CN1922156A

CN1922156A - 作为钠通道阻断剂的取代的三唑

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Publication number: CN1922156A
Application number: CNA2004800329352A
Authority: CN
Inventors: 朴玟; P·K·查克拉瓦蒂; 周碧珊; E·贡扎莱斯; 王铉沃; B·帕卢基; W·H·帕森斯; R·西斯科; M·H·费希尔
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2004-11-05
Publication date: 2007-02-28
Also published as: US20060020006A1; DE602004031667D1; RU2006120426A; ATE500234T1; WO2005047270A2; EP1694654B1; NO20062676L; US7459475B2; EP1694654A2; ZA200603583B; AU2004289694A1; AU2004289694B2; RU2372339C2; US20090074890A1; CA2545254A1; KR20060123739A; JP2007510741A; IS8438A; IL175522A0; BRPI0416319A

Abstract

式I、II或III表示的取代的三唑化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物包含单用或与一或多种其它的治疗活性化合物联用的治疗有效量的本发明化合物，和药学上可接受的载体。治疗与钠通道活性相关或由钠通道活性引起的疾病的方法，包含给予单用或与一或多种其它的治疗活性化合物联用的有效量的本发明化合物，所述疾病包括，例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛、神经性疼痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛、癫痫、肠易激惹综合征、糖尿病性神经病、多发性硬化症、躁狂忧郁和双相性精神障碍。给予局部麻醉的方法，包含给予单用或与一或多种其它的治疗活性化合物联用的有效量的本发明化合物，和药学上可接受的载体。

Description

作为钠通道阻断剂的取代的三唑

发明领域

本发明涉及一系列取代的三唑化合物。特别地，本发明涉及取代的三唑，为钠通道阻断剂，可用于治疗和预防慢性和神经性疼痛。本发明的化合物也可用于治疗其它的疾病，包括急性疼痛、炎性痛、内脏痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛、和中枢神经系统(CNS)紊乱，例如癫痫、躁狂抑郁、双相性精神障碍和糖尿病性神经病。

发明背景

电压门控离子通道允许电可兴奋细胞产生和传播动作电位，因此它对神经和肌肉功能来说是至关重要的。钠通道通过介导快速去极化起特别的作用，快速去极化形成动作电位的上升相，反过来激活电压门控钙和钾通道。电压门控钠通道表现为多基因家族。迄今为止，九种钠通道亚型已被克隆并被功能性表达[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodiumchannels as therapeutic targets(作为治疗靶点的电压门控钠通道).Drug DiscoveryToday 5，506-520(2000)]。它们在肌肉和神经组织处被区别地表达，并表现出不同的生物物理学性质。所有电压门控钠通道的特征是对钠离子具有超过其它离子的高度选择性以及其电压依赖性门控。[Catterall，W.A.Structure and function ofvoltage-gated sodium and calcium channels(电压门控钠和钙通道的结构及功能).Current Opinion in Neurobiology 1，5-13(1991)]。处于负的或超极化的膜电位时，钠通道被关闭。随着膜去极化，钠通道迅速打开，然后灭活。钠通道只能在开放状态传导电流，并且一旦灭活，在它们能够再次打开之前，必须恢复到静止状态，这由膜的超极化所促进。不同的钠通道亚型有不同的激活和灭活的电压范围，以及不同的激活和灭活动力学。

钠通道是不同种类的药理学试剂的靶点，包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部麻醉药[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets)(作为治疗靶点的电压门控钠通道).Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。与这些阻断剂的相互作用涉及钠通道二级结构的数个区域，而且绝大多数是高度保守的。的确，迄今为止已知的绝大多数钠通道阻断剂以相似的效力与所有通道亚型相互作用。尽管如此，生产具有治疗选择性和充分的治疗窗口的钠通道阻断剂已经是可能的，用于治疗癫痫(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)和某些心律失常(例如利多卡因、妥卡尼和美西律)。

众所周知，神经中的电压门控Na⁺通道在神经性疼痛中起关键性作用。外周神经系统的损伤经常导致初始损伤消除后持久的神经性疼痛。神经性疼痛的实例包括，但并不局限于，疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性腰背痛、幻肢痛、因癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆痛、复杂的区域性疼痛综合征和相关的神经痛。在神经性疼痛的人患者以及动物模型中已经表明，对初级传入感觉神经元的损害会导致神经瘤的形成和自发性活动，以及诱发的响应正常无害刺激的活动[Carter，G.T.和B.S.Galer，Advances in the managementof neuropathic pain(治疗神经性疼痛的进展).Physical Medicine and RehabilitationClinics of North America，2001.12(2)：p.447-459]。正常静息感觉神经元的异位活动被认为是神经性疼痛的产生和持续的原因之一。神经性疼痛通常被假定与受损害神经的钠通道活性增加相关[Baker，M.D.和J.N.Wood，Involvement of Nachannels in pain pathways(疼痛途径中钠通道的介入).TRENDS inPharmacological Sciences，2001.22(1)：p.27-31.]。

的确，在外周神经损伤的大鼠模型中，受损害神经的异位活动与疼痛的行为体征相符。在这些模型中，以不影响一般性行为和运动功能的浓度，静脉内应用钠通道阻断剂和局部麻醉剂利多卡因可抑制异位活动并消除触觉异常性疼痛[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief(全身性利多卡因用于缓解神经性疼痛)，Pain，2000.87：p.7-17.]。这些有效浓度与人体内显示的临床有效的浓度类似[Tanelian，D.L.和W.G.Brose，Neuropathic pain canbe relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers：lidocaine，carbamazepine and mexiletine(功能依赖性钠通道阻断剂：利多卡因、卡马西平和美西律能缓解神经性疼痛).Anesthesiology，1991.74(5)：p.949-951.]。在安慰剂对照研究中，外周神经损伤患者连续输注利多卡因，导致疼痛评分降低，在单独的研究中，静脉注射的利多卡因减轻了与疱疹后神经痛(PHN)相关的疼痛的强度。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief(全身性利多卡因用于缓解神经性疼痛).Pain，2000.87：p.7-17.Anger，T.，等，Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers(神经元电压门控钠通道阻断剂的药物化学).Journal of Medicinal Chemistry，2001.44(2)：p.115-137.]。Lidoderm^，以皮肤贴片形式应用的利多卡因，是当前唯一由FDA批准的治疗PHN的疗法[Devers，A.和B.S.Galer，Topical lidocaine patch relievesa variety of neuropathic pain conditions：an open-label study(局部利多卡因贴片缓解多种神经性疼痛疾病：标签公开研究).Clinical Journal of Pain，2000.16(3)：p.205-208.]。

除神经性疼痛之外，钠通道阻断剂临床上还用于治疗癫痫和心律失常。来自动物模型的最新迹象提示钠通道阻断剂也可以用于在由中风或神经创伤引起的局部缺血性病况下和对多发性硬化症(MS)患者的神经保护[Clare，J.J.等和Anger，T.等]。

国际专利申请WO 00/57877公开了芳基取代的吡唑、咪唑、唑、噻唑和吡咯以及其作为钠通道阻断剂的用途。国际专利申请WO 01/68612公开了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪以及其作为钠通道阻断剂的用途。国际专利申请WO 99/32462公开了三嗪化合物用于治疗CNS紊乱。然而，依然需要新的化合物和组合物，其治疗性地阻断神经元的钠通道，并具有比当前已知的化合物更少的副作用和更高的效力。

发明概述

本发明涉及取代的三唑化合物，为钠通道阻断剂，用于治疗与预防慢性和神经性疼痛。本发明的化合物对于治疗和预防其它的疾病也是有用的，包括CNS疾病例如癫痫、躁狂抑郁和双相性精神障碍。本发明还提供药物组合物，其包含单用或与一或多种治疗活性化合物联用的本发明的化合物，和药学上可接受的载体。

本发明还包括治疗和预防急性疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛、炎性痛、和CNS疾病，包括但不局限于癫痫、躁狂抑郁和双相性精神障碍的方法，包含给予本发明的化合物和药物组合物。

发明详述

本发明包含由式(I)或(II)所表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R¹是

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基，其各自任选地被一个或多个下列取代基取代：NR^aR^b、COOH、CONR^aR^b，或

(c)-C(＝O)R^a、COOR^a、CONR^aR^b；

R^a是

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF₃取代，或

(c)CF₃；

R^b是

(a)氢，或

(b)C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF₃取代，或

(c)CF₃；

R²是氢或C_1-4烷基；

R³和R⁴各自独立地是

(a)氢，

(b)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基，

(c)卤素，或

(d)-C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF₃取代；和

R⁵、R⁶和R⁷各自独立地是

(a)氢，

(b)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-烯基、-O-C₁-C₆-烷基，其各自任选被一个或多个卤素或CF₃取代，

(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基、或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基，

(d)-O-苯基、或-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基任选地被1-3个取代基所取代，取代基选自：i)卤素、ii)-CN、iii)-NO₂、iv)CF₃、v)-OR^a、vi)-NR^aR^b、vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a、viii)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)、ix)和x)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳可被-NR^a、C(O)-O-、或-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-置换，或

(e)卤素、-OR^a、或苯基，其中苯基任选地被1-3个取代基所取代，取代基选自：i)卤素、ii)-CN、iii)-NO₂、iv)CF₃、v)吡唑基、vi)-OR^a、vii)-NR^aR^b、viii)-C_0-4烷基-CO-OR^a、ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)、和x)-C_1-10烷基，其中一个或多个烷基碳被-NR^a、C(O)-O-、或-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-置换。

本发明还包含由式III所描述的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R¹-R⁷各自是如上所定义的。

在第一方面，本发明提供由化学式(I)所描述的一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵不是氢并且R⁵连接在邻位。

在第一方面的一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的苯基。

在第一方面的第二个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烷基。

在第一方面的第三个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基被任选地取代。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是卤素。

在第一方面的再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

在第一方面的又一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是卤素。

在第一方面的另外还一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴和R⁶是卤素。

在第一方面的又再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基。

在第一方面的还再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是被任选地取代的-O-C₁-C₆-烯基。

在第二方面，本发明提供由化学式(II)所描述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵不是氢并且R⁵连接在邻位。

在第二方面的第一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的苯基。

在第二方面的第二个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基被任选地取代。

在第二方面的第三个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选取代的-O-C₁-C₆-烯基。

在第二方面的第四个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选取代的-O-C₁-C₆-烷基。

在第二方面的另一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是卤素。

在第二方面的再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

在第二方面的又一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是卤素。

在第二方面的另外还一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴和R⁶是卤素。

在第二方面的又再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是-O-C₀-C₄-烷基C₁-C₄-全氟烷基。

在第三方面，本发明提供由化学式(III)所描述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵不是氢并且R⁵连接在邻位。

在第三方面的第一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的苯基。

在第三方面的第二个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烷基。

在第三方面的第三个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R₅是-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基被任选地取代。

在第三方面的第四个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烯基。

在第三方面的另一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

在第三方面的再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是卤素。

在第三方面的另外又一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是卤素。

在第三方面的另外还一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁴和R⁶是卤素。

在第三方面的又再一个实施方案中，本发明提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基。

如同这里所使用的，“烷基”(“alkyl”)以及其它具有前缀“alk”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基、烯基和炔基表示其碳链可以是直链或支链或两者的结合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、和庚基。“烯基”、“炔基”和其它类似的术语包括含有至少一个不饱和的C-C键的碳链。

术语“C_0-4烷基”和“C₀-C₄-烷基”包括含有4、3、2、1个或者不含碳原子的烷基。当烷基是末端基团时，无碳原子的烷基是氢原子取代基；当烷基是桥连基团时，无碳原子的烷基指的是直接的键。

术语“胺”，除非另外特别地说明，否则包括被C_0-6烷基取代的伯、仲和叔胺。

术语“羰基”，除非另外特别地说明，否则，当羰基在末端时，包括C_0-6烷基取代基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

术语“任选地取代的”表示包括取代和未被取代的。因此，例如任选地取代的苯基能够表示五氟苯基或苯环。更进一步地，任选地取代的多个部分，例如烷基-苯基表示烷基和苯基是被任选地取代的。如果多个部分中只有一部分被任选地取代，那么将会特别地指出，例如“O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基是被卤素任选地取代的”。

此处所描述的化合物可以含有一个或多个双键，因此可以导致顺式/反式异构体以及其它的构象异构体。除非特别地说明，否则本发明包括所有这些可能的异构体以及这种异构体的混合物。当所指示的位置只有单键，可以理解所需要的氢的存在。当位置是双键时，就形成顺式/反式异构体并被本发明所包含。

此处所描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此导致非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及其外消旋混合物、其基本上纯粹的拆分对映体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。上述的化学式在某些特定的位置并没有显示出确定的立体化学。本发明包括该化学式所有的立体异构体及其药学上可接受的盐。更进一步地，还包括立体异构体的混合物以及分离出的特定的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成步骤的过程中、或在本领域技术人员已知的使用外消旋化或差向异构化的步骤中，这些步骤中的产物可以是立体异构体的混合物。

术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒的碱或酸所制得的盐。当本发明化合物是酸性时，其对应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的碱所制得，包括无机碱和有机碱。由这种无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜(二价和一价)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的无毒的有机碱得到的盐包括伯、仲和叔胺，以及环胺和被取代的胺(例如天然存在的和合成的取代的胺)的盐。其它能成盐的药学上可接受的无毒的有机碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、和氨基丁三醇。

当本发明化合物是碱性时，其对应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的酸所制得，包括无机酸和有机酸。这样的酸包括，例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、和酒石酸。

本发明在其范围里包括本发明的化合物的前药。一般而言，这样的前药应是本发明化合物的功能性衍生物，在体内容易转换成所需要的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”或“给予”包含所述的各种疾病的治疗，使用明确地被公开了的化合物或使用这样的化合物，它可能没有明确地被公开，但它在对患者给药后，在其体内转换为特定的化合物。合适的前药衍生物的选择和制备的常规步骤被描述在，例如，Design of Prodrugs(前药的设计)ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。这些化合物的代谢物包括由本发明的化合物引入生物环境所生产的活性物质。

本发明的药物组合物包含式I，II或III(或其药学上可接受的盐)所表示的化合物作为活性成分、药学上可接受的载体、和任选的一或多种另外的治疗剂或佐剂。这些另外的治疗剂可以包括，例如i)阿片剂激动剂或拮抗剂、ii)钙通道拮抗剂、iii)5HT受体激动剂或拮抗剂、iv)钠通道拮抗剂、v)NMDA受体激动剂或拮抗剂、vi)COX-2选择性抑制剂、vii)NKl拮抗剂、viii)非甾体抗炎药(″NSAID″)、ix)选择性血清素再摄入抑制剂(″SSRI″)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄入抑制剂(″SSNRI″)、x)三环抗抑郁药、xi)去甲肾上腺素调节剂、xii)锂、xiii)丙戊酸盐、和xiv)加巴喷丁。本发明的组合物包括适用于口服、直肠的、局部的和胃肠外的(包括皮下的、肌内的和静脉内的)给药的组合物，尽管在任何给定的案例中最适合的途径取决于特定的宿主、活性成份用于治疗的疾病的特性和严重度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并由药学领域众所周知的任何方法制得。

本发明的化合物和组合物对于治疗和预防慢性、内脏、炎性和神经性疼痛综合征是有益的。本发明化合物和组合物对于治疗和预防其它疾病，包括急性疼痛、偏头痛、头痛、偏头痛性头痛也是有用的。它们对于治疗和预防因创伤性神经损伤、神经压迫或陷夹(entrapment)、疱疹后神经痛、三叉神经痛、和糖尿病性神经病引起的疼痛也是有益的。本发明的化合物和组合物也可用于治疗和预防慢性腰背痛、幻肢痛、慢性骨盆痛、神经瘤痛、复杂的区域性疼痛综合征、慢性关节炎痛和相关的神经痛，和与癌症、化疗、HIV引起的和HIV治疗引起神经病相关的疼痛。本发明的化合物也可以用作局部麻醉药。本发明的化合物也有益地用于治疗和预防肠易激惹综合症和相关的疾病，以及克罗恩氏病。

本发明的化合物临床用于治疗和预防癫痫和部分性与全面性强直性发作。它们对于在因中风或神经创伤引起的局部缺血性病况下进行神经保护和治疗多发性硬化症也是有用的。本发明的化合物对于治疗和预防双相性精神障碍和快速性心律失常也是有益的。

可以理解本发明的化合物能以预防有效剂量水平给药，用于预防上述疾病，以及预防与钠通道活性相关的其它疾病。

含有本发明的化合物的霜、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液能用于局部用途。口腔洗剂和含漱液也包括在用于本发明目的的局部用途的范围内。

从每日约0.01mg/kg到约140mg/kg体重的剂量水平在治疗炎性和神经性疼痛时是有益的，或可选择每日每患者约0.5mg到约7g。例如，炎性痛可以被有效地治疗，通过每日每千克体重给药约0.01mg到约75mg的化合物，或可选择每日每患者给药约0.5mg到约3.5g。神经性痛可以被有效地治疗，通过每日每千克体重给药从约0.01mg到约125mg的化合物，或可选择每日每患者给药约0.5mg至约5.5g。

可以与载体材料联合以制造单剂量形式的活性成份的量取决于治疗的宿主和特定的给药方式而变化。例如，用于给人口服的制剂可以适宜地含有从约0.5mg到约5g的活性剂，与合适的和适宜量的占组合物总量的约5％到约95％之间变化的载体材料混合。单剂量形式通常含有从约1mg到约1000mg的活性成份，典型地25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。

然而，可以理解对于任何具体患者的特定剂量取决于多种因素。这种与患者相关的因素包括患者的年龄、体重、总体健康、性别、和饮食。其它因素包括给药时间和途径、排泄速度、药物联用、和正进行治疗的具体疾病的严重度。

实际上，式I、II和III所表示的化合物及其药学上可接受的盐，作为活性成份能与药物载体按照常规的制药混合技术紧密混合。载体可以依据期望的给药的制剂形式采用各种各样的形式，例如，口服的或肠胃外的(包括静脉内的)给药。因此，本发明的药物组合物能以适合口服的离散单元存在，例如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁胶囊或片剂。而且，组合物能以粉剂、颗粒剂、溶液、水成液体中的混悬液、非水成液体、水包油乳剂或油包水乳剂存在。除上面所述的常规剂型之外，式I、II和III所表示的化合物及其药学上可接受的盐，也可以以控制释放的方式和/或运送装置给药。组合物可以通过任何药学方法制得。一般而言，这样的方法包括活性成份与构成一或多种必需成分的载体进行结合的一步。一般而言，组合物是通过均匀且紧密混合活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者而制得。然后，产品就能方便地成形为期望的外形。

因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和式I、II和/或III的化合物或药学上可接受的盐。式I、II和III的化合物，或其药学上可接受的盐也可包括在与一或多种治疗活性化合物联用的药物组合物中。

所用的药物载体可以是，例如，固体、液体、或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物中，可以应用任何适宜的药学介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等能用于形成口服液体制剂，例如混悬液、酏剂和溶液；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可用于形成口服固体制剂，例如粉剂、胶囊和片剂。由于给药容易，片剂和胶囊是使用固体药物载体时优选的口服剂量单位。任选地，片剂可以由标准的水成或非水成技术包衣。

含有本发明组合物的片剂可以由压制或模制得，任选加入一或多种辅助成份或辅料。压制片可以在合适的机器内，通过压制以自由流动形式如粉末或颗粒存在的活性成份而制得，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。模制片可以在合适的机器内，将用惰性液体稀释剂润湿的研成粉末的化合物的混合物通过模制而制得。每片优选含有从约0.1mg到约500mg的活性成分，每个扁胶囊或胶囊优选含有从约0.1mg到约500mg的活性成分。因此，片、扁胶囊或胶囊适宜含有0.1mg、lmg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg活性成分，可以每天一次、二次或三次，每次服用1或2片、扁胶囊或胶囊。

适合肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制成活性化合物在水中的溶液或混悬液形式。可包含合适的表面活性剂，例如像羟丙纤维素。分散体也可以在丙三醇、液态的聚乙二醇，和其在油中的混合物中制成。进一步地，可以包含防腐剂以防止有害微生物的生长。

适合注射使用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉末形式，用来临时配制这种无菌的注射溶液或分散体。在所有情况中，最后的可注射形式必须是无菌的，并且必须是可容易注射的有效流体。药物组合物在制备和贮藏条件下必须是稳定的；因此，应该优选防止污染微生物，例如细菌和真菌。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。

本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气溶胶、霜、软膏、洗剂和扑粉剂。此外，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以使用式I、II或III所表示的化合物，或其药学上可接受的盐通过常规的工艺方法而制得。作为一个实例，通过将亲水材料和水与大约5wt％到约10wt％的化合物混合制得了霜或软膏，得到的霜或软膏具有预期稠度。

本发明的药物组合物可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的是混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和通常用于该领域的其它材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化了的或融化了的载体混合，随后在模子中冷却成型而方便地形成。

除前面提到的载体成分之外，上述的药物制剂适当时可以包括一或多种附加的载体成分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、和防腐剂(包括抗氧化剂)。此外，可以包括其它的辅料以使制剂等渗于目标受体的血液。含有式I、II或III所描述的化合物，或其药学上可接受的盐的组合物也可以制成粉末或液体浓缩物的形式。

本发明的化合物和药物组合物被发现了能阻断钠通道。相应地，本发明的一个方面是通过给予有效量的本发明的化合物治疗哺乳动物疾病，所述疾病能通过阻断神经元钠通道而改善，包括，例如急性痛、慢性痛、内脏痛、炎性痛、和神经性疼痛。术语“哺乳动物”包括人、以及其它动物，例如像狗、猫、马、猪和牛。相应地，可以理解非人类的哺乳动物的治疗是指与上述疾病相关的非人类哺乳动物临床疾病的治疗。

而且，如上所述，本发明的化合物能与一或多种治疗活性化合物联合使用。尤其，本发明的化合物能有利地与下列药物联合使用：i)阿片剂激动剂或拮抗剂、ii)钙通道拮抗剂、iii)5HT受体激动剂或拮抗剂、iv)钠通道拮抗剂、v)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂或拮抗剂、vi)COX-2选择性抑制剂、vii)神经激肽受体1(NK1)拮抗剂、viii)非甾体抗炎药(NSAID)、ix)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)、x)三环抗抑郁药、xi)去甲肾上腺素调节剂、xii)锂、xiii)丙戊酸盐、和xiv)加巴喷丁。

本文使用的缩写具有下列表中的意义。缩写没有列入的，除非特别地说明，否则具有它们通常所指的意义。

Ac	乙酰基
Ac	乙酰基	AIBN	2，2′-偶氮二(异丁腈)
BINAP	1，1′-联-2-萘酚	AIBN	2，2′-偶氮二(异丁腈)
BINAP	1，1′-联-2-萘酚	Bn	苄基
CAMP	环腺苷-3′，5′-单磷酸	Bn	苄基
CAMP	环腺苷-3′，5′-单磷酸	DAST	三氟化(二乙基氨基)硫
DEAD	偶氮二甲酸二乙酯	DAST	三氟化(二乙基氨基)硫
DEAD	偶氮二甲酸二乙酯	DBU	1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIBAL	二异丁基氢化铝	DBU	1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIBAL	二异丁基氢化铝	DMAP	4-(二甲氨基)吡啶
DMF	N，N-二甲基甲酰胺	DMAP	4-(二甲氨基)吡啶
DMF	N，N-二甲基甲酰胺	Dppf	1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁
EDCI	1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐	Dppf	1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁
EDCI	1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐	Et₃N	三乙胺
GST	谷胱甘肽转移酶	Et₃N	三乙胺
GST	谷胱甘肽转移酶	HMDS	六甲基二硅氮化物
LDA	二异丙基氨基化锂	HMDS	六甲基二硅氮化物
LDA	二异丙基氨基化锂	m-CPBA	间氯过苯甲酸
MMPP	单过氧邻苯二甲酸	m-CPBA	间氯过苯甲酸
MMPP	单过氧邻苯二甲酸	MPPM	单过氧邻苯二甲酸，镁盐6H₂O
Ms	甲烷磺酰基＝甲磺酰基＝SO₂Me	MPPM	单过氧邻苯二甲酸，镁盐6H₂O
Ms	甲烷磺酰基＝甲磺酰基＝SO₂Me	MsO	甲烷磺酸酯＝甲磺酸酯
NBS	N-溴代琥珀酰亚胺	MsO	甲烷磺酸酯＝甲磺酸酯
NBS	N-溴代琥珀酰亚胺	NSAID	非甾体抗炎药
o-Tol	邻甲苯基	NSAID	非甾体抗炎药
o-Tol	邻甲苯基	0XONE	2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄
PCC	氯铬酸吡啶	0XONE	2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄
PCC	氯铬酸吡啶	Pd₂(dba)₃	双(二亚苄基丙酮)钯(0)

PDC	重铬酸吡啶
PDC	重铬酸吡啶	PDE	磷酸二酯酶
Ph	苯基	PDE	磷酸二酯酶
Ph	苯基	Phe	苯二基
PMB	对甲氧苄基	Phe	苯二基
PMB	对甲氧苄基	Pye	吡啶二基
r.t.	室温	Pye	吡啶二基
r.t.	室温	Rac.	外消旋的
SAM	氨磺酰基或磺酰胺或SO₂NH₂	Rac.	外消旋的
SAM	氨磺酰基或磺酰胺或SO₂NH₂	SEM	2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基
SPA	闪烁亲近分析法	SEM	2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基
SPA	闪烁亲近分析法	TBAF	四正丁基氟化铵
Th	2-或3-噻吩基	TBAF	四正丁基氟化铵
Th	2-或3-噻吩基	TFA	三氟醋酸
TFAA	三氟醋酸酐	TFA	三氟醋酸
TFAA	三氟醋酸酐	THF	四氢呋喃
Thi	噻吩二基	THF	四氢呋喃
Thi	噻吩二基	TLC	薄层色谱法
TMS-CN	三甲基甲硅烷基氰化物	TLC	薄层色谱法
TMS-CN	三甲基甲硅烷基氰化物	TMSI	三甲基甲硅烷基碘化物
Tz	1H(或2H)-四唑-5-基	TMSI	三甲基甲硅烷基碘化物
Tz	1H(或2H)-四唑-5-基	XANTPHOS	4，5-双-二苯膦基-9，9-二甲基9H-呫吨
C₃H₅	烯丙基	XANTPHOS	4，5-双-二苯膦基-9，9-二甲基9H-呫吨

烷基缩写

Me＝	甲基
Me＝	甲基	Et＝	乙基
n-Pr＝	正丙基	Et＝	乙基
n-Pr＝	正丙基	i-Pr＝	异丙基
n-Bu＝	正丁基	i-Pr＝	异丙基

i-Bu＝	异丁基
i-Bu＝	异丁基	s-Bu＝	仲丁基
t-Bu＝	叔丁基	s-Bu＝	仲丁基
t-Bu＝	叔丁基	c-Pr＝	环丙基
c-Bu＝	环丁基	c-Pr＝	环丙基
c-Bu＝	环丁基	c-Pen＝	环戊基
c-Hex＝	环己基	c-Pen＝	环戊基

下列体外和体内的测定用于评价本发明化合物的生物活性。

化合物评价(体外测定)：

钠通道抑制剂的鉴别是基于钠离子通过激动剂修饰的通道时，钠通道引起细胞去极化的能力。在没有抑制剂时，暴露在激动剂修饰的通道的钠离子将导致细胞去极化。钠通道抑制剂将阻止由钠离子运动通过激动剂修饰的钠通道所引起的细胞去极化。膜电位的变化可以利用电压-敏感性荧光共振能量传递(FRET)染料对确定，染料对使用双组分：供体香豆素(CC₂DMPE)和受体氧烯洛尔(oxanol)(DiSBAC₂(3))。氧烯洛尔是一种亲脂性阴离子，并根据膜电位跨膜分布。在存在钠通道激动剂但缺失钠时，细胞内侧相对于外侧呈现阴电，氧烯洛尔蓄积在膜外侧小叶，香豆素的激发将引起FRET出现。加入钠将引起膜去极化，导致氧烯洛尔重新分布到细胞内侧，因此，导致FRET减少。因此，膜去极化后，比率(供体/受体)增加。在存在钠通道抑制剂时，细胞去极化将不会发生，因此氧烯洛尔的分布和FRET将保持不变。

被PN1钠通道(HEK-PN1)稳定转染的细胞以约140,000细胞/孔的密度培养于聚赖氨酸-涂布的96-孔板中。抽吸培养基并用PBS缓冲液洗涤细胞，以100μL在0.02％普卢兰尼克酸(pluronic acid)中的10μM CC₂-DMPE培养。25℃培养45分钟后，去除培养基，细胞用缓冲液洗涤2次。细胞以100μL于内含20μM藜芦定、20nM双鞭甲藻毒素-3和测试样品的TMA缓冲液中的DiSBAC₂(3)培养。25℃黑暗中培养45分钟后，将板放入VIPR仪器中，记录10秒内CC₂-DMPE和DiSBAC₂(3)的荧光发射。在此时，将100μL盐水缓冲液加入孔中以测定钠-依赖性细胞去极化的程度，再记录两染料20秒的荧光发射。在加入盐水缓冲液前，CC₂-DMPE/DiSBAC₂(3)的比率等于1。在没有抑制剂时，加入盐水缓冲液后，比率大于1.5。当钠通道被已知的标准物或测试化合物完全地抑制时，比率保持1。因此，通过监测荧光比率的浓度-依赖性变化，滴定钠通道抑制剂的活性是可能的。

电生理学的测定(体外测定)：

细胞制备：内部建立能稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞系。在37℃和10％CO₂环境，将细胞培养于含有0.5mg/mL G418，50单位/mL Pen/Strep和1mL热灭活胎牛血清的MEM生长培养基(Gibco)中。为了电生理学记录，将细胞放在用聚-D-赖氨酸涂布于35mm盘中。

全细胞记录：通过全细胞电压钳(Hamill等Pfluegers Archives 391：85-100(1981))，使用EPC-9放大器和Pulse软件(HEKA Electronics，Lamprecht，Germany)，测定稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞。实验在室温下进行。将电极火琢至电阻达到2-4MΩ。通过串联的电阻补偿，使电压误差最小化，通过EPC-9的内装线路，取消了人工电容。在50kHz获得数据，并在7-10kHz滤过。浴液由40mM NaCl、120mM NMDGCl、1mM KCl、2.7mM CaCl₂、0.5mM MgCl₂、10mM NMDG HEPES组成，pH 7.4，并且内部(移液管)溶液中包含110mM Cs-甲磺酸盐、5mM NaCl、20mM CsCl、10mM CsF、10mMBAPTA(四铯盐)、10mM Cs HEPES，pH 7.4。

下列实验设计用于评价化合物对静息和灭活状态通道的稳态亲和力(分别为K_r和K_i)：

1)8ms测试-脉冲，从-90mV控制电位到-60mV～+50mV去极化电压，用于构建电流-电压关系(IV-曲线)。IV-曲线高峰附近的电压(一般-10或0mV)用作该实验的全部剩余部分的测试-脉冲电压。

2)稳态灭活(利用率)曲线的构建是通过测量在10s调节脉冲到-120mV～-10mV电位后8ms测试-脉冲期间活化的电流。

3)在20-50％通道被灭活的控制电位下施用化合物并以2s间隔监测8ms测试-脉冲期间的钠通道阻断。

4)在化合物达到平衡后，在化合物存在时的稳态灭活的电压-依赖性根据上述实验设计2)进行测定。阻断通道静息状态的化合物降低测试-脉冲期间从所有控制电位诱发的电流，然而主要阻断灭活状态的化合物使稳态失活曲线的中点漂移。在对照和在化合物存在时，在负的控制电位(I_max)处的最大电流和在稳态失活曲线中点的差值(ΔV)用于计算K_r和K_i，使用下面的方程式：

在化合物不影响静息状态的情况下，使用下面的方程式计算K_i：

大鼠甲醛溶液爪试验(体内测定)：

评价化合物抑制由注射50μL甲醛溶液(5％)诱发的行为反应的能力。一个金属带固定在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，200-250g)左侧后爪，每个大鼠在塑料圆筒(直径15cm)内适应金属带60分钟。大鼠或者在(局部)甲醛溶液激发前或者在(全身)甲醛溶液激发后，给予介质或者试验化合物。至于局部给药，化合物在乙醇、PEG400和盐水(EPEGS)1∶4∶5介质中制备，并先于甲醛溶液5分钟，皮下注入左侧后爪背侧面。对于全身给药，化合物或者在EPEGS介质中或者在吐温80(10％)/无菌水(90％)介质中制备，并被静脉注射(甲醛溶液15分钟后，经由外侧的尾部静脉)或者口服(甲醛溶液60分钟前)。使用自动的伤害感受分析器(UCSD Anesthesiology Research，San Diego，CA)，连续60分钟计算退缩的数目。使用不成对的t-检验，通过比较早期(0-10min)和晚期(11-60min)阶段测定的退缩总数确定统计学意义。

使用大鼠CFA模型的体内测定：

在左侧后爪跖面注入0.2ml弗氏完全佐剂(CFA：结核分支杆菌，Sigma；混悬于油/盐水(1∶1)乳状液中；0.5mg分枝杆菌/mL)诱发单侧的炎症。这种剂量的CFA产生显著的后爪肿胀，但试验期间，动物呈现出正常的理毛行为和体重增加。使用Randall-Selitto试验，评价组织损伤3天后的机械性痛觉过敏。重复方差分析测量(Measures ANOVA)，随后用Dunnett′s Post Hoc检验。

SNL：机械性异常性疼痛(体内测定)：

在神经损伤前和随后的2周内，凭借校正的von Frey细丝，使用上下变化模型评价触觉的异常性疼痛。动物被放入具有丝线筛眼底面的塑料笼中，并允许在每次测试期间前，使之适应15分钟。为了测定50％响应阈，将von Frey细丝(强度范围在0.4到28.8g)应用到跖面中间8s，或者直到退缩反应发生为止。在正响应后，检测逐渐增加的较弱的刺激。如果对刺激没有响应，那么就会呈递逐渐增强的更强的刺激。在跨过初始阈值后，每个动物每次测试期间，重复给予四次刺激过程。在口服给药测试化合物1和2小时后，对机械敏感性进行评价。

在上述体外测定中，本发明所述的化合物显示出在从约＜0.1μM到约＜50μM的钠通道阻断活性。在体外测定中，化合物显示＜5μM的钠通道阻断活性是有利的。在体外测定中，化合物显示＜1μM的钠通道阻断活性的是更有利的。在体外测定中，化合物显示＜0.5μM的钠通道阻断活性的是还要有利的。在体外测定中，化合物显示＜0.1μM的钠通道阻断活性的是更加有利的。

本发明的化合物可按照以下提供的一般流程以及实施例中提供的步骤制备。以下的流程和实施例更进一步的描述并不限制本发明的范围。

除非特别地说明，实验步骤是在以下条件下进行的：所有的操作是在室温或环境温度下进行；即温度范围18-25℃。溶剂蒸发是使用旋转式蒸发器在减压条件下(600-4000帕：4.5-30mm.Hg)、浴温最高60℃实现。反应过程用薄层色谱法(TLC)跟踪，给出的反应时间只是用来说明。熔点是未校正的，“d”表示分解。给出的熔点是针对那些如所述制得的物质得到的。在某些制备中，同质多晶现象可能导致分离的物质具有不同的熔点。所有最终产物的结构和纯度至少由以下技术的一种来确定：TLC、质谱、核磁共振谱(NMR)或微量分析数据。当给出时，产量只用于说明。当给出时，NMR数据是以主要特征质子的delta(δ)值的形式，使用标明的溶剂，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)百万分之几(ppm)，在300MHz、400MHz或500MHz仪器上测定。用于信号形状的常用缩写是：s.单峰；d.二重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等。另外，“Ar”表示芳香族的信号。化学符号具有它们通常的含义；使用了以下缩写：v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)，mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)。

合成方法

本发明的化合物可以根据以下提供的流程以及参考例和实施例中提供的步骤制备。除非另外指明或者是对普通的熟练技术人员显而易见的，否则取代基是与上面的式子中的相同的。

本发明的新化合物可容易地使用本领域熟练人员已知的技术合成，例如，如同叙述在 Advanced Organic Chemistry，March，4^th Ed.，John Wiley and Sons，New York，NY，1992； Advanced Organic Chemistry，Carey和Sundberg，Vol.A和B，3^rd Ed.，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990； Protective groups in Organic Synthesis，Green和Wuts，2^nd Ed.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Comprehensive Organic Transformations，Larock，VCH Publishers，Inc.，New York，NY，1988； Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky和Pozharskii，2^nd Ed.，Pergamon，New York，NY，2000以及其中所引用的参考文献。本发明的化合物的起始原料可以使用从商业来源容易得到的化学前体的一般性合成转化而制得，商业来源包括Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)；Lancaster Synthesis(Windham，N.H.)；Ryan Scientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；Matrix Scientific(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)和Trans World Chemicals(Rockville，MD)。

这里所述的合成化合物的步骤可能包括一或多步保护基团操作和纯化步骤，例如重结晶、蒸馏、柱色谱、闪式色谱法、薄层色谱(TLC)、径向展开色谱法和高效液相色谱(HPLC)。产物的特征可使用化学领域众所周知多种技术确定，包括质子和碳-13核磁共振(¹H和¹³C NMR)、红外和紫外光谱(IR和UV)、X-射线晶体学、元素分析和HPLC以及质谱法(LC-MS)。保护基团操作、纯化、结构鉴定和定量的方法对化学合成领域的熟练人员来说是众所周知。

合适的溶剂是那些至少部分地溶解一种或全部反应物，并且不会与反应物或产物发生不利作用的溶剂。适宜的溶剂是芳香烃(例如甲苯、二甲苯)、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)、醚(例如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、苯甲醚)、腈(例如乙腈、丙腈)、酮(例如2-丁酮、dithyl ketone、叔丁基甲基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和水。还可使用两种或多种溶剂的混合物。适当的碱通常是碱金属的氢氧化物，碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨化物，例如氨基锂、氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化物，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、烷基卤化镁，有机碱例如三甲胺、三乙胺、三异丙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、可力丁、二甲基吡啶、和4-二甲基氨基吡啶；和双环胺例如DBU和DABCO。

如前所述，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何通常的药学介质。例如，就口服液体制剂如混悬液、酏剂和溶液来说，可以使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者就固体制剂如粉剂、胶囊和片剂来说，可以包括如淀粉、糖、维晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体。由于给药方便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单元形式，其中使用固体的药学载体。如果需要，片剂可以由标准的水成或非水成技术包衣。除上面提到的普通剂型外，控制释放的方式和/或递送装置也可以用于给予本发明的化合物和组合物。

可以理解，当合适时候，出现在下面流程中所描述的化合物中存在的官能团可使用本领域技术人员可用的标准官能团转化技术进行进一步地操作，以提供本发明中描述的所期望的化合物。

对于那些本领域熟练人员来说显而易见的其它改变或修饰，属于本发明的范围和教导之内。除了在下面的权利要求所提出的外，本发明不受限制。

流程1

依照流程1，3-溴代苯甲酸1与肼基甲酸叔丁酯用HOBt(羟基苯并三唑)活化在适当的碳二亚胺如EDC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺]和二异丙基乙基胺(DIEA)存在下在二氯甲烷或THF中偶合，得到保护的酰肼2。有很多其它合适的方法来活化羧酸以形成偶合(参见March J.， Advanced Organic Chemistry，5th ed.，John Wiley & Sons，New York，pp.506-512(2001))。化合物2通过多种偶合反应能转换成多种不对称的联苯中间体3。一种类型是Suzuki反应，其中溴代、碘代、或三氟甲磺酸酯化合物2与芳基硼酸在钯催化剂如醋酸钯存在下与三苯基磷和碳酸钠水溶液一起在溶剂例如甲苯和助溶剂如正丙醇中反应。(参见Suzuki等，Chem.Rev.，95，2457，1995)。各种芳基硼酸可通过商业途径购得，或通过将相应的芳基溴化物或碘化物转换成其有机锂衍生物[Baldwin，J.E.等，Tetrahedron Lett.39，707-710(1998)]，或格氏试剂继之以三烷基硼酸酯处理[Li，J.J.等，J.Med.Chem，38：4570-4578(1995)和Piettre，S.R.等J.Med Chem.40，4208-4221(1997)]而方便地制得。芳基硼酸酯也可以作为芳基硼酸的替换品用于这些钯催化的偶合反应中[Giroux，A.等，TetrahedronLett.，38，3841(1997)]。使用[Murata，M.等，J.Org.Chem.65：164-168(2000)]所描述的方法，硼酸酯能容易地由芳基溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯类制得。化合物3的Boc保护基团用标准条件—在二氯甲烷中的三氟醋酸—脱除得到能用NaOH水溶液脱盐的酰肼4的TFA盐。

流程2

在流程2，描述了一种制备5-联苯-3-取代的1，，2，4-三唑衍生物的方法(Francis等，Tetrahedron Lett.，28(43)，5133-5136，1987)。将酰肼4与取代的脒用碱例如甲醇钠在甲醇中反应，得到中间体5，纯粹加热处理(无助溶剂)，得到三唑6。

流程3

在流程3，描述了一种制备5-联苯-3-取代的-1，2，4-三唑衍生物的方法，其中取代可以是酯、酸、酰胺等。(Catarzi等，J.Med.Chem.，38，2196-2201，(1995))。酰肼4与乙酯基-S-甲基-硫代甲酰亚胺四氟硼酸盐(carbethoxy-S-methyl-thioformimidium tetrafluoroborate)和三乙胺在二氯甲烷中反应得到草酰胺腙酯(oxamidrazonate)7，其环化成三唑酯8。试剂乙酯基-S-甲基-硫代甲酰亚胺四氟硼酸盐由2-硫代草氨酸乙基酯与三甲基氧四氟硼酸盐(参见上面的Catarzi et.al)在二氯甲烷中反应制得。只通过简单地加热，酯8与相应胺反应就可以转化成各种酰胺，此例中为氨，在溶剂如甲醇中。

流程4

在流程4中，描述了一种制备未取代的3-三唑环体系的方法(Lin et.al，J.Org.Chem.，44(23)，4160-4165，1979)。3-溴代苯甲酸乙基酯10与流程1描述的芳基硼酸一起反应，得到联苯酯11。酯11提供了一个经初步加工的能进一步被精细加工成化合物4及相关衍生物的在前面流程1-3中描述的联苯中间体。在此流程4中，酯11在标准条件下被转化成酰胺12。特别地，酯11水解为对应的酸，随后在DMF中用羰基二咪唑(CDI)活化，接着以醋酸铵的形式加入氨得到酰胺12。加热二甲基甲酰胺缩二甲醇中的酰胺12得到中间体13，其在醋酸中同肼一起加热时，得到三唑14。

流程5

在流程5，三唑6与卤代烷或三氟甲磺酸酯在溶剂如甲醇中，通过使用碱如甲醇钠发生烷基化反应，得到互变异构产物15和15′的混合物。

流程6

在流程6中，三唑酯8在标准条件(氢氧化钠，甲醇)下水解成酸16。酸16在流程1所描述的各种条件下可转化为酰胺17。在这一变化中，酸16在二甲基甲酰胺(DMF)中用羰基二咪唑(CDI)活化，继而加入胺得到酰胺17。

流程7

在流程7中，在非质子溶剂例如THF中，三唑酯8与硼氢化锂和格氏试剂的混合物反应，可转化为作为主要产物的仲醇18。可选择地，酯8也能由几种还原剂中的任何一种还原成伯醇20，还原剂包括氢化铝锂(LAH)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)和硼氢化钠(NaBH₄)。醇18或者20均能用各种方法进一步衍生化。在一个实例中，醇18可被各种氧化剂氧化成酮19，氧化剂包括铬基试剂，和Swern型试剂(DMSO和草酰氯)。

流程8

如流程8所描述，在低温的二氯甲烷中，醇18与二乙氨基三氟化硫(DAST)反应也能转化成氟化物衍生物21。

流程9

根据流程9，其中氨基用Boc基保护的溴化苯胺22和芳基硼酸如流程1所描述的被转化成多种不对称的联苯中间体23。化合物23的Boc保护基如前所述的脱除，并通过在水中的亚硝酸钠和HCl的标准化反应转化成其重氮盐。将化合物24加到甲醇和水的异氰基醋酸甲酯和醋酸钠的混合物中，得到三唑酯25。然后使用流程1-7所述的方法，关键的中间体25能转换成多种有用的衍生物。

流程10

流程10是上述流程1，4，9所述的实验设计的一个变种，如流程1所述，含有硼酸基团或硼酸酯的Boc-保护的苯胺26与芳基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯转化成多种不对称的联苯中间体23。

下面的参考例提供制备本发明的某些化合物的方法：

参考例1

3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

步骤A：2-三氟甲氧基苯基硼酸

在-78℃，向搅拌的含2g(9.5mmol)1-溴-2-三氟甲氧基苯的28mL四氢呋喃(THF)溶液中，小心地加入5.9mL 1.7M的叔丁基锂的己烷溶液(9.5mmol)。将此反应混合物在-78℃搅拌45分钟。在-78℃，向此反应混合物加入2.58mL(11.1mmol)硼酸三异丙基酯，随后将混合物在16小时内缓慢地升温至室温(RT)。反应混合物用水稀释，并用2N NaOH溶液调碱性。然后用EtOAc洗涤混合物。水相部分用2N HCl溶液酸化，并在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc萃取，将有机物部分用水和饱和NaCl溶液(盐水)洗涤，Na₂SO₄干燥并过滤。滤液浓缩得到标题化合物，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃)(δ，ppm)：7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H)。MS(M+H)：206.9。

步骤B：3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙基酯

在室温下向溶于14.5mL甲苯的0.94g(4.58mmol)3-溴苯甲酸乙基酯的溶液中，加入0.25g(0.218mmol)的四(三苯基膦)钯(0)、0.94g(4.58mmol)2-三氟甲氧基苯基硼酸、2.22mL(4.45mmol)的2M碳酸钠水溶液和7mL乙醇。反应混合物加热回流18小时。反应混和物冷却并用乙酸乙酯和水稀释。分离有机部分，并用饱和的NaCl溶液(盐水)洗涤，MgSO₄干燥并过滤。滤液浓缩至油状物，经色谱法(二氧化硅，连续用1％、5％、30％的乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)(δ，ppm)：8.02(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.50-7.33(m，5H)，4.31(q，2H)，1.31(t，3H)。质谱(ESI)m/e(M+1)：311.2。

步骤C：3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸

将溶于12.5mL甲醇的0.3g(4.19mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙基酯与8.3mL(8.3mmol)的1N NaOH溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物浓缩并用1N HCl溶液调节pH值至2。混合物用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，有机部分经MgSO₄干燥并过滤。滤液浓缩得到标题化合物为白色固体，不必进一步纯化，备用。

步骤D：3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺

向溶于17mL DMF的0.94g(3.36mmol)的3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸溶液中，加入0.55g(3.36mmol)羰基二咪唑(CDI)，反应在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入2.6g(33.6mmol)醋酸铵，反应混和物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，有机部分用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，连续用30％、50％的乙酸乙酯∶己烷)纯化得到标题化合物。质谱(ESI)m/e(M+1)：282.2。

步骤E：3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

将溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的0.137g(0.48mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酰胺溶液，在120℃加热2小时，在此时间里反应在真空中浓缩。向含有这种物质的2.3mL醋酸中加入0.028g(0.55mmol)水合肼，将反应混合物在90℃加热2小时。然后将反应混合物浓缩并在EtOAc和饱和的NaHCO₃溶液之间分层，将有机部分用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，连续用30∶1、9∶1、3∶1二氯甲烷∶丙酮)纯化得到标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)(δ，ppm)：8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m，3H)，7.39(m，3H)。质谱(ESI)m/e(M+1)：306.1。

参考例2

5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

步骤A：3-溴代苯基羰基-(N-叔丁氧基羰基)酰肼

将溶于23mL二氯甲烷的1g(4.97mmol)3-溴苯甲酸、0.59g(4.52mmol)肼基甲酸叔丁酯、0.95g(4.97mmol)的EDC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、0.67g(4.97mmol)羟基苯并三唑(HOBt)和3.15mL(18.1mmol)二异丙基乙胺的溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl溶液、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。溶液经MgSO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，连续用30∶1、9∶1、3∶1二氯甲烷∶丙酮)纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e(M)：314.0，(M+2)：316.0

步骤B：3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基酰肼

将溶于5mL甲苯和2.5mL正丙醇中的0.22g(1.07mmol)的2-三氟甲氧基苯基硼酸和0.32g(1.02mmol)的3-溴苯基羰基-N-叔丁氧基羰基酰肼溶液搅拌30分钟。向此反应混合物中加入0.0007g(0.003mmol)醋酸钯、0.0024g(0.009mmol)三苯基膦和0.61mL(1.2mmol)的2M碳酸钠水溶液并将反应混和物回流加热18小时。反应混和物冷却并用乙酸乙酯EtOAc和水稀释。有机部分经MgSO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，连续用30∶1、9∶1二氯甲烷∶丙酮)纯化，得到保护的酰肼，然后将其溶于2.1mL TFA和2.1mL CH₂Cl₂混合液中。将反应混合物搅拌2小时，此后浓缩，用CH₂Cl₂溶解并用1N NaOH溶液洗涤。有机部分经MgSO₄干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物，为白色固体。质谱(ESI)m/e(M+1)：297.1。

步骤C：5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

向溶于1.1mL乙醇的0.093g(0.98mmol)的盐酸乙脒溶液中加入0.22mL(0.98mmol)的甲醇钠在甲醇中的25％溶液，将反应混合液搅拌30分钟。此后过滤。向滤液中加入0.19g(0.66mmol)3-((2-三氟甲氧基)苯基)-溴代苯基酰肼，将反应混合物搅拌过夜。反应混合物浓缩并由色谱法(二氧化硅，连续用3％、10％、30％的甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到白色固体。加热白色固体(净相)至其熔化温度30分钟。反应冷却至室温，用CH₂Cl₂溶解并浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，连续用3％、10％甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)(δ，ppm)：8.00(s，1H)，7.93(m，1H)，7.49-7.34(m，6H)，2.41(s，3H)。质谱(ESI)m/e(M+1)：320.5。

参考例3

3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-羧酰胺

步骤A.N¹-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲酰基-N²-草酰胺腙乙基酯

向溶于20mL CH₂Cl₂的0.45g(1.54mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-溴苯酰肼(实施例9，步骤B)的溶液中加入0.54g(2.3mmol)乙酯基-S-甲基硫代甲酰亚胺四氟硼酸盐和0.43mL(3.08mmol)的三乙胺，反应在回流温度下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，滤液浓缩至固体。加入2mL CH₂C_l2，过滤回收产生的固体产物。质谱(ESI)m/e(M+1)：396.1。

步骤B.3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-羧酸5-乙基酯

将固体N¹-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲酰基-N²-草酰胺腙乙基酯(0.25g，0.616mmol)在油浴中加热至其熔点以上20分钟。冷至室温后，残余物用CH₂Cl₂溶解，浓缩得到黄色固体。经色谱法(二氧化硅，连续用10％、30％、50％的乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到白色固体。质谱(ESI)m/e(M+1)：378.1。

步骤C.3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑5-羧酰胺

将在试管中的溶于2mL甲醇的0.13g(0.34mmol)的3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-羧酸5-乙基酯溶液用氨饱和。密封试管，并将反应混合物在60℃加热过夜。然后浓缩反应混合物，残余物由色谱法(二氧化硅，连续用3％、10％、20％甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。¹H NMR(CD₃OD)(δ，ppm)：8.10(s，1H)，8.02(m，1H)，7.54-7.36(m，6H)。质谱(ESI)m/e(M+1)：349.2。

参考例4

1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

步骤A.3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯胺

向溶于39mL甲苯的1.0g(3.93mmol)的2-三氟乙氧基溴苯(实施例2，步骤A)的溶液中，加入0.136g(0.118mmol)的四(三苯基膦)钯(0)、0.56g(4.31mol)的3-氨基苯基硼酸、47mL(94.1mmol)的2M碳酸钠溶液和8mL乙醇，将反应混合物在90℃下加热22小时。反应混合物冷却至室温，在水和EtOAc之间分层。水部分用EtOAc萃取，合并的有机部分用水和盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，4∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1 268.1.

步骤B.1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸甲基酯

在0℃，向溶于6mL 1N HCl溶液的0.923g(3.45mmol)的3-((2-三氟乙氧基)-苯基)苯胺(analine)的溶液中加入0.238g(3.45mmol)的亚硝酸钠和1mL水，将反应混合物搅拌20分钟，得到重氮盐溶液。

在0℃，向溶于15mL甲醇和2mL水的0.27g(2.76mmol)异氰基醋酸甲酯的溶液中，加入1.8g(22.08mmol)的醋酸钠。向此反应混合物中滴加重氮盐溶液，并将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后用甲醇稀释反应混合物并浓缩。残余物用EtOAc和0.5N HCl溶液稀释。水层用EtOAc萃取，合并的有机部分用5％NaHCO₃溶液、盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1378.1。

步骤C.1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸

将含0.29g(0.769mmol)1-[3-((2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸甲基酯和2.2mL(2.2mmol)的1M NaOH的水溶液，在室温下搅拌18小时。反应混合物浓缩。残余物用水稀释并用1N HCl溶液调pH至2-4。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1 363.9。

步骤D.1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

向溶于3.1mL DMF的0.225g(0.619mmol)的1-[3-((2-三氟乙氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸的溶液中，加入0.1g(0.19mmol)CDI，将反应混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入0.477g(6.19mmol)醋酸铵并将反应混合物搅拌19小时。反应混和物用水和EtOAc稀释，水层用EtOAc萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，1∶1EtOAc∶己烷、1％甲醇∶CH₂Cl₂、10％甲醇∶CH₂Cl₂)纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1 363.1。

参考例5

1-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

步骤A.1-N-叔丁氧基羰基氨基-3-溴苯

将溶于300mL甲苯的10g(58.13mmol)的3-溴苯胺和15.2g(69.75mmol)的Boc₂O的溶液在70℃下加热过夜。将反应混合物浓缩并用EtOAc和0.5N HCl溶液稀释。将有机部分用0.5N HCl和盐水洗涤。Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(连续用己烷、9∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物。

步骤B.1-N-叔丁氧基羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺

根据参考例4，步骤A所述的步骤，1-N-叔丁氧基羰基氨基-3-溴苯与2-三氟甲氧基苯基硼酸进行偶合。

步骤C.3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺

将溶于7mL TFA和7mL CH₂Cl₂的0.977g(2.77mmol)的1-N-叔丁氧基羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺的溶液，在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合液，残余物用1N NaOH溶液和EtOAc稀释。有机液部分用1N NaOH和盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1254.1。

步骤D.1-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物是按照参考例4中所述的步骤，由3-((2-三氟甲氧基)苯基)苯胺制备的。质谱(ESI)m/e M+1 349.1。

下面的实施例是根据前面所述的步骤制备的，用来阐述本发明，并不以任何方式来限制本发明的范围。

实施例1

5-[6-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：431.1。

实施例2

5-[5-氟-2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：367.0。

实施例3

5-[5-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：431.0。

实施例4

5-[4′-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M1)：431.0。

实施例5

5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：431.1。

实施例6

5-[2-氟-2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：367.0。

实施例7

5-[6-氟-2′-(乙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：381.1。

实施例8

5-[2，6-二氟-2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：385.0。

实施例9

5-[2′，6-二(三氟甲氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：432.9。

实施例10

5-[5′，6-二氟-2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：384.9。

实施例11

5-[2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：413.2。

实施例12

5-[2，6-二氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。

实施例13

5-[2，5′，6-三氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。

实施例14

5-[5，6-二氟-2′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：385.0。

实施例15

5-[5，6-二氟-2′-(，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。

实施例16

5-[5，5′，6-三氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺。

实施例17

5-[6-氟-2′-(烯丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：339.1。

实施例18

5-[5′-氟-2′-(烯丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：339.2。

实施例19

5-[6-氟-2′-(正丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：341.1。

实施例20

5-[5′-氟2′-(正丙氧基)联苯3-基]2H-1，2，4-三唑3-羧酰胺。

实施例21

1-[6-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：430.9。

实施例22

1-[2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：413.0。

实施例23

1-[5′氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：431.0。

实施例24

5-[2′-(苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4三唑-3-羧酰胺

步骤A.5-[3-溴苯基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯

标题化合物是按照参考例3所述的步骤由3-溴代苯甲酸乙基酯制备的。

步骤B.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基-]-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯

向溶于15mL THF的0.79g(19.8mmol)氢化钠(60％，油中)的0℃混合物中，滴加溶于80mL THF的5.31g(18mmol)的5-[3-溴苯基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯的溶液。室温下搅拌10分钟后，将反应混合物冷却到0℃，并向其中滴加3g(18mmol)三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物(SEM-Cl)。搅拌2小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，10-25％梯度)纯化，得到标题化合物，为2种位置异构体(regiosiomer)的混合物。

步骤C.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

将溶于10mL含2N氨的甲醇溶液中的4.39g(10.3mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酸乙基酯的溶液，在60℃下搅拌过夜。然后将反应混和物浓缩，得到标题化合物。

步骤D.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-频哪醇硼烷基(pinicolboranyl)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

向溶于150mL DMSO的7.1g(17.9mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和9.1g(35.8mmol)频哪醇硼(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷的混合物中，在室温下加入7g(71.5mmol)醋酸钾，反应在40℃、氮气下搅拌15分钟。向反应混合物中加入2.92g(3.58mmol)的PdCl₂(dppf)，将反应混合物在95-100℃搅拌18小时。将反应混合物冷却，在EtOAc和水之间分层。将有机部分用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷，0-25％梯度)纯化，得到标题化合物。

步骤E.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

向溶于1.5mL甲苯和0.5mL乙醇中的0.0385g(0.082mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-(频哪醇硼烷基)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺、0.0297g(0.128mmol)的2-溴联苯、0.128mL(0.255mmol)2M的碳酸钠溶液的混合物中，加入0.013g(0.011mmol)Pd(PPh₃)₄，将反应混合物在100℃搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，在EtOAc和水之间分层。将有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，0～50％梯度)纯化，得到标题化合物。

步骤F.5-[2′-(苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

将在3mL乙腈中的0.035g的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和在水中的9mL 50％HF溶液的混合物，在室温下搅拌6小时。将反应混和物浓缩，残余物由色谱法(二氧化硅，CH₃OH∶CH₂Cl₂0-5％梯度)纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e(M+1)：341.2。

实施例25

5-[2′-(2-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物是按照实施例24中所述的步骤制备的。按照实施例24中步骤D所述的方法，2′-氟-2-溴联苯是由2-氟苯基硼酸和2-溴碘苯制备的。质谱(ESI)m/e(M+1)：359.2。

下列实施例26到33是按照实施例24和25中所述的方法制备的。

实施例26

5-[2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：359.2。

实施例27

5-[2′-(4-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：359.2。

实施例28

5-[6-氟-2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：377.2。

实施例29

5-[5′-氟-2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：377.2。

实施例30

5-[3′，5′-二氟-2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：395.03。

实施例31

5-[6-氟-5′-氟-2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：395.23。

实施例32

5-[6-氟-3′，5′-二氟-2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：413.16。

实施例33

5-[6-氟-4′-氟-2′-(3-氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：395.23。

实施例34

5-[2′-(2-三氟甲基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

步骤A.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(溴)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物是按照实施例24步骤E所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-(频哪醇硼烷基)苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(实施例24，步骤D)和2-溴碘苯制备的。

步骤B.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(2-三氟甲基苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物是按照前面实施例所述的Suzuki条件，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(溴)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和2-三氟甲基苯基硼酸制备的。

步骤C.5-[2′-(三氟甲基苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰

标题化合物是按照实施例24步骤F所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2-(2-三氟甲基苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺制备的。

质谱(ESI)m/e(M+1)：408.98。

下面的实施例35到42是按照实施例24和34所述的方法制备的。

实施例35

5-[2′-(3-三氟甲基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：408.98。

实施例36

5-[2′-(4-三氟甲基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：408.98。

实施例37

5-[2′-(2-三氟甲氧基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：424.9。

实施例38

5-[2′-(3-三氟甲氧基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：425.2。

实施例39

5-[2′-(4-三氟甲氧基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：425.3。

实施例40

5-[2′-(3-甲酯基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：367.2(M-OCH₃)。

实施例41

5-[2′-(4-甲酯基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：367.2(M-OCH₃)。

实施例42

5-[2′-(2-氟-4-三氟甲基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：427.1。

实施例43

5-[2′-(3，5-二氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：377.2。

实施例44

5-[2′-(2，5-二氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：377.18。

实施例45

5-[2′-(2，4-二氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱ESI)m/e(M+1)：377.18。

实施例46

5-[2′-(3，4-二氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：377.0。

实施例47

5-[2′-(3，4，5-三氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：396.15。

实施例48

5-[2′-(2，3，4-三氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：396.2。

实施例49

5-[2′-(3-二甲氨基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：384.3。

实施例50

5-[2′-(4-二甲氨基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：383.9。

实施例51

5-[2′-(3-氰基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：366.18。

实施例52

5-[2′-(3-吡唑-1-基)苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：408.17。

实施例53

5-[6-氟-2′-(4-二甲氨基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

步骤A.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[3-溴-6-氟苯基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物是按照实施例24所述的方法制备。

步骤B.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(羟基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

步骤C.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(三氟甲磺酰氧基苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

向溶于10mL乙腈的0.2g(0.467mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(羟基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺和0.106mL(0.61mmol)的二异丙基乙胺的溶液中，在0℃下加入0.217g(0.61mmol)N-苯基三氟甲磺酰胺，将反应混合液在室温下搅拌18小时。反应混合物浓缩，残余物由色谱法(二氧化硅，CH₃OH∶CH₂Cl₂、0-6％梯度然后6％CH₃OH∶CH₂Cl)纯化。

步骤D.5-[6-氟-2′-(4-二甲氨基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物的制备首先是在标准的Suzuki偶合条件下，由三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(三氟甲基苯基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺与4-二甲氨基苯基硼酸偶合，然后如实施例24步骤F所述脱除三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基。质谱(ESI)m/e(M+1)：402。

下列实施例54到56是按照实施例53所述的方法制备的。

实施例54

5-[6-氟-2′-(4-三氟甲氧基苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：443.0。

实施例55

5-[6-氟-2′-(3，5-二氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：395.18。

实施例56

5-[6-氟-2′-(3，4，5-三氟苯基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：412.8。

实施例57

5-[6-氟-5′-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：481.2。

实施例58

5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：481.4。

实施例59

5-[6-氟-2′-(正丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：355.3。

实施例60

5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸

向溶于1.4mL甲醇的0.1g(0.196mmol)的5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯(根据参考例3步骤B所述的方法制备)的溶液中，加入0.59mL(0.59mmol)的1N NaOH水溶液，将反应混合物在室温下搅拌23小时。用1N HCl溶液将反应混合物的pH调节到pH＝4-5，用EtOAc萃取混合物。将有机部分干燥(Na₂SO₄)、过滤并将滤液浓缩。残余物由色谱法(二氧化硅，CH₂Cl₂∶丙酮9∶1，然后用CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1到10％线性梯度)纯化，得到标题化合物。质谱(ESI)m/e(M+1)：482.1。

下列实施例61-63是根据参考例3步骤B所述的方法制备的。

实施例61

5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，质谱(ESI)m/e(M+1)：432.1。

实施例62

5-[5′-氟-2′-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，质谱(ESI)m/e(M+1)：482.3。

实施例63

5-[6-氟-2′-(正丁氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酸，质谱(ESI)m/e(M+1)：356.2。

下列实施例64到65是根据参考例53所述的方法制备的。

实施例64

5-[2′-(4-氟苯甲氧基)联苯-3-基]2氢-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

步骤A.2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(4-氟苄氧基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

向溶于4mL DMSO的0.05g(0.122mmol)的2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(羟基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(按照实施例53所述的方法制备)的溶液中，加入0.16g(0.488mmol)碳酸铯，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入0.025mL(0.244mmol)4-氟苄基溴，将反应混合物在80℃加热18小时。让反应混合物在水和EtOAc之间分层。有机部分用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤。滤液浓缩，残余物由色谱法(二氧化硅，EtOAc∶己烷3∶10)纯化，得到标题化合物。

步骤B.5-[2′-(4-氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺

标题化合物是按照前面所述的方法，由2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-5-[2′-(4-氟苄氧基)联苯-3-基]-1，2，4-三唑-3-羧酰胺制备的。质谱(ESI)m/e(M+1)：389.21。

下列实施例65到72是根据参考例64所述的方法制备的。

实施例65

5-[6-氟-2′-(2，4，5-三氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：443.31。

实施例66

5-[6-氟-2′-(2，4-二氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：425.35。

实施例67

5-[6-氟-2′-(2，5-二氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：425.35。

实施例68

5-[2′-(2，4，5-三氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：424.91。

实施例69

5-[2′-(2，5-二氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：406.99。

实施例70

5-[2′-(2，4-二氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：407.16。

实施例71

5-[2′-(2-氟苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：389.21。

实施例72

5-[2′-(苄氧基)联苯-3-基]2H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，质谱(ESI)m/e(M+1)：371.0。

Claims

1、式(I)或(II)所表示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中

R¹是

(a)氢，

(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基，其各自任选地被一个或多个下列取代基取代：NR^aR^b、COOH、CONR^aR^b，或

(c)-C(＝)R^a、COOR^a、CONR^aR^b；

R^a是：

(a)氢，

(b)C₁-C₆-烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF₃取代，或

(c)CF₃；

R^b是

(a)氢，或

(b)C₁-C₆-烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF₃取代，或

(c)CF₃；

R₂是氢或C_1-4烷基；

R³和R⁴各自独立地是：

(a)氢，

(c)卤素，或

(d)-C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个卤素或CF₃取代；和

R⁵，R⁶和R⁷各自独立地是：

(a)氢，

(b)-O-C₁-C₆-烷基，-O-C₁-C₆烯基，-O-C₁-C₆-炔基，其各自任选地被一个或多个卤素或CF₃取代，

(c)-C₀-C₄-烷基C₁-C₄-全氟烷基，或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基，

(d)-O-苯基，或-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基任选地被1-3个选自i)卤素，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)CF₃、v)-OR_a，vi)-NR_aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，ix)和x)-C_1-10烷基的取代基取代，其中一个或多个烷基碳能被-NR^a，C(O)-O-，或-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-置换，或(e)卤素，-OR^a，或苯基，其中苯基任选地被1-3个选自i)卤素，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)CF₃，v)吡唑基，vi)-OR^a，vii)-NR^aR^b，viii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，和x)-C_1-10烷基的取代基取代，其中一个或多个烷基碳能被-NR^a，C(O)-O-，或-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-置换。

2、化学式(I)描述的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R⁵不是氢并且R⁵连接在邻位。

3、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烷基。

4、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的苯基。

5、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-O-C₁-C₄烷基-苯基，其中苯基是任选地取代的。

6、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆烯基。

7、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是卤素。

8、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

9、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是卤素。

10、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³，R⁴和R⁶是卤素。

11、权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基。

12、化学式(II)描述的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵不是氢并且R⁵连接在邻位。

13、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烷基。

14、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的苯基。

15、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基是任选地取代的。

16、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烯基。

17、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是卤素。

18、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

19、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是卤素。

20、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³，R⁴和R⁶是卤素。

21、权利要求12的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基。

22、式(III)所表示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中R¹-R⁷各自是如权利要求1所定义的。

23、权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵不是氢并且R⁵连接在邻位。

24、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆烷基。

25、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的苯基。

26、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-O-C₁-C₄-烷基-苯基，其中苯基是任选地取代的。

27、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地取代的-O-C₁-C₆-烯基。

28、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶是卤素。

29、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

30、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是卤素。

31、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³，R⁴和R⁶是卤素。

32、权利要求23的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基。

33、下式化合物：

34、一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

35、根据权利要求34的药物组合物，进一步包含第二类治疗剂，其选自由i)阿片剂激动剂、ii)阿片剂拮抗剂、iii)钙通道拮抗剂、iv)5HT受体激动剂、v)5HT受体拮抗剂、vi)钠通道拮抗剂、vii)NMDA受体激动剂、viii)NMDA受体拮抗剂、ix)COX-2选择性抑制剂、x)NK1拮抗剂、xi)非甾体抗炎药、xii)选择性血清素再摄取抑制剂、xiii)选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、xiv)三环抗抑郁药、xv)去甲肾上腺素调节剂、xvi)锂、xvii)丙戊酸盐、和xviii)加巴喷丁组成的集团。

36、一种治疗或预防疼痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

37、一种治疗或预防慢性、内脏、炎性的和/或神经性的疼痛综合征的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

38、一种治疗或预防因创伤性神经损伤、神经压迫或陷夹、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症和/或化疗引起的或与之相关的疼痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

39、一种治疗或预防慢性腰背痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

40、一种治疗或预防幻肢痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效剂量或预防有效剂量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

41、一种治疗或预防HIV引起的和HIV治疗引起的神经病、慢性骨盆痛、神经瘤痛、复杂的区域性疼痛综合征、慢性关节炎痛和/或相关的神经痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

42、一种给予局部麻醉的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

43、一种治疗或预防肠易激惹综合症和/或克罗恩氏病的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

44、一种治疗或预防癫痫和/或部分性与全面性强直性发作的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

45、一种在因中风或神经创伤引起的缺血性病况下进行神经保护的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

46、一种治疗或预防多发性硬化症的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

47、一种治疗或预防双相性精神障碍的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

48、一种治疗或预防快速性心律失常的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

49、一种治疗或预防偏头痛、头痛和/或偏头痛性头痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

50、一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

51、根据权利要求49的药物组合物，进一步包含第二种治疗剂，选自由i)阿片剂激动剂、ii)阿片剂拮抗剂、iii)钙通道拮抗剂、iv)5HT受体激动剂、v)5HT受体拮抗剂、vi)钠通道拮抗剂、vii)NMDA受体激动剂、viii)NMDA受体拮抗剂、ix)COX-2选择性抑制剂、x)NK1拮抗剂、xi)非甾体抗炎药、xii)选择性血清素再摄取抑制剂、xiii)选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、xiv)三环抗抑郁药、xv)去甲肾上腺素调节剂、xvi)锂、xvii)丙戊酸盐、和xviii)加巴喷丁组成的集团。

52、一种治疗或预防疼痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

53、一种治疗或预防慢性的、内脏的、炎性和/或神经性疼痛综合征的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

54、一种治疗或预防因创伤性神经损伤、神经压迫或陷夹、疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症和/化疗引起的疼痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

55、一种治疗或预防慢性腰背痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

56、一种治疗或预防幻肢痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

57、一种治疗或预防HIV引起的和HIV治疗引起的神经病、慢性骨盆痛、神经瘤痛、复杂的区域性疼痛综合征、慢性关节炎痛和/或相关的神经痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

58、一种给予局部麻醉的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

59、一种治疗或预防肠易激惹综合症和/或克罗恩氏病的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

60、一种治疗或预防癫痫和/或部分性与全面性强直性发作的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

61、一种在因中风或神经创伤引起的缺血性病况下进行神经保护的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

62、一种治疗或预防多发性硬化症的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

63、一种治疗或预防双相性精神障碍的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

64、一种治疗或预防快速性心律失常的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。

65、一种治疗或预防偏头痛、头痛和/或偏头痛性头痛的方法，包含给予需要的患者治疗有效量或预防有效量的根据权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤。