KR20170090422A - 도파민 d3 수용체 길항제 화합물 - Google Patents

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수잔나 크레모네시
파브리치오 미켈리
테레사 세메라로
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Abstract

본 출원은 신규한 도파민 D3 수용체 조절제, 이의 제조 공정, 상기 공정에서 사용되는 중간체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 약물 의존성 및 정신병 치료를 포함하는 치료법에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

도파민 D3 수용체 길항제 화합물{DOPAMINE D3 RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS}
관련 출원
본 발명은 둘 다 2014년 10월 30에 출원된 영국 출원번호 GB1419430.2 및 GB1419433.6에 대해 우선권을 주장하고, 그 개시물은 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물, 그의 제조를 위한 공정, 이들 공정에서 사용되는 중간체, 그들을 함유하는 약제학적 조성물 및 도파민 D3 수용체의 조절제로서의, 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
도파민은 정상적인 뇌 기능에서 필수적인 역할을 하는 신경전달물질이다. 화학적 메신저로서, 도파민은 아드레날린과 유사하다. 뇌 내에서, 도파민은 시냅스 전 뉴런에서 합성되고 시냅스 전 및 시냅스 후 뉴런 사이의 공간 내로 방출된다. 도파민은 운동, 감정적 반응, 및 기쁨 및 통증을 경험하는 능력을 제어하는 뇌 공정에 영향을 미친다. 따라서, 도파민 조절은 정신 및 물리적 건강에 있어서 중요한 역할을 한다. 도파민을 함유하는 뉴런은 흑질이라고 불리는 중뇌 영역 내에서 모여 있다. 뇌 내 비정상적인 도파민 신호전달은 약물 남용, 우울증, 불안증, 조현병, 투렛 증후군, 섭식 장애, 알코올 중독, 만성 통증, 강박 장애, 하지불안증후군, 및 파킨슨병을 포함하는 상당한 수의 병리학적 병태에서 연루되어 있음이 시사되어왔다.
도파민 분자는 시냅스 후 뉴런 상의 도파민 수용체에 결합하고 이를 활성화시킨다. 도파민 분자는 이후 도파민 수송체 단백질 (DAT)을 통해 다시 시냅스 전 뉴런 내로 수송되고, 여기서 모노아민 옥시다제 (MAO)에 의해 대사된다. 병태 가령 약물 남용에서, 약물은 도파민 수송체에 결합하고 도파민 분자의 정상적인 흐름을 차단한다. 과도한 농도의 도파민은 도파민 수용체의 과활성화를 유발한다. 다른 병태, 가령 파킨슨병에서, 뇌 내 충분한 도파민 수용체의 결핍은 도파민 수용체의 불충분한 활성화를 유발한다.
도파민성 신경전달은 다섯 개의 도파민 수용체에 의해 매개되고, 이는 D1-형 (즉, D1 및 D5) 및 D2-형 (즉, D2, D3, 및 D4) 수용체 서브타입으로 분류할 수 있다. 도파민 D3 수용체는 조현병, 파킨슨병, 우울증, 및 다른 신경학적 질환의 치료용으로 현재 임상적으로 사용되는 물질에 대한 중요한 표적으로서 시사되었다. 연구에 의해, 강력한 및 선택적인 D3 수용체 길항제가 약물 남용 치료를 위한 약물치료법으로서 치료적 가능성을 가질 수 있다는 증거가 제공되었다. 따라서, 강력한 및 선택적인 D3 수용체 길항제의 발견 및 개발을 위해 상당한 노력이 행해져왔다.
발명의 요약
도파민 수용체, 특히 도파민 D3 수용체에 대해 친화성을 가지는 새로운 부류의 화합물이 발견되었다. 이들 화합물은, 예를 들면 약물 의존성을 치료하기 위해 또는 항정신병제로서, D3 수용체의 조절, 특히 길항/저해가 유리한 병태의 치료에서 유용하다.
본 개시물은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고: 본 개시물은 정신병 및 물질 남용을 포함하는 질환을 치료하기 위해, D3 수용체를 길항하는 방법을 제공한다.
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 제공하고:
Figure pct00001
여기서
A 는 포화 3-6 원 카보사이클릭 고리이고 그러한 고리는 하나 이상의 C1 - 4알킬 기에 의해 치환될 수 있고;
B 는 포화 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 적어도 하나의 질소 또는 산소로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고 연결 원자는 항상 질소 원자이고; 그러한 고리는 탄소 원자에서 또는, 가능하게는, 상이한 질소 원자에서, 하나 이상의 C1- 4알킬 기에 의해 또한 치환될 수 있고;
G는 아릴 또는 5-6 원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기이고, 이는 벤조융합될 수 있고 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 4 또는 5 치환기에 의해 임의로 치환되고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬아미노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, SF5, C(=O)NH2 및 C(=O)(O)zR3;
W는 S, SO2, O, CHR2 또는 NR3;
n는 O 또는 1;
m는 1 또는 2;
p는 1 또는 2;
z는 각각 독립적으로 0 또는 1;
R는 수소 또는 C1 - 4알킬; C1 - 4알콕시;
R1는 각각 독립적으로 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
R2는 각각 독립적으로 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬;
R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬; 또는 -C(=O)C1- 4알킬; -C(=O)C1- 4알콕시C1- 4알킬; -C(=O)C3- 6사이클로알킬;
R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬;
R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬;
R7는 각각 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
G1 는 페닐 또는 5-6-원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기; 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시, SF5, C(=O)NH2 및C(=O)(O)zR3;
Y는 페닐 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모이어티이고: 5-6 원 헤테로방향족 기, 8-11 원 헤테로방향족 기, 포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기 및 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기, 그 기들 중 어느 것에 대해 하나 이상의 고리 탄소는 N(R4)z, O, S에 의해 대체될 수 있고; 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 옥소, -NHC(=O)C1- 4알킬, -NR5R6, SF5,-(CH2)zC(=O)NR5R6, -C (=O)(O)zR3,.C1 - 4알킬CN, -SO2NR5R6, Y＇ 또는 OY＇;
Y＇는 페닐, 또는 5-6-원 헤테로방향족 기에 의해 임의로 치환 1 또는 2 R7 기; 단 Y, Y＇ 및 G1는 동시에 페닐이 아니다.
용어 ＂아릴＂은 방향족 카보사이클릭 모이어티 가령 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
용어 ＂5-6-원 헤테로방향족 기＂는 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자, 예를 들면 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 상기 기가 2-4 헤테로원자를 함유할 때, 하나는 O, N 및 S로부터 선택될 수 있고 남은 헤테로원자는 N일 수 있다. 5 및 6-원 헤테로방향족 기의 예시는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티엔일, 티아다이아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아진일, 피리다진일, 피리미디닐 및 피라진일을 포함한다.
용어 ＂8-11-원 헤테로방향족 기＂는 총 8, 9, 10 또는 11 고리 원자를 함유하는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 고리 원자의 1, 2, 3 또는 4 또는 5는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이다. 상기 용어는 두 고리가 모두 방향족인 바이사이클릭 시스템, 그리고 고리 중 하나는 부분적으로 또는 완전히 포화되고 다른 고리는 방향족인 바이사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 두 고리가 모두 방향족인 1, 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자를 가지는 8- 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로방향족 기의 예시는 다음을 포함한다: 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 이미다조[2,1-b] [1,3]티아졸릴, 이미다조[5,1-b] [1,3]티아졸릴, [1,3]티아졸로[3,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 인돌일, 아이소인돌일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 예를 들면 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸릴 예를 들면 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조푸란일, 나프트리딘일, 퀴놀일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 시놀린일, 아이소퀴놀일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3- a]피리딘일. 고리 중 하나가 부분적으로 또는 완전히 포화된, 1, 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자를 가지는 8- 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로방향족 기의 예시는 다이하이드로벤조푸란일, 인단일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀일, 벤족사진일 및 벤조아제핀일을 포함한다.
용어 ＂C1 - 4알킬＂은 모든 이성질체 형태에서 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알킬 기, 가령 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 지칭한다. 용어 ＂n-C1 - 4알킬＂은 상기에서 정의된 바와 같은 비분지된 알킬을 지칭한다.
용어 ＂C1 - 4알콕시＂는 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 (또는 ＂알킬옥시＂) 기, 가령 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 지칭한다.
용어 -C1 - 4알킬CN은 사이아노 기에 의해 치환된 C1 - 4알킬 기, 예를 들면 -CH2CN을 지칭한다.
용어 ＂-C(=O)C1- 4알콕시C1 - 4알킬＂은 C1 - 4알콕시의 탄소가 C(=O) 기에 연결되어, 예를 들면, 식 -C(O)-(CH2)1-4-O-C1 - 4알킬의 기를 생성하는 것을 지칭한다
용어 ＂할로겐＂ 및 그의 약어 ＂할로＂는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)을 지칭한다. 용어 ＂할로＂가 또 다른 기 이전에 사용되는 경우, 이는 상기 기가 하나의, 두 개의 또는 세 개의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있음을 나타낸다. 예를 들면, ＂할로C1- 4알킬＂은 기 가령 트리플루오로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로프로필, 및 상기에서 정의된 바와 같은 C1 - 4알킬 기로부터 유래하는 다른 기를 지칭하고; 용어 ＂할로C1- 4알콕시＂는 기 가령 트리플루오로메톡시, 브로모에톡시, 트리플루오로프로폭시, 및 상기에서 정의된 바와 같은 C1 - 4알콕시 기로부터 유래하는 다른 기를 지칭한다.
용어 ＂포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기 ＂ 및 용어 ＂8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기＂는 탄소 원자의 1, 2, 3, 4 또는 5가 임의로 O, S 및 N (R4)Z (예를 들면 NR3)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고 부분적으로 또는 완전히 포화된 3 또는 4, 5, 6, 또는 7-원 포화 모노사이클릭 기 또는 8, 9, 10, 11 원 포화 바이사이클릭을 지칭한다. 완전히 포화된 헤테로원자를 함유하는 3-7 원 카보사이클릭 기의 예시는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라하이드로푸란일, 다이옥솔란일, 피페리딘일, 피페라드로-2H-피란일 및 다이티안일을 포함한다.
완전히 포화된, 고리 내에서 단지 탄소 원자만을 함유하는 포화 3-7 원 (예를 들면 3-6 원) 카보사이클릭 기 또는 고리의 예시는 C3 - 7사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 부분적으로 포화된, 고리 내에서 단지 탄소 원자만을 함유하는 카보사이클릭 기의 예시는 C4 - 7사이클로알켄일, 예를 들면 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일을 포함한다.
부분적으로 포화된 5 또는 6-원 모노사이클릭 고리인 ＂헤테로원자를 함유하는 3-7 원 카보사이클릭 기＂의 예시는 옥사졸린일, 이속사졸린일, 이미다졸린일, 피라졸린일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜 및 3,6-다이하이드로-2H-피란일을 포함한다.
＂8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기＂의 예시는 데카하이드로퀴놀린일, 옥타하이드로-2H-1,4-벤족사진일, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]- 옥테인 및 옥타하이드로-1H-사이클로펜타(b)피리딘일을 포함한다.
부분적으로 포화된 ＂8-11 원 바이사이클릭 기＂의 예시는 2,3-다이하이드로-1H- 인돌일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일 및 2,3,4,5-테트라하이드로- 1H-3-벤자제핀일을 포함한다.
인식되어 있는 바와 같이 B는 적어도 1 고리 질소를 함유하는 포화 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고 여기서 B는 B 내 고리 질소 기에 의해 -(CHR)n(CR1R2)P-에 연결된다. 그 고리 질소 외에 B는 임의로 O 및 N로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 추가의 고리 헤테로 원자를 함유한다. B는 비치환되어 있거나 또는 탄소 또는 이용가능한 고리 질소 원자에서 하나 이상의 C1 - 4알킬 기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 ＂염＂은 무기 또는 유기 산 또는 염기, 4차 암모늄 염 및 내부적으로 형성된 염으로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 어느 염을 지칭한다. 생리학적으로 허용가능한 염은 그 부모 화합물에 비해 더 큰 수성 용해도로 인하여 의료적 용도에 대해 특히 적합하다. 그러한 염은 생리학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 반드시 가져야만 한다. 본 발명의 화합물의 적절하게 생리학적으로 허용가능한 염은 무기 산 가령 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기 산, 가령 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캠퍼황산, 아이소티온산, 뮤신산, 젠티신산, 아이소니코틴산, 사카린산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산(파몬산), 메테인설폰산, 에테인설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설핀일산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴설폰산, 예를 들면 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 형성된 산 부가 염; 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 및 유기 염기 가령 N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인으로 형성된 염기 부가 염; 및 내부적으로 형성된 염을 포함한다. 비-생리학적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가지는 염은 생리학적으로 허용가능한 염의 제조 및/또는 비-치료적, 예를 들면, 인비트로, 상황에서의 사용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범위 이내이다.
바람직한 구체예에서 식 (IA)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 다음으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00002
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (II)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 5-아자스파이로[2.4]헵테인 유도체에 상응하고
Figure pct00003
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (III)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 6-아자스파이로[3.4]옥테인 유도체에 상응하고
Figure pct00004
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (IV)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 6-아자스파이로[2.5]옥테인 유도체에 상응하고
Figure pct00005
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (V)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 5-아자스파이로[2.5]옥테인 유도체에 상응하고
Figure pct00006
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
링 B에 대한 치환기 G의 위치는 ＂시스＂ 또는 ＂트랜스＂ 배치가 될 수 있거나 또는 아니다.
상대적인 입체화학 ＂시스＂는 결합의 굵은 강조선을 사용함에 의해 나타내어지고, ＂트랜스＂ 상대적인 입체화학은 결합의 굵은 및 점형태 강조선을 사용함에 의해 나타내어진다.
바람직한 구체예에서 식 (IB)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 다음으로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00007
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (IIA)의 화합물이 제공되고 이는, 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸＂시스＂ 배치를 가지는 식 (II)의 화합물에 상응하고
Figure pct00008
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (IIB)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 및 점형태 강조선에 의해 나타낸, ＂트랜스＂ 배치를 가지는 식 (II)의 화합물에 상응하고
Figure pct00009
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서의 화합물 식 (IIIA)이 제공되고 이는 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸, ＂시스＂ 배치를 가지는 식 (III)의 화합물에 상응하고
Figure pct00010
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서의 화합물 식 (IIIB)이 제공되고 이는 결합의 굵은 및 점형태 강조선에 의해 나타낸, ＂트랜스＂ 배치를 가지는 식 (III)의 화합물에 상응하고
Figure pct00011
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (VA)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸, ＂시스＂ 배치를 가지는 식 (V)의 화합물에 상응하고
Figure pct00012
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 식 (VB)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 및 점형태 강조선에 의해 나타낸, ＂트랜스＂ 배치를 가지는 식 (V)의 화합물에 상응하고
Figure pct00013
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
식 (IIA)의 화합물은, 분자의 5-아자스파이로[2.4]헵테인 부분에서 즉, 위치 1 및 3에서 적어도 두 개의 카이랄 중심을 가진다고 이해된다. 고정된 시스 배치로 인하여, 상기 화합물은 사이클로프로판 내 카이랄 중심에 대한 거울상 이성질체인 두 개의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 생물학적 활성의 수준이 주어진 분자의 개별적 입체이성질체 사이에서 변할 수 있다는 것이 대부분의 생리학적으로 활성인 분자에서 공통적으로 이해된다.
식 (IIA)의 화합물에서 아래에 도시된 바와 같이, 사이클로프로판 부분 내에 존재하는 적어도 두 개의 카이랄 중심이 있다 (결합의 굵은 강조선은 ＂시스＂ 배열을 의미한다):
Figure pct00014
G 기 상 치환기에 따라서, 배열은 상이한 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-lngold-Prelog) 명명 우선권으로 인해 (1S, 3S)가 될 수 있다.
추가의 구체예에서 배열 (1R,3S) 또는 (1S,3S) 이 농축된, 식 (IIA)의 화합물의 입체화학적 이성질체에 상응하는 식 (IIC)의 본 발명 화합물이 제공되고
Figure pct00015
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1, R2, 및 R3는 식 (I)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 식 (IIC)의 배열 (1R,3S) 또는 (1S,3S) 이 농축된 입체화학적 이성질체는 하나의 구체예에서 적어도 90% 거울상 이성질체 과잉률 (e.e)에 상응한다고 의도된다. 또 다른 구체예에서 상기 이성질체는 적어도 95% e.e에 상응한다. 또 다른 구체예에서 상기 이성질체는 적어도 99% e.e에 상응한다.
본 발명의 화합물의 절대 배열을 결정하기 위한 전략은 제 1 단계로서 (1R,3S/1S,3R)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (제조예 14)의 제조에 의해 카이랄 중간체, (1R,3S)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인의 제조,
Figure pct00016
및 카이랄 HPLC 절차의 사용에 의해 라세미 혼합물의 분할 (제조예 15)로 구성되었다.
표제 화합물의 절대 배열의 할당은 단일 결정을 얻기 위해 소정의 거울상 이성질체로부터 유래하고 용매로서 EtOH 내에서 결정화된 (제조예 290 참조) 5-(4-메틸벤젠설폰일)-(1R, 3S)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인의 결정으로부터 얻어진 단일 결정 X-선 구조에 의해 결정되었다.
본 분자는 두 개의 입체중심을 나타낸다. 절대 구조 결정에 따르면, C1에 상응하는 탄소 원자에서의 배열은 R , 반면 C3에 상응하는 탄소 원자에서의 배열은 S 이다.
절대 입체화학을 추가로 확인하기 위해 또한 반대의 거울상 이성질체 (1S, 3R)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인도 유사하게 유도체화되고 (제조예 291 참조) 동일한 분석에 제공되어 C1에 상응하는 탄소 원자에서의 배열은 S , 반면 C3에 상응하는 탄소 원자에서의 배열은 R 인 것이 확인되었다.
(1R,3S)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 또는 (1S,3R)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (X-선 구조에 기초한 공지의 절대 입체화학을 가지는)로부터 합성된 그러한 화합물에 대해 5-아자스파이로[2.4]헵테인 모이어티의 절대 배열 및 거울상 이성질체의 각각의 쌍에 대한 도파민 D3 수용체에서의 측정된 결합 활성 사이에서 공통적인 경향이 인식되었다. 본 입체이성질체가 별도로 측정된 발명의 화합물의 나머지에 대해, 본업계에서의 숙련가에 의한 합리적 추정에 기초하여 절대 배열을 할당하였다, 즉 두 거울상 이성질체 모두에 대한 도파민 D3 수용체에서의 측정된 결합 활성 및 상세한 분석을 행한 그러한 화합물의 데이터와의 비교에 기초하여 절대 배열을 이후 할당하였다.
또한 식 (PI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고:
Figure pct00017
여기서:
A 는 포화 3-6 카보사이클릭 고리이고 그러한 고리는 하나 이상의 C1- 4알킬 기에 의해 치환될 수 있고;
B 는 포화 4-6 카보사이클릭 고리이고, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 적어도 하나의 질소 또는 산소로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고 연결 원자는 항상 질소 원자이고; 그러한 고리는 탄소 원자에서 또는, 가능하게는, 상이한 질소 원자에서, 하나 이상의 C1 - 4알킬 기에 의해 또한 치환될 수 있고;
G는 아릴 또는 5-6 원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기이고, 이는 벤조융합될 수 있고 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환되고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3;
W는 S, SO2, O, CHR2, NR3;
n는 0 또는 1;
m는 1 또는 2;
p는 1 또는 2;
R는 수소 또는 C1 - 4알킬; C1 - 4알콕시;
R1는 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
R2는 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
R3는 수소 또는 C1 - 4알킬;
G1 는 페닐 기 또는 5-6-원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기, 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3;
Y는 H 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모이어티이고: 5-6 원 헤테로방향족 기, 포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기 또는 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기, 여기서 하나 이상의 원자 탄소는 NR3, O, S에 의해 대체될 수 있고; 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3; 또는,
G1가 페닐 기일 때, G1 및 Y는 함께 융합되어 벤조융합 방향족 또는 헤테로방향족 시스템을 형성할 수 있고 이는 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 아마이드, 에스테르, 아미노 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5.
또 다른 구체예에서 식 (PII)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (PI)의 화합물의 A 및 B는 5-아자스파이로[2.4]헵테인 유도체에 상응하고
Figure pct00018
(PII)
또 다른 구체예에서 식 (PII)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (PI)의 화합물의 A 및 B는 6-아자스파이로[3.4]옥테인 유도체에 상응하고
Figure pct00019
(PIII)
또 다른 구체예에서 식 (PIV)의 화합물이 제공되고 여기서 식 (PI)의 화합물의 A 및 B는 6-아자스파이로[2.5]옥테인 유도체에 상응하고
Figure pct00020
(PIV)
링 B에 대한 치환기 G의 위치는 ＂시스＂ 또는 ＂트랜스＂ 배치가 될 수 있거나 또는 아니다.
상대적인 입체화학 ＂시스＂는 결합의 굵은 강조선을 사용함에 의해 나타내어지고, ＂트랜스＂ 상대적인 입체화학는 결합의 굵은 및 점형태 강조선을 사용함에 의해 나타내어진다.
또 다른 구체예에서 식 (PIIA)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸, ＂시스＂ 배치를 가지는 식 (PII)의 화합물에 상응하고
Figure pct00021
(PIIA)
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, R1, R2, 및 R3는 식 (PI)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
또 다른 구체예에서 식 (PIIB)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸, ＂트랜스＂ 배치를 가지는 식 (PII)의 화합물에 상응하고,
Figure pct00022
(PIIB)
여기서 G, p, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 식 (PI)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
또 다른 구체예에서 식 (PIIIA)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸, ＂시스＂ 배치를 가지는 식 (PIII)의 화합물에 상응하고
Figure pct00023
(PIIIA)
여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, R1, R2, 및 R3는 식 (PI)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
또 다른 구체예에서 식 (PIIIB)의 화합물이 제공되고 이는 결합의 굵은 강조선에 의해 나타낸, ＂트랜스＂ 배치를 가지는 식 (PIII)의 화합물에 상응하고
Figure pct00024
(PIIIB)
여기서 G, p, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 식 (PI)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 정의된다.
또한 식 (PNI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고:
Figure pct00025
(PN1)
여기서
A 및 B는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00026
G는 페닐 또는 5-6 원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기이고, 이는 벤조융합될 수 있고 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환되고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3;
W는 S, SO2, O, CHR2, NR3;
n는 0 또는 1;
m는 1 또는 2;
p는 1 또는 2;
R는 수소 또는 C1 -4 알킬; C1 - 4알콕시;
R1는 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
R2는 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
R3는 수소 또는 C1 - 4알킬;
G1 는 페닐 기 또는 5-6-원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기, 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3;
Y는 H 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모이어티이고: 5-6 원 헤테로방향족 기, 포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기 또는 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기 여기서 하나 이상의 원자 탄소는 NR3, O, S에 의해 대체될 수 있고; 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3; 또는,
G1가 페닐 기일 때, G1 및 Y는 함께 융합되어 벤조융합 방향족 또는 헤테로방향족 시스템을 형성할 수 있고 이는 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 아마이드, 에스테르, 아미노 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5.
적절하게 식 (PI) 내지 (PIV), (PIIA), (PIIB), (PIIIA), (PIIIB) 및 (PN1)의 화합물에서 Y는 H가 아니다.
적절하게 식 (PI) 내지 (PIV), (PIIA), (PIIB), (PIIIA), (PIIIB) 및 (PN1)의 화합물에서 상기 기 -(CR1R2)p-W-G1-는 상기 화합물 내에 존재한다.
특히 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 식 (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (IIB), (IIC), (III), (IIIA), (IIIB), (IV), (V), (VA) 또는 (VB)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭을 포함하고, 여기서, 다르게 언급되지 않는다면, A, B, G, G1, Y, Y＇, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, m, p 및 z의 각각은 이전에 정의된 의미 중의 어느 것 또는 이후의 단락 (1) 내지 (42) 중의 어느 것을 가진다: -
(1) 식 (I)에서 A는 포화 3-6 원 카보사이클릭 고리이고 그러한 고리는 하나 이상의 C1 - 4알킬 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 카보사이클릭 고리는 고리 내에서 단지 탄소 원자를 함유한다.
(2) 식 (I)에서 A는
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
로부터 선택되고
(3) G는 아릴 또는 5-6 원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기이고, 이는 벤조융합될 수 있고 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환된다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 -4 알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3.
(4) G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 (예를 들면 1 또는 2) 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시, -C(=O)NH2 및 - C(=O)(O)zR3.
(5) G는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 (예를 들면 1 또는 2) 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딜이다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 -4 알킬, 할로C1 -4 알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시.
(6) G는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 임의로 치환된다.
(7) G는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 기에 의해 임의로 치환된다.
(8) G는 페닐이고 이는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 (예를 들면 1 또는 2) 치환기에 의해 임의로 치환된다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시.
(9) G는 페닐이고, 이는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 임의로 치환된다.
(10) G는 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 기에 의해 임의로 치환되는 페닐이다.
(11) G는 페닐이다.
(12) G는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 (예를 들면 1 또는 2) 기에 의해 치환되는 페닐이다.
(13) G는 할로C1 - 4알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 피리딜이다. 예를 들면 G는 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일이다. 예를 들면 G는 피리딜이다.
(14) G는 4-(할로C1 - 4알킬)페닐, 예를 들면 4-트리플루오로메틸페닐이다.
(15) G는 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,4- 다이플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐 또는 3,5-다이클로로페닐이다.
(16) 기 (CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)P는 다음으로부터 선택된다
Figure pct00029
및
Figure pct00030
(17) 기 (CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)p는
Figure pct00031
이다
(18) W는 S, O 및 CHR2로부터 선택된다.
(19) W는 CHR2 이다.
(20) W는 S 또는 O 이다.
(21) W는 S 이다.
(22) 기 -(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)pW-는 이다.
(23) W는 S이고 R, R1 및 R2는 수소 이다.
(24) G1 는 페닐 기 또는 5-6-원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기이고, 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3.
(25) G1는 페닐 또는 5-6-원 헤테로방향족 기이고 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 -4 알킬, 할로C1- 4알콕시, C1 - 4알콕시, SF5, -C(=O)NH2 및 -C(=O)(O)ZR3.
(26) G1는 페닐 또는 5-6-원 헤테로방향족 기이고 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 하이드록실, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시.
(27) G1는 5-6-원 헤테로방향족 기이고 이는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 (예를 들면 1, 2, 또는 3) 치환기에 의해 임의로 치환된다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시, -C(=O)NH2 및 -C(=O)(O)zR3.
(28) G1는 적어도 하나의 고리 질소 및 임의로 O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 부가적 고리 헤테로 원자를 함유하는 5-6-원 헤테로방향족 기이고, 여기서 헤테로방향족 기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 (예를 들면 1, 2, 또는 3) 치환기에 의해 임의로 치환된다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1-4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시, -C(=O)NH2 및 - C(=O)(O)zR3.
(29) G1는 적어도 하나의 고리 질소 (예를 들면 1, 2 또는 3 고리 질소)을 함유하는 5-6-원 헤테로방향족 기이고 여기서 헤테로방향족 기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 (예를 들면 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2) 치환기에 의해 임의로 치환된다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시, -C(=O)NH2 및 -C(=O)(O)zR3.
(30) G1는 5-6-원 헤테로방향족 기이고 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: C1 - 4알킬 및 할로C1- 4알킬.
(31) G1는 기 적어도 하나의 고리 질소 (예를 들면 1, 2 또는 3 고리 질소)을 함유하는 5-원 헤테로방향족이고 여기서 헤테로방향족 기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환된다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시 및 C1 - 4알콕시; 임의로 여기서 헤테로방향족 기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환된다: C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬.
(32) G1는 단락 (24) 내지 (31)에서 규정된 기 중의 어느 것이고, 여기서 G1는 G1 고리 내 탄소 원자에 의해 W 및 Y에 연결된다.
(33) G1는 트리아졸, 예를 들면 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸이다.
(34) G1는
Figure pct00033
, 여기서 Ra은 H 또는 C1 - 4알킬이다. 적절하게 Ra는 C1-4 알킬이다.
(35) G1는
Figure pct00034
이다
(36) Y는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모이어티이고: 5-6 원 헤테로방향족 기, 포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기 또는 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기 여기서 하나 이상의 원자 탄소는 NR3, O, S에 의해 대체될 수 있고; 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1- 4알킬아미노, C1-4 알킬, 할로C1 - 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알카노일, SF5, C(=O)NH2, C(=O)OR3.
(37) Y는 페닐, 5-6-원 헤테로방향족 기, C3 - 7사이클로알킬,
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로부터 선택되고
그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 옥소, -NHC(=O)C1- 4알킬, -NR5R6, SF5,-(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)(O)zR3, CH2CN, SO2NH2, Y＇ 또는 OY＇; 여기서 Y 내 고리 NH는 R4에 의해 임의로 치환되고; 및
Y＇는 1 또는 2 R7 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 5-6-원 헤테로방향족 기; 단 Y, Y＇ 및 G1는 동시에 페닐이 아니다.
(38) Y는 다음으로부터 선택되고: 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸란일, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 티오다이아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 1,2 - 다이하이드로피리딘일, 옥산일, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실,
Figure pct00037
및
Figure pct00038
그 기들 중 어느 것도 고리 탄소 원자 상에서 다음으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 옥소, -NHC(=O)C1- 4알킬, -NR5R6, -(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)R3, CH2CN, SO2NH2, Y＇ 또는 OY＇; 여기서 Y 내 고리 NH는 R4에 의해 임의로 치환되고; 및
Y＇는 1 또는 2 R7 기에 의해 임의로 치환된 페닐, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 피리딜; 단 Y, Y＇ 및 G1는 동시에 페닐이 아니다.
(39) Y는 사이아노, CH2CN, -C(=O)R3,-(CH2)ZC(=O)NR5R6, - SO2NH2 및 Y＇로부터 선택되는 1 또는 2 치환기 (예를 들면 1 치환기)에 의해 치환되는 페닐이고, 여기서 Y＇는 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, Y＇는 C1- 4알킬에 의해 임의로 치환된다. 예를 들면 Y는 사이아노, CH2CN, 아세틸, -CH2C(=O)NH2, -C(=O)NH2, -SO2NH2 및 Y＇로부터 선택되는 1 치환기에 의해 치환된 페닐, 여기서 Y＇는 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, Y＇는 메틸에 의해 임의로 치환된다.
(40) Y는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일로부터 선택되고 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 플루오로, 사이아노, C1-4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 및 -C(=O)NR5R6. 예를 들면 Y는 피리딜이고, 이는 다음으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환된다: C1 - 4알킬 및 -C(=O)NH2.
(41) Y는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
·다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐: 사이아노, C(=O)NH2, 설폰아마이드, 아세틸, CH2CN, CH2C(=O)NH2 또는 Y＇. 바람직하게는 Y＇는 5-원 헤테로방향족 기 (예를 들면 Y는 4-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐, 4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐, 4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐, 및 3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐로부터 선택됨);
·포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기, 여기서 0 또는 1 또는 2 탄소 원자는 O 또는 NR3로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고 (예를 들면 사이클로헥실, 모르폴린일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일 또는 피페리딘-2-온) 이는 -NHC(=O)C1- 4알킬, -NR5R6, C1 - 4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 더욱 바람직한 구체예에서 R3는 C(=O)C1- 4알킬;
·하나 이상의 (예를 들면 1 또는 2) C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기 (예를 들면 3-[(4-메틸-5-{8- 옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일});
·다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로방향족 기 (예를 들면 옥사졸릴, 티아졸릴, 1-메틸-1H-피라졸- 4-일, 푸란일, 티오페닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 1,2- 다이하이드로피리딘-2-온, 피리미딘일, 피라질, 피리다진일): 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬, 할로C1- 4알킬, C1 - 4알콕시, (CH2)ZC(=O)N(R4R5), Y＇ 및 OY＇. 더욱 바람직한 구체예에서 C1 - 4알킬은 메틸, 할로C1 - 4알킬은 트리플루오로메틸,C1 - 4알콕시는 메톡시이고 Y＇는 페닐 또는 피리딘;
·8-11 원 헤테로방향족 기, 여기서 1 또는 2 또는 3 원자 탄소는 N에 의해 대체될 수 있고, 이는 하나 이상의 (예를 들면 1 또는 2) C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환됨 (예를 들면 -{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}.
(42) G1는 페닐 기, G1 및 Y는 함께 융합되어 벤조융합 방향족 또는 헤테로방향족 시스템을 형성할 수 있고 이는 다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음: 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 아마이드, 에스테르, 아미노 C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알카노일, SF5.
단락 (1) 내지 (42)에서의 특징 중 어느 두 개 이상은 식 (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (IIB), (IIC), (III), (IIIA), (IIIB), (IV), (V), (VA) 또는 (VB)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 어느 것에 적용될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, Y에 대한 단락 (41)의 특징은 기 G를 정의하는 단락 (3) 내지 (15) 중 어느 하나와 조합될 수 있다. 추가의 대표적 예시로서 Y를 정의하는 단락 (41)은 단락 (16) 내지 (23) 중 어느 하나와 조합될 수 있다. 추가의 예시로서 단락 (15), (22) 및 (41)가 조합될 수 있다. 단락 (1) 내지 (42) 중 2, 3 또는 4의 다른 조합도 또한 고려된다.
특정의 본 발명의 화합물은 산의 하나 이상의 당량과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그의 범위 내에 모든 가능한 화학양론적 및 비-화학양론적 형태를 포함한다.
본 발명에 포함된 특정의 기/치환기는 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 범위 내에, 그의 라세메이트, 거울상 이성질체, 호변체 및 혼합물을 포함하는 모든 그러한 이성질체를 포함한다. 식 (I)의 화합물에 포함되는 특정의 치환된 헤테로방향족 기는 하나 이상의 호변체 형태로 존재할 수 있다.
약제학적 허용가능한 염은 또한 종래 방법을 사용하여 식 (I)의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 다른 염으로부터도 제조될 수 있다.
유기 화학 업계의 숙련가는 많은 유기 화합물이 자신들과 반응하거나 또는 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 이해한다. 이들 복합체는 ＂용매화물＂로서 공지되어 있다. 예를 들면, 물과의 복합체는 ＂수화물＂로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 이내이다. 식 (I)의 화합물은 적절한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 용매 분자와 관련하여 쉽게 분리되어 상응하는 용매화물을 형성할 수 있다.
또한, 프로드럭도 또한 본 발명의 의미 내에 포함된다. 본 명세서에서 사용된, 용어 ＂프로드럭＂은 예를 들면 혈중에서 가수분해에 의해, 의료적 효과를 가지는 그의 활성 형태로 체내에서 전환되는 화합물을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra ＂Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs＂, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130에 기술되어 있고, 각각은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
프로드럭은 그러한 프로드럭이 환자에게 투여될 때 생체내에서 구조 (I)의 화합물을 방출하는 공유적으로 결합된 담체이다. 프로드럭은 일상적인 조작 또는 생체 내에서 변형이 분해되어 부모 화합물을 생성하도록 하는 방식으로 관능기를 변형함에 의해 일반적으로 제조된다. 프로드럭은, 예를 들면, 환자에게 투여된 때, 분해되어 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 기를 형성하는 어느 기에 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴 기가 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 프로드럭의 대표적 예시는 구조 (I)의 화합물의 알콜, 설프하이드릴 및 아민 관능 기의 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다 (이에 제한되지 않음). 추가로, 카복시산 (-COOH)의 경우, 에스테르 가령 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 등이 사용될 수 있다. 에스테르는 그 자신이 활성이거나 인간 신체 내 생체내 조건 하에서 가수분해가능할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 생체내 가수분해가능 에스테르 기는 인간 신체 내에서 쉽게 분해하여 부모 산 또는 그의 염을 생성하는 것들을 포함한다.
또한, 구조 (I)의 화합물의 일부 결정성 형태는 다형으로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명 내에 포함된다.
업계의 숙련가는 본 발명의 화합물 또는 용매화물의 제조에 있어서 바람직하지 않은 부작용을 방지하기 위해 분자 내 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다는 것을 이해한다. 본 발명에 따른 사용을 위한 적합한 보호기는 업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있고 종래 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면, T.W. Greene and P.G.M. Wuts에 의한 ＂Protective groups in organic synthesis＂ (John Wiley & sons 1991) 또는 P.J. Kocienski에 의한 ＂Protecting Groups＂ (Georg Thieme Verlag 1994) 참조. 적합한 아미노 보호 기의 예시는 아실 타입 보호 기 (예를 들면 포밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄 타입 보호 기 (예를 들면 벤질옥시카보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호 기 (예를 들면 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카보닐 (Boc), 아이소프로필옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐) 및 알킬 타입 보호 기 (예를 들면 벤질, 트리틸, 클로로트리틸)을 포함한다. 적합한 산소 보호 기의 예시는 예를 들면 알킬실릴 기, 가령 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 알킬 에테르 가령 테트라하이드로피란일 또는 tert-부틸; 또는 에스테르 가령 아세테이트를 포함할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 특정의 거울상 이성질체가 필요할 때, 이는 예를 들면 종래 방법을 사용하여 식 (I)의 화합물의 상응하는 거울상 이성질체적으로 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 따라서 카이랄 HPLC 절차의 사용에 의해 식 (I)의 라세미 화합물로부터 필요한 거울상 이성질체가 얻어질 수 있다. 택일적으로 중간체의 단일 특정의 거울상 이성질체를 반응시킴에 의해 일반식 (I)의 화합물의 특정의 거울상 이성질체가 얻어질 수 있다.
본 발명은 또한, 식 (I)에서 언급된 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체되어 있는 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 가령 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123I 및 125I를 포함한다.
다른 원자의 상기 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 이내이다. 동위원소적으로-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소 가령 3H, 14C가 포함되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출가능성에 대해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 배출 단층촬영)에서 특히 유용하고, 및 125l 동위원소는 SPECT (단일 광자 배출 컴퓨터 단층촬영)에서 특히 유용하고, 모두 뇌 조영에서 유용하다. 추가로, 무거운 동위원소 가령 중수소, 즉, 2H로의 치환은, 더 큰 대사적 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구조건을 유도하는 특정의 치료적 장점을 가질 수 있고 따라서 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 식 I의 화합물 및 다음은 비-동위원소적으로 표지된 시약을, 용이하게 이용가능한 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체함에 의해, 아래의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명 내에 포함된 특정의 기/치환기는 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 범위 이내에, 그의 라세메이트, 거울상 이성질체, 호변체 및 혼합물을 포함하는 모든 그러한 이성질체를 포함한다. 식 (I)에서의 화합물에 포함되는 특정의 상기 치환된 헤테로방향족 기는 하나 이상의 호변체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 범위 이내에 혼합물을 포함하는 모든 그러한 호변체 형태를 포함한다.
일반적으로, 및 제한 없이, 그러한 화합물은 더 높은 경구 생물학적 이용율, 및 어떤 경우 더 높은 용해도 및/또는 뇌 투과를 가질 수 있다. 여기서 분자량은 부가 염, 용매 (예를 들면 물) 분자, 생체내 분해제거되는 프로드럭 분자 부분, 등에 의해 기여되는 분자량을 제외한, 비용매화된 유리 염기 화합물의 분자량을 지칭한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 염은 그 자체 또는 물 내에서 화학적으로 불안정하여, 경구, 비경구 또는 기타에 무관하게, 모든 투여경로를 통해 약제학적 사용에 명백히 부적합한 화합물 (존재한다면)을 제외한다고 해석되어야만 한다. 그러한 화합물은 숙련된 화학자에게 공지되어 있다. 그렇지만 생체외에서 안정하고 포유동물 (예를 들면 인간) 신체 내에서 본 발명 화합물로 전환가능한 프로드럭 또는 화합물은 포함된다.
본 발명의 예시 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
실시예 1
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 2
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 3
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-￢,1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 4
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 5
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 6
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}부틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 7
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H--1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}부틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 8
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 9
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 10
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-
프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 11
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 12
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 13
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 14
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H--1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 15
(1R,3R 또는 1S, 3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 16
(1S,3S 또는 1R, 3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 17
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}-프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 18
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 19
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 20
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 21
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 22
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 23
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 24
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 25
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 26
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 27
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 28
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 29
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 30
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 31
(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 32
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 33
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 34
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 35
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 36
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 37
(1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 38
(1S.3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 39
(1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 40
(1S,3S/1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 41
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 42
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 43
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 44
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 45
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 46
(1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 47
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 48
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 49
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 50
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 51
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 52
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 53
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 54
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 55
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체
1);
실시예 56
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체
2);
실시예 57
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 58
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 59
(1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 60
(1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 61
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 62
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-￢1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 63
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 64
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 65
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 66
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 67
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 68
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 69
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 70
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]￢설판일}￢프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 71
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 72
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로-메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 73
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 74
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 75
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 76
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 77
(1R,3R)-1-￢[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 78
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 79
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 80
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 81
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 82
(1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 83
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 84
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 85
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 86
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 87
(1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 88
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 89
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 90
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-
(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 91
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 92
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 93
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 94
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 95
(1R,3S)-5-{3--[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 96
(1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 97
(1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 98
(1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 99
1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
실시예 100
1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 101
1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
실시예 102
1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
실시예 103
3-메톡시-1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 104
3-메톡시-1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 105
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-사이클로프로판카보닐피페리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 106
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-사이클로프로판카보닐피페리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 107
1-{3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
실시예 108
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥세인-1-아민 (시스);
실시예 109
N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스);
실시예 110
N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 111
N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 112
N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 113
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 114
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 115
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 116
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 117
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 118
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 119
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 120
1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 121
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 122
6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 123
6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스);
실시예 124
3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 125
3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 126
5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스);
실시예 127
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 128
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 129
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 130
5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 131
5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 132
5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스);
실시예 133
1-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 134
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
실시예 135
4-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스);
실시예 136
1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 137
1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 138
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 139
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 140
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 141
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 142
(1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 143
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 144
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 145
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 146
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 147
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 148
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 149
(1S.3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 150
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 151
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 152
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 153
(1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 154
(1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 155
(1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 156
(1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 157
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 158
(1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 159
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 160
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 161
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 162
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 163
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 164
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 165
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 166
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 167
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 168
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 169
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 170
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 171
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체1);
실시예 172
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 173
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 174
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 175
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 176
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 177
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 178
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 179
5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (트랜스);
실시예 180
5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 181
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 182
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스);
실시예 183
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 184
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 185
5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 186
5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 187
6-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 188
6-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복시산 포메이트 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 189
6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 190
6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 191
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 192
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 193
6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 194
N-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 195
N-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 196
N,N-디메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 197
N,N-디메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 198
5-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 199
5-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 200
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 201
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 202
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 203
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 204
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 205
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 206
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 207
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 208
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 209
(1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 210
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 211
(1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 212
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 213
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 214
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 215
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 216
(1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 217
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 218
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 219
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 220
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 221
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 222
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 223
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 224
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 225
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 226
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 227
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 228
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피라진e-2-카복사미드 (시스);
실시예 229
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 230
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 231
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 232
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 233
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 234
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 235
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 236
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 237
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 238
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 239
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 240
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 241
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 242
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 243
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 244
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 245
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1 -메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 246
(1R,3S/1S,3R) 5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 247
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 248
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 249
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 250
C(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1 -메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 251
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 252
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 253
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 254
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(푸란-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 255
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(푸란-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 256
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(싸이오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 257
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(싸이오펜-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 258
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 259
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 260
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 261
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 262
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 263
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 264
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-펜옥시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 265
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-펜옥시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 266
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 267
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 268
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 269
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 270
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 271
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 272
(1R,3S)-5-{3-[(5-{1 H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 273
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1 H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 274
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 275
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 276
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 277
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 278
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 279
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 280
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 281
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 282
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 283
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 284
1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}에테인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 285
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤젠-1-설폰아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 286
2-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세토나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 287
2-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 288
3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 289
3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 290
2-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 291
1-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-3-{1-[4-(트리플루오로-메틸) 페닐]-5-아자스파이로[2.4]-헵테인-5-일}프로페인-2-올 (시스) 부분입체 이성질체 혼합물;
실시예 292
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 293
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 294
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 295
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]￢헵테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 296
(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 297
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로-메틸) 페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 298
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로-메틸) 페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 299
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 300
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로-메틸) 페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 301
(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
실시예 302
(1R,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 303
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}￢프로필)-1-[4-(트리플루오로-메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
실시예 304
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}￢프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 305
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}￢프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 306
(1R/1S)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인;
실시예 307
(1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-￢5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 308
(1R 또는 1S)-6-(3-{[4-메틸-5-￢(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (거울상 이성질체 2);
실시예 309
(1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-￢4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}￢프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (거울상 이성질체 1);
실시예 310
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스);
실시예 311
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
실시예 312
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
실시예 313
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스);
실시예 314
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
실시예 315
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
실시예 316
6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]￢설판일}프로필)-1-페닐- 6-아자스파이로[3.4]옥테인;
실시예 317
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인: (부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 1);
실시예 318
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인: (부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 2);
실시예 320
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인: (부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 1);
실시예 321
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인: (부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 2);
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또한 다음으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 트랜스;
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}부틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}부틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 트랜스;
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인,트랜스;
(1R,3R 또는 1S, 3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S 또는 1R, 3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1S,3R 또는 1R, 3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3S 또는 1S, 3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S 또는 1S, 3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 트랜스;
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1)
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인,시스;
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 트랜스;
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 트랜스;
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐- 5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐- 5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3R 1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 트랜스;
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 시스;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
1-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-3-{1-[4--(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일}프로페인-2-올, 시스, 부분입체 이성질체 혼합물;
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E69);
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 1;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-
1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인, 거울상 이성질체 2;
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인;
(1R/1S)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인;
(1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인, 거울상 이성질체 1;
(1R 또는 1S)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인, 거울상 이성질체 2;
(1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인, 거울상 이성질체 1;
1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인, 부분입체 이성질체 혼합물;
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인, 부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 1;
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인, 부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 2;
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인, 부분입체 이성질체 2, 거울상 이성질체 1;
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인, 부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 2;
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인, 부분입체 이성질체 1, 거울상 이성질체 2;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 공정은 다음 단계를 포함한다:
(a) 식 (VI)의 화합물:
Figure pct00039
여기서 G는 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같음, 을 식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계:
X--(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)p-W-G1-Y
(VII)
여기서 R, R1, R2, n, m, p, W, G1 및 Y는에 대해 정의된 바와 같고 식 (I) 및 X는 이탈 기 또는 알데하이드,
및 이후 공정 (a)에 대해 임의로:
(i) 어느 보호 기(들)를 제거하는 단계; 및/또는
(ii) 염을 형성하는 단계; 및/또는
(iii) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 또 다른 식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 단계.
공정 (a)는 3차 아민의 형성을 위한 종래 방법을 사용하여 수행될 수 있다. X가 이탈 기일 때, 할로겐 가령 염소일 수 있다. 택일적으로 X는 설폰일옥시 기 가령 C1 - 4알킬설폰일옥시 (예를 들면 메테인설폰일옥시), C1 - 4알킬설폰일옥시 또는 할로C1 - 4알킬설폰일옥시 (예를 들면 트리플루오로메테인설폰일옥시); 또는 아릴설폰일옥시, 여기서 아릴은 임의로 치환된 페닐임, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 기, 또는 임의로 치환된 바이사이클릭 기, 예를 들면 임의로 치환된 페닐, 여기서 각각의 경우 임의의 치환기는 하나 이상의 C1- 2알킬 기임; 예를 들면 para -톨루엔설폰일옥시일 수 있다. X가 할로겐일 때 반응은 적합한 온도, 예를 들면 60 ℃에서 용매 가령 N,N-디메틸폼아마이드 내에서 요오드화물 공급원 가령 소듐 요오드화물의 존재 하에서 염기 가령 소듐 카보네이트를 사용하여 수행될 수 있다.
X가 알데하이드일 때 반응은 적합한 온도 가령 실온에서 임의로 촉매적 양의 아세트산 또는 루이스산의 존재 하에서 적합한 용매 가령 다이클로로메테인 또는 아세토나이트릴 내에서 환원제 가령 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에서 식 (VI)의 화합물의 제조를 위한 합성 공정이 제공된다.
A 및 B가 식 (VIa)의 5-아자스파이로[2.4]헵테인 시스템을 형성하는 식 (VI)의 화합물은
Figure pct00040
다음 반응식 1을 포함하는 공정으로 합성될 수 있고:
반응식 1
Figure pct00041
여기서:
단계 a은 바이사이클릭 스파이로 이미드 (X)을 제공하는 (IX)의 사이클로프로페인화를 의미하고;
단계 b은 3차 벤질 아민 (XI)을 얻는 이미드 (X)의 환원을 의미한다.
단계 c은 식 (VIa)의 화합물을 얻는 벤질 아민 (XI)의 탈보호를 의미한다.
단계 a는 1,3-이극성 사이클로부가로 적절한 이중 결합과 반응시키는 중간체 다이아조 화합물을 즉석에서 발생시켜 실행될 수 있다. 많은 경우 이 단계는 하이드라존 (VIII)을 적합한 용매, 가령 다이옥세인 내, 및 실온에서 산화제, 가령 망간 다이옥사이드로 처리하는 절차를 적용하여 다이아조화합물 중간체를 형성하여 적절하게 수행되고 이를 이후 적합한 용매 가령 다이옥세인 내 이미드 (IX)의 용액에 부가하였다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 b는 적절한 온도, 가령 예를 들면 68 ℃에서 적합성있는 용매 내 적합한 환원제, 가령 THF 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 이를 이후 적합한 마무리를 행한다.
단계 c는 널리 공지된 절차를 사용하여, 예를 들면 수소 공급원 가령 암모늄 포메이트 및 수소화 촉매 가령 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 적합한 용매 가령 메탄올 내 벤질아민의 용액의 수소화 환류를 통해 벤질아민의 탈보호로 구성된다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
식 (VIII)의 화합물은 적합한 용매 가령 에탄올 내에서 상응하는 알데하이드 (XII)를 하이드라진과 반응시키는 단계에 의해 널리 공지된 절차를 사용하여 얻어질 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
Figure pct00042
식 (IX)의 화합물은 용매로서 아세트산 내 트리페닐포스핀으로 벤질말레이미드를 처리하여 즉석에서 생성된 일라이드, 폼알데하이드 사이의 Wittig 반응을 통해 얻어질 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
Figure pct00043
A 및 B가 식 (VIb)의 6-아자스파이로[3.4]옥테인 시스템을 형성하는 식 (VI)의 화합물은
Figure pct00044
반응식 2를 포함하는 공정으로 합성될 수 있고:
반응식 2
Figure pct00045
여기서:
단계 a은 사이클로부탄 (XVI)를 형성하는 말로네이트의 이중 알킬화를 의미하고;
단계 b은 상응하는 모노에스테르 (XVII)을 얻는 (XVI)의 모노 카르복시 이탈반응을 의미하고;
단계 c은 상응하는 알릴 유도체 (XVIII)을 얻는 (XVII)의 알킬화를 의미하고;
단계 d은 상응하는 알데하이드 (XIX)을 얻는 알릴 유도체 (XVIII)의 오존분해를 의미하고;
단계 e은 상응하는 스파이로 락탐(XX)을 얻는 벤질아민을 사용한 (XIX)의 고리 폐쇄를 의미하고;
단계 f은 상응하는 스파이로 아민 (XXI)을 얻는 락탐 (XX)의 환원을 의미하고;
단계 g은 식 (Vlb)의 화합물을 얻는 벤질 아민 (XXI)의 탈보호를 의미한다.
단계 a는 다이메틸 말로네이트를, 용매 가령 다이옥세인 내 및 90 ℃의 온도에서 염기 가령 소듐 하이드라이드의 존재 하에서 다이할로 화합물과 반응시켜 실행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 b는 DMSO 및 물의 혼합물 내에서 다이에스테르 (XVI)를 가열하여 염 가령 LiCI의 존재 하에서 환류시키는 열적 카르복시 이탈반응에 의해 수행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 c는 사이클로부탄 모노에스테르(XVII)를 강 염기 가령 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드로 처리하고 알릴할라이드 가령 알릴브로마이드를 적합한 용매 가령 THF 내에서 -78 ℃ 및 실온 사이의 범위의 온도에서 부가하여 수행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 d는 저온 가령 -78 ℃에서 적합한 용매 가령 다이클로로메테인 내 알릴유도체 (XVIII)의 용액을 통해 산소 내 오존의 스트림을 통과시키는 오존분해를 통해 수행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 e는 온도 가령 실온에서 적합한 용매 가령 THF 내 환원제 가령 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드의 존재 하에서 벤질아민과 알데하이드 (XIX)를 일단 반응시켜 수행될 수 있다. 두 번째로, 적합한 마무리 후, 환원적 아민화로부터의 중간체는 스파이로 락탐 (XX)을 형성하는 고리을 폐쇄하기 위해 적합한 용매 가령 THF 내 환류될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 f는 적절한 온도, 가령 예를 들면 68 ℃에서 적합성있는 용매 내 적합한 환원제, 가령 THF 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 이를 이후 적합한 마무리를 행한다
단계 g는 널리 공지된 절차를 사용하여 예를 들면 수소 공급원 가령 암모늄 포메이트 및 수소화 촉매 가령 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 적합한 용매 가령 메탄올 내 벤질아민 유도체 (XXI)의 용액의 수소화 환류를 통해 벤질아민의 탈보호로 구성된다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
식 (XV)의 화합물은 일단 상응하는 케톤을, -10 ℃ 내지 -5 ℃ 범위의 온도에서 적합한 용매 가령 에탄올 및 THF의 혼합물 내 환원제 가령 소듐 보로하이드라이드와 반응시킴에 의해 널리 공지된 절차를 사용하여 얻어질 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다. 제 2 단계에서 하이드록실 기는 공지의 절차 가령 온도 가령 실온에서 브롬화수소산으로 처리를 사용하여 브로마이드로 전환될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
Figure pct00046
A 및 B가 식 (VIc)의 6-아자스파이로[2.5]옥테인 시스템을 형성하는 식 (VI)의 화합물은
Figure pct00047
반응식 3의 다음 단계를 포함하는 공정으로 WO03091220 (A1)에서 기술된 것과 유사하게 합성될 수 있고:
반응식 3
Figure pct00048
여기서:
단계 a은 Boc-피페리딘온 및 적합한 트리페닐포스포늄 브로마이드 (XXV) 사이의 Wittig 반응을 의미하고;
단계 b은 유도체 (XXVI)의 이중 결합의 사이클로프로페인화을 의미하고;
단계 c은 아민 (XXVII)의 탈보호를 의미하고;
단계 d은 아민 (XXVIII)의 트리플루오로아세트아마이드로서의 보호를 의미하고;
단계 e은 다이클로로사이클로프로판 (XXIX)의 환원을 의미하고;
단계 f은 식 (VIc)의 화합물을 얻는 트리플루오로아세트아마이드 (XXX)의 탈보호를 의미한다.
단계 a는 적합한 트리페닐포스포늄 브로마이드를, 적합한 용매 및 온도 가령 실온에서 가령 THF 내 N-Boc-피페리딘온과 반응시키는 상응하는 일라이드를 형성하기 위해 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적합한 용매 가령 THF 내 염기 가령 소듐 하이드라이드로 처리하여 실행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 b는 이중 결합 유도체 (XXVI)을 염기 가령 소듐 하이드록사이드 및 상전이 촉매 가령 테트라부틸암모늄브로마이드의 존재 하에서 클로로폼과 반응시키는 단계에 의해 수행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 c는 Boc 보호 기 제거를 위한 널리 공지된 절차에 따라서 가령 온도 가령 실온에서 적합한 용매 가령 다이클로로메테인 내 산 가령 트리플루오로아세트산으로 보호된 화합물을 처리하여 수행될 수 있다.
단계 d는 아민 가령 트리플루오로아세트산 아마이드의 보호를 위한 널리 공지된 절차에 따라서 가령 아민 유도체를 적합한 용매 가령 다이클로로메테인 내 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 수행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 e는 다이클로로사이클로프로판 유도체를 적합한 용매 가령 에탄올 및 물 혼합물 내 80 ℃ 내지 95 ℃ 범위의 온도에서 환원제 가령 아연 분말으로 처리하여 수행될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 f는 널리 공지된 절차, 예를 들면 기본 조건 가령 적합한 용매 가령 메탄올 및 물의 혼합물 내 및 온도 가령 실온에서 적합한 염기 가령 포타슘 카보네이트로 상기 화합물의 처리를 사용하는 트리플루오로아세트아마이드의 탈보호로 구성된다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
식 (XXV)의 화합물은 상응하는 벤질브로마이드 (XXXI)를 환류 온도에서 적합한 용매 가령 톨루엔 내 트리페닐포스핀과 반응시키는 단계에 의해 널리 공지된 절차를 사용하여 얻어질 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
Figure pct00049
A 및 B가 식 (Vld)의 5-아자스파이로[2.5]옥테인 시스템을 형성하는 식 (VI)의 화합물은
Figure pct00050
반응식 4의 다음 단계를 포함하는 공정으로 반응식 1에서 기술된 것과 유사하게 합성될 수 있다:
반응식 4
Figure pct00051
여기서:
단계 a은 바이사이클릭 스파이로 이미드 (XXXIII)을 제공하는 (XXXII)의 사이클로프로페인화를 의미하고;
단계 b은 3차 벤질 아민 (XXXIV)을 얻는 이미드 (XXXIII)의 환원을 의미한다.
단계 c은 식 (Vld)의 화합물을 얻는 벤질 아민 (XXXIV)의 탈보호를 의미한다.
단계 a는 1,3-이극성 사이클로부가로 적절한 이중 결합과 반응시키는 중간체 다이아조화합물을 즉석에서 생성하여 실행될 수 있다. 많은 경우 이 단계는 하이드라존 (VIII)을 적합한 용매, 가령 다이옥세인 내, 및 실온에서 산화제, 가령 망간 다이옥사이드로 처리하는 절차를 적용하여 다이아조화합물 중간체를 형성하여 적절하게 수행되고 이를 이후 적합한 용매 가령 다이옥세인IX)의 용액에 부가하였다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
단계 b는 적절한 온도, 가령 예를 들면 68 ℃에서 적합성있는 용매 내 적합한 환원제, 가령 THF 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 사용하여 수행될 수 있다. 이를 이후 적합한 마무리를 행한다.
단계 c는 널리 공지된 절차를 사용하여, 예를 들면 수소 공급원 가령 암모늄 포메이트 및 수소화 촉매 가령 탄소상 팔라듐의 존재 하에서 적합한 용매 가령 메탄올 내 벤질아민의 용액의 수소화 환류를 통해 벤질아민의 탈보호로 구성된다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
식 (XXXII)의 화합물은 N-벤질 클로로아세트아마이드 (XXXV)를 환류 온도에서 적합한 용매 가령 톨루엔 내 트리페닐포스핀과 반응시키고, 이후 상응하는 포스포늄 클로라이드를, 적합한 용매 가령 MeOH 내 및 0 ℃에서 염기 가령 소듐 메톡사이드의 존재 하에서 메틸 아크릴레이트로 처리하여 얻어질 수 있다. 그리하여 얻어진 포스파닐리덴 중간체는 적합한 용매, 가령 톨루엔 내, 및 적합한 온도, 가령 실온에서 포름알데하이드와 반응될 수 있다. 이를 이후 필요시 반응하도록 방치하고 적합한 마무리처리를 행한다.
Figure pct00052
식 (VII)의 화합물 그 자체는 식 (XXXVII)의 화합물:
W ______ G1 _______ Y (XXXVII)
여기서 G1 및 Y는 이전에 정의된 바와 같음,을 식 (XXXVIII)의 화합물:
X -(CHR)n(CR1CR2)m(CR1R2)p - L (XXXVIII)
여기서 X는 식 (VII)에 대해 정의된 바와 같고 L는 이탈 기, 예를 들면, 브롬 원자, 과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 대표적 반응조건에 대해, 이후의 제조예 148 참조.
W는 SO 또는 SO2인 식 (VII)의 화합물 그 자체는 다음에 의해 제조될 수 있다:
a) 식 (XXXIX)의 화합물:
S - G1 - Y (XXXIX)
여기서 G1 및 Y는 이전에 정의된 바와 같고 S는 황 원자,을 식 (XL)의 화합물:
X -(CHR)n(CR1CR2)m(CR1R2)p - L (XL)
여기서 X는 식 (VI)에 대해 정의된 바와 같고 L는 이탈 기, 예를 들면, 브롬 원자, 와 반응시키는 단계. 대표적 반응조건에 대해, 이후의 제조예 148 참조.
b) 황을 적합한 용매 가령 다이클로로메테인 내 적절한 산화제 가령 옥손 또는 m- 클로로퍼벤조산으로 산화시키는 단계.
W는 산소이고 G, R, R1, R2, n, m, p, G1 및 Y는 상기한 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물은 식 (XL)의 화합물:
Figure pct00053
여기서 G, R, R1, R2,n, m 및 p는 식 (I)에 대해 정의된 바와 같음,을 식 (XLI)의 화합물:
X - G1 - Y (XLI)
여기서 G1 및 Y는 이전에 정의된 바와 같고 X는 이탈 기 가령 메틸 설폰, 과 반응시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 대표적 반응조건에 대해 실시예 303 참조.
식 (I)의 화합물 및 그의 염 사이의 상호전환 반응은 본 업계에서 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 도파민 수용체, 특히 D3 수용체에 친화성을 나타내는 것으로 발견되었고, 그러한 수용체의 조절을 필요로 하는 질환 상태, 가령 정신병 병태의 치료에서 유용하다고 기대된다.
그러한 친화성은 수용체로부터 방사선표지된 리간드의 50%를 대체하기 위해 필요한 화합물의 농도로서의 IC50 으로부터 대표적으로 계산되고 다음 식에 의해 계산되는 ＂Ki＂ 값으로서 보고되어 있다:
Figure pct00054
여기서 L = 방사성리간드이고 KD= 수용체에 대한 방사성리간드의 친화성 (Cheng 및 Prusoff, Biochem . Pharmacol . 22:3099, 1973).
본 발명의 의미에서 pKi (Ki의 역대수에 상응하는)는 Ki 대신 사용되고 본 발명의 화합물은 대표적으로 7 초과의 pKi를 나타낸다.
하나의 양상에서 본 발명은 7 및 8 사이를 포함하는 pKi 가지는 식 (I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 양상에서 본 발명은 8 및 9 사이를 포함하는 pKi를 가지는 식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가의 양상에서 본 발명은 9 초과의 pKi를 가지는 식 (I)의 화합물을 제공한다.
많은 식 (I)의 화합물은 D2 수용체보다는 도파민 D3에 대해 더 큰 친화성을 가지는 것으로 또한 발견되었다. 현재 이용가능한 항정신병제 (신경 이완제)의 치료적 효과는 D2 수용체를 봉쇄함을 통해 발휘된다고 생각된다; 그러나 이 매카니즘은 많은 신경 이완제와 연관된 바람직하지 못한 추체외로 부작용 (eps)의 원인으로 또한 생각된다. 최근 확인된 도파민 D3 수용체의 봉쇄는 상당한 부작용 없이 유용한 항정신병 활성을 발생시킬 수 있는 것이 시사되었다. (예를 들면 Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151; 및 Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993 참조). 하나의 구체예에서 도파민 D2 수용체보다 도파민 D3에 대해 더 높은 (예를 들면 ≥10x 또는 ≥100x 더 높은) 친화성을 가지는 본 발명의 화합물이 제공된다 (그러한 친화성은 예를 들면 클로닝된 도파민 수용체를 사용하여 표준 방법을 사용하여 측정될 수 있다 - 본 명세서 참조). 상기 화합물은 D3 수용체의 선택적인 조절제로서 적절하게 사용될 수 있다.
D3 수용체의 국재화로부터, 상기 D3 수용체가 수반된다고 시사된 물질 남용의 치료에 대해 또한 유용성을 가진다고 또한 고려될 수 있다 (예를 들면 Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252 참조). 그러한 물질 남용의 예시는 알콜, 코카인, 헤로인 및 니코틴 남용을 포함한다. 상기 화합물로 치료될 수 있는 다른 병태는 운동이상 장애 가령 파킨슨병, 신경이완-유도된 파킨슨병 및 지발성 운동장애; 우울증; 불안증, 인지 장애를 포함하는 기억 장애 가령 알츠하이머 질환, 섭식 장애, 성기능 장애, 조루, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박장애, 기억상실, 공격성, 자폐증, 현기증, 치매, 일주기성 리듬 장애 및 위장관 운동 장애 예를 들면 IBS을 포함한다.
식 (I)의 화합물은 남용 약물 가령 알콜, 코카인, 오피에이트, 니코틴, 벤조다이아제핀로부터의 금단 증상을 포함하는 약물 의존성의 모든 양상의 치료 및 오피오이드에 의해 유도된 내성의 저해용으로 사용될 수 있다. 또한, 식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 욕구를 감소시키기 위해 사용될 수 있고 따라서 약물 욕구의 치료에 유용할 것이다. 약물 욕구는 이전에 사용했던 정신활성 물질을 자가투여하는 포상 동기로서 정의될 수 있다. 약물 욕구의 발병 및 유지에는 세 개의 주요 인자가 관여된다: (1) 약물 금단 동안의 불쾌 상태는 욕구를 유도하는 나쁜 강화제로서 작용할 수 있고; (2) 약물 효과와 관련된 환경적 자극은 약물 탐색 또는 욕구를 제어함에 있어서 점진적으로 더욱 강력(감작화)해질 수 있고, (3) 즐거운 효과를 촉진하고 금단 동안의 불쾌 상태를 완화시키는 약물 능력의 인지 (기억). 욕구는 남용약물을 포기함에 있어서 개인이 가지는 어려움의 원인이 될 수 있고 따라서 약물 의존성의 발병 및 유지에 상당히 기여한다.
식 (I)의 화합물은 예를 들면 조현병, 분열-감정성 장애, 정신병 우울증, 조광증, 피해망상증 및 망상 장애의 치료에서 항정신병제로서의 잠재적 사용용이다. 또한, 식 (I)의 화합물은 장기 사용에 대해 이들 치료로 경험되는 부작용을 감소시키기 위해, 특히 화합물 가령 L-DOPA 및 가능하게는 도파민성 작용제와 함께 파킨슨 질환에서의 보조 치료법으로서 유용성을 가질 수 있다 (예를 들면 Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242 참조).
본 발명의 의미 내에서, 본 명세서에서 사용되는 적응증을 기술하는 용어는 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에서 발간된, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-V)에서 분류되어 있다. 본 명세서에서 언급된 장애의 다양한 서브타입이 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂조현병 스펙트럼 및 다른 정신병 장애＂는 다음을 포함한다: 분열형 (인격 장애; 망상 장애; 단기 정신병 장애; 정신분열형 장애; 조현병; 분열정동형 장애; 물질/약물-유도된 정신병 장애; 또 다른 의료적 병태로 인한 정신병 장애.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂긴장증＂은 다음을 포함한다: 긴장증과 관련된 또 다른 정신 장애 (긴장증 지정자); 긴장증 장애로 인한 또 다른 의료적 병태; 비특정 긴장증; 다른 특정의 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병 장애; 비특정 조현병 스펙트럼 및 다른 정신병 장애.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂강박장애＂는 다음을 포함한다: 강박성 장애; 신체추형 장애; 호딩 장애; 발모벽 (머리-뜯기 장애); 탈피 (피부-뜯기) 장애; 물질/약물-유도된 강박및 관련 장애; 강박성 및 관련 장애로 인한 또 다른 의료적 병태; 다른 특정의 강박및 관련 장애; 비특정 강박및 관련 장애.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂급식 및 섭식 장애＂는 다음을 포함한다: 이식증; 반추 장애; 회피성/제한성 섭식 장애; 신경성 식욕부진증; 폭식증; 폭식 장애; 다른 특정의 급식 또는 섭식 장애; 비특정 급식 또는 섭식 장애.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂성기능 장애＂는 다음을 포함한다: 지루; 발기 장애; 여성 오르가즘 장애; 여성 성적 관심/각성 장애; 음부-골반 통증/삽입 장애; 말레 저활성 성적 욕구 장애; 조루; 물질/약물-유도된 성기능 장애; 비특정 성기능 장애.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂물질-관련 장애 및 중독성 장애＂는 다음을 포함한다: 물질-관련 장애 가령 물질 사용 장애; 물질-유도된 장애; 물질 중독 및 금단; 물질/약물-유도된 정신 장애; 알콜-관련 장애 가령 알콜 사용 장애;: 알콜 중독; 알콜 금단; 다른 알콜-유도된 장애; 비특정 알콜-관련 장애; 카페인-관련 장애 가령 카페인 중독; 카페인 금단; 다른 카페인-유도된 장애; 비특정 카페인 - 관련 장애; 대마초-관련 장애 가령 대마초 사용 장애;: 대마초 중독; 대마초 금단; 다른 대마초-유도된 장애; 비특정 대마초-관련 장애; 환각제-관련 장애 가령 펜사이클리딘 사용 장애; 다른 환각제 사용 장애; 펜사이클리딘 중독; 다른 환각제 중독; 환각제 지속성 지각 장애; 다른 펜사이클리딘-유도된 장애; 다른 환각제-유도된 장애 비특정 펜사이클리딘-관련 장애; 비특정 환각제-관련 장애; 흡입제-관련 장애 가령 흡입제 사용 장애;: 흡입제 중독; 다른 흡입제-유도된 장애; 비특정 흡입제-관련 장애; 오피오이드-관련 장애 가령 오피오이드 사용 장애; 오피오이드 중독; 오피오이드 금단; 다른 오피오이드-유도된 장애; 비특정 오피오이드-관련 장애; 진정제-, 최면제-, 또는 항불안제-관련 장애 가령 진정제-, 최면제-, 또는 항불안제 사용 장애;: 진정제-, 최면제-, 또는 항불안제 중독; 진정제-, 최면제-, 또는 항불안제 금단; 다른 진정제-, 최면제-, 또는 항불안제-유도된 장애; 비특정 진정제-, 최면제-, 또는 항불안제-관련 장애; 자극제- 관련 장애 가령 자극제 사용 장애;: 자극제 중독; 자극제 금단; 다른 자극제 -유도된 장애; 비특정 자극제 -관련 장애; 담배-관련 장애 가령 담배 사용 장애;: 담배 중독; 담배 금단; 다른 담배-유도된 장애; 비특정 담배-관련 장애; 다른 (또는 비공지의) 물질-관련 장애 가령 다른 (또는 비공지의) 물질 사용 장애;: 다른 (또는 비공지의) 물질 중독; 다른 (또는 비공지의) 물질 금단; 다른 (또는 비공지의) 물질-유도된 장애; 비특정 다른 (또는 비공지의) 물질-관련 장애.
본 발명의 의미 내에서, 용어 ＂비-물질-관련 장애 및 중독성 장애＂는 다음을 포함한다: 도박 장애.
추가의 양상에서 따라서 본 발명은 도파민 수용체 (특히 도파민 D3 수용체)의 조절(특히 길항/저해)이 유익한 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 (즉 생리학적으로) 허용가능한 그의 염을 이를 필요로 하는 포유동물 (예를 들면 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 병태는 특히 정신병/정신병 병태 가령 조현병, 및 물질 남용을 포함한다.
본 발명은 또한 도파민 수용체 (특히 도파민 D3 수용체) 조절 (특히 길항/저해)이 유익한 포유동물에서의 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한 도파민 수용체 (특히 도파민 D3 수용체) 조절 (특히 길항/저해)이 유익한 포유동물에서의 병태의 치료에서의 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
하나의 구체예에서, 본 발명에 따른 D3 길항제는 정신병 가령 조현병의 치료 또는 물질 남용의 치료에서 사용된다.
따라서, 여전히 추가의 양상에서 본 발명은 정신병 병태 (예를 들면 조현병) 또는 물질 남용를 치료하는 방법을 제공하고 이는 효과적인 양의 본 명세서에서 정의된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물 (예를 들면 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
포유동물에서의 정신병 병태 (예를 들면 조현병) 또는 물질 남용의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용이 또한 제공된다.
포유동물에서의 정신병 병태 (예를 들면 조현병) 또는 물질 남용의 치료에서의 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다.
예를 들면 본 명세서에서 기술된 어느 병태의 치료에서의 사용을 위한, 포유동물에서의 유효 치료 물질로서의 사용을 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다.
＂치료＂는 관련 병태(들)에 대해 적절한 예방을 포함한다.
의약에서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 표준 약제학적 조성물로서 통상적으로 투여된다. 본 발명은 따라서 추가의 양상에서 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 (즉 생리학적으로) 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 (즉 생리학적으로) 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 본 명세서에서 기술된 어느 병태의 치료에서의 사용용일 수 있다.
식 (I)의 화합물은 어느 편리한 방법, 예를 들면 경구, 비경구 (예를 들면 정맥내), 구강내, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고 상기 약제학적 조성물은 따라서 적응된다.
경구로 투여시 활성인 식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 액체 또는 고체, 예를 들면 시럽제, 현탁제 또는 유제, 정제, 캅셀제 및 로젠지제로서 제제화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들) 예를 들면 수성 용매 가령 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 가령 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 내 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 현탁제 또는 용액으로 구성된다. 상기 제제는 또한 현탁제, 보존제, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태인 조성물은 고형 제제를 제조하기 위해 일상적으로 사용되는 어느 적합한 약제학적 담체(들)를 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 담체의 예시는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 포함한다.
캅셀 형태인 조성물은 일상적 캅셀화절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 함유하는 펠렛은 표준 담체를 사용하여 제조될 수 있고 이후 경질 젤라틴 캅셀 내로 충전되고; 택일적으로, 분산제 또는 현탁제는 어느 적합한 약제학적 담체(들), 예를 들면 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있고 분산제 또는 현탁제가 이후 연질 젤라틴 캅셀 내로 충전된다.
대표적 비경구 조성물은 무균 수성 담체 또는 비경구로 허용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 땅콩 오일 또는 참기름 내 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용액 또는 현탁제로 구성된다. 택일적으로, 상기 용액은 동결건조될 수 있고 투여 직전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
비강 투여용 조성물은 에어로졸제, 점적제, 겔제 및 산제로서 편리하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 대표적으로 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매 내 활성 물질의 용액 또는 미세현탁제를 포함하고 밀봉 용기 내 무균 형태로 단일 또는 다중투여량으로 통상적으로 제시되고, 분무 장치를 이용한 사용을 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 가질 수 있다. 택일적으로 밀봉 용기는 유닛형 투여 장치 가령 일단 용기의 내용물이 소모되면 폐기용으로 의도되는 계측 밸브를 장착한 단일 투여량 비강 흡입기 또는 에어로졸 투여기일 수 있다. 여기서 투여 형태가 에어로졸 투여기를 포함하는 경우, 이는 압축 가스 가령 압축 공기 또는 유기 추진제 가령 플루오로클로로하이드로탄소일 수 있는 추진제를 함유한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무제 형태를 취할 수 있다.
구강내 또는 설하 투여용으로 적합한 조성물은 정제, 로젠지제 및 캔디를 포함하고, 여기서 활성 성분은 담체 가령 설탕 및 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린으로 제제화된다.
하나의 구체예에서, 상기 조성물은 단위 투여량 형태 가령 정제, 캅셀 또는 앰플이다.
경구 투여용 각각의 투여 단위는 예를 들면 식 (I)의 화합물 또는 유리 염기로서 계산된 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 1 내지 250 mg (및 비경구 투여용으로는 예를 들면 0.1 내지 25 mg을 함유)을 함유한다.
약제학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 1 mg 및 500 mg 사이의, 예를 들면 10 mg 및 400 mg 사이의, 예를 들면 10 및 250 mg 사이의 경구 투여량 또는 0.1 mg 및 100 mg 사이의, 예를 들면 0.1 mg 및 50 mg 사이의, 예를 들면 1 및 25 mg 사이의 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여량의 식 (I)의 화합물 또는 유리 염기로서 계산된 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 일일 투여 계획으로 (성인 환자에 대해) 통상 투여되고, 상기 화합물은 일일 1 내지 4회 투여된다. 적절하게 상기 화합물은 연속 치료법의 기간 동안, 예를 들면 1주 이상 동안 투여된다.
실시예
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
뒤따르는 다음의 절차에서, 각 출발 물질 이후, 숫자에 의해 제조 또는 실시예에 관한 언급이 일반적으로 제공된다. 이것은 숙련된 화학자에게 도움을 주기 위해서만 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조될 필요는 없다.
당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, "유사한 또는 비슷한 또는 같은" 절차의 사용에 대해 언급되는 경우, 이러한 절차는 예를 들어 반응 온도, 시약/용매의 양, 반응 시간, 워크-업 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건과 같은 사소한 변경을 포함할 수 있다.
뒤따르는 절차에서, 명칭 내에 하나의 절대 입체화학 지정이 수반되는 경우 (예를 들어 ( 1R,3S ) - 1 -[4 -(트리플루오로메틸)페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인) 구조에서 절대 입체화학 "위" 또는 "아래" 배열은 정확한 것으로 간주되어야 한다. 반대로, 명칭 내에 하나의 절대 입체화학 지정이 수반되지 않는 경우 (예를 들어 ( 1R,3S 또는 1S,3R ) - 1 -[4 - 플루오로 - 2 -(트리플루오로메틸)페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인) 구조에서 절대 입체화학 "위" 또는 "아래" 배열은 하나의 거울상 이성질체와 다른 거울상 이성질체를 구별하는 목적으로 임의로 고려되어야 한다.
모든 온도는 ℃를 지칭한다.
양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 일반적으로 400 또는 500 MHz의 Varian 기기, 또는 400 MHz의 Bruker 기기에서 기록될 수 있다.
화학적 이동은 백만분율로 표시된다 (ppm, δ 단위). 화학적 이동은 내부 표준으로 사용되는 Me4Si로부터 ppm 낮은 장(downfield) (δ)으로 보고되며, 일반적으로 단일 피크 (s), 넓은 단일 피크 (br.s.), 이중 피크 (d), 이중 피크의 이중 피크 (dd), 이중 피크의 이중 피크의 이중 피크 (ddd), 삼중 피크의 이중 피크 (dt), 삼중 피크 (t), 이중 피크의 삼중 피크 (td), 사중 피크 (q), 또는 다중 피크 (m)로 지정된다.
LCMS는 다음의 조건 하에 기록될 수 있다:
DAD 크로마토그래피 트레이스, 질량 크로마토그램 및 질량 스팩트럼은 UPLC/PDA/MS AcquityTM 시스템 상에서 Micromass ZQ™ 또는 Waters SQD 단일 사중 질량 분석기로 포지티브 및/또는 네가티브 ES 이온화 모드로 작동될 수 있다. 사용되는 QC 방법은 두 가지로서, 한 가지 방법은 낮은 pH 조건에서 작동하고 또 다른 방법은 높은 pH 조건에서 작동한다. 낮은 pH 조건 하에서 작동하는 방법의 세부 사항은 다음과 같다: 컬럼, Acquity BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm 또는 Acquity CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 온도 컬럼은 40 ℃이었다; 이동상 용매 A는 milliQ 물 + 0.1% HCOOH, 이동상 용매 B는 MeCN + 0.1% HCOOH이었다. 이동률은 1 ml/분이었다. 구배 테이블은 다음과 같다: t= 0 분 97% A - 3% B, t= 1.5 분 0.1% A - 99.9% B, t= 1.9 분 0.1% A - 99.9% B 및 t= 2 분 97% A - 3% B.
UV 검출 범위는 210 - 350 nm이었고 ES+/ES- 범위는 100 - 1000 amu이었다.
높은 pH 조건에서 작동하는 방법의 세부 사항은 다음을 제외하고는 낮은 pH 방법에 대해 상기 나열된 조건과 동일하다: 컬럼 Acquity BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; 이동상 용매 A는 암모니아를 사용해 pH= 10로 조정된 10 mM NH4HCO3 수용액, 이동상 용매 B는 MeCN이었다.
반분취용 질량 유도 자가 정제 (MDAP)는 낮은 또는 높은 pH 크로마토그래피 조건 하에서 작동하는 Waters Fractionlynx™ 시스템을 사용하여 수행하였다. 사용되는 고정상은 XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18 이었다. 컬럼의 길이는 5, 10 또는 15 cm이고, 내부 직경은 19, 21 또는 30 mm이었다. 고정상의 입자 크기는 5 또는 10 μm이었다. 정제는 낮은 pH 또는 높은 pH 크로마토그래피 조건을 사용하여 수행하였다. 이동상 용매 조성은 QC 분석에 대해 사용된 것과 동일하다. 사용되는 고정/이동상의 조합은 다음과 같다: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect - 낮은 pH 이동상 and XTerra, XBridge, Gemini AXIA - 높은 pH 이동상. 모든 정제는 컬럼을 실온으로 유지하면서 수행하였다. 사용되는 이동률은 내부 직경 19 또는 21 mm의 컬럼에 대해 17 또는 20 ml/분, 및 내부 직경 30 mm의 컬럼에 대해 40 또는 43 ml/분이었다. 표적 종의 수집을 위한 트리거는 TIC MS 신호에서 표적 m/z 비율 값의 존재였다. 구배 시간표는 표적 종의 Rt 거동에 최적화하였다.
정제는 또한 Biotage® Isolera 또는 Biotage® SP1 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였으며, 이러한 기기는 Biotage® KP-SIL 카트리지, Biotage® KP-NH 카트리지 또는 Biotage® KP-C18 카트리지와 함께 작동한다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 일반적으로 불활성 분위기 하에서 (예를 들어 질소 하에서) 수행된다.
TIc는 실리카 플레이트 상의 박막 크로마토그래피를 지칭하며, 건조는 무수 소듐 설페이트 상에에서 건조된 용액을 지칭하며,
본문에 다음의 약어가 사용된다: EtOAc, AcOEt, EA = 에틸 아세테이트; Et2O = 다이에틸 에터; MeOH = 메탄올; THF = 테트라하이드로퓨란; r.t. (RT)는 실온을 지칭함;DMSO = 다이메틸 설폭사이드; DMF = N,N '-다이메틸폼아마이드; DCM = 다이클로로메테인; EtOH = 에탄올;DCE = 다이클로로에테인; DME = 1,2-다이메톡시에테인; Cy, cHex = 사이클로헥세인; ACN = 아세토나이트릴; tBuOH = tert-뷰탄올; TEA = 트리에틸아민; DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; Boc2O = 다이-뷰틸 다이카보네이트; TFA = 트리플루오로아세트 산; Pd2(dba)3 = 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0); TPP = 트리페닐포스핀; AcOH = 아세트산; LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드; T3P = 프로필포스폰 산 무수물; SCX Cartridge = 강산 양이온 교환 카트리지; ipa = 아이소프로필아민; FA = 폼산; Py = 피리딘; TBAF = 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드; TBDMSCl = tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드; HOBt*H2O = 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트; EDC*HCl = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'- 에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드; DMAP = 4-(다이메틸아미노)피리딘; TMSCN = 트리메틸실릴 사이아나이드; mCPBA = 3-클로로퍼벤조 산; mCBA = 3-클로로벤조 산; CbzCl = 벤질 클로로포메이트; ACE-Cl = 1-클로로에틸 클로로포메이트.
제조 1: {[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸리덴 } 하이드라진
Figure pct00055
EtOH (25 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (6.4 mL, 86.1 mmol) 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (3.92 mL, 28.7 mmol)를 질소 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 결과의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 DCM으로 희석하였다. 상을 분리하여; 유기상을 건조시키고 감압하에 농축시켜, 담황색 오일로서 {[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p1, 5.2 g, y= 96%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS ( m/z ): 189.2 [MH]+
제조 2: ( 페닐메틸리덴 ) 하이드라진
Figure pct00056
EtOH (10 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (2.5 mL, 30 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드 (1.04 mL, 10 mmol)를 질소 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 결과의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고 에탄올을 진공하에서 증발시켰다. 수성 상을 DCM (x 4)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 황색 오일로서 (페닐메틸리덴)하이드라진 (p2, 1.2 g, y= 정량적)을 획득하였다.
MS (m/z) : 121.1 [MH]+
제조 3: [2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸리덴 } 하이드라진
Figure pct00057
EtOH (10 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (2.5 mL, 30 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (1.36 mL, 10 mmol)를 질소 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 결과의 용액을 환류하에 1 시간 동안 교반한 다음, 1 시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 이후, 물을 첨가하고 수성 상을 DCM (x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 황색 액체로서 [2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p3, 2.15 g, y= 정량적)을 획득하였다.
MS (m/z) : 207.3 [MH]+
제조 4: [(2,4- 다이플루오로페닐 ) 메틸리덴 ] 하이드라진
Figure pct00058
EtOH (10 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (2.5 mL, 30 mmol)의 용액에 2,4- 다이플루오로벤즈알데하이드 (1.09 mL, 10 mmol)를 적가하였다. 결과의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물을 첨가하고 수성 상을 DCM (x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 백색 고체로서 [(2,4- 다이플루오로페닐)메틸리덴]하이드라진 (p4, 1.8 g, y= 정량적)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 7.81 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.05 (d, 1H)
제조 5: [(4- 플루오로페닐 ) 메틸리덴 ] 하이드라진
Figure pct00059
EtOH (10 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (2.5 mL, 30 mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.07 mL, 10 mmol)를 적가하였다. 결과의 용액을 환류하에 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 물을 첨가하고 수성 상을 DCM (x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 황색 왁스로서 [(4- 플루오로페닐)메틸리덴]하이드라진 (p5, 1.5 g, y= 정량적)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 7.71 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.75 (s, 2H)
제조 6: [(3,5- 다이클로로페닐 ) 메틸리덴 ] 하이드라진
Figure pct00060
EtOH (6 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (0.72 mL, 8.55 mmol)의 용액에 3,5- 다이클로로벤즈알데하이드 (1 g, 5.7 mmol)를 질소 하에서 5 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고 DCM으로 여러 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 FC로 정제하여 (cHex 내지 30% EtOAc로 용리) 황색 고체로서 [(3,5-다이클로로페닐)메틸리덴]하이드라진 (p6, 510 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.25 (s, 2H)
제조 7: {[2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸리덴 } 하이드라진
Figure pct00061
EtOH (7.5 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 60% 수용액(2.1 mL, 25.8 mmol)의 용액에 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (1.13 mL, 8.6 mmol)를 질소 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 결과의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고 수성 상을 DCM (x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 황색 오일로서 {[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p7, 1.31 g, y= 71%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H)
제조 8: {[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸리덴 } 하이드라진
Figure pct00062
EtOH (7.5 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (1.9 mL, 23.4 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (1.07 mL, 7.8 mmol)를 질소 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 결과의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고 수성 상을 DCM (x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 담황색 고체로서 {[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p8, 1.81 g, y= 98%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 8.03 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (s, 2H)
제조 9: 5 - 메테인하이드라조노일 -2-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure pct00063
EtOH (5 mL) 중의 하이드라진 하이드레이트 (0.48 mL, 5.7 mmol)의 용액에 6-(트리플루오로메틸)-3- 피리딘카복스알데하이드 (1 g, 5.7 mmol)를 질소 하에서 5 분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고 DCM으로 여러 번 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고 건조시키고 여과하고 증발시켜, 백색 고체로서 5-메테인하이드라조노일-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (p9, 0.87 g, y= 정량적)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 190.4 [MH]+
제조 10: 1 - 벤질 -3- 메틸리덴피롤리딘 -2,5-다이온
Figure pct00064
1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-2,5-다이온 (25 g, 134 mmol)을 AcOH (80 mL)에 용해시키고 PPh3 (35 g, 134 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 폼알데하이드 37% 수용액 (15 mL, 252 mmol)을 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 이러한 잔여물을 물 (300 ml)과 DCM (350 ml)에 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층 부분을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC 에 의해 정제하여 (용리액: 사이클로헥세인-EtOAc, 80:20 내지 60:40) 무색 오일로서 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 24.44 g, y= 90%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 202.2 [MH]+.
제조 11 및 12: ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 (트랜스, p11) 및 ( 1S,3R / 1R,3S )-5- 벤질 -1-[4-(트리 플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 ( 시스 , p12)
Figure pct00065
10 ℃에서 다이옥세인 (65 mL) 중의 {[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p1, 11.29 g, 60 mmol)의 용액에, MnO2 (52.16 g, 600 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과하면서 다이옥세인 (70 mL)으로 세척하였다. 이러한 담황색 용액을, 다이옥세인 (30 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 12.07 g, 60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p11): 7.2 g, y= 33%, 96% 순도
(1S,3R/1R,3S)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p12): 7.5 g, y= 35%, 60% 순도
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 360.3 [MH]+.
제조 13: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00066
단계 a:
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p11, 0.91 g, 2.53 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, THF 중의 1M LiAIH4 (5.06 mL, 5.06 mmol)를 적가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후 아이스 배스를 사용하여 냉각시키고 기체 발생이 멈출 때까지 Na2SO4 *10 H2O를 사용하여 ??칭하였다. 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 EtOAc으로 세척하고, 용액을 농축하여, 오일로서 (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 810 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
N2하에서, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 단계 a로부터 810 mg)을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 암모늄 포메이트 (1.55 g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 진공/N2의 2회 사이클 이후, Pd/C (0.25 g)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물울 SCX 카트리지에 충전하여 (MeOH 중의 1N NH3로 용리) 증발 후, 담황색 오일로서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 495 mg, y= 81%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 242.3 [MH]+.
제조 14: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스)
Figure pct00067
단계 a:
(1S,3R/1R,3S)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p12, 7.5 g, 20.87 mmol)을 THF (120 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 THF 중의 1M LiAIH4 (15.65 mL, 15.65 mmol)를 적가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후 아이스 배스를 사용하여 냉각시키고 기체 발생이 멈출 때까지 Na2SO4 * 10 H2O를 사용하여 ??칭하였다. 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 EtOAc으로 세척하고, 용액을 농축시켜, 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 6.9 g)을 수득하였고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
N2하에서, (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 단계 a로부터 6.9 g)을 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 암모늄 포메이트 (6.58 g, 104.35 mmol)를 첨가하였다. 이후 Pd/C (800 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후 이를 셀라이트 패드 상에서 여과, 용매를 증발시키고 MeOH 중 ~1.25M HCl 12 mL을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고, MeOH 중의 1M NH3을 사용하여 용리시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 3.89 g, y= 77%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 242.0 [MH]+.
제조 15: ( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00068
(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 3.89 g)을 카이랄 분취용 HPLC (SFC)에 주입하여 거울상 이성질체를 분리하였다:
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00069
수득물:
(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p15, 1.5 g)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.4 분, 100% ee.
MS (m/z) : 242.0 [MH]+.
제조 16 및 17: ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6- 다이온 (트랜스, p16) 및 ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6- 다이온 ( 시스 , p17)
Figure pct00070
10 ℃에서, 다이옥세인 (10 mL) 중의 (페닐메틸리덴)하이드라진 (p2, 0.6 g, 5 mmol)의 용액에, MnO2 (4.4 g, 50 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인으로 세척하고, 상기 용액을 다이옥세인 (3.5 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 1 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p16): 524 mg, y= 36%, 70% 순도 및 171 mg, y= 12%, 90% 순도.
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, P17): 550 mg, y= 38%, 76% 순도
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 292.2 [MH]+.
제조 18: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00071
제조 13에 대해 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (트랜스, p16, 524 mg, 1.8 mmol)으로부터 출발하여 (1S,3S/1R,3R)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p18, 트랜스, 166 mg, 60% 순도)을 수득하였다.
MS (m/z) : 242.3 [MH]+.
제조 19: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 )
Figure pct00072
제조 13에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p17, 시스, 1.13 g, 3.88 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3S/1S,3R)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p19, 시스, 42 mg, y= 6%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 174.1 [MH]+.
제조 20 및 21: ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 (트랜스, p20) 및 (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[2-플루오로-4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 ( 시스 , p21)
Figure pct00073
10 ℃에서 다이옥세인 (10 mL) 중의 {[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p3, 1.05 g, 5 mmol)의 용액에, MnO2 (4.4 g, 50 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인 (10 mL)으로 세척하여, 다이옥세인 (10 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘- 2,5-다이온 (p10, 1 g, 5 mmol)의 용액에 직접적으로 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 Si 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p20): (1.12 g, 55%).
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p21): 518 mg, 86% 순도
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 378.3 [MH]+.
제조 22: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로-[2.4] 헵테인 (트랜스)
Figure pct00074
제조 13에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p20, 트랜스, 1.2 g, 3.18 mmol)로부터 출발하여 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p22, 트랜스, 308 mg, y= 37%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 260.2 [MH]+.
제조 23: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로-[2.4] 헵테인 ( 시스 )
Figure pct00075
제조 14에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p21, 시스, 0.654 g, 1.73 mmol)으로부터 출발하여 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p23, 시스, 234 mg, y= 52%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 260.2 [MH]+.
제조 24 및 25: ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (p24, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p25, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00076
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p23에서 제조, 시스, 1 g)을 카이랄 분취용 HPLC (SFC)에 주입하여 거울상 이성질체를 분리하였다:
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00077
수득물:
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p24, 시스, 351 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 4.7 분, 100% ee.
MS (m/z) : 260.2 [MH]+.
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p25, 시스, 378 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 6.2 분, 98.8% ee.
MS ( m/z) : 260.2 [MH]+.
제조 26 및 27: ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (트랜스, p26) 및 ( 1S,3S / 1R,3R )-5-벤질-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 ( 시스 , p27)
Figure pct00078
10 ℃에서 다이옥세인 (10 mL) 중의 [(2,4-다이플루오로페닐)메틸리덴]하이드라진 (p4, 0.78 g, 5 mmol)의 용액에, MnO2 (4.4 g, 50 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인 (10 mL)으로 세척하여, 다이옥세인 (10 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 1 g, 5 mmol)의 용액에 직접적으로 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p26): 791 mg, 69% 순도
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p27): 653 mg, 87% 순도
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS ( m/z) : 328.3 [MH]+.
제조 34: ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00079
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p32, 트랜스, 791 mg, 2.42 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 THF 중의 1M LiAIH4 (4.83 mL, 4.83 mmol)를 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류한 다음, -20 ℃로 냉각시키고 Na2SO4 * 10 H2O으로 ??칭하였다.
혼합물을 EtOAc를 사용하여 세척하면서, 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 용액을 농축시켜, 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p34, 트랜스, 734 mg)을 수득하였고 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
MS (m/z) : 300.4 [MH]+.
제조 28: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00080
단계 a:
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p26, 트랜스, 791 mg, 2.42 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 THF 중의 1M LiAIH4 (4.83 mL, 4.83 mmol)를 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류한 다음, -20 ℃로 냉각시키고 Na2SO4 * 10 H2O으로 ??칭하였다.
혼합물을 EtOAc를 사용하여 세척하면서, 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 용액을 농축시켜, 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 734 mg)을 수득하였고 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b:
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 단계 a로부터 734 mg)을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃으로 냉각시켰다. ACE-Cl (520 uL, 4.82 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에 도달시켜 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (12 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 30 분간 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: DCM 내지 DCM/MeOH 9:1) (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p28, 트랜스, 158 mg, y= 31%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 210.2 [MH]+.
제조 29: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 )
Figure pct00081
제조 14에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (p27, 시스, 0.653 g, 1.99 mmol)으로부터 출발하여 (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p29, 시스, 326 mg, y= 78%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 210.2 [MH]+.
제조 30 및 31: ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-(4- 플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 (트랜스, p30) 및 ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-(4- 플루오로페닐 )-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 ( 시스 , p31)
Figure pct00082
10 ℃에서 다이옥세인 (10 mL) 중의 [(4-플루오로페닐)메틸리덴]하이드라진 (p5, 0.82 g, 6 mmol)의 용액에, MnO2 (4.4 g, 50 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과하면서 다이옥세인 (10 mL)으로 세척하여, 다이옥세인 (10 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 1.2 g, 6 mmol)의 용액에 직접적으로 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p30): 951 mg, 82% 순도
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p31): 765 mg, 70% 순도
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 310.3 [MH]+.
제조 32: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00083
제조 28에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p30, 951 mg, 3.07 mmol)으로부터 출발하여 (1S,3S/1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p32, 트랜스, 257 mg, y= 44%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 192.2 [MH]+.
제조 33: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 )
Figure pct00084
제조 14에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 다이온 (p31, 시스, 765 mg, 2.47 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p33, 시스, 366 mg, y= 77%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 192.2 [MH]+.
제조 34 및 35: ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-(3,5- 다이클로로페닐 )-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (트랜스, p34) 및 ( 1R,3S / 1S,3R )-5-벤질-1-(3,5- 다이클로로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 ( 시스 , p35)
Figure pct00085
10 ℃에서 다이옥세인 (10 mL) 중의 [(3,5-다이클로로페닐)메틸리덴]하이드라진 (p6, 0.85 g, 4.49 mmol)의 용액에, MnO2 (3.9 g, 45 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과하면서 다이옥세인 (10 mL)으로 세척하여, 다이옥세인 (5 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 0.885 g, 4.4 mmol)의 용액에 직접적으로 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p34): 440 mg, 89% 순도
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p35): 440 mg, 40% 순도
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 359.9 [MH]+.
제조 36: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(3,5- 다이클로로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00086
제조 28에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (p34, 트랜스, 440 mg, 1.22 mmol)으로부터 출발하여 (1S.3S/1R,3R)-1-(3,5- 다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p36, 트랜스, 164 mg, y= 55%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 241.9 [M]+.
제조 37: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(3,5- 다이클로로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스)
Figure pct00087
제조 28에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (p35, 시스, 440 mg, 1.22 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p37, 시스, 110 mg, y= 27%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 241.9 [M]+.
제조 38 및 39: ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 ( 시스 , p38) 및 ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (트랜스, p39)
Figure pct00088
10 ℃에서 다이옥세인 (6 mL) 중의{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p7, 0.935 g, 4.97 mmol)의 용액에, MnO2 (4.32 g, 49.7 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인 (15 mL)으로 세척하여, 다이옥세인 (3 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5-다이온 (p10, 1 g, 4.97 mmol)의 용액에 직접적으로 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 30% EtOAc, 이후 EtOAc 100%) 두 부분입체 이성질체 모두의 혼합물을 수득하고, 이를 카이랄 분취용 HPLC을 통해 분리하였다:
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00089
수득물:
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 시스, p38): 531 mg, 100% 순도, 머무름 시간 1.17 분
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 트랜스, p39): 425 mg, 100% 순도, 머무름 시간 1.20 분
MS ( m/z) : 360.0 [MH]+.
제조 40: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00090
제조 13에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 4,6-다이온 (p39, 트랜스, 128 mg, 0.36 mmol)으로부터 출발하여 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p40, 트랜스, 52 mg, y= 60%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 241.9 [M]+.
제조 41: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스)
Figure pct00091
제조 14에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3R/1R,3S)-5-벤질-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 4,6-다이온 (p38, 시스, 529 mg, 1.48 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p41, 시스, 181 mg, y= 51%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 241.9 [M]+.
제조 42, 43, 44 및 45: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-5- 벤질 -1-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, p42), ( 1S,3R 또는 1R,3S )-5- 벤질-1- [4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, p43), ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5- 벤질 -1-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 (트랜스, 거울상 이성질체 1, p44) 및 ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5- 벤질 -1-[4-플루오로-2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 (트랜스, 거울상 이성질체 2, p45)
Figure pct00092
10 ℃에서 다이옥세인 (12 mL) 중의 {[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p8, 1.81 g, 8.78 mmol)의 용액에, MnO2 (7.26 g, 83.5 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인 (30 mL)으로 세척하여, 다이옥세인 (6 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘- 2,5-다이온 (p10, 1.68 g, 8.35 mmol)의 용액에 직접적으로 첨가하였다. 결과의 오렌지/적색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여, 오렌지색 검(gum)을 획득하고, 이를 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy 내지 EtOAc 40%의 용리액) 두 라세미 부분입체 이성질체의 혼합물 (2.2 g)을 획득하였고, 이를 카이랄 분취용 HPLC에 의해 4 개의 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00093
수득물:
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 1, 시스, 거울상 이성질체 1, p42): 500 mg, 98.4% 순도, 머무름 시간 5.8 분
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 1, 시스, 거울상 이성질체 2, p43): 441 mg, 98% 순도, 머무름 시간 6.6 분
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 2, 트랜스, 거울상 이성질체 1, p44): 361 mg, 99% 순도, 머무름 시간 7.3 분
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 2, 트랜스, 거울상 이성질체 2, p45): 403 mg, 100% 순도, 머무름 시간 9.3 분
MS (m/z) : 378.2 [MH]+.
제조 46: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-1-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00094
단계 a:
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6- 다이온 (부분입체 이성질체 2, 트랜스, 거울상 이성질체 1, p44, 361 mg, 0.96 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 THF 중의 1M LiAIH4 (1.92 mL, 1.92 mmol)를 적가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이후 이를 0 ℃로 냉각시키고 기체 발생이 멈출 때까지 Na2SO4 *10 H2O를 사용하여 ??칭하였다. 이를 셀라이트 패드상에서 여과시키면서 EtOAc로 세척하고, 용액을 농축시켜, 무색 오일로서(1S,3S 또는 1R,3R)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1, 291 mg)을 수득하였다.
단계 b:
N2하에서, (1S,3S 또는 1R,3R)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1, 단계 a로부터 291 mg)을 MeOH (10 mL)에 용해시키고,암모늄 포메이트 (523 mg, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 이후 Pd/C (33 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후 it was 셀라이트 패드 상에서 여과, 용매를 증발시키고 MeOH 및 MeOH 중의 ~1.25M HCl 1.5 mL를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 5g 카트리지에 로딩하고, MeOH를 사용하여 세척하고, MeOH 중의 1M NH3을 사용하여 용리시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 황색 오일을 수득하고, 이를 C18 카트리지 상에서 정제한 다음 (물 + 0.1% HCOOH 내지 25% ACN + 0.1% HCOOH의 용리액), SCX 카트리지 상에 로딩하여 (MeOH으로 세척 및 MeOH 중의 1M NH3으로 용리) 황색 오일로서 (1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4- 플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p46, 42 mg, y= 17%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 260.2 [M]+.
제조 47: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-1-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00095
제조 46에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여 , (1R,3R 또는 1S,3S)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 트랜스, 거울상 이성질체 2, p45, 403 mg, 1.07 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p47, 트랜스, 거울상 이성질체 2, 93 mg, y= 33%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 260.2 [M]+.
제조 48: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1)
Figure pct00096
제조 46에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1R,3S 또는 1S,3R)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 시스, 거울상 이성질체 1, p42, 500 mg, 1.33 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p48, 시스, 거울상 이성질체 1, 126 mg, y= 36%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 260.2 [M]+.
제조 49: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00097
제조 46에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1S,3R 또는 1R,3S)-5-벤질-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 시스, 거울상 이성질체 2, p43, 441 mg, 1.17 mmol)으로부터 출발하여 (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p49, 시스, 거울상 이성질체 2, 76 mg, y= 25%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 260.2 [M]+.
제조 50 및 51: ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -4,6-다이온 (트랜스, p50) 및 ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 ( 시스 , p51)
Figure pct00098
10 ℃에서, 다이옥세인 (15 mL) 중의 5-메테인하이드라조노일-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (p9, 0.8 g, 4.22 mmol)의 용액에 MnO2 (3.6 g, 42.2 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 45 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인으로 세척하고, 상기 용액을 다이옥세인 (5 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피롤리딘-2,5- 다이온 (p10, 0.766 g, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 45% EtOAc) 다음을 수득하였다:
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 1, 트랜스, p50): 450 mg
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (부분입체 이성질체 2, 시스, p51): 360 mg
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 361.0 [MH]+.
제조 52: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 )
Figure pct00099
제조 14에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 합성하여, (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-4,6-다이온 (p51, 시스, 0.36 g, 1 mmol)으로부터 출발하여 (1R,3S/1S,3R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p52, 시스, 100 mg, y= 41%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 243.3 [M]+.
제조 53: 4 - 메틸 -1,3- 옥사졸 -5- 카복실 산
Figure pct00100
교반된 에틸 2-클로로-3-옥소뷰타노에이트 (16.8 ml, 121.51 mmol) 및 폼아마이드 (13.5 mL, 340.23 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 가열하였다. 6 시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 질소 하에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 3M NaOH 으로 처리 (120 mL, 반응은 적당한 발열성)하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. EtOAc (120 mL)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기층을 제거하면서, 37% 수성 HCl를 사용하여 수성 층을 pH 2로 산성화하였다(~ 40 mL). 침전물이 형성되기 시작하였다. 현탁액을 EtOAc (160 mL)로 처리하고, 침전물이 용해될 때까지 격렬하게 진탕시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc를 사용하여 추가적으로 2 회 (120 mL) 추출하였다. 조합된 유기층을 낮은 부피로 농축시켰다. 새로운 EtOAc (160 mL)을 첨가하고 진공하에 혼합물을 증발 건조시켰다. 수집된 고체를 감압하에 밤새 45 ℃의 오븐에 두어, 흑갈색 고체로서 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복실 산 (p53, 8.52 g, y=44%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 128.0 [MH]+.
제조 54: 1 - 메테인설폰일 -1H-1,2,3- 벤조트리아졸
Figure pct00101
건식 톨루엔 (50 mL) 중의 벤조트리아졸 (5 g, 42 mmol) 및 피리딘 (5.4 mL, 67.2 mmol)의 용액에, 건식 톨루엔 (10 mL) 중의 MsCl (3.9 mL, 50.36 mmol)을 N2 분위기 하의 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켜, 1-메테인설폰일-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (p54, 8.44 g, y=정량적)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.21 (dt, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.86-7.75 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)
제조 55: 메틸 6-(1H-1,2,3- 벤조트리아졸 -1- 카보닐 )피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00102
6-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복실 산 (4 g, 22.08 mmol), 1- 메테인설폰일-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (p54, 4.35 g, 22.08 mmol) 및 트리에틸아민 (6.15 mL, 44.16 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 THF (150 mL)에서 환류하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 메틸 6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-카보닐)피리딘-2-카복실레이트 (p55, 5.8 g, y=93%)를 수득하였다.
MS (m/z): 283.2 [MH]+.
제조 56: 메틸 6- 카바모일피리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00103
메틸 6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-카보닐)피리딘-2-카복실레이트 (p55, 1.9 g, 6.73 mmol)를 MeOH (8 mL) 및 THF (15 mL) 중의 암모늄 하이드록사이드 (30% 수용액, 40 방울, 43 mmol)와 함께 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 2M NaOH (20 mL)을 잔류물에 첨가하고 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 메틸 6-카바모일피리딘-2- 카복실레이트 (p56, 310 mg, y=미정제)를 수득하였다.
MS (m/z): 181.1 [MH]+.
제조 57: 6 - 카바모일피리딘 -2- 카복실 산
Figure pct00104
THF (5mL) 및 물 (2 mL) 중의 메틸 6-카바모일피리딘-2-카복실레이트 (p56, 0.31 g, 1.72 mmol)의 용액을 실온에서 리튬 하이드록사이드 (0.072 g, 1.72 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다.
농축물을 물 (5 mL)에 용해시키고 1N HCl를 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수용액을 증발시켜, 6 - 카바모일피리딘-2-카복실 산 (p57, 550 mg, y=미정제)를 수득하였다.
MS (m/z): 166.0 [M]+.
제조 58: 메틸 6-( 메틸카바모일 )피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00105
메틸 6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-카보닐)피리딘-2-카복실레이트 (p55, 0.75 g, 2.66 mmol)를 THF (25 mL)중의 THF 중 2M 메틸아민 (1.33 mL, 2.66 mmol)과 함께 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 2 M NaOH (20 mL)를 잔류물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 메틸 6-(메틸카바모일)피리딘-2-카복실레이트 (p58, 350 mg, y=68%)를 수득하였다.
MS (m/z): 195.1 [MH]+.
제조 59: 6 -( 메틸카바모일 )피리딘-2- 카복실 산
Figure pct00106
실온에서 THF (7 mL) 및 물 (3 mL) 중의 메틸 6-(메틸카바모일)피리딘-2-카복실레이트 (p58, 0.592 g, 3.05 mmol)의 용액을 LiOH H2O (0.128 g, 3.05 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 물 (5 mL)에 용해시키고 1N HCl를 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수용액을 증발시키고 잔류물을 C18 카트리지 (용리액: 물에서부터 10% CH3CN)으로 정제하여 증발 후 6 -(메틸카바모일)피리딘-2-카복실 산 (p59, 540 mg, y=98%)을 수득하였다.
MS (m/z): 181.1 [MH]+.
제조 60: 메틸 6-( 다이메틸카바모일 )피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00107
메틸 6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-카보닐)피리딘-2-카복실레이트 (p55, 1.5 g, 5.32 mmol) THF (35 mL) 중의 THF 중 2M 다이메틸아민 (2.66 mL, 5.32 mmol)과 함께 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 2M NaOH (20 mL)을 잔류물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 메틸 6-(다이메틸카바모일)피리딘-2-카복실레이트 (p60, 250 mg, y=22%)를 수득하였다.
MS (m/z): 209.1 [MH]+.
제조 61: 6 -( 다이메틸카바모일 )피리딘-2- 카복실 산
Figure pct00108
THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중의 메틸 6-(다이메틸카바모일)피리딘-2-카복실레이트 (p60, 0.36 g, 1.73 mmol)의 용액을 실온에서 LiOH H2O (0.072 g, 1.73 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 농축물을 물 (5 mL)에 용해시키고 1N HCl를 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수용액을 증발시키고 잔류물을 C18 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하였다 (용리액: 믈에서부터 10% CH3CN). 증발시킨 후 6-(다이메틸카바모일)피리딘-2-카복실 산을 (p61, 500 mg, y=미정제)을 획득하였다.
MS (m/z): 195.2 [MH]+.
제조 62: 에틸 2-(피리딘-3-일)-1,3- 옥사졸 -4- 카복실레이트
Figure pct00109
에틸 2-브로모-1,3-옥사졸-4-카복실레이트 (200 mg, 0.9 mmole), 3-피리딘보론 산 (144 mg, 1.17 mmole)을 스크류 캡 바이알에 조합하고, 여기에 1,4-다이옥세인 (5 mL) 및 2M Na2CO3 (1.13 mL, 2.27 mmol)를 상기에 첨가한다; 혼합물을 통해 N2를 1 분간 버블링한 다음, Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑한 다음 100 ℃로 가열하였다. 2 시간 후 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: cHex 내지 EtOAc) 에틸 2-(피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4- 카복실레이트 (p62, 71 mg, y=35%)를 획득하였다.
MS (m/z): 219.1 [MH]+.
제조 63: 에틸 2-(피리딘-3-일)-1,3- 옥사졸 -4- 카복실레이트
Figure pct00110
에틸 2-(피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트 (p62, 380 mg, 1.74 mmol)를 THF/물 (5 mL/2 mL)에 용해시키고 LiOH H2O (72 mg, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고 6 N HCl를 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 침전물이 관찰되지 않았으며, 용액을 증발시켜, 에틸 2-(피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트 (p63, 330 mg, y=미정제)를 수득하였다.
MS (m/z): 191.1 [MH]+.
제조 64: 4 -(1,3-옥사졸-2-일) 벤조 산
Figure pct00111
다이옥세인 (60 mL) 중의 4-카바모일벤조 산 (4.8 g, 29 mmol) 및 2-브로모-1,1-다이에톡시에테인 (8.7 mL, 58 mmol)의 용액을 환류하에 3.5 시간 동안 교반하였다 (101 ℃). 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 카트리지 (용리액: 물 + 0.1% HCOOH 내지 30% ACN + 0.1% HCOOH) 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1,3-옥사졸-2-일)벤조 산 (p64, 232 mg, y=4%)을 획득하였다.
MS (m/z): 190.1 [MH]+.
제조 65: 4 - 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 싸이올
Figure pct00112
DMF (9 mL) 중의 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복실 산 (p53, 2 g, 15.7 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (1.82 g, 17.27 mmol)를 첨가하였다. DIPEA (4.8 mL, 28.26 mmol)를 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 아이스 배스를 사용하여 냉각시킨 다음, T3P (EtOAc 중의 50% w/w) (14 mL, 23.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 4M 용액 (15 mL)을 첨가하였다 (그 결과 pH=8). 반응물을 EtOAc으로 희석하고 생성된 2 개의 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH 11까지 추가의 4M NaOH를 첨가하고 혼합물을 40 분간 70 ℃로 가열하였다. 맑은 녹슨 적색 용액을 3 시간 동안 실온으로 냉각시긴 후, pH 5가 될 때까지 37% HCl을 천천히 첨가하였다. 맑은 용액을 DCM으로 3 회 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 갈색 고체를 획득하였다.
미정제 물질을 C18 카트리지 (H2O+0.1% HCOOH 내지 20% MeCN+0.1% HCOOH로 용출)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 수집하고 농축시켜, 부피를 감소시킨 후, DCM으로 2회 추출하여 황색 고체로서 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸- 5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p65, 605 mg, y=17%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 197.1 [MH]+.
제조 66: 4 - 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 싸이올
Figure pct00113
DMF (23 mL) 중의 옥세인-4-카복실 산 (5 g, 38.42 mmol)의 용액에, 4-메틸-3- 싸이오세미카바자이드 (4.45 g, 42.26 mmol)를 첨가하였다. DIPEA (11.8 mL, 69.15 mmol)를 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 아이스 배스를 사용하여 냉각시킨 다음, T3P (EtOAc 중의 50% w/w) (35 mL, 57.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 4M 용액을 첨가하였다 (그 결과 pH=8). 반응물을 EtOAc으로 희석하고 생성된 2 개의 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH 11까지 추가의 4M NaOH를 첨가하고 혼합물을 40 분간 70 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 0 ℃로 냉각시키고, pH~5가 될 때까지 6 N HCl를 천천히 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고 cHex로 세척한 다음, 50 ℃에서 밤새 건조하여 백색 고체로서 4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (3.47 g)을 수득하였다.
모액을 DCM (2 x)으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 증발시켜, 오일을 획득하였고, 이를 Et2O로 고체화(triturate)하여 회백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 50 ℃에서 밤새 건조하여 추가적으로 담황색 고체로서 1.8 g의 표제 화합물 4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p66, 전체 y= 69%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 200.2 [MH]+.
하기 중간체는 제조 66과 유사하게, 이전에 기재되었거나 상업적으로 입수 가능한 카복실 산 상응물로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
제조 128: 5 -(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2- 카보나이트릴
Figure pct00122
교반되는 DMF (0.9 mL) 중의 6-사이아노피리딘-3-카복실 산 (230 mg, 1.55 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (180 mg, 1.71 mmol) 및 DIPEA (0.49 mL, 2.79 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (1.38 mL, 2.33 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.5 M NaOH 수용액을 첨가하고 (그 결과 pH~8) 두 개의 생성된 상을 분리한 다음 (상부 유기층을 제거함) 혼합물을 75 ℃로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 37% HCl를 pH ~ 6이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 상분리용 카트리지를 사용하여 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 혼합물을 여과시키고, 백색 고체를 물로 세척하고, 45 ℃에서 진공하에 밤새 건조하여 5-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2- 카보나이트릴 (p128, 224 mg, y=66%)을 수득하였다.
MS (m/z): 218.1 [MH]+.
제조 129: 4 -(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2- 카보나이트릴
Figure pct00123
교반되는 DMF (3.9 mL) 중의 2-사이아노피리딘-4-카복실 산 (1.0 g, 6.75 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (0.78 g, 7.43 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 12.15 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량%/ EA) (6.0 mL, 10.13 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.5 M NaOH 수용액을 첨가하고 (그 결과 pH~8) 두 개의 생성된 상을 분리한 다음 (상부 유기층을 제거함) 혼합물을 75 ℃로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 37% HCl를 pH ~ 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 다음 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여 4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-카보나이트릴 및 4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-카복사마이드 유도체 (p129, 0.74 g)의 ~ 1:1 혼합물을 수득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
MS (m/z): 218.1 [MH]+.
제조 130: 5 -(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2- 카복사마이드
Figure pct00124
DMF (5 mL) 중의 6-사이아노피리딘-3-카복실 산 (0.5 g, 3.35 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (390 mg, 3.71 mmol)를 첨가하였다; DIPEA (1.1 mL, 6.75 mmol)를 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 아이스 배스에서 냉각한 다음 T3P (EtOAc 중의 50% w/w) (3 mL, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 첨가하는 동안 형성된 침전물이 용해될 때까지 NaOH 4M 용액을 첨가하였다 (그 결과 pH=8). 반응물을 EtOAc으로 희석하고 생성된 2 개의 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH 11까지 추가의 4M NaOH를 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. NaOH를 첨가하여 (펠렛) pH를 11로 증가시키고 반응을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, HCl 6N를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 진공하에 여과시켜 5-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-카복사마이드 (p130, 585 mg, y= 74%)를 획득하였다.
MS (m/z): 236.1 [MH]+.
제조 131: 6 -(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3- 카보나이트릴
Figure pct00125
교반되는 DMF (3.9 mL) 중의 5-사이아노피리딘-2-카복실 산 (1.0 g, 6.75 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (0.78 g, 7.43 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 12.15 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량%/ EA) (6.0 mL, 10.13 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.5 M NaOH 수용액을 첨가하고 (그 결과 pH~8) 두 개의 생성된 상을 분리한 다음 (상부 유기층을 제거함) 혼합물을 70 ℃로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 37% HCl를 pH ~ 6이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 다음 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여 6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-카보나이트릴 (p131, 1.47 g y=96%)을 수득하였다.
MS (m/z): 218.1 [MH]+.
제조 132: 6 -(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-3- 카복사마이드
Figure pct00126
t-BuOH (90 mL) 중의 6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-카보나이트릴 (p131, 1.47 g, 6.75 mmol) 및 분쇄된 KOH (1.14 g, 20.25 mmol)의 혼합물을 90 ℃로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 도달시킨 후 여과하고, 황색 고체를 t-BuOH로 세척한 다음 진공하에 건조하였다. 고체를 물로 취하고, 37% HCl를 첨가하여 pH를 4-5로 만든 다음 혼합물을 여과시키고, 고체를 물로 세척하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여 6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-카복사마이드 (p132, 1.39 g, y=88%)를 수득하였다.
MS (m/z): 236.1 [MH]+.
제조 133: 4 -{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}피리딘- 2-카복사마이드
Figure pct00127
단계 a:
피리딘-2,4-다이카복실산 (2.5 g, 14.95 mmol)을 MeOH (9 mL)에 용해시키고, 메탄올 (6 mL) 중의 염산 ~1.25 M 용액를 첨가하였다. 현탁액을 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜, 주로 모노 및 부분적으로 다이- 2-(메톡시카보닐)피리딘-4-카복실 산 (2.35 g, 미정제)을 혼합물로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
2-(메톡시카보닐)피리딘-4-카복실 산 (단계 a로부터 2.35 g)을 물 (5 mL)에 용해시키고, NH4OH 28% 수용액 (15 mL)으로 처리하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 2-카바모일피리딘-4- 카복실 산 및 4-카바모일피리딘-2-카복실 산 (1.27 g)을 수득하였고. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C:
DMF (5 mL) 중의 4-카바모일피리딘-2-카복실 산 (단계 b로부터 1.27 g)의 교반된 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (884 mg, 8.4 mmol) 및 DIPEA (2.4 mL, 13.7 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량%/ EA) (6.82 mL, 11.39 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
3M NaOH 수용액을 첨가한 다음(그 결과 pH~8) AcOEt를 첨가하고 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH 11까지 추가의 3M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 Cy으로 세척한 다음, 고진공하에 건조하여 4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2- 카복사마이드 (p133, 745 mg, y= 21%)를 수득하였다.
MS (m/z): 236.1 [MH]+.
제조 134: 2 -( 메톡시카보닐 )-3- 메틸피리딘 -N 옥사이드
Figure pct00128
DCM (50 mL) 중의 에틸 2-메틸-3-피리딘카복실레이트 (1.86 mL, 12.1 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA (4.18 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 FC에 의해 mCBA를 여전히 포함하는 고체로 정제하고 (용리액: DCM 내지 15% MeOH), 이를 DCM에 용해시키고 NaHCO 3 로 세척하고, 유기 상을 건조하고 증발시켜, 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘-N 옥사이드 (p134, 1.9 g, y=85%)를 수득하였다.
MS (m/z): 168.1 [M]+.
제조 135: 메틸 6- 사이아노 -3- 메틸피리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00129
DCM (80 mL) 중의 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘-N 옥사이드 (p134,1.9 g, 11.29 mmol)의 용액에 TMSCN (2.1 mL, 16.93 mmol)를 첨가한 다음, 5 분 뒤, 다이메틸카바밀 클로라이드 (1.56 mL, 16.93 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 다음 10% K2CO3을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리하고, 건조하고 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 20% EtOAc) 메틸 6-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실레이트 (p135, 370 mg, y=19%)를 수득하였다.
MS (m/z): 177.1 [MH]+.
제조 136: 6 - 사이아노 -2- 메틸피리딘 -3- 카복실 산
Figure pct00130
실온에서 THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중의 메틸 6-사이아노-3-메틸피리딘-2-카복실레이트 (p135, 0.37 g, 2.1 mmol)의 용액을 LiOHㆍH2O (0.097 g, 2.3 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 물 (5 mL)에 용해시키고 1N HCl를 사용하여 pH 2로 조정하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고 차가운 물로 세척한 다음, 건조하여 6-사이아노-2-메틸피리딘-3-카복실 산 (p136, 320 mg, y=94%)을 획득하였다.
MS (m/z): 163.0 [MH]+.
제조 137: 5 - 메틸 -6-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘-2- 카보나이트릴
Figure pct00131
DMF (2 mL) 중의 6-사이아노-2-메틸피리딘-3-카복실 산 (p136, 320 mg, 1.97 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (228 mg, 2.117 mmol)를 첨가하였다; DIPEA (0.605 mL, 3.54 mmol)를 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 아이스 배스에서 냉각하고 T3P (EtOAc 중의 50% w/w) (1.76 mL, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 4M 용액을 pH=8이 될 때까지 첨가하였다. 반응물을 EtOAc으로 희석하고 생성된 2 개의 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH 9까지 추가의 4M NaOH 용액을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이후 용액을 0 ℃로 냉각시키고, HCl 6N를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하였다. 모액을 DCM로 여러 차례 추출하고, 유기 상을 건조하고 증발시켜, 오일을 수득하였다. 물 (~ 2 mL)을 첨가한 뒤 침전물을 획득하였다. 이를 여과하고 전자의 침전물과 조합하여 5-메틸-6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-카보나이트릴 (p137, 160 mg, y=35%)을 획득하였다.
MS (m/z): 232.1 [MH]+.
제조 138: 1 - 메틸 -4-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온
Figure pct00132
t-BuOH (5 mL) 중의 5-메틸-6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-카보나이트릴 (P137, 0.16 g, 0.69 mmol) 및 분쇄된 KOH (0.116 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 85 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 한 뒤 용매를 경사 분리하였다. 황색 고체를 물로 취하고, 6 N HCl를 첨가하여 pH를 4-5로 만든 다음, 침전물을 획득하였다. 이후 이를 필터하고, 고체를 건조하여 5-메틸-6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-카복사마이드 (p138, 120 mg, y=70%)를 수득하였다.
MS (m/z): 250.2 [MH]+.
제조 139: 2 ,5- 다이메틸 피라진 -2,5- 다이카복실레이트
Figure pct00133
피라진-2,5-다이카복실산 (900 mg, 5.35 mmol)을 MeOH (9 mL)에 용해시키고 메탄올 (9 mL) 중의 염산 ~1.25M 용액을 첨가하였다. 이후 혼합물을 50 ℃로 가열하고 8 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, MeOH 중의 HCl ~1.25 M 2 mL을 혼합물에 첨가하고, 혼합물 50 ℃로 가열하고 상기 온도에서 추가적으로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜, 2,5-다이메틸 피라진-2,5- 다이카복실레이트 (p139, 949 mg, y= 90%)를 수득하였다.
MS (m/z): 197.1 [MH]+.
제조 140: 5 -(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 피라진 -2- 카복사마이드
Figure pct00134
단계 a:
2,5-다이메틸 피라진-2,5-다이카복실레이트 (p139, 949 mg, 4.84 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 1M NaOH (4.84 mL, 4.84 mmol)을 천천히 첨가하였다. 결과의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 증발시키고 수성 잔류물을 pH 2로 산성화하고 농축시켜, 5-(메톡시카보닐)피라진-2- 카복실 산 (1.23 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
5-(메톡시카보닐)피라진-2-카복실 산 (단계 a로부터 1.23 g)을 물 (5 mL)에 용해시킨 다음 NH4OH 28% 수용액 (10 mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 5-카바모일피라진-2- 카복실 산 (845 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C:
DMF (3 mL) 중의 5-카바모일피라진-2-카복실 산 (단계 b로부터 845 mg)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (585 mg, 5.56 mmol) 및 DIPEA (1.59 mL, 9.1 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량%/ EA) (4.52 mL, 7.55 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
3M NaOH 수용액을 첨가한 다음(그 결과 pH~8) AcOEt를 첨가하고 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH 11까지 추가의 3M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 물 및 Cy으로 세척하였다. 고체를 고진공하에 건조하여 5-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-카복사마이드 (p140, 218 mg, y= 19%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR ( DMSO -d 6 ) δ: 9.18-9.26 (m, 2H), 8.35-8.44 (m, 1H), 7.92-8.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)
제조 141: 1 ,5- 다이 - 뷰틸 1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1,5- 다이카복실레이트
Figure pct00135
교반되는 DMF (10 mL) 중의 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실 산 (1.0 g, 6.13 mmol), TEA (2.4 mL, 15.33 mmol) 및 DMAP (0.15 g, 1.23 mmol)의 용액에, Boc2O (2.94 g, 13.49 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액, 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 90/10로 용리) 백색 발포체로서 1,5-다이-뷰틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1,5-다이카복실레이트 (p141, 1.37 g, y= 85%)를 수득하였다.
MS (m/z): 320.2 [MH]+.
제조 142: 1 - 벤질 5- tert - 뷰틸 1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1,5- 다이카복실레이트
Figure pct00136
단계 a:
0 ℃에서 교반되는 MeOH (15 mL) 중의 1-[(tert-뷰톡시)카보닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실 산 (p141, 1.37 g, 5.20 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (0.17 g, 0.52 mmol)로 처리하고 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 DCM 및 포화 NH4Cl 용액으로 취하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여, 0.89 g의 tert-뷰틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트를 수득하였고, 이를 그 상태로 사용하였다.
단계 b:
교반되는 DCM (10 mL) 중의 tert-뷰틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트 (단계 a로부터 0.89 g) 및 TEA (0.74 mL, 5.28 mmol)의 용액에, 0 ℃의 질소 분위기 하에서, CbzCl (0.61 mL, 4.26 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액, 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 35/65로 용리) 백색 발포체로서 1-벤질 5-tert-뷰틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1,5- 다이카복실레이트 (p142, 0.42 g, y= 23%)를 수득하였다.
MS (m/z): 354.3 [MH]+.
제조 143: 5 -{1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일}-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 싸이올
Figure pct00137
단계 a:
교반되는 DCM (5 mL) 중의 1-벤질 5-tert-뷰틸 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1,5-다이카복실레이트 (p142, 0.42 g, 1.19 mmol)의 용액에, 실온에서, TFA (1.8 mL)를 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 DCM으로 취하였다. 용액을 상분리용 카트리지를 통과시키고 용액을 진공하에 농축시켜, 미정제 생성물로서 1-[(벤질옥시)카보닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실 산 (225 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
교반되는 DMF (0.8 mL) 중의 1-[(벤질옥시)카보닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실 산 (단계 a로부터 225 mg)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (88 mg, 0.83 mmol) 및 DIPEA (0.24 mL, 1.37 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (0.68 mL, 1.14 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4M NaOH 수용액을 첨가하고 (그 결과 pH~8) 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH ~11까지 추가의 4M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 1.5 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 37% HCl를 pH ~ 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 다음 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여 담황색 고체로서 5-{1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p143, 125 mg, y= 45%)을 수득하였다.
MS (m/z): 233.2 [MH]+.
제조 144: 2 -[4-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)페닐] 아세토나이트릴
Figure pct00138
교반되는 DMF (4 mL) 중의 4-(사이아노메틸) 벤조 산 (1 g, 6.2 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (0.72 g, 6.82 mmol) 및 DIPEA (1.95 mL, 11.16 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (5.36 mL, 9.3 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4M NaOH 수용액을 첨가하였다 (그 결과 pH~8).반응물을 EtOAc으로 희석하고 생성된 2 개의 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH ~9까지 추가의 3M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 6 시간 동안 교반하였다. 추가의 3M NaOH를 첨가하여 pH ~9까지 조정하였다. 용액을 70 ℃로 4 시간 동안 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 4가 될 때까지 천천히 첨가하고 침전물을 획득하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 2-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]아세토나이트릴 (p144, 900 mg, y=63%)을 수득하였다.
MS (m/z): 231.2 [MH]+.
제조 145: 2 -[4-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)페닐] 아세트아마이드
Figure pct00139
t-BuOH (10 mL) 중의 2-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]아세토나이트릴 (p144, 0.75 g, 3.25 mmol) 및 분쇄된 KOH (0.55 mg, 9.75 mmol)의 혼합물을 90 ℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 한 뒤 용매를 경사 분리하였다. 황색 고체를 물로 취하고, 6 N HCl를 첨가하여 pH를 4-5로 만든 다음, 침전물을 획득하였다. 이를 여과하고 건조시켜 2-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1.2.4-트리아졸-3-일)페닐]아세트아마이드 (p145, 420 mg, y=80%)를 수득하였다.
MS (m/z): 249.1 [MH]+.
제조 146: 3 -[(2- 클로로에틸 ) 설판일 ]-4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1.2.4-트리아졸
Figure pct00140
MeOH/아세톤 (0.75 mL/1.6 mL) 혼합물 중의 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p65, 300 mg, 1.53 mmol)의 현탁액에, 실온에서, 1-브로모-2- 클로로에테인 (165 μL, 1.99 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (296 mg, 2.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 EtOAc로 용리) 3-[(2-클로로에틸)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p146, 237 mg, y= 60%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 259.1 [MH]+.
제조 147: (4- 클로로뷰틸 ) 설판일 ]-4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸
Figure pct00141
MeOH/아세톤 (0.75 mL/1.6 mL) 혼합물 중의 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p65, 300 mg, 1.53 mmol)의 현탁액에, 실온에서, 1-브로모-4- 클로로뷰테인 (230 μL, 1.99 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (296 mg, 2.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 물과 EtOAc 사이에 분배한 다음 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 EtOAc로 용리) (4-클로로뷰틸)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p147, 270 mg, y= 61%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 287.1 [MH]+.
제조 148: 3 -[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸
Figure pct00142
MeOH/아세톤 (1.3 mL/3.2 mL) 혼합물 중의 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p65, 400 mg, 2.03 mmol)의 현탁액에, 실온에서, 1-브로모-3- 클로로프로페인 (260 μL, 2.64 mmol)을 첨가한 다음, K2CO3 (392 mg, 2.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이를 물과 EtOAc 사이에 분배한 다음 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 EtOAc로 용리) 담황색 고체로서 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 400 mg, y=65%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 273.1 [MH]+.
하기 중간체는 제조 148과 유사하게, 이전에 기재되었거나 상업적으로 입수 가능한, 싸이오트리아졸 상응물과 1- 브로모-3-클로로프로페인을 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
제조 221: 1 -[4-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피페리딘-1-일]에테인-1-온
Figure pct00153
교반되는 DMF (3 mL) 중의 1-아세틸피페리딘-4-카복실 산 (1 g, 5.84 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (676 mg, 6.4 mmol) 및 DIPEA (1.83 mL, 10.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (5.21 mL, 8.7 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
3M NaOH 수용액을 첨가한 다음(그 결과 pH~8) AcOEt를 첨가하고 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH 11까지 추가의 3M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물을 DCM로 여러 차례 추출하였다. 수성 상을 감압하에 농축시키고 잔류물을 C18 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 물 +0.1%HCOOH→50% ACN+0.1% HCOOH) 1-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]에테인-1-온 (p221, 793 mg, y= 56%)을 수득하였다.
MS (m/z): 241.2 [MH]+.
제조 222: 1 -(4-{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}피페리딘-1-일)에테인-1-온
Figure pct00154
MeOH/아세톤 (4 mL/9 mL) 혼합물 중의 1-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]에테인-1-온 (p221, 793 mg, 3.3 mmol)의 현탁액에, 실온에서 1-브로모-3- 클로로프로페인 (424 uL, 4.3 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (1.14 g, 8.25 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 1-브로모-3-클로로프로페인 (230 uL, 2.31 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (594 mg, 4.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: DCM 내지 DCM/MeOH 9:1) 1-(4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1-일)에테인-1-온 (p222, 224 mg, y=21%)을 수득하였다.
MS (m/z): 317.3 [MH]+.
제조 223: tert - 뷰틸 4-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00155
교반되는 DMF (3 mL) 중의 1-Boc-피페리딘-4-카복실 산 (1.0 g, 4.36 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (0.504 g, 4.8 mmol) 및 DIPEA (1.37 mL, 7.85 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (3.9 mL, 6.54 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
3M NaOH 수용액을 첨가한 다음(그 결과 pH~8) AcOEt를 첨가하고 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH 11까지 추가의 4M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 생성물을 DCM로 여러 차례 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 여과하고 증발시켜, 백색 고체로서 tert-뷰틸 4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (p223, 1.08 g, y= 83%)를 수득하였다.
MS (m/z): 299.2 [MH]+.
제조 224: tert - 뷰틸 4-{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00156
MeOH/아세톤 (4 mL/9 mL) 혼합물 중의 tert-뷰틸 4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1- 카복실레이트 (p223, 1.08 g, 3.62 mmol)의 현탁액에, 실온에서 1- 브로모-3-클로로프로페인 (465 uL, 4.7 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (700 mg, 5.07 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 이를 물과 DCM 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 Cy/AcOEt 1:1) tert-뷰틸 4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1-카복실레이트 (p224, 1.08 g, y= 79%)를 수득하였다.
MS (m/z): 375.3 [MH]+.
제조 225: tert - 뷰틸 3-(4- 메틸 -5- 설판일 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00157
DMF (3.5 mL) 중의 1-[(tert-뷰톡시)카보닐]아제티딘-3-카복실 산 (1 g, 4.97 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (0.575 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 DIPEA (1.5 mL, 8.95 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 아이스-배스에서 냉각시킨 후 T3P (EtOAc 중의 50% w/w) (4.1 mL, 6.958 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 4M 용액 (3 mL)을 첨가하였다 (그 결과 pH=8). 반응물을 EtOAc로 희석하였다. NaOH 4M 용액 (1 mL)을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합물을 진탕시켰다. 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH 11까지 추가의 4M NaOH를 첨가하고 (8 mL) 투명한 오렌지색 용액을 1.5 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 투명한 황색 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, pH 4.5가 될 때까지 37% HCl를 천천히 첨가하였다. 유백색의 현탁액을 DCM (x4)로 추출하고 조합된 유기상을 건조하여 농축시켰다. 잔류물 (DMF 함유)에 몇 방울의 물을 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 tert-뷰틸 3-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 (p225, 1.09 g, y= 81%)를 획득하였다.
MS (m/z): 271.2 [MH]+.
제조 226: tert - 뷰틸 3-{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00158
MeOH/아세톤 (2.2 mL/5.7 mL) 혼합물 중의 tert-뷰틸 3-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1- 카복실레이트 (p225, 1.09 g, 4.02 mmol)의 현탁액에, 실온에서, 1- 브로모-3-클로로프로페인 (437 uL, 4.42 mmol)을 첨가한 다음, K2CO3 (778 mg, 5.63 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 세척하면서 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 Cy 내지 EtOAc, 그 후 AcOEt 내지 20% MeOH) 황색 오일로서 tert-뷰틸 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}아제티딘-1-카복실레이트 (p226, 1.05 g, y= 72%)를 획득하였다.
MS (m/z): 347.0 [MH]+.
제조 227: 메틸 4- 옥소사이클로헥세인 -1- 카복실레이트
Figure pct00159
메탄올 (8 mL) 중의 4-옥소사이클로헥세인-1-카복실 산 (840 mg, 5.91 mmol)의 용액에, 실온에서 싸이온일 클로라이드 (0.51 mL, 7.09 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 수성 포화 소듐 바이카보네이트로 취하고, 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여, 메틸 4- 옥소사이클로헥세인-1-카복실레이트 (p227, 840 mg)를 수득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
MS (m/z): 157.1 [MH]+.
제조 228: 메틸 4-( 벤질아미노 ) 사이클로헥세인 -1- 카복실레이트
Figure pct00160
1,2- DCE (20 mL) 중의 메틸 4-옥소사이클로헥세인-1-카복실레이트 (p227, 0.84 g, 5.38 mmol)의 용액에 벤질아민 (0.62 mL, 5.65 mmol)을 첨가한 다음 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (1.71 g, 8.07 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 소듐 바이카보네이트 용액 및 DCM로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 이와같이 획득된 미정제 물질을 SCX 카트리지 정제에 투입하고 (MeOH 및 1N NH3/MeOH으로 용리) 메틸 4-(벤질아미노)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (p228, 1.05 g)를 수득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
MS (m/z): 248.3 [MH]+.
제조 229: 메틸 4-{[( tert - 뷰톡시 ) 카보닐 ]아미노} 사이클로헥세인 -1- 카복실레이트
Figure pct00161
단계 a:
MeOH (25 mL) 중의 메틸 4-(벤질아미노)사이클로헥세인-1-카복실레이트 (p228, 1.05 g, 4.25 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (20 중량 %, 0.15 g)를 실온에서 대기압에서 24 시간에서 수소화하였다. 추가적인 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드 (20 중량 %, 0.15 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 다시 배치하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 감압하에 농축시켜, 메틸 4-아미노사이클로헥세인-1- 카복실레이트 (0.61 g)를 수득하였다.
단계 b:
교반되는 DCM (5 mL) 중의 메틸 4-아미노사이클로헥세인-1-카복실레이트 (단계 a로부터 0.61 g)의 용액에, 실온에서, DCM (0.5 mL) 중의 BOC2O (0.14 g, 0.64 mmol)용액을 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 미정제 생성물을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 90/10로 용출) 메틸 4-{[(tert-뷰톡시) 카보닐]아미노}사이클로헥세인-1-카복실레이트 (p229, 0.24 g, y= 22%)를 수득하였다.
MS (m/z): 258.3 [MH]+.
제조 230: tert - 뷰틸 N-(4-{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일} 사이클로헥실 ) 카바메이트
Figure pct00162
단계 a:
교반되는 THF/MeOH/물 (2 mL/0.5 mL/0.3 mL) 중의 메틸 4-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}사이클로헥세인-1-카복실레이트 (p229, 236 mg, 0.92 mmol)의 용액에, 실온에서, LiOH (58 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하고 PLS 장치에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 DCM 및 수성 0.1N HCl로 취하고, 유기 상을 건조하고 용매를 감압하에 제거하여, 4-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}사이클로헥세인-1-카복실 산 (225 mg)을 수득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b:
교반되는 DMF (0.6 mL) 중의 4-{[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}사이클로헥세인-1-카복실 산 (단계 a로부터 225 mg)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (107 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA (0.29 mL, 1.66 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (0.83 mL, 1.38 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4M NaOH 수용액을 첨가하고 (그 결과 pH~8) 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH ~11까지 추가의 4M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 37% HCl를 pH ~ 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EA로 2 회 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여, tert-뷰틸 N-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실]카바메이트 (275 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C:
MeOH/아세톤 (0.6 mL/1.6 mL) 중의 tert-뷰틸 N-[4-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)사이클로헥실]카바메이트 (단계 b로부터 275 mg) 및 포타슘 카보네이트 (158 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에, 1-브로모-3-클로로프로페인 (0.096 mL, 0.97 mmol)를 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 PLS 장치에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 EA로 희석하고 여과하고, 고체를 EA로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 55/45로 용리) tert-뷰틸 N-(4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}사이클로헥실)카바메이트 (p230, 139 mg, y= 39%)를 수득하였다.
MS (m/z): 389.3 [MH]+.
제조 231: 3 -( 에톡시카보닐 )-2- 메틸피리딘 -N 옥사이드
Figure pct00163
DCM (50 mL) 중의 에틸 2-메틸-3-피리딘카복실레이트 (1.86 mL, 12.1 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA (4.18 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: DCM 내지 10% MeOH) 3-(에톡시카보닐)-2-메틸피리딘-N 옥사이드 (p231, 2.23 g, y=정량적)를 수득하였다.
MS (m/z): 183.0 [MH]+.
제조 232: 에틸 6- 사이아노 -2- 메틸피리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00164
DCM (80 mL) 중의 3-(에톡시카보닐)-2-메틸피리딘-N 옥사이드 (p231, 2 g, 10.92 mmol)의 용액에 TMSCN (2.05 mL, 16.37 mmol)를 첨가한 다음, 5 분 뒤, 다이메틸카바밀 클로라이드 (1.5 mL, 16.37 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 다음 10% K2CO3를 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만들었다. 유기층을 분리하고, 건조하고 증발시켜, 미정제 물질을 수득하고, 이를 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 20% EtOAc) 에틸 6-사이아노-2-메틸피리딘-3- 카복실레이트 (p232, 1.23 g, y=59%)를 수득하였다.
MS (m/z): 191.1 [MH]+.
제조 233: 6 - 사이아노 -2- 메틸피리딘 -3- 카복실 산
Figure pct00165
THF (25 mL) 및 물 (10 mL) 중의 에틸 6-사이아노-2-메틸피리딘-3-카복실레이트 (p232, 1.37 g, 7.2 mmol)의 용액을 실온에서 LiOHㆍH2O (0.453 g, 10.8 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 물 (10 mL)에 용해시키고 1N HCl를 사용하여 pH 2로 조정하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고 차가운 물로 세척하였다. 모액을 EtOAC으로 여러 차례 추출하고, 유기 용액을 건조 및 증발시키고 이전의 고체를 첨가하여 6-사이아노-2-메틸피리딘-3- 카복실 산 (p233, 1.08 g, y=92%)을 획득하였다.
MS (m/z): 163.0 [MH]+.
제조 234 및 235: 5 -{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}-6- 메틸피리딘 -2- 카복사마이드 (p234) 및 5-{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 - 4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}-6- 메틸피리딘 -2- 카복실 산 (p235)
Figure pct00166
DMF (5 mL) 중의 6-사이아노-2-메틸피리딘-3-카복실 산 (p234, 1.08 g, 6.66 mmol)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (770 mg, 7.32 mmol)을 첨가하고 DIPEA (2.05 mL, 11.99 mmol)를 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 아이스배스에서 냉각시킨 후 T3P (EtOAc 중의 50% w/w) (5.953 mL, 9.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 pH=8이 될 때까지 NaOH 4M 용액을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc으로 희석하고 생성된 2 개의 상을 분리하였다 (상부 유기층울 제거함). pH 11까지 추가의 4M NaOH를 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. NaOH를 첨가하여 (펠렛) pH를 11로 증가시키고 반응을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, HCl 6N를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 형성된 침전물을 진공하에 여과하고 2 가지 생성물을 포함하는 고체 (87% 카복실 산 유도체, 12% 1차 아마이드 유도체)를 획득하였다. 이를 MeOH/아세톤 (5 mL/10 mL) 혼합물에 현탁시키고, 실온에서, 1-브로모-3-클로로프로페인 (435 uL, 4.4 mmol)을 첨가한 다음, K2CO3 (1.32 g, 9.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물과 DCM 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 아마이드 유도체를 유기 상에서 추출하고, 이를 건조시키고 감압하에 농축시켜, 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 AcOEt) 5-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-메틸피리딘-2- 카복사마이드 (p234, 37 mg, y=3%)를 수득하였다.
MS (m/z): 326.1 [MH]+.
카복실 산 유도체를 포함하는 수성 상을 건조시켜 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-메틸피리딘-2-카복실 산 (p235, 1 g, y=미정제)을 수득하였다.
MS (m/z): 327.2 [MH]+.
제조 236: 5 -{5-[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}피리딘-3-카복사마이드
Figure pct00167
단계 a:
3,5-다이메틸 피리딘-3,5-다이카복실레이트 (500 mg, 2.56 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시고 1M NaOH (2.56 mL, 2.56 mmol)를 천천히 첨가하였다. 결과의 황색 용액을 실온에서 15 분간 교반한 다음, 유기 용매를 증발시키고 수성 잔류물을 pH 2로 산성화한 다음 DCM (4 x)로 추출하였다. 수성 상에서 물질이 검출되었으며, 따라서 수성 및 유기 상을 조합하고 농축시켜, 황색 고체로서 5-(메톡시카보닐)피리딘-3-카복실 산 (561 mg)을 수득하였다. ~10%의 출발 물질 및 10% 다이카복실산의 존재가 검출된다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
5-(메톡시카보닐)피리딘-3-카복실 산 (단계 a로부터 561 mg)을 MeOH (10 mL, 70 mmol) 중의 7M NH3에 용해시켰다. 결과의 담황색 용액이 현탁액으로 변했으며 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 원하는 화합물의 흔적이 검출되지 않았음에 따라, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 NH4OH 28% 수용액 (10 mL)으로 처리하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜, 5-카바모일피리딘-3-카복실 산 (235 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C:
교반되는 DMF (1.5 mL) 중의 5-카바모일피리딘-3-카복실 산 (단계 b로부터 235 mg)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (164 mg, 1.56 mmol) 및 DIPEA (0.444 mL, 2.55 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (1.26 mL, 2.1 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
3M NaOH 수용액을 첨가한 다음(그 결과 pH~8) AcOEt를 첨가하고 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH 11까지 추가의 3M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 침전물은 관찰되지 않았다. 수용액을 이에 따라 감압하에 농축시켜, 5-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-카복사마이드 (705 mg)를 수득하였고 다음 단계에서 미정제 물질 그대로 사용하였다.
단계 d:
MeOH/아세톤 (4 mL/9 mL)의 혼합물 중의 5-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-카복사마이드 (705 mg)현탁액에, 실온에서 1-브로모-3-클로로프로페인 (182 uL, 1.84 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (488 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 이를 물과 DCM 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액:DCM 내지 DCM/MeOH 9:1) 5- {5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-3-카복사마이드 (p236, 73 mg, y= 9%)를 수득하였다.
MS (m/z): 312.2 [MH]+.
제조 237: 메틸 3-[(2,2- 다이메톡시에틸 ) 카바모일 ] 벤조에이트
Figure pct00168
DCM (15 mL) 중의 3-(메톡시카보닐)벤조 산 (500 mg, 2.77 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (397 mg, 2.94 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (564 mg, 2.94 mmol), 및 TEA (1.16 mL, 8.31 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반한 다음, 2,2-다이메톡시에테인-1-아민 (0.301 mL, 2.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 NaHCO3 (x1), NH4Cl (x3) 및 염수로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 감압하에 농축시켜, 메틸 3-[(2,2-다이메톡시에틸)카바모일]벤조에이트 (p237, 548 mg, y= 74%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z): 268.2 [MH]+.
제조 238: 메틸 3-(1,3- 옥사졸 -2-일) 벤조에이트
Figure pct00169
단계 a:
THF (4 mL) 중의 메틸 3-[(2,2-다이메톡시에틸)카바모일]벤조에이트 (p237, 548 mg, 2.05 mmol)의 용액에, HCl 6N (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 염수 및 AcOEt 사이에 분배하고 유기층을 건조하고, 여과하고 농축하여, 메틸 3-[(2-옥소에틸)카바모일]벤조에이트 (426 mg)를 수득하였다.
이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
DCM (35 mL) 중의 PPh3 (1 g, 3.85 mmol)의 용액에, 실온에서, 아이오딘 (977 mg, 3.85 mmol)을 첨가한 다음 첨가하고 DCM (4 mL) 중의 메틸 3-[(2-옥소에틸)카바모일]벤조에이트 (단계 a로부터 426 mg)용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소듐 싸이오설페이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미생성 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 AcOEt) 메틸 3-(1,3-옥사졸-2-일)벤조에이트 (p238, 137.6 mg, y= 33%)를 수득하였다.
MS (m/z): 204.1 [MH]+.
제조 239: 3 -[(3- 클로로프로필 ) 설판일 ]-4- 메틸 -5-[3-(1,3- 옥사졸 -2-일)페닐]-4H- 1,2,4-트리아졸
Figure pct00170
단계 a:
메틸 3-(1,3-옥사졸-2-일)벤조에이트 (p238, 137.6 mg, 0.68 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고 1M NaOH (0.68 mL, 1.08 mmol)를 천천히 첨가하였다. 결과의 황색 용액을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 유기 용매를 증발시키고 수성 잔류물을 pH 2로 산성화한 다음 DCM 로 추출하였다. 유기 상을 건조하고 농축시켜, 3-(1,3-옥사졸-2-일)벤조 산 (148 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
교반되는 DMF (0.5 mL) 중의 3-(1,3-옥사졸-2-일)벤조 산 (단계 a로부터 148 mg)의 용액에, 4-메틸-3-싸이오세미카바자이드 (79 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (0.213 mL, 1.22 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 T3P (50 중량% / EA) (0.61 mL, 1.02 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
3M NaOH 수용액을 첨가한 다음(그 결과 pH~8) AcOEt를 첨가하고 두 개의 생성된 상을 분리하였다 (상부 유기층을 제거함). pH 11까지 추가의 3M NaOH를 첨가한 다음 혼합물을 70 ℃로 가열하고 40 분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl를 pH 5가 될 때까지 천천히 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물 및 Cy로 세척한 다음, 수집하고 고진공하에 건조하여 4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (67.6 mg)을 수득하였다.
단계 C:
MeOH/아세톤 (1 mL/2.25 mL) 혼합물 중의 4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (단계 b로부터 67.6 mg)의 현탁액에, 실온에서 1-브로모-3-클로로프로페인 (34 uL, 0.34 mmol)을 첨가한 다음 K2CO3 (90 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 이를 물과 DCM 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 Cy/AcOEt 100%) 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (p239, 44.3 mg, y= 19%)를 수득하였다.
MS (m/z): 259.2 [MH]+.
제조 240: 1 - 클로로 -3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로페인-2-올
Figure pct00171
MeOH/아세톤 (0.33 mL/0.82 mL) 혼합물 중의 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p65, 100 mg, 0.51 mmol)의 현탁액에, 실온에서, 1-브로모-3- 클로로프로페인-2-올 (64 uL, 0.663 mmol)을 첨가한 다음, K2CO3 (99 mg, 0.714 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 유기상을 건조시키고 감압하에 농축시켜, 황색 고체로서 1-클로로-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로페인-2-올 (p240, 117 mg, y=69%)을 획득하였고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 289.1 [MH]+.
제조 241: 옥세인 -4- 카보하이드라자이드
Figure pct00172
실온에서, 교반되는 MeOH (50 mL) 중의 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (4 g, 27.75 mmol)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트 (10.8 mL, 222 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 진공하에 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물 옥세인-4-카보하이드라자이드 (p241, 3.9 g, y= 98%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 145.1 [MH]+.
제조 242: ({[( tert - 뷰톡시 ) 카보닐 ]아미노}아미노)(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일) 메탄온
Figure pct00173
교반되는 DCM (10 mL) 중의 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카복실 산 (1.0 g, 7.87 mmol)의 현탁액에, 실온에서, 옥살릴 클로라이드 (1.5 mL, 11.81 mmol)를 부분씩 첨가한 다음, 3 분 후 촉매량의 DMF (4 방울)을 첨가하고, 결과의 반응 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다; 그 후 투명한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL)에 농축시키고, 0 ℃의 질소 분위기 하에서 이러한 용액을 교반되는 DCM (10 mL) 중의 tert-뷰틸 카바제이트 (3.64 g, 27.55 mmol) 및 TEA (4.1 mL, 11.02 mmol)의 용액에 적가하였다. 결과의 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 이를 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 EA 및 물로 취하였다. 유기 상을 물, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 40/60로 용리) 백색 왁스성 고체로서 ({[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}아미노)(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메탄온 (p242, 2.45 g, y= 정량적)을 수득하였다.
MS (m/z) : 242.2 [MH]+.
제조 243: 4 - 메틸 -1,3- 옥사졸 -5- 카보하이드라자이드
Figure pct00174
교반되는 다이옥세인 (5 mL) 중의 ({[(tert-뷰톡시)카보닐]아미노}아미노)(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메탄온 (p242, 1.23 g, 5.1 mmol)의 용액에, 실온에서, 4N/다이옥세인 HCl (26 mL, 104 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 진공하에 밤새 건조한 다음, 이를 SCX 카트리지에 로딩하여 (MeOH 및 2N NH3/MeOH로 용리) 밝은 황색 고체로서 4-메틸-1,3-옥사졸- 5-카보하이드라자이드 (p243, 366 mg, y= 51%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 9.68 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 2.37 (s, 3H)
제조 244: 메틸 헥스 -5- 엔카복스이미데이트 하이드로클로라이드
Figure pct00175
교반되는 Et2O(20 mL) 중의 5-헥센나이트릴 (2 g, 21.02 mmol) 및 MeOH (0.96 mL)의 용액에, 0 ℃에서, HCl 가스를 10 분간 버블링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 갈색 오일을 Et2O로 취하였다. 고체를 여과하고, 에터로 세척하고 진공하에 건조하여, 백색 고체로서 메틸 헥스-5-엔카복스이미데이트 하이드로클로라이드 (p244, 1.20 g, y= 42%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.34-11.86 (m, 1H), 5.68-5.89 (m, 1H), 4.93-5.11 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H)
제조 245: N,N '- 다이메틸헥사 -5- 엔이미드아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00176
교반되는 MeOH (6 mL) 중의 메틸 헥스-5-엔카복스이미데이트 하이드로클로라이드 (p244, 1.29 g, 7.88 mmol)의 용액에, 실온에서, 에탄올 중의 33 중량% MeNH2 용액 (5.9 mL, 47.28 mmol)을 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여, 밝은 갈색 오일로서 미정제 N,N'-다이메틸헥사-5-엔이미드아마이드 하이드로클로라이드 (p245, 1.47 g)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 141.1 [MH]+.
제조 246: 4 - 메틸 -3-( 옥세인 -4-일)-5-( 펜트 -4-엔-1-일)-4H-1,2,4- 트리아졸
Figure pct00177
MeOH (50 mL) 중의 N,N'-다이메틸헥사-5-엔이미드아마이드 하이드로클로라이드 (p245, 1.47 g, 8.32 mmol), 옥세인-4-카보하이드라자이드 (p241, 1.20 g, 8.32) 및 K2CO3 (1.15 g, 8.32 mmol)의 현탁액을 가열하여 24 시간 동안 환류 및 교반하였다. 혼합물을 이후 여과하고 유기 용액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM 내지 10% MeOH로 용리) 2 배치의 표제 화합물 4-메틸-3-(옥세인-4-일)-5-(펜트-4-엔-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p246, 배치 1: 0.20 g, NMR에 의한 순도 >80% 및 배치 2: 0.75 g, NMR에 의한 순도 < 70%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.74-5.91 (m, 1H), 4.94-5.12 (m, 2H), 3.99-4.17 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 4H), 1.83-2.02 (m, 3H)
제조 247: 4 -[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 뷰타날
Figure pct00178
O2 중의 O3의 느린 스트림을 -78 ℃ 냉각된 DCM (10 mL) 중의 4-메틸-3-(옥세인- 4-일)-5-(펜트-4-엔-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p246, 203 mg, 0.86 mmol)의 용액에 옅은 청색이 지속될 때까지 (40 분) 통과시켰다. 과량의 O3를 N2 버블링에 의해 퍼징한 다음, DCM (2 mL) 중의 PPh3 (248 mg, 0.946 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 25 ℃에 도달하게 하고 이를 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM 내지 MeOH로 용리), 무색 오일로서 4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (p247, 100 mg, 60% 순도)를 획득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.76 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.76-1.98 (m,5H)
제조 248: 4 - 메틸 -3-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-5-( 펜트 -4-엔-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸
Figure pct00179
MeOH (20 mL) 중의 N,N'-다이메틸헥사-5-엔이미드아마이드 하이드로클로라이드 (p245, 458 mg, 2.59 mmol), 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카보하이드라자이드 (p243, 366 mg, 2.59 mmol) 및 K2CO3 (537 mg, 3.89 mmol)의 혼합물을 32 시간 시간 동안 환류하였다. 혼합물이 실온으로 도달하게 하고, 감압하에 농축시키고 잔류물을 DCM 및 농축된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 취하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 96/4로 용리) 그 후 추가적으로 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 65/35로 용리) 담황색 왁스성 고체로서 4-메틸-3-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-5-(펜트-4-엔-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p248, 107 mg, y= 18%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 233.2 [MH]+.
실시예 1: (1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E1)
Figure pct00180
(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로 [2.4]헵테인 (트랜스, p13, 23 mg, 0.096 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p146, 25 mg, 0.096 mmol), Na 2 CO 3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 DMF (0.2 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 EtOAc로 여러 차례 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM 내지 5% MeOH로 용리) 황색 발포체로서 (1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E1, 23 mg, y= 51%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.27 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.75-2.83 (m, 3H), 2.61-2.73 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.21-2.29 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 464.3 [MH]+.
실시예 2 및 실시예 3: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-(2-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E2, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(2-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}에틸)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E3, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00181
(1S,3S/1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E1, 23 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00182
각각의 거울상 이성질체를 Et2O 중의 1N HCl (1.1 당량)로 처리하고 증발시켜, 다음을 수득하였다. (1R,3R 또는 1S,3S)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E2, 5.2 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 11.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 464.3 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E3, 6 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 13.1 분, 97.2% ee
MS (m/z) : 464.3 [MH]+.
실시예 4: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(2-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}에틸)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E4)
Figure pct00183
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.195 mmol), 3-[(3- 클로로에틸)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p146, 57 mg, 0.22 mmol), Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol) 및 Nal (33 mg, 0.22 mmol)를 반응시켜, 담황색 발포체로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E4, 20.5 mg, y= 22% )를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28- 3.44 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 3H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.19- 2.25 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.15-1.24 (m, 2H)
MS (m/z) : 464.3 [MH]+.
실시예 5: (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , E5)
Figure pct00184
(1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E4, 20.5 mg)을 Et2O 에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 1N HCl로 처리하여, 증발시킨 후, 회백색 고체로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}에틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E5, 22.5 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 464.3 [MH]+.
실시예 6: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(4-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 } 뷰틸 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E6)
Figure pct00185
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.2 mmol), (4- 클로로뷰틸)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p147, 63 mg, 0.22 mmol), Na2CO3 (23 mg, 0.22 mmol) 및 Nal (33 mg, 0.22 mmol)를 반응시켜, 담황색 발포체로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}뷰틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E6, 14.5 mg, y= 15%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.65-3.74 (m, 3H), 3.20- 3.33 (m, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.54 (s, 6H), 2.14-2.27 (m, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.19-1.32 (m, 3H)
MS (m/z) : 492.3 [MH]+.
실시예 7: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(4-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 } 뷰틸 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , E7)
Figure pct00186
(1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}뷰틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E6, 14.5 mg)을 Et2O에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 1N HCl로 처리하여, 증발시킨 후, 백색 고체로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(4-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}뷰틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E7, 13.5 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 492.3 [MH]+.
실시예 8: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E8)
Figure pct00187
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 47 mg, 0.195 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 58 mg, 0.21 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.21 mmol) 및 Nal (31 mg, 0.21 mmol)를 반응시켜, 담황색 발포체로서 (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E8, 35 mg, y= 37%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR ( CDCl 3 ) δ: 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.23 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.59-2.94 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 1.97-2.31 (m, 3H), 1.63 (br. s., 4H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H)
MS (m/z) : 478.3 [MH]+.
실시예 9 및 실시예 10: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E9, 거울상 이성질체 1) 및 (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E10, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00188
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스) (E8, 31 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00189
각각의 거울상 이성질체를 Et2O 중의 1N HCl (1.2 당량)로 처리하고 증발시켜, 다음을 수득하였다. (1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E9, 8.3 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.3 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E10, 12.9 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.9 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.3 [MH]+.
실시예 11: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3- 일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E11)
Figure pct00190
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 47 mg, 0.195 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 58 mg, 0.21 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.21 mmol) 및 Nal (31 mg, 0.21 mmol)를 반응시켜, 황색 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스) (E11, 29 mg, y= 31%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16-3.36 (m, 2H), 2.46-2.69 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 1.79-2.03 (m, 5H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 478.3 [MH]+.
실시예 12 및 실시예 13: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E12, 거울상 이성질체 1) 및 (1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸- 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E13, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00191
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스) (E11, 26 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00192
각각의 거울상 이성질체를 Et2O 중의 1N HCl (1.1 당량)로 처리하고 증발시켜, 다음을 수득하였다. (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E12, 3.1 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.3 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E13, 4.5 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.3 [MH]+.
실시예 14: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3- 일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E14)
Figure pct00193
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.360 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p18, 77 mg, 0.44 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 120 mg, 0.44 mmol), Na2CO3(56 mg, 0.53 mmol) 및 Nal (79 mg, 0.53 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E14, 20.5 mg, y= 11%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.26 (s, 1 H) 7.09 - 7.33 (m, 5 H), 3.78 (s, 3 H), 3.27- 3.36 (m, 2 H), 2.47 - 2.76 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 1.37 - 1.65 (m, 2 H), 1.04 -1.17 (m, 2 H)
MS (m/ z): 410.3 [MH]+.
실시예 15 및 실시예 16: ( 1R,3R 또는 1S, 3S)-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 - 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E15, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S 또는 1R, 3R)-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E16, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00194
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스) (E14, 15 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00195
수득물
(1R,3R 또는 1S, 3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E15, 5 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 10.5 분
MS (m/z) : 410.4 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R, 3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E16, 5 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 12.1 분
MS (m/z) : 410.4 [MH]+.
실시예 17: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3- 일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E17)
Figure pct00196
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p19, 42 mg, 0.24 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 65 mg, 0.24 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.29 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.29 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸- 5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E17, 22.5 mg, y= 23%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.26 (s, 1 H) 7.09 - 7.33 (m, 5 H) 3.78 (s, 3 H) 3.27- 3.36 (m, 2 H) 2.47 - 2.76 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.09 - 2.15 (m, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.37 - 1.65 (m, 2 H) 1.04- 1.17 (m, 2 H)
MS (m/z) : 410.3 [MH]+.
실시예 18 및 실시예 19: ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E18, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E19, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00197
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스) (E17, 17 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00198
수득물
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E18, 6.6 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.9 분, 100% ee
MS (m/z) : 410.3 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E19, 6.6 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.3 분, 95.8% ee
MS ( m/z): 410.3 [MH]+.
실시예 20: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E20, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00199
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2, E19, 27 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, E20, 29 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 410.4 [MH]+.
실시예 21: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E21)
Figure pct00200
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p22, 50 mg, 0.193 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 58 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E21, 59 mg, y= 62%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.27 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 2.47-3.12 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.42 (br.s., 1H), 1.28-1.39 (m, 3H)
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 22 및 실시예 23: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E22, 트랜스, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E23, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00201
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스) (E21, 57 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00202
수득물
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E22, 19.4 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E23, 19.7 mg) 거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.3 분, 98.6% ee
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 24: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E24, 트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00203
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1, E22, 19.4 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, E24, 18 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 25: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E25, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00204
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2, E23, 19.4 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, E25, 18 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 26: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E26)
Figure pct00205
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.193 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 58 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E26, 39 mg, y= 41%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.27 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 2.87-3.19 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.27-1.36 (m, 2H)
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 27 및 실시예 28: ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E27, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E28, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00206
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E26, 37 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00207
수득물
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E27, 14 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.6 분, 100% ee
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E28, 13.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 8.8 분, 94.6% ee
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 29: ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E29, 시스 , 거울상 이성질체 1)
Figure pct00208
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E27, 14 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸- 5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, 시스, E29, 11 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 30: ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자 스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E30, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00209
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E28, 13.8 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, 시스, E30, 11 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 496.3 [MH]+.
실시예 31: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E31)
Figure pct00210
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4- 다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p28, 0.24 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 71 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.29 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.29 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E31, 45 mg, y= 42%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.26-8.29 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.52-2.74 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.54 (d, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 1H), 1.11-1.16 (m, 1H)
MS (m/z) : 446.4 [MH]+.
실시예 32 및 실시예 33: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E32, 트랜스, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3R 또는 1R,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E33, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00211
(1R,3S/1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E31, 45 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00212
수득물
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E32, 10.8 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 11.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 446.4 [MH]+.
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E33, 14.6 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 15.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 446.4 [MH]+.
실시예 34: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E34, 트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00213
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E32, 10.8 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S 또는 1S,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸- 5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E34, 11 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 446.5 [MH]+.
실시예 35: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E35, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00214
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E33, 14.6 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3R 또는 1R,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸- 5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E35, 14.6 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 446.5 [MH]+.
실시예 36: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E36)
Figure pct00215
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4- 다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p29, 50 mg, 0.24 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 71 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.29 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.29 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E36, 52 mg, y= 49%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.88-7.04 (m, 2H), 3.77 (s, 5H), 3.19-3.31 (m, 2H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 1H), 1.11-1.16(m, 1H)
MS (m/z): 446.4 [MH]+.
실시예 37 및 실시예 38: ( 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸- 1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E37, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E38, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00216
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스) (E36, 50 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00217
수득물
(1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E37, 14.4 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 14.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 446.4 [MH]+.
(1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E38, 17.1 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 18.5 분, 98.8% ee
MS (m/z) : 446.4 [MH]+.
실시예 39: ( 1S,3S )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하 이드로클로라이드 (E39, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00218
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E38, 17.1 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E39, 18 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 446.4 [MH]+.
실시예 40: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E40)
Figure pct00219
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p32, 50 mg, 0.26 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 79 mg, 0.29 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.29 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.29 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-(4- 플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E40, 42 mg, y= 38%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.25-8.31 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.00-7.11 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.04-1.08 (m, 1H)
MS (m/z) : 428.4 [MH]+.
실시예 41 및 실시예 42: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E41, 트랜스, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S 또는 1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E42, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00220
(1S,3S/1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E40, 40 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00221
수득물
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E41, 14.5 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 11.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 428.4 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E42, 14 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 16.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 428.5 [MH]+.
실시예 43: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸- 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E43, 트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00222
(1R,3R 또는 1S,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E41, 14.5 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R 또는 1S,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E43, 14.7 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 428.5 [MH]+.
실시예 44: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸- 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E44, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00223
(1S,3S 또는 1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E42, 14 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S 또는 1R,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E44, 14.3 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 428.5 [MH]+.
실시예 45: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E45)
Figure pct00224
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p33, 50 mg, 0.26 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 79 mg, 0.29 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.29 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.29 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-(4- 플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E45, 52 mg, y= 46%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.26-8.30 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.15-3.31 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (d, 1H), 2.09- 2.13 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H)
MS (m/z) : 428.4 [MH]+.
실시예 46 및 실시예 47: ( 1S,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E46, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3S )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E47, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00225
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E45, 50 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00226
수득물
(1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E46, 17.9 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 12.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 428.4 [MH]+.
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E47, 18.6 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 15.0 분, 100% ee
MS (m/z) : 428.4 [MH]+.
실시예 48: ( 1R,3S )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E48, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00227
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E47, 18.6 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E48, 20 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 428.5 [MH]+.
실시예 49: (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E49)
Figure pct00228
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.13 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p40, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 36 mg, 0.13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인을 수득하였고, 이를 Et2O 및 DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중 1M HCl로 산성화하여 (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E49, 9 mg, y= 13%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.13-10.56 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49-3.68 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.12- 3.22 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 1H), 2.48 (br. s., 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (br. s., 2H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 2H)
MS (m/z) : 478.4 [MH]+.
실시예 50 및 실시예 51: ( 1R,3R 또는 1S,3S)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 - 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E50, 트랜스, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S 또는 1R,3R)- 5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E51, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00229
실시예 1에서 제조된 바와 같이, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 55 mg)를, (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p40, 50 mg, 0.21 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 63 mg, 0.23 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0.25 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.25 mmol)과 반응시켜 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00230
수득물
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E50, 17.7 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.2 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.4 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E51, 19.4 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 8.4 분, 95.5% ee
MS (m/z) : 478.5 [MH]+.
실시예 52: ( 1R,3R 또는 1S,3S)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아 자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E52, 트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00231
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E50, 17.7 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E52, 17.5 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 478.4 [MH]+.
실시예 53: ( 1S,3S 또는 1R,3R)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E53, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00232
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E51, 19.4 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E53, 13 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 478.4 [MH]+.
실시예 54: ( 1R,3S / 1S,3R)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E54)
Figure pct00233
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.13 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p41, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 36 mg, 0.13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E54, 26 mg, y= 45%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.17-3.37 (m, 3H), 2.83-3.06 (m, 2H), 2.60 (br. s., 4H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (br. s., 1H), 1.80-2.02 (m, 4H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 478.4 [MH]+.
실시예 55: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-[4- 플루오로 -2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, E55, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00234
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.11 mL)에서 (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p48, 25 mg, 0.096 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 29 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜 (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 30 mg, 0.06 mmol)을 수득하였고, 이를 Et2O 및 DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중 1M HCl로 산성화하여, 황색 고체로서 (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E55, 30 mg, y= 58%)를 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.12 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (m., 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 6 H), 2.84-3.00 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.91-2.27 (m, 4H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.22-1.42 (m, 1H)
MS (m/z) : 496.4 [MH]+.
실시예 56: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-[4- 플루오로 -2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, E56, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00235
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.11 mL)에서 (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2, p49, 25 mg, 0.096 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 29 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 29 mg, 0.06 mmol)를 수득하였고, 이를 Et2O 및 DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중 1M HCl로 산성화하여, 황색 고체로서 (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체2, E56, 30 mg, y= 58%)를 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 9.84-10.29 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 3H), 3.04-3.24 (m, 6 H), 2.85-2.99 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 496.4 [MH]+.
실시예 57: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-1-[4- 플루오로 -2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E57, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00236
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.11 mL)에서 (1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1, p46, 25 mg, 0.096 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 29 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, (1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E1, 24 mg, 0.048 mmol)을 수득하였고, 이를 Et2O 및 DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중 1M HCl로 산성화하여, 황색 고체로서 (1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E57, 24 mg, y= 47%)를 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 9.93-10.30 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.27 (d, 3H), 3.10-3.22 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (br. s., 2H), 1.51- 1.70 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H)
MS (m/z) : 496.4 [MH]+.
실시예 58: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-1-[4- 플루오로 -2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E58, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00237
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.11 mL)에서 (1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2, p47, 25 mg, 0.096 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 29 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, (1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E2, 29 mg, 0.006 mmol)을 수득하였고, 이를 Et2O 및 DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중 1M HCl로 산성화하여, 황색 고체로서 (1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E58, 29 mg, y= 57%)를 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.15 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.47-3.63 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.11-3.27 (m, 4H), 2.94-3.08 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H)
MS (m/z) : 496.4 [MH]+.
실시예 59: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(3,5- 다이클로로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E59)
Figure pct00238
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5- 다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p36, 55 mg, 0.227 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 68 mg, 0.25 mmol), Na2CO3 (29 mg, 0.27 mmol) 및 Nal (40 mg, 0.27 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E59, 23 mg, y= 21%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.30 (s, 1H), 7.32 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.37-3.53 (m, 3H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.51-1.72 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 3H)
MS (m/z) : 478.3 [M]+.
실시예 60: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(3,5- 다이클로로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E60)
Figure pct00239
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.13 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5- 다이클로로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p37, 55 mg, 0.227 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 68 mg, 0.249 mmol), Na2CO3 (29 mg, 0.272 mmol) 및 Nal (40 mg, 0.272 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E60, 37 mg, y= 34%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25-3.36 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.08 (br. s., 2H), 1.97 (d, 4H), 1.22-1.52 (m, 3H)
MS (m/z) : 477.9 [M]+.
실시예 61: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3- 일] 설판일 }프로필)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E61)
Figure pct00240
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p52, 40 mg, 0.165 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 50 mg, 0.18 mmol), Na2CO3 (21 mg, 0.2 mmol) 및 Nal (30 mg, 0.2 mmol)을 반응시켜 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E61, 34 mg, y= 43%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69-7.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16-3.37 (m, 2H), 2.73 (br. s., 1H), 2.47-2.71 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.09- 2.15 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 1H)
MS (m/z) : 479.4 [MH]+.
실시예 62: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E62)
Figure pct00241
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p149, 63 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.25 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.25 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E62, 49 mg, y= 49%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.56 (d, 2H), 7.09-7.26 (d, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.46-3.63 (m,6 H), 3.27 (s, 2H), 2.66-3.05 (m, 6 H), 2.00-2.34 (m, 6 H), 1.81-1.97 (m, 3H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
실시예 63 및 실시예 64: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E63, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E64, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00242
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E62, 49 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00243
수득물
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E63, 18 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.6 분, 100% ee
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E64, 19 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
실시예 65: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]- 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E65, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00244
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E63, 18 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, E65, 19 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
실시예 66: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]- 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E66, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00245
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E64, 19 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, E66, 20 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
실시예 67: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E67)
Figure pct00246
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.14 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 35 mg, 0.145 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p149, 44 mg, 0.16 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.174 mmol) 및 Nal (26 mg, 0.174 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E67, 30 mg, y= 43%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.63 (d, 2H), 7.41 (s, 2H), 3.93-4.07 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 3H), 2.42-2.71 (m, 5H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.76-2.02 (m, 8H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 481.4 [MH]+.
실시예 68 및 실시예 69: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E68, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E69, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00247
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E67, 28 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00248
수득물
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E68, 10.8 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.4 분, 100% ee
MS (m/z) : 481.3 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E69, 10.7 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 11.9 분, 100% ee
MS (m/z) : 481.3 [MH]+.
실시예 70: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E70, 시스 , 거울상 이성질체 1)
Figure pct00249
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E68, 10.8 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, 시스, E70, 11 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 481.3 [MH]+.
실시예 71: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E71)
Figure pct00250
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p22, 50 mg, 0.193 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p149, 58 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E71, 40 mg, y= 41%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.50 (m, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 3.99 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 6 H), 2.29-2.36 (m, 1H), 1.89 (br. s., 6 H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 4H)
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 72 및 실시예 73: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E72, 트랜스, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E73, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00251
(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E71, 38 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00252
수득물
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E72, 13 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E73, 13 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.4 분, 98.8% ee
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 74: ( 1S,3R 또는 1R,3S )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E74, 트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00253
(1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E72, 13 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, 트랜스, E74, 12 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 75: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E75, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00254
(1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E73, 13.8 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, 트랜스, E75, 12 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 76: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E76)
Figure pct00255
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.193 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p149, 58 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E76, 45 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.45-7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 5H), 3.03-3.21 (m, 4H), 2.40-2.70 (m, 5H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.02 (d, 2H), 1.74-1.94 (m, 6 H), 1.39 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 77 및 실시예 78: ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E77, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E78, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00256
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E76, 42 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00257
수득물
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E77, 15 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.2 분, 100% ee
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E78, 15 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.5 분, 97% ee
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 79: ( 1S,3S ) - 1 -[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E79, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00258
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E78, 15 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, 시스, E79, 16.6 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 80: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E80)
Figure pct00259
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p19, 50 mg, 0.29 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p149, 80 mg, 0.29 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0.348 mmol) 및 Nal (52 mg, 0.348 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1R,3S/1S,3R)-5-(3- {[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E80, 23 mg, y= 19%)을 수득하였다.
NMR: 1HNMR (아세톤-d 6) δ: 7.24-7.35 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 3H), 2.34-2.71 (m, 5H), 2.14 (br. s., 1H), 2.11 (d, 1H), 1.76-2.01 (m, 8H), 1.08-1.23 (m, 2H)
MS (m/z) : 413.4 [MH]+.
실시예 81 및 실시예 82: ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E81, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3S)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E82, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00260
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E80, 22 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00261
수득물
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E81, 8 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.4 분, 100% ee
MS (m/z) : 413.4 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E82, 9 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 413.4 [MH]+.
실시예 83: ( 1R,3S)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E83, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00262
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E82, 9 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, 시스, E83, 7.8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 413.4 [MH]+.
실시예 84: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E84)
Figure pct00263
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p52, 60 mg, 0.247 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p149, 75 mg, 0.272 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.3 mmol) 및 Nal (44 mg, 0.3 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E84, 25 mg, y= 21%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.62 (s, 1H), 7.73-7.84 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 4H), 2.46-2.74 (m, 5H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 7H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H)
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 85: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{8- 옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인 -3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E85)
Figure pct00264
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸 (p150, 69 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E85, 54 mg, y= 52%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.62 (d, 2H), 7.40 (s, 2H), 4.33-4.48 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.03-3.22 (m, 2H), 2.38-2.72 (m, 5H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.96 (d, 7H), 1.69-1.86 (m, 5H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.17-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 507.1 [MH]+.
실시예 86 및 실시예 87: ( 1R,3S )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{8- 옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인 -3-일}-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E86, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3R )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{8- 옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인 -3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E87, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00265
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E85, 54 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00266
수득물
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E86, 24 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 507.4 [MH]+.
(1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E87, 23 mg) 거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.6 분, 100% ee
MS (m/z) : 507.4 [MH]+.
실시예 88: (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드
(E88, 시스 , 거울상 이성질체 1)
Figure pct00267
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E86, 24 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8- 옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, 시스, E88, 24.3 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 507.4 [MH]+.
실시예 89: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)- 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E89)
Figure pct00268
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (p151, 63 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.25 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.25 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E89, 37 mg, y= 37%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.51-7.66 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.74-3.15 (m, 5H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.09-2.41 (m, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.68-1.84 (m, 5H), 1.16-1.48 (m, 6 H)
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 90 및 실시예 91: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E90, 트랜스, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E91, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00269
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E89, 34 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00270
수득물 (1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E90, 14 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.8 분, 100% ee
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E91, 10.5 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 92: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일)- 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E92, 트랜스, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00271
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E90, 14 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 (1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, 트랜스, E92, 15 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 93: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일)- 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E93, 트랜스, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00272
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E91, 10.5 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, 트랜스, E93, 11 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 94: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)- 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E94)
Figure pct00273
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (p151, 63 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E94, 32 mg, y= 32%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.02- 3.23 (m, 2H), 2.37-2.66 (m, 4H), 2.35-2.67 (m, 1H), 2.18-2.31 (m, 2H), 1.96 (br. s., 4H), 1.83 (br. s., 5H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.27-1.51 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 95 및 실시예 96: ( 1R,3S )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E95, 시스 , 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3R )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (E96, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00274
(1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E94, 30 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00275
수득물 (1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E95, 12 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.6 분, 100% ee
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
(1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E96, 11.5 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 8.4 분, 100% ee
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 97: ( 1R,3S )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)설판일]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E97, 시스 , 거울상 이성질체 1)
Figure pct00276
(1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E95, 12 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, 시스, E97, 12.5 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 479.5 [MH]+.
실시예 98: ( 1S,3R )-5-{3-[(5- 사이클로헥실 -4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)설판일]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E98, 시스 , 거울상 이성질체 2)
Figure pct00277
(1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E96, 11.5 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 2, 시스, E98, 12.1 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 479.1 [MH]+.
제조 249: tert - 뷰틸 4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 시스 , p249)
Figure pct00278
(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.21 mmol), tert-뷰틸 4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1- 카복실레이트 (p224, 78 mg, 0.21 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0.252 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.252 mmol)을 DMF (0.2 mL)에 용해시키고 60 ℃로 가열하고 PLS 장치에서 상기 온도에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 두 차례 추출하였다. 유기 상을 건조하고 증발시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 DCM 내지 100% MeOH) tert-뷰틸 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (시스, p249, 63 mg, y= 35%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 580.4 [MH]+.
제조 250: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , p250)
Figure pct00279
DCM (2.5 mL) 중의 tert-뷰틸 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/ 1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (p249, 시스, 63 mg, 0.11 mmol)의 용액에, TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지에 로딩하고 MeOH 중의 1M MeOH/NH3으로 용리하여, 담황색 검으로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p250, 시스, 42 mg, y= 80%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 480.4 [MH]+.
실시예 99: 1 -{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,R3 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 ( 시스 , E99)
Figure pct00280
DCM (2 mL) 중의 (1R,3S/ 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p250, 시스, 42 mg, 0.088 mmol)의 용액에, AC2O (11 uL, 0.11 mmol) 및 Py (16 uL, 0.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켜, 무색 오일로서 1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S, R3)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (E99, 시스, 38 mg, y= 77%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.62 (d, 2H), 7.32-7.47 (m, 2H), 4.74-4.74 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.28 (br. s., 5H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.52 (br. s., 4H), 2.27 (br. s., 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 4H), 1.85 (d, 2H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.17- 1.39 (m, 3H)
MS (m/z) : 522.5 [MH]+.
제조 251: tert - 뷰틸 4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, p251)
Figure pct00281
(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 300 mg, 1.24 mmol), tert-뷰틸 4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1-카복실레이트 (p224, 510 mg, 1.36 mmol), Na2CO3 (159 mg, 1.5 mmol) 및 Nal (225 mg, 1.5 mmol)을 DMF (1.4 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 추가적으로 tert-뷰틸 4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 상을 건조하고 증발시켜, 오일을 획득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM 내지 MeOH 10%로 용리) 황색 발포체를 획득하였고, 이를 DCM (3 mL)에 용해시키고 MP-아이소사이아네이트 수지로 처리하고, 1 시간 동안 진탕시켰다. 수지을 여과하고, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시켜, tert-뷰틸 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (시스, 거울상 이성질체 1, p251, 550 mg)를 수득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
MS (m/z) : 580.5 [MH]+.
제조 252: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, p252)
Figure pct00282
tert-뷰틸 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (p251, 시스, 거울상 이성질체 1, 550 mg, 0.95 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 결과의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시키고 잔류 물질을 SCX 카트리지에 의해 정제하여 (용리액 MeOH 중의 1M MeOH / NH3) 끈적한 황색 오일로서 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p252, 시스, 거울상 이성질체 1, 232 mg, y= 48%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 480.4 [MH]+.
실시예 100: 1 -{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E100)
Figure pct00283
DCM (5 mL) 중의 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p252, 시스, 거울상 이성질체 1, 232 mg, 0.48 mmol)의 용액에, AC2O (55 uL, 0.576 mmol) 및 Py (89 uL, 1.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 여러 차례 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 NH 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 EtOAc 100%, 그 후 MeOH 100%로 용리) 끈끈한 무색 오일로서 1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (E100, 시스, 거울상 이성질체 1, 198 mg, y= 79%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 7.60 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 4.36 (d, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.13 - 3.22(m, 1 H), 2.95 - 3.11 (m, 3 H), 2.74 (td, 1 H), 2.62 - 2.69 (m, 1 H), 2.30 - 2.48 (m, 4 H), 2.19 (dd, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.80 - 1.97 (m, 5 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 1.16 (dd, 1 H).
MS (m/z) : 522.4 [MH]+.
제조 253: tert - 뷰틸 4-[5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 ( 시스 , p253)
Figure pct00284
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.193 mmol), tert-뷰틸 4- {5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1-카복실레이트 (p224, 76 mg, 0.2 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 tert-뷰틸 4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (시스, p253, 38 mg, y= 33%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 598.6 [MH]+.
제조 254: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , p254)
Figure pct00285
교반되는 DCM (3 mL) 중의 tert-뷰틸 4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (시스, p253, 37 mg, 0.062 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하고, 결과의 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 잔류물을 SCX 상에 충전하고 MeOH 중의 1M NH3으로 용리하여 증발시킨 후 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸- 5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p254, 28 mg, y= 91%)을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 498.5 [MH]+.
실시예 101: 1 -{4-[5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필} 설판일 )-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일} 에테인 -1-온 ( 시스 , E101)
Figure pct00286
DCM (1.25 mL) 중의 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p254, 시스, 28 mg, 0.056 mmol)의 용액에, AC2O (6 uL, 0.067 mmol) 및 Py (10 uL, 0.129 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: DCM 내지 100% MeOH) 1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (E101, 시스, 17 mg, y= 56%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.43-7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 3H), 3.05-3.35 (m, 4H), 2.72-2.87 (m, 4H), 2.40-2.68 (m, 4H), 2.24- 2.33 (m, 1H), 1.57-2.06 (m, 10 H), 1.21-1.40 (m, 2H)
MS (m/z) : 540.4 [MH]+.
실시예 102: 1 -{4-[5-({3-[( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일} 에테인 -1-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , E102)
Figure pct00287
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p24, 25 mg, 0.096 mmol), 1-(4-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-1-일)에테인-1-온 (p222, 32 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 1-{4-[5-({3-[(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1, 24 mg)을 수득하였고, 이를 DCM 및 Et2O에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중 2M HCl로 산성화하여, 황색 고체로서 1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 하이드로클로라이드 염 (E102, 거울상 이성질체 1, 22.7 mg, y= 42%)를 획득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.16-10.73 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 4.33-4.44 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 3H), 3.03-3.37 (m, 9H), 2.58-2.83 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.88 (br. s., 2H), 1.58-1.74 (m, 1H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 2H)
MS (m/z) : 540.4 [MH]+.
실시예 103: 3 - 메톡시 -1-{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E103)
Figure pct00288
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p252, 시스, 거울상 이성질체 1, 37 mg, 0.077 mmol) 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (11 mg, 0.081 mmol)의 용액에, DCM (2 mL) 중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.078 mmol), 3- 메톡시프로피온 산 (8 uL, 0.077 mmol) 및 TEA (32 uL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 NaHCO3 (x1), NH4Cl (x3) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 100% AcOEt) 3-메톡시-1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 (E103, 시스, 거울상 이성질체 1, 24 mg, y= 55%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.58-7.68 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 1H), 4.03- 4.14 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.23-3.34 (m, 4H), 3.05-3.23 (m, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.98 (s, 5H), 1.63- 1.90 (m, 4H), 1.26-1.32 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 566.5 [MH]+.
실시예 104: 3 - 메톡시 -1-{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E104)
Figure pct00289
3-메톡시-1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 (E103, 시스, 거울상 이성질체 1, 24 mg)을 MeOH/Et2O에 용해시키고 Et2O 중의 2M HCl (1.1 당량)로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 형성하였다. 용매를 감압하에 제거하였다; 고체를 Et2O로 고체화하고 고진공하에 건조하여, 3-메톡시-1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 하이드로클로라이드 (E104, 시스, 거울상 이성질체 1, 23.4 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) > 566.5 [MH]+.
실시예 105: ( 1R,3S )-5-(3-{[5-(1- 사이클로프로페인카보닐피페리딘 -4-일)-4-메틸-4H-1.2.4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E105)
Figure pct00290
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p252, 시스, 거울상 이성질체 1, 37 mg, 0.077 mmol) 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (11 mg, 0.081 mmol)의 용액에, DCM (2 mL) 중의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.078 mmol), 사이클로프로페인카복실 산 (7 uL, 0.077 mmol) 및 TEA (32 uL, 0.23 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 NaHCO3 (x1), NH4Cl (x3) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 100% AcOEt) (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-사이클로프로페인카보닐피페리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E105, 시스, 거울상 이성질체 1, 35 mg, y= 83%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.58-7.68 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 4.37-4.57 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 3H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.57- 2.65 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 6H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 1H), 0.83 (d, 2H), 0.73 (d, 2H)
MS (m/z) : 548.5 [MH]+.
실시예 106: ( 1R,3S )-5-(3-{[5-(1- 사이클로프로페인카보닐피페리딘 -4-일)-4-메틸-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E106)
Figure pct00291
(1R,3S)-5-(3-{[5-(1-사이클로프로페인카보닐피페리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (E105, 시스, 거울상 이성질체 1, 35 mg)을 MeOH/Et2O에 용해시키고 Et2O 중의 2M HCl (1.1 당량)로 처리하여, 상응하는 하이드로클로라이드 염을 형성하였다. 용매를 감압하에 제거하였다; 고체를 Et2O로 고체화하고 고진공하에 건조하여, (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-사이클로프로페인카보닐피페리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (E106, 시스, 거울상 이성질체 1, 30.8 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 548.4 [MH]+.
제조 255: tert - 뷰틸 3-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 아제티딘 -1-카복실레이트 ( 시스 , p255)
Figure pct00292
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), tert-뷰틸 3-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}아제티딘-1-카복실레이트 (p226, 46 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물 tert-뷰틸 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-카복실레이트 (시스, p255, 37 mg, y= 37%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 552.5 [MH]+.
제조 256: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[5-( 아제티딘 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , p256)
Figure pct00293
DCM (2 mL) 중의 tert-뷰틸 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-카복실레이트 (p255, 37 mg, 0.11 mmol)의 용액에, TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고 MeOH 중의 1M MeOH/NH3으로 용리하여, 담황색 검으로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(3- {[5-(아제티딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p256, 시스, 25 mg, y= 82%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 452.4 [MH]+.
실시예 107: 1 -{3-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-일}에테인-1-온 ( 시스 , E107)
Figure pct00294
DCM (1.25 mL) 중의 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(아제티딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p256, 시스, 25 mg, 0.055 mmol)의 용액에, AC2O (6 uL, 0.066 mmol) 및 Py (10 uL, 0.127 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 DCM 내지 MeOH) 무색 검으로서 1-{3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-일}에테인-1-온 (E107, 시스, 7.2 mg, y= 27%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.51-4.65 (m, 2H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.06-3.26 (m, 3H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.42-2.56 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 494.4 [MH]+.
제조 257: tert - 뷰틸 N-{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,R3 )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 사이클로헥실 } 카바메이트 ( 시스 , p257)
Figure pct00295
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.3 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 40 mg, 0.17 mmol), tert-뷰틸 N-(4- {5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}사이클로헥실)카바메이트 (p230, 66 mg, 0.17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.2 mmol) 및 Nal (25 mg, 0.17 mmol)을 반응시켜, tert-뷰틸 N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}카바메이트 (시스, p257, 33 mg, y= 33%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 594.5 [MH]+.
실시예 108: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥세인-1-아민 ( 시스 , E108)
Figure pct00296
DCM (0.2 mL) 중의 tert-뷰틸 N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,R3)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}카바메이트 (시스, p257, 33 mg, 0.056 mmol)의 용액에, 실온에서, TFA (0.085 mL)를 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 1.5 시간 후 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 DCM으로 취하였다. 용액을 농축 소듐 바이카보네이트 수용액, 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥세인-1-아민 (E108, 시스, 24 mg, y= 87%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.53 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.93-2.08 (m, 4H), 1.88 (d, 2H), 1.71-1.82 (m, 7H), 1.15-1.23 (m, 2H)
MS (m/z) : 494.4 [MH]+.
실시예 109: N-{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 하이드로클로라이드 ( 시스 , E109)
Figure pct00297
DCM (0.2 mL) 중의 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥세인-1-아민 (E108, 시스, 24 mg, 0.049 mmol) 및 DIPEA (0.020 mL, 0.12 mmol)의 용액에, 실온에서, Ac2O (0.005 mL, 0.053 mmol)를 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 24 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 DCM로 희석하고 수성 포화 소듐 카보네이트로 두 번 세척하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스, 20 mg)를 수득하였다. 후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (0.021 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 40 ℃에서 밤새 건조하여, N- {4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 하이드로클로라이드 (E109, 시스, 21 mg, y= 75%)를 수득하였다.
NMR: 1HNMR (DMSO -d 6) δ: 10.79-11.23 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.00-3.33 (m, 7H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.17-2.32 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 4H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 2H)
MS (m/z) : 536.5 [MH]+.
실시예 110 및 111: N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E110) 및 N-{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E111)
Figure pct00298
DCM (0.5 mL) 중의 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥세인-1-아민 (E108, 69 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.061 mL, 0.35 mmol)의 용액에, 실온에서, AC2O (0.016 mL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 24 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 DCM로 희석하고 수성 포화 암모늄 클로라이드로 세척하였다; 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 55/45) 73 mg의 라세미 생성물을 수득하였고, 이를 카이랄 분취용 HPLC에 투입하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00299
수득물 N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (E110, 시스, 24 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 536.6 [MH]+.
N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (E111, 시스, 24 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.7 분, 98.2% ee
MS (m/z) : 536.6 [MH]+.
실시예 112: N-{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 하이드로클로라이드 (E112, 시스 , 거울상 이성질체 1)
Figure pct00300
N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (E110, 시스, 24 mg)을 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (0.025 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 40 ℃에서 밤새 건조하여, N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 하이드로클로라이드 (E112, 거울상 이성질체 1, 23 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 536.4 [MH]+.
실시예 113: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 모폴린 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E113)
Figure pct00301
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}모폴린 (p152, 63 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.25 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.25 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E113, 7.7 mg, y= 8%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.64 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.74-3.84 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.09-3.23 (m, 6H), 2.72 (d, 1H), 2.49-2.63 (m, 5H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.89 (s, 2H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 114: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 모폴린 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E114)
Figure pct00302
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E113, 7.7 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, E114, 8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 115: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 모폴린 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E115)
Figure pct00303
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.2 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}모폴린 (p152, 59 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.231 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.231 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E115, 45 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.55 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.82-3.91 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.09- 3.25 (m, 6H), 2.39-2.96br. s., 5H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.87-2.08 (m, 4H), 1.18-1.28 (m, 2H)
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 116 및 117: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 모폴린 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E116) 및 ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 모폴린 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E117)
Figure pct00304
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E115, 40 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00305
수득물 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E116, 10.8 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.2 분, 100% ee
MS (m/z): 482.5 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E117, 9.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.0 분, 100% ee
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 118: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 모폴린 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E118)
Figure pct00306
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E116, 10.8 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(모폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, E118, 11 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 119: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, 부분입체 이성질체 혼합물, E119)
Figure pct00307
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-2-온 (p153, 32 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, 23.7 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM/Et2O에 용해시키고, 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, 부분입체 이성질체 혼합물로서 N4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 하이드로클로라이드 (E119, 시스, 거울상 이성질체 1,19 mg, y= 36%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 9.96-10.25 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.60 (br. s., 1H), 7.44 (br. s., 2H), 3.59-3.76 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (br. s., 2H), 3.11 (br. s., 5H), 2.40-2.48 (m, 3H), 2.19-2.31 (m, 2H), 1.87-2.16 (m, 4H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.26-1.55 (m, 3H)
MS (m/z) : 494.5 [MH]+.
실시예 120: 1 - 메틸 -4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, 부분입체 이성질체 혼합물, E120)
Figure pct00308
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸피페리딘-2-온 (p154, 35 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물 1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, E120, 28.8 mg, y= 55%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.63 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.35-3.52 (m, 3H), 3.04-3.25 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.33-2.74(m, 7H), 2.19-2.31 (m, 2H), 1.69-2.06 (m, 6H), 1.20-1.36 (m, 2H)
MS (m/z) : 508.4 [MH]+.
실시예 121: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, 부분입체 이성질체 혼합물, E121)
Figure pct00309
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.103 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘-2-온 (p155, 33 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, 12 mg)를 수득하였다.
후자를 DCM/Et2O에 용해시키고, 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, 부분입체 이성질체 혼합물로서 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 하이드로클로라이드 (E121, 시스, 거울상 이성질체 1,10 mg, y= 18%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.40-10.71 (m, 1H), 7.57-7.74 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 3.61-3.74 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.88-3.45 (m, 10H), 2.18-2.67 (m, 4H), 1.84-2.16 (m, 5H), 1.25-1.55 (m, 2H)
MS (m/z) : 494.3 [MH]+.
제조 258: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3- 클로로프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , p258)
Figure pct00310
바이알에서, THF (0.4 mL) 중의 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p14, 56 mg, 0.23 mmol)의 용액에, DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol) 및 1-브로모-3- 클로로프로페인 (0.21 mL, 2.07 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 결과의 혼합물을 65 ℃에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 냉각시킨 후 실온에서 반응 혼합물을 EA로 희석하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 96/4로 용리) 담황색 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p258, 51 mg, y= 68%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 318.3 [MH]+.
실시예 122: 6 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 ( 시스 , E122)
Figure pct00311
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p258, 시스, 25 mg, 0.079 mmol), 6-(4-메틸-5-설판일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p72, 18 mg, 0.087 mmol), Na2CO3 (10 mg, 0.095 mmol) 및 Nal (12 mg, 0.079 mmol) 및 DMF (0.2 mL)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 바이알을 PLS 장치에서 60 ℃에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 상을 물로 두 번 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 50/50로 용리) 6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E122, 26 mg, y= 66%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 11.06-11.17 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 3H), 6.68-6.76 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (d, 2H), 2.64-2.78 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 1H), 1.14-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 123: 6 -[5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필} 설판일 )-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온 (트랜스, E123)
Figure pct00312
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.13 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p13, 트랜스, 30 mg, 0.12 mmol), 6-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p156, 38 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, 6-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E123, 30 mg, y = 44%)을 수득하였다.
NMR: 1HNMR (아세톤-d 6) δ: 7.75-7.82 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.26- 7.32 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 3H), 2.26-2.33 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.23-1.39 (m, 3H)
MS (m/z) : 508.0 [MH]+.
실시예 124: 3 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 ( 시스 , E124)
Figure pct00313
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p14, 시스, 30 mg, 0.116 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p157, 36 mg, 0.13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (21 mg, 0.144 mmol)를 반응시켜, 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E124, 23 mg, y = 40%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl3) δ: 7.64-7.72 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 2H), 6.32-6.39 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.42 (d, 1H), 2.10-2.16 (m, 2H), 1.81-2.02 (m, 4H), 1.16-1.23 (m, 2H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 125: 3 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E125)
Figure pct00314
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p15, 시스, 거울상 이성질체 1, 25 mg, 0.1 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p157, 32 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (15 mg, 0.1 mmol)를 반응시켜, 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (25 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 백색 고체로서 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2- 다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E125, 26 mg, y= 49%)를 수득하였다.
NMR: 1HNMR (DMSO -d 6) δ: 12.22 (br. s., 1H), 10.23-10.66 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.36-7.49 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 2.59-3.79 (m, 11H), 2.25 (m, 5H), 1.23-1.56 (m,
2H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 126: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E126)
Figure pct00315
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p13, 트랜스, 50 mg, 0.207 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 65 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E126, 48 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.87 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.53-2.67 (m, 5H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.27 (d, 1H), 1.22 (d, 1H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 127: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 ( 시스 , E127)
Figure pct00316
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p14, 시스, 35 mg, 0.15 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 43 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.15 mmol)를 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E127, 33 mg, y= 45%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 11.96-12.10 (m, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 6.44-6.53 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.01-3.15 (m, 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.33- 2.48 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.81-2.02 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.18 (m, 1H) MS (m/z) : 490.5 [MH]+.
실시예 128: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E128)
Figure pct00317
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p15, 시스, 거울상 이성질체 1, 35 mg, 0.15 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 43 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.15 mmol)를 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, E128, 23 mg, y= 31%)을 수득하였다.
NMR: 1HNMR (아세톤-d 6) δ: 7.87-7.91 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.46-6.52 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.10-3.27 (m, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.17-1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 490.5 [MH]+.
실시예 129: 5 -[5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필} 설판일 )-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온 ( 시스 , E129)
Figure pct00318
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p23, 시스, 50 mg, 0.193 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 60 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, 5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E129, 17.8 mg, y= 18%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 10.73-10.95 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.10-3.34 (m, 2H), 2.75 (br. s., 1H), 2.38-2.67 (m, 4H), 2.19-2.33 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 1H)
MS (m/z) : 508.4 [MH]+.
실시예 130: 5 -[5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필} 설판일 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 ( 시스 , E130)
Figure pct00319
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4- 다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p29, 시스, 50 mg, 0.24 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 74 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.28 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.288 mmol)를 반응시켜, 5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E130, 38 mg, y= 34%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.83-7.88 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.88- 7.03 (m, 2H), 6.47-6.54 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.35 (d, 1H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 3H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 1H), 1.10-1.16 (m, 1H)
MS (m/z) : 458.3 [MH]+.
실시예 131: 5 -[5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필} 설판일 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온 ( 시스 , E131)
Figure pct00320
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p33, 시스, 50 mg, 0.26 mmol), 5-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 83 mg, 0.29 mmol), Na2CO3 (33 mg, 0.31 mmol) 및 Nal (47 mg, 0.31 mmol)를 반응시켜, 5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E131, 30 mg, y= 26%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.82-7.87 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.47-6.54 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.12-3.26 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 2H)
MS (m/z) : 440.4 [MH]+.
실시예 132: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E132)
Figure pct00321
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p40, 트랜스, 30 mg, 0.124 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p158, 35 mg, 0.124 mmol), Na2CO3 (16 mg, 0.15 mmol) 및 Nal (19 mg, 0.124 mmol)를 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E132, 25 mg, y= 41%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.71-7.80 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.65-6.80 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.48-2.95 (m, 5H), 2.27-2.44 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 1.45-1.61 (m, 1H), 1.12-1.34 (m, 3H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 133: 1 - 메틸 -5-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E133)
Figure pct00322
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p15, 시스, 거울상 이성질체 1, 35 mg, 0.15 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p159, 50 mg, 0.165 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.18 mmol)을 반응시켜, 1-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (45 mg)을 수득하였고, 이를 Et2O (0.5 mL)에 용해시키고 1.1 당량의 에터 중의 2N HCl로 처리하였다.
용매를 진공하에 제거하고, 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조하여, 1-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E133, 46.8 mg, y= 58%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.36 (s, 1H), 10.14-10.15 (m, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.61-7.79 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 3.71 (br. s.,2H), 3.48-3.64 (m, 6H), 3.24-3.47 (m, 2H), 3.18 (d, 4H), 2.99 (br. s., 1H), 2.26 (d, , 1H), 1.88-2.18 (m, 3H), 1.25-1.54 (m, 2H)
MS (m/z) : 504.5 [MH]+.
실시예 134: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 ( 시스 , E134)
Figure pct00323
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.25 mL)에서 (1R,3S/1S,R3)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p14, 시스, 40 mg, 0.17 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p160, 48 mg, 0.17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.2 mmol) 및 Nal (25 mg, 0.17 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, E134, 14 mg, y= 17%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 5H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 1H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 135: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E135)
Figure pct00324
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.25 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p40, 트랜스, 30 mg, 0.124 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p160, 35 mg, 0.124 mmol), Na2CO3 (16 mg, 0.15 mmol) 및 Nal (19 mg, 0.124 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스, E135, 12 mg, y= 20%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.66 (d, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.53-2.93 (m, 5H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 1H), 1.16-1.34 (m, 3H)
MS (m/z) : 490.4 [MH]+.
실시예 136: 1 - 메틸 -4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H - 1,2,4 -트리아졸 - 3 -일] - 1,2 - 다이하이드로피리딘 - 2 -온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E136)
Figure pct00325
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p15, 시스, 거울상 이성질체 1, 25 mg, 0.096 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p161, 30 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, 1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, E136, 40 mg, y= 82%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.72-7.77 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 6.68- 6.73 (m, 1H), 6.56-6.63 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.58 (br. s., 4H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.81-2.02 (m, 5H), 1.29-1.35 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 504.3 [MH]+.
실시예 137: 1 - 메틸 -4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E137)
Figure pct00326
1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, E136, 40 mg)을 MeOH에 용해시키고 Et2O 중의 2M HCl (1.1 당량)로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드 염을 형성하였다. 용매를 감압하에 제거하였다; 고체를 Et2O로 고체화하고 고진공하에 건조하여, 1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E137, 42 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 504.3 [MH]+.
실시예 138: 4 -[5-({3-[( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E138)
Figure pct00327
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.113 mL)에서 (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p24, 시스, 26 mg, 0.1 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (p161, 33 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2- 다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, E138, 29 mg, y= 55%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.72-7.81 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 1H), 6.68- 6.76 (m, 1H), 6.55-6.63 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.26-2.68 (m, 7H), 1.77-2.01 (m, 4H), 1.19-1.48 (m, 2H)
MS (m/z) : 522.4 [MH]+.
실시예 139: 4 -[5-({3-[( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2- 다이하이드로피리딘 -2-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E139)
Figure pct00328
4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1, E138, 29 mg)을 MeOH에 용해시키고 Et2O 중의 2M HCl (1.1 당량)로 처리하여, 상응하는 하이드로클로라이드 염을 형성하였다. 용매를 감압하에 제거하였다; 고체를 Et2O로 고체화하고 고진공하에 건조하여, 4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E139, 30.7 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 522.3 [MH]+.
실시예 140: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E140)
Figure pct00329
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p13, 트랜스, 50 mg, 0.207 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p162, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E140, 57 mg, y= 58%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.68-8.73 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 5H), 2.23-2.31 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.23- 1.29 (m, 1H), 1.18-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 474.4 [MH]+.
실시예 141: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , E141)
Figure pct00330
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 35 mg, 0.15 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p162, 39 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.15 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (23 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (0.049 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (시스, E141, 25 mg, y= 30%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.54-10.84 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 2.92-3.46 (m, 7H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.18-2.43 (m, 2H), 1.92-2.16 (m, 3H), 1.25-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 474.5 [MH]+.
실시예 142: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E142)
Figure pct00331
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p13, 트랜스, 50 mg, 0.207 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p163, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E142, 58 mg, y= 59%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.96 (d, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54- 7.60 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 6H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.19- 1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 474.4 [MH]+.
실시예 143: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , E143)
Figure pct00332
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 35 mg, 0.15 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p163, 39 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.15 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (25 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (0.049 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (시스, E143, 28 mg, y= 34%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 11.12-11.38 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 2.89-3.46 (m, 7H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.18-2.48 (m, 2H), 1.94-2.16 (m, 3H), 1.48 (s, 2H)
MS (m/z) : 474.5 [MH]+.
실시예 144 및 145: ( 1S,3R)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]- 5아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E144) 및 ( 1R,3S)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]- 5아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E145)
Figure pct00333
E143 과 유사하게 제조된 (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 56 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00334
수득물 (1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E144, 16.6 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 474.4 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E145, 15.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.0 분, 100% ee
MS (m/z) : 474.4 [MH]+.
실시예 146: ( 1R,3S)- 5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E146)
Figure pct00335
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E145, 15.8 mg)을 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E146, 13.8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 482.5 [MH]+.
실시예 147: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E147)
Figure pct00336
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.193 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p163, 57 mg, 0.212 mmol), Na2CO3 (25 mg, 0.23 mmol) 및 Nal (35 mg, 0.23 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E147, 47 mg, y= 49%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.96 (d, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17-3.36 (m, 2H), 2.44-2.71 (m, 5H), 2.26-2.30 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 2H)
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
실시예 148 및 149: ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E148) 및 ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸- 5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E149)
Figure pct00337
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E147, 56 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00338
수득물
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E148, 12 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E149, 12.4 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.1 분, 99.8% ee
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
실시예 150: ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E150)
Figure pct00339
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E148, 12 mg)을 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E150, 13 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
실시예 151: ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E151)
Figure pct00340
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E149, 12.4 mg)을 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E151, 13 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
실시예 152: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E152)
Figure pct00341
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4- 다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p29, 50 mg, 0.24 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p163, 71 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.28 mmol) 및 Nal (43 mg, 0.288 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E152, 41 mg, y= 39%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.94-8.99 (m, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 7.55- 7.62 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.38 (d, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.12-1.19 (m, 1H)
MS (m/z) : 442.4 [MH]+.
실시예 153 및 154: ( 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E153) 및 ( 1S,3S )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E154)
Figure pct00342
(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E152, 41 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00343
수득물 (1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E153, 13 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.8 분, 100% ee
MS (m/z) : 442.3 [MH]+.
(1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E154, 12.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 11.6 분, 99.8% ee
MS (m/z) : 442.4 [MH]+.
실시예 155: ( 1R,3R )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E155)
Figure pct00344
(1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E153, 13 mg)을 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E155, 15 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 442.4 [MH]+.
실시예 156: ( 1S,3S )-1-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E156)
Figure pct00345
(1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E154, 12.8 mg)을 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E156, 14.5 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 442.3 [MH]+.
실시예 157: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E157)
Figure pct00346
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p33, 50 mg, 0.26 mmol), 3-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸- 4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p163, 77 mg, 0.29 mmol), Na2CO3 (33 mg, 0.31 mmol) 및 Nal (47 mg, 0.31 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E157, 34 mg, y= 31%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.97 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.17- 7.24 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.06-1.16 (m, 2H)
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
실시예 158 및 159: ( 1S,3R )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E158) 및 ( 1R,3S )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E159)
Figure pct00347
(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E157, 34 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00348
수득물 (1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E158, 10.7 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 10.2 분, 100% ee
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E159, 10.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 15.9 분, 99.8% ee
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
실시예 160: ( 1R,3S )-1-(4- 플루오로페닐 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E160)
Figure pct00349
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2, E159, 13 mg)을 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E160, 10 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 424.5 [MH]+.
실시예 161: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E161)
Figure pct00350
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p19, 50 mg, 0.289 mmol), 3-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p163, 85 mg, 0.317 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0.35 mmol) 및 Nal (53 mg, 0.35 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E161, 55 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.94-9.00 (m, 1H), 8.72-8.79 (m, 1H), 8.13-8.21 (m, 1H), 7.54- 7.62 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.19 (d, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.20-3.36 (m, 3H), 2.52-3.00 (m, 5H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.87-2.04 (m, 4H), 1.22 (d, 1H), 1.12-1.19 (m, 1H)
MS (m/z) : 406.4 [MH]+.
실시예 162: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E162)
Figure pct00351
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p164, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E162, 61 mg, y= 62%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.74-8.80 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.64 (br. s., 6H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.27 (d, 1H), 1.22 (s, 1H)
MS (m/z) : 474.4 [MH]+.
실시예 163: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , E163)
Figure pct00352
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 35 mg, 0.15 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p164, 39 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.15 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (27 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (시스, E163, 30 mg, y= 30%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 11.13-11.35 (m, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 3.73 (d, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 3H), 3.03-3.22 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.56-2.98 (m, 1H), 2.36-2.49 (m, 1H), 1.94-2.34 (m, 4H), 1.25-1.51 (m, 2H)
MS (m/z) : 474.4 [MH]+.
실시예 164: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E164)
Figure pct00353
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p22, 30 mg, 0.12 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (p164, 35 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E164, 35.5 mg, y= 56%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.77 (d, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.59-2.78 (m., 6H), 2.33 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.63- 1.72 (m, 1H), 1.23-1.46 (m, 3H)
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
실시예 165: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E165)
Figure pct00354
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.25 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 40 mg, 0.17 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸피리딘 (p165, 48 mg, 0.17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.2 mmol) 및 Nal (25 mg, 0.17 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E165, 24 mg, y= 29%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.68 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.22
(d, 2H), 3.27-3.43 (m, 5H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 1.90-2.07 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.16-1.26 (m, 2H)
MS (m/z) : 488.5 [MH]+.
실시예 166: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E166)
Figure pct00355
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 3-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸피리딘 (p165, 35 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3- {[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (11 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (2.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E166, 12 mg, y= 18%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.72-10.99 (m, 1H), 8.70-8.77 (m, 1H), 8.04-8.14 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 4H), 3.07-3.34 (m, 6H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.17-2.44 (m, 2H), 2.09 (br. s., 3H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 1H)
MS (m/z) : 488.4 [MH]+.
실시예 167: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E167)
Figure pct00356
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.25 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p40, 30 mg, 0.124 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸피리딘 (p165, 35 mg, 0.124 mmol), Na2CO3 (16 mg, 0.15 mmol) 및 Nal (19 mg, 0.124 mmol)을 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E167, 14.5 mg, y= 24%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.69 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 3.41 (s, 5H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.50-2.54 (m, 3H), 2.34-2.43 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.58 (br. s., 1H), 1.23-1.35 (m, 4H)
MS (m/z) : 488.4 [MH]+.
실시예 168: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (트랜스, E168)
Figure pct00357
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E167, 14.5 mg)을 Et2O에 용해시키고 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (트랜스, E168, 13.7 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 488.4 [MH]+.
실시예 169: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(6- 메틸피리딘 -3-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E169)
Figure pct00358
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.25 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 40 mg, 0.17 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸피리딘 (p166, 48 mg, 0.17 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.2 mmol) 및 Nal (25 mg, 0.17 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E169, 35 mg, y= 42%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.77 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 5H), 1.21 (s, 2H)
MS (m/z) : 488.5 [MH]+.
실시예 170: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸피리딘 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E170)
Figure pct00359
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.113 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol) 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-메틸피리딘 (p167, 31 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (28.8 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM/Et2O에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E170, 30.9 mg, y= 55%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 9.84-10.16 (m, 3H), 8.54-8.60 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.45 (d, 3H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.39 (br. s., 2H), 3.22 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 1.26-1.52 (m, 3H)
MS (m/z) : 488.4 [MH]+.
실시예 171: ( 1R,3S )-5-(3-{[5-(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E171)
Figure pct00360
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.15 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2,6-다이메틸피리딘 (p168, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.123 mmol) 및 Nal (19 mg, 0.123 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E171, 36 mg, y= 71%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.66-7.70 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.21- 7.26 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.36 (m, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.57-2.74 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.21-1.38 (m, 2H)
MS (m/z) : 502.4 [MH]+.
실시예 172: ( 1R,3S )-5-(3-{[5-(2,6- 다이메틸피리딘 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E172)
Figure pct00361
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E171, 36 mg)을 Et2O에 용해시키고 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하였다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조하여, (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-다이메틸피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, E172, 40.8 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 502.4 [MH]+.
실시예 173: ( 1R,3S / 1S,3R)- 5-(3-{[5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E173)
Figure pct00362
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p258, 25 mg, 0.079 mmol), 5-(2- 플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p85, 17 mg, 0.083 mmol), Na2CO3 (10 mg, 0.095 mmol) 및 Nal (12 mg, 0.079 mmol) 및 DMF (0.2 mL)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 바이알을 PLS 장치에서 60 ℃에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 상을 물로 두 번 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 90/10로 용리) (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E173, 24.5 mg, y= 63%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 8.47-8.51 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 3.46 (d, 3H), 3.10-3.21 (m, 2H), 2.74 (br. s., 1H), 2.38-2.56 (m, 3H), 2.24 (br. s., 1H), 1.72-2.05 (m, 6H), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
실시예 174: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E174)
Figure pct00363
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.12 mmol) 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (p169, 44 mg, 0.13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (40 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E174, 41 mg, y= 55%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.24-10.57 (m, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.35 (br. s., 3H), 3.23 (d, 6H), 2.63-3.04 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 2H), 1.92-2.16 (m, 3H), 1.27-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 542.4 [MH]+.
실시예 175: ( 1R,3S )-5-(3-{[5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E175)
Figure pct00364
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.12 mmol) 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메톡시피리딘 (p170, 39 mg, 0.13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E175, 33 mg, y= 52%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl3) δ: 8.32-8.39 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.98-3.12 (m, 1H), 2.59-2.98 (m, 4H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.06 (d, 4H), 1.28 (d, 2H)
MS (m/z) : 504.4 [MH]+.
실시예 176: ( 1R,3S )-5-(3-{[5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E176)
Figure pct00365
(1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E175, 28 mg)을 DCM에 용해시키고 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하였다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조하여, (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, E176, 30 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 504.4 [MH]+.
실시예 177: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E177)
Figure pct00366
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.15 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.10 mmol) 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카보나이트릴 (p171, 30 mg, 0.10 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (15 mg, 0.10 mmol)을 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 (15 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (2.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E177, 17 mg, y= 30%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.41-10.70 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.38-7.49 (m, 2H), 3.67 (d, 3H), 3.06-3.47 (m, 7H), 2.61-3.01 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.20-2.44 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 499.5 [MH]+.
실시예 178: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E178)
Figure pct00367
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.5 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 80 mg, 0.33 mmol) 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카보나이트릴 (p172, 98 mg, 0.33 mmol), Na2CO3 (42 mg, 0.4 mmol) 및 Nal (49 mg, 0.33 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1, E178, 53 mg, y= 32%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.88-8.94 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 2.64-3.01 (m, 4H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 4H), 1.30 (d, 2H)
MS (m/z) : 499.4 [MH]+.
실시예 179: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (트랜스, E179)
Figure pct00368
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.236 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.21 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p173, 72 mg, 0.231 mmol), Na2CO3 (38 mg, 0.252 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.252 mmol)을 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (트랜스, E179, 47.6 mg, y= 43%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.99-9.01 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95-8.04 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 5H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 517.4 [MH]+.
실시예 180 및 181: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1S,3S 또는 1R,3R )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2- 카복사마이드 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E180) 및 5-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3R 또는 1S,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E181)
Figure pct00369
5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (트랜스, E179, 47.6 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00370
수득물 5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (트랜스, E180, 15.6 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 4.8 분, 100% ee
MS (m/z) : 517.3 [MH]+.
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (트랜스, E181, 14.4 mg) 거울상 이성질체 2: 머무름 시간 5.6 분, 99.8% ee
MS (m/z) : 517.3 [MH]+.
실시예 182: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , E182)
Figure pct00371
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.116 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p173, 41 mg, 0.13 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (21 mg, 0.14 mmol)를 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, E182, 23 mg, y= 38%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl3) δ: 8.90-8.96 (m, 1H), 8.36-8.41 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 5.64-5.74 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.26-3.41 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.50 (d, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.92-2.11 (m, 4H), 1.19-1.33 (m, 2H)
MS (m/z) : 517.5 [MH]+.
실시예 183: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E183)
Figure pct00372
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p173, 33 mg, 0.106 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E183, 13 mg, y= 26%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.97-9.02 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 7.95-8.07 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.85-6.98 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 3H), 3.18-3.36 (m, 2H), 2.39-2.71 (m, 5H), 2.24 (d, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 1.79-2.04 (m, 4H), 1.30 (br. s., 1H), 1.23 (d, 1H)
MS (m/z) : 517.5 [MH]+.
실시예 184: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E184)
Figure pct00373
5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E183, 13 mg)을 DCM에 용해시키고 2.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하였다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조하여, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E184, 14 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 517.4 [MH]+.
실시예 185: 5 -[5-({3-[( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2- 카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E185)
Figure pct00374
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.108 mL)에서(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p24, 25 mg, 0.096 mmol), 5-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p173, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, 5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2- 카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E185, 26.5 mg, y= 52%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.96-9.02 (m, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.26-8.31 (m, 1H), 7.97- 8.06 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.84-6.97 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.19- 3.33 (m, 2H), 2.77 (br. s., 6H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.35- 1.42 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 1H)
MS (m/z) : 535.4 [MH]+.
실시예 186: 5 -[5-({3-[( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2- 카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E186)
Figure pct00375
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.108 mL)에서 (1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2, p25, 25 mg, 0.096 mmol), 5-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p173, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, 5-[5-({3-[(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2- 카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 2, E186, 19.9 mg, y= 38%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.96-9.02 (m, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.26-8.31 (m, 1H), 7.97- 8.06 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 6.84-6.97 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.19- 3.33 (m, 2H), 2.77 (br. s., 6H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.03 (br. s., 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.35- 1.42 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 1H)
MS (m/z) : 535.4 [MH]+.
실시예 187: 6 - 메틸 -5-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E187)
Figure pct00376
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.108 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-메틸피리딘-2-카복사마이드 (p234, 37 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, 6-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E187, 27 mg, y= 51%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 8.10-8.16 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.36-2.54 (m, 7H), 2.17-2.24 (br. s., 1H), 1.82-1.98(m, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 1H), 1.16 (d, 1H)
MS (m/z) : 531.4 [MH]+.
실시예 188: 6 - 메틸 -5-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복실 산 포메이트 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E188)
Figure pct00377
(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.096 mmol), 5-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-메틸피리딘- 2-카복실 산 (p235, 300 mg, 0.9 mmol으로 추정), Na2CO3 (120 mg, 1.15 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 DMF (0.4 mL)에 용해시키고 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 C18 상에 충전하고 이를 C18 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 물+0.1% FA 내지 60 % 물+0.1% FA 40% MeOH +0.1%) 백색 고체로서 6-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복실 산 포메이트 (시스, 거울상 이성질체 1, E188, 12 mg, y=18%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.15 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.18-3.37 (m, 4H), 2.72 (br. s., 1H), 2.51-2.64 (m, 6H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.09 (br. s., 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 532.4 [MH]+.
실시예 189: 6 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사마이드 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E189)
Figure pct00378
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.12 mmol) 6-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-3-카복사마이드 (p174, 43 mg, 0.14 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, 6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사마이드 (27.5 mg)를 수득하였다.
후자를 DCM에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (2.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사마이드 다이하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E189, 31 mg, y= 44%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.66-10.87 (m, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.22 (d, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.95 (d, 3H), 3.66-3.75 (m, 1H), 2.94-3.46 (m, 7H), 1.96-2.69 (m, 5H), 1.28-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 517.4 [MH]+.
실시예 190: 6 -[5-({3-[( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3- 카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E190)
Figure pct00379
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.113 mL)에서 (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p24, 26 mg, 0.1 mmol) 6-{5-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-3-카복사마이드 (p174, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E190, 20.5 mg, y= 38%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 9.08-9.18 (m, 1H), 8.35-8.44 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 1H), 8.19- 8.24 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (d, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)
MS (m/z) : 535.3 [MH]+.
실시예 191: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E191)
Figure pct00380
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol) 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p175, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E191, 34.7 mg, y= 67%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.80 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.82-6.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18-3.34 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.43-2.57 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 1H), 1.81-2.03 (m, 5H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)
MS (m/z) : 517.4 [MH]+.
실시예 192: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E192)
Figure pct00381
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol) 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-3-카복사마이드 (p236, 36 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E192, 31 mg, y= 60%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.22 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.74-7.88 (m, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 6.93-7.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16-3.34 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.43-2.56 (m, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 517.3 [MH]+.
실시예 193: 6 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E193)
Figure pct00382
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol) 6-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘-2-카복사마이드 (p176, 32 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, 6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E193, 25.5 mg, y= 51%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 8.23-8.29 (m, 1H), 8.11-8.22 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.80- 7.88 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.11-3.23 (m, 2H), 2.66- 2.76 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.18 (m, 1H)
MS (m/z) : 517.4 [MH]+.
실시예 194: N- 메틸 -6-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E194)
Figure pct00383
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol) 6-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-N-메틸피리딘-2-카복사마이드 (p177, 33 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.115 mmol)를 반응시켜, N-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E194, 33 mg, y= 64%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.30-8.36 (m, 1H), 8.16-8.29 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.37- 7.43 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24-3.38 (m, 2H), 3 (d, 3H), 2.51-2.71 (m, 4H), 2.13-2.33 (m, 2H), 1.85-2.03 (m, 5H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H)
MS (m/z) : 531.4 [MH]+.
실시예 195: N- 메틸 -6-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E195)
Figure pct00384
N-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E194, 33 mg)을 MeOH에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하였다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조시켜, N-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E195, 34.6 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 531.4 [MH]+.
실시예 196: N,N - 다이메틸 -6-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E196)
Figure pct00385
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol) 6-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-N,N-다이메틸피리딘-2-카복사마이드 (p178, 34 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.115 mmol)를 반응시켜, N,N-다이메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E196, 33 mg, y= 63%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.27-8.32 (m, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.60- 7.65 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.20-3.36 (m, 2H), 3.12 (d, 6H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 545.3 [MH]+.
실시예 197: N,N - 다이메틸 -6-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E197)
Figure pct00386
N,N-다이메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E196, 33 mg)을 MeOH에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하였다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조시켜, N,N-다이메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E197, 35.5 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 545.4 [MH]+.
실시예 198: 5 - 메틸 -6-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E198)
Figure pct00387
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol) 6-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-5-메틸피리딘-2-카복사마이드 (p179, 33 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.115 mmol)를 반응시켜, 5-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E198, 40 mg, y= 78%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 8.00-8.11 (m, 3H), 7.58-7.72 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.75-2.29 (m, 8H), 1.15-1.38 (m, 2H)
MS (m/z) : 531.3 [MH]+.
실시예 199: 5 - 메틸 -6-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E199)
Figure pct00388
5-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E198, 40 mg)을 MeOH에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하였다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 건조시켜, 5-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E199, 38 mg)를 수득하였다.
MS (m/z) : 531.3 [MH]+.
실시예 200: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피리다진 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E200)
Figure pct00389
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.21 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진 (p180, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.25 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.25 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E200, 46 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.65 (m, 1H), 9.40 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 5H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.20-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 475.4 [MH]+.
실시예 201: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피리다진 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E201)
Figure pct00390
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.124 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진 (p180, 33 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (21 mg, 0.14 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E201, 37 mg, y= 63%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.60-9.66 (m, 1H), 9.37-9.42 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 7.60- 7.66 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21-3.36 (m, 2H), 2.45-2.73 (m, 4H), 2.21- 2.27 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.83-2.03 (m, 5H), 1.19-1.33 (m, 2H)
MS (m/z) : 475.4 [MH]+.
실시예 202 및 203: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피리다진 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E202) 및 ( 1S,3R )-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E203)
Figure pct00391
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E201, 37 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00392
수득물 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E202, 11 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 8.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.3 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E203, 11.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.5 [MH]+.
실시예 204: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피리다진 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E204)
Figure pct00393
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E202, 11 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E204, 11.9 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 475.4 [MH]+.
실시예 205: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피리다진 -3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E205)
Figure pct00394
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.21 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진 (p181, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.25 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.25 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E205, 38 mg, y= 39%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.27-9.36 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.39- 1.49 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 475.4 [MH]+.
실시예 206: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피리다진 -3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E206)
Figure pct00395
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.124 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진 (p181, 33 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (21 mg, 0.14 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E206, 34 mg, y= 62%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.28-9.34 (m, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.59- 7.66 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.25-3.41 (m, 2H), 2.52-2.95 (m., 6H), 2.24- 2.32 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 4H), 1.20-1.38 (m, 2H)
MS (m/z) : 475.4 [MH]+.
실시예 207: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E207)
Figure pct00396
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.22 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.21 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리미딘 (p182, 62.3 mg, 0.231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0.252 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.252 mmol)을 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E207, 21 mg, y= 19%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.28 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31- 7.45 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.56-2.75 (m, 4H), 2.26-2.39 (m, 1H), 1.97- 2.05 (m, 3H), 1.63-1.80 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.19-1.37 (m, 3H)
MS (m/z) : 475.5 [MH]+.
실시예 208 및 209: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아 자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E208) 및 ( 1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E209)
Figure pct00397
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E207, 21 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00398
수득물 (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E208, 5.4 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 12.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.0 [MH]+.
(1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E209, 8.3 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 16.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.0 [MH]+.
실시예 210: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E210)
Figure pct00399
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E208, 5.4 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E210, 5 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 475.0 [MH]+.
실시예 211: ( 1R,3R 또는 1S,R3 )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E211)
Figure pct00400
(1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E209, 8.3 mg)을 1.2 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E211, 2.5 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 475.0 [MH]+.
실시예 212: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E212)
Figure pct00401
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.22 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.21 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리미딘 (p182, 62.3 mg, 0.231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0.252 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.252 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E212, 57.2 mg, y= 55%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.27-9.31 (m, 1H), 8.92-8.99 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 7.59- 7.65 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.22-3.39 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.59- 2.68 (m, 1H), 2.46-2.56 (m, 3H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.83-2.03 (m, 4H), 1.26-1.32 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
실시예 213: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E213)
Figure pct00402
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.22 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.19 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리미딘 (p182, 56.4 mg, 0.209 mmol), Na2CO3 (24 mg, 0.228 mmol) 및 Nal (34 mg, 0.228 mmol)을 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E213, 11.8 mg, y= 12%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.27-9.32 (m, 1H), 8.93-8.98 (m, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.45- 7.53 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.24-3.45 (m, 2H), 2.44-2.67 (m, 5H), 2.25- 2.35 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H)
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
실시예 214: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E214)
Figure pct00403
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.22 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.21 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피라진 (p183, 62.3 mg, 0.231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0.252 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.252 mmol)을 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E214, 24.5 mg, y= 25%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.38 (d, 1H), 8.72 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.33-7.52 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.89-3.15 (m, 3H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.02 (br. s., 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 3H)
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
실시예 215 및 216: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E215) 및 ( 1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E216)
Figure pct00404
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E214, 24.5 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00405
수득물 (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E215, 8.5 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 11.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E216, 8.5 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 16.0 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
실시예 217: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시 스 , E217)
Figure pct00406
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.22 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 50 mg, 0.21 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피라진 (p183, 62.3 mg, 0.231 mmol), Na2CO3 (27 mg, 0.252 mmol) 및 Nal (38 mg, 0.252 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E217, 56.3 mg, y= 54%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.39 (d, 1H), 8.69-8.76 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.21-3.38 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 1H), 1.19-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
실시예 218 및 219: ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E218) 및 ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E219)
Figure pct00407
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E217, 56.3 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00408
수득물 (1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E218, 21.8 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 475.5 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E219, 11.4 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.5 분, 89.2% ee
MS (m/z) : 475.5 [MH]+.
실시예 220: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E220)
Figure pct00409
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2, E219, 11.4 mg)을 Et2O/DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E220, 10.8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 475.1 [MH]+.
실시예 221: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E221)
Figure pct00410
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.22 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.19 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피라진 (p183, 56.4 mg, 0.209 mmol), Na2CO3 (24 mg, 0.228 mmol) 및 Nal (34 mg, 0.228 mmol)을 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E221, 52.7 mg, y= 51%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.39 (d, 1H), 8.70-8.77 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.22-3.41 (m, 3H), 2.76 (br. s., 1H), 2.58-2.65 (m,1H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 1H)
MS (m/z) : 493.1 [MH]+.
실시예 222: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(6- 메틸피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E222)
Figure pct00411
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-6-메틸피라진 (p184, 37 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E222, 24.8 mg, y= 41%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 2H), 2.57-2.94 (m, 9H), 2.30 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.29- 1.37 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H)
MS (m/z) : 489.5 [MH]+.
실시예 223: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(5- 메틸피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E223)
Figure pct00412
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-5-메틸피라진 (p185, 37 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E223, 37.7 mg, y= 63%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.24 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.22-3.40 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.59-2.96 (m, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 4H), 1.21-1.39 (m, 2H)
MS (m/z) : 489.4 [MH]+.
실시예 224: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E224)
Figure pct00413
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-3-메틸피라진 (p186, 37 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E224, 37.8 mg, y= 63%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.62 (s, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.62-2.83 (m, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 1H)
MS (m/z) : 489.5 [MH]+.
실시예 225 및 226: ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3- 일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E225) 및 ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E226)
Figure pct00414
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E224, 37.8 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00415
수득물 (1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E225, 10.2 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 3.8 분, 100% ee
MS (m/z) : 489.5 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E226, 11.3 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 5.1 분, 99.8% ee
MS (m/z) : 489.5 [MH]+.
실시예 227: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸피라진 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E227)
Figure pct00416
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E226, 11.3 mg)을 Et2O/DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E227, 11.7 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 489.4 [MH]+.
실시예 228: 5 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피라진-2-카복사마이드 ( 시스 , E228)
Figure pct00417
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 15 mg, 0.064 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피라진-2-카복사마이드 (p187, 20 mg, 0.064 mmol), Na2CO3 (8 mg, 0.077 mmol) 및 Nal (12 mg, 0.077 mmol)을 반응시켜, 5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피라진-2-카복사마이드 (시스, E228, 14.4 mg, y= 43%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.28-9.42 (m, 2H), 7.93-8.07 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.38- 7.45 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 2.57-2.93 (m, 8H), 2.30 (br. s., 1H), 1.98 (br. s., 2H), 1.22-1.39 (m, 2H)
MS (m/z) : 518.4 [MH]+.
실시예 229: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,2- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E229)
Figure pct00418
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p188, 34 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E229, 13 mg, y= 20%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.62 (d, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28-3.45 (m, 3H), 2.40-2.71 (m, 6H), 2.23-2.34 (m, 2H), 1.97 (br. s., 2H), 1.31 (br. s., 2H), 1.22-1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 464.4 [MH]+.
실시예 230: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E230)
Figure pct00419
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p189, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E230, 54 mg, y= 55%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.64 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (m, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.55-2.66 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 1H), 1.21 (s, 1H)
MS (m/z) : 478.4 [MH]+.
실시예 231: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E231)
Figure pct00420
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p189, 36 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E231, 38 mg, y= 64%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.58-7.65 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.60 (br. s., 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 1.84-2.03 (m, 5H), 1.29-1.34 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 478.1 [MH]+.
실시예 232 및 233: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E232) 및 ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E233)
Figure pct00421
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E231, 38 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00422
수득물 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E232, 13 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 10.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.5 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E233, 10.8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 14.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 478.5 [MH]+.
실시예 234: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E234)
Figure pct00423
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E232, 13 mg)을 Et2O/DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E234, 10.8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 478.5 [MH]+.
실시예 235: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 싸이아졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E235)
Figure pct00424
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p190, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E235, 56 mg, y= 55%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.15 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.72 (br. s., 5H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 3H)
MS (m/z) : 494.4 [MH]+.
실시예 236: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 싸이아졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E236)
Figure pct00425
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p190, 38 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E236, 25 mg, y= 40%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤) δ: 9.15 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.46-2.56 (m, 6H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 494.5 [MH]+.
실시예 237 및 238: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 싸이아졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E237) 및 ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E238)
Figure pct00426
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E236, 25 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00427
수득물 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E237, 7 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.2 분, 100% ee
MS (m/z) : 494.0 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-싸이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E238, 7 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 8.0 분, 100% ee
MS (m/z) : 494.0 [MH]+.
실시예 239: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 싸이아졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E239)
Figure pct00428
(1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E237, 7 mg)을 1.2 당량의 Et2O/DCM 중의 2N의 HCl로 처리하여, (1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E239, 7.6 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 494.0 [MH]+.
실시예 240: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,3- 싸이아졸 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E240)
Figure pct00429
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p191, 63 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)에서 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E240, 61 mg, y= 61%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.04 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.96 (br. s., 5H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 3H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.21-1.37 (m, 3H)
MS (m/z) : 480.4 [MH]+.
실시예 241: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,3- 싸이아졸 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E241)
Figure pct00430
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p191, 40 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E241, 28 mg, y= 48%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.44-2.57 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)
MS (m/z) : 480.0 [MH]+.
실시예 242 및 243: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,3- 싸이아졸 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E242) 및 ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E243)
Figure pct00431
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E241, 28 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00432
수득물 (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E242, 9 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 10.6 분, 100% ee
MS (m/z) : 480.0 [MH]+.
(1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E243, 8 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 17.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 480.0 [MH]+.
실시예 244: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,3- 싸이아졸 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E244)
Figure pct00433
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E242, 9 mg)을 Et2O/DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3- 싸이아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E244, 10 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 480.0 [MH]+.
실시예 245: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E245)
Figure pct00434
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 50 mg, 0.207 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p192, 62 mg, 0.228 mmol), Na2CO3 (26 mg, 0.248 mmol) 및 Nal (37 mg, 0.248 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E245, 46.7 mg, y= 47%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.39 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (br. s., 2H), 2.48-2.76 (m, 5H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.31 (br. s., 3H)
MS (m/z) : 477.4 [MH]+.
실시예 246: ( 1R,3S / 1S,3R ) 5-(3-{[4- 메틸 -5-(1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E246)
Figure pct00435
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p192, 36 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E246, 31 mg, y= 54%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.13-8.17 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.36- 7.41 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 3H), 2.20-2.26 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 1H), 1.19-124 (m, 1H)
MS (m/z) : 477.5 [MH]+.
실시예 247 및 248: ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1- 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E247) 및 ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1 - 메틸 -1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E248)
Figure pct00436
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E246, 31 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00437
수득물 (1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E247, 9.7 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 5.6 분, 96.2% ee
MS (m/z) : 477.0 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E248, 10 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 7.3 분, 100% ee
MS (m/z) : 477.0 [MH]+.
실시예 249: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1 - 메틸 -1 H- 피라졸 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4 -( 트리플루오로메틸 )페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E249)
Figure pct00438
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E248, 10 mg)을 Et2O/DCM에 용해시키고 1.2 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E249, 8.8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 477.0 [MH]+.
실시예 250: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1- 메틸 -1 H- 피라졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E250)
Figure pct00439
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 35 mg, 0.15 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p193, 30 mg, 0.15 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0.18 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.15 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E250, 31 mg, y= 43%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 3H), 3.25-3.39 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 2.73 (br. s., 1H), 2.62 (br. s., 2H), 2.50 (d, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 4H), 1.18-1.27 (m, 2H)
MS (m/z) : 477.4 [MH]+.
실시예 251 및 252: ( 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1- 메틸 -1 H- 피라졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E251) 및 ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1 - 메틸 -1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E252)
Figure pct00440
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E250, 31 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00441
수득물 (1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E251, 8.6 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.6 분
MS (m/z) : 477.4 [MH]+.
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E252, 8.6 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 9.0 분
MS (m/z) : 477.4 [MH]+.
실시예 253: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1- 메틸 -1 H- 피라졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 2, E253)
Figure pct00442
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E252, 8.6 mg)을 DCM에 용해시키고, 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1 -메틸-1H-피라졸- 5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E253, 9 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 477.4 [MH]+.
실시예 254: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[5-( 퓨란 -2-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E254)
Figure pct00443
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-5-(퓨란-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (p194, 34 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(퓨란-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E254, 19.4 mg, y= 32%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.80-7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11-3.28 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 3H), 2.20-2.25 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 463.0 [MH]+.
실시예 255: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[5-( 퓨란 -3-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E255)
Figure pct00444
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-5-(퓨란-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (p195, 34 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(퓨란-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E255, 27 mg, y= 45%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.15-8.18 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06-3.27 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.19-2.24 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 1H), 1.17-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 463.0 [MH]+.
실시예 256: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 싸이오펜 -2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E256)
Figure pct00445
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(싸이오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p196, 36 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(싸이오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E256, 29.7 mg, y= 50%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.66-7.71 (m, 1H), 7.60 (d, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10-3.29 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.43-2.57 (m, 3H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 479.0 [MH]+.
실시예 257: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 싸이오펜 -3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E257)
Figure pct00446
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.135 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(싸이오펜-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p197, 36 mg, 0.132 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.144 mmol) 및 Nal (22 mg, 0.144 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(싸이오펜-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E257, 27.3 mg, y= 45%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.95-7.98 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.42-2.55 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)
MS (m/z) : 479.0 [MH]+.
실시예 258: (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E258)
Figure pct00447
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.17 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 38 mg, 0.16 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p198, 48 mg, 0.176 mmol), Na2CO3 (20 mg, 0.192 mmol) 및 Nal (29 mg, 0.192 mmol)을 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E258, 33.2 mg, y= 42%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.55-7.65 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.47- 6.53 (m, 1H), 6.17-6.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.11-3.29 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.61 (d, 1H), 2.43-2.57 (m, 3H), 2.20-2.25 (m, 1H), 1.78-2.01 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.17-1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 476.02 [MH]+.
제조 259: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3- 클로로프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p259)
Figure pct00448
바이알에서, THF (0.8 mL) 중의 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 100 mg, 0.41 mmol)의 용액에, DIPEA (0.21 mL, 1.23 mmol) 및 1- 브로모-3-클로로프로페인 (0.37 mL, 3.73 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 결과의 혼합물을 65 ℃에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 냉각시킨 후 실온에서 반응 혼합물을 EA로 희석하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 96/4로 용리) 담황색 오일로서 (1S,3S/1R,3R)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (p259, 트랜스, 75 mg, y= 58%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 318.2 [MH]+.
실시예 259: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,2,3- 싸이아다이아졸 -4-일)4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E259)
Figure pct00449
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p259, 40 mg, 0.13 mmol), 4-메틸- 5-(1,2,3-싸이아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p109, 31 mg, 0.16 mmol), Na2CO3 (17 mg, 0.16 mmol) 및 Nal (15 mg, 0.13 mmol) 및 DMF (0.2 mL)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 혼합물을 PLS 장치에서 60 ℃에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 로 희석하고 EA, 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 96/6로 용리) (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 15 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.1 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E259, 15 mg, y= 22%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.58 (br. s., 1H), 9.79 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.16-3.40 (m, 6H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.80- 1.97 (m, 1H), 1.29-1.56 (m, 3H)
MS (m/z) : 481.4 [MH]+.
실시예 260: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,2,3- 싸이아다이아졸 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E260)
Figure pct00450
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 30 mg, 0.12 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,2,3-싸이아다이아졸 (p199, 34 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-싸이아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E260, 6 mg, y= 9%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.34 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.33 (d, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.58 (br. s., 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 2.01 (br. s., 5H), 1.21 (s, 2H)
MS (m/z) : 481.4 [MH]+.
제조 260: ( 1R,3S )-5-(3- 클로로프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, p260)
Figure pct00451
바이알에서, THF (0.4 mL) 중의 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 48 mg, 0.2 mmol)의 용액에, DIPEA (0.10 mL, 0.6 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로페인 (0.18 mL, 1.79 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 결과의 혼합물을 65 ℃에서 3 시간 동안 진탕시켰다. 냉각시킨 후 실온에서 반응 혼합물을 EA로 희석하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 97/3로 용리) 담황색 오일로서 (1R,3S)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p260, 40 mg, y= 62%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 318.2 [MH]+.
실시예 261: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(1,2,3- 싸이아다이아졸 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E261)
Figure pct00452
(1R,3S)-5-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p260, 30 mg, 0.13 mmol), 4-메틸-5-(1,2,3- 싸이아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p109, 28 mg, 0.14 mmol), Na2CO3 (17 mg, 0.16 mmol) 및 Nal (15 mg, 0.13 mmol) 및 DMF (0.2 mL)의 혼합물을 함유하는 밀봉된 바이알을 PLS 장치에서 60 ℃에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 로 희석하고 EA, 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제한 다음(DCM/MeOH 100/0 내지 94/6로 용리) 다시 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 30/70로 용리) (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-싸이아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (18 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 담황색 고체로서(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3- 싸이아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E261, 19 mg, y= 28%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.37-10.66 (m, 1H), 9.78 (d, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 2H), 3.87 (d, 3H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.94-3.32 (m, 6H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.19-2.44 (m, 2H), 1.94-2.15 (m, 3H), 1.27-1.52 (m, 2H)
MS (m/z) : 481.3 [MH]+.
실시예 262: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,2,3- 싸이아다이아졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E262)
Figure pct00453
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.12 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-4-메틸-1,2,3-싸이아다이아졸 (p200, 34 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,2,3-싸이아다이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (29 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸- 1,2,3-싸이아다이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E262, 31 mg, y= 49%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.39-10.67 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.69 (br. s., 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 2.93-3.29 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.19-2.45 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 3H), 1.27-1.52 (m, 2H)
MS (m/z) : 495.3 [MH]+.
실시예 263: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 옥사졸 -5-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E263)
Figure pct00454
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol), 3-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1,3-옥사졸-2-일)피리딘 (p201, 34 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E263, 34.2 mg, y= 66%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.29-9.36 (m, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.44- 8.49 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.37-7.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 2.61- 2.98 (m, 5H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 4H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 1H).
MS (m/z) : 541.4 [MH]+.
실시예 264: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(6- 페녹시피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E264)
Figure pct00455
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol), 5-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-페녹시피리딘 (p202, 37 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E264, 27 mg, y= 49%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.45-8.50 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.44- 7.52 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.11- 3.32 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 3H), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.79-2.02 (m, 4H), 1.26-1.33 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)
MS (m/z) : 566.4 [MH]+.
실시예 265: ( 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(6- 페녹시피리딘 -3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E265)
Figure pct00456
(1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E264, 27 mg)을 MeOH에 용해시키고 2.2 당량의 Et2O 중의 1N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 다이하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E265, 30.3 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 566.4 [MH]+.
실시예 266: ( 1R,3S )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{ [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E266)
Figure pct00457
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 20 mg, 0.083 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}-4H-1,2,4-트리아졸 (p203, 28 mg, 0.091 mmol), Na2CO3 (11 mg, 0.1 mmol) 및 Nal (15 mg, 0.1 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E266, 18.7 mg, y= 44%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 9.27-9.30 (m, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 3.68-3.71 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.52-2.76 (m, 5H), 2.13- 2.32 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 4H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 514.3 [MH]+.
실시예 267: ( 1R,3S )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{ [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E267)
Figure pct00458
(1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E266, 18.7 mg)을 DCM에 용해시키고, 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E267, 17 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 514.3 [MH]+.
실시예 268: ( 1R,3S )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{ [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E268)
Figure pct00459
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸 (p204, 35 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.123 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.123 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (6.5 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 2M HCl로 처리한 다음, 감압하에 농축하고, Et2O로 고체화하고 고진공하에 건조하여, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E268, 5.5 mg, y= 10%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.39-10.67 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 3.65-3.77 (m, 4H), 2.94-3.48 (m, 7H), 1.95-2.46 (m, 5H), 1.28-1.54 (m, 2H)
MS (m/z) : 514.3 [MH]+.
실시예 269: ( 1R,3S )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{ [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E269)
Figure pct00460
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.113 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸 (p205, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E269, 25.4 mg, y= 49%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 9.16-9.25 (m, 1H), 8.67-8.72 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.60- 7.66 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.21-3.37 (m, 2H), 2.72- 2.76 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 514.3 [MH]+.
실시예 270: ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-{3-[(4- 메틸-5- {[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E270)
Figure pct00461
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.113 mL)에서 (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p24, 26 mg, 0.1 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸 (p205, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E270, 24 mg, y= 45%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 9.38 (s, 1H), 8.68-8.74 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.36-2.48 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)
MS (m/z) : 532.3 [MH]+.
실시예 271: ( 1R,3S )-5-{3-[(4- 메틸 -5-{3- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 -6-일}-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E271)
Figure pct00462
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸 (p206, 32 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E271, 29.7 mg, y= 58%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.53-8.63 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.63 (s, 3H), 7.36-7.44 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.16-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.46-2.56 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 2H), 1.83-2.03 (m, 4H), 1.27-1.32 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 528.4 [MH]+.
실시예 272: ( 1R,3S )-5-{3-[(5-{1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일}-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 설판일 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E272)
Figure pct00463
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 34 mg, 0.14 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-5-{1 H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (p207, 22 mg, 0.071 mmol), Na2CO3 (9 mg, 0.009 mmol) 및 Nal (10 mg, 0.007 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-{3-[(5-{1 H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E272, 16 mg, y= 44%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 13.01-13.19 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 3.94-4.01 (m, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.15-1.20 (m, 1H)
MS (m/z) : 514.4 [MH]+.
실시예 273: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[4-(1 H-1,2,3,4- 테트라졸 -5-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E273)
Figure pct00464
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 27 mg, 0.11 mmol), 5-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)-1 H-1,2,3,4-테트라졸 (p208, 34 mg, 0.10 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (15 mg, 0.1 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1 H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E273, 9.7 mg, y= 16%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 8.14 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.09-3.19 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 1H), 2.56-2.85 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.19- 1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 541.4 [MH]+.
실시예 274: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[4-(1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E274)
Figure pct00465
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.12 mmol), 2-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (p209, 47 mg, 0.14 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (15 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3,4- 옥사다이아졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E274, 15 mg, y= 22%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.41-10.75 (m, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.16-8.26 (m, 2H), 7.93-8.02 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 4H), 2.92-3.51 (m, 7H), 1.94- 2.70 (m, 5H), 1.26-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 541.4 [MH]+.
실시예 275: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)페닐]-4H- 1,2,4- 트리아졸 -3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E275)
Figure pct00466
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 3-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸 (p210, 39 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E275, 33 mg, y= 60%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.17-3.34 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.48-2.60 (m, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)
MS (m/z) : 555.4 [MH]+.
실시예 276: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[4-(4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E276)
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (p211, 37 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E276, 36 mg, y= 67%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.96 (s, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.16-3.34 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)
MS (m/z) : 540.4 [MH]+.
실시예 277: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[4-(1,3- 옥사졸 -2-일)페닐]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E277)
Figure pct00468
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.15 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.096 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (p212, 35 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (12 mg, 0.115 mmol) 및 Nal (17 mg, 0.115 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E277, 31 mg, y= 60%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.19-8.25 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.34 (m, 2H), 2.47-2.72 (m, 6H), 2.28 (br. s., 1H), 1.86-2.02 (m, 4H), 1.33 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H)
MS (m/z) : 540.4 [MH]+.
실시예 278: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[4-(1,3- 옥사졸 -2-일)페닐]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E278)
Figure pct00469
(1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E277, 31 mg)을 MeOH에 용해시키고, 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E278, 30 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 540.4 [MH]+.
실시예 279: ( 1R,3S )-5-[3-({4- 메틸 -5-[3-(1,3- 옥사졸 -2-일)페닐]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 설판일 )프로필]-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E279)
Figure pct00470
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (p239, 37 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, E279, 31 mg, y= 57%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.42-8.44 (m, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89- 7.94(m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19- 3.38 (m, 2H), 2.64-3.04 (m, 6H), 2.28-2.37 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 3H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H)
MS (m/z) : 540.4 [MH]+.
실시예 280: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E280)
Figure pct00471
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아마이드 (p213, 35 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E280, 38.5 mg, y= 72%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.12 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.68-6.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.82-2.04 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 516.4 [MH]+.
실시예 281: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E281)
Figure pct00472
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E280, 38.5 mg)을 DCM/Et2O에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E281, 40.7 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 516.4 [MH]+.
실시예 282: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1, E282)
Figure pct00473
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.103 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤조나이트릴 (p214, 50 mg, 0.113 mmol, 60% 순도로 고려), Na2CO3 (13 mg, 0.123 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.123 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1, E282, 40 mg, y= 78%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.93-8.05 (m, 4H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 3H), 2.20- 2.28 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 4H), 1.26-1.32 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 498.4 [MH]+.
실시예 283: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E283)
Figure pct00474
4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1, E282, 40 mg)을 MeOH/Et2O에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E283, 36.1 mg)을 수득하였다.
MS (m/z): 498.4 [MH]+.
실시예 284: 1 -{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}에테인-1-온 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E284)
Figure pct00475
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.113 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 1-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)에테인-1-온 (p215, 34 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}에테인-1-온 (34.4 mg)을 수득하였다.
후자를 DCM/Et2O에 용해시키고, 2N HCl /에터 (1.2 당량)로 처리하여 1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}에테인-1-온 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E284, 34.5 mg, y= 62%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.14-10.44 (m, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.64 (d, 3H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.21 (d, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 515.4 [MH]+.
실시예 285: 4 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤젠-1-설폰아마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E285)
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤젠-1-설폰아마이드 (p216, 38 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤젠-1-설폰아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E285, 32.9 mg, y= 60%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤) δ: 8.05 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.79 (br. s., 2H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.81-2.02 (m, 4H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)
MS (m/z) : 552.3 [MH]+.
실시예 286: 2 -{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세토나이트릴 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E286)
Figure pct00477
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 2-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)아세토나이트릴 (p217, 31 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 2-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세토나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1, E286, 27 mg, y= 55%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.79-7.85 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.36-7.43 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.15-3.34 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 4H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
MS (m/z) : 512.3 [MH]+.
실시예 287: 2 -{4-[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세트아마이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E287)
Figure pct00478
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.1 mmol), 2-(4-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)아세트아마이드 (p218, 35 mg, 0.11 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.12 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)을 반응시켜, 2-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E287, 31 mg, y= 61%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 7.58-7.68 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.29- 7.36 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.96 (d, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.18 (m, 1H)
MS (m/z) : 530.4 [MH]+.
실시예 288: 3 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E288)
Figure pct00479
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.1 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 25 mg, 0.103 mmol), 3-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아마이드 (p219, 35 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (13 mg, 0.123 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.123 mmol)을 반응시켜, 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E288, 35 mg, y= 66%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.27 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.59-7.72 (m,4H), 7.39 (d, 2H), 6.68-6.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16-3.32 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 1H)
MS (m/z) : 516.4 [MH]+.
실시예 289: 3 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드
하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E289)
Figure pct00480
3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E288, 35 mg)을 Et2O에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, 3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 1, E289, 31.5 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 516.4 [MH]+.
실시예 290: 2 -[4- 메틸 -5-({3-[( 1R,3S )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E290)
Figure pct00481
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]- 5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 30 mg, 0.12 mmol), 2-{5-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}벤즈아마이드 (p220, 43 mg, 0.14 mmol), Na2CO3 (15 mg, 0.14 mmol) 및 Nal (18 mg, 0.12 mmol)를 반응시켜, 2-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 (9 mg)를 수득하였다.
후자를 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 2-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아마이드 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E290, 9.7 mg, y= 22%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6) δ: 10.40-11.03 (m, 2H), 7.30-8.02 (m, 7H), 6.87 (br. s., 1H), 3.60- 3.82 (m, 3H), 3.05-3.47 (m, 5H), 2.61-3.05 (m, 4H), 1.82-2.48 (m, 4H), 1.22-1.56 (m, 2H)
MS (m/z) : 516.4 [MH]+.
실시예 291: 1 -{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }-3- {1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일}프로페인-2-올 ( 시스 , E291) 부분입체 이성질체 혼합물
Figure pct00482
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.28 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 70 mg, 0.29 mmol), 1-클로로-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로페인-2-올 (p240, 117 mg, 0.41 mmol), Na2CO3 (47 mg, 0.444 mmol) 및 Nal (67 mg, 0.444 mmol)을 반응시켜, 부분입체 이성질체 혼합물로서 1-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일}프로페인-2-올 (시스, E291, 13 mg, y= 9%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31-7.43 (m, 2H), 3.77 (d, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 2H), 2.57 (br. s., 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20- 2.28 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 1H)
MS (m/z) : 494.4 [MH]+.
실시예 292: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-{4-[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 뷰틸 }-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E292)
Figure pct00483
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p23, 50 mg, 0.19 mmol) and 4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (p247, 100 mg, 0.25 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고 15 분간 교반한 다음 NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 및 DCM로 희석하고 DCM으로 여러 번 추출하였다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 DCM 내지 MeOH) 표제 화합물 (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E292, 45 mg, y= 49%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.43-7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.65 (d, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 3H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.44- 1.53 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 1H)
MS (m/z) : 481.1 [MH]+.
실시예 293 및 실시예 294: ( 1R,3R )-1-[2- 플루오로 -4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E293, 거울상 이성질체 1) 및 (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 ( 시스 , E294, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00484
(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E292, 40 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00485
수득물
(1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E293, 11 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 6.4 분, 100% ee
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E294, 11 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 8.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 481.5 [MH]+.
실시예 295: ( 1S,3S )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-{4-[4- 메틸 -5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 뷰틸 }-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , E295, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00486
(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, E294, 11.5 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (시스, 거울상 이성질체 2, E295, 11.8 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 481.1 [MH]+.
실시예 296: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-{4-[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]뷰틸}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E296)
Figure pct00487
DCM (4 mL) 중의 4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (p247, 135 mg, 0.57 mmol) 및 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 137 mg, 0.57 mmol)의 용액에, 실온 및 질소 분위기 하에서, 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (181 mg, 0.86 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축 암모늄 클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 아미닉 FC에 의해 정제하여 (DCM/MeOH 100/0 내지 95/5) (1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E296, 85 mg, y= 32%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.53 (d, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.75 (d, 4H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 2.05- 2.17 (m, 4H), 1.84 (br. s., 4H), 1.59-1.74 (m, 3H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 1H)
MS (m/z) : 463.5 [MH]+.
실시예 297 및 실시예 298: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-{4-[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 뷰틸 }-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E297, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3R 또는 1S,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 뷰틸 }-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E298, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00488
(1S,3S/1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E296, 85 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00489
수득물
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E297, 24 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 9.5 분
MS (m/z) : 463.5 [MH]+.
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E298, 23 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 12.1 분
MS (m/z) : 463.5 [MH]+.
실시예 299: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-{4-[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E299, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00490
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E297, 24 mg)을 DCM에 용해시키고, 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1S,3S 또는 1R,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 1, E299, 25 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 463.5 [MH]+.
실시예 300: ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-{4-[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (트랜스, E300, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00491
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E298, 23 mg)을 DCM에 용해시키고 1.1 당량의 Et2O 중의 2N HCl로 처리하여, (1R,3R 또는 1S,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 염 (트랜스, 거울상 이성질체 2, E300, 24 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 463.5 [MH]+.
실시예 301: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-{4-[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸-3- 일] 뷰틸 }-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , E301)
Figure pct00492
단계 a:
THF/H2O (2.3/0.5 mL) 중의 4-메틸-3-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-5-(펜트-4-엔-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p248, 62 mg, 0.27 mmol)의 용액에 연속적으로 OsO4 (0.10 mL, 4% 수용액, 0.014 mmol) 및 NalO4 (173 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여, 무색 오일로서 4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (35 mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 b:
바이알에서, DCM (0.5 mL) 중의 4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (단계 a로부터 33 mg) 및 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 44 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 10 분간 진탕시켰다. Na(AcO)3BH (45 mg, 0.21 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 PLS 장치에서 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 DCM로 희석하고 농축 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 FC에 의해 정제한 다음 (DCM/MeOH 100/0 내지 90/10으로 용리) 추가적으로 아미닉 FC에 의해 정제하여 (EA/MeOH 100/0 내지 97/3로 용리) (1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (16 mg)을 수득하였다.
단계 C:
(1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (16 mg)을 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (0.019 mL, 0.038 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 담황색 발포체로서 (1R,3S/1S,3R)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, E301, 17 mg, y= 19%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.11-10.46 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.20 (br. s., 5H), 2.55-2.87 (m, 4H), 2.31-2.44 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.03- 2.15 (m, 1H), 1.71 (d, 4H), 1.26-1.54 (m, 2H)
MS (m/z) : 460.5 [MH]+.
실시예 302: ( 1R,3S )-5-{4-[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 뷰틸 }-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 ( 시스 , 거울상 이성질체 1, E302)
Figure pct00493
단계 a:
THF/H2O (4 mL/00.8 mL) 중의 4-메틸-3-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-5-(펜트-4-엔-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p248, 107 mg, 0.46 mmol) 의 용액에 연속적으로 OsO4 (0.15 mL, 4% 수용액, 0.023 mmol) 및 NalO4 (295 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여, 4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (107 mg)을 수득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b:
바이알에서 DCM (0.6 mL) 중의 4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰타날 (단계 a로부터 53 mg) 및 (1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1, p15, 40 mg, 0.17 mmol)의 용액을 10 분간 실온에서 진탕시켰다. Na(AcO)3BH (73 mg, 0.35 mmol)를 부분씩 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 PLS 장치에서 실온에서 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 DCM로 희석하고 농축 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (EA/MeOH 100/0 내지 97/3로 용리) (1R,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (29 mg)을 수득하였다.
단계 C:
(1R,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (29 mg)을 DCM (0.2 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl /에터 (0.035 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이와 같이 획득된 고체를 에터로 고체화하고 진공하에 45 ℃에서 밤새 건조하여, 백색 고체로서 (1R,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]뷰틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 하이드로클로라이드 (시스, 거울상 이성질체 1, E302, 31 mg, y= 37%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (DMSO -d 6 ) δ: 10.26-10.57 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.88-3.42 (m, 6H), 2.37-2.86 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.03-2.30 (m, 2H), 1.71 (d, 4H), 1.27-1.53 (m, 2H)
MS (m/z) : 460.4 [MH]+.
제조 261: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-{3-[( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 ]프로필}-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스)
Figure pct00494
DMF (2 mL) 중의 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p13, 100 mg, 0.41 mmol), (3-bromo프로폭시)(tert-뷰틸)다이메틸실레인 (0.143 mL, 0.615 mmol), TEA (0.171 mL, 1.23 mmol), Nal (12 mg, 0.082 mmol)의 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 염수 및 DCM로 희석하고, 상을 분리하고 수성 상을 DCM로 두 번 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: Cy 내지 EtoAC 20%) 무색 오일로서 (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p261, 73 mg, y= 44%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 414.6 [MH]+
제조 262: 3 -[( 1S,3S / 1R,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 -5-일]프로페인-1-올 (트랜스)
Figure pct00495
(1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, p261, 73 mg, 0.18 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시키고 1M HCl (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1M NaOH을 첨가하여 pH가 8이 되도록 하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. pH 10이 될 때까지 1M NaOH을 첨가하고 수성 상을 DCM로 다시 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 무색 오일로서 3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로페인-1-올 (트랜스, p262, 49 mg, y= 84%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 300.3 [MH]+.
제조 263: 4 - 메틸 -3-( 메틸설판일 )-5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸
Figure pct00496
EtOH (3.75 mL) 중의 4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-싸이올 (p66, 500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 아이오도메테인 (187 uL, 3 mmol)를 적가하였다. 결과의 혼합물을 80 ℃에서 30 분간 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고; 잔류물을 1M NaOH에 용해시키고 DCM로 세 차례 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 백색 고체로서 4-메틸-3-(메틸설판일)-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p263, 482 mg, y= 90%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 214.2 [MH]+
제조 264: 3 - 메테인설폰일 -4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸
Figure pct00497
DCM (6 mL) 중의 4-메틸-3-(메틸설판일)-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p263, 482 mg, 2.26 mmol)의 용액에 3-클로로 퍼벤조 산 (1.17 g, 6.78 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 완전히 용해될 때까지 EtOAc를 첨가하고, NaHCO3 ss를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc으로 한 번 역추출한 다음, DCM으로 역추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 농축하여, 백색 고체로서 3-메테인설폰일-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p264, 412 mg, y= 71%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 246.2 [MH]+.
실시예 303: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]옥시}-프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E303)
Figure pct00498
DMF (1.5 mL) 중의 3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로페인-1-올 (트랜스, p262, 49 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 3-메테인설폰일-4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p264, 39 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 다음 첨가하고 미네랄 오일 중 60% NaH (9.6 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고 혼합물을 PLS 장치에서 60 ℃에서 4 시간 동안 진탕시켰다.
추가적인 NaH를 첨가하고 (5 번의 추가된 첨가로 52 mg) 혼합물을 총 26 시간 동안 진탕시켰다. 반응을 아이스 배스를 사용하여 0 ℃로 냉각시키고 물울 천천히 첨가하였다. 혼합물을 DCM로 세 차례 추출하고, EtOAc로 두 차례 추출하였다. 조합된 유기상을 건조하고 농축시켰다; 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액: DCM 내지 DCM/MeOH 0:10) 무색 검으로서 (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E303, 49 mg, y= 58%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.40-4.49 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.90-3.01 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 5H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 3H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.25 (d, 1H), 1.20 (s, 1H)
MS (m/z) : 481.1 [MH]+.
실시예 304 및 실시예 305: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-( 옥세인 -4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 옥시 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E304, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E305, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00499
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E303, 49 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00500
수득물
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E304, 14 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 16.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 465.5 [MH]+.
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, E305, 11 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 19.4 분, 100% ee
MS (m/z) : 465.5 [MH]+.
제조 265: 벤질 - 트리페닐 - 포스포늄 브로마이드
Figure pct00501
톨루엔 (70 mL) 중의 PPh3 (7.66 g, 29.23 mmol) 및 벤질 브로마이드 (3.48 mL, 29.23 mmol)의 용액을 밤새 환류하였다; 혼합물을 실온으로 냉각시키고 결과의 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펜테인으로 세척하고 진공하에 건조시켜, 백색 고체로서 벤질-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (p265, 12 g, y= 95%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 353.2 [M-Br]+
제조 266: tert - 뷰틸 4-( 페닐메틸리덴 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00502
THF (70 mL) 중의 벤질-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (p265, 10.87 g, 25.09 mmol)의 현탁액을 아이스 배스를 사용하여 냉각시킨 다음, 미네랄 오일 중의 NaH 60% 분산 (1.1 g, 27. 6 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 10 분간 교반한 다음 실온에서 45 분간 교반하고, 현탁액 오렌지-황색이 되었다.
THF (30 mL)에 용해된 Tert-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 (5 g, 25.09 mmol)를 적가하고 결과의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 NaHCO3 ss로 세척한 다음, 건조하고 증발시켰다. 잔류 오일을 Et2O로 처리하여 트리페닐포스포옥사이드를 침전시키고 이를 여과하였다. 용액을 증발시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 cHex 내지 10% EtOAc) 백색 고체로서 표제 화합물 tert-뷰틸 4-(페닐메틸리덴)피페리딘-1- 카복실레이트 (p266, 5.46 g, y= 79%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 274.2 [MH]+.
제조 267: tert - 뷰틸 (2R/2S)-1,1- 다이클로로 -2-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 -6- 카복실레이트
Figure pct00503
테트라뷰틸암모늄 브로마이드 (150 mg, 0.46 mmol)을 CHCl3 (50 mL) 및 50% 수성 NaOH (10 mL) 중의 tert-뷰틸 4-(페닐메틸리덴)피페리딘-l-카복실레이트 (p266, 3 g, 10.97 mmol)혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 추가적으로 30 mL의 50% 수성 NaOH를 첨가하였다. 48 시간 후 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM로 추출하고 조합된 유기상을 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 10% EtOAc로 용리) 무색 오일로서 tert-뷰틸 (2R/2S)-1,1-다이클로로-2-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인-6-카복실레이트 (p267, 4 g, y= 정량적)를 수득하였다.
MS (m/z) : 356.2 [MH]+
제조 268: (2S/2R)-1,1- 다이클로로 -2-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인
Figure pct00504
교반되는 DCM (20 mL) 중의 tert-뷰틸 (2S/2R)-1,1-다이클로로-2-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6- 카복실레이트 (p267, 2 g, 5.6 mmol)의 용액에, TFA (4 mL)를 첨가하고, 결과의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 SCX 카트리지 상에 로딩하고 MeOH 중의 1M NH3로 용리하여, 담황색 오일로서 표제 화합물 (2S/2R)-1,1-다이클로로-2-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (p268, 1.3 g)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 256.2 [M]+.
제조 269: 1 -[(2S/2R)-1,1- 다이클로로 -2-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 -6-일]-2,2,2- 트리플루오로에테인 -1-온
Figure pct00505
교반되는 DCM (10 mL) 중의 (2S/2R)-1,1-다이클로로-2-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (p268, 450 mg, 1.75 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트 산 무수물 (0.364 mL)을 첨가하고, 결과의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 추가적인 DCM로 희석하고 1N NaOH로 세척하였다.
유기 용매를 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 10% EtOAc로 용리) 백색 고체로서 1-[(2S/2R)-1,1- 다이클로로-2-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-일]-2,2,2-트리플루오로에테인-1-온 (p269, 550 mg, y= 89%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 352.1 [M]+.
제조 270: 2 ,2,2- 트리플루오로 -1-[(1R/1S)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 -6-일]에테인-1-온
Figure pct00506
교반되는 EtOH/ H2O (10 mL/1 mL) 중의 1-[(2S/2R)-1,1-다이클로로-2-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-일]-2,2,2- 트리플루오로에테인-1-온 (p269, 550 mg, 1.56 mmol)의 용액에, Zn 분말 (560 mg, 8.58 mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 10% EtOAc로 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-[(1R/1S)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-일]에테인-1-온 (p270, 130 mg, y= 29%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 284.2 [MH]+.
제조 271: (1R/1S)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인
Figure pct00507
교반되는 MeOH/ H2O (4 mL/ 2 mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-{1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인-6-일}에테인-1-온 (p270, 130 mg, 0.46 mmol)의 용액에, K2CO3 (127 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시킨 다음, DCM 및 1N NaOH를 첨가하고 생성물을 DCM로 세 차례 추출하였다. 유기 상을 건조하고 증발시켜, 무색 오일로서 (1R/1S)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (P271, 100 mg, 70% 순도)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 188.2 [MH]+.
실시예 306: (1R/1S)-6-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 (E306)
Figure pct00508
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R/1S)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 (p271, 50 mg, 0.267 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 80 mg, 0.29 mmol), Na2CO3 (34 mg, 0.32 mmol) 및 Nal (48 mg, 0.32 mmol)를 반응시켜, 표제 화합물 (1R/1S)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 (E306, 53 mg, y= 48%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.28 (s, 1H), 7.12-7.34 (m, 5H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.39 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 3H), 1.49-1.73 (m, 2H), 1.18-1.36 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 1H), 0.78-0.86 (m, 1H)
MS (m/z) : 424.1 [MH]+.
실시예 307 및 실시예 308: (1S 또는 1R)-6-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 (E307, 거울상 이성질체 1) 및 (1R 또는 1S)-6-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (E308, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00509
(1R/1S)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (E306, 44 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00510
수득물 (1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (E307, 18 mg)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 9.0 분, 100% ee
MS (m/z) : 424.5 [MH]+.
(1R 또는 1S)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (E308, 19 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 14.9 분, 100% ee
MS (m/z) : 424.5 [MH]+.
실시예 309: (1S 또는 1R)-6-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[2.5]옥테인 하이드로클로라이드 (E309, 거울상 이성질체 1)
Figure pct00511
(1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 (E307, 18 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, (1S 또는 1R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[2.5]옥테인 하이드로클로라이드 염 (거울상 이성질체 1, E309, 18.6 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 424.1 [MH]+.
제조 272: N- 벤질 -2- 클로로아세트아마이드
Figure pct00512
2-클로로아세틸 클로라이드 (0.796 mL, 10 mmol)를 0 ℃에서 무수 DCM (8 mL) 중의 벤질아민 (0.906 mL, 8.3 mmol) 및 TEA (1.4 mL, 10 mmol)의 혼합물에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3, NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축하여, 회색 고체로서 N-벤질-2-클로로아세트아마이드 (p272, 1.58 g, y= 98%)를 획득하였다.
MS (m/z) : 184.1 [MH]+.
제조 273: [( 벤질카바모일 ) 메틸 ] 트리페닐포스파늄 클로라이드
Figure pct00513
톨루엔 (10 mL) 중의 N-벤질-2-클로로아세트아마이드 (p272, 1.58 g, 8.17 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.25 g, 8.58 mmol)을 첨가하고, 반응을 환류하에 밤새 교반하였다 (110 ℃). 침전물이 형성되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, Et2O를 첨가하고 현탁액을 여과하였다. 갈색 고체를 Et2O로 세척하고 고진공하에 건조시켜 [(벤질카바모일)메틸]트리페닐포스파늄 클로라이드 (p273, 3.26 g, y= 83%)를 획득하였다.
MS (m/z) : 410.4 [MH]+.
제조 274:1- 벤질 -3- 메틸리덴피페리딘 -2,6-다이온
Figure pct00514
단계 a:
MeOH (44 mL) 중의 [(벤질카바모일)메틸]트리페닐포스파늄 클로라이드 (p273, 2.76 g, 6.15 mmol)의 용액에 0 ℃에서 메톡시소듐 (831 mg, 15.38 mmol)을 첨가하고, 반응을 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 그 후 아이스 배스를 제거하고 메틸 아크릴레이트 (0.553 mL, 6.15 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날, 반응을 농축시키고 잔류물을 DCM에 용해시키고 물로 세척하였다.
유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 갈색 오일로서 1-벤질-3-(트리페닐-λ5- 포스파닐리덴)피페리딘-2,6-다이온 (2.91 g)을 획득하였고, 이를 미정제로서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b:
톨루엔 (60 mL) 중의 1-벤질-3-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)피페리딘-2,6-다이온 (2.91 g, 6.28 mmol)의 용액에, 물 중의 37% 폼알데하이드 (0.374 mL, 5.02 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 두 차례 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 Cy 내지 EtOAc 30%) 황색 오일로서 1-벤질-3-메틸리덴피페리딘-2,6-다이온 (p274, 400 mg,y=30%) 획득하였다.
MS (m/z) : 216.2 [MH]+.
제조 275 및 276: ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 -4,6-다이온 (트랜스, p275) 및 ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질 -1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인-4,6-다이온 ( 시스 , p276)
Figure pct00515
다이옥세인 (4 mL) 중의 {[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}하이드라진 (p1, 350 mg, 1.86 mmol)의 용액에, 10 ℃에서, MnO2 (1.62 g, 50 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 다음, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 다이옥세인으로 세척하고, 상기 용액을 다이옥세인 (1.4 mL) 중의 1-벤질-3-메틸리덴피페리딘-2,6- 다이온 (p274, 400 mg, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 미정제 물질을 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (cHex 내지 30% EtOAc로 용리) 다음을 수득하였다:
무색 검으로서 (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인-4,6-다이온 (트랜스, p275, 347 mg, y= 45%) 및
왁스로서 (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인-4,6-다이온 (시스, p276, 186 mg, y= 21%).
MS (m/z) : 374.3 [MH]+.
제조 277: ( 1R,3S / 1S,3R )-5- 벤질 -1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스)
Figure pct00516
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인-4,6-다이온 (트랜스, p275, 347 mg, 0.93 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고 THF 중의 1M LiAIH4 (1.86 mL, 1.86 mmol)를 적가하였다.
결과의 오렌지색 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다 (70 ℃). 이를 아이스 배스를 사용하여 냉각시키고 기체 발생이 멈출 때까지 Na2SO410 * H2O로 ??칭하였다. 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 EtOAc로 세척하고, 용액을 농축시켜, 황색 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, p277, 260 mg, y= 60%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 346.4 [MH]+.
제조 278: ( 1R,3S / 1S,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스)
Figure pct00517
(1R,3S/1S,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, p277, 260 mg, 0.75 mmol)을 N2 하에서 MeOH (3 mL)에 용해시키고 암모늄 포메이트 (236 mg, 3.75 mmol)을 첨가한 다음 Pd/C (25 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 교반하였다.
냉각시킨 후, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과, 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 및 NaHCO3 에 분배하고 (pH ~8의 수성 상) DCM로 세 차례 세척하였다. 유기층을 조합하고, 상 분리기에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 C18 카트리지로 정제하였다 (용리액 물 내지 ACN 30%). 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 남아있는 물을 염기화하고, DCM으로 여러 번 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 황색 오일로서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, p278, 50 mg, y= 26%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 256.1 [MH]+.
제조 279: ( 1S,3S / 1R,3R )-5- 벤질-1- [4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 ( 시스 )
Figure pct00518
(1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인-4,6-다이온 (시스, p276, 186 mg, 0.5 mmol)을 THF (3 mL)에 용해시키고 THF 중의 1M LiAIH4 (1 mL, 1 mmol)를 적가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다 (70 ℃). 이후 아이스 배스를 사용하여 냉각시키고 기체 발생이 멈출 때까지 Na2SO4 10*H2O를 사용하여 ??칭하였다. 이를 셀라이트 패드 상에서 여과시키면서 EtOAc로 세척하고, 용액을 농축시켜, 황색 오일로서 (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, p279, 153 mg, y= 62%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 346.4 [MH]+.
제조 280: ( 1S,3S / 1R,3R )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 ( 시스 )
Figure pct00519
N2 하에서 (1S,3S/1R,3R)-5-벤질-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, p279, 153 mg, 0.44 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고 암모늄 포메이트 (138 mg, 2.2 mmol)을 첨가한 다음 Pd/C (15 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 교반하였다.
냉각시킨 후, 이를 셀라이트 패드 상에서 여과, 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 및 NaHCO3 에 분배하고 (pH ~7의 수성 상) DCM로 세 차례 세척하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 C18 카트리지로 정제한 다음 (용리액 물 내지 ACN 30%) 추가적으로 실리카 카트리지 상에서 FC에 의해 정제하여 (용리액 DCM 내지 MeOH) 백색 고체로서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, p280, 47 mg, y= 36%)을 획득하였다.
MS (m/z) : 256.1 [MH]+.
실시예 310: ( 1R,3S / 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E310)
Figure pct00520
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, p278, 49 mg, 0.19 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 57 mg, 0.21 mmol), Na2CO3 (24 mg, 0.228 mmol) 및 Nal (34 mg, 0.228 mmol)를 반응시켜, (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E310, 33 mg, y= 34%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.25-8.29 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 3H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.15-1.48 (m, 4H), 0.93-1.14 (m, 3H)
MS (m/z) : 492.3 [MH]+.
실시예 311 및 실시예 312: ( 1R,3S 또는 1S,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 - 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E311, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1S,3R 또는 1R,3S )-5-(3-{[4- 메틸 - 5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E312, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00521
(1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E310, 33 mg)을 분취용 카이랄 HPLC (SFC)에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00522
수득물
(1R,3S 또는 1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E311, 10 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 17.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
(1S,3R 또는 1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, E312, 10 mg) 거울상 이성질체 2: 머무름 시간 20.6 분, 100% ee
MS (m/z) : 492.5 [MH]+.
실시예 313: ( 1S,3S / 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 ( 시스 , E313 )
Figure pct00523
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.2 mL)에서 (1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, p280, 46 mg, 0.18 mmol), 3-[(3- 클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 54 mg, 0.198 mmol), Na2CO3 (23 mg, 0.216 mmol) 및 Nal (32 mg, 0.216 mmol)를 반응시켜, (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, E313, 23 mg, y= 25%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.27 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (br. s., 2H), 2.48 (br. s., 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (br. s., 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.97 (br. s., 2H), 1.16-1.49 (m, 4H), 0.94-1.15 (m, 3H)
MS (m/z) : 492.5 [MH]+.
실시예 314 및 실시예 315: ( 1S,3S 또는 1R,3R )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 - 5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 ( 시스 , E314, 거울상 이성질체 1) 및 ( 1R,3R 또는 1S,3S )-5-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.5]옥테인 ( 시스 , E315, 거울상 이성질체 2)
Figure pct00524
(1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, E313, 23 mg)을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00525
수득물
(1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, E314, 9.6 mg) 거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.1 분, 100% ee
MS (m/z) : 492.5 [MH]+.
(1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (시스, E315, 7.9 mg) 거울상 이성질체 2: 머무름 시간 8.5 분, 100% ee
MS (m/z) : 492.4 [MH]+.
제조 281: 3 - 클로로 -1- 페닐프로페인 -1-올
Figure pct00526
교반되는 THF (35 mL) 및 EtOH (35 mL) 중의 3-클로로-1-페닐프로페인-1-온 (7.80 g, 46.26 mmol)의 용액에, -10 ℃ 및 질소 분위기 하에, 소듐 보로하이드라이드 (2.20 g, 48.83 mmol)를 10 분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 10 분간 -5 ℃에서 교반한 다음, 교반되는 포화 암모늄 클로라이드 (85 mL) 및 아이스 (40 g)의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 에터로 두 차례 추출하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 95/5로 용리) 담황색 오일로서 표제 화합물 3-클로로-1-페닐프로페인-1-올 (p281, 7.50 g, y= 95%)을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39 (d, 5H), 4.91-5.01 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.11 (d, 1H)
제조 282: (1- 브로모 -3- 클로로프로필 )벤젠
Figure pct00527
3-클로로-1-페닐프로페인-1-올 (p281, 7.50 g, 43.95 mmol) 및 48% 수성 하이드로브롬 산 (98 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 포타슘 카보네이트 (27 g) 및 180 g의 아이스의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 포타슘 카보네이트를 중성 pH가 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 결과의 혼합물을 에터로 두 차례 추출하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy로 용리) 무색 오일로서 (1-브로모-3-클로로프로필)벤젠 (p282, 7.49 g, y= 73%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.32-7.50 (m, 5H), 5.24 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.67- 2.80 (m, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H)
제조 283:1,1- 다이메틸 2- 페닐사이클로뷰테인 -1,1- 다이카복실레이트
Figure pct00528
질소 분위기 하에서 교반되는 무수 다이옥세인 (60 mL) 중의 (1-브로모-3-클로로프로필)벤젠 (p282, 4.78 g, 20.47 mmol) 및 다이메틸 말로네이트 (2.97 g, 22.52 mmol)의 용액을 90 ℃가 되도록 한 다음, 60% NaH (0.86 g, 21.49 mmol)를 10 분에 걸쳐 조심스럽게 부분씩 첨가하고, 반응을 가열하여 환류하였다. 1 시간 후, 반응 온도가 약 90 ℃가 되도록 하고 추가의 60% NaH (0.86 g, 21.49 mmol)를 10 분에 걸처 부분씩 첨가하고 반응 혼합물을 환류하고 밤새 교반하였다. 혼합물이 실온이 되도록 한 후, 이를 여과하고, 고체를 에터로 세척하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제한 다음 (Cy/EA 100/0 내지 93/7로 용리) 추가적으로 역 FC로 정제하여 (C18, MeCN+0.1% 폼산/물+0.1% 폼산 0/100 내지 70/30로 용리) 무색 오일로서 1,1-다이메틸 2-페닐사이클로뷰테인-1,1-다이카복실레이트 (p283, 2.36 g, y= 45%)를 수득하였다.
NMR: 1H NMR ( CDCl 3 ) δ: 7.22-7.33 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.59- 2.76 (m, 2H), 2.16-2.34 (m, 2H)
제조 284: 메틸 2- 페닐사이클로뷰테인 -1- 카복실레이트
Figure pct00529
교반되는 DMSO (12 mL) 중의 1,1-다이메틸 2-페닐사이클로뷰테인-1,1-다이카복실레이트 (p283, 2.17 g, 8.74 mmol), LiCl (0.79 g, 18.62 mmol) 및 물 (0.17 mL)의 혼합물을 환류하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에터 (55 mL) 및 사이클로헥세인 (23 mL)으로 희석한 다음, 연속하여 염수, 물 (3 차례) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다.
잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 97/3로 용리) 무색 오일로서 메틸 2-페닐사이클로뷰테인-1-카복실레이트 (p284, 1.07 g, y= 64%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 191.2 [MH]+.
제조 285: 메틸 2-페닐-1-( 프로프 -2-엔-1-일) 사이클로뷰테인 -1- 카복실레이트
Figure pct00530
N2하의 -78 ℃에서 THF (14 mL) 중의 메틸 2-페닐사이클로뷰테인-1-카복실레이트 (p284, 1.07 g, 5.62 mmol)의 용액에, 1M/THF LHMDS (7.3 mL, 7.30 mmol)를 적가하고 반응을 상기 온도에서 30 분간 교반하였다. 그 후 알릴 브로마이드 (0.73 mL, 8.44 mmol)를 적가하고 반응을 실온에 도달하게 한 후 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl로 처리하고 EA로 희석하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 95/5로 용리) 담황색 오일로서 메틸 2-페닐-1-(프로프-2-엔-1-일)사이클로뷰테인-1-카복실레이트 (p285, 0.71 g, y= 55%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 232.2 [MH]+.
제조 286: 메틸 1-(2- 옥소에틸 )-2- 페닐사이클로뷰테인 -1- 카복실레이트
Figure pct00531
O2 중의 O3의 느린 스트림을 -78 ℃ 냉각된 DCM (10 mL) 중의 메틸 2-페닐-1-(프로프-2-엔-1-일)사이클로뷰테인-1-카복실레이트 (p285, 0.71 g, 3.08 mmol)의 용액에 옅은 청색이 지속될 때까지 (30 분) 통과시켰다. 과량의 O3를 질소 버블링에 의해 퍼징한 다음, DCM (2 mL) 중의 PPh3 (0.89 g, 3.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 25 ℃에 도달하게 하고 이를 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 정제하여 (Cy/EA 100/0 내지 70/30로 용리) 무색 오일로서 메틸 1-(2-옥소에틸)-2-페닐사이클로뷰테인-1-카복실레이트 (p286, 0.36 g, y= 51%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 233.2 [MH]+.
제조 287: 6 - 벤질 -1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인 -5-온
Figure pct00532
THF (9.0 mL) 중의 메틸 1-(2-옥소에틸)-2-페닐사이클로뷰테인-1-카복실레이트 (p286, 360 mg, 1.55 mmol) 및 벤질아민 (0.18 mL, 1.63 mmol)의 용액에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (493 mg, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3로 ??칭하였다. 혼합물을 DCM으로 두 차례 추출하고, 유기 상을 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 THF (30 mL)에 용해시키고 결과의 용액을 8 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 NH 컬럼 상에서 FC에 의해 정제한 다음 (Cy/EA 100/0 내지 70/30로 용리) SCX 카트리지 상에 로딩하여 (MeOH로 세척 및 2N NH3/MeOH으로 용리) 백색 발포체로서 6-벤질-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인-5-온 (p287, 124 mg, y= 27%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 292.3 [MH]+.
제조 288: 6 - 벤질 -1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인
Figure pct00533
0 ℃의 질소 분위기 하에서, 교반되는 THF (4 mL) 중의 6-벤질-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인-5-온 (p287, 124 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 1M/THF LiAIH4 (0.55 mL, 0.55 mmol)를 적가하였다. 아이스-배스를 제거하고 결과의 반응 혼합물을 실온으로 도달하게 한 후 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 Na2SO4 * 10H2O로 ??칭하고, EA로 희석하고, 소듐 설페이트 상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여, 6-벤질-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인 (p288, 120 mg, y= 정량적)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS (m/z) : 278.3 [MH]+.
제조 289:1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인
Figure pct00534
MeOH (5 mL) 중의 6-벤질-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인 (p288, 120 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 실온에서 HCOONH4 (164 mg, 2.60 mmol) 및 10% Pd/C (52 mg)을 첨가한 다음, 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 용액을 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 건조하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 용액을 SCX 카트리지 상에 로딩하여 (MeOH로 세척 및 MeOH 중의 2N/NH3로 용리) 무색 오일로서1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인 (p289, 63 mg, y= 78%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 188.2 [MH]+.
실시예 316: 6 -(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-설판일}프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인 (E316)
Figure pct00535
실시예 1과 같이 화합물을 제조하여, DMF (0.35 mL)에서 1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인 (p289, 58 mg, 0.31 mmol), 3-[(3-클로로프로필)설판일]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (p148, 93 mg, 0.34 mmol), Na2CO3 (40 mg, 0.37 mmol) 및 Nal (51 mg, 0.34 mmol)을 반응시켜, 부분입체 이성질체 혼합물로서 표제 화합물 6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-yl]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인 (E316, 67 mg, y= 51%)을 획득하였다.
NMR: 1H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.95 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 3.67-3.72 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 2H), 2.65-2.97 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (d, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.02-2.30 (m, 7H), 1.94 (d, 2H)
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
실시예 317, 실시예 318, 실시예 319 및 실시예 320: ( 1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R )-6-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인 : E317 (부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 1); E318 (부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 2); E319 (부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 1); E320 (부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 2)
Figure pct00536
6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인 (E316, 66 mg)을을 분취용 카이랄 HPLC에 의해 각각의 부분입체 이성질체의 단일 거울상 이성질체로 분리하였다.
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00537
수득물
18 mg E317 (부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 1): 머무름 시간 10.1 분, 98.2% ee
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
23 mg E318 (부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 2): 머무름 시간 11.9 분, 98.2% ee
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
2.3 mg E319 (부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 1): 머무름 시간 16.7 분, 100% ee
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
2 mg E320 (부분입체 이성질체 2 거울상 이성질체 2): 머무름 시간 21 분, 100% ee
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
실시예 321: ( 1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R )-6-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 설판일 }프로필)-1-페닐-6- 아자스파이로[3.4]옥테인 하이드로클로라이드 (E321, 부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체2 )
Figure pct00538
(1R,4S 또는 1S,4R 또는 1S,4S 또는 1R,4R)-6-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-페닐-6-아자스파이로[3.4]옥테인 (E318, 부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 2, 23 mg)을 1.1 당량의 Et2O 중의 HCl로 처리하여, 상응하는 하이드로클로라이드 염 (E321, 부분입체 이성질체 1 거울상 이성질체 2, 24 mg)을 수득하였다.
MS (m/z) : 424.4 [MH]+.
생물학적 시험 방법
hD 3 및 hD 4 재조합 수용체에서의 [ 3 H]- 스피페론 결합 분석
인간 도파민 제3형 또는 제4형 수용체로 일시적으로 형질 주입된 CHO 세포(각각, CHO-hD3 또는 CHO-hD4)를, 20mM HEPES, 2 mM EDTA (pH 7.4)에 재현탁하고, 균질화하고 40,000g에서 원심분리 하였다(20 분, 4 ℃). 상기와 같이 재현탁, 균질화 및 원심 분리 후, 최종 펠렛을 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 7.4)에 재현탁하고, 분취량을 -80 ℃에서 보관하였다. [3H]-스피페론 결합 실험을 50 mM 트리스/HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2 (pH 7.4)의 96 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 100 배의 분석 시 최종 농도로 DMSO에서 연속 희석하였다 (분석 시 최종 1% DMSO). 치환은 0.3 nM [3H]-스피페론의 존재하에 수행되었다. 멤브레인 현탁액 (각각 CHO-hD3- 및 CHO-hD4 멤브레인에 대한 4 μg 및 12 μg의 단백질)을 첨가하여 반응이 개시되었고, 500 μL의 최종 부피로 23 ℃에서 90 또는 100 분간 (각각, hD3 또는 hD4 멤브레인) 지속되었다. 1 μM 스피페론의 존재하에서 비특이적 결합 (NSB)이 결정되었다. 결합 반응은 Packard 세포 수확기를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI)에 사전 담지된 GF/B 필터플레이트를 통해 신속하게 여과시킴으로써 중단되었다. 아이스-냉각된 0.9% NaCl으로 세척한 후, 플레이트를 건조한 다음 Microscint 20 (50μL/웰, PerkinElmer)을 첨가하였다. TopCount (PerkinElmer)로 방사능을 계수하였다. GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software)를 사용하여 비선형 회귀 분석으로 데이터를 분석하였다. 0.015 내지 4.0 nM 범위의 방사성리간드 농도를 사용하여 경쟁 결합 실험과 유사하게 포화 결합 실험을 수행하였다.
참조: Mackenzie R.G . et al . (1994). Characterization of the human dopamine D3 receptor expressed in transfected cell lines . Eur . J. Pharmacol ., 266:79-8
래트 복부 선조체 로부터 얻은 멤브레인에 대한 래트 네이티브 D 3 수용체에서의 [ 125 I]-7OH-PIPAT 결합 분석
Burris et al. (1994)에 기재된 바와 같이, 냉동된 래트 뇌 복부 선조체 (측중격핵 및 후각 결절)로부터 균질물을 제조하였다. D3 수용체에서의 [125I]-7OH-PIPAT 결합 분석은 50 mM 트리스-HCl (pH 7.0), 50 mM NaCl, 100 μM Gpp(NH)p (구아노신 5'-[β,γ-이미도]트리포스페이트) 및 0.02% BSA, 즉, D2 및 5HT1A 수용체에 대한 [125l]-7-OH-PIPAT 결합을 억제하는 조건에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 분석에서 100 배 최종 농도로 DMSO에서 연속 희석하였다 (분석에서 최종 1% DMSO). 0.2 nM [125I]-7OH-PIPAT의 존재하에서 치환 실험을 수행하였다. 200μL의 최종 부피에서 수행된 반응은, 멤브레인 현탁액 (약 20 μg/웰 단백질)의 첨가에 의해 개시되었으며 37 ℃에서 45 분간 지속되었다. 1μM SB277011A의 존재하에 비특이적 결합 (NSB)이 결정되었다. 결합 반응은 Packard 세포 수확기를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI)에 사전 담지된 GF/C 필터플레이트를 통한 신속한 여과에 의해 중단되었다.
아이스-냉각된 50mM 트리스 (pH 7.4)로의 세척 및 Microscint 20 (50μL/웰, PerkinElmer)의 첨가 후, TopcCount (PerkinElmer)로 방사능을 계수하였다. GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software)를 사용하여 비선형 회귀 분석으로 데이터를 분석하였다.
참조:Burris , K. D.; Filtz , T. M.; Chumpradit , S.; Kung , M. P.; Foulon , C.; Hensler, J. G.; Kung , H. F.; Molinoff , P. B. Characterization of [125I](R)-trans-7-hydroxy-2-[N-propyl-N-(3'-iodo-2'- propenyl ) amino ] tetralin binding to dopamine D3 receptors in rat olfactory tubercle . J. Pharmacol . Exp. Ther . 1994, 268, 935-942.
hD 2 재조합 수용체에서의 [ 3 H]- 스피페론 결합 분석
Gα16 단백질에 결합된 인간 도파민 수용체 제2형, 장형 변종 (hD2L)를 안정하게 발현하는 CHO 세포(CHO-Gα16-hD2L)를, 20mM HEPES, 2 mM EDTA (pH 7.4)에 재현탁하고, 균질화하고 40,000g에서 원심분리 하였다(20 분, 4 ℃). 상기와 같이 재현탁, 균질화 및 원심 분리 후, 최종 펠렛을 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 7.4)에 재현탁하고, 분취량을 -80 ℃으로 유지하였다.
[3H]-스피페론 결합 실험을 50 mM 트리스/HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2 (pH 7.4)의 96 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 본 발명의 화합물을 100 배의 분석 시 최종 농도로 DMSO에서 연속 희석하였다 (분석 시 최종 1% DMSO). 치환은 0.08 nM [3H]-스피페론의 존재하에 수행되었다. 멤브레인 현탁액 (CHO-hD2 멤브레인에 대한 2 μg의 단백질)을 첨가하여 반응이 개시되었고, 1000 μL의 최종 부피로 23 ℃에서 120 분간 지속되었다. 0.1 μM 스피페론의 존재하에서 비특이적 결합 (NSB)이 결정되었다. 결합 반응은 Packard 세포 수확기를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI)에 사전 담지된 GF/B 필터플레이트를 통한 신속한 여과에 의해 중단되었다.
아이스-냉각된 0.9% NaCl으로 세척한 후, 플레이트를 건조한 다음 Microscint 20 (50μL/웰, PerkinElmer)을 첨가하였다. TopCount (PerkinElmer)로 방사능을 계수하였다. GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software) 또는 XLfit Version 5.2.0.0 (Copyright ⓒ 2006-2009 ID Business Solutions Ltd)를 사용하여 비선형 회귀 분석으로 데이터를 분석하였다. 포화 결합 실험은 0.011 내지 3.0 nM 범위의 방사성리간드 농도를 사용하여 경쟁 결합 실험과 유사하게 수행하였다.
참조: Durcan M.J . et al . (1995). Is Clozapine selective for the dopamine D4 receptor? Life Sciences, 57: 275-283.
Petrus J. . et al . (2001). Real - time analysis of dopamine : antagonist interactions at recombinant human D2long receptor upon modulation of its activation state . Brit . J. Pharmacol . 134, 88 ± 97.
hD 2 재조합 수용체에서의 기능적 칼슘 분석
Gα16 단백질에 결합된 인간 도파민 수용체 제2형, 장형 변종 (hD2L)를 안정하게 발현하는 CHO 세포(CHO-Gα16-hD2L)를, 검은색 벽의 클리어-베이스(black walled clear-base) 384-웰 플레이트에 웰 당 8,000개 세포 밀도로 접종하고, 37 ℃에서 밤새 배양하였다. 2.5mM 프로베네시드를 포함하는 분석 버퍼 (20mM HEPES, 145mM NaCl, 5mM KCl, 5.5mM 글루코스, 1mM MgCl2 및 2mM CaCl2, pH 7.4)로 세척한 다음, 세포를 37 ℃에서 60 분간 1 μM (최종 농도) 세포질 Ca2 + 프로브 Fluo-4 AM로 배양하였다. 플레이트를 상기와 같이 세 차례 세척하고 형광 측정 영상판 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR Tetra, Molecular Devices)에 두고 상이한 농도의 시험 화합물의 첨가 전후에 세포 형광 (ex = 470-495 nm, em = 515-575 nm)을 모니터링 하였다. 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시키고 분석 버퍼 + 0.01% Pluronic F-127으로 200-배로 희석하였다. 세포를 먼저 시험 화합물에 10 분간 노출시킨 다음, 준최대 농도의 hD2 수용체 작용제 도파민 (EC80, 50-140 nM)에 노출시켰다. 화합물 첨가 전 (베이스라인) 및 작용제 접종 첨가 전 후의 형광을 모니터링하였다. Ca2 + 자극의 피크 (베이스라인 제외)를 시험 화합물의 농도에 대해 플롯하고 작용제/길항제 효능 및 최대 반응을 평가하기 위해 4 인자의 로지스틱 방정식 (XLfit)을 사용하여 곡선을 피팅하였다.
제조 290: ( 1R,3S )-5-(4- 메틸벤젠설폰일 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인
Figure pct00539
다이클로로메테인 (3 mL) 중의 (1R, 3S) -[4 -(트리플루오로메틸)페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인 (p15, 거울상 이성질체 1, 25 mg, 0.1 mmol)을 0 ℃에서 교반하였다; 트리에틸아민 (0.022 mL, 0.15 mmol)을 첨가한 다음, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드 (21 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM를 첨가하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 크로마토그래피하여 (cHex 내지 40% 에틸 아세테이트의 용리액) 백색 고체로서 (1R,3S) - 5 -(4 -메틸벤젠설폰일) - 1 -[4 -(트리플루오로메틸)페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인 (p290, 33 mg, y= 83%)을 수득하였다.
후자를 0.3 mL의 EtOH에 현탁시킨 다음 용해할 때까지 가열하였다. 실온으로 천천히 냉각시킨 후, 결정화가 관찰되었다. 결정을 여과하고 절대 입체화학을 분석하기 위해 단결정 고분해능 X선 회절에 의해 분자 및 결정 구조 결정에 사용하였다.
X-선 데이터 수집은 유리 모세관에 장착된 대략 0.26x0.22x0.02 mm 크기의 판상 결정에서 수행하였다. X-선 강도는 APEXII CCD 영역 검출기가 장착된 Bruker Smart 시스템의 측정값이었다.
구조는 Sir2011 프로그램을 사용하는 직접적인 방법으로 해석하였고, SHELXL-2014 프로그램을 사용하여 개선하였다. 결정 데이터는 하기에 보고된다:
Figure pct00540
Figure pct00541
화합물은 카이랄 사방정계 공간군 P212121으로 결정화한다. 비대칭 유닛은 4 개의 분자를 포함한다. 본 구조에 대한 Flack 매개 변수는 모든 강도에 대한 고전적인 적합도에 따라 0.094(322) 및 639 선택된 지수 (Parson 방법)으로부터 0.064(210) 이고 본 절대 구조 결정을 강하게 지지한다.
절대 구조 결정에 따라, 위치 배열은 1 R, 3S이다.
MS (m/z) : 396.4 [MH]+.
제조 291: ( 1S,3R )-5-(4- 메틸벤젠설폰일 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-5- 아자스파이로[2.4]헵테인
Figure pct00542
(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, p14, 3 g)을 카이랄 분취용 HPLC (SFC)에 주입하여 거울상 이성질체를 분리하였다:
분취용 크로마토그래피:
Figure pct00543
수득물:
(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (1.1 g)
거울상 이성질체 1: 머무름 시간 7.9 분, 100% ee 및
(1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (840 mg)
거울상 이성질체 2: 머무름 시간 10.2 분, 100% ee.
다이클로로메테인 (15 mL) 중의 (1S, 3R) -[4 -(트리플루오로메틸)페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2, 840 mg, 3.48 mmol)을 0 ℃에서 교반하였다; 트리에틸아민 (0.73 mL, 5.22 mmol)을 첨가한 다음, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드 (730 mg, 3.83 mmol) 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 상기 온도에서 2 시간 동안 교반하였다.
DCM를 첨가하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 FC에 의해 크로마도그래피하여(cHex 내지 40% 에틸 아세테이트의 용리액) 백색 고체로서 (1S,3R) - 5 -(4 -메틸벤젠설폰일) - 1 -[4 -(트리플루오로메틸)페닐] - 5 - 아자스파이로[2.4]헵테인 (p291, 1.1 g, y= 80%)을 수득하였다.
100 mg의 (1S,3R)-5-(4-메틸벤젠설폰일)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인을 1 mL의 EtOH에 현탁시킨 다음 용해될 때까지 가열하였다. 실온으로 천천히 냉각한 후, 용액을 실온에서 3 일간 두고 난 후, 결정화가 관찰되었다. 결정을 여과하고 절대 입체화학을 분석하기 위해 단결정 고분해능 X선 회절에 의해 분자 및 결정 구조 결정에 사용하였다.
X-선 데이터 수집은 유리 모세관에 장착된 대략 0.31x0.24x0.07 mm 크기의 판상 결정에서 수행하였다. X-선 강도는 APEXII CCD 영역 검출기가 장착된 Bruker Smart 시스템의 측정값이었다.
구조는 Sir2011 프로그램을 사용하는 직접적인 방법으로 해석하였고, SHELXL-2014 프로그램을 사용하여 개선하였다. 결정 데이터는 하기에 보고된다.
Figure pct00544
Figure pct00545
화합물은 카이랄 사방정계 공간군 P212121으로 결정화한다. 비대칭 유닛은 4 개의 분자를 포함한다. 본 구조에 대한 Flack 매개 변수는 모든 강도에 대한 고전적인 적합도에 따라 0.000(199) 및 1566 선택된 지수 (Parson 방법)으로부터 -0.005(57)이고 본 절대 구조 결정을 강하게 지지한다. 절대 구조 결정에 따라, 위치 배열은 1S,3R이다.
MS (m/z): 396.4 [MH]+.
상기 나열된 본 발명의 화합물은 도파민 D3 수용체에서 7.0-10.5 범위 내의 pKi 값을 가진다. pKi 결과는 약 ±0.3-0.5로 정확할 것으로 추정된다.
상기 나열된 본 발명의 화합물은 D2에 대해 바람직하게 10 배 초과의 선택성을 가진다.
다음의 표는 일부 실시예의 값을 보고한다:
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 출판물은, 각각의 개별 출판물이 완전히 설명된 것처럼 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되도록 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 바와 같이, 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
본 발명은 상기 본 명세서에 기재된 특정 그룹의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 특허 청구 범위를 비롯한 출원은 후속 출원과 관련하여 우선권을 기초하여 사용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구 범위는 본 명세서에 기재된 특징의 임의의 특징 또는 특징의 조합을 지향할 수 있다. 이는 생성물, 조성, 공정, 또는 용도 청구 범위의 형태를 포함할 수 있으며, 예시로서 제한없이, 다음의 청구 범위를 포함할 수 있다:

Claims (29)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염,

    Figure pct00553

    여기서

    A 는 포화 3-6 원 카보사이클릭 고리이고 그러한 고리는 하나 이상의 C1 - 4알킬 기에 의해 치환될 수 있고;
    B 는 포화 4-6 원 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 하나 또는 두 개의 탄소 원자는 적어도 하나의 질소 또는 산소로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고 연결 원자는 항상 질소 원자이고; 그러한 고리는 탄소 원자에서 또는, 가능하게는, 상이한 질소 원자에서, 하나 이상의 C1 - 4알킬 기에 의해 또한 치환될 수 있고;
    G는 아릴 또는 5-6 원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기이고, 이는 벤조융합될 수 있고 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 4 또는 5 치환기에 의해 임의로 치환되고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, SF5, C(=O)NH2 및 C(=O)(O)zR3;
    W는 S, SO2, O, CHR2 또는 NR3;
    n는 0 또는 1;
    m는 1 또는 2;
    p는 1 또는 2;
    z는 각각 독립적으로 0 또는 1;
    R는 수소 또는 C1 - 4알킬; C1 - 4알콕시;
    R1는 각각 독립적으로 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
    R2는 각각 독립적으로 수소 또는 F, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;
    R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬;
    R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬; 또는 -C(=O)C1- 4알킬; -C(=O)C1- 4알콕시C1- 4알킬; -C(=O)C3- 6사이클로알킬;
    R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬;
    R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬;
    R7는 각각 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬; OH, C1 - 4알콕시;

    G1 는 페닐 또는 5-6-원 헤테로방향족 기 또는 8-11 원 헤테로방향족 기; 그 기들 중 어느 것도 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, C1 - 4알콕시, SF5, C(=O)NH2 및C(=O)(O)zR3;
    Y는 페닐 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 모이어티이고: 5-6 원 헤테로방향족 기, 8-11 원 헤테로방향족 기, 포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기 및 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기, 그 기들 중 어느 것에 대해 하나 이상의 고리 탄소는 N(R4)z O, S에 의해 대체될 수 있고; 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1- 4알킬, 할로C1 - 4알콕시, 옥소, -NHC(=0)C1- 4알킬, -NR5R6, SF5,-(CH2)zC(=O)NR5R6, -C(=O)(O)zR3,-C1 - 4알킬CN, -SO2NR5R6, Y＇ 또는 OY＇;
    Y＇는 페닐, 또는 5-6-원 헤테로방향족 기에 의해 임의로 치환된 1 또는 2 R7 기; 단 Y, Y＇ 및 G1는 동시에 페닐이 아님.
  2. 제 1항에 있어서, 식 (IA)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00554

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  3. 제 1항에 있어서, 식 (IB)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 식 (I)의 화합물의 A 및 B는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00555

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  4. 제 1항에 있어서, 식 (IIA)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00556

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  5. 제 1항에 있어서, 식 (IIB)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00557

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  6. 제 1항에 있어서, 식 (IIIA)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  7. 제 1항에 있어서, 식 (IIIB)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00559

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  8. 제 1항에 있어서, 식 (VA)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00560

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  9. 제 1항에 있어서, 식 (VB)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00561

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  10. 제 1항에 있어서, 배열 (1R,3S) 또는 (1S,3S) 이 농축된 식 (IIC)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00562

    여기서 G, G1, W, Y, n, m, p, z, R, R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같음.
  11. 제 1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, W는 S이고 R, R1 및 R2는 수소인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, G는 할로, C1 - 4알킬 및 할로C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, G는 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염: 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4- 트리플루오로메틸-페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 2- 트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐.
  14. 제 1 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 임의로 치환된 5-6 원 헤테로방향족 기; 바람직하게는 G1는 적어도 하나의 고리 질소를 함유하는 5-6-원 헤테로방향족 기이고, 헤테로방향족 기는 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기에 의해 임의로 치환된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, 아미노, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, 할로C1- 4알콕시, C1 - 4알콕시, - C(=O)NH2 및 -C(=O)(O)zR3.
  15. 제 1 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, G1은
    Figure pct00563
    , 여기서 Ra은 H 또는 C1 - 4알킬; 임의로 여기서 Ra은 C1 - 4알킬, 예를 들면 메틸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    ·다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐: 사이아노, -C(=O)NH2, 설폰아마이드, 아세틸, -CH2CN, -CH2C(=O)NH2 및 Y＇;
    ·포화 모노 3-7 원 카보사이클릭 기, 여기서 0 또는 1 또는 2 탄소 원자는 O 또는 NR3로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자에 의해 대체됨;
    ·하나 이상의 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 8-11 원 바이사이클릭 카보사이클릭 기;
    ·다음으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로방향족 기: 할로겐, 사이아노, 하이드록실, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 -4알콕시, -(CH2)zC(=O)N(R4R5), Y＇ 및 OY＇;
    ·1 또는 2 또는 3 원자 탄소가 N에 의해 대체될 수 있고, 하나 이상의 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환된 8-11 원 헤테로방향족 기.
  17. 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 사이아노, -CH2CN, -C(=O)R3,-(CH2)zC(=O)NR5R6, - SO2NH2 및 Y＇로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 치환된 페닐, 여기서 Y＇는 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, Y＇는 C1 - 4알킬에 의해 임의로 치환되고; 임의로 Y는 사이아노, CH2CN, 아세틸, -CH2C(=O)NH2, -C(=O)NH2, -SO2NH2 및 Y＇로부터 선택되는 1 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 Y＇는 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고, Y＇는 메틸에 의해 임의로 치환되고;
    여기서 R3, R5, R6 및 z는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 피리딜, 피리미디닐 및 피라진일로부터 선택되고 그 기들 중 어느 것도 다음으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고:
    플루오로, 사이아노, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로C1 - 4알킬, 및 -C(=O)NR5R6; 임의로 여기서 Y는 다음: C1 - 4알킬 및 -C(=O)NH2으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이고;
    여기서, R5 및 R6는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -(CHR)n(CR1R2)m(CR1R2)PW-는
    Figure pct00564
    인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염
  20. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-페닐-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1R,3S 또는 1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
    (1S,3S/1R,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3S/1S,3R)-1-(3,5-다이클로로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-￢1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3R 또는 1S,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-,설판일}￢프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1.2.4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1S,3R 또는 1R,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1S,3S/1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3R 또는 1S,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    (1S,3S 또는 1R,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-{3-[(5-사이클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (거울상 이성질체 1);
    1 -{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/ 1S,R3)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
    1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    1-{4-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
    1-{4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}에테인-1-온 (시스);
    3-메톡시-1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]- 헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-일}프로페인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(1-사이클로프로판카보닐피페리딘-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스);
    N-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]사이클로헥실}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(모르폴린-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
    5-[5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}-설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
    5-[5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스);
    1-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체
    1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (트랜스);
    1-메틸-4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체
    1);
    4-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1S,3S/1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리딘-4-일)-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[5-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카보나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S/1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (트랜스);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1S,3S 또는 1R,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3R 또는 1S,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S/1S,3R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    5-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    6-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인- 5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    6-[5-({3-[(1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-3-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    N-메틸-6-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로-[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘-2-카복사미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리다진-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피리미딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S 또는 1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3R 또는 1S,R3)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1S,3S/1R,3R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(3-{[4-메틸-5-(피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸피라진-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    5-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피라진e-2-카복사미드 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,3-티아졸-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 2);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(푸란-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[5-(푸란-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(싸이오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(싸이오펜-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1 H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1S,3S/1R,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (트랜스);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}-프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-옥사졸-5-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(6-펜옥시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{3-[(4-메틸-5-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]- 피리딘-7-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(4-메틸-5-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-{3-[(5-{1 H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-설판일]프로필}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1 H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}설판일)-프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S)-5-[3-({4-메틸-5-[3-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-설판일)프로필]-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
    1-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}에테인-1-온 (시스, 거울상 이성질체 1);
    4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤젠-1-설폰아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    2-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세토나이트릴 (시스, 거울상 이성질체 1);
    2-{4-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}아세트아마이드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    3-[4-메틸-5-({3-[(1R,3S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인-5-일]-프로필}설판일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤자미드 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1S,3S)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-{4-[4-메틸-5-(옥세인-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-5-아자스파이로[2.4]-,헵테인 (거울상 이성질체 2);
    (1R,3S)-5-{4-[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]부틸}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.4]헵테인 (시스, 거울상 이성질체 1);
    (1R,3S/1S,3R)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스);
    (1S,3R 또는 1R,3S)-5-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-설판일}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-아자스파이로[2.5]옥테인 (트랜스, 거울상 이성질체 2);
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 약제로서의 사용을 위한 제 1-20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
  22. 제 1-20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체fmf 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 도파민 D3 수용체 조절이 유익한 병태의 치료에서의 사용을 위한 제 1-20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, 병태는 정신병 또는 정신병 병태, 또는 물질 남용인 화합물.
  25. 제 23항에 있어서, 병태는 조현병인 화합물.
  26. 효과적인 양의 제 1-20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 (예를 들면 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D3 수용체 조절이 유익한 병태를 치료하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 병태는 정신병 또는 정신병 병태, 또는 물질 남용인 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 병태는 물질 남용인 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 정신병 병태는 조현병인 방법.
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