CN101031300A - 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物 - Google Patents

用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物 Download PDF

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CN101031300A CNA2005800333437A CN200580033343A CN101031300A CN 101031300 A CN101031300 A CN 101031300A CN A2005800333437 A CNA2005800333437 A CN A2005800333437A CN 200580033343 A CN200580033343 A CN 200580033343A CN 101031300 A CN101031300 A CN 101031300A
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Abstract

本发明涉及新的取代的氨基哌啶化合物，其作为二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DPP－IV抑制剂”)并且用于治疗或预防其中涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病，如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及二肽基肽酶－IV酶的这些疾病中的用途。

Description

用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
发明领域
本发明涉及新的取代的氨基哌啶化合物，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且用于治疗或预防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的用途。
发明背景
糖尿病指一种源于多种诱发因素的疾病过程，其特征在于在禁食状态或口服葡萄糖耐量试验过程中给予葡萄糖之后血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持久或非控制性的高血糖症与增加的和过早的发病率和死亡率有关。通常异常葡萄糖稳态与脂质、脂蛋白和脱辅基质蛋白代谢的改变以及其它代谢性和血液动力性疾病直接和间接相关。因此，2型糖尿病患者处于特别高的大血管和微血管并发症的风险之中，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢和高血压的有效控制在糖尿病的临床处理和治疗中特别重要。
现存在两种普遍公认类型的糖尿病。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生极少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者经常具有与非糖尿病受试者相同或甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者对主要的胰岛素-敏感组织产生一种作用于葡萄糖和脂质代谢上的胰岛素刺激作用的抗性，所述胰岛素-敏感组织为肌肉、肝和脂肪组织，而血浆胰岛素水平虽然升高，但不足以克服这种显著的胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗并不主要由于胰岛素受体数目的减少，但与至今尚未弄清的后胰岛素受体的结合缺陷有关。这种胰岛素应答性的耐受性导致肌肉中葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素活化不足，并且导致脂肪组织中脂质分解以及肝中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制的不足。
2型糖尿病的现存疗法多年来基本没有变化，现已认定具有很多局限性。虽然体育锻炼和降低饮食吸收中热量能引人注目地改善糖尿病症状，但该治疗的顺应性很差，原因是长久建立的生活方式和过量的食物摄取，尤其是含有高含量的饱和脂肪的食物。通过给予能刺激胰脏β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或当那格列奈和/或当磺酰脲类或那格列奈变得无效时通过注射胰岛素而增加胰岛素的血浆水平，能够导致胰岛素浓度足以高至刺激所述那些胰岛素抵抗组织。但是，危险性的低水平血浆葡萄糖能由给服的胰岛素或胰岛素促分泌药物(磺酰脲类或那格列奈)引起，而由更高血浆胰岛素水平引起的高水平的胰岛素耐药性可能出现。双胍类药物增加胰岛素敏感型，从而对高血糖症有某些改善。但是，两种双胍类药物，苯乙双胍和二甲双胍，可能诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍具有较少的副作用，是治疗2型糖尿病的常用处方药。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是最近描述成具有缓解多种2型糖尿病的症状的潜能的一类化合物。这些药物实质性增加多种2型糖尿病动物模型中肌肉、肝和脂肪组织内胰岛素的敏感性，导致部分或完全修正葡萄糖血浆水平的升高，而不出现高血糖症。目前上市的格列酮类是过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)的激动剂，主要为PPAR-γ亚型。通常认为PPAR-γ激动作用主要负责改善用格列酮类观察到的胰岛素敏感性。正在试验用于治疗2型糖尿病的更新型PPAR激动剂是α、γ或δ亚型或者这些亚型的组合的激动剂，并在许多情况下在化学上不同于所述格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮)。严重的副作用(例如肝毒性)已出现某些格列酮类中，如曲格列酮。
治疗这些疾病的其它方法仍在研究之中。最近已提出或仍在研究的新的生化途径包括用α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。
作为二肽基肽酶-IV(″DPP-IV″)酶的抑制剂的化合物正在作为可用于治疗糖尿病，并且尤其是2型糖尿病的药物进行研究之中。对于不同结构类别的DPP-IV抑制剂，例如参见国际专利申请WO97/40832；WO 98/19998；WO 01/68603；WO 02/38541；WO02/076450；WO 03/000180；WO 03/000181；WO 03/024942；WO03/033524；WO 03/035057；WO 03/035067；WO 03/037327；WO03/074500；WO 03/082817；WO 04/007468；WO 04/018467；WO04/026822；WO 04/032836；WO 04/037181；WO 04/041795；WO04/043940；WO 04/046106；WO 04/050022；WO 04/058266；WO04/064778；WO 04/069162；WO 04/071454；美国专利号5,939,560；6,011,155；6,107,317；6,110,949；6,166,063；6,124,305；6,303,661；6,432,969；6,617,340；和6,699,871；Bioorg.Med.Chem.Lett..6：1163-1166(1996)；以及Bioorg.Med.Chem.Lett.6：2745-2748(1996)。DPP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的有效性基于DPP-IV在体内易于使胰升糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)失活这一事实。GLP-1和GIP是肠促胰岛素，是在消耗食物时产生。肠促胰岛素刺激胰岛素产生。DPP-IV的抑制导致肠促胰岛素失活的降低，这样依次导致肠促胰岛素在刺激胰腺产生的效能的增加。因此，DPP-IV抑制剂导致血清胰岛素水平的增加。有利的是，由于仅当消耗食物时身体产生肠促胰岛素，所以预期DPP-IV抑制作用并不能增加不适合时期内胰岛素的水平，如两餐之间，其可引起过低的血糖(低血糖症)。因此，期望DPP-IV的抑制能增加胰岛素，同时不增加低血糖症的风险，该风险是与使用胰岛素促分泌剂相关的危险的副作用。
DPP-IV抑制剂还具有本发明讨论的其它治疗用途。除糖尿病外，对DPP-IV抑制剂一直未进行广泛研究。需要新的化合物使得可以发现改善的DPP-IV抑制剂以用以治疗糖尿病和潜在的其它疾病和病症。DPP-IV抑制剂用于治疗2型糖尿病的潜在疗效在下列文献中讨论：DJ.Drucker的Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)；K.Augustyns等的Exp.Opin.Ther.Patents.13：499-510(2003)；以及CFDeacon等的Exp.Opin.Investig.Drugs，13：1091-1102(2004)。
发明概述
本发明涉及新的取代的氨基哌啶化合物，其为二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且用于治疗或预防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及二肽基肽酶-IV酶的这些疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制剂的取代的氨基哌啶化合物。本发明化合物通过结构式I及其药学上可接受的盐说明：
Figure A20058003334300171
其中：
n各自独立为0、1、2或3；
Ar是未取代的或由1-5个R3取代基取代的苯基；
R3各自独立选自
卤素、
氰基、
羟基、
未取代的或由1-5个卤素取代的C1-6烷基，以及
未取代的或由1-5个卤素取代的C1-6烷氧基；
R1是未取代的或由1-4个R2取代基取代的杂芳基；
R2各自独立选自
羟基、
卤素、
氰基、
硝基、
C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10链烯基，其中链烯基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或由1-5个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或由1-3个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或由1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-COOH、
(CH2)n-COOC1-6烷基、
(CH2)n-NR4R5、
(CH2)n-CONR4R5、
(CH2)n-OCONR4R5、
(CH2)n-SO2NR4R5、
(CH2)n-SO2R6、
(CH2)n-NR7SO2R6、
(CH2)n-NR7CONR4R5、
(CH2)n-NR7COR7，和
(CH2)n-NR7CO2R6；
其中(CH2)n中的任何单个亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
R4和R5各自独立选自
氢、
(CH2)n-苯基、
(CH2)n-C3-6环烷基，以及
C1-6烷基；
其中烷基是未取代的或被1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
或者R4和R5取代基与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环是未取代的或者被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
R6各自独立为C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代；以及
R7是氢或R6。
在本发明化合物的一实施方案中，R3选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。在一类该实施方案中，R3是氟、氯、甲基或三氟甲基。
在本发明化合物的第二个实施方案中，R1是选自下列的杂芳基：
Figure A20058003334300201
Figure A20058003334300211
其中所述杂芳基是未取代的或被1-4个R2取代基取代。
在该实施方案的一种类型中，R1选自：
Figure A20058003334300221
在该类型的一亚类中，R1选自：
Figure A20058003334300222
在该类型的一亚类中，R1选自：
Figure A20058003334300231
在本发明化合物的第三个实施方案中，R2选自
卤素、
氰基、
硝基、
C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
芳基，其中芳基是未取代的或由1-5个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或由1-3个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
COOH和
COOC1-6烷基。
在该实施方案一个类型中，R2选自氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、环己基、环丙基、乙氧基羰基、羧基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
在本发明化合物的第四个实施方案中，提供在用*标注的两个手性源(stereogenic)哌啶碳原子上具有Ar和NH2取代基的反式(反式)取向的指明了立体化学构型的结构式Ia和Ib的化合物：
Figure A20058003334300241
其中Ar和R1定义同上。
在该第四个实施方案的一个类型中，提供在用*标注的两个手性源哌啶碳原子上具有Ar和NH2取代基的反式定位的指明了绝对立体化学构型的结构式Ia的化合物：
在该类型的一个亚类中，Ar是未取代的或被1-3个独立选自氟、氯、甲基和三氟甲基的R3取代基取代的苯基；而R1是选自下列的杂芳基：
Figure A20058003334300251
其中所述杂芳基是未取代的或被1-2个R2取代基取代，R2独立选自：氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、环己基、环丙基、乙氧基羰基、羧基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
在该类型的一亚类中，R1选自：
用作二肽基肽酶-IV抑制剂的本发明化合物的非限定性实例是在两个手性源哌啶碳原子上具有指定绝对立体化学构型的下列结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20058003334300261
Figure A20058003334300281
Figure A20058003334300291
本发明应用下列定义。
“烷基”以及具有前缀“alk”的其它基团，如烷氧基和烷酰基，除另外定义碳链外，指可为直链或支链及其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
术语“环烷基”指含有一个具有指定数目碳原子的环的饱和烃。环烷基的实例包括环丙基(cPr)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除另有说明，环烷基是单环的。除另外限定，环烷基是饱和的。
术语“烷氧基”指指定碳原子数(如C1-10烷氧基)的或该范围内任何数目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支链烷氧化物。
术语“烷硫基”指指定碳原子数(如C1-10烷硫基)的或该范围内任何数目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支链烷硫化物。
术语“烷基氨基”指指定碳原子数(如C1-6烷基氨基)的或者该范围内任何数目[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁基氨基等]的直链或支链烷基胺。
术语“烷基磺酰基”指指定碳原子数(如C1-6烷基磺酰基)的或者该范围内任何数目[即甲磺酰基(MeSO2-)、乙磺酰基、异丙磺酰基等]的直链或支链烷基砜。
术语“烷氧基羰基”指指定碳原子数(如C1-6烷氧基羰基)的或者该范围内任何数目[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]的本发明羧酸衍生的直链或支链酯。
“芳基”指含有碳环原子的单-或多环芳族环系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳族环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
术语“杂环基”指含有至少一个选自O、S和N的杂原子，还包括硫的氧化形式(即SO和SO2)的饱和或不饱和非芳族环或环系。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂戊环(oxathiolane)、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉、吡咯烷酮、唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶等。
“杂芳基”指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族或部分芳族杂环。杂芳基也包括与其它类型环稠合的杂芳基，如芳基、环烷基和不是芳族的杂环。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-α]吡啶基、吡唑并[1，5-α]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-α]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-α]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-α]嘧啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、吡唑并[1，5-α]嘧啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-α]嘧啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-α]嘧啶基、[1，2，3-三唑并][1，5-α]嘧啶基、吡唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、[1，2，4-三唑并][4，3-b]哒嗪基、[1，2，4-三唑并][1，5-b]哒嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、1-氧化-吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮、[1，2，4]噻二唑并[2，3-b]哒嗪-2-酮、哒嗪并[1，6-α][1，3，5]三嗪-4-酮、哒嗪并[1，6-α][1，3，5]三嗪-2-酮、3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-b]哒嗪-2-酮等。对于杂环基和杂芳基，含有3-15个原子的环和环系包括在内，形成1-3个环。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素取代于烷基或烷氧基上时，最优选氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
本发明化合物包含一或多个不对称中心，因此可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单一非对映体形式存在。特别是，本发明化合物在式Ia和Ib中用*标记的手性源碳原子上具有不对称中心。根据分子上不同取代基的性质，可以存在其它的不对称中心。这种不对称中心各自将独立产生两个光学异构体，现预期将所有可能的光学异构体和混合物中的非对映体以及作为纯的或部分纯的化合物都包括在本发明范围之内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这些异构体形式。
本发明所述的某些化合物包含烯式双键，除另外特别指明，都指包括E和Z两种几何异构体。
本发明所述的某些化合可作为互变异构体存在，其通过伴有一或多个双键转移而具有不同的氢连接点。例如，酮和其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。单一的互变异构体及其混合物都包括在本发明之内。
式I显示这类化合物的结构，而未显示其优选的立体化学。式Ia和Ib在与Ar和NH2基团连接的手性源碳原子上显示出优选的立体化学。
这些非对映体的独立合成或者它们的色谱分离可按本领域已知的技术通过对本发明公开的方法进行适当修改来实现。它们的绝对立体化学可通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体学方法确定，如果必要，可将这些晶体用已知绝对构型的含有不对称中心的试剂衍生化。
如果要求，可拆分化合物的外消旋混合物，以使得分离单一的对映体。拆分可根据本领域熟知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合而形成一种非对映体混合物，接着通过诸如分级结晶或色谱法等标准方法拆分单一的非对映体。所述偶合反应通常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基，将非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可通过利用手性固定相的色谱方法直接拆分，所述色谱方法是本领域熟知的。
另外，可通过本领域熟知的方法，应用已知构型的光学纯原料或试剂，经立体选择性合成获得化合物的任何对映体。
应清楚的是此处所用的有关结构式I化合物还意欲包括药学上可接受的盐以及可作为所述游离化合物或其药学上可接受的盐的前体使用或者在其它合成操作中使用的非药学上可接受的盐。
可将本发明化合物以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱和酸(包括无机或有机碱以及无机或有机酸)制备的盐。术语“药学上可接受的盐”内包括的碱性化合物的盐指本发明化合物的无毒性盐，其一般通过使游离碱与适合的有机或无机酸反应制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐(diphosphate)、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。另外，当本发明化合物带有酸性基团时，其适合的药学上可接受的盐包括但不限于源于无机碱的盐，所述无机碱包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、锰、钾、钠、锌等。特别优选铵盐、钙、镁、钾和钠盐。源于药学上可接受的有机的非毒性碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，诸如下列碱的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、组胺、异丙基胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基时，可以使用羧酸衍生物的药学上可接受的酯(如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基酯)或者醇的酰基衍生物(如乙酸酯或马来酸酯)。也包括那些本领域已知的用作持续释放或前药制剂的用以改善溶解度或水解特性的酯和酰基基团。
结构式I的化合物的溶剂化物，尤其是水合物，也包括在本发明范围之内。
例证性说明本发明的是实施例和本文中公开的化合物的用途。
本发明化合物可用于在需要此种抑制的哺乳动物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中，该方法包括给予有效量的所述化合物。本发明涉及本发明所述化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的用途。
除灵长类动物(如人)外，本发明方法还可治疗各种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括但不限于牛、羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛类、羊类、马、犬类、猫科、啮齿目动物，如小鼠。但是，所述方法还可用于其它种属动物，如鸟类(如，鸡)。
本发明还涉及制备用于在人和动物中抑制二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，该方法包括将本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。更具体地讲，本发明涉及结构式I化合物在制备用于治疗哺乳动物的选自下列病症的药物中的用途：高血糖症、2型糖尿病、肥胖症和脂质代谢紊乱，其中脂质代谢紊乱选自血脂障碍、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
本方法所治疗的主体通常为其中要求抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人(男性或女性)。术语“治疗有效量”指研究者、兽医、医生或其它临床医师寻求的目标化合物将产生组织、系统、动物或人的生理或医学响应的量。
本文所用术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定组分的产品，以及由特定量的各特定组分联合而直接或间接得到的任何产品。与药用组合物相关的这种术语意欲包括包含所述活性组分和构成载体的惰性组分的产品，以及由任何两种或两种以上组分的组合、络合或聚集、或者由一种或一种以上组分分解、或者由一或多种组分的其它类型的反应或相互作用而直接或间接得到的任何产品。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发明化合物和药学上可接受的载体混合制备的任何组合物。“药学上可接受的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且不对其接受体有害。
应理解术语“给予”和“提供”一种化合物指为给予需要此种治疗的个体本发明的化合物或本发明化合物的前药。
作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的本发明化合物的用途可以通过本领域已知的方法证实。如下测定抑制常数。利用一种连续的荧光测试法，采用底物Gly-Pro-AMC进行，该底物可被DPP-IV裂解，释放出荧光AMC离去基团。描述该反应的的动力学参数如下给出：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1S-1。一般反应在总反应体积100μl中包含约50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。在96-孔板荧光计中，采用360nm激发波长和460nm发射波长，连续监测AMC的释放。在这些条件下，在25℃，在30分钟内产生约0.8μM AMC。这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶性(跨膜结构域和细胞质蔓延除外)人蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解的动力学常数与天然酶的文献值吻合。为测定化合物的解离常数，将DMSO中的抑制剂溶液加入到包含酶和底物的反应物中(终DMSO浓度是1％)。所有试验均采用上述标准反应条件在室温下进行。为测定解离常数(Ki)，将反应速率通过非线性回归拟合为竞争性抑制的Michaelis-Menton方程。再产生解离常数中的误差一般小于2倍。
特别是，下列实施例的化合物在以上提及的试验中抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，一般其IC50不大于约1μM。这种结果预示所述化合物的内在活性作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是参与很多生理功能的细胞表面蛋白。其具有很宽的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾脏、上皮细胞、血管内皮、淋巴和骨髓细胞、血清)，并具有不同的组织和细胞类型的表达水平。DPP-IV与T细胞活性标记物CD26相同，其能在体外裂解多种免疫调节的、内分泌的和神经学的肽。这表明在人或其它动物的各种疾病过程中这些肽酶的潜在作用。
因此，本发明的目标化合物可用于预防或治疗下列疾病、紊乱和病症的方法中。
2型糖尿病和相关病症：现已完全确定肠促胰岛素GLP-1和GIP在体内通过DPP-IV快速失活。用DPP-IV(-/-)-缺乏小鼠的研究和初步临床试验表明DPP-IV抑制作用增加GLP-1和GIP的稳态浓度，导致葡萄糖耐受性的改善。与GLP-1和GIP类似的是，其它涉及葡萄糖调节的其它高血糖素家族肽也可能通过DPP-IV(如PACAP)失活。DPP-IV引起的这些肽的失活还可能在葡萄糖稳态中发挥作用。因此，本发明的DPP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中和治疗和预防经常伴随2型糖尿病的多种疾病中具有用途，这些疾病包括X综合征(也称为代谢综合征)、反应性低血糖和糖尿病性血脂障碍。以下讨论的肥胖症是通常与2型糖尿病发现的另一种病症，其可对用本发明化合物的治疗响应。
下列疾病、紊乱和病症与2型糖尿病有关，因此，用本发明化合物治疗可医治、控制或在某些情况下预防(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖症，(5)脂质代谢紊乱，(6)血脂障碍，(7)高脂血症，(8)高甘油三脂血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎性肠道疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)以及其它其中胰岛素抵抗为要素的疾病。在X综合征(也称为代谢综合征)，认为肥胖促进胰岛素抵抗、糖尿病、血脂障碍、高血压并增加心血管疾病的风险。因此，DPP-IV抑制剂也可用于治疗与该病症有关的高血压。
肥胖症：DPP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。其基于发现对食物摄取和对GLP-1和GLP-2的胃排空的抑制作用。外源性给予人体GLP-1能明显降低食物摄取并减慢胃的排空(Am.J.Physiol.，277：R910-R916(1999))。在大鼠和小鼠中ICV给予GLP-1也对食物摄取有明显的影响(Nature Medicine.2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中并未发现这种喂食的抑制，其表明这些作用通过大脑GLP-1受体介导。与GLP-1类似，GLP-2也很可能由DPP-IV调节。ICV给予GLP-2也抑制食物的摄取，其与GLP-1观察到的作用类似(Nature Medicine，6：802-807(2000))。另外，用DPP-IV缺陷小鼠的研究表明这些动物对食物诱发的肥胖症和相关的病症(如高胰岛素血症)具有耐药性。
心血管疾病：当急性心肌梗塞后给予患者服用时，已表明GLP-1具有有益作用，其导致左心室功能改善以及初期血管成形术后死亡率降低(Circulation，109：962-965(2004))。给服GLP-1还可用于治疗患有扩张性心肌病和局部缺血诱发的左心室功能障碍的狗的左心室心脏收缩功能障碍，由此可证实用于治疗心力衰竭患者的用途(US2004/0097411)。期望DPP-IV抑制剂通过稳定内源性GLP-1的能力显示类似的作用。
生长激素缺乏：DPP-IV抑制作用可用于治疗生长激素缺乏，其基于生长激素释放因子(GRF)，即一种刺激脑垂体中生长激素释放的肽，在体内被DPP-IV酶裂解的假设(WO 00/56297)。下列资料提供GRF是一种内源性底物的证明：(1)GRF在体外被有效裂解产生无活性的产物GRF[3-44](BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中被快速降解为GRF[3-44]；这可通过DPP-IV抑制剂双质子A抑制；以及(3)在人GRF遗传转移pig的血浆中发现GRF[3-44](J.Clin.Invest..83：1533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制剂可用于已认定生长激素促分泌剂作用的相同范围的病症中。
肠损伤：一些研究结果指出使用DPP-IV抑制剂治疗肠损伤的潜在性，其表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，一种可能的内源性DPP-IV底物，对肠上皮可呈现出营养性作用(Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。在结炎性肠道疾病和炎性肠道疾病的啮齿动物模型中，给予GLP-2导致啮齿动物小肠质量增加及减弱小肠损伤。
免疫抑制：DPP-IV抑制作用可用于调节免疫响应，其基于涉及DPP-IV酶在T细胞激活和在趋化因子处理过程的研究，以及体内疾病模型的DPP-IV抑制剂的功效基础上。已表明DPP-IV与CD26完全相同，CD26是一种激活的免疫细胞的细胞表面标记物。CD26的表达由免疫细胞的分化和激活状态调节。一般公认作为一种共刺激分子在T细胞激活的体外模型中发挥作用。很多趋化因子在倒数第二位含有脯氨酸，推测通过非特异性氨基肽酶防止降解。这些很多已显示参与DPP-IV体外处理过程。在几种情况下(RANTES、LD78-β、MDC、嗜酸细胞活化趋化因子、SDF-1α)，裂解导致趋化性和信号测试中活性改变。受体选择性也显示在某些情况下(RANTES)被改变。在体外细胞培养系统中已鉴别多种趋化因子的多N-末端截断的形式，包括DPP-IV水解的预定产物)。
在动物的移植和关节炎模型中，已显示DPP-IV抑制剂是有效的免疫抑制剂。异丙二苯哌啶(Pro-Pro-二苯基-磷酸酯)，一种DPP-IV的不可逆抑制剂，对7-14日龄的大鼠表明具有双倍心移植成活率(Transplantation，63：1495-1500(1997))。已对大鼠胶原和烷基二胺诱发的关节炎进行DPP-IV抑制剂测试，表明在该模型中后足肿胀统计学上明显减弱[Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DPP-IV在一系列自身免疫疾病中正调节，所述疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、Graves氏病以及淋巴细胞性甲状腺炎(Immunology Today，20：367-375(1999))。
HTV感染：DPP-IV抑制剂可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，原因是大量抑制HIV细胞进入的趋化因子都是DPP-IV的潜在底物(Immunology Today，20：367-375(1999))。在SDF-1α情况下，裂解降低抗病毒活性(PNAS，95：6331-6(1998))。因此，期望通过抑制DPP-IV稳定SDF-1α能降低HIV传染性。
造血作用：DPP-IV抑制作用可用于治疗或预防造血作用，原因是DPP-IV可能与血细胞生成有关。在环磷酰胺诱发的嗜中性白血球减少症的小鼠模型中，一种DPP-IV抑制剂，Val-Boro-Pro，刺激造血作用(WO 99/56753)。
神经疾病：DPP-IV抑制作用可用于治疗或预防各种神经或精神疾病，原因是许多种神经过程中涉及的多种肽在体外被DPP-IV切断。因此，DPP-IV抑制剂在治疗神经疾病中具有医疗作用。内吗啡肽-2、β-酪朊吗啡肽和P物质都被显示出是DPP-IV的体外底物。在所有情况下，体外裂解高度有效，其Kcat/Km约为106M-1S-1或更大。在大鼠止痛的电击跳跃试验模型中，DPP-IV抑制剂呈现出独立于外源性内吗啡肽-2的明显作用(Brain Research，815：278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生性作用也通过抑制剂保护兴奋性细胞死亡中运动神经元的能力、当同时给予MPTP时保护多巴胺神经元的纹状体神经分布的能力、以及MPTP治疗后以治疗方式给予时促进纹状体神经分布密度的复原的能力所证实[参见Yong-Q.Wu等，“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV InVitro and In Vivo，”Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：BasicScience and Clinical Applications，September 26-29，2002(Berlin，Germany)]。
焦虑症：天然缺乏DPP-IV的大鼠具有具有一种抗焦虑表型(WO02/34243；Karl等，Physiol.Behav.2003)。采用porsolt和光/暗模型，DPP-IV缺乏小鼠也具有抗焦虑表型。因此，DPP-IV抑制剂可证实具有治疗焦虑症和相关症状的用途。
记忆力和认知：During等(Nature Med.9：1173-1179(2003))证实：GLP-1激动剂在学习模型中(被动逃避，Morris水迷宫)和神经损伤中(红藻氨酸盐诱发的神经编程性细胞死亡)具有活性。这些结果表明GLP-1在学习和神经保护中的生理学作用。期望通过DPP-IV抑制剂稳定GLP-1能显示出相似的作用。
心肌梗塞：GLP-1已显示出在急性心肌梗塞之后给患者服用具有有益作用(Circulation，109：962-965(2004))。期望DPP-IV抑制剂通过其稳定内源性GLP-1的能力而呈现类似作用。
肿瘤侵蚀和转移：DPP-IV抑制作用可用于治疗或预防肿瘤侵蚀和转移，原因是在正常细胞向恶性表型转化过程中已观察到几种外肽酶(包括DPP-IV)表达的增加或减少(J.Exp.Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白的上-或下-调节显示出组织和细胞类型的特异性。例如，CD26/DPP-TV表达的增加已在T细胞淋巴瘤、T细胞急性成淋巴细胞白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳癌中观察到。因此，DPP-IV抑制剂可能具有治疗这些癌症的用途。
良性前列腺肥大：DPP-IV抑制作用可用于治疗良性前列腺肥大，原因是在BPH患者的前列腺组织中注意到DPP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.30：333-338(1992))。
精子活力/男性避孕：DPP-IV抑制作用可用于改变精子活力和男性避孕，原因是在精液中，前列腺素(prostatosome)、对精细胞活力重要的前列腺衍生的细胞器具有非常高水平的DPP-IV活性(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
齿龈炎：DPP-IV抑制作用可用于治疗齿龈炎，原因是在龈沟液中和与牙周病严重程度相关的某些研究中发现DPP-IV活性(Arch.OralBiol.，37：167-173(1992))。
骨质疏松症：DPP-IV抑制作用可用于治疗或预防骨质疏松症，原因是GIP受体存在于成骨细胞中。
本发明化合物具有治疗或预防一或多种下列病症或疾病的用途：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖症，(5)脂质代谢紊乱，(6)血脂障碍，(7)高脂血症，(8)高甘油三脂血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎性肠道疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)，(25)2型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)嗜中性白血球减少症，(28)神经疾病，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)齿龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症以及其它可通过抑制DPP-IV而治疗或预防的病症。
本发明化合物还可与其它药物联合用于预防或治疗以上提及的疾病、紊乱和病症的方法中。
可将本发明化合物与一或多种其它药物联合用于治疗、预防、抑制或缓解式I化合物或其它药物可具有效用的疾病或病症，其中药物联合一起应用比单独使用任一药物更安全或有效。可将这些其它药物通过常规给药途径、以常规用量与式I化合物同时或顺次给药。当将式I化合物与一或多种其它药物同时使用时，优选含有这些其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药用组合物。但是，联合疗法还可包括其中将式I化合物或一或多种其它药物以不同交错时间表给药的疗法。还包括当与一或多种其它活性成分联合用药时，以比各自单一使用时较低的剂量使用本发明化合物和其它各活性成分。因此，本发明的药用组合物包括那些除含有式I化合物外，还含有一或多种其它活性成分的组合物。
可与式I化合物联合用药并且可以分别给药或者在同一组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素敏化剂，其包括(i)PPARγ激动剂，如格列酮类(如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone等)以及其它PPAR配位体，包括PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297、muraglitazar，naveglitazar，Galida，TAK-559和PPARα激动剂，如非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍，(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素拟似物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)高血糖素受体拮抗剂，如WO 98/04528、WO 99/01423、WO00/39088和WO 00/69810中公开的那些；
(g)GLP-1、GLP-1类似物或拟似物以及GLP-1受体激动剂，如exendin-4(艾塞那肽)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161和WO 00/42026、WO 00/59887中公开的那些；
(h)GIP和GIP拟似物，如WO 00/58360中公开的那些，以及GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP拟似物和PACAP受体激动剂，如WO01/23420中公开的那些；
(j)降胆固醇药物，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依伐他汀和罗苏伐他汀以及其它他汀类药物)，(ii)多价螯合剂(考来希胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，如非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297和muraglitazar，(vi)胆固醇吸收抑制剂，如β-谷固醇和依泽替米贝，(vii)脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布，和(viii)抗氧剂，如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，如WO 97/28149中公开的那些；
(l)抗肥胖化合物，如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯叔丁胺、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素(melanocortin)受体激动剂(尤其是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂、蛙皮素(bombesin)受体激动剂(如蛙皮素受体亚型-3激动剂)和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。
(m)回肠胆汁酸转运抑制剂；
(n)用于炎性疾病的药物，如阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；
(o)抗高血压剂，如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受体阻断剂(氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普沙坦)、β-阻断剂和钙通道阻断剂；
(p)葡萄糖激酶激活剂(GKAs)，如WO 03/015774中公开的那些；
(q)11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂，如在美国专利No.6,730,690中公开的那些；
(r)胆甾醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂，如torcetrapib；和
(s)果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，如美国专利Nos.6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；和6,489,476中公开的那些。
可与结构式I化合物联合使用的二肽基肽酶-IV抑制剂包括下列专利中公开的那些：WO 02/076450(2002年10月3日)；WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1 258 476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)；WO 03/082817(2003年10月9日)；和WO 03/000181(2003年1月3日)。具体的DPP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷(P32/98)；NVP-DPP-728；LAF 237；P93/01；和BMS 477118。
可与结构式I化合物联合使用的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯叔丁胺、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂、黑皮质素受体激动剂(尤其是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂、蛙皮素受体激动剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。有关与结构式I化合物联合使用的抗肥胖症化合物的综述参见S.Chaki等的″Recent advances infeeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatmentof obesity，″Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee的″Emerging antiobesity drugs，″Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)；以及J.A.Fernandez-Lopez等的″Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，″Drugs，62：915-944(2002)。
可与结构式I化合物联合使用的神经肽Y5拮抗剂包括公开在美国专利No.6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中的那些化合物；以及鉴定为GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A的具体化合物。
可与结构式I化合物联合使用的大麻素CB1受体拮抗剂包括公开在下列文献中的那些化合物：PCT公开WO 03/007887；美国专利No.5,624,941，如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，如SLV-319；美国专利No.6,028,084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO00/10968；PCT公开WO 99/02499；美国专利No.5,532,237；美国专利No.5,292,736；PCT公开WO 03/086288；PCT公开WO 03/087037；以及PCT公开WO 04/048317。
可与结构式I化合物联合使用的黑皮质素受体激动剂包括公开在下列文献中的那些化合物：WO 03/009847(2003年2月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)；和WO 01/70337(2001年9月27)以及J.D.Speake等，“Recent advancesin the development of melanocortin-4 receptor agonists，”Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)。
J.Grimsby等在″Allosteric Activators of Glucokinase：PotentialRole in Diabetes Therapy，″Science，301：370-373(2003)中讨论了用于治疗糖尿病的葡萄糖激酶(GKAs)的安全和有效活化剂的潜在用途。
当将本发明化合物与一或多种其它药物同时使用时，优选除包含本发明化合物外还包含这些其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括那些除包含本发明化合物外还包含一或多种其它活性组分的组合物。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并可依据各成分的有效量变化。通常来讲，使用各组分的有效量。因此，例如，当将本发明化合物与另一种药物联合使用时，本发明化合物与其它药物的重量比的范围通常为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性组分的联合通常也在上述范围之内，但是在各种情况下，应该使用各活性成分的有效剂量。
在这些联合使用中，可将本发明化合物和其它活性组分分别或组合给药。另外，可在给予其它药物之前、同时或随后给予一种成份。
可将本发明化合物通过口服、非肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或移植)、吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部的给药途径给药，并可单独或一起配制成适合的剂量单位制剂，该单位制剂包含常规的非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和适用于各给药途径的介质。除治疗诸如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等温血动物外，本发明化合物有效用于人类。
用于给予本发明化合物的药用组合物一般可以以剂量单位形式呈现，其可根据药学领域中熟知的任何方法制备。所有方法都包括将活性组分结合到由一或多种辅助成分构成的载体中的步骤。一般地，所述药用组合物的制备通过将活性组分均一并紧密地结合到液体载体或者分散极细的固体载体中或者两者中，然后如果必要将产物成形为所要求的制剂来进行。在药用组合物中，所包括的活性目标化合物的量足以对疾病的过程或状态产生所要求的作用。此处所用的术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定组分的产品，以及由特定量的各特定组分联合而直接或间接得到的任何产品。
含有活性组分的药用组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散性粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以根据制备药用组合物领域内任何已知的方法制备，这些组合物可含有一或多种选自下列的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上优良并适口的制剂。片剂包含活性组分并混有适合于制备片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是素片或者可通过已知的技术将片剂包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在较长时间内持续的作用。例如，可以使用延时物质，如单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油脂。还可以通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术将片剂包衣，以形成控制释放的渗透性治疗片剂。
口服应用的制剂还可以是硬明胶胶囊形式，其中将活性组分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合，或者可以是软明胶胶囊形式，其中将活性组分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油性介质混合。
水性混悬剂含有活性成分并混有适合制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚环氧乙烷硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液还可含有一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯)、一或多种着色剂、一或多种矫味剂和一或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性组分混悬于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿油(如液体石蜡)中制备。油性混悬剂可含有增厚剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上提及的甜味剂和矫味剂以提供适于口服的制剂。可通过加入抗氧剂(如抗坏血酸)来保护这些组合物。
适合于通过加入水来制备水溶液悬浮液的可分散性粉末和颗粒提供的是所述活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或湿润剂以及悬浮剂通过以上已提及的那些例证。还可以存在其它的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物还可以是水包油的乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者为矿油类，例如液体石蜡或这些油类的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄耆胶、天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以及带有环氧乙烷的该部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可包括甜味剂和矫味剂。
可用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制备糖浆剂和酏剂。这些制剂还可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂及着色剂。
药用组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮剂形式。所述悬浮剂可根据本领域已知的方法，采用以上已提及的那些适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来制备。可注射的无菌制剂也可以是在无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂(如1，3-丁二醇中的溶液)中的无菌注射用溶液或混悬液。在可使用的可接受的介质和溶剂之中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油类常用作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油类，包括合成的甘油单-或二酯。另外，发现脂肪酸(如油酸)在制备注射用制剂中的用途。
还可将本发明化合物以供药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠内熔融释放药物。这些原料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，可使用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(对于该应用的目的，局部应用应包括漱口剂和含漱剂。)
本发明的药用组合物和方法还可包括常用于治疗以上提及的病理学疾病的本文指出的其它治疗性活性化合物。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病症时，适合的剂量水平通常为每日每公斤患者体重约0.01-500mg，其可以以单剂量或多剂量给予。该剂量水平优选为每日约0.1-250mg/kg；更优选每日约0.5-100mg/kg。适合的剂量水平可以为每日约0.01-250mg/kg，每日约0.05-100mg/kg，或者每日约0.1-50mg/kg。在该范围内，该剂量可以是每日0.05-0.5，0.5-5或者5-50mg/kg。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，为给予所治疗的患者适合症状的剂量，所述片剂包含1.0-1000mg的活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分。所述化合物的给药安排可以为每日1-4次，优选每日1或2次。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或者为本发明化合物适应症的其它疾病时，在以日剂量为每公斤动物体重约0.1mg-100mg给予本发明化合物时，可达到通常满意的效果，所述日剂量优选以单次日剂量或者每日2-6次的分剂量或者以缓释形式给予。对于大型哺乳动物，总日剂量为约1.0mg-1000mg，优选约1mg-50mg。对于70kg成人来讲，总日剂量通常为约7mg-350mg。可以调节给药方案以提供最佳的治疗响应。
但是，应清楚的是可将对任何具体患者的用药的特定剂量水平和频率加以改变，并根据包括下列的多种因素变化：所用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、联合用药情况、具体疾病的严重程度以及患者进行的治疗等。
在下列流程和实施例中示例性说明制备本发明化合物的合成方法。原料可市售获得或者可根据本领域已知的方法或者如本文示例性的方法制备。
本发明化合物可通过采用标准偶合条件，然后脱保护，由诸如式II那些中间体和杂芳基卤化物III来制备。这些中间体的制备按下列流程中所述进行，其中Ar和R1如上定义，X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸根或其它离去基团，P是适合的氮保护基，如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
Figure A20058003334300491
式IIa化合物，其中P是BOC，可采用流程1所述的路线由中间体 1制备。内酰胺I用碱(如六甲基二硅氮烷钠(sodiumhexamethyldisilazane))脱保护，然后与苄基溴反应，得到对应的N-苄基内酰胺。接着该甲基酯与例如氢氧化锂水解，得到酸 2。然后按照文献条件(D.A.Evans等，J.Org.Chem.，64：6411-6417(1999))，酸2可进行Curtius重排，得到对应的氨基甲酸羧基苄基酯，在氢化条件下，在二碳酸二叔丁基酯存在下，使其脱保护，得到中间体 3。采用硼烷还原 3，然后酸处理，再保护为Boc衍生物，得到 4。然后通过用例如氢气和氢氧化钯催化剂催化氢化而除去苄基保护基，得到中间体IIa。
                        流程1
Figure A20058003334300501
式IIb化合物，其中P是Cbz，可采用流程2所述的路线由中间体 1制备。将内酰胺 1用Meerwein′s试剂(三甲基氧四氟硼酸盐)处理，得到中间体 5。将 5用硼氢化钠还原，然后用例如二碳酸二叔丁基酯将该胺保护，得到N-Boc中间体 6。可将酯 6水解，然后暴露于以上流程1中所述的Curtius重排条件下，得到 7。在酸性条件下脱保护得到化合物IIb。
                        流程2
Figure A20058003334300511
式 1中间体是文献已知的化合物或者可通过本领域技术人员熟悉的各种方法方便地制备。流程3中举例说明文献中描述的一种路线(W.H.Moos等，J.Org.Chem.，46：5064-5074(1981))。在一种碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，将取代的苯甲醛 8用膦酰基乙酸三甲酯或三乙酯处理，得到芳基烯酸酯(aryl enoate) 10。在甲醇钠存在下，氰基乙酸乙酯或甲酯 11与烯酸酯 10的共轭加成得到12，为在各手性中心处立体异构体的混合物。通过用例如氢气和氧化铂(IV)催化剂的催化氢化，将 12中的氰基还原，接着用碱性甲醇处理所述产物胺以诱发环合，并且平衡产生主导立体异构体为反式的立体异构体。然后采用例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷将该中间体再酯化，得到主要为反式异构体的化合物1。
                        流程3
Figure A20058003334300521
中间体III可由市售提供、是文献已知的化合物或者可通过本领域技术人员熟悉的各种方法方便地制备。采用按流程4中示例的文献中所述的各种路线(J.D.Albright等，J.Med.Chem.1981，24，592-600)，可由3，6-二氯哒嗪 13制备中间体IIIa。烷基或芳基酰肼 14可由市售提供、是文献已知的化合物或者可通过本领域技术人员熟悉的各种方法(K.M.Kahn等，Bioorg.Med.Chem.2003，11，1381-1387)方便地制备，将其与 13在诸如乙醇的溶剂中加热，得到氯哒嗪-稠合的三唑IIIa，其中R2定义同上。
                        流程4
Figure A20058003334300522
中间体IIIb可按流程5中说明的文献中所述的各种路线(E.Luraschi等，Il Farmaco.1997，52，213-217)，由6-氯哒嗪-3-胺 15制备。取代的α-溴酮16可由市售提供或者是文献已知的化合物，将其与 15在诸如乙醇的溶剂中加热，得到氯哒嗪-稠合的咪唑IIIb，其中R2定义同上。
                        流程5
中间体IIIc可按流程6中说明的文献中所述的各种路线(C.Avellana等，J.Heterocyclic Chem.，1977，14，325-327)，由6-氯哒嗪-3-胺15制备。取代的乙酰基乙酸酯 17可由市售提供或者是文献已知的化合物，将其与 15在诸如苄醇的溶剂中加热，得到氯哒嗪-稠合的嘧啶酮IIIc，其中R2定义同上。
                        流程6
Figure A20058003334300532
式I化合物可按流程7中所示，由上述中间体II和中间体III制备，其中X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸根或某些其它离去基团，R1是未取代的或由一或多个如上定义的R2取代基取代的杂芳基。中间体III是文献已知的化合物或者可通过本领域技术人员熟悉的各种方法方便地制备。根据L.Toma等在J.Med.Chem.2002，45，4011-4017中以及其中包括的参考文献中所描述的方法，在碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在诸如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙二醇二甲醚(DME)的溶剂中，通过将II和III一起加热，制备中间体18。然后，如果是Boc保护基，用例如三氟乙酸或甲醇制氯化氢除去 18的保护基，得到所要求的胺I。或者，如果是Cbz保护基，用例如在乙酸中的溴化氢或催化氢化以除去保护基，得到所要求的胺I。如果必要，通过结晶、研磨、制备薄层色谱、硅胶快速层析(如用Biotage装置)或HPLC，从不需要的的副产物中纯化产物。可将反相HPLC纯化的化合物分离为对应的盐。按相同的方式完成中间体的纯化。
                        流程7
Figure A20058003334300541
在某些情况下，例如可通过在Ar或R1上的取代基进行操作，将以上流程中示例的产物I或合成中间体进一步修饰。这些操作可包括但不限于本领域技术人员常规熟知的还原、氧化、烷基化、芳基化、酰基化、缩合、加成、环合和水解反应。
流程8中说明一种这样的实例。采用流程7中所述的热条件，通过使IIb与2，4-二氯嘧啶反应制备中间体 19。采用 19与硼酸的钯催化的Suzuki偶合进行中间体19的进一步操作，得到中间体 20。通过在诸如甲醇或乙酸乙酯的溶剂中，用氢气和例如披钯碳的催化剂处理，可将 20脱保护，得到化合物I，其中R2定义同上。
                        流程8
Figure A20058003334300551
流程9中说明另一种这样的实例。中间体 22可通过在带有碱(如碳酸钠)的溶剂(如DMF)中使2，6-二氯-3-硝基吡啶与伯胺(如甲胺)反应来制备。然后采用流程7中所述的热条件，使氯化物 22与IIa偶合，得到氨基吡啶 23。中间体 23的进一步操作可通过将其硝基用诸如氢气和雷尼镍催化剂还原进行，以得到中间体 24。然后通过将二胺 24与原甲酸烷基酯(如原乙酸三甲酯)加热，制备咪唑 25。通过在诸如甲醇、乙酸乙酯或二氯甲烷的溶剂中，用酸例如三氟乙酸或盐酸处理，可将 25脱保护，得到化合物I，其中R2定义同上。
                        流程9
Figure A20058003334300561
在某些情况下，可改变以上反应流程进行的顺序以利于反应或者避免不需要的反应产物。提供下列实施例以使得更加清楚理解本发明。这些实施例仅用以说明，并不以任何形式构成对本发明的限定。
                       中间体1
Figure A20058003334300562
反式-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯
步骤A：3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯
向10g(62mmol)2，4，5-三氟苯甲醛和14mL(70mmol)膦酰基乙酸三乙基酯在200mL的四氢呋喃的溶液中加入11mL(75mmol)的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。将该溶液在室温下搅拌4h，然后真空浓缩，之后溶解于800mL的10∶1己烷/乙酸乙酯溶液中。将得到的溶液顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤(各200mL)。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品油状物。随后将粗物质在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯，为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝16.2Hz，1H)，7.37(ddd，J＝17.1，8.7，1.8Hz，1H)，7.00(ddd，J＝16.2，9.8，2.4Hz，1H)，6.46(d，J＝16.2Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：2-氰基-3-(2，4，5-三氟苯基)戊二酸二甲酯
向15mL(64mmol，25％甲醇溶液)甲醇钠在200mL甲醇的溶液中加入5.5mL(62mmol)氰基乙酸甲酯，将混合物室温下搅拌30min。向该溶液中加入14g(62mmol)步骤A的产物在50mL甲醇中的溶液，将得到的黄色混合物加热回流6h。然后在室温下，将混合物用1N盐酸水溶液(100mL)小心猝灭，浓缩除去甲醇。将得到的混合物用三份300-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤(各100mL)。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粘性油状物。粗产物在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-25％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到标题化合物，为立体异构体的混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-6.96(m，2H)，4.23-3.93(系列m，2H)，3.81-3.67(系列s，6H)，3.05-2.84(m，2H)。
步骤C：反式-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯
向0℃下的450mL甲醇中小心加入30mL乙酰氯，将得到的溶液在室温下搅拌30min。将得到的溶液加入到27g(86mmol)步骤B的2-氰基-3-(2，4，5-三氟苯基)戊二酸二甲酯，在50psi氢气下，将反应混合物与5.0g氧化铂(IV)振摇20h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，然后溶于含有碳酸钾(28g，200mmol)的400mL 1∶1甲醇/甲苯中。将得到的混合物加热回流4h，然后冷却至0℃，用1N盐酸小心猝灭直至经pH试纸检测溶液为酸性。然后将得到的混合物用六份300-mL的3∶1氯仿/异丙醇提取，将有机相合并，用饱和盐水溶液(300mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到一种无色固体。将粗产物溶于500mL 1∶1乙醚/甲醇中，冷却至0℃。向该溶液中分次加入75mL(150mmol)三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M己烷溶液)直至保持黄色。温热至室温后，将溶液再搅拌2h，然后真空浓缩。收集标题化合物，为无色结晶性固体，其无需进一步纯化。LC/MS288.3(M+1)。
                      中间体2
Figure A20058003334300581
[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤A：反式-1-苄基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯
向-78℃下8.0g(28mmol)中间体1在150mL 5∶1四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入32mL(32mmol)双(三甲基硅烷基)氨化钠(1M的四氢呋喃溶液)，将得到的溶液在-78℃下搅拌20min。然后加入苄基溴(4.2mL，35mmol)，将得到的溶液在0℃下搅拌60min，然后温热至室温12h。将混合物用1N盐酸水溶液(100mL)猝灭，浓缩除去四氢呋喃。将得到的混合物用三份300-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液(各100mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粘性油状物。粗产物在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到反式-1-苄基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯。LC/MS 378.4(M+1)。
步骤B：反式-1-苄基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸
向8.4g(22.2mmol)反式-1-苄基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯在200mL 3∶1四氢呋喃/甲醇中的溶液中加入50mL(50mmol)1N氢氧化锂水溶液，将得到的溶液在60℃搅拌2h。将该溶液浓缩，用100mL 1N盐酸水溶液酸化。然后将得到的混合物用三份250-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，顺次用1N盐酸和饱和盐水溶液洗涤(各200mL)。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到标题的酸，为一种无色泡沫状固体，其无需进一步纯化而使用。LC/MS 364.3(M+1)。
步骤C：[反式-1-苄基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸甲基叔丁基酯
向7.1g(20mmol)步骤B产物在150mL甲苯中的溶液中顺次加入3.4mL(24mmol)三乙胺和4.7mL(22mmol)二苯基膦酰基叠氮化物。室温下搅拌30min后，将反应混合物温热至70℃30min，然后再慢慢加热回流2h。将反应混合物冷却至室温，加入6.3g(59mmol)苄醇，将反应混合物加热回流5h。然后将溶液冷却至室温，用1N盐酸水溶液(100mL)猝灭。将得到的混合物用四份200-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液(各100mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到包含苄醇的粘性粗品油状物。然后将粗物质溶解于含有3.3g(15mmol)二碳酸二叔丁基酯的150mL甲醇中，在45psi氢气下，将该溶液与1.0g氢氧化钯(20％载于碳上)振摇12h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-60％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为无色结晶性固体的标题化合物。LC/MS435.5(M+1)。
步骤D：[(3S，4S)-1-苄基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯和[(3R，4R)-1-苄基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向6.6g(15mmol)步骤C产物在50mL四氢呋喃中的溶液中加入45mL(45mmol)硼烷(1M的THF溶液)，将反应混合物加热回流3h。然后将反应混合物冷却至室温，加入6N盐酸(50mL)，将反应混合物再加热回流2h。然后将反应混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠水溶液(约180mL)小心猝灭，直至pH试纸检测溶液为中性。然后向该溶液中顺次加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、100mL四氢呋喃和5.5g(25mmol)二碳酸二叔丁基酯。室温下搅拌10h后，将溶液浓缩，然后用三份150-mL乙酸乙酯提取。将有机相合并，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(各100mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物，其在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为无色结晶性固体的标题化合物。手性HPLC拆分(ChiralCel AD柱，5％异丙醇/庚烷)得到较快洗脱的化合物3S，4S对映体A以及较慢洗脱的化合物3R，4R对映体B。对于A：LC/MS 421.5(M+1)。对于B：LC/MS421.5(M+1)。
步骤E：[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
在1大气压氢气、室温下，将2.3g(5.5mmol)步骤D的对映体B在80mL甲醇溶液中与1.0g氢氧化钯(20％载于碳上)搅拌12h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，无需进一步纯化使用，得到中间体2，为无色结晶性固体。LC/MS 331.3(M+1)。
                      中间体3
Figure A20058003334300611
[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸苄基酯
步骤A：(3R，4S)-6-甲氧基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡啶-3-羧酸甲酯和(3S，4R)-6-甲氧基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡啶-3-羧酸甲酯
向20g(69mmol)中间体1在200mL二氯甲烷的搅拌溶液中加入13g(85mmol)三甲基氧四氟硼酸盐，将得到的混合物在室温下搅拌15h。再将混合物冷却至0℃，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)猝灭。将得到的混合物用三份300-mL二氯甲烷提取，将有机相合并，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(各200mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。然后将粗品结晶固体在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，20-100％乙酸乙酯/己烷梯度)，与回收的原料一起得到为无色结晶性固体的反式-6-甲氧基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氢吡啶-3-羧酸甲酯。Chiral HPLC拆分(ChiralCel AD柱，3％异丙醇/庚烷)得到较快洗脱的化合物3R，4S对映体A以及较慢洗脱的化合物3S，4R对映体B。对于A：LC/MS 302.3(M+1)。对于B：LCMS 302.3(M+1)。
步骤B：(3R，4S)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯
向5.0g(17mmol)步骤A的对映体A在200mL乙醇中的溶液中加入5.0g(132mmol)硼氢化钠，将得到的混合物在室温下搅拌14h。然后将反应混合物用3N磷酸水溶液(50mL)小心猝灭。加入碳酸钾直至pH试纸检测溶液为中性，然后加入另外的100mL饱和碳酸氢钠水溶液以及200mL四氢呋喃和6.5g(30mmol)二碳酸二叔丁基酯。室温下搅拌6小时后，将混合物用三份150-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(各100mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粘性油状物。然后将粗产物在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为无色油状物的标题化合物。LC/MS 396.3(M+23)。
步骤C：(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-羧酸
向3.3g(15mmol)步骤B的产物在200mL 3∶1四氢呋喃/甲醇的溶液中加入50mL(50mmol)1N氢氧化锂水溶液，将得到的溶液在室温搅拌16h，然后浓缩，用100mL的1N盐酸水溶液酸化。将得到的混合物用三份100-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，顺次用1N盐酸和饱和盐水(各100mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到标题化合物，为无色泡沫状固体，其无需进一步纯化而使用。LC/MS 382.4(M+23)。
 步骤D：(3R，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向2.8g(7.8mmol)步骤C产物在50mL甲苯的溶液中顺次加入1.3mL(9.0mmol)三乙胺和1.9mL(9.0mmol)二苯基膦酰基叠氮化物。室温下搅拌30min后，将反应混合物温热至70℃30min，然后再慢慢加热回流2h。之后将反应混合物冷却至室温，加入2.4mL(22mmol)苄醇。将反应混合物加热回流5h，然后冷却至室温，用1N盐酸水溶液(100mL)猝灭。将得到的混合物用三份150-mL乙酸乙酯提取，将有机相合并，顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(各70mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粘性粗品油状物，其在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为粘性油状物的标题化合物。LC/MS 365.3(M-Boc)。
步骤E：[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸苄基酯
将步骤D产物溶解于40ml的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室温下搅拌60min。然后将溶液浓缩，溶于250mL 3∶1氯仿/异丙醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(各100mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到为无色结晶性固体的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。LC/MS 365.4(M+1)。
                      中间体4
Figure A20058003334300631
6-氯-3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
向1.0g(6.7mmol)的3，6-二氯哒嗪在5mL丁醇的搅拌溶液中加入500mg(6.7mmol)乙酰肼，在氮气下，将得到的溶液在回流下搅拌24h。然后将反应混合物冷却至室温，过滤，将得到的沉淀用乙酸乙酯和甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，溶于250mL 10∶1氯仿/甲醇中，然后用饱和盐水(2×100mL)洗涤。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体。粗产物在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为棕色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 169.0(M+1)。
                      中间体5
6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2b]哒嗪
中间体5可采用文献(C.Enguehard等，Synthesis，2001，4，595-600)中描述的类似途径制备。将1.0g(7.7mmol)的6-氯哒嗪-3-胺和1.0mL(10mmol)3-溴-1，1，1-三氟丙酮在10mL乙醇中的溶液加热回流5h。将得到的混合物冷却至室温，真空蒸发，得到粘性油状物，然后将该油状物溶于饱和碳酸钠水溶液中，直至该溶液经pH试纸检测为碱性。将水相用三份50mL二氯甲烷提取，然后合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体。粗产物经快速层析在BiotageHorizon系统上纯化(硅胶，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到中间体5，为黄色结晶性固体。LC/MS 222.3(M+1)。
                      中间体6
Figure A20058003334300641
6-氯-2H-[1，2，4]噻二唑并[2，3-b]哒嗪-2-酮
中间体6可采用文献(K.Pilgram等，J.Org.Chem.1973，38，1575-1578)中所述的合成路线制备。LC/MS 188.1(M+1)。
                      中间体7
Figure A20058003334300642
6-氯-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
步骤A：N-(6-氯哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向0℃下的2g(15mmol)6-氯哒嗪-3-胺和2.4mL(17mmol)三乙胺在150mL二氯甲烷中的溶液中小心加入2.1mL(15mmol)三氟乙酸酐。将得到的溶液温热至室温，然后真空浓缩，再溶解于200mL的3∶1氯仿/异丙醇溶液中。将得到的溶液顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤(各200mL)。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物，其无需纯化直接使用。
步骤B：(1Z)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙亚氨酰基(ethanimidoyl)氯
在氮气下，将3.8g(17mmol)步骤A的粗产物和4.2g(22mmol)五氯化磷在200mL二氯乙烷中的溶液在回流温度下加热。6小时后，将反应物冷却至室温，然后真空浓缩，得到用于步骤C的粗品油状物。
步骤C：(1Z)-N-(6-氯哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟-N′-羟基乙基亚胺酰胺(ethanimidamide)
向4.5g(18mmol)步骤B的粗产物在150mL四氢呋喃中的溶液中小心加入2mL 50％甲氧基胺的水溶液。在氮气下，将得到的溶液室温下搅拌。1小时后，真空浓缩该溶液，然后溶解于100mL乙酸乙酯中，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤(各100mL)。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物。
步骤D：6-氯-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪
向2.2g(9.0mmol)步骤C的粗产物中加入2mL浓的聚磷酸，在氮气下，将得到的混合物在150℃下搅拌4h。然后将反应混合物冷却至0℃，小心用浓氢氧化铵猝灭，直至该溶液使pH试纸呈碱性。然后将得到的溶液用三份100mL乙酸乙酯提取，合并有机相，用250mL饱和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物。粗产物在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到中间体7，为黄色结晶性固体。LC/MS 223.2(M+1)。
                      中间体8
Figure A20058003334300651
7-氯-2-氟-3-甲基-4H-嘧啶并[1，2b]哒嗪-4-酮
中间体8可使用文献(C.Avellana等，J.Heterocyclic Chem.，1977，14，325-327)中描述的路线的改进方法制备。向搅拌的1.0g(7.7mmol)6-氯哒嗪-3-胺的5mL苄醇溶液中加入1.4mL(11.6mmol)2-氟乙酰乙酸乙酯。将得到的溶液回流24h，然后真空蒸发得到粗品油状物，其经在Biotage Horizon系统上快速层析纯化(硅胶，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为褐色结晶性固体的中间体8。LC/MS 214.2(M+1)。
                      中间体9
Figure A20058003334300661
6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：6-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮
向3g(20mmol)3，6-二氯哒嗪和4.5g(40mmol)氨基脲盐酸盐在100mL的3∶1乙醇/水的混合物的搅拌溶液中加入5滴浓盐酸。在氮气下，将得到的溶液加热回流24h，然后真空蒸发，将得到的固体用乙醇重结晶，得到为黄色结晶性固体的标题化合物。本化合物的途径类似于文献中描述的方法(P.Francavilla等，J.HeterocyclicChem.，1971，8，415-419)。LC/MS 171.2(M+1)。
步骤B：6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3(2H)-酮
向-78℃下150mg(0.88mmol)步骤A产物在10mL 5∶1四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的搅拌的溶液中加入0.88mL(0.88mmol)的双(三甲基硅烷基)氨化钠(1M的四氢呋喃溶液)，将得到的溶液在-78℃下搅拌30min。然后加入碘甲烷(0.120mL，1.9mmol)，将得到的混合物在0℃下搅拌1h，然后用24h温热至室温。将得到的混合物用三份20mL乙酸乙酯提取，合并有机相，顺次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤(各75mL)。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粘性油状物。粗产物在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到中间体9。LC/MS184.6(M+1)。
                      中间体10
Figure A20058003334300671
2-溴吡嗪并[2.3-b]吡嗪
向搅拌的50mg(0.27mmol)的5-溴吡嗪-2，3-二胺在2mL的10∶1甲醇/乙酸溶液中的溶液中加入0.046mL(0.40mmol)的乙二醛溶液(40wt.％水溶液)，在50℃下，将得到的溶液搅拌4h。将反应混合液冷却至室温，用10mL乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液(各5mL)洗涤。然后将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到为黄褐色晶体固体的标题化合物，其不经进一步纯化使用。LC/MS 211.1，213.1(M+1，M+3)。
                      实施例1
Figure A20058003334300672
(3R，4R)-1-嘧啶-4-基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
步骤A：[(3R，4R)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸苄基酯
在氮气下，将50mg(0.14mmol)的中间体3和100mg(0.67mmol)的4，6-二氯嘧啶在6mL的5∶1甲苯/N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在回流温度下加热。48小时后，将反应物冷却至室温，接着用10mL乙酸乙酯稀释。然后将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤(各10mL)。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物，经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水溶液)，得到为无色结晶固体的标题化合物。LC/MS477.3(M+1)。
步骤B：(3R，4R)-1-嘧啶-4-基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
向40mg(0.084mmol)的步骤A产物在4mL的3∶1乙酸乙酯/甲醇中的溶液中加入50mg 10％披钯碳。在1大气压氢气下，室温下搅拌4h后，将反应物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，粗产物经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 309.3(M+1)。
                      实施例2
Figure A20058003334300681
(3R，4R)-1-[6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
步骤A：[(3R，4R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸苄基酯
在氮气下，将120mg(0.33mmol)中间体3和180mg(1.2mmo1)的3，6-二氯哒嗪在6mL 5∶1甲苯/N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在回流温度下加热。24小时后，将反应物冷却至室温，接着用10mL乙酸乙酯稀释。然后将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤(各10mL)。然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物，其经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶固体的标题化合物。LC/MS477.2(M+1)。
步骤B：[(3R，4R)-1-[6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸苄基酯
向58mg(0.12mmol)步骤A的产物和27mg(0.19mmol)的4-氟苯基硼酸在4mL 1∶1乙醇/甲苯中的溶液中加入0.60mL(1.2mmol)2N碳酸钠水溶液，接着加入200mg(0.245mmol)的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)。在氮气下，将得到的溶液在100℃搅拌24小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用乙酸乙酯和甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，粗产物经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为黄色油状物的标题化合物。LC/MS 537.3(M+1)。
步骤C：(3R，4R)-1-[6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
向38mg(0.071mmol)步骤B的产物中加入3mL 30％溴化氢的乙酸溶液，将该溶液室温下搅拌1h。然后将得到的溶液真空蒸发，得到粘性粗品油状物，其经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶性固体的的标题化合物。LC/MS 403.2(M+1)。
                      实施例3
Figure A20058003334300691
(3R，4R)-1-(3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
步骤A：[(3R，4R)-1-(3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向50mg(0.15mmol)中间体2和64mg(0.38mmol)中间体4在2mL甲苯中的溶液中加入0.032mL(0.23mmol)三乙胺，在氮气下，将得到的溶液在回流温度下加热。24h后，将反应物冷却至室温，接着用10mL乙酸乙酯稀释。随后将得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤(各10mL)。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品油状物，其经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 463.4(M+1)。
步骤B：(3R，4R)-1-(3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
将步骤A的产物(24mg，0.067mmol)溶解于10mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室温下搅拌60min。然后浓缩溶液，得到粘性粗品油状物，其经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 363.4(M+1)。
                      实施例4
Figure A20058003334300701
6-[(3R，4R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3)-酮双三氟乙酸盐
步骤A：[(3R，4R)-1-[6-(氨基羰基)-5-硝基吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向700mg(2.1mmol)中间体2和770mg(4.2mmol)的6-氯-3-硝基吡啶-2-甲酰胺(根据G.W.Rewcastle等，J.Med.Chem.1996，39，1823-1835制备)在8mL甲苯和4mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.7mL(10.6mmol)的N，N-二异丙基乙胺，在氮气下，将该溶液在回流下搅拌30h。然后将反应混合物冷却至室温，用15mL二氯甲烷稀释，倒入100mL饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，将水层用三份100mL二氯甲烷提取，将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体。该黄色固体在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为黄色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 496.6(M+1)。
步骤B：[(3R，4R)-1-[5-氨基-6-(氨基羰基)吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向0℃下的993mg(2.0mmol)步骤A的产物在40mL的3∶1甲醇/四氢呋喃的溶液中加入166mg(0.70mmol)氯化镍(II)六水合物，接着用30分钟分次加入318mg(8.4mmol)硼氢化钠。将反应混合物再搅拌30min，然后用100mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。分离各层，将水相用三份100-mL的3∶1氯仿/异丙醇提取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体，其在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为黄色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 465.6(M+1)。
步骤C：[(3R，4R)-1-1(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向20mg(0.04mmol)步骤B的产物在1mL甲苯的溶液中加入0.08mL(0.4mmol)原乙酸三乙基酯，在氮气下，将得到的溶液在回流下搅拌48h。然后将反应混合物冷却至室温，用10mL的1∶1二氯甲烷/饱和碳酸氢钠水溶液的溶液稀释。分离各层，将水层用三份5-mL二氯甲烷提取，将有机相合并，再经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粘性粗品油状物。该粗品油状物经制备薄层层析纯化，用Analtech1000微米板(乙酸乙酯溶剂)，得到为粘性油状物的标题化合物。LC/MS 490.1(M+1)。
步骤D：6-[(3R，4R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮双三氟乙酸盐
将步骤C产物(10mg，0.02mmol)溶解于4mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室温下搅拌60min。然后将该溶液浓缩，得到粘性粗品油状物，其经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 390.1(M+1)。
                      实施例5
(3R，4R)-1-3-(3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
步骤A：[(3R，4R)-1-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向200mg(0.6mmol)中间体2和115mg(0.66mmol)的6-氯-3-硝基吡啶-2-胺在8mL甲苯的溶液中加入0.21mL(1.2mmol)的N，N-二异丙基乙胺，在氮气下，将该溶液在回流下搅拌5h。然后将反应混合物冷却至室温，用15mL二氯甲烷稀释，倒入15mL饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，将水层用三份15mL二氯甲烷提取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体。该黄色固体在Biotage Horizon系统上经快速层析纯化(硅胶，0-60％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到为黄色结晶性固体的标题化合物。LC/MS468.2(M+1)。
步骤B：[(3R，4R)-1-(5，6-二氨基吡啶-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向0℃下的85mg(0.18mmol)步骤A的产物在4mL的3∶1甲醇/四氢呋喃的溶液中加入2.5mg(0.01mmol)氯化镍(II)六水合物，接着每隔5分钟四次加入10mg份硼氢化钠40mg(1.0mmol)。将反应混合物再搅拌10min，倒入20mL的1∶1二氯甲烷/饱和氯化铵水溶液的混合液中。分离各层，将水相用三份100-mL二氯甲烷提取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到紫色固体，其经制备薄层层析纯化，用Analtech1500微米板(1∶2己烷/乙酸乙酯溶剂)，得到为紫色结晶性固体的标题化合物。LC/MS 438.1(M+1)。
步骤C：[(3R，4R)-1-(3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向40mg(0.09mmol)步骤B的产物在2mL甲醇的溶液中加入0.07mL(0.46mmol)的2-氧代丙醛溶液(40wt.％水溶液)，在室温下搅拌1h小时。然后将反应混合物用10mL二氯甲烷稀释，随后倾入到10mL饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，将水层用三份10mL二氯甲烷提取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到黄褐色固体，其经制备薄层层析纯化，应用Analtech1500微米板(1∶3己烷/乙酸乙酯溶剂)，得到为黄褐色结晶固体的标题化合物。LC/MS 474.1(M+1)。
步骤D：(3R，4R)-1-3-(3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
将步骤C产物(5mg，0.01mmol)溶解于4mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，室温下搅拌60min。然后将该溶液浓缩生成粘性粗品油状物，经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为无色结晶固体的标题化合物。LC/MS374.1(M+1)。
                      实施例6
Figure A20058003334300741
(3R，4R)-1-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
步骤A：6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
向搅拌的10g(52mmol)的2，6-二氯-3-硝基吡啶的300mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入26mL(52mmol)的甲胺(2M的四氢呋喃液)和9.3g(88mmol)碳酸钠，将得到的混合液搅拌24h。将该溶液用500mL水稀释，用700mL乙酸乙酯提取三次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到一种粘稠性液体。粗产物经快速层析在BiotageHorizon系统上纯化(硅胶，0-10％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺，为黄色固体。LC/MS 188.1(M+1)。
步骤B：[(3R，4R)-1-[6-(甲基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向300mg(0.9mmol)中间体2和206mg(1.1mmol)6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的5mL甲苯溶液中，加入0.33mL(1.4mmol)的N，N-二异丙基乙胺，在氮气下，将该溶液在回流下搅拌24h。然后将反应混合物冷却至室温，用25mL乙酸乙酯稀释，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤(各25mL)。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色固体，经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，10-90％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水)，得到为黄色晶体固体的标题化合物。
步骤C：[(3R，4R)-1-[5-氨基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向在氮气下的68mg(0.14mmol)步骤B产物的8mL的10∶1四氢呋喃/甲醇的搅拌溶液中，加入0.20mL阮内镍(在水中的浆状物)。在氢气下，将得到的混合物在40℃下加热1h，然后经24h冷却至室温。随后将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用二氯甲烷和甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液真空浓缩，得到的紫色固体经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，10-90％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水)，得到作为紫色晶体固体的标题化合物。LC/MS 452.5(M+1)。
步骤D：[(3R，4R)-1-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮气下，将114mg(0.25mmol)步骤C产物在5mL的1∶1原乙酸三甲基酯/甲苯中的溶液加热回流24h。将该溶液冷却至室温，然后真空蒸发，粗品油状物不需进一步纯化而直接应用。
步骤E：(3R，4R)-1-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺双三氟乙酸盐
将步骤D的粗产物溶解于5mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室温下搅拌60min。然后浓缩该溶液，得到一种粘性粗品油状物，经反相HPLC纯化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到为白色晶体固体的标题化合物。LC/MS 376.2(M+1)。
基本根据实施例1-6中概述的步骤，制备表1中所列的各实施例化合物。
                           表1
Figure A20058003334300761
Figure A20058003334300762
Figure A20058003334300781
Figure A20058003334300811
药物制剂实施例
对于口服药用组合物的一个特定实施方案，一片100mg效力片剂由100mg任何实施例1、268mg微晶纤维素、20mg交联羧甲基纤维素钠和4mg硬脂酸镁组成。先将活性组分、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合。然后将混合物通过硬脂酸镁润滑，之后压制成片。
虽然已参照某些具体的实施方案描述和举例说明了本发明，但本领域技术人员应清楚在不背离本发明的精神和范围下，可对方法和草案进行各种改变、变化、修饰、替换、删除或添加。例如，用上述本发明化合物治疗时，根据被治疗的哺乳动物对任何适应症应答的不同结果，可采用不同于本发明以上所提及的具体剂量的有效剂量。所观察到的具体的药理学响应可以根据或依赖以下因素而变化：所选择的具体的活性化合物或者其中是否存在药用载体、以及所用的制剂类型和给药方式，所述结果中的这些预期的变化或差别都涵盖在本发明的目的和实施范围之内。因此，将本发明通过随后的权利要求书的范围来限定，并且将这些权利要求尽量合理地从广义上解释。

Claims (16)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A2005800333430002C1
其中：
n各自独立为0、1、2或3；
Ar是未取代的或由1-5个R3取代基取代的苯基；
R3各自独立选自
卤素、
氰基、
羟基、
未取代的或由1-5个卤素取代的C1-6烷基，以及
未取代的或由1-5个卤素取代的C1-6烷氧基；
R1是未取代的或由1-4个R2取代基取代的杂芳基；
R2各自独立选自
羟基、
卤素、
氰基、
硝基、
C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C2-10链烯基，其中链烯基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或由1-5个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或由1-3个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或由1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
(CH2)n-COOH、
(CH2)n-COOC1-6烷基、
(CH2)n-NR4R5、
(CH2)n-CONR4R5、
(CH2)n-OCONR4R5、
(CH2)n-SO2NR4R5、
(CH2)n-SO2R6、
(CH2)n-NR7SO2R6、
(CH2)n-NR7CONR4R5、
(CH2)n-NR7COR7，和
(CH2)n-NR7CO2R6；
其中(CH2)n中的任何单个亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
R4和R5各自独立选自
氢、
(CH2)n-苯基、
(CH2)n-C3-6环烷基，以及
C1-6烷基；
其中烷基是未取代的或被1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基是未取代的或被1-5个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
或者R4和R5取代基与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环是未取代的或者被1-3个独立选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代；
R6各自独立为C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代；以及
R7是氢或R6。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自下列杂芳基：
Figure A2005800333430005C1
其中所述杂芳基是未取代的或被1-4个R2取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中所述杂芳基R1选自下列基团：
Figure A2005800333430006C1
5.权利要求4的化合物，其中所述杂芳基R1选自下列基团：
6.权利要求5的化合物，其中所述杂芳基R1选自下列基团：
Figure A2005800333430007C1
7.权利要求1的化合物，其中R2选自
卤素、
氰基、
硝基、
C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，
芳基，其中芳基是未取代的或由1-5个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，
杂芳基，其中杂芳基是未取代的或由1-3个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代，和
C3-6环烷基，其中环烷基是未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、COOH、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或被1-5个卤素取代。
8.权利要求7的化合物，其中R2选自氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、环己基和噻吩基。
9.结构式Ia和Ib的权利要求1的化合物，所述化合物在用*标注的两个手性源哌啶碳原子上具有所指明的立体化学构型：
Figure A2005800333430008C1
10.结构式Ia的权利要求9的化合物，其在用*标注的两个手性源哌啶碳原子上具有所指明的绝对立体化学构型：
Figure A2005800333430008C2
11.权利要求10的化合物，其中Ar是未取代的或被1-3个独立选自氟和三氟甲基的R3取代基取代的苯基；R1是选自下列的杂芳基：
Figure A2005800333430009C1
其中所述杂芳基是未取代的或被1-2个R2取代基取代，R2独立选自：氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、环己基和噻吩基。
12.权利要求11的化合物，其中所述杂芳基R1选自下列基团：
Figure A2005800333430009C2
13.权利要求11的化合物，所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800333430010C1
Figure A2005800333430011C1
Figure A2005800333430012C1
Figure A2005800333430013C1
14.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物的选自下列疾病的药物中的用途：高血糖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病和肥胖症。
16.权利要求14的药用组合物，它还包含二甲双胍。
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