CN110167929A - 用于治疗癌症的噁唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的第一个方面涉及一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，·B为任选地被一个或多个R10基团取代的饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团；*X选自SO2、CO2、CO、CONR11和(CR12R13)p。所述化合物能够抑制PAICS并且可用于治疗增生性病症。其他方面涉及药物组合物、治疗用途和制备式(I)的化合物的方法。

Description

用于治疗癌症的噁唑衍生物
技术领域
本发明涉及取代的噁唑衍生物，其能够抑制PAICS。该化合物可用于治疗多种病症，包括诸如癌症之类的增生性病症。
背景技术
PAICS(磷酸核糖基氨基咪唑羧化酶、磷酸核糖基氨基咪唑琥珀酰胺合成酶)是一种46KD的双功能酶，其催化嘌呤的从头途径的第6步骤和第7步骤(参见图1)。
PAICS以ATP依赖性反应将5-氨基咪唑核糖核苷酸(AIR)转化为4-羧基-5-氨基咪唑核糖核苷酸(CAIR)，然后以羧化反应最终生成4-(N-琥珀酰甲酰胺基)-5-氨基咪唑核糖核苷酸(SAICAR)(参见图2)。该反应系列由磷酸核糖焦磷酸(PRPP)供给全部生成的肌醇单磷酸(IMP)，IMP为形成用于AMP和GMP产生的底物的核苷酸。由于快速分裂的癌细胞与非转化细胞相比具有高的生物合成需求，因而对叶酸、嘧啶和嘌呤生物合成途径的抑制已被证明是用于癌症化疗的有吸引力的药物靶标。
最近的文献强调PAICS是一种新兴的癌症治疗靶标。PAICS被鉴定为抗凋亡致癌基因，随着PAICS shRNA蛋白敲低(knock-down)可减少体外实验中黑素瘤细胞系的增殖。此外，在异种移植模型中PAICS敲低细胞的皮下注射显著降低了肿瘤生长速率(Eiβmann等人，PLoS One，2013年5月22日；8(5)：e64873)。
在肺癌中PAICS表达显著上调，而且表达水平与患者群体的预后相关；提高的PAICS表达与更具侵袭性的肿瘤相关联。使用肺癌PAICS敲低细胞进行的异种移植模型在数周后实现了肿瘤体积和重量的显著降低(Goswami等人，Oncotarget，2015年9月15日；6(27)：23445-61)。PAICS过度表达还与多种其他肿瘤类型有关。
进一步的研究表明，PAICS也可为前列腺癌预后不良的有用的生物标志物，相对于良性前列腺增生样品，发现前列腺癌和严重去势抗性形式中PAICS的表达提高(Barfeld等人，Oncotarget，2015年5月20日；6(14)；12587-602)。
近期兴起将PAICS作为癌症治疗的潜在靶标，研究表明PAICS基因过表达是与三阴性乳腺癌(TNBC)患者的预后不良密切相关的九基因表达指标的一部分。在体外和体内实验中，这些基因中的任一者的实验性敲低对癌细胞生长和转移具有显著的抑制作用。具体而言，当将乳腺癌细胞原位注射到小鼠的乳腺脂肪垫中时，PAICS表达的shRNA抑制强烈地减少了原发性肿瘤生长。当静脉注射至免疫受损的小鼠中时，高度转移性人乳腺癌细胞中PAICS表达的下调消除了这些细胞形成肺转移的能力。值得注意的是，在乳腺癌患者中，这种高度预测性基因表达指标与目前在临床中使用的基因表达指标(或)具有类似的预测能力。
本发明旨在提供PAICS的小分子抑制剂。在一个优选的方面，本发明旨在提供针对SAICAR合成酶结构域的PAICS的小分子抑制剂。此类小分子抑制剂在治疗诸如癌症之类的增生性病症中具有潜在的治疗应用。
发明内容
本发明的第一个方面涉及一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，
其中：
B为饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个R10基团取代并任选地包含一个或多个CO基团；
X选自SO2、CO2、CO、CONR11、NR11CO和(CR12R13)p；
各R1独立地选自卤素、OR14、SR14和R14；
R2选自H和烷基；
R3选自烷基、环烷基和杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自NR24R25和R26的取代基取代；或者
R2和R3连同它们所连接的氮连接在一起，以形成饱和的杂环基团，该杂环基团任选地包含一个或多个额外的选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个R27基团取代；
各R4和R5独立地选自H、烷基、(CH2)sOR15和(CH2)tNR16R17；或者
R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
各R6和R7独立地选自H、烷基、(CH2)uOR18和(CH2)vNR19R20；或者
R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
各R8和R9独立地选自H、烷基、(CH2)wOR21和(CH2)xNR22R23；或者
R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；或者
R8和R9中的一者与R4和R5中的一者连接以形成环状基团；
R10选自烷基、OH、卤素、烷氧基、CO2-烷基、COOH、CO-烷基和CN；
R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地为H或烷基；
R14、R26和R27各自独立地为烷基；
m、q和r各自独立地为0、1或2，使得m+q+r的总和为2、3或4；
n为选自1、2、3和4的整数；
p为选自0、1和2的整数；并且
s、t、u、v、w和x各自独立地为0、1、2、3或4。
本发明的第二个方面涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上所述的化合物以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三个方面涉及一种用于医药的如上所述的化合物。
本发明的第四个方面涉及一种用于治疗增生性病症的如上所述的化合物。
本发明的第五个方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防增生性病症的药物中的用途。
本发明的第六个方面涉及一种治疗有此需要的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的第七个方面涉及一种治疗处于疾病状态的受试者的方法，所述疾病状态通过抑制PAICS而缓解，其中该方法包括对受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的第八个方面涉及如上所述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他能够抑制PAICS的候选化合物。
本发明的第九个方面涉及一种组合，其包含如上所述的化合物和第二治疗剂。
本发明的第十个方面涉及一种制备如本文所述的化合物的方法。
具体实施方式
本发明涉及取代的噁唑衍生物，其能够抑制PAICS。
“烷基”在本文中被定义为直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。优选地，烷基为C1-12烷基，更优选C1-6烷基，甚至更优选C1-4烷基。
“环烷基”在本文中被定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或稠合双环系统，如降冰片烷。优选地，环烷基为C3-8环烷基，更优选C3-6环烷基。
“卤素”在本文中被定义为氯、氟、溴或碘。
本发明的化合物包含基团B，B为饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团。
如本文所用，术语“杂环基团”在本文中被定义为包含一个或多个诸如氧、氮或硫之类的杂原子(其可以相同或不同)的环状脂肪族基团，环中任选地插入一个或多个-(CO)-基团。优选地，杂环基团为C3至C7杂环烷基，更优选C3至C6杂环烷基。可选择地，杂环烷基为C4至C7杂环烷基，更优选C4至C6杂环烷基。
优选地，杂环基团B是饱和的。然而，在某些实施方案中，杂环基团可包含一个或多个双键，使其部分不饱和。
优选地，杂环基团B为单环饱和杂环基团。特别优选的单环饱和杂环基团包括但不限于哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
更优选地，杂环基团B选自哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和吡咯烷基。更优选地，杂环基团B选自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
在一个优选的实施方案中，杂环基团B被一个或多个R10基团取代，优选被一个R10基团取代。在另一个优选的实施方案中，杂环基团B是未取代的。
在一个优选的实施方案中，杂环基团B包含一个或多个CO基团，优选一个CO基团。
优选地，其中：
-R6和R7中的一者为H或烷基(更优选甲基)，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团，或者
-R8和R9中的一者为H或烷基(更优选甲基)，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团，或者
-R4和R5中的一者为H或烷基(更优选甲基)，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
饱和的杂环基团为4元、5元或6元杂环基团，更优选5元或6元杂环基团，甚至更优选吡咯烷基或哌啶基。
在本发明的一个优选的实施方案中，B为单环5元或6元饱和或部分不饱和的杂环基团，其任选地包含一个或多个CO基团并任选地被一个或多个R10基团取代。
在本发明的一个优选的实施方案中，B为任选地被一个或多个R10基团取代的单环5元或6元饱和或部分不饱和的杂环基团。
在一个特别优选的实施方案中，B为哌嗪基或哌啶基，所述哌嗪基或哌啶基各自任选地被一个或多个R10基团取代。
在另一个特别优选的实施方案中，B为哌嗪基或哌啶基，其中对于各基团，亚甲基中的一者被CO基团替代。
在本发明的一个优选的实施方案中：
各R4和R5独立地选自H和烷基；或者
R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团。
在本发明的一个优选的实施方案中：
各R6和R7独立地选自H、烷基、(CH2)uOR18和(CH2)vNR19R20；或者R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团。
在本发明的一个优选的实施方案中：
各R8和R9独立地选自H、烷基、(CH2)wOR21和(CH2)xNR22R23；或者R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团。
在本发明的一个优选的实施方案中：
各R4和R5独立地选自H和烷基；或者
R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
各R6和R7独立地选自H、烷基、(CH2)uOR18和(CH2)vNR19R20；或者R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且
各R8和R9独立地选自H、烷基、(CH2)wOR21和(CH2)xNR22R23；或者R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团。
在本发明的一个优选的实施方案中，化合物为式(Ib)的化合物，或者其可药用的盐或酯，
其中Y和Z均为N，或者Y和Z中的一者为N，而另一者为CH；并且
R1-9、X、m、q和r如上所定义。
在一个优选的实施方案中，Y和Z均为N。
在一个优选的实施方案中，R1选自Br、I、Cl、OMe、SMe和Me。更优选地，R1选自Br、Cl和SMe。
在一个优选的实施方案中，X为CO2或SO2，更优选SO2。
在一个优选的实施方案中，R2选自H、甲基、乙基和异丙基；并且
R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在一个优选的实施方案中，R2和R3连同它们所连接的氮连接在一起，以形成5元或6元饱和杂环基团，优选吡咯烷基。
在一个优选的实施方案中：
m为1或2；
q为1或2，更优选1；
r为0；
R8和R9各自独立地为H或烷基，更优选H；并且
R6和R7各自独立地为H或烷基，更优选H。
在另一个优选的实施方案中：
m为1；
q为1或2；
r为0；
R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且
各R6和R7独立地为H或烷基。
在另一个优选的实施方案中：
m为1；
q为1；
r为1或2，优选1；
R8和R9各自独立地为H或烷基，更优选H；
R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且
R4和R5各自独立地为H或烷基，更优选H。
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物选自下表中所示的化合物：
以及它们的可药用的盐和酯。
在一个甚至更优选的实施方案中，该化合物选自21、23、24、25、54、55、67、69和70。
治疗应用
本发明的另一方面涉及用于医疗的如上所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗增生性病症的如上所述的化合物。
术语“增生性病症”在本文中以广义使用，包括需要控制细胞周期的任何病症，例如再狭窄和心肌病等心血管病症、肾小球性肾炎和类风湿性关节炎等自身免疫性病症、牛皮癣等皮肤病学病症、抗炎症、抗真菌、疟疾等抗寄生虫病症、肺气肿和脱发症。在这些病症中，本发明化合物可根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或维持静态平衡。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于预防或减少转移的如上所述的化合物。因此，在一个优选的实施方案中，该化合物用于预防或减轻或治疗转移性癌症，例如，在距癌症的原发部位一定距离处的继发性恶性生长。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于阻断细胞生长的如上所述的化合物。
在一个优选的实施方案中，增生性病症为癌症或白血病。优选地，癌症选自处于任意期的实体癌。在另一个优选的实施方案中，癌症处于晚期，伴有转移性病变。
优选地，癌症选自伴有或不伴有转移的乳腺癌、结肠癌、前列腺黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌和卵巢癌，以及血液癌症，如急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)和非霍奇金淋巴瘤。
在一个优选的实施方案中，增生性病症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤和前列腺癌。申请人的研究已经证明PAICS mRNA在这些肿瘤类型中上调。
在一个特别优选的实施方案中，增生性病症为乳腺癌。更优选地，增生性病症为转移性乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。三阴性乳腺癌是指不表达雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)或Her2/neu基因的任意乳腺癌。这使得治疗更加困难，因为大多数化学疗法靶向这三种受体中的一种，因此三阴性癌症通常需要联合治疗。
另一个方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防增生性病症，例如癌症或白血病的药物中的用途。
另一个方面涉及一种治疗有此需要的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物。
优选地，以足够抑制PAICS的量施用该化合物。
另一个方面涉及用于预防或治疗病症的本发明化合物，所述病症由对生物靶标的任何异常活性引起、与对生物靶标的任何异常活性有关或伴随有对生物靶标的任何异常活性，其中所述靶标为PAICS。
又一个方面涉及本发明的化合物在制备用于预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症由对生物靶标的任何异常活性引起、与对生物靶标的任何异常活性有关或伴随有对生物靶标的任何异常活性，其中所述靶标为PAICS。
本发明的另一个方面涉及治疗PAICS相关的疾病或病症的方法。如下文所详述，通过对需要治疗的受试者施用治疗有效量的如上文所述的本发明化合物(化合物本身，或者更加优选的是，作为药物组合物的一部分与(例如)可药用载体混合)来实现根据本发明这一方面的方法。
本发明的又一个方面涉及治疗处于疾病状态的哺乳动物的方法，所述疾病状态通过抑制PAICS而减轻，其中所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。
优选地，受试者为哺乳动物，更优选为人。
术语“方法”是指用于完成给定的任务的方式、手段、技术和过程，其包括(但不限于)那些已知的方式、手段、技术和过程，或者易于被化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的技术人员由已知的方式、手段、技术和过程开发出的方式、手段、技术和过程。
本文所使用的术语“施用”是指通过以下方式使本发明的化合物与PAICS联系到一起的方法，所述方式为：使所述化合物能够直接影响PAICS的酶活性，即与PAICS本身相互作用；或者间接影响PAICS的酶活性，即与PAICS的催化活性所依赖的另外一种分子相互作用。如本文所使用，可以在体外(即在试管中)完成施药，或者在体内(即在活体细胞或组织中)完成施药。
在本文中，术语“治疗”包括消除、基本抑制、减缓、或者逆转疾病或病症的发展，基本上改善疾病或病症的临床症状，或者基本上预防疾病或病症的临床症状的出现。
在本文中，术语“预防”是指起初防止生物体产生病症或疾病的方法。
术语“治疗有效量”是指所施用的化合物的量在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。
对在本发明中所使用的任何化合物而言，治疗有效量在本文中还指有效治疗剂量，其可以通过细胞培养试验来初步估计。例如，可以对动物模型施用一定剂量以达到循环浓度范围，其包括通过细胞培养而确定的IC50或IC100。这些信息可以用来更加准确地确定用于人类的有用剂量。初始剂量还可以通过体内数据来估计。利用这些初步的指导，本领域的普通技术人员就能够确定用于人类的有效剂量。
此外，通过在细胞培养物或者实验动物中所进行的标准药学技术(例如通过确定LD50和ED50)可以确定本文所描述的化合物的毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数，并且可以表示为LD50与ED50之间的比值。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养试验和动物研究中所获得的数据可以用于确定对于人类使用中不产生毒性的剂量范围。所述化合物的剂量优选在只有少量毒性或者没有毒性的循环浓度(包括ED50)的范围之内。剂量可以根据所使用的剂型和所使用的给药途经而在该范围内变化。准确的剂型、给药途经和剂量可以由各位医生根据患者的情况来选择(见(例如)Fingl et al,1975,In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,chapter1,page1(治疗学的药理基础(1975)，第一章，第一页))。
可以单独调整剂量和间隔，从而提供足够保持疗效的活性化合物的血浆水平。用于口服施用的普通患者剂量范围为大约50-2000mg/kg/天，通常是大约100-1000mg/kg/天，优选为大约150-700mg/kg/天，最优选为大约250-500mg/kg/天。优选的是，通过每天施用多次剂量来达到有效治疗的血清水平。在局部施用或者选择性吸收的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域的技术人员无需进行过度的试验就能够优化治疗有效的局部剂量。
如本文所使用的“PAICS相关的疾病或病症”是指以不适宜或异常的PAICS活性或者PAICS的活性过度为特征的疾病或病症。不适宜或异常的活性指：(i)在正常情况下不表达某蛋白的细胞中进行了表达；(ii)表达的增加导致了不期望的细胞增殖、分化和/或生长；或者(iii)表达的降低导致了不期望的细胞增殖、分化和/或生长的减少。PAICS的活性过度指，编码PAICS的基因的扩增，或者PAICS活性水平的产生，它们与细胞增殖、分化和/生长的紊乱有关(即，随着PAICS水平的增加，一种或多种细胞紊乱症状的严重性增加)。活性过度也可以是由于突变而导致的非配体依赖性或者组成性激活的结果，所述突变例如为负责结合配体的某蛋白片段的缺失。
因此，本发明还提供了本文所定义的化合物在制备用于治疗其中期望抑制PAICS的疾病的药物中的用途。此类疾病包括诸如癌症或白血病之类的增生性病症。
药物组合物
关于本发明的用途，可以将本文所描述的化合物，或者其可药用的盐、酯或其他有生理功能的衍生物制备成药物制剂，其包含所述化合物，或者其可药用的盐、酯或其他生理功能的衍生物以及一种或多种可药用载体和任选的其他治疗和/或预防成分。可接受的载体必须能够与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。该药物组合物可以在人类医学和兽医学中用于人类和动物使用。
本文所描述的用于各种不同形式的药物组合物的合适的赋形剂的例子可以参考Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994),Edited by A Wade andPJ Weller(由A Wade和PJ Weller编辑的“药物赋形剂手册”，第二版(1994))。
能够用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在制药领域中是公知的，并且在(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985(雷明顿药物科学，Mack Publishing公司出版，A.R.Gennaro编辑，1985)中进行了描述。
合适的载体的例子包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的例子包括乙醇、甘油和水。
可以根据所需的给药途经和标准的制药操作来选择药用载体、赋形剂或稀释剂。所述药物组合物可以包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲液、增香剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等作为载体、赋形剂或稀释剂；或者除载体、赋形剂或稀释剂以外，所述药物组合物可以包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂、缓冲液、增香剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等，以及为了使该制剂与期望接受者的血液等渗而包含的物质。
合适的粘合剂的例子包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米增味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的例子包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
药物组合物中可以加入防腐剂、稳定剂、染料、甚至增香剂。防腐剂的例子包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
药物制剂包括适合经口施用、局部施用(包括经皮肤、口腔和舌下施用)、经直肠或胃肠外施用(包括经皮下、皮内、肌内和静脉施用)、经鼻腔和肺部施用(例如通过吸入施用)的那些。在适当情况下，所述制剂可方便地以离散剂量单位的形式提供，并且可由药学领域中已知的任意方法制备。所有的方法包括将活性化合物与液体载体和/或细碎的固体载体结合的步骤，然后如有必要，将产品成形成为所需制剂。
适合于经口施用的药物制剂(其中载体为固体)最优选以单位剂量制剂的形式(如各自含预定量活性化合物的丸药、胶囊或片剂)提供。片剂可通过任选地与一种或多种附加成分一起压缩或模压制得。压缩片可通过如下方式制备：在合适的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性化合物可任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过将活性化合物与惰性液体稀释剂模压得到。可以任选地将片剂包衣，并且如果没有包衣的话，可任选地将其刻痕。胶囊可通过下列方法制备：将活性化合物单独或与一种或多种附加成分的混合物填入胶囊壳中，然后以通常方式将其密封。扁囊剂类似于胶囊，其中活性化合物以及任意附加成分密封在米纸套中。活性化合物也可配制为分散性颗粒，其(例如)可在施用前悬浮在水中，或洒在食物上。胶囊可被封装在(例如)小袋中。其中载体为液体的适合于经口施用的制剂可以在水或非水液体中的溶液或悬浮液的形式，或以水包油型乳液的形式提供。
用于经口施用的制剂包括控释剂型(例如片剂)，其中活性化合物被配制在适当的控释基质中，或包被有合适的控释膜。这种制剂会特别便于预防性应用。
适合经直肠施用的药物制剂(其中载体为固体)最优选以单位剂量栓剂的形式提供。合适的载体包括本领域常用的可可脂和其他材料。可以方便地通过混合活性化合物与软化或熔化的载体，然后冷却并且在模具中成型来形成栓剂。适合经胃肠外施用的药物制剂包括活性化合物在水性或油质载体中的无菌溶液或悬浮液。
注射制剂可适合于团注或连续输注。该类制剂方便地提供于单位剂量或多剂量容器中，该容器在导入制剂后直到需要使用时均被密封。或者，活性化合物可为粉末形式，其在使用前用合适的载体(如无菌的、无热原水)重构。
活性化合物也可制备为长效储存型制剂(long-acting depot preparation)，其可通过肌内注射或植入(例如经皮下或肌肉植入)来施用。长效制剂可包括(例如)合适的聚合物或疏水性材料、或离子交换树脂。这种长效制剂特别便于预防性使用。
适合于通过颊间隙经肺部施用的制剂被提供为使得包含活性化合物的颗粒(理想直径为0.5微米至7微米)被递送到接受者的支气管树中。
所述制剂的一种可能是精细磨碎的粉末形式，其可便于提供在用在吸入装置中的可穿孔胶囊(例如，合适的明胶的胶囊)内，或者以自推进(self-propelling)制剂的形式提供，其中所述制剂包含活性化合物、合适的液态或气态推进剂和可选的其他成分(如表面活性剂和/或固体稀释剂)。适当的液体推进剂包括丙烷和氯氟烃，并且合适的气体推进剂包括二氧化碳。也可采用这样的自推进制剂，其中活性化合物以液滴的形式悬浮在溶液或悬浮液中。
这种自推进制剂类似于本领域已知的那些，并且可通过既定程序制备。合适的是，它们提供于容器中，该容器设置有具有所需的喷雾特性的可手动操作或自动运转的阀门；有利的是，所述阀门为计量型，从而在每次操作后输送固定的体积，例如25微升至100微升。
另一种可能是，活性化合物可为用在喷雾器或雾化器中的溶液或悬浮液形式，由此采用加速气流或超声波搅拌以产生用于吸入的细液滴雾。
适合经鼻腔施用的制剂包括制备大体上类似于上述肺部施用的制剂。当分配所述制剂时，其粒径应当有利地在10微米到200微米的范围内，以使其能够在鼻腔中停留；这可通过适当地采用合适粒径的粉末或选择合适的阀门来实现。其他合适的制剂包括：粒径在20微米至500微米范围内的粗颗粒，以从靠近鼻子的容器通过鼻孔快速吸入施用；以及滴鼻剂，其包含0.2％w/v至5％w/v的在水性或油性溶液或悬浮液中的活性化合物。
可药用的载体是本领域技术人员公知的，包括(但不限于)：0.1M、优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％生理盐水。此外，这类可药用的载体可以为水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸钠林格氏注射液或固定油。也可存在防腐剂和其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
适合局部施用的制剂可以(例如)凝胶、乳膏或软膏的形式提供。上述制剂可施加于(例如)伤口或溃疡，其直接涂抹在伤口或溃疡的表面或承载在合适的支持物(如绷带、纱布、网等)上然后施加覆盖在待处理的区域。
也可提供液体或粉末制剂，其可被直接喷洒或撒到待处理的位置，如伤口或溃疡。或者，可将制剂喷洒或撒在诸如绷带、纱布、网等载体上，然后施加到待处理的位置。
根据本发明的另一方面，提供了制备上述的药物组合物或兽药组合物的方法，所述方法包括将活性化合物与载体结合，例如通过混合来结合。
一般情况下，通过下列方法制备上述制剂：将活性剂与液体载体和/或细碎的固体载体均一且密切的结合，然后如有必要将产品成形。本发明扩展到制备药物组合物的方法，其包括将通式(I)的化合物与药物可接受或兽药可接受的载体或赋形剂结合。
盐/酯
本发明的化合物可以以盐或酯的形式存在，特别是以可药用或可兽医用的盐或酯的形式存在。
本发明的化合物的可药用盐包括其合适的酸加成盐或碱式盐。对合适的药用盐的综述可以参考Berge et al,J Pharm Sci,66,1-19(1977)。盐是用(例如)下列酸形成的：强无机酸，如矿物酸(mineral acid)：例如氢卤酸(例如氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、磷酸、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐和磺酸；强有机羧酸：例如具有1至4个碳原子的未取代或取代(例如被卤素取代)的烷烃羧酸(例如乙酸)；饱和或不饱和二羧酸：例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸：例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸；氨基酸：例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸：例如未取代或取代(例如被卤素取代)(C1-C4)-烷基-磺酸、或芳基-磺酸(例如甲磺酸或对甲苯磺酸)。非可药用或者非兽医用的盐作为中间体仍然可以是有价值的。
优选的盐包括(例如)乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、特戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐、和对甲苯磺酸盐；以及无机酸盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
基于酯化的官能团，通过使用有机酸或者醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，例如具有1至12个碳原子的未取代或取代的(例如被卤素取代)烷烃羧酸(例如乙酸)；饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、或柠檬酸；氨基酸、例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或者有机磺酸，例如未取代或取代的(例如被卤素取代)(C1-C4)-烷基-磺酸或芳基-磺酸，例如甲磺酸、或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括具有1至12个碳原子的未取代或取代(例如被卤素取代)的烷烃醇。
对映体/互变体
在本发明前面所讨论的所有方面中，本发明(适当地)包括本发明的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员将会识别具有旋光性(一个或多个手性碳原子)或互变性的化合物。相应的对映体和/互变异构体可以通过本领域已知的方法加以分离/制备。
对映体的特征在于其手性中心的绝对构型，并且按照Cahn、lngold和Prelog的R-和S-排序规则来表示。该惯例在本领域中是公知的(例如，见‘Advanced OrganicChemistry’,3rd edition,ed.March,J.,John Wiley and Sons,New York,1985)。
本发明的包含手性中心的化合物可以用作外消旋混合物、富含对映异构体的混合物而使用，或者可以利用公知的技术将外消旋混合物分离，从而可以单独使用单独的对映异构体。
立体异构体和几何异构体
本发明的某些化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如，它们可能具有一个或更多个不对称中心和/或几何中心，因此可以两个或更多个立体异构和/或几何异构的形式存在。本发明涵盖那些抑制剂的所有单独的立体异构体和几何异构体，以及它们的混合物的用途。权利要求中所使用的术语包括这些形式，条件是所述形式保持了合适的功能活性(虽然不必具有相同程度)。
同位素变体
本发明还包括药剂的所有合适的同位素变型或其可药用盐。本发明的药剂的同位素变型或其可药用盐被定义为这样的情况：至少一个原子被具有相同原子序数但原子量与通常在自然界中所发现的原子量不同的原子替代。能够引入药剂及其可药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如它们分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。药剂及其可药用盐的某些同位素变型在药物和/或基底组织分布研究中是有用的，例如那些引入放射性同位素(例如3H或14C)的同位素变型。对于容易制备和检测而言，氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的。此外，利用同位素(例如氘，即2H)进行置换可以提供一定程度的治疗优势，这归因于其具有更大的代谢稳定性，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少，因此其在某些情况下可能是优选的。例如，本发明包括任意氢原子均被氘原子取代的由通式(I)表示的化合物。通常，可以通过常规方法采用合适药剂的适当同位素变型来制备本发明药剂的同位素变型和其可药用盐。
前体药物
本发明还包括前体药物形式的本发明化合物，即，在体内释放的由通式(I)表示的活性母体药物的共价键结合的化合物。这种前体药物通常是其中一个或多个合适的基团被修饰，使得该修饰在施用给人或哺乳动物受试者之后能够被逆转的本发明的化合物。逆转通常是通过天然存在于这类受试者体内的酶进行的，但也有这样的可能：与这种前体药物一起施用第二药剂，以在体内进行逆转。这种修饰的例子包括酯(例如任何上文所描述的那些酯)，其中，可以通过酯酶等进行逆转。其他这样的体系对本领域的技术人员来说是公知的。
溶剂化物
本发明还包括溶剂化物形式的本发明的化合物。权利要求中所使用的术语包括这些形式。
多晶型体
本发明还涉及多种结晶形式、多晶型形式和(无水)水合形式的本发明的化合物。制药领域中已经很好地建立起这样的方法：通过稍微改变用于合成制备所述化合物的纯化方法和/或溶剂的分离形式，可以分离处于任何所述形式的化合物。
施用方式
本发明的药物组合物可适合于经直肠施用、经鼻施用、经支气管施用、经局部施用(包括经口腔和舌下施用)、经阴道或胃肠外施用(包括经皮下、肌内、静脉内、动脉内和皮内施用)、经腹腔或鞘内施用。优选的制剂为经口服施用的制剂。制剂可方便地以单位剂型(即包含单位剂量的离散部分的形式)提供，或者以多单位或亚单位的单位剂量提供。作为例子，制剂可为片剂和缓释胶囊的形式，并且可通过药学领域中公知的任意方法制备。
本发明的经口施用的制剂可以下列形式提供：含预定量活性剂的离散单位，如胶囊、药丸(gellule)、滴剂、扁囊剂、丸剂或片剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液、乳液或悬浮液；或水包油型乳液或油包水型乳液；或丸药等。优选地，这些组合物每剂量包含1mg至250mg活性成分，更优选为10mg至100mg活性成分。
对于经口施用的组合物(例如，片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括赋形剂，如常见赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、甘油硬脂酸酯硬脂酸、硅油，滑石蜡、油和胶体二氧化硅。也可使用调味剂，如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能有利的是，添加着色剂使所述剂型易于识别。也可采用本领域已知方法对片剂包衣。
片剂可通过任选地与一种或多种附加成分压缩或模压制得。压缩片可通过如下方式制备：在合适的机器中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性剂，可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合后压缩。模压片可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模压制得。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且其可被配制为缓释或控释活性剂。
其他适合经口施用的制剂包括：锭剂，其包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂；以及漱口剂，其包含在合适的液体载体中的活性剂。
其他的施用形式包括可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹腔或肌内注射的溶液或乳剂，其由无菌或可消毒溶液制备。注射形式通常每剂量含10mg至1000mg、优选为10mg至250mg的活性成分。
本发明的药物组合物也可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏、凝胶剂、喷雾剂、溶液或粉剂的形式。
透皮施用的替代方法是通过使用皮肤贴剂。例如，可将活性成分掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。活性成分也可以1重量％和10重量％之间的浓度掺入由白蜡或白色软石蜡基质组成的软膏中，可根据需要加入稳定剂和防腐剂。
剂量
本领域普通技术人员可以很容易地确定本发明的组合物之一对受试者施用的合适的剂量，而无需过度的试验。通常情况下，医生可确定最适合个别患者的实际用量，而这取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率，药物组合、特定病情的严重程度以及接受治疗的个体。本文所披露的剂量是平均情况的示例。当然可以有个别例子，其中应该使用更高或更低的剂量范围，这些剂量范围在本发明的范围中。
根据本发明，可以施用有效剂量的通式(I)的化合物，以抑制PAICS。当然，该剂量可进一步根据化合物的施用类型进行调整。例如，为了达到急性治疗的“有效剂量”，肠胃外施用由通式(I)表示的化合物是优选的。虽然肌内静推注射也是有用的，静脉输注在5％的葡萄糖水或生理盐水中的化合物，或具有合适的赋形剂的类似制剂是最有效的。通常情况下，肠胃外剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg；优选在0.1mg/kg至20mg/kg之间，其方式为维持血浆中的药物浓度在能有效地抑制激酶的浓度。化合物以达到每日总剂量为约0.4mg/kg/天至约400mg/kg/天的水平每日施用1次至4次。本领域普通技术人员可通过比较药剂在血中的水平与具有治疗效果所需的浓度，容易地确定本发明化合物的治疗有效的精确剂量，以及所述化合物的最佳施用途径。
本发明的化合物也可以按照如下方式经口施用给患者，所述方式使得使药物浓度足以达到本文所述的一个或多个治疗指标。通常情况下，包含化合物的药物组合物的施用的口服剂量为约0.1mg/kg至约50mg/kg，施用方式需与患者的病情一致。优选的口服剂量为约0.5mg/kg至约20mg/kg。
当根据本发明施用本发明的化合物时，预期不会产生不可接受的毒性作用。可以利用若干生物检测技术之一检测可能具有良好生物利用度的本发明的化合物，从而确定需要达到给定药物效果的化合物的浓度。
联合
在特别优选的实施方案中，本发明的一种或多种化合物与一种或多种其他活性剂(例如已经市售可得的药物)联合施用。在这种情况中，可以连续、同时或依序与一种或多种其他活性剂一起施用本发明的化合物。
当联合施用时，药物通常更有效。特别是，为了避免主要毒性、作用机制和耐药机制的重叠，组合治疗是有利的。此外，还期望以其最小的剂量时间间隔，在药物的最大耐受剂量下施用最多的药物。与化疗药物组合的主要优点是，通过生物化学相互作用，其可以促进加合效应或者可能的协同效应，并且还可以减少或延迟抗药性的出现。
通过研究所测化合物与已知或怀疑对治疗特定的疾病起重要作用的药剂的抑制活性，可以指示有利的组合。例如，本发明涉及当与如上所述的化合物联合时，该化合物在用于鉴定在抗癌活性上促进加合和协同活性的化合物的试验中的用途。优选地，该试验为基于高通量细胞的表型筛选。该方法还可以用于确定施用药剂的顺序，即之前、同时、或者之后施用。该时序安排可以是本文所描述的所有活性剂的特征。
检测
本发明的又一个方面涉及上文所描述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他能够抑制PAICS的候选化合物。
优选地，该候选化合物为能够选择性地抑制PAICS。
优选的是，所述检测为竞争性结合试验。
更优选的是，所述竞争性结合试验包括，使本发明的化合物与PAICS和候选化合物接触，并且检测本发明的化合物与PAICS之间的相互作用的任何改变。
优选的是，候选化合物是通过对本发明的化合物进行常规SAR修饰而产生的。
如本文所使用，术语“常规SAR修饰”是指本领域中公知的通过化学衍生化来改变给定化合物的标准方法。
因此，在一个方面，鉴定出的化合物可以作为开发其他化合物的模型(例如模板)。在这种测试中所使用的化合物可以游离在溶液中、附着于固体支持物上，负载于细胞表面，或者位于细胞内。可以测量化合物与待测试剂之间的活性的消除，或者结合复合体的形成。
本发明的检测可以是筛选，由此能够测试大量的药剂。在一方面中，本发明的检测方法为高通量筛选。
本发明还涵盖竞争性药物筛选试验的用途，其中，能够特异性结合某种化合物的中和抗体与待测化合物竞争结合该化合物。
另一种筛选技术提供了对底物具有合适的结合亲和性的试剂的高通量筛选(HTS)，其基于在WO 84/03564中进行详细描述的方法。
所希望的是，本发明的检测方法适于对待测化合物所进行的小规模和大规模筛选，以及定量检测。
优选的是，竞争性结合试验包括，在存在激酶的已知底物的情况下，使本发明的化合物与所述激酶接触，并且检测所述激酶与所述已知底物之间的相互作用的任何改变。
本发明的又一个方面在于，提供了一种检测配体与PAICS的结合情况的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在存在所述激酶的已知底物的情况下，使配体与PAICS接触；
(ii)检测所述PAICS与所述已知底物之间的相互作用的任何改变；
并且其中，所述配体是本发明的化合物。
本发明的一个方面涉及一种包括以下步骤的方法：
(a)进行上文所描述的检测方法；
(b)鉴定一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；以及
(c)制备一定量的所述的一种或多种配体。
本发明的另一个方面在于，提供了包括以下步骤的方法：
(a)进行上文所描述的检测方法；
(b)鉴定一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；以及
(c)制备包含所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明的另一个方面在于提供了包括以下步骤的方法：
(a)进行上文所描述的检测方法；
(b)鉴定一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；
(c)修饰所述一种或多种能够结合到配体结合结构域的配体；
(d)进行上文所描述的检测方法；
(e)可选地制备包含所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及通过上文所描述的方法而鉴定的配体。
本发明的另一个方面涉及包含通过上文所描述的方法而鉴定的配体的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及通过上文所描述的方法而鉴定的配体在制备用于治疗一种或多种上文所述的病症的药物组合物中的用途。
上述方法可以用于筛选用作一种或多种激酶的抑制剂的配体。
通式(I)的化合物可用作为实验室工具和作为治疗剂。在实验室中，本发明的某些化合物可用于以下方面：确定已知的或新发现的蛋白在疾病状态的确立或者发展过程中是否具有关键或至少是重要的生化功能，该过程通常被称为“靶标确认”。
合成
本发明的另一个方面涉及制备如本文所定义的式(Ib)的化合物的方法，其中Y和Z均为N，所述方法包括以下步骤：
(i)制备式(II)的中间体，其中R1如上所定义；
(ii)将所述式(II)的中间体转化成式(Ib)的化合物。
通过以下非限制性实例并参照以下附图进一步描述本发明，其中：
图1示出了磷酸核糖基氨基咪唑羧化酶、磷酸核糖基氨基咪唑琥珀酰胺合成酶的结构域，及其在嘌呤的从头生物合成中的作用。
图2示出了由人PAICS催化的反应。
图3示出了Transcreener FI试验原理。
图4示出了化合物69在异种移植模型(MDA-MB-231-Dlux异种移植模型)中的作用，示出了相对于研究天数的肿瘤体积。
图5示出了不同的实验组(WT、Ctrl 1、KD 3和KD14)中测定的平均肿瘤重量(mg)。
图6示出了在绒毛尿囊膜(CAM)模型中评价PAICS CRISPR KD MDA231细胞生长的各组肿瘤(每组3个肿瘤)的代表性图像。与野生型和经修饰的MDA231细胞对照相比，经修饰的MDA231细胞的PAICS CRISPR KD克隆(KD3和KD14)在肿瘤发展方面表现出显著的减少。
实施例
材料和方法
色谱
利用Agilent公司制造的仪器进行准备的高压液相色谱。该仪器被构造如下：利用多波长紫外线检测器(G1365B，由Agilent公司制造)和串联的MM-ES+APCI质谱仪(G-1956A，由Agilent公司制造)监测色谱，并且如果达到合适的标准，样品则被自动馏分收集器(G1364B，由Agilent公司制造)收集。收集可以通过UV或者质谱仪的任意组合而启动，或者可以根据时间而启动。分离过程的典型条件如下：层析柱为Xbridge C-18(19x 100mm)；以40ml/min的流速进行梯度运行7分钟(起始梯度：10％的MeOH和90％的水，终止梯度：100％的MeOH和0％的水；作为缓冲液：将0.1％的甲酸、0.1％的氢氧化铵或0.1％的TFA中的任一者加入水中)。本领域的技术人员将会理解，可能需要或者有利的是调整各特定化合物的条件，例如，在开始或者结束时改变溶剂组成，调整溶剂或者缓冲液，改变运行时间，改变流速和/或层析柱。快速色谱法是指硅胶层析，并且其利用SP4或者lsolara 4 MPLC系统(由Biotage公司制造)以及预包装硅胶柱(由Biotage公司提供)进行；或可选择地，利用常规的玻璃柱层析进行。
分析方法
除非另有说明，否则通常在大约室温下、在指示溶剂中，利用ECX400光谱仪(由JEOL公司制造)记录1H核磁共振(NMR)谱。在所有情况中，NMR数据均与已提出的结构一致。以百万分之一份(parts-per-million)为单位给出特征化学位移(δ)，并且用常规缩写来命名主峰：例如，s：单峰；d：双峰；t：三峰；q：四峰；dd：双峰的双峰；br：宽峰。
通常使用具有C-18Xbridge柱(3.5μm，4.6×30mm，起始梯度：10％的有机相和90％的水，终止梯度：有机和0％的水；作为缓冲液：将0.1％的氢氧化铵或0.1％的TFA中的任一者加入水中)的Agilent HPLC仪器进行分析型LCMS。有机溶剂为乙腈或MeOH。使用3mL/min的流速，在254nm和210nm处进行UV检测。使用MM-ES+APCI质谱仪(G-1956A，由Agilent制造)记录质谱。
化合物的制备
当未对起始物的制备进行说明时，这些起始物则是市售可得的、在文献中已知的、或者是本领域的技术人员通过标准方法容易获得的。当指出采用与前面的实施例或中间体类似的方法制备化合物时，本领域的技术人员将会理解，对各个特定的反应，可以调整反应时间、试剂的当量数、溶剂、浓度和温度，并且可能需要或者有利的是采用不同的系列分离净化试验(work-up)或者纯化技术。
当利用微波辐射进行反应时，所使用的微波为Biotage公司提供的Initiator 60。为了保持恒定的温度，在反应过程中改变所提供的实际功率(actual power)。
使用由ThalesNano制造的连续流动氢化反应器(Continuous-flowHydrogenation Reactor)进行一些氢化反应。催化剂由ThalesNano以“CatCarts”催化柱供应。在实验部分对压力、流速、温度和催化柱进行说明。按照制造商的操作程序使用设备。本领域技术人员将会理解，可能需要或者有利的是对反应混合物进行重复循环，并且在一些情况下，在循环之间更换催化柱以提高反应产率。
缩写
以下示出了一些常用缩写的列表-其中所使用的其他未列出的缩写是本领域技术人员应当理解的。
AcOH＝乙酸
BOC＝叔丁氧羰基
CDI＝1,1'-羰基二咪唑
Cs2CO3＝碳酸铯
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HATU＝N,N,N,N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)脲鎓-六氟磷酸酯
LCMS＝液相色谱质谱
LiCl＝氯化锂
MeOH＝甲醇
NaHCO3＝碳酸氢钠
Na2SO4＝硫酸钠
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
石油醚＝40/60石油醚
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
rt＝室温
SCX＝强阳离子交换
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
下面描述了所选择的本发明化合物的合成。
方案1-中间体6的制备
1-(4-溴-3-硝基苯基)哌嗪(2)
在室温下，向1-(3-硝基苯基)哌嗪1(4.5g，21.7mmol)的AcOH(100mL)溶液中添加溴(3.47g，21.7mmol)，并在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀的固体，用水(2×50mL)洗涤并干燥，以得到为橙色粗固体的化合物2(4.5g)；LCMS：(m/z)＝286/288[M+H]+。粗固体原样用于下一步骤。
4-(4-溴-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3)
在室温下，向1-(4-溴-3-硝基苯基)哌嗪2(4.5g，15.7mmol)的DCM(40mL)溶液中添加TEA(4.7g，47.2mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(5.1g，23.6mmol)并搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱层析(硅胶，100目至200目，用10％EtOAc/石油醚洗脱)将粗化合物纯化，以得到为黄色固体的化合物3(4.5g，75％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.54(d，J＝9.3Hz，3H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，3.61-3.57(m，4H)，3.22-3.19(m，4H)，1.48(s，9H)；LCMS：(m/z)＝286/288[(M-BOC)+H]+。
4-(3-氨基-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4)
在室温下，向4-(4-溴-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3(4.5g，11.6mmol)的EtOH(40mL)和水(8mL)的溶液中添加铁粉末(1.95g，35.0mmol)并加热至50℃。然后在50℃添加氯化铵(3.7g，70.0mmol)并在70℃继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并添加水(20mL)。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(2×40mL)萃取滤液。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过用正戊烷研磨来纯化粗化合物，以得到为灰白色固体的化合物4(3.5g，85％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，6.31(d，J＝3.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，4.10(br s，2H)，3.56-3.53(m，4H)，3.08-3.05(m，4H)，1.48(s，9H)；LCMS：(m/z)＝356/358[M+H]+。
4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5)
在室温下，向4-(3-氨基-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4(3.5g，9.83mmol)的DMF(20mL)溶液中添加2-氨基噁唑-4-羧酸(5.0g，39.3mmol)、HATU(14.9g，39.3mmol)，然后添加DIPEA(3.8g，29.5mmol)并搅拌16小时。添加冰冷的水(50mL)并继续搅拌10分钟。将沉淀物过滤，干燥并通过柱层析(硅胶，100目至200目，用50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到为浅黄色固体的化合物5(2.5g，55％)；LCMS：(m/z)＝466/468[M+H]+。
2-氨基-N-(2-溴-5-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(6)
在室温下，向4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5(0.5g，1.07mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(5mL)，并反应搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，将所得的残留物溶于水(10mL)，并用饱和的NaHCO3溶液碱化。将沉淀物过滤，干燥并通过用饱和NaHCO3溶液研磨来纯化，以得到为灰白色固体的化合物6(0.32g，82％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(s，1H)，8.76(br，s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.78(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.34(br s，4H)，3.23(brs，4H)；LCMS：(m/z)＝366/368[M+H]+。
使用类似的过程制备以下中间体：
2-氨基-N-[2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(7)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.73(br dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.09-3.00(m，4H)，2.82(br s，4H)；LCMS(m/z)：322/324[M+H]+。
方案2-中间体12的制备
4-[4-(甲基硫烷基)-3-硝基苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9)
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.56g，3.00mmol)、4-溴-1-(甲基硫烷基)-2-硝基苯8(750mg，3.00mmol)、乙酸钯(II)(54mg，0.24mmol)、Xantphos(210mg，0.36mmol)和Cs2CO3(2g，6.10mmol)合并于DMF(10mL)中，并在110℃搅拌3小时。通过二氧化硅塞过滤反应混合物，用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤，然后用饱和的LiCl(aq)溶液(3×15mL)洗涤。将有机物干燥，真空浓缩，并用Biotage Isolera纯化，用0至14％的EtOAc/石油醚洗脱，以得到为橙色固体的化合物9(0.78g，73％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，3.50-3.42(m，4H)，3.22-3.16(m，4H)，2.47(s，3H)，1.41(s，9H)；LCMS(m/z)：354[M+H]+。
4-[3-氨基-4-(甲基硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10)
将4-[4-(甲基硫烷基)-3-硝基苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯9(550mg，1.56mmol)溶解在EtOAc(70mL)和EtOH(40mL)中，并在30℃使用具有10％Pd/C的H-立方体进行氢化。重复该步骤，将洗脱液真空浓缩，并用Isolute-SCX柱纯化残留物，以得到为棕色固体的化合物10(510mg，100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，6.28(d，J＝2.5Hz，1H)，6.18(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.15(br s，2H)，3.46-3.38(m，4H)，3.13-2.99(m，4H)，2.17(s，3H)，1.41(s，9H)；LCMS(m/z)：324[M+H]+。
4-[3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11)
将2-氨基-1,3-噁唑-4-羧酸(0.27g，2.11mmol)、HATU(0.82g，2.11mmol)和DIPEA(2.20mL，12.6mmol)添加到4-[3-氨基-4-(甲基硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯10(680mg，2.11mmol)的DMF(20mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在EtOAc(15mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用水(2×50mL)、饱和的LiCl(aq)(3×15mL)洗涤，干燥，真空浓缩，并通过柱层析(用10％至100％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到为棕色固体的化合物11(0.40g，44％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.66(s，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.73(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.41-3.50(m，4H)，3.09-3.18(m，4H)，2.30(s，3H)，1.41(s，9H)；LCMS(m/z)：434[M+H]+。
2-氨基-N-[2-(甲基硫烷基)-5-(哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(12)
在室温下，向4-[3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯11(0.40g，0.92mmol)的DCM(4mL)溶液中添加TFA(4mL)，并反应搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，然后使用Isolute-SCX柱纯化，以得到为橙色固体的化合物12(270mg，88％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(s，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.69(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.10-3.02(m，4H)，2.87-2.76(m，4H)，2.29(s，3H)；LCMS(m/z)：334[M+H]+。
方案3-中间体13的制备
2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(13)
在0℃，向搅拌的2-氨基-N-(2-溴-5-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺6(12g，32.9mmol)的DMF(120mL)溶液中添加3-氯丙烷-1-磺酰氯(7.97mL，65.8mmol)、TEA(13.7mL，98.0mmol)并在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冷水(200mL)中，过滤固体并干燥，以得到为浅黄色固体的化合物13(12g，72％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.76-6.63(m，1H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34-3.31(m，2H)，3.25-3.17(m，6H)，3.18-3.11(m，2H)，2.18-2.11(m，2H)；LCMS：(m/z)＝506/508/510[M+H]+。
使用类似的过程制备以下中间体：
2-氨基-N-(2-氯-5-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(14)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，J＝3.2Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.34-3.30(m，4H)，3.26-3.19(m，6H)，2.17-2.10(m，2H)；LCMS：(m/z)＝462/464/466[M+H]+。
2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[(3-氯-2-甲基丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(15)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，3.73(d，J＝5.0Hz，2H)，3.33-3.27(m，4H)，3.27-3.19(m，5H)，3.02(dd，J＝14.2，7.3Hz，1H)，2.45-2.35(m，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(m/z)：520/522[M+H]+。
方案4-中间体16的制备
2-氨基-N-{2-溴-5-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(16)
在0℃，将2-氨基-N-[2-溴-5-(哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺6(1g，2.73mmol)和TEA(1.14mL，8.19mmol)合并于DMF(10mL)中。将反应在0℃搅拌5分钟，然后添加2-氯乙磺酰氯(0.28mL，2.73mmol)，并使反应混合物在5小时内升温至室温。然后使混合物在EtOAc和饱和的LiCl(aq)之间分配，使用相分离柱回收有机层并真空浓缩。通过柱层析(用0至60％EtOAc/石油醚梯度洗脱)纯化粗产物，以得到所需产物16(0.22g，18％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(br s，2H)，6.86(dd，J＝16.5，10.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，6.22(d，J＝10.1Hz，1H)，6.15(d，J＝16.5Hz，1H)，3.28-3.22(m，4H)，3.20-3.14(m，4H)；LCMS：(m/z)＝456/458[M+H]+。
使用类似的过程制备以下中间体：
2-氨基-N-{2-氯-5-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(17)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(br s，2H)，6.87(dd，J＝16.5，10.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，6.24-6.13(m，2H)，3.25(dd，J＝6.2，3.0Hz，4H)，3.21-3.13(m，4H)；LCMS(m/z)：412/414[M+H]+。
方案5-实例20的制备
4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸氮杂环丁烷-3-基甲酯(19)
在0℃，向搅拌的3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(815mg，4.35mmol)的THF(10mL)溶液中添加CDI(1.14g，4.35mmol)，并搅拌30分钟。添加2-氨基-N-[2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺7(700mg，2.18mmol)和TEA(0.6mL，4.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱层析(用50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到为棕色固体的化合物18(500mg，44％)；LCMS(m/z)：535/537[M+H]+。将化合物18重新溶解在DCM(10mL)中，在0℃用TFA(3mL)处理，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。在0℃，将所得的残留物用饱和的NaHCO3(aq)溶液(10mL)碱化，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将DCM(3×5mL)添加到残留物中，并将所得的固体过滤，用二乙醚洗涤并干燥，以得到棕色固体19(250mg，62％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.99(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(br s，2H)，6.78(d，J＝6.3Hz，1H)，4.11(d，J＝5.7Hz，1H)，3.63(t，J＝8.1Hz，1H)，3.51(m，4H)，3.32(m，4H)，3.13(m，4H)；LCMS(m/z)：435/437[M+H]+。
4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酯(20)
在0℃，向搅拌的4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸氮杂环丁烷-3-基甲酯19(200mg，0.46mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加30％甲醛(aq)(20mg，0.66mmol)和氯化锌(188mg，1.38mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后在0℃添加氰基硼氢化钠(86mg，1.38mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3(aq)溶液(5mL)碱化并真空浓缩。将所得的残留物溶于MeOH(25mL)中，并通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，以得到灰白色固体20(25mg，12％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(brs，2H)，6.78-6.75(m，1H)，4.12(d，J＝6.8Hz，2H)，3.52(m，4H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13(m，4H)，2.87(t，J＝6.4Hz，1H)，2.62-2.59(m，1H)，2.17(s，3H)；LCMS(m/z)：449/451[M+H]+。
使用类似的过程由中间体6、7或12制备以下实例：
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸2-(环丙基氨基)乙酯(21)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝2.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(br s，2H)，6.73(dd，J＝2.9，9.3Hz，1H)，4.08(br t，J＝5.6Hz，2H)，3.52(br s，4H)，3.15(br d，J＝4.4Hz，4H)，2.85(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.17(brs，1H)，0.40(br d，J＝4.4Hz，2H)，0.26(br s，2H)；LCMS(m/z)＝493/495[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸氮杂环丁烷-3-基酯(22)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.77(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，5.07(br s，1H)，3.65-3.42(m，9H)，3.15(br d，J＝4.8Hz，4H)；LCMS：(m/z)＝421/423[M+H]+。
4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯(23)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50(br s，4H)，3.13(br s，4H)，2.47(m，2H)，2.17(s，6H)；LCMS：(m/z)＝481/483[M+H]+。
4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸3-(二甲基氨基)丙基酯(24)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.72(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(br s，4H)，3.14(br t，J＝4.8Hz，4H)，2.26(t，J＝6.8Hz，2H)，2.12(s，6H)，1.74-1.67(m，2H)；LCMS：(m/z)＝495/497[M+H]+。
4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸2-(甲基氨基)乙酯(25)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.73(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.5Hz，2H)，3.52(br s，4H)，3.15(br d，J＝4.8Hz，4H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.29(s，3H)；LCMS(m/z)＝467/469[M+H]+。
4-[3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸3-(二甲基氨基)丙酯(26)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.66(s，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(br s，2H)，6.73(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55-3.44(m，4H)，3.19-3.12(m，4H)，2.43-2.36(m，2H)，2.30(s，3H)，2.22(s，6H)，1.79-1.71(m，2H)；LCMS(m/z)：463[M+H]+。
4-[3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯(27)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(s，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.73(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55-3.45(m，4H)，3.19-3.12(m，4H)，2.40(t，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.22(s，6H)；LCMS(m/z)：449[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸1-甲基氮杂环丁烷-3-基酯(28)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.72(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.83(五重峰，J＝5.7Hz，1H)，3.58-3.46(m，6H)，3.18-3.11(m，4H)，2.96-2.90(m，2H)，2.24(s，3H)；LCMS(m/z)＝479/481[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸3-(二甲基氨基)丙酯(29)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.78(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.05(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(br s，4H)，3.18-3.10(m，4H)，2.34(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.73(五重峰，J＝6.8Hz，2H)；LCMS：(m/z)＝451/453[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(30)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.14(br s，2H)，6.77(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.03-4.99(m，1H)，3.51-3.48(m，4H)，3.14-3.11(m，4H)，2.68-2.48(m，3H)，2.28-2.15(m，5H)，1.76-1.66(m，1H)；LCMS(m/z)：449/451[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸2-(甲基氨基)乙酯(31)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.77(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.05(t，J＝5.5Hz，2H)，3.52(br s，4H)，3.17-3.10(m，4H)，2.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.29(s，3H)；LCMS(m/z)＝423/425[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸吡咯烷-3-基酯(32)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.77(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，5.07(t，J＝5.4Hz，1H)，3.49(s，4H)，3.12(s，4H)，2.94-2.80(m，2H)，2.75-2.49(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)；LCMS：(m/z)＝435/437[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯(33)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.77(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.10(t，J＝5.9Hz，2H)，3.51(br s，4H)，3.17-3.09(m，4H)，2.47(br s，2H)，2.17(s，6H)；LCMS：(m/z)＝437/439[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸1-甲基氮杂环丁烷-3-基酯(34)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.77(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.85-4.82(m，1H)，3.56-3.51(m，6H)，3.15-3.12(m，4H)，2.50-2.49(m，2H)，2.24(s，3H)；LCMS：(m/z)＝435/437[M+H]+。
4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-氯苯基)哌嗪-1-羧酸2-(环丙基氨基)乙酯(35)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.77(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.52(br s，4H)，3.17-3.09(m，4H)，2.79(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.33(br d，J＝1.5Hz，1H)，2.10(tt，J＝6.7，3.5Hz，1H)，0.38-0.31(m，2H)，0.22-0.15(m，2H)；LCMS(m/z)：449/451[M+H]+。
方案6-实例44的制备
4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(37)
在0℃，向3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯(10g，42.7mmol)的NMP(80mL)溶液中添加60％氢化钠(4.25g，106mmol)并搅拌1小时。然后在15分钟内缓慢添加3-((甲基磺酰氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯36(16.9g，63.8mmol)的NMP(20mL)溶液，并在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(500mL)中并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱层析(用60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到白色固体37(2.5g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.35(s，5H)，5.15(s，2H)，4.15(s，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，2H)，3.72-3.44(m，6H)，3.35(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，1.42(s，9H)；LCMS(m/z)：404[M+H]+。
3-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(38)
在N2气氛下，向4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯37(2.5g，6.20mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加10％Pd/C(500mg)。在氢气球条件下，将反应混合物氢化并在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(25mL)洗涤，并将滤液真空浓缩，以得到为黑色胶状固体的化合物38(1.5g，89％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.00(t，J＝8.4Hz，2H)，3.71-3.67(m，3H)，3.52(m，2H)，3.31(t，J＝5.2Hz，2H)，3.07(t，J＝5.2Hz，2H)，2.86-2.82(m，1H)，1.43(s，9H)；LCMS(m/z)：270[M+H]+。
3-((4-(4-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(39)
在室温下，在密封管中，向2-溴-5-碘苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.51mmol)的1,4-二噁烷(15mL)溶液、Cs2CO3(1.63g，5.01mmol)、3-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯38(811mg，3.01mmol)和Xantphos(145mg，0.25mmol)的脱气溶液中添加Pd2(dba)3(114mg，0.12mmol)，并再次脱气10分钟(氩气)。将反应混合物在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。通过柱层析(用60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到胶状液体39(800mg，59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.40-6.37(m，1H)，4.14(m，1H)，4.01(t，J＝8.4Hz，2H)，3.99(s，2H)，3.72-3.68(m，3H)，3.47(s，4H)，2.88-2.85(m，1H)，1.54(s，9H)，1.43(s，9H)；LCMS(m/z)：539/541[M+H]+。
3-((4-(3-氨基-4-溴苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(41)
在0℃，向3-((4-(4-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯39(800mg，1.48mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(5mL)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，以得到作为TFA盐的胶状液体化合物40(800mg，粗产物)。
在0℃，向40(800mg，1.41mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加TEA(0.8mL，5.65mmol)和二碳酸二叔丁酯(462mg，2.12mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过柱层析(用70％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到为浅黄色固体的化合物41(200mg，两步收率30％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.33(d，J＝4.0Hz，1H)，6.14-6.11(m，1H)，5.09(s，2H)，3.87(m，2H)，3.67(s，2H)，3.57(m，4H)，3.38-3.36(m，4H)，2.82-2.72(m，1H)，1.37(s，9H)；LCMS(m/z)：439[M+H]+。
2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(44)
在0℃，将3-((4-(3-氨基-4-溴苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯41(200mg，0.45mmol)、2-氨基噁唑-4-羧酸(204mg，1.59mmol)、HATU(607mg，1.59mmol)和DIPEA(0.3mL，1.59mmol)合并于DMF(2mL)中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，将固体过滤，用二乙醚(5mL)洗涤并干燥，以得到为棕色固体的化合物42(200mg，粗产物)。将化合物42重新溶解在DCM(3mL)中，在0℃用TFA(1mL)处理，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将所得的残留物与DCM(2×10mL)共蒸馏并干燥，以得到为胶状液体的化合物43(200mg，粗产物)。
在0℃，用30％甲醛(aq)(0.08mL，0.86mmol)和乙酸钠(109mg，1.32mmol)处理43(200mg，0.44mmol)的MeOH(5mL)溶液，并在室温下搅拌1小时。然后在0℃添加氰基硼氢化钠(83mg，1.33mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，溶于10％MeOH/DCM(25mL)中，过滤并干燥。通过制备型HPLC纯化所得的残留物，以得到浅黄色固体44(22mg，3步收率10％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.69(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.54(d，J＝7.2Hz，2H)，3.43(br s，4H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.15(s，3H)；LCMS(m/z)：463/465[M+H]+。
使用类似的过程制备以下实例：
2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(45)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.71-6.68(m，1H)，3.76(s，2H)，3.48-3.44(m，6H)，2.39(t，J＝6.4Hz，2H)，2.16(s，6H)；LCMS(m/z)：451/453[M+H]+。
2-氨基-N-(-氯-5-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}苯基)1,3-噁唑-4-甲酰胺(46)
1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.17(s，2H)，6.77(m，1H)，3.78(s，2H)，3.47(s，4H)，3.38(m，2H)，2.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.15(s，6H)，1.69-1.62(m，2H)；LCMS(m/z)：421/423[M+H]+。
方案7-实例53的制备
2-(4-(4-氯-3-硝基苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(50)
在0℃，向1-(4-氯-3-硝基苯基)哌嗪(3.0g，12.4mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TEA(2.5g，24.9mmol)，然后添加2-(氯磺酰基)乙基氨基甲酸苄酯47(15g，粗产物)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将有机物用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过柱层析(用30％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，以得到作为不纯的浅黄色液体的化合物48(2g)。将其用于下一步骤而不经任何纯化。
将48(2g，4.14mmol)的30％溴化氢的AcOH(6mL)溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。将所得的残留物用饱和的NaHCO3(aq)(20mL)碱化，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以得到为黄色液体的粗产物49(1g)。
在0℃，用TEA(0.8mL，5.76mmol)和二碳酸二叔丁酯(689mg，3.16mmol)处理49(1g，2.87mmol)的DCM(20mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用DCM(2×50mL)萃取。将有机物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以得到为黄色液体的化合物50(750mg，粗产物)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.45(t，J＝5.2Hz，4H)，3.32(t，J＝5.2Hz，4H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，1.44(s，9H)；LCMS(m/z)：393[(M-56)+H]+。将粗化合物原样用于下一步骤而不经任何纯化。
2-(4-(3-氨基-4-氯苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(51)
将2-(4-(4-氯-3-硝基苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯50(750mg，1.67mmol)、NH4Cl(552mg，10.0mmol)和铁(266mg，5.01mmol)合并于EtOH(15mL)/H2O(10mL)中。将反应混合物在80℃加热6小时，然后使其冷却，通过硅藻土过滤，用MeOH(25mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得的残留物用水(20mL)稀释并搅拌10分钟。将所得的固体过滤，用水洗涤并真空干燥，以得到为棕色固体的化合物51(300mg，43％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.01-6.95(m，2H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.22-6.19(m，1H)，5.14(s，2H)，3.31-3.25(m，6H)，3.20-3.10(m，6H)，1.37(s，9H)；LCMS(m/z)：419/421[M+H]+。
2-(4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(52)
在0℃，向2-(4-(3-氨基-4-氯苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯51(300mg，0.717mmol)的DMF(3mL)溶液中添加2-氨基噁唑-4-羧酸(229mg，1.78mmol)、HATU(681mg，1.78mmol)和DIPEA(0.3mL，1.79mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，将固体过滤并真空干燥，以得到为棕色固体的化合物52(150mg，39％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.14(s，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.96(m，1H)，6.81-6.77(m，1H)，3.31-3.17(m，12H)，1.36(s，9H)；LCMS(m/z)：529/531[M+H]+。
2-氨基-N-(5-(4-(2-氨基乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)噁唑-4-甲酰胺(53)
在0℃，向2-(4-(3-(2-氨基噁唑-4-甲酰胺基)-4-氯苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯52(150mg，0.28mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(1mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，在0℃用饱和的NaHCO3(aq)(5mL)碱化并搅拌10分钟。将所得的固体过滤，用水、MeOH(2mL)、正戊烷(5mL)洗涤，并真空干燥，以得到灰白色固体53(35mg，29％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.81-6.77(m，1H)，3.31(m，4H)，3.23(d，J＝5.4Hz，4H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92(t，J＝6.6Hz，2H)；LCMS(m/z)：429/431[M+H]+。
方案8-实例54的制备
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(54)
将2-氨基-N-{2-溴-5-[4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺16(60mg，0.13mmol)与2M二甲胺的THF溶液(1mL)合并，并置于Biotage微波反应器中在100℃照射30分钟，然后在120℃照射30分钟。再添加2M二甲胺的THF溶液(0.5mL)，并将反应在120℃照射30分钟。将反应混合物真空浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，以得到为白色固体的化合物54(5mg，8％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.75(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.34-3.31(m，6H)，3.27-3.20(m，4H)，2.65-2.60(m，2H)，2.16(s，6H)；LCMS(m/z)：501/503[M+H]+。
使用类似的过程由中间体16或17制备以下实例：
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[2-(甲基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(55)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.75(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，3.32-3.29(m，5H)，3.27-3.18(m，6H)，2.86-2.81(m，2H)，2.27(s，3H)；LCMS：(m/z)＝487/489[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(甲基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(56)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.34-3.30(m，5H)，3.26-3.16(m，6H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.27(s，3H)；LCMS(m/z)：443/445[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(57)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.35-3.29(m，6H)，3.28-3.18(m，4H)，2.68-2.56(m，2H)，2.17(s，6H)；LCMS(m/z)：457/459[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(环丙基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(58)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.36-3.27(m，4H)，3.26-3.19(m，6H)，3.00-2.90(m，2H)，2.39(br s，1H)，2.19-2.01(m，1H)，0.36(dd，J＝6.9，4.6Hz，2H)，0.21(dt，J＝6.9，4.6Hz，2H)；LCMS(m/z)：469/471[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(59)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.36-3.28(m，6H)，3.27-3.24(m，4H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，2.46-2.34(m，4H)，2.31-2.18(m，4H)，2.09(s，3H)；LCMS(m/z)：512/514[M+H]+。
2-氨基-N-(2-氯-5-{4-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(60)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.37-3.27(m，5H)，3.26-3.19(m，6H)，2.92-2.87(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.28-2.24(m，2H)，2.11(s，6H)；LCMS(m/z)：500/502[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(丙烷-2-基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(61)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.34-3.30(m，4H)，3.26-3.16(m，6H)，2.90-2.84(m，2H)，2.77-2.65(m，1H)，1.69(br s，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(m/z)：471/473[M+H]+。
2-氨基-N-{2-氯-5-[4-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]乙基}磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(62)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.39-3.28(m，4H)，3.28-3.15(m，6H)，2.94-2.83(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)，2.41-2.25(m，1H)，2.11(s，3H)，1.92-1.62(m，5H)，1.33-1.00(m，2H)；LCMS(m/z)：526/528[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[2-(丙烷-2-基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(63)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.75(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，3.34-3.30(m，4H)，3.26-3.17(m，6H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.75-2.67(m，1H)，1.80(br s，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(m/z)：515/517[M+H]+。
2-氨基-N-{2-溴-5-[4-({2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]乙基}磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(64)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.74(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.37-3.27(m，4H)，3.27-3.16(m，6H)，2.89(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.38-2.30(m，1H)，2.11(s，3H)，1.95-1.77(m，3H)，1.77-1.66(m，2H)，1.24-1.13(m，2H)；LCMS(m/z)：570/572[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(乙基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(65)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.34-3.31(m，4H)，3.26-3.17(m，6H)，2.88(t，J＝7.1Hz，2H)，2.52(q，J＝7.1Hz，2H)，1.82(br s，1H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z)：457/459[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[2-(丙基氨基)乙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(66)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.38-3.29(m，4H)，3.27-3.16(m，6H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，2.49-2.42(m，3H)，1.45-1.32(m，2H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS(m/z)：471/473[M+H]+。
方案9-实例67的制备
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(67)
将2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[(3-氯丙基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺13(90mg，0.18mmol)、碘化钠(27mg，0.18mmol)和吡咯烷(44.5μL，0.33mmol)溶解在THF(2mL)中。将反应混合物置于Biotage微波反应器中在140℃照射45分钟。将混合物真空浓缩，然后通过制备型HPLC(高pH缓冲液)纯化，以得到为白色固体的产物67(12mg，13％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.31(m，6H)，3.24(m，6H)，3.18-3.11(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)；LCMS：(m/z)＝541/543[M+H]+。
使用类似的过程由中间体13、14或15制备以下实例：
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(68)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(s，2H)，6.80(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，3.33-3.28(m，4H)，3.26-3.20(m，2H)，3.12-3.07(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.15(s，6H)，1.85-1.78(m，2H)；LCMS：(m/z)＝471/473[M+H]+。
2-氨基-N-(2-溴-5-(4-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(69)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)，7.11(s，2H)，6.71(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.28-3.23(m，7H)，3.23-3.15(m，2H)，3.07-3.01(m，2H)，2.26(t，J＝6.9Hz，2H)，2.10(s，6H)，1.80-1.72(m，2H)；LCMS：(m/z)＝515/517[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(乙基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(70)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δδppm 9.11(br s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.34(br s，1H)，3.34-3.27(m，4H)，3.26-3.21(m，4H)，3.16-3.08(m，2H)，2.57(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54-2.46(m，2H)，1.91-1.67(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z)：515/517[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑4-甲酰胺(71)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，3.30-3.22(m，10H)，2.86(br s，2H)，2.47-2.35(m，3H)，2.29-2.06(m，2H)，1.69(br s，4H)，1.13-1.05(m，3H)；LCMS(m/z)：555/557[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[3-(丙烷-2-基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(72)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.30(s，4H)，3.26-3.20(m，4H)，3.17-3.09(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.56(br s，1H)，0.94(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(m/z)：485/487[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[3-(甲基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(73)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.44-3.27(m，5H)，3.27-3.20(m，4H)，3.19-3.08(m，2H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.90-1.79(m，2H)；LCMS(m/z)：457/459[M+H]+。
2-氨基-N-[2-氯-5-(4-{[3-(乙基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(74)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.80(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.34-3.27(m，5H)，3.27-3.20(m，4H)，3.16-3.08(m，2H)，2.57(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53-2.46(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z)：471/473[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(甲基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(75)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(br s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.75(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，3.41-3.26(m，5H)，3.23(d，J＝3.7Hz，4H)，3.15-3.06(m，2H)，2.54(t，J＝6.6Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.83-1.76(m，2H)；LCMS(m/z)：501/503[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(丙烷-2-基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(76)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.75(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.33-3.27(m，5H)，3.27-3.21(m，4H)，3.15-3.09(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，1.81-1.74(m，2H)，0.99-0.90(m，6H)；LCMS(m/z)：529/531[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(二乙基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(77)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(br s，2H)，6.75(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.33-3.29(m，4H)，3.25-3.22(m，4H)，3.13-3.09(m，2H)，2.61-2.38(m，6H)，1.80(br s，2H)，0.97(br s，6H)；LCMS(m/z)：543/545[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[2-甲基-3-(甲基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(78)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.43-3.19(m，10H)，2.85-2.74(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.26(s，3H)，2.20-2.07(m，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)；LCMS(m/z)：515/517[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(乙基氨基)-2-甲基丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(79)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.74(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，3.37-3.20(m，12H)，2.79(dd，J＝13.7，8.7Hz，1H)，2.56-2.42(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(m/z)：529/531[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[2-甲基-3-(丙-2-基氨基)丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(80)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，3.32-3.22(m，10H)，2.80(dd，J＝14.2，8.7Hz，1H)，2.71-2.59(m，1H)，2.49-2.38(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98-0.93(m，6H)；LCMS(m/z)：543/545[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(二乙基氨基)-2-甲基丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(81)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.32-3.21(m，11H)，2.80(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)，2.49-2.36(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.1Hz，6H)；LCMS(m/z)：557/559[M+H]+。
2-氨基-N-[2-溴-5-(4-{[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]磺酰基}哌嗪-1-基)苯基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺(82)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.75(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.30-3.20(m，10H)，2.89-2.73(m，1H)，2.29-1.92(m，8H)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H)；LCMS(m/z)：529/531[M+H]+。
方案10-实例85的制备
4-{[4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-溴苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(83)
在0℃，向中间体6(500mg，0.55mmol)的DMF(10mL)溶液中添加TEA(0.57mL，1.64mmol)和4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(359mg，0.55mmol)，并使反应升温至室温，搅拌2小时。然后用水淬灭，用EtOAc稀释并添加LiCl溶液。将有机层分离并真空蒸发，以得到黄色粉末83(588mg，70％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.74(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.42-3.36(m，4H)，3.22-3.16(m，4H)，2.84-2.68(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)；LCMS(m/z)：613/615[M+H]+。
2-氨基-N-{2-溴-5-[4-(哌啶-4-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(84)
在室温下，向4-{[4-(3-{[(2-氨基-1,3-噁唑-4-基)羰基]氨基}-4-溴苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯83(0.58g，0.95mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(5mL)中并将反应搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，然后将饱和的NaHCO3(aq)溶液添加到残留物中。过滤所得的沉淀物，以得到固体化合物84(0.37g，76％)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.74(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.58-3.25(m，6H)，3.29-3.10(m，6H)，2.73-2.63(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)；LCMS(m/z)：513/515[M+H]+。
2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(85)
将AcOH(17μL，0.29mmol)、甲醛(10μL，0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)添加到84(75mg，0.15mmol)的DMF(1mL)溶液中，并在室温下搅拌18小时。用饱和的NaHCO3(aq)溶液淬灭反应，并用DCM萃取。将有机物干燥，然后通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体85(12mg，16％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝3.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.74(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.43-3.35(m，4H)，3.21-3.17(m，4H)，3.16-3.09(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.14(s，3H)，1.98-1.78(m，4H)，1.69-1.52(m，2H)；LCMS(m/z)：527/529[M+H]+。
使用类似的过程制备以下实例：
2-氨基-N-{2-氯-5-[4-(哌啶-4-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(86)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，3.43-3.36(m，5H)，3.31-3.21(m，1H)，3.20-3.15(m，4H)，3.00-2.95(m，2H)，2.48-2.39(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)；LCMS(m/z)：469/471[M+H]+。
2-氨基-N-(2-氯-5-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(87)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(d，J＝3.2Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.79(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，3.42-3.36(m，4H)，3.27-3.11(m，5H)，3.02-2.82(m，2H)，2.20(br s，3H)，2.09-1.86(m，4H)，1.70-1.58(m，2H)；LCMS(m/z)：483/485[M+H]+。
2-氨基-N-{2-溴-5-[4-(吡咯烷-3-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(88)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(s，1H)，8.06(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.74(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.40-3.28(m，4H)，3.25-3.15(m，5H)，3.10(dd，J＝11.9，8.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.9，6.4Hz，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.07-1.97(m，1H)，1.93-1.84(m，1H)；LCMS(m/z)：499/501[M+H]+。
2-氨基-N-(2-溴-5-{4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(89)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.74(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.36-3.33(m，4H)，3.21-3.16(m，4H)，2.85-2.80(m，1H)，2.63(dd，J＝10.1，6.4Hz，1H)，2.53-2.46(m，2H)，2.24(s，3H)，2.16-2.08(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)；LCMS(m/z)：513/515[M+H]+。
PAICS 2D细胞增殖试验
细胞培养
将LM2和MDA-MB-231乳腺癌细胞系在冷冻管中冷冻的原液解冻，并在T175培养瓶中、在补充有10％胎牛血清(10500-064，Invitrogen)的4.5g/L葡萄糖DMEM(31966-047，Invitrogen)中培养直至融合。37℃、用5％CO2、在潮湿的培养箱中对细胞进行孵育。
第1天-细胞接种
通过用PBS(10010-056，Invitrogen)洗涤，并使用Accutase(A6964，SigmaAldrich)解离，从而从T175培养瓶收集细胞。然后将细胞离心(1200rpm，5分钟)并将细胞重悬于10ml含有1％青霉素/链霉素(15140-122，Invitrogen)的培养基中。使用自动细胞计数器(Cellometer)通过台盼蓝排除法对细胞进行计数，并稀释至40,000/ml的浓度。然后将1000个细胞以25μl的体积接种到384孔白壁板(Corning，3707)中。在37℃、用5％CO2将板孵育过夜。
第2天-化合物添加
24小时后，使用HP D300数字分配器(Hewlett Packard)将PAICS化合物添加到试验板上。使用10mM原液并分配为10点浓度响应曲线(CRC)1/2对数稀释系列，最终最高浓度为100μM。将对照添加到各板上：阳性对照包括星形孢菌素CRC(将100μM原液分配为10点CRC1/2对数稀释系列，最终最高浓度为1μM)和PAICS化合物MRT00211919(将10mM原液分配为10点CRC1/2对数稀释系列，最终最高浓度为100μM)；星形孢菌素的高级对照(0.1μM(LM2)，0.316μM(MDA-MB-231)FAC)以及含有1％DMSO的培养基的低级对照。然后在全板上添加最终浓度为1％的DMSO进行标准化。化合物添加后，37℃、用5％CO2将试验板孵育72小时。
第5天-细胞毒性和细胞活性试验
孵育72小时后，测定各试验板中的死细胞和活细胞。按照制造商的多重化方案，使用CellToxTM Green Cytotoxicity Assay试剂盒(G8743，Promega)通过荧光DNA染色评价细胞毒性。细胞膜完整性受损导致染料进入以染色DNA，从而能够进行死细胞的量化。在ATP量化后，按照制造商的方案，使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(G7572，Promega)测定细胞活性。从裂解的细胞释放的ATP能够产生与孔中存在的细胞数量成比例的信号。使用PheraSTAR Plus(BMG Labtech)进行所有终点读取。将数据表示为相对于对照的％活细胞和％死细胞(重复曲线的平均值±SEM)。
测定PAICS活性的生物化学试验
试验原理：
生物化学试验用于测定AIR/CAIR平衡后，PAICS SAICAR合成酶介导的CAIR、天冬氨酸和ATP转化成SAICAR、ADP和无机磷酸盐(Pi)(参见图3)。这是通过使用Bellbrook Lab的Transcreener ADP2 FI试验检测反应期间产生的ADP来实现的。荧光强度的增加与PAICS活性的量成正比。
Transcreener ADP2 FI试验是一种均相竞争性置换荧光强度检测，其使用ADP的直接免疫检测。通过由ADP置换示踪剂而引起590nm激发和617nm发射处的荧光增强(图3)。
方法：
将5μl WT全长PAICS的基础缓冲液(最终试验浓度(fac)，2.5nM)添加到黑色、非结合的384孔板(Corning#3575)中的第1至22列。将5μl基础缓冲液添加到第23+24列(阴性对照)。31.9μM的PAICS原液来自PI的实验室(Steve Firestine)。基础缓冲液包含50mM Tris-HCl pH8和0.5mM EDTA，fac。
每孔添加1μl化合物的100％DMSO溶液，或将1μl 100％DMSO添加到阳性对照(第1+2列)和阴性对照(第23+24列)中。最终试验最高浓度为1mM或30μM的化合物，以半对数稀释方式一式两份地对全板进行连续稀释(一条10点浓度响应曲线跨越孔3至孔12，另一条跨越孔13至孔22)。在室温下，使化合物与PAICS酶一起预孵育30分钟。
向所有孔中添加2μl CAIR(fac 10μM)的基础缓冲液，并添加25mM MgCl2和50mMKHCO3 fac。50mM的CAIR原液来自Steve Firestine的实验室。1小时RT孵育用于AIR-CAIR平衡。NB：～50％CAIR在平衡期间脱羧，因此残留5μM用于合成酶反应。
向所有孔中添加2μl ATP/天冬氨酸(fac 30μM/180μM)的反应缓冲液。30分钟RT孵育用于适当水平的ATP周转。反应缓冲液包含基础缓冲液加10mM DTT、0.01％BSA和0.01％Brij 35，fac。
向所有孔中添加10μl ADP检测试剂(根据说明书，Transcreener ADP2 FI试剂盒，BellBrook Labs#3013-10K)。在室温下孵育1小时以达到抗体平衡。使用Tecan Safire2(在590nm处激发，在617nm处发射)测定荧光强度。
所选择的本发明化合物的上述试验结果示于表1中。
PAICS生物化学活性IC50
A＝<10nM；B＝10nM至25nM；C＝25nM至100nM；D＝>100nM；nt：未经测试
PAICS 2D细胞增殖活性EC50
A＝<100nM；B＝100nM至250nM；C＝250nM至500nM；D＝500nM至1000nM
表1
CRISPR编辑
使用靶向人PAICS基因(登录号：NM_006452)中的外显子3的CRISPR RNA引导序列(TACGAATTGTTAGACAGTCC，PAM：AGG)进行Cas9核酸酶介导的基因编辑(Sander和Joung，2014)。
将稳定的细胞克隆分离，并且通过DNA测序确认基因破坏，以及通过蛋白质印迹确认PAICS细胞蛋白表达的缺失。
在2D细胞增殖试验中针对野生型LM2和CRISPR编辑的LM2检测一小组的化合物，以确定PAICS介导的效应在多大程度上驱动细胞效力。数据示于表2中：所检测的化合物对CRISPR编辑的细胞没有作用，从而确认了靶向作用是PAICS介导的。
表2
化合物69在MDA-MB-231-Dlux异种移植模型中的评价
方案：
将MDA-MB-231 Dlux细胞植入小鼠的乳腺脂肪垫中。一旦肿瘤的平均体积达到～100mm3至200mm3，则用检测试剂(化合物69)、标准护理对照试剂、多西他赛或载体对照对小鼠进行处理。每2至3天使用电子卡尺测量肿瘤，并使用公式0.5(LxW2)估算肿瘤体积。处理持续2周。观察小鼠并每天测量体重。
小鼠：
MF-1(HsdOla：MF1-Foxn1nu)
雌性5至8周
每组n＝12
细胞：
MDA-MB-231 Dlux(生物发光的MDA-MD-231变体)
植入部位：乳腺脂肪垫(1:1基质凝胶/PBS)
组：
载体(10％DMSO)
化合物69(口服25mg/kg，每日两次)
多西他赛(IV 5mg/kg，每周两次)
结果
用PAICS抑制剂(25mg/kg每日两次(bid))处理的小鼠在原发肿瘤生长方面表现出统计学上的显著降低。结果如图4所示。
绒毛尿囊膜(CAM)模型中的PAICS CRISPR KD MDA231细胞的生长的评价
方案：
37.5℃、以相对湿度将受精的白色来亨鸡卵孵育9天。
在E9，通过穿透卵壳钻一个小孔，将绒毛尿囊膜(CAM)滴入气室，并在CAM上方的卵壳中切出1cm2的窗口。将2×106个MDA231细胞添加到卵的CAM上(组包括：野生型MDA231细胞；CRISPR KD对照细胞；PAICS CRISPR KD克隆3细胞；以及PAICS CRISPR KD克隆14细胞)。在E18，连同肿瘤取出CAM的上部，转移至4％PFA中。在PFA中48小时后，在PBS中将肿瘤洗涤三次，并小心地将肿瘤从正常CAM组织切离。然后对肿瘤进行称重，并对4组Tun和PAICSCRISPR KD(KD克隆3和14)以及野生型MDA231细胞和对照CRISPR细胞的数据进行单向ANOVA分析。表3示出了用于该研究的组。
表3
结果
表4示出了在E18的各实验组的肿瘤重量(mg)的平均值、SD、SEM和p值(n为在研究结束时存活的卵的数量)。在不同的实验组中测量的平均肿瘤重量(mg)示于图5中。
表4
与野生型和经修饰的MDA231细胞对照相比，经修饰的MDA231细胞的PAICS CRISPRKD克隆(KD3和KD14)在肿瘤发展方面表现出显著的减少。参见图6。
在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明所描述的各个方面的多种修改和改变对本领域的技术人员来说是显而易见的。虽然结合具体的优选实施方案对本发明进行了描述，但应理解，所要求保护的本发明不应被过度地限制于这些具体的实施方案。实际上，期望所描述的实施本发明的方式对于本领域的技术人员而言显而易见的各种更改也包含在以下权利要求的范围之内。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，
其中：
B为饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个R10基团取代并任选地包含一个或多个CO基团；
X选自SO2、CO2、CO、CONR11、NR11CO和(CR12R13)p；
各R1独立地选自卤素、OR14、SR14和R14；
R2选自H和烷基；
R3选自H、烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述H、烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自NR24R25和R26的取代基取代；或者
R2和R3连同它们所连接的氮连接在一起，以形成饱和的杂环基团，该杂环基团任选地包含一个或多个额外的选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个R27基团取代；
各R4和R5独立地选自H、烷基、(CH2)sOR15和(CH2)tNR16R17；或者
R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
各R6和R7独立地选自H、烷基、(CH2)uOR18和(CH2)vNR19R20；或者
R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
各R8和R9独立地选自H、烷基、(CH2)wOR21和(CH2)xNR22R23；或者
R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；或者
R8和R9中的一者与R4和R5中的一者连接以形成环状基团；
R10选自烷基、OH、卤素、烷氧基、CO2-烷基、COOH、CO-烷基和CN；
R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地为H或烷基；
R14、R26和R27各自独立地为烷基；
m、q和r各自独立地为0、1或2，使得m+q+r的总和为2、3或4；
n为选自1、2、3和4的整数；
p为选自0、1和2的整数；并且
s、t、u、v、w和x各自独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中B为任选地被一个或多个R10基团取代的单环5元或6元饱和或部分不饱和的杂环基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
各R4和R5独立地选自H和烷基；或者
R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；
各R6和R7独立地选自H和烷基；或者
R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且
各R8和R9独立地选自H和烷基；或者
R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(Ib)或者其可药用的盐或酯，
其中Y和Z均为N，或者Y和Z中的一者为N，而另一者为CH；并且
R1-9、X、m、q和r如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y和Z均为N。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自Br、I、Cl、OMe、SMe和Me，优选Br、Cl和SMe。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为CO2或SO2。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R2选自H、甲基、乙基和异丙基；并且
R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2和R3连同它们所连接的氮连接在一起，以形成5元或6元饱和的杂环基团，优选吡咯烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
m为1或2；
q为1或2，更优选1；
r为0；
R8和R9各自独立地为H或烷基，更优选H；并且
R6和R7各自独立地为H或烷基，更优选H。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
m为1；
q为1或2；
r为0；
R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且
各R6和R7独立地为H或烷基。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
m为1；
q为1；
r为1或2，优选1；
R8和R9各自独立地为H或烷基，更优选H；
R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且
R4和R5各自独立地为H或烷基，更优选H。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自以下物质，
以及它们的可药用的盐和酯。
14.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，该化合物用于医药。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，该化合物用于治疗或预防增生性病症。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防增生性病症的药物中的用途。
19.一种治疗或预防有此需要的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防转移的药物中的用途。
21.一种治疗或预防有此需要的受试者的转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，该化合物用于预防或治疗由异常PAICS活性和/或异常PAICS表达引起的、与异常PAICS活性和/或异常PAICS表达相关的或伴随有异常PAICS活性和/或异常PAICS表达的病症。
23.一种治疗处于疾病状态的受试者的方法，所述疾病状态通过抑制PAICS而减轻，其中所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
24.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他能够抑制PAICS的候选化合物。
25.一种组合，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物和其他治疗剂。
26.一种制备如权利要求5所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备式(II)的中间体，其中R1如权利要求1所定义；
(ii)将所述式(II)的中间体转化成如权利要求5所定义的式(Ib)的化合物。
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