают в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, EtOAc:гексан, 1:l, метанол:CH₂Cl₂, 1%, метанол:CH₂Cl₂, 10%), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e M+1 363,1.

Сравнительный пример 5

1-[3-((2-Трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия A. 1-N-трет-бутоксикарбониламино-3-бромбензол

Раствор 10 г (58,13 ммоль) 3-броманилина и 15,2 г (69,75 ммоль) BOC₂O в 300 мл толуола нагревают в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь концентрируют и разбавляют EtOAc и 0,5н. раствором HCl. Органическую фракцию промывают 0,5н. раствором HCl и насыщенным раствором соли. Ее сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (гексан, гексан:EtOAc, 9:1, последовательно), с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия B. 1-N-трет-бутоксикарбонил-3-((2-трифторметокси)-фенил)аналин

1-N-трет-Бутоксикарбониламино-3-бромбензол связывают с 2-трифторметоксифенилбороновой кислотой в соответствии с методикой, описанной в сравнительном примере 4, стадия A.

Стадия C. 3-((2-Трифторметокси)фенил)анилин

Раствор 0,977 г (2,77 ммоль) 1-N-трет-бутоксикарбонил-3-((2-трифторметокси)фенил)аналина в 7 мл TFA и 7 мл CH₂Cl₂ перемешивают при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют 1н. раствором NaOH и EtOAc. Органическую фракцию промывают 1н. раствором NaOH и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI)m/e M+1 254,1.

Стадия D. 1-[3-((2-Трифторметокси)фенил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из 3-((2-трифторметокси)фенил)анилина в соответствии с методикой, описанной в сравнительном примере 4.

Масс-спектр (ESI) m/e M+1 349,1.

Следующие соединения примеров получают в соответствии с методикой, описанной выше, и они приводятся для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения каким-либо образом.

Пример 1

5-[6-Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 431,1.

Пример 2

5-[5-Фтор-2'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 367,0.

Пример 3

5-[5-Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 431,0.

Пример 4

5-[4'-Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 431,0.

Пример 5

5-[5'-Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 431,1.

Пример 6

5-[2-Фтор-2'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 367,0.

Пример 7

5-[6-Фтор-2'-(этокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 381,1.

Пример 8

5-[2,6-Дифтор-2'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 385,0.

Пример 9

5-[2',6-бис(трифторметокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 432,9.

Пример 10

5-[5',6-Дифтор-2'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 384,9.

Пример 11

5-[2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 413,2.

Пример 12

5-[2,6-Дифтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Пример 13

5-[2,5',6-Трифтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Пример 14

5-[5,6-Дифтор-2'-(трифторметокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 385,0.

Пример 15

5-[5,6-Дифтор-2'-(2₎2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Пример 16

5-[5,5',6-Трифтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Пример 17

5-[6-Фтор-2'-(аллилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 339,1.

Пример 18

5-[5'-Фтор-2'-(аллилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 339,2.

Пример 19

5-[6-Фтор-2'-(н-пропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 341,1.

Пример 20

5-[5'-Фтор-2'-(н-пропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Пример 21

1-[6-Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 430,9.

Пример 22

1-[2'-(2,2,3,3,3-Пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 413,0.

Пример 23

1-[5'Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 431,0.

Пример 24

5-[2'-(Фенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия A. Этил-5-[3-бромфенил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из этил-3-бромбензоата в соответствии с методикой, описанной в сравнительном примере 3.

Стадия B. Этил-2-триметилсилилэтоксиметил-5-[3-бромфенил-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

К смеси 0,79 г (19,8 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 15 мл ТГФ при 0°C добавляют по каплям раствор 5,31 г (18 ммоль) этил-5-[3-бромфенил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата в 80 мл ТГФ. После перемешивания в течение 10 мин при КТ реакционную смесь охлаждают до 0°C и к ней добавляют по каплям 3 г (18 ммоль) триметилсилилэтоксиметилхлорида (SEM-Cl). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, этилацетат:гексан, градиент 10-25%), с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух региоизомеров.

Стадия C. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[3-бромфенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Раствор 4,39 г (10,3 ммоль) этил-2-триметилсилилэтоксиметил-5-[3-бромфенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксилата в 10 мл 2н. раствора аммония в метаноле перемешивают в течение ночи при 60°C. Затем реакционную смесь концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия D. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[3-(пиниколборанил)фенил-1,2,,4-триазол-3-карбоксамид

К смеси 7,1 г (17,9 ммоль) 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[3-бромфенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 9,1 г (35,8 ммоль) пиниколборона (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) в 150 мл ДМСО при КТ добавляют 7 г (71,5 ммоль) ацетата калия и реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 15 мин, в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют 2,92 г (3,58 ммоль) PdCl₂(dppf) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 95-100°C. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фракцию промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, этилацетат:гексан, градиент 0-25%), с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия E. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(фенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К смеси 0,0385 г (0,082 ммоль) 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[3-(пиниколборанил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида, 0,0297 г (0,128 ммоль) 2-бромбифенила, 0,128 мл (0,255 ммоль) 2M раствора карбоната натрия в 1,5 мл толуола и 0,5 мл этанола, добавляют 0,013 г (0,011 ммоль) Pd (PPh₃)₄ и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до КТ и распределяют между EtOAc и водой. Органическую фракцию промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄), фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, гексан:EtOAc, градиент 0-50%), с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия F. 5-[2'-(Фенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Смесь 0,035 г 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(Фенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в 3 мл ацетонитрила и 9 мл 50% раствора HF в воде перемешивают при КТ в течение 6 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, CH₃OH: CH₂Cl₂, градиент 0-5%), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 341,2.

Пример 25

5-[2'-(2-Фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 24. 2'-Фтор-2-бромбифенил получают из 2-фторфенилбороновой кислоты и 2-бромфенилйодида в соответствии с процедурой, описанной в примере 24, стадия D.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 359,2.

Следующие соединения примеров 26-33 получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 24 и 25.

Пример 26

5-[2'-(3-Фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 359,2.

Пример 27

5-[2'-(4-Фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 359,2.

Пример 28

5-[6-Фтор-2'-(3-фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 377,2.

Пример 29

5-[5'-Фтор-2'-(3-фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 377,2.

Пример 30

5-[3',5'-Дифтор-2'-(3-фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 395,03.

Пример 31

5-[6-Фтор-5'-фтор-2'-(3-фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 395,23.

Пример 32

5-[6-Фтор-3',5'-дифтор-2'-(3-фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 413,16.

Пример 33

5-[6-Фтор-4'-фтор-2'-(3-фторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 395,23.

Пример 34

5-[2'-(2-трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия A. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(бром)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[3-(пиниколборанил)фенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (пример 24, стадия D) и 2-бромфенилйодида в соответствии с методикой, описанной в примере 24, стадия E.

Стадия B. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(2-трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(бром)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 2-трифторметилфенилбороновой кислоты в соответствии с условиями Судзуки, описанными в предыдущих примерах.

Стадия C. 5-[2'-(Трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(2-трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в соответствии с методикой, описанной в примере 24, стадия F.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 408,98.

Следующие соединения примеров 35-42 получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 24 и 34.

Пример 35

5-[2'-(3-Трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 408,98.

Пример 36

5-[2'-(4-Трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 408,98.

Пример 37

5-[2'-(2-Трифторметоксифенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 424,9.

Пример 38

5-[2'-(3-Трифторметоксифенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 425,2.

Пример 39

5-[2'-(4-Трифторметоксифенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 425,3.

Пример 40

5-[2'-(3-Карбометоксифенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 367,2 (M-OCH₃).

Пример 41

5-[2'-(4-Карбометоксифенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 367,2 (M-OCH₃).

Пример 42

5-[2'-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 427,1.

Пример 43

5-[2'-(3,5-Дифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 377,2.

Пример 44

5-[2'-(2,5-Дифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Mass Спектр (ESI) m/e (M+1): 377,18.

Пример 45

5-[2'-(2,4-Дифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 377,18.

Пример 46

5-[2'-(3,4-Дифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 377,0.

Пример 47

5-[2'-(3,4,5-Трифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 396,15.

Пример 48

5-[2'-(2,3,4-Трифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 396,2.

Пример 49

5-[2'-(3-Диметиламинофенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 384,3.

Пример 50

5-[2'-(4-Диметиламинофенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 383,9.

Пример 51

5-[2'-(3-Цианофенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 366,18.

Пример 52

5-[2'-(3-(Пиразол-1-ил)фенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 408,17.

Пример 53

5-[6-Фтор-2'-(4-диметиламинофенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия A. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[3-бром-6-фторфенил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 24.

Стадия B. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(гидрокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия C. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(трифторметилсульфонилоксифенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 0,2 г (0,467 ммоль) 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(гидрокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида и 0,106 мл (0,61 ммоль) диизопропилэтиламина в 10 мл ацетонитрила при 0°C добавляют 0,217 г (0,61 ммоль) N-фенилтрифторметансульфонамида и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, CH₃OH:CH₂C1₂, градиент 0-6%, затем, CH₃OH:CH₂Cl₂, 6%).

Стадия D. 5-[6-Фтор-2'-(4-диметиламинофенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают посредством, сначала, связывания триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(трифторметилфенил)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида с 4-диметиламинофенилбороновой кислотой в стандартных условиях связывания Судзуки. Затем триметилсилилэтоксиметильную защитную группу удаляют, как описано в примере 24, стадия F.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 402

Следующие соединения примеров 54-56 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 53.

Пример 54

5-[6-Фтор-2'-(4-трифторметоксифенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 443,0.

Пример 55

5-[6-Фтор-2'-(3,5-дифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 395,18.

Пример 56

5-[6-Фтор-2'-(3,4,5-трифторфенил)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 412,8.

Пример 57

5-[6-Фтор-5'-2'-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 481,2.

Пример 58

5-[5'-Фтор-2'-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 481,4.

Пример 59

5-[6-Фтор-2'-(н-бутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 355,3.

Пример 60

5-[5'-Фтор-2'-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота

К раствору 0,1 г (0,196 ммоль) этил-5-[5'-фтор-2'-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (полученного в соответствии с методикой, описанной в сравнительном примере 3, стадия B) в 1,4 мл метанола добавляют 0,59 мл (0,59 ммоль) 1н. водного раствора NaOH и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 23 часов. pH Реакционной смеси доводят до pH 4-5 с помощью 1н. раствора HCl и смесь экстрагируют EtOAc. Органические фракции сушат (Na₂SO₄), фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, CH₂Cl₂:ацетон, 9:1, затем, CH₃OH:CH₂Cl₂, линейный градиент от 1 до 10%), с получением указанного в заголовке соединения.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 482,1.

Следующие соединения примеров 61-63 получают в соответствии с методикой, описанной в сравнительном примере 3, стадия B.

Пример 61

5-[5'-Фтор-2'-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 432,1.

Пример 62

5-[5'-Фтор-2'-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 482,3.

Пример 63

5-[6-Фтор-2'-(н-бутилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 356,2.

Следующие соединения примеров 64-65 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 53.

Пример 64

5-[2'-(4-Фторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Стадия A. 2-Триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(4-фторбензилокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

К раствору 0,05 г (0,122 ммоль) 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(гидрокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 53) в 4 мл ДМСО добавляют 0,16 г (0,488 ммоль) карбоната цезия и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют 0,025 мл (0,244 ммоль) 4-фторбензилбромида и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc. Органическую фракцию промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией (диоксид кремния, EtOAc:гексан, 3:10), с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия B. 5-[2'-(4-Фторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают из 2-триметилсилилэтоксиметил-5-[2'-(4-фторбензилокси)бифенил-3-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в соответствии с методикой, описанной ранее.

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 389,21.

Следующие соединения примеров 65-72 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 64.

Пример 65

5-[6-Фтор-2'-(2,4,5-трифторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 443,31.

Пример 66

5-[6-Фтор-2'-(2,4-дифторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 425,35.

Пример 67

5-[6-Фтор-2'-(2,5-дифторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 425,35.

Пример 68

5-[2'-(2,4,5-Трифторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 424,91.

Пример 69

5-[2'-(2,5-Дифторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 406,99.

Пример 70

5-[2'-(2,4-Дифторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 407,16.

Пример 71

5-[2'-(2-Фторбензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 389,21.

Пример 72

5-[2'-(Бензилокси)бифенил-3-ил]-2H-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Масс-спектр (ESI) m/e (M+1): 371,0.

Claims

1. Замещенные триазолы общей формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соли,
где R¹ представляет собой Н, С_1-6алкил, CONH₂ или СООН;
R² представляет собой Н;
R³ представляет собой Н, галоген или О-С_1-4 перфторалкил;
R⁴ представляет собой Н или галоген;
один из радикалов R⁵, R⁶ R⁷ представляет собой Н; другой Н или галоген, и третий - O-C_1-6алкил, галоген, O-С_0-4алкилС_1-4перфторалкил, O-С_2-6алкенил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, CN, СF₃, пиразолила, -OR^a, где R^a означает СF₃, NR^aR^b, где R^a и R^b означают С_1-4алкил, группы формулы C(O)-OR^a, где R^a означает С_1-4алкил, или группу формулы -О- С_1-4алкилфенил, где фенил может быть замещен 1-3 галогенами.

2. Соединение по п.1 формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является иным, чем Н, и присоединен в ортоположении.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -О-С₁-С₆алкил.

4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵представляет собой необязательно замещенный фенил.

5. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -O-С₁-С₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

6. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -O-С₂-С₆алкенил.

7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой галоген.

8. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой галоген.

9. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

10. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³, R⁴ и R⁶ представляют собой галоген.

11. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой -O-С₁-С₄перфторалкил.

12. Соединение, представленное формулой (III)

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹-R⁷, каждый является таким, как определено в п.1.

13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ является иным, чем Н, и присоединен в ортоположении.

14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -O-С₁-С₆алкил.

15. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

16. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -O-С₁-С₄алкилфенил, где фенил необязательно замещен.

17. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -O-С₂-С₆алкенил.

18. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой галоген.

19. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой галоген.

20. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ и R⁴ представляют собой галоген.

21. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³, R⁴ и R⁶ представляют собой галоген.

22. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой -O-С₁-С₄перфторалкил.

23. Соединение, представленное формулой

24. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокировать натриевые каналы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокировать натриевые каналы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Применение соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных активацией натриевых каналов.

27. Применение по п.26, где заболеванием является синдром хронической, висцеральной боли, боль при воспалении и/или невропатическая боль.

28. Применение по п.26, где заболеванием является боль, полученная в результате травматического повреждения нерва, сжатия или защемления нерва, постгерпетической невралгии, тригеминальной невралгии и диабетической невропатии, боль, связанная с раком и/или химиотерапией.

29. Применение по п.26, где заболеванием является хроническая боль в пояснице.

30. Применение по п.26, где заболеванием является фантомная боль в ампутированных конечностях.

31. Применение по п.26, где заболеванием является вызванная ВИЧ и лечением ВИЧ, хроническая тазовая боль, боль при нейроме, комплексный регионарный болевой синдром, хроническая артритная боль и/или родственные невралгии.

32. Применение соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для введения местной анестезии.

33. Применение по п.26, где заболеванием является синдром раздраженного кишечника и/или болезнь Крона.

34. Применение по п.26, где заболеванием является эпилепсия и/или местные и генерализованные тонические припадки.

35. Применение по п.26, где заболевание вызвано нейропротективным воздействием в условиях ишемии, вызванной инсультом или невральной травмой.

36. Применение по п.26, где заболеванием является множественный склероз.

37. Применение по п.26, где заболеванием является биполярное расстройство.

38. Применение по п.26, где заболеванием является тахиаритмия.

39. Применение по п.26, где заболеванием является мигрень, головная боль и/или головная боль при мигрени.