MX2012010655A - Compuestos espirociclicos y su uso como agentes terapeuticos y sondas de diagnostico. - Google Patents

Compuestos espirociclicos y su uso como agentes terapeuticos y sondas de diagnostico.

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Natasa Cmiljanovic
Bernd Giese
Matthias Wymann
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Univ Basel
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Abstract

La invención se refiere a nuevas triazinas (G = Q = U son N), pirimidinas (dos de G, Q y U son N), y piridopirimidinas (uno de G y U junto con R2 forma un anillo de piridina anular) de la fórmula (I), que transportan un substituyente espirocíclico, en donde E1 es CR4 o N; X1 es CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?O, u O; y los otros substituyentes son como se define en la especificación. Los compuestos inhiben fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), blanco mamífero de rapamicina (mTOR), DNA-PK y ATM quinasa, y pueden emplearse como agentes terapéuticos o sondas de diagnóstico. La invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos para el tratamiento de condiciones patológicas asociadas.

Description

COMPUESTOS ESPIROCICLICOS Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Y SONDAS DE DIAGNÓSTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas triazinas y pirimidinas que transportan un sustituyente espirociclico, que inhibe fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) , blanco mamífero de rapamicina (mTOR) , DNA-PK y ATM quinasa, y sus sales farmacéuticas aceptables. La invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos para tratamiento de condiciones patológicas asociadas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Proteína quinasas, participan en los eventos de señalización que controlan la activación, crecimiento, diferenciación, supervivencia y migración de células en respuesta a mediadores extracelulares o estímulos incluyendo factores de crecimiento, citoquinas o quimiocinas. En general, estas quinasas se clasifican en dos grupos, aquellas que preferencialmente fosforilan residuos tirosina y aquellas que preferencialmente fosforilan residuos serina y/o treonina. Las tirosina quinasas incluyen receptores de factor de crecimiento que se extienden en la membrana, por ejemplo el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor) y quinasas no receptoras citosólicas incluyendo quinasas de familia Src, quinasas de familia Syk y las quinasas de familia Tec.
Actividad de proteína quinasa inapropiadamente alta está involucrada en muchas enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedades inmunológicas y desórdenes inflamatorios. Esto puede ser provocado ya sea en forma directa o indirecta por la falla de mecanismos de control debido a mutación, sobreexpresión o activación inapropiada de la enzima.
Fosfoinositida 3-quinasas (Pl3Ks) se identificaron temprano como quinasas lípidas asociadas con oncógenos virales [Whitman et al., Nature 315:239-242 (1985); Sugimoto et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 81:2117-2121 (1984); Macara et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 81:2728-2732 (1984)], y por los últimos 20 años, la conexión entre cáncer y PI3 ha sido adicionalmente sustanciada [Cully et al., Nat. Rev., Cáncer 6:184-192 (2006); Wymann et al., Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005); Vivanco et al., Nat. Rev. Cáncer 2:489-501 (2002)]. Pl3Ks desde entonces se ha reconocido que modulan un amplio intervalo de actividades celulares, y que son centrales para el crecimiento y control metabólico. Ratones genéticamente modificados que hacen blanco en la ruta PI3K, y la elucidación de enfermedad hereditaria humana como el síndrome de Cowden, esclerosis tuberosa, ataxia telangiectasia, miopatía miotubular ligada a X y neuropatía de Charcot- arie-Tooth, han proporcionado adicional comprensión en el papel celular y sistémico de la señalización de fosfoinositida . Desregulación de niveles de fosfoinositida y en particular el producto de PI3 s clase I, Ptdlns (3, 4, 5) P3, está involucrada en la patogénesis de cáncer, inflamación crónica, alergia, enfermedad metabólica, diabetes y problemas cardiovasculares.
La ruta PI3 quinasa/Akt/PTEN es un objetivo atractivo para desarrollo de fármacos para cáncer, ya que estos agentes se esperará que inhiban proliferación, inviertan la represión de apoptosis y superen resistencia a agente citotóxicos en células de cáncer. Los inhibidores de PI3 quinasa se han reportado [ver en forma notable Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)].
Derivados pirimidina y 1, 3, 5-triazina como farmacéuticos se han elaborado con respecto a actividades antitumor, anti-inflamatorias , analgésicas y antiespasmódicas . En especial, hexametilmelamina o altretamina (HMM o N2, N2, N4, N4, N6, ¿ -hexametil-1 , 3, 5 -triazina-2, , ß-triamina) son bien conocidos, que se han desarrollado como análogos del agente antitumor trietilenmelamina (TEM) ; HMM actúa como un profármaco de hidroximetilpentametil-melamina (HMPMM: tipo metabólicamente activo de HMM) [Johnson et al., Cáncer, 42:2157-2161 (1978)]. HMM se ha comercializado en Europa bajo las indicaciones para el tratamiento de cánceres de ovarios y pulmonar de células pequeñas.
Ciertos compuestos de triazina se conoce que tienen actividad inhibitoria PI3K y/o mTOR e inhiben el crecimiento de células de cáncer [WO 02/088112, WO 2009/905138, WO 2009/143313, WO 2009/143317]. El compuesto de triazina ZSTK474 (Zenyaku Kogyo) es el primer compuesto de triazina administrado oralmente altamente activo contra PI3Ks que exhibe actividad antitumor potente contra xenoinjerto de cáncer humano en ratones, sin evidencia de toxicidad critica [Yaguchi et al., Journal of the National Cáncer Institute, 98:545-556, (2006)]. ZSTK474 es un inhibidor ATP-competitivo de isoformas de fosfatidil-inositol 3-quinasa clase I [Kong et al., Cáncer Sci, 98:1638-1642 (2007)].
Ciertos compuestos de pirimidina se conoce que tienen actividad inhibitoria PI3K y/o mTOR e inhiben el crecimiento de células de cáncer [WO 2006/090167, WO 2007/066103, WO 2008/032033, WO 2008/032072, WO 2007/084786, WO 2008/098058].
Para lograr la expansión del espectro antitumor e incrementar actividades antitumor de estos compuestos, activos contra Pl3Ks y/o mTOR, los inventores llevaron a cabo estudios intensos en derivados basados en triazina, pirimidina y piridina. De esta manera prepararon nuevos compuestos heterocíclicos representados por las fórmulas (I) a (V) que exhiben fuerte actividad biológica contra quinasas lipidas. En comparación con los inhibidores PI3K de la técnica previa, los inhibidores de la invención difieren en la inserción de un grupo espirocíclico que contiene heteroátomo haciendo a las moléculas novedosas superiores respecto a sus propiedades farmacológicas.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N , con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forman un anillo piridina anular, sustituido adicionalmente por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2 son independientemente entre sí, CR4 o N; X1 y X2 son independientemente entre sí, CHR4, CH2CH2/ NR4, NR4?0, o 0; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-C6~alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-C2o_arilo opcionalmente sustituido, C2-C19-heterociclilo opcionalmente sustituido, Ci-C19-heteroarilo opcionalmente sustituido, Ci-C6~alquilsulfonilo, halo-CiCs- alquilsulfonilo, C6-C2o-arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo reactivo, un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta, R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-C2o-arilo opcionalmente sustituido, C2-Cig-heterociclilo opcionalmente sustituido, Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente sustituido, Cj.-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-C2o-arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente sustituido, C5-C20-arilo opcionalmente sustituido o Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, CiC6-alquilo, Ci-C6-acilo, Ci-Ce- acilamino-Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta a un grupo reactivo y/o una etiqueta; y tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sus sales farmacéuticas aceptables.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define previamente y un portador farmacéutico aceptable. La composición farmacéutica además puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes quimioterapéuticos , agentes anti-proliferativos , agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores , factor neurotrópicos , agentes para tratamiento de desórdenes de la sangre, agentes para tratamiento de diabetes y agentes para tratar desórdenes de inmunodeficiencia .
Otro aspecto de la invención proporciona métodos para inhibir actividad de PI3 quinasa, que comprende poner en contacto una PI3 quinasa con una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió previamente .
Otro aspecto de la invención proporciona métodos para evitar o tratar una enfermedad o desorden modulado por PI3 quinasas y/o mTOR, que comprende administrar a un mamífero que requiere este tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió previamente. Ejemplos de estas enfermedades, condiciones y desórdenes incluyen pero no están limitados a desórdenes hiperproliferativos (por ejemplo, cáncer, incluyendo melanoma y otros cánceres de la piel) neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña, enfermedades neuro-traumáticas, derrame cerebral, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedades autoinmunes, arteriosclerosis, restenosis, psoriasis, desórdenes alérgicos, inflamación, desórdenes neurológicos , enfermedades relacionadas a hormonas, condiciones asociadas con trasplante de órganos, desórdenes de inmunodeficiencia, desórdenes destructivos óseos, desórdenes hiperproliferativos, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielogenosa crónica (C L = Chronic Myelogenous Leukaemia), enfermedad de hígado, condiciones inmuno patológicas que involucran activación de célula T y desórdenes del sistema nervioso central (CNS).
Otro aspecto de la invención proporciona métodos para evitar o tratar un desorden hiperproliferativo, que comprenden administrar a un mamífero que requiere este tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió previamente, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anti-hiperproliferativas .
Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de esta invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición modulada por PI3 quinasa y/o mTOR en un mamífero.
Otro aspecto de la invención incluye equipos que comprenden un compuesto de la fórmula (I) como se definió previamente, un recipiente y opcionalmente un inserto de paquete o etiqueta que indica un tratamiento.
Otro aspecto de la invención incluye métodos para preparar, métodos para separar y métodos para purificar compuestos de la fórmula (I) como se definió previamente.
Otro aspecto de la invención incluye intermediarios novedosos útiles para preparar compuestos de la fórmula (I) como se definió previamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Mientras que la invención se describirá en conjunto con las modalidades citadas, se comprenderá que no se pretende que limiten la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención se pretende que cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan ser incluidos dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones. Una persona con destreza en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares a y equivalentes a aquellos aquí descritos, que puedan emplearse en la práctica de la presente invención. La presente invención de ninguna manera se limita a los métodos y materiales previamente descritos.
El término "alquilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono (C1-C12) , en donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. De preferencia, alquilo tiene uno a ocho átomos de carbono (Ci-Ce) , o más preferible uno a seis átomos de carbono (Ci-Ce) , en particular uno a cuatro átomos de carbono (C1-C4) . Ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y semejantes.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8) con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace sp2 carbono-carbono, en donde el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes aquí descritos, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o en forma alterna orientaciones "E" y "Z". De preferencia, alquenilo tiene dos a seis átomos de carbono (C2-C6) , en particular dos a cuatro átomos de carbono (C2-C4) . Ejemplos incluyen pero no están limitados a vinilo, alilo y semejantes.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8) con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace sp carbono-carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes aquí descritos. De preferencia, alquinilo tiene dos a seis átomos de carbono (C2-C6) , en particular dos a cuatro átomos de carbono (C2-C4) . Ejemplos incluyen pero no están limitados a etinilo, propargilo y semejantes.
El término "halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor pero también puede ser bromo o yodo .
Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbociclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono (C3-C12) como un anillo monociclico o 7 a 12 átomos de carbono como un anillo biciclico. Carbociclos biciclicos que tienen 7 a 12 átomos pueden disponerse por ejemplo como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2 ] -octano, biciclo [ 3.3.1 ] nonano y biciclo [ 3.2.2 ] nonano . Ejemplos de carbociclos monociclicos incluyen pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y semejantes.
El término "arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente con 6-20 átomos de carbono (C6-C20) derivado de la separación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono en un sistema de anillo aromático precursor. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como "Ar". Arilo incluye radicales biciclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Grupos arilo típicos incluyen pero no están limitados a radicales derivados de benceno (fenil) , bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1 , 2-dihidronaftaleno, 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftaleno y semejantes. Grupos arilo están opcionalmente sustituidos en forma independiente con uno o más sustituyentes aquí descritos.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterociclico" se emplean aqui en forma intercambiable y se refieren a un radical carbociclico saturado o parcialmente insaturado (es decir que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces con el anillo) con 3 a 20 átomos de anillo en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre, los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, en donde uno o más átomos de anillo están opcionalmente sustituidos en forma independiente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 miembros de anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) o un biciclo que tiene 7 a 10 miembros de anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) , por ejemplo un sistema [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. "Heterociclilo" también incluye radicales en donde los radicales heterociclo se fusionan con un anillo saturado o parcialmente insaturado, o un anillo carbociclico aromático o heterociclico. Ejemplos de anillos heterociclicos incluyen pero no están limitados a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-aza-biciclo [3.1.0] hexilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptilo, azabiciclo [2.2.2 ] hexilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Porciones espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Ejemplos de un grupo heterociclico en donde uno o dos átomos de carbono de anillo están sustituidos por oxo, son pirimidinonilo y 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo aquí están opcionalmente sustituidos en forma independiente con uno o más sustituyentes aquí descritos.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente con anillos de 5-, 6-, o 7-miembros, e includes sistemas de anillo fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) con 5-20 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo por ejemplo, 2-hidroxipiridinil) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo por ejemplo, 4-hidroxipirimidinil) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , tetrahidroisoquinolinilo , indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Grupos heteroarilo están opcionalmente substituidos en forma independiente con uno o más substituyentes aquí descritos.
Los grupos heterociclilo o heteroarilo pueden ser enlazados con carbono o enlazados con nitrógeno cuando esto es posible. A manera de ejemplo y no de limitación, heterociclos o heteroarilos enlazados con carbono se unen en las posiciones 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, posiciones 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posiciones 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posiciones 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posiciones 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posiciones 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posiciones 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posiciones 2 o 3 de una aziridina, posiciones 2, 3, o 4 de una azetidina, posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una quinolina, o posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una isoquinolina.
A manera de ejemplo y no de limitación, heterociclos enlazados con nitrógeno o heteroarilos se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, o 1 H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol o ß-carbolina.
El término "acilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo conectado a carbonilo, sulfonilo, oxicarbonilo o amino-carbonilo . Acilo tiene uno a veinte átomos de carbono (Ci-C2o) , y puede estar opcionalmente substituido en forma independiente con uno o más substituyentes descritos anteriormente y a continuación. De preferencia, acilo tiene uno a doce átomos de carbono (C1-C12) , o más preferible uno a ocho átomos de carbono (Ci-C8) , en particular uno a seis átomos de carbono (C1-C6) . Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no están limitados a, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, acriloilo, metacriloilo, 2 , 3-epoxi-propionilo; hidroxi-, fluoro-, cloro- o bromo-acetilo; ciclopentancarbonilo, ciclohexan-carbonilo, benzoilo; p-amino-, p-hidroxi-, p-metoxi- o p-metilbenzoilo; 2,4-dinitro-benzoilo, 3, 5-dimetoxi-4-hidroxibenzoilo, a- o ß-naftoilo, piridin-2-, 3- o 4-ilcarbonilo, 2- aminopiridin-5-ilcarbonilo, 2-amino-4-trifluorometilpiridin-5-ilcarbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, metansulfonilo, trifluorometansulfonilo, cloro- o bromometansulfonilo, p-toluolensulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo o piridilaminocarbonilo .
El término "grupo reactivo" incluye, pero no está limitado a grupos reactivos electrofilicos y grupos fotoreactivos . Un grupo reactivo electrofilico es una función química que reacciona con un nucleófilo, por ejemplo con un átomo de nitrógeno básico, un grupo hidroxi nucleofílico, oxi anión o anión azufre de una enzima, y en general comprende un doble enlace carbono-carbono conjugado con un doble enlace carbono-oxígeno o con una función sulfona, una función epoxi, o una función halógeno o sulfonato fácilmente desplazable. Ejemplos particulares de grupos reactivos electrofilicos son acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo ; fluoro-, cloro-, bromo- o yodoacetilo; cloro- o bromometansulfonilo, 2 , 2-dicloroacetilo, 2, 2, 2-tricloro-acetilo, metilsulfoniloxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2,3-epoxipropionilo, ( feniltio) tio-carbonilo, 2-nitrofenoxicarbonilo, o 4-fluorofenoxicarbonilo, de preferencia ligado a un átomo de nitrógeno X como se define anteriormente y a continuación. Un grupo fotoreactivo es un grupo que da una especie de radical reactivo ante activación con la luz. Ejemplos particulares de grupos fotoreactivos son azidobenzoilo, azido-tetrafluorobenzoilo, benzofenona-4-carbonilo o 4- ( 3- (trifluorometil ) -3H-diazirin-3-il ) benzoilo .
El término "enlazador" incluye, pero no está limitado a una cadena de 1 a 20, de preferencia 2 a 6, grupos metileno opcionalmente substituidos, o esta cadena en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por oxigeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro, o sus combinaciones. Substituyentes considerados son oxo (que cede una función carbonil) , Ci-C6 alquilo, una cadena de 1 a 6 grupos metileno que da lugar a un enlazador trifuncional, fenilo, fenileno que da lugar a un enlazador trifuncional, o residuos de amino ácidos de origen natural. Enlazadores particulares son, por ejemplo un grupo polimetileno, un grupo polimetileno que comprende una o dos funciones amida, un grupo polioxietileno, o un pequeño péptido que consiste de uno a seis de 20 aminoácidos esenciales de origen natural. El enlazador puede conectarse directamente al núcleo de la fórmula (I) incluyendo X1 y X2, o mediante un grupo reactivo como se definió anteriormente. "Un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta" significa un enlazador que está conectado al núcleo de la fórmula (I) incluyendo X1 y X2, que transporta un grupo reactivo o etiqueta en el otro extremo del enlazador, o que es un enlazador trifuncional que transporta un grupo reactivo o etiqueta en él otro extremo del enlazador, o que es un enlazador trifuncional que transporta tanto un grupo reactivo como una etiqueta o transporta dos etiquetas diferentes. En forma alterna, un enlazador que transporta tanto un grupo reactivo como una etiqueta puede ser un enlazador bifuncional conectado a un grupo reactivo y una etiqueta, en donde el grupo reactivo se conecta al núcleo de la fórmula (I) incluyendo X1 y X2.
El término "etiqueta" incluye, pero no está limitado a biotina, avidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural, o una fase sólida, por ejemplo una perla polimérica o un porta objetos de vidrio o plástico. Ejemplos de marcadores fluorescentes considerados son ácido 4 , -difluoro-1 , 3, 5, 7-tetrametil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-8-propiónico (BODIPY® 493/503, SE), ácido 4, 4-difluoro-5, 7 -dimetil-4 -bora-3a , 4a-diaza-s-indaceno-3-propiónico (BODIPY® FL) , ácido 4 , 4-difluoro-5 , 7-dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-propiónico (BODIPY® FL, SE), ácido 6- (( 4 , 4-difluoro-5, 7-dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-propionil) amino) -hexanoico (BODIPY® FL-X, SE), ácido 4 , 4-difluoro-5-fenil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-propiónico (BODIPY® R6G, SE), ácido 4,4-difluoro-5, 7-difenil-4-bora-3a, a-diaza-s-indaceno-3-propiónico (BODIPY® 530/550, SE), ácido 6- ( ( 4 , 4-difluoro-1, 3-dimetil-5- (4-metoxifenil ) -4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-2-propionil) amino) hexanoico (BODIPY® T R-X, SE), ácido 4, 4-difluoro-5- (2-tienil) -4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-propiónico (BODIPY® 558/568, SE), ácido 4,4-difluoro-5-estiril-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-propiónico (BODIPY® 564/570, SE), ácido 6- (((4- (4,4-difluoro-5- (2-tienil) -4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-il ) fenoxi ) acetil ) amino) hexanoico (BODIPY® TR-X, SE), ácido 6- ( ( (4, 4-difluoro-5- (2-tienil) -4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno-3-il) estiriloxi) acetil) -aminohexanoico (BODIPY® 630/650-X, SE), ácido carboxilico Alexa Fluor® 350, 5-carboxirodamina 6G (5-CR 6G, SE) , ácido carboxilico Rhodamine Green , hidrocloruro (5(6)-CR 110, SE) , que usualmente se aplica como succinimidil ésteres para reacción con un átomo de nitrógeno X1 y X2 o un enlazador que contiene un grupo funcional amina.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto a un tratamiento terapéutico como profiláctico o medidas preventivas, en donde el objetivo es evitar o frenar (reducir) un desorden o cambio patológico indeseado, tal como el desarrollo o diseminación de cáncer. Para propósitos de esta invención, resultados clínicos benéficos o deseados incluyen pero no están limitados a alivio de síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estabilizar (es decir, que no empeora) el estado de la enfermedad, retrasar o frenar el progreso de la enfermedad, mejorar o paliar el estado de la enfermedad, y remisión parcial o total, ya sea detectable o indetectable . "Tratamiento" también puede significar el prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que requieren tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o desorden así como aquellos que tienen tendencia a tener a tener la condición o desorden o aquellos en donde la condición o desorden se va a evitar.
La frase "cantidad terapéutica efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o evita la enfermedad, condición o desorden particular, (ii) atenúa, mejora or elimina una o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular, o (iii) evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular aquí descritos. En el caso de cáncer, la cantidad terapéutica efectiva del fármaco puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y de preferencia detener) infiltración de células de cáncer en órganos periféricos; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y de preferencia detener) metástasis de tumor; inhibir, en cierta medida, el crecimiento de tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida que el fármaco puede evitar crecimiento y/o exterminar células existentes de cáncer, ser citostático y/o citotóxico. Para terapia de cáncer, puede medirse la eficacia, por ejemplo al estimar el tiempo para progreso de la enfermedad (TTP = time to disease progression) y/o determinar la velocidad de respuesta (RR = Response Rate) .
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la condición fisiológica de mamíferos que se caracterizan típicamente por crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Ejemplos más particulares de estos cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer pulmonar que incluye cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonary de células no pequeñas ("NSCLC" = Non-Small-Cell Lung Cáncer) adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatoceiular, cáncer gástrico o estomacal incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovarios, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivares, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma penilo, así como cáncer de cabeza y cuello.
El término "profármaco" como se emplea en esta solicitud, se refiere a un precursor o forma derivada de un compuesto de la invención que puede ser menos citotóxico a células, comparado con el compuesto precursor o fármaco y es capaz de ser activado o convertido de manera enzimática o hidrolítica en la forma precursora más activa. Los profármacos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, profármacos que contienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptido, profármacos modificados con D-aminoácido, profármacos glicosilados , profármacos que contienen ß-lactama, profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente substituidos, y profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente substituida .
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Ejemlos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen trastuzumab, pertuzumab, erlotinib, bortezomib, fulvestrant, sunitib, letrozol, imatinib mesilato, finasunato, oxaliplatina, 5-fluorouracilo, leucovorina, rapamicina, lapatinib, lonafarnib, sorafenib, gefitinib, ÁG1478, agentes alquilantes tales como tiotepa, ciclofosfamida; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meture-dopa, y uredopa; etileniminas y melaminas incluyendo altretamina, trietilen-melamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilo-melamina ; acetogeninas ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo los análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas ; dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina ; pancratistatina; una sarcodictiina ; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido hidrocloruro de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, en especial calicheamicina gammal y calicheamicina omegal; dinemicina, incluyendo dinemicina A; bifosfonatos , tales como clodronato; una esperamicina; asi como neocarzinoestatina cromóforo y cromóforos antibióticos de cromoproteina enediina relacionados) , aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazol-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina , morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y deoxidoxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico , nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulinico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrate de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maytansinoides tales como maytansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina ; fenamet; pirarubicina ; losoxantrona; ácido podofilolinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; tricotecenos; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido; taxoides, por ejemplo paclitaxel, formulaciones de nanoparticulas de ingeniería de albúmina de paclitaxel y docetaxel, doxetaxel; clorambucil ; gemcitabina; ß-tioguanina; mercaptopurina ; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; etopósido; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina ; aminopterina ; capecitabina ; ibandronato; CP-11; inhibidores de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (D FO); retinoides tales como ácido retinoico; y sus sales farmacéuticas aceptables; ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
. También se incluye la definición de "agente quimioterapéutico" : (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir acción de hormonas en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores de receptor selectivo (SERMs = Selective Receptor Modulators) , incluyendo por ejemplo, tamoxifen, tamoxifen citrato, raloxifeno, droloxifeno, y toremifina citrato; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como por ejemplo, (5) -imidazoles, megestrol acetato; exemestano; formestanie, fadrazol, vorozol, letrozol, y anastrozol; (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida; (iv) inhibidores de proteina quinasa; (v) inhibidores de quinasa lipida; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación de células aberrantes, tales como por ejemplo, PKC-alfa, Raíl y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión de VEGF e inhibidores de expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia de genes, por ejemplo, complejo plásmido/lipido que contiene las secuencias de ADN que codifican HLA-B7 y ß, 2 microglobulina, o secuencias de ADN que codifican interleucina-2 , aldesleucina (rlL-2); un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como lurtotecan o abarelix; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab; y (x) sales farmacéuticas aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.
Un "metabolito" es un producto elaborado a través de metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o su sal. Metabolitos de un compuesto pueden identificarse utilizando técnicas rutinarias conocidas en la especialidad y sus actividades determinadas utilizando pruebas tales como aquellas aquí descritas. Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, deesterificación, glicosilación, escisión o disociación enzimática, y sus combinaciones, del compuesto administrado. Metabolitos particulares son compuestos hidroxilados y glucurónidos . De acuerdo con esto, la invención incluye metabolitos de compuestos de la invención, incluyendo compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero por un periodo de tiempo suficiente para dar por resultado su producto metabolico.
Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta por diversos tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactante, que es útil para suministro de un fármaco (tal como inhibidores de PI3K y mTOR quinasa aquí descritos y opcionalmente , un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes de liposoma se disponen o arreglan comúnmente en una formación bicapa, similar al arreglo lípido de membranas biológicas.
La expresión "inserto de empaque" se emplea para referirse a instrucciones usualmente incluidas en empaques comerciales de productos terapéuticos, que contienen información respecto a las indicaciones, uso, dosis, administración, contraindicaciones y/o advertencies referentes al uso de estos productos terapéuticos.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no-identidad de la imagen en el espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas, que se superponen en su imagen en el espejo.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos, que tienen constitución química idéntica, pero difieren respecto al arreglo de los átomos o grupos en espacio .
"Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad.
Los diaestereómeros no son imágenes en el espejo entre sí, y tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Mezclas de diaestereómeros pueden separarse por cristalización o con procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía .
"Enantiómeros " se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes en el espejo superpuestas entre sí.
Definiciones y condiciones estereoquímicas empleadas aquí en general siguen S. P. Parker, Ed. , McRaw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitadas a diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, asi como sus mezclas tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir tienen la capacidad por girar el plano de luz de plano-polarizado. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula respecto a su o sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o ( + ) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada de plano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levorotatorio . Un compuesto con prefijo with ( + ) o d es dextrorotatorio . Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes en el espejo entre sí. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y mezclas de estos isómeros a menudo se denominan una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o racemato .
La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías, que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protones incluyen interconversiones por migración de un protón, tales como ceto-enol e isomerizaciones imina-amina.
La frase "sal farmacéutica aceptable" como se emplea aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticas aceptables de un compuesto de la invención. Sales ejemplares incluyen, pero no están limitadas a, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, ácido fosfato, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido citrato, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacharato, formeato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluen-sulfonato y pamoato. Una sal farmacéutica aceptable puede involucrar la inclusión de otra molécula tal como un ión acetato, un ión succinato u otro contra ión. El contra ión puede ser cualquier porción orgánica o inorgánica que estabiliza la carga en el compuesto precursor. Además, una sal farmacéutica aceptable puede tener más de un átomo con carga en su estructura. Instancias en donde múltiples átomos de carga son parte de la sal farmacéutica aceptable pueden tener múltiples contra iones. Por lo tanto, una sal farmacéutica aceptable puede tener una o más átomos cargados y/o uno o más contra iones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéutica aceptable deseada puede prepararse por cualquier método conveniente disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico y semejantes, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido piruvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un piranosidilo ácido, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico , un oí-hidroxi ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o semejantes.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéutica aceptable deseada puede prepararse por cualquier método conveniente, por ejemplo tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina, un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de meal alcalino térreo, o semejantes. Ejemplos ilustrativos de sales convenientes incluyen, pero no están limitados a sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéutico (a) aceptable" indica que la substancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero tratado con ella.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes con un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil acetato, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula solvente es agua.
La expresión "grupo protector" se refiere a un substituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que reacciona otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino-protector" es un substituyente conectado a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Grupos amino-protectores convenientes incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benzil-oxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Para descripción general de grupos protectores y su uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
El término "mamífero" incluye, pero no está limitado a humanos, ratones, ratas, conejillos de indias, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos y ovejas.
La presente invención proporciona compuestos de triazina y pirimidina, y sus formulaciones farmacéuticas, que son útiles como agentes terapéuticos y sondas de diagnóstico novedosas. Aún más, estos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o desórdenes modulados por proteína quinasa y lípido quinasa.
Más específicamente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con condición de que al menos dos de G, Q y U son N, o uno de y U junto con R2 forman un anillo piridina anular substituido adicionalmente por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2 independientemente entre si son CR4 o N; X1 y X2 independientmente entre si son CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci_C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2-C6~alquenilo, C2-C6-alquinilo, opcionalmente substituido C3-Ci2-carbociclilo, opcionalmente substituido C6-C2o-arilo, opcionalmente substituido C2-C19-heterociclilo, opcionalmente substituido Ci-Cig-heteroarilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, opcionalmente substituido C6-C2o_arilsulfonilo, opcionalmente nosulfonilo, un grupo reactivo, un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta, o R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-Cg-alquilo, halo- Ci-C6~alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C3-alquinilo, opcionalmente substituido C3-Ci2-carbociclilo, opcionalmente substituido C6-C2o_arilo, opcionalmente substituido C2-Ci9-heterociclilo, opcionalmente substituido Ci-Cig- eteroarilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-Ci-Ce- alquilsulfonilo, opcionalmente substituido C6-C20- arilsulfonilo, opcionalmente substituido aminosulfonilo, un qrupo reactivo, o un enlazador que transporta un qrupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente substituido, C6-C20- arilo opcionalmente substituido, o Ci-Ci9-heteroarilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-acilo, Ci-C6- acilamino-Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; y tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Si en la fórmula (I) uno de G y U junto con R2 forman un anillo piridina anular, adicionalmente substituido por R3, el compuesto resultante de preferencia tiene la siguiente estructura (II) o (III) : sin embargo, el substituyente R3 puede ubicarse en posición meta o para en relación al átomo de nitrógeno piridina anular, y no en la posición orto preferida como se muestra en las fórmulas (II) y (III).
En R1 y R2 con el significado C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente substituido, substituyentes que se consideran son uno o más grupos de halógeno, Ci-C6-alquilo, por ejemplo metilo o etilo, halo-Ci-C5-alquilo, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo hidroxi-metilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo metoxietilo, oxo-Ci-C6-alquilo, por ejemplo formilo o 3-oxobutilo, carboxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo carboximetilo, Ci-C6-alcoxicarbonil-Ci-C6-alquilo, por ejemplo metoxi- o etoxicarbonilmetilo, aminocarbonil-Ci-C6-alquilo Ci-C6-alquilado opcionalmente, por ejemplo aminocarbonilmetilo o dimetilaminocarbonilmetilo, opcionalmente amino-Ci-C6-alquilo Ci-C6-alquilado o C1-C6-acylated? ?alquilado opcionalmente, por ejemplo aminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilaminoetilo, di (hidroxietil ) aminoetilo, acetilaminometilo o acriloilamino-metilo; fenil-Ci-C6-alquilo, por ejemplo benzilo o fenetilo, C2~C6-alquenilo, por ejemplo vinilo o alilo, C2-C6-alquinilo, por ejemplo acetilenilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, por ejemplo metoxi o etoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, por ejemplo metoxietoxi, oxo, amino Ci-C2o_acilado o Ci-C6-alquilado opcionalmente, por ejemplo amino, dimetilamino, hidroxietilamino, di (hidroxietil) amino, acetilamino, acriloilamino, metacriloilamino, 2,3-epoxipropionilamino, fluoro-, cloro- o bromo-acetilamino, metoxicarbonilamino, metilaminocarbonilamino, piridin-3-ilcarbonilamino, 2-aminopiridin-5-ilcarbonilamino, 2-amino- 4-trifluorometilpiridin-5-ilcarbonilamino, 2-aminopiridin- 5-ilaminocarbonilamino, 2-aminopirimidin-5-ilcarbonilamino, trifluorometilsulfonilamino, o cloro- o bromometilsulfonilamino; ciano, carboxi, C1-C6-alcoxicarbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo, aminocarbonilo o fenilo que opcionalmente transporta hidroxi o grupos Ci-C6-alcoxi, por ejemplo fenilo, hidroxifenilo, di- o trihidroxi-fenilo o hidroxidimetoxifenilo .
En R1, R2 y R3 con el significado C6-C2o_arilo opcionalmente substituido, substituyentes considerados son aquellos citados anteriormente como substituyentes para C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente substituido (excluyendo oxo) , y además uno o más grupos nitro, C3-Ci2-carbociclilo, C2-C6-heterociclilo que opcionalmente transportan uno o más substituyentes Ci-C6~alquilo, Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente transportan uno o más substituyentes C1-C6-alquilo, amino, Ci-C6-alquilado o amino Ci-C6-acilado, Ci-C5-alquilsulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo o etil-sulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, por ejemplo trifluorometilsulfonilo, amino-sulfonilo opcionalmente alquilado, por ejemplo aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, hidroxietil-aminosulfonilo o fenilsulfonilo .
En R1 y R2 con el significado C2-Cig-heterociclilo opcionalmente substituido, substituyentes considerados son los citados anteriormente como substituyentes para C3-C12-carbociclilo opcionalmente substituido.
En R1, R2 y R3 con el significado C1-C19-heteroarilo opcionalmente substituido, substituyentes que se consideran son aquellos citados anteriormente como substituyentes para C6-C2o~arilo opcionalmente substituido.
En R1 y R2 con el significado C6-C2o_arilsulfonilo opcionalmente substituido, substituyentes considerados son aquellos citados anteriormente como substituyentes para C5-C2o_arilo opcionalmente substituido.
En R1 y R2 con el significado aminosulfonilo opcionalmente substituido, substituyentes considerados son uno o dos grupos Ci-C6-alquilo, por ejemplo metilo o etilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo hidroxietilo, Ci-C3-alcoxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo metoxietilo, oxo-Ci-Cs-alquilo, por ejemplo 3-oxobutilo, amino-Ci-C6-alquilo opcionalmente alquilado o acilado, por ejemplo aminoetilo, dimetil-aminoetilo, hidroxietilaminoetilo, di (hidroxietil) aminoetilo, o acetilaminoetilo, fenil-Ci-C6~ alquilo, por ejemplo benzilo o fenetilo, C2-C6-alquenilo, por ejemplo alilo, un grupo fenilo, o un substituyente bifuncional formador de anillo que da lugar a heterociclil-sulfonilo opcionalmente alquilado, por ejemplo pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, piperazinosulfonilo, metilpiperazino-sulfonilo o morfolinosulfonilo .
En R3 con el significado amino opcionalmente substituido, substituyentes considerados son uno o dos grupos Cx-Cg-alquilo, por ejemplo metilo o etilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo hidroxietilo o 2,3-dihidroxipropilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo metoxietilo, etoxietilo o 2 , 3-dimetoxipropilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, por ejemplo etoxietoxietilo, oxo- Ci-C6-alquilo, por ejemplo 3-oxobutilo, amino-Ci-C5-alquilo opcionalmente alquilado o acilado, por ejemplo amino-etilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilaminoetilo, di (hidroxietil ) aminoetilo o acetil-aminoetilo, fenil-Ci-C6_ alquilo, por ejemplo benzilo o fenetilo, C2~C6-alquenilo, por ejemplo alilo, un grupo fenilo, un grupo C1-C19-heteroarilo, por ejemplo 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 4-pirimidinilo, o 2- o 3-pirrolilo, o un substituyente bifuncional formador de anillo que da lugar a heterociclilo opcionalmente alquilado, por ejemplo pirrolidino, piperidino, piperazino, metilpiperazino, morfolino o dimetilmorfolino .
De preferencia, G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forma un anillo piridina anular, adicionalmente substituido por R3 de la fórmula (II) o fórmula (III), y el otro de G y U es N y Q es . Más se prefiere que G, Q y U son N.
Más se prefieren que E1 y E2 son N.
De preferencia X1 y X2 independientemente entre si son CH2, CH2CH2, NR4, NR4?0, u 0; más preferible NR4 u 0, más preferible 0; De preferencia, R1 es C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente substituido, C6-C2o_arilo opcionalmente substituido, C2-Cig-heterociclilo opcionalmente substituido, Ci-CiS-heteroarilo opcionalmente substituido, o En forma más preferible R1 es opcionalmente en donde R5x, R5y, R5z y R5p son independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, C1-C6 alquilo opcionalmente substituido, C2-C6alquenilo o C2-C6 alquinilo, o uno o dos de R5x, R5y, R5z y R5p son dos substituyentes gemínales metilo y los otros son hidrógeno, o R5x y R5y, o R5z y R5p forman en conjunto un anillo carbociclilo anular de cinco- o seis-miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo, o R5x y R5p forman en conjunto etileno de puente, o R5y y R5p forman en conjunto etileno puente, y E2 y X2 tienen los significados indicados .
Más preferible, R1 es (S) -2-metilmorfolino; (R)-2-metilmorfolino; 2- (amino-carbonilmetil) morfolino; 2- (benzamidometil ) morfolino; (2R, 6S) -2, 6-dimetil-morfolino; (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino; (R) -3-metilmorfolino; (S)-3-metil-morfolino; (2R, 3R) -2, 3-dimetilmorfolino; (2S,5S)-2,5-dimetilmorfolino; (3S, 5f?) -3, 5-dimetilmorfolino; (3S,5S)-3, 5-dimetilmorfolino; octahidrociclopenta [b] [1, 4 ] -oxazin-4-ilo; octahidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-ilo; 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4-ilo; 3-metoxicarbonilmetil-2-metilmorfolino; 2- (metoxicarbonilmetil ) morfolino; 3- (metoxicarbonilmetil) morfolino; 2-vinilmorfolino; 2- (metoxicarbonilmetil) -5-metilmorfolino; 3- (aminometil) morfolino; 2- (aminometil) morfolino; 2-ciano-morfolino; 2- (carboximetil ) morfolino; 3- (hidroximetil) morfolino; 2- (hidroxi-metil) morfolino; 2- (acetamidometil) morfolino; 2- (pirrolidinocarbonilmetil ) -morfolino; 2- (aminocarbonil) morfolino; 3- (aminocarbonil)morfolino; 3-ciano-morfolino; 2,2,6,6-tetrametilmorfolino; 2, 2, 6-trimetilmorfolino; 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1] octan-3-ilo; (1S, 5R) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo; o ( IR, 5S) -3-oxa-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-ilo .
Igualmente se prefieren compuestos en donde R1 es piperidino, piperazino, 4-metil-piperazino; 4- (metoxicarbonil ) piperazino o 4- (metilsulfonil) piperazino.
Igualmente se prefieren compuestos en donde R1 es (S) -2-metilmorfolino; (R) -2-metilmorfolino; {2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolino; (2R, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino; (R) -3-metilmorfolino; (S) -3-metilmorfolino; ( 2R, 3R) -2 , 3-dimetilmorfolino; (2S, 5S) -2, 5-dimetilmorfolino; (3S,5R)-3, 5-dimetilmorfolino; (3S, 5S) -3, 5-dimetil-morfolino; octahidrociclopenta [b] [1, 4 ] oxazin-4-ilo; 2,2,6,6-tetrametilmorfolino; 2 , 2 , 6-trimetilmorfolino; 8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-ilo; (1S, 5R) -8-oxa-3-azabiciclo- [3.2.1] octan-3-ilo; o (IR, 5S ) -3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ilo .
Igualmente se prefieren compuestos en donde R1 es 4-metilpiperazino ; 4- (metoxi-carbonil) piperazino, o 4- (metilsulfonil)piperazino.
Igualmente se prefieren compuestos en donde R es De preferencia, R2 es C6-C20 arilo opcionalmente substituido o C1-C20 heteroarilo opcionalmente substituido. En R2 preferido, C6-C2o arilo opcionalmente substituido de preferencia es fenilo opcionalmente substituido. Substituyentes considerados para fenilo son aquellos citados anteriormente para C6-C2o arilo, de preferencia uno o más grupos halógeno, d-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, y opcionalmente amino de C1-C6-alquilado o C1-C20 -acilado.
En R2 preferido, C1-C20 heteroarilo opcionalmente substituido, de preferencia es opcionalmente substituido piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo . Substituyentes considerados para el heteroarilo preferido mencionado, son aquellos citados anteriormente para C1-C20 heteroarilo, de preferencia uno o más grupos halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, hidroxi, Ci-C6-alco i , amino opcionalmente Ci-C6-alquilado o Ci-C2o~acilado, piridilo, aminopiridilo o fenilo opcionalmente substituido, de preferencia fenilo o fenilo que transporta uno o más grupos hidroxi y/o Ci-C6-alcoxi .
R2 más preferible es fenilo, meta- o para-substituido o fenilo 2,4-, 3,4- o 3, 5-disubstituido, en donde los substituyentes se eligen de halógeno, Ci-C6 -alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi , amino opcionalmente Ci-C6-alquilado o Ci-C2o_acilado . Aún más se prefiere que R2 sea fenilo, meta- o para-substituido, en donde el substituyente es hidroxi, Ci-C6-alcoxi , amino, Ci~ C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino, o Ci-C8-acilamino, en donde Ci-Cg-acilo es Ci-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, C2-C7-alquinilo, Ci-C7-carbociclilo, fenilo, C2-C6-heteróciclilo, o un grupo Ci-Cs-heteroarilo conectado a carbonilo, sulfonilo, oxicarbonilo o aminocarbonilo .
Igualmente R es más preferible es opcionalmente substituido piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, furilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, en donde los substituyentes se eligen de halógeno, d-C6-alquilo, halo- Ci-C6-alquilo, amino opcionalmente Ci-C6-alquilado o Ci-C2o-acilado, fenilo que transporta uno o más grupos hidroxi y/o Ci-C6-alcoxi , piridilo, aminopiridilo y sus combinaciones. Aún más se prefiere R2 opcionalmente substituido piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, furilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, en donde los substituyentes se eligen de Ci-C6-alquilo, halo- Ci-C6-alquilo, dimetoxihidroxifenilo, piridilo, aminopiridilo, amino o Ci-Cg-acilamino en donde C1-C3-acilo es un C1-C7 -alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, epoxi-Ci-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, piridilo o aminopiridilo conectado a carbonilo, oxicarbonilo o aminocarbonilo; y sus combinaciones.
En particular, R2 es fenilo meta- o para-substituido, en donde el substituyente es hidroxi o Ci-Cs- acilamino, en donde Ci-C8-acilo es un grupo Ci-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, piridilo, aminopiridilo, amino-trifluormetil-piridilo, pirimidinilo o aminopiridilinilo conectado a carbonilo, oxicarbonilo o aminocarbonilo; u opcionalmente substituido piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, furilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, en donde los substituyentes se eligen de metilo, diflorometilo, trifluorometilo, dimetoxihidroxifenilo, piridilo, aminopiridilo, amino, haloacetiloamino, acriloilamino, metacriloilamino, etilamino-carbonilamino, etoxicarbonilamino, piridilo y sus combinaciones .
De preferencia R3 es Ci-C6-alquilamino, di-Ci-C6~ alquilamino, hidroxi-Ci-C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci-Ce-alquil ) amino, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilamino, di (Ci-Ce- alcoxi-Ci-C6-alquil) amino, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilamino, oxo-Ci-C6-alquilamino, amino-Ci-C6-alquilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino-Ci-C6-alquil-amino, hidroxi-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci-C6-alquil) amino-Ci-C5-alquilamino, Ci-C6-alquilcarbonilamino- Ci-C6-alquilamino, fenil-Ci-C5-alquilamino, C2-C6-alquenilamino, fenilaraino, piridilamino, pirimidinilamino, pirrolilamino, pirrolidina, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, morfolino o dimetilmorfolino .
Igualmente de preferencia, R3 es fenilo o naftilo, opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno, Ci-Cg-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, hidroxi-Ci-Cs-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, oxo-Ci-C6-alquilo, carboxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo-Ci-Ce-alquilo, amino-carbonilo-Ci-C6-alquilo, Cx~Ce-alquilaminocarbonilo-Ci~ C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilamino- Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilamino-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilearbonilo-amino-Ci-Cg-alquilo, fenil-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, Cj.-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, amino, Ci-C6-alquilamino, di-Ci-C3-alquilamino, hidroxi-Ci-C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci-Cg-alquil) amino, Ci-C6-alquilcarbonilamino, halo-Ci-Cg-alquilcarbonilamino, C2-Ce-alquenilcarbonilamino, C1-C5-alquiloxicarbonilamino, Ci-C6_aIquilaminocarbonilamino, piridinilcarbonilamino, aminopiridinilcarbonilamino, amino-trifluorometil-piridinilcarboni lamino, halo-Ci-Ce-alquilsulfonilamino, ciano, carboxi, Ci-C6-alcoxicarbonilo o aminocarbonilo .
Igualmente de preferencia, R3 es opcionalmente substituido piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, furilo, indolilo, benzimidazolilo, o indazolilo, en donde los substituyentes se eligen de Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, amino o Ci-Ce -acilamino, en donde Ci-C9-acilo es un grupo Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo , epoxi-Ci-C7-alquilo, C2~C7-alquenilo, piridilo o aminopiridilo conectado a carbonilo, oxicarbonilo o aminocarbonilo; y sus combinaciones .
Más preferible, R3 es Ci-C6-alquilamino, di-Ci-C6~ alquilamino, hidroxi-Ci-C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci-C6-alquil ) amino, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilamino, di (??-?d-alcoxi-Ci-C6-alquil) amino, amino-Ci-C6-alquilamino, Ci-Cs-alquilamino-Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino-Ci-C5-alquilamino, Ci-C6-alquilcarbonilamino-Ci-C6-alquilamino, C2-C6-alquenilamino, piridilamino, pirimidinilamino, morfolino; fenilo, opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, hidroxi-Ci-C6~alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, hidroxi, C1-C6-alcoxi, Ci-C6- lcoxi-Ci-C6-alcoxi , amino, Ci-Cg-alquilamino, di-Ci-C6-alquilamino, hidroxi-Ci-Cg-alquilamino, di (hidroxi-Ci-C6-alquil ) amino, Ci-C6-alquilcarbonilamino, halo-Ci-Ce-alquilcarbonilamino, C2-C6-alquenilcarbonilamino; piridinilo o pirimidinilo, opcionalmente substituido por uno o más grupos Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, amino o Ci-Cs-acilamino, en donde Ci-C8-acilo es un Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, epoxi-Ci-C7-alquilo, o C2-C7-alquenilo, conectado a carbonilo, oxicarbonilo o aminocarbonilo .
En particular, R3 es fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, hidroxi-dimetoxi-fenilo, hidroximetil-fenilo, hidroximetil-metoxi-fenilo, hidroximetil-dimetoxi-fenilo, piridinilo, furanilo, tienilo.
De preferencia R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino ) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, fluoro-, cloro-, bromo- o yodoacetilo, cloro- o bromometansulfonilo, 2,2-dicloroacetilo, 2 , 2 , 2-tri-cloroacetilo, metilsulfonil oxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2 , 3-epoxipropionilo, ( feniltio) -tiocarbonilo, 2-nitrophenoxicarbonilo, 4-fluorofenoxicarbonilo, y 4- (3- (trifluorometil) -3H-diazirin-3-il ) benzamida, una cadena de 1 a 20 grupos metileno opcionalmente substituidos ya sea en forma directamente enlazados a X1 o X2, o enlazados al grupo reactivo, o esta cadena en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por oxigeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro o combinaciones de los mismos, que transportan una o dos etiquetas seleccionadas de biotina, avidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural, y una fase sólida, y opcionalmente un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetil-amino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, fluoro-, cloro-, bromo- o yodoacetilo, cloro- o bromometansulfonilo, 2 , 2-dicloroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, metilsulfoniloxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2, 3-epoxipropionilo, ( feniltio) tiocarbonilo, 2-nitrofenoxicarbonilo, y 4-fluorofenoxicarbonilo .
Más preferiblemente R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, y 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, una cadena de 1 a 20 grupos metileno ya sea enlazados directamente a X1 o X2, o enlazados al grupo reactivo, esta cadena que está substituida por oxo, C1-C6 alquilo, una cadena adicional de 1 a 6 grupos metileno, fenilo, fenileno 0 residuos de aminoácidos de origen natural, o esta cadena opcionalmente substituida en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por oxigeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro, o sus combinaciones, que transporta una o dos etiquetas seleccionadas de biotina, avidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural y una fase sólida, y opcionalmente un grupo reactivo adicional seleccionado de acriloilo, metacriloilo , 4-dimetilamino-but-2-enoilo, y 4- (dimetilamino) -2, 3-epoxi-butanoilo .
En particular R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, y 4- (3- (trifluorometil) -3Jí-diazirin-3-il ) benzamida, una cadena de 1 a 20 grupos metileno substituida por residuos de aminoácidos de origen natural, en donde uno o más grupos metileno son reemplazados por un grupo carboxamida, que transportan un aminoácido de origen natural, 4-amino-but-2-enoilo o 3-amino-l -propen-1 -sulfonilo, acilado en el grupo amino con una cadena de 2 a 6 grupos metileno substituidos por oxo y que transportan biotina o un fluoróforo o 4- ( 3- ( trifluorometil ) -3H-diazirin-3-il) benzamida, substituida en la posición 2 con la cadena de 1 a 20 grupos metileno, en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por un grupo carboxamida y por oxigeno, que transporta biotina.
Se prefieren compuestos de la fórmula (I) en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2 son, independientemente entre si, CR4 o N; X1 y X2 son, independientemente entre si, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o O; R1 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido o todavía más preferido dados anteriormente; R2 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido o todavía más preferido dados anteriormente; y R4 tiene uno de los significados preferido, más preferido o particular dados anteriormente; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
También se prefieren compuestos de la fórmula ( I ) , en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o , con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2 son N; X1 y X2 son, independientemente entre sí, NR4 o O; R1 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido o todavía más preferido, dados anteriormente; R2 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido particular dados anteriormente; y R4 tiene uno de los significados preferido, más preferido, particular dados anteriormente; Y tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
También se prefieren compuestos de la fórmula en donde E1 y E2 son N; X1 y X2 son, independientemente entre si, NR4 o 0; R1 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido o todavía más preferido, dados anteriormente; R3 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido o particular, dados anteriormente; y R4 tiene uno de los significados preferido, más preferido, o particular, dados anteriormente; y sus tautómeros, solvatos y sales f rmacéuticas aceptables .
Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula (II) o (III), en donde E1 y E2 son N; y X1 y X2 son 0.
También se prefieren compuestos de la fórmula en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forman un anillo piridina anular además substituido por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2, independientemente entre si son, CR4 o N; X1 y X2, independientemente entre si son, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, C1-C6-alquilo, halo-Ci-C6~alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente substituido, C6-C2o-a ilo opcionalmente substituido, C2-Ci9-heterociclilo opcionalmente substituido, Cx-Cig-heteroarilo opcionalmente substituido, Ci-C6_alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-C2o_arilsulfonilo opcionalmente substituido, aminosulfonilo opcionalmente substituido, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente substituido, C6~C2o~ arilo opcionalmente substituido o Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno, Ci-C6_alquilo, Ci-Cg-acilo, C1-C6-acilamino-Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; y sus tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren compuestos de la fórmula (IV), en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2, independientemente entre sí son, CR4 o N; X1 y X2, independientemente entre sí son, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R2 tiene uno de los significados preferido, más preferido, aún más preferido o todavía más preferido, dados anteriormente; y R4 tiene uno de los significados preferido, más preferido o particular, dados anteriormente; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticas aceptables .
Más se prefieren compuestos de la fórmula (IV) , en donde E1 y E2 son N; y X1 y X2, independientemente entre si son, NR4 o 0; de preferencia 0.
También se prefieren compuestos de la fórmula en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forma un anillo piperidina anular substituido adicionalmentne por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2, independientemente entre si son, CR4 o N; X1 y X2, independientemente entre si son, CHR4, CH2CH2, NR4, NR?0, o 0; R es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente substituido, C6-C2o_arilo opcionalmente substituido, C2-Ci9-heterociclilo opcionalmente substituido, Ci-Ci9-heteroarilo opcionalmente substituido, Ci-Cg-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6_ alquilsulfonilo, C6-C2o-arilsulfonilo opcionalmente substituido, aminosulfonilo opcionalmente substituido, un grupo reactivo, o enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente substituido, C6-C20- arilo opcionalmente substituido o Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno, Ci-C6~alquilo, Ci-C6~acilo, C1-C6-acilamino- Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R5x, R5y, R5z y R5p, independientemente entre si son, hidróqeno, halógeno, ciano, Ci~C6 alquilo opcionalmente substituido, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, o uno o dos de R5x, R5y, R5z y R5p son dos substituyentes germinales metilo y los otros son hidrógeno, o R5x y R5y, o R5z y R5p forman en conjunto un anillo carboxiclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, de cinco- o seis miembros anular o R5x o R5p forman en conjunto etileno de fuente o R5y y R5p forman un conjunto etileno de fuente; y sus tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren compuestos de la fórmula (V) , en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2, son independientemente entre si son, CR4 o N; X1 y X2, independientemente entre si son, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o O; R2 tiene uno de los significados preferido, más preferido o particular, dados anteriormente; R4 tiene uno de los significados preferido, más preferido o particular, dados anteriormente; y R5x, R5 , R5z y R5p tiene los significados indicados; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticas aceptables .
Se prefieren más compuestos de la fórmula (V) , en donde E1 y E2 son N; y X1 y X2, independientemente entre si son, NR4 o O; de preferencia O.
Más se prefieren los compuestos de los ejemplos, de la Tabla 1, de la Tabla 2, de la Tabla 3 y particularmente de la Tabla 4 siguiente.
Entre estos, compuestos preferidos se eligen del grupo que consiste de 6-amino-N- (3- (4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -1,3, 5-triazin-2-il) fenil ) -nicotinamida (ejemplo 111 ); N- ( 3- ( -morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro[3.3] heptan-6-il ) -l,3,5-triazin-2-il) fenil) nicotinamida (125); metil (4- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro- [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) fenil) carbamato (131); metil (4- (4- (8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-il ) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) -carbamato (132); l-metil-3- ( 4- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) urea (141); 1- ( - ( - ( 8 -oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] reptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) fenil) -3-metilurea (146) ; l-etil-3-(4- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) urea (151); 1- (4- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -l,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea (155) ; l-etil-3- (5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) piridin-2-il ) urea (160); 1- (5- (4 - (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) piridin-2-il ) -3-etilurea (164); l-etil-3- (5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) pirimidin-2-il)urea (169); 1- (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-il) -3-etilurea (173); l-(4-(4- (dimetilamino) -piperidin-l-carbonil) fenil) -3- (4- (4-morfolino-6- ( 2 -oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) urea (196); 1- (4- (4- (dimetilamino) piperidine-l-carbonil) fenil) -3- (5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [ 3.3 ] heptan-6-il ) -l,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)urea (200); 1- ( 4- ( - (dimetilamino) piperidin-l-carbonil) fenil) -3- (5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1 , 3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-il) urea (204) ; 5- (4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) piridin-2-amina (215); 4-metil-5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) piridin-2-amina (220); 5- ( 4- ( 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -4-metilpiridin-2-amina (221) ; 5- (4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina (225) ; 5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) pirimidin-2-il ) -4- (trifluorometil ) piridin-2-amina (227); 5- ( 6-morfolino-2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirimidin-4-il) -4- (trifluorometil ) -piridin-2-amina (228) ; 5- ( 2 -morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirimidin-4-il ) -4- (trifluorometil ) piridin-2-amina (229) ; 5- ( 4- ( 6-metil-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina (231) ; 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3,5-triazin-2-il) pirimidin-2-amina (251); 5- ( 4- ( 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) pirimidin-2-amina (252); 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) - [2, 5 ' -bipirimidin] -2 ' -amina (253); 6-morfolino-2- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -[4,5' -bipirimidin] -21 -amina (254) ; 2 -morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -[4, 5 ' -bipirimidin] -21 -amina (255); 5- ( 4- ( 6-metil-2 , 6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il ) -6-morfolino-1 , 3,5-triazin -2-il) pirimidin-2-amina (257); 1- ( 6- ( 4- (2-aminop±rimidin-5-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) prop-2-en-l-ona (259); 1- ( 6- ( 4- ( 2-amino-pirimidin-5-il ) -6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -2-cloro etanona (261); 4-metil-5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3,5-triazin-2-il ) pirimidin-2-amina (268); 5- ( 4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il ) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilpirimidin-2-amina (269) ; 5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) -4- (trifluorometil) -pirimidin-2-amina (273) ; 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [ 3.3] heptan-6-il ) -4 ' -(trifluoro-metil) - [2, 5 ' -bipirimidin] -2 ' -amina (276); 6-morfolino-2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) - ' - ( trifluorometil) - [4 , 5 ' -bipirimidin] -21 -amina (277); 2-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro- [3.3] heptan-6-il ) -41 - (trifluorometil) - [4, 5 ' -bipirimidin] -2 ' -amina (278); 6- (4- (2- (difluoro-metil) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptano (299); 6- (2- (2- (difluorometil) -lH-benzo[d] imidazol--il) -6-morfolinpirimidin-4-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (300); 6- (4- (2- (difluorometil) -lfí-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolinopirimidin-2 -i1 ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (301); 6- (6- (2- (difluoro-metil) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -2-morfolinopirimidin-4-il) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptano (302) ; 4- (4- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6- (2, 6-diazaspiro [3.3] -heptan-2-il ) -1,3, 5-triazin-2-iDmorfolino (303); 4- (4- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] -imidazol-l-il) -6- (6-metil-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) morfolino (304); 3- (4- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3,5 -triazin-2-il ) -8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (308); N- (2- (6- (4- (2- (difluoro-metil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2 , 6-diazaspiro [3.3] -heptan-2-il ) etil) acrilamida (312) ; 2-cloro-/V- (2- (6- (4- (2- (difluorometil ) -lH-benzo [c/] -imidazol-l-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) etil) acetamida (316); l-(6-(4- (2- (difluorometil) -IH-benzo [c/] imidazol-l-il) -6-morfolino-1,3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) prop-2-en-l-ona (317); 2-cloro-l - ( 6- (4- (2- (difluorometil ) -1H-benzo [c/] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro- [3.3] reptan-2-il) etanona (323); 2,6-dimetoxi-4- ( 1- (4-morfolino -6- (2-oxa-6-azaspiro- [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) -lH-imidazol-4-il)fenol (345); 4- (1- (4- (8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) -lH-imidazol-4-il) -2, 6-dimetoxifenol (346); 2,6-dimetoxi-4- (5- (4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) furan-2-il) fenol (351); 4-(5-(4-( 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il)-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) furan-2-il) -2, 6-dimetoxifenol (352) ; (£) -3- ( (6- (4- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il) sulfonil) prop-2-en-l-amina (366) ; (£) -3- ( (6- (4- (2- (difluorometil) -lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3 ] heptan-2-il ) sulfonil) -N, N-dimetilprop-2-en-1-amina (367); (£) -1- ( 6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -4- (dimetilamino) but-2-en-l-ona (368) ; AJ-( (£)-3-( ( 6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3,5-triazin-2-il)-2, 6-diazaspiro- [3.3] heptan-2-il) sulfonil) allil)-5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3, -d] imidazol-4-il) pentanamida (369); N- ( (£) -4- ( 6- ( 4- ( 2- (difluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -ß-morfolino-1 , 3,5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [ 3.3 ] heptan-2-il) -4-oxobut-2-en-l-il ) -5-( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida (370); (E) -3- (4- (2- ( (6- (6- (4- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino- 1, 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -6-oxohexil) amino) -2-oxoetoxi) styril) -5, 5-difluoro-7- (tiofen-2-il) -5H-dipirrolo [1, 2-c:2 ' ,1'f] [ 1 , 3 , 2 ] diazaborinin-4-io-5-uida (371); (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -2- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il ) -2-metoxifenil ) metanol (372); (5- (4-( (3R, 5S) -3, 5-dimetil morfolino) -2- (2-oxa-6-azaspiro [ 3.3 ] heptan-6-il ) pirido[2,3-d] pirimidin-7-il ) -2-metoxifenil ) -metanol (374); y (2-metoxi-5- (4-morfolino-2-(2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin-7-il) fenil)metanol (375).
Se prefieren en particular compuestos seleccionado del grupo que consiste de los Ejemplos Números 131, 132, 141, 146, 215, 220, 253, 254, 255, 257, 259, 261, 268, 304, 351, 367, 372, 374, y 375. También se prefieren particularmente compuestos seleccionado de los grupo que consiste de los Ejemplos Números 151, 155, 160, 164, 169, 173, 196, 200, 204, 225, 227, 228, 229, 251, 252, 273, 276, 277, 278, 299, 300, 301, 302, 303, 312, 316, 317, 323, 352, 368 y 371.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisómericas . Se pretende que todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitadas a, diaestereomeros, enantiómeros y atropisómeros , asi como sus mezclas tales como mezclas racemicas, forman parte de la presente invención.
Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las formas cis- y trans-, asi como sus mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Tanto los isómeros de posición sencillos y mezclas de isómeros de posición también están dentro del alcance de la presente invención.
En las estructuras aquí mostradas, en donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especifica, entonces todos los estereoisómeros se contemplan e incluyen como los compuestos de la invención. Cuando se especifica estereoquímica por una cuña sólida o línea punteada que representa una configuración particular, entonces es estereoisómero así se especifica y define.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatada y como solvatada con solventes farmacéuticos aceptables tales como agua, etanol, y semejantes, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como sin solvatar.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas tautoméricas diferentes (tautómeros) y todas estas formas son abarcadas con el alcance de la invención .
Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados por rutas de síntesis que incluyen análogos procesos aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción aquí contenida. Los materiales de partida en general están disponibles de fuentes comerciales o se preparan fácilmente utilizando métodos bien conocidos por aquellos con destreza en la especialidad .
Para propósitos ilustrativos, los Esquemas 1-7 muestran métodos generales para preparar los compuestos de la presente invención así como intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver los ejemplos a continuación. Aquellos con destreza en la técnica apreciarán que otras rutas sintéticas pueden emplearse para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque materiales de partida y reactivos específicos se ilustran en los esquemas y discuten a continuación, otros materiales de partida y reactivos pueden substituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación pueden ser adicionalmente modificados a la luz de esta descripción utilizando química convencional bien conocida por aquellos con destreza en la especialidad.
Para preparar los compuestos de la invención, puede ser necesaria la protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermediarios. La necesidad por esta protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Grupos amino protectores convenientes incluyen acetilo, trifluoro-acetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benziloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad para esta protección, se determina fácilmente por una persona con destreza en la técnica.
Esquema 1 El esquema 1 muestra un método general para preparación del intermediario de triazina 2 a partir del reactivo 2 , 4 , 6-trihalo-l , 3 , 5-triazina (1), en donde Hal es Cl, Br, o I; G=Q=U es N, y E1 y X1 son como se define para la fórmula (I), o sus precursores.
Esquema 2 El esquema 2 muestra un método general para la preparación del intermediario de triazina 3 a partir del reactivo 2 , 4 , 6-trihalo-l , 3 , 5-triazina (1), en donde Hal es Cl, Br, o I; G=Q=U es N, y E1, E2, X1 y X2 son como se define para la fórmula (I), o sus precursores.
Esquema 3 El esquema 3 muestra un método general para desplazar en forma selectiva un haluro a partir de un intermediario de bis-halo triazina 2 con morfolina, un derivado de morfolina o un derivado piperazina en un solvente orgánico para preparar compuestos intermediarios morfolina- o piperazino- de triazina 4, en donde Hal es Cl, Br, o I; G=Q=U es N, E2 es N, y E1, X1, X2, R5x, R5y, R5z y R5p son como se define para la fórmula (I), o sus precursores.
Esquema 4 El esquema 4 muestra un método general para desplazar selectivamente un haluro a partir del intermediario 5 con un heteroarilo amina secundaria R2H en un solvente orgánico para preparar el compuesto intermediario 6, en donde Hal es Cl, Br o I; G=Q=U es N, E2, X2, R2, R5x, R5y, R5z y R5p son como se define para la fórmula (I), o sus precursores.
Esquema 5 El esquema 5 muestra un método general para desplazar selectivamente un haluro del intermediario 6 con un grupo espirociclico especifico en un solvente orgánico para preparar compuestos intermedios 7, en donde Hal es Cl, Br o I; E1 es N, y E2, X1, X2, R2, Rx, Ry, R5z y R5p son como se define para la fórmula (I), o sus precursores o profármacos .
Esquema 6 El esquema 6 muestra un método general para acoplamiento de tipo Suzuki de un intermediario halo triazina 3, con un ácido heteroaril borónico (Re = H) o éster heteroaril borónico (R6 = alquilo o Rs Re = alquileno) 8 para preparar compuesto heteroarilo 9, en donde Hal es Cl, Br o I, R2 es heteroarilo Hy, y E1, E2, X1 y X2 son como se define para la fórmula (I), o sus precursores o profármacos. Para revisiones de la reacción Suzuki, ver: Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 576:147-168 (1999); Suzuki, A. in etal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. El catalizador de paladio puede ser cualquiera que se emplea típicamente para acoplamientos cruzados tipo Suzuki, tales como PdCl2 (PPh3) 2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2 (dppf ) -DCM, o Pd2 (dba) 3/Pt-Bu) 3.
Esquema 7 El esquema 7 muestra un método análogo para acoplamiento de tipo Suzuki de un intermediario de tipo halo-morfolino- o piperidino-triazina 4 con un reactivo ácido o éster heteroaril borónico 8 para preparar los compuestos heteroarilo 7 , en donde Hal es Cl, Br o I, R2 es heteroarilo Hy, y E1, E2, X1, X2, R5x, R5y, R5z y R5p son como se define para la fórmula (I), o sus precursores o profármacos.
Separación y purificación En los métodos para preparar los compuestos de esta invención, puede ser ventajoso separar productos de reacción entre si y/o a partir de materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas separan y/o purifican (a continuación separados) al grado deseado de homogeneidad por las técnicas comunes en la especialidad. Típicamente estas separaciones involucran extracción de múltiples fases, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación o cromatografía.
La cromatografía puede involucrar cualquier cantidad de métodos incluyendo, por ejemplo: de fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio de iones; métodos y aparatos de cromatografía de líquido de presión alta, media y baja; analíticos de pequeña escala; de lecho móvil simulado (SMB = Simulated oving Bed) y cromatografía de capa delgada o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía instantánea de capa delgada a pequeña escala. Otra clase de métodos de separación involucra tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado de carbón activado, tamices moleculares, medio de intercambio de iones o semejantes.
Mezclas diastereoméricas pueden separarse en los diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico químicas por métodos bien conocidos por aquellos con destreza en la especialidad, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden ser separados al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como alcohol quiral o cloruro de ácido de osher) , separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos substituidos) y se consideran como parte de esta invención. Enantiómeros también pueden separarse por uso de una columna HPLC quiral.
Métodos de tratamiento Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta apropiada a la condición a tratar. Rutas convenientes incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenoso, intraarterial , intradermal, intratecal y epidural), transdérmica , rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para tratamiento inmunosupresivo local, los compuestos pueden ser suministrados por administración intralesión, incluyendo perfusión o de otra forma contacto del injerto con el inhibidor antes de transplante. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo con la condición del recipiente, cuando el compuesto se administra oralmente, pueden formularse como una pildora, cápsula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmacéutico aceptable. Cuando el compuesto se administra en forma parenteral, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéutico aceptable y en forma inyectable de dosis unitaria, como se detalla a continuación.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. Una dosis típica puede ser aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis puede ser administrada una vez al día (QID) , dos veces al día (BID) , o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas , incluyendo absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, factores de toxicidad pueden influenciar la dosis y régimen de administración. Cuando se administran oralmente, la pildora, cápsula, o tableta puede ser ingerida diariamente o menos frecuentemente por un periodo de tiempo especificado.. El régimen puede repetirse por una cantidad de ciclos de terapia.
Compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, condiciones y/o desórdenes incluyendo, pero no limitados a, aquellos caracterizados por sobre expresión de quinasas lípidas, por ejemplo PI3. De acuerdo con esto, otro aspecto de esta invención incluye métodos para tratar o evitar enfermedades o condiciones que pueden tratarse o evitarse al inhibir quinasas lípidas, incluyendo PI3K y mTOR. En una modalidad, el método comprende administrar a un mamífero que lo requiere, una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica que lo comprende .
Enfermedades y condiciones tratables de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen pero no están limitadas a cáncer, derrame cerebral, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cistica, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis , restenosis, psoriasis, desórdenes alérgicos, inflamación, desórdenes neurológicos , una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con trasplante de órganos, desórdenes de inmunodeficiencia, desórdenes destructivos óseos, desórdenes proliferativos , enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielogenosa crónica (CML = Chronic Myelogenous Leukemia) , enfermedad del hígado, condiciones inmune patológicas que involucran activación de células T y desórdenes del CNS en un paciente.
Cánceres que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de esta invención incluye pero no están limitados a cáncer de mama, de ovarios, de cerviz, de próstata, de testículos, de tracto genitourinario, de esófago, de laringe, de glioblastoma, de neuroblastoma, de estómago, de piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de grandes células, carcinoma pulmonar de células más pequeñas (NSCLC = Non-Small Cell Lung Carcinoma) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, de huesos, de colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, desórdenes mieloides, desórdenes linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral) , de labio, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, de colon-recto, de intestino grueso, de recto, de cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.
Enfermedades cardiovasculares que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de esta invención, incluyen pero no están limitadas a, restenosis, cardiomegalia, aterosclerosis, infarto al miocardio, y falla cardiaca congestiva.
Enfermedad neurodegenerativa que puede tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención incluye pero no están limitadas a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington e isquemia cerebral y enfermedad neurodegenerativa provocada por lesión traumática, neurotoxicidad de glutamato e hipoxia.
Enfermedades inflamatorias que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen pero no están limitadas a artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, y reacciones de hipersensibilidad retrasada.
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de esta invención para utilizar en el tratamiento de las enfermedades o condiciones aquí descritas en un mamífero, por ejemplo, un humano, que sufre de esta enfermedad o condición. También se proporciona el uso de un compuesto de esta invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y condiciones aquí descritas en un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo un humano, que sufre este desorden.
Composiciones farmacéuticas A fin de utilizar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo humanos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención, en asociación con un diluyente o portador farmacéutico aceptable .
Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente. Portadores, diluyentes y excipientes convenientes son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y semejantes. El portador, diluyente o excipiente particular empleado dependerá de los medios y propósitos para los cuales se aplica el compuesto de la presente invención. Solventes en general se eligen con base en solventes reconocidos por personas con destreza en la técnica como seguros (GRAS) para administrar a un mamífero. En general, solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales, como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Solventes acuosos convenientes incluyen agua, etanol, propilen glicol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y sus mezclas. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes , agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos.
Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de mezclado y disolución convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel se disuelve en un solvente conveniente en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para permitir cumplimiento por el paciente con el régimen recetado.
La composición farmacéutica para aplicación puede empacarse en una variedad de formas dependiendo del método empleado para administración del fármaco. En general, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositada una formulación farmacéutica- en una forma apropiada. Recipientes convenientes son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio) , saquitos, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal y semejantes. El recipiente también puede incluir un ensamblado a prueba de manipulación indebida para evitar acceso indiscreto a los contenidos del empaque. Además, el recipiente tiene depositada una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para diversas rutas y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la invención que tiene el grado deseado de pureza puede opcionalmente mezclarse con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizantes farmacéuticos aceptables, en la forma de una formulación liofilizada, polvo molido o solución acuosa, la formulación puede ser realizada al mezclar a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado de pureza deseado, con portadores fisiológicos aceptables, es decir portadores que no son tóxicos a los recipientes a las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende primordialmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede estar en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en un amortiguador de acetato a pH 5 es una modalidad conveniente.
El compuesto de esta invención para utilizar aquí de preferencia es estéril. En particular, formulaciones a utilizar para administración in vivo deben ser estéril. Esta esterilización se logra fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estéril.
El compuesto ordinariamente puede almacenarse como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formularán, dosificarán y administrarán en una forma, es decir cantidades, concentraciones, programas, curso, vehículos y rutas de administración, consistentes con la buena práctica médica. Factores para consideración en este contexto incluyen el desorden particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del desorden, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La "cantidad terapéutica efectiva" del compuesto para administrarse se regulará por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para evitar, mejorar o tratar el desorden mediado por factor, de coagulación. Esta cantidad de preferencia está por debajo de la cantidad que es tóxica al hospedero o hace al hospedero significativamente más susceptible a sangrado.
Como una proposición general, la cantidad farmacéutica efectiva inicial del inhibidor administrado parenteralmente por dosis, estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 -100 mg/kg, es decir aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día, con el intervalo inicial típico del compuesto empleado que es 0.3 a 15 mg/kg/día.
Diluyentes, portadores, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos a los recipientes, a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbenzil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio; fenol, butilo o alcohol benzilo; alquil parabenos tales como metilo o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (con menos de aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílieos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contra-iones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos de proteína -Zn) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG) . Los ingredientes farmacéuticos activos pueden también ser atrapados en microcápsulas preparadas por ejemplo por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacrilato) , respectivamente, en sistemas de suministro de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nano-particulas y nanocápsulas) o en macroemulsiones .
Preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de la invención pueden ser elaboradas. Ejemplos convenientes de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la invención, estas matrices están en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o polivinil alcohol)), polilactidas , copolímeros de ácido L-glutámico y gama-etil-L-glutamato, etilen-vinil acetato no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables y ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutírico .
Formulaciones de un compuesto de la invención adecuadas para administración oral pueden ser preparadas como unidades discretas tales como pildoras, cápsulas, obleas o tabletas, cada una que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención.
Tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina conveniente el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, en mezcla opcional con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente tensio activo o dispersante. Tabletas moldeadas pueden elaborarse en una máquina conveniente una mezcla del ingrediente activo en polvo humectada con un diluyente liquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden revestirse o muescarse y opcionalmente se formulan para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Tabletas, pastillas medicadas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, por ejemplo cápsulas de gelatina, jarabes o elixires, pueden prepararse para uso oral. Formulaciones de compuestos de la invención pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualesquiera métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar una preparación agradable al paladar. Tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmacéutico acceptable no-tóxico que son adecuadas para fabricación de tabletas, son aceptables. Estos excipientes por ejemplo pueden ser diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricates, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Tabletas pueden estar sin revestir o pueden revestirse por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida sobre un periodo más prolongado. Por ejemplo, un material de retardo en tiempo tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato solo o con una cera, puede emplearse.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones de preferencia se aplican como una crema o ungüento tópico que contienen el o los ingredientes activos en una cantidad por ejemplo de 0.075 a 20% p/p. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse ya sea con una base de ungüento miscible en agua o parafínica. En forma alterna, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite-en-agua .
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxi tales como propilen glicol, butan-1 , 3-diol , manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (incluyendo PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones tópicas pueden ser convenientes incluyendo un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetil sulfóxido y análogos relacionados.
La fase de aceite de las emulsiones de esta invención puede constituirse de manera conocida a partir de ingredientes conocidos. Mientras que la fase puede comprender solamente un emulsificante, convenientemente comprende una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o aceite o tanto con una grasa y un aceite. De preferencia, un emulsificante hidrofilico se incluye junto con un. emulsificante lipofilico, que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el o los emulsificantes con o sin el o los estabilizantes, constituyen la asi denominada cera emulsificante , y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la base de ungüento emulsificante asi denominada que forma la fase dispersa en aceite de las formulaciones de crema. Emulsificantes y estabilizantes de emulsión adecuados para utilizar en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, cetoestearil alcohol, benzil alcohol, miristil alcohol, gliceril mono-estearato y lauril sulfato de sodio.
Suspensiones acuosas de compuestos de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un alquilen óxido con un ácido graso (por ejemplo, polioxie ilen estearato), un producto de condensación de etilen óxido con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxi-cetanol) , " un producto de condensación de etilen óxido con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido hexitol (por ejemplo, polioxietilen sorbitan monooleato) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de humectación o dispersantes convenientes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1, 3-butandiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles estériles pueden emplearse convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite no volátil suave puede emplearse incluyendo" mono- . o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico igualmente pueden emplearse en la preparación de inyectables. La soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas pueden contener anti-oxidantes , amortiguadores, bacterioestáticos y solutos que hacen isotónica a la formulación con la sangre del recipiente pretendido. Suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador conveniente, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo de preferencia está presente en estas formulaciones en una concentración de aproximadamente 0.5 a 20% p/p, por ejemplo aproximadamente 0.5 a 10% p/p, por ejemplo aproximadamente 1.5% p/p.
Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido conveniente.
Formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base conveniente que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partículas por ejemplo en el intervalo de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 0.1 y 500 mieras en incrementos de mieras tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administran por rápida inhalación a través del pasaje nasal o por inhalación a través de la boca, para alcanzar los sacos alveolares. Formulaciones convenientes incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Formulaciones adecuadas para administración de polvo seco o aerosol pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos hasta la fecha empleados en el tratamiento o profilaxis de desórdenes como se describe a continuación.
Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de roció que contienen además del ingrediente activo estos portadores como se conoce en la técnica que son apropiados.
Las formulaciones pueden empacarse en recipientes de dosis unitarias o de - múltiples dosis, por ejemplo frascos o ampolletas selladas y pueden almacenarse en una condición seca por congelamiento (liofilizadas) requiriendo solo la adición del portador liquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes de uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Formulaciones de dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se describió previamente, o una fracción apropiada de las mismas del ingrediente activo.
La invención además proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un portador veterinario. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra forma son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse en forma parenteral, oral o por cualquier otra ruta deseada.
Terapia de Combinación Los compuestos de la invención pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enférmedad o desorden aquí descritos, tales como un desorden hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer) . En ciertas modalidades, un compuesto de la invención combinado con una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de dosificación, como terapia de combinación, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-hiperproliferativas o que es útil para tratamiento de un desorden hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer) . El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación, de preferencia tiene actividades complementarias al compuesto de la invención tal que no se afectan adversamente entre sí.
Estos compuestos están presentes de manera conveniente en combinación en cantidades que son eficaces para el propósito pretendido. En una modalidad, una composición de esta invención comprende un compuesto de la invención en combinación con un agente quimioterapéutico tal como aquí se describe.
La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, utilizando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica sencilla, y administración consecutiva en cualquier orden, en donde de preferencia hay un periodo de tiempo mientras que ambos (o todos) de los agentes activos, ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Dosis convenientes para cualquiera de los agentes coadministrados anteriores son aquellas actualmente empleadas y pueden reducirse debido a la acción combinada (sinergia) del agente recientemente identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos .
En una modalidad particular de terapia anticáncer, un compuesto de la invención puede combinarse con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos tales como aquellos aquí descritos, asi como combinados con terapia quirúrgica y radioterapia.
Terapias de combinación de acuerdo con la presente invención de esta manera comprenden la administración de al menos un compuesto de la invención y el uso de cuando menos otro método de tratamiento de cáncer. Las cantidades del o de los compuestos de la invención y el o los otros agentes quimioterapéuticos farmacéuticos activos y las sincronizaciones relativas de administración serán elegidas a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Metabolltos También dentro del alcance de esta invención caen los productos metabólicos in vivo de compuestos de la invención aquí descritos. Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, deesterificación, disociación enzimática, y semejantes del compuesto administrado .
De acuerdo con esto, la invención incluye metabolitos de los compuestos de la invención incluyendo compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero, por un periodo de tiempo suficiente para dar por resultado un producto metabólico del mismo.
Profármacos Además de los compuestos de la invención, la invención también incluye profármacos farmacéuticos aceptables de estos compuestos. Profármacos incluyen compuestos en donde un residuo aminoácido, o una cadena polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoácido, se unen covalentemente a través de un enlace amina o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxilico de un compuesto de la presente invención. El residuo aminoácido incluye los 20 aminoácidos de origen natural y también incluye fosfoserina, fosfotreonina , fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina , gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxilico, estatina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina , norvalina, beta-alanina , ácido gama-aminobutirico, citrulina, homocisteina, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona y ter-butilglicina .
Tipos adicionales de profármacos también son abarcados. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invención puede derivatizarse como una amida o alquil éster. Como otro ejemplo, compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres pueden ser derivatizados como profármacos al convertir el grupo hidroxi en un grupo tal como, pero no limitado a, un grupo fosfato éster, hemisuccinato, dimetilaminoacetato o fosforiloxi-metoxicarbonilo . Profármacos carbamato con grupos hidroxi y amino también se incluyen, al igual que profármacos carbonato, sulfonato ésteres y sulfato ésteres de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi) metil y (aciloxi) etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil éster opcionalmente substituido con grupos incluyendo, pero no limitados a, funcionalidades éter, amina y ácido carboxilico, o en donde el grupo acilo es un amino ácido éster como se describió anteriormente, también son abarcados. Ejemplos más específicos incluyen reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con- un grupo tal como Ci-C6-alcanoiloximetilo, 1- (Ci-C6-alcanoiloxi) etilo, 1-metil-l- (Ci-C5-alcanoiloxi ) etilo, Ci-C6-alcoxicarboniloximetilo, Ci-C6 -alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, Ci-Cg-alcanoilo, a-amino-Ci-Cj-alcanoilo, arilcarbonilo, a-aminoacetilo substituido oí-aminoacetil-a-aminoacetilo, en donde cada grupo a-aminoacetilo substituido se deriva independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, P(0) (OH)2, -P (0) (Ci-Ce-alquil-O) 2 o glicosilo (el radical que resulta de la separación de un grupo hidroxi de la forma hemiacetal de un carbohidrato) .
Evaluación Biológica La determinación del potencial a quinasas relacionadas a PI3K/PI3K objetivo (PIKK) de un compuesto de la fórmula (I), es posible por una cantidad de métodos de detección directa e indirecta. Ciertos compuestos ejemplares aquí descritos fueron ensayados para su actividad bloqueadora de fosfo-PKB y su actividad in vítro contra células de tumor. El intervalo de actividades fosfo-PKB fue menos que 1 n (nanomolar) a aproximadamente 10 µ? (micromolar) . Otros compuestos ejemplares de la invención tuvieron valores IC50 de actividad bloqueadora fosfo-PKB menores a 10 nM. Ciertos compuestos de la invención tuvieron valores IC50 de actividad basada en células de tumor con menos de 100 nM.
La actividad citotóxica o citoestática de compuestos ejemplares de la fórmula (I) se midió al establecer lineas de células de tumor de mamífero proliferantes en un medio de cultivo celular, agregando un compuesto de la invención, cultivando las células por un periodo desde aproximadamente 6 horas a aproximadamente 3 días; y midieron la viabilidad celular. Ensayos basados en células se emplearon para medir viabilidad, es decir proliferación (IC50) , citotoxicidad (EC50) , e inducción de apoptosis (activación de caspasa) .
La potencia in vitro de los compuestos de la fórmula (I) se midió por el ensayo Western en célula diseñado y desarrollado en laboratorios en la Universidad de Basilea (Basel) . Este método de ensayo se realizó en formatos de placas de microtitulación, haciéndolo susceptible a criba de alto rendimiento (HTS = High-Throughput Screening) . Se agregaron inhibidores al medio e incubaron. Anticuerpos diluidos en PBS/T contra pPKB Ser473 (Señalización Celular) y PKB o pS6 Ser 235/236 (Señalización Celular) se incubaron durante la noche y después anticuerpos de etiquetado fluorescente secundario (LI-COR) se aplicaron y placas se cribaron en un lector Odyssey para detectar las proporciones pPKB/PKB.
Los siguientes compuestos han mostrado actividades biológicas particularmente interesantes: Tabla 1 : Compuestos de la fórmula (I) ?? Tabla 2: Compuestos de la fórmula (II) Tabla 3: Compuestos de la fórmula (III) EJEMPLOS Las reacciones químicas descritas en los Ejemplos pueden adaptarse fácilmente para preparar una cantidad de otros inhibidores de quinasa lípida de la invención, y métodos alternos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede realizarse exitosamente por modificaciones aparentes para aquellos con destreza en la especialidad, por ejemplo al proteger apropiadamente grupos de interferencia, al utilizar otros reactivos convenientes conocidos en la especialidad diferentes a aquellos descritos y/o al hacer modificaciones rutinarias de condiciones de reacción. En forma alterna, otras reacciones aquí descritas o conocidas en la especialidad serán reconocidas que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Abreviaturas: horas (h) , minutos (min) , temperatura ambiente (RT = Room Temperature) , diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), etil acetato (EtOAc) , metanol (MeOH) , tetrahidro-furano (THF) . Se adquirieron reactivos de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI o Maybridge, y se emplearon sin mayor purificación a menos que se indique de otra forma. Las reacciones establecidas a continuación se realizaron en general bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado en solventes anhidros, y los matraces de reacción típicamente se adaptaron con tapones de hule para la introducción de substratos y reactivos mediante jeringa. El equipo o material de vidrio se secó al horno y/o secó con calor. Cromatografía de columna se realizó utilizando gel de sílice Merck. Espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Bruker que opera a 400 MHz, 500 MHz y 600 MHz. Espectros 1H RMN se obtuvieron en soluciones de CDC13 deuterado, d6~DMSO, CH3OD o d6-acetona (reportado en ppm) , utilizando CHC13 como la norma de referencia (7.25 ppm) o TMS (0 ppm) . Cuando se reportan multiplicidades pico, se emplearon las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , m (multiplete) , br (ensanchado) , dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) . Constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz) .
Procedimiento General A-l: Substitución de Triazina/pirimidina 10 11 Material de partida 10 (2 , 4 , 6-tricloro-l , 3 , 5-triazina o 2 , 4 , 6-tricloropirimidina, 1.0 eq. ) se suspende en DCM.
Morfolina (1.0 eq. ) se agrega lentamente durante 20 min a -50°C. La mezcla de reacción se agita a -50°C por 25 min antes de que se vacie en agua (60 mi) . Las capas se separan y la capa de agua se lava dos veces con DCM y con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se tratan con gS04, filtran y secan. Purificación por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (gradiente 0% a 50% EtOAc/hexano) da por resultado los compuestos deseados con la formula general 11.
Procedimiento General A-2 : Substitución con 2-oxa-azaespiro [3.3.] heptanos Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo secado al horno, se carga con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.0 eq.) en THF seco. La solución se enfría a 0°C y 2-oxa-azaespiro [ 3.3. ] heptano (1.0 eq. ) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 30 min a 0°C. Después 10 (1.0 eq. ) se agrega como un sólido y la mezcla de reacción se deja que alcance RT y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se neutraliza con H20 y extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, filtran y el solvente se retira bajo presión reducida. Purificación por cromatografía en columna instantánea ( eOH 2%/DCM) da por resultado los compuestos deseados de la formula general 12.
Procedimiento General B : Acoplamiento Suzuki La reacción de acoplamiento tipo Suzuki es útil para conectar un substituyente heteroarilo en la posición 6 del anillo triazina o piridina, o en la posición 4- o 6- del anillo pirimidina. En general, los intermediarios 13 y 16 se combinan con pinacol éster de ácido borónico 14 (4.0 eq.) en 1, 2-dimetoxietano y Na2CC>3 2 (3:1) por 15 min. Una cantidad catalítica de un reactivo de paladio dicloro-1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II) (0.025 eq.) se agrega y el recipiente de vidrio con alta presión que contiene la mezcla, se burbujea con gas argón y sella. La mezcla de reacción después se calienta a 90°C por 15 h o más, enfria y diluye con EtOAc . La solución orgánica se lava con una mezcla de agua: a2C03 ' (sat.) : NH4OH (NH4OH conc. 32% en agua) = 5:4:1, NH4CI (sat.) y salmuera, seca sobre MgS04, filtra y concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice o de ser necesario por HPLC de fase inversa.
E emplo Plj 6- (4- (2- ( Difluorometil ) -1H- benzorc/limidazol-l-il) -6- ( -metilpiperazin-l-il) -1, 3, 5- triazin-2-il) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (306) .Las etapas a) y b) .se lograron de acuerdo con los procedimientos de Georg, W., et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47:4512-4515 (2008).
Etapa c) : 6- ( , 6-dicloro-l , 3, 5-triazin-2-il) -2-oxa-6-azaespiro [ 3.31heptano (21) .
Siguiendo el procedimiento general ?-2, 2-oxa-azaespiro [3.3.] heptano (50.0 mg, 173 ymoles, 1.0 eq. ) se desprotona con hidruro de sodio y reacciona con cloruro cianúrico (32.0 mg, 173 umoles, 1.0 eq.) para dar el compuesto titular como un sólido blanco (37.0 mg, 86%). RF: 0.85 (DCM/MeOH, 9:1 v/v) ; XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 4.83 (s, 4H) , 4.39 (s, 4H) . iJC RMN (100 MHz, CDC13) : d 170.4, 163.9, 80.5, 59.6, 39.0; EI-MS (70 eV, C8H8C12N40) : Calculado para 247.02 (M+) , Encontrado 248.00.
Etapa d) : 6- (4-cloro-6- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] l-imidazol-l-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (22).
Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno se carga con el compuesto 21 (73.0 mg, 295 µp???, 1.0 eq. ) en DMF seco (2 mi). La solución se enfrió a 0°C y carbonato de potasio (59.1 mg, 425 µ?t???, 1.4 eq.) y 2- (difluoro-metil ) -Ifl-benzoimidazol (69.5 mg, 414 µ????, 1.4 eq. ) se agregan. La mezcla de reacción se agita por 30 min a 0°C y después por 2h a RT. El solvente se retira con alto vacio · y el residuo resultante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (1% MeOH/DCM) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (53.7 mg, 48%). RF: 0.48 (DCM/MeOH, 95:5 v/v) ; 1tt RMN (CDCI3, 400 Hz): d 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 53.6 Hz, 1 H) , 7.46-7.44 (m, 2H), 4.90 (s, 4H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 4H) .
Etapa ej_j 6- (4- (2- (difluorometil) -lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -6- ( -metil-piperazin-l-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (306) .
Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno, se carga con el compuesto 22 (35.0 mg, 92.4 µp???, 1.0 eq. ) en DMF seco (3 mi). Carbonato de potasio (40.9 mg, 296 µ????, 3.2 eq.) y 1-metilpiperazina (12.3 \iL, 111 µ????, 1.2 eq. ) se agregan y la mezcla de reacción resultante se agita por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se retira con alto vacio y el residuo restante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (MeOH 2%/DCM) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (39.4 mg, 96%). RF: 0.15 (cloruro de metileno / metanol, 95:5 v/v) ; ^-RMN (DMSO, 400 MHz) : d 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 52.8 Hz, 1H),7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 4H) , 4.33 (d, J = 35.6 Hz) , 3.79 (t, J = 4.2 Hz, 4H) , 2.39 (sbr, 4H) , 2.22 (s, 3H) ; ESI-MS (C2iH24F2N80 ) : Calculado 443.21 (M+) , Encontrado 443.3.
Ejemplo P2j 6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptaños (299) Etapa a): 4- (4, 6-dicloro-l, 3, 5-triazin-2-il ) morfolina (24) .
Siguiendo el procedimiento general A-l, cloruro cianúrico (10.0 g, 54.2 moles, 1.0 eq.) se reacciona con morfolina (4.70 mi, 54.2 mmoles, 1.0 eq. ) . La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (70% hexano/etil acetato) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido incoloro (3.60 g, 28%). RF: 0.72 (hexano/EtOAc 1:1 v/v); XH RMN (CDC13, 400 Hz) d 3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H) , 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 170.85, 164.50, 66.79, 44.87; ESI-MS (C7H8C12N40) : Calculado 258.0 (M+Na)+, Encontrado 258.6.
Etapa b) : 4- (4-cloro-6- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -1,3, 5-triazin-2-i1) morfolina (25) El compuesto 24 (425 µp???, 1.0 eq. ) se disuelve en DMF (2 mL) y enfría a -5°C, trata con carbonato de potasio anhidro (1.44 eq. ) y 2- (difluorometil) -1 H-benzo [d] imidazol (1.4 eq.), agita por 30 min y agita adicionalmente a RT por 4 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y el precipitado se filtra y lava con pequeñas cantidades de agua. La purificación se realiza por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice.
Etapa c) : 6- (4- (2- (difluorometil) -1 H-benzo[d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (299).
Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno se carga con el compuesto 25 (50.0 mg, 136 µ????, 1.0 eq. ) en DMF seco (3 mL) . Carbonato de potasio (60.3 mg, 436 ymoles, 3.20 eq. ) y 2-oxa-azaespiro [3.3. ] heptano (23.6 mg, 81.8 ymoles, 0.6 eq. ) se agregan y la mezcla de reacción resultante ' se agita por 3 h a RT. El solvente se retira a alto vacío y el residuo restante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (1% eOH/DC ) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (41.4 mg, 71%). RF: 0.21 (DCM/MeOH, 95:5 v/v) ; ?? RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H) , 4.85 (s, 4H) , 4.32 (d, J = 24.4 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.78-3.76 (m, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDC13) : d 165.3, 164.9, 162.0, 142.1, 133.8, 126.0, 124.6, 121.4, 116.5, 108.7, 81.0, 66.8, 59.1, 44.1, 39.1; ESI-MS (C2oH2iF2N702) : Calculado 430.17 (M+) , Encontrado 430.10.
Ejemplo P3: 6- (4- (2- (difluorometil) -lfí-benzo [d] imidazol-il ) -6- ( 6-oxa-2-aza-esplro [3.3] heptan-2-il) -1,3,5-triazin-2-il ) -2-oxa-6-azaespiro- [3.3] heptano (26) Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno se carga con 6- ( 4-cloro-6- (2- (difluorometil) -lJí-benzo [d] imidazol-l-il ) -1,3, 5-triazin-2-il ) -2-oxa-6-azaespiro- [ 3.3 ] heptano 22 (47.0 mg, 124 moles, 1.0 eq.) en DMF seco (3 mL) . Carbonato de potasio (54.9 mg, 397 ymoles, 3.2 eq. ) y 2-oxa-azaespiro [ 3.3. ] heptano (21.5 mg, 74.5 pmoles, 0.6 eq.) se agregan y la mezcla resultante se agita por 4 h a RT. El solvente se retira con alto vacio y el residuo restante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (2% MeOH/DCM) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (49.3 mg, 90%). RF: 0.22 (DC /MeOH 95:5 v/v) ; 1ti RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88-7.84 (m, 1H) , 7.72-7.36 (m, 3H) , 4.86 (s, 8H) , 4.33 (d, J = 20.0 Hz, 8H); 13C RMN (CDC13/ 100 ???,): d 165.4, 161.9, 146.8, 142.3, 134.0, 126.2, 124.9, 121.6, 117.1 , 109.0, 81.2, 59.4, 39.3; ESI-MS (C2iH2iF2N702) : Calculado 480.14 (M+K)+, Encontrado 480.20.
Ejemplo P4j 6- (2- (2- (difluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfholino-pirimidin-4-il) -2-oxa-6-azaespiro [ 3.3] heptano (300) Etapa a)_j 1- (4, 6-dicloropirimidin-2-il) -2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol (28) .
Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno se carga con 2 , 4 , 6-tricloropirimidina (31.0 L 273 µp???, 1.0 eq. ) en DMF seco (2 mL) . La solución se enfria a -5°C y carbonato de potasio (65.6 mg, 474 µ?t???, 1.74 eq.) y se agrega 2-difluorometil-ltf-benzimidazol (41.3 mg, 245 µp???, 0.9 eq. ) . La mezcla de reacción se agita por 30 min a -5°C y después por 18 h a RT. El solvente se retira con alto vacio y el residuo restante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (20% EtOAc/hexano) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (60.0 mg, 70%) , RF: 0.44 (hexano/EtOAc, 4:1 v/v) ; H-RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 53.6 Hz, 1H) , 7.55-7.45 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) ; 19F-R N (CDC13, 400 MHz) : d -119.1 (d, J = 56.8 Hz, 2F) ; ESI-MS (Ci2H6Cl2F2N4 ) : Calculado 314.99 (M+) , Encontrado 315.90.
Etapa b) : 6- (2- (2- (difluorometil) -lfí-benzo [d] imidazol-il) -6- ( 6-oxa-2-azaespiro- [3.31heptan-2-il) -pirimidin-4-il) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] -heptano (29) .
Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno se carga con el compuesto 28 (56.0 mg, 178 µp???, 1.0 eq. ) en DMF seco (2 mL) . La solución se enfria a -5°C y carbonato de potasio (68.8 mg, 498 µp???, 2.80 eq. ) y 2-oxa-6-azaespiro [ 3.3. ] heptano (25.6 mg, 88.9 µp???, 1.0 eq. ) se agregan. La mezcla de reacción se agita por 30 min a -5°C y después por 18 h a RT . El solvente se retira con alto vacio y el residuo restante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (gradiente de 0% a 100% EtOAc/hexano) para dar por resultado el derivado pirimidina mono-substituido 30 como un sólido blanco (27.3 mg, 41%) y el derivado pirimidina di-substituido 29 como un sólido blanco (14.9 mg, 19%) . Compuesto 30: RF: 0.38 (hexano/EtOTAc 1:2 v/v) ; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.68 (t, J = 53.6 Hz, 1 H) , 7.48-7.34 (m, 2H) , 6.11 (s, 1H), 4.89 (s, 4H) , 4.36' (sbr, 4H) ; 19F-RMN (CDCI3, 400 MHz) : d -118.3 (d, J = 57.2 Hz, 2F) ; ESI-MS (Ci7Hi4CIF2N50) : Calculado 378.09 (M+) , Encontrado 378.20. Compuesto 29: RF 0.06 (hexano/EtOAc 1:2 v/v); 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H) , 7.43-7.35 (m, 2H) , 4.86 (s, 8H), 4.81 (s, 1 H) , 4.23 (s, 8H) ; 19F-RMN (CDC13, 400 MHz) : d -117.9 (d, J = 57.2 Hz, 2F) ; ESI-MS (C22H22F2N602) : Calculado 441 .18 (M+) , Encontrado 441.30.
Etapa cj_j 6- (2- (2- (difluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-pirimidin-4-il) -2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (300) Bajo atmósfera de nitrógeno, un matraz de fondo redondo seco al horno, se carga con derivado pirimidina mono-substituido 30 (10.0 mg, 26.5 µp???, 1.0 eq. ) disuelto en un exceso de morfolina (300 µ??, 3.47 mmoles, 130 eq. ) . La mezcla de reacción se calienta a 80°C y agita a esta temperatura por 2h. La mezcla de reacción se deja que alcance RT, vacia en agua (5 mL) y extrae con etil acetato (5 mL) . La fase orgánica se lava con salmuera (5 mL) , seca sobre MgS04, filtra y el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (gradiente de 50% a 100% EtOAc/hexano) para dar por resultado el compuesto titular como un sólido blanco (7.30 mg, 45%) . RF: 0.22 (hexano/EtOAc 1:1 v/v); *H-R N (CDCI3, 400 ??): d 8.34 (d, J =.8.0 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1 H) , 7.43-7.36 (m, 2H), 5.16 (s, 1 H) , 4.88 (s, 4H) , 4.28 (s, 4H) , 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.61 (t, J=4.8 Hz, 4H) ; 19F-RMN (CDC13, 400 MHz) : d -117.6 (d, .7=57.2 Hz, 2F) . ESI-MS (C2iH22F2N602 ) : Calculado 467.28 ( +K)+, Encontrado 467.20.
Ejemplo P5: Ter-butil-6- (4- (2- (difluorometil) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaespiro [ 3.3] heptano-2-carboxilato (31) 4- (4-Cloro-6- (2- (difluorometil) -ltf-benzo [d] imidazol-l-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) morfolino 25 (30.0 mg, 81.8 moles, 1.0 eq. ) se disuelve en DMF (3 mL) . Carbonato de potasio (36.2 mg, 262 µ????ße, 3.2 eq. ) y ter-butil 2,6-diazaespiro- [ 3.3 ] heptano-2-carboxilato (23.6 mg, 49.1 moles, 0.6 eq. ) se agregan y la mezcla de reacción resultante se agita por 3 hr a RT. El solvente se retira con alto vacio y el residuo resultante se purifica directamente por cromatografía en columna instantánea (S1O2, gradiente 0% a 1% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto titular como un sólido incoloro (41.0 mg, 77.6 µp???, 95%). RF: 0.44 (DCM/MeOH 95:5 v/v) ; XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.62 (t, J = 54.0 Hz, 1H) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 4.28 (d, J = 32.0 Hz, 4H), 4.13 (s, 4H) ; 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.76 (sbr, 4H) , 1.44 (s, 9H) ; 19F-R N (CDCI3, 376 MHz): d -117.9 (d, J = 53.4 Hz, 2F) ; ESI-MS (C25H3oF2N803) : Calculado 551.23 [M+Na]+, Encontrado 551.30.
Ejemplo P6: 4- (4- (2- (difluorometil) -lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6- (2, 6-diaza-espiro [3.3] heptan-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il)morfolina (303) Ter-Butil-6- (4- (2- (difluorometil ) -lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaespiro [3.3] heptano-2-carboxilato 33 (40.0 mg, 75.7 µp???, 1.0 eq. ) se disuelve en una mezcla de DCM (0.6 mL) y ácido trifluoroacético (0.3 mL) .
La mezcla de reacción se agita por 2 h a RT. Después, el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etil acetato (5 mi) y lava dos veces con solución de NaHC03 saturada (2 x 5 mL) . Donde la fase orgánica se seca sobre MgS04, filtra y el solvente se retira bajo presión reducida para proporcionar el compuesto titular como un sólido cafetoso (25.9 mg, 80%). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.79 (t, J = 53.0 Hz, 1H) , 7.51 -7.42 (m, 2H), 4.35 (d, J = 42.4 Hz, 4H) , 4.20 (s, 4H) ; 3.80 (sbr, 4H) , 3.69 (sbr, 4?) ; F-RMN (CDC13; 376 MHz): d -116.4 (d, J = 53.0 Hz, 2F) ; ESI-MS ( C20H22 F2N8O ) : Calculado 429.19 [M+H]+, Encontrado 429.20.
Ejemplo P7 : 1- (6- (4- (2- (difluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il-6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [ 3.3 ] heptan-2-il ) prop-2-en-l-ona (317) El compuesto 303 (20 mg, 46.7 mol, 1.0 eq.) se disuelve en DCM (2 mL) . Diisopropiletilamina (8.7 µ L, 51.3 /mol, 1.1 eq.) y anhídrido acrílico (5.4 //L, 46.7 //mol, 1.0 eq.) se agregan y la mezcla de reacción se agita por 1.5h a RT. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (Si02, gradiente 0% a 2% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto titular como un sólido incoloro (15.3 mg, 68%). RF: 0.60 (DCM/MeOH 95:5 v/v) ; XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.41 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H) , 7.88 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H) , 7.41 -7.37 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.18 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H ), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 4H) , 4.29 (sbr, 4H) ; 3.87 (sbr, 4H) , 3.78 (sbr, 4H) ; 19F-RMN (CDCI3, 376 MHz) : d-116.7 (d, J = 53.0 Hz, 2F) ; ESI- S (C23H24F2N802) : Calculado 505.19 [M+H]+, encontrado 505.40.
Ejemplo P8 : 6-Morfolino-2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) - [4, 5 ' -bipirimidin] -2 ' -amina (254) Siguiendo el procedimiento general B, 6-(4-cloro-6-morfo-linopirimidin-2-il) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (35.0 mg, 118 //mol, 1.0 eq. ) se calienta con pinacol de éster de ácido 2-aminopirimidina-5-borónico (104 mg, 472 µt???, 4.0 eq.) por 20 h. El residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (Si02, gradiente 50% a 100% EtOAc en hexano con 1% trietilamina) y se proporciona el compuesto titular como un sólido ligeramente amarillo (7.5 mg, 18%) . RF: 0.24 (EtOAc/trietilamina 100:1 v/v) ; XH-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 8.86 (s,2H), 6.15 (s, 1H) , 5.25 (sbr, 2H) , 4.84 (s, 4H) , 4.26 (s, 4H) , 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; ESI-MS (Ci7H2iN702) : Calculado 356.18 [M+H]+, Encontrado 356.30.
Ej emplo P9 : 4-Morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) - [2,5' -bipirimidin] -2 ' -amina (253) Siguiendo el procedimiento general B, 6-(2-cloro-6-morfo-linopirimidin-4-il) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (35.0 mg, 118 ¿mol, 1.0 eq.) se calienta con pinacol éster de ácido 2-aminopirimidina-5-borónico (104 mg, 472 //mol, 4.0 eq.) por 17h. El residuo se purifica por cromatografía en columna instantánea (Si02, gradiente 50% a 100% EtOAc en hexano con 1% trietilamina) se proporciona el compuesto titular como un sólido beige (5.2 mg, 12%). RF: 0.24 (EtOAc/trietilamina 100:1 v/v) ; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 9.18 (s, 2H) , 5.21 (sbr, 2H) , 5.18 (s, 1 H) , 4.86 (s, 4H) , 4.22 (s, 4H) , 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; ESI-MS (C17H21N7O2) : Calculado 356.18 [M+H]\ Encontrado 356.30.
Ejemplo PIO: 2-Morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il) - [4, 5 ' -bipirimidin] -2 ' -amina (255) Siguiendo el procedimiento general B, 6-(6-cloro-2-morfo-linopirimidin-4-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (35.0 mg, 118 //mol, 1.0 eq.) se calienta con pinacol éster de ácido 2-aminopirimidina-5-borónico (104 mg, 472 //mol, 4.0 eq.) por 17h. El residuo se purifica con cromatografía en columna instantánea (Si02, gradiente 50% a 100% EtOAc en hexano con 1% trietilamina) proporciona el compuesto titular como un sólido beige (3.7 mg, 10.4 //mol, 9%). RF: 0.22 (EtOAc/trietilamina 100:1 v/v) ; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.86 (s, 2H) , 5.84 (s, 1 H) , 5.23 (sbr, 2H) , 4.85 (s, 4H), 4.23 (s, 4H) , 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; ESI-MS (Ci7H2iN702) : Calculado 356.18 [M+H]+, Encontrado 356.30.
Ejemplo Pll: Ensayo de inhibición Western en célula La eficacia de inhibidor de los compuestos de la invención, se mide por ensayo celular que emplea el siguiendo protocolo: 80,000 células/pozo se revisten en placas para observación con 96 pozos (Packard), la homogeneidad se verifica bajo el microscopio, y las células se incuban por 24 h. El medio se descarta y reemplaza con 100 µ 1 de medio fresco. 1 µ 1 de compuesto concentrado lOOx de la invención o D SO (como control) se agrega al medio (cada muestra como duplicados) e incuba por 3 h a 37 °C. 60 µ 1 de para-formaldehido al 10% se agregan para dar 4% de concentración final, e incuban por 20 min a RT para fijar las células. Después de lavar tres veces con 200 µ 1 PBS/0.1% Triton/X-100 por 5 min, las placas se bloquearon con 100 µ 1 de suero de cabra al 10% en PBS por 1 h. En un agitador, 50 µ 1 de anticuerpos diluidos 1:500 en PBS contra pPKB Ser473 (Señalización Celular) y PKB (regalo de E.Hirsch, Torino) o pS6 Ser 235/236 (Señalización Celular) se incubaron durante la noche a 4°C. Después de lavar tres veces con PBS por 5 min, 50 µ? de anticuerpo secundario IRDye800 anti-conejo (LI-COR, 1:800) y IRDye680 anti-ratón (LI-COR, 1:500) en PBS se aplican a RT en la obscuridad por 1 h. Las placas se lavaron tres veces con PBS por 5 min y escanearon en un lector Odyssey.
El PKB más fosforilado se midió en el barrido o escaneo Odyssey, entre más altos sean los valores pPKB/PKB, es decir menos fuerte fue la inhibición de la señalización. Un resumen de los resultados que se obtienen para algunos compuestos ejemplares se ilustra en la Tabla 3.
Evaluación de la permeabilidad del compuesto se interpreta indirectamente al utilizar este ensayo. Los compuestos se aplicaron a la superficie apical de monocapas celulares y la permeación del compuesto en el compar imiento celular pudo ser interpretada al medir la inhibición de Pl3Ks.
Tabla 4 Ej emplo pPKB/PKB pPKB/PKB pS6 pS6 1 µ M 10 µ M 1 µ M 10 µ M 299 ++++ ++++ + ( + ) ++++ 254 ( + ) ++ ( + ) ++ 253 ( + ) +++(+) - +++ 255 ( + ) +++(+) - +++ 300 +++ ++++ ++ +++ 303 ++++ ++++ + +++ 317 ++( +) ++++ ++ +++

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (1) en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menofs dos de G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forman un anillo piridina anular, sustituido adicionalmente por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2 son independientemente entre si, CR4, N, N+R4 o N?0; X1 y X2 son independientemente entre si, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ??-?ß-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6~ alquinilo, C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente sustituido, Cg-C20-arilo opcionalmente sustituido, C2-Cig-heterociclilo opcionalmente sustituido, Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente sustituido, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-CiC6-alquilsulfonilo, C6-C2o-arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo reactivo, un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta, R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-C6~alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2~C6-alquenilo, C2-C6~alquinilo, C3-C12 -carbociclilo opcionalmente sustituido, C6-C2o-arilo opcionalmente sustituido, C2-Ci9-heterociclilo opcionalmente sustituido, Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente sustituido, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-C2o_ arilsulfonilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente sustituido, C6-C2o- rilo opcionalmente sustituido o Ci-Cig-heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, CiC6-alquilo, Ci-C3-acilo, Ci -C6-acilamino-Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta a un grupo reactivo y/o una etiqueta; y tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sus sales farmacéuticas aceptables.
2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2, independientemente entre si son, CR4, N, N+R4, o N?0; X1 y X2 son, independientemente entre si, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R1 es opcionalmente substituido C3-C12-carbociclilo, C6-C2o_arilo opcionalmente substituido, C2-C19-heterociclilo opcionalmente substituido, opcionalmente Cj.-Cig-heteroarilo substituido, R2 es opcionalmente substituido C6-C2o arilo o Ci-C2o heteroarilo opcionalmente substituido; y R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2 , 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-1 -propen-1 -sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l -sulfonil, fluoro-, cloro-, bromo- o yodoacetilo, cloro- o bromometansulfonilo, 2 , 2-dicloroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, metilsulfonil-oxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2, 3-epoxipropionilo, ( feniltio) tiocarbonilo, 2-nitro-phenoxicarbonilo, 4-fluorofenoxicarbonilo, y 4- ( 3- (trifluorometil) -3H-diazirin-3-il) -benzamida, una cadena de 1 a 20 grupos metileno opcionalmente substituidos ya sea enlazado directamente a X1, X2, E1 o E2, o enlazado al grupo reactivo, o dicha cadena en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por oxígeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro o combinación de los mismos, que transportan una o dos etiquetas seleccionadas de biotina, avidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural, y una fase sólida, y opcionalmente un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetil-amino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2 , 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l -sulfonilo, fluoro, cloro-, bromo- o yodoacetilo, cloro- o bromometansulfonilo, 2 , 2-dicloroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, metilsulfoniloxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2, 3-epoxipropionilo, ( feniltio) tiocarbonilo, 2-nitrofenoxicarbonilo y 4-fluorofenoxicarbonilo; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticas aceptables.
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2 son, independientemente entre si, N o N+R4; X1 y X2 son, independientemente entre si, NR4 o 0; R1 es opcionalmente substituido o en donde R5x, R5y, R5z y R5 son, independientemente entre si, hidrógeno, halógeno, ciano, C3.-C6 alquilo opcionalmente substituido, C2-C6 alquenilo, o C2-C6 alquinilo, o uno o dos de R5x, R5y, R5z y R5p son dos substituyentes gemínales metilo y los otros son hidrógeno, o R5x y R5y, o R5z y R5p forman juntos un anillo carbociclico heterociclilo, arilo o heteroarilo de cinco - o seis miembros anular, o R5x y R5y juntos forman etileno de puente, o R5y y R5p juntos forman etileno de puente; R es fenilo, opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno, Ci-C6-alquilo, halo- Ci-C6~alquilo, hidroxi, Ci-C6_alcoxi , amino opcionalmente Ci-C6~alquilado o Ci-C2o-acilado, o heteroarilo opcionalmente substituido seleccionado de piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, en donde los substituyentes considerados son uno o más grupos halógeno, Ci-Cg-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi , amino opcionalmente Ci-C6-alquilado o Ci-C2o_acilado, piridilo, aminopiridilo o fenilo opcionalmente substituido; y R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-t enoilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2, 3- epoxi-butanoil , 3-amino-l-propen-l-sulfonilo y 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, una cadena de 1 a 20 grupos metileno ya sea ligada directamente a X1, X2, E1 o E2, o ligada al grupo reactivo, esta cadena está substituida por oxo, Ci-C6 alquilo, una cadena adicional de 1 a 6 grupos metileno, fenilo, fenileno, o residuos de aminoácidos de origen natural, o la cadena opcionalmente substituida en donde uno o más grupos metileno están reemplazados por oxigeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro o sus combinaciones, que transportan una o dos etiquetas seleccionadas de biotina, avidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural, y una fase sólida, y opcionalmente un grupo reactivo adicional seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, y 4-(dimetilamino) -2 , 3-epoxi-butanoilo; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticas aceptables.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (II) o (III) en donde E1 y E2 son independientemente entre si, N o N+R4; X1 y X2 son independientemente entre si, NR4 o O; R1 es (S) -2-metilmorfolino; (R) -2-metilmorfolino; 2- (aminocarbonilometil) -morfolino; 2- (benzamidometil) morfolino; (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolino; { 2R, 6R) -2 , 6-dimetilmorfolino; (R) -3-metilmorfolino; (S)-3-metilmorfolino; {2R, 3R) -2 , 3-dimetilmorfolino; (2S,5S)-2,5-dimetilmorfolino; (3S, 5R) -3, 5-dimetilmorfolino; (3S,5S)-3, 5-dimetilmorfolino; octahidrociclopenta [b] [1, 4 ] oxazin-4-il ; octahidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4-il; 3 , 4-dihidro-2£f-benzo [b] [1, 4 ] oxazin-4-il; 3-metoxi carbonilo-metil-2-metilmorfolino; 2- (metoxicarbonilo metil) morfolino; 3- (metoxicarbonilo-metil ) morfolino; 2-vinilmorfolino; 2- (metoxicarbonilometil ) -5-metil morfolino; 3- (aminometil) morfolino; 2- (aminometil) morfolino; 2-cianomorfolino; 2-(carboxi-metil) morfolino; 3- (hidroximetil ) morfolino; 2- (hidroximetil) morfolino; 2- (acet-amidometil) morfolino; 2- (pirrolidinocarbonilomet.il ) morfolino; 2- (aminocarbonil) -morfolino; 3- (aminocarbonil) morfolino; 3-cianomorfolino; 2, 2, 6, 6-tetrametil-morfolino; 2 , 2 , 6-trimetilmorfolino; 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ilo; (1 S , 5R) -8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] pctan-3-ilo; ( IR, 5S ) -3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-ilo; piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino; 4- (metoxicarbonil ) piperazino, 4- (metilsulfonil ) - piperazino; o R3 es Ci-Ce-alquilamino, di-Ci-C6-alquilamino, hidroxi-Ci-C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci_C6-alquil ) amino, Ci-C6-alcoxi-Ci-.C6-alquilamino, di (Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquil) amino, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi-Ci-.C6-alquilamino, oxo-Ci-C6-alquilamino, amino-Ci_C6-alquilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilamino, di (Ci_C6-alquil ) amino-Ci-C6-alquilamino, hidroxi-Ci-C6-alquilamino-Ci_C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci-C6-alquil) amino-Ci-C6-alquilamino, C1-C6-alquilcarbonilamino-Ci-C6-alquilamino, fenil-Ci-Cg-alquilamino, C2-C6-alquenilamino, fenilamino, piridilamino, pirimidinilamino, pirrolilamino, pirrolidino, piperidino, piperazino, metilpiperazino, morfolino, dimetilmorfolino; fenilo o naftilo, opcionalmente substituido por uno o más grupos halógeno, Ci_C6-alquilo, halo-Ci_C6-alquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, oxo-Ci-Cg-alquilo, carboxi-Ci-C6-alquilo, Cx-^- lco icarbonilo-Ci-Ce-alquilo, aminocarbonilo-Ci_C6-alquilo, Ci-C6-alquilaminocarbonilo-Ci_ C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, Ci_C6-alquilomino-Ci-C6-alquilo, Ci-.C6-alquilcarbonilamino-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilcarbonilamino-Ci-C6-alquilo, fenil-Ci-C6-alquilo, C2-C6~alquenilo, C2-C6-alquinilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, Ci-C5-alcoxi-Ci_C6-alcoxi, amino, Ci-C6-alquilamino, di-Ci-C5-alquilamino, hidroxi-Ci_C6-alquilamino, di (hidroxi-Ci-Ce-alquil ) amino, C2-C6-alquilcarbonilamino, halo-Ci-Cs-alquilcarbonilamino, C2-C6-alquenilocarbonilamino, Ci-Ce alquilooxicarbonilamino, Ci-C6- alquilaminocarbonilamino, piridinilcarbonilamino, aminopiridinilcarbonilamino, amino-trifluorometil-piridinilcarbonilamino, halo-Ci_C6-alquilsulfonilamino, ciano, carboxi, Ci-C6-alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; opcionalmente substituido heteroaril seleccionadas de piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, furilo, indolilo, benzimidazolilo o indazolilo, en donde los substituyentes se eligen de Ci_C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, amino o Ci-Cs-acilamino, en donde Ci-Cs-acilo es un grupo Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, epoxi-Ci-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, piridilo o aminopiridilo conectado con carbonilo, oxicarbonilo o aminocarbonilo; y sus combinaciones; y R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- ( dimetilamino ) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1 -propen-1 -sulfonilo, fluoro-, cloro-, bromo- o yodoacetilo, cloro- o bromometansulfonilo, 2 , 2-dicloroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, metilsulfonil-oxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2 , 3-epoxipropionilo, (feniltio) tiocarbonilo, 2-nitro-fenoxicarbonilo, 4-fluoro fenoxicarbonilo, y 4- (3- (trifluorometil) -3H-diazirin-3-il ) benzamida, una cadena de 1 a 20 grupos metileno opcionalmente substituidos ya sea directamente enlazada a X1, X2, E1 o E2, o enlazada al grupo reactivo, o esta cadena en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por oxigeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro o sus combinaciones, que transportan una o dos etiquetas seleccionadas de biotina, avidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural, y una fase sólida, y opcionalmente un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetil-amino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2, 3-epoxi-butanoilo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo, 3- (dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, fluoro-, cloro-, bromo- o yodoacetilo, cloro- o bromometansulfonilo, 2, 2-dicloroacetilo, 2,2, 2-tricloroacetilo, metilsulfoniloxiacetilo, 2-cloropropionilo, 2,3-epoxipropionilo, (feniltio) tiocarbonilo, 2-nitrofenoxicarbonilo y 4-fluorofenoxicarbonilo; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticas aceptables .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (IV) en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forman un anillo piridina anular además substituido por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2, independientemente entre si son, CR4, N, N+R4 o N?0; X1 y X2, independientemente entre si son, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2~C6-alquenilo, C2~C6-alquinilo, C3-Ci2_carbociclilo opcionalmente substituido, C6-C2o-arilo opcionalmente substituido, C2-Ci9-heterociclilo opcionalmente substituido, Ci-Cig-heteroarilo ' opcionalmente substituido, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-C2o~arilsulfonilo opcionalmente substituido, aminosulfonilo opcionalmente substituido, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente substituido, C6-C2o_ arilo opcionalmente substituido o Ci-Ci9-heteroarilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-Cg-acilo, Ci-C6-acilamino-Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; y sus tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de la fórmula (IV) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N; E1 y E2 son, independientemente entre si, N o NV; X1 y X2 son, independientemente entre si, NR4 o 0; R2 es fenilo meta- o para-substituido o fenilo 2,4-, 3,4- o 3, 5-disubstituido, en donde los substituyentes se eligen de halógeno, Ci-Cg-alquilo, halo-Ci-C6~alquilo, hidroxi, Ci-C6-alcoxi, amino opcionalmente Ci-C6-alquilado o Ci-C2o-acilado; o heteroarilo opcionalmente substituido seleccionado de piridinilo, imidazolilo , pirimidinilo, furilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo, en donde los substituyentes se eligen de Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, dimetoxihidroxifenilo, piridilo, aminopiridilo, amino o Ci-C8-acilamino, en donde un grupo Ci-C8-acilo es un Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, epoxi- Ci-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, piridilo o aminopiridilo conectado a carbonilo, oxicarbonilo o amino-carbonilo; y sus combinaciones; y R4 es hidrógeno, metilo, un grupo reactivo seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-amino-but-2-enoilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo, 4- (dimetilamino) -2 , 3-epoxi-butanoílo, 3-amino-l-propen-l-sulfonilo y 3-(dimetilamino) -1-propen-l-sulfonilo, una cadena de 1 a 20 grupos metileno ya sea ligados directamente a X1, X2, E1 o E2, o ligados al grupo reactivo, esta cadena que está substituida por oxo, C1-C6 alquilo, una cadena adicional de 1 a 6 grupos metileno, fenilo, fenileno o residuos de aminoácidos de origen natural, o esta cadena opcionalmente substituida en donde uno o más grupos metileno se reemplazan por oxigeno, un grupo carboniloxi, nitrógeno opcionalmente substituido, un grupo carboxamida, un grupo urea, azufre, un grupo disulfuro o sus combinaciones, que transporta uno o dos etiquetas seleccionadas de biotina, ayidina, estreptavidina, un marcador fluorescente, un aminoácido de origen natural, y una fase sólida y opcionalmente un grupo reactivo adicional seleccionado de acriloilo, metacriloilo, 4-dimetilamino-but-2-enoilo y 4-(dimetilamino) -2 , 3-epoxi-butanoilo; y sus tautómeros, solvatos y sales farmacéuticas aceptables.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula en donde G es CH o N, Q es CH o N, y U es CH o N, con la condición de que al menos dos de G, Q y U son N, o uno de G y U junto con R2 forma un anillo piperidina anular substituido adicionalmentne por R3, y el otro de G y U es N y Q es N; E1 y E2, independientemente entre si son, CR4, N, N+R4 o N?0; X1 y X2, independientemente entre si son, CHR4, CH2CH2, NR4, NR4?0, o 0; R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, C1-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-Ci2-carbociclilo opcionalmente substituido, C6_C2o-arilo opcionalmente substituido, C2-Cig-heterociclilo opcionalmente substituido, Ci-Ci9-heteroarilo opcionalmente substituido, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-C2o-arilsulfonilo opcionalmente substituido, aminosulfonilo opcionalmente substituido, un grupo reactivo, o enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R3 es amino opcionalmente substituido, C6-C20-arilo opcionalmente substituido o Ci-Ci9-heteroarilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-acilo, Ci-Cs-acilamino- Ci-C6-alquilo, un grupo reactivo o un enlazador que transporta un grupo reactivo y/o una etiqueta; R5x, R5y, R5z y R5p, independientemente entre si son, hidrógeno, halógeno, ciano, Ci-C6 alquilo opcionalmente substituido, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, o uno o dos de R5x, R5y, R5z y R5p son dos substituyentes germinales metilo y los otros son hidrógeno, o R5x y R5y, o R5z y R5p forman en conjunto un anillo carboxiclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, de cinco- o seis miembros anular o R5x o R5p forman en conjunto etileno puente o R5y y R5p forman un conjunto etileno puente; y sus tautómeros, profármacos, metabolitos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto seleccionado del grupo que consiste de 6-amino-N- (3- (4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -l,3,5-triazin-2-il) fenil) nicotinamida (ejemplo 111); N- (3- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) fenil) nicotin-amida (125); metil (4- ( -morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro[3.3] heptan-6-il) -l,3,5-triazin-2-il) fenil) carbamato (131); metil ( 4- ( 4- ( 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) carbamato (132); 1-metil-3-(4- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)urea (141); 1- (4- (4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il ) -6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) fenil) -3-metilurea (146) ; l-etil-3- (4- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil)urea (151); 1- (4- (4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il ) -6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil ) -3-etilurea (155) ; l-etil-3- (5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] eptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) piridin-2-il ) urea (160); 1- (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) piridin-2-il) -3-etilurea (164); l-etil-3- ( 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) pirimidin-2-il)urea (169); 1- (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo 3.2.1] octan-3-il ) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-il) -3-etilurea (173); l-(4-(4- (dimetilamino) piperidin-l-carbonil) fenil) -3- (4- (4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1 ,3,5-triazin-2-il) fenil) urea (196) ; 1- (4- (4- (dimetilamino) piperidin-l-carbonil) fenil) -3- (5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) piridin-2-il)urea (200); 1- ( 4- ( 4- (dimetil-amino) piperidina-1 amino) piperidin-l-carbonil ) fenil ) -3- (5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2 il) pirimidin-2-il) urea (204); 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6 azaspiro [3.3] -heptan-6-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) piridin-2-amina (215); 4-metil-5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6 azaspiro [3.3] heptan-6-il) -l,3,5-triazin-2-il) piridin-2-amina (220); 5- ( 4- ( 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1 ] octan-3-il) -6 (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) -4-metil-piridin-2-amina (221); 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6 azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -1, 3, 5-triazin-2-il) -4-(trifluorometil) piridin-2-amina (225); 5-(4- morfolino-6 (2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptari-6-il ) pirimidin-2-il ) -4-(trifluorometil) piridin-2-amina (227); 5- ( 6-morfolino-2- (2 oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirimidin-il) -4-il)-4- (trifluorometil) piridin-2-amina (228); 5- (2-mofolino-6- (2 oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirimidin-4-il) -4 (trifluorometil) -piridin-2-amina (229); 5- (4- ( 6-metil-2, 6 diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina (231); 5- (4 morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro- [3.3] heptan-6-il) -1,3,5-triazin-2-il) pirimidin-2-amina (251); 5- ( 4- ( 8-oxa-3 azabiciclo- [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2- amina (252); 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il ) - [2 , 5 ' -bipirimidin] -2' -amina (253); 6-morfolino-2- ( 2- oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) - [4 , 5' -bipirimidin] -2 ' -amina (254) ; 2-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) - [4, 51 -bipirimidin] -2' -amina (255); 5- ( 4- ( 6-met il-2 , 6- diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -6-morfolin -1,3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-amina (257); 1- (6- (4- (2-aminopirimidin-5-il) -6- morfolino-1 , 3,5-triazin-2-il)-2,6-diazaspiro[3.3] -heptan-2- il ) prop-2-en-l-ona (259); 1- (6- (4- (2-aminopirimidin-5-il) - 6-morfolino-l , 3, 5-triazin-2-il) -2 , 6-diazaspiro [3.3] heptan- 2-il) -2-cloroetanona (261); 4-metil-5- ( 4-morfolino-6- (2- oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2- il ) pirimidin-2-amina (268); 5- ( 4- ( 8-oxa-3- ¦ azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6- azaspiro[3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) -4- metilpirimidin-2-amina (269); 5- ( -morfolino-6- (2-oxa-6- azaspiro- [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) -4- (trifluorometil) pirimidin-2-amina (273); 4-morfolino) -6- (2- oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -4' - (trifluorometil) -[2,5'- bipirimidin] -2' -amina (276); 6-morfolino-2- (2-oxa-6- azaspiro [3.3] heptan-6-il) -4 ' - (trifluorometil ) -[4,5'- bipirimidin] -2 ' -amina (277); 2- morfolino -6-(2-oxa-6- azaspiro [3.3] heptan-6-il) - ' - (tri-fluorometil) -[4,5'- bipirimidin] -21 -amina (278); 6- (4- (2- (difluorometil) -1 H- benzo [d] -imidazol-l-il ) -6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (299); 6- (2- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolin pirimidin-4-il ) -2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (300); 6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-pirimidin-2-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (301); 6- ( 6- ( 2- (difluorometil ) -1H-benzo- [d] imidazol-l-il) -2-morfolin pirimidin-4-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (302); 4- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6- (2, 6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il ) -1, 3, 5-triazin- 2-il ) morfolina (303); 4- (4- (2-(difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6- (6-metil-2, 6-diazaspiro [ 3.3 ] heptan-2-il ) -l,3,5-triazin-2-il) morfolina (304) ; 3- (4- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -1,3, 5-triazin-2-il) -8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (308); N- (2- (6- (4- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-l,3,5-triazin-2-il)-2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) etil) acrilamida (312); 2-cloro-N- ( 2- ( 6- ( 4- ( 2- (difluorometil ) -lH-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1,3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) etil) acetamida (316); 1- (6- (4- (2- (difluorometil) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -ß-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -prop-2-en-l-ona (317); 2-cloro-1- (6- (4- (2- (difluorometil) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il)etanona (323); 2, 6-di-metoxi-4- (1- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) -1H-imidazol-4-il) fenol (345); 4- (1- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) -lH-imidazol-4-il) -2 , ß-dimetoxifenol (346); 2, 6-dimetoxi-4- (5- (4-morfolino-6-(2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) furan-2-il) fenol (351); 4- (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) furan-2-il) -2, 6-dimetoxifenol (352); (E) -3- ( ( 6- ( 4- (2- (difluorometil ) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-raorfolino-1 , 3, 5-triazin-2 diazaspiro [3.3] heptan-2-il) sulfonil) prop-2-en-l-amina (366) ; (E) -3- ( (6- (4- (2- (difluoro-metil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [ 3.3 ] -heptan-2-il ) sulfonil ) -N, -dimetil prop-2-en-l-amina (367); (E) -1- (6- (4- (2- (difluoro-metil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] -heptan-2-il-lH- ( dimetilamino ) but-2-en-l-ona (368) ; N- ( (E) -3- ( (6- (4- (2- (difluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3 ] heptan-2-il ) sulfonil) allil) -5- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentan-amida (369) ; N- ( (E) -4- (6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-ilH-oxobut-2-en-l-il ) -5- ( (3aS, S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3, 4-d] imidazol-4-il)pentanamida (370); (E) -3- ( - ( 2- ( ( 6- ( 6- ( - (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1,3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diaza-spiro [3.3] heptan-2-il) -6-oxohexil) amino) -2-oxoetoxi) estiril) -5, 5-difluoro-7 - (tiofen-2-il] -5H-dipirrolo (1, 2-c:2' , 1' ] [1,3,2] diazaborinin-4-io-5-uida (371); (5- (4- (8-oxa-3-aza-biciclo [3.1] octan-3-il) -2-( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirido [2, 3-d] pirimidin-7-il) -2-metoxifenil)metanol (372); ( 5- ( 4- ( ( 3R, 5S ) -3 , 5dimetilmorfolino) -2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il)pirido[2,3-d] pirimidin-7-il) -2-metoxifenil ) metanol (374); y ( 2-metoxi-5- ( 4 -morfolino-2- ( 2-oxa- 6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirido [2, 3-d] -pirimidin -7-il) fenil)metanol (375).
9. El compuesto seleccionado del grupo que consiste de metil (4- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) fenil) carbamato (131); metil ( 4- ( 4- (8-oxa-3-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspi o [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) carbamato (132); l-metil-3- ( 4- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) urea (141); 1- (4- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) -3-metilurea (146) ; 5- (4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5 -triazin-2-il) piridin-2-amina (215); 4-metil-5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -l,3,5-triazin-2-il) piridin-2-amina (220); 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -[2,5' -bipirimidin] -2' -amina (253); 6-mofolino-2- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) - [ , 5 ' -bipirimidin] -2' -amina (254); 2-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -[4,5' -bipirimidin] -2 ' -amina (255) ; 5- (4- (6-metil-2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-amina (257); 1-(6- (4- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino-l, 3, 5-triazin-2-il ) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) prop-2-en-l-ona (259) ; 1- ( 6- ( - ( 2-aminopirimidin-5-il ) -6-morfolino-1 , 3 , 5-triazin- 2-il ) -2 , 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il ) -2-cloro etanona (261) ; 4-metil-5- (4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [ 3.3 ] heptan-6-il ) -1 , 3 , 5-triazin-2-il ) pirimidin-2-amina (268) ; 4- (4- (2- (difluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6- ( 6-metil-2, 6-diazaspiro- [3.3] heptan-2-il) -1,3, 5-triazin -2-il)morfolina (304); 2 , 6-dimetoxi-4 - ( 5- ( 4 -morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) furan-2-il) fenol (351); (E) -3- (( 6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) 2 , 6-diaza-spiro [3.3] heptan-2-il ) sulfonil) -N, N-dimetil prop-2-en-l-amina (367); (5- (4- (8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-il) -2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3 ] heptan-6-il ) pirido [2, 3-d] pirimidin-7-il ) -2-metoxifenil ) metanol (372); (5- (4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimetilmorfolino) -2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirido [2, 3-d] pirimidin-7-il ) -2-metoxi fenil) metanol (374); y (2-metoxi-5- ( -morfolino-2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirido [2, 3-d] -pirimidin-7-il) fenil)metanol (375) .
10. El compuesto seleccionado del grupo que consiste de l-etil-3- (4- ( 4-morfolino-ß- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il ) fenil) urea (151); 1-(4- (4- ( 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il ) -fenil) -3-etilurea (155); l-etil-3- ( 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) -l,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)urea (160); 1- (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro[3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) piridin-2-il) -3-etilurea (164); l-etil-3- (5- (4-morfolino) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3,5-triazin-2-il) pirimidin-2-il) urea (169); 1- (5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il ) -6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3]-heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-il ) -3-etilurea (173) ; 1- (4- (4- (dimetilamino) -piperidin-l-carbonil) fenil) -3- (4 - ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspi o [3.3] heptan-6-il) - 1, 3, 5-triazin-2-il) fenil) urea (196); l-(4-(4- ( dimetilamino) piperidin-l-carbonil) fenil) -3- ( 5- (4-morfolino-ß- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3,5-triazin-2-il) piridin-2-il) urea (200); l-(4-(4- (dimetilamino) piperidin-l-carbonil) fenil) -3- (5- (4-morfolino-6- ( 2 -oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-il) urea (204); 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3, 5-triazin-2-il) -4-( trifluorometil) piridin-2-amina (225); 5- ( 4-morfolino-6- ( 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il ) pirimidin-2-il ) -4- ( trifluoro-metil ) piridin-2-amina (227); 5- ( ß-morfolino -2- (2-oxa-6-3-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -pirimidin-4-il ) -4- ( trifluorometil) piridin-2-amina (228); 5- (2-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) pirimidin-4 -i1) -4- ( trifluorometil) piridin-2-amina (229); 5- ( -morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) pirimidin-2-amina (251); 5- (4- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] oetan-3-il) -6- (-2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1,3,5-triazin-2-il) pirimidin-2-amina (252); 5- ( 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] -heptan-6-il ) -1,3, 5-triazin-2-il ) -4- ( trifluorometil) pirimidin-2-amina (273); 4-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3 ] heptan-6-il) -4'- (trifluorometil ) -[2,5'-bipirimidin] -2'-amina (276); 6-morfolino-2- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -4'- (trifluorometil) -[4,5'-bipirimidin] -2' -amina (277); 2-morfolino-6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -41 - (trifluorometil ) -[4,5'-bipirimidin] -2 '-amina (278); 6- (4- (2- (difluorometil) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino- 1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (299); 6- (2- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolinopirimidin-4-il) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (300); 6- (4- (2- (difluorometil) -IH-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolinopirimidin-2-il ) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (301); 6- ( 6- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-1 -il) -2-morfolinopirimidin-l-il) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano (302); 4- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il) -6- (2i6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-il)morfolina (303); N- (2- ( 6- (4- (2- ( difluorometil) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1,3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) etil) acrilamida (312); 2-cloro-N- (2- ( 6- (4- (2- (difluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il ) -2 , 6-diazaspiro- [3.3] heptan-2-il) etil) acetamida (316); l-(6-(4- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2 -il)prop-2-en-l-ona (317); 2-cloro-l- ( 6- (4- (2- (difluoro metil) -??-benzo [d] imidazol-l-il) -6-morfolino-l, 3, 5-tri-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) etanona (323); 4-(5-(4-( 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] -octan-3-il) -6- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) -1, 3, 5-triazin-2-il) furan-2-il) - 2, 6-di-metoxifenol (352); (E) -1- ( 6- (4- (2- (difluorometil) -??-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1, 3, 5-triazin-2-il) -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-il) - (dimetilamino) but-2-en-l-ona (368); y (E) -3- ( 4- (2- ( ( 6- ( 6- ( 4- ( 2- (difluorometil ) -1 H-benzo [d] imidazol-l-il ) -6-morfolino-1 , 3, 5-triazin-2-il) -2, 6- diazaspiro [3.3] heptan-2-il) -6-oxohexil) amino) -2-oxo etoxi) estiril) -5, 5-difluoro-7- (tiofen-2-il) -5H-dipirrolo [1, 2-c: 2 ' , 1 ' -f ] [1, 3, 2] diazaborinin-4-io-5-uida (371).
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador farmacéutico aceptable .
12. Un método para inhibir la actividad PI3 quinasa, que comprende contactar una PI3 quinasa con una cantidad inhibitoria efectiva del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Método para evitar o tratar una enfermedad o desorden modulada por PI3 quinasas y/o mTOR, que comprende administrar a un mamífero que requiere este tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Método para evitar o tratar un desorden hiperproliferativo, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que requiere este tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anti-hiperproliferativas .
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