CN1784226A - 苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物以及使用方法 - Google Patents

苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物以及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1784226A
CN1784226A CNA2004800124899A CN200480012489A CN1784226A CN 1784226 A CN1784226 A CN 1784226A CN A2004800124899 A CNA2004800124899 A CN A2004800124899A CN 200480012489 A CN200480012489 A CN 200480012489A CN 1784226 A CN1784226 A CN 1784226A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
halogen
optional
group
replaced
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800124899A
Other languages
English (en)
Inventor
E·R·帕米
R·M·金
梁睿
常江
E·A·罗斯
K·T·查普曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1784226A publication Critical patent/CN1784226A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及取代的苯并咪唑化合物，含有所述化合物的组合物，以及治疗方法。本发明化合物是胰高血糖素受体拮抗剂，因此可用于治疗、预防2型糖尿病或延迟2型糖尿病的发作。

Description

苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物 以及使用方法
发明背景
本发明涉及苯并咪唑化合物，含有所述化合物的组合物，以及治疗2型糖尿病的方法。
糖尿病是由多重因素导致的疾病过程，其特征是，在口服葡萄糖耐量试验期间，在禁食状态或者在施用葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平增加(高血糖)。通常的糖尿病(例如，在禁食状态，血液葡萄糖水平≥126mg/dL)与增加或过早的心血管发病率和死亡率有关，并且与多种代谢病症，包括脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢异常直接和间接相关。
非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)患者一约占糖尿病患者的95％经常表现出增高水平的血清脂质例如胆固醇和甘油三酯，并且具有不良的血液-脂质状况，具有高水平的LDL-胆固醇和低水平的HDL-胆固醇。因此，2型糖尿病患者发展成大血管和微血管并发症，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压(例如在静止状态的血压≥130/80mmHg)、肾病、神经病和视网膜病的危险性增加。
2型糖尿病患者的特征在于，与非糖尿病患者相比，表现出增加的血浆胰岛素水平；在主要胰岛素敏感性组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中，对于胰岛素刺激葡萄糖和脂质代谢的作用，这些患者已经发展出抗性。因此，2型糖尿病，至少在该疾病的自然进程的早期，特征主要是胰岛素抗性，而不是胰岛素产生下降，导致肌肉中葡萄糖的摄取、氧化和贮存不足，对脂肪组织中脂肪分解的抑制不充分，以及肝脏中葡萄糖的产生和分泌过量。对胰岛素的敏感性下降的净作用是高水平的在血液中循环的胰岛素，血浆葡萄糖没有适当减少(高血糖)。高胰岛素血症是发展成高血压的危险因素，并且也可能导致血管疾病。
在胰岛素对肝脏糖异生的抑制作用中，胰高血糖素起着减弱胰岛素作用的主要调节激素的功能，并且通常是作为对于血糖水平下降的反应而由胰岛细胞分泌的。该激素与肝细胞中的特异性受体结合，这通过cAMP介导的事件而启动糖原分解和糖异生增加。这些反应产生葡萄糖(例如肝脏葡萄糖产生)以通过阻止血液葡萄糖水平显著下降来帮助维持正常血糖。
除了循环胰岛素的水平增加以外，II型糖尿病还具有升高水平的血浆胰高血糖素和提高的肝脏葡萄糖生成速度。胰高血糖素的拮抗剂可用于改善肝脏中的胰岛素反应，降低糖异生速度，以及降低肝脏葡萄糖输出的速度，从而降低血浆葡萄糖水平。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R1代表H或者独立地选自：
a)OH、卤素、CO2Ra、C(O)NRbRc、NRbRc、CN或S(O)pRd；
b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、OC1-10烷基、OC3-10链烯基和OC3-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1-2个OH；(4)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRa；(6)1-2个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(a)1-5个卤素，(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(d)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代、1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(e)-NRa-C(O)-NRbRc；(f)-NRa-CO2Rc；(g)-NRa-C(O)Rc；(h)-NRbRc；(i)-NRaSO2Rc；(j)-SO2-NRbRc；(k)-C(O)NRbRc和(l)-OC(O)-NRbRc；
c)芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素；1-2个OH；苯基，所述苯基任选被1-3个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素取代；CO2Ra；CN或S(O)pRd基团；和(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素；1-2个OH；苯基，所述苯基任选被1-3个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素取代；CO2Ra；CN或S(O)pRd基团；
所述芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基c)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(3)1-5个卤素；(4)1-2个OH；(5)1个S(O)pRd、NO2或CN；(6)1-2个CO2Ra；(7)-NRa-C(O)-NRbRc；(8)-NRa-CO2Rc；(9)-NRa-C(O)Rc；(10)-NRbRc；(11)-NRaSO2Rc；(12)-SO2-NRbRc；和(13)-C(O)NRbRc；
并且当R1代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；每个R2代表H或者独立地选自：
a)OH、卤素、CO2Ra、C(O)NRbRc、NRbRc、CN或S(O)pRd；
b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、OC1-10烷基、OC3-10链烯基和OC3-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1个OH；(4)1个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(a)1-5个卤素，(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(d)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和1-2个羟基或CO2Ra基团；
c)芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；
所述芳基、杂芳基或杂环基c)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(3)1-5个卤素直至最高达全卤代；(4)1个OH；(5)1个S(O)pRd、NO2或CN；和(6)1个CO2Ra；
R3代表H或者选自：a)C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-2个OH、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；1-2个NRcRd基团；和1-2个芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；和b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；R4独立地选自：
a)C1-14烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1-2个OH；(4)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1-2个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(i)1-5个卤素，(ii)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(iv)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；或1-2个羟基或CO2Ra基团；
b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-14烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团或苯基，所述苯基任选被以下基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd和苯基，所述苯基任选被以下基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，每一所述烷基或烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；(iii)1-2个C1-10烷氧基，其中所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自：H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6与R7组合在一起并且代表氧代基；
R8代表H或C1-6烷基，所述烷基任选被OH和1-5个卤素直至最高达全卤代取代；
R9代表H、卤素、OH、C1-6烷基，所述烷基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选被1-3个卤素取代直至最高达全卤代，
或者，当R9在苄型基团的邻位时，R8与R9可一起代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)1-3-基团；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：
OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。
发明详述
使用术语来详细描述本发明，除非另有说明，这些术语具有以下定义。
“烷基”以及带有前缀“烷”的其它基团例如烷氧基、链烷酰基等是指含有指定数目碳原子的碳链，碳链可以是直链、支链或环状的或其组合。如果没有指定任何数目，则对于直链或支链烷基，是指1-10个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。环烷基是烷基的子集；如果没有指定任何数目，则是指3-10个碳原子，形成1-3个稠合的碳环。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环，其中连接点是在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，所述碳链可以是直链或支链的或其组合。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，所述碳链可以是直链或支链的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“芳基”(Ar)是指含有6-12个碳原子的单环和二环芳环。芳基的实例包括苄基、萘基、茚基等。
“杂芳基”(HAR)是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环或二环芳环或环系，其中每个环含有5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。杂芳基还包括与非芳族或部分芳族的杂环稠合的芳族杂环基，以及与环烷基稠合的芳族杂环基。杂芳基还包括带电荷形式的基团，例如吡啶鎓。
“杂环基”(Hetcy)是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环和二环饱和环，每个所述环具有3-10个原子，其中连接点可以是碳或氮。“杂环基”的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语还包括不是芳族的部分不饱和单环，例如经由氮连接的2-或4-吡啶酮，或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。杂芳基还包括带电荷形式的基团，例如哌啶鎓。
“卤素”(Halo)包括氟、氯、溴和碘，优选F和Cl，更优选F。
在一个方面，本发明涉及式I化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R1代表H或者独立地选自：
a)OH、卤素、CO2Ra、C(O)NRbRc、NRbRc、CN或S(O)pRd；
b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、OC1-10烷基、OC3-10链烯基和OC3-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1-2个OH；(4)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRa；(6)1-2个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(a)1-5个卤素，(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(d)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代、1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(e)-NRa-C(O)-NRbRc；(f)-NRa-CO2Rc；(g)-NRa-C(O)Rc；(h)-NRbRc；(i)-NRaSO2Rc；(j)-SO2-NRbRc；(k)-C(O)NRbRc和(l)-OC(O)-NRbRc；c)芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素；1-2个OH；苯基，所述苯基任选被1-3个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素取代；CO2Ra；CN或S(O)pRd基团；和(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素；1-2个OH；苯基，所述苯基任选被1-3个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素取代；CO2Ra；CN或S(O)pRd基团；
所述芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基c)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(3)1-5个卤素；(4)1-2个OH；(5)1个S(O)pRd、NO2或CN；(6)1-2个CO2Ra；(7)-NRa-C(O)-NRbRc；(8)-NRa-CO2Rc；(9)-NRa-C(O)Rc；(10)-NRbRc；(11)-NRaSO2Rc；(12)-SO2-NRbRc；和(13)-C(O)NRbRc；
并且当R1代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
每个R2代表H或者独立地选自：
a)OH、卤素、CO2Ra、C(O)NRbRc、NRbRc、CN或S(O)pRd；b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、OC1-10烷基、OC3-10链烯基和OC3-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1个OH；(4)1个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(a)1-5个卤素，(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(d)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和1-2个羟基或CO2Ra基团；
c)芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；
所述芳基、杂芳基或杂环基c)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(3)1-5个卤素直至最高达全卤代；(4)1个OH；(5)1个S(O)pRd、NO2或CN；和(6)1个CO2Ra；
R3代表H或者选自：a)C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-2个OH、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；1-2个NRcRd基团；和1-2个芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；和b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；
R4独立地选自：
a)C1-14烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1-2个OH；(4)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1-2个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(i)1-5个卤素，(ii)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(iv)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；或1-2个羟基或CO2Ra基团；
b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-14烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团或苯基，所述苯基任选被以下基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd和苯基，所述苯基任选被以下基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；(iii)1-2个C1-10烷氧基，其中所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自：H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6与R7组合在一起并且代表氧代基；
R8代表H或C1-6烷基，所述烷基任选被OH和1-5个卤素直至最高达全卤代取代；
R9代表H、卤素、OH、C1-6烷基，所述烷基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选被1-3个卤素取代直至最高达全卤代，
或者，当R9在苄型基团的邻位时，R8与R9可一起代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)1-3-基团；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。
本发明的一个方面涉及其中R1代表H的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中一个R2代表H、卤素或C1-6烷基，另一个R2选自：H，卤素，OH，任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素或1个苯基或杂环取代的C1-6烷氧基，C2-4链烯基或OC2-4链烯基。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中R3选自：H，C2-4链烯基和C1-6烷基，所述基团任选被下列取代基取代：a)最高达3个卤素；b)NRcRd，其中Rc和Rd是H或C1-4烷基；c)OH；和d)任选被以下基团取代的芳基：1-3个卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、CN、NO2、卤代C1-3烷基或O-卤代C1-3烷基。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中R4独立地选自：
(a)C1-14烷基，所述烷基任选被下列基团取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代烷氧基；(3)1-2个芳基，每一所述芳基任选被下列基团取代：(i)1-5个卤素，(ii)CN或NO2，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；和
(b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(1)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，所述基团任选被1-5个卤素、苯基或CO2Ra基团取代；(2)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-5个卤素取代；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素取代；(iii)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素取代；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和(15)-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中R8代表H或C1-6烷基。更特别地，R8代表H或甲基。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中R9代表H或卤素。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中R8和R9组合在一起并且代表-(CH2)2-4-。更特别地，本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中R8和R9一起代表亚乙基。在本发明的这些方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
更特别地，本发明的另一个方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中
R1代表H；
一个R2代表H、卤素或C1-6烷基，并且另一个R2选自：H、卤素、OH、任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、任选被1-3个卤素或1个苯基或杂环取代的C1-6烷氧基，C2-4链烯基或OC2-4链烯基；R3选自：H、C2-4链烯基和C1-6烷基，所述基团任选被以下取代基取代：
a)最高达3个卤素；b)NRcRd，其中Rc和Rd是H或C1-4烷基；c)OH；和d)任选被以下基团取代的芳基：1-3个卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、CN、NO2、卤代C1-3烷基或O-卤代C1-3烷基；
R4独立地选自：
(a)C1-14烷基，所述烷基任选被下列基团取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代烷氧基；(3)1-2个芳基，每一所述芳基任选被下列基团取代：(i)1-5个卤素，(ii)CN或NO2，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；和
(b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(1)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，所述基团任选被1-5个卤素、苯基或CO2Ra基团取代；(2)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-5个卤素取代；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素取代；(iii)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素取代；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：
(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和(15)-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
R8代表H或C1-6烷基；
R9代表H或卤素；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6和R7组合在一起并且代表氧代基；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
本发明的另一个更特别方面涉及定义如下的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中
R1代表H；
一个R2代表H、卤素或C1-6烷基，并且另一个R2选自：H、卤素、OH、任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、任选被1-3个卤素或1个苯基或杂环取代的C1-6烷氧基，C2-4链烯基或OC2-4链烯基；R3选自：H、C2-4链烯基和C1-6烷基，所述基团任选被以下取代基取代：
a)最高达3个卤素；b)NRcRd，其中Rc和Rd是H或C1-4烷基；c)OH；和d)任选被以下基团取代的芳基：1-3个卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、CN、NO2、卤代C1-3烷基或O-卤代C1-3烷基；
R4独立地选自：
a)C1-14烷基，所述烷基任选被下列基团取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代烷氧基；(3)1-2个芳基，每一所述芳基任选被下列基团取代：(i)1-5个卤素，(ii)CN或NO2，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；和
b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(1)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，所述基团任选被1-5个卤素、苯基或CO2Ra基团取代；(2)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-5个卤素取代；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(a)1-3个卤素；(b)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素取代；(c)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素取代；和(d)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和(15)-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
R8和R9组合在一起并且代表-(CH2)2-4-；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6和R7组合在一起并且代表氧代基；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：
OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。在本发明的该方面内，所有其它变量如关于式I所初始定义。
选择的值得关注的本发明化合物如下表所示。
Figure A20048001248900411
Figure A20048001248900421
Figure A20048001248900431
  4   5-Me   H   R4-2   X-3
  5   5-OCF3   H   R4-1   X-1
  6   5-OCF3   H   R4-2   X-3
  7   5-OCF3   H   R4-2   X-1
  8   6-Me   Me   R4-2   X-3
  9   5-Cl   H   R4-2   X-3
  10   5-Cl   H   R4-1   X-3
  11   6-Me   Me   R4-2   X-1
  12   5-Cl   H   R4-2   X-1
  13   5-Cl   H   R4-1   X-1
  14   5-Me   Me   R4-1   X-3
  15   5-Me   Me   R4-1   X-1
  16   H   H   R4-2   X-3
  17   H   H   R4-2   X-1
  18   H   Me   R4-2   X-1
  19   H   Me   R4-2   X-19
  20   H   Me   R4-2   X-3
  21   H   Me   R4-2   X-21
  22   6-Me   Me   R4-2   X-21
  23   5-Me   H   R4-2   X-21
  24   H   Et   R4-2   X-3
  25   H   Et   R4-2   X-1
  26   H   Et   R4-2   X-21
  27   H   n-Pr   R4-2   X-3
  28   H   n-Pr   R4-2   X-1
  29   H   n-Pr   R4-2   X-29
  30   H   n-Pr   R4-2   X-21
  31   5-Me   H   R4-2   X-29
  32   H   环戊基   R4-2   X-3
  33   H   环戊基   R4-2   X-1
  34   H   环戊基   R4-2   X-21
  35   H   Et   R4-2   X-29
  36   H   苄基   R4-2   X-3
  37   H   苄基   R4-2   X-29
  38   H   苄基   R4-2   X-1
  39   H   苄基   R4-2   X-21
  40   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-3
  41   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-29
  42   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-1
  43   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-21
  44   H   H   R4-2   X-29
  45   H   H   R4-2   X-21
  46   H   Me   R4-2   X-29
  47   H   CH2CH2F   R4-2   X-3
  48   H   CH2CH2F   R4-2   X-1
  49   H   CH2CH2F   R4-2   X-21
  50   H   CH2CH2F   R4-2   X-29
  51   H   CH2CH＝CH2   R4-2   X-3
  52   H   CH2CH＝CH2   R4-2   X-1
  53   H   CH2CH＝CH2   R4-2   X-21
  54   H   H   R4-54   X-3
  55   H   H   R4-54   X-1
  56   H   H   R4-54   X-21
57 H Me R4-54 X-3
  58   H   Me   R4-54   X-1
  59   H   Me   R4-54   X-21
  60   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-3
  61   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-29
  62   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-1
  63   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-21
  64   5，6-二-Cl   Et   R4-2   X-3
  65   5，6-二-Me   H   R4-2   X-3
  66   5，6-二-Me   H   R4-2   X-29
  67   5，6-二-Me   H   R4-2   X-1
  68   5，6-二-Me   H   R4-2   X-21
  69   H   Me   R4-2   X-70
  70   H   CH2CH2OH   R4-2   X-3
  71   H   CH2CH2OH   R4-2   X-1
  72   H   CH2CH2OH   R4-2   X-21
  73   5，6-二-Me   Me   R4-2   X-3
Figure A20048001248900461
Figure A20048001248900471
Figure A20048001248900481
Figure A20048001248900491
  197   6-烯丙氧基   Me   R4-95   X-3
  198   6-烯丙氧基   Me   R4-95   X-1
  199   6-烯丙氧基   Me   R4-95   X-21
  200   6-OH   Me   R4-95   X-3
  201   5-OEt   Me   R4-2   X-3
  202   5-环丁氧基   Me   R4-2   X-3
  203   5-环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-3
  204   5-环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-1
  205   5-环己基甲氧基   Me   R4-2   X-3
  206   5-环己基甲氧基   Me   R4-2   X-1
  207   5-OEt   Me   R4-2   X-1
  208   5-环丁氧基   Me   R4-2   X-1
  209   5-OCH2CHF2   Me   R4-2   X-3
  210   5-OCH2CHF2   Me   R4-2   X-1
  211   5-环丁基甲氧基   Me   R4-2   X-3
  212   5-环丁基甲氧基   Me   R4-2   X-1
  213   5环戊基甲氧基   Me   R4-2   X-3
  214   5-环戊基甲氧基   Me   R4-2   X-1
  215   6-正丙氧基   Me   R4-95   X-3
216 5-CF3 Me R4-2 X-3
  217   6-苄氧基   Me   R4-95   X-3
  218   5-CF3   Me   R4-2   X-1
  219   5-正丙氧基   Me   R4-54   X-3
  220   6-正丙氧基   Me   R4-95   X-1
  221   6-苄氧基   Me   R4-95   X-1
  222   6-OEt   Me   R4-2   X-3
  223   6环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-3
  224   6-OCH2CH(Me)2   Me   R4-2   X-3
225 6-OEt Me R4-2 X-1
  226   6-环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-1
  227   6-OCH2CH(Me)2   Me   R4-2   X-1
  261   H   Me   R4-238   X-3
  262   H   Me   R4-238   X-1
  263   H   Me   R4-273   X-3
  264   H   Me   R4-273   X-1
  265   H   Me   R4-275   X-3
  266   H   Me   R4-276   X-3
  267   H   Me   R4-277   X-3
  268   H   Me   R4-278   X-3
  269   H   Me   R4-278   X-1
  270   5-正戊氧基   Me   R4-122   X-3
  271   5-正丙氧基   Me   R4-122   X-3
  272   H   Me   R4-282   X-1
  273   H   Me   R4-282   X-3
  274   H   Me   R4-284   X-3
  275   H   Me   R4-284   X-1
  276   5-OCF3   Me   R4-95   X-3
  277   5-CF3   Me   R4-95   X-3
  278   5-Cl   Me   R4-95   X-3
  279   5-OMe   Me   R4-95   X-3
  278   5-OMe   Me   R4-95   X-1
  281   5-正丙氧基   Me   R4-95   X-3
  282   5-环戊氧基   Me   R4-95   X-3
及其可药用盐和溶剂化物。
本发明还包括药物组合物，所述组合物包含式I化合物和可药用载体。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括给所述患者施用能有效治疗2型糖尿病的量的式I化合物。
本发明还包括在有此需要的哺乳动物患者中预防或延迟2型糖尿病发作的方法，所述方法包括给所述患者施用能有效预防或延迟2型糖尿病发作的量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖、糖尿病或胰岛素抗性的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还包括治疗、预防或延迟与2型糖尿病有关的疾病或病症发作的方法。实例包括选自下列的疾病和病症：异常脂血症(例如高脂血症)，例如高水平的胆固醇(高胆固醇血症)、甘油三酯(高甘油三酯血症)或低密度脂蛋白(LDL)(高LDL水平)，低水平的高密度脂蛋白(HDL)，微血管或大血管改变，以及这样的病症的后遗症，例如冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾性高血压、肾病、神经病和视网膜病。该方法包括给2型糖尿病患者例如人患者施用能有效治疗、预防或延迟这样的疾病或病症发作的量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给所述患者施用能有效治疗动脉粥样硬化的量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列的病症的方法：(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质病症、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合征X以及其中胰岛素抗性是其组分的其它病症和障碍，所述方法包括给所述患者施用能有效治疗所述病症的量的式I化合物。
本发明还包括在有此需要的哺乳动物患者中延迟选自下列的病症发作的方法：(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质病症、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合征X以及其中胰岛素抗性是其组分的其它病症和障碍，所述方法包括给所述患者施用能有效延迟所述病症发作的量的式I化合物。
本发明还包括在需要这种治疗的哺乳动物患者中降低发展成选自下列的病症的危险的方法：(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质病症、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合征X以及其中胰岛素抗性是其组分的其它病症和障碍，所述方法包括给所述患者施用能有效降低发展成所述病症的危险的量的式I化合物。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
很多式I化合物包含一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单独的非对映体存在。本发明包括所有这样的纯的以及作为混合物的异构体形式的化合物。
某些本文描述的化合物包含烯属双键，除非另有说明，本发明包括E和Z几何异构体。
某些本文描述的化合物可具有不同的氢连接点-称为互变异构体存在。这样的实例可以是酮及其烯醇形式-称为酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物都包括在式I化合物范围内。
盐和溶剂化物
术语“可药用盐”是指由可药用的基本上无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐，以及可以转化成可药用盐的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自可药用无毒有机碱的盐包括下述碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，例如乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrab胺)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明化合物是碱性的时，可由可药用无毒的酸，包括无机酸和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的可药用酸包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本文所用的溶剂化物是指与溶剂例如水结合的式I化合物或其盐。代表性实例包括水合物、半水合物、三水合物等。
在提及式I化合物时，包括可药用盐和溶剂化物。
本发明包括拮抗或抑制胰高血糖素的生成或活性，由此降低糖异生和糖原分解的速度以及血浆中葡萄糖浓度的方法。
式I化合物可用于制备药物，所述药物可用于预防或治疗哺乳动物中由于葡萄糖水平增高而导致的疾病，包括将式I化合物与载体合并以提供药物。
剂量范围
式I化合物的预防或治疗剂量当然将随着所治疗病症的性质、所选择的特定化合物及其给药途径而变。其还根据个体患者的年龄、体重和反应而变。一般情况下，日剂量为约0.001mg-约100mg/kg体重，优选约0.01mg-约50mg/kg，更优选0.1-10mg/kg，一次施用或者分几次施用。在某些情况下，可能需要使用在这些限度之外的剂量。术语“有效量”、“抗糖尿病有效量”以及在本申请中限定所用化合物量的其它术语是指所提供的剂量范围，考虑到在这些范围之外的任何必须改变，是由医师确定的。
对于成人，代表性剂量范围是约0.1mg-约1.0g/天，优选为约1mg-约200mg，一次施用或分多次施用。
当采用静脉内或口服给药时，代表性剂量范围是约0.001mg-约100mg(优选0.01mg-约10mg)式I化合物/kg体重/天，更优选约0.1mg-约10mg式I化合物/kg体重/天。
药物组合物
如上所述，本发明药物组合物包含式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用载体。术语“组合物”包括这样的产品，所述产品包含活性和惰性组分、构成载体的可药用赋形剂，以及直接或间接由任何两种或多种组分的合并、复合或聚集而生成或者由组分之间的其它类型反应或相互作用而生成的任何产品。组合物优选由其量能有效治疗、预防2型糖尿病或延迟2型糖尿病发作的式I化合物与可药用载体组成。
可采用合适的给药途径来给哺乳动物，尤其是人提供优选剂量的本发明化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、胃肠外给药、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等。剂型的实例包括片剂、药片、分散剂、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等，其中口服片剂是优选的。因此，本发明的一个方面是式I化合物在制备药物组合物中的应用，其中所述组合物是由式I化合物与载体组成的。
在制备口服组合物时，对于口服液体例如悬浮液、酏剂和溶液，可使用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或对于口服固体制剂例如粉剂、胶囊以及片剂，可采用载体例如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，固体口服制剂是优选的。由于其易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型。如果需要的话，可通过标准水或非水技术来给片剂包衣。
除了上述常见剂型以外，可将式I化合物通过控释装置和/或递送装置，例如U.S.专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中描述的的装置给药。
适于口服给药的本发明药物组合物可作为以下形式使用：分别含有预定量的活性组分的不连续的单位例如胶囊、扁囊剂或片剂，粉剂或粒剂，在水液体、非水液体中的溶液或悬浮液，水包油乳剂或油包水液体乳剂。这样的组合物可通过任何制药方法制得，但是所有方法都包括将活性组分与载体合并的步骤，其中所述载体构成一种或多种必需组分。通常，组合物可这样制得：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀且充分地混合，然后如果需要的话，将产物制成所需剂型。例如，片剂可通过任选与一种或多种辅助组分压片或模制来制得。压缩片剂可这样制得：将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性组分，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压片。模制片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化的化合物的混合物在合适的机器中模制来制得。理想地，每一片剂含有约1mg-约1g活性组分，每一扁囊剂或胶囊含有约1-约500mg活性组分。
下面是式I化合物的药物极性的实例：
  可注射悬浮液(I.M.)式I化合物甲基纤维素吐温80苯甲醇苯扎氯铵注射用水达到   mg/mL10.05.00.59.01.01.0mL   片剂式I化合物微晶纤维素聚维酮预胶化淀粉硬脂酸镁总共   mg/片剂2541514.043.52.5500mg
  胶囊式I化合物乳糖粉硬脂酸镁总共   mg/胶囊25.0573.51.5600mg   气雾剂式I化合物卵磷脂，NF Liq.Conc.三氯氟甲烷，NF二氯二氟甲烷，NF   每罐24mg1.2mg4.025g12.15g
联合治疗
式I化合物可以与可用于治疗/预防2型糖尿病以及与2型糖尿病有关的式I化合物对其有用的疾病和病症或延迟它们发作的其它药物联合使用。这样的其它药物可以通过其常用的给药途径以其常用量与式I化合物同时或顺序给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这样的其它药物和式I化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物包括除了式I化合物以外还含有一种或多种其它活性组分的那些。可以与式I化合物联合施用(单独给药或者在同一药物组合物中)的其它活性组分的实例包括但不限于：(a)双胍类(例如丁福明、甲福明、苯乙双胍)，(b)PPAR激动剂(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)，(c)胰岛素，(d)生长抑素，(e)β-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)，(f)DP-IV抑制剂，(g)LXR调节剂，和(h)胰岛素促分泌剂(例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、tolcyclamide、那格列奈和瑞格列奈)。
式I化合物与第二种活性组分的重量比可在宽的限度内变化，并且取决于每一组分的有效剂量。通常，使用每一组分的有效剂量。因此，例如，当将式I化合物与PPAR激动剂联合使用时，式I化合物与PPAR激动剂的重量比一般为约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。式I化合物与其它活性组分的组合通常也在上述范围内，但是在每一情况下，应当使用每一活性组分的有效剂量。
对于组合产品，可以将式I化合物与任何其它活性组分合并，然后加到载体组分中；或者，可改变混合顺序。
组合药物组合物的实例包括：1)式I化合物，2)选自下列的化合物：a)DP-IV抑制剂；b)选择下列的胰岛素增敏剂：(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类药物；c)胰岛素和胰岛素模拟剂；d)磺酰脲类药物和其它胰岛素促分泌剂；e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；f)胰高血糖素受体拮抗剂；g)GLP-1、GLP-1模拟剂和GLP-1受体激动剂；h)GIP、GIP模拟剂和GIP受体激动剂；i)PACAP、PACAP模拟剂和PACAP受体3激动剂；j)选自下列的降胆固醇剂：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；(k)PPAR δ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸载体抑制剂；(n)糖皮质激素以外的抗炎剂；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；和3)可药用载体。
制得特别关注的方法是在有此需要的哺乳动物患者中治疗、预防糖尿病，尤其是2型糖尿病或延迟其发作的方法，所述方法包括给患者施用1)式I化合物，和2)选自下列的化合物：a)DP-IV抑制剂；b)选择下列的胰岛素增敏剂：(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类药物；c)胰岛素和胰岛素模拟剂；d)磺酰脲类药物和其它胰岛素促分泌剂；e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；f)胰高血糖素受体拮抗剂；g)GLP-1、GLP-1模拟剂和GLP-1受体激动剂；h)GIP、GIP模拟剂和GIP受体激动剂；i)PACAP、PACAP模拟剂和PACAP受体3激动剂；j)选自下列的降胆固醇剂：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸载体抑制剂；(n)糖皮质激素以外的抗炎剂；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；所述化合物是以能有效治疗、预防2型糖尿病或延迟其发作的量施用。
根据本文所述方法，制得关注的一种方法涉及在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列的病症的方法：(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖、(5)脂质病症、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)综合征X以及其中胰岛素抗性是其组分的其它病症和障碍，所述方法包括给患者施用有效量的式I化合物与选自下列的化合物：a)DP-IV抑制剂；b)选择下列的胰岛素增敏剂：(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类药物；c)胰岛素和胰岛素模拟剂；d)磺酰脲类药物和其它胰岛素促分泌剂；e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；f)胰高血糖素受体拮抗剂；g)GLP-1、GLP-1模拟剂和GLP-1受体激动剂；h)GIP、GIP模拟剂和GIP受体激动剂；i)PACAP、PACAP模拟剂和PACAP受体3激动剂；j)选自下列的降胆固醇剂：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸载体抑制剂；(n)糖皮质激素以外的抗炎剂；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂。所述化合物是以能有效治疗、预防2型糖尿病或延迟其发作的量施用。
更特别地，制得关注的方法涉及在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列的病症的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症，所述方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
甚至更特别地，制得关注的方法包括给患者施用治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物(statin)，甚至更特别地，所述他汀类药物选自：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和rivastatin。
本发明的另一个方面涉及降低发展成选自下列的病症的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症，以及所述病症的后遗症，所述方法包括给需要这样治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化发作或降低发展成动脉粥样硬化危险性的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更特别地，所述方法包括给患者施用有效量的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物(statin)。甚至更特别地，所述方法包括施用式I化合物和选自下列的他汀类药物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和rivastatin。还更特别地，所述方法包括施用式I化合物和称为辛伐他汀的他汀类药物。
本发明的另一个方面涉及降低发展成选自下列的病症的危险性的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症，以及所述病症的后遗症，所述方法包括给需要这样治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的式I化合物和胆固醇吸收抑制剂。特别是，所述方法包括施用有效量的式I化合物和称为依泽替米贝的胆固醇吸收抑制剂。
更特别地，描述了在需要这种治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化发作或降低发展成动脉粥样硬化危险性的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的式I化合物和胆固醇吸收抑制剂。更特别地，所述方法包括施用式I化合物和称为依泽替米贝的胆固醇吸收抑制剂。
在本申请中，使用以下缩写，除非另有说明，这些缩写具有下述含义。
  Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基，   Bn和Bnzl＝苄基
  BOC，Boc＝叔丁基氧基羰基   CBZ，Cbz＝苄氧基羰基
  DCC＝二环己基碳二亚胺   DCM＝二氯甲烷
  DIEA＝二异丙基乙胺   DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
  DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯   Et＝乙基
  DMAP＝4-二甲基氨基吡啶   EtOH＝乙醇
  EtOAc＝乙酸乙酯   FAB-质谱法＝快速原子轰击质谱法
  eq.＝当量   HPLC＝高效液相色谱法
  HOAc＝乙酸   LAH＝氢化锂铝
  HOBT，HOBt＝羟基苯并三唑   PBS＝磷酸盐缓冲盐水
  Me＝甲基   TFA＝三氟乙酸
  Ph＝苯基   TMS＝三甲基甲硅烷
  THF＝四氢呋喃   Nme2＝二甲基氨基
  C6H11＝环己基   2ClPh＝2-氯苯基
  iPr，iPr＝异丙基   Py，Pyr＝吡啶基
  2，4-二ClPh＝2，4-二氯苯基
本发明化合物可依据下列一般合成方案中描绘的方法来制备。
在本发明的一个实施方案中，其中R3是氢的化合物(Ia)可以由酯Ia制得(参见下文)，
Figure A20048001248900611
其中R1、R2、R4、R8和R9如上所定义，并且R10代表烷基或芳基。
化合物IIa是已知的，或者可以通过多种本领域技术人员已知的方法，例如在“Comprehensive Organic Chemistry”，Katritzky等人，Vol 5中描述的方法制得。反应方案1中描绘一种这样的方法。胺 1可商购获得，或者可这样获得：通过还原胺化，即在溶剂例如二氯乙烷中，于室温用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理例如甲氧羰基苯甲醛 2(如果R8和R9是氢)和胺 3。或者，可将苄基胺4与含有取代基合适的R4羰基化合物在相同条件下反应以生成胺 1。然后在非极性非质子溶剂例如二氯甲烷中，于0-25℃温度下，在碱例如二乙基异丙胺(DIEA)存在下，将胺 1用硫光气处理，然后直接加入1，2-二氨基苯和三氟乙酸汞(II)或甲基碘(例如J.Med.Chem.，1985，28，1925和Synthesis，1974，41)。将该反应搅拌30分钟-6小时，然后通过进行水后处理分离出苯并咪唑 5。1，2-二氨基苯类似物可商购获得，或者可由本领域技术人员，通过将相应的2-硝基苯胺用例如氢和钯催化剂或氯化亚锡还原而容易地制得。任一反应都是在醇溶剂例如甲醇或乙醇中进行的。
反应方案1
合成苯并咪唑IIa的另一方法包括如反应方案2所示，在非极性非质子溶剂例如二氯甲烷中，于0-25℃温度下，将胺 1与三光气反应。可容易地将在该反应中形成的氨基甲酰氯 6分离，用1，2-二氨基苯处理以生成脲，将该脲直接用脱水剂-通常是三氯氧化磷于高温下处理6-24小时，然后进行水后处理，获得苯并咪唑5。
反应方案2
然后如下所述制备所需的化合物Ia(如定义式I化合物时所定义，其中R3代表H)：如反应方案3所示，在极性溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或类似溶剂的混合物中，使用碱例如氢氧化锂或氢氧化钠水溶液将酯 5皂化。然后将酸与胺-通常是5-氨基四唑 7或可在2-位被取代的β丙氨酸衍生物 8偶联，所述偶联是使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和碱-通常是二异丙基乙胺，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中于室温进行3-48小时，生成化合物Ia-7和Ia-8。也可以使用其它肽偶联剂。通过以下方法将产物与不需要的副产物分离开来进行纯化：重结晶、研制、制备薄层色谱、如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)中描述的快速硅胶色谱或HPLC。通过HPLC纯化的化合物可作为相应的盐分离出来。中间体的纯化是用相同方法进行的。本领域技术人员理解，为了制备对映体纯的化合物，应当使用对映体纯的原料。
在某些情况下，对中间体例如 5的进一步修饰可以通过几种不同方法中的一种来进行。这些操作可包括但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这都是本领域技术人员通常已知的。
反应方案3
在本发明的另一个实施方案中，化合物(Ib)(如定义式I化合物时所定义，其中R3不是H)可由酯IIb制得(参见下文)，
其中R1、R2、R3、R4、R8和R9如上所定义，并且R10代表烷基或芳基。
化合物IIb可通过多种本领域技术人员已知的方法制得。如反应方案4所示，一个这样的实例包括通过以下方式将中间体 5烷基化：在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中，于0-25℃，用碱例如氢化钠去质子化15分钟-2小时，然后加入亲电子试剂例如烷基碘。如果需要的话在加热下，将该反应搅拌1-24小时，生成中间体 9。
反应方案4
另一方法是经由N-烷基化的1，2-二氨基苯 10。这些化合物可商购获得，或者可由本领域技术人员容易地制得。一种这样的方法包括将2-硝基苯胺烷基化。这是通过以下方式进行的：如反应方案5所示，在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中，于0-25℃，用碱例如氢化钠去质子化15分钟-2小时，然后加入亲电子试剂例如烷基碘。将该反应搅拌1-24小时，生成中间体 11，可用例如氢和钯催化剂或者在醇溶剂中使用氯化亚锡将中间体 11还原。烷基化的2-硝基苯胺 11还可以这样制得：如J.Org.Chem.，1999，64，3060中所述，使用胺将氟从2-氟硝基苯 12上亲核置换下来。这可在溶剂例如二氯甲烷或DMF中，使用碱例如DIEA，于25-80℃温度下进行1-6小时，反应方案5。然后可按照与上述相同并且在反应方案 6和 7中描述的方式，使用胺 1或氨基甲酰氯 6将二氨基苯 10-转化成苯并咪唑 9。
反应方案5
反应方案6
Figure A20048001248900661
反应方案7
Figure A20048001248900662
生成中间体IIb的第三种方法包括如反应方案8所示，使用苄基溴化合物例如甲氧羰基苄基溴将2-氨基苯并咪唑 13烷基化。通过以下方法将胺 3转化成异硫氰酸酯：在非极性非质子溶剂例如二氯甲烷中，于0-25℃温度下，在碱例如DIEA存在下，将胺3与硫光气反应，然后加入二胺 10，使用试剂例如甲基碘进行环合。该反应在25-50℃进行1-24小时，以生成胺 13。在非极性非质子溶剂例如DMF中，使用碱例如氢化钠或碳酸钾进行去质子化，获得所需化合物 9及其异构体 14的混合物。化合物及其异构体 14可通过重结晶、研制、制备薄层色谱、快速硅胶色谱或HPLC进行分离。
反应方案8
Figure A20048001248900671
然后如下所述将酯 9转化成终产物：如反应方案9所示，在极性溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或类似溶剂的混合物中，使用碱例如氢氧化锂或氢氧化钠水溶液将酯 9皂化。然后将酸与胺-通常是5-氨基四唑 7或可在2-位被取代的β丙氨酸衍生物 8偶联，所述偶联是使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和碱-通常是二异丙基乙胺，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中于室温进行3-48小时，生成化合物Ib-7和Ib-8。也可以使用其它肽偶联剂。通过以下方法将产物与不需要的副产物分离开来进行纯化：重结晶、研制、制备薄层色谱、如W.C.Still等人，J.Org.Chem.，43，2923，(1978)中描述的快速硅胶色谱或HPLC。通过HPLC纯化的化合物可作为相应的盐分离出来。中间体的纯化是用相同方法进行的。
反应方案9
Figure A20048001248900681
在某些情况下，对中间体例如 9的进一步修饰可以通过几种不同方法中的一种来进行。这些操作可包括但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这都是本领域技术人员通常已知的。当如在 15中R1或R2是被保护的醇时，一种这样的修饰包括释放出醇以及随后醚化。可将羟基作为甲硅烷基醚保护起来，在这种情况下，对于该反应，使用氟化物源，通常是氢氟酸或氟化四丁基铵。甲氧基醚的脱保护是通过在溶剂例如二氯甲烷中，于室温用三溴化硼处理该化合物1-16小时来进行的。最后，如果醇是作为烯丙基醚保护起来的话，保护基是通过在非质子溶剂例如二氯甲烷中，用二甲基巴比妥酸和钯催化剂处理15分钟-2小时来进行的，所述钯催化剂通常是具有配体例如1，4-二-(二苯基膦基)丁烷的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene，Wiley and Sons出版。
反应方案10
Figure A20048001248900691
然后可如反应方案10所示，在非极性溶剂例如二氯甲烷中，于0-40℃温度下，使用醇和偶联剂例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦将游离羟基进一步修饰1-16小时，以制备醚。然后可按照上文描述的方法将中间体 16和 17转化成所需产物。
当如在 18中R4包含芳族卤化物时，如反应方案11所示，另一这样的修饰包括与硼酸进行Suzuki型反应或者与乙烯基锡烷进行偶联反应，以生成产物例如 19和 20。对于前一反应，使用钯催化剂例如乙酸钯和三邻甲苯基膦或三苯基膦，将卤化物与硼酸例如苯基硼酸偶联。溶剂通常是DMF或乙醇，还向反应中加入碳酸铯或碳酸钠水溶液，反应在高温下进行12-24小时(参见Helv.Chim.Acta，1992，75，855)。中间体 20的制备是通过在钯催化剂例如钯三邻甲苯基膦存在下与乙烯基锡烷反应来进行的。溶剂通常是DMF，反应在高温下进行1-8小时。然后可按照上文描述的方法将中间体 19和 20转化成所需产物。
反应方案11
Figure A20048001248900701
当R8和R9形成5元环时，使用另外的条件来合成胺中间体 21，反应方案12。例如，通过以下方式将可商购获得的酮 22转化成胺 23：在乙醇中，于室温，使用路易斯酸例如异丙醇钛进行6-24小时的还原胺化，然后使用氢化物还原剂例如硼氢化钠进一步还原(J.C.S.，Perkin Trans 1，1998，2527-2531)。或者，可在室温使用在甲醇中的十硼烷来进行还原胺化(J.C.S.Perkin Trans 1，2000145-146)。然后通过以下方式建立必需的酯键：在极性非质子溶剂例如THF中，于-78℃，使用碱例如丁基锂处理该溴化物，然后用固体二氧化碳中止该反应，生成酸。用例如TMS重氮甲烷进行酯化，以生成胺 21。然后可按照上文描述的方法将中间体 21转化成所需的产物。
反应方案12
提供下列实施例来更详细地描述本发明。这些实施例不应当认为是以任何方式限制本发明。
一般实验：用于实施例1的分析级HPLC分析-在YMC CombiscreenODS-A柱(50×4.6mm i.d.)上进行274(HPLC A)，流速为4mL/分钟，使用含有0.1％三氟乙酸的10-100％乙腈在水中的混合物进行梯度洗脱。制备HPLC是在YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm i.d.)上进行的，以初始流速4mL/分钟进行1.35分钟，然后以20mL/分钟进行10.6分钟。在该轮的较快部分使用不同的浓度梯度(见下文)，所有轮次都用100％有机溶剂进行0.5分钟。
条件A：10-90％乙腈在水中的混合物(分别含有0.1％三氟乙酸)。
条件B：20-60％乙腈在水中的混合物(分别含有0.1％三氟乙酸)。
条件C：20-80％乙腈在水中的混合物(分别含有0.1％三氟乙酸)。
条件D：20-100％乙腈在水中的混合物(分别含有0.1％三氟乙酸)。
实施例1
Figure A20048001248900712
步骤A.1-异硫氰酸根合-2-硝基苯
在0℃，向2-硝基苯胺(10mmol，1.38g)和DIEA(15mmol，2.6mL)在10mL DCM内的溶液中加入硫光气(15mmol，1.14mL)。将该反应在65℃加热45分钟。通过快速硅胶色谱纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，获得了异硫氰酸酯，为金色固体。HPLC A：2.24分钟。
步骤B.4-{[(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
向4-甲酰基苯甲酸甲酯(73mmol，12g)在200mL MeOH内的溶液中通过注射器加入4-叔丁基环己基胺(74mmol，13.2mL)。将该反应混合物加热回流0.75小时，然后在冰浴中冷却。过滤出所得沉淀，将滤饼用2×20mL冷的MeOH洗涤。将固体减压干燥，然后悬浮在224mL MeOH中。向该溶液中加入HOAc(652mmol，37.4mL)，然后分几批加入NaBH3CN(42.7mmol，2.68g)。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后减压浓缩至初始体积的约25％。向该溶液中加入400mL EtOAc，将该混合物一次用3×200mL 5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，获得了反式异构体，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.00(d，2H)，7.40(d，2H)，3.92(s，3H)，3.88(s，2H)，2.40(m，1H)，2.01(m，2H)，1.79(m，2H)，0.95-1.15(重叠的m，5H)，0.85(s，9H).
步骤C.4-{[1H-苯并咪唑-2-基(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}-苯甲酸甲 酯
向在2.5mL DMF内的实施例1步骤B的标题化合物(2.13mmol，721mg)中加入DIEA(0.8mL)，然后加入实施例1步骤A的标题化合物(2.5mmol，450mg)。将该反应混合物减压浓缩。把残余物置于含有0.4mL H2O的5mL DMF中，加入SnCl2(2g)(放热)。将硫脲粗产物减压浓缩，把残余物置于10mL EtOH中。加入MeI(400μL)，将所得混合物在60℃加热1小时，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化产物，用30％EtOAc/己烷洗脱，获得了淡粉红色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.00(d，2H)，7.43(d，2H)，7.29(m，2H)，7.14(m，2H)，4.86(s，2H)，4.04(m，1H)，3.89(s，3H)，1.82-1.95(重叠的m，4H)，1.57(m，2H)，1.29(m，2H)，1.05(m，1H)，0.89(s，9H)MS(ESI)：m/z 420(M+H).HPLC A：2.30min.
步骤D.4-{[1H-苯并咪唑-2-基(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酸
向在2mL二氧杂环己烷内的实施例1步骤C的标题化合物(0.21mmol，90mg)中加入LiOH(2.1mmol，52mg)在0.6mL H2O中的溶液。将该反应在40℃搅拌3小时。将产物在用2N HCl酸化的EtOAc/H2O中分配。将水相用EtOAc洗涤，将合并的有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，获得了黄色固体。HPLC A：1.98min。
步骤E.4-{[1H-苯并咪唑-2-基(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}-N-(1H-四唑 -5-基)苯甲酰胺
向实施例1步骤D的标题化合物(0.1mmol，41mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、HOBt(0.25mmol，38mg)和EDC(0.4mmol，77mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.5mmol，90μl)。让该反应混合物在室温静置过夜，然后减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，通过反相色谱法(条件A)纯化。冷冻干燥，获得了粗产物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 473(M+H).HPLC A：1.86min。
实施例2
Figure A20048001248900731
N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰基)-β-丙 氨酸
向实施例1步骤D的标题化合物(0.1mmol，41mg)、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(0.15mmol，27mg)、HOBt(0.25mmol，38mg)和EDC(0.4mmol，77mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.5mmol，90μL)。让该反应混合物在室温静置过夜，然后在EtOAc/H2O内分配。将水相用EtOAc洗涤，将合并的有机相用MgSO4干燥，减压除去溶剂。将残余物用3mL 2∶30∶68H2O/TFA/DCM处理1小时，将该溶液减压浓缩。通过反相色谱法(条件A)纯化，然后冷冻干燥，获得了产物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 477(M+H)。HPLC A：1.70min。
实施例3
4-{[1H-苯并咪唑-2-基(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基甲 基)苯甲酰胺
向实施例1步骤D的标题化合物(0.04mmol，16mg)、1H-四唑-5-基甲基胺(0.06mmol，8mg)、HOBt(0.1mmol，15mg)和EDC(0.12mmol，23mg)在0.4mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.2mmol，35μL)。3小时后，将该反应混合物减压浓缩。通过反相色谱法(条件A)纯化产物并冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 487(M+H).HPLC A：1.58min。
实施例4
Figure A20048001248900742
(2R)-3-[(4-{[1H-苯并咪唑-2-基(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酰基)- 氨基]-2-羟基丙酸
向实施例1步骤D的标题化合物(0.04mmol，16mg)、2-羟基β-丙氨酸甲酯的盐酸盐(0.06mmol，9mg)、HOBt(0-1mmol，15mg)和EDC(0.12mmol，23mg)在0.4mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.2mmol，35μL)。3小时后，将该反应在EtOAc/盐水内分配。将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。把残余物置于1mL二氧杂环己烷中，加入LiOH(1mmol，24mg)在0.5mL H2O中的溶液。将该反应在室温搅拌过夜，用TFA酸化，并通过反相色谱法(条件A)纯化产物并冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 493(M+H).HPLC A：1.73min。
实施例5
Figure A20048001248900751
步骤A. 4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}-苯 甲酸
向在5mL THF内的实施例1步骤C的标题化合物(0.72mmol，300mg)中加入MeI(1mmol，67μL)，然后加入NaH(1mmol，40mg60％在矿物油中的分散液)(放热，释放H2)。1小时后，仍然存在起始的苯并咪唑化合物，于是向该反应中再加入MeI(1mmol)和NaH(1mmol)。1小时后，反应完全(HPLC A：2.38)。将该混合物减压浓缩，把残余物置于6mL二氧杂环己烷中。加入LiOH(7mmol，172mg)在2mL H2O中的溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入EtOAc/H2O内，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，获得了产物，为黄色固体。MS(ESI)：m/z 420(M+H).HPLCA：2.09min。
步骤B.N-(4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲 基}-苯甲酰基)-β-丙氨酸
向实施例5步骤A的标题化合物(0.06mmol，24mg、β-丙氨酸叔丁酯的盐酸盐(0.09mmol，16mg)、HOBt(0.15mmol，23mg)和EDC(0.18mmol，35mg)在0.8mL DCM内的溶液中加入DIEA(0.3mmol，52μL)。让该反应混合物自尊室温静置3小时，然后在EtOAc/盐水内分配。将水相用EtOAc洗涤，将合并的有机相用MgSO4干燥，把溶剂减压除去。将残余物用3mL 2∶30∶68H2O/TFA/DCM处理1小时，将溶液减压浓缩。通过反相色谱(条件A)纯化粗产物，然后冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 491(M+H).HPLCA：1.92min。
实施例6
Figure A20048001248900761
4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}-N-(1H-四 唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例5步骤A的产物(0.14mmol，64mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.28mmol，29mg)、HOBt(0.35mmol，53mg)和EDC(0.56mmol，108mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.7mmol，122μL)。让该反应混合物自尊室温静置21小时，然后减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，然后通过反相色谱(条件A)纯化。将产物冷冻干燥，获得了白色固体。
1H NMR(500MHz，CD30D)：δ8.01(d，2H)，7.52-7.62(重叠的m，3H)，7.35-7.50(重叠的m，3H)，3.87(s，3H)，3.76(m，1H)，2.16(m，2H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.30(m，2H)，1.14(m，1H)，0.92(s，9H).MS(ESI)：m/z 487(M+H).HPLCA：197min.
实施例7
(2R)-3-[(4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}苯 甲酰基)氨基]-2-羟基丙酸甲酯
向实施例5步骤A的标题化合物(0.32mmol，145mg)2-羟基-丙氨酸甲酯的盐酸盐(0.48mmol，74mg)、HOBt(0.8mmol，121mg)和EDC(0.96mmol，183mg)在2mL DMF内的溶液中加入DIEA(1-6mmol，0.28mL)。3小时后，将该反应在EtOAc/盐水内分配。将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化产物，用1∶25∶74MeOH/EtOAc/DCM洗脱，获得了本标题化合物，为泡沫状固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.47(t，1H)，7.75(d，2H)，7.60(m，1H)，7.48(m，1H)，7.45{d，2H)，7.30-7.37(重叠的m，2H)，4.80(s，2H)，3.76(s，3H)，3.70(m，1H)，3.60(s，3H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，2.02(m，2H)，1.82(m，2H)，1.71(m，2H)，1.18(m，2H)，1.03(m，1H)，0.85(s，9H).MS(ESI)：m/z 521(M+H).HPLC A：1.94min.
实施例8
(2R)-3-[(4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}- 苯甲酰基)氨基]-2-羟基丙酸
向实施例7的标题化合物(0.1mmol，50mg)在2mL MeOH内的溶液中加入LiOH(0.5mmol，12mg)。滴加H2O直至反应变得轻微浑浊，然后将该混合物超声处理以溶解LiOH。将该反应在40℃搅拌2小时。将该反应减压浓缩，把残余物置于二氧杂环己烷/H2O内，用TFA酸化。通过反相HPLC(条件A)纯化，然后冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.79(d，2H)，7.58(m，1H)，7.39-7.52(重叠的m，5H)，4.86(s，2H)，4.34(m，1H)，3.87(s，3H)，3.52-3.84(重叠的m，3H)，2.16(m，2H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.31(m，2H)，1.14(m，1H)，0.92(s，9H).MS(ESI)：m/z 487(M+H).MS(ESI)：m/z 507(M+H).HPLC A：1.84min.
实施例9
Figure A20048001248900781
4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}-N-(1H-四 唑-5-基甲基)苯甲酰胺
向实施例5步骤A的标题化合物(0.06mmol，25mg)、1H-四唑-5-基甲基胺(0.09mmol，12mg)、HOBt(0.15mmol，23mg)和EDC(0.18mmol，35mg)在0.5mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.3mmol，52μL)。让该反应在室温进行过夜。将该混合物在EtOAc/盐水之间分配。将有机相减压浓缩，通过反相色谱(条件A)纯化残余物，并冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 517(M+H).HPLCA：1.94min。
实施例10
Figure A20048001248900791
步骤A.4-[(4-叔丁基环己基)(1-{2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1H-苯 并咪唑-2-基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
向在1mL THF内的实施例1步骤C的标题化合物(0.5mmol，210mg)中加入NaH(1mmol，40mg 60％在矿物油中的浆液)在1mL DMF中的溶液(放热，释放H2)。气体释放停止几分钟之后，通过注射器向该溶液中加入(2-溴乙氧基)(三甲基)甲硅烷。将该反应混合物加热至40℃。2.5小时后，通过加入饱和氯化铵来中止反应。将产物用EtOAc萃取3次，将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用5％EtOAc/己烷洗脱。HPLC A：3.14min。
步骤B.4-[(4-叔丁基环己基)(1-{2-羟基乙基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基] 甲基}苯甲酸
向在2mL二氧杂环己烷内的实施例10步骤A的标题化合物(0.13mmol，73mg)中加入LiOH(1.25mmol，30mg)在1mL H2O中的溶液。将所得溶液在40℃搅拌过夜。将该反应混合物置于pH7缓冲液和EtOAc中。将该混合物用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩，获得了酸，为米色固体。MS(ESI)：m/z 450(M+H)。HPLC A：2.05min。
步骤C.4-({(4-叔丁基环己基}[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨 基}-甲基)-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例10步骤B的标题化合物(0.04mmol，19mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.13mmol，13mg)、HOBt(0.085mmol，13mg)和EDC(0.17mmol，33mg)在0.5mL DMF内0的溶液中加入DIEA(0.21mmol，36μL)。让该反应混合物在室温静置过夜，然后减压浓缩。将残余物置于约2：1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 517(M+H).HPLC A：1.81min。
实施例11
Figure A20048001248900801
步骤A. 4-烯丙氧基-2-氟-硝基苯
向3-氟-4-硝基苯酚(17.5mmol，2.75g)和烯丙基溴(17.5mmol，1.5mL)在10mL DMF内的溶液中加入K2CO3(21mmol，2.9g)。将该浆液在室温搅拌过夜，在NaHCO3(水溶液)/DCM内分配。减压除去有机相，获得了产物，为棕色油状物。HPLC A：2.19min.
步骤B. 5-(烯丙氧基)-N-甲基-2-硝基苯胺
在0℃，将实施例11步骤A的化合物(15.2mmol，3.01g)在15mL2M甲基胺的THF溶液中搅拌。反应完全后，将该反应混合物减压浓缩，把残余物在DCM/盐水内分配。将有机相减压浓缩，获得了产物，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz.d6-DMSO)：δ8.03(d，1H)，6.30-6.36(重叠的m，2H)，6.06(m，1H)，5.44(m，1H)，5.31(m，1H)，2.96(d，3H).MS(ESI)：m/z 209(M+H).HPLC A：2.20min.
步骤C. 5-(烯丙氧基)-N-甲基-2-氨基苯胺
向实施例11步骤B的标题化合物(7.2mmol，1.50g)在14.6mL10∶1DMF/H2O内的溶液中加入SnCl2(无水)(5mmol，8.1g)。将该反应混合物在45℃加热过夜。向该反应中加入DCM，然后加入NaHCO3(水溶液)。通过经由硅藻土过滤来除去所得沉淀。将滤饼用DCM洗涤，将合并的有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，依次用20％EtOAc/己烷和30％EtOAc/己烷洗脱，获得了所需产物，为棕色油状物。MS(ESI)：m/z 179(M+H).HPLC A：0.89min。
步骤D. 4-{[[6-(烯丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基](4-叔丁基环己基) 氨基]甲基}苯甲酸甲酯
向在12mL DCM内的实施例1步骤A的产物(3mmol，910mg)和DIEA(3.6mmol，626L)中加入硫光气(3mmol，229μL)。1小时，加入DIEA(3.6mmo1)和实施例11步骤C的标题化合物(2.75mmol，489mg)。1.5小时后，加入Hg(O2CCF3)2(3mmol，1.27g)(放热)，让该浆液静置过夜。HPLC分析表明环合不完全，向该反应中再加入Hg(O2CCF3)2(1.5mmol，650mg)。2小时后，把该溶液倒入含有Na2S的NaHCO3(水溶液)中，把该浆液经由硅藻土过滤，用DCM洗涤滤饼。收集有机相，用2×DCM萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，依次用20％EtOAc/己烷和30％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为泡沫状固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ7.82(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23(d，1H)，6.94(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.06(m，1H)，5.40(m，1H)，5.24(m，1H)，4.56(m，2H)，4.51(s，2H)，3.79(s，3H)，3.57(s，3H)，3-16(m，1H)，1.96(m，2H)，1.79(m，2H)，1.58(m，2H)，0.94-1.12(重叠的m，3H)，0.83(s，9H).MS(ESI)：m/z490(M+H).HPLC A：2.58min.
步骤E. 4-{[[6-(烯丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基](4-叔丁基环己基) 氨基]甲基}苯甲酸
向在800μL二氧杂环己烷内的实施例11步骤D的标题化合物(0.1mmol，51mg)中加入LiOH(0.4mmol，10mg)在400μL H2O中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物置于pH7的缓冲液和EtOAc中。将该混合物用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩，获得了酸，为白色固体。MS(ESI)：m/z 476(M+H).HPL0C A：2.33min。
步骤F. 4-{[[6-(烯丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基](4-叔丁基环己基)- 氨基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例11步骤E的标题化合物(0.04mmol，20mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.12mmol，12mg)、HOBt(0.08mmol，12mg)和EDC(0.08mmol，15mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.08mmol，14μL)。将该反应混合物在40℃加热2小时，然后减压浓缩。将残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.33(brs，1H)，8.01(d，2H)，7.52(d，2H)，7.35(d，1H)，7.23(br unres.m，1H)，6.91(br unres.m，1H)，6.06(m，1H)，5.41(dd，1H)，5.27(dd，1H)，4.75(s，2H)，4.62(d，2H)，3.73(s，3H)，2.01(m，2H)，1.82(m，2H)，1.69(m，2H)，1.16(m，2H)，1.03(m，1H)，0.85(s，9H).
一个质子被水覆盖。MS(ESI)：m/z 543(M+H).HPLC A：2.19min。
实施例12
步骤A. 4-{[(4-叔丁基环己基)(6-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基] 甲基}苯甲酸甲酯
在氮气氛下，向实施例11步骤D的标题化合物(0.6mmol，300mg)和1，3二甲基巴比妥酸(0.72mmol，112mg)在3mL DCM内的溶液中加入Pd2dba3(0.025mmol，23mg)和1，4-双(二苯基膦基)-丁烷(0.05mmol，21mg)在0.5mL无水THF中的已经置于氮气下15分钟的溶液。30分钟后，将该反应混合物减压浓缩，然后通过快速硅胶色谱纯化，用1％MeOH/DCM-4％MeOH/DCM进行梯度洗脱，获得了产物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 450(M+H).HPLC A：2.26min。
步骤B. 4-{[(4-叔丁基环己表)(6-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]- 甲基}苯甲酸
向在800μL二氧杂环己烷内的实施例12步骤A的标题化合物(0.1mmol，50mg)中加入在400μL H2O中的LiOH(0.4mmol，10mg)。将所得溶液在40℃搅拌过夜。将该反应混合物置于pH7的缓冲水溶液和EtOAc中，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，获得了酸，为白色固体，不用进一步纯化直接使用(HPLC A：1.97min)。
步骤C. 4-{[4-叔丁基环己基)(6-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]- 甲基)-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向在1mL DMF内的实施例12步骤B的产物(0.04mmol)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.12mmol，12mg)、HOBt(0.08mmol，12mg)和EDC(0.08mmol，15mg)中加入DIEA(0.08mmol，14μL)。将该反应在40℃加热2.5小时，然后减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，然后通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物直接冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.35(br s，1H)，9.81(br s，1H)，8.01(d，2H)，7.52(d，2H)，7.28(d，2H)，6.91(unres.d，1H)，6.79(dd，1H)，4.75(s，2H)，3.69(s，3H)，2.01(m，2H)，1.83(m，2H)，1.69(m，2H)，1.16(m，2H)，1.04(m，1H)，0.85(s，9H).
一个质子被H2O掩盖。MS(ESI)：m/z 503(M+H).HPLC A：1.85min。
实施例13
Figure A20048001248900841
步骤A. 4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-6-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨 基]甲基}苯甲酸甲酯
向实施例12步骤A的标题化合物(0.1mmol，45mg)、正丙醇(0.25mmol，19μL)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.2mmol，37μL)在1mL DCM内的溶液中加入固体Ph3P(放热)。20分钟后，反应完全。通过快速硅胶色谱分离出产物，依次用10％EtOAc/己烷和25％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为澄清的油状物。MS(ESI)：m/z 492(M+H).HPLCA：2.68min。
步骤B. 4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-6-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨 基]-甲基}苯甲酸
向在0.8mL二氧杂环己烷内的实施例13步骤A的标题化合物(0.07mmol，36mg)中加入在0.4mL H2O中的LiOH(0.3mmol，7mg)。将所得溶液在室温搅拌5小时。将该反应混合物置于pH7的缓冲水溶液和EtOAc中，用2N HCl酸化，直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤2次。将合并的有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩，获得了酸，为白色固体，其不用进一步纯化直接使用(HPLC A：2.42min)。
步骤C. 4-{[(4-叔丁基环己基)(1-甲基-6-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨 基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例13步骤B的标题化合物(0.02mmol，10mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.06mmol，6mg)、HOBt(0.04mmol，6mg)和DIEA(0.06mmol，10μL)在1mL DMF内的溶液中加入EDC(0.04mmol，8mg)。让该反应在室温静置过夜，然后减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，然后通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.34(s，1H)，8.00(d，2H)，7.53(d，2H)，7.43(d，1H)，7.20(br m，1H)，688(m，1H)，4.75(s，1H)，3.97(t，2H)，3.73(s，3H)，3.57(br m，1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62-1.78(重叠的m，4H)，1.16(m，2H)，0.95-1.08(重叠的m，4H)，0.85(s，9H).MS(ESI)：m/z 545(M+H).HPLC A：2.28min.
实施例14
Figure A20048001248900851
步骤A. N-甲基-4-甲氧基-2-硝基苯胺
向在20mL DMF内的4-甲氧基-2-硝基苯胺(10mmol，1.68g)中加入NaH(12mmol，480mg 60％在矿物油中的分散液)(放热，释放H2)，获得了深红色浆液。15妇分钟后，加入MeI(20mmol，1.2mL)(放热)。30分钟后，将该反应倒入盐水和NaHCO3溶液内，形成了浅橙色沉淀。将浆液过滤，把滤饼用H2O洗涤。将固体减压干燥，获得了浅橙色固体。HPLC A：1.77min。
步骤B. N-甲基-4-甲氧基-1，2-苯二胺
将实施例14步骤A的标题化合物(3mmol，547mg)和10％Pd-C(约50mg)在10mL MeOH中于H2(气囊)搅拌。3小时后，该溶液几乎无色。将该反应混合物经由硅藻土过滤，把滤饼用MeOH洗涤。将合并的滤液减压浓缩，获得了浅橙色固体。HPLC A：0.44min。
步骤C. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨 基]甲基}苯甲酸甲酯
向实施例1步骤B的标题化合物(2.5mmol，759mg)和DIEA(3mmol，0.52mL)在10mL DCM内的溶液中加入硫光气(2.5mmol，0.19mL)(放热)。15分钟后，向该溶液中加入实施例14步骤B的标题化合物(3mmol，456mg)和DIEA(3mmol，0.52mL)。30分钟后，加入Hg(O2CCF3)2(2.5mmol，1.1g)(放热)，形成了橙色沉淀。30分钟后，将该溶液倒入含有Na2S的NaHCO3(水溶液)中，将浆液经由硅藻土过滤，用DCM洗涤滤饼。收集有机相，将水相用DCM萃取2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得了褐色固体。通过快速硅胶色谱纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H)，745(d，2H)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.18(m，1H)，2.11(m，2H)，1.90(m，2H)，1.60(m，2H)，0.96-1.15(重叠的m，3H)，0.87(s，9H).MS(ESI)：m/z 464(M+H).HPLC A：2.45min.
步骤D. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨 基]甲基}苯甲酸
向实施例14步骤C的标题化合物(0.2mmol，93mg)在2mL二氧杂环己烷内的溶液中加入在1mL H2O中的LiOH(2mmol，48mg)。将该反应混合物在40℃搅拌1小时。将该反应混合物置于稀的pH7的缓冲液和EtOAc中，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得了酸，为白色固体。HPLC A：2.17min。
步骤E. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨 基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例14步骤D的标题化合物(0.1mmol，45mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和DIEA(0.3mmol，52μL)在1mL DMF内的溶液中加入EDC(0.2mmol，38mg)。将该反应在40℃加热3小时，然后减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，然后通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物冷冻干燥，获得了白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.35(s，1H)，8.02(d，2H)，7.50-7.56(重叠的m，3H)，7.00(d，1H)，6.96(m，1H)，4.81(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(m，1H)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.17(m，2H)，1.04(m，1H)，0.85(s，9H).MS(ESI)：m/z 517(M+H).HPLC A：2.03min.
实施例15
步骤A. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基] 甲基}苯甲酸甲酯
在-78℃，于氮气氛下，向实施例14步骤C的标题化合物(1mmol，464mg在5mL DCM内的搅拌着的溶液中滴加BBr3(5mmol，5mL1M在DCM中的溶液)。让该反应温热至室温。15分钟后，将该反应倒入搅拌着的NaHCO3中(释放出气体)，用DCM萃取产物。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得了产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28(unres.m，1H)，7.01(d，1H)，6.83(dd，1H)，4.64(s，2H)，3.89(s，3H)，3.58(s，3H)，3.20(m，1H)，2.10(m，2H)，1.89(m，2H)，1.59(m，2H)，0.98-1.14(重叠的m，3H)，0.86(s，9H).MS(ESI)：m/z450(M+H).HPLC A：2.30min.
步骤B. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基] 甲基}苯甲酸
向实施例15步骤A的标题化合物(0.09mmol，40mg)在1mL二氧杂环己烷内的溶液中加入在0.5mL H2O中的LiOH(1mmol，24mg)。将该反应混合物在40℃搅拌1小时。将该反应混合物置于稀的pH7的缓冲液和EtOAc中，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得了酸，为米色固体。HPLC A：2.01min。
步骤C. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基] 甲基)-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例15步骤B的标题化合物(0.02mmol，10mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和DIEA(0.3mmol，52μL)在0.5mL DMF内的溶液中加入EDC(0.2mmol，38mg)。将该反应在40℃加热15分钟，然后在室温静置过夜。将该反应混合物减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，然后通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 503(M+H).HPLC A：1.88min。
实施例16
Figure A20048001248900881
步骤A. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨 基]甲基}苯甲酸甲酯
向实施例15步骤A的标题化合物(0.2mmol，90mg)、苯甲醇(0.5mmol，52μL)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.4mmol，78μL)在1mL DCM内的溶液中加入固体Ph3P(0.4mmol，104mg)(放热)。1小时后，通过快速硅胶色谱将产物分离出来，依次用10％EtOAc/己烷和25％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为蜡状固体。HPLC A：2.76min。
步骤B. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨 基]甲基}苯甲酸
向实施例16步骤A的标题化合物(0.2mmol，123mg)在2mL二氧杂环己烷内的溶液中加入在1mL H2O中的LiOH(2mmol，48mg)。将该反应混合物在40℃搅拌1.5小时。将该反应混合物置于稀的pH 7的缓冲液和EtOAc中，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水层用EtOAc洗涤2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得了酸，为白色固体。(HPLC A：2.49min)。
步骤C. 4-{[(4-叔丁基环己基)(5-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨 基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例16步骤B的标题化合物(0.07mmol，37mg)、1H四唑-5-胺一水合物(0.4mmol，41mg)、HOBt(0.4mmol，62mg)和DIEA(0.6mmol，104RL)在1mL DMF内的溶液中加入EDC(0.4mmol，76mg)。将该反应在40℃加热1小时，然后在室温静置过夜。将该反应混合物减压浓缩。把残余物置于约2∶1的二氧杂环己烷/H2O中，用TFA酸化，然后通过反相色谱法(条件B)纯化。将产物冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ12.35(s，1H)，8.01(d，2H)，7.53(d，2H)，7.51(unresm，1H)，7.43(dd，2H)，7.38(dd，2H)，7.32(tt，1H)，7.0-7.6(重叠的m，2H)，5.16(s，2H)，4.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.63(m，1H)，2.01(m，2H)，1.82(m，2H)，1.69(m，2H)，1.16(m，2H)，1.03(m，1H)，0.85(s，9H).MS(ESI)：m/z 593(M+H).HPLC A：2.38min.
按照实施例1-16中描述的化合物，制备了如表1-9中描述的化合物。
表1
Figure A20048001248900901
Figure A20048001248900911
Figure A20048001248900931
Figure A20048001248900941
Figure A20048001248900961
表2
Figure A20048001248900981
Figure A20048001248900982
Figure A20048001248900991
Figure A20048001248901001
表3
Figure A20048001248901003
Figure A20048001248901011
Figure A20048001248901021
Figure A20048001248901041
Figure A20048001248901051
Figure A20048001248901071
表4
Figure A20048001248901072
表5
实施例 R1 R2 R3   LCMS数据：保留时间(min)/M+H
Figure A20048001248901091
表6
表7
Figure A20048001248901112
Figure A20048001248901113
Figure A20048001248901121
表8
Figure A20048001248901122
表9
实施例221
步骤A. (1E)-1-(4-溴苯基)-3-环戊基三氮-1-烯
4-环己-1-烯-1-基苯基胺的合成如下所述是按照J.Org.Chem.，1993，58，2104中描述的方法。
在0℃，向4-溴苯胺(58mmol，10g)在12mL浓盐酸内的悬浮液中滴加NaNO2(58mmol，4g)在5mL H2O中的冰冷溶液。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后倒入在冰浴内的吡咯烷(64mmol，5.33mL)在50mL 1N KOH中的溶液，将该反应混合物搅拌30分钟。将所得棕色沉淀过滤，用H2O水洗涤，然后从50mL EtOH中重结晶，获得了产物，为棕色固体结晶。
HPLC A：2.41min。
步骤B. 1-{4-[(1E)-3-环戊基三氮-1-烯基]苯基}环己醇
向实施例221步骤A的标题化合物(3.9mmol，1g)在30mL冷却至-78℃的乙醚内的搅拌着的溶液中滴加仲丁基锂(7.8mmol，6.6mL1.3M在己烷中的溶液)。将所得深红色溶液在-78℃搅拌30分钟。滴加环己酮(7.9mmol，820μL)，让该反应混合物温热至室温。通过加入30m H2O来中止该反应，将该反应混合物用2×30mL乙醚萃取。将合并的萃取液用MgSO4干燥，并减压浓缩，获得了棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于步骤C中。
步骤C. 4-环己-1-烯-1-基苯基胺
将实施例221步骤B的标题化合物置于150mL MeOH与150mL1N KOH的溶液中，在冰浴中冷却。向该搅拌着的溶液中分批加入Al-Ni催化剂(10g)(释放气体)。让该反应混合物温热至室温，搅拌5小时，然后形成了灰色沉淀。将该浆液经由硅藻土过滤，将滤液减压浓缩以除去大部分MeOH。将剩余溶液用2×100mL乙醚萃取。将有机相减压浓缩，获得了绿色油状物。将该油状物溶解在100mL苯中，向该溶液中加入50mg TsOH，然后加入1mL浓盐酸。将所得反应混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温。将该溶液用100mL饱和NaHCO3洗涤，将有机层用MgSO4干燥，并减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，依次用10％EtOAc/己烷和15％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为浅琥珀色油状物。MS(ESI)：m/z 174(M+H).HPLC A：1.30min。
步骤D. N-(4-环己-1-烯-1-基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
向实施例221步骤C的标题化合物(0.59mmol，102mg)和DIEA(0.65mmol，113 OL)在1mL DCM内的溶液中加入硫光气(0.62mmol，43μL)。30分钟后，加入N-甲基-1，2-苯二胺(0.9mmol，100μL)，将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，把残余物置于1mL DMF中。加入MeI(5.9mmol，360μL)，将该溶液温热至50℃并保持30分钟。将该反应混合物减压浓缩，通过快速硅胶色谱纯化粗产物，用0.5∶1∶98.5Et3N/MeOH/DCM洗脱，获得了产物，为白色固体。MS(ESI)：m/z 304(M+H).HPLC A：1.90min。
步骤E. 4-{[(4-环己-1-烯-1-基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基]甲 基}苯甲酸甲酯
向实施例221步骤D的标题化合物(0.53mmol，161mg)和NaH(0.80mmol，32mg 60％在矿物油中的分散液)中加入1mL DMF(释放气体)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.80mmol，182mg)。30分钟后，将该反应混合物减压浓缩，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用10％EtOAc/己烷、15％EtOAc/己烷和20％EtOAc/己烷进行梯度洗脱，获得了产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)□8.02(d，2H)，7.77(m，1H)，7.58(d，2H)，7.36(d，2H)，7.20-7.36(重叠的m，4H)，6.93(d，2H)6.16(m，1H)，544(s，2H)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，1.82(m，2H)，1.69(m，2H).MS(ESI)：m/z 452(M+H).HPLC A：2.42min.
步骤F. 4-{[(4-环己-1-烯-1-基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-甲 基}苯甲酸
向在2mL二氧杂环己烷内的实施例221步骤E的标题化合物(0.26mmol，117mg)中加入LiOH(2.6mmol，62mg)在1mL H2O中的溶液。将该反应在50℃搅拌30分钟。将二氧杂环己烷减压除去，把剩余水溶液用2N HCl酸化。过滤出所得沉淀，用水洗涤，减压干燥，获得了产物，为白色固体。HPLC A：2.11min。
步骤G. 4-{[(4-环己-1-烯-1-基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-甲 基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例221步骤F的标题化合物(0.11mmol，50mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.23mmol，24mg)、HOBt(0.29mmol，43mg)和EDC(0.46mmol，88mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.57mmol，100μL)。让该反应混合物在室温静置过夜，然后倒入稀的pH 7缓冲液/EtOAc的混合物中，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。将有机相减压浓缩，通过反相色谱法(条件B)纯化残余物，并冷冻干燥，获得了白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.06(d，2H)，7.68(d，2H)，7.55(m，2H)，7.42(d，2H)，7.34(m，2H)，7.20(d，2H)，6.18(m，1H)，5.38(s，2H)，3.31(s，3H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.73(m，2H)，1.60(m，2H).MS(ESI)：m/z 505(M+H).HPLC A：1.99min.
实施例222
Figure A20048001248901161
N-(4-{[(4-环己-1-烯-1-基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}- 苯甲酰基)-β-丙氨酸
向实施例1步骤F的标题化合物(0.01mmol，5mg)、β-丙氨酸叔丁酯的盐酸盐(0.02mmol，4mg)、HOBt(0.03mmol，4mg)和EDC(0.05mmol，9mg)在0.1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.06mmol，10μL)。让该反应混合物在室温静置4小时，然后在EtOAc/盐水之间分配。收集有机层，将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相减压浓缩。把残余物用0.5mL 2∶30∶68H2O/TFA/DCM处理30分钟，将该溶液减压浓缩。通过反相色谱法(条件B)纯化残余物，然后冷冻干燥，获得了白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.82(d，2H)，7.58-7.43(m，8H)，7.32(d，2H)，6.21(m，1H)，5.38(s，2H)，3.61(2H，t)，3.37(s，3H)，2.63(2H，t)，240(m，2H)，2.23(m，2H)，1.81(m，2H)，1.70(m，2H).MS(ESI)：m/z 509(M+H).HPLC A：1.92min.
实施例223
Figure A20048001248901171
步骤A. N-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
向3，5-二氯苯胺(6.2mmol，1.0g)和DIEA(6.8mmol，1.2mL)在10mL DCM内的溶液中缓慢地加入硫光气(6.2mmol，472μL)(放热)。30分钟后，加入N-甲基-1，2-苯二胺(6.2mmol，704μL)，让该反应混合物在室温静置1小时。加入MeI(6.2mmol，386μL)，然后加入DIEA(6.8mmol，1.2mL)，让该反应混合物在室温静置过夜。将粗反应在DCM/盐水之间分配。收集有机层，将水相用DCM萃取两次。将合并有机层减压浓缩，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用2％MeOH/DCM和4％MeOH/DCM洗脱，获得了产物，为褐色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.35(s，1H)，8.04(s，2H)，7.48(m，H)，7.36(m，H)，7.08-7.14(重叠的m，2H)，3.73(s，3H).MS(ESI)：m/z292(M+H).HPLCA：1.38min.
步骤B. 4-{[(3，5-二氯苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-甲基}苯甲 酸甲酯
向实施例223步骤A的标题化合物(0.21mmol，60mg)和NaH(0.24mmol，6mg 60％在矿物油中的分散液)中加入0.5mL DMF(释放气体)。15分钟后，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.24mmol，55mg)，让该反应混合物在室温静置过夜。将该混合物在DCM与NaHCO3之间分配。收集有机相，将水相用DCM萃取两次。30分钟后，将该反应混合物减压浓缩，通过快速硅胶色谱纯化残余物，用2％MeOH/DCM洗脱。通过反相HPLC(条件B)进一步纯化产物。将合并的HPLC级份用饱和NaHCO3中和，用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩，获得了产物，为白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.94(d，2H)，7.68(d，2H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.21-7.29(重叠的m，2H)，7.10(t，1H)，6.79(d，2H)，5.27(s，2H)，3.83(s，3H)，3.50(s，3H).MS(ESI)：m/z 440(M+H).HPLC A：2.16min.
步骤C. 4-{[(3，5-二氯苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}-苯甲 酸
向在1.6mL二氧杂环己烷内的实施例223步骤B的标题化合物(0.2mmol，85mg)中加入LiOH(0.8mmol，19mg)在0.8mL H2O中的溶液。将该反应在室温搅拌过夜。将粗反应混合物倒入pH7缓冲液/EtOAc中，用2N HCl酸化，直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用MgSO4干燥，然后减压浓缩，获得了产物，为白色泡沫状物。MS(ESI)：m/z 426(M+H).HPLC A：1.79min。
步骤D. 4-{[(3，5-二氯苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]甲基}-N- (1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例223步骤C的标题化合物(0.16mmol，68mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.48mmol，49mg)、HOBt(0.32mmol，49mg)和EDC(0.32mmol，61mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.48mmol，83μL)。将该反应混合物在40℃温热2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法(条件B)纯化残余物。将产物冷冻干燥，获得了白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.38(s，1H)，8.07(d，2H)，7.73(d，2H)，7.63(m，1H)，7.56(m，1H)，7.24-7.33(重叠的m，2H)，7.15(t，1H)，6.90(d，2H)，5.31(s，2H)，3.53(s，3H).MS(ESI)：m/z493(M+H).HPLC A：1.69min.
实施例224
Figure A20048001248901191
步骤A. 3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯
向2.0g(9.3mmol)3-溴-4-甲基苯甲酸在25mL二氯甲烷内的溶液中加入5.6mL(11.2mmol)草酰氯和100μL of N，N-二甲基甲酰胺。将所得混合物在室温搅拌2小时，真空浓缩，将残余物悬浮在甲醇中。将该溶液真空浓缩，通过快速柱色谱(biotage)纯化残余物，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，7.33(d，1H，J＝8Hz)，3.94(s，3H)，2.48(s，3H).HPLC/MS(ESI)m/z(M+H)＝231.0(3.63min).
步骤B. 3-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯
向1.09g(4.76mmol)实施例224步骤A的产物在7mL四氯化碳内的溶液中加入847mg(4.76mmol)N-溴琥珀酰亚胺和78mg(0.48mmol)2，2′-偶氮双异丁腈。将所得混合物加热回流25小时，冷却至室温，用四氯化碳稀释，经由硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，不用纯化，假定100％转化。HPLC/MS(ESI)m/z(M+H)＝310.9(3.68min)。
步骤C. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
向实施例224步骤B的产物(假定4.76mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中1.02mL(5.71mmol)4-叔丁基环己基胺和1.7mL(9.76mmol)N，N-二异丙基乙胺。将所得混合物在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，将有机层依次用三份水和一份饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱(biotage)纯化，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，获得了顺式异构体以及所需的反式异构体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，3.93(s，2H)，3.91(s，3H)，2.43-2.37(m，1H)，2.08-2.01(m，2H)，1.85-1.79(s，2H)，1.19-0.99(m，5H)，0.86(s，9H).HPLC/MS(ESI)m/z(M+H)＝384.2(2.47min.).
步骤D. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]甲基}苯甲酸甲酯
向实施例224步骤C的标题化合物(0.5mmol，191mg)和DIEA(0.6mmol，104μL)在2mL DCM内的溶液中加入硫光气(0.5mmol，38μL)(放热)。15分钟后，向该反应中加入实施例14步骤B的标题化合物(0.6mmol，91mg)，然后加入DIEA(0.6mmol，104μL)。让该反应混合物在室温静置1小时，然后加入Hg(O2CCF3)2(0.6mmol，256mg)(放热)，获得了粉红色沉淀。30分钟后，将该溶液倒入含有Na2S的饱和NaHCO3中，经由硅藻土过滤该浆液。将滤饼用DCM洗涤。收集滤液和洗涤液的有机层，将水相用DCM萃取2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，获得了棕色残余物。通过快速硅胶色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为浅绿色泡沫状物。MS(ESI)：m/z 542(M+H)，544.HPLC A：2.67min。
步骤E. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]甲基}苯甲酸
向在2mL二氧杂环己烷内的实施例224步骤D的标题化合物(0.07mmol，40mg)中加入LiOH(1mmol，24mg)在1mL H2O中的溶液。将该反应在40℃搅拌1.5小时。将粗反应混合物倒入pH7缓冲液/EtOAc内，用2N HCl酸化直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机相，将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，获得了产物，为浅黄绿色泡沫状物。HPLC A：2.32min。
步骤F. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例223步骤E的标题化合物(0.07mmol，40mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和EDC(0.2mmol，38mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.3mmol，52μL)。将该反应混合物在40℃温热2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法(条件C)纯化残余物。将产物冷冻干燥，获得了白色固体。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.50(s，1H)，8.36(d，1H)，7.98(dd，2H)，7.60(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，4.78(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，1.98(m，2H)，1.80(m，2H)，1.61(m，2H)，1.15(m，2H)，1.03(m，1H)，0.84(s，9H).MS(ESI)：m/z 595(M+H)，597.HPLC A：2.17min.
实施例225
Figure A20048001248901211
步骤A. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]甲基}苯甲酸甲酯
在氮气氛下，向实施例224步骤D的标题化合物(0.1mmol，54mg)在1mL冷却至-78℃的DCM内的搅拌着的溶液中滴加BBr3(0.3mmol，0.3mL 1M在DCM中的溶液)。让该反应混合物温热至室温。1小时后，将该反应置于10mL MeOH中，然后减压浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用50％EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，为白色固体。HPLC A：2.54min。
步骤B. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-环戊基氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑- 2-基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
向实施例225步骤A的标题化合物(0.08mmol，43mg)、环戊醇(0.25mmol，23μL)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.25mmol，49μL)在0.7mLDCM内的溶液中加入Ph3P(放热)。2小时后，通过快速硅胶色谱分离出产物，依次用10％EtOAc/己烷和20％EtOAc/己烷洗脱，获得了蜡状黄色固体。HPLC A：2.97min。
步骤C. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-环戊基氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基)氨基]甲基}苯甲酸
向在2mL二氧杂环己烷内的实施例225步骤B的标题化合物(0.07mmol，57mg)中加入LiOH(1mmol，24mg)在1mL H2O中的溶液。将该反应在40℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌过夜。将该粗反应混合物倒入pH 7的缓冲溶液/EtOAc中，然后用2N HCl酸化，直至搅拌后形成两个澄清的层。收集有机层，将水相用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后减压浓缩，获得油状残余物。将残余物在己烷中研制，获得了米色固体。MS(ESI)：m/z 582(M+H)，584.HPLC A：2.66min。
步骤C. 3-溴-4-{[(4-叔丁基环己基)(5-环戊基氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑 -2-基)氨基]甲基}-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
向实施例225步骤C的标题化合物(0.06mmol，36mg)、1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和EDC(0.2mmol，38mg)在1mL DMF内的溶液中加入DIEA(0.3mmol，52μL)。将该反应混合物在40℃温热1小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法(条件D)纯化残余物。冷冻干燥，获得了产物，为白色固体。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.49(s，1H)，8.35(d，2H)，7.97(dd，2H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，6.96(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.83(m，1H)，4.77(s，2H)，3.74(s，3H)，3.64(m，1H)，1.96(m，2H)，1.88(m，2H)，1.64-1.74(重叠的m，4H)，1.52-1.64(重叠的m，4H)，1.13(m，2H)，1.01(m，1H)，0.82(s，9H).MS(ESI)：m/z 649(M+H)，651.HPLC A：2.51min.
按照实施例1-16和221-225中描述的方法，制得了表10-12中所列出的化合物。
表10
Figure A20048001248901232
表11
Figure A20048001248901242
Figure A20048001248901243
Figure A20048001248901251
表12
Figure A20048001248901272
实施例275/276
Figure A20048001248901282
步骤A. 4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯
将4-乙酰基苯甲酸乙酯(3.00g，15.6mmol)、异丙醇钛(IV)(9.30mL，31.2mmol)、4-叔丁基环己基胺(4.85g，31.2mmol)在无水乙醇(100mL)中的混合物于室温和氮气氛下搅拌10小时。然后加入硼氢化钠(0.88g，23.4mmol)，将所得混合物在室温搅拌8小时。通过倒入氨水(2N，225mL)来中止反应。将所得无机沉淀过滤出来，用二氯甲烷(100mL)洗涤。分离出有机层，将剩余水层用二氯甲烷(100mL)萃取一次。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。进行色谱纯化(20％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯。
HPLC/MS：m/z＝332.3(M+1)，Rt＝2.74min.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.02(1H，q，J＝6.6Hz)，2.18-2.06(2H，m)，1.77-1.67(4H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(1H，br s)，1.09-0.85(4H，m)，0.79(9H，s).
步骤B. 4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基] 乙基}苯甲酸乙酯
向4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯(0.55g，1.66mmol)和DIEA(0.35mL，1.99mmol)在无水二氯甲烷(15mL)内的0℃溶液中缓慢地加入硫光气(0.13mL，1.66mmol)。在0℃搅拌10分钟后，在室温搅拌45分钟，加入N-甲基苯-1，2-二胺(0.22g，1.83mmol)和DIEA(0.35mL，1.99mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，倒入盐酸(1N，20mL)内。分离出有机层，用盐酸(1N，20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸汞(II)(0.80g，1.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后经由硅藻土过滤。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行色谱纯化(15％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯。
HPLC/MS：m/z＝462.4(M+1)，Rt＝3.46min.1H NMR(500MHz，CDCl3)：□8.03(2H，d，J＝8.2Hz)，7.78(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(3H，m)，4.80(1H，q，J＝6.5Hz)，4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，2.86(1H，m)，2.14(1H，m)，1.94(1H，m)，1.72-1.64(2H，m)，1.48(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.5Hz)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95-0.75(4H，m)，0.73(9H，s).
步骤C. 4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基] 乙基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺，异构体A和B
将4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯(0.22g，0.48mmol)溶解在EtOH/正庚烷(1∶1，9mL)中，在ChiralPak AD柱上用5％异丙醇洗脱。收集快速移动下来的组分作为异构体A，缓慢移动的组分作为异构体B。
将4-{1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]乙基}苯甲酸乙酯，异构体A(0.10g，0.22mm0l)溶解在THF/MeOH(1∶1，6mL)中，加入LiOH水溶液(1.0M，3mL)。在室温搅拌16小时后，将该反应用盐酸(1N，3.5mL)中和直至开始出现白色沉淀。将所得混合物倒入盐水(10mL)内，用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物溶解在无水DMF(6mL)中，分成3份，用于在标准条件下(EDC/HOBt/DIEA在DMF中)分别与5-氨基四唑、β-丙氨酸甲酯和β-羟基β-丙氨酸甲酯进行酰胺偶联反应。对于四唑偶联，将反应混合物直接负载到HPLC(得自Waters的Xterra C18柱)上，用含有0.1％TFA的CH3CN在H2O中的混合物洗脱(20％-95％，12分钟)。将产物从二氧杂环己烷中冷冻干燥，获得白色粉末。对于与β-丙氨酸甲酯和β-羟基β-丙氨酸甲酯的偶联反应，在硅胶上纯化产物(35％-45％EtOAc在己烷中的混合物)。然后将甲酯用1.0M LiOH水溶液在THF/MeOH中除去。获得了所得羧酸，不用进一步纯化。
异构体A：
HPLC/MS：m/z＝501.4(M+1)，R1＝3.01min.1H NMR(DMSO-.d6)：δ12.40(1H，s)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，770-7.67(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，747-7.42(2H，m)，4.90(1H，q，J＝6.5Hz)，3.14(1H，t，J＝11.5Hz)，253(3H，s)，2.02(2H，m)，1.68(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz)，1.32-1.24(1H，m)，1.13-1.06(1H，m)，0.96-0.78(3H，m)，0.73(9H，s).
异构体B：
HPLC/MS：m/z＝501.4(M+1)，Rt＝3.02min.1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(1H，s)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.67(2H，m)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.42(2H，m)，4.90(1H，q，J＝65Hz)，3.14(1H，t，J＝11.5Hz)，2.53(3H，s)，2.02(2H.m)，1.68(2H，m)，135(3H，d，J＝6.4Hz)，1.32-1.24(1H，m)，1.13-1.06(1H，m)，0.96-0.78(3H，m)，0.73(9H，s).
实施例277/278
步骤A. (5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)(反式-4-叔丁基环己基)胺
将5-溴茚满-1-酮(6.33g，30.0mmol)、异丙醇钛(IV)(17.8mL，60.0mmol)、4-叔丁基环己基胺(9.32g，60.0mmol)在无水乙醇(200mL)中的混合物于室温和氮气氛下搅拌12小时。然后加入硼氢化钠(1.70g，45.0mmol)，将所得混合物在室温搅拌8小时。通过倒入氨水(2N，300mL)来中止反应。将所得无机沉淀过滤出来，用二氯甲烷(150mL)洗涤。分离出有机层，将剩余水层用二氯甲烷(150mL)萃取一次。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。进行色谱纯化(10％-20％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)(反式-4-叔丁基环己基)胺以及相应的顺式产物(较小极性)。HPLC/MS：m/z＝350.1(M+1)，Rt＝3.01min。
步骤B. 1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-甲酸甲酯
将(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)(反式-4-叔丁基环己基)胺(1.20g，3.42mmo1)在从无水THF在甲苯中的混合物共沸干燥(3×)，在使用之前于高度真空下保持2小时。然后将其溶解在无水THF(20mL)中，冷却至-78℃。用15分钟加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，8.40mL，13.68mmol)。在-78℃搅拌30分钟之后，然后加入过量干冰块。然后将该反应混合物缓慢地温热，之后在-20℃用饱和氯化铵水溶液(20mL)中止反应。用EtOAc(3×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂，获得了羧酸粗产物。将羧酸粗产物溶解在MeOH/DCM(1∶2，10mL)中，然后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M在己烷中的溶液)直至气体释放停止，持续黄色。浓缩并进行色谱纯化(35％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-甲酸甲酯。HPLC/MS：m/z＝330.3(M+1)，Rt＝2.85min。
步骤C. 1-[(反式4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚 满-5-甲酸甲酯
向1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-甲酸甲酯(0.43g，1.30mmol)和DIEA(0.27mL，1.56mmol)在无水二氯甲烷(20mL)内的0℃溶液中缓慢地加入硫光气(0.11mL，1.36mmol)。在0℃搅拌10分钟之后，在室温搅拌45分钟，加入N-甲基苯-1，2-二胺(0.38g，3.12mmol)和DIEA(0.53mL，3.12mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(30mL)稀释，倒入盐酸(1N，30mL)内。分离出有机层，用盐酸(1N，30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸汞(II)(0.61g，1.43mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后经由硅藻土过滤。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行色谱纯化(15％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸甲酯。
HPLC/MS：m/z＝460.3(M+1)，Rt＝3.46min.1HNMR(CDCl3)：δ7.85(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.18(3H，m)，5.04(1H，dd，J＝7.5，5.0Hz)，3.90(3H，s)，3.48(3H，s)，3.24(1H，m)，3.10(1H，m)，2.83(1H，m)，2.66(1H，m)，2.39(1H，m)，2.21(1H，m)，1.94(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.50(1H，m)，1.36(1H，m)，1.10-0.94(2H，m)，0.84(9H，s).
步骤D. 1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-N- 1H-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺
将1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸甲酯(0.43g，0.48mmol)溶解在EtOH/正庚烷(1∶1，9mL)中，在ChiralPak AD柱上用5％异丙醇在正庚烷中的混合物洗脱。收集快速移动下来的组分作为异构体A，缓慢移动的组分作为异构体B。
将1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸甲酯，异构体A(0.10g，0.22mmol)溶解在THF/MeOH(1∶1，6mL)中，加入LiOH水溶液(1.0M，3mL)。在室温搅拌16小时后，将该反应用盐酸(1N，3.5mL)中和直至开始出现白色沉淀。将所得混合物倒入盐水(10mL)内，用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物溶解在无水DMF(6mL)中，分成3份，用于在标准条件下(EDC/HOBt/DIEA在DMF中)分别与5-氨基四唑、β-丙氨酸甲酯和β-羟基β-丙氨酸甲酯进行酰胺偶联反应。对于四唑偶联，将反应混合物直接负载到HPLC(得自Waters的Xterra C18柱)上，用含有0.1％TFA的CH3CN在H2O中的混合物洗脱(5％-70％，12分钟)。将产物从二氧杂环己烷中冷冻干燥，获得白色粉末。对于与β-丙氨酸甲酯和β-羟基β-丙氨酸甲酯的偶联反应，在硅胶上纯化产物(50％-60％EtOAc在己烷中的混合物)。然后将甲酯用1.0M LiOH水溶液在THF/MeOH中除去。获得了所得羧酸，不用进一步纯化。
异构体A：
HPLC/MS：m/z＝513.3(M+1)，Rt＝3.09min.1H NMR(DMSO-d6)：δ10.97(1H，br s)，7.92(1H，s)，7.78(H，d，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.33(2H，m)，5.35(1H，t，J＝7.8Hz)，3.72(3H，s)，3.74-3.52(2H，m)，3.24-3.18(1H，m)，3.01-2.94(1H，m)，2.64-2.58(2H，m)，2.09(2H，m)，1.87(2H，m)，1.68(2H，m)，1.65(2H，m)，1.05(1H，m)，0.87(9H，s).
异构体B：
HPLC/MS：m/z＝513.3(M+1)，R1＝3.10min.1H NMR(DMSO-d6)：δ10.97(1H，br s)，7.92(1H，s)，7.78(H，d，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.33(2H，m)，5.35(1H，t，J＝7.8Hz)，3.72(3H，s)，3.74-3.52(2H，m)，3.24-3.18(1H，m)，3.01-2.94(1H，m)，2.64-2.58(2H，m)，2.09(2H，m)，1.87(2H，m)，1.68(2H，m)，1.65(2H，m)，1.05(1H，m)，0.87(9H，s).
按照上述方法，制得了在表13-14中列出的化合物。
                           表13
Figure A20048001248901331
  实施例   异构体   R2   LCMS数据：保留时间(min)/M+H
Figure A20048001248901341
表14
Figure A20048001248901342
Figure A20048001248901343
Figure A20048001248901351
实施例287
Figure A20048001248901352
步骤A. 1-[(4-环己基苯基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯
在室温于氮气氛下，向1-氧代茚满-5-甲酸丁酯(2.0g，8.60mmol)和4-环己基苯胺(2.28g，20.64mmol)在30mL无水MeOH内的溶液中加入十硼烷B10H14(0.32g，2.6mmol)。将所得溶液在室温搅拌16-48小时。通过过滤收集产物1-[(4-环己基苯基)氨基]茚满-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。
HPLC/MS：m/z＝392.3(M+1)，Rt＝4.97min.1H NMR(CDCl3)：δ7.80(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，6.74(2H，d，J＝8.5Hz)，5.07(1H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，t，J＝6.7Hz)，3.92(1H，br s)，3.10(1H，m)，2.97(1H，m)，2.69(1H，m)，2.49(1H，m)，2.02-1.80(8H，m)，1.60-1.31(7H，m)，1.08(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤B. 1-[(4-环己基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸 丁酯
向1-[(4-环己基苯基)氨基]茚满-5-甲酸叔丁酯(0.50g，1.27mmol)和DIEA(0.33mL，1.90mmol)在无水二氯甲烷(15mL)内的0℃溶液中缓慢地加入硫光气(0.10mL，1.34mmol)。在0℃搅拌10分钟之后，在室温搅拌1小时，加入N-甲基苯-1，2-二胺(0.23g，1.90mmol)和DIEA(0.33mL，1.90mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷(30mL)稀释，倒入盐酸(1N，30mL)内。分离出有机层，用盐酸(1N，30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入过量三氟乙酸汞(II)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后经由硅藻土过滤。将有机溶液用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行色谱纯化(15％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1-[(4-环己基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯。
HPLC/MS：m/z＝552.4(M+1)，Rt＝2.58min.1H NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27-7.20(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.20(1H，t，J＝7.5Hz)，4.37(1H，t，J＝6.5Hz)，3.21(3H，s)，2.91-2.85(1H，m)，2.77-2.64(2H，m)，246-2.34(2H，m)，1.86-1.75(8H，m)，1.54(2H，m)，1.41-1.24(6H，m)，1.04(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤C. 1-[(4-环己基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-N-1H-四唑 -5-基茚满-5-甲酰胺，异构体B
将1-[(4-环己基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯(0.10g，0.18mmol)溶解在EtOH/正庚烷(1∶1，4mL)中，在ChiralPak AD柱上用10％异丙醇在正庚烷中的混合物洗脱。收集快速移动下来的组分作为异构体A，缓慢移动的组分作为异构体B。
将1-[(4-环己基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯，异构体B(44.0mg，0.07mmol)溶解在THF/MeOH(1∶1，6mL)中，加入LiOH水溶液(1.0M，3mL)。在室温搅拌16小时后，将该反应用盐酸(1N，3.5mL)中和直至开始出现白色沉淀。将所得混合物倒入盐水(10mL)内，用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物溶解在无水DMF(2mL)中，与5-氨基四唑偶联。将产物在HPLC(得自Waters的Xterra C18柱)上纯化，用含有0.1％TFA的CH3CN在H2O中的混合物洗脱(5％-80％，12分钟)，从二氧杂环己烷中冷冻干燥，获得了1-[(4-环己基苯基)(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-N-1H-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺，异构体B。
HPLC/MS：m/z＝533.4(M+1)，Rt＝2.05min.1H NMR(DMSO-d6)：δ12.38(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，7.56(1H，dd，J＝6.0，3.5Hz)，7.51(1H，m)，7.31(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，5.98(1H，t，J＝7.5Hz)，3.17(3H，s)，2.91-2.84(1H，m)，2.72(1H，m)，2.61(1H，m)，2.46(1H，m)，2.33(1H，m)，1.77-1.18(11H，m).
实施例288
Figure A20048001248901371
步骤A. 1-[(反式-4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]茚满-5-甲酸丁酯
向1-[(反式-4-叔丁基环己基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯(0.93g，2.5mmol)和DIEA(0.52mL，3.00mmol)在无水二氯甲烷(20mL)内的0℃溶液中缓慢地加入硫光气(0.20mL，2.60mmol)。在0℃搅拌30分钟，加入4-甲氧基-N1-甲基苯-1，2-二胺(0.46g，3.00mmol)和DIEA(0.52mL，3.00mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(30mL)稀释，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)内。分离出有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干。进行色谱纯化，获得了0.94g(66％)两种硫脲中间体的混合物。将两种硫脲的混合物溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸汞(II)(0.78g，1.82mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后经由硅藻土过滤。将滤液用饱和NaHCO3(30mL)洗涤一次，用Na2SO4干燥，浓缩。进行色谱纯化(15％-20％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1-[(反式-4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯。HPLC/MS：m/z＝532.4(M+1)，Rt＝3.92min。
步骤B. 1-[(反式-4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨 基]茚满-5-甲酸丁酯
在-78℃，向1-[(反式-4-叔丁基环己基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯(0.40g，0.75mmol)在20mL无水二氯甲烷内的溶液中用10分钟缓慢地加入BBr3(1.0M在CH2Cl2中的溶液，3.8mL，3.8mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后移去冷却浴。20分钟后，用饱和碳酸氢钠NaHCO3水溶液(20mL)中止反应，用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，并且浓缩。进行色谱纯化，获得了1-[(反式-4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯。HPLC/MS：m/z＝518.4(M+1)，Rt＝2.45min。
步骤C. 1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-5-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]茚满-5-甲酸丁酯
向1-[(反式-4-叔丁基环己基)(5-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯(49.0mg，0.095mmol)在无水二氯甲烷内的溶液中加入1-丙醇(18.0μL，0.24mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(37.0μL，0.19mmol)和Ph3P(50.0mg，0.19mmol)。在室温搅拌2小时后，除去溶剂。进行色谱纯化(15％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-5-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯。HPLC/MS：m/z＝560.5(M+1)，Rt＝2.43min。
步骤D. 1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-5-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基) 氨基]-N-1H-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺
将1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-5-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]茚满-5-甲酸丁酯(36.0mg，0.06mmol)溶解在THF/MeOH(1∶1，6mL)中，加入LiOH水溶液(1.0M，3mL)。在室温搅拌16小时后，将该反应用盐酸(1N，3.5mL)中和直至开始出现白色沉淀。将所得混合物倒入盐水(10mL)内，用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物溶解在无水DMF(2mL)中，与5-氨基四唑偶联(EDC/HOBt/DIEA)。将产物在HPLC(得自Waters的Xterra C18柱)上纯化，用含有0.1％TFA的CH3CN在H2O中的混合物洗脱(20％-95％，12分钟)，从二氧杂环己烷中冷冻干燥，获得了1-[(反式-4-叔丁基环己基)(1-甲基-5-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-N-1H-四唑-5-基茚满-5-甲酰胺。
HPLC/MS：m/z＝571.5(M+1)，R1＝2.16min.1H NMR(DMSO-d6)：δ12.34(1H，s)，7.98(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，5.30(1H，m)，3.67-3.45(2H，m)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(3H，s)，3.36(1H，m)，3.16-3.11(1H，m)，2.95-2.88(1H，m)，2.56(2H，m)，2.00(2H，m)，1.79-1.70(4H，m)，1.66-1.51(2H，m)，1.12-1.05(2H，m)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，0.82(9H，s).
生物测定
本发明化合物抑制胰高血糖素结合的能力及其在治疗或预防2型糖尿病以及相关病症的用途可通过以下体外测定证实。
胰高血糖素受体结合测定
将表达克隆的人胰高血糖素受体的稳定的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系按照文献中描述的方法保持(Chicchi等人，J Biol Chem 272，7765-9(1997)；Cascieri等人，J Biol Chem 274，8694-7(1999))。为了测定化合物拮抗结合亲和的能力，将0.002mg得自这些细胞的细胞膜与125I-胰高血糖素(New England Nuclear，MA)在缓冲液中培养，所述缓冲液含有50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、2mM EDTA、12％甘油和0.200mg WGA包被的PVT SPA珠(Amersham)、+/-化合物或0.001mM未标记的胰高血糖素。在室温培养3小时后，在放射性发射检测计数器(Wallac-Microbeta)中测定结合到细胞膜上的放射性。使用得自GraphPad的软件程序Prism_来分析数据。使用假定单位点竞争的非线性回归分析来计算IC50。
抑制胰高血糖素刺激的细胞内cAMP形成
借助于不合酶的离解培养基(Specialty Media)来收获表达人胰高血糖素受体的指数生长的CHO细胞，以低速离心，把离心沉淀团重悬在Flash Plate cAMP试剂盒(New England Nuclear，SMP0004A)中所包括的细胞刺激缓冲液中。按照生产商的说明书设置腺苷酸环化酶。简言之，将化合物从贮备液中用DMSO稀释，以5％的最终DMSO浓度加到细胞中。将如上所述制备的细胞在包被有抗-cAMP抗体(NEN)的快速平板中，于化合物或DMSO对照存在下预培养30分钟，然后用胰高血糖素(250pM)培养30分钟。通过加入等量的含有裂解缓冲液以及125I-标记的cAMP示踪剂(NEN)的测定缓冲液来中止细胞刺激。在室温培养3小时后，在液体闪烁计数器(TopCount-PackardInstruments)中测定结合的放射性。使用DMSO对照测定基准活性(100％抑制)，而0％抑制是在由250pM胰高血糖素产生的pmol量的cAMP下定义的。
已经详细描述了本发明的一些实施方案；然而，多种其它实施方案也在本发明范围内。因此，权利要求书不限于本文所述的具体实施方案。在本文中引用的所有种类的专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (10)

1.式I化合物：
Figure A2004800124890002C1
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R1代表H或者独立地选自：
a)OH、卤素、CO2Ra、C(O)NRbRc、NRbRc、CN或S(O)pRd；
b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、OC1-10烷基、OC3-10链烯基和OC3-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1-2个OH；(4)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1-2个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(a)1-5个卤素，(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pzRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(d)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代、1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(e)-NRa-C(O)-NRbRc；(f)-NRa-CO2Rc；(g)-NRa-C(O)Rc；(h)-NRbRc；(i)-NRaSO2Rc；(j)-SO2-NRbRc；(k)-C(O)NRbRc和(l)-OC(O)-NRbRc；
c)芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素；1-2个OH；苯基，所述苯基任选被1-3个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素取代；CO2Ra；CN或S(O)pRd基团；和(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素；1-2个OH；苯基，所述苯基任选被1-3个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素取代；CO2Ra；CN或S(O)pRd基团；
所述芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基c)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(3)1-5个卤素；(4)1-2个OH；(5)1个S(O)pRd、NO2或CN；(6)1-2个CO2Ra；(7)-NRa-C(O)-NRbRc；(8)-NRa-CO2Rc；(9)-NRa-C(O)Rc；(10)-NRbRc；(11)-NRaSO2Rc；(12)-SO2-NRbRc；和(13)-C(O)NRbRc；
并且当R1代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
每个R2代表H或者独立地选自：
a)OH、卤素、CO2Ra、C(O)NRbRc、NRbRc、CN或S(O)pRd；
b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、OC1-10烷基、OC3-10链烯基和OC3-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1个OH；(4)1个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(a)1-5个卤素，(b)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(c)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(d)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和1-2个羟基或CO2Ra基团；
c)芳基、杂芳基、杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基和-O-杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；所述芳基、杂芳基或杂环基c)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(3)1-5个卤素直至最高达全卤代；(4)1个OH；(5)1个S(O)pRd、NO2或CN；和(6)1个CO2Ra；
R3代表H或者选自：a)C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-2个OH、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；1-2个NRcRd基团；和1-2个芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；和b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO2、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代C1-3烷氧基；
R4独立地选自：
a)C1-14烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1个氧代基；(3)1-2个OH；(4)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基分别任选被下列基团取代：最高达5个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO2Ra基团；(5)1个CO2Ra或S(O)pRd；(6)1-2个芳基、杂环基或杂芳基基团，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：(i)1-5个卤素，(ii)1个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd、NO2或C(O)NRbRc基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被下列取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基和1-2个OH或CO2Ra基团；和(iv)1-2个苯基环，每一所述苯基环分别任选被下列基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；或1-2个羟基或CO2Ra基团；
b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(1)1-3个C1-14烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团或苯基，所述苯基任选被以下基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，而每一所述烷基或烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(2)1-3个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、CO2Ra、CN、S(O)pRd和苯基，所述苯基任选被以下基团取代：1-5个卤素直至最高达全卤代；1-3个C1-10烷基或烷氧基，每一所述烷基或烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或1-2个羟基或CO2Ra基团；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团任选被下列取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，每一所述基团任选被下列取代基取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；(iii)1-2个C1-10烷氧基，其中所述烷氧基的烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素、1-2个OH、苯基、CO2Ra、CN或S(O)pRd基团；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自：H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6与R7组合在一起并且代表氧代基；
R8代表H或C1-6烷基，所述烷基任选被OH和1-5个卤素直至最高达全卤代取代；
R9代表H、卤素、OH、C1-6烷基，所述烷基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代，或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选被1-3个卤素取代直至最高达全卤代，
或者，当R9在苄型基团的邻位时，R8与R9可一起代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)1-3-基团；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。
2.权利要求1的化合物，其中R1代表H。
3.权利要求1的化合物，其中一个R2代表H、卤素或C1-6烷基，另一个R2选自：H，卤素，OH，任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基，任选被1-3个卤素或1个苯基或杂环取代的C1-6烷氧基，C2-4链烯基或OC2-4链烯基。
4.权利要求1的化合物，其中R3选自：H，C2-4链烯基和C1-6烷基，所述基团任选被下列取代基取代：a)最高达3个卤素；b)NRcRd，其中Rc和Rd是H或C1-4烷基；c)OH；和d)任选被以下基团取代的芳基：1-3个卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、CN、NO2、卤代C1-3烷基或O-卤代C1-3烷基。
5.权利要求1的化合物，其中其中R4独立地选自：
(a)C1-14烷基，所述烷基任选被下列基团取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代烷氧基；(3)1-2个芳基，每一所述芳基任选被下列基团取代：(i)1-5个卤素，(ii)CN或NO2，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；和
(b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(1)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，所述基团任选被1-5个卤素、苯基或CO2Ra基团取代；(2)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-5个卤素取代；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素取代；(iii)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素取代；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和(15)-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc。
6.式I化合物
Figure A2004800124890007C1
或其可药用盐或溶剂化物：其中
R1代表H；
一个R2代表H、卤素或C1-6烷基，并且另一个R2选自：H、卤素、OH、任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、任选被1-3个卤素或1个苯基或杂环取代的C1-6烷氧基，C2-4链烯基或OC2-4链烯基；
R3选自：H、C2-4链烯基和C1-6烷基，所述基团任选被以下取代基取代：a)最高达3个卤素；b)NRcRd，其中Rc和Rd是H或C1-4烷基；c)OH；和d)任选被以下基团取代的芳基：1-3个卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、CN、NO2、卤代C1-3烷基或O-卤代C1-3烷基；
R4独立地选自：
(a)C1-14烷基，所述烷基任选被下列基团取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代烷氧基；(3)1-2个芳基，每一所述芳基任选被下列基团取代：(i)1-5个卤素，(ii)CN或NO2，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；和
(b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(1)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，所述基团任选被1-5个卤素、苯基或CO2Ra基团取代；(2)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-5个卤素取代；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(i)1-3个卤素；(ii)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素取代；(iii)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素取代；和(iv)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和(15)-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SO2Rc；
R8代表H或C1-6烷基；
R9代表H或卤素；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6和R7组合在一起并且代表氧代基；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。
7.式I化合物
或其可药用盐或溶剂化物：其中
R1代表H；
一个R2代表H、卤素或C1-6烷基，并且另一个R2选自：H、卤素、OH、任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、任选被1-3个卤素或1个苯基或杂环取代的C1-6烷氧基，C2-4链烯基或OC2-4链烯基；R3选自：H、C2-4链烯基和C1-6烷基，所述基团任选被以下取代基取代：a)最高达3个卤素；b)NRcRd，其中Rc和Rd是H或C1-4烷基；c)OH；和d)任选被以下基团取代的芳基：1-3个卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、CN、NO2、卤代C1-3烷基或O-卤代C1-3烷基；
R4独立地选自：
a)C1-14烷基，所述烷基任选被下列基团取代：(1)1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；(2)1-2个C1-10烷氧基，每一所述烷氧基任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代烷氧基；(3)1-2个芳基，每一所述芳基任选被下列基团取代：(i)1-5个卤素，(ii)CN或NO2，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：1-5个卤素直至最高达全卤代烷基；和
b)芳基、杂芳基或杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(1)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，所述基团任选被1-5个卤素、苯基或CO2Ra基团取代；(2)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-5个卤素取代；(3)1-2个芳基、杂芳基或杂环基、O芳基、O杂芳基或O杂环基，每一所述基团分别任选被以下取代基取代：(a)1-3个卤素；(b)1-2个C1-10烷基或C2-10链烯基，每一所述基团分别任选被1-3个卤素取代；(c)1-2个C1-10烷氧基，所述烷氧基的烷基部分任选被1-3个卤素取代；和(d)1-2个CO2Ra、S(O)pRd、CN、NRbRc、NO2或OH；
所述芳基、杂芳基或杂环基b)还任选在碳上被选自下列的基团取代：(4)1-5个卤素；(5)1-2个OH；(6)1个S(O)pRd、NO2或CN；(7)1-2个CO2Ra；(8)-NRa-C(O)-NRbRc；(9)-NRa-CO2Rc；(10)-NRa-C(O)Rc；(11)-NRbRc；(12)-NRaSO2Rc；(13)-SO2-NRbRc；(14)-C(O)NRbRc和(15)-OC(O)-NRbRc；
并且当R4代表含有氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被选自下列的基团取代：(a)-C(O)NRbRc；(b)-CO2Rc；(c)-C(O)Rc；和(d)-SOaRc；
R8和R9组合在一起并且代表-(CH2)2-4-；
R5代表H或C1-6烷基；
R6选自H、OH、F或C1-3烷基；
R7是H或F，或者R6和R7组合在一起并且代表氧代基；
Ra是H或C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：苯基、OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；
Rb是H或C1-10烷基；
Rc是H或独立地选自：(a)C1-10烷基，所述烷基任选被下列基团取代：OH、OC1-6烷基、CO2H、CO2C1-6烷基和1-3个卤素；(b)芳基或芳基-C1-6烷基，每一所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：CN、OH、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；(c)杂环基或杂环基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：氧代基、C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；和(d)杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，所述基团任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的取代基取代：C1-10烷基和OC1-10烷基，而所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素取代直至最高达全卤代；
Rd是C1-10烷基、芳基或芳基-C1-10烷基；
m是选自0、1和2的整数；
n是选自0-6的整数；
p是选自0、1和2的整数，并且
当m和n当中至少有一个不是0时，Z选自CO2Ra、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)，以及当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-噁二唑基)。
8.在下表内的化合物：
Figure A2004800124890012C1
Figure A2004800124890013C1
Figure A2004800124890014C1
Figure A2004800124890014C2
  4   5-Me   H   R4-2   X-3   5   5-OCF3   H   R4-1   X-1   6   5-OCF3   H   R4-2   X-3   7   5-OCF3   H   R4-2   X-1   8   6-Me   Me   R4-2   X-3   9   5-Cl   H   R4-2   X-3   10   5-Cl   H   R4-1   X-3   11   6-Me   Me   R4-2   X-1   12   5-Cl   H   R4-2   X-1   13   5-Cl   H   R4-1   X-1   14   5-Me   Me   R4-1   X-3   15   5-Me   Me   R4-1   X-1   16   H   H   R4-2   X-3   17   H   H   R4-2   X-1   18   H   Me   R4-2   X-1   19   H   Me   R4-2   X-19   20   H   Me   R4-2   X-3   21   H   Me   R4-2   X-21   22   6-Me   Me   R4-2   X-21   23   5-Me   H   R4-2   X-21   24   H   Et   R4-2   X-3   25   H   Et   R4-2   X-1   26   H   Et   R4-2   X-21   27   H   n-Pr   R4-2   X-3   28   H   n-Pr   R4-2   X-1   29   H   n-Pr   R4-2   X-29   30   H   n-Pr   R4-2   X-21   31   5-Me   H   R4-2   X-29   32   H   环戊基   R4-2   X-3   33   H   环戊基   R4-2   X-1   34   H   环戊基   R4-2   X-21   35   H   Et   R4-2   X-29   36   H   苄基   R4-2   X-3   37   H   苄基   R4-2   X-29   38   H   苄基   R4-2   X-1
  39   H   苄基   R4-2   X-21   40   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-3   41   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-29   42   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-1   43   H   -CH2CH(Me)2   R4-2   X-21   44   H   H   R4-2   X-29   45   H   H   R4-2   X-21   46   H   Me   R4-2   X-29   47   H   CH2CH2F   R4-2   X-3   48   H   CH2CH2F   R4-2   X-1   49   H   CH2CH2F   R4-2   X-21   50   H   CH2CH2F   R4-2   X-29   51   H   CH2CH＝CH2   R4-2   X-3   52   H   CH2CH＝CH2   R4-2   X-1   53   H   CH2CH＝CH2   R4-2   X-21   54   H   H   R4-54   X-3   55   H   H   R4-54   X-1   56   H   H   R4-54   X-21   57   H   Me   R4-54   X-3   58   H   Me   R4-54   X-1   59   H   Me   R4-54   X-21   60   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-3   61   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-29   62   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-1   63   5，6-二-Cl   H   R4-2   X-21   64   5，6-二-Cl   Et   R4-2   X-3   65   5，6-二-Me   H   R4-2   X-3   66   5，6-二-Me   H   R4-2   X-29   67   5，6-二-Me   H   R4-2   X-1   68   5，6-二-Me   H   R4-2   X-21   69   H   Me   R4-2   X-70   70   H   CH2CH2OH   R4-2   X-3   71   H   CH2CH2OH   R4-2   X-1   72   H   CH2CH2OH   R4-2   X-21   73   5，6-二-Me   Me   R4-2   X-3
Figure A2004800124890018C1
Figure A2004800124890020C1
  197   6-烯丙氧基   Me   R4-95   X-3   198   6-烯丙氧基   Me   R4-95   X-1   199   6-烯丙氧基   Me   R4-95   X-21   200   6-OH   Me   R4-95   X-3   201   5-OEt   Me   R4-2   X-3   202   5-环丁氧基   Me   R4-2   X-3   203   5-环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-3   204   5-环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-1   205   5-环己基甲氧基   Me   R4-2   X-3   206   5-环己基甲氧基   Me   R4-2   X-1   207   5-OEt   Me   R4-2   X-1 208 5-环丁氧基 Me R4-2 X-1   209   5-OCH2CHF2   Me   R4-2   X-3   210   5-OCH2CHF2   Me   R4-2   X-1   211   5-环丁基甲氧基   Me   R4-2   X-3 212 5-环丁基甲氧基 Me R4-2 X-1   213   5-环戊基甲氧基   Me   R4-2   X-3   214   5-环戊基甲氧基   Me   R4-2   X-1   215   6-正丙氧基   Me   R4-95   X-3   216   5-CF3   Me   R4-2   X-3 217 6-苄氧基 Me R4-95 X-3   218   5-CF3   Me   R4-2   X-1   219   5-正丙氧基   Me   R4-54   X-3   220   6-正丙氧基   Me   R4-95   X-1   221   6-苄氧基   Me   R4-95   X-1   222   6-OEt   Me   R4-2   X-3   223   6环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-3   224   6-OCH2CH(Me)2   Me   R4-2   X-3 225 6-OEt Me R4-2 X-1   226   6-环丙基甲氧基   Me   R4-2   X-1   227   6-OCH2CH(Me)2   Me   R4-2   X-1
Figure A2004800124890022C1
  261   H   Me   R4-238   X-3   262   H   Me   R4-238   X-1   263   H   Me   R4-273   X-3   264   H   Me   R4-273   X-1   265   H   Me   R4-275   X-3   266   H   Me   R4-276   X-3   267   H   Me   R4-277   X-3   268   H   Me   R4-278   X-3   269   H   Me   R4-278   X-1   270   5-正戊氧基   Me   R4-122   X-3   271   5-正丙氧基   Me   R4-122   X-3   272   H   Me   R4-282   X-1   273   H   Me   R4-282   X-3   274   H   Me   R4-284   X-3   275   H   Me   R4-284   X-1   276   5-OCF3   Me   R4-95   X-3   277   5-CF3   Me   R4-95   X-3   278   5-Cl   Me   R4-95   X-3   279   5-OMe   Me   R4-95   X-3   278   5-OMe   Me   R4-95   X-1   281   5-正丙氧基   Me   R4-95   X-3   282   5-环戊氧基   Me   R4-95   X-3
或其可药用盐或溶剂化物。
9.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物与可药用载体。
10.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括给所述患者施用能有效治疗2型糖尿病的量的权利要求1的化合物。
CNA2004800124899A 2003-05-09 2004-05-05 苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物以及使用方法 Pending CN1784226A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46933203P 2003-05-09 2003-05-09
US60/469,332 2003-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1784226A true CN1784226A (zh) 2006-06-07

Family

ID=33452275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800124899A Pending CN1784226A (zh) 2003-05-09 2004-05-05 苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物以及使用方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1626717A4 (zh)
JP (1) JP2006528687A (zh)
CN (1) CN1784226A (zh)
AU (1) AU2004238240A1 (zh)
CA (1) CA2524436A1 (zh)
WO (1) WO2004100875A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566265A (zh) * 2007-02-09 2016-05-11 症变治疗公司 新颖的胰高血糖素受体拮抗剂
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
US10221130B2 (en) 2008-08-13 2019-03-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004030318D1 (de) 2003-01-27 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
MXPA06003738A (es) * 2003-10-02 2006-06-14 Schering Corp Aminobenzimidazoles como antagonistas selectivos del receptor de la hormona que concentra la melanina para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados.
WO2005121097A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
ATE468853T1 (de) 2004-07-22 2010-06-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, derartige verbindungen enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
JP5281287B2 (ja) 2005-07-13 2013-09-04 Ｍｓｄ株式会社 ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体
US7709658B2 (en) 2005-07-26 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200745031A (en) * 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2009220615B2 (en) * 2008-03-05 2013-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010036613A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CL2009001796A1 (es) * 2009-02-06 2011-09-16 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heteroarilo-(benceno/heteroarilo) fusionados con actividad antagonista de glucagon; composicion farmaceutica; y su uso para suprimir la produccion de azucar y para la terapia o el tratamiento de la diabetes.
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
WO2011027849A1 (ja) * 2009-09-04 2011-03-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
DK2673260T3 (en) 2011-02-08 2016-10-10 Pfizer Glucagonreceptormodulator
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2734503B1 (en) * 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
TW202003453A (zh) 2018-02-13 2020-01-16 美商利根德製藥公司 升糖素受體拮抗劑
KR20240118033A (ko) * 2023-01-25 2024-08-02 주식회사 자이메디 라이실-tRNA 합성효소 1 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP1183229B1 (en) * 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566265A (zh) * 2007-02-09 2016-05-11 症变治疗公司 新颖的胰高血糖素受体拮抗剂
US10221130B2 (en) 2008-08-13 2019-03-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
US11352321B2 (en) 2008-08-13 2022-06-07 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004100875A3 (en) 2005-03-17
WO2004100875A2 (en) 2004-11-25
EP1626717A2 (en) 2006-02-22
CA2524436A1 (en) 2004-11-25
JP2006528687A (ja) 2006-12-21
EP1626717A4 (en) 2009-09-09
AU2004238240A1 (en) 2004-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1784226A (zh) 苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物以及使用方法
CN1897936A (zh) 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法
CN1993124A (zh) 取代吡唑、含有这种化合物的组合物及其应用
CN1029231C (zh) 三唑类抗霉菌剂的制备方法
CN1158258C (zh) 肾上腺素能α1B受体拮抗药
CN1257894C (zh) 作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物
CN1787823A (zh) 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的3－氨基－4－苯基丁酸衍生物
CN101031300A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
CN1870990A (zh) 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
CN1361779A (zh) 新化合物
CN1678578A (zh) 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1671696A (zh) 激酶抑制剂
CN101068545A (zh) 作为β－分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默病的螺哌啶化合物
CN1705647A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的β－氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
CN1700918A (zh) 关于hiv整合酶的n－取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
CN1809568A (zh) 作为dpp－iv抑制剂的吡啶并2,1－a－异喹啉衍生物
CN101061092A (zh) 烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法
CN1942428A (zh) Cetp抑制剂
CN1950349A (zh) 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
CN1960984A (zh) 作为mglu5受体拮抗剂的吡啶－4－基－乙炔基－咪唑和吡唑
CN1374959A (zh) 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途
CN1950358A (zh) 新颖的γ分泌酶抑制剂
CN1161334A (zh) 新的取代胍衍生物，其制备方法和其药物用途)
CN1245405C (zh) 哌嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication