ES2883831T3 - Compuestos antagonistas del receptor D3 de dopamina - Google Patents

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Luca Tarsi
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde A es un anillo carbocíclico saturado de 3-6 miembros y dicho anillo puede estar sustituido por uno o más grupos C1-4alquilo; B es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros, en el que uno o dos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de al menos un nitrógeno o un oxígeno y el átomo de enlace es siempre un átomo de nitrógeno; dicho anillo también puede estar sustituido en los átomos de carbono o, posiblemente, en un átomo de nitrógeno diferente, por uno o más grupos C1-4alquilo; G es fenilo, bifenilo, naftilo o piridilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, C1- 4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, SF5, C(=O)NH2 y C(=O)(O)zR3; W es S, SO2, O, CHR2 o NR3; n es 0 o 1; m es 1 o 2; p es 1 o 2, z es cada uno independientemente 0 o 1; R es hidrógeno o C1-4alquilo; C1-4alcoxi; R1 es cada uno independientemente hidrógeno o F, C1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi; R2 es cada uno independientemente hidrógeno o F, C1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi; R3 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo; R4 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo; o -C(=O)C1-4alquilo; -C(=O)C1-4alcoxiC1-4alquilo; - C(=O)C3-6cicloalquilo; R5 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo; R6 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo; R7 es cada uno independientemente halógeno, C1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi; G1 es un grupo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene al menos un anillo de nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, C1- 4alcoxi, C(=O)NH2 y C(=O)(O)zR3; Y es fenilo o un resto seleccionado del grupo que consiste en: grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, un grupo carbocíclico de 3-7 miembros monosaturado y un grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros, y para cualquiera de dichos grupos uno o más carbonos del anillo pueden ser reemplazados por N(R4)z,, O, S; cualquiera de esos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, oxo, -NHC(=O)C1-4alquilo, -NR5R6, SF5, -(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)(O)zR3, -C1- 4alquilCN, -SO2NR5R6, Y' u OY'; Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R7.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antagonistas del receptor D3 de dopamina
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reclama prioridad de las solicitudes del Reino Unido números GB1419430.2 y GB1419433.6 ambas presentadas el 31 de octubre de 2014.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, procesos para su preparación, intermedios usados en estos procesos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.
Antecedentes de la invención
La dopamina es un neurotransmisor que juega un papel esencial en las funciones cerebrales normales. Como mensajero químico, la dopamina es similar a la adrenalina En el cerebro, la dopamina se sintetiza en las neuronas presinápticas y se libera en el espacio entre las neuronas presinápticas y postsinápticas. La dopamina afecta los procesos cerebrales que controlan el movimiento, la respuesta emocional y la capacidad de experimentar placer y dolor. Por tanto, la regulación de la dopamina juega un papel importante en la salud física y mental. Las neuronas que contienen dopamina se agrupan en el área del mesencéfalo llamada sustancia negra. La señalización anormal de la dopamina en el cerebro se ha relacionado con una cantidad sustancial de afecciones patológicas, que incluyen abuso de drogas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, síndrome de Tourette, trastornos alimentarios, alcoholismo, dolor crónico, trastornos obsesivo compulsivos, síndrome de piernas inquietas y enfermedad de Parkinson.
Las moléculas de dopamina se unen y activan los receptores de dopamina en las neuronas postsinápticas. Las moléculas de dopamina luego se transportan a través de la proteína transportadora de dopamina (DAT) de regreso a las neuronas presinápticas, donde son metabolizadas por la monoamino oxidasa (MAO). En condiciones como el abuso de drogas, la droga se une al transportador de dopamina y bloquea el flujo normal de moléculas de dopamina. Las concentraciones excesivas de dopamina provocan una sobreactivación de los receptores de dopamina. En otras afecciones, como la enfermedad de Parkinson, la falta de suficientes receptores de dopamina en el cerebro provoca una activación insuficiente de los receptores de dopamina.
La neurotransmisión dopaminérgica es mediada por cinco receptores de dopamina, que pueden agruparse en subtipos de receptores similares a D1 (es decir, D1 y D5) y similares a D2 (es decir, D2, D3 y D4). El receptor D3 de dopamina se ha implicado como un objetivo importante para los agentes que se usan en la actualidad clínicamente para el tratamiento de la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la depresión y otras enfermedades neurológicas. Los estudios también han proporcionado evidencia de que los antagonistas del receptor D3 potentes y selectivos pueden tener un potencial terapéutico como farmacoterapias para el tratamiento del abuso de drogas. Por tanto, se ha dedicado un esfuerzo considerable al descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor D3 potentes y selectivos.
El documento WO 03/091220 A1 describe ciertos compuestos espirocíclicos como antagonistas del receptor muscarínico y métodos de tratamiento, prevención o mejora de una o más enfermedades asociadas con el receptor muscarínico.
Resumen de la invención
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de dopamina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones en las que la modulación, especialmente el antagonismo/inhibición, del receptor D3 es beneficiosa, p. ej. para tratar la drogodependencia o como agentes antipsicóticos.
La descripción proporciona compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: La descripción proporciona métodos para antagonizar el receptor D3 para tratar enfermedades, incluida la psicosis y el abuso de sustancias.
Descripción detallada
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde
A es un anillo carbocíclico saturado de 3-6 miembros y dicho anillo puede estar sustituido por uno o más grupos C i_ 4alquilo;
B es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros,en el que uno o dos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de al menos un nitrógeno o un oxígeno y el átomo de enlace es siempre un átomo de nitrógeno; dicho anillo también puede estar sustituido en los átomos de carbono o, posiblemente, en un átomo de nitrógeno diferente, por uno o más grupos C^alquilo;
G es fenilo, bifenilo, naftilo o piridilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, SF5, C(=O)NH2 y C(=O)(O)zR3;
W es S, SO2 , O, CHR2 o NR3;
N es 0 o 1;
M es o 2;
P es 1 o 2;
Z es cada uno independientemente 0 o 1;
R es hidrógeno o C^alquilo; C^alcoxi;
R1 es cada uno independientemente hidrógeno o F, C^alquilo; OH, C^alcoxi;
R2 es cada uno independientemente hidrógeno o F, C^ alquilo; OH, C^ alcoxi;
R3 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
R4 es cada uno independientemente hidrógeno o C 1-4alquilo; o -C(=O)C1-4alquilo; -C(=O)C1.4alcoxiC1.4alquilo; -C(=O)C3-6cicloalquilo;
R5 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
R6 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
R7 es cada uno independientemente halógeno, C 1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi;
G 1 es un grupo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene al menos un anillo de nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, haloC^ alquilo, haloC^ alcoxi, C^ alcoxi, C(=O)NH2 yC(=O)(O)zR3 ;
Y es fenilo o un resto seleccionado del grupo que consiste en: grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, un grupo carbocíclico de 3-7 miembros monosaturado y un grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros, y para cualquiera de dichos grupos uno o más carbonos del anillo pueden ser reemplazados por N(R4)z ,, O, S; cualquiera de esos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC^ alcoxi, oxo, -NHC(=O)C1-4alquilo, -NR5R6, SF5,-(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)(O)zR3 , -C^ alquilCN, -SO2 NR5R6, Y' u OY';
Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R7.
El término "arilo" se refiere a un resto carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término "grupo heteroaromático de 5-6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno puede ser seleccionado de O, N y S y los heteroátomos restantes pueden ser N. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
El término "grupo heteroaromático de 8 a 11 miembros" se refiere a un sistema de anillo aromático bicíclico que contiene un total de 8, 9,10 u 11 átomos del anillo, en el que 1,2, 3 o 4 o 5 de los átomos del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N. El término incluye sistemas bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcial o totalmente saturado y el otro anillo es aromático. Ejemplos de grupos heteroaromáticos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son aromáticos, incluyen: 6H-tieno[2,3-£>]pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[5,1-£>][1,3]tiazolilo, [1,3]tiazolo[3,2-b][1,2,4]triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, p. ej. bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, p. ej. benzoxazol-2-ilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftidinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, isoquinolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilo y [1,2,4]triazol[4,3-a]piridinilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en los que uno de los anillos está parcial o totalmente saturado, incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo y benzoazepinilo.
El término "C-Malquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo yterc-butilo. El término "n-C-Malquilo" se refiere a alquilos no ramificados como se definieron anteriormente.
El término "C-Malcoxi" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término -C -M alquilCN se refiere a un grupo alquilo C1-4 sustituido por un grupo ciano, por ejemplo -CH2CN.
El término "-C(=O)C1i-4 alcoxiCi-4 alquilo" se refiere al carbono del Ci-4 alcoxi que está unido al grupo C(=O), para dar, por ejemplo, un grupo de la fórmula -C(O)-(CH2)i-4 -O-C i-4 alquilo
El término "haógeno" y su abreviatura "halo" se refiere a flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) o yodo (I). Cuando el término "halo" se usa antes que otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloC i-4 alquilo" se refiere a grupos comotrifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo, y otros grupos derivados de grupos Ci-4 alquilo como se definió anteriromente; y el término "haloC i-4 alcoxi" se refiere a grupos como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi, y otros grupos derivados de grupos Ci-4 alcoxi como se definió anteriromente.
El término "grupo carbocíclico de 3-7 miembros mono saturado" y el término "grupo carbocíclico de 8 - i i miembros bicíclico" se refiere a un grupo monocíclico saturado de 3 o 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico saturado de 8, 9, i0, i i miembros en el que i, 2, 3, 4 o 5 de los átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N(R4)z (por ejemplo NR3) y que está parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de heteroátomos que contienen grupos carbocíclicos de 3-7 miembros que están completamente saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranoilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotilienilo, dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo.
Ejemplos de grupos carbocíclicos saturados de 3-7 miembros (por ejemplo, 3-6 miembros) o anillos que contienen solo átomos de carbono en el anillo que están completamente saturados incluyen C3-7cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de grupos carbocíclicos que contienen solo átomos de carbono en el anillo que están parcialmente saturados incluyen C4-7cicloalquenilo, por ejemplo ciclopentenilo y ciclohexenilo.
Los ejemplos de "heteroátomos que contienen grupos carbocíclicos de 3-7 miembros" que son anillos monocíclicos de 5 o 6 miembros parcialmente saturados incluyen oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, i,2,3,6-tetrahidropiridilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo.
Los ejemplos de "grupo carbocíclico de 8 - i i miembros bicíclico" includen decahidroquinolinilo, octahidro-2H-i,4-benzoxazinilo, 8-oxabiciclo[3.2.i]octan-3-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.i]-octano y octahidro-iH-ciclopenta[b]piridinilo.
Ejemplos de "grupos bicíclicos de 8 - i i miembros" parcialmente saturados incluyen 2,3-dihidro-iH-indolilo, i,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, i,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 2,3,4,5-tetrahidro-iH-3-benzazepinilo.
Como se reconocerá, B es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que contiene al menos i anillo de nitrógeno y en el que B está unido a -(CHR)n(CRi R2)p- por el grupo de nitrógeno del anillo en B. Además de ese anillo, el nitrógeno B contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo adicionales seleccionados entre O y N. B no está sustituido o puede estar sustituido en un carbono del anillo o un átomo de nitrógeno disponible en el anillo por uno o más grupos Ci-4 alquilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a los compuestos originales. Estas sales deben tener claramente un anión o catión fisiológicamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como el tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, mucico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo ácidos bencenosulfónico y ptoluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (Nmetilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales de los compuestos de la presente invención que tienen un anión o catión no fisiológicamente aceptable son intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro,.
En una realización preferida, se proporcionan los compuestos de Fórmula (IA) en los que A y B de los compuestos de Fórmula (I) pueden seleccionarse de los siguientes:
Figure imgf000005_0001
y en donde G, Gi, W, Y, n, m, p, z, Ri, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (II) en los que A y B del compuesto de Fórmula (I) corresponden a un derivado 5-azaspiro[2.4]heptano
Figure imgf000005_0002
N — (C H R )n(C R .,R 2) m (C R , R2)p W G 1
G
( I I )
en donde G, Gi, W, Y, n, m, p, z, Ri, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (NI) en los que A y B del compuesto de Fórmula (I) corresponden a un derivado 6-azaspiro[3.4]octano
Figure imgf000005_0003
en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R1, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (IV) en los que A y B del compuesto de Fórmula (I) corresponden a un derivado 6-azaspiro[2.5]octano
Figure imgf000005_0004
en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (V) en los que A y B del compuesto de Fórmula (I) corresponden a un derivado 5-azaspiro[2.5]octano
Figure imgf000005_0005
en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). La posición del sustituyente G con respecto al anillo B puede estar en una disposición "cis" o "trans" o no.
La estereoquímica relativa "cis" se representa mediante el resaltado en negrita de los enlaces, mientras que la estereoquímica relativa "trans" se representa mediante el resaltado en negrita y punteado de los enlaces.
En una realización preferida, los compuestos de Fórmula (IB) se proporcionan en los que A y B de los compuestos de Fórmula (I) pueden seleccionarse de los siguientes:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
y en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R1, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención,se proporcionan los compuestos de Fórmula (IIA) que corresponden a los compuestos de Fórmula (II) que tienen disposición "cis", representados por el resaltado en negrita de los enlaces
Figure imgf000006_0004
en donde G, G 1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2 , y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (IIB) que corresponden a los compuestos de Fórmula (II) que tienen disposición "trans", representada por el resaltado en negrita y punteado de los enlaces
Figure imgf000006_0005
en donde G, G 1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2 , y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (IIIA) que correspondn a los compuestos de Fórmula (III) que tienen disposición "cis", representada por resaltado en negrita de los enlaces
Figure imgf000006_0006
en donde G , G 1, W, Y, n, m, p, z, R, R 1, R 2 , y R 3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (IIIB) que corresponden a los compuestos de Fórmula (III) que tienen disposición "trans", representada por el resaltado en negrita y punteado de los enlaces
Figure imgf000007_0001
en donde G, Gi, W, Y, n, m, p, z, R, Ri, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proporcionan los compuestos de Fórmula (VA) que corresponden a los compuestos de Fórmula (V) que tienen disposición "cis", representada por el resaltado en negrita de los enlaces
en donde
Figure imgf000007_0002
compuestos de Fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se proprcionan los compuestos de Fórmula (VB) que corresponden a los compuestos de Fórmula (V) que tienen disposición "trans", representada por el resaltado en negrita y punteado de los enlaces
Figure imgf000007_0003
en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, y R3 se definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). Se apreciará que los compuestos de Fórmula (IIA) poseen al menos dos centros quirales, a saber, en la posición 1 y 3 en la porción de 5-azaespiro[2.4]heptano de la molécula. Debido a la disposición fija cis, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. También se apreciará, al igual que la mayoría de las moléculas biológicamente activas, que el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada.
En los compuestos de Fórmula (IIA) hay al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción de ciclopropano, como se muestra a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces significa la configuración "cis"):
Figure imgf000007_0004
Dependiendo de los sustituyeles en el grupo G, la configuración puede volverse (1S, 3S) debido a diferentes prioridades de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog.
En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (IIC) que corresponden a isómeros estereoquímicos de compuestos de Fórmula (IIA), enriquecidos en la configuración (1R, 3S) o (1S, 3S).
Figure imgf000007_0005
en donde
Figure imgf000007_0006
definen como anteriormente para los compuestos de Fórmula (I).
En el contexto de la presente invención se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1R, 3S) o (1S, 3S) de Fórmula (IIC) correspondan en una realización a al menos 90 % de exceso enantiomérico (e.e). En otra realización los isómeros corresponden a al menos 95 % e.e. En otra realización los isómeros corresponden a al menos 99 % e.e.
La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprendió comouna primera etapa la preparación del intermedio quiral, (1R, 3S)-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaespiro[2.4]heptano,
Figure imgf000008_0001
mediante la preparación de (1 R,3S/1S,3R)-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Preparación 14) y resolución de la mezcla racémica mediante el uso de un procedimiento de Hp Lc quiral (Preparación 15).
La asignación de la configuración absoluta del compuesto del título se determinó mediante una estructura de rayos X monocristalina obtenida de un cristal de 5-(4-metilbencenosulfonil)-(1R, 3S)-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano derivado del enantiómero deseado y cristalizado en EtOH como disolvente (ver Preparación 290) para obtener un monocristal.
La presente molécula exhibe dos estereocentros. Según la determinación de la estructura absoluta, la configuración en el átomo de carbono correspondiente a C1 es R, mientras que la configuración en el átomo de carbono correspondiente a C3 es S.
Para confirmar aún más la estereoquímica absoluta, también el enantiómero opuesto (1S, 3R)-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano análogamente se derivatizó (ver Preparación 291) y se sometió a los mismos análisis que confirmaron que la configuración en el átomo de carbono correspondiente a C1 es S, mientras que la configuración en el átomo de carbono correspondiente a C3 es R.
Para aquellos compuestos sintetizados a partir de (1R,3S)-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano o (1S,3R)-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (con estereoquímica absoluta conocida basada en la estructura de rayos X) se reconoció una tendencia común entre la configuración absoluta del resto 5-azaespiro[2.4]heptano y la actividad de unión medida en el receptor D3 de dopamina para cada par de enantiómeros. Para el resto de los compuestos de la presente invención, donde los estereoisómeros se evaluaron por separado, la configuración absoluta se asignó en base a una suposición razonable por parte de un experto en la técnica, es decir, la configuración absoluta se asignó luego en base a la actividad de unión medida en el receptor D3 de dopamina para ambos enantiómeros y la comparación con los datos de aquellos compuestos que fueron sometidos a un análisis detallado.
Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la Fórmula (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (IIB), (III), (IIIA), (IIIB), (IV), (V), (VA) o (VB), o sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de A, B, G, G1, Y, Y', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, m, p y z tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en cualquiera de los párrafos (1) a (35) aquí anteriormente:-(1) A en la Fórmula (I) es un anillo carbocíclico saturado de 3-6 miembros y dicho anillo puede estar sustituido por uno o más grupo C1-4alquilo, en donde el anillo carbocíclico contiene solo átomos de carbono en el anillo.
(3) G es fenilo o piridilo opcionalmen
Figure imgf000008_0002
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC^alcoxi, C^alcoxi, -C(=O)NH2 y - C(=O)(O)z R3.
(4) G es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4 o 5 (por Ejemplo 1 o 2) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, C^alquilo, haloC^alquilo, haloC1-4alcoxi y C1-4alcoxi.
(5) G es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, C1-4alquilo y haloCi-4alquilo.
(6) G es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de fluoro, cloro y trifluorometilo.
(7) G es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 (por Ejemplo 1 o 2) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi y C1-4alcoxi.
(8) G es fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, C1-4alquilo y haloC^alquilo.
(9) G es fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de fluoro, cloro y trifluorometilo.
(10) G es fenilo.
(11) G es fenilo sustituido por 1, 2 o 3 (por Ejemplo 1 o 2) grupos seleccionados independientemente de halo, C1-4alquilo y haloC^alquilo.
(12) G es piridilo opcionalmente sustituido por haloC1-4alquilo, por ejemplo trifluorometilo. Por ejemplo G es 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo. Por ejemplo G es piridilo.
(13) G es 4-(haloC1-4alquil)fenilo, por Ejemplo 4-trifluorometilfenilo.
(14) G es fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenilo o 3,5-diclorofenilo.
(15) El grupo (CHR)n(CRiR2)m(CRiR2)p se selecciona de
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0003
(18) W es CHR2.
(19) W es S u O.
(20) W es S.
(21) El grupo -(CHR)n(CRiR2)m(CRiR2)pW- es 2345678
(22) W es S y R, R1 y R2 son hidrógeno.
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(23) G1 es un grupo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene al menos un anillo de nitrógeno y opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre O y S, en donde el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido por 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, C1-4alcoxi, -C(=O)NH2 y -C(=O)(O)zR3.
(24) G1 es un grupo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene al menos un nitrógeno en el anillo (por Ejemplo 1, 2 o 3 nitrógenos en el anillo) en donde el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, C1-4alcoxi, -C(=O)NH2 y -C(=O)(O)zR3.
(25) G1 es un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno en el anillo (por Ejemplo 1, 2 o 3 nitrógenos en el anillo) en donde el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi y C1-4alcoxi; opcionalmente en donde el grupo heteroaromático está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: C1-4alquilo y haloC1-4alquilo.
(26) G1 es cualquiera de los grupos establecidos en los párrafos (23) a (25), en donde G1 está unido a W e Y por átomos de carbono en el anillo G1.
(27) G1 es un triazol, por Ejemplo 1,2,4-triazol opcionalmente sustituido por C1-4alquilo.
(28) G1 es
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en donde Ra es H o C i-4alquilo. Convenientemente Ra es C i-4alquilo.
(29) Gi es
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(30) Y es un resto seleccionado del grupo que consiste en: grupo heteroaromático de 5-6 miembros, grupo carbocíclico de 3-7 miembros mono saturado o grupo carbocíclico de 8-11 miembros bicíclico en el que uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por NR3 , O, S; cualquiera de esos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-
Figure imgf000010_0003
cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, oxo, -NHC(=O)C1-4alquilo, -NR5R6, SF5, -(CH2),C(=O)NR5Ra, -C(=O)(O)z R3 , CH2CN, SO2 NH2 , Y' u OY'; y en donde un anillo NH en Y está opcionalmente sustituido por R4; y
Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R7.
(32) Y se selecciona de fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imadazolilo, tiofenilo, tiodiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2 - dihidropiridinilo, oxanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo,
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cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilamino,C1-4alquilo, C^alcoxi, haloC^alquilo, haloC1-4alcoxi, oxo, -NHC(=O)C1-4alquilo,-NR5R6, -(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)Rs , CH2CN, SO2 NH2 , Y' u OY'; y en donde un anillo NH en Y está opcionalmente sustituido por R4; y
Y' es fenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolyl o piridilo, opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R7 ; siempre que Y, Y' y G1 no son simultáneamente fenilo.
(33) Y es fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes (por Ejemplo 1 sustituyente) seleccionados de ciano, CH2CN, -C(=O)R3 ,-(CH2),C(=O)NR5R6, - SO2NH2 y Y', en donde Y' se selecciona de oxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxazolilo, el Y' está opcionalmente sustituido por C1-4alquilo. Por ejemplo Y es fenilo sustituido por 1 sustituyente seleccionado de ciano, CH2CN, acetilo, -CH2C(=O)NH2, -C(=O)NH2, -So 2NH2 y Y', en donde Y' se selecciona de oxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxazolilo, el Y' está opcionalmente sustituido por metilo.
(34) Y se selecciona de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: fluoro, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, y -C(=O)NR5 R6. Por ejemplo Y es piridilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: C1-4alquilo y -C(=O)NH2.
(35) Y se selecciona del grupo que consiste en:
• fenil opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: ciano, C(=O)NH2, sulfonamida, acetilo, CH2CN, CH2C(=O)NH2 o Y'. Preferiblemente Y' es un grupo heteroaromático de 5 miembros (por ejemplo Y se selecciona de 4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilo, 4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenilo, 4-(1,3-oxazol-2-il)fenilo, y 3-(1,3-oxazol-2-il)fenilO); • un grupo carbocíclico de 3-7 miembros mono saturado en el que 0 o 1 o 2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo independientemente seleccionados de O o NR3 (por ejemplo ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo o piperidin-2-ona) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de -NHC(=O)C1-4alquilo, -NR5R6, C^ alquilo; en una realización más preferida R3 es C(=O)Ci-4 alquilo;
• un grupo carbocíclico de 8-11 miembros bicíclico (por Ejemplo 3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}), opcionalmente sustituido por uno o más (por Ejemplo 1 o 2) C^alquilo;
• un grupo heteroaromático de 5-6 miembros (por ejemplo oxazolilo, tiazolilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, furanilo, tiofenilo, 1-metil-1H-pirrolilo, tiadiazolilo, piridinilo, 1,2-dihidropiridin-2-ona, pirimidinilo, pirazilo, piridazinilo) opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilo, haloC^alquilo, C^alcoxi, (CH2)zC(=O)N(R4R5), Y' y OY'. En una realización más preferida C1-4alquilo es metilo, haloC1-4alquilo es trifluorometilo, C^alcoxi es metoxi y Y' es fenilo o piridina;
• un grupo heteroaromático de 8-11 miembros en el que 1 o 2 o 3 átomos de carbono pueden ser reemplazados por N, opcionalmente sustituido por uno o más (por Ejemplo 1 o 2) C^alquilo (por ejemplo -{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}.
Debe entenderse que dos o más de las características de los párrafos (1) a (35) pueden aplicarse a cualquiera de los compuestos de Fórmulas (I), (IA), (IB), (II), ( IIA), (IIB), (III), (IIIA), (IIIB), (IV), (V), (VA) o (VB), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, las características del párrafo (35) para Y pueden combinarse con cualquiera de los párrafos (3) a (14) que definen el grupo G. Como ejemplo más representativo, el párrafo (35) que define Y puede combinarse con cualquiera de los párrafos (15)) a (22). A modo de ejemplo adicional, los párrafos (14), (21) y (35) pueden combinarse. También se contemplan otras combinaciones de dos, tres o cuatro de los párrafos (1) a (35).
Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido.. La presente invención incluye todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye todos estos isómeros, incluidos racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautoméricas.
Las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar a partir de otras sales, incluidas otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de Fórmula (I) usando métodos convencionales.
Los expertos en la técnica de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que ellos reaccionan o a partir de los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los compuestos de la invención incluyen solvatos. Los compuestos de Frmula (I) pueden aislarse fácilmente en asociación con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos correspondientes.
Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta invención. Como se usa en la presente descripción, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, p. ej. por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", y Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130.
Los profármacos son portadores unidos covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente modificando los grupos funcionales de manera que la modificación se escinde, ya sea mediante manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto original. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), se pueden emplear ésteres, tales como ésteres metílicos y ésteres etílicos. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o ser hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido original o su sal.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o un solvato del mismo puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para usar de acuerdo con la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden usarse de manera convencional. Ver, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" de T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" de
P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos
(por ejemplo benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de los grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil sililo, tales como trimetilsililo o tercbutildimetilsililo; éteres de alquilo tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres como acetato.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de Fórmula general (I), este se puede obtener, por ejemplo, mediante la resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de Fórmula (I) usando métodos convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse del compuesto racémico de Fórmula
(I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral. Alternativamente, se puede obtener un enantiómero específico de un compuesto de Fórmula general (I) haciendo reaccionar el enantiómero específico único del intermedio.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula (I) y siguientes, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl,
La presente invención incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos como tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14 C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad.
i_os isótopos 11 c y i 8f son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones), y los isótopos 1251 son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único), todos útiles en la obtención de imágenes cerebrales. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo o una reducción de los requisitos de dosis y, por tanto, puede ser preferido en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I y siguientes de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye todos estos isómeros, incluidos racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos.
Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye todas estas formas tautoméricas, incluidas las mezclas.
Generalmente, y sin limitarse a ello, tales compuestos pueden tener una mayor biodisponibilidad oral y, a veces, una mayor solubilidad y/o penetración cerebral. El peso molecular aquí se refiere al del compuesto de base libre sin solvatar, excluyendo cualquier peso molecular contribuido por sales de adición, moléculas de disolvente (por ejemplo, agua), partes moleculares de profármaco escindidas in vivo, etc.
En general, los compuestos o sales de la invención deben interpretarse en el sentido de excluir aquellos compuestos
(si los hay) que son químicamente tan inestables, ya sea per se o en el agua, que son claramente inadecuados para uso farmacéutico a través de todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral o de otro tipo. Dichos compuestos son conocidos por el químico experto. Sin embargo, se incluyen profármacos o compuestos que son estables ex vivo
y que se convierten en el cuerpo de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) a los compuestos de la invención.
Los ejemplos de compuestos de la presente invención incluyen un compuesto seleccionado de:
Ejemplo 1
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 2
(1 R,3R o 1S,3S)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 3
(1S,3S o 1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-met¡l-_i1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-suManil}etM)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 4
(1 R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-t^azol-3-¡l]sulfan¡l}et¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 5
(1 R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]sulfan¡l}et¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 6
(1 R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-t^azol-3-¡l]sulfan¡l}but¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 7
(1 R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H--1,2,4-t^azol-3-¡l]sulfan¡l}but¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 8
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 9
(1 R,3R o 1S,3S)-5-(3-f[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 10
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-f[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-t^azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 11
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 12
(1R,3S)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 13
(1S,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 14
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H--1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 15
(1R,3R o 1S, 3S)-5-(3-f[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-fen¡l-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 16
(1S,3S o 1R, 3R)-5-(3-f[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-fen¡l-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 17
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]-sulfan¡l}-prop¡l)-1-fen¡l-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 18
(1S,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-5-azasp¡ro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 19
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 20
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 21
(1R,3S/1S,3R)-H2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 22
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-S-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 23
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 24
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-S-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 25
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 26
(1S,3S/1R,3R)-H2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 27
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 28
(15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 29
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 30
(15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 31
(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 32
(1 R,3S o 1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 33
(1S,3R o 1R,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 34
(1 R,3S o 1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 35
(1S,3R o 1R,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 36
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3^[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propM)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 37
(1R,3R)-1-(2,4-difluorofenN)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 38
(15.35) -1-(2,4-difluorofenN)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 39
(15.35) -1-(2,4-difluorofenN)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 40
(1S,3S/1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 41
(1R,3R o 1S,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 42
(1S,3S o 1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 43
(1R,3R o 1S,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 44
(1S,3S o 1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 45
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 46
(1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 47
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 48
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 49
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 50
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 51
(1S,3S o 1R,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 52
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3^[4-metM-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]suManil}propil)-1-[2-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 53
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-t^azol-3-N]sulManN}-propN)-1-[2-(triMluorometN)MenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 54
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 55
(1R,3S o 1S,3R)-1-[4-Mluoro-2-(triMluorometN)MenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 56
(1S,3R o 1 R,3S)-1-[4-Mluoro-2-(triMluorometN)MenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 57
(1S,3S o 1R,3R)-1-[4-Mluoro-2-(triMluorometN)MenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 58
(1 R,3R o 1S,3S)-1-[4-Mluoro-2-(triMluorometN)MenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM 3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 59
(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 60
(1 R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 61
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 62
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)--1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 63
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H--[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1); Ejemplo 64
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 65
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-f[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 66
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 67
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 68
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 69
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 70
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-,sulfanil}—propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 71
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 72
(1S,3R o 1 R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 2,4-triazol-3-N]sulfanil}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 73
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 74
(1S,3R o 1 R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 75
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 76
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 77
(1R,3R)-1-—[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 78
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 79
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 80
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS); Ejemplo 81
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1); Ejemplo 82
(1R,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H--fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 83
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 84
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 85
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 86
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabicido[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-N)sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 87
(1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabicido[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 88
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-N)-sulfanil]propN}-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 89
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-ddohexN-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 90
(1R,3R o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 91
(1S,3S o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 92
(1R,3R o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 93
(1S,3S o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 94
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-ddohexN-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 95
(1R,3S)-5-{3--[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 96
(1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 97
(1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 98
(1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 99
1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/ 1S,R3)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
Ejemplo 100
1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 101
1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
Ejemplo 102
1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
Ejemplo 103
3-metoxi-1-{4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propil}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-N}propan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 104
3-metoxi-1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 105
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 106
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 107
1-{3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]azetidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
Ejemplo 108
4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexan-1-amina (CIS);
Ejemplo 109
N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS);
Ejemplo 110
N-{4-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propil}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 111
N-{4-[4-metil-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 112
N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 113
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 114
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 115
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 116
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 117
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 118
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 119
4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 120
1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 121
5-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-tnazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 122
6- [4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 123
6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (tRaNS);
Ejemplo 124
3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 125
3- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 126
5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TrAnS);
Ejemplo 127
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 128
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 129
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 130
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 131
5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 132
5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TrAnS);
Ejemplo 133
1-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 134
4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
Ejemplo 135
4-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TrAnS);
Ejemplo 136
1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 137
1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 138
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 139
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 140
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)^H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 141
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 142
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 143
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 144
(1S,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 145
(1 R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 146
(1R,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 147
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 148
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 149
(15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 150
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 151
(15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 152
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3^[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-suManil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 153
(1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 154
(15.35) -1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-[[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 155
(1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 156
(15.35) -1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 157
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 158
(1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 159
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 160
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 161
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 162
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 163
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 164
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 165
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 166
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 167
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(2-metNpiridin-3-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[2-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 168
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 169
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]suManil}propM)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 170
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulManil}propil)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 171
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiomer1);
Ejemplo 172
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 173
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-Mluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 174
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(triMluorometil)piridin-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 175
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 176
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 177
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 178
4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (ciS, Enantiómero 1);
Ejemplo 179
5- [4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS);
Ejemplo 180
5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S o 1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 181
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3R o 1S,3S)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 182
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS);
Ejemplo 183
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 184
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 185
5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-Mluoro-4-(trifluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 186
5- [5-({3-[(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 187
6- metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 188
Formiato de 6-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2- ácido carboxílico (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 189
6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 190
6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 191
4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 192
5- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 193
6- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 194
N-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 195
N-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 196
N,N-dimetil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 197
N,N-dimetil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 198
5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 199
5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 200
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 201
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 202
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H--[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1); Ejemplo 203
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 2);
Ejemplo 204
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1);
Ejemplo 205
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 206
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 207
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 208
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 209
(1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 210
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 211
(1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 212
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 213
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 214
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 215
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 216
(1 R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 217
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 218
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 219
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 2);
Ejemplo 220
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 2);
Ejemplo 221
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 222
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpirazin-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 223
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(5-metilpirazin-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 224
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 225
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 226
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 227
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 228
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]pirazina-2-carboxamida (CIS);
Ejemplo 229
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2-oxazol-5-il)^H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 230
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(3-metiM,2-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 231
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(3-metiM,2-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 232
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 233
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 234
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 235
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 236
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]suManil}propM)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 237
(1R,3S)-5-(3-[[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulManil}propil)-1-[4-(triMluorometil)Menil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 238
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 239
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 240
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 241
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 242
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazo!-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 243
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 244
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-tiazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 245
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 246
(1R,3S/1S,3R) 5-(3-{[4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 247
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 248
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 249
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 250
C(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 251
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 252
(1 R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 253
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
Ejemplo 254
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 255
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 256
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 257
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 258
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 259
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 260
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 261
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 262
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 263
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-5-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 264
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 265
(1R,3S)-S-(3-{[4-metil-S-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 266
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 267
(1R,3S)-5-f3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 268
(1R,3S)-5-f3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 269
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1);
Ejemplo 270
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometM)fenM]-5-{3-[(4-metil-5^[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 271
(1R,3S)-5-f3-[(4-metil-5-{3-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il^4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometN)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 272
(1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 273
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 274
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 275
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 276
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 277
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 278
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 279
(1R,3S)-5-[3-({4-metN-5-[3-(1,3-oxazol-2-N)fenN]-4H-1,2,4-triazol-3-N}sulfanN)propN]-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 280
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 281
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 282
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 283
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 284
1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}etan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 285
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benceno-1-sulfonamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 286
2-{4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]-propN}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}acetonitrilo (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 287
2- {4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]-propil}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}acetamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 288
3- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 289
3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 290
2-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 291
1-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-3-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-il}propan-2-ol (CIS) mezcla diastereisomérica;
Ejemplo 292
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 293
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
Ejemplo 294
(15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 295
(15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]-heptano (Enantiómero 2);
Ejemplo 296
(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)-fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 297
(1S,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 298
(1 R,3R o 1S,3S)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 299
(1S,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
Ejemplo 300
(1 R,3R o 1S,3S)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
Ejemplo 301
(1R,3S/1S,3R)-5-f4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
Ejemplo 302
(1R,3S)-5-f4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
Ejemplo 303
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(oxan-4-¡l)-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l]ox¡}—prop¡l)-1-[4-(tr¡fluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
Ejemplo 304
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(oxan-4-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]ox¡}-prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (TRANS, Enant¡ómero 1);
Ejemplo 305
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-met¡l-5-(oxan-4-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]ox¡}—prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (TRANS, Enant¡ómero 2);
Ejemplo 306
(1R/1S)-6-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[2.5]octano; Ejemplo 307
(1S o 1R)-6-(3-{[4-met¡l-—5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[2.5]octano (Enant¡ómero 1);
Ejemplo 308
(1R o 1S)-6-(3-{[4-met¡l-5-—(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[2.5]octano (Enant¡ómero 2);
Ejemplo 309
(1S o 1R)-6-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-—4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}—prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[2.5]octano (Enant¡ómero 1);
Ejemplo 310
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1 ,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.5]octano (TrANS);
Ejemplo 311
(1 R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.5]octano (TRANS, Enant¡ómero 1);
Ejemplo 312
(1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.5]octano (TRANS, Enant¡ómero 2);
Ejemplo 313
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.5]octano (CIS);
Ejemplo 314
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.5]octano (CIS, Enant¡ómero 1);
Ejemplo 315
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-prop¡l)-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5- azasp¡ro[2.5]octano (CIS, Enant¡ómero 2);
Ejemplo 316
6- (3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-t¡azol-3-¡l]-—sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[3.4]octano;
Ejemplo 317
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazo-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[3.4]octano: (D¡astereómero 1 Enant¡ómero 1);
Ejemplo 318
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-fen¡l-6-azasp¡ro[3.4]octano: (D¡astereómero 1 Enant¡ómero 2);
Ejemplo 320
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanil}propN)-1-fenN-6-azaspiro[3.4]octano: (Diastereómero 2 Enantiómero 1 );
Ejemplo 321
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanil}propN)-1-fenN-6-azaspiro[3.4]octano: (Diastereómero 2 Enantiómero 2 );
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona un compuesto seleccionado de:
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, TRANS;
(1 R,3R o 1S,3S)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1
(1S,3S o 1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2
(1 R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1 R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, TRANS;
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano,TRANS;
(1R,3R o 1S, 3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3S o 1R, 3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1S,3R o
Figure imgf000032_0001
S)-5-(3-{[4-m azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3S o
Figure imgf000032_0002
R)-5-(3-{[4-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S o
Figure imgf000032_0003
R)-5-(3-{[4-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato, Enantiómero 2;
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, TRANS;
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-S-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1)
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-f[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano,CIS;
(1S,3S o 1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1 R,3R o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3S o 1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1 R,3R o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, TRANS;
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3r o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1; (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1 R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, TRANS;
(1S,3R o 1 R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3R o 1 R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1S,3S o 1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-f[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3R o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3R o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS; (1R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3R o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1 R,3S o 1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabicido[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1 ;
(1S,3R 1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S o 1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, TRANS;
(1R,3r o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3s o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3r o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3s o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, CIS;
(1R,3s o 1S,3R)-5-{3-[(5-cidohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3R o 1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1R,3s o 1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1S,3R o 1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
1-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-3-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il}propan-2-ol, CIS, mezcla diastereisomérica;
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E69);
(1S,3S o 1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 1;
(1R,3r o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1 R,3R o 1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano, Enantiómero 2;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano;
(1R/1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano; (1S o 1R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano, Enantiómero 1 ;
(1R o 1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano, Enantiómero 2;
(1S o 1R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano, Enantiómero 1 ;
1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano, mezcla diastereoisomérica;
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano, Diastereómero 1 Enantiómero 1 ;
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazoI-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano, Diastereómero 1 Enantiómero 2 ;
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano, Diastereómero 2, Enantiómero 1;
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano, Diastereómero 2 Enantiómero 2;
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano, Diastereisómero 1, Enantiómero 2;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como se definió anteriromente.
El proceso de la presente invención para preparar los compuestos de Fórmula (I) incluye las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VI):
Figure imgf000034_0001
en donde G es como se define para la Fórmula (I), con un compuesto de Fórmula (VII):
X--(CHR)n(CR1 R2W C R 1R2V W -G 1-Y (VII)
en donde R, R1, R2, n, m, p, W, G1 y Y son como se definen para la Fórmula (I) y X es un grupo saliente o un aldehído,
y posteriormente opcionalmente para el proceso (a):
(i) eliminar cualquier grupo o grupos protectores; y/o
(ii) formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en otro compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo.
El proceso (a) se puede realizar usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria. Cuando X es un grupo saliente, puede ser un halógeno como el cloro. Alternativamente X puede ser un grupo sulfoniloxi como C i-4alquilsulfoniloxi (por ejemplo metanosulfoniloxi), C i-4alquilsulfoniloxi o haloCi-4alquilsulfoniloxi (por ejemplo trifluorometanosulfoniloxi); o arilsulfoniloxi en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o un grupo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, en donde en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos C1-2alquilo; por ejemplo, para-toluenosulfoniloxi. Cuando X es un halógeno, la reacción se puede llevar a cabo usando una base como carbonato de sodio en presencia de una fuente de yoduro como yoduro de sodio en un disolvente como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo, 60 °C.
Cuando X es un aldehído, la reacción se puede llevar a cabo usando un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado como diclorometano o acetonitrilo opcionalmente en presencia de ácido acético o un ácido de Lewis en una cantidad catalítica y a una temperatura adecuada como la temperatura ambiente.
En un aspecto de la presente invención, se proporcionan procesos sintéticos para la preparación de compuestos de Fórmula (VI).
Los compuestos de Fórmula VI donde A B forman un sistema 5-azaespiro [2.4] heptano de Fórmula (VIa)
Figure imgf000035_0001
La etapa a representa la cicloropanación de (IX) para proporcionar la espiroimida bicíclica (X);
La etapa b representa la reducción de imida (X) para dar la bencil amina terciaria (XI).
La etapa b representa la desprotección de bencil amina (XI) para dar los compuestos de Fórmula (Vla).
La etapa a puede efectuarse generando in situ el compuesto diazo intermedio para hacer reaccionar en una cicloadición 1,3-dipolar con el doble enlace apropiado. En muchos casos, esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que la hidrazona (VIII) se trata con un agente oxidante, como el dióxido de manganeso, en un disolvente adecuado, como el dioxano, y a temperatura ambiente para formar el intermedio diazocompuesto que luego se añadió a una solución de imida (IX) en un disolvente adecuado tal como dioxano. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa b se puede realizar usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, como una solución de hidruro de litio y aluminio en THF, a una temperatura adecuada, como por ejemplo 68 °C. A esto le sigue un estudio adecuado.
La etapa c consiste en la desprotección de bencilamina usando procedimientos bien conocidos, por ejemplo, mediante hidrogenación a reflujo de una solución de bencilamina en un disolvente adecuado como metanol en presencia de una fuente de hidrógeno como formiato de amonio y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbono. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Los compuestos de Fórmula (VIII) pueden obtenerse usando procedimientos bien conocidos haciendo reaccionar el correspondiente aldehído (XII) con hidrazina en un disolvente adecuado tal como etanol. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda un procesamiento adecuado.
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
El compuesto de Fórmula (IX) puede obtenerse mediante la reacción de Wittig entre el iluro, generado in situ tratando la bencilmaleimida con trifenilfosfina en ácido acético como disolvente, con formaldehído. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0005
Los compuestos de Fórmula VI donde A B forman un sistema de 6-azaespiro [3.4]octano de Fórmula Vlb)
Figure imgf000036_0006
La etapa a representa una doble alquilación del malonato para formar ciclobutano (XVI);
La etapa b representa mono descarboxilación de (XVI) para dar el monoéster (XVII) correspondiente;
La etapa c representala alquilación de (XVII) para dar el derivado de alilo (XVIII) correspondiente;
La etapa d representa ozonólisis del derivado de alilo (XVIII) para dar el aldehído (XIX) correspondiente;
La etapa e representa el cierre del anillo de (XIX) con bencilamina para dar la espirolactama (XX) correspondiente; La etapa f significa la reducción de lactama (XX) para dar la espiroamina (XXI) correspondiente;
La etapa g significa la desprotección de bencil amina (XXI) para dar compuestos de Fórmula (Vlb).
La etapa a puede efectuarse haciendo reaccionar malonato de dimetilo con un compuesto dihalo en presencia de una base como hidruro de sodio en un disolvente como dioxano y a una temperatura de 90 °C. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa b puede llevarse a cabo mediante descarboxilación térmica calentando el diéster (XVI) en una mezcla de DMSO y agua a reflujo en presencia de sales tales como LiCl. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa c se puede realizar tratando el ciclobutano monoéster (XVII) con una base fuerte como bis(trimetilsilil)amida de litio y añadiendo un haluro de alilo como bromuro de alilo en un disolvente adecuado como THF a una temperatura que varía entre -78 °C y la temperatura ambiente. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa d se puede realizar a través de ozonlisis al pasar una corriente de ozono en oxígeno a través de una solución de derivado de alilo (XVIII) en un disolvente adecuado como diclorometano a baja temperatura como -78 °C. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa e se puede realizar primero al hacer reaccionar el aldehído (XIX) con bencilamina en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado como THF a una temperatura como la temperatura ambiente. En un segundo momento, después de un procesamiento adecuado, el intermedio de la aminación reductora se puede calentar a reflujo en un disolvente adecuado como THF para cerrar el anillo que forma la espirolactama (XX). Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa f se puede realizar usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, como una solución de hidruro de litio y aluminio en THF a una temperatura adecuada, como por ejemplo 68 °C. A esto le sigue un estudio adecuado.
La etapa g consiste en la desprotección de bencilamina usando procedimientos bien conocidos, por ejemplo, mediante hidrogenación a reflujo de una solución de derivado de bencilamina (XXI) en un disolvente adecuado como metanol en presencia de una fuente de hidrógeno como formiato de amonio y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Los compuestos de Fórmula (XV) se pueden obtener usando procedimientos bien conocidos haciendo reaccionar primero la cetona correspondiente con un agente reductor como borohidruro de sodio en un disolvente adecuado como una mezcla de etanol y THF a una temperatura que varía de -10 °C a - 5 °C. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado. En una segunda etapa, el grupo hidroxilo se puede convertir en un bromuro usando procedimientos conocidos, como tratarlo con ácido bromhídrico a una temperatura como la temperatura ambiente. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Figure imgf000037_0001
Los compuestos de Fórmula (VI) donde A B forman un sistema 6-azaspiro[2.5]octano de Fórmula (Vlc)
Figure imgf000037_0002
puede sintetizarse análogamente a lo que se describe en WO03091220 (A1) con un proceso comprende las siguientes etapas del Esquema 3:
Figure imgf000038_0001
en donde:
La etapa a representa la reacción de Wittig entre Boc-piperidinona y un bromuro de trifenilfosfonio adecuado (XXV); La etapa b representa la ciclopropanación del doble enlace del derivado (XXVI);
La etapa c representa la desprotección de la amina (XXVII);
La etapa d representa protección como trifluoroacetamida de amina (XXVIII);
La etapa e representa la reducción del diclorociclopropano (XXIX);
La etapa f representa la desprotección de trifluoroacetamida (XXX) para dar compuestos de Fórmula (Vlc).
La etapa a puede realizarse mediante el tratamiento de un bromuro de trifenilfosfonio adecuado con una base como hidruro de sodio en un disolvente adecuado como THF a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente para formar el iluro correspondiente para hacer reaccionar con N-Boc-piperidinona en un disolvente adecuado como THF y a una temperatura como la temperatura ambiente. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa b puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el derivado de doble enlace (XXVI) con cloroformo en presencia de una base como hidróxido de sodio y un catalizador de transferencia de fase como bromuro de tetrabutilamonio. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa c puede realizarse siguiendo procedimientos bien conocidos para la eliminación del grupo protector Boc, tales como tratar el compuesto protegido con un ácido como ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado como diclorometano a una temperatura tal como la temperatura ambiente.
La etapa d puede llevarse a cabo siguiendo procedimientos bien conocidos para la protección de aminas como amidas trifluoroacéticas tales como tratar el derivado de amina con anhídrido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa e puede realizarse al tratar el derivado de diclorociclopropano con un agente reductor como zinc en polvo en un disolvente adecuado como una mezcla de etanol y agua a una temperatura que varía de 80 °C a 95 °C. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa f consiste en la desprotección de trifluoroacetamida usando procedimientos bien conocidos por ejemplo condiciones básicas tales como tratar el compuesto con una base adecuada como carbonato de potasio en un disolvente adecuado como una mezcla de metanol y agua ya una temperatura como temperatura ambiente. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Los compuestos de Fórmula (XXV) pueden obtenerse usando procedimientos bien conocidos haciendo reaccionar los correspondientes bromuros de bencilo (XXXI) con trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tolueno a temperatura de reflujo. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Figure imgf000039_0001
Los compuestos de Fórmula (VI) donde A B forman un sitema 5-azaspiro[2.5]octano de Fórmula (Vid)
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0002
se pueden sintetizar de manera análo a a lo que se describe en el Esquema 1 con un proceso que incluye las
Figure imgf000039_0004
La etapa a representa la cicloropanación de (XXXII) para proporcionar la espiroimida bicíclica (XXXIII);
La etapa b representa la reducción de imida (XXXIII) para dar la bencil amina terciaria (XXXIV).
La etapa c representa la desprotección de bencil amina (XXXIV) para dar compuestos de Fórmula (Vld).
La etapa a puede realizarse generaando in situ el diazocompuesto intermedio para que reaccione en una cicloadición 1,3-dipolar con el doble enlace apropiado. En muchos casos, esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que la hidrazona (VIII) se trata con un agente oxidante, como el dióxido de manganeso, en un disolvente adecuado, como el dioxano, y a temperatura ambiente para formar el diazocompuesto intermedio que luego se añade a una solución de imida (XXXII) en un disolvente adecuado como dioxano. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
La etapa b se puede realizar usando un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, como solución de hidruro de litio y aluminio en THF, a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo 68 °C. Esto es seguido por un procesamiento adecuado.
La etapa c consiste en la desprotección de bencilamina usando procedimientos bien conocidos, por ejemplo, mediante hidrogenación, a reflujo de una solución de bencilamina en un disolvente adecuado como metanol en presencia de una fuente de hidrógeno como formiato de amonio y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbono. Después de esto, se deja reaccionar un tiempo según corresponda y un procesamiento adecuado.
Los compuestos de Fórmula (XXXII) puede obtenerse haciendo reaccionar N-bencil cloroacetamida (XXXV) con trifenilfosfina en un disolvente adecuado como tolueno a temperatura de reflujo, luego tratando el cloruro de fosfonio correspondiente con acrilato de metilo en presencia de una base como metóxido de sodio, en un disolvente adecuado como como MeOH y a 0 °C. El intermedio de fosfanilideno así obtenido se puede hacer reaccionar con formaldehído en un disolvente adecuado, como tolueno, y a una temperatura adecuada, como la temperatura ambiente. Después
Figure imgf000040_0001
Un compuesto de Fórmula (Vil) se puede preparar por sí mismo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (XXXVII):
W -G 1 -Y (XXXVII)
En donde G1 y Y son como se definen anteriormente con un compuesto de Fórmula (XXXVIII):
X-(CHR)n(CR1CR2)m(CR1R2)p-L (XXXVIII)
en donde X se define como para la Fórmula (VII) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo. Para las condiciones de reacción típicas, ver la Preparación 148 más adelante.
Un compuesto de Fórmula (VII) en el que W es SO o SO2 puede ser preparado por
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XXXIX):
S - G1 - Y (XXXIX)
en donde G1 y Y son como se definen anteriormente y S es un átomo de azufre con un compuesto de Fórmula (XL):
X -(CHR)n(CR1CR2)m(CR1 R)p- L (XL)
en donde X se define como para la Fórmula (VI) y L es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo. Para las condiciones de reacción típicas, ver la Preparación 148 más adelante.
b) oxidar el azufre con un agente oxidante apropiado como oxona o ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado como diclorometano.
Los compuestos de Fórmula (I) en donde W es oxígeno y G, R, R1, R2, n, m, p, G1 y Y son como se definen como anteriormente, pueden preparase al hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XL :
Figure imgf000040_0002
en donde G, R, R1, R2,n, m y p son como se definen para la Fórmula (I), con un compuesto de Fórmula (XLI):
X - G 1 -Y (XLI)
en donde G1 y Y son como se definen anteriormente y X es un grupo saliente como la metil sulfona. Para condiciones de reacción típicas, ver el Ejemplo 303.
Las reacciones de interconversión entre compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos se pueden realizar usando métodos bien conocidos en la técnica.
Se ha encontrado que los compuestos de Fórmula (I) exhiben afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D3, y se espera que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tales como estados psicóticos.
Dicha afinidad se calcula típicamente a partir de la IC50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50 % del ligando radiomarcado del receptor, y se informa como un valor "K¡" calculado mediante la siguiente ecuación:
Figure imgf000041_0001
donde L = radioligando y KD = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol.
22:3099, 1973).
En el contexto de la presente invención, se usa pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención típicamente muestran una pKi mayor que 7. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen un pKi mayor que 9.
También se ha encontrado que muchos de los compuestos de Fórmula (I) tienen una mayor afinidad por la dopamina D3 que para los receptores D2. Se cree generalmente que el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos actualmente disponibles (neurolépticos) se ejerce mediante el bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (eps) indeseables asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor de dopamina D3 recientemente caracterizado puede dar lugar a una actividad antipsicótica beneficiosa sin EPS significativos. (ver, por ejemplo, Sokoloff y otros, Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz y otros, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen una afinidad mayor (por ejemplo >10x o >100x mayor) por los receptores D3 de dopamina que los receptores D2 de dopamina (tal afinidad se puede medir usando metodología estándar, por ejemplo, usando receptores de dopamina clonados - ver en la presente descripción). Dichos compuestos pueden usarse adecuadamente como moduladores selectivos de receptores D3.
A partir de la localización de los receptores D3, también se podría considerar que los compuestos también podrían tener utilidad para el tratamiento del abuso de sustancias cuando se ha sugerido que los receptores D3 están involucrados (por ejemplo ver Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras afecciones que pueden tratarse con los compuestos incluyen trastornos discinéticos como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo, incluidos trastornos de la memoria como la enfermedad de Alzheimer, trastornos alimentarios, disfunción sexual, eyaculación precoz, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de motilidad gástrica, por ejemplo, SII.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse para el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de las drogas, incluidos los síntomas de abstinencia de las drogas de abuso, como el alcohol, la cocaína, los opiáceos, la nicotina, las benzodiazepinas y la inhibición de la tolerancia inducida por los opioides. Además, los compuestos de Fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse para reducir la ansiedad y, por lo tanto, serán útiles en el tratamiento del ansia de drogas. El ansia de drogas se puede definir como la motivación incentiva para autoadministrarse una sustancia psicoactiva que se consumía previamente. Tres factores principales están involucrados en el desarrollo y mantenimiento del ansia por las drogas: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de la droga pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al deseo; (2) Los estímulos ambientales asociados con los efectos de las drogas pueden volverse progresivamente más poderosos (sensibilización) en el control de la búsqueda o el deseo de drogas, y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para promover efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia puede explicar la dificultad que tienen las personas para dejar las drogas de abuso y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y mantenimiento de la drogodependencia.
Los compuestos de Fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían tener utilidad como terapia adjunta en la enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en el uso a largo plazo (por ejemplo ver Schwartz y otros, Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).
En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones usadas en la presente descripción se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta Edición, publicado por la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (DSM-V). Los diversos subtipos de los trastornos mencionados en este documento se contemplan como parte de la presente invención.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos" incluye: Esquizoide (trastorno de la personalidad; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno esquizopreniforme; esquizofrenia; trastorno esquizoafectivo; trastorno psicótico inducido por sustancias/medicamentos; trastorno psicótico debido a otra afección médica.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "catatonia" incluye: Catatonia asociada con otro trastorno mental (especificador de catatonia); Trastorno catatónico debido a otra afección médica; Catatonia no especificada; Otro espectro de esquizofrenia especificado y otros trastornos psicóticos; Espectro de esquizofrenia no especificado y otros trastornos psicóticos.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "trastorno obsesivo compulsivo" includes: Trastorno obsesivo compulsivo; Trastorno dismórfico corporal; Trastorno de acumulación; Tricotilomanía (trastorno de arrancarse el cabello); Trastorno de excoriación (rascarse la piel); Trastorno obsesivo compulsivo inducido por sustancias/medicamentos y trastornos relacionados; Trastorno obsesivo compulsivo y trastorno relacionado debido a otra afección médica; Otros trastornos obsesivo-compulsivos especificados y trasfornos relacionados; Trastornos obsesivo-compulsivos y trastornos relacionados no especificados.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "trastornos de la alimentación y de la conducta alimentaria" incluye: Pica; Trastorno de rumicación; Trastorno por evitación/restricción de la ingesta de alimentos; Anorexia nerviosa; Bulimia nerviosa; Trastorno de hiperfagia compulsiva; Otro trastorno alimentario o de alimentación especificado; Trastorno de la alimentación o de la conducta alimentaria no especificado.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "disfunciones sexuales" incluye: Eyaculación retardada; Trastorno eréctil; Trastorno orgásmico femenino; Trastorno del interés/excitación sexual femenina; Trastorno de penetración/dolor genitopélvico; Trastorno del deseo sexual hipoactivo masculino; Eyaculación precoz (temprana); Disfunción sexual inducida por sustancias/medicamentos; Disfunción sexual no especificada.
Dentro del contexto de la presente invención, el término "trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos" incluye: Trastornos relacionados con sustancias, como trastornos por consumo de sustancias; Trastornos inducidos por sustancias; Intoxicación y abstinencia de sustancias; Trastornos mentales inducidos por sustancias/medicamentos; Trastornos relacionados con el alcohol, como el trastorno por consumo de alcohol ;: Intoxicación alcohólica; Abstinencia de alcohol; Otros trastornos inducidos por el alcohol; Trastornos relacionados con el alcohol no especificados; Trastornos relacionados con la cafeína, como la intoxicación por cafeína; Abstinencia de cafeína; Otros trastornos inducidos por cafeína; Trastornos relacionados con la cafeína no especificados; Trastornos relacionados con el cannabis, como el trastorno por consumo de cannabis;: Intoxicación por cannabis; Abstinencia de cannabis; Otros trastornos inducidos por el cannabis; Trastornos relacionados con el cannabis no especificados; Trastornos relacionados con alucinógenos como el trastorno por consumo de fenciclidina; Trastorno por consumo de otros alucinógenos; Intoxicación por fenciclidina; Intoxicación por otros alucinógenos; Trastorno de percepción persistente por alucinógenos; Otros trastornos inducidos por fenciclidina; Otros trastornos inducidos por alucinógenos; Trastornos no especificados relacionados con la fenciclidina; Trastornos relacionados con alucinógenos no especificados; Trastornos relacionados con inhalantes, como el trastorno por consumo de inhalantes;: Intoxicación por inhalación; Otros trastornos inducidos por inhalantes; Trastornos relacionados con inhalantes no especificados; Trastornos relacionados con los opioides, como el trastorno por consumo de opioides; Intoxicación por opioides; Abstinencia de opioides; Otros trastornos inducidos por opioides; Trastornos relacionados con opioides no especificados; Trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, como el trastorno por consumo de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos;: Intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; Abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; Otros trastornos inducidos por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; Trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificados; Trastornos relacionados con estimulantes como el trastorno por consumo de estimulantes;: Intoxicación por estimulantes; Abstinencia de estimulantes; Otros trastornos inducidos por estimulantes; Trastornos relacionados con estimulantes no especificados; Trastornos relacionados con el tabaco, como el trastorno por consumo de tabaco;: Intoxicación por tabaco; Abstinencia de tabaco; Otros trastornos inducidos por el tabaco; Trastornos relacionados con el tabaco no especificados; Otros trastornos (o desconocidos) relacionados con sustancias, como el trastorno por consumo de otras sustancias (o desconocidas);: Intoxicación por otras sustancias (o desconocidas); Abstinencia de otras sustancias (o desconocidas); Trastornos inducidos por otras sustancias (o desconocidas); Trastornos relacionados con otras sustancias no especificadas (o desconocidas).
Dentro del contexto de la presente invención, el término "trastornos no relacionados con sustancias y trastornos adictivos "incluye: Trastornos del juego.
Se divulga, pero no se reivindica, un método para tratar una afección para la cual la modulación (especialmente el antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina) es beneficiosa, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable del mismo. Tales condiciones en particular incluyen psicosis/afecciones psicóticas como la esquizofrenia y el abuso de sustancias.
También se describe, pero no se reivindica, el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en un mamífero para la cual la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina) es beneficiosa.
La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación (especialmente antagonismo/inhibición) de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D3 de dopamina), en el que las afecciones son como se definen en las reivindicaciones.
En una realización, los antagonistas de D3 de acuerdo con la presente invención se usan en el tratamiento de psicosis como la esquizofrenia o en el tratamiento del abuso de sustancias.
También se describe, pero no se reivindica, un método para tratar una afección psicótica (por ejemplo, esquizofrenia) o abuso de sustancias, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe, pero no se reivindica, el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección psicótica (por ejemplo, esquizofrenia) o abuso de sustancias en un mamífero.
También se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una afección psicótica (por ejemplo, esquizofrenia) o abuso de sustancias en un mamífero.
También se describe un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como sustancia terapéutica activa en un mamífero, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en la presente descripción.
El "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando sea apropiado para las afecciones relevantes.
Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica estándar. Por tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en la presente descripción.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas.
Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador o portadores líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, como polietilén glicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Se puede preparar una composición en forma de comprimido usando cualquier portador o portadores farmacéuticos adecuados que se usen de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de cápsula usando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por ejemplo, los gránulos que contienen el ingrediente activo pueden prepararse usando portadores estándar y luego llenarse en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador o portadores farmacéuticos adecuados, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y luego se rellena la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizary luego reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y generalmente se presentan en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recambio para usar con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol provisto de una válvula dosificadora que está destinado a su eliminación una vez que se ha agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido como aire comprimido o un propulsor orgánico como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden adoptar la forma de un atomizador de bomba.
Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un portador como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria, tal como una tableta, cápsula o ampolla.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene, por ejemplo, de 1 a 250 mg (y para administración parenteral contiene, por ejemplo, de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como base libre.
Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diario (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculado como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Convenientemente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, normalmente se proporciona una referencia a una Preparación o Ejemplo por número. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. El material de partida no necesariamente pueden haberse preparado del lote referido.
Si se hace referencia al uso de un procedimiento "similar o análogo o como", como apreciarán los expertos en la técnica, dicho procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de preparación o condiciones de purificación cromatográfica.
En los procedimientos que siguen, las configuraciones de estereoquímica absoluta "arriba" o "abajo" en las estructuras deben considerarse correctas si van acompañadas de una única asignación de estereoquímica absoluta en el nombre (por ejemplo (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano). Por el contrario, las configuraciones de estereoquímica absoluta "arriba" o "abajo" en las estructuras deben considerarse asignadas arbitrariamente con el único objetivo de distinguir un enantiómero del otro si no van acompañadas de una única asignación de estereoquímica absoluta en el nombre (por ejemplo (1R,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano).
Todas las temperaturas se refieren a °C.
Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN) se pueden registrar normalmente en instrumentos Varian a 400 o 500 MHz, o en un instrumento Bruker a 400 Mh z .
Los desplazamientos químicos se expresan en partes de millones (ppm, unidades 8 ). Los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (8 ) de Me4Si, usado como estándar interno, y normalmente se asignan como singletes, singletes anchos (br.s.), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), dobletes de dobletes de dobletes (ddd), dobletes de tripletes (dt), tripletes (t), tripletes de dobletes (td), cuartetos (q) o multipletes (m).
La LCMS se puede registrar en las siguientes condiciones:
Las trazas cromatográficas DAD, los cromatogramas de masas y los espectros de masas se pueden tomar en el sistema UPLC/PDA/MS AcquityTM junto con el espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass ZQ™ o Waters SQD operado en modo de ionización ES positivo y/o negativo. Los métodos de CQ usados fueron dos, uno operado en condiciones de pH bajo y otro operado en condiciones de pH alto. Los detalles del método operado en condiciones de pH bajo fueron: columna, Acquity BEH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm o Acquity CSH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm, la columna de temperatura fue 40 °C; disolvente A de la fase móvil fue agua milliQ 0,1 % HCOOH, disolvente B de la fase móvil MeCN 0,1 % HCOOH. El régimen de flujo fue 1 ml/min. La tabla de gradiente fue t= 0 min 97 % A - 3 % B, t= 1,5 min 0,1 % A - 99,9 % B, t= 1,9 min 0,1 % A - 99,9 % B y t= 2 min 97 % A - 3 % B. El rango de detección UV fue 210 - 350 nm y el rango ES+/ES' fue 100 - 1000 amu.
Los detalles del método operado en condiciones de pH alto fueron los mismos que los enumerados anteriormente para el método de pH bajo, aparte de: columna Acquity BEH C-is, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm; disolvente A de la fase móvil fue 10 mM solución acuosa de NH4HCO3 ajustada a pH= 10 con amoníaco, disolvente B de la fase móvil MeCN.
Se llevaron a cabo autopurificaciones semipreparativas dirigidas en masa (MDAP) usando sistemas Waters Fractionlynx™ operados en condiciones cromatográficas de pH bajo o alto. Las fases estacionarias usadas fueron, XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18. La longitud de las columnas fue de 5, 10 o 15 cm, mientras que el diámetro interno fue de 19, 21 o 30 mm. El tamaño de partícula de las fases estacionarias fue de 5 o 10 pm. Las purificaciones se llevaron a cabo usando condiciones cromatográficas de pH bajo o pH alto. La composición del disolvente de la fase móvil fue la misma que se usó para el análisis de CC. Las combinaciones de fases estacionarias/móviles utilizadas fueron: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect - fases móviles de pH bajo y XTerra, XBridge, Gemini AXIA - móviles de pH alto. Todas las purificaciones se realizaron con la columna mantenida a temperatura ambiente. El régimen de flujo usado fue de 17 o 20 ml/min para columnas de 19 o 21 mm de diámetro interno y de 40 o 43 ml/min para columnas de 30 mm de diámetro interno. El desencadenante de la recolección de la especie objetivo fue la presencia del valor de la relación m/z objetivo en la señal de TIC MS. La tabla de tiempo de gradiente se personalizó en función del comportamiento Rt de las especies objetivo.
La purificación también se puede realizar usando sistemas de cromatografía ultrarrápida Biotage® Isolera o Biotage® SP1, estos instrumentos funcionan con cartuchos Biotage® KP-SIL, cartuchos Biotage® KP-NH o cartuchos Biotage® KP-C18.
A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se realizan típicamente bajo atmósfera inerte (por ejemplo, bajo nitrógeno).
Tlc se refiere a la cromatografía en capa fina sobre placas de sílice, y se seco se refiere a una solución no secada sobre sulfato de sodio anhidro,
En el texto se usan las siguientes abreviaturas: EtOAc, AcOEt, EA = acetato de etilo; Et2O = dietiléter; MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano; t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente ;DMSO = dimetilsulfóxido; DMF = N,N- dimetilformamida; DCM = diclorometano; EtOH = etanol; DCE = dicloroetano; DME = 1,2-Dimetoxietano; Cy, cHex = ciclohexano; ACN = acetonitrilo; fBuOH = ferc-Butanol; TEA = trietilamina; DIPEA = N,N-Diisopropiletilamina; Boc2O = Di-ferc-butil dicarbonato; TFA = ácido trifluoroacético; Pd2(dba)3 = Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0); TPP = trifenilfosfina; AcOH = ácido acético; LAH = Hidruro de litio y aluminio; T3P = anhídrido propilfosfónico; Cartucho SCX = Cartucho de intercambio catiónico fuerte; ipa = isopropilamina; FA = ácido fórmico; Py = piridina; TBAF = Fluoruro de tetrabutilamonio; TBDMSCI = cloruro de ferc-butildimetilsililo; HOBt*H2O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; EDC*HCl = N -(3-Dimetilaminopropil)- N '-etilcarbodiimida clorhidrato; DMAP = 4-(Dimetilamino)piridina; TMSCN = cianuro de trimetilsililo; mCPBA = ácido 3-cloroperbenzoico; mCBA = ácido 3-clorobenzoico; CbzCl = Cloroformiato de bencilo; ACE-Cl = Cloroformiato de 1 -cloroetilo.
Preparación 1: {[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina
Figure imgf000045_0001
A una solución de hidrato de hidrazina (6,4 mL, 86,1 mmol) en EtOH (25 mL) 4-(trifluorometil)benzaldehído (3,92 mL, 28,7 mmol) se añadió gota a gota bajo nitrógeno durante 10 min. La solución resultante se agitó a TA durante 1 h. La solución se enfrió hasta TA, y luego se diluyó con agua y DCM. Las fases se separaron; la orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando {[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p1, 5,2 g, y= 96 %) como un aceite amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 189,2 [MH]+
Preparación 2: (fenilmetilideno)hidrazina
Figure imgf000045_0002
A una solución de hidrato de hidrazina (2,5 mL, 30 mmol) en EtOH (10 mL) benzaldehído (1,04 mL, 10 mmol) se añadió gota a gota bajo nitrógeno durante 10 min. La solución resultante se agitó a TA durante 1,5 h. Pasado este tiempo, se añadió agua y se evaporó el etanol al vacío. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 4). Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener (fenilmetilideno)hidrazina (p2 , 1,2 g, y= cuant.) como un aceite amarillo.
MS (m/z): 121,1 [MH]+
Preparación 3: [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina
Figure imgf000046_0001
A una solución de hidrato de hidrazina (2,5 mL, 30 mmol) en EtOH (10 mL) 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,36 mL, 10 mmol) se añadió gota a gota bajo nitrógeno durante 10 min. La solución resultante se agitó a reflujo durante 1 h, y luego se enfrió a TA 1 h. Pasado este tiempo, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con Dc M (x 4). Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener [2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p3, 2,15 g, y= cuant.) como un líquido amarillo.
MS (m/z): 207,3 [MH]+
Preparación 4: [(2,4-difluorofenil)metilideno]hidrazina
Figure imgf000046_0002
A una solución de hidrato de hidrazina (2,5 mL, 30 mmol) en EtOH (10 mL) 2,4-difluorobenzaldehído (1,09 mL, 10 mmol) se añadió gota a gota. La solución resultante se agitó a TA durante 1 h, y luego se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 4). Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener [(2,4-difluorofenil)metilideno]hidrazina (p4, 1,8 g, y= cuant.) como un sólido blanco.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 7,81 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,05 (d, 1H)
Preparación 5: [(4-fluorofenil)metilideno]hidrazina
Figure imgf000046_0003
A una solución de hidrato de hidrazina (2,5 mL, 30 mmol) en EtOH (10 mL) 4-fluorobenzaldehído (1,07 mL, 10 mmol) se añadió gota a gota. La solución resultante se agitó a reflujo durante 1 h, y luego se enfrió a TA. Pasado este tiempo, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 4). Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener [(4-fluorofenil)metilideno]hidrazina (p5, 1,5 g, y= cuant.) como una cera amarilla.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 7,71 (s, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,75 (s, 2H)
Preparación 6: [(3,5-diclorofenil)metilideno]hidrazina
Figure imgf000046_0004
A una solución de hidrato de hidrazina (0,72 mL, 8,55 mmol) en EtOH (6 mL) 3,5-diclorobenzaldehído (1 g, 5,7 mmol) se añadió en porciones bajo nitrógeno durante 5min. La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. La solución se evaporó y El residuo se dividió entre DCM y agua y se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo que se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc 30 %) para proporcionar [(3,5-diclorofenil)metilideno]hidrazina (p6, 510 mg, y= 47 %) como un sólido amarillo.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5:7,62 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,25 (s, 2H)
Preparación 7: {[2-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina
Figure imgf000047_0001
A una solución de hidrato de hidrazina 60 % en agua (2,1 mL, 25,8 mmol) en EtOH (7,5 mL) 2-(trifluorometil)benzaldehído (1,13 mL, 8,6 mmol) se añadió gota a gota, bajo nitrógeno, durante10 min. La solución resultante se agitó a TA durante 1,5 h. Pasado este tiempo, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3). Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener {[2-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p7, 1,31 g, y= 71 %) como un aceite amarillo.
NMR: 1H NMR (DM SO d) 5: 8,01 (d, 1H), 7,89-7,96 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H)
Preparación 8: {[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina
Figure imgf000047_0002
A una solución de hidrato de hidrazina (1,9 mL, 23,4 mmol) en EtOH (7,5 mL) 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído (1,07 mL, 7,8 mmol) se añadió gota a gota bajo nitrógeno durante 10 min. La solución resultante se agitó a TA durante 1 h. Pasado este tiempo, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3). Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener {[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p8 , 1,81 g, y= 98 %) como un sólido amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (DM SO d) 5: 8,03 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (s, 2H)
Preparación 9: 5-metanohidrazonoil-2-(trifluorometil)piridina
Figure imgf000047_0003
A una solución de hidrato de hidrazina (0,48 mL, 5,7 mmol) en EtOH (5 mL) 6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxaldehído (1 g, 5,7 mmol) se añadió en porciones bajo nitrógeno durante 5 min. La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. La solución se evaporó y El residuo se dividió entre DCM y agua y se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 5-metanohidrazonoil-2-(trifluorometil)piridina (p9, 0,87 g, y= cuant.) como un sólido blanco que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (miz): 190,4 [MH]+
Preparación 10: 1-bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona
Figure imgf000047_0004
1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-2,5-diona (25 g, 134 mmol) se disolvió en AcOH (80 mL) y se añadió PPh3 (35 g, 134 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y luego se añadió formaldehído 37 % en agua (15 mL, 252 mmol). La solución se agitó a TA durante 2.5 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se dividió entre agua (300 mL) y DCM (350 mL). Las capas se separaron y la porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyente: ciclohexano-EtOAc, 80:20 a 60:40) proporcionando 1-bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 24,44 g, y= 90 %) como un aceite incoloro.
MS (miz): 202,2 [MH]+.
Preparación 11 y 12: (1S,3Si1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p11) y (1S,3Ri1R,3S)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p12)
Figure imgf000048_0001
A una solución de{[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p 1,11,29 g, 60 mmol) en dioxano (65 mL) a 10 °C, MnO2 (52,16 g, 600 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h, luego se filtró sobre un lecho de Celite lavando con dioxano (70 mL). Esta solución de color amarillo pálido se añadió luego en una solución de 1-bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 12,07 g, 60 mmol) en dioxano (30 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA durante 40 h. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante FC en gel de sílice (eluyente: de cHex a EtOAc al 30 %) para producir:
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p11): 7,2 g, y= 33 %, 96 % de pureza
(1S,3R/1 R,3S)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p12): 7,5 g, y= 35 %, 60 % de pureza
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 360,3 [MH]+.
Preparación 13: (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000048_0002
Etapa a:
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p11, 0,91 g, 2,53 mmol) se disolvió en THF (15 mL) y se añadió LiAIH41M en THF (5.06 mL, 5,06 mmol) gota a gota. La solución naranja resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Luego se enfrió con un baño de hielo y se inactivó con Na2SO4 *10 H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con EtOAc y la solución se concentró para producir (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, 810 mg) como un aceite que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, 810 mg de la etapa a) se disolvió en MeOH (20 mL) bajo N2 y se añadió formiato de amonio (1,55 g, 24,4 mmol). Después de 2 ciclos de vacío/N2 se añadió Pd/C (0,25 g). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a TA, se filtró sobre una almohadilla de Celite, el disolvente se evaporó y El residuo se cargó en un cartucho SCX (eluyendo con 1N NH3 en MeOH) para proporcionar, después de la evaporación, (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 495 mg, y= 81 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (m/z): 242,3 [MH]+.
Preparación 14: (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000048_0003
Etapa a:
(1S,3R/1R,3S)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p12, 7,5 g, 20,87 mmol) se disolvió en THF (120 mL) y LiAlH41M en THF (15,65 mL, 15,65 mmol) se añadió gota a gota a 0 °C. La solución naranja resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Luego se enfrió con un baño de hielo y se inactivó con Na2SO4* 10 H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite lavando con EtOAc, y la solución se concentró para proporcionar (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, 6.9 g) como un aceite que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, 6,9 g, de la etapa a) se disolvió en MeOH (200 mL) bajo N2 y se añadió formiato de amonio (6,58 g, 104,35 mmol). Luego se añadió Pd/C (800 mg). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar, se filtró sobre una almohadilla de Celite, se evaporó el disolvente y se añadieron 12 mL de HCl ~1,25M en MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida y El residuo se cargó en un cartucho SCX lavando con MeOH y eluyendo con NH3 1 M en MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 3,89 g, y= 77 %).
MS (m/z): 242,0 [MH]+.
Preparación 15: (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000049_0001
(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 3,89 g) se sometió a HPLC preparativa quiral (SFC) para separar los enantiómeros:
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,1 cm), 5 |J
Modificador (etanol+0,1 % isopropilamina) 7%
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 900 |jL
Inyección 53,3 mg/inyección
proporcionando:
(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p15, 1,5 g)
Enantiómero 1 : Tiempo de Ret. 6,4 min, 100 % ee.
MS (m/z): 242,0 [MH]+.
Preparación 16 y 17: (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p16) y (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p17)
Figure imgf000049_0002
A una solución de (fenilmetilideno)hidrazina (p2, 0,6 g, 5 mmol) en dioxano (10 mL) a 10 °C, MnO2 (4,4 g, 50 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano y esta solución se añadió a una solución de 1 -bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 1 g, 5 mmol) en dioxano (3,5 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente: de cHex a EtOAc al 30 %) para proporcionar: (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p16): 524 mg, y= 36 %, 70 % de pureza y 171 mg, y= 12 %, 90 % de pureza.
(1 R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p17): 550 mg, y= 38 %, 76 % de pureza
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 292,2 [MH]+.
Preparación 18: (1S,3S/1R,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000050_0001
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 13 comenzando a partir de (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p16, 524 mg, 1,8 mmol) y proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (pl8, TRANS, 166 mg, 60 % de pureza).
MS (m/z): 242,3 [MH]+.
Preparación 19: (1R,3S/1S,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000050_0002
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 13 comenzando a partir de (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p17, CIS, 1,13 g, 3.88 mmol) y proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (p19, CIS, 42 mg, y= 6 %).
MS (m/z): 174,1 [MH]+.
Preparación 20 y 21: (1R,3S/1S,3R)-5-benciM-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p20) y (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p21)
Figure imgf000050_0003
A una solución de {[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p3, 1,05 g, 5 mmol) en dioxano (10 mL) a 10 °C, MnO2 (4,4 g, 50 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano (10 mL) directamente en una solución de 1-bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 1 g, 5 mmol) en dioxano (10 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en cartucho de Si (eluyente: de cHex a EtOAc al 30 %) para proporcionar:
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p20): 1,12 g, 55 % de pureza
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p21): 518 mg, 86 % de pureza
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 378,3 [MH]+.
Preparación 22: (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro-[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000050_0004
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 13 comenzando a partir de (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p20, TRANS, 1,2 g, 3,18 mmol) y proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p22, TRANS, 308 mg, y= 37 %).
MS (m/z): 260,2 [MH]+.
Preparación 23: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro-[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000051_0001
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 14 comenzando a partir de (1S,3S/1 R,3R)-5-bencil-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p21, CIS, 0,654 g, 1,73 mmol) y proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p23, CIS, 234 mg, y= 52 %).
MS (m/z): 260,2 [MH]+.
Preparación 24 y 25: (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p24, CIS, Enantiómero 1) y (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p25, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000051_0002
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (preparado como en p23, CIS, 1 g) se sometió a HPLC preparativa quiral (SFC) para separar los enantiómeros:
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,1 cm), 5 ^
Modificador (etanol+0,1 % isopropilamina) 7 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 |jL
Inyección 25 mg/inyección
proporcionando:
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p24, CIS, 351 mg) Enantiómero 1: Tiempo de Ret.
4,7 min, 100 % ee.
MS (m/z): 260,2 [MH]+.
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p25, CIS, 378 mg) Enantiómero 2: Tiempo de Ret.
6,2 min, 98,8 % ee.
MS (m/z): 260,2 [MH]+.
Preparación 26 y 27: (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p26) y (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CiS, p27)
Figure imgf000051_0003
A una solución de [(2,4-difluorofenil)metilideno]hidrazina (p4, 0,78 g, 5 mmol) en dioxano (10 mL) a 10 °C, MnO2 (4,4 g, 50 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano (10 mL) directamente en una solución de 1 -bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 1 g, 5 mmol) en dioxano (10 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente: de cHex a EtOAc al 30 %) para proporcionar:
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p26): 791 mg, 69 % de pureza
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p27): 653 mg, 87 % de pureza
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 328,3 [MH]+.
Preparación 34: (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000052_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p32, TRANS, 791 mg, 2,42 mmol) se disolvió en THF (15 mL) y se añadió LiAlH41M en THF (4,83 mL, 4,83 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h, luego se enfrió a -20 °C y se inactivó con Na2SO4 * 10 H2O. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite lavando con EtOAc, y la solución se concentró para proporcionar (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p34, TRANS, 734 mg) como un aceite que se usó crudo en la siguiente etapa.
MS (m/z): 300,4 [MH]+.
Preparación 28: (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000052_0002
Etapa a:
(1 R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p26, TRANS, 791 mg, 2,42 mmol) se disolvió en THF (15 mL) y se añadió LiAlH41M en THF (4,83 mL, 4,83 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h, luego se enfrió a -20 °C y se inactivó con Na2SO4 * 10 H2O. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite lavando con EtOAc, y la solución se concentró para proporcionar (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, 734 mg) como un aceite que se usó crudo en la siguiente etapa. Etapa b:
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, 734 mg, de la etapa a) se disolvió en DCM (15 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. ACE-Cl (520 uL, 4,82 mmol) se añadió y se dejó que la mezcla alcanzara la TA y se dejó en agitación esa temperatura O/N. Al día siguiente se eliminó el disolvente a presión reducida y El residuo se disolvió en MeOH (12 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y luego se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyente:DCM a DCM/MeOH 9:1) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p28, t Ra NS, 158 mg, y= 31 %).
MS (m/z): 210,2 [MH]+.
Preparación 29: (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000052_0003
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 14 comenzando a partir de (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1 -(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p27, CIS, 0,653 g, 1,99 mmol) y proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p29, CIS, 326 mg, y= 78 %).
MS (m/z): 210,2 [MH]+.
Preparación 30 y 31: (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p30) y (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1 -(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p31)
Figure imgf000053_0001
A una solución de [(4-fluorofenil)metilideno]hidrazina (p5, 0,82 g, 6 mmol) en dioxano (10 mL) a 10 °C, MnO2 (4,4 g, 50 mmol) se añadió en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano (10 mL) directamente en una solución de 1 -bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 1,2 g, 6 mmol) en dioxano (10 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente: cHex a EtOAc al 30 %) para proporcionar:
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1 -(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p30): 951 mg, 82 % de pureza
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p31): 765 mg, 70 % de pureza
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (miz): 310,3 [MH]+.
Preparación 32: (1S,3Si1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000053_0002
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 28 comenzando a partir de (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p30, 951 mg, 3,07 mmol) y proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p32, TRANS, 257 mg, y= 44 %).
MS (m/z): 192,2 [MH]+.
Preparación 33: (1R,3SI1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000053_0003
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 14 comenzando a partir de (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona diona (p31, CIS, 765 mg, 2,47 mmol) y proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p33, CIS, 366 mg, y= 77 %).
MS (m/z): 192,2 [MH]+.
Preparación 34 y 35: (1S,3SI1R,3R)-5-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p34) y (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p35)
Figure imgf000053_0004
A una solución de [(3,5-diclorofenil)metilideno]hidrazina (p6, 0,85 g, 4,49 mmol) en dioxano (10 mL) a 10 °C, se añadió MnO2 (3,9 g, 45 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 50 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano (10 mL) directamente en una solución de 1 -bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 0,885 g, 4,4 mmol) en dioxano (5 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente: de cHex a EtOAc al 30 %) para proporcionar:
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p34) : 440 mg, 89 % de pureza
(1R,3S/1S,3R)-5-bendl-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p35): 440 mg, 40 % de pureza
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 359,9 [MH]+.
Preparación 36: (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000054_0001
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 28 comenzando a partir de (1S,3S/1R,3R)-5-bendl-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p34, TRANS, 440 mg, 1,22 mmol) y proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p36, t Ra NS, 164 mg, y= 55 %).
MS (m/z): 241,9 [M]+.
Preparación 37: (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000054_0002
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 28 comenzando a partir de (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p35, CIS, 440 mg, 1,22 mmol) y proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p37, CIS, 110 mg, y= 27 %).
MS (m/z): 241,9 [M]+.
Preparación 38 y 39: (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p38) y (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p39)
Figure imgf000054_0003
A una solución de {[2-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p7, 0,935 g, 4,97 mmol) en dioxano (6 mL) a 10 °C, se añadió MnO2 (4,32 g, 49,7 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano (15 mL) directamente en una solución de 1-bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 1 g, 4,97 mmol) en dioxano (3 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente: cHex a EtOAc al 30 %, luego a EtOAc 100 %) proporcionando una mezcla de ambos diastereómeros que se separaron a través de HPLC Prep. Quiral
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 0,1 % isopropilamina) 80/20 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 18 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 330 ^L
Inyección 41 mg/inyección
Proporcionando:
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, CIS, p38): 531 mg, 100 % de pureza, t.r. 1,17 min
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, TRANS, p39): 425 mg, 100 % de pureza, t.r. 1,20 min
MS (m/z): 360,0 [MH]+.
Preparación 40: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000055_0001
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 13 comenzando a partir de (1S,3S/1 R,3R)-5-bencil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p39, TRANS, 128 mg, 0,36 mmol) y proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p40, TrA nS, 52 mg, y= 60 %). MS (m/z): 241,9 [M]+.
Preparación 41: (1R,3S/1S,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000055_0002
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 14 comenzando a partir de (1S,3R/1R,3S)-5-bencil-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p38, CIS, 529 mg, 1,48 mmol) y proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p41, c Is , 181 mg, y= 51 %).
MS (m/z): 241,9 [M]+.
Preparación 42, 43, 44 y 45: (1R,3S o 1S,3R)-5-benciM-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CiS, Enantiómero 1, p42), (1S,3R o 1R,3S)-5-benciN-[4-fluoro-2-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, Enantiómero 2, p43), (1S,3S o 1R,3R)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, Enantiómero 1, p44) y (1R,3Ro 1S,3S)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, Enantiómero 2, p45)
Figure imgf000055_0003
A una solución de {[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p8, 1,81 g, 8,78 mmol) en dioxano (12 mL) a 10 °C, se añadió MnO2 (7,26 g, 83,5 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano (30 mL) directamente en una solución de 1 -bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 1,68 g, 8,35 mmol) en dioxano (6 mL). La solución naranja/roja resultante se dejó en agitación a TA O/N. Se eliminó el disolvente para obtener una goma de naranja que se purificó por FC en gel de sílice (eluyente de Cy a EtOAc 40 %) para obtener una mezcla de ambos diastereómeros racémicos (2,2 g) que se separó en 4 enantiómeros individuales mediante HPLC Prep. quiral.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 80/20 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 16ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 ^L
Inyección 44 mg/inyección
Proporcionando:
(1 R,3S o 1S,3R)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, CIS, Enantiómero 1, p42): 500 mg, 98,4 % de pureza, t.r. 5,8 min
(1S,3R o 1R,3S)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, CiS, Enantiómero 2 , p43): 441 mg, 98 % de pureza, t.r. 6,6 min (1S,3S o 1R,3R)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, TRANS, Enantiómero 1, p44): 361 mg, 99 % de pureza, t.r. 7,3 min (1 R,3R o 1S,3S)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, TrANS, Enantiómero 2, p45): 403 mg, 100 % de pureza, t.r. 9,3 min
MS (m/z): 378,2 [MH]+.
Preparación 46: (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000056_0001
Etapa a:
(1S,3S o 1R,3R)-5-bencil-1 -[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, TrANS, Enantiómero 1, p44, 361 mg, 0,96 mmol) se disolvió en THF (5 mL)y LiAlH41M en THF (1,92 mL, 1,92 mmol) se añadió gota a gota a 0 °C. La solución naranja resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Luego se enfrió a 0 °C y se inactivó con Na2SO4 *10 H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con EtOAc, la solución se concentró para proporcionar (1S,3S o 1R,3R)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1, 291 mg) como un aceite incoloro.
Etapa b:
(1S,3S o 1R,3R)-5-bencil-1 -[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1, 291 mg, de la etapa a) se disolvió en MeOH (10 mL) bajo N2 y se añadió formiato de amonio (523 mg, 8,3 mmol). Luego se añadió Pd/C (33 mg). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se filtró sobre una almohadilla de Celite, el disolvente se evaporó y se añadió MeOH y 1,5 mL de HCl ~1,25M en MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida y El residuo se cargó en un cartucho SCX de 5 g lavando con MeOH y eluyendo con NH31 M en MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un aceite amarillo que se purificó mediante un cartucho C18 (eluyente de agua 0,1 % Hc OOH a 25 % Ac N 0,1 % HCOOH) y luego se cargó en un cartucho SCX (lavando con MeOH y eluyendo con NH3 1M en MeOH) para obtener (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p46, 42 mg, y= 17 %) como un aceite amarillo.
MS (m/z): 260,2 [M]+.
Preparación 47: (1R,3R o 1S,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000056_0002
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 46 comenzando a partir de (1R,3R o 1S,3S)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, TRANS, Enantiómero 2, p45, 403 mg, 1,07 mmol) y proporcionando (1r ,3R o 1S,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p47, TRANS, Enantiómero 2, 93 mg, y= 33 %)
MS (m/z): 260,2 [M]+.
Preparación 48: (1R,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000056_0003
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 46 comenzando a partir de (1R,3S o 1S,3R)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, CIS, Enantiómero 1, p42, 500 mg, 1,33 mmol) y proporcionando (1R,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p48, CIS, Enantiómero 1, 126 mg, y= 36 %).
MS (m/z): 260,2 [M]+.
Preparación 49: (1S,3Ro 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000057_0001
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 46 comenzando a partir de (1S,3R o 1R,3S)-5-bencil-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, CIS, Enantiómero 2, p43, 441 mg, 1,17 mmol) y proporcionando (1S,3R o 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p49, CIS, Enantiómero 2, 76 mg, y= 25 %).
MS (miz): 260,2 [M]+.
Preparación 50 y 51: (1S,3Si1R,3R)-5-bencil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (TRANS, p50) y (1R,3SI1S,3R)-5-bencil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (CIS, p51)
Figure imgf000057_0002
A una solución de 5-metanohidrazonoil-2-(trifluorometil)piridina (p9, 0,8 g, 4,22 mmol) en dioxano (15 mL) a 10 °C, se añadió MnO2 (3,6 g, 42,2 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 45 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano y esta solución se añadió a una solución de 1 -bencil-3-metilidenopirrolidina-2,5-diona (p10, 0,766 g, 3,8 mmol) en dioxano (5 mL). La solución naranja resultante se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente: de cHex a EtOAc 45 %) para proporcionar:
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 1, TRANS, p50): 450 mg
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (Diastereoisómero 2, CIS, p51): 360 mg
que se usaron como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 361,0 [MH]+.
Preparación 52: (1R,3SI1S,3R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS)
Figure imgf000057_0003
El compuesto se sintetizó de forma análoga al método descrito para la Preparación 14 comenzando a partir de (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano-4,6-diona (p51, CIS, 0.36 g, 1 mmol) y proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (p52, CIS, 100 mg, y= 41 %) MS (m/z): 243,3 [M]+.
Preparación 53: ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico
Figure imgf000057_0004
Una mezcla agitada de etil 2-cloro-3-oxobutanoato (16,8 ml, 121,51 mmol) y formamida (13,5 mL, 340,23 mmol) se calentó a 120 °C. Después de 6 horas, la mezcla se dejó enfriar a TAy se agitó bajo nitrógeno O/N. La mezcla se trató con 3M NaOH (120 mL, reacción moderadamente exotérmica) y se agitó a TA durante 4 horas. EtOAc (120 mL) se añadió y se dejó que las fases se separaran. La capa orgánica se descartó mientras que la acuosa se acidificó con HCl acuoso al 37 % a pH 2 (~ 40 mL). Comenzó a formarse un precipitado. La suspensión se trató con EtOAc (160 ml) y se agitó vigorosamente hasta que el precipitado se disolvió. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc dos veces (120 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen bajo. Se añadió EtOAc fresco (160 ml) y la mezcla se evaporó hasta sequedad al vacío. El sólido recogido se colocó en el horno a 45 °C O/N bajo presión reducida proporcionando ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (p53, 8,52 g, y=44 %) como un sólido marrón oxidado.
MS (miz): 128,0 [MH]+.
Preparación 54: 1-metanosulfonil-1H-1,2,3-benzotriazol
Figure imgf000058_0001
A una solución de benzotriazol (5 g, 42 mmol) y piridina (5,4 mL, 67,2 mmol) en tolueno seco (50 mL), se añadió MsCl (3,9 mL, 50,36 mmol) en tolueno seco (10 mL) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó O/N a TA. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2 x 30 mL), salmuera (30 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío proporcionando 1-metanosulfonil-1 H-1,2,3-benzotriazol (p54, 8,44 g, y=cuant).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 8,21 (dt, 1H), 8,04 (dt, 1H), 7,86-7,75 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 1H), 3,76 (s, 3H)
Preparación 55: metil 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-carbonil)piridina-2-carboxilato
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de ácido 6-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico (4 g, 22,08 mmol), 1-metanosulfonil-1H-1,2,3-benzotriazol (p54, 4,35 g, 22,08 mmol) y trietilamina (6,15 mL, 44,16 mmol) se sometió a reflujo en THF (150 mL) 4 h. El disolvente se evaporó y El residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar metil 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-carbonil)piridina-2-carboxilato (p55, 5,8 g, y=93 %).
MS (m/z): 283,2 [MH]+.
Preparación 56: metil 6-carbamoilpiridina-2-carboxilato
Figure imgf000058_0003
metil 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-carbonil)piridina-2-carboxilato (p55, 1,9 g, 6,73 mmol) se agitó con hidróxido de amonio (solución acuosa al 30 %, 40 gotas, 43 mmol) en MeOH (8 mL) y THF (15 mL) a TA durante 2 h. Después de la evaporación de los disolventes al vacío, se añadió NaOH 2M (20 mL) al residuo y la mezcla se extrajo después con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron. La evaporación del disolvente dio metil 6-carbamoilpiridina-2-carboxilato (p56, 310 mg, y=crudo).
MS (m/z): 181,1 [MH]+.
Preparación 57: ácido 6-carbamoilpiridina-2-carboxílico
Figure imgf000058_0004
Una solución de metil 6-carbamoilpiridina-2-carboxilato (p56, 0,31 g, 1,72 mmol) en THF (5mL) y agua (2 mL) a TA se trató con hidróxido de litio (0,072 g, 1,72 mmol), se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (5 mL) y se ajustó a pH 7 con Hcl 1N. La solución acuosa se evaporó proporcionando ácido 6-carbamoilpiridina-2 -carboxílico (p57, 550 mg, y=crudo).
MS (m/z): 166,0 [M]+.
Preparación 58: metil 6-(metilcarbamoil)piridina-2-carboxilato
Figure imgf000059_0001
metil 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-carbonil)piridina-2-carboxilato (p55, 0,75 g, 2,66 mmol) se agitó con metilamina 2M en THF (1,33 mL, 2,66 mmol) en THF (25 mL) a TA durante 4 h. Después de la evaporación de los disolventes al vacío, se añadió NaOH 2 M (20 mL) al residuo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron. La evaporación del disolvente dio metil 6-(metilcarbamoil)piridina-2-carboxilato (p58, 350 mg, y=68 %).
MS (miz): 195,1 [MH]+.
Preparación 59: ácido 6-(metilcarbamoil)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000059_0002
Una solución de metil 6-(metilcarbamoil)piridina-2-carboxilato (p58, 0,592 g, 3,05 mmol) en THF (7 mL) y agua (3 mL) a TA se trató con LiOHH2O (0,128 g, 3,05 mmol), se agitó durante 1 h y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (5 mL) y se ajustó a pH 7 con HCl 1N. La solución acuosa se evaporó y El residuo se purificó mediante cartucho C18 (eluyente: de agua a CH3CN al 10 %) para proporcionar después de la evaporación ácido 6-(metilcarbamoil)piridina-2-carboxílico (p59, 540 mg, y=98 %).
MS (miz): 181,1 [MH]+.
Preparación 60: metil 6-(dimetilcarbamoil)piridina-2-carboxilato
Figure imgf000059_0003
Metil 6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-carbonil)piridina-2-carboxilato (p55, 1,5 g, 5,32 mmol) se agitó con dimetilamina 2M en THF (2,66 mL, 5,32 mmol) en THF (35 mL) a TA durante 4 h. Después de la evaporación de disolventes al vacío, NaOH 2M (20 mL) se añadió al residuo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron. La evaporación del disolvente dio metil 6-(dimetilcarbamoil)piridina-2-carboxilato (p60, 250 mg, y=22 %).
MS (miz): 209,1 [MH]+.
Preparación 61: ácido 6-(dimetilcarbamoil)piridina-2-carboxílico
Figure imgf000059_0004
Una solución de metil 6-(dimetilcarbamoil)piridina-2-carboxilato (p60, 0,36 g, 1,73 mmol) en THF (6 mL) y agua (2 mL) a TA se trató con L D H H 2O (0,072 g, 1,73 mmol), se agitó 1 h y luego se concentró. El concentrado se disolvió en agua (5 mL) y se ajustó a pH 7 con HCl 1N. La solución acuosa se evaporó y El residuo se purificó mediante FC en un cartucho C18 (eluyente: agua a CH3CN al 10 %). Después de la evaporación se obtuvo ácido 6-(dimetilcarbamoil)piridina-2-carboxílico (p61, 500 mg, y=crudo).
MS (miz): 195,2 [MH]+.
Preparación 62: etil 2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato
Figure imgf000060_0001
Etil 2-bromo-1,3-oxazol-4-carboxilato (200 mg, 0,9 mmol), ácido 3-piridinaborónico (144 mg, 1,17 mmol), se combinaron en un vial con tapón de rosca, a esto se añadió 1,4-dioxano (5 mL) y Na2CO32M (1,13 mL, 2,27 mmol); N2 se burbujeó a través de la mezcla por 1', y luego se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,09 mmol). El vial se tapó y luego se calentó a 100°C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de Celite lavando con EtOAc y se concentró. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyente: de cHex a EtOAc) para obtener etil 2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato (p62, 71 mg, y=35 %).
MS (miz): 219,1 [MH]+.
Preparación 63: etil 2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato
Figure imgf000060_0002
Etil 2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato (p62, 380 mg, 1,74 mmol) se disolvió en THF/agua (5 mL/2 mL) y se añadió LiOH H2O (72 mg, 1,74 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío, El residuo se disolvió con agua y se acidificó con HCl 6 N a pH 4. No se observó precipitación, la solución se evaporó proporcionando etil 2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato (p63, 330 mg, y=crudo).
MS (m/z): 191,1 [MH]+.
Preparación 64: ácido 4-(1,3-oxazol-2-il)benzoico
Figure imgf000060_0003
Una solución de 4-carbamoilbenzoico (4,8 g, 29 mmol) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (8,7 mL, 58 mmol) en dioxano (60 mL) se agitó a reflujo (101 °C) durante 3,5 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa en cartucho C18 (eluyente: agua 0,1 % HCOOH a 30 % ACN 0,1 % HCOOH) para obtener ácido 4-(1,3-oxazol-2-il)benzoico (p64, 232 mg, y=4 %).
MS (m/z): 190,1 [MH]+.
Preparación 65: 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
Figure imgf000060_0004
A una solución de ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (p53, 2 g, 15,7 mmol) en DMF (9 mL), se añadió 4-metil-3-tiosemicarbazida (1,82 g, 17,27 mmol). DIPEA (4,8 mL, 28,26 mmol) se añadió gota a gota a Ta , luego la mezcla se enfrió con un baño de hielo antes de añadir T3P (50 % p/p en EtOAc) (14 mL, 23.55 mmol). La reacción se agitó a TA O/N. Se añadió solución de NaOH 4M (15 mL) (resultando pH=8). La reacción se diluyo con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (la capa orgánica superior eliminada). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH 11 y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 40 min. La solución de color rojo oxidado transparente se enfrió luego a TA en 3 horas, y luego HCl 37 % se añadió lentamente hasta pH 5. La solución clara se extrajo 3 veces con DCM, los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener un sólido marrón.
El material crudo se purificó mediante un cartucho C18 (eluyendo de H2O+0,1 % HCOOH a 20 % MeCN+0,1 % HCOOH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y concentraron para reducir el volumen, y luego se extrajeron dos veces con DCM para obtener 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p65, 605 mg, y=17 %) como un sólido amarillo.
MS (m/z): 197,1 [MH]+.
Preparación 66: 4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
Figure imgf000061_0001
A una solución de ácido oxano-4-carboxílico (5 g, 38,42 mmol) en DMF (23 mL), se añadió 4-metil-3-tiosemicarbazida (4,45 g, 42,26 mmol). DIPEA(11,8 mL, 69,15 mmol) se añadió gota a gota a TA, luego la mezcla se enfrió con un baño de hielo antes de añadir T3P (50 % p/p en EtOAc) (35 mL, 57,63 mmol). La reacción se agitó a TA O/N. Se añadió solución de NaOH 4M (resultando pH=8 ). La reacción se diluyo con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (la capa orgánica superior eliminada). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH 11 y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 40 min. La solución se enfrió luego a TA, luego se enfrió a 0 °C y Hcí 6 N se añadió lentamente hasta pH-5, El precipitado blanco se filtró y se lavó con cHex, y luego se secó a 50 °C durante la noche para proporcionar 4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (3,47 g) como un sólido blanco.
El licor madre se extrajo con DCM (2 x), la capa orgánica se secó y se evaporó para obtener un aceite que se trituró con Et2O para producir un precipitado blanquecino que se filtró y se secó durante la noche a 50 °C para proporcionar 1,8 g más del compuesto del título 4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p66, total y= 69 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (m/z): 200,2 [MH]+.
Los siguientes intermedios se prepararon en analogía con la Preparación 66 comenzando a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes a sea descritos previamente o disponibles comercialmente.
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0002
Preparación 128: 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000066_0001
A una solución agitada de ácido 6-cianopiridina-3-carboxílico (230 mg, 1,55 mmol) en DMF (0,9 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (180 mg, 1,71 mmol) y DIPEA (0,49 mL, 2,79 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % p / EA) (1,38 mL, 2,33 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. Se añadió solución acuosa de NaOH 0,5 M (pH resultante ~8) y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior) luego la mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 1,5 h. La solución se enfrió a TAy se añadió lentamente HCl al 37 % hasta pH ~ 6. La mezcla se extrajo con DCM, la fase orgánica se secó usando un cartucho separador de fases y se concentró. El residuo se trató con agua, la mezcla se filtró, el sólido blanco se lavó con agua y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo (p128, 224 mg, y=66 %).
MS (miz): 218,1 [MH]+.
Preparación 129: 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000067_0001
A una solución agitada de ácido 2-cianopiridina-4-carboxílico (1,0 g, 6,75 mmol) en DMF (3,9 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,78 g, 7,43 mmol) y DIPEA (2,1 mL, 12,15 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 ° C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (6,0 mL, 10,13 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. Se añadió una solución acuosa de NaOH 0,5 M (pH resultante ~ 8) y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior), luego la mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 1,5 h. La solución se enfrió a TA y se añadió lentamente HCl al 37 % hasta pH ~ 5. La mezcla se agitó durante 5 min y luego se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando una mezcla ~ 1:1 de derivados de 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo y 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carboxamida (p129, 0,74 g) que se usó crudo en la siguiente etapa.
MS (miz): 218,1 [MH]+.
Preparación 130: 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carboxamida
Figure imgf000067_0002
A una solución de ácido 6-cianopiridina-3-carboxílico (0,5 g, 3,35 mmol) en DMF (5 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (390 mg, 3,71 mmol) se añadió; DIPEA (1,1 mL, 6,75 mmol) se añadió gota a gota a TA, luego la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de añadir T3P (50 % p/p en EtOAc) (3 mL, 5,05 mmol). La reacción se agitó a TA O/N. Se añadió solución de NaOH 4M hasta que el precipitado formado durante la adición se disolvió (pH resultante=8). La reacción se diluyo con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (la capa orgánica superior eliminada). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH 11 y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 2,5 h. Luego se aumentó el pH a 11 mediante adición de NaOH (gránulos) y la reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. La solución se enfrió a 0 °C, luego se añadió HCl 6N lentamente hasta pH 5. Se formó un precipitado que se filtró al vacío para obtener 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carboxamida (p130, 585 mg, y= 74 %).
MS (m/z): 236,1 [MH]+.
Preparación 131: 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000067_0003
A una solución agitada de ácido 5-cianopiridina-2-carboxílico (1,0 g, 6,75 mmol) en DMF (3,9 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,78 g, 7,43 mmol) y DIp Ea (2,1 mL, 12,15 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C luego se añadió T3P (50 % en peso / Ea ) (6,0 mL, 10,13 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. Se añadió solución acuosa de NaOH 0,5 M (pH resultante~8) y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior) luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 1,5 h. La solución se enfrió a TAy se añadió lentamente HCl al 37 % hasta pH ~ 6. La mezcla se agitó durante 5 min y luego se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carbonitrilo (p131, 1,47 g y=96 %).
MS (m/z): 218,1 [MH]+.
Preparación 132: 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carboxamida
Figure imgf000067_0004
Una mezcla de 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carbonitrilo (p131, 1,47 g, 6,75 mmol) y KOH triturado (1,14 g, 20,25 mmol) en f-BuOH (90 mL) se calentó a 90 °C y se agitó durante 1,5 h. Después de dejar que la mezcla alcanzara la TA se filtró y el sólido amarillo se lavó con f-BuOH y luego se secó al vacío. El sólido se recogió con agua, el pH se llevó a 4-5 añadiendo HCl al 37 % y luego la mezcla se filtró, el sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carboxamida (p132, 1,39 g, y=88 %).
MS (m/z): 236,1 [MH]+.
Preparación 133: 4-{5-[(3-doropropM)sulfanM]-4-metM-4H-1,2,4-triazol-3-M}piridma-2-carboxamida
Figure imgf000068_0001
Etapa a:
Ácido piridina-2,4-dicarboxílico (2,5 g, 14,95 mmol) se disolvió en MeOH (9 mL) y se añadió solución de cloruro de hidrógeno ~1,25 M en metanol (6 mL). La suspensión se dejó en agitación a 50 °C durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida proporcionando ácido 2-(metoxicarbonil)piridina-4- carboxílico (2,35 g, crudo como mezcla de principalmente mono y parcialmente diéster que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
ácido 2-(metoxicarbonil)piridina-4-carboxílico (2,35 g de la etapa a) se disolvió en agua (5 mL), se trató con solución acuosa de NH4OH 28 % (15 mL) y la solución se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando ácido 2-carbamoilpiridina-4-carboxílico y ácido 4-carbamoilpiridina-2-carboxílico (1,27 g) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa c:
A una solución agitada de ácido 4-carbamoilpiridina-2-carboxílico (1,27 g de la etapa b) en DMF (5 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (884 mg, 8,4 mmol) y DIPEA (2,4 mL, 13,7 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (6,82 mL, 11,39 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA O/N.
Solución acuosa de NaOH 3 M se añadió (pH resultante~8 ) seguido por AcOEt y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). Se añadió NaOH 3M adicional hasta pH 11 y luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TA y HCl 6 N se añadió lentamente hasta pH 5. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó con agua y Cy, luego se secó a alto vacío proporcionando 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p133, 745 mg, y= 21 %).
MS (m/z): 236,1 [MH]+.
Preparación 134: 2-(metoxicarbonil)-3-metilpiridin-N óxido
Figure imgf000068_0002
A una solución de etil 2-metil-3-piridinacarboxilato (1,86 mL, 12,1 mmol) en DCM (50 mL) mCPBA se añadió (4,18 g, 24,2 mmol) a TA. La solución se agitó a TA durante 24 h. La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante FC sobre sílice (eluyente: DCM a 15 % MeOH) hasta un sólido que contenía todavía mCBA que se disolvió con DCM y se lavó con NaHCO3, la fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar 2-(metoxicarbonil)-3-metilpiridin-N óxido (p134, 1,9 g, y=85 %).
MS (m/z): 168,1 [M]+.
Preparación 135: metil 6-ciano-3-metilpiridina-2-carboxilato
Figure imgf000069_0001
A una solución de 2-(metoxicarbonil)-3-metilpiridin-N óxido (p134,1,9 g, 11,29 mmol) en DCM (80 mL) TMSCN se añadió (2,1 mL, 16,93 mmol) seguido, después de 5 min, por cloruro de dimetilcarbamilo (1,56 mL, 16,93 mmol). La solución se agitó a TA durante 48 h. Luego se añadió K2Co 310 % lentamente para preparar la mezcla de reacción básica. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para proporcionar el crudo, que se purificó mediante FC en cartucho de sílice (eluyente: Cy a EtOAc 20 %) para proporcionar metil 6-ciano-3-metilpiridina-2-carboxilato (p135, 370 mg, y=19 %).
MS (miz): 177,1 [MH]+.
Preparación 136: ácido 6-ciano-2-metilpiridma-3-carboxíMco
Figure imgf000069_0002
Una solución de metil 6-ciano-3-metilpiridina-2-carboxilato (p135, 0,37 g, 2,1 mmol) en THF (6 mL) y agua (2 mL) a TA se trató con LiOHH2O (0,097 g, 2,3 mmol), se agitó durante 1 h y se concentró El concentrado se disolvió en agua (5 mL) y se ajustó a pH 2 con HCl 1N para proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría, y luego se secó para obtener ácido 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxílico (p136, 320 mg, y=94 %).
MS (m/z): 163,0 [MH]+.
Preparación 137: 5-metil-6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000069_0003
A una solución de ácido 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxílico (p136, 320 mg, 1,97 mmol) en DMF (2 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (228 mg, 2,117 mmol) se añadió; DIPEA (0,605 mL, 3,54 mmol) se añadió gota a gota a TA, luego la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de añadir T3p (50 % p/p en EtOAc) (1,76 mL, 2,96 mmol). La reacción se agitó a TA O/N. Se añadió una solución de NaOH 4M hasta pH=8. La reacción se diluyo con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (la capa orgánica superior eliminada). Se añadió una solución adicional de NaOH 4M hasta pH 9 y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 5 h. Después, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente HCl 6N hasta pH 5. Se formó un precipitado que se filtró. El licor madre se estrajo varaias veces con DCM, la fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar un aceite. Después de la adición de agua (~ 2 mL) se obtuvo un precipitado. Este se filtró y se combinó con el precipitado anterior para obtener 5-metil-6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo (p137, 160 mg, y=35 %).
MS (m/z): 232,1 [MH]+.
Preparación 138:1-metil-4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona
Figure imgf000069_0004
Una mezcla de 5-metil-6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo (p137, 0,16 g, 0,69 mmol) y KOH triturado (0,116 mg, 2,06 mmol) en f-BuOH (5 mL) se calentó a 85 °C y se agitó durante 1 h. Después de dejar que la mezcla alcanzara la TA, el disolvente se decantó. El sólido amarillo se recogió con agua, se llevó el pH a 4-5 mediante la adición de HCl 6 N, y se obtuvo un precipitado. Luego se filtró, el sólido se secó proporcionando 5-metil-6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-2-carboxamida (p138,120 mg, y=70 %).
MS (m/z): 250,2 [MH]+.
Preparación 139: 2,5-dimetil pirazina-2,5-dicarboxilato
Figure imgf000070_0001
Ácido pirazina-2,5-dicarboxílico (900 mg, 5,35 mmol) se disolvió en MeOH (9 mL) y se añadió solución de cloruro de hidrógeno ~1,25M en metanol (9 mL). Luego la mezcla se calentó a 50 °C y se agió a esa temperatura durante 8 h. Luego se dejó en agitación a TA durante la noche. Al día siguiente, se añadieron 2 ml más de HCl ~ 1,25 M en MeOH y la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó a esa temperatura durante 1 h más. La mezcla se enfrió a TA y se concentró a presión reducida proporcionando 2,5-dimetil pirazina-2,5-dicarboxilato (p139, 949 mg, y= 90 %).
MS (miz): 197,1 [MH]+.
Preparación 140: 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000070_0002
Etapa a:
2,5-dimetil pirazina-2,5-dicarboxilato (p139, 949 mg, 4,84 mmol) se disolvió en metanol (10 mL) y se añadió lentamente NaOH 1 M (4,84 mL, 4,84 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1 h a TA, luego se evaporó el disolvente orgánico y el residuo acuoso se acidificó a pH 2 y se concentró proporcionando ácido 5-(metoxicarbonil)pirazina-2-carboxílico (1,23 g) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
ácido 5-(metoxicarbonil)pirazina-2-carboxílico (1,23 g de la etapa a) se disolvió en agua (5 mL) luego se añadió solución acuosa de NH4OH al 28 % (10 ml) y la solución se dejó en agitación a TA O/N. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando ácido 5-carbamoilpirazina-2-carboxílico (845 mg) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa c:
A una solución agitada de ácido 5-carbamoilpirazina-2-carboxílico (845 mg de la etapa b) en DMF (3 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (585 mg, 5,56 mmol) y DIPEA (1,59 mL, 9,1 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / Ea ) (4,52 mL, 7,55 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA O/N.
Se añadió solución acuosa de NaOH 3M (pH resultante ~ 8) seguido por AcOEt y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). Se añadió NaOH 3M adicional hasta pH 11 y luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TA y se añadió HCl 6 N lentamente hasta pH 5. El producto se recogió mediante filtración lavando con agua y Cy. El sólido se secó a alto vacío proporcionando 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirazina-2-carboxamida (p140, 218 mg, y= 19 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,18-9,26 (m, 2H), 8,35-8,44 (m, 1H), 7,92-8,05 (m, 1H), 3,83 (s, 3H)
Preparación 141: 1,5-di-terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-1,5-dicarboxilato
Figure imgf000070_0003
A una solución agitada de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (1,0 g, 6,13 mmol), TEA (2,4 mL, 15,33 mmol) y DMAP (0,15 g, 1,23 mmol) en DMF (10 mL), Boc2O (2,94 g, 13,49 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo con Cy/EA from 100/0 a 90/10) para dar 1,5-di-terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-1,5-dicarboxilato (p141, 1,37 g, y= 85 %) como una espuma blanca.
MS (m/z): 320,2 [MH]+.
Preparación 142:1-bencil 5-terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-1,5-dicarboxilato
Figure imgf000071_0001
Etapa a:
Una solución agitada de 1-[(terc-butoxi)carbonil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina-5-ácido carboxílico (p141, 1,37 g, 5,20 mmol) en MeOH (15 mL) a 0 °C se trató con CS2CO3 (0,17 g, 0,52 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y El residuo se recogió con DCM y una solución saturada de NH4CL La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío proporcionando 0,89 g de terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato que se usó como tal.
Etapa b:
A una solución agitada de terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato (0,89 g de la etapa a) y TEA (0,74 mL, 5,28 mmol) en DCM (10 mL), a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, CbzCl (0,61 mL, 4,26 mmol) se añadió gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción O/N a TA. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 35/65) proporcionando 1-bencil 5-terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-1,5-dicarboxilato (p142, 0,42 g, y= 23 %) como una espuma blanca.
MS (m/z): 354,3 [MH]+.
Preparación 143: 5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
Figure imgf000071_0002
Etapa a:
A una solución agitada de 1-bencil 5-terc-butil 1H-imidazo[4,5-b]piridina-1,5-dicarboxilato (p142, 0,42 g, 1,19 mmol) en DCM (5 mL), a TA, TFA (1,8 mL) se añadió y la mezcla de reacción resultante se agitó a Ta durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida y El residuo se recogió con DCM. La solución se pasó a través de un cartucho separador de fases y la solución se concentró al vacío para dar ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carboxílico (225 mg) como producto crudo que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
A una solución agitada de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (225 mg, de la etapa a) en DMF (0,8 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (88 mg, 0,83 mmol) y DiPEA (0,24 mL, 1,37 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (0,68 mL, 1,14 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. Solución acuosa de NaOH 4M se añadió (pH resultante ~ 8) y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). Además se añadió NaOH 4M hasta pH ~ 11 luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 1,5 h. La solución se enfrió a TA y se añadió lentamente HCl al 37 % hasta pH ~ 5. La mezcla se agitó durante 5 min y luego se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando 5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p143, 125 mg, y= 45 %) como un sólido amarillo pálido.
MS (m/z): 233,2 [MH]+.
Preparación 144: 2-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]acetonitrilo
Figure imgf000072_0001
A una solución agitada de ácido 4-(cianometil) benzoico (1 g, 6,2 mmol) en DMF (4 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,72 g, 6,82 mmol) y DIPEA (1,95 mL, 11,16 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (5,36 mL, 9,3 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. Solución acuosa de NaOH 4M se añadió (pH resultante ~ 8). La reacción se diluyo con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH ~ 9 luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 6 h. Se añadió más NaOH 4M hasta ajustar el pH ~ 9. La solución se calentó a 70 °C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y HCl 6 N se añadió lentamente hasta pH 4 y se obtuvo un precipitado. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 2-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]acetonitrilo (p144, 900 mg, y=63 %).
MS (miz): 231,2 [MH]+.
Preparación 145: 2-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]acetamida
Figure imgf000072_0002
Una mezcla de 2-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]acetonitrilo (p144, 0,75 g, 3,25 mmol) y KOH triturado (0,55 mg, 9,75 mmol) en f-BuOH (10 mL) se calentó a 90 °Cy se agitó durante 3 h. Después de dejar que la mezcla alcanzara la TA el disolvente se decantó. El sólido amarillo se recogió con agua, el pH se llevó a 4-5 añadiendo HCl 6 N, y se obtuvo un precipitado. Esto se filtró y se secó proporcionando 2-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]acetamida (p145, 420 mg, y=80 %).
MS (m/z): 249,1 [MH]+.
Preparación 146: 3-[(2-doroetil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000072_0003
A una suspensión de 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p65, 300 mg, 1,53 mmol) en una mezcla de MeOH/acetona (0,75 mL/1,6 mL) a TA, 1-Bromo-2-cloroetano (165 pL, 1,99 mmol) se añadió seguido por K2CO3 (296 mg, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 h. Luego, la mezcla se dividió entre agua y EtOAcy las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc) proporcionando 3-[(2-cloroetil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p146, 237 mg, y= 60 %).
MS (m/z): 259,1 [MH]+.
Preparación 147: (4-clorobutil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000072_0004
A una suspensión de 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p65, 300 mg, 1,53 mmol) en una mezcla MeOH/acetona (0,75 mL/1,6 mL) a TA, 1-Bromo-4-clorobutano (230 pL, 1,99 mmol) se añadió seguido por K2CO3 (296 mg, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a TA 4 h. Luego se dividió entre agua y EtOAc y las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc) proporcionando (4-clorobutil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p147, 270 mg, y= 61 %).
MS (m/z): 287,1 [MH]+.
Preparación 148: 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000073_0001
A una suspensión de 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p65, 400 mg, 2,03 mmol) en una mezcla MeOH/acetona (1,3 mL/3,2 mL) a TA, se añadió 1-bromo-3-doropropano (260 ^L, 2,64 mmol), seguido por K2CO3 (392 mg, 2,84 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4,5 h. Se dividió entre agua y EtOAc y las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc) proporcionando 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 400 mg, y=65 %), como un sólido amarillo pálido.
MS (miz): 273,1 [MH]+.
Los siguientes intermedios se prepararon en analogía con la Preparación 148 haciendo reaccionar los tiotriazols correspondientes, descritos previamente o disponibles comercialmente, con 1-bromo-3-cloropropano.
Figure imgf000073_0002
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Figure imgf000080_0004
Preparación 221: 1-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]etan-1-ona
Figure imgf000080_0001
A una solución agitada de ácido 1 -acetMopiperidina-4- carboxílico (1 g, 5,84 mmol) en DMF (3 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (676 mg, 6,4 mmol) y DIPEA (1,83 mL, 10,5 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (5,21 mL, 8,7 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h.
Se añadió solución acuosa de NaOH 3M (pH resultante ~ 8) seguido por AcOEt y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). Se añadió NaOH 3M adicional hasta pH 11 y luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TA y se añadió HCl 6N lentamente hasta pH 5. La mezcla se extrajo con DCM varias veces. La fase acuosa se concentró a presión reducida y El residuo se purificó mediante FC en un cartucho C18 (eluyente agua 0,1 %HCOOH^50 % a Cn 0,1 % HCOo H) proporcionando 1-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]etan-1-ona (p221, 793 mg, y= 56 %).
MS (m/z): 241,2 [MH]+.
Preparación 222: 1-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidin-1-il)etan-1-ona
Figure imgf000080_0002
A una suspensión de 1-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]etan-1-ona (p221, 793 mg, 3,3 mmol) en una mezcla MeOH/acetona (4 mL/9 mL) a TA se añadió 1-bromo-3-cloropropano (424 uL, 4,3 mmol) seguido por K2CO3 (1,14 g, 8,25 mmol) y la mezcla se agitó a TAO/N. Se añadió más 1-bromo-3-cloropropano (230 uL, 2,31 mmol) seguido por K2CO3 (594 mg, 4,3 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se dividió entre agua y DCM y las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyente: DCM a DCM/MeOH 9:1) proporcionando 1-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidin-1-il)etan-1-ona (p222, 224 mg, y= 21 %).
MS (m/z): 317,3 [MH]+.
Preparación 223: terc-butil 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000080_0003
A una solución agitada de 1-Boc-piperidina-4-ácido carboxílico (1,0 g, 4,36 mmol) en DMF (3 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,504 g, 4,8 mmol) y DIPEA (1,37 mL, 7,85 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (3,9 mL, 6,54 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a Ta durante 3 h.
Se añadió solución acuosa de NaOH 3M (pH resultante ~ 8) seguido por AcOEt y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH 11 y luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TA y se añadió HCl 6N lentamente hasta pH 5. El producto se extrajo con DCM varias veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó para proporcionar terc-butil 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-1-carboxilato (p223, 1,08 g, y= 83 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 299,2 [MH]+.
Preparación 224: terc-butil 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)}piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000081_0001
A una suspensión de terc-butil 4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina-1-carboxilato (p223, 1,08 g, 3,62 mmol) en una mezcla MeOH/acetona (4 mL/9 mL) a TAse añadió 1-bromo-3-cloropropano (465 uL, 4,7 mmol) seguido por K2CO3 (700 mg, 5,07 mmol) y la mezcla se agitó a TA O/N. luego se dividió entre agua y DCM y las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en columna NH (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 1:1) proporcionando terc-butil 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidina-1-carboxilato (p224, 1,08 g, y= 79 %).
MS (m/z): 375,3 [MH]+.
Preparación 225: terc-butil 3-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidina-1-carboxilato
Figure imgf000081_0002
A una solución de ácido 1-[(terc-butoxi)carbonil]azetidina-3-carboxílico (1 g, 4,97 mmol) en DMF (3,5 mL), se añadió 4-metil-3-tiosemicarbazida (0,575 g, 5,47 mmol). DIPEA (1,5 mL, 8,95 mmol) se añadió a TA, luego la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de agregar T3P (50 % p/p en EtOAc) (4,1 mL, 6,958 mmol). La reacción se agitó a TA O/N. Se añadió solución de NaOH 4M (3 mL) pH resultante=8). La reacción se diluyó con EtOAc. Solución de NaOH 4M (1 mL) se añadió y la mezcla se agitó hasta disolución. Luego se separaron las fases (la capa orgánica superior eliminada). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH 11 (8 mL) y la solución de naranja clara se calentó a 70 °C durante 1.5 h. Después, la solución de color amarillo claro se enfrió a TA, luego se añadió lentamente HCl al 37 % hasta pH 4.5 La suspensión lechosa se extrajo con DCM (x4) y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron. Al residuo (que contiene DMF) se le añadieron unas gotas de agua y se formó un precipitado que se filtró y secó al vacío para obtener terc-butil 3-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidina-1-carboxilato (p225, 1,09 g, y= 81 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 271,2 [MH]+.
Preparación 226: terc-butil 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)}azetidina-1-carboxilato
Figure imgf000081_0003
A una suspensión de terc-butil 3-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidina-1-carboxilato (p225, 1,09 g, 4,02 mmol) en una mezcla MeOH/acetona (2,2 mL/5,7 mL) a TA, se añadió 1-bromo-3-cloropropano (437 uL, 4,42 mmol), seguido por K2CO3 (778 mg, 5,63 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 5 h. La mezcla se filtró lavando con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyente de Cy a EtOAc, luego AcOEt a MeOH al 20 %) para obtener terc-butil 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}azetidina-1-carboxilato (p226, 1,05 g, y= 72 %) como un aceite amarillo.
MS (m/z): 347,0 [MH]+.
Preparación 227: metil 4-oxociclohexano-1-carboxilato
Figure imgf000082_0001
A una solución de ácido 4-oxociclohexano-1-carboxílico (840 mg, 5.91 mmol) en metanol (8 mL) se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,51 mL, 7,09 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío para dar metil 4-oxociclohexano-1-carboxilato (p227, 840 mg) que se usó crudo en la siguiente etapa.
MS (m/z): 157,1 [MH]+.
Preparación 228: metil 4-(bencilamino)ciclohexano-1-carboxilato
Figure imgf000082_0002
A una solución de metil 4-oxociclohexano-1-carboxilato (p227, 0,84 g, 5,38 mmol) en 1,2-DCE (20 mL) se añadió bencilamina (0,62 mL, 5,65 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1,71 g, 8,07 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo así obtenido se sometió a purificación con cartucho SCX (eluyendo con MeOH y NH3/MeOH 1N) proporcionando metil 4-(bencilamino)ciclohexano-1-carboxilato (p228, 1,05 g) que se usó crudo en la siguiente etapa.
MS (m/z): 248,3 [MH]+.
Preparación 229: metil 4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexano-1-carboxilato
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Etapa a:
Una mezcla de metil 4-(bencilamino)ciclohexano-1-carboxilato (p228, 1,05 g, 4,25 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (20 % en peso, 0,15 g) en MeOH (25 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 24 h a Ta . Hidróxido de paladio sobre carbono adicional (20 % en peso, 0,15 g) se añadió y la mezcla de reacción se volvió a colocar bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar metil 4-aminociclohexano-1-carboxilato (0,61 g).
Etapa b:
A una solución agitada de metil 4-aminociclohexano-1-carboxilato (0,61 g de la etapa a) en DCM (5 mL), a TA, se añadió una solución de Boc2O (0,14 g, 0,64 mmol) en DCM (0,5 mL) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 90/10) proporcionando metil 4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexano-1-carboxilato (p229, 0,24 g, y= 22 %).
MS (m/z): 258,3 [MH]+.
Preparación 230: terc-butil N-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclohexil)carbamato
Figure imgf000082_0003
Etapa a:
A una solución agitada de metil 4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}cidohexano-1-carboxilato (p229, 236 mg, 0,92 mmol) en THF/MeOH/agua (2 mL/0,5 mL/0,3 mL), a TA, Lío H (58 mg, 1,38 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó en un aparato p Ls durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío, El residuo se recogió con DCM y HCl acuoso 0,1 N, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexano-1-ácido carboxílico (225 mg) que se usó crudo en la siguiente etapa.
Etapa b:
A una solución agitada de ácido 4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexano-1-carboxílico (225 mg de la etapa a) en DMF (0,6 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (107 mg, 1,02 mmol) y DIPEA (0,29 mL, 1,66 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (0,83 mL, 1,38 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA. Solución acuosa de NaOH 4M se añadió (pH resultante ~ 8) y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH ~ 11 luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TA y se añadió lentamente HCl al 37 % hasta pH ~ 5. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con EA, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar terc-butil N-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]carbamato (275 mg) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa c:
A una mezcla de terc-butil N-[4-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)ciclohexil]carbamato (275 mg de la etapa b) y carbonato de potasio (158 mg, 1,14 mmol) en MeOH/acetona (0,6 mL/1,6 mL), se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,096 mL, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA en un aparato PLS O/N. La mezcla se diluyó con EA y se filtró, el sólido se lavó con EA y el filtrado se concentró a presión reducida El material crudo se purificó por FC en columna NH (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 55/45) proporcionando terc-butil N-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclohexil)carbamato (p230, 139 mg, y= 39 %).
MS (m/z): 389,3 [MH]+.
Preparación 231: 3-(etoxicarbonilo)-2-metilpiridin-N óxido
Figure imgf000083_0001
A una solución de etil 2-metil-3-piridinacarboxilato (1,86 mL, 12,1 mmol) en DCM (50 mL) mCPBA se añadió (4,18 g, 24,2 mmol) a TA. La solución se agitó a TA durante 24 h. La solución se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante FC en cartucho de sílice (eluyente: de DCM a MeOH 10 %) para proporcionar 3-(etoxicarbonilo)-2-metilpiridin-N óxido (p231, 2,23 g, y=cuant).
MS (m/z): 183,0 [MH]+.
Preparación 232: etil 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxilato
Figure imgf000083_0002
A una solución de 3-(etoxicarbonilo)-2-metilpiridin-N óxido (p231, 2 g, 10,92 mmol) en DCM (80 mL) TMSCN se añadió (2,05 mL, 16,37 mmol) seguido, después de 5 min, por cloruro de dimetilcarbamilo (1,5 ml, 16,37 mmol). La solución se agitó a TA durante 48 h. Luego se añadió K2CO310 % lentamente para hacer que la mezcla de reacción sea básica. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para proporcionar el material crudo, que se purificó mediante FC en cartucho de sílice (eluyente: Cy a EtOAc 20 %) para proporcionar etil 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxilato (p232, 1,23 g, y=59 %).
MS (m/z): 191,1 [MH]+.
Preparación 233: ácido 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxílico
Figure imgf000083_0003
Una solución de etil 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxilato (p232, 1,37 g, 7,2 mmol) en THF (25 mL) y agua (10 mL) a TA se trató con LiOHH2O (0,453 g, 10,8 mmol), se agitó durante 2 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (10 mL) y se ajustó a pH 2 con HCl 1N para proporcionar un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría. El licor madre se estrajo varaias veces con EtOAC, la solución orgánica se secó y se evaporó y se añadió al sólido anterior para obtener ácido 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxílico (p233, 1,08 g, y=92 %).
MS (m/z): 163,0 [MH]+.
Preparación 234 y 235: 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida (p234) y ácido 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpiridina-2-carboxílico (p235)
Figure imgf000084_0001
A una solución de ácido 6-ciano-2-metilpiridina-3-carboxílico (p234, 1,08 g, 6,66 mmol) en DMF (5 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (770 mg, 7,32 mmol) se añadió DIPEA (2,05 mL, 11,99 mmol) gota a gota a TA, luego la mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de agregar T3P (50 % p/p en EtOAc) (5,953 mL, 9,99 mmol). La reacción se agitó a TA O/N. Se añadió NaOH 4M hasta pH=8. La reacción se diluyó con EtOAc y las dos fases resultantes se separaron (la capa orgánica superior eliminada). NaOH 4M adicional se añadió hasta pH 11 y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 2,5 h. Luego se aumentó el pH a 11 mediante la adición de NaOH (gránulo) y la reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. Luego, la solución se enfrió a 0 °C, luego se añadió HCl 6N lentamente hasta pH 5. Se formó un precipitado que se filtró al vacío para obtener un sólido que contiene 2 productos (87 % el derivado de ácido carboxílico, 12 % el derivado de amida primaria). Se suspendió en una mezcla MeOH/acetona (5 mL/10 mL) a TA, se añadió 1-bromo-3-cloropropano (435 uL, 4,4 mmol), seguido por K2CO3 (1,32 g, 9,6 mmol) y la mezcla se agitó a TA O/N. Se dividió entre agua y Dc M y se separaron las fases. El derivado de amida se extrajo en la fase orgánica, que se secó y se concentró a presión reducida, y el material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyente: de Cy a AcOEt) proporcionando 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida (p234, 37 mg, y=3 %).
MS (m/z): 326,1 [MH]+.
La fase acuosa que contenía el derivado de ácido carboxílico se secó proporcionando ácido 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpiridina-2-carboxílico (p235, 1 g, y=crudo)
MS (m/z): 327,2 [MH]+.
Preparación 236: 5-{5-[(3-doropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3-carboxamida
Figure imgf000084_0002
Etapa a:
3,5-dimetil piridina-3,5-dicarboxilato (500 mg, 2,56 mmol) se disolvió en metanol (2 mL) y se añadió NaOH 1M (2,56 mL, 2,56 mmol) lentamente. La solución amarilla resultante se agitó durante 15 mins a TA, luego se evaporó el disolvente orgánico y el residuo acuoso se acidificó a pH 2 y se extrajo con DCM (4 x). Se detectó material en la fase acuosa, por lo tanto, la fase acuosa y orgánica se combinaron y se concentraron proporcionando ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-3-carboxílico (561 mg) como un sólido amarillo. Se detectó la presencia de -10 % de material de partida y 10% de ácido dicarboxílico Se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-3-carboxílico (561 mg de la etapa a) se disolvió en 7M NH3 en MeOH (10 mL, 70 mmol). La solución de color amarillo pálido resultante se convirtió en una suspensión y se agitó O/N a TA. No se detectaron trazas del compuesto deseado, por lo tanto, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con solución acuosa de NH4OH 28 % (10 mL) y la solución se dejó en agitación a TA durante 3 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida proporcionando ácido 5-carbamoilpiridina-3-carboxílico (235 mg) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa c:
A una solución agitada de ácido 5-carbamoilpiridina-3-carboxílico (235 mg de la etapa b) en DMF (1,5 mL), se añadieron 4-metil-3-tiosemicarbazida (164 mg, 1,56 mmol) y DIPEA (0,444 mL, 2,55 mmol) posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (1,26 mL, 2,1 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA O/N.
Se añadió solución acuosa de NaOH 3M (pH resultante ~ 8) seguido por AcOEt y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). Se añadió NaOH 3M adicional hasta pH 11 y luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TAy se añadió HCl 6 N lentamente hasta pH 5. No se observó precipitado. Por lo tanto, la solución acuosa se concentró a presión reducida proporcionando 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carboxamida (705 mg) usado crudo en la siguiente etapa.
Etapa d:
A una suspensión de 5-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina-3-carboxamida (705 mg) en una mezcla MeOH/acetona (4 mL/9 mL) a TAse añadió 1-bromo-3-cloropropano (182 uL, 1,84 mmol) seguido por K2CO3 (488 mg, 3,53 mmol) y la mezcla se agitó a TA O/N. Luego se dividió entre agua y DCM y las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyente:DCM a DCM/MeOH 9:1) proporcionando 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3-carboxamida (p236, 73 mg, y= 9 %).
MS (m/z): 312,2 [MH]+.
Preparación 237: metil 3-[(2,2-dimetoxietil)carbamoil]benzoato
Figure imgf000085_0001
Una mezcla de ácido 3-(metoxicarbonil)benzoico (500 mg, 2,77 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (397 mg, 2,94 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (564 mg, 2,94 mmol), y TEA (1,16 mL, 8,31 mmol) en DCM (15 mL) se agitó a 0 °C durante 10 min, luego 2,2-dimetoxietan-1-amina (0,301 mL, 2,77 mmol) se añadió y la mezcla se dejó en agitación a TA O/N. Se lavó con NaHCO3 (x1), NH4Cl (x3) y salmuera, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida proporcionando metil 3-[(2,2-dimetoxietil)carbamoil]benzoato (p237, 548 mg, y= 74 %) que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 268,2 [MH]+.
Preparación 238: metil 3-(1,3-oxazol-2-il)benzoato
Figure imgf000085_0002
Etapa a:
A una solución de metil 3-[(2,2-dimetoxietil)carbamoil]benzoato (p237, 548 mg, 2,05 mmol) en THF (4 mL), HCl 6 N (1 mL) se añadió y la mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. Luego la mezcla se dividió entre salmuera y AcOEt y la capa orgánica se secó, filtró y concentró proporcionando metil 3-[(2-oxoetil)carbamoil]benzoato (426 mg). Se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
A una solución de PPh3 (1 g, 3,85 mmol) en DCM (35 mL) a TA, se añadió yodo (977 mg, 3,85 mmol) seguido por una solución de metil 3-[(2-oxoetil)carbamoil]benzoato (426 mg de la etapa a) en d Cm (4 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 48 h. La mezcla se lavó con una solución de tiosulfato de sodio y agua. Después, la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando metil 3-(1,3-oxazol-2-il)benzoato (p238, 137,6 mg, y= 33 %).
MS (m/z): 204,1 [MH]+.
Preparación 239: 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000085_0003
Etapa a:
metil 3-(1,3-oxazol-2-il)benzoato (p238, 137,6 mg, 0,68 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) y NaOH 1M (0,68 mL, 1,08 mmol) se añadió lentamente. La solución amarilla resultante se agitó durante 30 minutos a TA, luego se evaporó el disolvente orgánico y el residuo acuoso se acidificó a pH 2 y se extrajo con DCM La fase orgánica se secó y se concentró proporcionando ácido 3-(1,3-oxazol-2-il)benzoico (148 mg) que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa b:
A una solución agitada de ácido 3-(1,3-oxazol-2-il)benzoico (148 mg de la etapa a) en DMF (0,5 mL), 4-metil-3-tiosemicarbazida (79 mg, 0,75 mmol) y DIPEA (0,213 mL, 1,22 mmol) se añadieron posteriormente. La mezcla se enfrió a 0 °C y liuego se añadió T3P (50 % en peso / EA) (0,61 mL, 1,02 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA O/N.
Se añadió solución acuosa de NaOH 3M (pH resultante ~ 8) seguido por AcOEt y las dos fases resultantes se separaron (se eliminó la capa orgánica superior). Se añadió NaOH 3M adicional hasta pH 11 y luego la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 40 min. La solución se enfrió a TA y se añadió HCl 6 N lentamente hasta pH 5. El precipitado se filtró y se lavó con agua y Cy, luego se recogió y se secó a alto vacío proporcionando 4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (67,6 mg).
Etapa c:
A una suspensión de 4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (67,6 mg de la etapa b) en una mezcla MeOH/acetona (1 mL/2,25 mL) a Ta se añadió 1-bromo-3-cloropropano (34 uL, 0,34 mmol) seguido por K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó a TA O/N. Luego se dividió entre agua y DCM y las fases se separaron. La orgánica se lavó con salmuera, luego se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 100 %) proporcionando 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol (p239, 44,3 mg, y= 19 %).
MS (m/z): 259,2 [MH]+.
Preparación 240: 1-cloro-3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-M)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propan-2-ol
Figure imgf000086_0001
A una suspensión de 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p65, 100 mg, 0,51 mmol) en una mezcla MeOH/acetona (0,33 mL/0,82 mL) a TA, se añadió 1-bromo-3-cloropropan-2-ol (64 uL, 0,663 mmol), seguido por K2CO3 (99 mg, 0,714 mmol) y la mezcla se agitó a TA O/N. La mezcla se dividió entre agua y DCM y las fases se separaron. La orgánica se secó y se concentró a presión reducida para obtener 1-cloro-3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propan-2-ol (p240, 117 mg, y=69 %) como un sólido amarillo que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 289,1 [MH]+.
Preparación 241: oxano-4-carbohidrazida
Figure imgf000086_0002
A una solución agitada de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (4 g, 27,75 mmol) en MeOH (50 mL) a TA, hidrazina monohidrato (10,8 mL, 222 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo O/N. Se dejó que la mezcla alcanzara TA y se concentró al vacío proporcionando el compuesto del título oxano-4-carbohidrazida (p241, 3,9 g, y= 98 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 145,1 [MH]+.
Preparación 242: ({[(terc-butoxi)carbonil]amino}amino)(4-metil-1,3-oxazol-5-il)metanona
Figure imgf000086_0003
A una suspensión agitada de ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (1,0 g, 7,87 mmol) en DCM (10 mL), a TA, cloruro de oxalilo (1,5 mL, 11,81 mmol) se añadió en porciones seguido, después de 3 min, por una cantidad catalítica de DMF (4 gotas) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h; luego la mezcla transparente se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y esta solución se añadió gota a gota a una solución agitada de terc-butil carbazato (3,64 g, 27,55 mmol) y TEA (4,1 mL, 11,02 mmol) en DCM (10 mL), a 0 °Cy bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 3 h. luego se dejó que alcanzara la TA y se agitó O/N. La mezcla se concentró al vacío y El residuo se recogió con EAy agua. La fase orgánica se lavó con agua, una solución saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 40/60) para dar ({[(terc-butoxi)carbonil]amino}amino)(4-metil-1,3-oxazol-5-il)metanona (p242, 2.45 g, y= cuant.) como un sólido ceroso blanco.
MS (m/z): 242,2 [MH]+.
Preparación 243: 4-metil-1,3-oxazol-5-carbohidrazida
Figure imgf000087_0001
A una solución agitada de ({[(terc-butoxi)carbonil]amino}amino)(4-metil-1,3-oxazol-5-il)metanona (p242, 1,23 g, 5,1 mmol) en dioxano (5 mL), a TA, 4N/dioxano HCl (26 mL, 104 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío O/N, luego se cargó en un cartucho SCX (eluyendo con MeOH y 2N NH^MeOH) proporcionando 4-metil-1,3-oxazol-5-carbohidrazida (p243, 366 mg, y= 51 %) como un sólido amarillo claro.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,68 (br. s., 1H), 8,38 (s, 1H), 4,47 (br. s., 2H), 2,37 (s, 3H)
Preparación 244: metil hex-5-enocarboximidato clorhidrato
Figure imgf000087_0002
A una solución agitada de 5-hexenonitrilo (2 g, 21,02 mmol) y MeO (0,96 mL) en Et2O (20 mL), a 0 °C, se burbujeó gas HCl durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite marrón se recogió con Et2O. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó al vacío proporcionando metil hex-5-enocarboximidato clorhidrato (p244, 1,20 g, y= 42 %) como un sólido blanco que se usó como tal en la siguiente etapa.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 11,34-11,86 (m, 1H), 5,68-5,89 (m, 1H), 4,93-5,11 (m, 2H), 3,98-4,14 (m, 3H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H)
Preparación 245: N,N'-dimetilhexa-5-enimidamida clorhidrato
Figure imgf000087_0003
A una solución agitada de metil hex-5-enocarboximidato clorhidrato (p244, 1,29 g, 7,88 mmol) en MeOH (6 mL), a TA, una solución 33 % en peso de MeNH2 en etanol (5,9 mL, 47,28 mmol) se añadió y la mezcla de reacción resultante se agitó a reflujo durante 6 horas y O/N a TA. Luego la mezcla se concentró al vacío proporcionando N,N'-dimetilhexa-5-enimidamida clorhidrato crudo (p245, 1,47 g) como un aceite marrón pálido que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 141,1 [MH]+.
Preparación 246: 4-metil-3-(oxan-4-il)-5-(pent-4-en-1-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000087_0004
Una suspensión de N,N'-dimetilhexa-5-enimidamida clorhidrato (p245, 1,47 g, 8,32 mmol), oxano-4-carbohidrazida (p241, 1,20 g, 8,32) y K2CO3 (1,15 g, 8,32 mmol) en MeOH (50 mL) se calentó a reflujo y se agitó durante 24 h. Después, la mezcla se filtró y la solución orgánica se concentró al vacío. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo de DCM a MeOH 10 %)para dar dos lotes del compuesto del título 4-metil-3-(oxan-4-il)-5-(pent-4-en-1-il)-4H-1,2,4-triazol (p246, lote 1: 0,20 g, pureza >80 % por NMR y lote 2: 0,75 g, pureza < 70 % por NMR).
NMR: 1H NMR (CDC/s) 5: 5,74-5,91 (m, 1H), 4,94-5,12 (m, 2H), 3,99-4,17 (m, 2H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,87-2,96 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,05-2,25 (m, 4H), 1,83-2,02 (m, 3H)
Preparación 247: 4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal
Figure imgf000088_0001
Se hizo pasar una corriente lenta de O3 en O2 a través de una solución enfriada a -78 °C de 4-metil-3-(oxan-4-il)-5-(pent-4-en-1-il)-4H-1,2,4-triazol (p246, 203 mg, 0,86 mmol) en DCM (10 mL) hasta que persistió un color azul pálido (40 min). Exceso de O3 se purgó mediante N2 burbujeante, y luego se añadió una solución de PPh3 (248 mg, 0,946 mmol) en DCM (2 mL). Se dejó que la solución alcanzara los 25 °C y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el material crudo se purificó mediante FC en un cartucho de sílice (eluyendo de DCM a MeOH), para obtener 4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (p247, 100 mg, 60 % puro) como un aceite incoloro que se usó como tal en la siguiente etapa.
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,76 (m, 1H), 3,89-4,03 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 3H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,01-3,12 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60-2,66 (m, 1H), 2,29-2,39 (m, 1H), 1,76-1,98 (m, 5H)
Preparación 248: 4-metN-3-(4-metiM,3-oxazol-5-M)-5-(pent-4-en-1-M)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000088_0002
Una mezcla de N,N'-dimetilhexa-5-enimidamida clorhidrato (p245, 458 mg, 2,59 mmol), 4-metil-1,3-oxazol-5-carbohidrazida (p243, 366 mg, 2,59 mmol) y K2CO3 (537 mg, 3,89 mmol) en MeOH (20 mL) se sometió a reflujo durante 32 h. Luego se dejó que la mezcla alcanzara la TA, se concentró a presión reducida y El residuo se recogió con DCM y una solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 96/4), luego se purificó aún más por FC en columna NH (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 65/35) proporcionando 4-metil-3-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-5-(pent-4-en-1-il)-4H-1,2,4-triazol (p248, 107 mg, y= 18 %) como un sólido ceroso de color amarillo pálido.
MS (miz): 233,2 [MH]+.
Ejemplo 1: (1S,3Si1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E1)
Figure imgf000088_0003
(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro [2.4]heptano (TRANS, p13, 23 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p146, 25 mg, 0,096 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) se disolvió en DMF (0,2 mL) y se calentó a 60 °C O/N. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc y se extrajo varias veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de DCM a 5 % de MeOH) para proporcionar (1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E1, 23 mg, y= 51 %) como una espuma amarilla.
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,75­ 2,83 (m, 3H), 2,61-2,73 (m, 3H), 2,43 (s, 2H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,44 (s, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,17­ 1,23 (m, 1H)
MS (miz): 464,3 [MH]+.
Ejemplo 2 y Ejemplo 3: (1R,3R o 1S,3S)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E2, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}etil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E3, Enantiómero 2)
Figure imgf000088_0004
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E1, 23 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^m
Fase Móvil n-hexano/etanol 55/45 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 750 |jL
Inyección 10 mg/inyección
Cada enantiómero se trató con HCl 1N en Et2O (1,1 eq) y se evaporó proporcionando (1R,3R o 1S,3S)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E2, 5,2 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 11,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 464,3 [MH]+.
(1S,3S o 1R,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E3, 6 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 13,1 min, 97,2 % ee
MS (m/z): 464,3 [MH]+.
Ejemplo 4: (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E4)
Figure imgf000089_0001
El compuesto se preparó como en Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,195 mmol), 3-[(3-cloroetil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p146, 57 mg, 0,22 mmol), Na2CO3 (23 mg, 0,22 mmol) y Nal (33 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E4, 20,5 mg, y= 22 %) como una espuma de color amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (CDC3) 5: 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,28-3,44 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 3H), 2,43-2,50 (m, 1H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,15­ 1,24 (m, 2H)
MS (m/z): 464,3 [MH]+.
Ejemplo 5: (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E5)
Figure imgf000089_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E4, 20,5 mg) se disolvió en Et2O y se trató con 1,1 eq de HCl 1N en Et2O proporcionando, después de la evaporación, (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}etil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E5, 22,5 mg) como un sólido blanquecino.
MS (m/z): 464,3 [MH]+.
Ejemplo 6 : (1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E6)
Figure imgf000089_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,2 mmol), (4-clorobutil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p147, 63 mg, 0,22 mmol), Na2CO3 (23 mg, 0,22 mmol) y Nal (33 mg, 0,22 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E6 , 14,5 mg, y= 15 %) como una espuma de color amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (CDCfe) 5: 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 3,65-3,74 (m, 3H), 3,20-3,33 (m, 2H), 2,94 (br. s., 1H), 2,70 (br. s., 1H), 2,54 (s, 6H), 2,14-2,27 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 1,82 (m, 3H), 1,19-1,32 (m, 3H)
MS (m/z): 492,3 [MH]+.
Ejemplo 7: (1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E7)
Figure imgf000090_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E6 , 14,5 mg) se disolvió en Et2O y se trató con 1,1 eq de HCl 1N en Et2O proporcionando, después de la evaporación, (1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}butil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E7, 13,5 mg) como un sólido blanco.
MS (m/z): 492,3 [MH]+.
Ejemplo 8 : (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, E8)
Figure imgf000090_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 47 mg, 0,195 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 58 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,21 mmol) y NaI (31 mg, 0,21 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 8, 35 mg, y= 37 %) como una espuma de color amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (CDC3) 5: 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,23 (br. s., 2H), 3,73 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,59-2,94 (m, 5H), 2,55 (s, 3H), 1,97-2,31 (m, 3H), 1,63 (br. s., 4H), 1,25-1,36 (m, 1H), 1,11-1,19 (m, 1H)
MS (m/z): 478,3 [MH]+.
Ejemplo 9 y Ejemplo 10: (1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E9, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E10, Enantiómero 2)
Figure imgf000090_0003
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS) (E8 , 31 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/etanol 50/50 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 875 ^L
Inyección 15,5 mg/inyección
Cada enantiómero se trató con HCl 1N en Et2O (1,2 eq) y se evaporó proporcionando (1 R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E9, 8,3 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 8,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 478,3 [MH]+.
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E10, 12,9 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,9 min, 100 % ee
MS (m/z): 478,3 [MH]+.
Ejemplo 11: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E11)
Figure imgf000091_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 47 mg, 0,195 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 58 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,21 mmol) y NaI (31 mg, 0,21 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazo1-5-il)-4H-1,2,4-triazo1-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS) (E11, 29 mg, y= 31 %) como un aceite amarillo.
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,28 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,16-3,36 (m, 2H), 2,46-2,69 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,30 (m, 1H), 1,79-2,03 (m, 5H), 1,26-1,35 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 1H)
MS (m/z): 478,3 [MH]+.
Ejemplo 12 y Ejemplo 13: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E12, Enantiómero 1) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metiÍ-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E13, Enantiómero 2)
Figure imgf000091_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS) (E11, 26 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/etanol 50/50 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 750 |jL
Inyección 13 mg/inyección
Cada enantiómero se trató con HCl 1N en Et2O (1,1 eq) y se evaporó proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E12, 3,1 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 7,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 478,3 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E13, 4,5 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 478,3 [MH]+.
Ejemplo 14: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 14)
Figure imgf000092_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S, p18, 77 mg, 0,44 mmol), 3-[(3-doropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 120 mg, 0,44 mmol), Na2CO3 (56 mg, 0,53 mmol) y NaI (79 mg, 0,53 mmol) en DMF (0,360 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)^H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E14, 20,5 mg, y= 11 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,26 (s, 1 H) 7,09 - 7,33 (m, 5 H), 3,78 (s, 3 H), 3,27 - 3,36 (m, 2 H), 2,47 - 2,76 (m, 6 H), 2,41 (s, 3 H), 2,09-2,15 (m, 1 H), 1,87-2,00 (m, 2 H), 1,37- 1,65 (m, 2 H), 1,04 - 1,17 (m, 2 H)
MS (miz): 410,3 [MH]+.
Ejemplo 15 y Ejemplo 16: (1R,3R o 1S, 3S)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-M)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfanM}propM)-1-fenM-5-azaspiro[2.4]heptano (El5, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R, 3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E16, Enantiómero 2)
Figure imgf000092_0002
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS) (E14, 15 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol 0,1 % ipa) 25/75 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 750 ^L
Inyección 7 mg/inyección
proporcionando
(1R,3R o 1S, 3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E15, 5 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 10,5 min
MS (m/z): 410,4 [MH]+.
(1S,3S o 1R, 3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E16, 5 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 12,1 min
MS (m/z): 410,4 [MH]+.
Ejemplo 17: (1R,3SnS,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E17)
Figure imgf000092_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p19, 42 mg, 0,24 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 65 mg, 0,24 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,29 mmol) y Nal (43 mg, 0,29 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E17, 22,5 mg, y= 23 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,26 (s, 1 H) 7,09 - 7,33 (m, 5 H) 3,78 (s, 3 H) 3,27 - 3,36 (m, 2 H) 2,47 - 2,76 (m, 6 H) 2,41 (s, 3 H) 2,09-2,15 (m, 1 H) 1,87-2,00 (m, 2 H) 1,37- 1,65 (m, 2 H) 1,04-1,17 (m, 2 H)
MS (m/z): 410,3 [MH]+.
Ejemplo 18 y Ejemplo 19: (1S,3R)-5-(3-([4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E18, Enantiómero 1) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E19, Enantiómero 2)
Figure imgf000093_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)^H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS) (E17, 17 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol 0,1 % ipa) 55/45 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 750 ^L
Inyección 8,5 mg/inyección
proporcionando
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E18, 6,6 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 7,9 min, 100 % ee
MS (miz): 410,3 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (E19, 6,6 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,3 min, 95,8 % ee
MS (miz): 410,3 [MH]+.
Ejemplo 20: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E20, Enantiómero 2)
Figure imgf000093_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2, E19, 27 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, E20, 29 mg).
MS (m/z): 410,4 [MH]+.
Ejemplo 21: (1R,3SnS,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 21)
Figure imgf000093_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p22, 50 mg, 0,193 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 58 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y Nal (35 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E21, 59 mg, y= 62 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,27 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 2H), 2,47-3,12 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,69 (br. s., 1H), 1,42 (br. s., 1H), 1,28-1,39 (m, 3H)
MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 22 y Ejemplo 23: (1S,3Ro 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E22, TRANS, Enantiómero 1) y (1R,3S o 1S,3R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E23, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000094_0001
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS) (E21, 57 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol 0,1 % ipa) 55/45 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 11 mg/inyección
proporcionando
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E22, 19,4 mg) Enantiómero 1: tiempo de retención 7,7 min, 100 % ee MS (m/z): 496,3 [MH]+.
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E23, 19,7 mg) Enantiómero 2: tiempo de retención 9,3 min, 98,6 % ee MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 24: (1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E24, TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000094_0002
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1, E22, 19,4 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, E24, 18 mg).
MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 25: (1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E25, TrANS, Enantiómero 2 )
Figure imgf000094_0003
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2, E23, 19,4 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, E25, 18 mg).
MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 26: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E26)
Figure imgf000094_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p23, 50 mg, 0,193 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1.2.4- triazol (p148, 58 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y NaI (35 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E26, 39 mg, y= 41 %).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 8,27 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 2H), 2,87-3,19 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33-2,39 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,27-1,36 (m, 2H) MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 27 y Ejemplo 28: (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)feml]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1.2.4- triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E27, CIS, Enantiómero 1) y (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E28, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000095_0001
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E26, 37 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol 0,1 % ipa) 70/30 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 9 mg/inyección
proporcionando
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E27, 14 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 7,6 min, 100 % ee
MS (m/z): 496,3 [MH]+.
(1S,3S)-í-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E28, 13,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 8,8 min, 94,6 % ee
MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 29: (1R,3R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)feml]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E29, CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000095_0002
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E27, 14 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, CIS, E29, 11 mg).
MS (m/z): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 30: (1S,3S)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E30, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000095_0003
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E28, 13,8 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidrodórica (Enantiómero 2, CIS, E30, 11 mg).
MS (miz): 496,3 [MH]+.
Ejemplo 31: (1R,3Si1S,3R)-1 -(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E3l)
Figure imgf000096_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p28, 0,24 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 71 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,29 mmol) y Nal (43 mg, 0,29 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E31, 45 mg, y= 42 %).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 8,26-8,29 (m, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 6,93-7,05 (m,2H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,52­ 2,74 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,12-2,19 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,54 (d, 1H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,17-1,24 (m, 1H), 1,11-1,16 (m, 1H)
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
Ejemplo 32 y Ejemplo 33: (1R,3S o 1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-M]sulfaml}propM)-5-azaspiro[2.4]heptano (E32, TRANS, Enantiómero 1) y (1S,3R o 1R,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-iÍ)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E33, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000096_0002
(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E31, 45 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,1 cm), 5 ^
Fase Móvil (metanol+0,1 % isopropilamina) 18 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 ^L
Inyección 15,1 mg/inyección
proporcionando
(1 R,3S o 1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E32, 10,8 mg) Enantiómero 1: tiempo de retención 11,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
(1S,3R o 1R,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E33, 14,6 mg) Enantiómero 2: tiempo de retención 15,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
Ejemplo 34: (1R,3S o 1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E34, TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000096_0003
(1 R,3S o 1S,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E32, 10,8 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S o 1S,3r )-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidrodórica (TrA n S, Enantiómero 1, E34, 11 mg).
MS (m/z): 446,5 [MH]+.
Ejemplo 35: (1S,3R o 1R,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E35, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000097_0001
(1S,3R o 1R,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E33, 14,6 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3R o 1R,3s )-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (TrA n S, Enantiómero 2, E35, 14,6 mg).
MS (m/z): 446,5 [MH]+.
Ejemplo 36: (1S,3S/1R,3R)-1 -(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E36)
Figure imgf000097_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, p29, 50 mg, 0,24 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 71 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,29 mmol) y Nal (43 mg, 0,29 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E36, 52 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 8,28 (s, 1H), 7,09-7,19 (m, 1H), 6,88-7,04 (m, 2H), 3,77 (s, 5H), 3,19-3,31 (m, 2H),2,73-2,78 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34-2,39 (m, 1H), 2,09-2,14 (m, 1H), 1,93-2,01 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 1H), 1,11-1,16(m, 1H)
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
Ejemplo 37 y Ejemplo 38: (1R,3R)-1-(2,4-difluorofeml)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E37, CIS, Enantiómero 1) y (1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E38, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000097_0003
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS) (E36, 50 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante Hp LC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25x2,1 cm), 5 ^
Fase Móvil (metanol+0,1 % isopropilamina) 12 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 |jL
Inyección 17,5 mg/inyección
proporcionando
(1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E37, 14,4 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 14,1 min, 100 % ee
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
(1S,3S)-í-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E38, 17,1 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 18,5 min, 98,8 % ee
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
Ejemplo 39: (1S,3S)-1 -(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E39, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000098_0001
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E38, 17,1 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E39, 18 mg).
MS (m/z): 446,4 [MH]+.
Ejemplo 40: (1S,3S/1R,3R)-1-(4-fluorofeml)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 40)
Figure imgf000098_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, p32, 50 mg, 0,26 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 79 mg, 0,29 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,29 mmol) y Nal (43 mg, 0,29 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3s/1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa Ns , E40, 42 mg, y= 38 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,25-8,31 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,00-7,11 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 1H), 2,50-2,66 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,48-1,63 (m, 1H), 1,35­ 1,47 (m, 1H), 1,11-1,19 (m, 1H), 1,04-1,08 (m, 1H)
MS (m/z): 428,4 [MH]+.
Ejemplo 41 y Ejemplo 42: (1R,3R o 1S,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E41, TRANS, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E42, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000098_0003
(1S,3S/1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E40, 40 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25x2,1 cm), 5 ^
Modificador (Metanol+0,1 % isopropilamina) 20 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 ^L
Inyección 14 mg/inyección
proporcionando
(1 R,3R o 1S,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E41, 14,5 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 11,7 min, 100 % ee
MS (miz): 428,4 [MH]+.
(1S,3S o 1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E42, 14 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 16,3 min, 100 % ee
MS (miz): 428,5 [MH]+.
Ejemplo 43: (1R,3R o 1S,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-M]sulfanil}propM)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E43, TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000099_0001
(1 R,3R o 1S,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E41, 14.5 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3R o 1S,3s )-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (TrA n S, Enantiómero 1, E43, 14,7 mg).
MS (m/z): 428,5 [MH]+.
Ejemplo 44: (1S,3S o 1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (t Ra Ns , E44, Enantiómero 2)
Figure imgf000099_0002
(1S,3S o 1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa Ns , E42,14 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3s o 1R,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (TrA n S, Enantiómero 2 , E44, 14,3 mg).
MS (m/z): 428,5 [MH]+.
Ejemplo 45: (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E45)
Figure imgf000099_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p33, 50 mg, 0,26 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 79 mg, 0,29 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,29 mmol) y Nal (43 mg, 0,29 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E45, 52 mg, y= 46 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,26-8,30 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,15-3,31 (m, 2H), 2,62-2,75 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,37 (d, 1H), 2,09-2,13 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,06-1,14 (m, 2H)
MS (m/z): 428,4 [MH]+.
Ejemplo 46 y Ejemplo 47: (1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E46, CIS, Enantiómero 1) y (1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E47, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000100_0001
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfanM}pi^pM)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E45, 50 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25x2,1 cm), 5 p
Modificador (Metanol+0,1 % isopropilamina) 17 %
Régimen de flujo (ml/min) 46 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 pL
Inyección 17,5 mg/inyección
proporcionando
(1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E46, 17,9 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 12,1 min, 100 % ee
MS (m/z): 428,4 [MH]+.
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E47, 18,6 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 15,0 min, 100 % ee
MS (m/z): 428,4 [MH]+.
Ejemplo 48: (1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato E48, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000100_0002
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E47, 18,6 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3s)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E48, 20 mg).
MS (m/z): 428,5 [MH]+.
Ejemplo 49: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E49)
Figure imgf000100_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p40, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 36 mg, 0,13 mmol), Na2C o 3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en Dm F (0,13 mL) proporcionando (1S,3S/1 R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano que se disolvió en Et2O y DCM y salidificado con 1,2 eq de HCl 1M en Et2O para obtener (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E49, 9 mg, y= 13 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,13-10,56 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,49-3,68 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 2,93-3,07 (m, 1H), 2,48 (br. s., 2H), 2,39 (s, 3H), 2,10 (br. s., 2H), 1,52-1,72 (m, 2H), 1,32-1,50 (m, 2H)
MS (m/z): 478,4 [MH]+.
Ejemplo 50 y Ejemplo 51: (1R,3R o 1S,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfaml}propM)-1-[2-(trifluorometM)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (e 5o, TRANS, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[2-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (E51, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000101_0001
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-triazol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, 55 mg) preparado como en Ejemplo 1, reacting (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p40, 50 mg, 0,21 mmol), 3-[(3-doroprop¡l)sulfan¡l]-4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-triazol (p148, 63 mg, 0,23 mmol), Na2C o 3 (27 mg, 0,25 mmol) y Nal (38 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,2 mL) se separó en los enant¡ómeros ¡nd¡v¡duales med¡ante HPLC qu¡ral preparat¡va.
Cromatografía preparativa:
Columna Ch¡ralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móv¡l n-hexano/(etanol 0,1 % ¡soprop¡lam¡na) 70/30 % v/v
Rég¡men de flujo (ml/m¡n) 16ml/m¡n
Detecc¡ón DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyecc¡ón 7 mg/¡nyecc¡ón
proporc¡onando
(1R,3R o 1S,3S)- 5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (TrANS, e50, 17,7 mg)
Enant¡ómero 1: t¡empo de retenc¡ón 7,2 m¡n, 100 % ee
MS (miz): 478,4 [MH]+.
(1S,3S o 1R,3R)- 5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (TrANS, e5 i , 19,4 mg)
Enant¡ómero 2: t¡empo de retenc¡ón 8,4 m¡n, 95,5 % ee
MS (miz): 478,5 [MH]+.
Ejemplo 52: (1R,3R o 1S,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E52, TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000101_0002
(1R,3R o 1S,3S)- 5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (TrANS, e 5o, 17,7 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporc¡onando (1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano sal h¡droclór¡ca (TRANS, Enant¡ómero 1, E52, 17,5 mg).
MS (miz): 478,4 [MH]+.
Ejemplo 53: (1S,3S o 1R,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E53, Enantiómero 2)
Figure imgf000101_0003
(1S,3S o 1R,3R)- 5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano (TrANS, e 5 i , 19,4 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporc¡onando (1S,3S o 1R,3r )-5-(3-{[4-met¡l-5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}prop¡l)-1-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-5-azasp¡ro[2.4]heptano sal h¡droclór¡ca (TRANS, Enant¡ómero 2, E53, 13 mg).
MS (miz): 478,4 [MH]+.
Ejemplo 54: (1R,3S/1S,3R)- 5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanil}propN)-1 -[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E54)
Figure imgf000102_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p41, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 36 mg, 0,13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,13 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E54, 26 mg, y= 45 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,29 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,17-3,37 (m, 3H), 2,83-3,06 (m, 2H), 2,60 (br. s., 4H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (br. s., 1H), 1,80-2,02 (m, 4H), 1,51-1,60 (m, 1H), 1,14-1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 478,4 [MH]+.
Ejemplo 55: (1r ,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E55, Enantiómero 1)
Figure imgf000102_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p48,25 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 29 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 ( 12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en d Mf (0 ,11 mL) proporcionando (1r ,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, 30 mg, 0,06 mmol) que se disolvió en Et2O y DCM y salidificado con 1,2 eq de HCl 1M en Et2O para obtener (1R,3S o 1S,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E55, 30 mg, y= 58 %) como un sólido amarillo.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,12 (br. s., 1H), 8,57 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (m., 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 3,72-3,84 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 3H), 3,39-3,25 (m, 6 H), 2,84-3,00 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,91-2,27 (m, 4H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,22-1,42 (m, 1H)
MS (m/z): 496,4 [MH]+.
Ejemplo 56: (1s ,3R o 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E56, Enantiómero 2)
Figure imgf000102_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3R o 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, p49,25 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 29 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0 ,11 mL) proporcionando (1s ,3R o 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, 29 mg, 0,06 mmol) que se disolvió en Et2O y DCM y salidificado con 1,2 eq de HCl 1 M en Et2O para obtener (1S,3R o 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E56, 30 mg, y= 58 %) como un sólido amarillo.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,84-10,29 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,32-7,42 (m, 1H), 3,71­ 3,82 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 3H), 3,04-3,24 (m, 6 H), 2,85-2,99 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 4H), 1,61-1,74 (m, 1H), 1,26 (m, 1H)
MS (m/z): 496,4 [MH]+.
Ejemplo 57: (1s ,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (t Ra Ns , E57, Enantiómero 1)
Figure imgf000103_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1, p46,25 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 29 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 ( 12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,11 mL) proporcionando (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E1, 24 mg, 0,048 mmol) que se disolvió en Et2O y DCM y salidificado con 1,2 eq de HCl 1M en Et2O para obtener (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, Enantiómero 1, E57, 24 mg, y= 47 %) como un sólido amarillo.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,93-10,30 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,61-7,70 (m, 1H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,48-3,62 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,27 (d, 3H), 3,10-3,22 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (br. s., 2H), 1,51-1,70 (m, 2H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,30-1,39 (m, 1H)
MS (m/z): 496,4 [MH]+.
Ejemplo 58: (1R,3R o 1S,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometN)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (t Ra Ns , E58, Enantiómero 2)
Figure imgf000103_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3R o 1S,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2, p47,25 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 29 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 ( 12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,11 mL) proporcionando (1R,3R o 1S,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E2, 29 mg, 0,006 mmol) que se disolvió en Et2O y DCM y salidificado con 1,2 eq de Hcl 1 M en Et2O para obtener (1R,3R o 1S,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, Enantiómero 2, E58, 29 mg, y= 57 %) como un sólido amarillo.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5:10.15 (br. s., 1H), 8,57 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (br. s., 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,47-3,63 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 4H), 2,94-3,08 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,02­ 2,15 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,28-1,38 (m, 1H)
MS (m/z): 496,4 [MH]+.
Ejemplo 59: (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 59)
Figure imgf000103_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)- 1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TrANS, p36, 55 mg, 0,227 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 68 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (29 mg, 0,27 mmol) y Nal (40 mg, 0,27 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, E59, 23 mg, y= 21 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,30 (s, 1H), 7,32 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,37-3,53 (m, 3H), 2,79-2,84 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,51-1,72 (m, 3H), 1,28-1,44 (m, 3H)
MS (m/z): 478,3 [M]+.
Ejemplo 60: (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E60)
Figure imgf000103_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p37, 55 mg, 0,227 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 68 mg, 0,249 mmol), Na2CO3 (29 mg, 0,272 mmol) y Nal (40 mg, 0,272 mmol) en DMF (0,13 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E60, 37 mg, y= 34 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,28 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,25-3,36 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,08 (br. s., 2H), 1,97 (d, 4H), 1,22-1,52 (m, 3H)
MS (m/z): 477,9 [M]+.
Ejemplo 61: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E61)
Figure imgf000104_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p52, 40 mg, 0,165 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 50 mg, 0,18 mmol), Na2CO3 (21 mg, 0,2 mmol) y Nal (30 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3s/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E61, 34 mg, y= 43 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,62 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,69-7,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,16-3,37 (m, 2H), 2,73 (br. s., 1H), 2,47-2,71 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 2H), 1,35-1,43 (m, 1H), 1,27-1,34 (m, 1H)
MS (m/z): 479,4 [MH]+.
Ejemplo 62: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-NMH-1,2,4-triazol-3-N]-sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E62)
Figure imgf000104_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p149, 63 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,25 mmol) y Nal (38 mg, 0,25 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E62, 49 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (CDC3) 5: 7,56 (d, 2H), 7,09-7,26 (d, 2H), 4,06-4,18 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 6 H), 3,27 (s, 2H), 2,66-3,05 (m, 6 H), 2,00-2,34 (m, 6 H), 1,81-1,97 (m, 3H), 1,26-1,38 (m, 1H), 1,12-1,23 (m, 1H)
MS (m/z): 481,5 [MH]+.
Ejemplo 63 y Ejemplo 64: (1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (e 63, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (E64, Enantiómero 2)
Figure imgf000104_0003
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E62, 49 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 80/20 v/v Régimen de flujo (ml/min) 16ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 11,5 mg/inyección
proporcionando
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E63, 18 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 7,6 min, 100 % ee
MS (miz): 481,5 [MH]+.
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E64, 19 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,1 min, 100 % ee
MS (miz): 481,5 [MH]+.
Ejemplo 65: (1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E65, Enantiómero 1)
Figure imgf000105_0001
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E63, 18 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3R o 1s,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, E65, 19 mg).
MS (m/z): 481,5 [MH]+.
Ejemplo 66: (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E66, Enantiómero 2)
Figure imgf000105_0002
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E64, 19 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, E66, 20 mg).
MS (m/z): 481,5 [MH]+.
Ejemplo 67: (1R,3S!1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-NMH-1,2,4-triazol-3-N]-sulfanN}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E67)
Figure imgf000105_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 35 mg, 0,145 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p149, 44 mg, 0,16 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,174 mmol) y Nal (26 mg, 0,174 mmol) en DMF (0,14 mL) proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E67, 30 mg, y= 43 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,63 (d, 2H), 7,41 (s, 2H), 3,93-4,07 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,31-3,35 (m, 1H), 3,05-3,23 (m, 3H), 2,42-2,71 (m, 5H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,76-2,02 (m, 8H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 1H)
MS (m/z): 481,4 [MH]+.
Ejemplo 68 y Ejemplo 69: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E68, Enantiómero 1) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E69, Enantiómero 2)
Figure imgf000106_0001
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E67,28 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante Hp Lc quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano/etanol 65/35 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 ^L
Inyección 14 mg/inyección
proporcionando
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-tiazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E68, 10,8 mg)
Enantiómero 1 : tiempo de retención 8,4 min, 100 % ee
MS (miz): 481,3 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E69, 10,7 mg)
Enantiómero 2 : tiempo de retención 11,9 min, 100 % ee
MS (miz): 481,3 [MH]+.
Ejemplo 70: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E70, CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000106_0002
(1 R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-tiazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, e 68, 10,8 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, CIS, E70, 11 mg).
MS (m/z): 481,3 [MH]+.
Ejemplo 71: (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E71)
Figure imgf000106_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p22, 50 mg, 0,193 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p149, 58 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y Nal (35 mg, 0,23 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E71, 40 mg, y= 41 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,50 (m, 2H), 7,32 (br. s., 1H), 3,99 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 2H), 3,07-3,17 (m, 1H), 2,53-2,74 (m, 6 H), 2,29-2,36 (m, 1H), 1,89 (br. s., 6 H), 1,57-1,71 (m, 2H), 1,26-1,43 (m, 4H)
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 72 y Ejemplo 73: (1S,3Ro 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)feml]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E72, TRANS, Enantiómero 1) y (1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E73, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000107_0001
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E71, 38 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante Hp LC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 60/40 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 9,5 mg/inyección
proporcionando
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E72, 13 mg) Enantiómero 1: tiempo de retención 8,1 min, 100 % ee
MS (miz): 499,4 [MH]+.
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E73, 13 mg) Enantiómero 2: tiempo de retención 9,4 min, 98,8 % ee
MS (miz): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 74: (1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometM)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E74, TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000107_0002
(1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E72, 13 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3r o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, TRANS, E74, 12 mg).
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 75: (1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometM)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E75, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000107_0003
(1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E73, 13.8 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S o 1S,3r )-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2 , TrA nS, E75, 12 mg).
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 76: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E76)
Figure imgf000107_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p23, 50 mg, 0,193 mmol), 3-[(3-doropropil)sulfanil]-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p149, 58 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y Nal (35 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E76, 45 mg, y= 47 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,45-7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,46-3,59 (m, 5H), 3,03-3,21 (m, 4H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,02 (d, 2H), 1,74-1,94 (m, 6 H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 77 y Ejemplo 78: (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-M)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfaml}propM)-5-azaspiro[2.4]heptano (E77, CIS, Enantiómero 1) y (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (E78, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000108_0001
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E76,42 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante Hp LC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol 0,1 % isopropilamina) 70/30 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 ^L
Inyección 14 mg/inyección
proporcionando
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E77, 15 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 8,2 min, 100 % ee
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E78, 15 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,5 min, 97 % ee
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 79: (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometM)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E79, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000108_0002
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E78, 15 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, CIS, E79, 16,6 mg).
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 80: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1 -fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E80)
Figure imgf000108_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p19, 50 mg, 0,29 mmol), 3-[(3-doropropil)sulfanil]-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p149, 80 mg, 0,29 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0,348 mmol) y Nal (52 mg, 0,348 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E80, 23 mg, y= 19%).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,24-7,35 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 3H), 3,99 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,06-3,22 (m, 3H), 2,34-2,71 (m, 5H), 2,14 (br. s., 1H), 2,11 (d, 1H), 1,76-2,01 (m, 8H), 1,08-1,23 (m, 2H)
MS (miz): 413,4 [MH]+.
Ejemplo 81 y Ejemplo 82: (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-feml-5-azaspiro[2.4]heptano (E81, CIS, Enantiómero 1) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-feml-5-azaspiro[2.4]heptano (E82, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000109_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E80, 22 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 62/38 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 ^L
Inyección 7,4 mg/inyección
proporcionando
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E81, 8 mg) Enantiómero 1 : tiempo de retención 8,4 min, 100 % ee
MS (m/z): 413,4 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E82, 9 mg) Enantiómero 2 : tiempo de retención 10,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 413,4 [MH]+.
Ejemplo 83: (1R,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-feml-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E83, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000109_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E82, 9 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, CIS, E83, 7,8 mg).
MS (m/z): 413,4 [MH]+.
Ejemplo 84: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E84)
Figure imgf000109_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p52, 60 mg, 0,247 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p149, 75 mg, 0,272 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,3 mmol) y Nal (44 mg, 0,3 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, e 84, 25 mg, y= 21 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 8,62 (s, 1H), 7,73-7,84 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,05­ 3,25 (m, 4H), 2,46-2,74 (m, 5H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 7H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,28-1,36 (m, 1H)
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 85: (1R,3s/lS,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1 -[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E85)
Figure imgf000110_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol (p150, 69 mg, 0,228 mmol), Na2CÜ3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E85, 54 mg, y= 52 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 7,62 (d, 2H), 7,40 (s, 2H), 4,33-4,48 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,28-3,46 (m, 2H), 3,03-3,22 (m, 2H), 2,38-2,72 (m, 5H), 2,20-2,29 (m, 1H), 1,96 (d, 7H), 1,69-1,86 (m, 5H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,17-1,25 (m, 1H) MS (m/z): 507,1 [MH]+.
Ejemplo 86 y Ejemplo 87: (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-N}-4H-1,2,4-triazol-3-M)sulfaml]propM}-1-[4-(trifluorometM)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (E86, CIS, Enantiómero 1) y (1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E87, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000110_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E85, 54 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel ÜJ-H (25 x2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol 0,1 % isopropilamina) 60/40 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 2000 ^L
Inyección 27 mg/inyección
proporcionando
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E86, 24 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 507,4 [MH]+.
(1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E87, 23 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,6 min, 100 % ee
MS (m/z): 507,4 [MH]+.
Ejemplo 88: (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E88, CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000111_0001
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E86, 24 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, CIS, E88, 24,3 mg).
MS (m/z): 507,4 [MH]+.
Ejemplo 89: (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E89)
Figure imgf000111_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol (p151, 63 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,25 mmol) y Nal (38 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TrA n S, e 89, 37 mg, y= 37 %).
NMR: 1H NMR (CDC/3) 5: 7,51-7,66 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,74-3,15 (m, 5H), 2,58­ 2,71 (m, 1H), 2,09-2,41 (m, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,68-1,84 (m, 5H), 1,16-1,48 (m, 6 H)
MS (m/z): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 90 y Ejemplo 91: (1R,3R o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfaml]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E90, TRANS, Enantiómero 1) y (1S,3S o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfaml]propil}-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (E91, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000111_0003
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E89, 34 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 92/8 v/v Régimen de flujo (ml/min) 16 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 750|jL
Inyección 8,5 mg/inyección
proporcionando (1R,3R o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TrA n S, e 90, 14 mg)
Enantiómero 1 : tiempo de retención 8,8 min, 100 % ee
MS (m/z): 479,5 [MH]+.
(1S,3S o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TrA n S, E91, 10,5 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 92: (1R,3R o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexN-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E92, TRANS, Enantiómero 1)
Figure imgf000112_0001
(1 R,3R o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 90, 14 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3Ro 1S,3S)-5-{3-[(5-cidohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, TRANS, E92, 15 mg).
MS (miz): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 93: (1S,3S o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexN-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N)-sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E93, TRANS, Enantiómero 2)
Figure imgf000112_0002
(1S,3S o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TrA n S, e 9i , 10,5 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S o 1R,3r )-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, TRANS, E93, 11 mg).
MS (miz): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 94: (1R,3Si1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E94)
Figure imgf000112_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol (p15l, 63 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E94, 32 mg, y= 32 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,63 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,02-3,23 (m, 2H), 2,37-2,66 (m, 4H), 2,35-2,67 (m, 1H), 2,18-2,31 (m, 2H), 1,96 (br. s., 4H), 1,83 (br. s., 5H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,27-1,51 (m, 4H), 1,17-1,25 (m, 1H)
MS (miz): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 95 y Ejemplo 96: (1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E95, ClS, Enantiómero 1) y (1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E96, ClS, Enantiómero 2)
Figure imgf000112_0004
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E94, 30 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante Hp Lc quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 85/15 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 18 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |j L
Inyección 15 mg/inyección
Proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E95, 12 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,6 min, 100 % ee
MS (m/z): 479,5 [MH]+.
(1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E96, 11,5 mg)
Enantiómero 2 : tiempo de retención 8,4 min, 100 % ee
MS (m/z): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 97: (1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E97, CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000113_0001
(1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E95, 12 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 1, CIS, E97, 12,5 mg).
MS (m/z): 479,5 [MH]+.
Ejemplo 98: (1S,3R)-5-{3-[(5-cidohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1 -[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E98, CIS, Enantiómero 2)
Figure imgf000113_0002
(1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E96, 11,5 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (Enantiómero 2, CIS, E98, 12 , 1 mg).
MS (m/z): 479,1 [MH]+.
Preparación 249: terc-butil 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (CIS, p249)
Figure imgf000113_0003
(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,21 mmol), terc-butil 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1-carboxilato (p224, 78 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0,252 mmol) y Nal (38 mg, 0,252 mmol) se disolvió en DMF (0,2 mL) y se calentó a 60 °C y se agitó en un aparato PLS a esa temperatura O/N. La mezcla se diluyó con agua y se extrae dos veces con DCM. La fase orgánica se secó y se evaporó. El material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyente de DCM a MeOH 100 %) proporcionando terc-butil 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (CIS, p249, 63 mg, y= 35 %) que se usó como tal en la siguiente etapa
MS (m/z): 580,4 [MH]+.
Preparación 250: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(piperidm-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, p250)
Figure imgf000114_0001
A una solución de terc-butil 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/ 1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (p249, ClS, 63 mg, 0 ,11 mmol) en DCM (2,5 mL), TFA (0,5 mL) se añadió y la reacción se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cargó en un cartucho SCXy se eluyó com MeOH/NH31M en MeOH para obtener (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p250, C iS, 42 mg, y= 80 %) como una goma de color amarillo pálido.
MS (m/z): 480,4 [MH]+.
Ejemplo 99: 1 -{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/ 1S,R3)-1 -[4-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CiS, E99)
Figure imgf000114_0002
A una solución de (1R,3S/ 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p250, ClS, 42 mg, 0,088 mmol) en Dc M (2 mL), Ac2O (11 uL, 0 ,11 mmol) y Py (16 uL, 0,2 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida para obtener 1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/ 1S,R3)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1 -ona (E99, ClS, 38 mg, y= 77 %) como un aceite incoloro.
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,62 (d, 2H), 7,32-7,47 (m, 2H), 4,74-4,74 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 3,93-4,08 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,28 (br. s., 5H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,52 (br. s., 4H), 2,27 (br. s., 1H), 2,08-2,18 (m, 2H), 1,92-2,03 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,17-1,39 (m, 3H)
MS (m/z): 522,5 [MH]+.
Preparación 251: terc-butil 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-M]propM}sulfanM)-4H-1,2,4-triazol-3-M]piperidma-1-carboxMato (ClS, Enantiómero 1, p251)
Figure imgf000114_0003
(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1, p15, 300 mg, 1,24 mmol), terc-butil 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidina-1 -carboxilato (p224, 510 mg, 1,36 mmol), Na2CO3 (159 mg, 1,5 mmol) y Nal (225 mg, 1,5 mmol) se disolvió en DMF (1,4 mL) y se calentó a 60 °C O/N. Se añadió más terc-butil 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,27 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica se secó y se evaporó para obtener un aceite que se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo de DCM a MeOH 10 %) para obtener una espuma amarilla que se disolvió en DCM (3 mL) y se trató con resina de MP-isocianato, agitando durante 1 h. La resina se filtró y se lavó con DCM y MeOH. El disolvente se evaporó proporcionando terc-butil 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (ClS, Enantiómero 1, p251, 550 mg) que se usó crudo en la siguiente etapa.
MS (m/z): 580,5 [MH]+.
Preparación 252: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1, p252
Figure imgf000115_0001
terc-butil 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (p251, CIS, Enantiómero 1, 550 mg, 0,95 mmol), se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió TFA (1 mL). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h, luego el disolvente se evaporó y el residuo material se purificó mediante cartucho SCX(eluyente MeOH/ NH31M en MeOH) para obtener (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p252, CIS, Enantiómero 1, 232 mg,y= 48 %) como un aceite pegajoso amarillo.
MS (m/z): 480,4 [MH]+.
Ejemplo 100: 1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS, Enantiómero 1, E100)
Figure imgf000115_0002
A una solución de (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p252, CIS, Enantiómero 1,232 mg, 0,48 mmol) en DCM (5 mL), Ac2O (55 uL, 0,576 mmol) y Py (89 uL, 1,1 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en cartucho NH (eluyendo de cHex a EtOAc 100 %, luego a MeOH 100 %) para obtener 1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (E100, CIS, Enantiómero 1, 198 mg, y= 79 %) como aceite pegajoso incoloro.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 7,60 (d, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 4,36 (d, 1 H), 3,87 (d, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,13 - 3,22(m, 1 H), 2,95-3,11 (m, 3 H), 2,74 (td, 1 H), 2,62 - 2,69 (m, 1 H), 2,30 - 2,48 (m, 4 H), 2,19 (dd, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,80-1,97 (m, 5 H), 1,61 - 1,73 (m, 3 H), 1,42- 1,53 (m, 1 H), 1,22- 1,28 (m, 1 H), 1,16 (dd, 1 H).
MS (m/z): 522,4 [MH]+.
Preparación 253: terc-butil 4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (CIS, p253)
Figure imgf000115_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p23, 50 mg, 0,193 mmol), terc-butil 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidina-1-carboxilato (p224, 76 mg, 0,2 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y Nal (35 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título terc-butil 4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (CIS, p253, 38 mg, y= 33 %) que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 598,6 [MH]+.
Preparación 254: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p254)
Figure imgf000115_0004
A una solución agitada de terc-butil 4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato (CIS, p253, 37 mg, 0,062 mmol) en d Cm (3 mL) TFA (0,3 mL) se añadió y la solución de reacción resultante se dejó en agitación a TA durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y El residuo se cargó en SCX eluyendo con NH3 1M en MeOH para proporcionar después de la evaporación (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p254, 28 mg, y= 91 %). Que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 498,5 [MH]+.
Ejemplo 101: 1 -{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfaml)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidm-1 -il}etan-1 -ona (CIS, E101)
Figure imgf000116_0001
A una solución de (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p254, CIS, 28 mg, 0,056 mmol) en DCM (1,25 mL), Ac2O (6 uL, 0,067 mmol) y Py (10 uL, 0,129 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a TA O/N. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por fC en gel de sílice (eluyente: DCM a MeOH 100 %) proporcionando 1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (E101, CIS, 17 mg, y= 56%).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,43-7,54 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,44-4,56 (m, 1H), 3,98-4,05 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 3H), 3,05-3,35 (m, 4H), 2,72-2,87 (m, 4H), 2,40-2,68 (m, 4H), 2,24-2,33 (m, 1H), 1,57-2,06 (m, 10 H), 1,21-1,40 (m, 2H)
MS (m/z): 540,4 [MH]+.
Ejemplo 102: 1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona clorhidrato (CiS, E102)
Figure imgf000116_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p24, 25 mg, 0,096 mmol), 1-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidin-1 -il)etan- 1 -ona (p222, 32 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0 ,12 mmol) y Nal (18 mg, 0 ,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando el compuesto del título 1-{4-[5-({3-[(1S,3S o 1R,3r )-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS, Enantiómero 1, 24 mg) que se disolvió en Dc M y Et2O y se salificó con 1,2 eq de HCl 2 M en Et2O para obtener 1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona sal hidroclórica (E102, Enantiómero 1,22,7 mg, y= 42 %) como un sólido amarillo.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,16-10,73 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 4,33-4,44 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,45-3,51 (m, 3H), 3,03-3,37 (m, 9H), 2,58-2,83 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,05­ 2,16 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,94-2,01 (m, 2H), 1,88 (br. s., 2H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,41-1,57 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 2H) MS (m/z): 540,4 [MH]+.
Ejemplo 103: 3-metoxi-1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidm-1-il}propan-1-ona (CiS, Enantiómero 1, E103)
Figure imgf000116_0003
A una solución de (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p252, CIS, Enantiómero 1, 37 mg, 0,077 mmol) 1 -hidroxibenzotriazol hidrato ( 11 mg, 0,081 mmol), Ñ-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (15 mg, 0,078 mmol), ácido 3-metoxipropionico (8 uL, 0,077 mmol) y TEA (32 uL, 0,23 mmol) en DCM (2 mL) se añadió y la mezcla se agitó a TA O/N. Luego se lavó con NaHCO3 (x1), NH4Cl (x3) y salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El crudo se purificó por FC en columna NH (eluyente: Cy a 100 % AcOEt) proporcionando 3-metoxi-1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona (E103, CIS, Enantiómero 1, 24 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,58-7,68 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 2H), 4,49-4,57 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,23-3,34 (m, 4H), 3,05-3,23 (m, 3H), 2,84-2,90 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,57-2,68 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,20-2,26 (m, 1H), 1,98 (s, 5H), 1,63-1,90 (m, 4H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,18-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 566,5 [MH]+.
Ejemplo l04: 3-metoxi-1-{4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-N]piperidm-1-il}propan-1-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E104)
Figure imgf000117_0001
3-metoxi-1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona (E103, CIS, Enantiómero 1, 24 mg) se disolvió en MeOH/Et2O y se trató con HCl 2 M en Et2O (1,1 eq) para formar la sal de clorhidrato correspondiente. El disolvente se eliminó a presión reducida; el sólido se trituró con Ef2O y se secó a alto vacío proporcionando 3-metoxi-1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona clorhidrato (E104, CIS, Enantiómero 1,23,4 mg).
MS (m/z): 566,5 [MH]+.
Ejemplo 105: (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonNpiperidm-4-M)-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfanM}propM)-1-[4-(trifluorometM)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E105)
Figure imgf000117_0002
A una solución de (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p252, ClS, Enantiómero 1, 37 mg, 0,077 mmol) 1 -hidroxibenzotriazol hidrato ( 11 mg, 0,081 mmol), N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (15 mg, 0,078 mmol), ácido ciclopropano carboxílico (7 uL, 0,077 mmol) y TEA (32 uL, 0,23 mmol) en DCM (2 mL) se añadieron y la mezcla se agitó a Ta O/N. Luego se lavó con NaHCO3 (x1), NH4Cl (x3) y salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El crudo se purificó por FC en columna NH (eluyente: Cy a 100 % AcOEt) proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E105, CIS, Enantiómero 1, 35 mg, y= 83 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,58-7,68 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 2H), 4,37-4,57 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,32-3,45 (m, 1H), 3,05-3,24 (m, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 3H), 2,19-2,27 (m, 1H), 1,89-2,05 (m, 6 H), 1,64-1,84 (m, 4H), 1,26-1,31 (m, 1H), 1,18-1,24 (m, 1H), 0,83 (d, 2H), 0,73 (d, 2H)
MS (m/z): 548,5 [MH]+.
Ejemplo 106: (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonNpiperidm-4-M)-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E106)
Figure imgf000117_0003
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (E105, CIS, Enantiómero 1, 35 mg) se disolvió en MeOH/Et2O y se trató con HCl 2M en Et2O (1,1 eq) para formar la sal de clorhidrato correspondiente. El disolvente se eliminó a presión reducida; el sólido se trituró con Et2O y se secó a alto vacío proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (E106, CIS, Enantiómero 1,30,8 mg).
MS (m/z): 548,4 [MH]+.
Preparación 255: terc-butil 3-[4-metN-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidina-1-carboxilato (CIS, p255)
Figure imgf000118_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), terc-butil 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}azetidina-1-carboxilato (p226, 46 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando el compuesto del título terc-butil 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidina-1-carboxilato (CIS, p255, 37 mg, y= 37 %) que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 552,5 [MH]+.
Preparación 256: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(azetidin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p256)
Figure imgf000118_0002
A una solución de terc-butil 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidina-1-carboxilato (p255, 37 mg, 0,11 mmol) en DCM (2 mL), TfA (0.5 mL) se añadió y la reacción se agitó a TA durante 1,5h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cargó en un cartucho SCXy se eluyó com MeOH/NH31M en MeOH para obtener (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(azetidin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p256, C iS, 25 mg, y= 82 %) como una goma de color amarillo pálido.
MS (m/z): 452,4 [MH]+.
Ejemplo 107: 1-{3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-N]azetidm-1-N}etan-1-ona (CIS, E107)
Figure imgf000118_0003
A una solución de (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(azetidin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p256, CiS, 25 mg, 0,055 mmol) en DCM (1,25 mL), Ac2O (6 uL, 0,066 mmol) y Py (10 uL, 0,127 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a TA O/N. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El crudo fue purificado por FC en cartucho de sílice (eluyente de DCM a MeOH) para obtener 1-{3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-1-il}etan-1-ona (E107, CIS, 7,2 mg, y= 27 %) como un goma incolora.
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 7,63 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,51-4,65 (m, 2H), 4,26-4,35 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H), 4,00-4,12 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,06-3,26 (m, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,42-2,56 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 1,89-2,04 (m, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,27-1,37 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 494,4 [MH]+.
Preparación 257: terc-butil N-{4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}carbamato (CIS, p257)
Figure imgf000119_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 40 mg, 0,17 mmol), terc-butil N-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}cidohexil)carbamato (p230, 66 mg, 0,17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,2 mmol) y Nal (25 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,3 mL) proporcionando terc-butil N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}carbamato (CIS, p257, 33 mg, y= 33 %) que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 594,5 [MH]+.
Ejemplo 108: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexan-1 -amina (CIS, E108)
Figure imgf000119_0002
A una solución de terc-butil N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}carbamato (CIS, p257, 33 mg, 0,056 mmol) en Dc M (0,2 mL), a TA, t Fa (0.085 mL) se añadió y la mezcla resultante se dejó reaccionar a TA. Después de 1,5 h la mezcla se concentró al vacío y El residuo se recogió con DCM. La solución se lavó con una solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio, agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexan-1-amina (E108, CIS, 24 mg, y= 87 %).
NMR: 1H NMR (CDC/s) 5: 7,53 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 2,99-3,07 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,39 (s, 1H), 2,11 (d, 2H), 1,93-2,08 (m, 4H), 1,88 (d, 2H), 1,71-1,82 (m, 7H), 1,15­ 1,23 (m, 2H)
MS (m/z): 494,4 [MH]+.
Ejemplo 109: N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida clorhidrato (CIS, E109)
Figure imgf000119_0003
A una solución de 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexan-1-amina (E108, CIS, 24 mg, 0,049 mmol) y DiPEA (0.020 mL, 0 ,12 mmol) en Dc M (0,2 mL), a TA, Ac2O (0,005 mL, 0,053 mmol) se añadió y la mezcla de reacción resultante se dejó reaccionar durante 24 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó dos veces con carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS, 20 mg). El último se disolvió en Dc M (0,2 mL) y luego HCl 2N /éter (0,021 mL) se añadió y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 40 °C O/N, proporcionando N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida clorhidrato (e 109, CIS, 21 mg, y= 75 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,79-11,23 (m, 1H), 7,83-7,91 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,59-3,72 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 1H), 3,00-3,33 (m, 7H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,17-2,32 (m, 1H), 1,87-1,98 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,68-1,79 (m, 4H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,22-1,33 (m, 2H) MS (m/z): 536,5 [MH]+.
Ejemplo 110 y 111: N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS, Enantiómero 1, E110) y N-{4-[4-metil-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS, Enantiómero 2, E111)
Figure imgf000120_0001
A una solución de 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]cidohexan-1-amina (E108, 69 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (0,061 mL, 0,35 mmol) en DCM (0,5 mL), a TA, Ac2O (0,016 mL, 0,16 mmol) se añadió y la mezcla de reacción resultantese dejó reaccionar durante 24 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con cloruro amónico saturado acuoso; el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (DCM/MeOH de 100/0 a 55/45) para dar 73 mg de producto racémico que se sometió a h PlC preparativa quiral
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 0,1 % isopropilamina) 85/15 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 16ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 350 ^L
Inyección 10 mg/inyección
Proporcionando N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (E l l0 ,CIS, 24 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 8,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 536,6 [MH]+.
N-{4-[4-metil-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (E l l l , ClS, 24 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,7 min, 98,2 % ee
MS (m/z): 536,6 [MH]+.
Ejemplo 112: N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida clorhidrato (E112, CIS, Enantiómero 1)
Figure imgf000120_0002
N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (E110, ClS, 24 mg) se disolvió en d Cm (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2 N/éter (0,025 mL) y la mezcla se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 40 °C durante la noche, proporcionando N-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida clorhidrato (E112, Enantiómero 1, 23 mg).
MS (m/z): 536,4 [MH]+.
Ejemplo 113: (1S,3S/1R,3R)-S-(3-{[4-metil-S-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E113)
Figure imgf000120_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}morfolina (p152, 63 mg, 0,228 mmol), Na2C03 (26 mg, 0,25 mmol) y Nal (37 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E113, 7.7 mg, y= 8 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,64 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,74-3,84 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,09-3,23 (m, 6 H), 2,72 (d, 1H), 2,49-2,63 (m, 5H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,09 (br. s., 1H), 1,89 (s, 2H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,24­ 1,29 (m, 1H), 1,19-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 114: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(morfoMn-4-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E1l4)
Figure imgf000121_0001
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E113, 7,7 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidrod órica (TRANS, E114, 8 mg).
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 115: (1R,3S/1S,3R)-S-(3-{[4-metil-S-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E115)
Figure imgf000121_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,2 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}morfolina (p152, 59 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,231 mmol) y Nal (35 mg, 0,231 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, e 115, 45 mg, y= 47 %).
NMR: 1H NMR (CDC/s) 5: 7,55 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,82-3,91 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,09-3,25 (m, 6 H), 2,39-2,96br. s., 5H), 2,12-2,22 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 4H), 1,18-1,28 (m, 2H)
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 116 y 117: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(morfoMn-4-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, Enantiómero 1, E116) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, Enantiómero 2, E117)
Figure imgf000121_0003
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E115, 40 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 60/40 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 17 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |j L
Inyección 20 mg/inyección
Proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, e 116, 10,8 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,2 min, 100 % ee
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E117, 9,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,0 min, 100 % ee
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 118: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E118)
Figure imgf000122_0001
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E116, 10,8 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, E118, 11 mg).
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 119: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, mezcla diastomérica, E119)
Figure imgf000122_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidin-2-ona (p153, 32 mg, 0 ,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0 ,12 mmol) y Nal (18 mg, 0 ,12 mmol) en d Mf (0,1 mL) proporcionando el compuesto del título 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1,23,7 mg).
El último se disolvió con DCM/Et2O y se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando N4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona clorhidrato (E119, CIS, Enantiómero 1,19 mg, y= 36 %) como una mezcla diastomérica.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,96-10.25 (m, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (br. s., 1H), 7,44 (br. s., 2H), 3,59-3,76 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,40 (br. s., 2H), 3,11 (br. s., 5H), 2,40-2,48 (m, 3H), 2,19-2,31 (m, 2H), 1,87-2,16 (m, 4H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,26-1,55 (m, 3H)
MS (m/z): 494,5 [MH]+.
Ejemplo 120: 1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, mezcla diastomérica, E120)
Figure imgf000122_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1 -metilpiperidin-2-ona (p154, 35 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando el compuesto del título 1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, E120, 28,8 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,63 (s, 2H), 7,33-7,46 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,35-3,52 (m, 3H), 3,04-3,25 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,33-2,74(m, 7H), 2,19-2,31 (m, 2H), 1,69-2,06 (m, 6 H), 1,20-1,36 (m, 2H)
MS (m/z): 508,4 [MH]+.
Ejemplo 121: 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, mezcla diastomérica, E121)
Figure imgf000123_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,103 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidin-2-ona (p155, 33 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0 ,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1,12 mg).
El último se disolvió con DCM/Et2O y se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona clorhidrato (E121, CIS, Enantiómero 1, 10 mg, y= 18 %) como una mezcla diastomérica.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,40-10,71 (m, 1H), 7,57-7,74 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 3,61-3,74 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,88-3,45 (m, 10H), 2,18-2,67 (m, 4H), 1,84-2,16 (m, 5H), 1,25-1,55 (m, 2H)
MS (m/z): 494,3 [MH]+.
Preparación 258: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-doropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p258)
Figure imgf000123_0002
A una solución de (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p14, 56 mg, 0,23 mmol) en THF (0,4 mL), en un vial, DIPEA (0,12 mL, 0,69 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,21 mL, 2,07 mmol) se agregaron, el vial se selló y la mezcla resultante se agitó a 65 °C duranter 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con EA y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 96/4) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p258, 51 mg, y= 68 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (m/z): 318,3 [MH]+.
Ejemplo 122: 6-[4-metN-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-N]-1,2-dihidropiridm-2-ona (CiS, E122)
Figure imgf000123_0003
Un vial sellado que contiene una mezcla de (1R,3S/1S,3R)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p258, CIS, 25 mg, 0,079 mmol), 6-(4-metil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona (p72, 18 mg, 0,087 mmol), Na2CO3 (10 mg, 0,095 mmol) y Nal (12 mg, 0,079 mmol) y DMF (0,2 mL) se agitó O/N a 60 °C en un aparato PLS. La mezcla se diluyó con DCM, la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 50/50) para dar 6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E122, 26 mg, y= 66 %). NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 11,06-11,17 (m, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 3H), 6,68-6,76 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,14 (d, 2H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 4H), 2,18-2,26 (m, 1H), 1,83-2,01 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 1H), 1,14-1,23 (m, 1H)
MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 123: 6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E123)
Figure imgf000123_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p13, TRANS, 30 mg, 0 ,12 mmol), 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p156, 38 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,13 mL) proporcionando 6-[5-({3-[(1 R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E123, 30 mg, y = 44 %).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 7,75-7,82 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 3H), 2,26-2,33 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 2H), 1,57-1,67 (m, 1H), 1,23-1,39 (m, 3H)
MS (m/z): 508,0 [MH]+.
Ejemplo 124: 3-[4-metN-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-N]-1,2-dihidropiridm-2-ona (CIS, E124)
Figure imgf000124_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p14, CIS, 30 mg, 0,116 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p157, 36 mg, 0,13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (21 mg, 0,144 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando 3-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E124, 23 mg, y = 40 %).
NMR: 1H NMR (CDC/3) 5: 7,64-7,72 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,17-7,25 (m, 2H), 6,32-6,39 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,17-3,25 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,42 (d, 1H), 2,10-2,16 (m, 2H), 1,81-2,02 (m, 4H), 1,16-1,23 (m, 2H)
MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 125: 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E125)
Figure imgf000124_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p15, CIS, Enantiómero 1, 25 mg, 0,1 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p157, 32 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (15 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 3-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (25 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (1,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C durante la noche proporcionando 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2 -ona clorhidrato (ClS, Enantiómero 1, E125, 26 mg, y= 49 %) como un sólido blanco.
NMR: 1H NMR (D M SO d) 5: 12,22 (br. s., 1H), 10,23-10,66 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 3H), 7,36-7,49 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 2,59-3,79 (m, 11H), 2,25 (m, 5H), 1,23-1,56 (m, 2H)
MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 126: 5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E126)
Figure imgf000124_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p13, TRANS, 50 mg, 0,207 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 65 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E126, 48 mg, y= 47 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,87 (d, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,53-2,67 (m, 5H), 2,23-2,32 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 1H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,27 (d, 1H), 1,22 (d, 1H)
MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 127: 5-[4-metN-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometM)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfaml)-4H-1,2,4-triazol-3-N]-1,2-dihidropiridm-2-ona (CIS, E127)
Figure imgf000125_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p14, CIS, 35 mg, 0,15 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 43 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y Nal (22 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E127, 33 mg, y= 45 %).
NMR: 1H NMR(DMSO-de) 5: 11.96-12.10 (m, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 6,44-6,53 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,01-3,15 (m, 2H), 2,68 (br. s., 1H), 2,33-2,48 (m, 4H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,81-2,02 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,18 (m, 1H)
MS (m/z): 490,5 [MH]+.
Ejemplo 128: 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CiS, Enantiómero 1, E128)
Figure imgf000125_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p15, CIS, Enantiómero 1, 35 mg, 0,15 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 43 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y Nal (22 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, E128, 23 mg, y= 31 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,87-7,91 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,46-6,52 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10-3,27 (m, 3H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,18-2,27 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,75-1,87 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,17-1,22 (m, 1H)
MS (m/z): 490,5 [MH]+.
Ejemplo 129: 5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E129)
Figure imgf000125_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p23, CIS, 50 mg, 0,193 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 60 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y Nal (35 mg, 0,23 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando 5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E129, 17,8 mg, y= 18 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 10,73-10,95 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,10-3,34 (m, 2H), 2,75 (br. s., 1H), 2,38-2,67 (m, 4H), 2,19-2,33 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 3H), 1,73-1,87 (m, 2H), 1,31-1,38 (m, 1H), 1,19-1,28 (m, 1H)
MS (m/z): 508,4 [MH]+.
Ejemplo 130: 5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1 -(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E130)
Figure imgf000126_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p29, CIS, 50 mg, 0,24 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 74 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0,28 mmol) y Nal (43 mg, 0,288 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1.2.4- triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E130, 38 mg, y= 34 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,83-7,88 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 6,88-7,03 (m, 2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,13-3,27 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,35 (d, 1H), 2,08-2,13 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 3H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 1H), 1,10-1,16 (m, 1H)
MS (m/z): 458,3 [MH]+.
Ejemplo 131: 5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1 -(4-fluorofeml)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfaml)-4-metN-4H-1.2.4- triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E131)
Figure imgf000126_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (p33, CIS, 50 mg, 0,26 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 83 mg, 0,29 mmol), Na2CO3 (33 mg, 0,31 mmol) y Nal (47 mg, 0,31 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando 5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (ClS, E131, 30 mg, y= 26 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,82-7,87 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,47-6,54 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,12-3,26 (m, 2H), 2,59-2,74 (m, 3H), 2,48 (s, 2H), 2,35 (s, 1H), 1,91-2,01 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 1,11 (s, 2H)
MS (m/z): 440,4 [MH]+.
Ejemplo 132: 5-[4-metN-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E132)
Figure imgf000126_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p40, TRANS, 30 mg, 0,124 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p158, 35 mg, 0,124 mmol), Na2CO3 (16 mg, 0,15 mmol) y Nal (19 mg, 0,124 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E132, 25 mg, y= 41 %).
NMR: 1H NMR (CDCI3 ) 5: 7,71-7,80 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,65-6,80 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,48-2,95 (m, 5H), 2,27-2,44 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 1H), 1,12-1,34 (m, 3H)
MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 133: 1-metN-5-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E133)
Figure imgf000126_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p15, CIS, Enantiómero 1, 35 mg, 0,15 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4 triazol-3-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (p159, 50 mg, 0,165 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y Nal (22 mg, 0,18 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 1-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (45 mg) que se disolvió en Et2O (0,5 mL) y se trató con 1,1 eq de 2N HCl en éter. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando 1-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E133, 46,8 mg, y= 58 %).
NMR: 1H NMR(DMSO-de)5: 10,36 (s, 1H), 10,14-10,15 (m, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 7,61-7,79 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 3,71 (br. s.,2H), 3,48-3,64 (m, 6 H), 3,24-3,47 (m, 2H), 3,18 (d, 4H), 2,99 (br. s., 1H), 2,26 (d, , 1H), 1,88-2,18 (m, 3H), 1,25-1,54 (m, 2H)
MS (m/z): 504,5 [MH]+.
Ejemplo 134: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E134)
Figure imgf000127_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,R3)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p14, CIS, 40 mg, 0,17 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p160, 48 mg, 0,17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,2 mmol) y Nal (25 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,25 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, E134, 14 mg, y= 17%).
NMR: 1H NMR (D M SO d) 5: 7,61 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,46-6,53 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,07-3,19 (m,2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,35-2,49 (m, 5H), 2,17-2,24 (m, 1H), 1,83-1,98 (m, 3H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,24­ 1,30 (m, 1H), 1,13-1,21 (m, 1H)
MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 135: 4-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1 -[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E135)
Figure imgf000127_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p40, TRANS, 30 mg, 0,124 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (p160, 35 mg, 0,124 mmol), Na2CO3 (16 mg, 0,15 mmol) y Nal (19 mg, 0,124 mmol) en DMF (0,25 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1 R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS, E135, 12 mg, y= 20 %).
NMR: 1H NMR (CDCIs) 5: 7,66 (d, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,53-2,93 (m, 5H), 2,29-2,40 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,48-1,69 (m, 1H), 1,16-1,34 (m, 3H) MS (m/z): 490,4 [MH]+.
Ejemplo 136: 1 -metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4 -triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, E136)
Figure imgf000127_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p15, CIS, Enantiómero 1, 25 mg, 0,096 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (p161, 30 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, E136, 40 mg, y= 82 %).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 7.72-7,77 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 6,68-6,73 (m, 1H), 6,56-6,63 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 3H), 3,15-3,35 (m, 2H), 2,58 (br. s., 4H), 2,23-2,29 (m, 1H), 2,17 (br. s., 1H), 1,81­ 2,02 (m, 5H), 1,29-1,35 (m, 1H), 1,20-1,26 (m, 1H)
MS (mlz): 504,3 [MH]+.
Ejemplo 137: 1-metil-4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E137)
Figure imgf000128_0001
1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, E136, 40 mg) se disolvió en MeOH y se trató con HCl 2M en Et2O (1,1 eq) para formar la sal de clorhidrato correspondiente. El disolvente se eliminó a presión reducida; el sólido se trituró con Et2O y se secó a alto vacío proporcionando 1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E137, 42 mg).
MS (m/z): 504,3 [MH]+.
Ejemplo 138: 4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, e 138)
Figure imgf000128_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p24, CIS, 26 mg, 0,1 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (p161, 33 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,113 mL) proporcionando 4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, e 138, 29 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,72-7,81 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 1H), 6,68-6,76 (m, 1H), 6,55-6,63 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,19-3,37 (m, 2H), 2,26-2,68 (m, 7H), 1,77-2,01 (m, 4H), 1,19-1,48 (m, 2H) MS (m/z): 522,4 [MH]+.
Ejemplo 139: 4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E139)
Figure imgf000128_0003
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1, E138 , 29 mg) se disolvió en MeOH y se trató con HCl 2M en Et2O (1,1 eq) para formar la sal de clorhidrato correspondiente. El disolvente se eliminó a presión reducida; el sólido se trituró con Et2O y se secó a alto vacío proporcionando 4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E139, 30,7 mg).
MS (m/z): 522,3 [MH]+.
Ejemplo 140: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E140)
Figure imgf000128_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p13, TRANS, 50 mg, 0,207 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (pl62, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa Ns , E140, 57 mg, y= 58 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,68-8,73 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 5H), 2,23-2,31 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,61­ 1,71 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 1,18-1,23 (m, 1H)
MS (m/z): 474,4 [MH]+.
Ejemplo 141: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, E141)
Figure imgf000129_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 35 mg, 0,15 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p162, 39 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y Nal (22 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1 R,3S/1s,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (23 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (0,049 mL) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C O/N, proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, E141, 25 mg, y= 30 %).
NMR: 1H NMR(DMSO-d6) 5: 10,54-10,84 (m, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 3,92 (d, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H), 2,92-3,46 (m, 7H), 2,59-2,70 (m, 1H), 2,18-2,43 (m, 2H), 1,92-2,16 (m, 3H), 1,25-1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 474,5 [MH]+.
Ejemplo 142: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E142)
Figure imgf000129_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p13, TRANS, 50 mg, 0,207 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p163, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa Ns , E142, 58 mg, y= 59 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,96 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,73-2,77 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 6H), 2,24-2,31 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 1H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,19-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 474,4 [MH]+.
Ejemplo 143: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-3-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, E143)
Figure imgf000129_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 35 mg, 0,15 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p163, 39 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y Nal (22 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1 R,3S/1s,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (25 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (0,049 mL) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C O/N, proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, E143, 28 mg, y= 34%).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 11,12-11,38 (m, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 4H), 2,89-3,46 (m, 7H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,18-2,48 (m, 2H), 1,94-2,16 (m, 3H), 1,48 (s, 2H)
MS (m/z): 474,5 [MH]+.
Ejemplo 144 y 145: (1S,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridm-3-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfam l}propil)-H4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E144) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E145)
Figure imgf000130_0001
(1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano preparado de manera análoga a E143 (CIS, 56 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante Hp Lc quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25x2,1 cm), 5 ^
Fase Móvil (metanol+0,1 % isopropilamina) 27 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 14 mg/inyección
Proporcionando (1S,3R)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (ClS, E144, 16,6 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 474,4 [MH]+.
(1 R,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, E145, 15,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,0 min, 100 % ee
MS (m/z): 474,4 [MH]+.
Ejemplo 146: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E146)
Figure imgf000130_0002
(1 R,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, E145, 15,8 mg) se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)- 5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E146, 13,8 mg).
MS (m/z): 482,5 [MH]+.
Ejemplo 147: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E147)
Figure imgf000131_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p23, 50 mg, 0,193 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p163, 57 mg, 0,212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0,23 mmol) y Nal (35 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E147, 47 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 8,96 (d, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 8,13-8,18 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,17-3,36 (m, 2H), 2,44-2,71 (m, 5H), 2,26-2,30 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 3H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,22-1,41 (m, 2H)
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Ejemplo 148 y 149: (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-3-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E148) y (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E149)
Figure imgf000131_0002
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E147, 56 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Modificador (metanol+0,1 % isopropilamina) 22 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 |jL
Inyección 15,8 mg/inyección
Proporcionando (1 R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E148, 12 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E149, 12,4 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,1 min, 99,8 % ee
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Ejemplo 150: (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-3-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E150)
Figure imgf000131_0003
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E148, 12 mg) se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3R)-1-[2-fluoro-4 (trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E150, 13 mg).
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Ejemplo 151: (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-3-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (ClS, Enantiómero 2, E151)
Figure imgf000132_0001
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E149, 12.4 mg) se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E151, 13 mg).
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Ejemplo 152: (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenN)-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-3-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E152)
Figure imgf000132_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, p29, 50 mg, 0,24 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p163, 71 mg, 0,26 mmol), Na2C o 3 (31 mg, 0,28 mmol) y Nal (43 mg, 0,288 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E152, 41 mg, y= 39 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,94-8,99 (m, 1H), 8,72-8,77 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 6,90-7,04 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 2H), 2,38 (d, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 3H), 1,82-1,92 (m, 2H), 1,20-1,25 (m, 1H), 1,12-1,19 (m, 1H)
MS (m/z): 442,4[MH]+.
Ejemplo 153 y 154: (1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E153) y (1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E154)
Figure imgf000132_0003
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E152, 41 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Modificador (metanol+0,1 % isopropilamina) 25 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 |jL
Inyección 14 mg/inyección
Proporcionando (1 R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E153, l3 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 7,8 min, 100 % ee
MS (m/z): 442,3 [MH]+.
(1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E154, 12,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 11,6 min, 99,8 % ee
MS (m/z): 442,4 [MH]+.
Ejemplo 155: (1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E155)
Figure imgf000133_0001
(1 R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E153, 13 mg) se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E155, 15 mg).
MS (m/z): 442,4 [MH]+.
Ejemplo 156: (1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E156)
Figure imgf000133_0002
(1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E154, 12,8 mg) se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E156, 14,5 mg).
MS (m/z): 442,3 [MH]+.
Ejemplo 157: (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E157)
Figure imgf000133_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p33, 50 mg, 0,26 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p163, 77 mg, 0,29 mmol), Na2C o3 (33 mg, 0,31 mmol) y Nal (47 mg, 0,31 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E157, 34 mg, y= 31 %).
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 8,97 (d, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 3H), 3,18-3,32 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 2H), 1,82­ 2,02 (m, 4H), 1,06-1,16 (m, 2H) MS (m/z): 424,4 [MH]+.
Ejemplo 158 y 159: (1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E158) y (1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E159)
Figure imgf000134_0001
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E157, 34 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil (metanol+0,1 % isopropilamina) 25 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 |jL
Inyección 10,5 mg/inyección
Proporcionando (1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E158, 10,7 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 10,2 min, 100 % ee
MS (m/z): 424,4 [MH]+.
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E159, 10,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 15,9 min, 99,8 % ee
MS (m/z): 424,4 [MH]+.
Ejemplo 160: (1R,3S)-1 -(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano d iclorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E160)
Figure imgf000134_0002
(1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E159, 13 mg) se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E160, 10 mg).
MS (m/z): 424,5 [MH]+.
Ejemplo 161: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E161)
Figure imgf000134_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p19, 50 mg, 0,289 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p163, 85 mg, 0,317 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0,35 mmol) y Nal (53 mg, 0,35 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E161, 55 mg, y= 47 %). NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,94-9,00 (m, 1H), 8,72-8,79 (m, 1H), 8,13-8,21 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,19 (d, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,20-3,36 (m, 3H), 2,52-3,00 (m, 5H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,87-2,04 (m, 4H), 1,22 (d, 1H), 1,12-1,19 (m, 1H)
MS (m/z): 406,4 [MH]+.
Ejemplo 162: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E162)
Figure imgf000135_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p164, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa Ns , E162 , 61 mg, y= 62 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,74-8,80 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,64 (br. s., 6H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,09-2,13 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,27 (d, 1H), 1,22 (s, 1H)
MS (m/z): 474,4 [MH]+.
Ejemplo 163: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(piridm-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano d iclorhidrato (CIS, E163)
Figure imgf000135_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 35 mg, 0,15 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p164, 39 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y Nal (22 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1 R,3S/1s,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (27 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (2 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C durante la noche, proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, E163, 30 mg, y= 30 %).
NMR: 1H NMR(DMSO-d6) 5: 11,13-11,35 (m, 1H), 8,92 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,61-7,72 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,73 (d, 3H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,23-3,35 (m, 3H), 3,03-3,22 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,56-2,98 (m, 1H), 2,36-2,49 (m, 1H), 1,94-2,34 (m, 4H), 1,25-1,51 (m, 2H)
MS (m/z): 474,4 [MH]+.
Ejemplo 164: (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (TrA n S, E164)
Figure imgf000135_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p22, 30 mg, 0,12 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina (p164, 35 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TrANS, E164, 35,5 mg, y= 56 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,77 (d, 2H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,59-2,78 (m., 6H), 2,33 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,23-1,46 (m, 3H)
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Ejemplo 165: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E165)
Figure imgf000136_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 40 mg, 0,17 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilpiridina (pl65, 48 mg, 0,17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,2 mmol) y Nal (25 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,25 mL) proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E165, 24 mg, y= 29 %).
NMR: 1H NMR (CDC/3) 5: 8,68 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 3,27-3,43 (m, 5H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,16 (d, 2H), 1,90-2,07 (m, 4H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,16-1,26 (m, 2H) MS (mlz): 488,5 [MH]+.
Ejemplo 166: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(2-metNpiridm-3-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E166)
Figure imgf000136_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilpiridina (p165, 35 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (11 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (2,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C durante la noche, proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E166, 12 mg, y= 18 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,72-10,99 (m, 1H), 8,70-8,77 (m, 1H), 8,04-8,14 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 3,36-3,48 (m, 4H), 3,07-3,34 (m, 6H), 2,91-3,01 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,17­ 2,44 (m, 2H), 2,09 (br. s., 3H), 1,36-1,53 (m, 2H), 1,21-1,35 (m, 1H)
MS (mlz): 488,4 [MH]+.
Ejemplo 167: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E167)
Figure imgf000136_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p40, 30 mg, 0,124 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilpiridina (p165, 35 mg, 0,124 mmol), Na2CO3 (16 mg, 0,15 mmol) y Nal (19 mg, 0,124 mmol) en DMF (0,25 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, E167, 14.5 mg, y= 24 %).
NMR: 1H NMR (CDC/3) 5: 8,69 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,09-7,14 (m, 1H), 3,41 (s, 5H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,62-2,76 (m, 4H), 2,50-2,54 (m, 3H), 2,34-2,43 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 1,58 (br. s., 1H), 1,23-1,35 (m, 4H)
MS (m/z): 488,4 [MH]+.
Ejemplo 168: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil)-5-(2-metil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazo)-3-il]sulfanil}propil)-1 -[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (TRANS, E168)
Figure imgf000137_0001
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E167,14,5 mg) se disolvió en Et2O y se trató con 2,2 eq de Hci en Et2O proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidrodórica (TRANS, E168, 13,7 mg).
MS (m/z): 488,4 [MH]+.
Ejemplo 169: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E169)
Figure imgf000137_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 40 mg, 0,17 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilpiridina (p166, 48 mg, 0,17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0,2 mmol) y Nal (25 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,25 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E169, 35 mg, y= 42 %).
NMR: 1H NMR (CDCfe) 5: 8,77 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,23-3,37 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 1H), 2,67 (s, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 2H), 1,90-2,07 (m, 5H), 1,21 (s, 2H)
MS (m/z): 488,5 [MH]+.
Ejemplo 170: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(3-metNpiridm-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E170)
Figure imgf000137_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15,25 mg, 0,1 mmol) 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3-metilpiridina (p167, 31 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMf (0,113 mL) proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (28,8 mg).
El último se disolvió en DCM/Et2O y luego se añadió HCl 2N/éter (2,2 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (ClS, Enantiómero 1, E170, 30,9 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,84-10,16 (m, 3H), 8,54-8,60 (m, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,45 (d, 3H), 3,67­ 3,77 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,39 (br. s., 2H), 3,22 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3H), 1,26-1,52 (m, 3H)
MS (m/z): 488,4 [MH]+.
Ejemplo 171: (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiomer1, E171)
Figure imgf000137_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2,6-dimetilpiridina (p168, 34 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,123 mmol) y Nal (19 mg, 0,123 mmol) en DMF (0,15 mL) proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E171, 36 mg, y= 71 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,66-7,70 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,18-3,36 (m, 3H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,57-2,74 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 3H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,21-1,38 (m, 2H)
MS (m/z): 502,4 [MH]+.
Ejemplo 172: (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetNpiridm-3-N)-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E172)
Figure imgf000138_0001
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E171, 36 mg) se disolvió en Et2O y se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, E172, 40,8 mg).
MS (m/z): 502,4 [MH]+.
Ejemplo 173: (1R,3S/1S,3R)- 5-(3-{[5-(2-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E173)
Figure imgf000138_0002
Un vial sellado que contiene una mezcla de (1R,3S/1S,3R)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p258, 25 mg, 0,079 mmol), 5-(2-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p85, 17 mg, 0,083 mmol), Na2CO3 (10 mg, 0,095 mmol) y Nal (12 mg, 0,079 mmol) y DMF (0,2 mL) se agitó O/N a 60 °C en un aparato PLS. La mezcla se diluyó con Dc M, la fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E173, 24,5 mg, y= 63 %). NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 8,47-8,51 (m, 1H), 8,21-8,28 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 3,46 (d, 3H), 3,10­ 3,21 (m, 2H), 2,74 (br. s., 1H), 2,38-2,56 (m, 3H), 2,24 (br. s., 1H), 1,72-2,05 (m, 6H), 1,25-1,33 (m, 1H), 1,14-1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Ejemplo 174: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E174)
Figure imgf000138_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 0,12 mmol) 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-(trifluorometil)piridina (p169, 44 mg, 0,13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (40 mg).
El último se disolvió en DCM y luego se añadió HCl 2N/éter (2,2 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2 (trifluorometil)piridin-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E174, 41 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (D M SO d) 5: 10,24-10,57 (m, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,35 (br. s., 3H), 3,23 (d, 6H), 2,63-3,04 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 2H), 1,92-2,16 (m, 3H), 1,27-1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 542,4 [MH]+.
Ejemplo 175: (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridm-3-N)-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E175)
Figure imgf000139_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 0,12 mmol) 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metoxipiridina (p170, 39 mg, 0,13 mmol), Na2CÜ3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en d Mf (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1, E175, 33 mg, y= 52 %).
NMR: 1H NMR (CDC/s) 5: 8,32-8,39 (m, 1H), 7,84-7,92 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 2,98-3,12 (m, 1H), 2,59-2,98 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,06 (d, 4H), 1,28 (d, 2H)
MS (m/z): 504,4 [MH]+.
Ejemplo 176: (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridm-3-N)-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E176)
Figure imgf000139_0002
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E175, 28 mg) se disolvió en DcM y se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, E176, 30 mg).
MS (m/z): 504,4 [MH]+.
Ejemplo 177: 5-[4-metil)-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E177)
Figure imgf000139_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,10 mmol) 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carbonitrilo (p171, 30 mg, 0,10 mmol), Na2CÜ3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (15 mg, 0,10 mmol) en DMF (0.15 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (15 mg).
El último se disolvió en DCM y luego se añadió HCl 2N/éter (2,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C Ü/N proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E177, 17 mg, y= 30 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-dé) 5: 10,41-10,70 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 3,67 (d, 3H), 3,06-3,47 (m, 7H), 2,61-3,01 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,20-2,44 (m, 2H), 1,92-2,15 (m, 3H), 1,26­ 1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 499,5 [MH]+.
Ejemplo 178: 4-[4-metil)-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometN))fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (CIS, Enantiómero 1, E178)
Figure imgf000140_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 80 mg, 0,33 mmol) 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carbonitrilo (p172, 98 mg, 0,33 mmol), Na2CO3 (42 mg, 0,4 mmol) y Nal (49 mg, 0,33 mmol) en DMF (0,5 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (CIS, Enantiómero 1, E178, 53 mg, y= 32 %).
NMR: 1H NMR (CDC/s) 5: 8,88-8,94 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 2H), 3,03-3,16 (m, 1H), 2,64-3,01 (m, 4H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,02­ 2,20 (m, 4H), 1,30 (d, 2H)
MS (m/z): 499,4 [MH]+.
Ejemplo 179: 5-[4-metN-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, E179)
Figure imgf000140_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,21 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p173, 72 mg, 0,231 mmol), Na2CO3 (38 mg, 0,252 mmol) y Nal (38 mg, 0,252 mmol) en DMF (0,236 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, E179, 47,6 mg, y= 43 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 8,99-9,01 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95-8,04 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 6,87-6,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, 2H), 2,72-2,75 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 5H), 2,23-2,30 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H), 1,17-1,23 (m, 1H)
MS (m/z): 517,4 [MH]+.
Ejemplo 180 y 181: 5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S o 1R,3R)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, Enantiómero 1, E180) y 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3R o 1S,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, Enantiómero 2, E181)
Figure imgf000140_0003
5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, E179, 47,6 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano / (etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 10/90 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 15 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |j L
Inyección 11 mg/inyección
Proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S o 1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TrA n S, E180, 15,6 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 4,8 min, 100 % ee
MS (miz): 517,3 [MH]+.
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3R o 1S,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TrA n S, E181, 14,4 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 5,6 min, 99,8 % ee
MS (m/z): 517,3 [MH]+.
Ejemplo 182: 5-[4-metN-5-({3-[(1R,3SI1S,3R)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, E182)
Figure imgf000141_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,116 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p173, 41 mg, 0,13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (21 mg, 0,14 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1.2.4- triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, e 182, 23 mg, y= 38 %).
NMR: 1H NMR (CDC/s) 5: 8,90-8,96 (m, 1H), 8,36-8,41 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 7,81-7,91 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 5,64-5,74 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,26-3,41 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 1H), 2,74 (d, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (d, 1H), 2,14-2,26 (m, 2H), 1,92-2,11 (m, 4H), 1,19-1,33 (m, 2H)
MS (m/z): 517,5 [MH]+.
Ejemplo 183: 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1.2.4- triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E183)
Figure imgf000141_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p173, 33 mg, 0,106 mmol), Na2CO3(12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1 R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E183, 13 mg, y= 26 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 8,97-9,02 (m, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25-8,31 (m, 1H), 7,95-8,07 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,85-6,98 (m, 1H), 3,73-3,81 (m, 3H), 3,18-3,36 (m, 2H), 2,39-2,71 (m, 5H), 2,24 (d, 1H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,79-2,04 (m, 4H), 1,30 (br. s., 1H), 1,23 (d, 1H)
MS (m/z): 517,5 [MH]+.
Ejemplo 184: 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E184)
Figure imgf000142_0001
5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E183, 13 mg) se disolvió en DCM y se trató con 2,2 eq de HCl en Et2O. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E184, 14 mg).
MS (miz): 517.4 [MH]+.
Ejemplo 185: 5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfaml)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E185)
Figure imgf000142_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p24, 25 mg, 0,096 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p173, 34 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,108 mL) proporcionando 5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E185, 26,5 mg, y= 52 %). NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,96-9,02 (m, 1H), 8,33-8,39 (m, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 7,97-8,06 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 1H), 6,84-6,97 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 2H), 2,77 (br. s., 6H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,03 (br. s., 2H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 1H)
MS (m/z): 535,4 [MH]+.
Ejemplo 186: 5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 2, E186)
Figure imgf000142_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, p25, 25 mg, 0,096 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p173, 34 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,108 mL) proporcionando 5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 2, E186, 19,9 mg, y= 38%). NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,96-9,02 (m, 1H), 8,33-8,39 (m, 1H), 8,26-8,31 (m, 1H), 7,97-8,06 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 1H), 6,84-6,97 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,19-3,33 (m, 2H), 2,77 (br. s., 6H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,03 (br. s., 2H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 1H)
MS (m/z): 535,4 [MH]+.
Ejemplo 187: 6-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E187)
Figure imgf000142_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida (p234, 37 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,108 mL) proporcionando 6-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E187, 27 mg, y= 51 %).
NMR: 1H NMR (DM SO d) 5: 8,10-8,16 (m, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 1H), 2,36-2,54 (m, 7H), 2,17-2,24 (br. s., 1H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 1H), 1,16 (d, 1H)
MS (miz): 531,4 [MH]+.
Ejemplo 188: form iato de 6-metN-5-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-ácido carboxílico (CIS, Enantiómero 1, E188)
Figure imgf000143_0001
(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 0,096 mmol), ácido 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpiridina-2-carboxílico (p235, 300 mg, se asumió 0,9 mmol), Na2CO3 (120 mg, 1,15 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) se disolvió en DMF (0,4 mL) y se calentó a 60 °C O/N. La mezcla se cargó en C18 y se purificó mediante FC en cartucho C18 (eluyente agua+0,1 % FA a 60 % agua+0,1 % FA 40 % MeOH 0,1 %) proporcionando formiato de 6-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-ácido carboxílico (ClS, Enantiómero 1, E188, 12 mg, y= 18 %) como un sólido blanco.
NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 8,15 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,18-3,37 (m, 4H), 2,72 (br. s., 1H), 2,51-2,64 (m, 6H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,09 (br. s., 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 1H), 1,28-1,35 (m, 1H), 1,21-1,26 (m, 1H)
MS (m/z): 532,4 [MH]+.
Ejemplo 189: 6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida d iclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E189)
Figure imgf000143_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 0,12 mmol) 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3-carboxamida (p174, 43 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (27,5 mg).
El último se disolvió en DCM y luego se añadió HCl 2N/éter (2,2 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C durante la noche proporcionando 6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida diclorhidrato (ClS, Enantiómero 1, E189, 31 mg, y= 44 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-d6) 5: 10,66-10,87 (m, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,38-8,44 (m, 1H), 8,30 (br. s., 1H), 8,22 (d, 1H), 7,72 (br. s., 1H), 7,67 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,95 (d, 3H), 3,66-3,75 (m, 1H), 2,94-3,46 (m, 7H), 1,96-2,69 (m, 5H), 1,28-1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 517,4 [MH]+.
Ejemplo 190: 6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E190)
Figure imgf000143_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p24,26 mg, 0,1 mmol) 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3-carboxamida (p174, 34 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,113 mL) proporcionando 6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E190, 20,5 mg, y= 38 %). NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,08-9,18 (m, 1H), 8,35-8,44 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,19-8,24 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,35-2,43 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,84 (d, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,20 (m, 1H)
MS (miz): 535,3 [MH]+.
Ejemplo 191: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E191)
Figure imgf000144_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15,25 mg, 0,1 mmol) 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p175, 34 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E191, 34,7 mg, y= 67 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,80 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,82-6,96 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,18-3,34 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,43-2,57 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 1,81-2,03 (m, 5H), 1,26-1,31 (m, 1H), 1,21 (m, 1H)
MS (m/z): 517,4 [MH]+.
Ejemplo 192: 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E192)
Figure imgf000144_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15,25 mg, 0,1 mmol) 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-3-carboxamida (p236, 36 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E192, 31 mg, y= 60 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,22 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,74-7,88 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,39 (s, 2H), 6,93-7,06 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,16-3,34 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,43-2,56 (m, 3H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,25-1,32 (m, 1H), 1,17-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 517,3 [MH]+.
Ejemplo 193: 6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E193)
Figure imgf000144_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol) 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridina-2-carboxamida (p176, 32 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,115 mmol) y Nal (18 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E193, 25,5 mg, y= 51 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 8,23-8,29 (m, 1H), 8,11-8,22 (m, 2H), 7,96-8,01 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11-3,23 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,37-2,49 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,83­ 2,01 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,18 (m, 1H)
MS (mlz): 517,4 [MH]+.
Ejemplo 194: N-metil-6-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E194)
Figure imgf000145_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol) 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-N-metilpiridina-2-carboxamida (p177, 33 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,115 mmol) y Nal (18 mg, 0,115 mmol) en d Mf (0,2 mL) proporcionando N-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E194, 33 mg, y= 64 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,30-8,36 (m, 1H), 8,16-8,29 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,24-3,38 (m, 2H), 3 (d, 3H), 2,51-2,71 (m, 4H), 2,13-2,33 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 5H), 1,28-1,36 (m, 1H), 1,20­ 1,28 (m, 1H)
MS (mlz): 531,4 [MH]+.
Ejemplo 195: N-metil-6-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E195)
Figure imgf000145_0002
N-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E194, 33 mg) se disolvió en MeoH y se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando N-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E195, 34,6 mg).
MS (m/z): 531,4 [MH]+.
Ejemplo 196: N,N-dimetil-6-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E196)
Figure imgf000145_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol) 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida (p178, 34 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,115 mmol) y Nal (18 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando N,N-dimetil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E196, 33 mg, y= 63 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,27-8,32 (m, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,20-3,36 (m, 2H), 3,12 (d, 6H), 2,72-2,75 (m, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,52 (br. s., 3H), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,94-2,04 (m, 3H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,22 (m, 1H)
MS (m/z): 545,3 [MH]+.
Ejemplo 197: N,N-dimetN-6-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E197)
Figure imgf000146_0001
N,N-dimetil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E196, 33 mg) se disolvió en MeOH y se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando N,N-dimetil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E197, 35,5 mg).
MS (m/z): 545,4 [MH]+.
Ejemplo 198: 5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E198)
Figure imgf000146_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol) 6-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-5-metilpiridina-2-carboxamida (p179, 33 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,115 mmol) y Nal (18 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E198, 40 mg, y= 78 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 8,00-8,11 (m, 3H), 7,58-7,72 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,41-2,49 (m, 2H), 1,75-2,29 (m, 8H), 1,15-1,38 (m, 2H)
MS (m/z): 531,3 [MH]+.
Ejemplo 199: 5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E199)
Figure imgf000146_0003
5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1, E198, 40 mg) se disolvió en MeOH y se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío proporcionando 5-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E199, 38 mg).
MS (m/z): 531,3 [MH]+.
Ejemplo 200: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E200)
Figure imgf000146_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,21 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazina (p180, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,25 mmol) y Nal (37 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S, E200, 46 mg, y= 47 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 9,65 (m, 1H), 9,40 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 5H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,09-2,13 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,39-1,48 (m, 1H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,20-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 475,4 [MH]+.
Ejemplo 201: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(piridazin-4-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E201)
Figure imgf000147_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,124 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazina (p180, 33 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (21 mg, 0,14 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E201, 37 mg, y= 63 %).
NMR: 1H NMR {Acetona-dé) 5: 9,60-9,66 (m, 1H), 9,37-9,42 (m, 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,21-3,36 (m, 2H), 2,45-2,73 (m, 4H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 1,83-2,03 (m, 5H), 1,19-1,33 (m, 2H)
MS (m/z): 475,4 [MH]+.
Ejemplo 202 y 203: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(piridazin-4-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E202) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E203)
Figure imgf000147_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E201, 37 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 60/40 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 17 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |j L
Inyección 25 mg/inyección
proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E202, 11 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 8,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 475,3 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E203, 11,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 475,5 [MH]+.
Ejemplo 204: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E204)
Figure imgf000148_0001
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E202, 11 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidrodórica (CIS, Enantiómero 1, E204, 11,9 mg).
MS (m/z): 475,4 [MH]+.
Ejemplo 205: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E205)
Figure imgf000148_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,21 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazina (p181, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,25 mmol) y Nal (37 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E205, 38 mg, y= 39 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,27-9,36 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,33-3,49 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 4H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,10-2,13 (m, 1H), 2,09-2,13 (m, 2H), 1,95­ 2,04 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,18-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 475,4 [MH]+.
Ejemplo 206: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E206)
Figure imgf000148_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,124 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazina (p181, 33 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (21 mg, 0,14 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E206, 34 mg, y= 62 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,28-9,34 (m, 1H), 8,37-8,44 (m, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,25-3,41 (m, 2H), 2,52-2,95 (m., 6H), 2,24-2,32 (m, 1H), 1,87-2,04 (m, 4H), 1,20-1,38 (m, 2H) MS (m/z): 475,4 [MH]+.
Ejemplo 207: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E207)
Figure imgf000148_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,21 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 il}pirimidina (p182, 62,3 mg, 0,231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0,252 mmol) y Nal (38 mg, 0,252 mmol) en DMF (0,22 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S, E207, 21 mg, y= 19 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,28 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,31-7,45 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,34-3,47 (m,2H), 2,56-2,75 (m, 4H), 2,26-2,39 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 3H), 1,63-1,80 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,19­ 1,37 (m, 3H)
MS (m/z): 475,5 [MH]+.
Ejemplo 208 y 209: (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(pirimidm-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1, E208) y (1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidm-4-M)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfaml}propM)-1-[4-(trifluorometM)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2, E209)
Figure imgf000149_0001
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E207, 21 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 35/65 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |j L
Inyección 18 mg/inyección
proporcionando (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E208, 5,4 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 12,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 475,0 [MH]+.
(1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S, E209, 8,3 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 16,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 475,0 [MH]+.
Ejemplo 210: (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, Enantiómero 1, E210)
Figure imgf000149_0002
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S, E208, 5,4 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S o 1R,3r )-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (TRANS, Enantiómero 1, E210, 5 mg).
MS (m/z): 475,0 [MH]+.
Ejemplo 211: (1r ,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metN-5-(pirimidm-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, Enantiómero 2, E211)
Figure imgf000150_0001
(1 R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TrA n S, E209, 8,3 mg) se trató con 1,2 eq de HCl en Et2O proporcionando (1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidrodórica (TRANS, Enantiómero 1, E211, 2,5 mg).
MS (m/z): 475,0 [MH]+.
Ejemplo 212: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E212)
Figure imgf000150_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,21 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirimidina (p182, 62,3 mg, 0,231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0,252 mmol) y NaI (38 mg, 0,252 mmol) en DMF (0,22 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E212, 57,2 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,27-9,31 (m, 1H), 8,92-8,99 (m, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,22-3,39 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 3H), 2,21-2,27 (m, 1H), 1,83-2,03 (m, 4H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,22 (m, 1H)
MS (m/z): 475,1 [MH]+.
Ejemplo 213: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)feml]-5-(3-{[4-metN-5-(pmmidm-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E213)
Figure imgf000150_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p23, 50 mg, 0,19 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirimidina (p182, 56,4 mg, 0,209 mmol), Na2C o3 (24 mg, 0,228 mmol) y Nal (34 mg, 0,228 mmol) en DMF (0,22 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E213, 11,8 mg, y= 12 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,27-9,32 (m, 1H), 8,93-8,98 (m, 1H), 8,20-8,26 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,24-3,45 (m, 2H), 2,44-2,67 (m, 5H), 2,25-2,35 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 3H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H)
MS (m/z): 475,1 [MH]+.
Ejemplo 214: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E214)
Figure imgf000150_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,21 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirazina (p183, 62,3 mg, 0,231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0,252 mmol) y Nal (38 mg, 0,252 mmol) en d MF (0,22 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 214, 24,5 mg, y= 25 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,38 (d, 1H), 8,72 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,33-7,52 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 2H), 2,89-3,15 (m, 3H), 2,31-2,47 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,02 (br. s., 1H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,43-1,65 (m, 2H), 1,25-1,41 (m, 3H)
MS (miz): 475,1 [MH]+.
Ejemplo 215 y 216: (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(pirazm-2-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t RAn S, Enantiómero 1, E215) y (1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-M)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfanM}propM)-1-[4-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2, E216)
Figure imgf000151_0001
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E214, 24,5 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 40/60 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |jL
Inyección 11,5 mg/inyección
proporcionando (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 215, 8,5 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 11,7 min, 100 % ee
MS (miz): 475,1 [MH]+.
(1R,3R o 1s,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 216, 8,5 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 16,0 min, 100 % ee
MS (miz): 475,1 [MH]+.
Ejemplo 217: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E217)
Figure imgf000151_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 50 mg, 0,21 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirazina (p183, 62,3 mg, 0,231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0,252 mmol) y Nal (38 mg, 0,252 mmol) en DMF (0,22 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E217, 56,3 mg, y= 54 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,39 (d, 1H), 8,69-8,76 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,21-3,38 (m, 2H), 2,72-2,77 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,25-1,32 (m, 1H), 1,19-1,24 (m, 1H)
MS (miz): 475,1 [MH]+.
Ejemplo 218 y 219: (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, Enantiómero 1, E218) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, Enantiómero 2, E219)
Figure imgf000152_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E217, 56,3 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25x2,1 cm), 5 ^
Modificador (metanol+0,1 % isopropilamina) 30 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 |jL
Inyección 17 mg/inyección
Proporcionando (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E218, 21,8 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,3 min, 100 % ee
MS (m/z): 475,5 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E219, 11,4 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 10,5 min, 89,2 % ee
MS (m/z): 475,5 [MH]+.
Ejemplo 220: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E220)
Figure imgf000152_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 2, E219, 11,4 mg) se disolvió en Et2O/DCM y se trató con 1,2 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (ClS, Enantiómero 2, E220, 10,8 mg).
MS (m/z): 475,1 [MH]+.
Ejemplo 221: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E221)
Figure imgf000152_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, p23, 50 mg, 0,19 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirazina (p183, 56,4 mg, 0,209 mmol), Na2CO3 (24 mg, 0,228 mmol) y Nal (34 mg, 0,228 mmol) en DMF (0,22 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E221, 52,7 mg, y= 51 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,39 (d, 1H), 8,70-8,77 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 1H),4,00 (s, 3H), 3,22-3,41 (m, 3H), 2,76 (br. s., 1H), 2,58-2,65 (m,1H), 2,44-2,56 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 3H), 1,83-1,94 (m, 2H), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 1H)
MS (miz): 493,1 [MH]+.
Ejemplo 222: (1R,3Si1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, e 222)
Figure imgf000153_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6-metilpirazina (p184, 37 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E222, 24,8 mg, y= 41 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,23-3,40 (m, 2H), 2,57-2,94 (m, 9H), 2,30 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 4H), 1,29-1,37 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H)
MS (m/z): 489,5 [MH]+.
Ejemplo 223: (1R,3SI1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(5-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E223)
Figure imgf000153_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-5-metilpirazina (p185, 37 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en Dm F (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(5-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E223, 37,7 mg, y= 63 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,24 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,22-3,40 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,59-2,96 (m, 6H), 2,25-2,34 (m, 1H), 1,89-2,04 (m, 4H), 1,21-1,39 (m, 2H)
MS (m/z): 489,4 [MH]+.
Ejemplo 224: (1R,3SI1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E224)
Figure imgf000153_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3-metilpirazina (p186, 37 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E224, 37,8 mg, y= 63 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,62 (s, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,62-2,83 (m, 6H), 2,25-2,34 (m, 1H), 1,92-2,05 (m, 4H), 1,32-1,38 (m, 1H), 1,22-1,31 (m, 1H)
MS (m/z): 489,5 [MH]+.
Ejemplo 225 y 226: (1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(3-metNpirazm-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E225) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E226)
Figure imgf000154_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E224, 37,8 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Modificador (metanol+0,1 % isopropilamina) 30 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 |jL
Inyección 12 mg/inyección
proporcionando (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E225, 10,2 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 3,8 min, 100 % ee
MS (m/z): 489,5 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E226, 11,3 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 5,1 min, 99,8 % ee
MS (m/z): 489,5 [MH]+.
Ejemplo 227: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(3-metNpirazm-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E227)
Figure imgf000154_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E226, 11,3 mg) se disolvió en Et2O/DcM y se trató con 1,2 eq de Hcl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E227, 11,7 mg).
MS (m/z): 489,4 [MH]+.
Ejemplo 228: 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]pirazina-2-carboxamida (CIS, E228)
Figure imgf000154_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 15 mg, 0,064 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}pirazina-2-carboxamida (p187, 20 mg, 0,064 mmol), Na2CO3 (8 mg, 0,077 mmol) y NaI (12 mg, 0,077 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]pirazina-2-carboxamida (ClS, E228, 14,4 mg, y= 43 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,28-9,42 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,02-7,15 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 2,57-2,93 (m, 8H), 2,30 (br. s., 1H), 1,98 (br. s., 2H), 1,22-1,39 (m, 2H)
MS (miz): 518,4 [MH]+.
Ejemplo 229: (1R,3Si1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E229)
Figure imgf000155_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p188, 34 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, e 229, 13 mg, y= 20 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,62 (d, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28-3,45 (m, 3H), 2,40-2,71 (m, 6 H), 2,23-2,34 (m, 2H), 1,97 (br. s., 2H), 1,31 (br. s., 2H), 1,22-1,26 (m, 1H)
MS (m/z): 464,4 [MH]+.
Ejemplo 230: (1S,3SI1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, E230)
Figure imgf000155_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p189, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y Nal (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1 R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1 ,2-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E230, 54 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,64 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (m, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,55­ 2,66 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,24-1,29 (m, 1H), 1,21 (s, 1H)
MS (m/z): 478,4 [MH]+.
Ejemplo 231: (1R,3SI1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E231)
Figure imgf000155_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p189, 36 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E231, 38 mg, y= 64 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,58-7,65 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 2,60 (br. s., 3H), 2,38 (s, 3H), 2,23-2,30 (m, 1H), 1,84-2,03 (m, 5H), 1,29-1,34 (m, 1H), 1,23 (m, 1H) MS (m/z): 478,1 [MH]+.
Ejemplo 232 y 233: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E232) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E233)
Figure imgf000156_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1 ,2-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E231, 38 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol 0,1 % isopropilamina) 50/50 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 17 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |jL
Inyección 17 mg/inyección
proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E232, 13 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 10,1 min, 100 % ee
MS (m/z): 478,5 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E233, 10,8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 14,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 478,5 [MH]+.
Ejemplo 234: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metiM,2-oxazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-H4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E234)
Figure imgf000156_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E232, 13 mg) se disolvió en Et2O/DCM y se trató con 1,2 eq de HCl 2n en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E234, 10,8 mg).
MS (m/z): 478,5 [MH]+.
Ejemplo 235: (1S,3S/1 R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E235)
Figure imgf000156_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p190, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y NaI (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E235, 56 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,15 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 2,72 (br. s., 5H), 2,50 (s, 3H), 2,28-2,36 (m, 1H), 1,97-2,06 (m, 3H), 1,67-1,79 (m, 1H), 1,41-1,53 (m, 1H), 1,23-1,35 (m, 3H)
MS (m/z): 494,4 [MH]+.
Ejemplo 236: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E236)
Figure imgf000157_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0 ,l2 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p190, 38 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E236, 25 mg, y= 40 %).
NMR: 1H NMR (Acetona) 5: 9,15 (s, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,72-2,77 (m, 2H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 6H), 2,21-2,26 (m, 1H), 1,95-2,03 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,22 (m, 1H)
MS (m/z): 494,5 [MH]+.
Ejemplo 237 y 238: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-ilMH-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E237) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E238)
Figure imgf000157_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E236, 25 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 p
Fase Móvil n-hexano/(etanol+ 0,1 % isopropilamina) 65/35 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 18 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 |jL
Inyección 12 mg/inyección
Proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E237, 7 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,2 min, 100 % ee
MS (m/z): 494,0 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E238, 7 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 8,0 min, 100 % ee
MS (m/z): 494,0 [MH]+.
Ejemplo 239: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E239)
Figure imgf000157_0003
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E237, 7 mg) se disolvió en Et2O/DCM y se trató con 1,2 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E239, 7,6 mg).
MS (m/z): 494,0 [MH]+.
Ejemplo 240: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(1,3-tiazol-2-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E240)
Figure imgf000158_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol (p191, 63 mg, 0,228 mmol), Na2CÜ3 (26 mg, 0,248 mmol) y NaI (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, E240, 61 mg, y= 61 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,04 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,36-7,44 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,96 (br. s., 5H), 2,26-2,39 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 3H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,21-1,37 (m, 3H) MS (m/z): 480,4 [MH]+.
Ejemplo 241: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E241)
Figure imgf000158_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol (p191, 40 mg, 0,132 mmol), Na2CÜ3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en Dm F (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1 ,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E241, 28 mg, y= 48 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,19-3,37 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,61 (d, 1H), 2,44-2,57 (m, 3H), 2,19-2,26 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,20 (m, 1H)
MS (m/z): 480,0 [MH]+.
Ejemplo 242 y 243: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(1,3-tiazol-2-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E242) y (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E243)
Figure imgf000158_0003
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, E241, 28 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel ÜJ-H (25 x2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol+ 0,1 % isopropilamina) 65/35 % v/v
Régimen de flujo (ml/min) 18 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 |jL
Inyección 13 mg/inyección
Proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E242, 9 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 10,6 min, 100 % ee
MS (m/z): 480,0 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E243, 8 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 17,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 480,0 [MH]+.
Ejemplo 244: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(1,3-tiazol-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-H4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E244)
Figure imgf000159_0001
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E242, 9 mg) se disolvió en Et2O/DCM y se trató con 1,2 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E244, 10 mg).
MS (m/z): 480,0 [MH]+.
Ejemplo 245: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E245)
Figure imgf000159_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 50 mg, 0,207 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p192, 62 mg, 0,228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0,248 mmol) y NaI (37 mg, 0,248 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TrANS, e 245, 46,7 mg, y= 47 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39 (br. s., 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (br. s., 2H), 2,48-2,76 (m, 5H), 2,28-2,38 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,65-1,82 (m, 1H), 1,39-1,52 (m, 1H), 1,31 (br. s., 3H)
MS (m/z): 477,4 [MH]+.
Ejemplo 246: (1R,3S/1S,3R)5-(3-{[4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E246)
Figure imgf000159_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p192, 36 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en Dm F (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (C iS, E246, 31 mg, y= 54 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,13-8,17 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,08-3,24 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 3H), 2,20-2,26 (m, 2H), 1,95­ 2,04 (m, 3H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,19-124 (m, 1H)
MS (m/z): 477,5 [MH]+.
Ejemplo 247 y 248: (1S,3R)-5-(3-{[4-metil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E247) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E248)
Figure imgf000160_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E246, 31 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25x2,1 cm), 5 ^
Modificador (Metanol+0,1 % isopropilamina) 24 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 750 |jL
Inyección 15 mg/inyección
Proporcionando (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E247, 9,7 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 5,6 min, 96,2 % ee
MS (miz): 477,0 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E248, 10 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 7,3 min, 100 % ee
MS (miz): 477,0 [MH]+.
Ejemplo 249: (1R,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(1-metiMH-pirazol-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E249)
Figure imgf000160_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E248, 10 mg) se disolvió en Et2O/DCM y se trató con 1,2 eq de Hcl 2n en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E249, 8,8 mg).
MS (m/z): 477,0 [MH]+.
Ejemplo 250: (1R,3SnS,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E250)
Figure imgf000160_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 35 mg, 0,15 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p193, 30 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol) y NaI (22 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, E250, 31 mg, y= 43 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,51 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 3H), 3,25-3,39 (m, 2H), 2,89 (d, 1H), 2,73 (br. s., 1H), 2,62 (br. s., 2H), 2,50 (d, 1H), 2,13-2,25 (m, 2H), 1,91-2,12 (m, 4H), 1,18-1,27 (m, 2H)
MS (m/z): 477,4 [MH]+.
Ejemplo 251 y 252: (1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(1-metiMH-pirazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E251) y (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metiMH-pirazol-5-M)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfaml}propM)-1-[4-(trifluorometM)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2, E252)
Figure imgf000161_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E250, 31 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Modificador (Metanol+0,1 % isopropilamina) 20 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 700 |jL
Inyección 10,2 mg/inyección
Proporcionando (1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E251, 8,6 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,6 min
MS (m/z): 477,4 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E252, 8,6 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 9,0 min
MS (m/z): 477,4 [MH]+.
Ejemplo 253: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 2, E253)
Figure imgf000161_0002
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E252, 8,6 mg) se disolvió en DCM y se trató con 1,1 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E253, 9 mg).
MS (m/z): 477,4 [MH]+.
Ejemplo 254: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E254)
Figure imgf000162_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-doropropil)sulfanil]-5-(furan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (p194, 34 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E254, 19,4 mg, y= 32 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,80-7,83 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11-3,28 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,44-2,56 (m, 3H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,25-1,31 (m, 1H), 1,17-1,24 (m, 1H)
MS (miz): 463,0 [MH]+.
Ejemplo 255: (1R,3Si1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E255)
Figure imgf000162_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-5-(furan-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (p195, 34 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E255, 27 mg, y= 45 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,15-8,18 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,94-6,97 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,06-3,27 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,42-2,55 (m, 3H), 2,19-2,24 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,24-1,30 (m, 1H), 1,17-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 463,0 [MH]+.
Ejemplo 256: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E256)
Figure imgf000162_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol (p196, 36 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y NaI (22 mg, 0,144 mmol) en Dm F (0,135 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E256 , 29,7 mg, y= 50 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,66-7,71 (m, 1H), 7,60 (d, 3H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,10-3,29 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,43-2,57 (m, 3H), 2,19-2,25 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,77­ 1,87 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,17-1,23 (m, 1H)
MS (m/z): 479,0 [MH]+.
Ejemplo 257: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E257)
Figure imgf000162_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol (p197, 36 mg, 0,132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,144 mmol) y Nal (22 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,135 mL) proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E257, 27,3 mg, y= 45 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,95-7,98 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,10-3,28 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,42-2,55 (m, 3H), 2,19-2,26 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,77­ 1,87 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,20 (m, 1H)
MS (m/z): 479,0 [MH]+.
Ejemplo 258: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E258)
Figure imgf000163_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 38 mg, 0,16 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(1 -metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol (p198, 48 mg, 0,176 mmol), Na2CO3 (20 mg, 0,192 mmol) y Nal (29 mg, 0,192 mmol) en DMF (0,17 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E258, 33,2 mg, y= 42 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,55-7,65 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H), 6,91-6,97 (m, 1H), 6,47-6,53 (m, 1H), 6,17-6,23 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,11-3,29 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,61 (d, 1H), 2,43-2,57 (m, 3H), 2,20-2,25 (m, 1H), 1,78-2,01 (m, 4H), 1,26-1,31 (m, 1H), 1,17-1,23 (m, 1H)
MS (m/z): 476,02 [MH]+.
Preparación 259: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-cloropropil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p259)
Figure imgf000163_0002
A una solución de (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 100 mg, 0,41 mmol) en THF (0,8 mL), en un vial, DIPEA (0,21 mL, 1,23 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,37 mL, 3,73 mmol) se añadieron, el vial se selló y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con EAy se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 96/4) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p259, TRANS, 75 mg, y= 58 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (m/z): 318,2 [MH]+.
Ejemplo 259: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(1,2,3-tiadiazol-4-N)4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfaml}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E259)
Figure imgf000163_0003
Un vial sellado que contiene una mezcla de (1S,3S/1R,3R)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p259, 40 mg, 0,13 mmol), 4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p109, 31 mg, 0,16 mmol), Na2CO3 (17 mg, 0,16 mmol) y NaI (15 mg, 0,13 mmol) y DMF (0,2 mL) se agitó O/N a 60 °C en un aparato PLS. La mezcla se diluyó con EA, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 96/6) proporcionando (1S,3S/1 R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, 15 mg). El último se disolvió en DCM (0,1 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (1,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C O/N, proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E259, 15 mg, y= 22 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5:10,58 (br. s., 1H), 9,79 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,16-3,40 (m, 6H), 3,00-3,12 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 1H), 1,80-1,97 (m, 1H), 1,29-1,56 (m, 3H)
MS (m/z): 481,4 [MH]+.
Ejemplo 260: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E260)
Figure imgf000164_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 30 mg, 0,12 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,2,3-tiadiazol (p199, 34 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1 R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E260, 6 mg, y= 9 %).
NMR: 1H NMR (CDC/3) 5: 9,34 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,63­ 2,74 (m, 1H), 2,58 (br. s., 2H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,16 (d, 2H), 2,01 (br. s., 5H), 1,21 (s, 2H)
MS (miz): 481,4 [MH]+.
Preparación 260: (1R,3S)-5-(3-doropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1,p260)
Figure imgf000164_0002
A una solución de (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 48 mg, 0,2 mmol) en THF (0,4 mL), en un vial, DIPEA (0,10 mL, 0,6 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (0,18 mL, 1,79 mmol) se añadieron, el vial se selló y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluyó con EAy se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 97/3) proporcionando (1R,3S)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p260,40 mg, y= 62 %) como un aceite amarillo pálido. MS (m/z): 318,2 [MH]+.
Ejemplo 261: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E261)
Figure imgf000164_0003
Un vial sellado que contiene una mezcla de (1R,3S)-5-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p260, 30 mg, 0,13 mmol), 4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p109, 28 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 (17 mg, 0,16 mmol) y Nal (15 mg, 0,13 mmol) y DMF (0,2 mL) se agitó O/N a 60 °C en un aparato PLS. La mezcla se diluyó con EA, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 94/6) luego se purificó de nuevo mediante FCen columna NH (eluyendo con Cy/EAde 100/0 a 30/70) para dar(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (18 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (1,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C O/N, proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E261, 19 mg, y= 28 %).como un sólido amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,37-10,66 (m, 1H), 9,78 (d, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H), 3,87 (d, 3H), 3,65-3,76 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 1H), 2,94-3,32 (m, 6H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,19-2,44 (m, 2H), 1,94-2,15 (m, 3H), 1,27­ 1,52 (m, 2H)
MS (m/z): 481,3 [MH]+.
Ejemplo 262: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E262)
Figure imgf000165_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 3o mg, 0,12 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-4-metil-1,2,3-tiadiazol (p200, 34 mg, 0,12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (29 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (1,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C O/N, proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, e 262, 31 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,39-10,67 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 3,69 (br. s., 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,37­ 3,47 (m, 1H), 2,93-3,29 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,19-2,45 (m, 2H), 1,93-2,15 (m, 3H), 1,27-1,52 (m, 2H)
MS (miz): 495,3 [MH]+.
Ejemplo 263: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-5-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E263)
Figure imgf000165_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (c Is , Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol), 3-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1,3-oxazol-2-il)piridina (p201, 34 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-5-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E263, 34,2 mg, y= 66 %). NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,29-9,36 (m, 1H), 8,77-8,80 (m, 1H), 8,67-8,69 (m, 1H), 8,44-8,49 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,37-7,45 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 2H), 2,61-2,98 (m, 5H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,09-2,15 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 4H), 1,33-1,40 (m, 1H), 1,23-1,29 (m, 1H).
MS (m/z): 541,4 [MH]+.
Ejemplo 264: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E264)
Figure imgf000165_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol), 5-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-fenoxipiridina (p202, 37 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMf (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, e 264, 27 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,45-8,50 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,11-3,32 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,44-2,58 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 2H), 1,79-2,02 (m, 4H), 1,26-1,33 (m, 1H), 1,21 (m, 1H)
MS (m/z): 566,4 [MH]+.
Ejemplo 265: (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano diclorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E265)
Figure imgf000166_0001
(1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E264, 27 mg) se disolvió en MeOH y se trató con 2,2 eq de HCl 1N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometN)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal dihidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E265, 30,3 mg).
MS (m/z): 566,4 [MH]+.
Ejemplo 266: (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E266)
Figure imgf000166_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 20 mg, 0,083 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol (p203, 28 mg, 0,091 mmol), Na2CO3 (11 mg, 0,1 mmol) y Nal (15 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, e 266, 18,7 mg, y= 44 %). NMR: 1H NMR (Acetona-d6) 5: 9,27-9,30 (m, 1H), 8,77-8,80 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 3,68-3,71 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,52-2,76 (m, 5H), 2,13-2,32 (m, 2H), 1,88-2,04 (m, 4H), 1,30-1,36 (m, 1H), 1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 514,3 [MH]+.
Ejemplo 267: (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E267)
Figure imgf000166_0003
(1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E266, 18,7 mg) se disolvió en DCM y se trató con 1,1 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E267, 17 mg).
MS (m/z): 514,3 [MH]+.
Ejemplo 268: (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E268)
Figure imgf000166_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol (p204, 35 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,123 mmol) y Nal (18 mg, 0,123 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (6,5 mg).
El último se disolvió en DCM y se trató con 1,1 eq de HCl 2M en Et2O, luego se concentró a presión reducida, se trituró con Et2O y se secó a alto vacío proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E268, 5,5 mg, y= 10%).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,39-10,67 (m, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,65-3,77 (m, 4H), 2,94-3,48 (m, 7H), 1,95-2,46 (m, 5H), 1,28-1,54 (m, 2H)
MS (miz): 514,3 [MH]+.
Ejemplo 269: (1R,3S)-5-{3-[(4-metN-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-N}-4H-1,2,4-triazol-3-N)sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E269)
Figure imgf000167_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol (p205, 34 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en d Mf (0,113 mL) proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E269, 25,4 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 9,16-9,25 (m, 1H), 8,67-8,72 (m, 1H), 8,07-8,12 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,21-3,37 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,10-2,13 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,83-1,94 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 1H), 1,22 (m, 1H) MS (m/z): 514,3 [MH]+.
Ejemplo 270: (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-{3-[(4-metN-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-N}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E270)
Figure imgf000167_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p24, 26 mg, 0,1 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol (p205, 34 mg, 0,11 mmol), Na2C o3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,113 mL) proporcionando (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E270, 24 mg, y= 45 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 9,38 (s, 1H), 8,68-8,74 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,36-2,48 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,91­ 1,98 (m, 2H), 1,87 (d, 1H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,21 (m, 1H)
MS (m/z): 532,3 [MH]+.
Ejemplo 271: (1R,3S)-5-{3-[(4-metN-5-{3-metN-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-N}-4H-1,2,4-triazol-3-M)sulfanM]propM}-1-[4-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E271)
Figure imgf000167_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-{3-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol (p206, 32 mg, 0,1 mmol), Na2C o3 (13 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en Dm F (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{3-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E271, 29,7 mg, y= 58 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,53-8,63 (m, 1H), 7,76-7,85 (m, 1H), 7,63 (s, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,16­ 3,35 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, 2H), 1,83-2,03 (m, 4H), 1,27-1,32 (m, 1H), 1,19-1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 528,4 [MH]+.
Ejemplo 272: (1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E272)
Figure imgf000168_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 34 mg, 0,14 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metil-4H-1,2,4-triazol (p207, 22 mg, 0,071 mmol), Na2CO3 (9 mg, 0,009 mmol) y Nal (10 mg, 0,007 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E272, 16 mg, y= 44 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 13,01-13,19 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 3H), 3,08-3,22 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,36-2,50 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,82-1,98 (m, 3H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,23-1,29 (m, 1H), 1,15-1,20 (m, 1H)
MS (miz): 514,4 [MH]+.
Ejemplo 273: (1R,3S)-5-[3-({4-metN-5-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-N)fenNHH-1,2,4-triazol-3-N}sulfanN)propN]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E273)
Figure imgf000168_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 27 mg, 0,11 mmol), 5-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)-1H-1,2,3,4-tetrazol (p208, 34 mg, 0,10 mmol), Na2C o3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (15 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E273, 9,7 mg, y= 16 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 8,14 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 2H), 2,88-3,01 (m, 1H), 2,56-2,85 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,19 (br. s., 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,30-1,36 (m, 1H), 1,19-1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 541,4 [MH]+.
Ejemplo 274: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E274)
Figure imgf000168_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 0,12 mmol), 2-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)-1,3,4-oxadiazol (p209, 47 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (15 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (1,1 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C o /n proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E274, 15 mg, y= 22 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,41-10,75 (m, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,16-8,26 (m, 2H), 7,93-8,02 (m, 2H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 2H), 3,63-3,77 (m, 4H), 2,92-3,51 (m, 7H), 1,94-2,70 (m, 5H), 1,26-1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 541,4 [MH]+.
Ejemplo 275: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometM)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E275)
Figure imgf000169_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 3-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (p210, 39 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E275, 33 mg, y= 60 %). NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,24 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,17-3,34 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,48-2,60 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,11 (br. s., 1H), 1,95-2,03 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,23 (m, 1H)
MS (miz): 555,4 [MH]+.
Ejemplo 276: (1R,3S)-5-[3-({4-metN-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-N)fenNHH-1,2,4-triazol-3-N}sulfaml)propN]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E276)
Figure imgf000169_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol (p211, 37 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E276, 36 mg, y= 67 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,96 (s, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,16-3,34 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,42-2,57 (m, 3H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,07­ 2,11 (m, 1H), 1,80-2,03 (m, 4H), 1,26-1,31 (m, 1H), 1,21 (m, 1H)
MS (m/z): 540,4 [MH]+.
Ejemplo 277: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E277)
Figure imgf000169_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,096 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol (p212, 35 mg, 0,1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0,115 mmol) y Nal (17 mg, 0,115 mmol) en DMF (0,15 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, Enantiómero 1, E277, 31 mg, y= 60 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,19-8,25 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,20-3,34 (m, 2H), 2,47-2,72 (m, 6H), 2,28 (br. s., 1H), 1,86-2,02 (m, 4H), 1,33 (br. s., 1H), 1,24 (br. s., 1H) MS (m/z): 540,4 [MH]+.
Ejemplo 278: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E278)
Figure imgf000169_0004
(1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E277, 31 mg) se disolvió en MeOH y se trató con 1,1 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E278, 30 mg).
MS (m/z): 540,4 [MH]+.
Ejemplo 279: (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1, E279)
Figure imgf000170_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol (p239, 37 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, E279, 31 mg, y= 57 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 8,42-8,44 (m, 1H), 8,19-8,25 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89-7,94(m, 1H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,19-3,38 (m, 2H), 2,64-3,04 (m, 6H), 2,28-2,37 (m, 2H), 1,93­ 2,05 (m, 3H), 1,35-1,41 (m, 1H), 1,25-1,30 (m, 1H)
MS (m/z): 540,4 [MH]+.
Ejemplo 280: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CiS, Enantiómero 1, E280)
Figure imgf000170_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (p213, 35 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1.2.4- triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1, E280, 38,5 mg, y= 72 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-dé) 5: 8,12 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,68-6,79 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,17-3,32 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,44-2,58 (m, 3H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 1H), 1,82-2,04 (m, 4H), 1,30 (m, 1H), 1,22 (m, 1H)
MS (m/z): 516,4 [MH]+.
Ejemplo 281: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1.2.4- triazol-3-il]benzamida clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E281)
Figure imgf000170_0003
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CiS, Enantiómero 1, E280, 38,5 mg) se disolvió en DCM/Et2O y se trató con 1,1 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida sal hidroclórica (ClS, Enantiómero 1, E281, 40.7 mg).
MS (m/z): 516,4 [MH]+.
Ejemplo 282: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (CIS, Enantiómero 1, E282)
Figure imgf000171_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,103 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrilo (p214, 50 mg, 0,113 mmol, considered 60 % de pureza), Na2CO3 (13 mg, 0,123 mmol) y Nal (18 mg, 0,123 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (CIS, Enantiómero 1, E282, 40 mg, y= 78 %). NMR: 1H NMR (Acetonad) 5: 7,93-8,05 (m, 4H), 7,54-7,68 (m, 2H), 7,33-7,44 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,19-3,34 (m, 2H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,45-2,57 (m, 3H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,08-2,13 (m, 1H), 1,81-2,04 (m, 4H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,22 (m, 1H)
MS (miz): 498,4 [MH]+.
Ejemplo 283: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, e 283)
Figure imgf000171_0002
4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (CIS, Enantiómero 1, E282, 40 mg) se disolvió en MeOH/Et2O y se trató con 1,1 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E283, 36,1 mg).
MS (m/z): 498,4 [MH]+.
Ejemplo 284: 1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-M]fenil}etan-1-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E284)
Figure imgf000171_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 1-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)etan-1-ona (p215, 34 mg, 0 ,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0 ,12 mmol) en DMF (0,113 mL) proporcionando 1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}etan-1-ona (34,4 mg).
El último se disolvió en DCM/Et2O y se trató con HCl 2N/éter (1,2 eq) proporcionando 1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}etan-1-ona clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E284, 34,5 mg, y= 62 %).
NMR: 1H NMR (DM SO d) 5: 10,14-10,44 (m, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 3,68­ 3,74 (m, 1H), 3,64 (d, 3H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,21 (d, 6 H), 2,65 (s, 3H), 2,20-2,45 (m, 2H), 1,92-2,14 (m, 3H), 1,26­ 1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 515,4 [MH]+.
Ejemplo 285: 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benceno-1-sulfonamida (CIS, Enantiómero 1, e 285)
Figure imgf000171_0004
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benceno-1-sulfonamida (p216, 38 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,1 mL) proporcionando 4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benceno-1-sulfonamida (ClS, Enantiómero 1, E285, 32,9 mg, y= 60 %).
NMR: 1H NMR (Acetona) 5: 8,05 (s, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,79 (br. s., 2H), 2,45-2,70 (m, 4H), 2,21-2,26 (m, 1H), 1,81-2,02 (m, 4H), 1,29 (m, 1H), 1,21 (m, 1H)
MS (m/z): 552,3 [MH]+.
Ejemplo 286: 2-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-M]propM}sulfanM)-4H-1,2,4-triazol-3-N]fenN}acetonitrilo (ClS, Enantiómero 1, E286)
Figure imgf000172_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 2-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)acetonitrilo (p217, 31 mg, 0 ,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0 ,12 mmol) en DMf (0,1 mL) proporcionando 2-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}acetonitrilo (ClS, Enantiómero 1, E286, 27 mg, y= 55 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,79-7,85 (m, 2H), 7,60-7,66 (m, 4H), 7,36-7,43 (m,2H), 4,11 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,15­ 3,34 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,47-2,58 (m, 3H), 2,22-2,28 (m, 1H), 1,81-2,04 (m, 4H), 1,27-1,34 (m, 1H), 1,22 (m, 1H)
MS (m/z): 512,3 [MH]+.
Ejemplo 287: 2-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-M]propM}sulfanM)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}acetamida (CIS, Enantiómero 1, E287)
Figure imgf000172_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,1 mmol), 2-(4-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)acetamida (p218, 35 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,12 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMf (0,1 mL) proporcionando 2-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}acetamida (ClS, Enantiómero 1, E287, 31 mg, y= 61 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 7,58-7,68 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 4H), 2,17-2,25 (m, 1H), 1,96 (d, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,18 (m, 1H) MS (m/z): 530,4 [MH]+.
Ejemplo 288: 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometM)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-M]propM}sulfanM)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CiS, Enantiómero 1, E288)
Figure imgf000172_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (ClS, Enantiómero 1, p15, 25 mg, 0,103 mmol), 3-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (p219, 35 mg, 0,113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0,123 mmol) y Nal (18 mg, 0,123 mmol) en DMf (0,1 mL) proporcionando 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (ClS, Enantiómero 1, E288, 35 mg, y= 66 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,27 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H), 7,59-7,72 (m,4H), 7,39 (d, 2H), 6 ,68­ 6,83 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,16-3,32 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,42-2,58 (m, 3H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 3H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,26-1,34 (m, 1H), 1,19-1,25 (m, 1H)
MS (m/z): 516,4 [MH]+.
Ejemplo 289: 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida clorhidrato (CiS, Enantiómero 1, E289)
Figure imgf000173_0001
3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1, E288, 35 mg) se disolvió en Et2O y se trató con 1,1 eq de HCl 2N en Et2O proporcionando 3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 1, E289, 31,5 mg).
MS (miz): 516,4 [MH]+.
Ejemplo 290: 2-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E290)
Figure imgf000173_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 30 mg, 0,12 mmol), 2-{5-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (p220, 43 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0,14 mmol) y Nal (18 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando 2-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (9 mg).
El último se disolvió en DCM (0,2 mL) luego se añadió HCl 2N/éter (1,2 eq) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con étery se secó al vacío a 45 °C O/N proporcionando 2-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, e 290, 9,7 mg, y= 22 %).
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,40-11,03 (m, 2H), 7,30-8,02 (m, 7H), 6,87 (br. s., 1H), 3,60-3,82 (m, 3H), 3,05-3,47 (m, 5H), 2,61-3,05 (m, 4H), 1,82-2,48 (m, 4H), 1,22-1,56 (m, 2H)
MS (m/z): 516,4 [MH]+.
Ejemplo 291: 1-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-3-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il}propan-2-ol (CIS, E291) mezcla diastereisomérica
Figure imgf000173_0003
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 70 mg, 0,29 mmol), 1-cloro-3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propan-2-ol (p240, 117 mg, 0,41 mmol), Na2CO3 (47 mg, 0,444 mmol) y Nal (67 mg, 0,444 mmol) en DMF (0,28 mL) proporcionando 1-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-3-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il}propan-2-ol (CIS, E291, 13 mg, y= 9 %) como una mezcla diastomérica. NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,28 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,31-7,43 (m, 2H), 3,77 (d, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,11-3,24 (m, 2H), 2,57 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 2,20-2,28 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 1H), 1,26-1,35 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 1H)
MS (m/z): 494,4 [MH]+.
Ejemplo 292: (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E292)
Figure imgf000173_0004
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p23, 50 mg, 0,19 mmol) y 4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (p247, 100 mg, 0,25 mmol), se disolvió en DCM (5 mL) y se agitó durante 15 min antes de añadir NaBH(OAc)3 (80 mg, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA O/N. Luego se diluyó con agua y DCM y se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica se evaporó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente de DCM a MeOH) para obtener el compuesto del título (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E292, 45 mg, y= 49 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,43-7,54 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 3H), 2,22-2,29 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 3H), 1,78­ 1,92 (m, 4H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,32-1,38 (m, 1H), 1,20-1,26 (m, 1H)
MS (miz): 481,1 [MH]+.
Ejemplo 293 y Ejemplo 294: (1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-{4-[4-metN-5-(oxan-4-M)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E293, Enantiómero 1) y (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E294, Enantiómero 2)
Figure imgf000174_0001
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E292, 40 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano / (etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 80/20 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 17 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 ^L
Inyección 21 mg/inyección
proporcionando
(1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E293, 11 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 6,4 min, 100 % ee
MS (m/z): 481,5 [MH]+.
(1S,3S)-í-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, E294, 11 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 8,5 min, 100 % ee
MS(m/z): 481,5 [MH]+.
Ejemplo 295: (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E295, Enantiómero 2)
Figure imgf000174_0002
(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano (c iS, E294, 11.5 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (CIS, Enantiómero 2, E295, 11,8 mg).
MS(m/z): 481,1 [MH]+.
Ejemplo 296: (1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1 - [4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, e 296)
Figure imgf000175_0001
A una solución de 4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (p247, 135 mg, 0,57 mmol) y (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa NS, p13, 137 mg, 0,57 mmol) en DCM (4 mL), a TA y bajo una atmósfera de nitrógeno, triacetoxiborohidrnro de sodio (181 mg, 0,86 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. Una solución de cloruro de amonio concentrado se añadió, la mezcla se diluyó con DCM, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó por FC amínico (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para dar (1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E296, 85 mg, y= 32 %).
NMR: 1H NMR (CDCfe) 5: 7,53 (d, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,84­ 2,96 (m, 1H), 2,75 (d, 4H), 2,55-2,66 (m, 2H), 2,47-2,55 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 4H), 1,84 (br. s., 4H), 1,59-1,74 (m, 3H), 1,45-1,56 (m, 1H), 1,22-1,29 (m, 1H), 1,08-1,15 (m, 1H)
MS (m/z): 463,5 [MH]+.
Ejemplo 297 y Ejemplo 298: (1S,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]butN}-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRa Ns , E297, Enantiómero 1) y (1R,3R o 1S,3S)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E298, Enantiómero 2)
Figure imgf000175_0002
(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E296, 85 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano/(2-Propanol/metanol 1/1+0,1 % isopropilamina) 80/20 v/v Régimen de flujo (ml/min) 18ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 pL
Inyección 10 mg/inyección
proporcionando
(1S,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E297, 24 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 9,5 min
MS (m/z): 463,5 [MH]+.
(1R,3R o 1S,3S)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E298, 23 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 12,1 min
MS (m/z): 463,5 [MH]+.
Ejemplo 299: (1S,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]butN}-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TrA n S, E299, Enantiómero 1)
Figure imgf000175_0003
(1S,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E297, 24 mg) se disolvió en DCM y se trató con 1,1 eq de HCl 2n en Et2O proporcionando (1s ,3S o 1R,3R)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidrodórica (TRANS, Enantiómero 1, E299, 25 mg).
MS (m/z): 463,5 [MH]+.
Ejemplo 300: (1R,3R o 1S,3S)-5-{4-[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]butN}-1-[4-(trifluorometN)feml]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (TRANS, E300, Enantiómero 2)
Figure imgf000176_0001
(1 R,3R o 1S,3S)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E298, 23 mg) se disolvió en DCM y se trató con 1,1 eq de HCl 2n en Et2O proporcionando (1r ,3r o 1S,3S)-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano sal hidroclórica (TRANS, Enantiómero 2, E300, 24 mg).
MS (m/z): 463,5 [MH]+.
Ejemplo 301: (1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E301)
Figure imgf000176_0002
Etapa a:
A una solución de 4-metil-3-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-5-(pent-4-en-1-il)-4H-1,2,4-triazol (p248, 62 mg, 0,27 mmol) en THF/H2O (2,3/0,5 mL) se añadieron posteriormente OsO4 (0,10 mL, solución al 4 % en aguar, 0,014 mmol) y NalO4 (173 mg, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a TA. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío proporcionando 4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (35 mg) como un aceite incoloro que se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa b:
En un vial una solución de 4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (33 mg, de la etapa a) y (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 44 mg, 0,18 mmol) en Dc M (0,5 mL) se agitó durante 10 min a TA. Na(AcO)3BH (45 mg, 0,21 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a TA en un aparato PLS. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución concentrada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante FC sobre sílice (eluyendo con DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) luego se purificó adicionalmente mediante FC amínico (eluyendo con EA/MeOH de 100/0 a 97/3) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (16 mg).
Etapa c:
(1 R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (16 mg) se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (0,019 mL, 0,038 mmol) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C durante la noche proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, E301,17 mg, y= 19 %) como una espuma de color amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (DMSO-dé) 5: 10,11-10,46 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,61-3,71 (m, 4H), 3,20 (br. s., 5H), 2,55-2,87 (m, 4H), 2,31-2,44 (m, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 1H), 1,71 (d, 4H), 1,26-1,54 (m, 2H) MS (m/z): 460,5 [MH]+.
Ejemplo 302: (1R,3S)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, e 302)
Figure imgf000177_0001
Etapa a:
A una solución de 4-metil-3-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-5-(pent-4-en-1-il)-4H-1,2,4-triazol (p248, 107 mg, 0,46 mmol) en THF/H2O (4 mL/00,8 mL) se añadieron posteriormente OsO4 (0,15 mL, solución al 4 % en agua, 0,023 mmol) y NalO4 (295 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a TA. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío proporcionando 4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (107 mg) que se usó crudo en la siguiente etapa.
Etapa b:
En un vial una solución de 4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butanal (53 mg, de la etapa a) y (1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1, p15, 40 mg, 0,17 mmol) en DCM (0,6 mL) se agitó durante 10 min a TA. Na(AcO)3BH (73 mg, 0,35 mmol) se añadió en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó O/N a TA en un aparato PLS. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución concentrada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante FC en columna NH (eluyendo con EA/MeOH de 100/0 a 97/3) para dar (1R,3S)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (29 mg).
Etapa c:
(1R,3S)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (29 mg) se disolvió en DCM (0,2 mL) y luego se añadió HCl 2N/éter (0,035 mL) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido así obtenido se trituró con éter y se secó al vacío a 45 °C durante la noche proporcionando (1R,3S)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano clorhidrato (CIS, Enantiómero 1, E302, 31 mg, y= 37 %) como un sólido blanco.
NMR: 1H NMR (DMSO-de) 5: 10,26-10,57 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,88-3,42 (m, 6H), 2,37-2,86 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,03-2,30 (m, 2H), 1,71 (d, 4H), 1,27-1,53 (m, 2H)
MS (m/z): 460,4 [MH]+.
Preparación 261: (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS)
Figure imgf000177_0002
Una mezcla de (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p13, 100 mg, 0,41 mmol), (3-bromopropoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,143 mL, 0,615 mmol), TEA (0,171 mL, 1,23 mmol), Nal (12 mg, 0,082 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a 50 °C O/N. Luego, la mezcla se diluyó con salmuera y DCM, las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en columna NH (eluyente: Cy a EtoAC 20 %) proporcionando (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p261, 73 mg, y= 44 %) como un aceite incoloro.
MS (m/z): 414,6 [MH]+
Preparación 262: 3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propan-1-ol (TRANS)
Figure imgf000177_0003
(1S,3S/1 R,3R)-5-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, p261, 73 mg, 0,18 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y se trató con HCl 1 M (1 mL). La mezcla se dejó en agitación a TA durante 1 h. NaOH 1M luego se añadió para llevar el pH a 8 y la mezcla se extrajo con EtOAc. NaOH 1M se añadió hasta pH 10 y la fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener 3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propan-1-ol (TRANS, p262, 49 mg, y= 84 %) como un aceite incoloro.
MS (m/z): 300,3 [MH]+.
Preparación 263: 4-metil-3-(metilsulfanil)-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000178_0001
A una solución de 4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (p66, 500 mg, 2,5 mmol) en EtOH (3.75 mL) iodometano (187 uL, 3 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 30'. El disolvente se evaporó al vacío; El residuo se disolvió en NaOH 1M y se extrajo tres veces con DCM. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para obtener 4-metil-3-(metilsulfanil)-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p263, 482 mg, y= 90 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 214,2 [MH]+
Preparación 264: 3-metanosulfonil-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol
Figure imgf000178_0002
A una solución de 4-metil-3-(metilsulfanil)-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p263, 482 mg, 2,26 mmol) en DCM (6 mL) se añadió ácido 3-cloro perbenzoicod (1,17 g, 6,78 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. EtOAc luego se añadió hasta la disolución completa, seguido por NaHCO3 ss. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo una vez con EtOAc, luego varias veces con DCM. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron para dar3-metanosulfonil-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p264, 412 mg, y= 71 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 246,2 [MH]+.
Ejemplo 303: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, E303)
Figure imgf000178_0003
A una solución de 3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propan-1-ol (TRANS, p262, 49 mg, 0,16 mmol) en DMF (1,5 mL), 3-metanosulfonil-4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol (p264, 39 mg, 0,16 mmol) se añadió seguido por NaH 60 % en aceite mineral (9,6 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó en un aparato PLS a 60 °C durante 4 h. Se añadió más NaH (52 mg en 5 adiciones posteriores) y la mezcla se agitó durante un total de 26 h. La reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo y se añadió agua lentamente. La mezcla se extrajo tres veces con DCM, luego dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron; el material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyente: DCM a DCM/MeOH 0:10) para obtener (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E303, 49 mg, y= 58 %) como un goma incolora.
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 7,62 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,40-4,49 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,90-3,01 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,53-2,66 (m, 5H), 2,18-2,30 (m, 1H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 3H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,25 (d, 1H), 1,20 (s, 1H)
MS (m/z): 481,1 [MH]+.
Ejemplo 304 y Ejemplo 305: (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]oxi}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E304, Enantiómero 1) y (1R, 3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E305, Enantiómero 2)
Figure imgf000178_0004
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E303, 49 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 90/10 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 18 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 600 ^L
Inyección 13,3 mg/inyección
proporcionando
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S, E304, 14 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 16,1 min, 100 % ee
MS (m/z): 465,5 [MH]+.
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, E305, 11 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 19,4 min, 100 % ee
MS (m/z): 465,5 [MH]+.
Preparación 265: bromuro de bencil-trifenil-fosfonio
Figure imgf000179_0001
Una solución de PPh3 (7,66 g, 29,23 mmol) y bromuro de bencilo (3,48 mL, 29,23 mmol) en tolueno (70 mL) se sometió a reflujo O/N; a continuación, la mezcla se dejó enfriar a TAy el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con pentano y se secó al vacío para proporcionar bromuro de bencil-trifenil-fosfonio.(p265, 12 g, y= 95 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 353,2 [M-Br]+
Preparación 266: terc-butil 4-(fenilmetilideno)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000179_0002
Una suspensión de bromuro de benciltrifenilfosfonio (p265, 10,87 g, 25,09 mmol) en THF (70 mL) se enfrió con baño de hielo, luego se añadió NaH al 60% en dispersión en aceite mineral (1,1 g, 27,6 mmol). La suspensión se agitó a 0 °C durante 10 min y luego a TA durante 45 min, la suspensión se volvió de color amarillo naranja.
terc-butil 4-oxo-1-piperidinacarboxilato (5 g, 25,09 mmol) disuelto en THF (30 mL) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA o /n . Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se diluyó con agua y EtoAc. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3ss, luego se secó y se evaporó. El aceite residual se trató con Et2O para precipitar el trifenilfosfóxido que se filtró. La solución se evaporó y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyente de cHex a EtOAc 10 %) para proporcionar el compuesto del título terc-butil 4-(fenilmetilideno)piperidina-1-carboxilato (p266, 5,46 g, y= 79 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 274,2 [MH]+.
Preparación 267: terc-butil (2R/2S)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato
Figure imgf000179_0003
Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (150 mg, 0,46 mmol) se añadió a una mezcla de terc-butil 4-(fenilmetilideno)piperidina-1-carboxilato (p266, 3 g, 10,97 mmol) en Ch CI3 (50 mL) y NaOH acuoso 50 % (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, luego se añadieron otros 30 mL de NaOH acuoso 50 %. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y los orgánicos combinados se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a 10 % EtOAc) para proporcionar terc-butil (2R/2S)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (p267, 4 g, y= cuant) como un aceite incoloro.
MS ( m/z ): 356,2 [MH]+
Preparación 268: (2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octano
Figure imgf000180_0001
A una solución agitada de terc-butil (2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato (p267, 2 g, 5,6 mmol) en DCM (20 mL), TFA (4 mL) se añadió y la solución resultante se dejó en agitación a TA durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH31M en MeOH para proporcionar el compuesto del título (2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (p268, 1,3 g) como un aceite amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 256,2 [M]+.
Preparación 269: 1-[(2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octan-6-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona
Figure imgf000180_0002
A una solución agitada de (2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (p268, 450 mg, 1,75 mmol) en DCM (10 mL) anhídrido de ácido trifluoroacético (0,364 mL) se añadió y la solución resultante se dejó en agitación a TA o /n . Luego se diluyó con más DCM y se lavó con NaOH 1N. El disolvente orgánico se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc 10 %) para proporcionar 1-[(2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octan-6-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (p269, 550 mg, y= 89 %) como un sólido blanco.
MS (m/z): 352,1 [M]+.
Preparación 270: 2,2,2-trifluoro-1-[(1R/1S)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octan-6-il]etan-1-ona
Figure imgf000180_0003
A una solución agitada de 1-[(2S/2R)-1,1-dicloro-2-fenil-6-azaspiro[2.5]octan-6-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (p269, 550 mg, 1,56 mmol) en EtOH/ H2O (10 mL/1 mL), se añadió polvo de Zn (560 mg, 8,58 mmol). La mezcla resultante se dejó agitando a reflujo O/N. El sólido se filtr y se lavó conMeOH. La solución se concentró y El residuo se purificó mediante FC en gel de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc 10 %) para proporcionar el compuesto del título 2,2,2-trifluoro-1-[(1R/1S)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octan-6-il]etan-1-ona (p270, 130 mg, y= 29 %) como un aceite incoloro
MS (m/z): 284,2 [MH]+.
Preparación 271: (1R/1S)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano
Figure imgf000180_0004
A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-{1-fenil-6-azaspiro[2.5]octan-6-il}etan-1-ona (p270, 130 mg, 0,46 mmol) en MeOH/ H2O (4 mL/2 mL), se añadió K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a TA durante 1 h. Se evaporó el MeOH, luego se añadieron DCM y NaOH 1 N y el producto se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar (1R/1S)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (p271, 100 mg, 70 % puro) como un aceite incoloro que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 188,2 [MH]+.
Ejemplo 306: (1R/1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil)propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E306)
Figure imgf000180_0005
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R/1S)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (p271, 50 mg, 0,267 mmol), 3-[(3-doropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 80 mg, 0,29 mmol), Na2CO3 (34 mg, 0,32 mmol) y NaI (48 mg, 0,32 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando el compuesto del título (1R/1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E306, 53 mg, y= 48 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,28 (s, 1H), 7,12-7,34 (m, 5H), 3,75-3,86 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,45-2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,18-2,39 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 3H), 1,49-1,73 (m, 2H), 1,18-1,36 (m, 2H), 0,96-1,03 (m, 1H), 0,78-0,86 (m, 1H)
MS (miz): 424,1 [MH]+.
Ejemplo 307 y Ejemplo 308: (1S o 1R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-M)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfaml}propM)-1-fenM-6-azaspiro[2.5]octano (E307, Enantiómero 1) y (1R o 1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E308, Enantiómero 2)
Figure imgf000181_0001
(1R/1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E306, 44 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2 cm), 5 um
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 20/80 v/v Régimen de flujo (ml/min) 20 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 2000 ^L
Inyección 44 mg/inyección
Proporcionando (1S o 1R)-6-(3-f[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1 -fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E307, 18 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 9,0 min, 100 % ee
MS (m/z): 424,5 [MH]+.
(1R o 1S)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E308, 19 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 14,9 min, 100 % ee
MS (m/z): 424,5 [MH]+.
Ejemplo 309: (1S o 1R)-6-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-M]sulfanN}propM)-1-fenN-6-azaspiro[2.5]octano clorhidrato (E309, Enantiómero 1)
Figure imgf000181_0002
(1S o 1R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano (E307, 18 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando (1S o 1R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[2.5]octano sal hidroclórica (Enantiómero 1, E309, 18,6 mg). MS(m/z): 424,1 [MH]+.
Preparación 272: N-bencil-2-cloroacetamida
Figure imgf000181_0003
2-cloroacetilo cloruro (0,796 mL, 10 mmol) se añadió lentamente gota a gota a una mezcla de bencilamina (0,906 mL, 8,3 mmol) y TEA (1,4 mL, 10 mmol) en DCM anhidro (8 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3, NH4Cl y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener N-bencil-2-cloroacetamida (p272, 1,58 g, y= 98 %) como sólido gris.
MS (miz): 184,1 [MH]+.
Preparación 273: c loruro de [(bencilcarbam oil)metil]trifenilfosfonio
Figure imgf000182_0001
A una solución de N-bencil-2-cloroacetamida (p272, 1,58 g, 8,17 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió trifenilfosfina (2,25 g, 8,58 mmol) y la reacción se agitó a reflujo (110 °C) O/N. Se formó un precipitado. La reacción se enfrió a TA, se añadió Et2O y la suspensión se filtró. El sólido marrón se lavó con Et2O y se secó a alto vacío para obtener cloruro de [(bencilcarbamoil)metil]trifenilfosfonio (p273, 3,26 g, y= 83 %).
MS(m/z): 410,4 [MH]+.
Preparación 274 :1-bencil-3-metilidenopiperidina-2,6-diona
Figure imgf000182_0002
Etapa a:
A una solución de cloruro de [(bencilcarbamoil)metil]trifenilfosfonio (p273, 2,76 g, 6,15 mmol) en MeOH (44 mL) a 0 °C se añadió metóxido de sodio (831 mg, 15,38 mmol) y la reacción se agitó a 0 ° C durante 10'. Luego se retiró el baño de hielo y se añadió acrilato de metilo (0,553 ml, 6,15 mmol) y la reacción se agitó a TAO/N. El día después, la reacción se concentró y El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 1-bencil-3-(trifenil-A5-fosfanilideno)piperidina-2,6-diona (2,91 g) como un aceite marrón que se usó crudo en la siguiente etapa.
Etapa b:
A una solución de 1-bencil-3-(trifenil-A5-fosfanilideno)piperidina-2,6-diona (2,91 g, 6,28 mmol) en tolueno (60 mL), se añadió formaldehído 37 % en agua (0,374 mL, 5,02 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron EtOAc y agua, las fases se separaron, la acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyente de Cy a EtOAc 30 %) para obtener 1-bencil-3-metilidenopiperidina-2,6-diona (p274, 400 mg, y= 30 %) como un aceite amarillo.
MS(m/z): 216,2 [MH]+.
Preparación 275 y 276: (1R,3SHS,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano-4,6-diona (TRANS, p275) y (1S,3SHR,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano-4,6-diona (CIS, p276)
Figure imgf000182_0003
A una solución de {[4-(trifluorometil)fenil]metilideno}hidrazina (p1, 350 mg, 1,86 mmol) en dioxano (4 mL) a 10°C, se añadió MnO2 (1,62 g, 50 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y luego se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con dioxano y esta solución se añadió a una solución de 1 -bencil-3-metilidenopiperidina-2,6-diona (p274, 400 mg, 1,86 mmol) en dioxano (1,4 mL). La solución naranja resultante se dejó en agitación a TA O/N. Se eliminó el disolvente y el material crudo se purificó por FC en cartucho de sílice (eluyendo de cHex a EtOAc al 30 %) para proporcionar:
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano-4,6-diona (TRANS, p275, 347 mg, y= 45 %) como un goma incolora y
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano-4,6-diona (CIS, p276, 186 mg, y= 21 %) como una cera.
MS (m/z): 374,3 [MH]+.
Preparación 277: (1R,3SI1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS)
Figure imgf000183_0001
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano-4,6-diona (TRANS, p275, 347 mg, 0,93 mmol) se disolvió en THF (5 mL) y LÍAIH41M en t Hf (1,86 mL, 1,86 mmol) se añadió gota a gota. La solución naranja resultante se calentó a reflujo (70 °C) durante 1 h. Luego se enfrió con un baño de hielo y se inactivó con Na2SO410 * H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con EtOAc, la solución se concentró para proporcionar (1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, p277, 260 mg, y= 60 %) como un aceite amarillo que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (miz): 346,4 [MH]+.
Preparación 278: (1R,3Si1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS)
Figure imgf000183_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, p277, 260 mg, 0,75 mmol) se disolvió en MeOH (3 mL) bajo N2 y se añadió formiato de amonio (236 mg, 3,75 mmol) seguido por Pd/C (25 mg). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1,5 h.
Después de enfriar, se filtró sobre una almohadilla de Celite, el disolvente se evaporó y El residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 (fase acuosa con ~ 8) y se lavó tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre un separador de fases y se concentraron. El material crudo se purificó con cartucho C18 (eluyente de Water a ACN 30 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron los volátiles. El agua restante se basificó y se extrajo varias veces con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, p278, 50 mg, y= 26 %) como un aceite amarillo.
MS (m/z): 256,1 [MH]+.
Preparación 279: (1S,3SI1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS)
Figure imgf000183_0003
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano-4,6-diona (CIS, p276, 186 mg, 0,5 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y se añadió LiAlH41M en THF (1 mL, 1 mmol) gota a gota. La solución naranja resultante se calentó a reflujo (70 °C) durante 1 h. Luego se enfrió con un baño de hielo y se inactivó con Na2SO410 *H2O hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se filtró sobre una almohadilla de Celite lavando con EtOAc, la solución se concentró para proporcionar (1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, p279, 153 mg, y= 62 %) como un aceite amarillo que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 346,4 [MH]+.
Preparación 280: (1S,3SI1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS)
Figure imgf000183_0004
(1S,3S/1R,3R)-5-bencil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, p279, 153 mg, 0,44 mmol) se disolvió en MeOH (2 mL) bajo N2 y se añadió formiato de amonio (138 mg, 2,2 mmol) seguido por Pd/C (15 mg). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1,5 h.
Después de enfriar, se filtró sobre una almohadilla de Celite, el disolvente se evaporó y El residuo se dividió entre DCM y NaHCO3 (fase acuosa con pH~7) y se lavó tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron. El material crudo se purificó con cartucho C18 (eluyente de agua a ACN 30 %) luego se purificó adicionalmente mediante FC en cartucho de sílice (eluyente de DCM a MeOH) para obtener (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, p280, 47 mg, y= 36 %) como un sólido blanco.
MS (miz): 256,1 [MH]+.
Ejemplo 310: (1R,3Si1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, E310)
Figure imgf000184_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, p278, 49 mg, 0,19 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 57 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (24 mg, 0,228 mmol) y NaI (34 mg, 0,228 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (t Ra NS, E310, 33 mg, y= 34 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,25-8,29 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,31-3,47 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 3H), 2,14-2,22 (m, 1H), 1,95-2,03 (m, 2H), 1,15-1,48 (m, 4H), 0,93­ 1,14 (m, 3H)
MS (m/z): 492,3 [MH]+.
Ejemplo 311 y Ejemplo 312: (1R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, E311, Enantiómero 1) y (1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-[4-(trifluorometil)feml]-5-azaspiro[2.5]octano(TRANS, E312, Enantiómero 2)
Figure imgf000184_0002
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, E310, 33 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa (SFC).
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Modificador (Etanol+0,1 % isopropilamina) 5 % durante 25 min -> 8 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 5 mg/inyección
proporcionando
(1R,3S o 1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, E311, 10 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 17,7 min, 100 % ee
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
(1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, E312, 10 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 20,6 min, 100 % ee
MS (m/z): 492,5 [MH]+.
Ejemplo 313: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil)-5-(4-metil)-1,3-oxazo)-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E313)
Figure imgf000185_0001
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, p280, 46 mg, 0,18 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 54 mg, 0,198 mmol), Na2CO3 (23 mg, 0,216 mmol) y Nal (32 mg, 0,216 mmol) en DMF (0,2 mL) proporcionando (1s ,3S/1 R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1 ,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E313, 23 mg, y= 25 %).
NMR: 1H NMR (Acetona-de) 5: 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,48 (br. s., 2H), 3,81 (s, 3H), 3,40 (br. s., 2H), 2,48 (br. s., 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (br. s., 3H), 2,21 (br. s., 1H), 1,97 (br. s., 2H), 1,16-1,49 (m, 4H), 0.94-1,15 (m, 3H)
MS (m/z): 492,5 [MH]+.
Ejemplo 314 y Ejemplo 315: (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E314, Enantiómero 1) y (1R,3Ro 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E315, Enantiómero 2)
Figure imgf000185_0002
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E313, 23 mg) se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralcel OJ-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil n-hexano/(etanol/metanol 1/1 0,1 % isopropilamina) 75/25 % v/v Régimen de flujo (ml/min) 17 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 1000 ^L
Inyección 10,5 mg/inyección
proporcionando
(1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E314, 9,6 mg)
Enantiómero 1: tiempo de retención 7,1 min, 100 % ee
MS (m/z): 492,5 [MH]+.
(1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (CIS, E315, 7,9 mg)
Enantiómero 2: tiempo de retención 8,5 min, 100 % ee
MS (m/z): 492,4 [MH]+.
Preparación 281: 3-cloro-1-fenilpropan-1-ol
Figure imgf000186_0001
A una solución agitada de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona (7,80 g, 46,26 mmol) en THF (35 mL) y EtOH (35 mL), a -10 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió borohidruro de sodio (2,20 g, 48,83 mmol) en porciones durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min más a -5 °C y luego se vertió con cuidado en una mezcla agitada de cloruro de amonio saturado (85 mL) y hielo (40 g). La mezcla se extrajo con éter dos veces, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 95/5) para dar el compuesto del título 3-cloro-1-fenilpropan-1-ol (p281, 7,50 g, y= 95 %) como un aceite amarillo pálido.
NMR: 1H NMR (CDCfe) 5: 7,39 (d, 5H), 4,91-5,01 (m, 1H), 3,70-3,83 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,11 (d, 1H)
Preparación 282: (1-bromo-3-cloropropil)benceno
Figure imgf000186_0002
Una mezcla de 3-cloro-1-fenilpropan-1-01 (p281, 7,50 g, 43,95 mmol) y ácido bromhídrico acuoso 48 % (98 mL) se agitó a TA durante 3 h, luego se vertió con cautela en una mezcla de carbonato de potasio (27 g) y 180 g de hielo. Se añadió cuidadosamente carbonato de potasio hasta pH neutro. La mezcla resultante se extrajo dos veces con éter, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con Cy) proporcionando (1-bromo-3-cloropropil)benceno (p282, 7,49 g, y= 73 %) como un aceite incoloro.
NMR: 1H NMR (CDC3) 5: 7,32-7,50 (m, 5H), 5,24 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 1H)
Preparación 283 :1,1-dimetil 2-fenilcidobutano-1,1-dicarboxilato
Figure imgf000186_0003
Una solución agitada de (1-bromo-3-cloropropil)benceno (p282, 4,78 g, 20,47 mmol) y malonato de dimetilo (2,97 g, 22,52 mmol) en dioxano anhidro (60 mL) y bajo una atmósfera de nitrógeno, se llevó hasta 90 °C, luego se añadió cautelosamente NaH 60 (0,86 g, 21,49 mmol) en porciones durante 10 min y la reacción se calentó a reflujo. Después de 1 h, se dejó que la temperatura de reacción alcanzara aproximadamente 90 °Cy se añadió en porciones más NaH al 60 % (0,86 g, 21,49 mmol) durante 10 min y la mezcla de reacción se llevó a reflujo y se agitó durante la noche. Después de dejar que la mezcla alcanzara la TA, se filtró, el sólido se lavó con éter y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 93/7) luego se purificó adicionalmente por FC inversa (C18, eluyendo con MeCN+ácido fórmico 0,1 %/agua+ácido fórmico 0,1 % de 0/100 a 70/30) proporcionando 1,1-dimetil 2-fenilciclobutano-1,1-dicarboxilato (p283, 2,36 g, y= 45 %) como un aceite incoloro. NMR: 1H NMR (CDCb) 5: 7,22-7,33 (m, 5H), 4,39 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,59-2,76 (m, 2H), 2,16-2,34 (m, 2H)
Preparación 284: metil 2-fenilciclobutano-1-carboxilato
Figure imgf000186_0004
Una mezcla agitada de 1,1-dimetil 2-fenilciclobutano-1,1-dicarboxilato (p283, 2,17 g, 8,74 mmol), LiCl (0,79 g, 18,62 mmol) y agua (0,17 mL) en DMSO (12 mL) fue llevó a reflujo y se agitó durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, esta mezcla se diluyó con éter (55 mL) y ciclohexano (23 mL) luego se lavó secuencialmente con salmuera, agua (3 veces) y salmuera. La fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante fC en gel de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 97/3) para dar metil 2-fenilciclobutano-1-carboxilato (p284, 1,07 g, y= 64 %) como un aceite incoloro.
MS (miz): 191,2 [MH]+.
Preparación 285: metil 2-fenil-1-(prop-2-en-1-il)ciclobutano-1-carboxilato
Figure imgf000187_0001
A una solución de metil 2-fenilciclobutano-l-carboxilato (p284, 1,07 g, 5,62 mmol) en THF (14 mL) a -78 °C bajo N2, 1M/THF LHMDS (7,3 mL, 7,30 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30'. Luego se añadió gota a gota bromuro de alilo (0,73 ml, 8,44 mmol) y se dejó que la reacción alcanzara la TAy se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado acuoso y diluido con EA. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 95/5) proporcionando metil 2-fenil-1-(prop-2-en-1-il)ciclobutano-1-carboxilato (p285, 0,71 g, y= 55 %) como un aceite amarillo pálido.
MS (miz): 232,2 [MH]+.
Preparación 286: metil 1-(2-oxoetil)-2-fenilciclobutano-1-carboxilato
Figure imgf000187_0002
Se pasó una corriente lenta de O3 en O2 a través de una solución enfriada a -78 °C de metil 2-fenil-1-(prop-2-en-1-il) ciclobutano-1-carboxilato ( p285,0,71 g, 3,08 mmol) en DCM (10 ml) hasta que persistió un color azul pálido (30 min). El exceso de O3 se purgó por burbujeo de nitrógeno, y luego se añadió una solución de TPP (0,89 g, 3,39 mmol) en DCM (2 mL). Se dejó que la solución alcanzara los 25 °C y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el material crudo se purificó por FC en gel de sílice (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 70/30) para dar metil 1-(2-oxoetil)-2-fenilciclobutano-1-carboxilato (p286, 0,36 g, y= 51 %) como un aceite incoloro.
MS (m/z): 233,2 [MH]+.
Preparación 287: 6-bencil-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octan-5-ona
Figure imgf000187_0003
A una solución de metil 1-(2-oxoetil)-2-fenilciclobutano-1-carboxilato (p286, 360 mg, 1,55 mmol) y bencilamina (0,18 mL, 1,63 mmol) en THF (9,0 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (493 mg, 2,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TAO/N y luego se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM dos veces, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (30 mL) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y El residuo se purificó mediante FC en columna NH (eluyendo con Cy/EA de 100/0 a 70/30) y luego se cargó en un cartucho SCX (lavando con MeOH y eluyendo con NH32N/MeOH) proporcionando 6-bencil-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octan-5-ona (p287, 124 mg, y= 27 %) como una espuma blanca.
MS (m/z): 292,3 [MH]+.
Preparación 288: 6-bencil-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano
Figure imgf000187_0004
A una solución agitada de 6-bencil-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octan-5-ona (p287, 124 mg, 0,43 mmol) en THF (4 mL), a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota 1M/THF LiAlH4 (0,55 mL, 0,55 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo durante 1 h. Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con Na2SO4 * 10H2O, se diluyó con EA, se filtró sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó al vacío para dar 6-bencil-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (p288, 120 mg, y= cuant.) que se usó como tal en la siguiente etapa.
MS (m/z): 278,3 [MH]+.
Preparación 289: 1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano
Figure imgf000188_0001
A una solución de 6-bencil-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (p288, 120 mg, 0,43 mmol) en MeOH (5 mL), HCOONH4 (164 mg, 2,60 mmol) y 10 % Pd/C (52 mg) se añadieron a TAy luego la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM, la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y la solución se cargó en un cartucho SCX (lavando con MeOH y eluyendo con 2N/NH3 en MeOH) proporcionando 1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (p289, 63 mg, y= 78 %) como un aceite incoloro.
MS (miz): 188,2 [MH]+.
Ejemplo 316: 6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfaml}propil)-1-feml-6-azaspiro[3.4]octano (E316)
Figure imgf000188_0002
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 1, haciendo reaccionar 1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (p289, 58 mg, 0,31 mmol), 3-[(3-cloropropil)sulfanil]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (p148, 93 mg, 0,34 mmol), Na2CO3 (40 mg, 0,37 mmol) y NaI (51 mg, 0,34 mmol) en DMF (0,35 mL) proporcionando el compuesto del título 6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (E316, 67 mg, y= 51 %) como una mezcla diastereoisomérica.
NMR: 1H NMR (CDC3) 5: 7,95 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 3H), 3,67-3,72 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 2H), 2,65-2,97 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,51 (d, 2H), 2,31-2,41 (m, 1H), 2,02-2,30 (m, 7H), 1,94 (d, 2H)
MS (m/z): 424,4 [MH]+.
Ejemplo 317, Ejemplo 318, Ejemplo 319 y Ejemplo 320: (1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml}propil)-1-feml-6-azaspiro[3.4]octano: E317 (Diastereómero 1 Enantiómero 1); E318 (Diastereómero 1 Enantiómero 2); E319 (Diastereómero 2 Enantiómero 1); E320 (Diastereómero 2 Enantiómero 2)
Figure imgf000188_0003
6-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (E316, 66 mg) se separó en los enantiómeros individuales de cada diastereómero por HPLC quiral preparativa.
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 ^
Fase Móvil etanol+0,1 % isopropilamina 20 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Detección DAD 220 nm
Bucle 500 ^L
Inyección 11 mg/inyección
proporcionando
18 mg E317 (Diastereómero 1 Enantiómero 1): tiempo de retención 10,1 min, 98,2 % ee
MS (m/z): 424,4 [MH]+.
23 mg E318 (Diastereómero 1 Enantiómero 2): tiempo de retención 11,9 min, 98,2 % ee
MS (m/z): 424,4 [MH]+.
2.3 mg E319 (Diastereómero 2 Enantiómero 1): tiempo de retención 16,7 min, 100 % ee
MS (miz): 424,4 [MH]+. 2 mg E320 (Diastereómero 2 Enantiómero 2): tiempo de retención 21 min, 100 % ee MS (miz): 424,4 [MH]+.
Ejemplo 321: (1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-NMH-1,2,4-triazol-3-M]sulfanM}propil)-1-fenM-6-azaspiro[3.4]octano clorhidrato (E321, Diastereómero 1 Enantiómero 2)
Figure imgf000189_0001
(1R,4S o 1S,4R o 1S,4S o 1R,4R)-6-(3-{[4-metil-5-(4-metiM,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-fenil-6-azaspiro[3.4]octano (E318, Diastereómero 1 Enantiómero 2, 23 mg) se trató con 1,1 eq de HCl en Et2O proporcionando la sal hidroclórica correspondiente (E321, Diastereómero 1 Enantiómero 2, 24 mg).
MS (m/z): 424,4 [MH]+.
Métodos de prueba biológicos
Ensayo de unión de [3H]-espiperona a receptores recombinantes hD3 y hD4
Células CHO transfectadas transitoriamente con receptores de dopamina humana tipo 3 o 4 (CHO-hD3 o CHO-hD4, respectivamente), se resuspendieron en 20mM HEPES, 2 mM EDTA (pH 7,4), se homogeneizaron y se centrifugaron a 40000g (20 min, 4 °C). Después de resuspensión, homogeneización y centrifugación como se indicó anteriormente, el sedimento final se resuspendió en 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 7,4) y las alícuotas se mantuvieron a -80 °C. Los experimentos de unión de [3H]-espiperona se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos en 50 mM Tris/HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 5 mM MgCh (pH 7,4). Los compuestos de la invención se diluyeron en serie en DMSO a concentraciones finales de 100 veces en el ensayo (DMSO final al 1 % en el ensayo). El desplazamiento se realizó en presencia de [3H]-espiperona 0,3 nM. La reacción se inició mediante la adición de una suspensión de membrana (4 pg y 12 pg de proteína para membranas CHO-hD3- y CHO-hD4 respectivamente) y duró 90 o 100 min (para membranas hD3 o hD4, respectivamente) a 23 °C en un volumen final de 500 pl. La unión no específica (NSB) se determinó en presencia de espiperona 1 pM. La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas de filtro GF/B empapadas previamente en polietilenimmina (PEI) al 0,5 % usando un recolector de células Packard. Después de lavar con NaCl al 0,9 % enfriado en hielo, la placa se dejó secar antes de la adición de Microscint 20 (50 pl/pocillo, PerkinElmer). La radiactividad se contó con un TopCount (PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism 5.0 (software GraphPad). Los experimentos de unión por saturación se realizaron de forma similar a los experimentos de unión por competición usando concentraciones de radioligando que varían de 0,015 a 4,0 nM.
Ref: Mackenzie R.G. y otros (1994). Caracterización del receptor D3 de dopamina humano expresado en líneas celulares transfectadas. Eur. J. Pharmacol., 266:79-8
Ensayo de unión [125I]-70H-PIPAT en el receptor D3 nativo en las membranas del estriado ventral de rata.
Se prepararon homogeneizados del estriado ventral de cerebro de rata congelado (núcleo accumbens y tubérculos olfatorios), como describen Burrisy otros. (1994). El ensayo de unión de [125I]-70H-PlPAT a los receptores D3 se realizó en 50 mM Tris-HCl (pH 7,0), 50 mM NaCl, 100 pM Gpp(NH)p (Guanosina 5'-[p,Y-imido]trifosfato) y BSA 0,02 %, es decir, condiciones que inhiben la unión de [125|]-7-o H-PIPa T a los receptores D2 y 5 HT1A. Los compuestos de la invención se diluyeron en serie en DMSO a concentraciones finales de 100 veces en el ensayo (DMSO final al 1 % en el ensayo). Los experimentos de desplazamiento se realizaron en presencia de [125I]-70H-P|Pa T 0,2 nM. La reacción, realizada en un volumen final de 200 pl, se inició mediante la adición de una suspensión de membrana (aproximadamente 20 pg/pocillo de proteína) y duró 45 min a 37 °C. La unión no específica (NSB) se determinó en presencia de SB277011A 1 pM. La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas de filtro GF/C empapadas previamente en polietilenimmina (PEI) al 0,5 % usando un recolector de células Packard. Después de lavar con Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4) y la adición de Microscint 20 (50 pl/pocillo, PerkinElmer), se contó la radiactividad con un TopcCount (PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism 5.0 (software GraphPad).
Ref: Burris, K. D.; Filtz, T. M.; Chumpradit, S.; Kung, M. P.; Foulon, C.; Hensler, J. G.; Kung, H. F.; Molinoff, P. B. Characterization of [125I](R)-trans-7-hydroxy-2-[N-propyl-N-(3'-iodo-2'-propenyl)amino]tetralin binding to dopamine D3 receptors in rat olfactory tubercle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 935-942.
Ensayo de unión de [3H]-espiperona al receptor hD2 recombinante
Las células CHO que expresan de forma estable el receptor de dopamina humano tipo 2, variante larga (hD2L), acopladas a la proteína Ga16 (CHO-Ga16-hD2L) se resuspendieron en HEPES 20 mM, EDTA 2 mM (pH 7,4), se homogeneizaron y se centrifugaron a 40 000 g (20 min, 4 °C). Después de resuspensión, homogeneización y centrifugación como anteriormente, el sedimento final se resuspendió en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl210 mM, EDTA 1 mM (pH 7,4) y las alícuotas se mantuvieron a -80 °C. Los experimentos de unión de [3H]-espiperona se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos en Tris/HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl25 mM (pH 7,4). Los compuestos de la invención se diluyeron en serie en DMSO a concentraciones finales de 100 veces en el ensayo (DMSO final al 1 % en el ensayo). El desplazamiento se realizó en presencia de [3H]-espiperona 0,08 nM. La reacción se inició mediante la adición de suspensión de membrana (2 pg de proteína para membranas CHO-hD2) y duró 120 min a 23 °C en un volumen final de 1000 pl. La unión no específica (NSB) se determinó en presencia de espiperona 0,1 pM. La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas de filtro GF/B empapadas previamente en polietilenimmina (PEI) al 0,5 % usando un recolector de células Packard. Después de lavar con NaCl al 0,9 % enfriado en hielo, la placa se dejó secar antes de la adición de Microscint 20 (50 pl/pocillo, PerkinElmer). La radiactividad se contó con un TopCount (PerkinElmer). Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software) o XLfit Versión 5.2.0.0 (Copyright © 2006-2009 ID Business Solutions Ltd). Los experimentos de unión por saturación se realizaron deforma similar a los experimentos de unión por competición usando concentraciones de radioligando que oscilan entre 0,011 y 3,0 nM.
Ref: Durcan M.J. y otros. (1995). Is Clozapine selective forthe dopamina D4 receptor? Life Sciences, 57: 275-283. Petrus J.. y otros. (2001). Real-time analysis of dopamina: antagonist interactions at recombinant human D2long receptor upon modulation of its activation state. Brit. J. Pharmacol. 134, 88 ± 97.
Ensayo funcional de calcio en el receptor recombinante hÜ2
Células CHO que expresan de forma estable el receptor de dopamina humano tipo 2, variante larga (hD2L), acoplado a la proteína Ga16 (CHO-Ga16-hD2L) se sembraron en placas de 384 pocillos de base transparente de pared negra a una densidad de 8000 células por pocillo y se cultivaron durante la noche a 37 °C. Después de lavar con el tampón de ensayo (20 mM HEPES, NaCl 145 mM, KCI 5mM, glucosa 5,5 mM, MgCl21 mM y CaCl22 mM, pH 7,4) que contenía Probenecid 2,5 mM, las células se incubaron con la sonda citoplasmática de Ca2+ Fluo-4 AM a 1 pM (concentración final), 37 °C durante 60 min. Las placas se lavaron tres veces como se indicó anteriormente y se colocaron en un lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR Tetra, Molecular Devices) para monitorear la fluorescencia celular (ex = 470-495 nm, em = 515-575 nm) antes y después de la adición de diferentes concentraciones de compuestos de prueba. Los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO y se diluyeron 200 veces con tampón de ensayo más Pluronic F-127 al 0,01 %. Las células se expusieron primero a los compuestos de prueba durante 10 min, luego a una concentración submáxima del agonista del receptor hD2 de dopamina (ECs0, 50-140 nM). Se controló la fluorescencia antes de la adición del compuesto (valor inicial) y antes y después de la adición del desafío con agonista. El pico de estimulación Ca2+ (valor inicial restado) se representó gráficamente frente a la concentración del compuesto de prueba y la curva se ajustó usando una ecuación logística de cuatro parámetros (XLfit) para evaluar la potencia agonista/antagonista y la respuesta máxima
Preparación 290: (1R,3S)-5-(4-metilbencenosulfonil)-1[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano
Figure imgf000190_0001
(1R, 3S)-[4-(trifluorometil)fenil]-5- azaspiro[2.4]heptano (p15, Enantiómero 1, 25 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (3 mL) se agitó a 0 °C; trietilamina (0,022 mL, 0,15 mmol) se añadió, seguido por4-metilbencenosulfonil cloruro (21 mg, 0,11 mmol) y luego la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió DCM, se lavó con agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió mediante FC en gel de sílice (eluyente de cHex a 40 % acetato de etilo) proporcionando (1R,3S)-5-(4-metilbencenosulfonil) -1-[4-(trifluorometil)fenil]-5- azaspiro[2.4]heptano (p290, 33 mg, y= 83 %) como un sólido blanco.
El último se suspendió en 0,3 mL de EtOH y luego se calentó hasta su disolución. Después de enfriar lentamente a TA, se observó cristalización. Los cristales se filtraron y se usaron para la determinación de la estructura molecular y cristalina mediante difracción de rayos X de alta resolución de monocristal para determinar la estereoquímica absoluta.
La recolección de datos de rayos X se realizó en un cristal en forma de placa de dimensiones aproximadas 0,26x0,22x0,02 mm montado en un capilar de vidrio. Las intensidades de los rayos X se midieron en un sistema Bruker Smart equipado con un detector de área APEXII CCD.
La estructura se resolvió por métodos directos usando el programa Sir2011, y se rectifó con el programa SHELXL-2014. Los datos del cristal se informan a continuación:
Figure imgf000191_0002
El compuesto cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico quiral P2i2i2i. La unidad asimétrica comprende cuatro moléculas. El parámetro Flack para la presente estructura es 0,094(322) por ajuste clásico a todas las intensidades y 0,064(210) de los 639 cocientes seleccionados (método de Parson) apoyando fuertemente la presente determinación de estructura absoluta.
Según la determinación de la estructura absoluta, la configuración es 1R, 3S.
MS (m/z): 396,4 [MH]+.
Preparación 291: (1S,3R)-5-(4-metilbencenosulfonil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano
Figure imgf000191_0001
(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, p14, 3 g) se sometió a HPLC preparativa quiral (SFC) para separar los enantiómeros:
Cromatografía preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,1 cm), 5 p
Modificador (Etanol+0,1 % isopropilamina) 7 %
Régimen de flujo (ml/min) 45 ml/min
Presión (bar) 120
Temperatura (°C) 38
Detección DAD 220 nm
Bucle 900 pL
Inyección 53,3 mg/inyección
proporcionando:
(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (1.1 g) Enantiómero 1: Tiempo de retención 7,9 min, 100 % ee y
(1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (840 mg) Enantiómero 2: Tiempo de retención 10,2 min, 100 % ee.
(1S, 3R)-[4 -(trifluorometil)fenil]-5- azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2, 840 mg, 3,48 mmol) en diclorometano (15 mL) se agitó a 0 °C; se añadió trietilamina (0,73 mL, 5,22 mmol), seguido por cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (730 mg, 3,83 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 2 h. Se añadió DCM, se lavó con agua y salmuera, luego se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió mediante FC en gel de sílice (eluyente de cHex a 40 % acetato de etilo) proporcionando (1S,3R)-5-(4-metilbencenosulfonil) - 1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (p291, 1,1 g, y= 80 %) como un sólido blanco.
100 mg de (1S,3R)-5-(4-metilbencenosulfonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano se suspendieron en 1 mL de EtOH y luego se calentaron hasta su disolución. Después de enfriar lentamente a tA, la solución se dejó reposar a TA durante 3 días, tras lo cual se observó cristalización. Los cristales se filtraron y se usaron para la determinación de la estructura molecular y cristalina mediante difracción de rayos X de alta resolución de monocristal para determinar la estereoquímica absoluta.
La recolección de datos de rayos X se realizó en una placa, como un cristal de dimensiones aproximadas de 0,31x0,24x0,07 mm montado en un capilar de vidrio. Las intensidades de los rayos X se midieron en un sistema Bruker Smart equipado con un detector de área APEXII CCD.
La estructura se resolvió por métodos directos usando el programa Sir2011, y se rectificó con el programa SHELXL-2014. Los datos de cristal se informan a continuación.
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
El compuesto cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico quiral P2i2i2-|. La unidad asimétrica comprende cuatro moléculas. El parámetro Flack para la presente estructura es 0,000(199) por ajuste clásico a todas las intensidades y -0,005(57) de los 1566 cocientes seleccionados (método de Parson) apoyando fuertemente la presente determinación de estructura absoluta. Según la determinación de la estructura absoluta, la configuración es 1S, 3R.
MS (m/z): 396,4 [MH]+.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen valores de pKi dentro del intervalo de 7,0-10,5 en el receptor D3 de dopamina. Se estima que los resultados de pKi solo tienen una precisión de aproximadamente ± 0,3-0,5.
Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen selectividad sobre D2 preferiblemente mayor de 10 veces.
La siguiente tabla informa los valores de al unos de los eemplos:
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares descritos aquí anteriormente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000200_0001
    A es un anillo carbocíclico saturado de 3-6 miembros y dicho anillo puede estar sustituido por uno o más grupos Ci-4alquilo;
    B es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros, en el que uno o dos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado de al menos un nitrógeno o un oxígeno y el átomo de enlace es siempre un átomo de nitrógeno; dicho anillo también puede estar sustituido en los átomos de carbono o, posiblemente, en un átomo de nitrógeno diferente, por uno o más grupos C^alquilo;
    G esfenilo, bifenilo, naftilo o piridilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C^alquilamino, C^alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC^alcoxi, SF5, C(=O)NH2 y C(=O)(O)zR3;
    W es S, SO2, O, CHR2 o NR3;
    n es 0 o 1;
    m es 1 o 2;
    p es 1 o 2,
    z es cada uno independientemente 0 o 1;
    R es hidrógeno o C1-4alquilo; C1-4alcoxi;
    R1 es cada uno independientemente hidrógeno o F, C1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi;
    R2 es cada uno independientemente hidrógeno o F, C1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi;
    R3 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
    R4 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo; o -C(=O)C1-4alquilo; -C(=O)C1-4alcoxiC1-4alquilo; -C(=O)C3-6cicloalquilo;
    R5 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
    R6 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
    R7 es cada uno independientemente halógeno, C1-4alquilo; OH, C1-4alcoxi;
    G1 es un grupo heteroaromático de 5-6 miembros que contiene al menos un anillo de nitrógeno, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, C1-4alcoxi, C(=O)NH2 y C(=O)(O)zR3;
    Y es fenilo o un resto seleccionado del grupo que consiste en: grupo heteroaromático de 5-6 miembros, un grupo heteroaromático de 8-11 miembros, un grupo carbocíclico de 3-7 miembros monosaturado y un grupo carbocíclico bicíclico de 8-11 miembros, y para cualquiera de dichos grupos uno o más carbonos del anillo pueden ser reemplazados por N(R4)z,, O, S; cualquiera de esos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C^alquilamino, C^alquilo, C^alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC^alcoxi, oxo, -NHC(=O)C1-4alquilo, -NR5R6, SF5, -(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)(O)zR3, -C1-4alquilCN, -SO2NR5R6, Y' u OY';
    Y' es fenilo, o un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R7.
    Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula (IA) en la que A y B de los compuestos de Fórmula (I) son seleccionados de los siguientes:
    Figure imgf000200_0002
    Figure imgf000201_0006
    y en donde G, Gi, W, Y, n, m, p, z, R, Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
    0
    3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula (IB) en la que A y B de los compuestos de Fórmula (I) son seleccionados de los siguientes:
    5
    Figure imgf000201_0001
    5
    Figure imgf000201_0002
    0
    Figure imgf000201_0003
    y en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
    5 4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula (NA)
    0
    Figure imgf000201_0004
    en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
    ,- 5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula (IIB)
    0
    Figure imgf000201_0005
    en donde G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
    6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 5, en donde W es S y R, R1 y R2 son hidrógeno.
    7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde G es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4 o 5, por ejemplo, 1 o 2, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, 0 amino, C1-4alquilamino, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, C1-4alcoxi, -C(=O)NH2 y-C(=O)(O)zR3.
    8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde G es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, C1-4alquilo y haloC1-4alquilo.
    5
    9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde G se selecciona de: fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenilo, o 3,5-diclorofenilo.
    10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde
    Figure imgf000202_0001
    en donde Ra es H o C^alquilo; opcionalmente en donde Ra es C^alquilo, por ejemplo, metilo.
    11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
    • fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: ciano, -C(=O)NH2, sulfonamida, acetilo, -CH2CN, -CH2C(=O)NH2 y Y';
    • un grupo carbocíclico de 3-7 miembros mono saturado en el que 0 o 1 o 2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo independientemente seleccionados de O o NR3;
    • un grupo carbocíclico de 8-11 miembros bicíclico, opcionalmente sustituido por uno o más C1-4alquilo;
    • un grupo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, hidroxilo, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxi, -(CH2)zC(=O)N(R4R5), Y 'y OY';
    • un grupo heteroaromático de 8-11 miembros en el que 1 o 2 o 3 átomos de carbono pueden ser reemplazados por N, opcionalmente sustituido por uno o más C1-4alquilo.
    12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Y es fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, -CH2CN, -C(=O)R3, -(CH2)zC(=O)NR5R6, - SO2NH2 e Y', en donde Y' se selecciona de oxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxazolilo, dicho Y' es opcionalmente sustituido por C1-4alquilo; opcionalmente Y es fenilo sustituido por 1 sustituyente seleccionados de ciano, CH2CN, acetilo, -CH2C(=O)NH2, -C(=O)NH2, -SO2NH2 e Y', en donde Y' se selecciona de oxadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo y oxazolilo, dicho Y' es opcionalmente sustituido por metilo; y en donde R3, R5, R6 y z son como se definen en la reivindicación 1.
    13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde Y se selecciona de piridilo, pirimidinilo y pirazinilo cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de:
    fluoro, ciano, C^alquilo, C^alcoxi, haloC^alquilo, y -C(=O)NR5R6; opcionalmente en donde Y es piridilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: C1-4alquilo y -C(=O)NH2;
    en donde, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
    14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el grupo -(C H R )n (C R iR 2)m (C R iR 2)pW- es
    Figure imgf000202_0002
    15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
    (1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-fenil-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1s ,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1R,3S o 1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (15.35) -1-(2,4-difluorofenN)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanil}propN)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(4-metiM,3-oxazol-5-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanil}propN)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
    (1S,3R o 1R,3S)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1S,3S o 1R,3R)-1-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
    (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-—1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1R,3R o 1S,3S)-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1S,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-N]-sulfanil}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]—sulfanil}—propil)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1S,3R o 1R,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenil]-5-(3-{[4-metN-5-(oxan-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1R,3r o 1S,3S)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    (1S,3s o 1R,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3s)-5-{3-[(5-ciclohexil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (Enantiómero 1);
    1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/ 1S,R3)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
    1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
    1-{4-[5-({3-[(1S,3s/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
    1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-1-il}etan-1-ona (CIS);
    3-metoxi-1-{4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1.2.4- triazol-3-il]piperidin-1-il}propan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-cidopropanocarbonilpiperidin-4-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    N-{4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propil}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]ciclohexil}acetamida (CIS);
    N-{4-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3- il]ciclohexil}acetamida (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sul1fanil}propM)-1-[4-(trifluorometil)fenM]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3s)-5-(3-{[4-metil-5-(morfolin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    4- [4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
    5- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
    6- [4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CiS);
    5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CiS);
    5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
    5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1.2.4- triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
    5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}-sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
    5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS);
    5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS);
    1-metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
    4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CiS);
    4-[4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (TRANS);
    1-metil-4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
    4- [5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona (CIS, Enantiómero 1);
    (1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5- azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (15.35) -1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (15.35) -1-(2,4-difluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-1-(4-fluorofenil)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(piridin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1S,3s/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(2-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-fluoropiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-([5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (c iS, Enantiómero 1);
    4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carbonitrilo (CiS, Enantiómero 1);
    5- [4-metil-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS);
    5-[4-metil-5-({3-[(1S,3S o 1R,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, Enantiómero 1);
    5-[4-metil-5-({3-[(1R,3R o 1S,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (TRANS, Enantiómero 2);
    5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS);
    5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    5- [5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    6- metil-5-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    5- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-3-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    6- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    N-metil-6-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-il]propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina-2-carboxamida (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(piridazin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CiS, Enantiómero 1);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS);
    (1S,3s o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, Enantiómero 1);
    (1R,3r o 1S,R3)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (t Ra NS, Enantiómero 2);
    (1R,3s/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-(3-{[4-metil-5-(pirimidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1s ,3S o 1R,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 1);
    (1R,3R o 1S,R3)-5-(3-{[4-metN-5-(pirazin-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRANS, Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(pirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometN)fenN]-5-(3-{[4-metN-5-(pirazin-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(6-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(5-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metilpirazin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    5-[4-metN-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-N]propN}sulfanN)-4H-1,2,4-triazol-3-il]pirazina-2-carboxamida (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(1,3-tiazol-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,3-tiazol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)5-(3-{[4-metN-5-(1-metiMH-pirazol-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]-sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-2-N)-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(furan-3-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(tiofen-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(tiofen-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-metN-5-(1,2,3-tiadiazol-4-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N]sulfanN}propN)-1-[4-(trifluorometN)fenN]-5-azaspiro[2.4]heptano (TRAn S);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[2-(piridin-3-il)-1,3-oxazol-5-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-metN-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-N}-4H-1,2,4-triazol-3-N)-sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-metN-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-7-N}-4H-1,2,4-triazol-3-N)-sulfanN]propN}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1S,3S)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{3-[(4-metil-5-{[1,2,4]triazol[4,3-a]-piridin-7-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-metil-5-{3-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-6-il}-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]propil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il}-4-metN-4H-1,2,4-triazol-3-il)-sulfanil]propN}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenM]^H-1,2,4-triazol-3-M}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)propil]-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}sulfanil)-propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-metil-5-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-sulfanil)propil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
    4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo (CIS, Enantiómero 1);
    1- {4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]fenil}etan-1-ona (CIS, Enantiómero 1);
    4- [4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benceno-1-sulfonamida (CIS, Enantiómero 1);
    2- {4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]fenil}acetonitrilo (CIS, Enantiómero 1);
    2- {4-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]fenil}acetamida (CIS, Enantiómero 1);
    3-[4-metil-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il]-propil}sulfanil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (CIS, Enantiómero 1);
    (1s ,3S)-1 -[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-5-{4-[4-metil-5-(oxan-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-5-azaspiro[2.4]-heptano (Enantiómero 2);
    (1R,3s)-5-{4-[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]butil}-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.4]heptano (CIS, Enantiómero 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS);
    (1S,3R o 1R,3S)-5-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-sulfanil}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-5-azaspiro[2.5]octano (TRANS, Enantiómero 2);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    16. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    Figure imgf000207_0001
    Ċ
    Figure imgf000208_0001
    o
    Figure imgf000209_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    17. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    Figure imgf000209_0002
    Figure imgf000210_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador farmacéuticamente aceptable.
    19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso como medicamento. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de una afección, en donde la afección se selecciona de:
    (i) abuso de sustancias, en donde opcionalmente el abuso de sustancias es abuso de alcohol, cocaína, heroína o nicotina; o
    (ii) un trastorno discinético, en donde opcionalmente el trastorno discinético es la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías; o
    (iii) deterioro cognitivo, en donde opcionalmente el deterioro cognitivo es un trastorno de la memoria o enfermedad de Alzheimer; o
    (iv) depresión, ansiedad, trastorno alimentario, disfunción sexual, eyaculación precoz, trastorno del sueño, emesis, trastorno del movimiento, trastorno obsesivo-compulsivo, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastorno del ritmo circadiano o un trastorno de la motilidad gástrica, en donde opcionalmente el trastorno de la motilidad gástrica es IBS; o
    (v) una afección psicótica, en donde opcionalmente la afección psicótica es esquizofrenia, un trastorno esquizoafectivo, depresión psicótica, manía, trastorno paranoico o delirante; o
    (vi) dependencia de drogas, síntomas de abstinencia de drogas de abuso o inhibición de la tolerancia inducida por opioides, opcionalmente en donde la droga es alcohol, cocaína, un opiáceo, nicotina o benzodiazepina; o (vii) trastornos no relacionados con sustancias y trastornos adictivos, opcionalmente en donde el trastorno es un trastorno de juego.
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