CN107108597A - 多巴胺d3受体拮抗剂化合物 - Google Patents

多巴胺d3受体拮抗剂化合物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及新型多巴胺D3受体拮抗剂、其制备方法、用于这些方法的中间体、含有所述多巴胺D3受体拮抗剂的药物组合物及其用于疗法、包括治疗药物依赖和精神病的用途。

Description

多巴胺D3受体拮抗剂化合物
相关申请
本申请要求均于2014年10月31日提交的英国申请No.GB1419430.2和GB1419433.6的优先权，所述申请的公开内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及新型化合物、其制备方法、用于这种方法中的中间体、含有所述化合物的药物组合物及其在疗法中作为多巴胺D3受体的调节剂的用途。
发明背景
多巴胺是一种在正常大脑功能中发挥重要作用的神经递质。作为化学信使，多巴胺与肾上腺素相似。在大脑中，多巴胺在突触前神经元中合成并释放到突触前和突触后神经元之间的空间中。多巴胺影响控制运动、情绪反应以及体验快乐和痛苦的能力的大脑过程。因此，多巴胺的调节在身心健康中起重要作用。含有多巴胺的神经元聚集在称为黑质的中脑区。大脑中异常的多巴胺信号传导已牵涉大量病理疾患，包括药物滥用、抑郁、焦虑、精神分裂症、妥瑞氏综合征(Tourette’s syndrome)、饮食失调、酒精中毒，慢性疼痛、强迫症、不宁腿综合征和帕金森氏病(Parkinson's Disease)。
多巴胺分子结合至并激活突触后神经元上的多巴胺受体。然后多巴胺分子通过多巴胺转运蛋白(DAT)转运回到突触前神经元，在那里它们被单胺氧化酶(MAO)代谢。在诸如药物滥用的疾患中，药物结合至多巴胺转运蛋白并阻断多巴胺分子的正常流动。多巴胺浓度过量导致多巴胺受体的过度激活。在其它疾患，如帕金森氏病中，大脑中缺乏足够的多巴胺受体，导致多巴胺受体激活不足。
多巴胺能神经传递由五种多巴胺受体介导，其可分为D1样(即D1和D5)和D2样(即D2、D3和D4)受体亚型。多巴胺D3受体已经被认为是目前临床上用于治疗精神分裂症、帕金森氏病、抑郁症和其它神经系统疾病的试剂的重要靶标。研究还提供证据显示有效且有选择性的D3受体拮抗剂可能具有作为治疗药物滥用的药物疗法的治疗潜力。因此，已经付出了相当大的努力来发现和开发有效且有选择性的D3受体拮抗剂。
发明概述
已经发现了一类新的对多巴胺受体，尤其是多巴胺D3受体具有亲和力的化合物。这些化合物在对疾患的治疗中有用，其中对D3受体的调节，特别是拮抗/抑制是有益的，例如用以治疗药物依赖或用作抗精神病药。
本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本公开提供了拮抗D3受体以治疗疾病，包括精神病和药物滥用的方法。
详述
本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是饱和3-6元碳环并且此环可经一个或多个C1-4烷基取代；
B是饱和4-6元杂环，其中一个或两个碳原子经选自至少一个氮或氧的杂原子置换并且连接原子始终是氮原子；此环也可在所述碳原子处或可能，在不同的氮原子处经一个或多个C1-4烷基取代；
G是芳基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团，其可经苯并稠合或经1、2、3、4或5个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)(O)zR3；
W是S、SO2、O、CHR2或NR3；
N为0或1；
m为1或2；
p为1或2；
z各自独立地为0或1；
R为氢或C1-4烷基；C1-4烷氧基；
R1各自独立地为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R2各自独立地为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R3各自独立地为氢或C1-4烷基；
R4各自独立地为氢或C1-4烷基；或-C(＝O)C1-4烷基；-C(＝O)C1-4烷氧基C1-4烷基；-C(＝O)C3-6环烷基；
R5各自独立地为氢或C1-4烷基；
R6各自独立地为氢或C1-4烷基；
R7各自独立地为氢、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
G1为苯基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团；所述基团中的任一个均可经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)(O)zR3；
Y为苯基或选自以下的部分：5-6元杂芳族基团、8-11元杂芳族基团、饱和单3-7元碳环基团和8-11元双环碳环基团，并且对于此类基团中的任一个而言，一个或多个环碳可经N(R4)z、O、S置换；所述基团中的任一个均可经1、2或3个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氧代基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NR5R6、SF5、-(CH2)zC(＝O)NR5R6、-C(＝O)(O)zR3、-C1-4烷基CN、-SO2NR5R6、Y’或OY’；
Y’为苯基或经1或2个R7基团任选取代的5-6元杂芳族基团；前提是Y、Y’和G1不同时为苯基。
术语“芳基”是指芳族碳环部分如苯基、联苯基或萘基。
术语“5-6-元杂芳族基团”是指含有选自O、N和S的1、2、3或4个杂原子，例如1至3个杂原子的单环5-或6-元芳族杂环基团。当该基团含有2-4个杂原子时，一个可选自O、N和S而其余杂原子可为N。5和6-元杂芳族基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
术语“8-11-元杂芳族基团”是指总共含有8、9、10或11个环原子，其中1、2、3或4或5个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子的双环芳族环系。该术语包括两个环均为芳香族的双环体系，以及其中一个环部分或完全饱和而另一个环为芳香族的双环环系。具有1、2、3、4或5个杂原子，其中两个环均为芳香族的8-至11-元双环杂芳族基团的实例包括：6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[5,1-b][1,3]噻唑基、[1,3]噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基和[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。具有1、2、3、4或5个杂原子，其中一个环部分或完全饱和的8-至11-元双环杂芳族基团的实例包括：二氢苯并呋喃基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、苯并噁嗪基和苯并二氮杂卓基。
术语“C1-4烷基”是指具有一至四个碳原子，呈异构体形式的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“正C1-4烷基”是指如以上所定义的无支链的烷基。
术语“C1-4烷氧基”是指具有一至四个碳原子的直链或支链烷氧基(或“烷基氧基”)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语-C1-4烷基CN是指经氰基取代的C1-4烷基，例如-CH2CN。
术语“-C(＝O)C1-4烷氧基C1-4烷基”是指C1-4烷氧基的碳与C(＝O)基团连接，以产生例如式-C(O)-(CH2)1-4-O-C1-4烷基的基团。
术语“卤素”及其缩写“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。当术语“卤代”用于另一基团之前时，表示该基团经一个、两个或三个卤素原子取代。例如，“卤代C1-4烷基”是指诸如三氟甲基、溴乙基、三氟丙基的基团，及源自如以上所定义的C1-4烷基的其它基团；并且术语“卤代C1-4烷氧基”是指诸如三氟甲氧基、溴乙氧基、三氟丙氧基的基团，及源自如以上所定义的C1-4烷氧基的其它基团。
术语“饱和单3-7元碳环基团”和术语“8-11元双环碳环基团”是指3或4、5、6或7-元饱和单环基团或8、9、10、11元饱和双环，其中1、2、3、4或5个碳原子经独立地选自O、S和N(R4)Z(例如NR3)的杂原子任选取代且部分或完全饱和。完全饱和的含杂原子的3-7元碳环基团的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑、噻唑基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、二噁烷基、四氢-2H-吡喃基和二噻烷基。
饱和3-7元(例如3-6元)碳环基团或环中仅含碳原子的完全饱和的环的实例包括C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环中仅含碳原子的部分饱和的碳环基团的实例包括C4-7环烯基，例如环戊烯基和环己烯基。
为部分饱和的5或6-元单环的“含杂原子的3-7元碳环基团”的实例包括噁唑啉基、异噁唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基和3,6-二氢-2H-吡喃基。
“8-11元双环碳环基团”的实例包括十氢喹啉基、八氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷和八氢-1H-环戊并[b]吡啶基。
部分饱和的“8-11元双环基团”的实例包括2,3-二氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基和2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓基。
正如将认识到的，B是含有至少1个环氮的饱和4-6元杂环并且其中B通过B中的环氮基团连接到-(CHR)n(CR1R2)P-。除该环氮以外，B任选地含有一个或两个选自O和N的其它环杂原子。B未经取代或可在环碳或可用环氮原子上经一个或多个C1-4烷基基团取代。
如本文中所用，术语“盐”是指根据本发明由无机或有机酸或碱制备的化合物的任何盐、季铵盐和内部形成的盐。生理上可接受的盐由于其相对于母体化合物更高的水溶解性而特别适于医疗应用。此类盐必须明确地具有生理上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物适合的生理上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，及与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、羟乙基磺酸(isothionic)、粘酸、龙胆酸、异烟酸、糖质酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸如苯磺酸和对甲苯磺酸；与碱金属和碱土金属和有机碱形成的碱加成盐，有机碱如N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；及内部形成的盐。具有非生理上可接受的阴离子或阳离子的盐在本发明的范围之内，作为制备生理上可接受的盐的有用中间体和/或用于非治疗性(例如，体外)情况中。
在一个优选的实施方案中，提供了式(IA)的化合物，其中式(I)的化合物的A和B可选自以下：
并且其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物，其中式(I)的化合物的A和B对应于5-氮杂螺[2.4]庚烷衍生物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(III)的化合物，其中式(I)的化合物的A和B对应于6-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IV)的化合物，其中式(I)的化合物的A和B对应于6-氮杂螺[2.5]辛烷衍生物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(V)的化合物，其中式(I)的化合物的A和B对应于5-氮杂螺[2.5]辛烷衍生物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
取代基G相对于环B的位置可以呈“顺式”或“反式”布置或不是。
相对立体化学“顺式”使用键的粗体突出部分表示，而“反式”相对立体化学使用键的粗体和虚线突出部分表示。
在一个优选实施方案中，提供了式(IB)的化合物，其中式(I)的化合物的A和B可选自以下：
并且其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IIA)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“顺式”布置的式(II)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IIB)的化合物，其对应于具有用键的粗体和虚线突出部分表示的“反式”布置的式(II)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IIIA)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“顺式”布置的式(III)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IIIB)的化合物，其对应于具有用键的粗体和虚线突出部分表示的“反式”布置的式(III)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(VA)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“顺式”布置的式(V)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(VB)的化合物，其对应于具有用键的粗体和虚线突出部分表示的“反式”布置的式(V)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
将认识到式(IIA)的化合物具有至少两个手性中心，即在该分子的5-氮杂螺[2.4]庚烷部分的位置1和3处。由于固定的顺式布置，化合物可呈两种立体异构体存在，其相对于环丙烷中的手性中心为对映异构体。还将认识到，与最具生物活性的分子一样，生物活性的水平可在给定分子的各个立体异构体之间变化。
在式(IIA)的化合物中存在至少两个手性中心，其位于环丙烷部分中，如下所示(键的粗体突出部分意指“顺式”构型)：
根据G基团上的取代基，由于不同的Cahn-Ingold-Prelog命名优先级，构型可变为(1S,3S)。
在本发明的再一个实施方案这，提供了式(IIC)的化合物，其对应于呈构型(1R,3S)或(1S,3S)富集的式(IIA)的化合物的异构体
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1、R2和R3如以上对式(I)的化合物的定义。
在本发明上下文中的意图是一个实施方案中呈式(IIC)的构型(1R,3S)或(1S,3S)富集的立体化学异构体对应于至少90％对映异构体过量(e.e)。在另一个实施方案中所述异构体对应于至少95％e.e。在另一个实施方案中所述异构体对应于至少99％e.e。
用于确定本发明化合物的绝对构型的策略包括作为第一步骤的手性中间体，即(1R,3S)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷的制备，
其通过制备(1R,3S/1S,3R)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(制剂14)和使用手性HPLC程序分解外消旋混合物(制剂15)进行。
通过由源自所需对映异构体并且为获得单晶体于作为溶剂的EtOH中结晶(参见制剂290)的5-(4-甲苯磺酰基)-(1R,3S)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷晶体获得的单晶X-射线结构确定标题化合物的绝对构型的分配。
本发明分子展现个两种立构中心。根据绝对结构确定，对应于C1的碳原子处的构型为R，而对应于C3的碳原子处的构型为S。
为了进一步确认绝对立体化学结构，也类似地衍生化相对的对映异构体(1S,3R)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(参见制剂291)并提交用于相同分析，确认对应于C1的碳原子处的构型为S，而对应于C3的碳原子处的构型为R。
对于由(1R,3S)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷或(1S,3R)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(基于X-射线结构具有已知的绝对立体化学结构)合成的化合物，在5-氮杂螺[2.4]庚烷部分的绝对构型与多巴胺D3受体对每对对映异构体的测量结合活性之间认识到共同趋势。对于本发明的其余化合物，单独评价立体异构体时，由本领域的技术人员基于合理假设分配绝对构型，即然后基于多巴胺D3受体对两种对映异构体的测量结合活性和与进行详细分析的那些化合物的数据的比较分配绝对构型。
还提供了式(PI)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
A是饱和3-6元碳环并且此环可经一个或多个C1-4烷基取代；
B是饱和4-6元杂环，其中一个或两个碳原子经选自至少一个氮或氧的杂原子置换并且连接原子始终是氮原子；此环也可在所述碳原子处或可能，在不同的氮原子处经一个或多个C1-4烷基取代；
G是芳基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团，其可经苯并稠合或经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)OR3；
W是S、SO2、O、CHR2或NR3；
n为0或1；
m为1或2；
p为1或2；
R为氢或C1-4烷基；C1-4烷氧基；
R1为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R2为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R3为氢或C1-4烷基；
G1为苯基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团；所述基团中的任一个均可经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)OR3；
Y为H或选自以下的部分：5-6元杂芳族基团、饱和单3-7元碳环基团或8-11元双环碳环基团，其中一个或多个碳原子可经NR3、O、S置换；所述基团中的任一个均可经一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2、C(＝O)OR3；或
当G1为苯基时，G1和Y可稠合在一起形成苯并稠合芳香族或杂芳族体系，该体系可能经一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、酰胺、酯、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5。
在另一个实施方案中，提供了式(PII)的化合物，其中式(PI)的化合物的A和B对应于5-氮杂螺[2.4]庚烷衍生物
在另一个实施方案中，提供了式(PIII)的化合物，其中式(PI)的化合物的A和B对应于6-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物
在另一个实施方案中，提供了式(PIV)的化合物，其中式(PI)的化合物的A和B对应于6-氮杂螺[2.5]辛烷衍生物
取代基G相对于环B的位置可以呈“顺式”或“反式”布置或不是。
相对立体化学“顺式”使用键的粗体突出部分表示，而“反式”相对立体化学使用键的粗体和虚线突出部分表示。
在另一个实施方案中，提供了式(PIIA)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“顺式”布置的式(PII)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、R1、R2和R3如以上对式(PI)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(PIIB)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“反式”布置的式(PII)的化合物
其中G、p、R1、R2、R3、R4和R5如以上对式(PI)的化合物的定义。
在另一个实施方案中，提供了式(PIIIA)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“顺式”布置的式(PIII)的化合物
其中G、G1、W、Y、n、m、p、R1、R2和R3如以上对式(PI)的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(PIIIB)的化合物，其对应于具有用键的粗体突出部分表示的“反式”布置的式(PIII)的化合物
其中G、p、R1、R2、R3、R4和R5如以上对式(PI)的化合物的定义。
还提供了式(PNI)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
A和B选自：
G是苯基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团，其可经苯并稠合或经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)OR3；
W是S、SO2、O、CHR2或NR3；
n为0或1；
m为1或2；
p为1或2；
R为氢或C1-4烷基；C1-4烷氧基；
R1为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R2为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R3为氢或C1-4烷基；
G1为苯基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团；所述基团中的任一个均可经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)OR3；
Y为H或选自以下的部分：5-6元杂芳族基团、饱和单3-7元碳环基团或8-11元双环碳环基团，其中一个或多个碳原子可经NR3、O、S置换；所述基团中的任一个均可经一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2、C(＝O)OR3；或
当G1为苯基时，G1和Y可稠合在一起形成苯并稠合芳香族或杂芳族体系，该体系可能经一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、酰胺、酯、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5。
适当地在式(PI)至(PIV)、(PIIA)、(PIIB)、(PIIIA)、(PIIIB)和(PN1)的化合物中Y不为H。
适当地在式(PI)至(PIV)、(PIIA)、(PIIB)、(PIIIA)、(PIIIB)和(PN1)的化合物中，基团-(CR1R2)p-W-G1-存在于该化合物中。
本发明的特定化合物包括，例如式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(V)、(VA)或(VB)的化合物或其药学上可接受的盐和前药，其中，除非另有说明，否则A、B、G、G1、Y、Y’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、m、p和z各自具有上文或下文段落(1)至(42)中任一段中定义的任何含义：-
(1)式(I)中的A是饱和3-6元碳环并且此环可经一个或多个C1-4烷基取代，其中所述碳环在环中仅含碳原子。
(2)式(I)中的A选自
(3)G是芳基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团，其可经苯并稠合或经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2、C(＝O)OR3。
(4)G是经1、2、3、4或5个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基任选取代的苯基或吡啶基：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)(O)zR3。
(5)G是经1、2、3、4或5个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基任选取代的苯基或吡啶基：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C1-4烷氧基。
(6)G是经1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团任选取代的苯基或吡啶基。
(7)G是经1或2个独立地选自氟、氯和三氟甲基的基团任选取代的苯基或吡啶基。
(8)G是经1、2、3、4或5个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基任选取代的苯基：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C1-4烷氧基。
(9)G是经1、2或3个独立地选自卤基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团任选取代的苯基。
(10)G是经1或2个独立地选自氟、氯和三氟甲基的基团任选取代的苯基。
(11)G是苯基。
(12)G是经1、2或3个(例如1或2个)独立地选自卤基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的基团取代的苯基。
(13)G是经卤代C1-4烷基，例如三氟甲基任选取代的吡啶基。例如G为6-(三氟甲基)吡啶-3-基。例如G为吡啶基。
(14)G为4-(卤代C1-4烷基)苯基，例如4-三氟甲苯基。
(15)G为苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基或3,5-二氯苯基。
(16)基团(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)P选自
(17)基团(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)p为
(18)W选自S、O和CHR2。
(19)W为CHR2。
(20)W为S或O。
(21)W为S。
(22)基团-(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)pW-为
(23)W为S和R，R1和R2为氢。
(24)G1为苯基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团，所述基团中的任一个均可经1、2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)OR3。
(25)G1为苯基或5-6元杂芳族基团，所述基团中的任一个均可经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、SF5、-C(＝O)NH2和-C(＝O)(O)zR3。
(26)G1为苯基或5-6元杂芳族基团，所述基团中的任一个均可经1或2个选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C1-4烷氧基。
(27)G1是经1、2、3或4个(例如1、2或3个)独立地选自以下的取代基任选取代的5-6元杂芳族基团：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)(O)zR3。
(28)G1是含有至少一个环氮和任选地一个或两个另外的选自O和S的环杂原子的5-6元杂芳族基团，其中所述杂芳族基团经1、2、3或4个(例如1、2或3个)独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)(O)zR3。
(29)G1是含有至少一个环氮(例如1、2或3个环氮)的5-6元杂芳族基团，其中所述杂芳族基团经1、2、3或4个(例如1、2或3个，优选1或2个)独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)(O)zR3。
(30)G1是5-6元杂芳族基团，其中所述基团中的任一个均可经1或2个选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
(31)G1是含有至少一个环氮(例如1、2或3个环氮)的5-元杂芳族基团，其中所述杂芳族基团经1或2个独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和C1-4烷氧基；任选地其中所述杂芳族基团经1或2个选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
(32)G1是段落(24)至(31)中列出的任何基团，其中G1通过G1环中的碳原子与W和Y连接。
(33)G1为三唑，例如经C1-4烷基任选取代的1,2,4-三唑。
(34)G1为其中Ra为H或C1-4烷基。适当地Ra为C1-4烷基。
(35)G1为
(36)Y是选自以下的部分：5-6元杂芳族基团、饱和单3-7元碳环基团或8-11元双环碳环基团，其中一个或多个碳原子可经NR3、O、S置换；所述基团中的任一个均可经一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5、C(＝O)NH2、C(＝O)OR3。
(37)Y选自苯基、5-6元杂芳族基团、C3-7环烷基、
所述基团中的任一个均可经1、2或3个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氧代基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NR5R6、SF5、-(CH2)zC(＝O)NR5R6、-C(＝O)(O)zR3、CH2CN、SO2NH2、Y’或OY’；并且其中Y中的环NH经R4任选取代；并且
Y’为苯基，或经1或2个R7基团任选取代的5-6元杂芳族基团；前提是Y、Y’和G1不同时为苯基。
(38)Y选自苯基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,2-二氢吡啶基、噁烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环丙基、环丁基、环己基、
所述基团中的任一个均可在环碳原子上经1、2或3个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氧代基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NR5R6、-(CH2)zC(＝O)NR5R6、-C(＝O)R3、CH2CN、SO2NH2、Y’或OY’；并且其中Y中的环NH经R4任选取代；并且
Y’为苯基、噁二唑基、四唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基或吡啶基，其经1或2个R7基团任选取代；前提是Y、Y’和G1不同时为苯基。
(39)Y是经选自氰基、CH2CN、-C(＝O)R3、-(CH2)zC(＝O)NR5R6、-SO2NH2和Y’的1或2个取代基(例如1个取代基)取代的苯基，其中Y’选自噁二唑基、四唑基、三唑基和噁唑基，所述Y’经C1-4烷基任选取代。例如Y是经选自氰基、CH2CN、乙酰基、-CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)NH2、-SO2NH2和Y’的1个取代基取代的苯基，其中Y’选自噁二唑基、四唑基、三唑基和噁唑基，所述Y’经甲基任选取代。
(40)Y选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，所述基团中的任一个均可经1或2个选自以下的取代基任选取代：氟、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和-C(＝O)NR5R6。例如Y是经1或2个选自以下的取代基任选取代的吡啶基：C1-4烷基和-C(＝O)NH2。
(41)Y选自以下：
●经一个或两个选自以下的取代基任选取代的苯基：氰基、C(＝O)NH2、磺酰胺、乙酰基、CH2CN、CH2C(＝O)NH2或Y’。优选地，Y’为5-元杂芳族基团(例如，Y选自4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基、4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基、4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-(1,3-噁唑-2-基)苯基和3-(1,3-噁唑-2-基)苯基)；
●其中0或1或2个碳原子经独立地选自O或NR3的杂原子置换的饱和单3-7元碳环基团(例如环己基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基或哌啶-2-酮)，其经一个或多个选自-NHC(＝O)C1-4烷基、-NR5R6、C1-4烷基的取代基任选取代；在一个更优选的实施方案中R3为C(＝O)C1-4烷基；
●8-11元双环碳环基团(例如3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基})，其经一个或多个(例如1或2个)C1-4烷基任选取代；
●5-6元杂芳族基团(例如噁唑基、噻唑基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、呋喃基、噻吩基、1-甲基-1H-吡咯基、噻二唑基、吡啶基、1,2-二氢吡啶-2-酮、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基)，其经一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、(CH2)zC(＝O)N(R4R5)、Y’和OY’。在一个更优选的实施方案中C1-4烷基为甲基，卤代C1-4烷基为三氟甲基，C1-4烷氧基为甲氧基并且Y’为苯基或吡啶；
●其中1或2或3个碳原子可经N置换的8-11元杂芳族基团，其经一个或多个(例如1或2个)C1-4烷基任选取代(例如-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}。
(42)G1为苯基，G1和Y可稠合在一起形成苯并稠合芳香族或杂芳族体系，该体系可能经一个或两个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、酰胺、酯、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、SF5。
应理解，段落(1)至(42)中的两种或更多种特征可适用于式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(V)、(VA)或(VB)的任何化合物或其药学上可接受的盐。例如，段落(41)对于Y的特征可与定义基团G的段落(3)至(15)中的任一段组合。作为另一代表性实例，定义Y的段落(41)可以与段落(16)至(23)中的任一段组合。再举例而言，可组合段落(15)、(22)和(41)。也考虑到了段落(1)至(42)中的两段、三段或四段的其它组合。
本发明的某些化合物可与酸的一种或多种等效物形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
本发明中包括的某些基团/取代基可作为异构体存在。本发明在其范围内包括所有此类异构体，包括外消旋物、对映异构体、互变异构体及其混合物。式(I)化合物中所包括的某些经取代的杂芳族基团可呈一种或多种互变异构体形式存在。
药学上可接受的盐也可使用常规方法由其它盐，包括式(I)化合物的药学上可接受的盐制备。
有机化学领域的技术人员将认识到，许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物在本发明的范围内。可通过适当溶剂的结晶或蒸发与溶剂分子结合以产生相应的溶剂化物，容易地分离式(I)的化合物。
另外，前药也包括在本发明的上下文中。如本文中所用，术语“前药”意指在体内，例如通过在血液中水解，转化为其具有医疗作用的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,theA.C.S.Symposium Series第14卷,Edward B.Roche编,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，及D.Fleisher,S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs”,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130中，其各自通过引用并入本文。
前药是将此类前药施用给患者时，在体内释放结构(I)的化合物的任何共价键合载体。通常通过使得修饰经常规操纵或在体内被裂解，产生母体化合物的方式修饰官能团来制备前药。前药包括，例如本发明的化合物，其中羟基、胺或巯基基团键合至，当施用给患者时，裂解形成羟基、胺或巯基基团的任意基团。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)结构(I)的化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。进一步地，在为羧酸(-COOH)的情况下，可采用酯类，例如甲酯、乙酯等。酯类自身可具活性和/或在人体内的体内条件下可水解。合适的药学上可接受的体内可水解酯基包括易于在人体内分解而留下母体酸或其盐的那些。
此外，结构(I)的化合物的一些晶体形式可作为多晶型物存在，其包括在本发明中。
本领域的技术人员将认识到在本发明化合物或其溶剂化物的制备中，可能必须和/或需要保护分子中的一个或多个敏感基团以防止不必要的副反应。用于根据本发明使用的合适的保护基团是本领域技术人员公知的并且可按传统方式使用。参见，例如，“Protective groups in organic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts著(John Wiley&sons 1991)或“Protecting Groups”，P.J.Kocienski著(Georg Thieme Verlag 1994)。合适的氨基保护基团的实例包括酰基类保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)、芳香族聚氨脂类保护基团(例如苄氧羰基(Cbz)和经取代的Cbz)、脂肪族聚氨脂保护基团(例如9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基、环己氧基羰基)和烷基类保护基团(例如苄基、三苯甲基、氯三苯甲基)。合适的氧保护基团的实例可包括例如烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚如四氢吡喃基或叔丁基；或酯类如乙酸酯。
当需要通式(I)的化合物的特定对映异构体时，这可例如通过使用常规方法分解式(I)化合物的相应对映异构体混合物而获得。因此可通过使用手性HPLC程序由式(I)的外消旋化合物获得需要的对映异构体。可选地，可通过使中间体的单一特定对映异构体反应获得通式(I)的化合物的特定对映异构体。
本发明还包括同位素标记化合物，其与式(I)和以下列举的那些相同，但事实是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常所发现的原子质量或质量数的原子置换。可以掺入到本发明化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物及所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记化合物，例如向其中掺入了放射性同位素如3H、14C的那些，用于药物和/或底物组织分布测定。为其易于制备和可检测性，特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素。11C和18F同位素在PET(正电子放射断层摄影术)中特别有用，并且125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层摄影术)中特别有用，其全部在脑成像中有用。进一步地，经更重的同位素如氘(即2H)取代可以提供某些由代谢稳定性更高而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需要减少并且因此，可在一些情形下优选。本发明的式I和以下的同位素标记化合物通常可以通过执行下面方案和/或实例中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
本发明所包括的某些基团/取代基可作为异构体存在。本发明在其范围内包括所有此类异构体，包括外消旋物、对映异构体、互变异构体及其混合物。式(I)化合物中所包括的某些经取代的杂芳族基团可呈一种或多种互变异构体形式存在。本发明在其范围内包括所有此类互变异构体形式，包括混合物。
通常，而不限于此，此类化合物可具有更高的口服生物利用度，并且有时具有更高的溶解性和/或脑穿透率。此处的分子量是指未溶剂化的游离碱化合物的分子量，加成盐、溶剂(例如水)分子、体内裂解掉的前药分子部分等所贡献的任何分子量除外。
一般而言，本发明的化合物或盐应解释为不包括本身或在水中如此化学不稳定，以致其明显不适于通过所有施用途径，口服、肠胃外或其它方式做药用的那些化合物(若有)。此类化合物是熟练的化学家已知的。然而包括在活体外稳定并且在哺乳动物(例如人)体内可转化为本发明化合物的前药或化合物。
本发明的示例化合物包括选自以下的化合物：
实例1
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例2
(1R,3R或1S,3S)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例3
(1S,3S或1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-,1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例4
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例5
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例6
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例7
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H--1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例8
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例9
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例10
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例11
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例12
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例13
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例14
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H--1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例15
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例16
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例17
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}-丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例18
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例19
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例20
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例21
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例22
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例23
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例24
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例25
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例26
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例27
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例28
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例29
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例30
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例31
(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例32
(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例33
(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例34
(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例35
(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例36
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例37
(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例38
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例39
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例40
(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例41
(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例42
(1S,3S或1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例43
(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例44
(1S,3S或1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例45
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例46
(1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例47
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例48
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例49
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例50
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例51
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例52
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例53
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例54
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例55
(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例56
(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例57
(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例58
(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例59
(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例60
(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例61
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例62
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例63
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例64
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例65
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例66
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例67
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例68
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例69
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例70
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例71
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例72
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例73
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例74
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例75
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例76
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例77
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例78
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例79
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例80
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例81
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例82
(1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例83
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例84
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例85
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例86
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例87
(1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例88
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例89
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例90
(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例91
(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例92
(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例93
(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例94
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例95
(1R,3S)-5-{3--[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例96
(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例97
(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例98
(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例99
1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS)；
实例100
1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
实例101
1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS)；
实例102
1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS)；
实例103
3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
实例104
3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
实例105
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例106
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例107
1-{3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-1-基}乙-1-酮(CIS)；
实例108
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己-1-胺(CIS)；
实例109
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS)；
实例110
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例111
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，对映异构体2)；
实例112
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例113
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例114
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例115
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例116
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例117
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例118
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例119
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例120
1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例121
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例122
6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例123
6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS)；
实例124
3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例125
3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例126
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS)；
实例127
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例128
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例129
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例130
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例131
5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例132
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS)；
实例133
1-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例134
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
实例135
4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS)；
实例136
1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例137
1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例138
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例139
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
实例140
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例141
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例142
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例143
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例144
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例145
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例146
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例147
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例148
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例149
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例150
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例151
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例152
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例153
(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例154
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例155
(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例156
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例157
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例158
(1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例159
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例160
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例161
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例162
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例163
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例164
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例165
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例166
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例167
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例168
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例169
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例170
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例171
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例172
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例173
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例174
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例175
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例176
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例177
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(CIS，对映异构体1)；
实例178
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(CIS，对映异构体1)；
实例179
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS)；
实例180
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S或1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，对映异构体1)；
实例181
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3R或1S,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，对映异构体2)；
实例182
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS)；
实例183
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例184
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例185
5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例186
5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体2)；
实例187
6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例188
6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-羧酸甲酸酯(CIS，对映异构体1)；
实例189
6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例190
6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例191
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例192
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例193
6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例194
N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例195
N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例196
N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例197
N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例198
5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例199
5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例200
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例201
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例202
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例203
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例204
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例205
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例206
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例207
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例208
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例209
(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例210
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例211
(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例212
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例213
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例214
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例215
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例216
(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例217
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例218
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例219
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例220
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例221
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例222
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例223
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例224
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例225
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例226
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例227
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例228
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(CIS)；
实例229
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例230
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例231
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例232
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例233
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例234
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例235
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例236
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例237
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例238
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例239
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例240
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例241
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例242
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例243
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例244
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例245
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例246
(1R,3S/1S,3R)5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例247
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例248
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例249
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例250
C(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例251
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例252
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例253
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
实例254
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例255
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例256
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例257
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例258
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例259
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例260
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例261
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例262
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例263
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例264
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例265
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例266
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例267
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例268
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例269
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例270
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例271
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例272
(1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例273
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例274
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例275
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例276
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例277
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例278
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例279
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例280
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例281
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例282
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(CIS，对映异构体1)；
实例283
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(CIS，对映异构体1)；
实例284
1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
实例285
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯-1-磺酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例286
2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙腈(CIS，对映异构体1)；
实例287
2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例288
3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例289
3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例290
2-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
实例291
1-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-3-{1-[4-(三氟-甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-5-基}丙-2-醇(CIS)非对映异构体混合物；
实例292
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例293
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
实例294
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例295
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
实例296
(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例297
(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟-甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例298
(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟-甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例299
(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟-甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例300
(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟-甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例301
(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
实例302
(1R,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
实例303
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟-甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
实例304
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
实例305
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
实例306
(1R/1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
实例307
(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(对映异构体1)；
实例308
(1R或1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(对映异构体2)；
实例309
(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(对映异构体1)；
实例310
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS)；
实例311
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，对映异构体1)；
实例312
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，对映异构体2)；
实例313
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS)；
实例314
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，对映异构体1)；
实例315
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，对映异构体2)；
实例316
6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷；
实例317
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷:(非对映异构体1对映异构体1)；
实例318
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷:(非对映异构体1对映异构体2)；
实例320
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷:(非对映异构体2对映异构体1)；
实例321
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷:(非对映异构体2对映异构体2)；
或其药学上可接受的盐。
还提供了选自以下的化合物：
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1R,3R或1S,3S)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1
(1S,3S或1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1)
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1S,3S或1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3S或1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1S,3S或1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S或1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3R 1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S或1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，TRANS；
(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，CIS；
(1R,3S或1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3R或1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3S或1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1S,3R或1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
1-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-3-{1-[4--(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}丙-2-醇，CIS，非对映异构体混合物；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E69)；
(1S,3S或1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体1；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1R,3R或1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H--1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷，对映异构体2；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷；
(1R/1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷，对映异构体1；
(1R或1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷，对映异构体2；
(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷，对映异构体1；
1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷，非对映异构体混合物；
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷，非对映异构体1对映异构体1；
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷，非对映异构体1对映异构体2；
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷，非对映异构体2,对映异构体1；
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷，非对映异构体2对映异构体2；
(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷，非对映异构体1，对映异构体2；
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备如以上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明用于制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
(a)使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应：
其中G如同对式(I)的定义，
其中R、R1、R2、n、m、p、W、G1和Y如同对式(I)的定义并且X为离去基团或醛，
并且之后任选地对于工序(a)：
(i)去除任何保护基团；和/或
(ii)形成盐；和/或
(iii)使式(I)的化合物或其盐转化为式(I)的另一种化合物或其盐。
工序(a)可以使用常规方法进行以形成叔胺。当X为离去基团时，其可为卤素如氯。可选地X可为磺酰氧基如C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)、C1-4烷基磺酰氧基或卤代C1-4烷基磺酰氧基(例如三氟甲磺酰氧基)；或芳基磺酰氧基，其中芳基是经任选取代的苯基、经任选取代的5-或6-元杂芳族基团或经任选取代的双环基团，例如经任选取代的苯基，其中在每种情况下任选的取代基为一个或多个C1-2烷基；例如对甲苯磺酰氧基。当X为卤素时可以使用碱如碳酸钠在碘化物来源如碘化钠的存在下在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在合适的温度，例如60℃下进行反应。
当X为醛时可以使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂如二氯甲烷或乙腈中，任选地在催化量的乙酸或路易斯酸(Lewis acid)的存在下并且在合适的温度如室温下进行反应。
在本发明的一个方面中，提供了用于制备式(VI)的化合物的合成方。
其中A和B形成式(VIa)的5-氮杂螺[2.4]庚烷体系的式(VI)化合物
可以用包括以下方案1的方法合成：
方案1
其中：
步骤a意指(IX)环丙烷化以提供双环螺环酰亚胺(X)；
步骤b意指酰亚胺(X)还原以产生叔苄胺(XI)。
步骤c意指苄胺(XI)去保护以产生式(VIa)的化合物。
可以实现步骤a，原位产生要在1,3-偶极环加成中与适当双键反应的中间体重氮化合物。在许多情况下适当地进行这个步骤，应用在合适的溶剂如二噁烷中并且在室温下用氧化剂如二氧化锰处理腙(VIII)以形成重氮化合物中间体，然后将重氮化合物中间体添加到酰亚胺(IX)于合适溶剂如二噁烷中的溶液中的程序。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
使用合适的还原剂在相容性溶剂，例如于THF中的氢化铝锂溶液中，在适当温度，例如68℃下进行步骤b。在这之后进行合适的后处理。
步骤c由以下组成：使用公知程序使苄胺去保护，例如经由加氢，使苄胺于合适溶剂如甲醇中的溶液在氢源如甲酸铵和加氢催化剂如钯碳的存在下回流。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以使用公知程序，通过使相应的醛(XII)与肼在合适的溶剂如乙醇中反应而获得式(VIII)的化合物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可经由在作为溶剂的乙酸中用三苯基膦处理苄基马来酰亚胺原位产生的鎓内盐(ylide)与甲醛之间的维蒂希反应(Wittig reaction)获得式(IX)的化合物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
其中A和B形成式(VIb)的6-氮杂螺[3.4]辛烷体系的式(VI)化合物
可以用包括方案2的方法合成：
方案2
其中：
步骤a意指丙二酸酯双重烷基化以形成环丁烷(XVI)；
步骤b意指(XVI)单脱羧以产生相应的单酯(XVII)；
步骤c意指(XVII)烷基化以产生相应的烯丙基衍生物(XVIII)；
步骤d意指烯丙基衍生物(XVIII)臭氧分解以产生相应的醛(XIX)；
步骤e意指(XIX)与苄胺的闭环以产生相应的螺环内酰胺(XX)；
步骤f意指内酰胺(XX)还原以产生相应的螺胺(XXI)；
步骤g意指苄胺(XXI)去保护以产生式(VIb)的化合物。
可以实现步骤a，在碱如氢化钠的存在下在溶剂如二噁烷中并且在90℃的温度下使丙二酸二甲酯与二卤代化合物反应。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可通过在DMSO和水的混合物中热脱羧加热二酯(XVI)以在盐如LiCI的存在下回流而进行步骤b。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可进行步骤c，用强碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理环丁烷单酯(XVII)并且在范围介于-78℃至室温的温度下在合适的溶剂如THF中添加烯丙基卤如烯丙基溴。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可经由臭氧分解进行步骤d，在低温如-78℃下使氧气中的臭氧流通过烯丙基衍生物(XVIII)于合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可通过首先使醛(XIX)与苄胺在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下在合适的溶剂如THF中在诸如室温的温度下反应而进行步骤e。第二次，在合适的后处理之后，可以使来自还原胺化的中间体在合适的溶剂如THF中回流以便使环闭合形成螺环内酰胺(XX)。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以使用合适的还原剂在相容性溶剂，如例如于THF中的氢化铝锂溶液中，在适当温度，例如68℃下进行步骤f。在这之后进行合适的后处理。
步骤g由以下组成：使用公知程序使苄胺去保护，例如经由加氢，使苄胺衍生物(XXI)于合适溶剂如甲醇中的溶液在氢源如甲酸铵和加氢催化剂如钯碳的存在下回流。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以使用公知程序，通过首先使相应的酮与还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如乙醇和THF的混合物中在范围为-10℃至-5℃的温度下反应，获得式(XV)的化合物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。在第二步中，可使用已知程序，例如在诸如室温的温度下将其用氢溴酸处理而使羟基转化为溴化物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
其中A和B形成式(VIc)的6-氮杂螺[2.5]辛烷体系的式(VI)化合物
可以类似于WO03091220(A1)中所描述的，用包括以下方案3的步骤的方法合成：
方案3
其中：
步骤a意指Boc-哌啶酮和合适的三苯基溴化膦(XXV)之间的维蒂希反应；
步骤b意指衍生物(XXVI)双键的环丙烷化；
步骤c意指胺(XXVII)的去保护；
步骤d意指胺(XXVIII)作为三氟乙酰胺的保护；
步骤e意指二氯环丙烷(XXIX)的还原；
步骤f意指三氟乙酰胺(XXX)去保护以产生式(VIc)的化合物。
可实现步骤a，在合适的溶剂如THF中在范围为0℃至室温的温度下用碱如氢化钠处理合适的三苯基溴化膦以便形成相应的鎓内盐，以在合适的溶剂如THF中并且在诸如室温的温度下与N-Boc-哌啶酮反应。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可通过使双键衍生物(XXVI)与氯仿在碱如氢氧化钠和相转移催化剂如四丁基溴化铵的存在下反应而进行步骤b。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以按照用于去除Boc保护基团的公知程序进行步骤c，例如在合适的溶剂如二氯甲烷中在诸如室温的温度下用酸如三氟乙酸处理受保护的化合物。
可以按照用于胺作为三氟乙酰胺的保护的公知程序进行步骤d，例如在合适的溶剂如二氯甲烷中用三氟乙酸酐处理胺衍生物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以进行步骤e，在范围为80℃至95℃的温度下在合适的溶剂如乙醇和水的混合物中，用还原剂如锌粉处理二氯环丙烷衍生物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
步骤f由以下组成：使用公知程序例如碱性条件使三氟乙酰胺去保护，例如在合适的溶剂如甲醇和水的混合物中并且在诸如室温的温度下用合适的碱如碳酸钾处理所述化合物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以使用公知程序，通过使相应的苄基溴(XXXI)与三苯基膦在合适的溶剂如甲苯中在回流温度下反应而获得式(XXV)的化合物。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
其中A和B形成式(VId)的5-氮杂螺[2.5]辛烷体系的式(VI)化合物
可以类似于方案1中所描述的，用包括以下方案4的步骤的方法合成：
方案4
其中：
步骤a意指(XXXII)环丙烷化以提供双环螺环酰亚胺(XXXIII)；
步骤b意指酰亚胺(XXXIII)还原以产生叔苄胺(XXXIV)。
步骤c意指苄胺(XXXIV)去保护以产生式(Vld)的化合物。
可以实现步骤a，原位产生要在1,3-偶极环加成中与适当双键反应的中间体重氮化合物。在许多情况下适当地进行这个步骤，应用在合适的溶剂如二噁烷中并且在室温下用氧化剂如二氧化锰处理腙(VIII)以形成重氮化合物中间体，然后将重氮化合物中间体添加到酰亚胺(XXXII)于合适溶剂如二噁烷中的溶液中的程序。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可以使用合适的还原剂在相容性溶剂，例如于THF中的氢化铝锂溶液中，在适当温度，例如68℃下进行步骤b。在这之后进行合适的后处理。
步骤c由以下组成：使用公知程序使苄胺去保护，例如经由加氢，使苄胺于合适溶剂如甲醇中的溶液在氢源如甲酸铵和加氢催化剂如钯碳的存在下回流。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
可通过使N-苄基氯乙酰胺(XXXV)与三苯基膦在合适的溶剂如甲苯中在回流温度下反应，然后在碱如甲醇钠的存在下，在合适的溶剂如MeOH中并且在0℃下，用丙烯酸甲酯处理相应的氯化膦而获得式(XXXII)的化合物。可以使这样获得的亚膦酰基(phosphanylidene)中间体与甲醛在合适的溶剂，如甲苯中并且在合适的温度，如室温下反应。在这之后给予时间进行适当反应和合适的后处理。
式(VII)的化合物本身可通过使式(XXXVII)的化合物与式(XXXVIII)的化合物反应而制备：
W——G1——Y (XXXVII)
其中G1和Y如上文所定义，
X-(CHR)n(CR1CR2)m(CR1R2)p-L (XXXVIII)
其中X如同对式(VII)的定义并且L为离去基团，例如溴原子。典型反应条件，参见下文的制剂148。
其中W为SO或SO2的式(VII)的化合物本身可通过以下制备
a)使式(XXXIX)的化合物与式(XL)的化合物反应：
S——G1——Y (XXXIX)
其中G1和Y如上文所定义并且S为硫原子
X-(CHR)n(CR1CR2)m(CR1R2)p-L (XL)
其中X如同对式(VI)的定义并且L为离去基团，例如溴原子。典型反应条件，参见下文的制剂148。
b)用适当的氧化剂如过硫酸氢钾制剂(oxone)或间氯过氧苯甲酸于合适的溶剂如二氯甲烷中使硫氧化。
其中W为氧并且G、R、R1、R2、n、m、p、G1和Y如以上所定义的式(I)的化合物，可通过使式(XL)的化合物与式(XLI)的化合物反应来制备：
其中G、R、R1、R2、n、m和p如同对式(I)的定义，
X——G1——Y (XLI)
其中G1和Y如上文所定义并且X为离去基团如甲基砜。典型反应条件，参见实施例303。
式(I)的化合物及其盐之间的相互转化反应可使用本领域公知的方法进行。
已经发现式(I)的化合物对多巴胺受体，尤其是D3受体表现出亲和力，并且预计在需要调节此类受体的疾疾患态，如精神病疾患的治疗中有用。
通常由作为从受体转移50％放射性标记配体所必需的化合物浓度的IC50计算此类亲和力，并且报告为通过以下方程式计算的“Ki”值：
其中L＝放射性配体且KD＝放射性配体对受体的亲和力(Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)。
在本发明的上下文中使用pKi(对应于Ki的反对数)，而不是Ki并且本发明的化合物通常显示出大于7的pKi。一方面，本发明提供了pKi介于7和8之间的式(I)化合物。另一方面，本发明提供了pKi介于8和9之间的式(I)化合物。再一方面，本发明提供了pKi大于9的式(I)化合物。
还已发行许多式(I)化合物对多巴胺D3比对D2受体具有更高的亲和力。通常相信当前可用的抗精神病药的疗效是通过阻滞D2受体发挥的；然而也认为这种机制是造成与许多精神安定药相关的不良锥体外系副作用(eps)的原因。已经提出，阻滞最近表征的多巴胺D3受体可以产生有益的抗精神病活性而没有显著的eps。(参见例如Sokoloff等人,Nature,1990；347:146-151；和Schwartz等人,Clinical Neuropharmacology,第16卷,第4期,295-314,1993)。在一个实施方案中，提供了对多巴胺D3比对D2受体具有更高(如高≥10×或≥100×)的亲和力的本发明化合物(可以使用标准方法，例如使用克隆的多巴胺受体测量此类亲和力-参见本文)。所述化合物可适当地用作D3受体的选择性调节剂。
由D3受体的定位，还可以设想，化合物也可以用于治疗药物滥用，其中已经提出牵涉D3受体(例如参见Levant,1997,Pharmacol.Rev.,49,231-252)。此类药物滥用的实例包括酒精、可卡因(cocaine)、海洛因(heroin)和尼古丁(nicotine)滥用。可用所述化合物治疗的其它疾患包括运动障碍性病症，如帕金森氏病、精神抑制诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍；抑郁；焦虑、认知损伤，包括记忆障碍如阿尔茨海默氏病(Alzheimersdisease)、进食障碍、性功能障碍、早泄、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫症、健忘症、攻击行为、自闭症、眩晕、痴呆、昼夜节律障碍和胃动力紊乱例如IBS。
式(I)的化合物可用于治疗药物依赖的所有方面，包括滥用药物，如酒精、可卡因、阿片剂、尼古丁、苯二氮卓类的戒断症状和阿片类药物诱导的耐受性抑制。另外，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物可用于减少渴求，因此将用于治疗药物渴求。药物渴求可以定义为自我管理以前消耗的精神活性物质的诱因动机。药物渴求的发展和维持涉及三个主要因素：(1)药物戒断期间烦躁不安的状态可起到导致渴求的负强化因素；(2)与药物作用相关的环境刺激在控制药物寻求或渴求中可能变得越来越强大(敏感)，及(3)药物促进愉悦效果和缓解戒断期间烦躁不安的状态的认知(记忆)。渴求可能是个人在放弃滥用药物方面具有困难的原因，因此明显有助于药物依赖的发展和维持。
式(I)的化合物具有作为抗精神病药的潜在用途，例如用于治疗精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁、躁狂症、偏执狂和妄想症。此外，它们可以作为帕金森氏病的辅助疗法，特别是与化合物如L-DOPA和可能的多巴胺能激动剂一起用于减少长期使用下的这些治疗所经历的副作用(例如参见Schwartz等人,Brain Res.Reviews,1998,26,236-242)。
在本发明的上下文中，描述本文所用适应症的术语被分类在美国精神病学协会(DSM-V)出版的“精神疾病诊断与统计手册”第4版中有分类。本文提到的各种病症的亚型被认为是本发明的一部分。
在本发明的上下文中，术语“精神分裂症谱系和其它精神病性障碍”包括：分裂性(人格障碍；妄想症；短期精神病性障碍；精神分裂性障碍；精神分裂症；分裂情感性障碍；物质/药物诱发的精神障碍；由于其它医疗条件所致的精神障碍。
在本发明的上下文中，术语“紧张症”包括紧张症并其它心理障碍(紧张症详细说明)；由于其它医疗条件所致的紧张性障碍；未特定的紧张症；其它特定的精神分裂症谱系和其它精神病性障碍；未特定的精神分裂症谱系和其它精神病性障碍。
在本发明的上下文中，术语“强迫症”包括：强迫症；躯体变形障碍；囤积障碍；拔毛发癖(拔毛发障碍)；表皮脱落(皮肤搔抓)障碍；物质/药物引起的强迫及相关障碍；由于其它医疗条件所致的强迫及相关障碍；其它特定的强迫和相关障碍；未特定的强迫和相关障碍。
在本发明的上下文中，术语“喂食与进食障碍”包括：异食症；反刍障碍；回避/限制食物摄入量障碍；神经性厌食症；暴食症；暴饮暴食障碍；其它特定的喂食与进食障碍；未特定的喂食与进食障碍。
在本发明的上下文中，术语“性功能障碍”包括：延迟射精；勃起功能障碍；女性性高潮障碍；女性性趣/性欲障碍；生殖器-盆腔疼痛/侵入障碍；男性性欲减退障碍；过早射精(早泄)；物质/药物诱发的性功能障碍；未特定的性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“物质相关的障碍和成瘾性障碍”包括：物质相关性障碍如使用物质所致的障碍；物质诱发的障碍；物质中毒和戒断；物质/药物诱发的心理障碍；酒精相关障碍如饮酒障碍；酒精中毒；酒精戒断；其它酒精诱发的障碍；未特定的酒精相关障碍；咖啡因相关障碍如咖啡因中毒；咖啡因戒断；其它咖啡因诱发的障碍；未特定的咖啡因相关障碍；大麻相关障碍如吸食大麻障碍；大麻中毒；大麻戒断；其它大麻诱发的障碍；未特定的大麻相关障碍；致幻剂相关障碍如使用苯环己哌啶所致的障碍；使用其它致幻剂所致的障碍；苯环己哌啶中毒；其它致幻剂中毒；致幻剂引起的持久性知觉障碍；其它苯环己哌啶诱发的障碍；其它致幻剂诱发的障碍；未特定的苯环己哌啶相关障碍；未特定的致幻剂相关障碍；吸入性药物相关障碍如使用吸入性药物所致的障碍；吸入性药物中毒；其它吸入性药物诱发的障碍；未特定的吸入性药物相关障碍；阿片类物质相关障碍如使用阿片类物质所致的障碍；阿片类物质中毒；阿片类物质戒断；其它阿片类物质诱发的障碍；未特定的阿片类物质相关障碍；镇静、催眠、或抗焦虑药物相关障碍如使用镇静、催眠、或抗焦虑药物所致的障碍；镇静、催眠、或抗焦虑药物中毒；镇静、催眠、或抗焦虑药物戒断；其它镇静、催眠、或抗焦虑药物诱发的障碍；未特定的镇静、催眠、或抗焦虑药物相关障碍；兴奋剂相关障碍如使用兴奋剂所致的障碍；兴奋剂中毒；兴奋剂戒断；其它兴奋剂诱发的障碍；未特定的兴奋剂相关障碍；烟草相关障碍如使用烟草所致的障碍；烟草中毒；烟草戒断；其它烟草诱发的障碍；未特定的烟草相关障碍；其它(或未知)的物质相关障碍如使用其它(或未知)物质所致的障碍；其它(或未知)的物质中毒；其它(或未知)的物质戒断；其它(或未知)的物质诱发的障碍；未特定的其它(或未知)的物质相关障碍。
在本发明的上下文中，术语“非物质的相关障碍和成瘾性障碍”包括：赌博障碍。
因此再一方面，本发明提供了一种治疗对多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)的调节(特别是拮抗/抑制)有益的疾患的方法，其包括向有需要的哺乳动物(例如人)施用有效量的式(I)化合物或其药学上(即生理上)可接受的盐。此类疾患尤其包括精神病/精神性疾患如精神分裂症和药物滥用。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗对多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)的调节(特别是拮抗/抑制)有益的疾患的药剂中的用途。
本发明还提供了用于治疗对多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)的调节(特别是拮抗/抑制)有益的疾患的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，根据本发明的D3拮抗剂用于治疗精神病如精神分裂症或治疗药物滥用。
因此，又一方面，本发明提供了一种治疗精神性疾患(例如精神分裂症)或药物滥用的方法，其包括向有需要的哺乳动物(例如人)施用有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗哺乳动物的精神性疾患(例如精神分裂症)或药物滥用的药剂中的用途。
还提供了用于治疗哺乳动物的精神性疾患(例如精神分裂症)或药物滥用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
还提供了在哺乳动物中用作活性治疗物质，例如用于治疗本文描述的任何疾患的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
治疗“包括”预防，其中这适于有关疾患。
对于在药品中的使用，本发明的化合物通常作为标准药物组合物施用。因此，本发明在另一方面提供了包含式(I)化合物或其药学上(即生理上)可接受的盐和药学上(即生理上)可接受的载体的药物组合物。该药物组合物可用于治疗本文描述的任何疾患。
式(I)化合物可以通过任何方便的方法施用，例如通过口服、肠胃外(例如静脉内)、口腔、舌下、鼻、直肠或透皮施用，并且相应地适应该药物组合物。
口服给药时具有活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制成液体或固体，例如糖浆、混悬液或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。
液体调配物通常由化合物或药学上可接受的盐于合适的液体载体，例如水溶剂如水、乙醇或甘油，或非水溶剂如聚乙二醇或者油中的混悬液或溶液组成。调配物还可以含有悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
可以使用常规用于制备固体调配物的任何合适的药物载体制备片剂形式的组合物。此类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
可以使用常规包封方法制备胶囊形式的组合物。例如，含有活性成分的丸剂可以使用标准载体制备，然后填充到硬明胶胶囊中；或者，可以使用任何合适的药物载体，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散体或混悬液，然后将分散体或混悬液填充到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由化合物或药学上可接受的盐于无菌水性载体或肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，溶液可以冻干，然后在施用之前用合适的溶剂复水。
用于鼻内施用的组合物可以方便地配制成气溶胶、滴剂、凝胶剂和粉剂。气溶胶调配物通常包含活性物质于药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细小混悬液，并且通常呈无菌形式以单剂量或多剂量呈现在密封容器中，所述密封容器可以采取药柱或补充物的形式随雾化装置使用。或者，密封容器可以是单一分配装置，如单剂量鼻吸入器或装备有计量阀的气溶胶分配器，其意图是一旦容器的内容物已经被排出，该计量阀就进行处理。当剂型包括气溶胶分配器时，其将含推进剂，推进剂可以是压缩气体，如压缩空气或有机推进剂，如氟氯烃。气溶胶剂型还可以采取泵雾化器的形式。
适于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和糖锭，其中用载体如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
在一个实施方案中，组合物呈单位剂型如片剂、胶囊或安瓿。
按游离碱计算，口服施用的每个剂量单位含有例如1至250mg(且对于肠胃外施用含有例如0.1至25mg)的式(I)化合物或药学上可接受的盐。
本发明药学上可接受的化合物通常将按日剂量方案施用(对于成年患者而言)，例如按游离碱计算，口服剂量介于1mg和500mg之间，例如介于10mg和400mg之间，例如介于10和250mg之间或静脉、皮下或肌肉内剂量介于0.1mg和100mg之间，例如介于0.1mg和50mg之间，例如介于1mg和25mg之间的式(I)化合物或药学上可接受的盐，该化合物每天施用1至4次。适当地，将在连续治疗期间，例如一周或更长时间施用该化合物。
实施例
通过以下非限制性实施例对本发明做进一步说明。
在下面的程序中，在每种原材料之后，通常提供了通过编号对制剂或实施例的参考。这仅仅是为了帮助熟练的化学家而提供。原材料可能不一定是由所提到的批次制备的。
如本领域技术人员将理解的那样，可以参考“相似或类似或相同”程序的用法，此类程序可能涉及微小的变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
在下面的程序中，结构上的绝对立体化学“上”或“下”构型如果在名称上附有单个绝对立体化学分配则被视为正确(例如(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷)。相反，如果在名称上未附有单个绝对立体化学分配，则将结构上的绝对立体化学“上”或“下”构型视为仅仅是为了将一个对映异构体与另一个区分开而任意分配(例如(1R,3S或1S,3R)-1-[4–氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷)。
所有温度是指℃。
通常可在Varian仪器上在400或500MHz下，或在Bruker仪器上在400MHz下记录质子磁共振(NMR)谱。
化学位移以百万分之一表示(ppm，δ单位)。化学位移以相较于Me4Si的低场(δ)以ppm报告，用作内标，且通常分配为单峰(s)、宽单峰(br.s.)、双重峰(d)、双重双重峰(dd)、双重双重双重峰(ddd)、三重双重峰(dt)、三重峰(t)、三重双重峰(td)、四重峰(q)或多重峰(m)。
可在以下条件下记录LCMS：
可在UPLC/PDA/MS AcquityTM系统上获得DAD色谱轨迹、质量色谱图和质谱，该系统与在正和/或负ES电离模式下操作的Micromass ZQTM或Waters SQD单四极质谱仪耦合。使用的QC方法是两种，一种在低pH条件下操作而另一种在高pH条件下操作。在低pH条件下操作的方法的细节是：柱，Acquity BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm或Acquity CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm，柱温为40℃；流动相溶剂A为milliQ水+0.1％HCOOH，流动相溶剂B为MeCN+0.1％HCOOH。流速为1ml/min。梯度表为t＝0分钟97％A-3％B，t＝1.5分钟0.1％A-99.9％B，t＝1.9分钟0.1％A-99.9％B和t＝2分钟97％A-3％B。UV检测范围为210-350nm，且ES+/ES-范围为100-1000amu。
在高pH条件下操作的方法的细节与以上对低pH方法所列的那些相同，以下除外：柱Acquity BEH C18，1.7μm，2.1x50mm；流动相溶剂A是用氨水调节至pH＝10的10mM NH4HCO3水溶液，流动性溶剂B为MeCN。
使用在低或高pH色谱条件下操作的Waters FractionlynxTM系统进行半制备质量导向自动纯化(MDAP)。使用的固定相是XTerra C18、XBridge C18、Sunfire C18、XSelectC18、Gemini AXIA C18。柱的长度为5、10或15cm，而内径为19、21或30mm。固定相的粒度为5或10μm。使用低pH或高pH色谱条件进行纯化。流动相溶剂组成与用于QC分析的相同。使用的固定/流动相组合为：XTerra、XBridge、Sunfire、XSelect-低pH流动相和XTerra、XBridge、Gemini AXIA-高pH流动相。所有纯化都用保持在室温下的柱进行。所用流速对于内径为19或21mm的柱而言为17或20ml/min且对于内径为30mm的柱而言为40或43ml/min。收集目标种类的触发因素是在TIC MS信号中存在目标m/z比值。梯度时间表是根据目标种类的Rt行为定制的。
纯化也可以使用Isolera或SP1快速色谱系统进行，这些仪器用KP-SIL柱、KP-NH柱或KP-C18柱工作。
除非另有说明，否则所有反应通常在惰性气氛下(例如在氮气下)进行。
TIc是指二氧化硅板上的薄层色谱，并且干燥是指用无水硫酸钠干燥的溶液，
在文中使用以下缩写：EtOAc，AcOEt，EA＝乙酸乙酯；Et2O＝二乙醚；MeOH＝甲醇；THF＝四氢呋喃；r.t.(RT)是指室温；DMSO＝二甲亚砜；DMF＝N,N’-二甲基甲酰胺；DCM＝二氯甲烷；EtOH＝乙醇；DCE＝二氯乙烷；DME＝1,2-二甲氧基乙烷；Cy，cHex＝环己烷；ACN＝乙腈；tBuOH＝叔丁醇；TEA＝三乙胺；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；Boc2O＝二碳酸二叔丁酯；TFA＝三氟乙酸；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；TPP＝三苯基膦；AcOH＝乙酸；LAH＝氢化铝锂；T3P＝丙基磷酸酐；SCX柱＝强阳离子交换柱；ipa＝异丙胺；FA＝甲酸；Py＝吡啶；TBAF＝四丁基氟化铵；TBDMSCI＝叔丁基二甲基氯硅烷；HOBt*H2O＝1-羟基苯并三唑水合物；EDC*HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐；DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶；TMSCN＝三甲基氰硅烷；mCPBA＝3-氯过氧苯甲酸；mCBA＝3-氯苯甲酸；CbzCI＝氯甲酸苄酯；ACE-CI＝氯甲酸1-氯乙酯。
制剂1：{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼
在氮气下在10分钟内向水合肼(6.4mL，86.1mmol)于EtOH(25mL)中的溶液滴加4-(三氟甲基)苯甲醛(3.92mL，28.7mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时。将溶液冷却至室温，然后用水和DCM稀释。分相；干燥有机相并且减压浓缩，获得呈浅黄色油状物的{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p1，5.2g，产率＝96％)，将其原样用于下一步骤。
制剂2：(苯基亚甲基)肼
在氮气下在10分钟内向水合肼(2.5mL，30mmol)于EtOH(10mL)中的溶液滴加苯甲醛(1.04mL，10mmol)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。之后，加水并在真空下蒸发乙醇。用DCM(x 4)萃取水相。干燥合并的有机物并浓缩以获得呈黄色油状物的(苯基亚甲基)肼(p2，1.2g，产率＝定量的)。
制剂3：[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼
在氮气下在10分钟内向水合肼(2.5mL，30mmol)于EtOH(10mL)中的溶液滴加2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.36mL，10mmol)。在回流下搅拌所得溶液1小时，然后在1小时内冷却至室温。之后，加水并用DCM(x 4)萃取水相。干燥合并的有机物并浓缩以获得呈黄色液体的[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p3，2.15g，产率＝定量的)。
制剂4：[(2,4-二氟苯基)亚甲基]肼
向水合肼(2.5mL，30mmol)于EtOH(10mL)中的溶液滴加2,4-二氟苯甲醛(1.09mL，10mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后加水并用DCM(x 4)萃取水相。干燥合并的有机物并浓缩以获得呈白色固体的[(2,4-二氟苯基)亚甲基]肼(p4，1.8g，产率＝定量的)。
制剂5：[(4-氟苯基)亚甲基]肼
向水合肼(2.5mL，30mmol)于EtOH(10mL)中的溶液滴加4-氟苯甲醛(1.07mL，10mmol)。在回流下搅拌所得溶液1小时，然后冷却至室温。之后，加水并用DCM(x4)萃取水相。干燥合并的有机物并浓缩以获得呈黄色蜡状物的[(4-氟苯基)亚甲基]肼(p5，1.5g，产率＝定量的)。
制剂6：[(3,5-二氯苯基)亚甲基]肼
在氮气下在5分钟内向水合肼(0.72mL，8.55mmol)于EtOH(6mL)中的溶液分批添加3,5-二氯苯甲醛(1g，5.7mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时。蒸发溶液，并且使残留物分配在DCM和水之间并用DCM萃取几次。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥、过滤并蒸发以得到黄色固体，将该黄色固体在硅胶上通过FC纯化(从cHex至30％EtOAc洗脱)以获得呈黄色固体的[(3,5-二氯苯基)亚甲基]肼(p6，510mg，产率＝47％)。
制剂7：{[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼
在氮气下在10分钟内向60％于水中的水合肼(2.1mL，25.8mmol)于EtOH(7.5mL)中的溶液滴加2-(三氟甲基)苯甲醛(1.13mL，8.6mmol)。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。之后，加水并用DCM(x 3)萃取水相。干燥合并的有机物并浓缩以获得呈黄色油状物的{[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p7，1.31g，产率＝71％)。
制剂8：{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼
在氮气下在10分钟内向水合肼(1.9mL，23.4mmol)于EtOH(7.5mL)中的溶液滴加4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.07mL，7.8mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时。之后，加水并用DCM(x 3)萃取水相。干燥并浓缩合并的有机物以获得浅黄色固体的{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p8，1.81g，产率＝98％)。
制剂9：5-甲腙酰基-2-(三氟甲基)吡啶
在氮气下在5分钟内向水合肼(0.48mL，5.7mmol)于EtOH(5mL)中的溶液分批添加6-(三氟甲基)-3-吡啶甲醛(1g，5.7mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时。蒸发溶液，并且使残留物分配在DCM和水之间并用DCM萃取几次。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥、过滤并蒸发以得到呈白色固体的5-甲腙酰基-2-(三氟甲基)吡啶(p9，0.87g，产率＝定量的)，将其原样用于下一步骤中。
制剂10：1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮
将1-苄基-2,5-二氢-1H-吡咯-2,5-二酮(25g，134mmol)溶于AcOH(80mL)中并添加PPh3(35g，134mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后添加37％于水中的甲醛(15mL，252mmol)。在室温下搅拌溶液2.5小时。减压去除挥发物。使残留物分配在水(300mL)和DCM(350mL)之间。分层并将有机部分用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂:环己烷-EtOAc，80:20至60:40)，获得呈无色油状物的1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，24.44g，产率＝90％)。
制剂11和12：(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p11)和(1S,3R/1R,3S)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p12)
在10℃下向{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p1，11.29g，60mmol)于二噁烷(65mL)中的溶液，分批添加MnO2(52.16g，600mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，然后经硅藻土垫过滤，用二噁烷(70mL)洗涤。然后将这种浅黄色溶液添加到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，12.07g，60mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌40小时。去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂：从cHex到30％EtOAc)以获得：
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p11)：7.2g，产率＝33％，96％纯度
(1S,3R/1R,3S)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p12)：7.5g，产率＝35％，60％纯度
将其原样用于下一步骤中。
制剂13：(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
步骤a：
将(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p11，0.91g，2.53mmol)溶于THF(15mL)中并滴加1M于THF中的LiAIH4(5.06mL，5.06mmol)。在回流下加热所得橙色溶液1小时。然后用冰浴将其冷却并用Na2SO4*10H2O猝灭，直至气体逸出停止。经硅藻土垫过滤混合物，用EtOAc洗涤，并且浓缩溶液以获得呈油状物的(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，810mg)，将其原样用于下一步骤中。
步骤b：
在N2下将(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，810mg，来自步骤a)溶于MeOH(20mL)中并添加甲酸铵(1.55g，24.4mmol)。2个周期之后添加真空/N2Pd/C(0.25g)。在回流下搅拌所得混合物1小时。冷却至室温后，将其经硅藻土垫过滤，蒸发溶剂并在SCX柱上装满残留物(用1N于MeOH中的NH3洗脱)以在蒸发后获得呈浅黄色油状物的(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，495mg，产率＝81％)。
制剂14：(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
步骤a：
将(1S,3R/1R,3S)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p12，7.5g，20.87mmol)溶于THF(120mL)中并且在0℃下滴加1M于THF中的LiAIH4(15.65mL，15.65mmol)。在回流下加热所得橙色溶液1小时。然后用冰浴将其冷却并用Na2SO4*10H2O猝灭，直至气体逸出停止。经硅藻土垫过滤混合物，用EtOAc洗涤，并且浓缩溶液以获得呈油状物的(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，6.9g)，将其原样用于下一步骤中。
步骤b：
在N2下将(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，6.9g，来自步骤a)溶于MeOH(200mL)中并添加甲酸铵(6.58g，104.35mmol)。然后添加Pd/C(800mg)。在回流下搅拌所得混合物5小时。冷却后，将其经硅藻土垫过滤，蒸发溶剂并添加12mL于MeOH中的～1.25M HCl。减压去除溶剂并将残留物装载在SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M于MeOH中的NH3洗脱。减压去除溶剂，获得(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，3.89g，产率＝77％)。
制剂15：(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)
使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，3.89g)进行手性制备HPLC(SFC)以分离对映异构体：
制备色谱：
获得：
(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p15，1.5g)
对映异构体1：滞留时间6.4分钟，100％ee。
制剂16和17：(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p16)和(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p17)
在10℃下向(苯基亚甲基)肼(p2，0.6g，5mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液，分批添加MnO2(4.4g，50mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷洗涤并将该溶液添加到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，1g，5mmol)于二噁烷(3.5mL)中的溶液。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜(O/N)。去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂：从cHex到30％EtOAc)以获得：
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p16)：524mg，产率＝36％，70％纯度和171mg，产率＝12％，90％纯度。
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p17)：550mg，产率＝38％，76％纯度
将其原样用于下一步骤中。
制剂18：(1S,3S/1R,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
与对制剂13描述的方法类似，从(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p16，524mg，1.8mmol)开始合成化合物并获得(1S,3S/1R,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p18，TRANS，166mg，60％纯度)。
制剂19：(1R,3S/1S,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂13描述的方法类似，从(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p17，CIS，1.13g，3.88mmol)开始合成化合物并获得(1R,3S/1S,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p19，CIS，42mg，产率＝6％)。
制剂20和21：(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p20)和(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p21)
在10℃下向{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p3，1.05g，5mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液，分批添加MnO2(4.4g，50mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷(10mL)直接洗涤到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，1g，5mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并且在Si柱上通过FC纯化残留物(洗脱剂：从cHex到30％EtOAc)以获得：
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p20)：1.12g，55％纯度
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p21)：518mg，86％纯度
将其原样用于下一步骤中。
制剂22：(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺-[2.4]庚烷(TRANS)
与对制剂13描述的方法类似，从(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p20，TRANS，1.2g，3.18mmol)开始合成化合物并且获得(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p22，TRANS，308mg，产率＝37％)。
制剂23：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺-[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂14描述的方法类似，从(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p21，CIS，0.654g，1.73mmol)开始合成化合物并且获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p23，CIS，234mg，产率＝52％)。
制剂24和25：(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p24，CIS，对映异构体1)和(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p25，CIS，对映异构体2)
使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(正如在p23中所制备的，CIS，1g)进行手性制备HPLC(SFC)以分离对映异构体：
制备色谱：
获得：
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p24，CIS，351mg)
对映异构体1：滞留时间4.7分钟，100％ee。
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p25，CIS，378mg)
对映异构体2：滞留时间6.2分钟，98.8％ee。
制剂26和27：(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p26)和(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p27)
在10℃下向[(2,4-二氟苯基)亚甲基]肼(p4，0.78g，5mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液，分批添加MnO2(4.4g，50mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷(10mL)直接洗涤到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，1g，5mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并且在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂：从cHex到30％EtOAc)以获得：
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p26)：791mg，69％纯度
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p27)：653mg，87％纯度
将其原样用于下一步骤中。
制剂34：(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
将(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p32，TRANS，791mg，2.42mmol)溶于THF(15mL)中并且在0℃下滴加1M于THF中的LiAIH4(4.83mL，4.83mmol)。使反应物回流1小时，然后冷却至-20℃并用Na2SO4*10H2O猝灭。将混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，并且浓缩溶液以获得呈油状物的(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p34，TRANS，734mg)，将其作为粗产物用于下一步骤中。
制剂28：(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
步骤a：
将(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p26，TRANS，791mg，2.42mmol)溶于THF(15mL)中并且在0℃下添加1M于THF中的LiAIH4(4.83mL，4.83mmol)。使反应物回流1小时，然后冷却至-20℃并用Na2SO4*10H2O猝灭。混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，并且浓缩溶液以获得呈油状物的(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，734mg)，将其作为粗产物用于下一步骤中。
步骤b：
将(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，734mg，来自步骤a)溶于DCM(15mL)中并将混合物冷却至0℃。添加ACE-Cl(520uL，4.82mmol)并且使混合物达到室温并使得其在该温度下搅拌过夜。次日减压去除溶剂并将残留物溶于MeOH(12mL)中。使混合物回流30分钟，然后冷却至室温并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：DCM与DCM/MeOH 9:1)，获得(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p28，TRANS，158mg，产率＝31％)。
制剂29：(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂14描述的方法类似，从(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p27，CIS，0.653g，1.99mmol)开始合成化合物并获得(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p29，CIS，326mg，产率＝78％)。
制剂30和31：(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p30)和(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p31)
在10℃下向[(4-氟苯基)亚甲基]肼(p5，0.82g，6mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液，分批添加MnO2(4.4g，50mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷(10mL)直接洗涤到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，1.2g，6mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂：cHex至30％EtOAc)以获得：
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p30)：951mg，82％纯度
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p31)：765mg，70％纯度
将其原样用于下一步骤中。
制剂32：(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
与对制剂28描述的方法类似，从(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p30，951mg，3.07mmol)开始合成化合物并且获得(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p32，TRANS，257mg，产率＝44％)。
制剂33：(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂14描述的方法类似，从(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p31，CIS，765mg，2.47mmol)合成化合物并获得(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p33，CIS，366mg，产率＝77％)。
制剂34和35：(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p34)和(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p35)
在10℃下向[(3,5-二氯苯基)亚甲基]肼(p6，0.85g，4.49mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液，分批添加MnO2(3.9g，45mmol)。在室温下搅拌所得混合物50分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷(10mL)直接洗涤到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，0.885g，4.4mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂：从cHex到30％EtOAc)以获得：
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p34)：440mg，89％纯度
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p35)：440mg，40％纯度
将其原样用于下一步骤中。
制剂36：(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
与对制剂28描述的方法类似，从(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p34，TRANS，440mg，1.22mmol)开始合成化合物并获得(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p36，TRANS，164mg，产率＝55％)。
制剂37：(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂28描述的方法类似，从(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p35，CIS，440mg，1.22mmol)开始合成化合物并获得(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p37，CIS，110mg，产率＝27％)。
制剂38和39：(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p38)和(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p39)
在10℃下向{[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p7，0.935g，4.97mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液，分批添加MnO2(4.32g，49.7mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷(15mL)直接洗涤到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，1g，4.97mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂：cHex至30％EtOAc，然后至EtOAc 100％)，获得两种非对映异构体的混合物，经由手性制备HPLC将其分离。
制备色谱：
获得：
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，CIS，p38)：531mg，100％纯度，滞留时间1.17分钟
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，TRANS，p39)：425mg，100％纯度，滞留时间1.20分钟
制剂40：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
与对制剂13描述的方法类似，从(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p39，TRANS，128mg，0.36mmol)开始合成化合物并获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p40，TRANS，52mg，产率＝60％)。
制剂41：(1R,3S/1S,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂14描述的方法类似，从(1S,3R/1R,3S)-5-苄基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p38，CIS，529mg，1.48mmol)开始合成化合物并获得(1R,3S/1S,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p41，CIS，181mg，产率＝51％)。
制剂42、43、44和45：(1R,3S或1S,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，对映异构体1，p42)、(1S,3R或1R,3S)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，对映异构体2，p43)、(1S,3S或1R,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，对映异构体1，p44)和(1R,3R或1S,3S)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，对映异构体2，p45)
在10℃下向{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p8，1.81g，8.78mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液，分批添加MnO2(7.26g，83.5mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷(30mL)直接洗涤到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，1.68g，8.35mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中。使得所得橙/红色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂以获得橙色胶，在硅胶上通过FC纯化橙色胶(洗脱剂从Cy至EtOAc 40％)以获得两种外消旋非对映异构体的混合物(2.2g)，通过手性制备HPLC将混合物分成4种单一对映异构体。
制备色谱：
获得：
(1R,3S或1S,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，CIS，对映异构体1，p42)：500mg，98.4％纯度，滞留时间5.8分钟
(1S,3R或1R,3S)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，CIS，对映异构体2，p43)：441mg，98％纯度，滞留时间6.6分钟
(1S,3S或1R,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，TRANS，对映异构体1，p44)：361mg，99％纯度，滞留时间7.3分钟
(1R,3R或1S,3S)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，TRANS，对映异构体2，p45)：403mg，100％纯度，滞留时间9.3分钟
制剂46：(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)
步骤a：
将(1S,3S或1R,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，TRANS，对映异构体1，p44，361mg，0.96mmol)溶于THF(5mL)中并在0℃下滴加1M于THF中的LiAIH4(1.92mL，1.92mmol)。在回流下加热所得橙色溶液1小时。然后将其冷却至0℃并用Na2SO4*10H2O猝灭，直至停止气体逸出。将其经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，浓缩溶液以获得呈无色油状物的(1S,3S或1R,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1，291mg)。
步骤b：
在N2下将(1S,3S或1R,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1，291mg，来自步骤a)溶于MeOH(10mL)中并添加甲酸铵(523mg，8.3mmol)。然后添加Pd/C(33mg)。在回流下搅拌所得混合物1小时。冷却后，将其经硅藻土垫过滤，蒸发溶剂并添加MeOH和1.5mL于MeOH中的HCl～1.25M。减压去除溶剂并将残留物装载在5g SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M于MeOH中的NH3洗脱。减压去除溶剂以获得黄色油状物，通过C18柱纯化黄色油状物(洗脱剂从水+0.1％HCOOH至25％ACN+0.1％HCOOH)，然后装载在SCX柱上(用MeOH洗涤并用1M于MeOH中的NH3洗脱)以获得呈黄色油状物的(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p46，42mg，产率＝17％)。
制剂47：(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)
与对制剂46描述的方法类似，从(1R,3R或1S,3S)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，TRANS，对映异构体2，p45，403mg，1.07mmol)开始合成化合物并获得(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p47，TRANS，对映异构体2，93mg，产率＝33％)。
制剂48：(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)
与对制剂46描述的方法类似，从(1R,3S或1S,3R)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，CIS，对映异构体1，p42，500mg，1.33mmol)开始合成化合物并获得(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p48，CIS，对映异构体1，126mg，产率＝36％)。
制剂49：(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)
与对制剂46描述的方法类似，从(1S,3R或1R,3S)-5-苄基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，CIS，对映异构体2，p43，441mg，1.17mmol)开始合成化合物并获得(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p49，CIS，对映异构体2，76mg，产率＝25％)。
制剂50和51：(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(TRANS，p50)和(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(CIS，p51)
在10℃下向5-甲腙酰基-2-(三氟甲基)吡啶(p9，0.8g，4.22mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液，分批添加MnO2(3.6g，42.2mmol)。在室温下搅拌所得混合物45分钟，然后将其经硅藻土垫过滤，用二噁烷洗涤并将该溶液添加到1-苄基-3-亚甲基吡咯烷-2,5-二酮(p10，0.766g，3.8mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中。使得所得橙色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化(洗脱剂：从cHex至45％EtOAc)以获得：
(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体1，TRANS，p50)：450mg
(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(非对映异构体2，CIS，p51)：360mg
将其原样用于下一步骤中。
制剂52：(1R,3S/1S,3R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)
与对制剂14描述的方法类似，从(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4,6-二酮(p51，CIS，0.36g，1mmol)开始合成化合物并获得(1R,3S/1S,3R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p52，CIS，100mg，产率＝41％)。
制剂53：4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸
将2-氯-3-氧代丁酸乙酯(16.8ml，121.51mmol)和甲酰胺(13.5mL，340.23mmol)的搅拌混合物加热至120℃。6小时后使混合物冷却至室温并在氮气下搅拌过夜。用3M NaOH(120mL，中等放热反应)处理混合物并在室温下搅拌4小时。添加EtOAc(120mL)并且使相分离。弃去有机层，而用37％HCl水溶液使水层酸化至pH 2(～40mL)。沉淀开始形成。用EtOAc(160mL)处理悬浮液并且，用力振荡直至沉淀溶解。分相并用EtOAc进一步萃取水相两次(120mL)。将合并的有机层浓缩至小体积。添加新鲜的EtOAc(160mL)并将混合物在真空下蒸发至干。将收集的固体置于45℃下在减压下在烘箱中过夜，获得呈锈棕色固体的4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸(p53，8.52g，产率＝44％)。
制剂54：1-甲磺酰基-1H-1,2,3-苯并三唑
在0℃下在N2气氛下向苯并三唑(5g，42mmol)和吡啶(5.4mL，67.2mmol)于无水甲苯(50mL)中的溶液，滴加于无水甲苯(10mL)中的MsCI(3.9mL，50.36mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发获得1-甲磺酰基-1H-1,2,3-苯并三唑(p54，8.44g，产率＝定量的)。
制剂55：6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-羰基)吡啶-2-羧酸甲酯
使6-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(4g，22.08mmol)、1-甲磺酰基-1H-1,2,3-苯并三唑(p54，4.35g，22.08mmol)和三乙胺(6.15mL，44.16mmol)的混合物在THF(150mL)中回流4小时。蒸发溶剂并将残留物溶于DCM中。用水洗涤有机层，干燥并蒸发以产生6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p55，5.8g，产率＝93％)。
制剂56：6-氨甲酰基吡啶-2-羧酸甲酯
在室温下将6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p55，1.9g，6.73mmol)与氢氧化铵(30％水溶液，40滴，43mmol)一起在MeOH(8mL)和THF(15mL)中搅拌2小时。真空蒸发溶剂之后，向残留物中添加2M NaOH(20mL)，然后用EtOAc萃取混合物。干燥合并的有机层。蒸发溶剂产生6-氨甲酰基吡啶-2-羧酸甲酯(p56，310mg，产率＝粗产物)。
制剂57：6-氨甲酰基吡啶-2-羧酸
用氢氧化锂(0.072g，1.72mmol)处理室温下的6-氨甲酰基吡啶-2-羧酸甲酯(p56，0.31g，1.72mmol)于THF(5mL)和水(2mL)中的溶液，搅拌2小时并浓缩。将浓缩物溶于水(5mL)中并用1N HCl调节至pH 7。蒸发水溶液，获得6-氨甲酰基吡啶-2-羧酸(p57，550mg，产率＝粗产物)。
制剂58：6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸甲酯
在室温下将6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p55，0.75g，2.66mmol)与2M于THF中的甲胺(1.33mL，2.66mmol)一起在THF(25mL)中搅拌4小时。真空蒸发溶剂之后，向残留物中添加2M NaOH(20mL)并用EtOAc萃取。干燥合并的有机层。蒸发溶剂产生6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p58，350mg，产率＝68％)。
制剂59：6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸
用LiOH H2O(0.128g，3.05mmol)处理室温下的6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p58，0.592g，3.05mmol)于THF(7mL)和水(3mL)中的溶液，搅拌1小时并浓缩。将浓缩物溶于水(5mL)中并用1N HCl调节至pH 7。蒸发水溶液并通过C18柱纯化残留物(洗脱剂：从水至10％CH3CN)以在蒸发之后获得6-(甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸(p59，540mg，产率＝98％)。
制剂60：6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸甲酯
在室温下将6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-羰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p55，1.5g，5.32mmol)与2M于THF中的二甲胺(2.66mL，5.32mmol)一起在THF(35mL)中搅拌4小时。真空蒸发溶剂之后，向残留物中添加2M NaOH(20mL)并用EtOAc萃取。干燥合并的有机层。蒸发溶剂产生6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p60，250mg，产率＝22％)。
制剂61：6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸
在室温下用LiOH H2O(0.072g，1.73mmol)处理6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸甲酯(p60，0.36g，1.73mmol)于THF(6mL)和水(2mL)中的溶液，搅拌1小时，然后浓缩。将浓缩物溶于水(5mL)中并用1N HCl调节至pH 7。蒸发水溶液并在C18柱上通过FC纯化残留物(洗脱剂：水至10％CH3CN)。在蒸发之后获得6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-2-羧酸(p61，500mg，产率＝粗产物)。
制剂62：2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
将2-溴-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(200mg，0.9mmol)、3-吡啶硼酸(144mg，1.17mmol)合并在螺口小瓶中，向其中添加1,4-二噁烷(5mL)和2M Na2CO3(1.13mL，2.27mmol)；向混合物中鼓入N2持续1秒，然后添加Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)。为小瓶加盖，然后在100℃下加热。2小时后将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：从cHex至EtOAc)以获得2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(p62，71mg，产率＝35％)。
制剂63：2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯
将2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(p62，380mg，1.74mmol)溶于THF/水(5mL/2mL)中并添加LiOH H2O(72mg，1.74mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空下去除溶剂，用水溶解残留物并用6N HCl酸化至pH 4。未观察到沉淀，蒸发溶剂获得2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-4-羧酸乙酯(p63，330mg，产率＝粗产物)。
制剂64：4-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸
在回流下(101℃)搅拌4-氨甲酰基苯甲酸(4.8g，29mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(8.7mL，58mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液3.5小时。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。在C18柱上通过反相色谱纯化残留物(洗脱剂：水+0.1％HCOOH至30％ACN+0.1％HCOOH)以获得4-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(p64，232mg，产率＝4％)。
制剂65：4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
向4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸(p53，2g，15.7mmol)于DMF(9mL)中的溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(1.82g，17.27mmol)。在室温下滴加DIPEA(4.8mL，28.26mmol)，然后用冰浴冷却混合物，之后添加T3P(50％w/w于EtOAc中)(14mL，23.55mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加NaOH 4M溶液(15mL)(所得pH＝8)。用EtOAc稀释反应物并且使所得两相分离(去除上部有机层)。再添加4M NaOH，达到pH 11并加热混合物40分钟至70℃。然后使澄清锈红色溶液在3小时内冷却至室温，然后缓慢添加37％HCl直至pH 5。用DCM萃取澄清溶液3次，干燥并浓缩合并的有机物以获得棕色固体。
通过C18柱纯化粗制物质(从H2O+0.1％HCOOH至20％MeCN+0.1％HCOOH洗脱)。收集含产物的级分并浓缩以减小体积，然后用DCM萃取两次以获得呈黄色固体的4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p65，605mg，产率＝17％)。
制剂66：4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
向噁烷-4-羧酸(5g，38.42mmol)于DMF(23mL)中的溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(4.45g，42.26mmol)。在室温下滴加DIPEA(11.8mL，69.15mmol)，然后用冰浴冷却混合物，之后添加T3P(50％w/w于EtOAc中)(35mL，57.63mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加NaOH4M溶液(所得pH＝8)。用EtOAc稀释反应物并且使所得两相分离(去除上部有机层)。再添加4M NaOH，达到pH 11并加热混合物40分钟至70℃。然后使溶液冷却至室温，然后冷却至0℃并缓慢添加HCl 6N直至pH～5。过滤白色沉淀并用cHex洗涤，然后在50℃下干燥过夜以获得呈白色固体的4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.47g)。
用DCM(2x)萃取母液，干燥并蒸发有机层以获得油状物，将油状物用Et2O研磨以获得灰白色沉淀，过滤沉淀并在50℃下干燥过夜以进一步获得1.8g呈浅黄色固体的标题化合物4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p66，总产率＝69％)。
与制剂66类似，从先前描述的或可商购的相应羧酸开始，制备以下中间体：
制剂128：5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈
随后向6-氰基吡啶-3-羧酸(230mg，1.55mmol)于DMF(0.9mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(180mg，1.71mmol)和DIPEA(0.49mL，2.79mmol)。使混合物冷却至0℃，然后分批添加T3P(50％wt/EA)(1.38mL，2.33mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加0.5M NaOH水溶液(所得pH～8)并且分离所得两相(去除上部有机层)，然后加热混合物至75℃并搅拌1.5小时。使溶液冷却至室温并缓慢添加37％HCl，直至pH～6。用DCM萃取混合物，使用相分离器柱干燥有机相并浓缩。用水处理残留物，过滤混合物，用水洗涤白色固体并在真空下在45℃下干燥过夜，获得5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈(p128，224mg，产率＝66％)。
制剂129：4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈
随后向2-氰基吡啶-4-羧酸(1.0g，6.75mmol)于DMF(3.9mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(0.78g，7.43mmol)和DIPEA(2.1mL，12.15mmol)。使混合物冷却至0℃，然后分批添加T3P(50％wt/EA)(6.0mL，10.13mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加0.5M NaOH水溶液(所得pH～8)并且分离所得两相(去除上部有机层)，然后加热混合物至75℃并搅拌1.5小时。使溶液冷却至室温并缓慢添加37％HCl，直至pH～5。搅拌混合物5分钟，然后过滤。用水洗涤固体并在真空下在45℃下干燥过夜，获得4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈和4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺衍生物(p129，0.74g)的～1:1混合物，该混合物作物粗产物用于下一步骤中。
制剂130：5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺
向6-氰基吡啶-3-羧酸(0.5g，3.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(390mg，3.71mmol)；在室温下滴加DIPEA(1.1mL，6.75mmol)，然后将混合物于冰浴中冷却，之后添加T3P(50％w/w于EtOAc中)(3mL，5.05mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加NaOH 4M溶液，直至在添加期间形成的沉淀溶解(所得pH＝8)。用EtOAc稀释反应物并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH直至pH 11并加热混合物2.5小时至70℃。然后通过添加NaOH(团粒)使pH增加至11并且在70℃下搅拌反应物1小时。使溶液冷却至0℃，然后缓慢添加HCl 6N直至pH 5。在真空下过滤形成的沉淀以得到5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺(p130，585mg，产率＝74％)。
制剂131：6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲腈
随后向5-氰基吡啶-2-羧酸(1.0g，6.75mmol)于DMF(3.9mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(0.78g，7.43mmol)和DIPEA(2.1mL，12.15mmol)。使混合物冷却至0℃，然后分批添加T3P(50％wt/EA)(6.0mL，10.13mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加0.5M NaOH水溶液(所得pH～8)并且分离所得两相(去除上部有机层)，然后加热混合物至70℃并搅拌1.5小时。使溶液冷却至室温并缓慢添加37％HCl，直至pH～6。搅拌混合物5分钟，然后过滤。用水洗涤固体并在真空下在45℃下干燥过夜，获得6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲腈(p131，1.47g，产率＝96％)。
制剂132：6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺
加热6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲腈(p131，1.47g，6.75mmol)和碾碎的KOH(1.14g，20.25mmol)于t-BuOH(90mL)中的混合物至90℃并搅拌1.5小时。使混合物达到室温之后，过滤并用t-BuOH洗涤黄色固体，然后在真空下干燥。将固体用水溶解，通过添加37％HCl使pH达到4-5，然后过滤混合物，用水洗涤固体并在真空下在45℃下干燥过夜，获得6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺(p132，1.39g，产率＝88％)。
制剂133：4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺
步骤a：
将吡啶-2,4-二羧酸(2.5g，14.95mmol)溶于MeOH(9mL)中并添加于甲醇(6mL)中的～1.25M氯化氢溶液。使得悬浮液在50℃下搅拌8小时。减压浓缩混合物，获得主要为单酯而部分为二酯的混合物的2-(甲氧基羰基)吡啶-4-羧酸(2.35g，粗产物)，将其原样用于下一步骤。
步骤b：
将2-(甲氧基羰基)吡啶-4-羧酸(2.35g，来自步骤a)溶于水(5mL)中，用NH4OH28％水溶液(15mL)处理并使得溶液在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，获得2-氨甲酰基吡啶-4-羧酸和4-氨甲酰基吡啶-2-羧酸(1.27g)，将其原样用于下一步骤。
步骤c：
随后向4-氨甲酰基吡啶-2-羧酸(1.27g，来自步骤b)于DMF(5mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(884mg，8.4mmol)和DIPEA(2.4mL，13.7mmol)。使混合物冷却至0℃，然后滴加T3P(50％wt/EA)(6.82mL，11.39mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。
添加3M NaOH水溶液(所得pH～8)，接着添加AcOEt并且分离所得两相(去除上部有机层)。再添加3M NaOH直至pH 11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢添加6N HCl直至pH 5。通过过滤收集形成的沉淀并用水和Cy洗涤，然后在高真空下干燥，获得4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p133，745mg，产率＝21％)。
制剂134：2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶-氮氧化物
在室温下向2-甲基-3-吡啶羧酸乙酯(1.86mL，12.1mmol)于DCM(50mL)中的溶液，添加mCPBA(4.18g，24.2mmol)。在室温下搅拌溶液24小时。过滤并浓缩该溶液。在二氧化硅上通过FC纯化残留物(洗脱剂：DCM至15％MeOH)以获得仍含mCBA的固体，用DCM溶解该固体并用NaHCO3洗涤，干燥并蒸发有机相以获得2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶-氮氧化物(p134，1.9g，产率＝85％)。
制剂135：6-氰基-3-甲基吡啶-2-羧酸甲酯
向2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡啶-氮氧化物(p134，1.9g，11.29mmol)于DCM(80mL)中的溶液，添加TMSCN(2.1mL，16.93mmol)，5分钟后接着添加二甲氨基甲酰氯(1.56mL，16.93mmol)。在室温下搅拌溶液48小时。然后缓慢地添加10％K2CO3以使得反应混合物呈碱性。分离有机层，干燥并蒸发以提供粗产物，在二氧化硅柱上通过FC纯化粗产物(洗脱剂：Cy至20％EtOAc)以获得6-氰3-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(p135，370mg，产率＝19％)。
制剂136：6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸
用LiOH·H2O(0.097g，2.3mmol)处理室温下的6-氰基-3-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(p135，0.37g，2.1mmol)于THF(6mL)和水(2mL)中的溶液，搅拌1小时并浓缩。将浓缩物溶于水(5mL)中并用1N HCl调节至pH 2以提供沉淀。过滤沉淀并用冷水洗涤，然后干燥以获得6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸(p136，320mg，产率＝94％)。
制剂137：5-甲基-6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈
向6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸(p136，320mg，1.97mmol)于DMF(2mL)中的溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(228mg，2.117mmol)；在室温下滴加DIPEA(0.605mL，3.54mmol)，然后混合物于冰浴中冷却，之后添加T3P(50％w/w于EtOAc中)(1.76mL，2.96mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，添加NaOH 4M溶液直至pH＝8。用EtOAc稀释反应物并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH直至pH 9并加热混合物5小时至70℃。然后使溶液冷却至0℃并缓慢地添加HCl 6N直至pH 5。过滤形成的沉淀。用DCM萃取母液几次，干燥有机相并蒸发以获得油状物。加水(～2mL)之后得到沉淀。过滤并与先前的沉淀合并以得到5-甲基-6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈(p137，160mg，产率＝35％)。
制剂138：1-甲基-4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
加热5-甲基-6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲腈(p137，0.16g，0.69mmol)和碾碎的KOH(0.116mg，2.06mmol)于t-BuOH(5mL)中的混合物至85℃并搅拌1小时。使混合物达到室温之后，倾析溶剂。将黄色固体用水溶解，通过添加6N HCl使pH达到4-5，并得到沉淀。然后将其过滤，干燥固体，获得5-甲基-6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺(p138，120mg，产率＝70％)。
制剂139：吡嗪-2,5-二羧酸2,5-二甲酯
将吡嗪-2,5-二羧酸(900mg，5.35mmol)溶于MeOH(9mL)中并添加于甲醇(9mL)中的～1.25M氯化氢溶液。然后加热混合物至50℃并在该温度下搅拌8小时。然后使得其在室温下搅拌过夜。次日再添加2mL于MeOH中的～1.25M HCl并且加热混合物至50℃并在该温度下再搅拌1小时。使混合物冷却至室温并减压浓缩，获得吡嗪-2,5-二羧酸2,5-二甲酯(p139，949mg，产率＝90％)。
制剂140：5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺
步骤a：
将吡嗪-2,5-二羧酸2,5-二甲酯(p139，949mg，4.84mmol)溶于甲醇(10mL)中并缓慢地添加1M NaOH(4.84mL，4.84mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液1小时，然后蒸发有机溶剂并且使水性残留物酸化至pH 2并浓缩，获得5-(甲氧基羰基)吡嗪-2-羧酸(1.23g)，将其原样用于下一步骤。
步骤b：
将5-(甲氧基羰基)吡嗪-2-羧酸(1.23g，来自步骤a)溶于水(5mL)中，然后添加NH4OH 28％水溶液(10mL)并使得溶液在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，获得5-氨甲酰基吡嗪-2-羧酸(845mg)，将其原样用于下一步骤。
步骤c：
随后向5-氨甲酰基吡嗪-2-羧酸(845mg，来自步骤b)于DMF(3mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(585mg，5.56mmol)和DIPEA(1.59mL，9.1mmol)。将混合物冷却至0℃，然后滴加T3P(50％wt/EA)(4.52mL，7.55mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。
添加3M NaOH水溶液(所得pH～8)，接着添加AcOEt并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加3M NaOH直至pH 11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢地添加6N HCl直至pH 5。通过过滤收集产物，用水和Cy洗涤。在高真空下干燥固体，获得5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(p140，218mg，产率＝19％)。
制剂141：1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1,5-二羧酸1,5-二叔丁酯
向3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(1.0g，6.13mmol)、TEA(2.4mL，15.33mmol)和DMAP(0.15g，1.23mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液，分批添加Boc2O(2.94g，13.49mmol)并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。用DCM稀释混合物，用饱和氯化铵溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗产物(用100/0至90/10的Cy/EA洗脱)以产生呈白色泡沫的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1,5-二羧酸1,5-二叔丁酯(p141，1.37g，产率＝85％)。
制剂142：1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1,5-二羧酸1-苄基5-叔丁酯
步骤a：
将1-[(叔丁氧基)羰基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(p141，1.37g，5.20mmol)于MeOH(15mL)中的0℃搅拌溶液用Cs2CO3(0.17g，0.52mmol)处理并在该温度下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并且用DCM和饱和NH4Cl溶液溶解残留物。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂，获得0.89g原样使用的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯。
步骤b：
在0℃和氮气气氛下，向1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸叔丁酯(0.89g，来自步骤a)和TEA(0.74mL，5.28mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液，滴加CbzCl(0.61mL，4.26mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物过夜。用DCM稀释混合物，用饱和氯化铵溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(用100/0至35/65的Cy/EA洗脱)，获得呈白色泡沫的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1,5-二羧酸1-苄基5-叔丁酯(p142，0.42g，产率＝23％)。
制剂143：5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
步骤a：
在室温下向1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1,5-二羧酸1-苄基5-叔丁酯(p142，0.42g，1.19mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液，添加TFA(1.8mL)并在室温下搅拌所得反应混合物4小时。减压浓缩混合物并且用DCM溶解残留物。使溶液通过相分离器柱并在真空下浓缩溶液以产生呈粗产物的1-[(苄氧基)羰基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(225mg)，将其原样用于下一步骤。
步骤b：
随后向1-[(苄氧基)羰基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(225mg，来自步骤a)于DMF(0.8mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(88mg，0.83mmol)和DIPEA(0.24mL，1.37mmol)。使混合物冷却至0℃，然后分批添加T3P(50％wt/EA)(0.68mL，1.14mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加4M NaOH水溶液(所得pH～8)并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH达到pH～11，然后加热混合物至70℃并搅拌1.5小时。使溶液冷却至室温并缓慢地添加37％HCl直至pH～5。搅拌混合物5分钟，然后过滤。用水洗涤固体并在真空下在45℃下干燥过夜，获得呈浅黄色固体的5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p143，125mg，产率＝45％)。
制剂144：2-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙腈
随后向4-(氰基甲基)苯甲酸(1g，6.2mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(0.72g，6.82mmol)和DIPEA(1.95mL，11.16mmol)。使混合物冷却至0℃，然后分批添加T3P(50％wt/EA)(5.36mL，9.3mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加4M NaOH水溶液(所得pH～8)。用EtOAc稀释反应物并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH达到pH～9，然后加热混合物至70℃并搅拌6小时。再添加4M NaOH以调节pH～9。加热溶液4小时至70℃，然后将其冷却至室温并缓慢地添加6N HCl直至pH 4并得到沉淀。过滤沉淀并干燥以获得2-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙腈(p144，900mg，产率＝63％)。
制剂145：2-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙酰胺
加热2-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙腈(p144，0.75g，3.25mmol)和碾碎的KOH(0.55mg，9.75mmol)于t-BuOH(10mL)中的混合物至90℃并搅拌3小时。使混合物达到室温之后，倾析溶剂。将黄色固体用水溶解，通过添加6N HCl使pH达到4-5并获得沉淀。将其过滤并干燥，获得2-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙酰胺(p145，420mg，产率＝80％)。
制剂146：3-[(2-氯乙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑
在室温下向4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p65，300mg，1.53mmol)于混合物MeOH/丙酮(0.75mL/1.6mL)中的悬浮液，添加1-溴-2-氯乙烷(165μL，1.99mmol)，接着添加K2CO3(296mg，2.14mmol)并在室温下搅拌混合物4小时。然后使混合物分配在水和EtOAc之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(从cHex至EtOAc洗脱)，获得3-[(2-氯乙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p146，237mg，产率＝60％)。
制剂147：(4-氯丁基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑
在室温下向4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p65，300mg，1.53mmol)于混合物MeOH/丙酮(0.75mL/1.6mL)中的悬浮液，添加1-溴-4-氯丁烷(230μL，1.99mmol)，接着添加K2CO3(296mg，2.14mmol)并在室温下搅拌混合物4小时。然后使其分配在水和EtOAc之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(从cHex至EtOAc洗脱)，获得(4-氯丁基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p147，270mg，产率＝61％)。
制剂148：3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑
在室温下向4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p65，400mg，2.03mmol)于混合物MeOH/丙酮(1.3mL/3.2mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(260μL，2.64mmol)，接着添加K2CO3(392mg，2.84mmol)并在室温下搅拌混合物4.5小时。然后使其分配在水和EtOAc之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(从cHex至EtOAc洗脱)，获得呈浅黄色固体的3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，400mg，产率＝65％)。
与制剂148类似，使先前描述的或可商购的相应噻三唑与1-溴-3-氯丙烷反应，制备以下中间体。
制剂221：1-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙-1-酮
随后向1-乙酰基哌啶-4-羧酸(1g，5.84mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(676mg，6.4mmol)和DIPEA(1.83mL，10.5mmol)。使混合物冷却至0℃，然后滴加T3P(50％wt/EA)(5.21mL，8.7mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物2小时。
添加3M NaOH水溶液(所得pH～8)，接着添加AcOEt并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加3M NaOH达到pH 11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢地添加6N HCl直至pH 5。用DCM萃取混合物几次。减压浓缩水相并且在C18柱上通过FC纯化残留物(洗脱剂：水+0.1％HCOOH→50％ACN+0.1％HCOOH)，获得1-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙-1-酮(p221，793mg，产率＝56％)。
制剂222：1-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-基)乙-1-酮
在室温下向1-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]乙-1-酮(p221，793mg，3.3mmol)于混合物MeOH/丙酮(4mL/9mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(424uL，4.3mmol)，接着添加K2CO3(1.14g，8.25mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。再添加1-溴-3-氯丙烷(230uL，2.31mmol)，接着添加K2CO3(594mg，4.3mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。使混合物分配在水和DCM之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：DCM至DCM/MeOH 9:1)，获得1-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(p222，224mg，产率＝21％)。
制剂223：4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
随后向1-Boc-哌啶-4-羧酸(1.0g，4.36mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(0.504g，4.8mmol)和DIPEA(1.37mL，7.85mmol)。使混合物冷却至0℃，然后滴加T3P(50％wt/EA)(3.9mL，6.54mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物3小时。
添加3M NaOH水溶液(所得pH～8)，接着添加AcOEt并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH达到pH 11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢地添加6N HCl直至pH 5。用DCM萃取产物几次。用盐水洗涤有机相，过滤并蒸发以获得呈白色固体的4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(p223，1.08g，产率＝83％)。
制剂224：4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(p223，1.08g，3.62mmol)于混合物MeOH/丙酮(4mL/9mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(465uL，4.7mmol)，接着添加K2CO3(700mg，5.07mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。然后使其分配在水和DCM之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在NH柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：Cy至Cy/AcOEt 1:1)，获得4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(p224，1.08g，产率＝79％)。
制剂225：3-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-羧酸(1g，4.97mmol)于DMF(3.5mL)中的溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(0.575g，5.47mmol)。在室温下添加DIPEA(1.5mL,8.95mmol)，然后于冰浴中冷却混合物，之后添加T3P(50％w/w于EtOAc中)(4.1mL，6.958mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加NaOH 4M溶液(3mL)(所得pH＝8)。用EtOAc稀释反应物。添加NaOH4M溶液(1mL)并振荡混合物直至溶解。然后分相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH达到pH11(8mL)并加热澄清橙色溶液1.5小时至70℃。然后使澄清黄色溶液冷却至室温，然后缓慢地添加37％HCl直至pH 4.5。用DCM(x4)萃取乳白色悬浮液并且干燥和浓缩合并的有机物。向残留物(含DMF)添加几滴水并且将形成的沉淀过滤并在真空下干燥以得到呈白色固体的3-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(p225，1.09g，产率＝81％)。
制剂226：3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下向3-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(p225，1.09g，4.02mmol)于混合物MeOH/丙酮(2.2mL/5.7mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(437uL，4.42mmol)，接着添加K2CO3(778mg，5.63mmol)并在室温下搅拌混合物5小时。过滤混合物，用DCM洗涤并在真空中浓缩滤液。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗产物(洗脱剂从Cy至EtOAc，然后是AcOEt至20％MeOH)以获得呈黄色油状物的3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(p226，1.05g，产率＝72％)。
制剂227：4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯
在室温下向4-氧代环己烷-1-羧酸(840mg，5.91mmol)于甲醇(8mL)中的溶液，缓慢地添加亚硫酰氯(0.51mL，7.09mmol)。搅拌反应混合物3小时，然后减压浓缩。将残留物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液溶解，将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂以产生4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(p227，840mg)，将其作为粗产物用于下一步骤。
制剂228：4-(苄氨基)环己烷-1-羧酸甲酯
向4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(p227，0.84g，5.38mmol)于1,2-DCE(20mL)中的溶液添加苄胺(0.62mL，5.65mmol)，接着分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.71g，8.07mmol)并且在室温下搅拌所得反应混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释混合物。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。使这样获得的粗制物质进行SCX柱纯化(用MeOH和1N NH3/MeOH洗脱)，获得4-(苄氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(p228，1.05g)，将其作为粗产物用于下一步骤。
制剂229：4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸甲酯
步骤a：
在室温下在大气压力下使4-(苄氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(p228，1.05g，4.25mmol)和氢氧化钯碳(20重量％，0.15g)于MeOH(25mL)中的混合物氢化24小时。再添加氢氧化钯碳(20重量％，0.15g)并将反应混合物再次置于氢气气氛下。24小时后通过硅藻土过滤混合物并减压浓缩滤液以产生4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(0.61g)。
步骤b：
在室温下向4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(0.61g，来自步骤a)于DCM(5mL)中的搅拌溶液，分批添加Boc2O(0.14g,0.64mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液并且在室温下搅拌所得反应混合物。在真空下浓缩反应混合物并且在二氧化硅柱上通过FC纯化粗产物(用100/0至90/10的Cy/EA洗脱)，获得4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸甲酯(p229，0.24g，产率＝22％)。
制剂230：N-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
步骤a：
在室温下向4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸甲酯(p229，236mg，0.92mmol)于THF/MeOH/水(2mL/0.5mL/0.3mL)中的搅拌溶液，添加LiOH(58mg，1.38mmol)并且使反应混合物升温至50℃并于PLS设备中振荡3小时。在真空下浓缩混合物，将残留物用DCM和0.1N HCl水溶液溶解，干燥有机相并减压去除溶剂，获得4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸(225mg)，将其作为粗产物用于下一步骤。
步骤b：
随后向4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-羧酸(225mg，来自步骤a)于DMF(0.6mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(107mg，1.02mmol)和DIPEA(0.29mL，1.66mmol)。使混合物冷却至0℃，然后分批添加T3P(50％wt/EA)(0.83mL，1.38mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加4M NaOH水溶液(所得pH～8)并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH达到pH～11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢地添加37％HCl直至pH～5。用EA萃取反应混合物两次，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生N-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(275mg)，将其原样用于下一步骤。
步骤c：
向N-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(275mg，来自步骤b)和碳酸钾(158mg，1.14mmol)于MeOH/丙酮(0.6mL/1.6mL)中的混合物，添加1-溴-3-氯丙烷(0.096mL，0.97mmol)并且在室温下于PLS设备中振荡所得反应混合物过夜。用EA稀释混合物并过滤，用EA洗涤固体并减压浓缩滤液。在NH柱上通过FC纯化粗制物质(用100/0至55/45的Cy/EA洗脱)，获得N-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(p230，139mg，产率＝39％)。
制剂231：3-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-氮氧化物
在室温下向2-甲基-3-吡啶羧酸乙酯(1.86mL，12.1mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加mCPBA(4.18g，24.2mmol)。在室温下搅拌溶液24小时。过滤并浓缩溶液。在二氧化硅柱上通过FC纯化残留物(洗脱剂：从DCM至10％MeOH)以获得3-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-氮氧化物(p231，2.23g，产率＝定量的)。
制剂232：6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯
向3-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-氮氧化物(p231，2g，10.92mmol)于DCM(80mL)中的溶液添加TMSCN(2.05mL，16.37mmol)，5分钟后随后添加二甲氨基甲酰氯(1.5mL，16.37mmol)。在室温下搅拌溶液48小时。缓慢地添加10％K2CO3以使反应混合物呈碱性。将有机层分离、干燥并蒸发以提供粗制物质，将其在二氧化硅柱上通过FC纯化(洗脱剂：Cy至20％EtOAc)以获得6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(p232，1.23g，产率＝59％)。
制剂233：6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸
将6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(p232，1.37g，7.2mmol)于THF(25mL)和水(10mL)中的溶液在室温下用LiOH·H2O(0.453g，10.8mmol)处理，搅拌2小时并浓缩。使浓缩物溶于水(10mL)中并用1N HCl调节至pH 2以提供沉淀。过滤沉淀并用冷水洗涤。用EtOAC萃取母液几次，将有机溶液干燥并蒸发且添加到先前的固体中以获得6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸(p233，1.08g，产率＝92％)。
制剂234和235：5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(p234)和5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡啶-2-羧酸(p235)
向6-氰基-2-甲基吡啶-3-羧酸(p234，1.08g，6.66mmol)于DMF(5mL)中的溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(770mg，7.32mmol)，在室温下滴加DIPEA(2.05mL，11.99mmol)，然后于冰浴中冷却混合物，之后添加T3P(50％w/w于EtOAc中)(5.953mL，9.99mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加NaOH 4M溶液直至pH＝8。用EtOAc稀释反应物并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加4M NaOH达到pH 11并加热混合物2.5小时至70℃。然后通过添加NaOH(团粒)使pH增加至11并且在70℃下搅拌反应物1小时。然后使溶液冷却至0℃，然后缓慢添加HCl 6N直至pH 5。在真空下过滤形成的沉淀以得到含2种产物(87％羧酸衍生物、12％伯酰胺衍生物)的固体。在室温下使其悬浮在混合物MeOH/丙酮(5mL/10mL)中，添加1-溴-3-氯丙烷(435uL，4.4mmol)，接着添加K2CO3(1.32g，9.6mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。使其分配在水和DCM之间并分相。在有机相中萃取酰胺衍生物，将其干燥并减压浓缩，并在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：从Cy至AcOEt)，获得5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(p234，37mg，产率＝3％)。
干燥含羧酸衍生物的水相，获得5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡啶-2-羧酸(p235，1g，产率＝粗产物)
制剂236：5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-3-甲酰胺
步骤a：
将吡啶-3,5-二羧酸3,5-二甲酯(500mg，2.56mmol)溶于甲醇(2mL)中并缓慢地添加1M NaOH(2.56mL，2.56mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液15分钟，然后蒸发有机溶剂并且使水性残留物酸化至pH 2并用DCM(4x)萃取。检测水相中的物质，因此合并水相和有机相并浓缩，获得呈黄色固体的5-(甲氧基羰基)吡啶-3-羧酸(561mg)。检测到存在～10％原材料和10％二羧酸。将其原样用于下一步骤。
步骤b：
将5-(甲氧基羰基)吡啶-3-羧酸(561mg，来自步骤a)溶于7M于MeOH中的NH3(10mL，70mmol)中。所得浅黄色溶液变成悬浮液并且将其在室温下搅拌过夜。未检测到微量的所需化合物，因此减压蒸发溶剂并用NH4OH 28％水溶液(10mL)处理残留物并且使得溶液在室温下搅拌3小时。然后减压浓缩混合物，获得5-氨甲酰基吡啶-3-羧酸(235mg)，将其原样用于下一步骤。
步骤c：
随后向5-氨甲酰基吡啶-3-羧酸(235mg，来自步骤b)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(164mg，1.56mmol)和DIPEA(0.444mL，2.55mmol)。使混合物冷却至0℃，然后滴加T3P(50％wt/EA)(1.26mL，2.1mmol)。移除冰浴并且在室温下搅拌所得反应混合物过夜。
添加3M NaOH水溶液(所得pH～8)，接着添加AcOEt并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加3M NaOH达到pH 11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢地添加6N HCl直至pH 5。未观察到沉淀。因此减压浓缩水溶液，获得5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺(705mg)，将作为粗产物用于下一步骤。
步骤d：
在室温下向5-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺(705mg)于混合物MeOH/丙酮(4mL/9mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(182uL，1.84mmol)，接着添加K2CO3(488mg，3.53mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。然后使其分配在水和DCM之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：DCM至DCM/MeOH 9:1)，获得5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-3-甲酰胺(p236，73mg，产率＝9％)。
制剂237：3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯
在0℃下搅拌3-(甲氧基羰基)苯甲酸(500mg，2.77mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(397mg，2.94mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(564mg，2.94mmol)和TEA(1.16mL，8.31mmol)于DCM(15mL)中的混合物10分钟，然后添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(0.301mL，2.77mmol)并且使得混合物在室温下搅拌过夜。将其用NaHCO3(x1)、NH4Cl(x3)和盐水洗涤，将有机相分离、干燥并减压浓缩，获得3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(p237，548mg，产率＝74％)，将其原样用于下一步骤。
制剂238：3-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯
步骤a：
向3-[(2,2-二甲氧基乙基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(p237，548mg，2.05mmol)于THF(4mL)中的溶液，添加HCl 6N(1mL)并在室温下搅拌混合物1.5小时。然后使混合物分配在盐水和AcOEt之间并且将有机层干燥、过滤和浓缩，获得3-[(2-氧代乙基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(426mg)。
原样用于下一步骤。
步骤b：
在室温下向PPh3(1g，3.85mmol)于DCM(35mL)中的溶液，添加碘(977mg，3.85mmol)，接着添加3-[(2-氧代乙基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(426mg，来自步骤a)于DCM(4mL)中的溶液并且在室温下搅拌混合物48小时。用硫代硫酸钠溶液和水洗涤混合物。然后干燥并减压浓缩有机层。在二氧化硅胶上通过FC纯化粗产物(洗脱剂：Cy至AcOEt)，获得3-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(p238，137.6mg，产率＝33％)。
制剂239：3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑
步骤a：
将3-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸甲酯(p238，137.6mg，0.68mmol)溶于MeOH(2mL)中并缓慢地添加1M NaOH(0.68mL，1.08mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液30分钟，然后蒸发有机溶剂并且使水性残留物酸化至pH 2并用DCM萃取。干燥并浓缩有机相，获得3-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(148mg)，将其原样用于下一步骤。
步骤b：
随后向3-(1,3-噁唑-2-基)苯甲酸(148mg，来自步骤a)于DMF(0.5mL)中的搅拌溶液，添加4-甲基-3-氨基硫脲(79mg，0.75mmol)和DIPEA(0.213mL，1.22mmol)。使混合物冷却至0℃，然后滴加T3P(50％wt/EA)(0.61mL，1.02mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。
添加3M NaOH水溶液(所得pH～8)，接着添加AcOEt并分离所得两相(去除上部有机层)。再添加3M NaOH达到pH 11，然后加热混合物至70℃并搅拌40分钟。使溶液冷却至室温并缓慢地添加6N HCl直至pH 5。过滤沉淀并用水和Cy洗涤，然后收集并在高真空下干燥，获得4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(67.6mg)。
步骤c：
在室温下向4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(67.6mg，来自步骤b)于混合物MeOH/丙酮(1mL/2.25mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(34uL，0.34mmol)，接着添加K2CO3(90mg，0.65mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。然后使其分配在水和DCM之间并分相。用盐水洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：Cy至Cy/AcOEt 100％)，获得3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(p239，44.3mg，产率＝19％)。
制剂240：1-氯-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙-2-醇
在室温下向4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p65，100mg，0.51mmol)于混合物MeOH/丙酮(0.33mL/0.82mL)中的悬浮液，添加1-溴-3-氯丙-2-醇(64uL，0.663mmol)，接着添加K2CO3(99mg，0.714mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。使混合物分配在水和DCM之间并分相。干燥并减压浓缩有机相以得到呈黄色固体的1-氯-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙-2-醇(p240，117mg，产率＝69％)，将其原样用于下一步骤。
制剂241：噁烷-4-碳酰肼
在室温下向四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(4g，27.75mmol)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液，分批添加一水合肼(10.8mL，222mmol)并且在回流下搅拌所得反应混合物过夜。使混合物达到室温并在真空下浓缩，获得呈白色固体的标题化合物噁烷-4-碳酰肼(p241，3.9g，产率＝98％)。
制剂242：({[(叔丁氧基)羰基]氨基}氨基)(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲酮
在室温下向4-甲基-1,3-噁唑-5-羧酸(1.0g，7.87mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液，分批添加草酰氯(1.5mL，11.81mmol)，3分钟后接着添加催化量的DMF(4滴)并在室温下搅拌所得反应混合物2小时，然后减压浓缩澄清混合物。将残留物溶于DCM(5mL)中并在0℃和氮气气氛下将该溶液滴加到肼基甲酸叔丁酯(3.64g，27.55mmol)和TEA(4.1mL，11.02mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌所得反应混合物3小时，然后使其达到室温并搅拌过夜。在真空下浓缩混合物并且残留物用EA和水溶解。用水、饱和氯化铵溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(用100/0至40/60的Cy/EA洗脱)以产生呈白色蜡状固体的({[(叔丁氧基)羰基]氨基}氨基)(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲酮(p242，2.45g，产率＝定量的)。
制剂243：4-甲基-1,3-噁唑-5-碳酰肼
在室温下向({[(叔丁氧基)羰基]氨基}氨基)(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲酮(p242，1.23g，5.1mmol)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液，分批添加4N/二噁烷HCl(26mL，104mmol)并在室温下搅拌所得反应混合物3小时。过滤混合物并在真空下干燥固体过夜，然后将其上样到SCX柱上(用MeOH和2N NH3/MeOH洗脱)，获得呈淡黄色固体的4-甲基-1,3-噁唑-5-碳酰肼(p243，366mg，产率＝51％)。
制剂244：己-5-烯甲亚胺酸甲酯盐酸盐
在0℃下向5-己烯腈(2g，21.02mmol)和MeOH(0.96mL)于Et2O(20mL)中的搅拌溶液，鼓入HCl气体10分钟。在真空下浓缩反应混合物并且用Et2O溶解棕色油状物。过滤固体，用醚洗涤并在真空下干燥，获得呈白色固体的己-5-烯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(p244，1.20g，产率＝42％)，将其原样用于下一步骤。
制剂245：N,N'-二甲基己-5-烯脒盐酸盐
在室温下向己-5-烯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(p244，1.29g，7.88mmol)于MeOH(6mL)中的搅拌溶液，添加MeNH2于乙醇(5.9mL，47.28mmol)中的33％wt.溶液并且在回流下搅拌所得反应混合物6小时并在室温下搅拌过夜。然后在真空下浓缩混合物，获得呈浅棕色油状物的粗N,N'-二甲基己-5-烯脒盐酸盐(p245，1.47g)，将其原样用于下一步骤。
制剂246：4-甲基-3-(噁烷-4-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑
加热N,N'-二甲基己-5-烯脒盐酸盐(p245，1.47g，8.32mmol)、噁烷-4-碳酰肼(p241，1.20g，8.32)和K2CO3(1.15g，8.32mmol)于MeOH(50mL)中的悬浮液至回流并搅拌24小时。然后过滤混合物并且在真空下浓缩有机溶液。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(从DCM至10％MeOH洗脱)以产生两批标题化合物4-甲基-3-(噁烷-4-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑(p246，第1批：0.20g，通过NMR确定的纯度>80％和第2批：0.75g，通过NMR确定的纯度<70％)。
制剂247：4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛
使O3于O2中的缓慢流通过4-甲基-3-(噁烷-4-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑(p246，203mg，0.86mmol)于DCM(10mL)中的-78℃冷却溶液，直至浅蓝色持续(40分钟)。通过N2鼓泡吹扫过量O3，然后添加PPh3(248mg，0.946mmol)于DCM(2mL)中的溶液。使溶液达到25℃并将其搅拌2小时。在真空中去除溶剂并在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(从DCM至MeOH洗脱)，以获得呈无色油状物的4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(p247，100mg，60％纯度)，将其原样用于下一步骤。
制剂248：4-甲基-3-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑
使N,N'-二甲基己-5-烯脒盐酸盐(p245，458mg，2.59mmol)、4-甲基-1,3-噁唑-5-碳酰肼(p243，366mg，2.59mmol)和K2CO3(537mg，3.89mmol)于MeOH(20mL)中的混合物回流32小时。然后使混合物达到室温，减压浓缩并用DCM和浓缩碳酸氢钠水溶液溶解残留物。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(用100/0至96/4的DCM/MeOH洗脱)，获得呈浅黄色蜡状固体的4-甲基-3-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑(p248，107mg，产率＝18％)。
实施例1：(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E1)
将(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，23mg，0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p146，25mg，0.096mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)溶于DMF(0.2mL)中并在60℃下加热过夜。用水和EtOAc稀释混合物并用EtOAc萃取几次。将有机相用盐水洗涤、干燥并蒸发。在硅胶上通过FC纯化残留物(从DCM至5％的MeOH洗脱)，以获得呈黄色泡沫的(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E1，23mg，产率＝51％)。
实施例2和实施例3：(1R,3R或1S,3S)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E2，对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E3，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E1，23mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
将每种对映异构体用于Et2O中的1N HCl(1.1当量)处理并蒸发，获得(1R,3R或1S,3S)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E2，5.2mg)
对映异构体1：滞留时间11.7分钟，100％ee
(1S,3S或1R,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E3，6mg)
对映异构体2：滞留时间13.1分钟，97.2％ee
实施例4：(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E4)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.195mmol)、3-[(3-氯乙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p146，57mg，0.22mmol)、Na2CO3(23mg，0.22mmol)和NaI(33mg，0.22mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得呈浅黄色泡沫的(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E4，20.5mg，产率＝22％)。
实施例5：(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E5)
将(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E4，20.5mg)溶于Et2O中并用1.1当量的于Et2O中的1N HCl处理，蒸发后获得呈灰白色固体的(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E5，22.5mg)。
实施例6：(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E6)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.2mmol)、(4-氯丁基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p147，63mg，0.22mmol)、Na2CO3(23mg,0.22mmol)和NaI(33mg，0.22mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得呈浅黄色泡沫的(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E6，14.5mg，产率＝15％)。
实施例7：(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E7)
将(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E6，14.5mg)溶于Et2O中并用1.1当量的于Et2O中的1N HCl处理，蒸发后获得呈白色固体的(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E7，13.5mg)。
实施例8：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E8)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，47mg，0.195mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，58mg，0.21mmol)、Na2CO3(22mg，0.21mmol)和NaI(31mg，0.21mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得呈浅黄色泡沫的(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E8，35mg，产率＝37％)。
实施例9和实施例10：(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E9,对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E10，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)(E8，31mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
将每种对映异构体用于Et2O中的1N HCl(1.2当量)处理并蒸发，获得(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E9，8.3mg)
对映异构体1：滞留时间8.5分钟，100％ee
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E10，12.9mg)
对映异构体2：滞留时间10.9分钟，100％ee
实施例11：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E11)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14,47mg，0.195mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，58mg，0.21mmol)、Na2CO3(22mg，0.21mmol)和NaI(31mg，0.21mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得呈黄色油状物的(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)(E11，29mg，产率＝31％)。
实施例12和实施例13：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E12，对映异构体1)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E13，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)(E11，26mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
将每种对映异构体用于Et2O中的1N HCl(1.1当量)处理并蒸发，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E12，3.1mg)
对映异构体1：滞留时间7.3分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E13，4.5mg)
对映异构体2：滞留时间9.7分钟，100％ee
实施例14：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E14)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p18，77mg，0.44mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，120mg，0.44mmol)、Na2CO3(56mg，0.53mmol)和NaI(79mg，0.53mmol)于DMF(0.360mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E14，20.5mg，产率＝11％)。
实施例15和实施例16：(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E15，对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E16，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)(E14，15mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E15，5mg)
对映异构体1：滞留时间10.5分钟
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E16，5mg)
对映异构体2：滞留时间12.1分钟
实施例17：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E17)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p19，42mg，0.24mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，65mg，0.24mmol)、Na2CO3(31mg，0.29mmol)和NaI(43mg，0.29mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E17，22.5mg，产率＝23％)。
实施例18和实施例19：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E18，对映异构体1)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E19，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)(E17，17mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E18，6.6mg)
对映异构体1：滞留时间7.9分钟，100％ee
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E19，6.6mg)
对映异构体2：滞留时间9.3分钟，95.8％ee
实施例20：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E20，对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2，E19，27mg)，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，E20，29mg)。
实施例21：(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E21)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p22，50mg，0.193mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，58mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E21，59mg，产率＝62％)。
实施例22和实施例23：(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E22，TRANS，对映异构体1)和(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E23，TRANS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)(E21，57mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E22，19.4mg)
对映异构体1：滞留时间7.7分钟，100％ee
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E23，19.7mg)
对映异构体2：滞留时间9.3分钟，98.6％ee
实施例24：(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E24，TRANS，对映异构体1)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1，E22，19.4mg)，获得(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，E24，18mg)。
实施例25：(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E25，TRANS，对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2，E23，19.4mg)，获得(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，E25，18mg)。
实施例26：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS,E26)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.193mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，58mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E26，39mg，产率＝41％)。
实施例27和实施例28：(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E27，CIS，对映异构体1)和(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E28，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E26，37mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E27，14mg)
对映异构体1：滞留时间7.6分钟，100％ee
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E28，13.8mg)
对映异构体2：滞留时间8.8分钟，94.6％ee
实施例29：(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E29，CIS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E27，14mg)，获得(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，CIS，E29，11mg)。
实施例30：(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E30，CIS，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E28，13.8mg)，获得(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，CIS，E30，11mg)。
实施例31：(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E31)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p28，0.24mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，71mg，0.26mmol)、Na2CO3(31mg，0.29mmol)和NaI(43mg，0.29mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E31，45mg，产率＝42％)。
实施例32和实施例33：(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E32，TRANS，对映异构体1)和(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E33，TRANS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E31，45mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E32，10.8mg)
对映异构体1：滞留时间11.5分钟，100％ee
(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E33，14.6mg)
对映异构体2：滞留时间15.5分钟，100％ee
实施例34：(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E34，TRANS，对映异构体1)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E32，10.8mg)，获得(1R,3S或1S,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E34，11mg)。
实施例35：(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E35，TRANS，对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E33，14.6mg)，获得(1S,3R或1R,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体2，E35，14.6mg)。
实施例36：(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E36)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p29，50mg，0.24mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，71mg，0.26mmol)、Na2CO3(31mg，0.29mmol)和NaI(43mg，0.29mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E36，52mg，产率＝49％)。
实施例37和实施例38：(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E37，CIS，对映异构体1)和(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E38，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)(E36，50mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E37，14.4mg)
对映异构体1：滞留时间14.1分钟，100％ee
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E38，17.1mg)
对映异构体2：滞留时间18.5分钟，98.8％ee
实施例39：(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E39，CIS，对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E38，17.1mg)，获得(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E39，18mg)。
实施例40：(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS,E40)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p32，50mg，0.26mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，79mg，0.29mmol)、Na2CO3(31mg，0.29mmol)和NaI(43mg，0.29mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E40，42mg，产率＝38％)。
实施例41和实施例42：(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E41，TRANS，对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E42，TRANS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1S,3S/1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E40，40mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E41，14.5mg)
对映异构体1：滞留时间11.7分钟，100％ee
(1S,3S或1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E42，14mg)
对映异构体2：滞留时间16.3分钟，100％ee
实施例43：(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E43，TRANS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E41，14.5mg)，获得(1R,3R或1S,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E43，14.7mg)。
实施例44：(1S,3S或1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E44，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S或1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E42，14mg)，获得(1S,3S或1R,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体2，E44，14.3mg)。
实施例45：(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E45)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p33，50mg，0.26mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，79mg，0.29mmol)、Na2CO3(31mg，0.29mmol)和NaI(43mg，0.29mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E45，52mg，产率＝46％)。
实施例46和实施例47：(1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E46，CIS，对映异构体1)和(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E47，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E45，50mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E46，17.9mg)
对映异构体1：滞留时间12.1分钟，100％ee
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E47，18.6mg)
对映异构体2：滞留时间15.0分钟，100％ee
实施例48：(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E48，CIS，对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E47，18.6mg)，获得(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E48，20mg)。
实施例49：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E49)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p40，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，36mg，0.13mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.13mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷，将其溶于Et2O和DCM中并用1.2当量于Et2O中的HCl使其成盐以得到(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E49，9mg，产率＝13％)。
实施例50和实施例51：(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E50，TRANS，对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E51，TRANS，对映异构体2)
与实施例1中一样，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p40，50mg，0.21mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，63mg，0.23mmol)、Na2CO3(27mg，0.25mmol)和NaI(38mg，0.25mmol)于DMF(0.2mL)中反应制备的(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，55mg)，通过制备手性HPLC分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E50，17.7mg)
对映异构体1：滞留时间7.2分钟，100％ee
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E51，19.4mg)
对映异构体2：滞留时间8.4分钟，95.5％ee
实施例52：(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E52，TRANS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E50，17.7mg)，获得(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E52，17.5mg)。
实施例53：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E53，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E51，19.4mg)，获得(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体2，E53，13mg)。
实施例54：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E54)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p41，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，36mg，0.13mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.13mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E54，26mg，产率＝45％)。
实施例55：(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E55，对映异构体1)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p48，25mg,0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，29mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.11mL)中反应，获得(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，30mg，0.06mmol)，将其溶于Et2O和DCM中并用1.2当量于Et2O中的1M HCl使其成盐以得到呈黄色固体的(1R,3S或1S,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E55，30mg，产率＝58％)。
实施例56：(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E56，对映异构体2)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，p49，25mg,0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，29mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.11mL)中反应，获得(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，29mg，0.06mmol)，将其溶于Et2O和DCM中并用1.2当量于Et2O中的1M HCl使其成盐以得到呈黄色固体的(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E56，30mg，产率＝58％)。
实施例57：(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E57，对映异构体1)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1，p46，25mg，0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，29mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.11mL)中反应，获得(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E1，24mg，0.048mmol)，将其溶于Et2O和DCM中并用1.2当量于Et2O中的1M HCl使其成盐以得到呈黄色固体的(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E57，24mg，产率＝47％)。
实施例58：(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E58，对映异构体2)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2，p47，25mg，0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，29mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.11mL)中反应，获得(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E2，29mg，0.006mmol)，将其溶于Et2O和DCM中并用1.2当量于Et2O中的1M HCl使其成盐以得到呈黄色固体的(1R,3R或1S,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体2，E58，29mg，产率＝57％)。
实施例59：(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E59)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p36，55mg，0.227mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，68mg，0.25mmol)、Na2CO3(29mg，0.27mmol)和NaI(40mg，0.27mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E59，23mg，产率＝21％)。
实施例60：(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E60)
该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p37，55mg，0.227mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，68mg，0.249mmol)、Na2CO3(29mg，0.272mmol)和NaI(40mg，0.272mmol)于DMF(0.13mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E60，37mg，产率＝34％)。
实施例61：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E61)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p52，40mg，0.165mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，50mg，0.18mmol)、Na2CO3(21mg，0.2mmol)和NaI(30mg,0.2mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E61，34mg，产率＝43％)。
实施例62：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E62)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p149，63mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.25mmol)和NaI(38mg，0.25mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E62，49mg，产率＝49％)。
实施例63和实施例64：(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E63，对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E64，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E62，49mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E63，18mg)
对映异构体1：滞留时间7.6分钟，100％ee
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E64，19mg)
对映异构体2：滞留时间9.1分钟，100％ee
实施例65：(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E65，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E63，18mg)，获得(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，E65，19mg)。
实施例66：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E66，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E64，19mg)，获得(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，E66，20mg)。
实施例67：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E67)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，35mg，0.145mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p149，44mg，0.16mmol)、Na2CO3(19mg，0.174mmol)和NaI(26mg，0.174mmol)于DMF(0.14mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E67，30mg，产率＝43％)。
实施例68和实施例69：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E68，对映异构体1)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E69，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E67，28mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E68，10.8mg)
对映异构体1：滞留时间8.4分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E69，10.7mg)
对映异构体2：滞留时间11.9分钟，100％ee
实施例70：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E70,CIS,对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E68，10.8mg)，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，CIS，E70，11mg)。
实施例71：(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E71)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p22，50mg，0.193mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p149，58mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E71，40mg，产率＝41％)。
实施例72和实施例73：(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E72，TRANS，对映异构体1)和(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E73，TRANS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E71，38mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E72，13mg)
对映异构体1：滞留时间8.1分钟，100％ee
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E73，13mg)
对映异构体2：滞留时间9.4分钟，98.8％ee
实施例74：(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E74，TRANS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E72，13mg)，获得(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，TRANS，E74，12mg)。
实施例75：(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5--(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E75，TRANS，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E73，13.8mg)，获得(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，TRANS，E75，12mg)。
实施例76：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E76)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.193mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p149，58mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E76，45mg，产率＝47％)。
实施例77和实施例78：(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E77，CIS，对映异构体1)和(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E78，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E76，42mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E77，15mg)
对映异构体1：滞留时间8.2分钟，100％ee
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E78，15mg)
对映异构体2：滞留时间9.5分钟，97％ee
实施例79：(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E79，CIS，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E78，15mg)，获得(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，CIS，E79，16.6mg)。
实施例80：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E80)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p19，50mg，0.29mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p149，80mg，0.29mmol)、Na2CO3(37mg，0.348mmol)和NaI(52mg，0.348mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E80，23mg，产率＝19％)。
实施例81和实施例82：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E81，CIS，对映异构体1)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E82，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E80，22mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E81，8mg)
对映异构体1：滞留时间8.4分钟，100％ee
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E82，9mg)
对映异构体2：滞留时间10.3分钟，100％ee
实施例83：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E83，CIS，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E82，9mg)，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，CIS，E83，7.8mg)。
实施例84：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E84)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p52，60mg，0.247mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p149，75mg，0.272mmol)、Na2CO3(31mg，0.3mmol)和NaI(44mg，0.3mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E84，25mg，产率＝21％)。
实施例85：(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS,E85)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑(p150，69mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E85，54mg，产率＝52％)。
实施例86和实施例87：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E86，CIS，对映异构体1)和(1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E87，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E85，54mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E86，24mg)
对映异构体1：滞留时间6.5分钟，100％ee
(1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E87，23mg)
对映异构体2：滞留时间9.6分钟，100％ee
实施例88：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E88，CIS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E86，24mg)，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，CIS，E88，24.3mg)。
实施例89：(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E89)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(p151，63mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.25mmol)和NaI(38mg，0.25mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E89，37mg，产率＝37％)。
实施例90和实施例91：(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E90，TRANS，对映异构体1)和(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E91，TRANS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E89，34mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E90，14mg)
对映异构体1：滞留时间8.8分钟，100％ee
(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E91，10.5mg)
对映异构体2：滞留时间10.5分钟，100％ee
实施例92：(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E92，TRANS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E90，14mg)，获得(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，TRANS，E92，15mg)。
实施例93：(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E93，TRANS，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E91，10.5mg)，获得(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，TRANS，E93，11mg)。
实施例94：(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E94)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(p151，63mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E94，32mg，产率＝32％)。
实施例95和实施例96：(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E95，CIS，对映异构体1)和(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E96，CIS，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E94，30mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E95，12mg)
对映异构体1：滞留时间6.6分钟，100％ee
(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E96，11.5mg)
对映异构体2：滞留时间8.4分钟，100％ee
实施例97：(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E97，CIS，对映异构体1)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E95，12mg)，获得(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体1，CIS，E97，12.5mg)。
实施例98：(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E98，CIS，对映异构体2)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E96，11.5mg)，获得(1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(对映异构体2，CIS，E98，12.1mg)。
制剂249：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，p249)
将(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.21mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(p224，78mg，0.21mmol)、Na2CO3(27mg，0.252mmol)和NaI(38mg，0.252mmol)溶于DMF(0.2mL)中并在60℃下加热并且在该温度下于PLS设备中振荡过夜。用水稀释混合物并用DCM萃取两次。干燥并蒸发有机相。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂从DCM至100％MeOH)，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，p249，63mg，产率＝35％)，将其原样用于下一步骤。
制剂250：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p250)
向4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(p249，CIS，63mg，0.11mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液，添加TFA(0.5mL)并在室温下搅拌反应物1.5小时。在真空下浓缩反应混合物。将残留物装在SCX柱上并用1M于MeOH中的MeOH/NH3洗脱以得到呈浅黄色胶状物的(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p250，CIS，42mg，产率＝80％)。
实施例99：1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS，E99)
向(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p250，CIS，42mg，0.088mmol)于DCM(2mL)中的溶液，添加Ac2O(11uL，0.11mmol)和Py(16uL，0.2mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。干燥有机相并减压浓缩以得到呈无色油状物的1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(E99，CIS，38mg，产率＝77％)。
制剂251：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，对映异构体1，p251)
将(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，300mg，1.24mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(p224，510mg，1.36mmol)、Na2CO3(159mg，1.5mmol)和NaI(225mg，1.5mmol)溶于DMF(1.4mL)中并在60℃下加热过夜。再添加4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)并在60℃下搅拌反应物4小时。将混合物用水稀释并用DCM萃取三次。将有机相干燥并蒸发得到油状物，将其在硅胶上通过FC纯化(从DCM至MeOH 10％洗脱)以得到黄色泡沫，将黄色泡沫溶于DCM(3mL)中并用MP-异氰酸酯树脂处理，振荡1小时。将树脂过滤并用DCM和MeOH洗涤。蒸发溶剂，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，对映异构体1，p251，550mg)，将其原样用于下一步骤。
制剂252：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p252)
将4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(p251，CIS，对映异构体1，550mg，0.95mmol)溶于DCM(5mL)中并添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时，然后蒸发溶剂并用SCX柱纯化残留物质(洗脱剂MeOH/1M于MeOH中的NH3)，以得到呈黄色粘性油状物的(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p252，CIS，对映异构体1，232mg，产率＝48％)。
实施例100：1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS，对映异构体1，E100)
向(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p252，CIS，对映异构体1，232mg，0.48mmol)于DCM(5mL)中的溶液，添加Ac2O(55uL，0.576mmol)和Py(89uL，1.1mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取几次。干燥有机相并减压浓缩。在NH柱上通过FC纯化粗制物质(从cHex至EtOAc 100％，然后至MeOH 100％洗脱)，以得到呈无色粘性油状物的1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(E100，CIS，对映异构体1，198mg，产率＝79％)。
制剂253：4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，p253)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.193mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(p224，76mg，0.2mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，p253，38mg，产率＝33％)，将其原样用于下一步骤。
制剂254：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p254)
向4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(CIS，p253，37mg，0.062mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液，添加TFA(0.3mL)并且使所得反应溶液在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂并将残留物装在SCX上，用1M于MeOH中的NH3洗脱以在蒸发后获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p254，28mg，产率＝91％)。将其原样用于下一步骤。
实施例101：1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS，E101)
将(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p254，CIS，28mg，0.056mmol)于DCM(1.25mL)中的溶液，添加Ac2O(6uL，0.067mmol)和Py(10uL，0.129mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。干燥有机相并减压浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：DCM至100％MeOH)，获得1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(E101，CIS，17mg，产率＝56％)。
实施例102：1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮盐酸盐(CIS，E102)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p24，25mg，0.096mmol)、1-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(p222，32mg，0.1mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得标题化合物1-{4-[5-({3-[(1S,3S或1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS，对映异构体1，24mg)，将其溶于DCM和Et2O中并用1.2当量于Et2O中的2M HCl使其成盐以得到呈黄色固体的1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮盐酸盐(E102，对映异构体1，22.7mg，产率＝42％)。
实施例103：3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(CIS，对映异构体1，E103)
向(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p252，CIS，对映异构体1，37mg，0.077mmol)的溶液添加于DCM(2mL)中的1-羟基苯并三唑水合物(11mg，0.081mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.078mmol)、3-甲氧基丙酸(8uL，0.077mmol)和TEA(32uL，0.23mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。然后将其用NaHCO3(x1)、NH4Cl(x3)和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。在NH柱上通过FC纯化粗产物(洗脱剂：Cy至100％AcOEt)，获得3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(E103，CIS，对映异构体1，24mg，产率＝55％)。
实施例104：3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E104)
将3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(E103，CIS，对映异构体1，24mg)溶于MeOH/Et2O中并用2M于Et2O中的HCl(1.1当量)处理以形成相应的盐酸盐。减压去除溶剂；将固体用Et2O研磨并在高真空下干燥，获得3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮盐酸盐(E104，CIS，对映异构体1，23.4mg)。
实施例105：(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E105)
向(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p252，CIS，对映异构体1，37mg，0.077mmol)的溶液，添加于DCM(2mL)中的1-羟基苯并三唑水合物(11mg，0.081mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.078mmol)、环丙烷羧酸(7uL，0.077mmol)和TEA(32uL，0.23mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。然后将其用NaHCO3(x1)、NH4Cl(x3)和盐水洗涤、干燥并减压浓缩。在NH柱上通过FC纯化粗产物(洗脱剂：Cy至100％AcOEt)，获得(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E105，CIS，对映异构体1，35mg，产率＝83％)。
实施例106：(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E106)
将(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(E105，CIS，对映异构体1，35mg)溶于MeOH/Et2O中并用2M于Et2O中的HCl(1.1当量)处理以形成相应的盐酸盐。减压去除溶剂；用Et2O研磨固体并在高真空下干燥，获得(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(E106，CIS，对映异构体1，30.8mg)。
制剂255：3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CIS，p255)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(p226，46mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得标题化合物3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CIS，p255，37mg，产率＝37％)，将其原样用于下一步骤。
制剂256：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p256)
向3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(p255，37mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的溶液，添加TFA(0.5mL)并在室温下搅拌反应物1.5小时。在真空下浓缩反应混合物。将残留物装在SCX柱上并用1M于MeOH中的MeOH/NH3洗脱以得到呈浅黄色胶状物的(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p256，CIS，25mg，产率＝82％)。
实施例107：1-{3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-1-基}乙-1-酮(CIS，E107)
向(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p256，CIS，25mg，0.055mmol)于DCM(1.25mL)中的溶液，添加Ac2O(6uL，0.066mmol)和Py(10uL，0.127mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机相干燥并减压浓缩。在二氧化硅柱上通过FC纯化粗产物(洗脱剂从DCM至MeOH)以得到呈无色胶状物的1-{3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氮杂环丁烷-1-基}乙-1-酮(E107，CIS，7.2mg，产率＝27％)。
制剂257：N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(CIS，p257)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，40mg，0.17mmol)、N-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(p230，66mg，0.17mmol)、Na2CO3(22mg，0.2mmol)和NaI(25mg，0.17mmol)于DMF(0.3mL)中反应，获得N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(CIS，p257，33mg，产率＝33％)，将其原样用于下一步骤。
实施例108：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己-1-胺(CIS，E108)
在室温下向N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(CIS，p257，33mg，0.056mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液，添加TFA(0.085mL)并使所得混合物在室温下反应。1.5小时后在真空下浓缩混合物并用DCM溶解残留物。将溶液用浓碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂以产生4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己-1-胺(E108，CIS，24mg，产率＝87％)。
实施例109：N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺盐酸盐(CIS，E109)
在室温下向4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己-1-胺(E108，CIS，24mg，0.049mmol)和DIPEA(0.020mL，0.12mmol)于DCM(0.2mL)中的溶液，添加Ac2O(0.005mL,0.053mmol)并且使得所得反应混合物反应24小时。将混合物用DCM稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂以产生N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，20mg)。将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2NHCl/醚(0.021mL)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在40℃下干燥过夜，获得N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺盐酸盐(E109，CIS，21mg，产率＝75％)。
实施例110和111：N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，对映异构体1，E110)和N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，对映异构体2，E111)
在室温下向4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己-1-胺(E108，69mg，0.14mmol)和DIPEA(0.061mL，0.35mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液，添加Ac2O(0.016mL，0.16mmol)并使所得反应混合物反应24小时。将混合物用DCM稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤；减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(从100/0至55/45的DCM/MeOH)以产生73mg外消旋产物，使其进行手性制备HPLC
制备色谱：
获得
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(E110，CIS，24mg)
对映异构体1：滞留时间8.7分钟，100％ee
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(E111，CIS，24mg)
对映异构体2：滞留时间10.7分钟，98.2％ee
实施例112：N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺盐酸盐(E112，CIS，对映异构体1)
将N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(E110，CIS，24mg)溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(0.025mL)并在真空下浓缩混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在40℃下在真空下干燥过夜，获得N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺盐酸盐(E112，对映异构体1，23mg)。
实施例113：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E113)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S或1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吗啉(p152，63mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.25mmol)和NaI(37mg，0.25mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E113，7.7mg，产率＝8％)。
实施例114：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E114)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E113，7.7mg)，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E114，8mg)。
实施例115：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E115)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.2mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吗啉(p152，59mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.231mmol)和NaI(35mg，0.231mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E115，45mg，产率＝47％)。
实施例116和117：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E116)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E117)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E115，40mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E116，10.8mg)
对映异构体1：滞留时间6.2分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E117，9.8mg)
对映异构体2：滞留时间10.0分钟，100％ee
实施例118：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E118)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E116，10.8mg)，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E118，11mg)。
实施例119：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，非对映异构体混合物，E119)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-2-酮(p153，32mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg,0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得标题化合物4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1，23.7mg)。
将后者用DCM/Et2O溶解并用1.2当量于Et2O中的HCl处理，获得呈非对映异构体混合物的N4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮盐酸盐(E119，CIS，对映异构体1，19mg，产率＝36％)。
NMR:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.96-10.25(m,1H),7.68(d,2H),7.60(br.s.,1H),7.44(br.s.,2H),3.59-3.76(m,2H),3.50(s,3H),3.40(br.s.,2H),3.11(br.s.,5H),2.40-2.48(m,3H),2.19-2.31(m,2H),1.87-2.16(m,4H),1.71-1.85(m,2H),1.26-1.55(m,3H)
实施例120：1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1，非对映异构体混合物，E120)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1-甲基哌啶-2-酮(p154，35mg，0.113mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg,0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得标题化合物1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E120，28.8mg，产率＝55％)。
实施例121：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，非对映异构体混合物，E121)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.103mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哌啶-2-酮(p155，33mg，0.113mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1，12mg)。
将后者用DCM/Et2O溶解并用1.2当量于Et2O中的HCl处理，获得呈非对映异构体混合物的5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮盐酸盐(E121，CIS，对映异构体1，10mg，产率＝18％)。
制剂258：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p258)
向小瓶中(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p14，56mg，0.23mmol)于THF(0.4mL)中的溶液，添加DIPEA(0.12mL，0.69mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.21mL，2.07mmol)，密封小瓶并在65℃下振荡所得混合物3小时。在室温下冷却后，将反应混合物用EA稀释并过滤。减压浓缩滤液并在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至96/4的DCM/MeOH洗脱)，获得呈浅黄色油状物的(1R,3S/1S,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p258，51mg，产率＝68％)。
实施例122：6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E122)
于PLS设备中在60℃下振荡含有(1R,3S/1S,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p258，CIS，25mg，0.079mmol)、6-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(p72，18mg，0.087mmol)、Na2CO3(10mg，0.095mmol)及NaI(12mg,0.079mmol)和DMF(0.2mL)的混合物的密封小瓶。将混合物用DCM稀释，将有机相用水洗涤两次、用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至50/50的DCM/MeOH洗脱)以产生6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E122，26mg，产率＝66％)。
实施例123：6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E123)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p13，TRANS，30mg，0.12mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p156，38mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.13mL)中反应，获得6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E123，30mg，产率＝44％)。
实施例124：3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E124)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p14，CIS，30mg，0.116mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p157，36mg，0.13mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(21mg，0.144mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E124，23mg，产率＝40％)。
实施例125：3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E125)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p15，CIS，对映异构体1，25mg，0.1mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p157，32mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(15mg,0.1mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(25mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(1.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得呈白色固体的3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E125，26mg，产率＝49％)。
实施例126：5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E126)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p13，TRANS，50mg，0.207mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，65mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E126，48mg，产率＝47％)。
实施例127：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E127)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p14，CIS，35mg，0.15mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，43mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.15mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E127，33mg，产率＝45％)。
实施例128：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E128)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p15，CIS，对映异构体1，35mg，0.15mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，43mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.15mmol)中DMF(0.2mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E128，23mg，产率＝31％)。
实施例129：5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E129)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p23，CIS，50mg，0.193mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，60mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E129，17.8mg，产率＝18％)。
实施例130：5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E130)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p29，CIS，50mg，0.24mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，74mg，0.26mmol)、Na2CO3(31mg，0.28mmol)和NaI(43mg，0.288mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E130，38mg，产率＝34％)。
实施例131：5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E131)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p33，CIS，50mg，0.26mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，83mg，0.29mmol)、Na2CO3(33mg，0.31mmol)和NaI(47mg，0.31mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E131，30mg，产率＝26％)。
实施例132：5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E132)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p40，TRANS，30mg，0.124mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p158，35mg，0.124mmol)、Na2CO3(16mg，0.15mmol)和NaI(19mg，0.124mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E132，25mg，产率＝41％)。
实施例133：1-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E133)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p15，CIS，对映异构体1，35mg，0.15mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(p159，50mg，0.165mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.18mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得1-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(45mg)，将其溶于Et2O(0.5mL)中并用1.1当量于醚中的2NHCl处理。在真空下去除溶剂并且将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得1-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E133，46.8mg，产率＝58％)。
实施例134：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E134)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p14，CIS，40mg，0.17mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p160，48mg，0.17mmol)、Na2CO3(22mg，0.2mmol)和NaI(25mg,0.17mmol)于DMF(0.25mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，E134，14mg，产率＝17％)。
实施例135：4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E135)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p40，TRANS，30mg，0.124mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2-二氢吡啶-2-酮(p160，35mg，0.124mmol)、Na2CO3(16mg，0.15mmol)和NaI(19mg，0.124mmol)于DMF(0.25mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS，E135，12mg，产率＝20％)。
实施例136：1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E136)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p15，CIS，对映异构体1，25mg，0.096mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(p161，30mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E136，40mg，产率＝82％)。
实施例137：1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E137)
将1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E136，40mg)溶于MeOH中并用2M于Et2O中的HCl(1.1当量)处理以形成相应的盐酸盐。减压去除溶剂；将固体用Et2O研磨并在高真空下干燥，获得1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E137，42mg)。
实施例138：4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E138)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p24，CIS，26mg，0.1mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(p161，33mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.113mL)中反应，获得4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E138，29mg，产率＝55％)。
实施例139：4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E139)
将4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1，E138，29mg)溶于MeOH中并用2M于Et2O中的HCl(1.1当量)处理以形成相应的盐酸盐。减压去除溶剂；将固体用Et2O研磨并在真空下干燥，获得4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E139，30.7mg)。
实施例140：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E140)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p13，TRANS，50mg，0.207mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p162，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E140，57mg，产率＝58％)。
实施例141：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E141)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，35mg，0.15mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p162，39mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.15mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(23mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(0.049mL)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E141，25mg，产率＝30％)。
实施例142：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E142)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p13，TRANS，50mg，0.207mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p163，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg,0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E142，58mg，产率＝59％)。
实施例143：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E143)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，35mg，0.15mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p163，39mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.15mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(25mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(0.049mL)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E143，28mg，产率＝34％)。
实施例144和145：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E144)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E145)
通过制备手性HPLC(SFC)将类似于E143制备的(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，56mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E144，16.6mg)
对映异构体1：滞留时间6.3分钟，100％ee
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E145，15.8mg)
对映异构体2：滞留时间10.0分钟，100％ee
实施例146：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E146)
用2.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E145，15.8mg)，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E146，13.8mg)。
实施例147：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E147)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.193mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p163，57mg，0.212mmol)、Na2CO3(25mg，0.23mmol)和NaI(35mg，0.23mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E147，47mg，产率＝49％)。
实施例148和149：(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E148)和(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E149)
通过制备HPLC(SFC)将(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E147，56mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E148，12mg)
对映异构体1：滞留时间6.7分钟，100％ee
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E149，12.4mg)
对映异构体2：滞留时间9.1分钟，99.8％ee
实施例150：(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E150)
用2.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E148，12mg)，获得(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E150，13mg)。
实施例151：(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E151)
用2.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E149，12.4mg)，获得(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E151，13mg)。
实施例152：(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E152)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p29，50mg，0.24mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p163，71mg，0.26mmol)、Na2CO3(31mg，0.28mmol)和NaI(43mg，0.288mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E152，41mg，产率＝39％)。
实施例153和154：(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E153)和(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E154)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E152，41mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E153，13mg)
对映异构体1：滞留时间7.8分钟，100％ee
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E154，12.8mg)
对映异构体2：滞留时间11.6分钟，99.8％ee
实施例155：(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E155)
用2.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E153，13mg)，获得(1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E155，15mg)。
实施例156：(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E156)
用2.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E154，12.8mg)，获得(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E156，14.5mg)。
实施例157：(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E157)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p33，50mg，0.26mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p163，77mg，0.29mmol)、Na2CO3(33mg，0.31mmol)和NaI(47mg，0.31mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E157，34mg，产率＝31％)。
实施例158和159：(1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E158)和(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E159)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E157，34mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E158，10.7mg)
对映异构体1：滞留时间10.2分钟，100％ee
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E159，10.8mg)
对映异构体2：滞留时间15.9分钟，99.8％ee
实施例160：(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E160)
用2.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E159，13mg)，获得(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体2，E160，10mg)。
实施例161：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E161)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p19，50mg，0.289mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p163，85mg，0.317mmol)、Na2CO3(37mg，0.35mmol)和NaI(53mg，0.35mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E161，55mg，产率＝47％)。
实施例162：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E162)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p164，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E162，61mg，产率＝62％)。
实施例163：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E163)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，35mg，0.15mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p164，39mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.15mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(27mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(2当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E163，30mg，产率＝30％)。
实施例164：(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E164)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p22，30mg，0.12mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶(p164，35mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E164，35.5mg，产率＝56％)。
实施例165：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E165)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，40mg，0.17mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-甲基吡啶(p165，48mg，0.17mmol)、Na2CO3(22mg，0.2mmol)和NaI(25mg，0.17mmol)于DMF(0.25mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E165，24mg，产率＝29％)。
实施例166：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E166)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-甲基吡啶(p165，35mg，0.12mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(11mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(2.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E166，12mg，产率＝18％)。
实施例167：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E167)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p40，30mg，0.124mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-甲基吡啶(p165，35mg，0.124mmol)、Na2CO3(16mg，0.15mmol)和NaI(19mg，0.124mmol)于DMF(0.25mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E167，14.5mg，产率＝24％)。
实施例168：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(TRANS，E168)
将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E167，14.5mg)溶于Et2O中并用2.2当量于Et2O中的HCl处理，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(TRANS，E168，13.7mg)。
实施例169：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E169)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，40mg，0.17mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-甲基吡啶(p166，48mg，0.17mmol)、Na2CO3(22mg，0.2mmol)和NaI(25mg，0.17mmol)于DMF(0.25mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E169，35mg，产率＝42％)。
实施例170：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E170)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-甲基吡啶(p167，31mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.113mL)中反应，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(28.8mg)。
将后者溶于DCM/Et2O中，然后添加2N HCl/醚(2.2当量)并在真空下浓缩反应混合物，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E170，30.9mg，产率＝55％)。
实施例171：(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E171)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2,6-二甲基吡啶(p168，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.123mmol)和NaI(19mg，0.123mmol)于DMF(0.15mL)中反应，获得(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E171，36mg，产率＝71％)。
实施例172：(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E172)
将(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E171，36mg)溶于Et2O中并用2.2当量于Et2O中的HCl处理。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E172，40.8mg)。
实施例173：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E173)
于PLS设备中在60℃下振荡含有(1R,3S/1S,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p258，25mg，0.079mmol)、5-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p85，17mg，0.083mmol)、Na2CO3(10mg，0.095mmol)及NaI(12mg，0.079mmol)和DMF(0.2mL)的混合物的密封小瓶过夜。用DCM稀释混合物，将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至90/10的DCM/MeOH洗脱)以产生(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E173，24.5mg，产率＝63％)。
实施例174：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E174)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg，0.12mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-(三氟甲基)吡啶(p169，44mg，0.13mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(40mg)。
将后者溶于DCM中，然后添加2N HCl/醚(2.2当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E174，41mg，产率＝55％)。
实施例175：(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E175)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg，0.12mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-甲氧基吡啶(p170，39mg，0.13mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E175，33mg，产率＝52％)。
实施例176：(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E176)
将(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E175，28mg)溶于DCM中并用2.2当量于Et2O中的HCl处理。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，E176，30mg)。
实施例177：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E177)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.10mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲腈(p171，30mg，0.10mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(15mg，0.10mmol)于DMF(0.15mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(15mg)。
将后者溶于DCM中，然后添加2N HCl/醚(2.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E177，17mg，产率＝30％)。
实施例178：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(CIS，对映异构体1，E178)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，80mg，0.33mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲腈(p172，98mg，0.33mmol)、Na2CO3(42mg，0.4mmol)和NaI(49mg，0.33mmol)于DMF(0.5mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(CIS，对映异构体1，E178，53mg，产率＝32％)。
实施例179：5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，E179)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.21mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p173，72mg，0.231mmol)、Na2CO3(38mg，0.252mmol)和NaI(38mg，0.252mmol)于DMF(0.236mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，E179，47.6mg，产率＝43％)。
实施例180和181：5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S或1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，对映异构体1，E180)和5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3R或1S,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，对映异构体2，E181)
通过制备手性HPLC将5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，E179，47.6mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S或1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，E180，15.6mg)
对映异构体1：滞留时间4.8分钟，100％ee
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3R或1S,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，E181，14.4mg)
对映异构体2：滞留时间5.6分钟，99.8％ee
实施例182：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，E182)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.116mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p173，41mg，0.13mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(21mg，0.14mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，E182，23mg，产率＝38％)。
实施例183：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E183)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p173，33mg，0.106mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E183，13mg，产率＝26％)。
实施例184：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E184)
将5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E183，13mg)溶于DCM中并用2.2当量于Et2O中的HCl处理。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E184，14mg)。
实施例185：5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E185)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p24，25mg，0.096mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p173，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.108mL)中反应，获得5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E185，26.5mg，产率＝52％)。
实施例186：5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体2，E186)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，p25，25mg，0.096mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p173，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.108mL)中反应，获得5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体2，E186，19.9mg，产率＝38％)。
实施例187：6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E187)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(p234，37mg，0.11mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.108mL)中反应，获得6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E187，27mg，产率＝51％)。
实施例188：6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-羧酸甲酸酯(CIS，对映异构体1，E188)
将(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg，0.096mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡啶-2-羧酸(p235，300mg，假定0.9mmol)、Na2CO3(120mg，1.15mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)溶于DMF(0.4mL)中并在60℃下加热过夜。将混合物装在C18上并在C18柱上通过FC对其进行纯化(洗脱剂：水+0.1％FA至60％水+0.1％FA 40％MeOH+0.1％)，获得呈白色固体的6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-羧酸甲酸酯(CIS，对映异构体1，E188，12mg，产率＝18％)。
实施例189：6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E189)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg，0.12mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-3-甲酰胺(p174，43mg，0.14mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(27.5mg)。
将后者溶于DCM中，然后添加2N HCl/醚(2.2当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在45℃下在真空下干燥过夜，获得6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E189，31mg，产率＝44％)。
实施例190：6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E190)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p24，26mg，0.1mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-3-甲酰胺(p174，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.113mL)中反应，获得6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E190，20.5mg，产率＝38％)。
实施例191：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E191)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p175，34mg，0.11mmol)，Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E191，34.7mg，产率＝67％)。
实施例192：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E192)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-3-甲酰胺(p236，36mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E192，31mg，产率＝60％)。
实施例193：6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E193)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-甲酰胺(p176，32mg，0.1mmol)、Na2CO3(13mg，0.115mmol)和NaI(18mg，0.115mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E193，25.5mg，产率＝51％)。
实施例194：N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E194)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(p177，33mg，0.1mmol)、Na2CO3(13mg，0.115mmol)和NaI(18mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E194，33mg，产率＝64％)。
实施例195：N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E195)
将N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E194，33mg)溶于MeOH中并用1.1当量于Et2O中的HCl处理。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E195，34.6mg)。
实施例196：N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E196)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(p178，34mg，0.1mmol)、Na2CO3(13mg，0.115mmol)和NaI(18mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E196，33mg，产率＝63％)。
实施例197：N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E197)
将N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E196，33mg)溶于MeOH中并用1.1当量于Et2O中的HCl处理。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得N,N-二甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E197，35.5mg)。
实施例198：5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E198)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、6-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(p179，33mg，0.1mmol)、Na2CO3(13mg，0.115mmol)和NaI(18mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E198，40mg，产率＝78％)。
实施例199：5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E199)
将5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1，E198，40mg)溶于MeOH中并用1.1当量于Et2O中的HCl处理。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下干燥，获得5-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E199，38mg)。
实施例200：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E200)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.21mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哒嗪(p180，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.25mmol)和NaI(37mg，0.25mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E200，46mg，产率＝47％)。
实施例201：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E201)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.124mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哒嗪(p180，33mg，0.12mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(21mg，0.14mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E201，37mg，产率＝63％)。
实施例202和203：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E202)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E203)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E201，37mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E202，11mg)
对映异构体1：滞留时间8.5分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E203，11.8mg)
对映异构体2：滞留时间10.3分钟，100％ee
实施例204：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E204)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E202，11mg)，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E204，11.9mg)。
实施例205：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E205)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.21mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哒嗪(p181，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.25mmol)和NaI(37mg，0.25mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E205，38mg，产率＝39％)。
实施例206：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E206)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.124mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}哒嗪(p181，33mg，0.12mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(21mg，0.14mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E206，34mg，产率＝62％)。
实施例207：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E207)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.21mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}嘧啶(p182，62.3mg，0.231mmol)、Na2CO3(27mg，0.252mmol)和NaI(38mg，0.252mmol)于DMF(0.22mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E207，21mg，产率＝19％)。
实施例208和209：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1，E208)和(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2，E209)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E207，21mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E208，5.4mg)
对映异构体1：滞留时间12.3分钟，100％ee
(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E209，8.3mg)
对映异构体2：滞留时间16.3分钟，100％ee
实施例210：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E210)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E208，5.4mg)，获得(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E210，5mg)。
实施例211：(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体2，E211)
用1.2当量于Et2O中的HCl处理(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E209，8.3mg)，获得(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E211，2.5mg)。
实施例212：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E212)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.21mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}嘧啶(p182，62.3mg，0.231mmol)、Na2CO3(27mg，0.252mmol)和NaI(38mg，0.252mmol)于DMF(0.22mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E212，57.2mg，产率＝55％)。
实施例213：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E213)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.19mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}嘧啶(p182，56.4mg，0.209mmol)、Na2CO3(24mg，0.228mmol)和NaI(34mg，0.228mmol)于DMF(0.22mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E213，11.8mg，产率＝12％)。
实施例214：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E214)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.21mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡嗪(p183，62.3mg，0.231mmol)、Na2CO3(27mg，0.252mmol)和NaI(38mg，0.252mmol)于DMF(0.22mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E214，24.5mg，产率＝25％)。
实施例215和216：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1，E215)和(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2，E216)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E214，24.5mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E215，8.5mg)
对映异构体1：滞留时间11.7分钟，100％ee
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E216，8.5mg)
对映异构体2：滞留时间16.0分钟，100％ee
实施例217：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E217)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，50mg，0.21mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡嗪(p183，62.3mg，0.231mmol)、Na2CO3(27mg，0.252mmol)和NaI(38mg，0.252mmol)于DMF(0.22mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E217，56.3mg，产率＝54％)。
实施例218和219：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E218)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E219)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E217，56.3mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E218，21.8mg)
对映异构体1：滞留时间6.3分钟，100％ee
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E219，11.4mg)
对映异构体2：滞留时间10.5分钟，89.2％ee
实施例220：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E220)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E219，11.4mg)溶于Et2O/DCM中并用1.2当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E220，10.8mg)。
实施例221：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E221)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.19mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡嗪(p183，56.4mg，0.209mmol)、Na2CO3(24mg，0.228mmol)和NaI(34mg，0.228mmol)于DMF(0.22mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E221，52.7mg，产率＝51％)。
实施例222：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E222)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-6-甲基吡嗪(p184，37mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E222，24.8mg，产率＝41％)。
实施例223：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E223)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-5-甲基吡嗪(p185，37mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E223，37.7mg，产率＝63％)。
实施例224：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E224)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-甲基吡嗪(p186，37mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E224，37.8mg，产率＝63％)。
实施例225和226：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E225)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E226)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E224，37.8mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E225，10.2mg)
对映异构体1：滞留时间3.8分钟，100％ee
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E226，11.3mg)
对映异构体2：滞留时间5.1分钟，99.8％ee
实施例227：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E227)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E226，11.3mg)溶于Et2O/DCM中并用1.2当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E227，11.7mg)。
实施例228：5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(CIS，E228)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，15mg，0.064mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡嗪-2-甲酰胺(p187，20mg，0.064mmol)、Na2CO3(8mg，0.077mmol)和NaI(12mg，0.077mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(CIS，E228，14.4mg，产率＝43％)。
实施例229：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E229)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p188，34mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E229，13mg，产率＝20％)。
实施例230：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E230)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p189，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E230，54mg，产率＝55％)。
实施例231：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E231)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p189，36mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E231，38mg，产率＝64％)。
实施例232和233：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E232)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E233)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E231，38mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E232，13mg)
对映异构体1：滞留时间10.1分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E233，10.8mg)
对映异构体2：滞留时间14.7分钟，100％ee
实施例234：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E234)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E232，13mg)溶于Et2O/DCM中并用1.2当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E234，10.8mg)。
实施例235：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E235)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p190，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E235，56mg，产率＝55％)。
实施例236：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E236)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p190，38mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E236，25mg，产率＝40％)。
实施例237和238：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E237)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E238)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E236，25mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E237，7mg)
对映异构体1：滞留时间6.2分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E238，7mg)
对映异构体2：滞留时间8.0分钟，100％ee
实施例239：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E239)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E237，7mg)溶于Et2O/DCM中并用1.2当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E239，7.6mg)。
实施例240：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E240)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑(p191，63mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E240，61mg，产率＝61％)。
实施例241：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E241)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑(p191，40mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E241，28mg，产率＝48％)。
实施例242和243：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E242)和(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E243)
通过制备手性HPLC将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E241，28mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E242，9mg)
对映异构体1：滞留时间10.6分钟，100％ee
(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E243，8mg)
对映异构体2：滞留时间17.7分钟，100％ee
实施例244：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E244)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E242，9mg)溶于Et2O/DCM中并用1.2当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E244，10mg)。
实施例245：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E245)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，50mg，0.207mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p192，62mg，0.228mmol)、Na2CO3(26mg，0.248mmol)和NaI(37mg，0.248mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E245，46.7mg，产率＝47％)。
实施例246：(1R,3S/1S,3R)5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E246)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p192，36mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E246，31mg，产率＝54％)。
实施例247和248：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E247)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E248)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E246，31mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E247，9.7mg)
对映异构体1：滞留时间5.6分钟，96.2％ee
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E248，10mg)
对映异构体2：滞留时间7.3分钟，100％ee
实施例249：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E249)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E248，10mg)溶于Et2O/DCM中并用1.2当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E249，8.8mg)。
实施例250：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E250)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，35mg，0.15mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p193，30mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和NaI(22mg，0.15mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E250，31mg，产率＝43％)。
实施例251和252：(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E251)和(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2，E252)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E250，31mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E251，8.6mg)
对映异构体1：滞留时间6.6分钟
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E252，8.6mg)
对映异构体2：滞留时间9.0分钟
实施例253：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E253)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E252，8.6mg)溶于DCM中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E253，9mg)。
实施例254：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E254)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-5-(呋喃-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(p194，34mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E254，19.4mg，产率＝32％)。
实施例255：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E255)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-5-(呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(p195，34mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E255，27mg，产率＝45％)。
实施例256：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E256)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑(p196，36mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E256，29.7mg，产率＝50％)。
实施例257：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E257)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1,2,4-三唑(p197，36mg，0.132mmol)、Na2CO3(15mg，0.144mmol)和NaI(22mg，0.144mmol)于DMF(0.135mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E257，27.3mg，产率＝45％)。
实施例258：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E258)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，38mg，0.16mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1,2,4-三唑(p198，48mg，0.176mmol)、Na2CO3(20mg，0.192mmol)和NaI(29mg，0.192mmol)于DMF(0.17mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E258，33.2mg，产率＝42％)。
制剂259：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p259)
向小瓶中(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，100mg，0.41mmol)于THF(0.8mL)中的溶液，添加DIPEA(0.21mL，1.23mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.37mL，3.73mmol)，密封小瓶并在65℃下振荡所得混合物3小时。在室温下冷却后，将反应混合物用EA稀释并过滤。减压浓缩滤液并在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至96/4的DCM/MeOH洗脱)，获得呈浅黄色油状物的(1S,3S/1R,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p259，TRANS，75mg，产率＝58％)。
实施例259：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E259)
于PLS设备中在60℃下振荡含有(1S,3S/1R,3R)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p259，40mg，0.13mmol)、4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p109，31mg，0.16mmol)、Na2CO3(17mg，0.16mmol)及NaI(15mg，0.13mmol)和DMF(0.2mL)的混合物的密封小瓶过夜。用EA稀释混合物，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至96/6的DCM/MeOH洗脱)，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，15mg)。
将后者溶于DCM(0.1mL)中，然后添加2N HCl/醚(1.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E259，15mg，产率＝22％)。
实施例260：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E260)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，30mg，0.12mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,2,3-噻二唑(p199，34mg，0.12mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E260，6mg，产率＝9％)。
制剂260：(1R,3S)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p260)
向小瓶中(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，48mg，0.2mmol)于THF(0.4mL)中的溶液，添加DIPEA(0.10mL，0.6mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.18mL，1.79mmol)，密封小瓶并在65℃下振荡所得混合物3小时。在室温下冷却后，用EA稀释反应混合物并过滤。减压浓缩滤液并在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至97/3的DCM/MeOH洗脱)，获得呈浅黄色油状物的(1R,3S)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p260，40mg，产率＝62％)。
实施例261：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E261)
于PLS设备中在60℃下振荡含有(1R,3S)-5-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p260，30mg，0.13mmol)、4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p109，28mg，0.14mmol)、Na2CO3(17mg，0.16mmol)及NaI(15mg，0.13mmol)和DMF(0.2mL)的混合物的密封小瓶过夜。用EA稀释混合物，将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥并减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至94/6的DCM/MeOH洗脱)，然后在NH柱上通过FC再次纯化(用100/0至30/70的Cy/EA洗脱)以产生(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(18mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(1.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得呈浅黄色固体的(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E261，19mg，产率＝28％)。
实施例262：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E262)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg，0.12mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑(p200，34mg，0.12mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(29mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(1.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E262，31mg，产率＝49％)。
实施例263：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，
E263)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、3-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1,3-噁唑-2-基)吡啶(p201，34mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E263，34.2mg，产率＝66％)。
实施例264：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E264)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、5-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-2-苯氧基吡啶(p202，37mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E264，27mg，产率＝49％)。
实施例265：(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E265)
将(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E264，27mg)溶于MeOH中并用2.2当量1N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐(CIS，对映异构体1，E265，30.3mg)。
实施例266：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E266)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，20mg，0.083mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑(p203，28mg，0.091mmol)、Na2CO3(11mg，0.1mmol)和NaI(15mg，0.1mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E266，18.7mg，产率＝44％)。
实施例267：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E267)
将(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E266，18.7mg)溶于DCM中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E267，17mg)。
实施例268：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E268)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑(p204，35mg，0.113mmol)、Na2CO3(13mg，0.123mmol)和NaI(18mg，0.123mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(6.5mg)。
将后者溶于DCM中并用1.1当量2M于Et2O中的HCI处理，然后减压浓缩，用Et2O研磨并在高真空下干燥，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E268，5.5mg，产率＝10％)。
实施例269：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E269)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑(p205，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.113mL)中反应，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E269，25.4mg，产率＝49％)。
实施例270：(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E270)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p24，26mg，0.1mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑(p205，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.113mL)中反应，获得(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E270，24mg，产率＝45％)。
实施例271：(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E271)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-{3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑(p206，32mg，0.1mmol)、Na2CO3(13mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E271，29.7mg，产率＝58％)。
实施例272：(1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E272)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，34mg，0.14mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(p207，22mg，0.071mmol)、Na2CO3(9mg，0.009mmol)和NaI(10mg，0.007mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E272，16mg，产率＝44％)。
实施例273：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E273)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，27mg，0.11mmol)、5-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-1H-1,2,3,4-四唑(p208，34mg，0.10mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(15mg，0.1mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E273，9.7mg，产率＝16％)。
实施例274：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E274)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，30mg，0.12mmol)、2-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-1,3,4-噁二唑(p209，47mg，0.14mmol)、Na2CO3(15mg，0.14mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(15mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(1.1当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E274，15mg，产率＝22％)。
实施例275：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E275)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、3-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(p210，39mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E275，33mg，产率＝60％)。
实施例276：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E276)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(p211，37mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E276，36mg，产率＝67％)。
实施例277：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E277)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.096mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(p212，35mg，0.1mmol)、Na2CO3(12mg，0.115mmol)和NaI(17mg，0.115mmol)于DMF(0.15mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E277，31mg，产率＝60％)。
实施例278：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E278)
将(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E277，31mg)溶于MeOH中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E278，30mg)。
实施例279：(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E279)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(p239，37mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，E279，31mg，产率＝57％)。
实施例280：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1，E280)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲酰胺(p213，35mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1，E280，38.5mg，产率＝72％)。
实施例281：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E281)
将4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1，E280，38.5mg)溶于DCM/Et2O中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E281，40.7mg)。
实施例282：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(CIS，对映异构体1，E282)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.103mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲腈(p214，50mg，0.113mmol，视为60％纯度)、Na2CO3(13mg，0.123mmol)和NaI(18mg，0.123mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(CIS，对映异构体1，E282，40mg，产率＝78％)。
实施例283：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈盐酸盐(CIS，对映异构体1，E283)
将4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(CIS，对映异构体1，E282，40mg)溶于MeOH/Et2O中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈盐酸盐(CIS，对映异构体1，E283，36.1mg)。
实施例284：1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙-1-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E284)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、1-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)乙-1-酮(p215，34mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.113mL)中反应，获得1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙-1-酮(34.4mg)。
将后者溶于DCM/Et2O中并用2N HCl/醚(1.2当量)处理，获得1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙-1-酮盐酸盐(CIS，对映异构体1，E284，34.5mg，产率＝62％)。
实施例285：4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯-1-磺酰胺(CIS，对映异构体1，E285)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯-1-磺酰胺(p216，38mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯-1-磺酰胺(CIS，对映异构体1，E285，32.9mg，产率＝60％)。
实施例286：2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙腈(CIS，对映异构体1，E286)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、2-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)乙腈(p217，31mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙腈(CIS，对映异构体1，E286，27mg，产率＝55％)。
实施例287：2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙酰胺(CIS，对映异构体1，E287)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.1mmol)、2-(4-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯基)乙酰胺(p218，35mg，0.11mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)和NaI(18mg，0.12mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙酰胺(CIS，对映异构体1，E287，31mg，产率＝61％)。
实施例288：3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1，E288)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，25mg，0.103mmol)、3-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲酰胺(p219，35mg，0.113mmol)、Na2CO3(13mg，0.123mmol)和NaI(18mg，0.123mmol)于DMF(0.1mL)中反应，获得3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1，E288，35mg，产率＝66％)。
实施例289：3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E289)
将3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1，E288，35mg)溶于Et2O中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E289，31.5mg)。
实施例290：2-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E290)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1,p15,30mg,0.12mmol)、2-{5-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯甲酰胺(p220,43mg,0.14mmol)、Na2CO3(15mg,0.14mmol)和NaI(18mg,0.12mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得2-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(9mg)。
将后者溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(1.2当量)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得2-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺盐酸盐(CIS，对映异构体1，E290，9.7mg，产率＝22％)。
实施例291：1-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}丙-2-醇(CIS，E291)非对映异构体混合物
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，70mg，0.29mmol)、1-氯-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙-2-醇(p240，117mg，0.41mmol)、Na2CO3(47mg，0.444mmol)和NaI(67mg，0.444mmol)于DMF(0.28mL)中反应，获得呈非对映异构体混合物的1-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}丙-2-醇(CIS，E291，13mg，产率＝9％)。
实施例292：(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E292)
将(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p23，50mg，0.19mmol)和4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(p247，100mg，0.25mmol)溶于DCM(5mL)中并搅拌15分钟，之后添加NaBH(OAc)3(80mg，0.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后将其用水和DCM稀释并用DCM萃取几次。蒸发有机相并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂从DCM至MeOH)，以获得标题化合物(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E292，45mg，产率＝49％)。
实施例293和实施例294：(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E293，对映异构体1)和(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E294，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E292，40mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E293，11mg)
对映异构体1：滞留时间6.4分钟，100％ee
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E294，11mg)
对映异构体2：滞留时间8.5分钟，100％ee
实施例295：(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E295，对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，E294，11.5mg)，获得(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体2，E295，11.8mg)。
实施例296：(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E296)
在室温和氮气气氛下，向4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(p247，135mg，0.57mmol)和(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，137mg，0.57mmol)于DCM(4mL)中的溶液，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(181mg，0.86mmol)并搅拌所得反应混合物过夜。添加浓氯化铵溶液，用DCM稀释混合物，并将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂。通过胺FC纯化粗制物质(用100/0至95/5的DCM/MeOH洗脱)以产生(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E296，85mg，产率＝32％)。
实施例297和实施例298：(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E297，对映异构体1)和(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E298，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E296，85mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E297，24mg)
对映异构体1：滞留时间9.5分钟
(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E298，23mg)
对映异构体2：滞留时间12.1分钟
实施例299：(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E299，对映异构体1)
将(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E297，24mg)溶于DCM中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1S,3S或1R,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体1，E299，25mg)。
实施例300：(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，E300，对映异构体2)
将(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E298，23mg)溶于DCM中并用1.1当量2N于Et2O中的HCl处理，获得(1R,3R或1S,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(TRANS，对映异构体2，E300，24mg)。
实施例301：(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E301)
步骤a：
随后向4-甲基-3-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑(p248，62mg，0.27mmol)于THF/H2O(2.3/0.5mL)中的溶液，添加OsO4(0.10mL，4％于水中的溶液，0.014mmol)和NaIO4(173mg，0.81mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水并用DCM萃取混合物。用硫酸钠干燥有机相并在真空下去除溶剂，获得呈无色油状物的4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(35mg)，将其原样用于下一步骤。
步骤b：
在室温下振荡小瓶中4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(33mg，来自步骤a)和(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，44mg，0.18mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液10分钟。分批添加Na(AcO)3BH(45mg，0.21mmol)并在室温下于PLS设备中振荡所得反应混合物过夜。将混合物用DCM稀释并用浓碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并在真空下去除溶剂。在二氧化硅上通过FC纯化残留物(用100/0至90/10的DCM/MeOH洗脱)，然后通过胺FC进一步纯化(用100/0至97/3的EA/MeOH洗脱)，获得(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(16mg)。
步骤c：
将(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(16mg)溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2N HCl/醚(0.019mL，0.038mmol)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得呈浅黄色泡沫的(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，E301，17mg，产率＝19％)。
实施例302：(1R,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E302)
步骤a：
随后向4-甲基-3-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-5-(戊-4-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑(p248，107mg，0.46mmol)于THF/H2O(4mL/00.8mL)中的溶液，添加OsO4(0.15mL，4％于水中的溶液，0.023mmol)和NaIO4(295mg，1.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水并用DCM萃取混合物。用硫酸钠干燥有机相并在真空下去除溶剂，获得4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(107mg)，将其作为粗产物用于下一步骤。
步骤b：
在室温下振荡小瓶中4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁醛(53mg，来自步骤a)和(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1，p15，40mg，0.17mmol)于DCM(0.6mL)中的溶液10分钟。分批添加Na(AcO)3BH(73mg，0.35mmol)并在室温下于PLS设备中振荡所得反应混合物过夜。将混合物用DCM稀释并用浓碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并在真空下去除溶剂。在NH柱上通过FC纯化残留物(用100/0至97/3的EA/MeOH洗脱)，以产生(1R,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(29mg)。
步骤c：
将(1R,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(29mg)溶于DCM(0.2mL)中，然后添加2NHCl/醚(0.035mL)并在真空下浓缩反应混合物。将这样获得的固体用醚研磨并在真空下在45℃下干燥过夜，获得呈白色固体的(1R,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CIS，对映异构体1，E302，31mg，产率＝37％)。
制剂261：(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)
在50℃下搅拌(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p13，100mg，0.41mmol)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.143mL，0.615mmol)、TEA(0.171mL，1.23mmol)、NaI(12mg，0.082mmol)于DMF(2mL)中的混合物过夜。然后用盐水和DCM稀释混合物，分相并用DCM萃取水相两次。干燥并减压浓缩合并的有机物。在NH柱上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：Cy至EtoAC 20％)，获得呈无色油状物的(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p261，73mg，产率＝44％)。
制剂262：3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙-1-醇(TRANS)
将(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，p261，73mg，0.18mmol)溶于THF(1mL)中并用HCl 1M(1mL)处理。使得混合物在室温下搅拌1小时。然后添加NaOH 1M以使pH达到8并用EtOAc萃取混合物。添加NaOH 1M直至pH 10并再次用DCM萃取水相。干燥并浓缩合并的有机物以获得呈无色油状物的3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙-1-醇(TRANS，p262，49mg，产率＝84％)。
制剂263：4-甲基-3-(甲基硫烷基)-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑
向4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(p66，500mg，2.5mmol)于EtOH(3.75mL)中的溶液，滴加碘甲烷(187uL，3mmol)。在80℃下搅拌所得混合物30秒。在真空中蒸发溶剂；使残留物溶于NaOH 1M中并用DCM萃取三次。干燥并浓缩合并的有机物以得到呈白色固体的4-甲基-3-(甲基硫烷基)-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p263，482mg，产率＝90％)。
制剂264：3-甲磺酰基-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑
向4-甲基-3-(甲基硫烷基)-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p263，482mg，2.26mmol)于DCM(6mL)中的溶液，分批添加3-氯过氧苯甲酸(1.17g，6.78mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。然后添加EtOAc，直至完全溶解，接着添加NaHCO3ss。分相并用EtOAc反萃水相一次，然后用DCM萃取几次。干燥并浓缩合并的有机物以产生呈白色固体的3-甲磺酰基-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p264，412mg，产率＝71％)。
实施例303：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E303)
向3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙-1-醇(TRANS，p262，49mg，0.16mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液，添加3-甲磺酰基-4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑(p264，39mg，0.16mmol)，接着添加60％于矿物油中的NaH(9.6mg，0.24mmol)并于PLS设备中在60℃下振荡混合物4小时。再添加NaH(52mg，随后分5次添加)并且振荡混合物总计26小时。用冰浴使反应物冷却至0℃并缓慢地添加水。将混合物用DCM萃取三次，然后用EtOAc萃取两次。干燥并浓缩合并的有机物；在硅胶上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂：DCM至DCM/MeOH 0:10)以得到呈无色胶状物的(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E303，49mg，产率＝58％)。
实施例304和实施例305：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E304，对映异构体1)和(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E305，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E303，49mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]氧基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，E304，14mg)
对映异构体1：滞留时间16.1分钟，100％ee
制剂265：苄基-三苯基-溴化膦
使PPh3(7.66g，29.23mmol)和苄基溴(3.48mL，29.23mmol)于甲苯(70mL)中的溶液回流过夜；然后使混合物冷却至室温并通过过滤收集所得沉淀，用戊烷洗涤并在真空中干燥以获得呈白色固体的苄基-三苯基-溴化膦(p265，12g，产率＝95％)。
制剂266：4-(苯基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
用冰浴冷却苄基-三苯基-溴化膦(p265，10.87g，25.09mmol)于THF(70mL)中的悬浮液，然后添加于矿物油中的NaH 60％分散物(1.1g，27.6mmol)。在0℃下搅拌悬浮液10分钟，然后在室温下搅拌45分钟，悬浮液变成橘黄色。
滴加溶于THF(30mL)中的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(5g，25.09mmol)并在室温下搅拌所得反应混合物过夜。然后使混合物冷却至0℃并用水和EtOAc稀释。分离有机相并用NaHCO3ss洗涤，然后干燥并蒸发。用Et2O处理残留的油，以便使三苯基氧化磷沉淀，将其过滤出来。蒸发溶液并在硅胶上通过FC纯化残留物(洗脱剂从cHex至10％EtOAc)，以获得呈白色固体的标题化合物4-(苯基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(p266，5.46g，产率＝79％)。
制剂267：(2R/2S)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将四丁基溴化铵(150mg，0.46mmol)添加到4-(苯基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(p266，3g，10.97mmol)于CHCl3(50mL)和50％NaOH水溶液(10mL)中的混合物中。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后再添加30mL的50％NaOH水溶液。48小时后将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。用DCM萃取水层并且干燥和浓缩合并的有机物。在硅胶上通过FC纯化残留物(从cHex至10％EtOAc洗脱)，以获得呈无色油状物的(2R/2S)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(p267，4g，产率＝定量的)。
制剂268：(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷
向(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(p267，2g，5.6mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液，添加TFA(4mL)并使所得溶液在室温下搅拌1小时。在真空下去除溶剂并将残留物装在SCX柱上，用1M于MeOH中的NH3洗脱，以获得呈浅黄色油状物的标题化合物(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(p268，1.3g)，将其原样用于下一步骤。
制剂269：1-[(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮
向(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(p268，450mg，1.75mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液，添加三氟乙酸酐(0.364mL)并使所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将其进一步用DCM稀释并用1N NaOH洗涤。干燥并蒸发有机溶剂。在硅胶上通过FC纯化残留物(从cHex至10％EtOAc洗脱)以获得呈白色固体的1-[(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮(p269，550mg，产率＝89％)。
制剂270：2,2,2-三氟-1-[(1R/1S)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]乙-1-酮
向1-[(2S/2R)-1,1-二氯-2-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]-2,2,2-三氟乙-1-酮(p269，550mg，1.56mmol)于EtOH/H2O(10mL/1mL)中的搅拌溶液，添加Zn粉(560mg，8.58mmol)。使得所得混合物在回流下搅拌过夜。将固体过滤出并用MeOH洗涤。浓缩溶液并在硅胶上通过FC纯化残留物(从cHex至10％EtOAc洗脱)以获得呈无色油状物的标题化合物2,2,2-三氟-1-[(1R/1S)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基]乙-1-酮(p270，130mg，产率＝29％)
制剂271：(1R/1S)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷
向2,2,2-三氟-1-{1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基}乙-1-酮(p270，130mg，0.46mmol)于MeOH/H2O(4mL/2mL)中的搅拌溶液，添加K2CO3(127mg，0.92mmol)。使所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸发MeOH，然后添加DCM和1N NaOH并用DCM萃取产物几次。干燥并蒸发有机相以获得呈无色油状物的(1R/1S)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(p271，100mg，70％纯)，将其原样用于下一步骤。
实施例306：(1R/1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E306)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R/1S)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(p271，50mg，0.267mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，80mg，0.29mmol)、Na2CO3(34mg，0.32mmol)和NaI(48mg，0.32mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得标题化合物(1R/1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E306，53mg，产率＝48％)。
实施例307和实施例308：(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E307，对映异构体1)和(1R或1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E308，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1R/1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E306，44mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E307，18mg)
对映异构体1：滞留时间9.0分钟，100％ee
(1R或1S)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E308，19mg)
对映异构体2：滞留时间14.9分钟，100％ee
实施例309：(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(E309，对映异构体1)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷(E307，18mg)，获得(1S或1R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(对映异构体1，E309，18.6mg)。
制剂272：N-苄基-2-氯乙酰胺
在0℃下向苄胺(0.906mL，8.3mmol)和TEA(1.4mL，10mmol)于无水DCM(8mL)中的混合物缓慢地滴加2-氯乙酰氯(0.796mL，10mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。用NaHCO3、NH4Cl和盐水洗涤反应混合物。分离有机相，用Na2SO4干燥并浓缩以得到呈灰色固体的N-苄基-2-氯乙酰胺(p272，1.58g，产率＝98％)。
制剂273：[(苄基氨甲酰基)甲基]三苯基氯化膦
向N-苄基-2-氯乙酰胺(p272，1.58g，8.17mmol)于甲苯(10mL)中的溶液，添加三苯基膦(2.25g，8.58mmol)并在回流(110℃)下搅拌反应物过夜。形成沉淀。使反应物冷却至室温，添加Et2O并过滤悬浮液。用Et2O洗涤褐色固体并在高真空下干燥以得到[(苄基氨甲酰基)甲基]三苯基氯化膦(p273，3.26g，产率＝83％)。
制剂274：1-苄基-3-亚甲基哌啶-2,6-二酮
步骤a：
在0℃下向[(苄基氨甲酰基)甲基]三苯基氯化膦(p273，2.76g，6.15mmol)于MeOH(44mL)中的溶液，添加甲氧基钠(831mg，15.38mmol)并在0℃下搅拌反应物10秒。然后移除冰浴并添加丙烯酸甲酯(0.553mL，6.15mmol)并在室温下搅拌反应物过夜。次日浓缩反应物并将残留物溶于DCM中并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相并浓缩以得到呈棕色油状物的1-苄基-3-(三苯基-λ5-膦乙烯基)哌啶-2,6-二酮(2.91g)，将其作为粗产物用于下一步骤。
步骤b：
向1-苄基-3-(三苯基-λ5-膦乙烯基)哌啶-2,6-二酮(2.91g，6.28mmol)于甲苯(60mL)中的溶液，添加37％于水中的甲醛(0.374mL，5.02mmol)并在室温下搅拌反应物2小时。添加EtOAc和水，分相，用EtOAc萃取水相两次。将合并的有机物用Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(洗脱剂从Cy至EtOAc 30％)以得到呈黄色油状物的1-苄基-3-亚甲基哌啶-2,6-二酮(p274，400mg，产率＝30％)。
制剂275和276：(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷-4,6-二酮(TRANS,p275)和(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛-4,6-二酮(CIS，p276)
在10℃下向{[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}肼(p1，350mg，1.86mmol)于二噁烷(4mL)中的溶液，滴加MnO2(1.62g，50mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后将其用硅藻土垫过滤，用二噁烷洗涤并将该溶液添加到1-苄基-3-亚甲基哌啶-2,6-二酮(p274，400mg，1.86mmol)于二噁烷(1.4mL)中的溶液中。使得所得橙色溶液在室温下搅拌过夜。去除溶剂并在二氧化硅柱上通过FC纯化粗制物质(从cHex至30％EtOAc洗脱)以获得：
呈无色胶状物的(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛-4,6-二酮(TRANS，p275，347mg，产率＝45％)和
呈蜡状物的(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛-4,6-二酮(CIS，p276，186mg，产率＝21％)。
制剂277：(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS)
将(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛-4,6-二酮(TRANS，p275，347mg，0.93mmol)溶于THF(5mL)中并滴加1M于THF中的LiAIH4(1.86mL，1.86mmol)。在回流(70℃)下加热所得橙色溶液1小时。然后将其用冰浴冷却并用Na2SO4 10*H2O猝灭，直至停止气体逸出。将其经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，浓缩溶液以获得呈黄色油状物的(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，p277，260mg，产率＝60％)，将其原样用于下一步骤。
制剂278：(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS)
在N2下将(1R,3S/1S,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，p277，260mg，0.75mmol)溶于MeOH(3mL)并添加甲酸铵(236mg，3.75mmol)，接着添加Pd/C(25mg)。在回流下搅拌所得混合物1.5小时。
冷却后，将其经硅藻土垫过滤，蒸发溶剂并且使残留物分配在DCM和NaHCO3(pH～8的水相)之间并用DCM洗涤三次。合并有机层，用相分离器干燥并浓缩。用C18柱纯化粗制物质(洗脱剂从水到ACN 30％)。合并含产物的级分并蒸发挥发物。使剩余水碱化并用DCM萃取几次。用Na2SO4干燥合并的有机物并浓缩以得到呈黄色油状物的(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，p278，50mg，产率＝26％)。
制剂279：(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS)
将(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛-4,6-二酮(CIS，p276，186mg，0.5mmol)溶于THF(3mL)中并滴加1M于THF中的LiAIH4(1mL，1mmol)。在回流(70℃)下加热所得橙色溶液1小时。然后将其用冰浴冷却并用Na2SO410*H2O猝灭，直至气体逸出停止。将其经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，浓缩溶液以获得呈黄色油状物的(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，p279，153mg，产率＝62％)，将其原样用于下一步骤。
制剂280：(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS)
在N2下将(1S,3S/1R,3R)-5-苄基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，p279，153mg，0.44mmol)溶于MeOH(2mL)中并添加甲酸铵(138mg，2.2mmol)，接着添加Pd/C(15mg)。在回流下搅拌所得混合物1.5小时。
冷却后，将其经硅藻土垫过滤，蒸发溶剂并且使残留物分配在DCM和NaHCO3(pH～7的水相)之间并用DCM洗涤三次。将有机层合并、干燥并浓缩。用C18柱纯化粗制物质(洗脱剂从水至ACN 30％)，然后在二氧化硅柱上通过FC进一步纯化(洗脱剂从DCM至MeOH)以得到呈白色固体的(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，p280，47mg，产率＝36％)。
实施例310：(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E310)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，p278，49mg，0.19mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，57mg，0.21mmol)、Na2CO3(24mg，0.228mmol)和NaI(34mg，0.228mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E310，33mg，产率＝34％)。
实施例311和实施例312：(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E311，对映异构体1)和(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E312，对映异构体2)
通过制备手性HPLC(SFC)将(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E310，33mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1R,3S或1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E311，10mg)
对映异构体1：滞留时间17.7分钟，100％ee
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，E312，10mg)
对映异构体2：滞留时间20.6分钟，100％ee
实施例313：(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E313)
将该化合物与实施例1中一样制备，使(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，p280，46mg，0.18mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，54mg，0.198mmol)、Na2CO3(23mg，0.216mmol)和NaI(32mg，0.216mmol)于DMF(0.2mL)中反应，获得(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E313，23mg，产率＝25％)。
实施例314和实施例315：(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E314，对映异构体1)和(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E315，对映异构体2)
通过制备手性HPLC将(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E313，23mg)分离成单一对映异构体。
制备色谱：
获得
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E314，9.6mg)
对映异构体1：滞留时间7.1分钟，100％ee
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(CIS，E315，7.9mg)
对映异构体2：滞留时间8.5分钟，100％ee
制剂281：3-氯-1-苯基丙-1-醇
在-10℃和氮气气氛下，向3-氯-1-苯基丙-1-酮(7.80g，46.26mmol)于THF(35mL)和EtOH(35mL)中的搅拌溶液，在10分钟内分批添加硼氢化钠(2.20g，48.83mmol)。在-5℃下再搅拌反应混合物10分钟，然后小心地倒入饱和氯化铵(85mL)和冰(40g)的搅拌混合物中。用醚萃取混合物两次，干燥有机相并减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至95/的Cy/EA洗脱)以产生呈浅黄色油状物的标题化合物3-氯-1-苯基丙-1-醇(p281，7.50g，产率＝95％)。
制剂282：(1-溴-3-氯丙基)苯
在室温下搅拌3-氯-1-苯基丙-1-醇(p281，7.50g，43.95mmol)和48％氢溴酸水溶液(98mL)的混合物3小时，然后小心地倒入碳酸钾(27g)和180g冰的混合物中。小心地添加碳酸钾，达到中性pH。用醚萃取所得混合物两次，干燥有机相并在真空下去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用Cy洗脱)，获得呈无色油状物的(1-溴-3-氯丙基)苯(p282，7.49g，产率＝73％)。
制剂283：2-苯基环丁烷-1,1-二羧酸1,1-二甲酯
使(1-溴-3-氯丙基)苯(p282，4.78g，20.47mmol)和丙二酸二甲酯(2.97g，22.52mmol)于无水二噁烷(60mL)中并且在氮气气氛下的搅拌溶液达到90℃，然后在10分钟内小心地分批添加60％NaH(0.86g，21.49mmol)并加热反应物至回流。1小时后，使反应温度达到约90℃并且在10分钟内再分批添加60％NaH(0.86g，21.49mmol)并且使反应混合物回流并搅拌过夜。使混合物达到室温后，将其过滤，用醚洗涤固体并减压浓缩滤液。在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至93/7的Cy/EA洗脱)，然后通过反相FC进一步纯化(C18，用0/100至70/30的MeCN+0.1％甲酸/水+0.1％甲酸洗脱)，获得呈无色油状物的2-苯基环丁烷-1,1-二羧酸1,1-二甲酯(p283，2.36g，产率＝45％)。
制剂284：2-苯基环丁烷-1-羧酸甲酯
使2-苯基环丁烷-1,1-二羧酸1,1-二甲酯(p283，2.17g，8.74mmol)、LiCl(0.79g，18.62mmol)和水(0.17mL)于DMSO(12mL)中的搅拌混合物回流并搅拌1.5小时。冷却至室温后，用醚(55mL)和环己烷(23mL)稀释该混合物，然后依次用盐水、水(3次)和盐水洗涤。干燥有机相并减压去除溶剂。
在硅胶上通过FC纯化残留物(用100/0至97/3的Cy/EA洗脱)以产生呈无色油状物的2-苯基环丁烷-1-羧酸甲酯(p284，1.07g，产率＝64％)。
制剂285：2-苯基-1-(丙-2-烯-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯
在-78℃下在N2下向2-苯基环丁烷-1-羧酸甲酯(p284，1.07g，5.62mmol)于THF(14mL)中的溶液，滴加1M/THF LHMDS(7.3mL，7.30mmol)并在该温度下搅拌反应物30秒。然后滴加烯丙基溴(0.73mL，8.44mmol)并使反应物达到室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液处理反应混合物并用EA稀释。用水洗涤有机相，干燥并减压去除溶剂。在硅胶上通过FC纯化残留物(用100/0至95/5的Cy/EA洗脱)，获得呈浅黄色油状物的2-苯基-1-(丙-2-烯-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(p285，0.71g，产率＝55％)。
制剂286：1-(2-氧乙基)-2-苯基环丁烷-1-羧酸甲酯
使O3于O2中的缓慢流通过2-苯基-1-(丙-2-烯-1-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(p285，0.71g，3.08mmol)于DCM(10mL)中的-78℃冷却溶液，直至持续呈浅蓝色(30分钟)。通过氮气鼓泡吹扫过量O3，然后添加TPP(0.89g，3.39mmol)于DCM(2mL)中的溶液。使溶液达到25℃并对其搅拌2小时。在真空中去除溶剂并在硅胶上通过FC纯化粗制物质(用100/0至70/30的Cy/EA洗脱)，以产生呈无色油状物的1-(2-氧乙基)-2-苯基环丁烷-1-羧酸甲酯(p286，0.36g，产率＝51％)。
制剂287：6-苄基-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛-5-酮
向1-(2-氧乙基)-2-苯基环丁烷-1-羧酸甲酯(p286，360mg，1.55mmol)和苄胺(0.18mL，1.63mmol)于THF(9.0mL)中的溶液，添加三乙酰氧基硼氢化钠(493mg，2.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。用DCM萃取混合物两次，干燥有机相并减压去除溶剂。使残留物溶于THF(30mL)中并且使所得溶液回流8小时。在真空下浓缩反应混合物并在NH柱上通过FC纯化残留物(用100/0至70/30的Cy/EA洗脱)，然后装在SCX柱上(用MeOH洗涤并用2N NH3/MeOH洗脱)，获得呈白色泡沫的6-苄基-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛-5-酮(p287，124mg，产率＝27％)。
制剂288：6-苄基-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷
在0℃和氮气气氛下，向6-苄基-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮(p287，124mg，0.43mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液，滴加1M/THF LiAIH4(0.55mL，0.55mmol)。移除冰浴并且使所得反应混合物达到室温，然后回流1小时。然后使混合物冷却至0℃并用Na2SO4*10H2O猝灭，用EA稀释，用硫酸钠过滤并在真空下去除溶剂以产生6-苄基-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(p288，120mg，产率＝定量的)，将其原样用于下一步骤。
制剂289：1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷
在室温下向6-苄基-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(p288，120mg，0.43mmol)于MeOH(5mL)中的溶液，添加HCOONH4(164mg，2.60mmol)和10％Pd/C(52mg)，然后在回流下搅拌混合物2小时。经硅藻土垫过滤反应混合物并在真空下去除溶剂。将残留物溶于DCM中，将溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并在真空下去除溶剂。将残留物溶于MeOH中并将溶液装在SCX柱上(用MeOH洗涤并用2N于MeOH中的NH3洗脱)，获得呈无色油状物的1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(p289，63mg，产率＝78％)。
实施例316：6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(E316)
将该化合物与实施例1中一样制备，使1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(p289，58mg，0.31mmol)、3-[(3-氯丙基)硫烷基]-4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑(p148，93mg，0.34mmol)、Na2CO3(40mg，0.37mmol)和NaI(51mg，0.34mmol)于DMF(0.35mL)中反应，获得呈非对映异构体混合物的标题化合物6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(E316，67mg，产率＝51％)。
实施例317、实施例318、实施例319和实施例320：(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷：E317(非对映异构体1对映异构体1)；E318(非对映异构体1对映异构体2)；E319(非对映异构体2对映异构体1)；E320(非对映异构体2对映异构体2)
通过制备手性HPLC将6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(E316，66mg)分离成每种非对映异构体的单一对映异构体。
制备色谱：
获得
18mg E317(非对映异构体1对映异构体1)：滞留时间10.1分钟，98.2％ee
23mg E318(非对映异构体1对映异构体2)：滞留时间11.9分钟，98.2％ee
2.3mg E319(非对映异构体2对映异构体1)：滞留时间16.7分钟，100％ee
2mg E320(非对映异构体2对映异构体2)：滞留时间21分钟，100％ee
实施例321：(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(E321，非对映异构体1对映异构体2)
用1.1当量于Et2O中的HCl处理(1R,4S或1S,4R或1S,4S或1R,4R)-6-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-苯基-6-氮杂螺[3.4]辛烷(E318，非对映异构体1对映异构体2，23mg)，获得相应的盐酸盐(E321，非对映异构体1对映异构体2，24mg)。
生物试验方法
hD3和hD4重组受体的[3H]-螺哌隆结合测定
使得经人多巴胺3型或4型受体瞬时转染的CHO细胞(分别为CHO-hD3或CHO-hD4)再悬浮于20mM HEPES、2mM EDTA(pH 7.4)中，匀化并在40,000g下离心(20分钟，4℃)。如上所述再悬浮、匀化和离心之后，使最终团块再悬浮于20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4)中并将等分试样保持在-80℃下。在96深孔聚丙烯板中于50mM Tris/HCl、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2(pH 7.4)中进行[3H]-螺哌隆结合实验。在测定中，将本发明的化合物以最终浓度的100倍连续稀释于DMSO中(测定中最终为1％DMSO)。在0.3nM[3H]-螺哌隆的存在下进行置换。通过添加膜悬浮液(对于CHO-hD3-和CHO-hD4膜而言，分别为4μg和12μg蛋白质)引发反应并且在23℃下于500μl最终体积中持续90或100分钟(分别对于hD3或hD4膜而言)。在1μM螺哌隆的存在下未测定特异性结合(NSB)。使用Packard细胞收集器，通过预先浸入0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中的GF/B过滤板迅速过滤来终止结合反应。用冰冷的0.9％NaCl洗涤后，使板干燥，之后添加Microscint 20(50μl/孔，PerkinElmer)。用TopCount(PerkinElmer)计算放射性。使用GraphPad Prism 5.0(GraphPad软件)，通过非线性回归分析对数据进行分析。类似于竞争结合实验，使用0.015至4.0nM范围的放射性配体浓度进行饱和结合实验。
参考文献：Mackenzie R.G.et al.(1994).Characterization of the humandopamine D3 receptor expressed in transfected cell lines.Eur.J.Pharmacol.,266:79-8
来自于大鼠腹侧纹状体的膜上的大鼠天然D3受体的[125I]-7OH-PIPAT结合测定
如Burris等(1994)所述，制备来自冷冻大鼠脑部腹侧纹状体(伏隔核和嗅结节)的匀浆。在50mM Tris-HCl(pH 7.0)、50mM NaCl、100μM Gpp(NH)p(鸟苷5'-[β,γ-亚氨基]三磷酸)和0.02％BSA中，即抑制[125I]-7-OH-PIPAT与D2和5HT1A受体结合的条件下，进行D3受体的[125I]-7OH-PIPAT结合测定。在测定中，将本发明的化合物以100倍最终浓度连续稀释于DMSO中(测定中最终为1％DMSO)。在0.2nM[125I]-7OH-PIPAT的存在下进行置换实验。通过添加膜悬浮液(约20μg/孔的蛋白质)引发在200μl最终体积中进行的反应并且反应在37℃下持续45分钟。在1μM SB277011A的存在下测定到非特异性结合(NSB)。使用Packard细胞收集器，通过预先浸入0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中的GF/C过滤板迅速过滤而终止结合反应。用冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗涤并且添加Microscint 20(50μl/孔，PerkinElmer)后，用TopCount(PerkinElmer)计算放射性。使用GraphPad Prism 5.0(GraphPad软件)，通过非线性回归分析对数据进行分析。
参考文献：Burris,K.D.；Filtz,T.M.；Chumpradit,S.；Kung,M.P.；Foulon,C.；Hensler,J.G.；Kung,H.F.；Molinoff,P.B.Characterization of[125l](R)-trans-7-hydroxy-2-[N-propyl-N-(3‘-iodo-2‘-propenyl)amino]tetralin binding to dopamineD3 receptors in rat olfactory tubercle.J.Pharmacol.Exp.Ther.1994,268,935-942.
hD2重组受体的[3H]-螺哌隆结合测定
使稳定表达与Gα16蛋白偶联的人多巴胺受体2型长变体(hD2L)的CHO细胞(CHO-Gα16-hD2L)再悬浮于20mM HEPES、2mM EDTA(pH 7.4)中，匀化并在40,000g下离心(20分钟，4℃)。如上所述再悬浮、匀化和离心之后，使最终团块再悬浮于20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4)中并将等分试样保持在-80℃下。在96深孔聚丙烯板中于50mM Tris/HCl、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2(pH 7.4)中进行[3H]-螺哌隆结合实验。在测定中，将本发明的化合物以100倍最终浓度连续稀释于DMSO中(测定中最终为1％DMSO)。在0.08nM[3H]-螺哌隆的存在下进行置换。通过添加膜悬浮液(对于CHO-hD2膜而言，为2μg蛋白质)引发反应并且反应在23℃下于1000μl最终体积中持续120分钟。在0.1μM螺哌隆的存在下测定非特异性结合(NSB)。使用Packard细胞收集器，通过预先浸入0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中的GF/B过滤板迅速过滤来终止结合反应。用冰冷的0.9％NaCl洗涤后，使板干燥，之后添加Microscint 20(50μl/孔，PerkinElmer)。用TopCount(PerkinElmer)计算放射性。使用GraphPad Prism 5.0(GraphPad软件)或XLfit 5.2.0.0版(2006-2009IDBusiness Solutions Ltd)，通过非线性回归分析对数据进行分析。类似于竞争结合实验，使用0.011至3.0nM范围的放射性配体浓度进行饱和结合实验。
参考文献：Durcan M.J.et al.(1995).Is Clozapine selective for thedopamine D4 receptor？Life Sciences,57:275-283.
Petrus J..et al.(2001).Real-time analysis of dopamine:antagonistinteractions at recombinant human D2long receptor upon modulation of itsactivation state.Brit.J.Pharmacol.134,88±97.
hD2重组受体的功能钙测定
按每孔8,000个细胞的密度将稳定表达与Gα16蛋白偶联的人多巴胺受体2型长变体(hD2L)的CHO细胞(CHO-Gα16-hD2L)接种到黑壁透明底部的384孔板中并使其在37℃下生长过夜。用含2.5mM丙磺舒(Probenecid)的测定缓冲液(20mM HEPES、145mM NaCl、5mM KCI、5.5mM葡萄糖、1mM MgCl2和2mM CaCl2，pH 7.4)洗涤之后，在37℃下用1μM(最终浓度)的细胞质Ca2+探针Fluo-4AM孵育细胞60分钟。在添加不同浓度的试验化合物前后，如上所述将板洗涤三次并置于荧光成像读板仪(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR Tetra,Molecular Devices)中以监测细胞荧光(ex＝470-495nm，em＝515-575nm)。将本发明的化合物溶于DMSO中并用测定缓冲液加上0.01％Pluronic F-127稀释200倍。首先将细胞暴露于试验化合物10分钟，然后暴露于次最大浓度的hD2受体激动剂多巴胺(EC80，50-140nM)。监测添加化合物之前的荧光(基线)和添加激动剂激发之前和之后的荧光。将Ca2+刺激的峰值(减去基线值)相对于试验化合物的浓度作图并且使用四参数逻辑斯谛方程(XLfit)拟合曲线以评估激动剂/拮抗剂效力和最大反应。
制剂290：(1R,3S)-5-(4-甲苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷
在0℃下搅拌于二氯甲烷(3mL)中的(1R,3S)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p15，对映异构体1，25mg，0.1mmol)；添加三乙胺(0.022mL，0.15mmol)，接着添加4-甲苯磺酰氯(21mg，0.11mmol)，然后使混合物缓慢地升温至室温并在相同温度下搅拌1小时。添加DCM，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过FC对残留物进行色谱(洗脱剂从cHex至40％乙酸乙酯)，获得呈白色固体的(1R,3S)-5-(4-甲苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p290，33mg，产率＝83％)。
使后者悬浮于0.3mL的EtOH中，然后加热直至溶解。缓慢冷却至室温后，观察结晶。过滤晶体并将其用于通过单晶高分辨率X射线衍射进行分子和晶体结构测定，以测定绝对立体化学性质。
对固定在玻璃毛细管上的大约尺寸为0.26x0.22x0.02mm的片状晶体进行X射线数据收集。在配备有APEXII CCD面探测器的Bruker Smart系统上测量X射线强度。
将结构通过直接方法使用程序Sir2011解析，并用程序SHELXL-2014优化。下面报告了晶体数据：
化合物呈手性斜方晶空间群P212121结晶。不对称单元包含四个分子。当前结构的Flack参数通过对所有强度的经典拟合确定为0.094(322)，并且由639个选择商(Parson方法)确定为0.064(210)，强烈支持当前的绝对结构测定。
根据绝对结构测定，构型为1R,3S。
制剂291：(1S,3R)-5-(4-甲苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷
使(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，p14，3g)进行手性制备HPLC(SFC)以分离对映异构体：
制备色谱：
获得：
(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(1.1g)
对映异构体1：滞留时间7.9分钟，100％ee和
(1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(840mg)
对映异构体2：滞留时间10.2分钟，100％ee。
在0℃下搅拌于二氯甲烷(15mL)中的(1S,3R)-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2，840mg，3.48mmol)；添加三乙胺(0.73mL，5.22mmol)，接着添加4-甲苯磺酰氯(730mg，3.83mmol)，然后使反应混合物缓慢地升温至室温并在相同温度下搅拌2小时。添加DCM，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过FC对残留物进行色谱(洗脱剂从cHex至40％乙酸乙酯)，获得呈白色固体的(1S,3R)-5-(4-甲苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(p291，1.1g，产率＝80％)。
使100mg的(1S,3R)-5-(4-甲苯磺酰基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷悬浮于1mL的EtOH中，然后加热直至溶解。缓慢冷却至室温后，使溶液在室温下静置3天，之后观察结晶。过滤晶体并将其用于通过单晶高分辨率X射线衍射进行分子和晶体结构测定，以测定绝对立体化学性质。
对固定在玻璃毛细管上的大约尺寸为0.31x0.24x0.07mm的片状晶体进行X射线数据收集。在配备有APEXII CCD面探测器的Bruker Smart系统上测量X射线强度。
将结构通过直接方法使用程序Sir2011解析，并用程序SHELXL-2014优化。下面报告了晶体数据：
化合物呈手性斜方晶空间群P212121结晶。不对称单元包含四个分子。当前结构的Flack参数通过对所有强度的经典拟合确定为0.000(199)并且由1566个选择商(Parson方法)确定为-0.005(57)，强烈支持当前的绝对结构测定。根据绝对结构测定，构型为1S,3R。
以上列出的本发明的化合物在多巴胺D3受体处的pKi值在7.0-10.5范围内。pKi结果仅估计精确到约±0.3-0.5。
以上列出的本发明的化合物具有优于D2，优选地高10倍的选择性。
下表报告了一些实施例的值：
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，通过引用并入本文，如同特别地且单独地指出将每个单独的出版物通过引用并入本文一样，如同全面阐述一样。
应当理解，本发明涵盖了上文描述的特定组的所有组合。
本说明书和权利要求书形成的一部分的申请可以用作关于任何后续申请的优先权的基础。这种后续申请的权利要求可以针对本文描述的任何特征或特征组合。其可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可以通过举例而非限制地包括以下权利要求书。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是饱和3-6元碳环并且此环可经一个或多个C1-4烷基基团取代；
B是饱和4-6元杂环，其中一个或两个碳原子可经选自至少一个氮或氧的杂原子置换并且连接原子始终是氮原子；此环也可在所述碳原子处或可能，在不同的氮原子处经一个或多个C1-4烷基基团取代；
G是芳基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团，其可经苯并稠合或经1、2、3、4或5个选自由以下组成的组的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)(O)zR3；
W是S、SO2、O、CHR2或NR3；
n为0或1；
m为1或2；
p为1或2；
z各自独立地为0或1；
R为氢或C1-4烷基；C1-4烷氧基；
R1各自独立地为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R2各自独立地为氢或F、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
R3各自独立地为氢或C1-4烷基；
R4各自独立地为氢或C1-4烷基；或-C(＝O)C1-4烷基；-C(＝O)C1-4烷氧基C1-4烷基；-C(＝O)C3-6环烷基；
R5各自独立地为氢或C1-4烷基；
R6各自独立地为氢或C1-4烷基；
R7各自独立地为卤素、C1-4烷基；OH、C1-4烷氧基；
G1为苯基或5-6元杂芳族基团或8-11元杂芳族基团；所述基团中的任一个均可经1、2、3或4个选自由以下组成的组的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、SF5、C(＝O)NH2和C(＝O)(O)zR3；
Y为苯基或选自由以下组成的组的部分：5-6元杂芳族基团、8-11元杂芳族基团、饱和单3-7元碳环基团和8-11元双环碳环基团，并且对于此类基团中的任一个而言，一个或多个环碳可经N(R4)z、O、S置换；所述基团中的任一个均可经1、2或3个选自以下的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氧代基、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NR5R6、SF5、-(CH2)zC(＝O)NR5R6、-C(＝O)(O)zR3、-C1-4烷基CN、-SO2NR5R6、Y’或OY’；
Y’为苯基或经1或2个R7基团任选取代的5-6元杂芳族基团；前提是Y、Y’和G1不同时为苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IA)，其中式(I)的化合物的A和B选自以下：
并且其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IB)，其中式(I)的化合物的A和B选自以下：
并且其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIA)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIB)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIIA)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIIB)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(VA)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(VB)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有呈构型(1R,3S)或(1S,3S)富集的式(IIC)
其中G、G1、W、Y、n、m、p、z、R、R1和R2如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为S并且R、R1和R2为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为苯基或吡啶基，经独立地选自卤基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的1、2或3个基团任选取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G选自：苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2,4-二氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、3,5-二氯苯基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是经任选取代的5-6元杂芳族基团；优选地G1是含有至少一个环氮的5-6元杂芳族基团，其中所述杂芳族基团经1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基任选取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)(O)zR3。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为其中Ra为H或C1-4烷基；任选地其中Ra为C1-4烷基，例如甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自由以下组成的组：
●经一个或两个选自以下的取代基任选取代的苯基：氰基、-C(＝O)NH2、磺酰胺基、乙酰基、-CH2CN、-CH2C(＝O)NH2和Y’；
●饱和单3-7元碳环基团，其中0或1或2个碳原子经独立地选自O或NR3的杂原子置换；
●经一个或多个C1-4烷基任选取代的8-11元双环碳环基团；
●经一个或两个选自以下的取代基任选取代的5-6元杂芳族基团：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)zC(＝O)N(R4R5)、Y’和OY’；
●经一个或多个C1-4烷基任选取代的8-11元杂芳族基团，其中1或2或3个碳原子可被N置换。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是经1或2个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、-CH2CN、-C(＝O)R3、-(CH2)zC(＝O)NR5R6、-SO2NH2和Y’，其中Y’选自噁二唑基、四唑基、三唑基和噁唑基，所述Y’经C1-4烷基任选取代；任选地Y是经1个选自以下的取代基取代的苯基：氰基、CH2CN、乙酰基、-CH2C(＝O)NH2、-C(＝O)NH2、-SO2NH2和Y’，其中Y’选自噁二唑基、四唑基、三唑基和噁唑基，所述Y’经甲基任选取代；
并且其中R3、R5、R6和z如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，所述基团中的任一个均可经1个或2个选自以下的取代基任选取代：氟、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和-C(＝O)NR5R6；任选地其中Y是经1或2个选自以下的取代基任选取代的吡啶基：C1-4烷基和-C(＝O)NH2；
其中R5和R6如权利要求1中所定义。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中基团-(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)PW-为
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-苯基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1R,3S或1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
(1S,3R或1R,3S)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1S,3S或1R,3R)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-二氯苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3R或1S,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1S,3R或1R,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3R或1S,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
(1S,3S或1R,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-{3-[(5-环己基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(对映异构体1)；
1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS)；
1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS)；
1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮(CIS)；
3-甲氧基-1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-环丙烷羰基哌啶-4-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS)；
N-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]环己基}乙酰胺(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吗啉-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]哌啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}-硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS)；
1-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(TRANS)；
1-甲基-4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(CIS，对映异构体1)；
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-1-(4-氟苯基)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(CIS，对映异构体1)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1S,3S或1R,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，对映异构体1)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3R或1S,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(TRANS，对映异构体2)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
6-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
N-甲基-6-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺-[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(哒嗪-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S或1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体1)；
(1R,3R或1S,R3)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS，对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(3-{[4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基吡嗪-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
5-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体2)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(TRANS)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(1,2,3-噻二唑-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}-丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-5-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-{3-[(4-甲基-5-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶-7-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-{3-[(4-甲基-5-{3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-{3-[(5-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基}-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]丙基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}硫烷基)-丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S)-5-[3-({4-甲基-5-[3-(1,3-噁唑-2-基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-硫烷基)丙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈(CIS，对映异构体1)；
1-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙-1-酮(CIS，对映异构体1)；
4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯-1-磺酰胺(CIS，对映异构体1)；
2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙腈(CIS，对映异构体1)；
2-{4-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基}乙酰胺(CIS，对映异构体1)；
3-[4-甲基-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-丙基}硫烷基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(CIS，对映异构体1)；
(1S,3S)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]-5-{4-[4-甲基-5-(噁烷-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-5-氮杂螺[2.4]-庚烷(对映异构体2)；
(1R,3S)-5-{4-[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]丁基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(CIS，对映异构体1)；
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS)；
(1S,3R或1R,3S)-5-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-硫烷基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-5-氮杂螺[2.5]辛烷(TRANS，对映异构体2)；
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其用作药剂。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-20中任一项所要求的化合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其用于治疗对多巴胺D3受体的调节有益的疾患。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述疾患是精神病或精神性疾患，或者是药物滥用。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中所述疾患是精神分裂症。
26.一种治疗对多巴胺D3受体的调节有益的疾患的方法，其包括向有需要的哺乳动物(例如人)施用有效量的如权利要求1-20中任一项所述的化合物。
27.如权利要求26所要求的方法，其中所述疾患是精神病或精神性疾患，或者是药物滥用。
28.如权利要求26所要求的方法，其中所述疾患是药物滥用。
29.如权利要求27所要求的方法，其中所述精神性疾患是精神分裂症。
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