CN102482280A - 作为雄激素受体的配体的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的二环化合物：
Figure DPA00001497934700011
其中R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y、k、m、n和p如说明书中所定义。本发明还涉及制备此类化合物的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗与雄激素受体相关的病症，尤其前列腺癌中的用途。

Description

作为雄激素受体的配体的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪
本发明涉及新的双环衍生物，更尤其涉及充当雄激素受体(AR)的配体的双环衍生物。本发明还涉及制备此类双环衍生物的方法及其制备中的新的中间体，涉及含有此类双环衍生物的药物组合物、此类双环衍生物在药物制备中的用途，以及此类双环衍生物在治疗雄激素受体相关病症(例如前列腺癌)中的用途。
前列腺癌在发达国家的男性中是第二大最常见的癌症死亡原因，并预期占经诊断的发病率的25％，占由于癌症而死亡数的9％，在美国2009年超过27,000例死亡(A.Jemal等人，CA Cancer J Clin，2009年5月在线公布)。
前列腺癌肿瘤生长的早期是雄激素依赖性的，并因此对激素治疗具有良好的反应，所述激素治疗的目标是通过手术(睾丸摘除)或药物去势(例如LHRH激动剂(ZoladexTM，布舍瑞林)、LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或5α-还原酶抑制剂(非那雄胺))引起雄激素消耗。这些治疗目前常常与雄激素拮抗剂(例如CasodexTM、醋酸环丙孕酮、氟他胺)联合使用，以实现完全雄激素阻断。雄激素剥夺治疗的引入代表了前列腺癌治疗的一个重大进步，然而，虽然在大多数患者中最初高度有效，但癌症将在2-3年内复发。这种复发标志着癌症过渡到所谓的去势抵抗状态，在这种状态中，肿瘤在低循环睾酮的存在下继续生长，并且不再对经典的雄激素拮抗剂起反应。去势抵抗性前列腺癌是一大未满足的医学需求，其五年存活率低于15％。多西他赛是目前唯一显示改善存活率的疗法，提供2个月的益处(O.Smaletz和H.I Scher，Semin.Urol.Oncol.，2002，20：155-163；D.A.Loblaw等人，J.Clin.Oncol.，2007，25：1596-1605)。
目前，来自临床和临床前研究的大量证据支持以下观念：雄激素受体信号传导对于大多数去势抵抗性前列腺癌是重要的。雄激素受体属于类固醇激素受体家族，它起转录因子的作用。雄激素与雄激素受体的结合导致受体的稳定，并且防止其经历快速的蛋白酶解降解。将雄激素和雄激素受体的复合物运输到细胞核中，在那里其通过与它们的雄激素应答DNA要素(在此类雄激素应答基因的启动子区中)结合来调节雄激素应答基因的表达(D.J.Lamb等人，Vitam.Horm.2001，62，199-230)。
目前充分确立的是，大多数去势抵抗性肿瘤(castrate resistant tumours)具有功能性雄激素受体，其常常被突变或扩增。受体突变发生在大约25-30％的用拮抗剂治疗的患者中，能够导致杂乱的受体，所述杂乱的受体将雄激素拮抗剂识别为激动剂或被其它甾体如糖皮质激素所刺激。雄激素受体的基因扩增和过度表达是去势抵抗性癌症中的共同发现，且导致对低水平的雄激素过敏。临床前，受体常常在去势抵抗性前列腺癌的体外和体内模型中过度表达。受体的过度表达能够将激素应答品系(lines)转化为激素不应性(hormonerefractory)品系，并且使用siRNA去除雄激素受体防止雄激素非依赖性异种移植物模型的生长，这是支持该受体在从雄激素依赖性到雄激素抵抗性疾病的进展中发挥关键作用的数据(B.J.Feldman；D.Feldman.，Nat Rev Cancer，2001，1，34-45；Chen等人，Curr Opin Pharmacol.，2008，8，440-8)。
在各种生长期的前列腺肿瘤的治疗中，抗雄激素的鉴定是非常有用的，所述抗雄激素不但抑制天然形式的雄激素受体，而且抑制它的突变形式，从而改变受体分子，使得它变得不稳定。此类化合物可以抑制肿瘤生长的复发或至少延长无瘤间歇。在雌激素受体的情况下，已经鉴定此类配体使该受体不稳定，并导致体外和体内受体含量降低(S.Dauvois等人，Proc Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，4037-41；R.A.McClelland等人，Eur.J.Cancer，1996，32A，413-416)。在雄激素受体的情况下，PCT/GB2008/051206中已经描述了能够体外诱导雄激素受体的细胞减量调节的一系列双环衍生物。虽然如此，对于具有高水平的雄激素受体效力以及有利的物理性能(如良好的水溶性、高水平的渗透性和/或低水平的血浆蛋白结合)的其它化合物仍然存在着需求。
本文描述了能够诱导雄激素受体的细胞减量调节的其它一系列的双环衍生物。根据本发明的第一方面，因此提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001497934900021
其中
X1-X2表示CH-CH、N-CH或CH-N；
Y表示N、CH或COH；
R1在每次出现时相同或不同地表示卤素或C1-6烷基；
R2和R3在每次出现时相同或不同地表示氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
R4表示C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C2-6烷酰基或氧杂环丁烷-3-基羰基；
R5表示氧代、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基
k表示0、1或2；
m表示1、2、3或4；
n表示1或2；和
p表示0、1或2；
前提条件是式(I)化合物不是：
6-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；或
4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇。
根据本发明的第二方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001497934900031
其中
X1-X2表示CH-CH、N-CH或CH-N；
Y表示N、CH或COH；
R1在每次出现时相同或不同地表示卤素或C1-6烷基；
R2和R3在每次出现时相同或不同地表示氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
R4表示C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C2-6烷酰基或氧杂环丁烷-3-基羰基；
R5表示氧代、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基
k表示0、1或2；
m表示1、2、3或4。
n表示1或2；和
p表示1或2。
根据本发明的另一个方面，提供式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001497934900051
应该理解，鉴于以上定义的式(I)的某些化合物可以凭借一个或更多个不对称碳原子而以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何此类旋光活性或外消旋形式。可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术(例如，从旋光活性原料来合成，或将外消旋形式拆分)来进行旋光活性形式的合成。类似地，可使用下文提到的标准实验室技术来评价上述活性。
应该理解，以上式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(如水合形式)存在。应该理解，本发明包括具有雄激素受体配体活性的所有此类溶剂化形式。在本发明的一个实施方案中，因此提供了溶剂化形式的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。在本发明的一个实施方案中，因此提供了水合形式的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
还应该理解，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的某些化合物可以以结晶形式存在，并表现出多晶型现象。本发包括具有雄激素受体配体活性的所有此类多晶型。在本发明的一个实施方案中，因此提供了结晶形式的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
氧代基团在与一个碳原子键合时置换母体系统的碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代(即，通过双键键合的氧原子)取代，则它变成CO基团。
术语“C1-6烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的。然而，对单独烷基(例如“丙基”)的提及仅仅具体用于直链形式(version)，对单独支链烷基(例如“叔丁基”)的提及仅仅具体用于支链形式。例如，“C1-6烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基和异己基。相应地解释术语“C1-4烷基”。
术语“C3-6环烷基”意欲表示饱和3至6元单环碳环。例如“C3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”意欲表示与氧连接的长度为1-6个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支链的。例如，“C1-6烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“C2-6烷酰基”意欲表示与羰基连接的长度为1至5个碳原子的饱和碳链，它可以是直链、支链或环状的。例如，“C2-6烷酰基”包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、环丙基羰基和环丁基羰基。
术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的，经由氧与另一个长度为1至6个碳原子的饱和碳链(其可以是直链或支链的)连接。例如，“C1-6烷氧基C1-6烷基”包括但不限于甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基和丁氧基丙基。
术语“羟基C2-6烷酰基”意欲表示与羰基连接的长度为1-5个碳原子的饱和碳链，该饱和碳链可以是直链、支链或环状的，其中该饱和碳链中的氢原子之一已经被羟基置换。例如，“羟基C2-6烷酰基”包括但不限于羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、3-羟基丁酰基、4-羟基戊酰基、5-羟基己酰基和3-羟基-环丁基羰基。
术语“C1-6烷氧基C2-6烷酰基”意欲表示可以为直链或支链的长度为1-6个碳原子的饱和碳链，其经由氧与如上文所定义的C2-6烷酰基连接。例如，“C1- 6烷氧基C2-6烷酰基”包括但不限于甲氧基乙酰基、2-甲氧基丙酰基、3-甲氧基丁酰基、4-乙氧基戊酰基、5-乙氧基己酰基和3-甲氧基环丁基羰基。
在本发明的第一或第二方面的其它实施方式中，下文段落(1)-(36)中的X1、X2、Y、R1、R2、R3、R4、R5、k、m、n和p的以下定义中的每一种可以单独使用或者与一个或更多个其它以下定义组合使用，以限制式(I)的最宽定义。例如，技术人员会理解，段落(1)、(9)、(18)、(27)、(29)和(32)可以组合，以提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X1-X2表示CH-CH，R2和R3在每次出现时相同地均表示氢，R4表示甲基或乙酰基，k表示0，m表示2或3且n表示1。类似地，段落(1)、(5)、(18)、(25)、(29)、(32)和(34)可以组合，以提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X1-X2表示CH-CH，Y表示CH，R4表示甲基或乙酰基，R5与环碳原子键合，所述环碳原子与连接R4的氮原子相邻，m表示2或3，n表示1，且p表示0或1。类似地，段落(15)、(24)、(25)和(34)或(14)、(23)、(25)和(34)可以组合。
(1)X1-X2表示CH-CH；
(2)X1-X2表示N-CH；
(3)X1-X2表示CH-N；
(4)Y表示N；
(5)Y表示CH；
(6)Y表示COH；
(7)R1表示甲基；
(8)R1表示氟；
(9)R2和R3在每次出现时相同地均表示氢；
(10)R2和R3在每次出现时相同或不同地表示氢或甲基；
(11)R2和R3在每次出现时相同或不同地表示氢或甲氧基甲基；
(12)R4表示甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基乙基、乙酰基、羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、甲氧基乙酰基、2-甲氧基丙酰基；
(13)R4表示C1-6烷基、C2-6烷酰基、羟基C2-6烷酰基或C1-6烷氧基C2-6烷酰基；
(14)R4表示C1-6烷基；
(15)R4表示C2-6烷酰基、羟基C2-6烷酰基或C1-6烷氧基C2-6烷酰基；
(16)R4表示C2-6烷酰基；
(17)R4表示甲基、乙基或乙酰基；
(18)R4表示甲基或乙酰基；
(19)R4表示甲基；
(20)R4表示乙酰基；
(21)R4表示乙基；
(22)R5表示氧代或甲基；
(23)R5表示氧代；
(24)R5表示甲基；
(25)R5与环碳原子键合，所述环碳原子与连接R4的氮原子相邻；
(26)R5与环碳原子键合，所述环碳原子与连接(CR2R3)m的氮原子相邻；
(27)k表示0；
(28)k表示1；
(29)m表示2或3；
(30)m表示2；
(31)m表示3；
(32)n表示1；
(33)n表示2；
(34)p表示0或1；
(35)p表示0；
(36)p表示1。
特定的新的式(I)化合物包括但不限于下列化合物：
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
1-甲基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-甲基-1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-甲基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-甲基-4-{2-[(5-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}吡啶-2-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮；
4-[2-(2-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-[2-(2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
1-乙基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-(1-甲基乙基)-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-(1-甲基乙基)-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
2-氧代-2-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙醇；
6-[4-(4-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
(2S)-1-氧代-1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；
(2R)-1-氧代-1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；
6-{4-[4-(2-{4-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}-3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮；
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-[2-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
1-乙基-4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-[3-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
以及它们的药学上可接受的盐。
根据本发明的一个方面，式(I)化合物是4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个方面，式(I)化合物是4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个方面，式(I)化合物是4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}-3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个方面，式(I)化合物是4-[2-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个方面，式(I)化合物是1-乙基-4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮或其药学上可接受的盐。
式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、萘-1，5-二磺酸、甲苯-4-磺酸或富马酸；或例如充分酸性的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钙盐或镁盐、或铵盐；或有机碱的盐，所述有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
可以以前药形式给予本发明化合物，前药是在人或动物体内分解而释放本发明化合物的化合物。前药可以用来改变本发明化合物的物理性能和/或药物动力学性能。当本发明化合物含有能够连接性能改变基团的合适基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物，其可以在式(I)化合物的羧基或羟基处形成；以及体内可裂解的酰胺衍生物，其可以在式(I)化合物的羧基或氨基处形成。
因此，当可以通过有机合成制备获得时和当可以在人或动物体内通过其前药的裂解制备获得时，本发明包括上文所定义的那些式(I)化合物。因此，本发明包括可通过有机合成方法制备的那些式(I)化合物以及在人或动物体内通过前体化合物的代谢产生的此类化合物，即，式(I)化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。
式(I)化合物的合适药学上可接受的前药是基于合理的医学判断，适合于给予人或动物体而没有不合需要的药理学活性且没有过度毒性的化合物。
例如，在下列文献中已经描述了各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等人编，(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基的式(I)化合物的合适药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是例如在人或动物体内裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯和叔丁酯；C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；3-酞基酯；C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯，例如环戊基羰基氧基甲酯和1-环己基羰基氧基乙酯；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲酯，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯，例如甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯。
具有羟基的式(I)化合物的合适药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。
含有羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人或动物体内裂解产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。用于羟基的合适药学上可接受的成酯基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)。用于羟基的其它合适药学上可接受的成酯基团包括C1-10烷酰基基团，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基团；C1-10烷氧基羰基，例如乙氧基羰基、N，N-[二-C1-4烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基甲基。用于羟基的合适药学上可接受的成醚基团(ether forming group)包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的式(I)化合物的合适药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺(例如氨)、C1-4烷基胺(如甲胺)、二-C1-4烷基胺(如二甲胺)、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺(如2-甲氧基乙胺)、苯基-C1-4烷基胺(如苄胺)和氨基酸(例如甘氨酸或其酯)形成的酰胺。
具有氨基的式(I)化合物的合适药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适药学上可接受的酰胺包括例如与C1-10烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4)烷基哌嗪-1-基甲基。
通过给予式(I)化合物之后在人或动物体内形成的一种或更多种代谢物，可以部分发挥式(I)化合物的体内效果。如上文所述，通过前体化合物(前药)的代谢，也可以发挥式(I)化合物的体内效果。
如上文所述，某些式(I)化合物可以以结晶形式存在，并表现多晶型现象。根据本发明，因此提供结晶形式的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
在本发明的一个实施方案中，提供结晶形式的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在约17.0°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其其中所述值可加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供结晶形式的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在约8.0°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其其中所述值可加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一种实施方案中，提供结晶形式的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在约17.0°和8.0°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其其中所述值可加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供结晶形式的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKα辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在约17.0、8.0、18.0、22.0、17.8、21.0、10.8、8.5、21.7和18.5°的2θ值处具有特征峰，更尤其其中所述值可加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供结晶形式的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKα辐射测量时，其具有基本上与图A中所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
当陈述本发明涉及结晶形式时，结晶度合宜(conveniently)大于约60％，更合宜大于约80％，优选大于约90％，且更优选大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
应该理解，X射线粉末衍射图案的2θ值在不同的仪器之间或不同样品之间可以稍微变化，因此，不应该将引用的值解释为绝对值。
本领域已知，取决于测量条件(例如设备、样品制备或所使用的机器)，可以获得具有一个或更多个测量误差的X射线粉末衍射图。尤其，通常已知，X射线粉末衍射图中的强度可以根据测量条件和样品制备而波动。例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可以根据试验中样品的取向以及所使用的仪器的类型和设置而变化。技术人员还会认识到，反射的位置可以受衍射器中的样品位置的精确高度和衍射器的零点校准的影响。样品的表面平坦度也可以具有小的影响。因此，本领域技术人员将领会，不应将本文提供的衍射图数据理解为绝对数据，提供基本上与本文所公开的那些粉末衍射图相同的粉末衍射图的任何结晶形式落入本公开的范围内(关于其它信息，参见Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry′John Wiley & Sons，1996)。
通常，在X射线粉末衍射图中，衍射角的测量误差是大约加上或减去0.5°2-θ，且当考虑图A中的X射线粉末衍射图和阅读表A时，应该考虑此类测量误差的程度。此外，应该理解，强度可以根据实验条件和样品制备(优选取向)而波动。当存在晶体形态(形状)表现特定取向(例如针形(针样))的倾向时，出现优选取向，在采样用于XRPD分析时，导致晶体的非随机取向。这可以导致峰的相对强度的差别。
式(I)化合物的制备
提供合成式(I)化合物的某些方法作为本发明的另一特征。因此，根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)，其中除非另外定义，各变量如上文对于式(I)化合物所定义：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure BPA00001497934900151
(b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
Figure BPA00001497934900152
(c)当式(I)中的R4是C2-6烷酰基、羟基C2-6烷酰基或C1-6烷氧基C2-6烷酰基且R5不是氧代时，使式(VI)化合物与适当的羧酸、羟基羧酸或烷氧基羧酸反应：
(d)当R4是C1-6烷基且R5不是与与连接R4的氮原子相邻的环碳原子键合的氧代时，在合适的酸和合适的还原剂的存在下，使式(VI)化合物与适当的醛反应；
(e)当Y是CH时，将式(VII)化合物还原：
(f)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，其中L表示氯、溴或碘：
Figure BPA00001497934900162
(g)使式(X)化合物与式(IX)化合物反应，其中L表示氯、溴或碘：
以及其后，如果必要：
(i)将本发明的一种化合物的一种官能团转化为另一种官能团；
(ii)将新官能团引入本发明的一种化合物中；
(iii)除去任何保护基；
(iv)为了获得单一对映体形式的本发明化合物，将本发明的外消旋化合物分离为单独的对映体；
(v)制备其药学上可接受的盐；和/或
(vi)制备其结晶形式。
用于以上方法(a)-(g)的具体反应条件如下：
方法(a)—在合适的碱(例如DIPEA)和合适的溶剂(例如DMF或DMA)的存在下，在合适的温度(例如50-150℃，更合适约100℃)下，可使式(II)化合物与式(III)化合物反应。
方法(b)—在三苯基膦和合适的氧化剂(如DIAD)以及合适的溶剂(例如THF)的存在下，在合适的温度下(例如0-100℃，更合适在0℃到环境温度的温度下)，可使式(IV)化合物与式(V)化合物在氮气下反应。
方法(c)—在合适的碱(例如DIPEA)、合适的偶联剂(例如HATU)和合适的溶剂(例如DMF)的存在下，在合适的温度下(例如10-100℃，更合适在环境温度下)，可使式(VI)化合物与适当的羧酸、羟基羧酸或烷氧基羧酸反应。
方法(d)—在合适的酸(例如乙酸)、合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)和合适的溶剂(例如THD、DCM和甲醇的混合物)的存在下，在合适的温度下(例如0-100℃，更合适在环境温度下)，可使式(VI)化合物与适当的醛反应。
方法(e)—在合适的溶剂(例如乙醇)的存在下，在合适的温度(例如50-150℃，更合适约78℃)下，可使用合适的还原剂(例如甲酸铵和10％钯/碳)将式(VII)化合物还原。
方法(f)—任选在合适的碱(例如DIPEA)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)的存在下，在合适的温度(例如0-100℃，更合适约50℃)下，可使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应。
方法(g)—任选在合适的碱(例如DIPEA)的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)的存在下，在合适的温度(例如0-100℃，更合适约50℃)下，可使式(X)化合物与式(XI)化合物反应。
可以按照以下方案1来制备式(II)和(IV)的化合物，其中所有变量如上文对于式(I)化合物所定义。
Figure BPA00001497934900181
方案1
可以如Monatsh.Chem.(1972)，103，1591中所描述来获得方案1中使用的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。式(XII)和(XIII)的化合物可以从商业来源获得，或者可以通过本领域技术人员众所周知的方法来制备，所述方法包括按照化学文献中描述的方法或与化学文献中描述的方法类似的方法。例如，可以如Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43(5)，984-994中所描述来制备其中Y是COH的式(XII)化合物。
可以按照以下方案2来制备式(V)化合物，其中所有变量如上文对于式(I)化合物所定义。
Figure BPA00001497934900182
方案2
式(XV)和(XVI)的化合物可以从商业来源获得，或者可以通过本领域技术人员众所周知的方法(包括按照化学文献中描述的方法或与化学文献中描述的方法类似的方法)来制备。
可使用与以上描述的方法(b)类似的方法来制备式(VI)化合物，其中R4被合适的保护基(例如N-叔丁氧基羰基衍生物)置换。一旦该反应完成，除去保护基，以提供式(VI)化合物。例如，可通过用合适的酸(如三氟乙酸)处理来除去N-叔丁氧基羰基衍生物保护基。
可以按照以下方案3来制备式(VII)化合物，其中所有变量如上文对于式(I)化合物所定义。
Figure BPA00001497934900191
方案3
6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪、4-哌啶酮和式(XIX)和(XXI)的化合物可从商业来源获得，可以通过本领域技术人员众所周知的方法(方法包括按照化学文献中描述的方法或与化学文献中描述的方法类似的方法)来制备，或者可以按照实施例中描述的方法来制备。
在合适的温度(例如50-150℃，更合适约100℃)下，可以通过使式(II)化合物与适当的卤化锂在合适的溶剂(例如二噁烷)中反应来制备式(VIII)化合物。
可通过本领域技术人员众所周知的方法(包括按照化学文献中描述的方法或与化学文献中描述的方法类似的方法)来制备式(X)和(XI)的化合物，例如可以如Monatsh.Chem.(1972)，103，1591中描述来获得6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
生物学试验
在基于细胞的免疫荧光试验中，使用LNCaP前列腺上皮细胞系来评价化合物减少雄激素受体(AR)数目的能力。
a)LNCaP雄激素受体减量调节细胞试验
本免疫荧光终点试验测量试验化合物减量调节和减低LNCaP前列腺癌细胞系(获得自美国模式培养物保藏所(ATCC)的LNCaP克隆FGC(CRL-1740))中的AR测量水平的能力。
在5％CO2空气孵育箱中，于37℃，在生长培养基(不含酚红的RoswellPark Memorial Institute(RPMI)1640(Invitrogen编号No.11835-063)，含有2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen编号No.25030-024)和1％(v/v)青霉素/链霉素(10000单位/ml青霉素和10000μg/ml的链霉素，使用青霉素G(钠盐)和硫酸链霉素：在生理盐水中制备，Invitrogen编号No.15140122)和10％(v/v)胎牛血清(FBS))中培养LNCaP细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)(Invitrogen编号No.14190-094)中洗涤一次，从T175储备烧瓶中收获试验用细胞，并使用在PBS溶液中稀释的5ml的1×胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)(10×胰蛋白酶-EDTA，5.0g/L胰蛋白酶，2.0g/L的EDTA·4Na和8.5g/L的NaCl，没有酚红，Invitrogen编号No.15400-054)进行收获。将5ml体积的生长培养基加入到每一烧瓶中(如同上述，除了包括5％(v/v)活性炭抽提(charcoal stripped)的FBS(HyClone编号No.SH30068.03)而不是10％(v/v)FBS)。使用无菌18G×1.5″(1.2×40mm)宽规格针头(broad gauge needle)将细胞注射至少两次，并使用血细胞计数器测量细胞密度。将细胞进一步在生长培养基(上加5％(v/v)活性炭抽提的FBS)中稀释，并以6.5×103细胞/孔(90μl)的密度接种到透明、黑色的经组织培养物处理的96孔板(Packard，No.6005182)中。
使用两种不同的化合物制备和给药(dosing)方法来产生本文报告的试验数据。在方法(1)中，使用Thermo Scientific Matrix SerialMate，将在100％(v/v)DMSO中的10mM化合物储备溶液4倍逐级连续稀释在100％(v/v)DMSO中。然后使用Thermo Scientific Matrix PlateMate，将稀释的化合物进一步以1∶30稀释于试验培养基中，并使用多通道移液管将这种稀释物的10μl等分试样手工给予细胞。在方法(2)中，从10mM化合物储备溶液开始，使用Labcyte Echo 550来产生在30μL试验培养基中稀释的化合物浓度反应组(concentration response set)。Echo 550是液体处理器，其使用声学技术，实施DMSO化合物溶液的微板至微板的直接转移。可以对该系统编程，以在微板之间按多个增量转移低达2.5nL的体积，这样做产生连续稀释的化合物，然后将其回填充，使整个稀释范围内DMSO浓度归一化。然后使用Thermo Scientific Matrix PlateMate，将10μl体积的稀释化合物给予细胞。
将板在37℃、5％CO2下孵育过夜。然后将通过以上2种方法之一制备的化合物加到孔中，进一步在37℃、5％CO2下孵育20-22小时。通过将20μL的10％(v/v)甲醛溶液(在PBS中)加入到每一个孔(甲醛的终浓度＝1.67％(v/v))中，并在室温下保持10分钟来固定板。除去这种固定液，使用自动洗板器，用250μL的PBS/0.05％(v/v)吐温20(PBST)洗涤细胞。然后再重复这种过程两次。
在室温下实施免疫染色。通过加入含有0.5％吐温20的35μlPBS并在室温下孵育1小时来使细胞透化(permeabilized)。除去透化溶液，使用自动洗板器，用250μl PBST洗涤细胞。然后再重复这种过程两次。将35μl封闭溶液(含有3％(w/v)Marvel脱脂奶粉(Nestle)的PBST)加入到每一个孔中，并将板在室温下孵育最少1小时。用洗板器除去封闭溶液之后，将在封闭溶液中按1∶500稀释的35μl小鼠抗人AR单克隆抗体(克隆AR441)(免疫原—合成肽，与钥孔林普贝血蓝蛋白偶联的对应于人AR的氨基酸229-315，DAKO，编号No.M3562)加入到每一个孔中，并孵育1小时。然后从孔中除去这种一抗溶液，随后使用洗板器，用3×100μL PBST进行洗涤。然后将在封闭溶液中按1∶500稀释的35μL的Alexa-Fluor 488山羊抗小鼠IgG二抗(Invitrogen，编号No.A-11001)加入到每一个孔中。此后，只要可能，使板避免与光接触。将该板孵育1小时，然后从孔中除去二抗溶液，随后使用洗板器，进行3×100μl洗涤。然后将50μl的PBST加入到每一个孔中，用黑色的板封盖来覆盖板，在阅读之前在4℃下储存。在完成免疫染色的6小时内阅读板。
使用Acumen Explorer HTS阅读器(TTP Labtech Ltd.，Cambridge)测量每一个孔中AR-相关的绿色荧光信号。在488nm处激发之后，可以在530nm处检测AR-相关的荧光发射。仪器是激光扫描荧光微量培养板细胞计数器，其按规则的间隔从孔中取样，并使用阈值算法来鉴定高于溶液背景的所有荧光强度，不需要产生和分析图像。可以定量这些荧光物体，且提供细胞中AR水平的量度。将每一种化合物获得的荧光剂量反应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中，以实施曲线拟合分析。将AR水平的减量调节表示为IC50值。这通过计算使AR信号降低50％所要求的化合物浓度来测定。
下表公开了使用前述减量调节试验的本发明化合物的生物学数据。
Figure BPA00001497934900221
Figure BPA00001497934900231
b)雄激素受体-配体结合域竞争性结合试验
可以使用荧光偏振(FP)或LanthaScreenTM时间分辨荧光共振能量传递(TR-FRET)检测终点在竞争试验中评价化合物与分离的雄激素受体配体结合域(AR-LBD)结合的能力。
对于FP测试，可以从Invitrogen购买试验测试试剂盒，并使用其来测量与分离的大鼠AR-LBD(其与人AR-LBD共享100％序列同一性结合的化合物。Invitrogen PolarScreenTM雄激素受体竞争剂试验红(产品编号No.PV4293)是基于荧光偏振(FP)的竞争试验，其测量测试化合物是否能够置换荧光标记的示踪剂化合物。如果测试化合物与AR-LBD结合，则其将防止受体/示踪剂复合物的形成，这将导致低的偏振值。如果测试化合物不与受体结合，则其对受体/示踪剂复合物的形成无影响，且测量的示踪剂的偏振值保持高。基本上如Invitrogen方法中所描述实施该试验，除了最终试验体积为12μl，这需要适当的低容积黑色384孔微量滴定板(microtitre plate)。使用Labcyte Echo 550，直接从含有连续稀释的化合物的化合物来源微量培养板(分别含有10mM、0.1mM、1μM和10nM最终化合物的4个孔)将化合物加入到试验微量培养板中。Echo 550是液体处理器，其使用声学技术，实施DMSO化合物溶液的微板至微板的直接转移。可以对该系统编程，以从不同的来源板的孔中转移多个小的nL体积化合物，以得到试验中所需的连续稀释的化合物，然后将其回填充，使整个稀释范围内DMSO浓度归一化。将每一种化合物获得的FP剂量反应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中，以实施曲线拟合分析。竞争性AR结合可表示为IC50值。这通过计算使与AR-LBD结合的示踪剂化合物降低50％所要求的化合物浓度来测定。
对于LanthaScreenTM TR-FRET，合适的荧光团(产品编号PV4294)和大鼠GST标记的AR-LBD可以从Invitrogen购买，并用于测量化合物结合。试验原理是，将AR-LBD加入到荧光配体中，以形成受体/荧光团复合物。铽标记的抗GST抗体通过与GST标记结合而用来间接地标记该受体，且通过侧试化合物置换荧光配体而导致Tb-抗GST抗体与示踪剂之间的TR-FRET信号的损失的能力来检测竞争性结合。该试验如下实施，其中使用ThermoScientific Matrix PlateMate进行所有试剂的加入：
1.将120nl测试化合物经声学方法分配到黑色低容量384孔试验板中。
2.将6μl的2×荧光团试剂分配到试验板的每个孔中。
3.将6μl的2×AR-LBD/Tb-抗-GST Ab分配到试验板的每个孔中。
4.覆盖试验板，防止试剂接触光和蒸发，并在室温下孵育1小时。
5.在340nM处激发，使用BMG PheraSTAR在495nm和570nm处测量每一个孔的荧光发射信号。
可使用Labcyte Echo 550，直接从含有连续稀释的化合物的化合物来源微量培养板(分别含有10mM、0.1mM、1μM和10nM最终化合物的4个孔)将化合物加入到试验微量培养板中。Echo 550是液体处理器，其使用声学技术，实施DMSO化合物溶液的微板至微板的直接转移。可以对该系统编程，以从不同的来源板的孔中转移多个小的nL体积化合物，以得到试验中所需的连续稀释的化合物，然后将其回填充，使整个稀释范围内DMSO浓度归一化。将总共120nL的化合物(加上DMSO)加入到每一个孔中，按12点浓度反应格式分别在100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0001μM的最终化合物浓度范围内测试化合物。将每一种化合物获得的TR-FRET剂量反应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中，以实施曲线拟合分析。竞争性AR结合可以表示为IC50值。这通过计算使与AR-LBD结合的示踪剂化合物降低50％所要求的化合物浓度来测定。
包含式(I)化合物的药物组合物和治疗方法
根据本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及(in association with)药学上可接受的稀释剂或载体。组合物可以是适合于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊；作为无菌溶液、混悬剂或乳剂的适合于肠胃外注射形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；适合于局部给药形式(作为软膏剂或乳膏剂)；或适合于直肠给药形式(作为栓剂)。例如，适合于静脉内给药的组合物包含6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，在调节至pH4的纯化水中的20％w/v HP-β-CD(羟基丙基-β-环糊精)中配制为溶液，浓度为至多35mg/mL，对应于65.72μmol/mL。或者，适合于口服给药的组合物包含6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其用纯化水中的0.5％w/v羟基丙基甲基纤维素(HPMC)/0.1％w/v吐温80，以5-50mg/mL的浓度配制为悬浮液。
对于在临床环境下口服，优选以片剂形式给予本发明化合物。例如，本发明化合物可以与助剂或载体混合，然后压制成片剂，所述助剂或载体例如为乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣片剂，则可以用浓糖溶液涂覆按上面所描述制备的芯，所述浓糖溶液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉和二氧化钛。或者，可以用溶解在容易挥发的有机溶剂中的合适聚合物涂覆片剂。
对于制备软明胶胶囊，本发明化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。使用上述片剂用赋形剂，硬明胶胶囊可以含有化合物颗粒。本发明化合物的液体或半固体制剂也可以填充到硬明胶胶囊中。
用于口服施用的液体制剂可以为糖浆剂或混悬剂形式，例如，溶液剂，其含有本发明化合物，其余是糖和乙醇、水、甘油与丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精(saccharine)和/或羧甲基纤维素(作为增稠剂)或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
通常，以5-5000mg/m2动物体面积(即，大约0.1-100mg/kg)范围内的单位剂量，将式(I)化合物给予温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型(例如片剂或胶囊)通常含有例如1-250mg活性成分。优选地，采用1-50mg/kg范围内的日剂量。然而，日剂量必须根据所治疗的宿主、特定给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。因此，可由治疗任何特定患者的医师来确定最佳剂量。例如，可以以62至320mg BID(每天两次)(更尤其大约220mg BID)的剂量将6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪给予人类患者，且可以以74至700mg BID(更尤其大约250mg BID)的剂量将1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮给予人类患者。6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的预测的人用剂量基于重70kg的标准人，BID剂量是每个剂量(即，总日剂量的一半)。
关于给药途径和剂量方案的其他信息，读者参见ComprehensiveMedicinal Chemistry的第5卷第25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990。
我们已经发现，本发明中所定义的化合物是雄激素受体的有效调节剂。因此，预期本发明化合物在单独或部分由雄激素受体介导疾病或医学状况的治疗中是潜在有用的药剂。本发明化合物诱导减量调节雄激素受体，和/或可以是雄激素受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
本发明化合物可有用于治疗雄激素受体相关的病症。本文使用的“雄激素受体相关的病症”表示病症或障碍，其可以通过调节对象中的雄激素受体的功能或活性来治疗，其中治疗包括预防、部分减轻或治愈该病症或障碍。可以局部(例如在对象的某些组织内)或更广泛地遍及治疗此类病症或障碍的对象进行调节。
因此，提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，可以将本发明化合物给予动物(例如人)，用于治疗各种病症和障碍，包括但不限于治疗对雄激素敏感的疾病或病症，所述疾病或病症的进展或发作借助于雄激素受体的活化或雄激素受体调节剂。特定的对雄激素敏感的疾病或病症的实例包括但不限于对雄激素敏感的癌症，例如前列腺癌及包含含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞的其它癌症，例如乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌的情况；皮肤癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结肠癌；骨肉瘤；恶性肿瘤引起的高钙血症(hypercalcemia of malignancy)；转移性骨疾病；和对雄激素敏感的病症，例如良性前列腺增生和前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多(hypertrichosis))、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟(precocious puberty)、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、治疗精子发生、先兆子痫(conteracting preeclampsia)、妊娠子痫和早产、治疗经前期综合征、治疗阴道干燥、性倒错、男性化等。本发明化合物也可以在家畜中用于改善排卵。
在另一个实施方案中，可将本发明化合物给予动物(例如人)，用于治疗各种病症和障碍，包括但不限于肌力与功能的保持(例如，在老年人中)；逆转或防止老年人虚弱或年龄相关的功能降低(“ARFD”)(例如，老年性肌肉萎缩)；治疗糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和/或治疗骨质量、密度或生长降低(例如，骨质疏松症和骨质减少)；治疗慢性疲劳综合征(CFS)；慢性肌痛；治疗急性疲劳综合征和选择性手术之后的肌肉丧失(例如，手术后的复原)；加速创伤愈合；加速骨折修复(例如，加速臀部骨折患者的恢复)；加速复杂骨折的愈合，例如牵引成骨(distraction osteogenesis)；关节置换；防止手术后形成粘连；加速牙齿修复或生长；保持感觉功能(例如听觉、视觉、嗅觉和味觉)；治疗牙周病；治疗对骨折的继发性消瘦(wasting secondary tofractures)和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、失重、癌症恶病质、灼伤和创伤恢复、慢性分解代谢状态(例如昏迷)、进食障碍(例如，厌食)和化疗有关的消瘦；治疗心肌病；治疗血小板减少症；治疗与克罗恩氏病有关的生长停滞；治疗短肠综合征；治疗肠易激综合征；治疗炎性肠病；治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；治疗与移植相关的并发症；治疗生理性矮小身材(包括生长激素缺乏的儿童)和与慢性疾病相关的矮小身材；治疗肥胖症和与肥胖症相关的生长停滞；治疗厌食(例如，与恶病质或衰老相关的厌食)；治疗皮质醇增多症和库欣综合征；佩吉特病；治疗骨关节炎；诱导博动性生长激素释放；治疗骨软骨发育不良；治疗抑郁症、紧张、易激惹(irritability)和应激；治疗心理能量降低(reduced mental energy)和低自尊心(例如，积极性/自信)；改善认知功能(例如，治疗痴呆，包括阿尔茨海默病和短期记忆丧失)；治疗与肺功能障碍和呼吸器依赖性有关的分解代谢；治疗心脏功能障碍(例如，与瓣膜疾病、心肌梗塞、心脏肥大或充血性心力衰竭相关)；降低血压；防止心室-24功能障碍或防止再灌注事件；治疗长期透析的成人；逆转或减缓衰老的分解代谢状态；减弱或逆转创伤之后的蛋白分解代谢反应(例如，逆转与手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、COPD等相关的分解代谢状态)；降低归因于慢性疾病(例如癌症或AIDS)的恶病质和蛋白丧失；治疗高胰岛素血症，包括成胰岛细胞增殖；治疗免疫抑制的患者；治疗与多发性硬化或其它神经变性病症有关的消瘦；促进髓鞘质修复；保持皮肤厚度；治疗代谢性稳态和肾稳态(例如，在虚弱的老年人中)；刺激成骨细胞、骨重建和软骨生长；调节食物摄入；治疗哺乳动物(例如人)的胰岛素抵抗，包括NIDDM；治疗心脏的胰岛素抵抗；改善睡眠质量和校正衰老相关的生长激素分泌不足(归因于REM睡眠的高度增加和REM潜伏期的降低)；治疗低温；治疗充血性心力衰竭；治疗脂肪代谢失调(例如，在采取HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的患者中)；治疗肌肉萎缩(例如，归因于身体不活动、卧床休息或减轻重量所带有的病状)；治疗肌骨胳损伤(例如，在老年人中)；改善总体肺功能；治疗睡眠障碍；治疗长期危重病态的分解代谢状态；年龄相关的男性睾酮水平降低；男性更年期(malemenopause)；性腺功能减退；雄性激素替代；男性和女性的性功能障碍(例如，勃起功能障碍、性冲动降低、性健康降低、性欲降低)；尿失禁；男和女性的避孕，脱发和骨和肌肉性能/强度的提高。
术语治疗还意欲包括预防性治疗。
另外，可以采用本发明化合物来治疗统称为″X综合征″或Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中所详述的代谢综合征的病症、疾病和病(maladies)。
在一个实施方案中，雄激素受体相关的病症包括前列腺癌、良性前列腺增生和前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性倒错、男性化等。本发明化合物也可以在家畜中用于改善排卵。
因此，本发明涉及需要此类治疗的温血动物(例如人)中前述雄激素受体相关的病症中的任何一种的治疗方法，其包括给予所述动物上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明涉及上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗前述雄激素受体相关的病症中的任一种的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗前述雄激素受体相关的病症中的任一种。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法来治疗人或动物体的方法。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗雄激素效果的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一个特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生抗雄激素效果的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本文使用的术语“抗雄激素效果”表示雄激素受体的抑制和/或减量调节。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗细胞增殖效果的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生抗细胞增殖效果的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明该方面的另外特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗对雄激素敏感的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供用于治疗对雄激素敏感的癌症的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对雄激素敏感的癌症的药物中的用途。
根据本发明该方面的另外特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗前列腺癌的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在本发明该方面的一个实施方案中，前列腺癌是激素抵抗型的。
根据本发明的另一个特征，提供用于治疗前列腺癌(更尤其激素抵抗型前列腺癌(hormone resistant prostate cancer))的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗前列腺癌(更尤其激素抵抗型前列腺癌)的药物中的用途。
当前列腺癌进展至该疾病的不依赖激素且抵抗去势的阶段时，出现激素抵抗型前列腺癌(HRPC)。
根据本发明该方面的另外特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗下列病症中的任一种的方法：良性前列腺增生、前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性欲倒错或男性化，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗下列病症中的任一种：良性前列腺增生、前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性倒错或男性化。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗下列病症中的任一种：良性前列腺增生、前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性倒错或男性化。
如上所述，特定细胞增殖疾病的治疗性治疗或预防性治疗所需要的剂量的大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。预期例如1-100mg/kg(优选1-50mg/kg)范围内的单位剂量。
上文所定义的式(I)化合物可作为单独治疗施用，或可涉及除了本发明的化合物之外的常规手术或放射治疗或化疗。此类化疗可以包括下列种类的抗肿瘤药剂中的一种或更多种：
(i)如内科肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷类化合物，例如紫杉醇和泰索帝；和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷和表替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)、和5α-还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抗侵袭药剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)；和金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他，尿激酶溶纤酶原活化剂受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱必妥(Erbitux)，C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib))；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；PI3激酶抑制剂；Plt3激酶抑制剂；CSF-1R激酶抑制剂；IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子的效果的那些药剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)；和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)；例如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物和通过其它机理工作的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素(angiostatin))]；
(vi)血管损伤剂，例如风车子抑碱A4和在国际专利申请WO 99/02166，WO 00/40529，WO00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义疗法，例如针对以上列出的靶标的那些，例如ISIS 2503(抗ras反义药剂)；
(ix)基因治疗方法，包括例如置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因导向的酶前药疗法)(gene-directed enzyme pro-drugtherapy)方法；例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；和增加患者对于化疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因疗法；和
(x)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗独特型抗体的方法。
因此，根据本发明的又一个方面，提供适合用于治疗对雄激素敏感的癌症的联合，其包含如上文定义的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐等、以及以上(i)-(x)列举的任何一种抗肿瘤药。以下只讨论式(I)+一种药剂的联合。考虑这应该是超过一种、一类等。
因此，在本发明的又一个方面中，提供与选自在以上(i)-(x)列举的药物的抗肿瘤药联合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐等。
根据本发明的又一个方面，提供适合用于治疗前列腺癌(尤其HRPC)的联合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及选自雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦)；和LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)的药剂。
本文中，当使用术语“联合”时，应理解为这是指同时、分开或或按序给药。在本发明的一个方面，“联合”指同时给药。在本发明的另一个方面，“联合”指分开给药。在本发明的又一个方面，“联合”指按顺序给药。当按序或分开给药时，给予第二组分的延迟不应达到失去该联合的有益效果的程度。
根据本发明的另一个方面，提供试剂盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
b)第二单位剂型的选自雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)、内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦)和LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)的药剂；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
实施例
现在通过以下实施例来举例说明本发明，其中通常：
(i)按摄氏度(℃)给出温度；除非另有说明，在室温或环境温度下(即，在18-25℃范围内的温度下)进行操作；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下用至多60℃的浴温度来进行溶剂蒸发；
(iii)色谱表示快速硅胶色谱；在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)；
(iv)通常，反应过程之后是TLC和/或分析LC-MS，且其中给出的反应时间仅用于举例说明。
(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；
(vi)收率仅仅用于举例说明而给出，未必是能够通过努力的工艺开发所获得的那些收率；如果需要更多物质，重复制备；
(vii)所给出的NMR数据为主要诊断质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，除非另有规定，使用氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在500MHz下测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；
(viii)化学符号具有它们的通常含义；使用SI单位和符号；
(ix)在LC-MS系统上产生质谱(MS)和LC-MS数据，所述系统中HPLC组件一般包括Agilent 1100、Waters Alliance HT(2790 & 2795)设备或HP1100泵以及具有CTC自动取样器的二极管阵列，在Phenomenex GeminiC18 5μm，50×2mm柱(或类似)上运行(run)，用酸性洗脱剂(例如使用0-95％水/乙腈的梯度，其含有5％的在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的1％甲酸)或碱性洗脱剂(例如使用0-95％水/乙腈的梯度，其含有5％的在乙腈混合物中的0.1％880氨)洗脱；MS组件一般包括在适当质量范围上扫描的Waters ZQ质谱仪。产生电喷雾(ESI)正和负基峰强度的色谱图以及220-300nm的紫外总吸收色谱图，给出m/z的值；一般地，仅仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，所引用的值对于阳离子模式为(M+H)+，对于阴离子模式为(M-H)-。
(x)除非另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；
(xi)在Biotage Optimizer EXP或CEM Explorer微波中进行任何微波反应；
(xii)在Gilson仪器上使用下列条件进行制备高效液相色谱(HPLC)：
柱：C18反相二氧化硅，例如Waters‘Xbridge’，5μm二氧化硅，19 x 100mm，或30 x 100mm，使用极性递减的溶剂混合物作为洗脱剂(递减的溶剂A对溶剂B的比率)。
溶剂A：含有1％氢氧化铵的水
溶剂B：乙腈
流速：28ml/min或61ml/min
梯度：调整至适合每一种化合物—时间长度一般为7-10分钟
波长：254nm
(xiii)使用碱性洗脱剂(例如2M氨的甲醇溶液)，在预填充柱(例如由International Sorbent Technology供应的ISOLUTE SCX-2基于丙基磺酸的柱)上实施强阳离子交换(SCX)色谱；
(xiv)通过将结晶物质的样品安装在Bruker单硅晶体(SSC)晶片架(single silicon crystal wafer mount)上并借助载玻片使样品扩散进入薄层来测定X射线粉末衍射谱。样品以30转/分旋转(以改进计数统计)，并用波长为1.5406埃的通过在40kV和40mA下操作的细长铜聚焦管产生的X射线照射。使准直的X射线源通过设定于V20的自动可变发散狭缝，且反射辐射通过5.89mm反散射狭缝和9.55mm检测器狭缝引导。样品以θ-θ模式在2度至40度2-θ的范围上每0.00570°2-θ增量(连续扫描模式)暴光0.03秒。运行时间是3分钟和36秒。该仪器配备有Position灵敏检测器(Lynxeye)。通过带有Diffract+软件的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站进行控制和数据俘获。
将峰的％相对强度分类于下表1中。
表1
  ％相对强度*   定义
  25-100   vs(非常强)
  10-25   s(强)
  3-10   m(中)
  1-3   w(弱)
*相对强度得自用固定狭缝测定的衍射图。
分析仪器：Bruker D4.
(xv)使用TA Instruments Q1000 DSC实施差示扫描量热法(DSC)。典型地，以10℃/分钟的恒定加热速率将配有盖子的标准铝盘中容纳的少于5mg的物质在25℃-325℃的温度范围上加热。使用吹扫气体(使用氮气)—流速100ml/分钟。
(xvi)必需时，本文使用下列缩写：
Figure BPA00001497934900351
实施例1.1
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001497934900361
将DIPEA(0.160mL，0.92mmol)加入到DMF(2mL)中的6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(150mg，0.31mmol)、乙酸(0.021mL，0.37mmol)和HATU(140mg，0.37mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，然后通过制备HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(30mg，18％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.96(2H，m)，2.08(3H，s)，2.44(4H，m)，2.54(2H，t)，3.21(4H，m)，3.46(2H，m)，3.62(2H，m)，3.78(4H，m)，3.99(2H，t)，6.87(2H，d)，6.93(2H，d)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝533[M+H]+。
如下制备用作原料的6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪：
4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚的制备
将DIPEA(52.4mL，300.84mmol)加入到DMF(450mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(44.6g，200.56mmol)和1-(4-羟基苯基)哌嗪(39.32g，220.61mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，然后蒸发至干，并在DCM(2L)和含有甲醇(250mL)的水(1L)之间分配，以有助于溶解。将不溶性物质通过过滤收集，用甲醇洗涤，干燥，获得所需产物。将有机滤液从水溶液(aqueous)中分离，然后用饱和盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，获得棕色胶质。用醚研制该胶质，通过过滤收集所得固体，先后用DCM和甲醇洗涤，与先前的沉淀合并，并干燥，获得固体状的4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(63.8g，87％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.12(4H，m)，3.75(4H，m)，6.69(2H，d)，6.87(2H，d)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)，8.87(1H，s)；m/z＝365[M+H]+。
4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，在0℃下，将DIAD(3.24mL，16.47mmol)滴加到THF(50mL)中的4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(5g，13.72mmol)、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS 132710-90-8，5.03g，20.59mmol)和三苯基膦(5.40g，20.59mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在DCM(100mL)中，并按序用2M NaOH(1000mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱(flash silicachromatography)纯化(用EtOAc洗脱)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.66g，45％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.95(2H，m)，2.40(4H，m)，2.52(2H，t)，3.21(4H，m)，3.43(4H，m)，3.78(4H，m)，3.99(2H，t)，6.87(2H，d)，6.93(2H，d)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝591[M+H]+。
6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将TFA(10mL)加入到DCM(10mL)中的4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g，3.05mmol)中。在环境温度下搅拌所得溶液1小时，然后加到SCX柱上。使用2M氨的甲醇溶液从柱中洗脱所需产物，将溶剂蒸发，用醚研制所得胶质，得到固体状的6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.380g，92％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.40-2.52(6H，m)，2.90(4H，m)，3.21(4H，m)，3.78(4H，m)，3.98(2H，t)，6.87(2H，d)，6.93(2H，d)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝491[M+H]+。
实施例1.2
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的大规模制备
将N-乙酰基哌嗪(27.3g，212.74mmol)加入到甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙酯(88.73g，177.28mmol)和DIPEA(35.2mL，212.74mmol)在DMF(444mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至100℃并保持3.5小时。加入另外份的N-乙酰基哌嗪(1.136g，8.86mmol)，并将该混合物加热另外60分钟。将该混合物浓缩至其体积的大约一半，并加入乙酸乙酯(887mL)。用水(887mL)洗涤所得橙色溶液。合并的水相进一步用乙酸乙酯(2×887mL)萃取，该水相用2M NaOH碱化至pH8，然后用乙酸乙酯(2×887mL)萃取。将全部有机相合并，用0.2M NaOH的盐(887mL)水溶液、50％饱和盐水(444mL)和饱和盐水(444mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得90g浅黄色固体状的粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度10-30％MeOH/EtOAc)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得浅黄色固体，通过从EtOH(799mL)中重结晶将其纯化，获得浅黄色结晶固体状的6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(72.5g，77％)。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.88(2H，m)，1.98(3H，s)，2.31(2H，t)，2.38(2H，t)，2.43(2H，t)，3.17(4H，t)，3.39-3.44(4H，m)，3.74-3.77(4H，m)，3.95(2H，t)，6.84-6.87(2H，m)，6.93-6.96(2H，m)，7.66(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝533[M+H]+。
如下制备用作原料的甲磺酸3-{4-(1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙酯：
4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚的制备
将DIPEA(84mL，506.17mmol)和1-(4-羟基苯基)哌嗪(66.2g，371.19mmol)加入到6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(75.1g，337.44mmol)的DMF(751mL)搅拌溶液中，并将所得溶液加热至80，保持15分钟。将混合物被冷却至20℃，然后浓缩至大约230mL。
在快速搅拌下按序加入乙酸乙酯(225mL)和水(1127mL)。通过过滤收集沉淀出的结晶黄色固体，用水(225mL，3体积)洗涤，在熔渣(sinter)上干燥30分钟，然后在50℃下真空干燥过夜，获得4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(121.2g，99％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.11(4H，t)，3.74(4H，t)，6.67-6.71(2H，m)，6.84-6.88(2H，m)，7.68(1H，d)，8.29(1H，d)，8.91(1H，s)；m/z＝365[M+H]+。
3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙-1-醇的制备
在环境温度下，将氢氧化钾(26.0g，464.07mmol)按一份加入到4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(113g，309.38mmol)的DMF(564mL)搅拌溶液中。将混合物加热至50℃，滴加3-溴丙-1-醇(27.0mL，309.38mmol)，在50℃下搅拌所得溶液1小时。将溶液冷却至室温，浓缩至大约250mL，然后加入乙酸乙酯(225mL)和水(1127mL)，将该双相混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得沉淀，用水(338mL)和乙酸乙酯(225mL)洗涤，在50℃下真空干燥4小时至恒重，获得浅色固体。将固体在乙酸乙酯(564mL)中搅拌30分钟，通过过滤收集，在50℃下真空干燥20小时，得到灰白色固体状的3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙-1-醇(109.3g，84％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.86(2H，m)，3.16(4H，t)，3.53-3.57(2H，m)，3.75(4H，t)，3.97(2H，t)，4.54(1H，s)，6.84-6.87(2H，m)，6.94-6.97(2H，m)，7.68(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝423[M+H]+。
甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙酯的制备
在氮气下，在0℃下，将甲磺酰氯(24.91mL，320.49mmol)的DCM(433mL)溶液滴加到3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙-1-醇(108.3g，256.39mmol)和三乙胺(50.0mL，358.95mmol)在DCM(1733mL)中的悬浮液中。观察到轻微放热(升温)至5℃。将所得棕色溶液在0℃下搅拌45分钟。加入水(433mL)，将双相混合物搅拌5分钟，分离各相。有机相用50％饱和盐水(433mL)洗涤，盐水洗涤液用DCM(433mL)反萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得150g粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(用EtOAc洗脱)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得浅黄色固体状的甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-4-基}苯氧基)丙酯(97g，76％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.19-2.25(2H，m)，3.00(3H，s)，3.22(4H，t)，3.79(4H，t)，4.06(2H，t)，4.45(2H，t)，6.86-6.89(2H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.13(1H，d)，7.97(1H，d)；m/z＝501[M+H]+。
实施例1.3
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的制备
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的X射线粉末衍射谱显示该物质是结晶。该物质具有162.02℃(起始)的熔点。结晶6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的有机浆料(organic slurries)产生了形式A。通过以下方式进行成浆(slurrying)：将约20mg的原料物质称量到具有磁搅拌子(magnetic flea)的管形瓶中，加入约2ml的甲醇、乙腈、甲醇水溶液或乙酸乙酯水溶液，然后用盖子将该管形瓶紧紧密封，在磁力搅拌器平板(plate)上搅拌。3天之后，从板中取出样品，揭开盖子，使浆料在环境条件下干燥，之后通过XRPD和DSC将其分析。在这些浆料中产生的所有物质保持为形式A。
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A表征为提供使用CuKα辐射测定的至少一个下列2θ值：17.0°和8.0°；以及提供基本如图A所示的X射线粉末衍射图。表A中示出了十个最突出的峰：
表A
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的十个最突出的X射线粉末衍射峰
形式A
角度2-θ(2θ)  强度％   相对强度
  16.984   100.0   vs
  7.982   41.5   vs
  18.004   38.6   vs
  22.017   31.2   vs
  17.757   30.7   vs
  21.006   28.7   vs
  10.758   27.3   vs
  8.515   22.4   s
  21.657   22.4   s
  18.489   19.3   s
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC分析显示了在162.02℃开始和在163.92℃达到峰值的单一热事件，对应于形式A的熔体(图B)。因此DSC分析显示，6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A是在大约162.02℃开始熔融并在约163.92℃达到峰值的中度熔点的固体。
实施例2
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900411
将DIPEA(15.27mL，87.69mmol)加入到DMA(70mL)中的甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(14.19g，29.23mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(CAS 59702-07-7，3.67g，32.15mmol)中。将所得溶液在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，吸附到二氧化硅上，蒸发至干，然后通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-3％MeOH/DCM)。将纯级分蒸发，用醚刮擦所得胶质，直到获得固体。将固体在醚(100mL)中搅拌4小时，然后通过过滤收集，并干燥，得到固体状的1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(10.08g，68.5％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，2.00(2H，m)，2.75-2.87(5H，m)，2.95(3H，s)，3.11(2H，m)，3.28(2H，s)，3.34(2H，t)，4.09(2H，t)，4.37(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11-7.14(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝504[M+H]+。
如下制备用作原料的甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯：
4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
在氮气下，经1小时时期，在-78℃下，将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(88.57g，379.70mmol)的THF(300mL)溶液滴加到双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M THF溶液)(418mL，417.67mmol)中。将所得混合物在-78℃下搅拌90分钟，然后经1小时时期滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(142g，398.68mmol)的THF(600mL)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使之温热至室温并搅拌16小时。用2M NaOH(450mL)猝灭反应混合物。分离各层，有机层用2M NaOH(360mL)洗涤。蒸发溶剂，然后将残留物再溶于乙醚(1500mL)中，用水(500mL)洗涤溶液。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得油状的4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(124g，81％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.43(2H，m)，3.62(2H，m)，4.06(2H，m)，5.10(2H，s)，6.02(1H，m)，7.34(5H，m)。
4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
将碳酸钠(96g，909.79mmol)加入到二噁烷(1000mL)和水(250mL)的混合物中的4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(123.1g，303.26mmol)和4-羟基苯基硼酸(46.0g，333.59mmol)中。所得混合物中用氮气鼓泡10分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(5.49g，7.58mmol)，并将反应混合物在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。反应混合物用DCM(2L)稀释，用水(2L)洗涤。含水洗液用DCM(1L)再萃取，然后将合并的有机物用饱和盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度10-30％EtOAc/异己烷)粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，然后用异己烷研制，过滤，并干燥，获得固体状的4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(62.3g，66.4％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.44(2H，m)，3.61(2H，m)，4.05(2H，m)，5.12(2H，s)，5.99(1H，m)，6.73(2H，d)，7.26(2H，d)，7.32-7.40(5H，m)，9.45(1H，s)；m/z＝310[M+H]+。
4-(哌啶-4-基)苯酚的制备
在氢气氛下，在5巴和25℃下，将甲醇(380mL)中的4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(37.7g，121.86mmol)和5％钯/碳(7.6g，3.57mmol)搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，蒸发溶剂。用乙醚研制粗物质，然后通过过滤收集所需产物，真空干燥，获得固体状的4-(哌啶-4-基)苯酚(20.36g，94％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.46(2H，m)，1.65(2H，m)，2.45(1H，m)，2.58(2H，m)，3.02(2H，m)，6.68(2H，d)，7.00(2H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝178[M+H]+。
4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚的制备
将DIPEA(48.2mL，276.86mmol)加入到DMF(200mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(24.65g，110.74mmol)和4-(哌啶-4-基)苯酚(20.61g，116.28mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干，再溶于DCM(1L)中，用水(2×1L)洗涤。有机层用饱和盐水(500mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。用醚研制粗产物，获得固体状的4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(36.6g，91％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，m)，1.87(2H，m)，2.75(1H，m)，3.09(2H，m)，4.40(2H，m)，6.69(2H，d)，7.05(2H，d)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝364[M+H]+。
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇的制备
在氮气下，于80℃，经10分钟时期将碳酸亚乙酯(18.18g，206.42mmol)的DMF(30mL)溶液滴加到4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(15g，41.28mmol)和碳酸钾(11.41g，82.57mmol)在DMF(30mL)中的搅拌悬浮液中。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却到室温，然后浓缩，用DCM(500mL)稀释，并按序用水(500mL)和饱和盐水(250mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度70-100％EtOAc/异己烷)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到固体状的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(12.04g，71.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.89(2H，m)，2.81(1H，m)，3.10(2H，m)，3.70(2H，m)，3.95(2H，t)，4.41(2H，m)，4.81(1H，t)，6.87(2H，d)，7.18(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝408[M+H]+。
甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯的制备
在氮气下，将甲磺酰氯(2.74mL，35.46mmol)的DCM(40mL)溶液滴加到冷却至0℃的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(12.04g，29.55mmol)和三乙胺(8.24mL，59.11mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温，并搅拌另外15分钟。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(250mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到固体状的甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(14.32g，100％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.70(2H，m)，1.93(2H，m)，2.73(1H，m)，3.00-3.08(5H，m)，4.17(2H，m)，4.30(2H，m)，4.49(2H，m)，6.80(2H，d)，7.04-7.10(3H，m)，7.86(1H，d)；m/z＝486[M+H]+。
实施例3
4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900441
在氮气下，将DIAD(0.234mL，1.19mmol)滴加到THF(3mL)中的4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(300mg，0.79mmol)、4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(188mg，1.19mmol)和三苯基膦(311mg，1.19mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，然后蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度80-100％EtOAc/异己烷，然后0-5％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得胶质，用醚刮擦(scratched)该胶质。通过过滤收集所得固体，干燥，得到固体状的4-(2-(4-(4-羟基-1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(185mg，45％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.87(2H，m)，2.06(2H，m)，2.79(4H，m)，2.88(3H，s)，3.21(2H，s)，3.27(2H，t)，3.52(2H，m)，4.03-4.09(4H，m)，6.84(2H，d)，7.06(1H，d)，7.33(2H，d)，7.85(1H，d)；m/z＝520[M+H]+。
如下制备用作原料的4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮：
将2-溴乙醇(5.60mL，78.85mmol)加入到THF(20mL)中的1-甲基哌嗪-2-酮(1.80g，15.77mmol)和碳酸钾(6.54g，47.31mmol)中。将所得混合物在65℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-8％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(1.870g，75.0％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.55(2H，t)，2.71(2H，t)，2.90(3H，s)，3.15(2H，s)，3.28(2H，t)，3.60(2H，t)。
如下制备用作原料的4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇：
4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气下，在-78℃下，经15分钟时期将正丁基锂(1.6M己烷溶液，42.9mL，107.18mmol)滴加到THF(367mL)中的1-(苄氧基)-4-溴苯(28.2g，107.18mmol，CAS 6793-92-6)中。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后滴加THF(122mL)中的4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(20g，85.74mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后使之温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，用饱和氯化铵(50mL)猝灭，然后用EtOAc(500mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度1-100％EtOAc/异己烷)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得粗产物。通过快速硅胶色谱进一步纯化(洗脱梯度0-3％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得胶质状的4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(13.49g，30.1％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，m)，1.80(2H，m)，3.27(2H，m)，3.71(1H，m)，3.92(2H，m)，5.10(4H，m)，6.95(2H，m)，7.39(12H，m)；m/z＝416[M-H]+。
4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇的制备
将10％钯/碳(3.44g，3.23mmol)加入到MeOH(146mL)中的4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(13.49g，32.31mmol)中。将所得混合物于室温下在氢气氛下搅拌20小时。将反应混合物过滤并蒸发，获得粗产物。用DCM(100mL)和MeOH(50mL)研制粗产物，获得固体，通过过滤将其收集，真空干燥，获得4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇(4.16g，66.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，m)，1.73(2H，m)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，4.52(1H，s)，6.69(2H，m)，7.25(2H，m)，9.21(1H，s)；m/z＝192[M-H]+。
4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
将DIPEA(1.174mL，6.74mmol)加入到DMF(10mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(1g，4.49mmol)和4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇(0.955g，4.94mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，然后蒸发至干。用水研制残留物，然后通过过滤收集所得固体，先后用另外的水和醚洗涤，然后真空干燥，获得固体状的4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(1.680g，99％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，m)，1.95(2H，m)，3.42(2H，m)，4.17(2H，m)，5.01(1H，s)，6.70(2H，d)，7.28(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)，9.20(1H，s)；m/z＝380[M+H]+。
实施例4
1-甲基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900461
将甲磺酸2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙酯(300mg，0.62mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(339mg，0.93mmol)、DIPEA(0.644mL，3.70mmol)和碘化钠(9.24mg，0.06mmol)悬浮于DMA(3mL)中，并密封到微波管中。在该微波反应器中将反应物加热至150℃，保持1小时，冷却到室温。将反应混合物吸附到二氧化硅上，蒸发，并通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)。将纯级分蒸发至干，获得胶质，通过离子交换色谱(使用SCX柱，用2M氨/MeOH从柱中洗脱)将其进一步纯化。通过快速硅胶色谱进一步纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)，获得固体状的1-甲基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(44.0mg，14.14％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.78(4H，m)，2.89(3H，s)，3.15(4H，m)，3.22(2H，s)，3.28(2H，t)，3.71(4H，m)，4.01(2H，t)，6.80(2H，d)，6.86(2H，d)，7.05(1H，d)，7.89(1H，d)；m/z＝505[M+H]+。
如下制备用作原料的甲磺酸2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙酯：
2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙醇的制备
通过与实施例2的原料的制备类似的方法，从4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(如实施例1.2的原料制备中所述获得)开始，以51％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.18(4H，m)，3.69(2H，m)，3.76(4H，m)，3.93(2H，t)，4.80(1H，t)，6.87(2H，d)，6.96(2H，d)，7.67(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝409[M+H]+。
甲磺酸2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙酯的制备
在氮气下，将甲磺酰氯(0.195mL，2.52mmol)的DCM(5mL)溶液滴加到冷却至0℃的2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙醇(856mg，2.10mmol)和三乙胺(0.584mL，4.19mmol)在DCM(15mL)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温，并搅拌另外15分钟。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-3％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到甲磺酸2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙酯(737mg，72％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.20(4H，m)，3.23(3H，s)，3.76(4H，m)，4.20(2H，m)，4.51(2H，m)，6.91(2H，d)，6.99(2H，d)，7.68(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝487[M+H]+。
实施例5
1-环丙基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900481
将1-环丙基哌嗪-2-酮(144mg，1.03mmol)加入到THF(2mL)中的甲磺酸2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙酯(如实施例4的原料的制备中所述获得)(100mg，0.21mmol)和DIPEA(0.072mL，0.41mmol)中。将所得混合物在65℃下搅拌16小时，然后加入NMP(0.5mL)，并在65℃下继续搅拌另外8小时。蒸发溶剂，获得粗产物，通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化该粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到固体状的1-环丙基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(22mg，20％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.67(2H，m)，0.81(2H，m)，2.72(1H，m)，2.81(4H，m)，3.22(4H，m)，3.27-3.31(4H，m)，3.78(4H，m)，4.07(2H，m)，6.86-6.94(4H，m)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝531[M+H]+。
实施例6
1-环丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900491
将甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(如实施例2的原料的制备中所述制备)(180mg，0.37mmol)、1-环丙基哌嗪-2-酮(62.4mg，0.44mmol)和DIPEA(0.194mL，1.11mmol)溶于DMA(2mL)，并密封到微波管中。在该微波反应器中将反应物加热至150℃，保持1小时，冷却到室温。反应不完全，加入另外的1-环丙基哌嗪-2-酮(62.4mg，0.44mmol)，将该溶液在150℃下搅拌另外1小时，然后冷却到室温。将粗反应混合物吸附到二氧化硅上，通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-3％MeOH/DCM)。将纯级分蒸发至干，获得胶质，用醚研制该胶质。通过过滤来收集所得固体，干燥，获得固体状的1-1-环丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(73mg，37％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.59(2H，m)，0.74(2H，m)，1.69(2H，m)，1.93(2H，m)，2.61-2.78(6H，m)，3.04(2H，m)，3.21(4H，m)，4.01(2H，t)，4.30(2H，m)，6.79(2H，d)，7.06(3H，m)，7.85(1H，d)；m/z＝530[M+H]+。
实施例7
4-甲基-1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900492
将甲醛(37％水溶液)(1mL，0.09mmol)加入到THF(5mL)、DCM(5mL)和甲醇(1mL)的混合物中的1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(44mg，0.09mmol)和乙酸(5μL，0.09mmol)中。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.27mmol)，并将该混合物搅拌另外30分钟。蒸发溶剂，残留物用饱和NaHCO3水溶液中和，用水(5mL)稀释，通过制备HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到固体状的4-甲基-1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(23mg，50％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.32(3H，s)，2.63(2H，t)，3.11(2H，s)，3.21(4H，m)，3.56(2H，t)，3.73-3.79(6H，m)，4.13(2H，t)，6.85(2H，d)，6.92(2H，d)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝505[M+H]+。
如下制备用作原料的1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮：
3-氧代-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，将3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(123mg，0.62mmol)的THF(2mL)溶液加入到氢化钠(60％在矿物油中的分散体)(24.67mg，0.62mmol)的THF(1mL)搅拌悬浮液中。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入甲磺酸2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙酯(如实施例4的原料的制备中所述获得)(200mg，0.41mmol)的THF(2mL)溶液，将该溶液在65℃下加热18小时。将反应混合物冷却到室温，用MeOH(0.5mL)猝灭，蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-2％MeOH/DCM)粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，得到固体状的3-氧代-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，35％)。
m/z＝591[M+H]+。
1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
将TFA(1mL)加入到DCM(1mL)中的3-氧代-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.15mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后加入到SCX柱上。使用2M氨/MeOH从柱中洗脱该粗产物，蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％2M氨的MeOH溶液/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到固体状的1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(50mg，70％)。
m/z＝491[M+H]+。
实施例8
4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
将甲醛(37％水溶液)(4mL，1.09mmol)加入到THF(10mL)、DCM(10mL)和甲醇(2mL)的混合物中的1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(534mg，1.09mmol)和乙酸(0.062mL，1.09mmol)中。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(694mg，3.27mmol)，并继续搅拌另外30分钟。将反应混合物加入到SCX柱上，使用2M氨/MeOH从柱中洗脱粗产物，并蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得胶质，用醚研制该胶质。通过过滤来收集所得固体，干燥，获得固体状的4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(510mg，93％)。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.88(2H，m)，2.20(3H，s)，2.55(2H，t)，2.81(1H，m)，2.92(2H，s)，3.10(2H，m)，3.42(2H，t)，3.62(2H，t)，4.08(2H，t)，4.41(2H，m)，6.87(2H，d)，7.18(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝504[M+H]+。
如下制备用作原料的1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮：
3-氧代-4-(2-(4-{1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例7的原料的制备类似的方法，从甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(如实施例2的原料的制备中所述获得)开始，以84％的收率获得。
m/z＝590[M+H]+。
1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
通过与实施例7的原料的制备类似的方法，从3-氧代-4-(2-(4-(1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯开始，以56％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，1.99(2H，m)，2.79(1H，m)，3.05(2H，t)，3.11(2H，m)，3.49-3.55(4H，m)，3.75(2H，t)，4.18(2H，t)，4.37(2H，m)，6.85(2H，m)，7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝490[M+H]+。
实施例9-10
通过与实施例6类似的方法，从甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙酯和适当的哌嗪酮开始，以43-66％收率制备下列化合物：
Figure BPA00001497934900521
如下制备用作原料的甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙酯：
3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-1-醇的制备
通过与实施例1.2的原料的制备类似的方法，从4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例2的原料的制备中所述获得)开始，以75％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.72(2H，m)，1.81-1.90(4H，m)，2.77-2.84(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.53-3.57(2H，m)，4.00(2H，t)，4.41(2H，d)，4.50(1H，t)，6.84-6.88(2H，m)，7.17(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝422[M+H]+。
甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙酯的制备
通过与实施例1.2的原料的制备类似的方法，从3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-1-醇开始，以97％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.71-1.82(2H，m)，2.00(2H，d)，2.19-2.25(2H，m)，2.76-2.82(1H，m)，2.99(3H，s)，3.08-3.15(2H，m)，4.08(2H，t)，4.35-4.39(2H，m)，4.44(2H，t)，6.84-6.88(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝500[M+H]+。
实施例11
1-甲基-4-{2-[(5-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 吡啶-2-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900531
将甲酸铵(257mg，4.08mmol)加入到乙醇(10mL)中的1-甲基-4-[2-({1′-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶-6-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮(205mg，0.41mmol)和10％钯/碳(43.4mg，0.04mmol)中。将所得混合物在78℃下搅拌30分钟，冷却到室温，并且通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。蒸发滤液，得到粗产物，将DCM加入到残留物中，通过过滤除去任何不溶性物质，通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)滤液。将纯级分蒸发至干，获得胶质，用醚研制该胶质。通过过滤收集所得固体，干燥，得到1-甲基-4-{2-[(5-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}吡啶-2-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮(80mg，39％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.77(2H，m)，2.00(2H，m)，2.77-2.87(5H，m)，2.94(3H，s)，3.13(2H，m)，3.28(2H，s)，3.33(2H，t)，4.38(2H，m)，4.44(2H，t)，6.74(1H，d)，7.12(1H，d)，7.43(1H，m)，7.94(1H，d)，8.00(1H，d)；m/z＝505[M+H]+。
如下制备用作原料的1-甲基-4-[2-({1′-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶-6-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮：
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮的制备
将DMF(100mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(10.0g，44.93mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(8.48g，49.43mmol)和DIPEA(16.3mL，98.85mmol)搅拌，并在90℃下加热1小时。然后将DMF真空蒸发，通过快速硅胶色谱纯化(用2％MeOH/DCM洗脱)残留物。将纯级分蒸发至干，得到浅黄色沉淀。通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，风干，获得浅黄色固体状的1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(10.61g，83％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.65(4H，t)，3.98(4H，t)，7.15(1H，d)，8.02(1H，d)；m/z＝286[M+H]+。
三氟甲磺酸1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯的制备
在-78℃下，经30分钟时期，在氮气下，将1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(5.16g，18.09mmol)的THF(100mL)溶液滴加到双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M THF溶液)(19.90mL，19.90mmol)中。将所得黄色悬浮液在-78℃下搅拌20分钟，然后经10分钟时期滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(7.11g，19.90mmol)的THF(75mL)溶液。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后使之缓慢温热至室温，并搅拌整个周末。将反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)猝灭，然后浓缩，用DCM(250mL)稀释，先后用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，蒸发，获得粗产物。将DCM(50mL)加入到粗产物中，通过过滤收集沉淀，通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度50-80％EtOAc/异己烷)滤液。将纯级分蒸发至干，并与先前收集的沉淀合并，得到固体状的三氟甲磺酸1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯(5.90g，78％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.43(2H，m)，3.70(2H，m)，4.05(2H，m)，5.99(1H，m)，7.47(1H，d)，8.13(1H，d)；m/z＝418[M+H]+。
5-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}吡啶-2-醇的制备
将碳酸钠(2.134g，20.13mmol)加入到在DME(40mL)和水(10mL)的混合物中的三氟甲磺酸1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯(2.8g，6.71mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)吡啶-2-醇(1.557g，7.05mmol)中。悬浮液中用氮气鼓泡5分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.486g，0.67mmol)，将所得悬浮液在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温。通过过滤来收集反应物中已形成的沉淀，然后在水(50mL)中搅拌20分钟。通过过滤收集固体，先后用水和醚洗涤，经真空干燥，获得固体状的5-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}吡啶-2-醇(1.570g，64.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.84(2H，m)，4.21(2H，m)，6.15(1H，s)，6.37(1H，d)，7.36(1H，s)，7.66(1H，d)，7.75(1H，m)，8.28(1H，d)，11.60(1H，s)(2H，被DMSO掩盖(obscured))；m/z＝363[M+H]+。
1-甲基-4-[2-({1′-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶-6-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
在氮气下，将DIAD(0.245mL，1.24mmol)滴加到THF(3mL)中的5-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}吡啶-2-醇(300mg，0.83mmol)、4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(如实施例3的原料的制备中所述获得)(196mg，1.24mmol)和三苯基膦(326mg，1.24mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌16小时，然后蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度80-100％EtOAc/异己烷，然后0-5％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到固体状的1-甲基-4-[2-({1′-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶-6-基}氧基)乙基]哌嗪-2-酮(205mg，49.3％)。
m/z＝503[M+H]+。
实施例12
4-[2-(2-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900561
通过与实施例3类似的方法，从4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮开始，以61％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.91(2H，m)，2.10(2H，m)，2.88(4H，m)，2.95(3H，s)，3.27(2H，s)，3.34(2H，t)，3.57(2H，m)，4.13-4.19(4H，m)，6.95(1H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.23(1H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝538[M+H]+。
如下制备用作原料的4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇：
1-(苄氧基)-4-溴-2-氟苯的制备
将苄基溴(17.12mL，143.98mmol)滴加到在DMF(250mL)中的4-溴-2-氟苯酚(25g，130.89mmol)和碳酸钾(36.2g，261.78mmol)中。将所得混合物在环境温度下搅拌3天。用醚(300mL)稀释反应混合物，按序用水(2×500mL)和饱和盐水(250mL)洗涤该溶液。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得油，将该油刮擦，获得固体。固体用异己烷研制，过滤，干燥，得到固体状的1-(苄氧基)-4-溴-2-氟苯(34g，93％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ5.19(2H，s)，7.24(1H，m)，7.32-7.47(6H，m)，7.54(1H，m)。
4-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯和1-(苄氧基)-4-溴-2-氟苯开始，以57％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，m)，1.82(2H，m)，3.21(2H，m)，3.93(2H，m)，5.10(2H，s)，5.14(1H，s)，5.17(2H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.29-7.47(11H，m)；m/z＝434[M-H]+。
4-(3-氟-4-羟基苯基)哌啶-4-醇的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从4-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯开始，以66％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.48(2H，m)，1.72(2H，m)，2.70(2H，m)，2.89(2H，m)，4.67(1H，s)，6.87(1H，m)，7.03(1H，m)，7.16(1H，m)。
4-(3-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和4-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯开始，以96％收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，1.97(2H，m)，3.41(2H，m)，4.18(2H，m)，5.16(1H，s)，6.88(1H，m)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)，9.63(1H，s)；m/z＝398[M+H]+。
实施例13
4-[2-(2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯 氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900571
通过与实施例3类似的方法，从2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚和4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮开始，以74％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.67(2H，m)，1.93(2H，m)，2.71(1H，m)，2.81(4H，m)，2.88(3H，s)，3.04(2H，m)，3.21(2H，s)，3.27(2H，t)，4.09(2H，t)，4.30(2H，m)，6.82-6.89(3H，m)，7.05(1H，d)，7.86(1H，d)；m/z＝522[M+H]+。
如下制备用作原料的2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚：
6-{4-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将碳酸钠(2.179g，20.56mmol)加入到DME(40mL)和水(10mL)的混合物中的三氟甲磺酸1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯(如实施例11的原料的制备中所述获得)(2.86g，6.85mmol)和4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(1.771g，7.20mmol)中。悬浮液中用氮气鼓泡5分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.496g，0.69mmol)，将所得悬浮液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，用DCM(250mL)稀释，用水(2×250mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度50-70％EtOAc/异己烷)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到固体状的6-{4-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.39g，74％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.63(2H，m)，3.87(2H，m)，4.24(2H，m)，5.21(2H，s)，6.29(1H，m)，7.24(2H，m)，7.33-7.48(6H，m)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝470[M+H]+。
2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚的制备
将甲酸铵(3.21g，50.91mmol)加入到乙醇(50mL)中的6-(4-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.39g，5.09mmol)和钯(10wt％/碳)(0.542g，0.51mmol)中。将所得混合物在78℃下搅拌1小时，然后冷却到室温。通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，蒸发溶剂。将残留物25％MeOH的DCM(200mL)溶液中，并先后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到固体状的2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(1.54g，67％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，m)，1.88(2H，m)，2.78(1H，m)，3.08(2H，m)，4.40(2H，m)，6.87(2H，m)，7.04(1H，m)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)，9.57(1H，s)；m/z＝380[M-H]+。
实施例14
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例6类似的方法，从甲磺酸2-(4-(1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯和N-乙酰基高哌嗪开始，以64％的收率获得。
1H NMR(499.803MHz，DMSO-d6在373K)δ1.65-1.80(4H，m)，1.93(2H，m)，1.97(3H，s)，2.70-2.88(5H，m)，3.14(2H，m)，3.48(4H，m)，4.04(2H，t)，4.37(2H，m)，6.86(2H，d)，7.16(2H，d)，7.54(1H，d)，8.13(1H，d)(2H，被DMSO和水掩盖)；m/z＝532[M+H]+。
实施例15
1-乙基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900591
将甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙酯(如实施例9的原料的制备中所述获得)(0.27g，0.54mmol)和1-乙基哌嗪-2-酮(0.159g，1.24mmol)在DMF(20mL)中的溶液在65℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，残留物用水(50mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得黄色固体。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-3％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色胶质，将该黄色胶质溶于少量的DCM中。加入乙醚，将混合物搅拌10分钟，得到固体，将该固体通过过滤来收集，真空干燥，获得白色固体状的1-乙基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮(0.138g，48.0％)。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.82-1.71(2H，m)，2.01-1.92(4H，m)，2.57(2H，t)，2.70(2H，t)，2.80-2.76(1H，m)，3.14-3.08(4H，m)，3.31(2H，t)，3.43(2H，q)，4.01(2H，t)，4.38-4.35(2H，m)，6.86(2H，d)，7.13-7.11(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝532[M+H]+。
实施例16-17
通过与实施例15类似的方法，从甲磺酸3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙酯和适当的哌嗪酮开始，以48-75％收率制备下列化合物：
实施例18
1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900602
将6-{4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.20g，0.43mmol)和1-乙基哌嗪-2-酮(0.159g，1.24mmol)在DMF(20mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)残留物。将纯级分蒸发至干，获得澄清胶质，将其溶于少量的DCM中。加入乙醚，对该体系进行声处理，获得固体，通过过滤收集该固体，进行真空干燥，获得白色固体状的1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(156mg，70％)。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.76(2H，ddd)，2.01-1.98(2H，m)，2.86-2.73(5H，m)，3.14-3.08(2H，m)，3.27(2H，s)，3.33(2H，t)，3.43(2H，q)，4.10(2H，t)，4.38-4.35(2H，m)，6.88-6.85(2H，m)，7.14-7.11(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝518[M+H]+。
如下制备用作原料的6-{4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪：
将甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(如实施例2的原料的制备中所述获得)(0.96g，1.98mmol)和溴化锂(0.859g，9.89mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下加热4小时。反应混合物用水(50mL)猝灭，并搅拌30分钟，获得固体，通过过滤收集该固体，并进行真空干燥，获得白色固体状的6-{4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.880g，95％)。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.76(2H，ddd)，2.02-1.98(2H，m)，2.82-2.75(1H，m)，3.12(2H，ddd)，3.62(2H，t)，4.28(2H，t)，4.38-4.35(2H，m)，6.89-6.87(2H，m)，7.16-7.11(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝471[M+H]+。
实施例19-20
通过与实施例18类似的方法，从6-{4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和适当的哌嗪酮开始，以70-73％的收率制备下列化合物：
Figure BPA00001497934900621
实施例21
2-氧代-2-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙醇的制备
将DIPEA(0.299mL，1.71mmol)加入到6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪三盐酸盐(200mg，0.34mmol)、2-羟基乙酸(28.6mg，0.38mmol)和HATU(143mg，0.38mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌15分钟。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)纯化粗制混合物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得白色泡沫状的2-氧代-2-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙醇(93mg，51.0％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.72(2H，m)，1.88(2H，d)，2.46-2.48(4H，m)，2.72(2H，t)，2.78-2.84(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.34(2H，s)，3.47(2H，s)，4.05-4.08(4H，m)，4.41(2H，d)，4.50(1H，t)，6.86-6.90(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝534[M+H]+。
如下制备用作原料的6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪三盐酸盐：
4-[2-[4-(1-(苄氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，将DIAD(12.60mL，64.00mmol)滴加到THF(150mL)中的4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(如实施例2的原料的制备中所述获得)(16.5g，53.34mmol)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS 77279-24-4)(14.74g，64.00mmol)和三苯基膦(16.79g，64.00mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，然后将残留物在醚(200mL)中在室温下搅拌10分钟。通过过滤去除所得沉淀，并丢弃。将醚滤液先后用水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度20-60％EtOAc/异己烷)粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，获得胶质状的4-[2-[4-(1-(苄氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34.6g，82％)，其污染有34wt％三苯基氧化膦。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.42-2.47(6H，m)，2.71(2H，m)，3.32(4H，m)，3.62(2H，m)，4.03-4.10(4H，m)，5.12(2H，s)，6.06(1H，m)，6.92(2H，d)，7.31-7.40(7H，m)；m/z＝522[M+H]+。
4-[2-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氢气氛下，在5巴和60℃下，将4-[2-[4-(1-(苄氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66wt％纯度)(34.62g，43.80mmol)和5％钯/碳(50％湿润)(4.47g，1.05mmol)在MeOH(250mL)中搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(用60％EtOAc/异己烷洗脱，然后用15％2M氨的MeOH溶液/DCM洗脱)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得固体状的4-[2-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.42g，90％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.62(2H，m)，1.81(2H，m)，2.50-2.59(5H，m)，2.73(2H，m)，2.80(2H，t)，3.18(2H，m)，3.44(4H，m)，4.09(2H，t)，6.85(2H，d)，7.13(2H，d)；m/z＝390[M+H]+。
4-[2-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将DIPEA(2.348mL，13.48mmol)加入到DMF(30mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(2g，8.99mmol)和4-[2-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.68g，9.44mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，将溶剂蒸发至干。将所得固体用水研制，然后通过过滤来收集，用醚洗涤，干燥，获得固体状的4-[2-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.02g，97％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.76(2H，m)，2.00(2H，m)，2.54(4H，m)，2.75-2.86(3H，m)，3.11(2H，m)，3.46(4H，m)，4.11(2H，m)，4.37(2H，m)，6.87(2H，d)，7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝576[M+H]+。
6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪三盐酸盐的制备
将4.0M HCl的二噁烷(36.0mL，144.02mmol)溶液加入到4-[2-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.29g，14.40mmol)在二噁烷(166mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过过滤分离产物，用二噁烷和乙醚洗涤，真空干燥，获得灰白色固体状的6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪三盐酸盐(8.155g，13.94mmol，97％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.74(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.11(2H，t)，3.61(2H，t)，4.40-4.81(8H，m)，4.41(4H，t)，6.96(2H，d)，7.23(2H，d)，7.67(1H，q)，8.25(1H，d)，9.81(2H，s)，12.18(1H，s)；m/z＝476[M+H]+。
实施例22-25
通过与实施例21类似的方法，从6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和适当的羧酸开始，以28-60％收率制备下列化合物：
Figure BPA00001497934900641
Figure BPA00001497934900651
实施例26
6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001497934900652
在氮气下，在0℃下，将THF(2mL)中的DIAD(0.401mL，2.06mmol)滴加到THF(5mL)中的4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例2的原料的制备中所述获得)(250mg，0.69mmol)、(2S)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-2-醇(384mg，2.06mmol)和三苯基膦(541mg，2.06mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌21小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，获得胶质。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-4％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发，获得干膜状的6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(199mg，54％)。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)；δ1.22(3H，d)，1.61-1.71(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.97(3H，s)，2.38-2.61(6H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.37-3.39(4H，m)，4.39-4.42(2H，m)，4.55-4.62(1H，m)，6.87(2H，d)，7.16(2H，d)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝533[M+H]+。
用作原料的(2S)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-2-醇如下制备：
将(S)-2-甲基环氧乙烷(1.246g，21.45mmol)加入到MeOH(50mL)中的N-乙酰基哌嗪(2.5g，19.50mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌4小时，然后将溶剂蒸发，获得胶质状的粗制(2S)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-2-醇(3.63g，100％)，其未经纯化而使用。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)；δ1.14(3H，d)，2.09(3H，s)，2.25-2.43(4H，m)，2.60-2.67(2H，m)，3.22(1H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.82-3.90(1H，m)。
实施例27
6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001497934900661
通过与实施例26类似的方法，从4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚和(2R)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-2-醇开始，以65％收率获得。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)；δ1.22(3H，d)，1.61-1.70(2H，m)，1.86-1.90(2H，m)，1.96(3H，s)，2.38-2.48(5H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.37-3.39(4H，m)，4.39-4.42(2H，m)，4.55-4.62(1H，m)，6.87(2H，d)，7.16(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝532[M+H]+。
通过与实施例26的原料的制备类似的方法，从N-乙酰基哌嗪和(R)-2-甲基环氧乙烷开始，以96％的收率获得用作原料的(2R)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-2-醇。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)；δ1.14(3H，d)，2.09(3H，s)，2.25-2.43(4H，m)，2.60-2.67(2H，m)，3.23(1H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.83-3.89(1H，m)。
实施例28
6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1- 基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001497934900671
在氮气下，在0℃下，将THF(5mL)中的DIAD(625mg，2.48mmol)滴加到在THF(5mL)中的4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例2的原料的制备中所述获得)(300mg，0.83mmol)、(2R)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇(536mg，2.48mmol)和三正丁基膦(0.611mL，2.48mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌21小时。加入另外份的在THF(1mL)中的(2R)-1-(乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇(180mg，0.83mmol)、三正丁基膦(0.205mL，0.83mmol)和在THF(2mL)中的DIAD(209mg，0.83mmol)，并将该混合物在室温下搅拌另外72小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，获得胶质。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-4％MeOH/DCM)粗产物，获得干膜状的6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(91mg，19％)。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)；δ1.61-1.71(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，1.96(3H，s)，2.37-2.47(4H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.27(3H，s)，3.36-3.40(4H，m)，3.48-3.57(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，4.53-4.58(1H，m)，6.91(2H，d)，7.16(2H，d)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝562[M+H]+。
用作原料的(2R)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇如下制备：
将(R)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(1.958g，22.23mmol)加入到MeOH(50mL)中的N-乙酰基哌嗪(2.59g，20.21mmol)中，并将该溶液在80℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，获得胶质状的粗制(2R)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇(4.14g，95％)，其未经纯化而使用。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)；δ2.08(3H，s)，2.37-2.53(4H，m)，2.57-2.64(2H，m)，3.12(1H，s)，3.36-3.49(4H，m)，3.39(3H，s)，3.57-3.69(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)。
实施例29
6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1- 基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001497934900681
通过与实施例28类似的方法，从4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚和(2S)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇开始，以8％的收率获得。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)；δ1.71-1.81(2H，m)，1.98-2.01(2H，m)，2.06(3H，s)，2.48-2.54(4H，m)，2.68-2.71(2H，m)，2.74-2.81(1H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.38(3H，s)，3.40-3.43(2H，m)，3.56-3.59(4H，m)，4.37(2H，d)，4.47-4.49(1H，m)，6.92(2H，d)，7.11-7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝562[M+H]+。
通过与实施例28的原料的制备类似的方法，从N-乙酰基哌嗪和(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷开始，以93％收率获得用作原料的(2S)-1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)；δ2.08(3H，s)，2.37-2.53(4H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.81-2.87(1H，m)，3.13(1H，s)，3.36-3.49(4H，m)，3.39(3H，s)，3.57-3.69(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)。
实施例30
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001497934900691
在氮气下，在0℃下，将甲磺酰氯(0.451mL，5.81mmol)滴加到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(如PCT国际申请WO2003064413实施例28的原料的制备中所述获得)(1g，5.81mmol)和三乙胺(0.897mL，6.39mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后使之温热至环境温度，并搅拌另外24小时。反应混合物用水(20mL)洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将所得粗制甲磺酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯(286mg，1.14mmol)溶于DMF(10mL)中，加入4-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(150mg，0.38mmol)和碳酸钾(264mg，1.91mmol)。将所得悬浮液在氮气下于100℃搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在DCM(50mL)中，用水(4×50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤该溶液。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-20％MeOH/含有1％氨的DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得白色固体状的4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(132mg，63％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.91-2.06(7H，m)，2.41(2H，t)，2.45-2.56(5H，m，被DMSO掩盖)，2.70(2H，t)，3.38-3.51(6H，m)，4.05(2H，t)，4.16(2H，d)，5.01(1H，s)，6.69(1H，dd)，6.73(1H，d)，7.26(1H，d)，7.66(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝548[M+H]+。
用作原料的4-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇如下制备：
4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯和1-(苄氧基)-4-溴-3-甲苯(CAS 17671-75-9)开始，以38％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.86(4H，m)，2.49-2.54(3H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.91(2H，d)，4.87(1H，s)，5.09(4H，d)，6.73-6.81(2H，m)，7.23-7.47(11H，m)；m/z＝430[M-H]-。
4-(4-羟基-2-甲基苯基)哌啶-4-醇的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯开始，以71％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.91(4H，m)，2.47(3H，s)，2.73-2.85(2H，m)，2.92-3.06(2H，m)，4.37(1H，br s)，4.56(1H，br s)，6.46-6.55(2H，m)，7.15(1H，d)，8.41-9.67(1H，m)；m/z＝208[M+H]+。
4-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)和4-(4-羟基-2-甲基苯基)哌啶-4-醇开始，以71％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.91-2.05(4H，m)，2.48(3H，s)，3.40-3.51(2H，m)，4.14(2H，d)，4.91(1H，s)，6.51(1H，dd)，6.55(1H，d)，7.14(1H，d)，7.64(1H，d)，8.23(1H，d)，9.12(1H，s)；m/z＝394[M+H]+。
实施例31
4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}- 3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900701
在氮气下，在0℃下，将甲磺酰氯(0.491mL，6.32mmol)滴加到4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(如实施例3的原料的制备中所述获得)(1g，6.32mmol)和三乙胺(0.976mL，6.95mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后使之温热至环境温度，并搅拌另外24小时。反应混合物用水(20mL)洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将所得粗制甲磺酸2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酯(270mg，1.14mmol)溶于DMF(10mL)中，加入4-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(如实施例30的原料的制备中所述获得)(150mg，0.38mmol)和碳酸钾(264mg，1.91mmol)。将所得悬浮液在氮气下于100℃搅拌3.5小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在DCM(25mL)中，用水(4×50mL)洗涤该溶液。含水洗液进一步用DCM(25mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-20％MeOH/含有1％氨的DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得黄色固体状的4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}-3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮(41mg，20％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.05-2.11(4H，m)，2.54(3H，s)，2.77(4H，q)，2.88(4H，s)，3.20(2H，s)，3.27(2H，t)，3.50-3.60(2H，m)，4.02(2H，t)，4.04-4.11(2H，m)，6.61(1H，dd)，6.69(1H，d)，7.08(1H，d)，7.18(1H，d，被CHCl3部分掩盖)，7.85(1H，d)；m/z＝534[M+H]+。
实施例32
4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} 苯氧基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮的制备
Figure BPA00001497934900711
将甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(如实施例2的原料的制备中所述获得)(200mg，0.41mmol)、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(136mg，0.82mmol)、DIPEA(0.287mL，1.65mmol)和碘化钠(61.8mg，0.41mmol)悬浮于DMA(2mL)中，并密封到微波管中。在该微波反应器中将反应物加热至150℃，保持2小时，冷却到室温。加入二氧化硅，蒸发溶剂，通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，然后进一步通过离子交换色谱(使用SCX柱)进行纯化。使用2M氨/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将溶剂蒸发至干，获得胶质，用醚研制该胶质。通过过滤收集所得固体，干燥，得到固体状的4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(53mg，25％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.87(2H，m)，2.59-2.68(6H，m)，2.76-2.85(6H，m)，3.09(2H，m)，3.42(2H，m)，4.04(2H，t)，4.41(2H，m)，6.87(2H，d)，7.17(2H，d)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝518[M+H]+。
实施例33
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例32类似的方法，从甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(如实施例2的原料的制备中所述获得)和(2S)-N-乙酰基-2-甲基哌嗪开始，以11％收率获得。
1H NMR(500.1MHz，DMSO-d6  373K)δ1.19(3H，d)，1.70(2H，m)，1.91-1.96(5H，m)，2.05(1H，m)，2.22(1H，m)，2.65-2.76(4H，m)，2.83(1H，m)，3.03(1H，m)，3.15(2H，m)，3.86(1H，m)，4.08(2H，t)，4.27(1H，m)，4.36(2H，m)，6.87(2H，d)，7.16(2H，d)，7.53(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z＝532[M+H]+。
实施例34
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001497934900722
通过与实施例32类似的方法，从甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酯(如实施例2的原料的制备中所述获得)和(2R)-N-乙酰基-2-甲基哌嗪开始，以48％收率获得。
1H NMR(500.1MHz，DMSO-d6  373K)δ1.19(3H，d)，1.70(2H，m)，1.91-1.96(5H，m)，2.06(1H，m)，2.23(1H，m)，2.67-2.77(4H，m)，2.83(1H，m)，3.04(1H，m)，3.15(2H，m)，3.86(1H，m)，4.08(2H，t)，4.27(1H，m)，4.36(2H，m)，6.88(2H，d)，7.16(2H，d)，7.53(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z＝532[M+H]+。
实施例35
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001497934900731
通过与实施例30类似的方法，从4-(2-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇开始，以62％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，d)，1.99(3H，s)，2.13-2.24(2H，m)，2.41(2H，t)，2.48(2H，t)，2.71(2H，t)，3.37-3.48(6H，m)，4.09(2H，t)，4.19(2H，d)，5.41(1H，s)，6.73-6.82(2H，m)，7.54(1H，t)，7.68(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝552[M+H]。
用作原料的4-(2-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇如下制备：
4-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯和1-(苄氧基)-4-溴-3-氟苯(CAS 185346-79-6)开始，以61％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，d)，1.95-2.09(2H，m)，3.11-3.30(2H，m)，3.92(2H，d)，5.11(2H，s)，5.13(2H，s)，5.31(1H，s)，6.80-6.88(2H，m)，7.31-7.47(10H，m)，7.52(1H，t)；m/z＝434[M-H]-。
4-(2-氟-4-羟基苯基)哌啶-4-醇的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从4-[4-(苄氧基)-2-氟苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯开始，以100％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.47(2H，d)，1.94-2.05(2H，m)，2.71(2H，d)，2.93(2H，t，被H2O部分掩盖)，4.86(1H，br s)，6.47(1H，dd)，6.55(1H，dd)，7.37(1H，dd)，8.51(1H，s)。
4-(2-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
通过与实施例3的原料的制备类似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和4-(2-氟-4-羟基苯基)哌啶-4-醇开始，以80％收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71(2H，d)，2.10-2.22(2H，m)，3.31-3.46(2H，m，被H2O掩盖)，4.16(2H，d)，5.33(1H，s)，6.47(1H，dd)，6.60(1H，dd)，7.42(1H，dd)，7.66(1H，d)，8.25(1H，d)，9.77(1H，s)；m/z＝398[M+H]+。
实施例36
4-[2-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure BPA00001497934900741
通过与实施例31类似的方法，从4-(2-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(如实施例35的原料的制备中所述获得)和4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮开始，以31％的收率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，d)，2.12-2.24(2H，m)，2.75(4H，t)，2.82(3H，s)，3.09(2H，s)，3.26(2H，t)，3.42(2H，t)，4.09(2H，t)，4.19(2H，d)，5.42(1H，s)，6.73-6.83(2H，m)，7.54(1H，t)，7.68(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝538[M+H]+。
实施例37-40
通与实施例30类似的方法，从4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(如实施例3的原料的制备中所述获得)和适当的醇开始，以38-51％收率制备下列化合物。通过与用于在实施例3中制备4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮的方法类似的方法，从适当的哌嗪酮来制备所述醇。
例如，在实施例37中，所使用的醇是：
Figure BPA00001497934900751
1H NMR：(400.132MHz，CDCl3)δ1.08(3H，t)，2.54(2H，t)，2.71(2H，t)，3.14(2H，s)，3.27(2H，t)，3.37(2H，q)，3.60(2H，t)
Figure BPA00001497934900752
实施例41-42
通与实施例30类似的方法，从4-(2-氟-4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(如实施例35的原料的制备中所述获得)和适当的醇开始，以62-74％收率制备下列化合物。通过与用于在实施例3中制备4-(2-羟基乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮的方法类似的方法，从适当的哌嗪酮来制备所述醇。
Figure BPA00001497934900761
实施例43和44
(R)-4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和(S)-4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1- [3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001497934900762
将乙酸(0.091mL，1.58mmol)加入到THF(10mL)中的1-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮(690mg，1.58mmol)、N-乙酰基哌嗪(305mg，2.38mmol)和催化量的MgSO4中。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodiumtriacetoxyhydroborate)(403mg，1.90mmol)，并继续搅拌另外16小时。将反应混合物浓缩，用DCM(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(25mL)洗涤，然后通过PTFE杯过滤。将有机层蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0-5％MeOH/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得固体状的外消旋4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(170mg，19.6％)。通过制备手性-HPLC，在Merck 50mm 20μm Chiralpak AS柱上纯化(用MeOH洗脱剂等度洗脱)166mg外消旋产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的第一洗脱对映体(65.1mg)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.71(2H，s)，1.94-2.02(5H，m)，2.45-2.63(4H，m，被DMSO峰部分掩盖)，2.99(1H，q)，3.30-3.45(6H，部分掩盖的水峰，m)，3.83-3.87(1H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.19(2H，d)，5.14(1H，s)，6.89(2H，s)，7.38-7.41(2H，m)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝548[M+H]+。
从手性色谱柱进一步洗脱，获得4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的第二洗脱对映体(60mg)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.71(2H，s)，1.94-2.02(5H，m)，2.45-2.63(4H，m，被DMSO峰部分掩盖)，2.99(1H，q)，3.30-3.45(6H，部分掩盖的水峰，m)，3.83-3.87(1H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.19(2H，d)，5.14(1H，s)，6.89(2H，s)，7.38-7.41(2H，m)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝548[M+H]+。
用作原料的1-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮如下制备：
将碳酸钾(820mg，5.93mmol)加入到DMA(10mL)中的4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(如实施例3的原料的制备中所述获得)(750mg，1.98mmol)和1-氯丙-2-酮(0.315mL，3.95mmol)中。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。加入另外的碳酸钾(820mg，5.93mmol)和1-氯丙-2-酮(0.315mL，3.95mmol)，将该混合物在100℃下搅拌另外2小时。将反应混合物冷却到室温，浓缩，用水(25mL)稀释，然后用DCM(2×25mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，获得粗产物。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度50-100％EtOAc/异己烷)粗产物。将纯级分蒸发至干，获得胶质状的1-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮(692mg，80％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.86(2H，m)，2.05(2H，m)，2.20(3H，s)，3.52(2H，m)，4.08(2H，m)，4.48(2H，s)，6.81(2H，d)，7.07(1H，d)，7.35(2H，d)，7.85(1H，d)。
实施例45和46
(R)-4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和(S)-4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶- 4-醇的制备
通过与实施例43和44类似的方法，从1-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮和N-乙酰基高哌嗪开始，以54％的收率获得外消旋4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇。通过制备手性-SFC，在Merck 50mm 20μm Chiralpak AD-HSFC柱上纯化(用70/30CO2/IPA等度洗脱)外消旋产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，获得第一洗脱对映体(相对于外消旋体的回收率为76％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.07(3H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.69-1.73(3H，m)，1.94-2.02(5H，m)，2.59-2.74(3H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.38-3.46(6H，m)，3.79-3.84(1H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.19(2H，d)，5.14(1H，s)，6.86-6.89(2H，m)，7.39(2H，d)，7.67(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝562[M+H]+。
从手性色谱柱进一步洗脱，获得第二洗脱对映体(相对于外消旋体的回收率为71％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.07(3H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.69-1.73(3H，m)，1.94-2.02(5H，m)，2.59-2.74(3H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.38-3.46(6H，m)，3.79-3.84(1H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.19(2H，d)，5.14(1H，s)，6.86-6.89(2H，m)，7.39(2H，d)，7.67(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝562[M+H]+。
附图清单
图A：当使用CuKα辐射测量时，6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的X射线粉末衍射图。
图B：6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC差示热分析图。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001497934800011
其中
X1-X2表示CH-CH、N-CH或CH-N；
Y表示N、CH或COH；
R1在每次出现时相同或不同地表示卤素或C1-6烷基；
R2和R3在每次出现时相同或不同地表示氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
R4表示C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C2-6烷酰基或氧杂环丁烷-3-基羰基；
R5表示氧代、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
k表示0、1或2；
m表示1、2、3或4；
n表示1或2；和
p表示0、1或2；
前提条件是式(I)化合物不是：
6-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；或
4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇。
2.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001497934800021
其中
X1-X2表示CH-CH、N-CH或CH-N；
Y表示N、CH或COH；
R1在每次出现时相同或不同地表示卤素或C1-6烷基；
R2和R3在每次出现时相同或不同地表示氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
R4表示C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C2-6烷酰基或氧杂环丁烷-3-基羰基；
R5表示氧代、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基
k表示0、1或2；
m表示1、2、3或4。
n表示1或2；和
p表示1或2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1-X2表示CH-CH。
4.根据权利要求1或权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Y表示N。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中k表示0，m表示2或3，n表示1且p表示0或1。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中k表示0，m表示2或3，n表示1且p表示1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均表示氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示甲基或乙酰基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
1-甲基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-甲基-1-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-甲基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-甲基-4-{2-[(5-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}吡啶-2-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮；
4-[2-(2-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-[2-(2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
1-乙基-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-(1-甲基乙基)-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；
1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-(1-甲基乙基)-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
2-氧代-2-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙醇；
6-[4-(4-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
(2S)-1-氧代-1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；
(2R)-1-氧代-1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；
6-{4-[4-(2-{4-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[(1R)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}-3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-甲基-1-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮；
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-[2-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
1-乙基-4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-[3-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
以及它们的药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.用作药物的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.用于治疗前列腺癌的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
14.治疗需要此类治疗的温血动物如人的前列腺癌的方法，其包括将有效量的如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物。
15.制备如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)，其中，除非另有定义，各变量如上文对于式(I)化合物所定义：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
(b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
(c)当式(I)中的R4是C2-6烷酰基、羟基C2-6烷酰基或C1-6烷氧基C2-6烷酰基且R5不是氧代时，使式(VI)化合物与适当的羧酸、羟基羧酸或烷氧基羧酸反应：
Figure FPA00001497934800071
(d)当R4是C1-6烷基且R5不是与与连接R4的氮原子相邻的环碳原子键合的氧代时，在合适的酸和合适的还原剂的存在下，使式(VI)化合物与适当的醛反应；
(e)当Y是CH时，将式(VII)化合物还原：
Figure FPA00001497934800072
(f)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，其中L表示氯、溴或碘：
Figure FPA00001497934800073
(g)使式(X)化合物与式(IX)化合物反应，其中L表示氯、溴或碘：
以及其后，如果必要：
(i)将本发明的一种化合物的一种官能团转化为另一种官能团；
(ii)将新官能团引入本发明的一种化合物中；
(iii)除去任何保护基；
(iv)为了获得单一对映体形式的本发明化合物，将本发明的外消旋化合物分离为单独的对映体；
(v)制备其药学上可接受的盐；和/或
(vi)制备其结晶形式。
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